RU2052452C1 - Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли - Google Patents

Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли Download PDF

Info

Publication number
RU2052452C1
RU2052452C1 SU925011043A SU5011043A RU2052452C1 RU 2052452 C1 RU2052452 C1 RU 2052452C1 SU 925011043 A SU925011043 A SU 925011043A SU 5011043 A SU5011043 A SU 5011043A RU 2052452 C1 RU2052452 C1 RU 2052452C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
phenyl
formula
carbon atoms
morpholine
Prior art date
Application number
SU925011043A
Other languages
English (en)
Inventor
Гопалан Баласубраманьян
Original Assignee
Дзе Бутс Компани ПЛС
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Бутс Компани ПЛС filed Critical Дзе Бутс Компани ПЛС
Application granted granted Critical
Publication of RU2052452C1 publication Critical patent/RU2052452C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)

Abstract

Использование: в медицине в качестве лекарственных средств. Сущность изобретения: продукт - амидиновые производные бензола ф-лы I, где R1, R2 - одинаковые или различные и представляют алифатическую группу C1 - C3, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил или R1, R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо ф-лы II, где R8 - водород, B - алкиленовая группа, R3 - прямой или разветвленный алкильный радикал с 1 - 5 атомами углерода, R5 - водород, R6 - атом водорода, R7 - атом водорода.
Структура соединения формул:
C6H3(R7,-(CH2)nNR1R2,-N=CR3NR5R6 (I)

Description

Изобретение относится к области амидинов, в частности к амидиновым производным бензола общей формулы I
R
Figure 00000003
(I) где R1 и R2 одинаковые или различные и представляют алифатическую группу С1-С3, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил, или R1-R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы II
-
Figure 00000004
(II) где R8 водород, В алкиленовая группа, необязательно прерываемая кислородом или серой, которая может быть замещена низшим алкилом или заместителем, на двух соседних атомах углерода алкиленовой группы образуют бензольное кольцо или В-алкиленовая группа с тремя атомами углерода,
n 0,
R3 прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1-5 атомов углерода или циклогексил, или группа формулы
-N
Figure 00000005
(III) где R4 и R4' одинаковые или разные и представляют собой атом водорода или алкильную группу, содержащую 1-4 атома углерода, R5 атом водорода или прямой, или разветвленный алифатический радикал с 1-4 атомами углерода, которая может быть замещена метоксигруппой, R6 атом водорода, прямая или разветвленная алифатическая группа с 1-5 атомами углерода, необязательно замещенном оксигруппой, ацетоксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1-3 атома углерода, алкилтиогруппой, содержащей 1-3 атома углерода, необязательно алкилированной аминогруппой, фенильной группой или циклоалкильным кольцом, содержащим 6 атомов углерода или радикалы R3 и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы IV
Figure 00000006
(IV) в которой R6 имеет указанные значения, R9 и R10 одинаковые или различные, являются атомом водорода или алкильной группой с 1-4 атомами углерода, D алкиленовая группа с 2-5 атомами углерода или радикалы R3и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы V
Figure 00000007
(V) где R6 имеет указанные значения, R11 атом водорода, алкильная группа с 1-2 атомами углерода, ε алкиленовая группа с 2 атомами углерода или R5и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы VI
-N
Figure 00000008
G (VI) G алкиленовая группа с 4-5 атомами углерода,
R7 атом водорода, алкильная группа с 1-2 атомами углерода, атом галогена, С1-С3 алкоксигруппа, С1-С3 алкилсульфонил, алкоксикарбонильная группа, содержащая 2-3 атома углерода, алкилтиогруппа с 1-3 атомами углерода при условии, когда NR1R2 диалкиламино и R3 группа формулы -N
Figure 00000009
то, по крайней мере, один из R4, R4', R5 или R6 отличен от водорода.
Известны производные амидина, но они обладают другим видом биологической активности.
Целью изобретения является изыскание новых алкидиновых производных, обладающих гипогликемической активностью.
Поставленная цель достигается предложенными соединениями общей формулы I.
Специфическими соединениями формулы I являются:
4-/2-(2-пиперидинилиденамино)-фенил)- морфолин
4-/2-(1-метил-2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин
4-/2-(1-этил-2-пиперидинилиденамино)- фенил/формолин
4-/2-(1-изопропил-2-пиперидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/2-(2-гексагидроазепинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/морфолин
4-/2-(2-гексагидроазепинилиденамино)- фенил/формолин-
4-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/морфолин
4-/2-(2-октагидроазоцинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/2-(2-пирролидинилиденамино)фе- нил/морфолин
4-/2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/2-(1-этил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин
4-{2-/1-(2-метоксиэтил)-2-пирролидини- лиденамино/фенил}морфолин
4-/2-(1-циклогексил-2-пирролидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/2-(3,3-диметил-1-этил-2-пирролиди-нилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(3,3-диэтил-1-метил-2-пирролиди-нилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(3-изопропил-1-метил-2-пирроли-динилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-пиперидинилиден- амино)фенил/морфолин
4-/3-метил-2-(2-пиперидинилиденами- но)фенил/морфолин
4-/3/-метил-2-(1-метил-2-пиперидини-лиденамино)фенил/морфолин
4-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин
4-/4-метил-2-(1-метил-2-пиперидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/5-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин
4-/6-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин
4-/4-этил-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/3/-хлор-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/морфолин
4-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/4-хлор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/морфолин
4-/6-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/4-фтор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/морфолин
4-/4-фтор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/морфолин
4-/4-метокси-2-(2-пиперидинилиден- амино)фенил/морфолин
4-/4-метоксикарбонил-2-(2-пипериди-нилденамино)фенил/морфолин
4-/-метилсульфонил-2-(2-пиперидини-лиденамино/фенил/морфолин
4-{ 2-/1(2-ацетоксиэтил)-2-пиперидини- лиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-метил-3-(метоксиэтил)-2-пипе-ридинилиденамино/фенил}морфолин
4-/2-(3-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/морфолин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)ацета- мидин
N-(2-морфолинофенил)-N'-пропилацет- амидин
N-(н-бутил)-N'-(2-морфолинофенил)аце- тамидин
N-(н-пентил)-N'-(2-морфолинофенил)- ацетамидин
N-(2-ацетоксиэтил)-N'-(2-морфолинофе- нил)ацетамидин
N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)аце- тамидин
N-диэтил-N'-(2-морфолинофенилэ)аце-тамидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)пропи- онамидин
N-этил-N'-(2-морфолинофенил)пропио- намидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)-пропионамидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)бутира- мидин
N-этил-N'-(2-морфолинофенил)бутира-мидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)бу- тирамидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)-2-ме-тилпропионамидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)-2- метилпропионамидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)валера- мидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)ва- лерамидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)пивал- амидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)-пиваламидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)гекса-намидин
N-метил-N'-(2-(1-пирролидинилэ)фени-л/бутирамидин
N-метил-N'-/2-(1-пирролидинил)фенил/пиваламидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)цикло-гексанкарбоксамидин
N-метил-N'-(2-пиперидинофенил)пива-ламидин
1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/пирролидин
1-/2-(1-метил-2-пиперинилиденамино)- фенил/пирролидин
1-/2-(1-этил-2-пиперидинилиденамино)- фенил/пирролидин
1-/4-хлор-2-(1-метил-2-пиперидинили-денамино)фенил/пирролидин
1-/3-метил-2-(1-метил-2-пиперидинили- денамино)фенил/пирролидин
1-/2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)фенил/пирролидин
1-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/пирролидин
1-/2-(1-метил-2-гексагидроазепинили-денамино)фенил/пиppолидин
1-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/пирролидин
1-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- фенил/пирролидин
1-/3-метил-2-(2-пиперидинилиденами- но)фенил/пирролидин
1-/6-метил-2-(2-пиперидинилденамино)- фенил/пирролидин
4-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/тиаморфолин
1-2-(2-пиперидинилденамино)фенил/пиперидин
1-/2-(1-метил-2-пиперидинилденамино)- фенил/пиперидин
1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/гексагидроазепин
2,6-диметил-4-/2-(2-пиперидинилден-амино)фенил/пиперидин
1-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/-1,2,5,6-тетрагидропиридин
2-метил-1-/2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/пирролидин
2-/2-(2-пиперидинилиденамино)фенил/изоиндолин
4-/2-(1-метил-2-пиперидинилиденами-но)фенил/тиаморфолин
4-/4-метил-2-(2-пиперидинилиденами-но)фенил/тиаморфолин
N-(2-метоксиэтил)-N-/2-(2-пиперидини- лиденамино)фенил/метиламин
N-/2-(2-пиперидинилиденамино)фе- нил/диметиламин
N-/2-(2-пиперидинилиденамино)фе- нил/диаллиламин
N-циклогексил-N-/2-(2-пиперидинили-денамино)фенил/метиламин
N-/2-(2-пиперидинилиденаминофенил)- бис-(2-метоксиэтил)амин
4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/тиаморфолин
1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/пиперидин
1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/-4-метилпиперазин
1-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/пирролидин 4-/4-метил-2-(1,3,3-триметил-2-пирро-лидинилиденамино)фенил/морфолин
1-/2-(1-метил-2-пирролидинилденами-но)фенил/пиперидин
1-/2-(1,3-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/пиперидин
4-/2-(5,5-диметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/1,5,5-триметил-2-пирролидинилиде- намино)фенил/морфолин
N-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)фенил/бис-(2-метоксиэтил)амин.
N-(2-морфолинофенил)амин
N-(2-морфолинофенил)ацетамидин
N-(5-метил-2-морфолинофенил)ацета-мидин
N-(2-морфолинофенил)пропионамид
N-(2-морфолинофенил)бутирамидин
N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин
N-(5-метилтио-2-морфолинофенил)изо- бутирамидин
N-(5-фтор-2-морфолинофенил)изобути- рамидин
N-(2-морфолинофенил)валерамидин
N-(2-морфолинофенил)пиваламидин
4-{2-/1-(цианоэтил)-2-пиперидинилиде- намино/фенил}морфолин
4-/2-(3-морфолинилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(2-пиперидинилиденамино)бен- зил/-морфолин
4-[2-(1-метил-2-пирролидинилиденами- но)бензил]морфолин
4-/4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)- бензил/морфолин
4-/2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинили- денамино)бензил/морфолин
N-метил-N'-(2-морфолинометилфенил)- пиваламидин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-фторфенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метил-фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинил-денамино)-4-метилфенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-5-метилфенил/морфолин
4-/4-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазоли- динилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-метоксифенил/морфолин
4-/4,5-диметокси-2-(1,3-диметил-2-ими- дазолидинилиденамино)фенил/морфолин
1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/пирролидин
1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метилфенил/пирролидин
1-(2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/пиперидин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/тиаморфолин
2,6-диметил-4-/2-(1,3-диметил-2-имида- золидинилиденамино)фенил/морфолин
N-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/диэтиламин
1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/-2-метилпирролидин
4-/3/-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазо-лидинилиденамино)фенил/морфолин
1-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-4-метилфенил/пирролидин
N-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/-бис-(2-метоксиэтил)амин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили- денамино)-6-метилфенил/пирролидин
4-/2-(1-этил-3-метил-2-имидазолидини- лиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(1-н-бутил-3-метил-2-имидазоли-динилиденамино)фенил/морфолино 4-2-/1-(2-бензоилоксиэтил)-3-метил-2-имидазолидинилиденамино/фенилморфо-лин
2-(2-морфолинофенил)-1,1,3,3-тетраме- тилгуанидин
1-этил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-три- метилгуанидин
1-аллил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3- триметилгуанидин
1-н-бутил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-триметилгуанидин
1-пентил-2-(2-морфолинофенил)-1,3,3-триметилгуанидин
4-{ 2-/1-метил-3-(2-метоксиэтил)-2-ими- дазолидинилиденамино/фенил}морфолин
4-{2-/1-метил-3-(2-оксиэтил)-2-имидазо- лидинилиденамино/фенил}морфолин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-карбоксамидин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинофенил)-пиперидин-1-карбоксамидин
4-/(1,3-диметил-2-имидазолидинилиде- намино)/фенил/-тиаморфолин-1-оксид
4-/2-(2-имидазолидинилиденамино)фе- нил/морфолин
4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/морфолин
4-/2-(1-этил-2-имидазолидинилдеами-но)фенил/морфолин
4-/2-(1-н-пропил-2-имидазолидинили-денамино)фенил/морфолин
4-/2-(1-изопропил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин
4-/2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/2-1-изобутил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин
4-/2-/1-фенил-2-имидазолидинилиде- намино)фенил/морфолин 4-/2-(1-аллил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/-4-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имида золидинилиденамино/фенил}морфолин
4-2-[1-(2-оксиэтил-2-имидазолидинили- денамино)-3-метилфенил]морфолин
4-{2-/1-(2-метоксиэтил-2-имидазолиди- нилиденамино/-фенил}морфолин
4-/2-(1-циклогексил-2-имидазолидини-лиденамино)фенил]морфолин
4-/2-(1-бензил-2-имидазолидинилден-амино)фенил/морфолин
4-{2-/1-(2-фенилэтил)-2-имидазолиди-нилиденамино/-фенил}морфолин
4-{ 2-/1-(2-диметиламиноэтил)-2-имида- золидинилиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-(2,3-диоксипропил)-2-имидазо-лидинилиденамино/фенил}морфолин
4-{2-/1-(2-метилаллил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин
N-/2-(1-метил-2-имидазолидинилидена- мино)фенил/-бис-(2-метоксиэтил)амин N-2-/1-оксиэтил)-2-имидазолидинили-денамино/фенил-бис-(2-метоксиэтил)амин
4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилидена- мино)фенил/тиаморфолин
1-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/пирролидин
4-/2-(1-н-бутил-2-имидазолидинилиде-намино)фенил/тиаморфолин
4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-3-метилфенил/морфолин
4-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-4-метил-фенил/морфолин
1-{ 2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}пирролидин 1-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}-2-метилпирролидин
4-/4-метил-2-(1-н-бутил-2-имидазолиди- ниденамино)фенил/морфолин
1-/2-(2-имидазолидинилиденамино)фе- нил/пиперидин
1-(2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/пиперидин
1-/2-(1-метил-2-имидазолидинилиден-амино)-3-метилфенил/пиперидин
4-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}тиаморфолин
1-{2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидини-лиденамино/фенил}пиперидин
4-{2-/1-(3-оксипропил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин
4-{2-/1-(2-оксипропил)-2-имидазолиди- нилиденамино/фенил}морфолин
4-{ 2-/1-(2-оксибутил)-2-имидазолидини- лиденамино/фенил}морфолин 4-{2-/1-(2-окси-2-метилпропил)-2-ими-дазолидинилиденамино/фенил}морфолин
4-/2-(4-метил-2-имидазолидинилиден-амино)фенил/морфолин
4-/2-(4,5-диметил-2-имидазолидинили- денамино)фенил/морфолин
4-{2-/4,5-диметил-1-(2-оксиэтил)-2-ими- дазолидинилиденамино)фенил}морфолин 4-/2-(1-изопропил-4,4-диметил-2-ими-дазолидинилиденамино)фенил/морфолин
4-/2-(1-метилпергидропиримидин-2- или денамино)фенил/морфолин
2-(2-морфолинофенилимино)-1,3-диаза- циклогептан
1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин
1,3-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин
1,3,3-триметил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин
1-этил-2-(2-морфолинофенил)-3-метил-гуанидин
1,3-диэтил-2-(2-морфолинофенил)гуани- дин 4-{2-/1-(2-ацетилоксиэтил)-2-имидазо-лидинилиденамино/фенил}морфолин
4-{2-/1-(2-бензоилоксиэтил)-2-имидазо- лидинилиденамино/фенил}морфолин
1-(н-бутил)-2-(2-морфолинофенил)-3-ме- тилгуанидин
1-(2-метоксиэтил)-2-(2-пиперидинофе-нил)гуанидин
1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфолинофе-нил)гуанидин
1-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин
1-(н-пропил)-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин
1-(2-метоксиэтил)-3-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин
1-циклопентил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин
N-метил-N'-(2-морфолинофенил)-пирро- лидин-1-карбоксамидин
1-н-бутил)-2-(2-морфолинофенил)-3- этилгуанидин
1,3-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1-аллил-2-/2-(1-пирролидинил)-фенил/- 3-метилгуанидин
1,3-диметил-2-(5-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин 4-{ 2-/1-(2-оксиэтил)-2-имидазолидинилиденамино/-4-метилфенил}морфолин
1-метил-2-(2-морфолинофенил)-3-(н-пентил)гуанидин
1-(н-бутил)-2-(5-метилморфолинофенил)- 3-метилгуанидин
1-(н-бутил)-2-(6-метил-2-морфолинофе- нил)-3-метилгуанидин
1-(н-бутил)-2-(5-фтор-2-морфолинофе-нил)-3-метилгуанидин
1-(н-бутил)-2-(5-метилтио-2-морфолино- фенил)-3-метилгуанидин
1-изобутил-2-(2-морфолинофенил)-3-ме- тилгуанидин
1-втор-бутил-2-(2-морфолинофенил)-3-метилгуанидин
1-трет-бутил-2-(2-морфолинофенил)-3- метилгуанидин
1-аллил-2-(2-морфолинофенил)-3-метил- гуанидин
1-(н-бутил)-2-(2-тиаморфолинофенил)-3- метилгуанидин
1,1-диметил-2-(2-морфолино-5-трифтор- метилфенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-циано)-2-морфолино- фенил)гуанидин
1,3-ди-(Н-пропил)-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин
2-(2-морфолинофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин
1,1,-диметил-2-(6-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(4-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(3-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метокси-2-морфолино- фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли-нофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(4-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе-нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтиометил-2-мо-рфолинофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин
1-(Н-бутил-)-1-метил-2-(2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-бис-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфоли-нофенил)гуанидин
N-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-ка- рбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-пирролидин-1-карбоксамидин
1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)гуа- нидин
1,1-диметил-2-/2-(1-пирролидинил)-фе- нил/гуанидин
1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин
1,1-диметил-2-(2-диметиламинофенил)- гуанидин
1,1-диметил-2-{2-/N-(2-метоксиэтил)-N -метиламино/фенил}гуанидин
1,1-диметил-2-/2-(4-метил-1-пиперази- нил)фенил/гуанидин
N-(2-пиперидинофенил)-морфолин-4- карбоксамидин
N-(2-пиперидинофенил)-пиперидин-1-карбоксамидин
1,1-диметил-2-(5-метоксикарбонил-2- морфолинофенил)гуанидин
1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуанидин
1-метил-2-(2-морфолинофенил)гуани- дин
1-бутил-2-(2-формолинофенил)гуанидин
1-этил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)-гуанидин
1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин
1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин
1-аллил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)- гуанидин
1-этил-1-(2-метоксиэтил)-2-(2-морфоли- нофенил)гуанидин
1,1-диаллил-2-(2-морфолинофенил)гуа-нидин
N-(2-морфолинофенил)-4-метилпипера- зин-1-карбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-2,6-диметилмо- рфолин-4-карбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин- 4-карбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-4-метилпипери- дин-1-карбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин- 1-карбоксамидин
1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(3-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(4-метокси-2-морфолино- фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-изобутил-2-морфоли-нофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилсульфонил-2- морфолинофенил)гуанидин
4-2-(1,3-диметил-2-имидазолидинили-денамино)бензил/морфолин
4-/4-хлор-2-(1,3-диметил-2-имидазоли- динилиденамино)-бензил/морфолин
N,N-диметил-N'-(2-морфолинометилфе- нил)гуанидин
N-(2-морфолинометилфенил)морфолин- 4-карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Одна группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, NR1R2 является морфолино, тиоморфолино, пиперидино или 1-пирролидинилом, R3 является NH2, R5 является алифатической группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода (т.е. метил, этил, или аллил), R6 является алифатической группой с 1-4 углеродными атомами, необязательно замещенной метоксигруппой или метилтиогруппой (т.е. метил, этил, аллил, метоксиэтил или метилтиоэтил), или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы VI (т.е. морфолино или тиаморфолино) и R7 является атомом водорода, фтора, хлора, метилом, этилом, метилтиометилом или метилтиогруппой.
Специфические соединения, входящие в эту группу предпочтительных соединений, включают:
1,1-диметил-2-(2-морфолинофенил)гуа- нидин
1,1-диметил-2-(5-фтор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-хлор-2-морфолинофе- нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метил-2-морфолино- фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(6-метил-2-морфолино-фенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-этил-2-морфолинофе-нил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтиометил)-2-мор- фолинофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(5-метилтио-2-морфоли-нофенил)гуанидин
1,-этил-1-метил-2-(2-морфолинофенил)- гуанидин
1,1-диэтил-2-(морфолинофенил)гуани-дин
1-(2-метоксиэтил)-1-метил-2-(2-морфо-линофенил)гуанидин
1-метил-1-(2-метилтиоэтил)-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин
1,1-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин
1,1-диметил-2-(2-пиперидинофенил)гуа- нидин
1,1-диметил-2-/2-(1-пирролидинил)фе-нил/гуанидин
N-(2-морфолинофенил)-морфолин-4-ка- рбоксамидин
N-(2-морфолинофенил)-тиаморфолин-4- карбоксамидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Вторая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, NR1R2 означает морфолино или тиаморфолино, R3 является группой формулы III, в которой представляет собой алкильную группу, содержащую 1-4 углеродных атомов (т.е. метил), и является атомом водорода, R4' является атомом водорода, представляет собой алифатическую группу, содержащую 1-4 углеродных атома (т.е. метил, бутил или трет-бутил) необязательно замещенной метоксигруппой (т.е. R6 является метоксиэтилом) и R7 означает атом водорода, фтора, метил, метилтио и метилтиометил.
Специфические соединения, входящие в эту вторую группу предпочтительных соединений, включают следующие:
1-бутил-3-метил-2-(2-морфолиноэтил)гу- анидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(2-морфолино-фенил)гуанидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(4-фтор-2-мор-фолинофенил)гуанидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метил-2-мор- фолинофенил)гуанидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метилтио-2-морфолинофенил)гуанидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(4-метилтиоме-тил-2-морфолинофенил)гуанидин
1-(2-метоксиэтил)-3-метил-2-(2-морфо- линофенил)гуанидин
1,3-диметил-2-(2-тиаморфолинофенил)- гуанидин
1-метил-3-трет-бутил-2-(2-тиаморфоли- нофенил)гуанидин и их фармацевтически приемлемые соли.
Дальнейшая группа предпочтительных соединений формулы I включает соединения формулы I, в которых n равно нулю, -NR1R2 является морфолино, тиаморфолино, морфолинометилом или тиаморфолинометилом, R3 является алкильной группой с 1-4 углеродными атомами (т.е. метил и н-бутил) R5 и R6 являются атомом водорода и R7 атом водорода, фтора, метил, метилтио или метилтиометил.
Характерными соединениями, входящими в эту дальнейшую группу предпочтительных соединений, являются следующие:
N-(2-морфолинофенил)ацетамидин
N-(4-фтор-2-морфолинофенил)ацетами- дин
N-(4-метил-2-морфолинофенил)ацета-мидин
N-(4-метилтио-2-морфолинофенил)аце-тамидин
N-(4-метилтиометил-2-морфолинофе- нил)ацетамидин
N-(2-тиаморфолинофенил)ацетамидин
N-(2-морфолинометилфенил)ацетами-дин
N-(2-морфолинофенил)пиваламид
N-(2-морфолинометилфенил)пивалами- дин и их фармацевтически приемлемые соли.
Соединения формулы I могут существовать как соли с фармацевтически приемлемыми кислотами. Примеры таких солей включают гидрохлориды, гидробромиды, гидроиодиды, сульфаты, нитраты, малеаты, ацетаты, цитраты, фумараты, тартраты, сукцинаты, бензоаты, памоаты и соли с кислыми аминокислотами, такими как глутаминовая кислота. Соединения формулы I и их соли могут существовать в форме сольватов (например, гидратов).
Некоторые соединения формулы I содержат один или более асимметрических углеродных атомов и существуют в различных оптически активных формах. Если соединения формулы I содержат один хиральный центр, то соединения существуют в двух энантиомерных формах, и настоящее изобретение включает обе энантиомерные формы и их смеси. Если соединения формулы I содержат более одного хирального центра, то соединения могут существовать в диастереоизомерных формах. Настоящее изобретение включает каждую из этих диастереоизомерных форм и их смеси. Изобретение включает также фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. При терапевтическом использовании активное соединение может быть введено перорально, ректально, парентерально или локально, предпочтительно перорально. Таким образом, терапевтические композиции согласно изобретению могут иметь форму любой из известных фармацевтических композиций для перорального ректального, парентерального или локального введения. Фармацевтически приемлемые носители, пригодные для использования в таких композициях, хорошо известны в данной области. Композиции согласно изобретению могут содержать 0,1-90 мас. активного соединения. Композиции согласно изобретению обычно получают в форме дозированных единиц.
В качестве композиций для перорального введения используют предпочтительные композиции согласно изобретению в виде известных фармацевтических форм для такого введения, например таблетки, капсулы, сиропы и водные или масляные суспензии. Средой для лекарства, используемой для получения указанных композиций, являются хорошо известные в фармакологии индеферентные составные части лекарства. Таблетки могут быть получены путем смешения активного соединения с инертным разбавителем, таким как фосфат кальция, в присутствии десинтегрирующих агентов, например кукурузного крахмала, и смазывающих средств, например стеарата магния, и таблетирования смеси известными методами. Таблетки могут быть сформованы известным способом, чтобы получить длительное освобождение соединений согласно изобретению. Такие таблетки, если необходимо, могут иметь энтеросолюбильное покрытие, нанесенное известными способами, например с использованием фталата ацетата целлюлозы. Аналогично капсулы, например жесткие или мягкие желатиновые капсулы, содержащие активное соединение с добавленными наполнителями или без таковых, могут быть получены традиционными средствами и, если желают, снабжены растворяющимся в кишечнике покрытием известными методами. Таблетки и капсулы могут традиционно содержать каждая по 50-500 мг активного соединения. Другие композиции для перорального введения включают, например, водные растворы, содержащие активное соединение, водные суспензии, содержащие активное соединение в водной среде в присутствии нетоксичного суспендирующего средства, такого как натрийкарбоксиметилцеллюлоза, и масляные суспензии, содержащие соединение согласно изобретению в подходящем растительном масле, например в арахисовом.
Некоторые композиции могут быть пригодны для использования соединений согласно изобретению в форме частиц очень малого размера, например, получаемых жидким помолом. В композициях согласно изобретению активное соединение может, если желают, сочетаться с другими совместимыми фармакологически активными ингредиентами.
Фармакологические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, могут быть использованы для лечения гиперкликемии человека. При таком лечении количество соединения формулы I, вводимое в день, находится в пределах от 50 до 3000 мг. Предпочтительным путем введения является введение через рот.
Соединения формулы I могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VII
R
Figure 00000010
(VII)
с амидом или мочевиной формулы R3CONR5R6 в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил.
Соединения формулы I, в которых группы R3 и R6 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой IV, могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VIII
O C
Figure 00000011
(VIII) в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, хлорангидрид циануровой кислоты, смесь четыреххлористый углерод трифенилфосфин, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил,
b) с соединением формулы IX
Figure 00000012
R
Figure 00000013
C
Figure 00000014
Figure 00000015
B ⊖ (IX) в которой R12 является атомом хлора, -O-POCl2, -O-SOCl, -OGOCO или -OSO2Ph и В- является анионом, таким как гало, (т.е. Cl-) или POCl- -,
с) с соединением формулы Х
Figure 00000016
R13O
Figure 00000017
C
Figure 00000018
Figure 00000019
B ⊖ (X) в которой R13 является алкильной группой и В- является анионом, таким как фторборат или метосульфат,
d) если R6 означает атом водорода, то с кетоксимом формулы XI
HON
Figure 00000020
(XI) в присутствии хлористого сульфонила (например, хлористого бензолсульфонила).
Соединения формулы I, в которых группы R3 и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой V, могут быть получены взаимодействием аминофенилового соединения формулы VII с мочевиной формулы XII:
O
Figure 00000021
C
Figure 00000022
(XII)
в присутствии конденсирующего средства, такого как хлорокись фосфора, хлористый тионил, фосген, пятихлористый фосфор или хлористый бензолсульфонил.
Соединения формулы I, в которых R3 и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют кольцо, представленное формулой V, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XIII
R
Figure 00000023
(XIII) необязательно в форме соли (т.е. иодистоводородная соль), в которой R14и R15 являются атомом водорода, с диамином формулы XIV R11NHENHR6.
Соединения формулы I, в которых R3 является прямым или разветвленным алкилом с 1-7 углеродными атомами, или циклоалкильной группой с 3-7 углеродными атомами группа -NR5R6 является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, необязательно в форме соли (т.е. хлористоводородной соли), с цианосоединением формулы R3CN, необязательно в присутствии хлористого алюминия.
Соединения формулы I, в которых группа R3 является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII, необязательно в форме соли (т. е. хлористоводородная соль), с цианамидным соединением формулы. Реакция может быть проведена в жидкой реакционной среде (например, м-крезол) или нагреванием реагентов в отсутствии жидкого носителя.
Соединения формулы I, в которых группа R3 является аминогруппой, могут быть получены взаимодействием соединений формулы XV:
R
Figure 00000024
(XV)
с аминами формулы NHR5R6 необязательно в жидкой реакционной среде (например, этанол).
Соединение формулы I, в которых R3 является группой формулы III, в которой R4 является алкилом и R4' является атомом водорода или алкилом, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XIII, в которой R14 представляет собой группу R4 и R15 является группой R4' с амином формулы HNR5R6. Реакция может быть проведена в спиртовой среде (т.е. этанол или н-бутанол), необязательно в присутствии основания, такого как пиридин или триэтиламин, или в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. Если HNR5R6 является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде, и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакционном сосуде.
Соединения формулы I, в которых R3 является группой формулы III, в которой R4 алкил и R4' атом водорода или алкил, могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI
R
Figure 00000025
(XVI)
в которой R14 является группой R4 и R15 является группой R4', с амином формулы HNR5R6. Реакция может быть проведена в присутствии основания (такого как гидроокись калия или карбонат калия) и ацетата свинца. Если HNR5R6 является аммиаком, то аммиак может быть растворен в спиртовой среде (т.е. в этаноле) и реакция может быть проведена при повышенном давлении в герметичном реакторе.
Соединения формулы I, в которых R3 является группой формулы III, в которой
Figure 00000026
является алкилом и R4' является атомом водорода, и в которых R5 является атомом водорода, могут быть получены взаимодействием карбодиимида формулы XVII
R
Figure 00000027
(XVII)
с амином формулы H2NR6.
Соединения формулы I, в которых n равно нулю и NR1R2 является морфолино, тиеморфолино, 1-пирролидинилом или группой пиперидино, могут быть получены взаимодействием соединения формулы XVIII
R
Figure 00000028
(XVIII)
с двузамещенным соединением формулы XIX:
K(CH2)2L(CH2)2K в которой К удаляемая группа, такая как гало (т.е. атом брома или хлора) или толилсульфонил и L является -O-, -S-, прямая связь или -СН2-.
Соединения формулы I, в которых R3 является группой формулы III, в которой R4 означает пропил и R4' является атомом водорода и в которых R5означает атом водорода и R6 является пропилом, могут быть получены взаимодействием амина формулы H2NR6, в котором R6 представляет собой пропил, с тиомочевиной формулы XVI, в которой R14 и R15 оба являются метилом, в присутствии гидроокиси калия и ацетата свинца. В этой реакции аминогруппа NHR6 замещает как тиоксогруппу, так и диметиламиногруппу.
Соединения формулы I, в которых R3 является группой формулы III, и в которой R4 является метилом и R4' атом водорода, и в котором R5является атомом водорода и R6 метил, могут быть получены взаимодействием амина формулы, H2NR6 в которой R6 является метилом, с соединением формулы XIII, в которой группа NR14R15 является бутиламиногруппой. В этой реакции аминогруппа -NHR6 замещает как метилтиогруппу, так и аминогруппу NR14R15.
Соединения формулы I, в которых NR1R2 представляет собой тиаморфолино-1-оксидную группу, могут быть получены окислением (например, используя метапериодат натрия) соединения формулы I, в котором NR1R2 является тиаморфолино.
Соединения формулы I, в которых R6 замещен ацилоксигруппой, могут быть получены ацилированием (т.е. ацетилированием или бензоилированием) соответствую- щего соединения.
Соединения формулы I, в которых R6 представляет собой алкилсульфинильную группу, могут быть получены окислением (например, с использованием метапериодата натрия) соединений формулы I, в которых R7является алкилтиогруппой.
Соединения формулы VII могут быть получены восстановлением нитрогруппы в соединении формулы ХХ:
R
Figure 00000029
(XX) например, (а) используя водород и катализатор-никель Ренея, (b) водород и катализатор палладий на угле, (с) сульфид натрия, (d) дигидрат хлористого олова (2) в хлористоводородной кислоте, этилацетате или этаноле или (е) железо в присутствии кислоты.
Соединения формулы IX, в которых R12 представляет собой группу формул OPOCl, OSOCl и OSO2Ph могут быть получены взаимодействием соединений формулы VIII с оксихлоридом фосфора, хлористым тионилом, фосгеном или хлористым бензосульфонилом соответственно.
Соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием соединений формулы VIII с алкилирующими агентами, такими как диалкилсульфат, фторборат триалкилоксония, или смесь эфират трифторид боpа-диазоалканы с последующим подщелачи- ванием карбонатом натрия или раствором гидроокиси натрия.
Соединения формулы XIII могут быть получены взаимодействием иодистого метила с тиомочевиной формулы XVI.
Соединения формулы XV могут быть получены взаимодействием гидроокиси калия с соединениями формулы XIII, в которой R14 и R15 оба являются атомом водорода или в которой R14 бензоил, а R15 атом водорода, в присутствии ацетата свинца.
Соединения формулы XV могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI, в которой R14 и R15 оба являются атомом водорода, с хлористым натрием в присутствии основания, такого как карбонат натрия и медного катализатора, такого как смесь хлоридов меди (1) и (2).
Тиомочевины формулы XVI, в которой R14 и R15 оба являются атомом водорода, могут быть получены взаимодействием аммиака с изотиоцианатом формулы XXI
R
Figure 00000030
(XXI)
Соединения формулы XVI, в которых R14 является алкильной группой и R15 атом водорода, могут быть получены взаимодействием аминофенила формулы VII с алкилизотиоцианатом формулы R14NCS.
Карбодиамиды формулы XVII могут быть получены взаимодействием тиомочевины формулы XVI, в которой R14 является группой R4 и R15является атомом водорода, с хлоритом натрия.
Соединения формулы XVIII могут быть получены восстановлением, например, водородом и никелем Ренея соединений формулы XXII
R
Figure 00000031
(XXII)
Соединения формулы ХХ, в которых n равно нулю и -NR1R2 представляет собой морфолино, тиаморфолино, 1-пирролидинил или пиперидиногруппу, могут быть получены взаимодействием 2-нитроанилина с соединением формулы XIX. Соединения формулы ХХ, в которых n равно нулю и -NR1R2 представляет собой морфолино, тиаморфолино, 1-пирролидинил, пиперидино, 1-гекса гидроазепинил или 4-метил-1-пиперазинил, могут быть получены реакцией морфолина, тиаморфолина, пирролидина, пиперидина, 1-гексагидроазепина и 4-метил-1-пиперазина соответственно с галоидным нитробензолом (т.е. 2-фторнитро- бензол или 2-хлорнитробензол) в отсутствии или в присутствии растворителя, такого как бензол, этанол или ацетонитрил.
Соединения формулы XXI могут быть получены взаимодействием соединения формулы VII с тиофосгеном в жидкой реакционной среде, такой как диоксан.
Соединения формулы XXII могут быть получены взаимодействием амида или мочевины формулы R3.CO.NR5R6 с 2-нитроанилином в присутствии конденсирующего средства (такого как хлорокись фосфора или хлористый тионил). Соединения формулы XXII могут быть получены взаимодействием амидина или гуанидина формулы R3, CNH. NR5R6 с 2-галонитробензолом (т.е. 2-фторнитробензолом или 2-хлорнитробензолом).
Гипогликемическую активность соединений формулы I, которые представлены в следующих ниже примерах, подтверждали следующим тестом. Крыс массой 150-200 г фиксировали на 18 ч и затем подкожно инъецировали глюкозу (800 мг/ 4 мл/кг) с последующим пероральным введением дозы соединения, подлежащего испытаниям (х мг в 4 или 5 мл 2 агара/кг). Через два и четыре часа отбирали кровь из глазницы и глюкозу плазмы оценивали на анализаторе глюкозы Бекмана с использованием специфического метода окисления глюкозы (Kadish AH, Little RL and Sternberg IC, Clin. Chem. 14, 116, 1968). Затем рассчитывали процентное снижение глюкозы плазмы в сравнении с контрольными животными, которые не получали испытываемого соединения, но получали только 2%-й гомогенат агара. Соединения считались обладающими гипогликемической активностью в этом тесте, если они показывали 15% или более снижение глюкозы плазмы при любых значениях до 200 как на втором, так и на четвертом часах.
Результаты, полученные при любом значении х в описанных выше тестах, обсуждались и гипогликемическую активность каждого соединения классифицировали по следующей шкале. Если для конкретного значения х имелось более одной серии результатов, то использовали среднее значение снижения для классификации активности соединений.
А более чем 25-ное снижение через 2 и 4 ч после введения соединения.
В более чем на 25%-ное снижение через 2 ч, но меньше чем 25-ное снижение через 4 ч.
С снижение в пределах 15-25 через 2 ч, более 25-ное снижение через 4 ч.
D снижение в пределах 15-25 как через 2 ч, так и через 4 ч.
Е снижение в пределах 15-25 через 2 ч, но меньше, чем 15-ное снижение через 4 ч.
F менее чем 15 снижение через 2 ч, но более чем 15 снижение через 4 ч.
Активности соединений, описанных в приведенных ниже примерах, представлены в табл. 1.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами. Конечный продукт каждого примера будет характеризоваться элементным анализом.
П р и м е р 1. Раствор дельта-валеолактама (24 г) в сухом бензоле (100 мл) охлаждали до 10оС в ледяной воде и обрабатывали свежедистиллированным оксихлоридом фосфора (22,2 мл) в атмосфере азота в течение времени 10-15 мин. Образовавшееся вначале твердое вещество белого цвета изменялось в течение 3 ч до светло-желтого масла. Добавляли раствор 4-(2-аминофенилэ)-морфолина (36 г) в сухом бензоле (150 мл) и смесь нагревали при 65оС с перемешиванием в течение 32 ч. Бензольный слой сливали, масло промывали два раза бензолом (2 раза по 40 мл), добавляли эфир (100 мл), смесь охлаждали во льду, обрабатывали 10% водным раствором гидроокиси натрия для подщелачивания рН при помешивании. Водный слой экстрагировали эфиром (2 раза по 100 мл) и объединенные эфирные экстракты промывали водой, рассолом и сушили. Раствор фильтровали, растворитель удаляли и получали плотное масло, которое отверждалось при растирании с гексаном. Неочищенное твердое вещество кристаллизовали из горячего гексана и получали 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)фенил]морфолин (температура плавления 89-90оС).
П р и м е р 2. Раствор продукта, полученного по примеру 1 (10,2 г), в сухом метаноле (30 мл) обрабатывали фумаровой кислотой (4,6 г). Полученное твердое вещество отфильтровывали, кристаллизовали из метанола и получали фумарат 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)фенил]морфолина в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (т.пл. 210оС, разлаг.).
П р и м е р ы 3-37. Способ по примеру 1 получали перечисленные в табл. 2 соединения путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII, в которой NR1R2 является морфолино (А граммов в В мл бензола), с соединением формулы VIII (C граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F ч в интервале температур 60-70оС.
Примечания к табл. 2:
1). Продукт перекристаллизовывали из гексана.
2). Продукт очищали хроматографией на колонке с глиноземом, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1.
3). Продукт выделяли в форме иодистоводородной соли, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.
4). Реакция сопряжения, проведенная при комнатной температуре.
5). Продукт перекристаллизовывали из эфира.
6). Соединение формулы VIII растворяли в смеси бензола (60 мл) и ацетонитрила (40 мл).
7). Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, последовательно используя следующие элюенты: гексан, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 9, смесь дихлорметан-гексан в отношении 3 7, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1 и дихлорметан.
8). Продукт выделяли в форме соли монофумарата, который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.
9). Продукт был выделен в форме моноиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 2 3.
10). Реакция сопряжения, проведенная при температуре окружающей среды в течение 24 часов и при 70оС в течение 8 часов.
11). Продукт выделяли в форме его фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из пропан-2-ола.
12). Продукт был выделен в форме сеc-квифумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир, в отношении 1 1.
13). Соединение формулы VIII растворяли в ацетонитриле (120 мл).
14). Продукт очищали хроматографией на колонке глинозема, используя смесь дихлорметан-метанол в отношении 99 1 в качестве элюента. Продукт перекристал- лизовывали из смеси диметоксиэтан-гексан в отношении 1 1.
П р и м е р 38. Способом, аналогичным описанному в примерах 1 и 2, 1-метил-3-(2-метоксиэтил)-2-пиперидон (2,56 г) в бензоле (30 мл) подвергали взаимодействию с 4-(2-аминофенил)-морфолином (2,49 г) в бензоле (30 мл) в присутствии оксихлорида фосфора (1,37 мл) в течение 12 ч при 70оС. Полученный продукт представлял собой сесквифумарат 4-{2-/1-метил-3-(2-метокси- этил)-2-пиперидинилиденамино/фенил} морфолина (точка плавления 174оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.
П р и м е р 39. Споcобом по примеру 1 подвергали взаимодейcтвию 4-(2-аминофенилморфолин (8,9 г) в бензоле (30 мл) c 1-бензил-3-метил-2-пирролидоном (14,17 г) в бен- золе (80 мл) в присутствии оксихлорида фосфора (6,86 мл) в течение 24 ч при 70оС и получали 4-/2-(1-бензил-3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил/морфолин (температура плавления 96-97оС), который перекристаллизовывали из гексана. Перекристаллизованный продукт (2 г) нагревали с обратным холодильником с циклогексаном (6 мл), 10-ным палладием на угле (1,5 г) и метанолом (100 мл) в течение 4 ч и получали 4-[2-(3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил]морфолин в виде масла. Это масло растворяли (1 г) в метаноле (20 мл) и добавляли раствор фумаровой кислоты (0,47 г) в метаноле. Получали фумарат 4-[2-(3-метил-2-пирролидинилиденамино)фенил]мор- фолина (точка плавления 185оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.
П р и м е р ы 40-62. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 3, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с амидом формулы R3. CO.NR5R6 (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70оС.
Примечания к табл. 3:
Примечания (1) и (8) имеют значения, приведенные для табл. 2.
15). Продукт выделяли в форме соли монофумарата, которую перекристаллизовывали из метанола.
16). Реакцию сопряжения проводили при 80оС.
17). Реакцию сопряжения проводили при 75оС.
18). Продукт получен в форме моногидрата.
19). Продукт перекристаллизовывали два раза из н-пентана.
20). Продукт был получен в виде масла, точка кипения которого не определялась. Масло очищали хроматографией на колонке глинозема, последовательно используя следующие элюенты: гексан, смесь дихлорметан-гексан в отношении 1 1 и дихлорметан.
П р и м е р 63. Смесь N-метилпиваламида (11,5 г) в бензоле (120 мл) и оксихлорида фосфора (9,2 мл) перемешивали при комнатной температуре три дня. Добавляли раствор 1-(2-аминофенил)-пиперидина (14 г) в бензоле (80 мл), смесь нагревали при 65-70оС четыре дня и получали N-метил-N'-(2-пиперидинофенил)пиваламидин (точка плавления 78оС), который перекристаллизовывали из гексана. Продукт получен в форме 0,25 гидрата.
П р и м е р ы 64-75. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 4, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII, в которой -NR1R2 является 1-пирролидинилом (А граммов в В бензола) с соединением формулы VIII (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70оС.
Примечания к табл. 4.
Примечания 1, 4 и 8 означают те же сведения, что приведены для табл. 2.
21). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 2.
22). Продукт выделяли в форме его монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 3.
П р и м е р ы 76-91. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, перечисленные в табл. 5, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с 2-пиперидином (С граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 60-70оС.
Примечания к табл. 5:
Примечания 1, 8, 11 и 21 имеют значения, приведенные для табл. 2 и 4.
23). Реакцию сопряжения проводили при 75-80оС.
24. Продукт выделяли в форме его монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из метанола.
25). Продукт перекристаллизовывали из смеси диметоксиэтан-гексан в отношении 1 2.
26). Продукт перекристаллизовывали из гексана и затем из смеси диметоксиэтан-гексан.
27). Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке глинозема, используя в качестве элюента смесь дихлорметан-метанол в отношении 49 1. Продукт выделяли в форме двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в отношении 1 1.
28). Реакцию сопряжения проводили при 90-100оС.
П р и м е р ы 92-101. Способом, аналогичным описанному в примере 1, получали соединения, представленные в табл. 6, путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с метилзамещенным -2-пирролидиноном (С граммов в D мл бензола) в присутствии (Е мл) оксихлорида фосфора в течение F часов в интервале температур 60-70оС.
Примечания к табл. 6:
Примечания 1 и 4 имеют значения, приведенные для табл. 2.
29). Продукт выделяли в форме его двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 1.
30). Реакцию сопряжения проводили при комнатной температуре в течение F часов.
31). Продукт выделяли в форме его двуиодистоводородной соли, которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в отношении 1 3.
П р и м е р 102. Смесь 4-(2-аминофенил)-морфолина (5,34 г), ацетонитрила (4,52 мл) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170оС в течение 4 ч и получали N-(2-морфолинофенил)ацетамидин (т.пл. 140-141оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 103. Смесь 4-(2-амино-4-метилфенил)-морфолина (5,76 г), ацетонитрила (3,5 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-170оС 5 ч и получали N-(5-метил-2-морфолинофенил)ацетамидин (точка пл. 121оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 104. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г) пропионитрила (4,7 г) и безводного хлористого алюминия (12 г) нагревали при 160-170оС 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)пропионамидин (т.пл. 114оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 105. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)морфолина (7,5 г) и н-бутиронитрила (20 мл) нагревали при 170оС в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали в течение 60 ч. Избыток н-бутиронитрила удаляли, остаток растворяли в воде, подщелачивали 10%-ным водным раствором гидроокиси натрия до рН 12 и экстрагировали дихлорметаном. Экстракт промывали водой, затем рассолом, сушили и растворитель удаляли. Остаток очищали хроматографией на колонке с нейтральным глиноземом. Элюированием смесью дихлорметан гексан в соотношении 1 1 удаляли непрореагировавший исходный материал и затем элюированием смесью метанол-дихлорметан в соотношении 1 99 получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле (10 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (0,4 г) и получали N-(2-морфолинофенил)бутирамидин, монофумарат (температура плавления 168-170оС), который перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в отношении 1 2.
П р и м е р 106. Измельченный в порошок безводный хлористый алюминий (12 г) по частям добавляли к перемешиваемому шламу 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г) и н-бутиронитрила (6 г) при 40-50оС. Затем смесь нагревали при 160-170оС 6 ч. Охлаждали и затем вываривали с 40% водным раствором гидроокиси натрия. Раствор экстрагировали эфиром, экстракт промывали водой и рассолом и сушили. После удаления растворителя получали остаток, который кристаллизовали из смеси этилацетат-гексан в соотношении 1 1 и получали N-(2-морфолинофенил)бутирамидин (точка плавления 131оС), который обращали в его монофумаровую соль (точка плавления 173оС), перекристаллизованную из пропан-2-ола.
П р и м е р 107. Смесь 4-(2-аминофенил)-морфолина гидрохлорида (10 г) и изобутиронитрила (60 мл) нагревали при 165оС в течение 26 ч в герметичном сосуде высокого давления из нержавеющей стали и получали N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 140-141оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 108. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (5,34 г), изобутиронитрила (6 г) и безводного хлорида алюминия (12 г) нагревали при 160-170оС 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 138оС), который перекристаллизовывали из смеси этилацетат-гексан в соотношении 1 1.
П р и м е р 109. Смесь 5-метилтио-2-морфолиноанилина (1,8 г) изобутиронитрила (1,66 г) и безводного хлористого алюминия (3,2 г) нагревали при 140оС 2 ч и получали N-(5-метилтио-2-морфолинофенил)изобути- рамидин (точка плавления 155оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 110. Смесь 5-фтор-2-морфолиноанилина (1,96 г) изобутиронитрила (2 г) и безводного хлористого алюминия нагревали при 150оС 4 ч и получали N-(5-фтор-2-морфолинофенил)изобутирамидин (точка плавления 142оС), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его фумаратную соль (точка плавления 172оС), которая была перекристаллизована из смеси метанол-эфир в соотношении 1 1.
П р и м е р 111. Смесь гидрохлорида 4-(2-аминофенил)морфолина (6,5 г) и валеронитрила (35 мл) нагревали при 160-165оС в атмосфере азота в течение 25 ч и затем охлаждали. Смесь обрабатывали водной гидроокисью натрия и подщелоченную смесь экстрагировали дихлорметаном. Растворитель удаляли выпариванием и остаток отгоняли при давлении 50 мм Н для удаления половины непрореагировавшего валеронитрила. Твердое вещество, выделившееся при охлаждении, отделяли фильтрацией, промывали гексаном (50 мл) и перекристаллизовывали из гексана и получали N-(2-морфолинофенил)валерамидин (температура плавления 135-136оС).
П р и м е р 112. Смесь 4-(2-аминофенил)морфолина (3,56 г), пивалонитрила (5 г) безводного хлорида алюминия (8 г) нагревали при 160-170оС в течение 6 ч и получали N-(2-морфолинофенил)пиваламидин (точка плавления 126оС), который был перекристаллизован из гексана и обращен в его монофумаратную соль (точка плавления 211оС), перекристаллизованную из метанола.
П р и м е р ы 113-125. Способом, аналогичным описанному в примере 2, получали соединения, перечисленные ниже в примерах, которые превращали в фумаратные соли, перекристаллизованные из растворителей, приведенных в табл. 7.
П р и м е р 126. Продукт по примеру 1 (2,6 г) подвергали взаимодействию при комнатной температуре с избытком акрилонитрила (5 мл). Продукт перекристалли- зовывали из этилацетата и получали 4-{2-/1-(2-цианоэтил)2-пиперилинилиденамино/ фенил}морфолин (точка плавления 148оС).
П р и м е р 127. Смесь 3-морфолинона (4 г) в сухом ацетонитриле (40 мл), 4-(2-аминофенил)морфолина (3,6 г) в сухом ацетонитриле (20 мл) и оксихлорида фосфора (3,6 мм) нагревали 40 ч при 65-70оС и получали масло, которое очищали колоночной хроматографией на нейтральном глиноземе (72 г), используя (а) гексан, (b) смесь дихлорметан-гексан в соотношении 1 1 и (с) дихлорметаны в качестве элюентов. Полученное масло обрабатывали насыщенным раствором хлористого водорода в метаноле (25 мл) и получали бледно-желтое твердое вещество, которое перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 1 и получали гидрохлорид 4-/2-(3-морфолинилиденамино)фенил/морфолина (температура плавления 262-263оС).
П р и м е р 128. Смесь 2-пиперидина (3,6 г) в бензоле (30 мл), 4-(2-аминобензил)морфолина (5,7 г) в бензоле (20 мл) и оксихлорида фосфора (3,6 мл) нагревали при 65-70оС в течение 48 ч и получали 4-[2-(2-пиперидинилиденамино)бензил] морфолин (температура плавления 108-110оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 129. Смесь 2-пиперидона (6 г) в бензоле (50 мл), 4-(2-амино-4-хлорбензил)морфолина (6,8 г) в бензоле (50 мл) и оксихлорида фосфора (5,5 мл) нагревали при 60-65оС 5 ч и получали 4-[4-хлор-2-(2-пиперидинилиденамино)бензил]морфолин (т.пл. 121-122оС), который перекристаллизовывали из гексана.
П р и м е р 130. Смесь 1-метил-2-пирролидона (4,8 г) в бензоле (20 мл), 4-(2-аминобензил)-морфолина (7,6 г) в бензоле (50 мл) и оксихлорида фосфора (4,8 мл) нагревали при 65-70оС в течение 18 ч и получали масло, которое растворяли в метаноле (30 мл). Обработкой 57% иодистоводородной кислоты (10,1 мл) получали дигидроиодид 4-[2-(1-метил-2-пирролидинилиденамино)бензил] морфолина (температура плавления 230-232оС), который перекристаллизовывали из этанола.
П р и м е р 131. Смесь 1,3,3-триметил-2-пирролидинона (3 г) в бензоле (20 мл), 4-(2-аминобензил)-морфолина (3,8 г) в бензоле (10 мл) и оксихлорида фосфора (2,1 мл) выдерживали при комнатной температуре 28 ч и затем нагревали при 60-65оС в течение 14 ч и получали масло (2,9 г), которое растворяли в метаноле (15 мл). После обработки 57% иодистоводородной кислотой (2,8 мл) получали двуиодистоводородную соль 4-[2-(1,3,3-триметил-2-пирролидинилиденамино)- бензил] морфолина (точка плавления 256-258оС), которую перекристаллизовывали из смеси этанол-эфир в соотношении 1 1.
П р и м е р 132. Смесь N-метилпиваламида (6,2 г) в бензоле (50 мл), 4-(2-аминобензил)морфолина (9 г) в бензоле (40 мл) и оксихлорида фосфора (5 мл) нагревали при 80-85оС в течение 12 ч и получали твердое вещество, которое растворяли в метаноле (25 мл) и обрабатывали фумаровой кислотой (1,4 г) и получали монофумарат N-метил-N-(2-морфолинометилфенил)пиваламида (т. пл. 167-168оС), который перекристаллизовывали из пропан-2-ола.
П р и м е р 133. Смесь 1,3-диметил-2-имидазолидинона (7 г) в бензоле (45 мл), оксихлорида фосфора (6 мл) и 4-(аминофенил)морфолина (8,5 г) в бензоле (30 мл) нагревали 30 ч при 65-70оС. Продукт перекристаллизовывали из гексана и получали 4-[2-(1,3-диметил-2-имидазолидинилиденамино)фенил]морфолин (точка плавления 133-134оС).
П р и м е р ы 134-143. Способом, аналогичным описанному в примере 133, получали перечисленные в табл. 8 соединения путем взаимодействия аминофенилового соединения формулы VII (А граммов в В мл бензола) с соединением формулы VIII (C граммов в D мл бензола) в присутствии оксихлорида фосфора (Е мл) в течение F часов в интервале температур 65-70оС.
Примечания к табл. 8:
32). Продукт перекристаллизован из гексана.
33). Реакция сопряжения проведена при 90-95оС.
34). Реакция сопряжения проведена при 70-75оС.
35). Реакция сопряжения проведена при 60-65оС.
36). Продукт выделен в форме своей фумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси изопропанол-эфир в соотношении 2 1.
37). Реакция сопряжения проведена при 75-80оС.
38). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которая перекристаллизована из смеси метанол-эфир в соотношении 1 2.
39). Продукт выделен в форме монофумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 3.
40). Реакция сопряжения проведена при 80-85оС.
41). Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке глинозема, используя дихлорметан в качестве элюента.
42). Реакцию сопряжения проводили при 90-95оС в течение 14 ч. Продукт очищали колоночной хроматографией на колонке с глинозема, используя смесь дихлорметан-метанол в соотношении 99 1 в качестве элюента.
43. ) Продукт выделен в форме своей полуторафумаратной соли, которую перекристаллизовывали из смеси метанол-эфир в соотношении 1 2.

Claims (1)

  1. Амидиновые производные бензола общей формулы
    Figure 00000032

    и их фармацевтически приемлемые соли,
    где R1 и R2 - одинаковые или различные и представляют алифатическую группу C1 - C3, необязательно замещенную метоксигруппой, циклогексил,
    или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо общей формулы
    Figure 00000033

    где R8 - водород
    В - алкиленовая группа, необязательно прерываемая кислородом или серой, которая может быть замещена низшим алкилом, или заместители на двух соседних атомах углерода алкиленовой группы образуют бензольные кольца, или В - алкиленовая группа с тремя атомами углерода;
    n = 0,
    R3 - прямой или разветвленный алкильный радикал, содержащий 1 - 5 атомов углерода, или циклогексил или группа формулы
    Figure 00000034

    где R4 и
    Figure 00000035
    - одинаковые или разные водород или алкильная группа, содержащая 1 - 4 атома углерода;
    R5 - водород или прямой или разветвленный алифатический радикал с 1 - 4 атомами углерода, которая может быть замещена метоксигруппой;
    R6 - водород, прямая или разветвленная алифатическая группа с 1 - 5 атомами углерода, необязательно замещенная оксигруппой, ацетоксигруппой, алкоксигруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, алкилтиогруппой, содержащей 1 - 3 атома углерода, необязательно алкилированной аминогруппой, фенильной группой или циклоалкильным кольцом, содержащим 6 атомов углерода, или R3 и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы
    Figure 00000036

    где R6 имеет указанные значения; R9 и R1 0 - одинаковые или различные водород или алкильная группа с 1 - 4 атомами углерода, D-алкиленовая группа с 2 - 5 атомами углерода, или R3 и R5 вместе с атомами углерода и азота, к которым они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы
    Figure 00000037

    где R6 имеет указанные значения;
    R1 1 - водород, алкильная группа с 1 - 2 атомами углерода,
    ε - алкиленовая группа с 2 атомами углерода или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо формулы
    Figure 00000038

    где G - алкиленовая группа с 4 - 5 атомами углерода;
    R7 - водород, алкильная группа с 1 - 2 атомами углерода, галогена, C1 - C3-алкоксигруппа, C1 - C3-алкилсульфонил, алкоксикарбонильная группа, содержащая 2 - 3 атома углерода, алкилтиогруппа с 1 - 3 атомами углерода, при условии, что когда NR1R2-диалкиламино и R3 - группа формулы
    Figure 00000039

    то по крайней мере один из R4, R 1 4 или R5, R6 отличен от водорода.
SU925011043A 1989-02-16 1992-02-27 Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли RU2052452C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents
GB8903592.7 1989-02-16

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742813A Division RU1826969C (ru) 1989-02-16 1989-12-29 Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2052452C1 true RU2052452C1 (ru) 1996-01-20

Family

ID=10651840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742813A RU1826969C (ru) 1989-02-16 1989-12-29 Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU904831862A RU1797610C (ru) 1989-02-16 1990-12-03 Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU925011043A RU2052452C1 (ru) 1989-02-16 1992-02-27 Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894742813A RU1826969C (ru) 1989-02-16 1989-12-29 Способ получени амидинов или их фармацевтически приемлемых солей
SU904831862A RU1797610C (ru) 1989-02-16 1990-12-03 Способ получени (2-морфолинофенил)гуанидинов или их фармацевтически приемлемых солей

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (ru)
EP (1) EP0385038B1 (ru)
JP (1) JP2545475B2 (ru)
AT (1) ATE90074T1 (ru)
BG (1) BG60557B1 (ru)
CS (1) CS277609B6 (ru)
DD (1) DD294023A5 (ru)
DE (1) DE68906880T2 (ru)
DK (1) DK640889A (ru)
ES (1) ES2055115T3 (ru)
FI (1) FI95565C (ru)
GB (1) GB8903592D0 (ru)
GE (1) GEP19981040B (ru)
HU (1) HU211571A9 (ru)
IL (1) IL92963A (ru)
LT (3) LT3958B (ru)
LV (1) LV10619B (ru)
MY (1) MY105052A (ru)
NO (1) NO177993C (ru)
PL (2) PL161961B1 (ru)
PT (1) PT92770B (ru)
RO (2) RO105807B1 (ru)
RU (3) RU1826969C (ru)
UA (2) UA27713C2 (ru)
YU (1) YU48164B (ru)
ZA (1) ZA899941B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (ru) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
AU2978197A (en) * 1996-06-04 1998-01-05 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Substituted benzenes having nos inhibitory effects
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
WO2001047888A1 (fr) * 1999-12-28 2001-07-05 Nissan Chemical Industries, Ltd. Composes imino heterocycliques, fongicides et insecticides a usage agricole et horticole
CN1395467A (zh) * 2000-09-07 2003-02-05 美国拜尔公司 用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (ru) *
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
BE639393A (ru) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
DE2350696A1 (de) * 1972-10-12 1974-04-18 Ciba Geigy Ag Neue ester
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
ZA801680B (en) * 1979-04-03 1981-03-25 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-imidazoline derivatives,process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (ru) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
DE3066911D1 (en) * 1979-04-21 1984-04-19 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
DD216021A5 (de) * 1983-01-13 1984-11-28 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
EP0233461B2 (en) * 1986-01-13 2002-05-29 American Cyanamid Company 4,5,6-Substituted-2-pyrimidinamines
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент США N 3976643, кл. 260 - 247, 5Р, 1976. *

Also Published As

Publication number Publication date
CS277609B6 (en) 1993-03-17
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
YU248589A (en) 1992-02-20
PT92770A (pt) 1990-08-31
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
UA19156A (ru) 1997-12-25
BG90783A (bg) 1993-12-24
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
US5373008A (en) 1994-12-13
GEP19981040B (en) 1998-09-25
LT3961B (en) 1996-05-27
DK640889D0 (da) 1989-12-18
NO177993C (no) 1996-01-03
LTIP1648A (en) 1995-07-25
IL92963A (en) 1994-10-07
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
CS743389A3 (en) 1992-03-18
FI95565B (fi) 1995-11-15
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
LV10619B (en) 1995-08-20
NO895023L (no) 1990-08-17
YU48164B (sh) 1997-07-31
FI95565C (fi) 1996-02-26
LV10619A (lv) 1995-04-20
NO895023D0 (no) 1989-12-14
PL161961B1 (en) 1993-08-31
LT3958B (en) 1996-05-27
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
RU1797610C (ru) 1993-02-23
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
ZA899941B (en) 1991-02-27
HU211571A9 (en) 1995-12-28
MY105052A (en) 1994-07-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
RU1826969C (ru) 1993-07-07
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
DD294023A5 (de) 1991-09-19
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
US5223498A (en) 1993-06-29
DK640889A (da) 1990-08-17
NO177993B (no) 1995-09-25
EP0385038B1 (en) 1993-06-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2602814C2 (ru) Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
RU2052452C1 (ru) Амидиновые производные бензола и их фармацевтически приемлемые соли
SK137497A3 (en) Acetamide derivatives, process for producing the same, and medicinal composition containing the same
US5302720A (en) Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents
JP3101677B2 (ja) ジフェニルピペラジン誘導体及びこれを含有する循環器用薬
KR0168398B1 (ko) 당뇨병 및 과혈당증 치료제로 유용한 화합물 및 이의 제조방법
RU2387642C2 (ru) Производные 5-замещенных индол-3-карбоновой кислоты, обладающие противовирусной активностью, способ их получения и применение
CA2307905A1 (en) 3-aminoalkylamino-2h-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino- 2h-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US6432946B1 (en) 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzoxazines and 3-aminoalkylamino-2H-1,4-benzothiazines: dopamine receptor subtype specific ligands
JP2002538154A (ja) セロトニン作動活性を有するｎ−置換イミド誘導体
US20020165236A1 (en) Compounds for the treatment of protozoal diseases
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
JP2010501007A (ja) チオ尿素化合物