LT3960B - Process for preparing hypoglycemic compounds - Google Patents

Process for preparing hypoglycemic compounds Download PDF

Info

Publication number
LT3960B
LT3960B LTIP1647A LTIP1647A LT3960B LT 3960 B LT3960 B LT 3960B LT IP1647 A LTIP1647 A LT IP1647A LT IP1647 A LTIP1647 A LT IP1647A LT 3960 B LT3960 B LT 3960B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
morpholinophenyl
hours
formula
compounds
mixture
Prior art date
Application number
LTIP1647A
Other languages
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of LTIP1647A publication Critical patent/LTIP1647A/xx
Publication of LT3960B publication Critical patent/LT3960B/lt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas naujų terapinių junginių, naudingų kaip priešdiabetinės medžiagos, būtent hipoglikeminių medžiagų ir farmacinių kompozicijų, į kurias įeina šie junginiai, gavimo būdui.
JAV patente US-077978 siūlomi kondensuotą biciklinį žiedą turintys amidai diabetinės nefropatijos ir diabetinės retinopatijos gydymui. Kanados patente CA-372219-1 aprašomi N-naftoil- ir N-tionaftoilglicino dariniai, o JAV patente US-672015 aprašomi perfluorinti N-meti1-N-naftoilglicino dariniai, kurie yra efektyvūs aldozreduktazės inhibitoriai ir tuūlomi naudokurių formu(I) , yra morfolino, piperidino, pirolidino, tiamorfolino, metilpiperazino, N,N-dimetilamino ir N-(metoksietil)-N-metiiamino grupės;
yra NH^ grupė, kai NR^Rg yra N, N-dimeti.Lamino, N,N-dietilamino, N-butil-N-metilamino, N,N-bis(metoksietil)amino, morfolino, pirolidino arba piperidino grupės;
n hipoglikeminį poveikį. Šie glicino dariniai si ti diabeto ir su juo susijusių ligų gydymui.
Konkrečiau, šis išradimas skirtas junginių, lė (I):
NR1R2
R, / 3
NRCR, □ O ir jų farmaciškai tinkamų druskų, kuriuose
R_, yra vandenilio atomas, metilas, etilas, izobutilas, metoksi grupė, metiltiogrupė, fluoras arba chloras; gavimo būdui.
Išradime siūlomas būdas apima diaminų, kurių formulė (II)
kurioje NR^R^ ir R? turi aukščiau minėtas reikšmes, reakciją su junginiu, kurio formulė (III):
R'-CN (III) kurioje R' turi tas pačias reikšmes, kaip ir R^, jeigu norima gauti junginius, kuriuose R^ ir Rg yra vandenilio atomai (reakcijoje gali būti naudojamas aliuminio chloridas) ir R' yra R^RgN- grupė, jeigu norima gauti junginius, kuriuose R- yra grupė (reakcijoje gali būti naudojamas m-krezolis).
Geriausia reakciją atlikti 90-170 °C temperatūroje ir vykdyti ją tol, kol pilnai sureaguoja.
Specifiniai (I) formulės junginiai yra:
N-(2-morfolinofenil)acetamidinas,
H-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidinas,
N-(2-morfolinofenil)propionamidinas,
N-(2-morfolinofenil)butiramidinas,
N - ( 2-morf olinof enil ) izobutiramidinas ,
N-{5-metiltio-2-morfolinofenil)izobutiramidinas,
N-(5-fluor-2-morfolinofenil)izobutiramidinas,
N-(2-morfolinofenil)valeramidinas,
N-(2-morfolinofenil)pivalamidinas,
2-(2-morfolinofenilguanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metil-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(6-meti1-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(4-chlor-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(3-chlor-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metoksi-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(4-meti1-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-etil-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas, i-(n-butil)-1-meti1-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- bis-(2-metoksietil)-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
N-(2-morfolinofenil)morfolin-4-karboksamidinas,
N-(2-morfolinofenil)pirolidin-l-karboksamidinas,
1.1- dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-piperidinofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-/2-(1-pirolidinil)fenil/guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-tiamorfolinpfenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2-(2-dimetilaminofenil)guanidinas,
1.1- dimetil-2- 2-/N-(2-metoksietil)-N-metilamino/fenil guanidinas,
1.1- dimetil-2-/2-(4-metil-l-piperazinil)fenil/guanidinas, N-(2-piperidinofenil)morfolin-4-karboksamidinas, N-(2-piperidinofenil)piperidin-l-karboksamidinas,
1.1- dimetil-2-(5-metoksikarboni1-2-morfolinofenil)guanidina ir jų farmaciškai tinkamos druskos.
(I) formulės junginiai gali egzistuoti druskų su farmaciškai tinkamomis rūgštimis pavidalu. Tokių druskų pavyzdžiais gali būti hidrochloridai, hidrobromidai, hidrojodidai, sulfatai, nitratai, maleatai, acetatai, citratai, fumaratai, tartratai, sukcinatai, benzoatai, pamoatai ir druskos su rūgščiomis amincrūgštimis, tokiomis kaip glutamino rūgštis. (I) formulės junginiai ir jų druskos gali egzistuoti solvatų formoje (pavyzdžiui, hidratai).
Kai kurie (I) formulės junginiai turi vieną arba daugiau asimetrinių anglies atomų ir egzistuoja įvairiose optiškai aktyviose formose. Jeigu (I) formulės junginiai turi vieną chiralinį centrą, tai junginiai egzistuoja dviejose enantiomerinėse formose, ir šis išradimas apima abi šias enantiomerines formas ir jų mišinius, jeigu (I) formulės junginiai turi daugiau negu vieną chiralinį centrą, tai junginiai gali egzistuoti diastereoizomerinėse formose, šis išradimas apima kiekvieną iš šių diastereoizomerinių formų ir jų mišinius.
Šis išradimas apima taip pat ir farmacines kompozicijas, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis kartu su farmaciškai tinkamu skiedikliu arba nešėju.
Junginius naudojant terapijoje, veiklusis junginys gali būti vartojamas peroraliniu, rektaliniu, parenteriniu arba vietiniu būdu, geriausia peroraliniu būdu. Taigi, pagal šį išradimą, terapinės kompozicijos gali turėti bet kokią žinomą farmacinės kompozicijos, skirtos peroraliniam, rektaliniam, parenteriniam arba vietiniam naudojimui, formą. Farmaciškai tinkami nešėjai, kurie gali būti naudojami tokiose kompozicijose, yra gerai žinomi šioje srityje. Pagal šį išradimą, kompozicijose gali būti 0,1-90 svorio % veikliojo junginio. Pagal šį išradimą, kompozicijos paprastai gaminamos dozuotų vienetų formoje.
Peroraliniam vartojimui skirtos kompozicijos, pagal šį išradimą, naudojamos žinomų vaistinių formų pavidalu, pavyzdžiui, kaip tabletės, kapsulės, sirupai, suspensijos vandenyje arba aliejuje. Vaisto terpė, naudojama minėtose kompozicijose, yra farmakologijoje gerai žinomas indiferentinės sudėtinės vaistų dalys. Tabletės gali būti gaunamos sumaišant veiklųjį junginį su inertiniu skiedikliu, tokiu kaip kalcio fosfatas, esant dezintergruojantiems agentams, pavyzdžiui, kukurūzų krakmolui, ir sutepančioms medžiagoms, pavyzdžiui, magnio stearatui. Mišinys tabletuojamas žinomais būdais, ^agal išradimą, tabletės gali būti pagamintos šios srities specialistams žinomais būdais taip, kad junginio išsiskyrimas būtų ilgalaikis. Jeigu reikia, tokios tabletės gali turėti enterotirpų apvalkalėlį, padengiant jas žinomais būdais, pavyzdžiui, panaudojant celiuliozės acetato ftalatą. Lygiai taip pat tradiciniais būdais gali būti pagaminamos kapsulės, pavyzdžiui, kietos arba minkštos želatinos kapsulės, kuriose yra veiklioji medžiaga su pridėtais užpildais arba be jų, ir, jeigu reikia, gali turėti tirpų žarnyne apvalkalėlį, gaunamą žinomais būdais. Kiekvienoje tabletėje arba kapsulėje tradiciškai gali būti 50-500 mg veikliojo junginio. Kitos kompozicijos, skirtos peroraliniam vartojimui, apima, pavyzdžiui, vandeninius veikliojo junginio tirpalus, vandenines veikliojo junginio suspensijas, į kurias įeina netoksinė suspenduojanti medžiaga, tokia kaip natrio karboksimetilceliuliozė, ir suspensijas, į kurias įeina šio išradimo veiklioji medžiaga tinkamame augaliniame aliejuje, pavyzdžiui, žemės riešutų aliejuje.
Šių junginių panaudojimui gali būti tinkamos kai kurios kompozicijos/ į kurias įeina labai mažų dydžių dalelės, pavyzdžiui, gaunamos skysto malimo būdu.
Pagal šį išradimą, kompozicijose, jeigu norima, veiklusis junginys gali būti naudojamas deriniuose su kitais farmakologiškai suderinamais ingredientais.
Farmacinės kompozicijos, į kurias įeina terapiškai efektyvus (I) formulės junginio kiekis, gali būti naudojamos žmonių hiperglikemijos gydymui. Tokio gydymo atveju (I) formulės junginio kiekis, suvartojamas per dieną, yra 50-3000 mg ribose. Tinkamiausias vartojimo būdas yra per burną.
(I) formulės junginių, kurie duoti tolimesniuose pavyzdžiuose, hipoglikeminis aktyvumas buvo patvirtintas tokiu testu. Žiurkės, sveriančios po 150-200 g, fiksuojamos 18 valandų, tada po oda įleidžiama gliukozės (800 mg /4 ml /kg), o po to per gerklę duodama tiriamųjų junginių (x mg /4 arba 5 ml 2 %·· agaro / kg). Po 2 ir 4 valandų paimama kraujo iš akiduobės, ir gliukozės kiekis plazmoje įvertinamas Bekmano gliukozės analizatoriumi, panaudojant specifinį gliukozės oksidini mo metodą (Kadish A.H., Little R.L. and Struberg J.C., Clin. Chem., 14, 116 (1968)). Po to išskaičiuojamas gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimas procentais, lyginant su kontroliniais gyvuliukais, kurie negavo tiriamojo junginio, o gavo tik 2 % agaro nomogenatą. Laikoma, kad junginiai šiame teste pasižymi hipoglikeminiu aktyvumu, jeigu jie sukėlė 15 arba daugiau % gliukozės kiekio plazmoje sumažėjimą, esant bet kokioms x reikšmėms iki 200 tiek po 2-jų, tiek ir po 4-rių valandų. Rezultatai, gauti aukščiau aprašytuose testuose, esant bet kokioms x reikšmėms, vertinant kiekvieno junginio hipergiikeminį ak7 tyvumą, klasifikuoti pagal tokią skalę. Jeigu, esant konkrečiam x, buvo atlikta daugiau negu viena bandymų serija, junginių aktyvumo klasifikacijai imtas vidutinis sumažėjimo procentas .
A - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų ir po 4 valandų nuo junginio įvedimo.
B - daugiau negu 25 % sumažėjimas po 2 valandų, bet mažesnis negu 25 % sumažėjimas po 4 valandų.
C - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet didesnis negu 25 % - po 4 valandų.
D - sumažėjimas 15-25 % ribose tiek po 2, tiek ir po 4 valandų.
E - sumažėjimas 15-25 % ribose po 2 valandų, bet mažesnis negu 15 % - po 4 valandų.
F - sumažėjimas mažesnis negu 15 % po 2 valandų, bet didesnis negu 15 % - po 4 valandų.
Toliau duodamuose pavyzdžiuose aprašytų junginių aktyvu-
mas parodytas 1 lentelėje • 1 lentelė
Pvz. X aktyvumas Pvz. X ' .aktyvumas
Nr. Nr.
X 200 A 10 25 B
2 25 B 11 36 B
3 27 A 12 200 D
4 37 E 13 37 A
5 37 E 14 36 A
6 25 E 15 36 B
7 25 B 16 25 E
8 25 B 17 35 E
9 36 B 1 18 200 A
lentelė (tęsinys)
Pvz. Nr. X aktyvumas Pvz. Nr. X aktyvumas
19 35 A 30 36 B
20 36 B 31 200 E
21 36 A 32 200 E
22 34 B • 33 200 E
23 36 A 34 35 B
24 35 E 35 35 B
25 34 D 36 25 B
26 35 B 37 25 B
27 36 C 38 25 D
28 37 B 39 25 B
29 37 B
Šis išradimas iliustruojamas toliau duodamais pavyzdžiais, kurie neriboja jo apimties. Kiekvieno pavyzdžio produktas charakterizuotas elementinės analizės duomenimis.
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino (5,34 g), acetonitrilo (4,52 ml) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160-170 °C temperatūroje 4 valandas ir gaunamas.N-(2-morfolinofenil)acetamidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 140-141 °C).
pavyzdys
4-(2-amino-4-metilfenilJmorfolino (5,75 g), acetonitrilo (3,5 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160-170 °C temperatūroje penkias valandas ir gaunamas N-(5-metil-2-morfolinofenil)acetamidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 121 °c).
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino (5,34 g), propionitrilo (4,7 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160o * *
-170 C temperatūroje sesias valandas ir gaunamas N-(2-morfclinofenil)propionamidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 114 °C).
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (7,5 g) ir n-butironitrilo (20 ml) mišinys šildomas 170 C temperatūroje hermetiškame inde iš nerūdijančio plieno, skirtame aukštiems slėgiams, 60 valandų. n-Butironitrilo perteklius pašalinamas, liekana tirpinama vandenyje, pašarminama 10 % natrio hidroksido tirpalu iki pH 12 ir ekstrahuojama dichlormetanu. Ekstraktas perplaunamas vandeniu, po to druskos tirpalu, džiovinamas ir nugarinamas tirpiklis. Liekana valoma chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu. Eliuuojant dichlormetano ir heksano mišiniu (1:1), pašalinta nesureagavusi pradinė medžiaga, o po to, eliuuojant metanolio/dichlormetano mišiniu (1:99), buvo gauta kieta medžiaga, kurią ištirpinus metanolyje (10 ml) ir apdorojus fumaro rūgštimi (0,4 g), gautas N-(2-morfolinofenil)butiramidino monofumaratas, kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio mišinio santykiu 1:2 (lyd. temp.: 168-170 °C).
pavyzdys
Į maišomą mišinį, susidedantį iš 4-(2-aminofenil)morfolino (5,34 g) ir n-butironitrilo (6 g) 50-40 °c temperatūroje dalimis pridedama sumalto į miltelius bevandenio aliuminio chlorido (12 g). Po to mišinys šildomas 160-170 °C temperatū10 roję šešias valandas, po to pašarminamas 40 % vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Tirpalas ekstrahuojamas eteriu, ekstraktas perplaunamas vandeniu ir druskos tirpalu ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gauta liekana, kuri perkristalinama iš etilacetato/heksano mišinio (1:1). Gautas N-(2-morfolinofenil)butirami dinas (lyd. temp.: 131 °C) paverstas į jo monofumaro druską (lyd. temp.: 173 °C), perkristalinamą iš propan-2-olio.
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (10 g) ir izobutironitrilo (60 ml) mišinys šildomas 165 °C temperatūroje hermetiškame aukšto slėgio inde iš nerūdijančio plieno 26 valandas ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 140-141 °C).
pavyzdys
4- (2-aminofenil)morfolino (5,34 g), izobutironitrilo (6 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (12 g) mišinys šildomas 160-170 °C temperatūroje šešias valandas ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas iš etiiacetato/heksano mišinio santykiu 1:1 (lyd. temp.: 138 C).
pavyzdys
5- t4etiltio-2-morfolinoanilino (1,8 g), izobutironitrilo (1,66 g) ir bevandenio aliuminio chlorido (3,2 g) mišinys šildomas 140 °C temperatūroje dvi valandas ir gaunamas N-(5-metiltio-2-morfolinofenil)izobutiramidinas, kuris perkristalinamas iš heksano (lyd. temp.: 155 °C).
pavyzdys
5-Fluor-2-morfolinoanilino (1,96 g), izobutironitrilo (2 g) ir bevandenio aliuminio chlorido mišinys šildomas 150 °C temperatūroje keturias valandas ir gaunamas N-(5-fluor-2-morfolinofenil)izobutiramidinas (lyd. temp.: 142 °C) , kuris buvo perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo fumaro druską (lyd. temp.: 172 °C), kuri perkristalinta iš metanolio/eterio mišinio santykiu 1:1.
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino (6,5 g) ir valeronitrilo (35 ml) mišinys buvo šildomas 160-165 °C temperatūroje ir azoto atmosferoje 25 valandas, o po to atšaldomas. Į mišinį pridedama vandeninio natrio hidroksido tirpalo ir pašarmintas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu. Tirpiklis nugarinamas, o liekaha distiliuojama esant 50 mm Hg stulpelio slėgiui, kol iriudistiiiuo .gama : pusė nesureagavusio valeronitrilo. Kieta medžiaga, kuri išsiskyrė atšaldžius, buvo atskirta filtravimo būdu, perplauta heksanu (50 ml) ir perkristalinta iš heksanc. Gaunamas N-(2-morfolinofenil)vaieramidinas (lyd. temp.: 135-136 °C).
pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino (3,56 g), pivalonitrilo (5 g) ir bevandenio aliuminio chlorido ’(8 g) mišinys kaitinamas 160-170 °C temperatūroje šešias valandas ir gaunamas N-(2-morfolinofenil)pivalamidinas (lyd. temp.: 126 °C), kuris perkristalintas iš heksano ir paverstas į jo monofumaratą (lyd. temp.: 211 °C), perkristalintą iš metanolio.
12-35 pavyzdžiai
Veikiant junginių, kurių formulė (II), hidrochloridus (K gr mų) , junginiais, kurių formulė NC-NE^r^ (L gramų) meta-krezole (M ml) , šildant 90-95 °C temperatūroje N valandų, gaunami junginiai, kurie identifikuoti 2-je lentelėje.
Pastabos 2 lentelei (1) Produktas perkristalintas iš etilacetato (2) Produktas išskirtas monofumarato forma; ši druska perkristalinta iš metanolio.
(3) Produktas perkristalintas iš heksano.
(4) Reakcija atliekama 110 °C temperatūroje.
(5) Produktas išskirtas monofumarato formoje; druska perkristalinama iš metanolio-eterio (1:2) mišinio.
(6) Produktas išskirtas monofumarato formoje; ši druska perkristalinta iš metanolio-eterio (1:1) mišinio.
(7) Reakcija vykdoma 90-95 °C temperatūroje 8 valandas ir po to 115-120 °C temperatūroje - 4 valandas.
(8) Reakcija vykdoma 120-125 °C temperatūroje.
(9) Reakcijos mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje 9 va landas, po to 120 °C temperatūroje 21 valandą.
(10) Iš reakcijos mišinio gauta alyva, kuri išekstrahuota verdančiu heksanu, ir gauta laisva bazė paversta monofumaratu, kuris perkristalinamas iš metanolio-eterio (1:3) mišinio.
(11) Iš reakcijos mišinio gauta alyva, kuri ekstrahuojama heksanu ir gaunama alyvos pavidalo laisva bazė, kuri valoma chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu iš eilės naudojant tokius eliuentus: heksaną, dichlormetano-heksano (1:1) mišinį, dichlormetaną ir metanolio-dichlormetano (1:99) mišinį; gaunama bazė, kuri perkristalinama iš metanolio-eterio (2:7) mišinio.
•φ ι-H
O
4j
C
CN (N a
rH
Oi
CN
S, z
N u
II z
C£>
a cn
U
Z r*
CS (0
J3 ra •U cn ra
CU υ
o •U t
Ό
CS
CN
CS i—4 cs «a,
N · > U O, 2
-—s Χ-Χ. >—s >-s. z—s m CM CM
r-) CM ro CM r4 CM CM CM CM CM *-* —
«Μ* N** «Μ* »«✓
kO r-H CM ro CM t—4 r—i ro CM t CM <n i (0 t—4 > dd cn kO CM CM I 00 r—4 CM I o o CM « cn rH I 00 co r-4 I
O> 1 uo CM 1 O CM 1 O o o 1 uo 1 1 00 f ro 1 r^·
CO r—f CM co uo cn CM CN CM i-4 cn Oi oo
1-1 CM «—4 CM i—4 I—I CM CN CM 03 i—4 <—1 »—1
G)
X 2Ξ 0) Φ r—i f—f G) <U *T* <—» -P G) X X
s S U U s S 1 w 2
1 1 1 1 o ω uo 1 W
*3* ro UO kO i 1 «31 CM
Ν' X
u
I
Ν'
O <U CJ CD
Ξ S S S (U 0) (D
S S S <u tu s
CJ
4J 3 ta ta y-i
M
O ε
OJ OJ CJ s s s
0) (D O o s s s
4J CJ
CJ S (CH9)2 OMe (CIU)_0Me H 160-162 (6) (7) m in
co m m o CN O CO CO kO σ» o uo 00 1
1—4 UO r-4 j—4 CM »—4
m o m uo o o uO o m U0 o o O O
CM co CM U0 uo CM CM CM *3* CO uo
uo • M* uo CO
00 u0 uo uo Γ- CM <Ti ·—f oo c- co
—t cn U0 U0 ro rO CM CM CM LT) uo kO CO
CM ’tr oo co CM ro oo oo kO kO —4
kO cn >· o r- r* kO kO UO UO co co CO
i—4 »—4
CM ro ^3* uo kO r* oo o o i—l CM ro uo
*-4 i—4 »-4 r-4 r-4 •—4 r-4 1—i CM CM CM CM CN <N
lentelė (tęsinys)
CM £>
tO ω
cu
OJ 'Ό cn
CM cn «—f cn
-t, uO sn n · > Ui CU 2 co
co
CM
CM
n 00 O CM O rn to ΟΊ r-
o co CO O r-d kO o O »—d
CN CM —1 CM CM co r—1 CN CM CM
1 1 1 t 1 CO 1 1 t 1
CN Γ- σ> r—I CO r—d CM un 00 · kO
O ΟΟ oo O o kO o o —d
CM CM «—d CM CM r—J CN CM CM
CM
CM
e e ω (U tu o CN I
CM 1 s -r 2 2 2 2 S \T
**
a '— Cs
x*<* CM o 2
o X CN O
CM O —> >—·
,—. CN 1
CN 1 33
33 U
U —-
—. 1
1 (U tu (U e (U OJ
s 2 2 2
1 S4
O tu
a
o 0 o •rd
i—1 C CN a
0 •H H •Ύ1 1 0
0 c C r—f U r—d c 0
c •H •H O CN CM 1 •H C
-H Ό Ό M-t tu 1—» -t 0 Ό •H
r-4 •H •H 54 2 u H f—i Ή Ή
0 s G r—t O 2 s 4-5 -H P 0
<w a O e <D <U C e U-l
M CL M (0 S H et Ud
0 -H -H -H «*_· 1 N Ή 0
ε Oj a. 4J 2 V (0 Ch s
r- CM kO r-f kO CO co o co
r-d *—d rH »—1
o O O O uO O o o uo m
CM *4* CO CM m r—1 CN CM CM
oo uo CM co —d· co UO f- CM UO uo K 00
uo kO uo •=r CM CM r-l co UO uo
uo CM kO CM kO uo co ro 00 co UO
Ό o O 03 <* —4 r-
r—I f—d r—d
r*
CM CM co σ>
CM CM
O -H co co
CM CO
CO CO <r cn co co pavyzdys
4-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (2,1 g) ir N,N-dimetilcianamido (7 ml) mišinys azoto atmosferoje šildomas 165-170 °C temperatūroje 12 valandų. Reakcijos mišinys atšaldomas iki 10 °C, iškritusios nuosėdos nufiltruojamos, perplaunamos eteriu ir sumaišomos su 40 %-niu vandeniniu natrio hidroksido tirpalu. Gautas mišinys ekstrahuojamas dichlormetanu, ekstraktas perplaunamas druskos tirpalu ir džiovinamas. Nugarinus tirpiklį, gaunama liekana, kuri perkristalinama iš heksano. Gaunamas 1,2-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp.: 144-145 °C.
pavyzdys
4- (2-amino-4-metoksikarbonilfenil)morfolino (2,7 g), N,N-dimetilcianamido (1 g) ir m-krezolio mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje 10 valandų. Tada pridedama ledo ir reakcijos mišinys parūgštinamas iki pH 3, pridedant 2N chloro vandenilio rūgšties, ir gautas mišinys ekstrahuojamas eteriu. Vandeninis sluoksnis atšaldomas, pašarminamas iki pH 8, pridedant kieto natrio bikarbonato, o tada ekstrahuojamas dichlormetanu. Ekstraktas džiovinamas, tirpiklis nugarinamas ir gauta alyvos pavidalo liekana valoma chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu. Eliuuojant metanolio/dichlormetano (1:99) mišiniu, gaunamas 1,l-dimetil-2-(5-metoksikarbonil-2-morfolinpfenil)guanidinas (lyd. temp.: 152-154 °C).
pavyzdys
5- Izobutil-2-morfolinoanilino hidrochlorido (4,1 g), N,N-dimetilcianamido (1,77 g) ir m-krezolio (15 ml) mišinys šildomas 90-95 °C temperatūroje šešias valandas ir gaunama liekana, kuri ek stahuojama karštu heksanu, spalva pašalinama medžio anglimi ir va16 loma chromatografuojant per kolonėlę su aliuminio oksidu. Eliu avimui naudojamas metanolio/dichlormetano (2:98) mišinys. Gautas produktas . kristalinamas iš etilacetato/heksano (1:3) mi šinio. Pradinės nuosėdos nufiltruojamos, filtratas išgarinamas ir iš etilacetato/heksano (1:3) mišinio gaunamas 1,2-dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolinofenil)guanidinas .
pavyzdys
2-Morfolinoariilino hidrochlorido (19,2 g), m-krezolic (80 ml) ir dimetiicianamido (9,45 g) mišinys šildomas 100 °C temperatūroje penkias valandas, atšaldomas ir supilamas į 40 % vandeninio natrio hidroksido (300 nl) ir ledo (300 g) mišinį. Pridedama vandens (300 ml) ir gauta kieta medžiaga nufiltruojama, perplaunama vandeniu ir tirpinama dichlormetane. Tirpalas džiovinamas, tirpiklis nugarinamas ir gaunama liekana, kuri perkristalinama iš heksano. Gaunamas i,l-dimetil-2-(2-morfolinofenil)guanidinas (lyd. temp.: 142-143 °C).
pavyzdys
Į maišomą N-etil-N-(2-metoksietil)amino (10,3 g) tirpalą bevandeniame benzole (80 ml), atšaldytą iki 5 cC ledo vonioje,, per 10 minučių pridedamas bromciano (5,3 g) tirpalas bevandeniame benzole (20 ml) ir reakcijos mišiniui leidžiama sušilti iki kambario temperatūros. Po to mišinys maišomas per naktį. Tada esant sumažintam slėgiui nugarinamas tirpiklis, o liekana keletą kartų ekstrahuojama bevandeniu eteriu (4x25 ml). Organiniai ekstraktai džiovinami natrio sulfatu, filtruojama, tirpiklis nugarinamas ir gaunamas N-etil-N-(2-metoksietil)cian amidas, kuris yra gelsvos spalvos alyvos pavidalo produktas (6,3 g).
N-(2-aminofenil)morfolino hidrochlorido (2 g), N-etil-N-(2-metoksietil)cianamido (2,5 g) ir m-krezolio (15 ml) mišinys sūdomas 90-95 C temperatūroje 8 valandas. Tada pridedama dar N-etil-N-(2-metoksietil)cianamido (2,5 g) ir šildoma dar 20 valandų. Nugarinus tirpiklį, gaunama gelsva alyvos pavidalo medžiaga, kuri gryninama chromatografuojant per kolonėlę su neutraliu aliuminio oksidu (80 g). Eliuuojama iš pradžių dichlormetanu, po to 1 % metanolio tirpalu dichlormetane ir gaunama bespalvė alyvos pavidalo medžiaga (i g), kuri veikiama fumaro rūgštimi (0,38 g) metanolyje (10 ml) ir gaunamas bespalvės kietos medžiagos pavidalo N-etil-N-(2-metoksietil)-N-/2-(4-morfolino)fenil/guanidino .monofumaratas (0,8 g), kuris perkristalinamas iš metanolio/eterio (1:2) mišinio (lyd. temp.: 170-171 °C).

Claims (1)

1. Junginio, kurio formulė (I):
(I) kurioje NR1^2 rnor^°ūno' piperidino, pirolidino, tiamorfolino, metilpiperazinilo, N,N-dimetilamino arba N-(metoksietil)-N-metilamino liekanos;
R^ yra alkilo grupė, turinti 1-4 anglies atomus, kai R. ir Rg yra vandenilis, arba
R^ yra NH^ grupė, kai NR^Rg yra N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, N-butii-N-metilamino, N,N-bis(metoksietil)amino, morfolino, pirolidinilo arba piperidino liekanos;
R- yra vandenilio atomas, metilas, etilas, izobutilas, metoksigrupė, metiltiogrupė, metiltiometilas, fluoras arba chloras ;
ir jo farmaciškai tinkamų druskų gavimo būdas, besiski r i a n r i s tuo, kad junginys, kurio formulė (II):
R
NH (II) kurioje NR^R^ ir R_ turi aukščiau nurodytas reikšmes, šildomas su junginiu, kurio formulė:
R'CN, kurioje R' yra R- grupė, kai R^ ir Rg yra vandenilis, arba R' yra NR-Rg grupė, kai R^ yra NH2 grupė,
90-170 GC temperatūrų intervale tokį laiką, kokio reikia, kad pilnai įvyktų reakcija, esant arba nesant bevandenio aliuminio chlorido, kai R' yra R^; arba esant arba nesant m-krezclio, kai
R' yra NR_Rg
LTIP1647A 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds LT3960B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1647A LTIP1647A (en) 1995-08-25
LT3960B true LT3960B (en) 1996-05-27

Family

ID=10651840

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1647A LT3960B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic compounds
LTIP1646A LT3958B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
LTIP1648A LT3961B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1646A LT3958B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Process for preparing hypoglycemic guanidine derivatives
LTIP1648A LT3961B (en) 1989-02-16 1993-12-21 Hypoglycemic compounds, process for preparing thereof and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (lt)
EP (1) EP0385038B1 (lt)
JP (1) JP2545475B2 (lt)
AT (1) ATE90074T1 (lt)
BG (1) BG60557B1 (lt)
CS (1) CS277609B6 (lt)
DD (1) DD294023A5 (lt)
DE (1) DE68906880T2 (lt)
DK (1) DK640889A (lt)
ES (1) ES2055115T3 (lt)
FI (1) FI95565C (lt)
GB (1) GB8903592D0 (lt)
GE (1) GEP19981040B (lt)
HU (1) HU211571A9 (lt)
IL (1) IL92963A (lt)
LT (3) LT3960B (lt)
LV (1) LV10619B (lt)
MY (1) MY105052A (lt)
NO (1) NO177993C (lt)
PL (2) PL162960B1 (lt)
PT (1) PT92770B (lt)
RO (2) RO107945B1 (lt)
RU (3) RU1826969C (lt)
UA (2) UA27713C2 (lt)
YU (1) YU48164B (lt)
ZA (1) ZA899941B (lt)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273712B1 (en) * 1986-12-27 1990-12-12 Konica Corporation Light-sensitive silver halide photographic material
IN172842B (lt) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
WO1996017612A1 (en) * 1994-12-08 1996-06-13 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
AU2230501A (en) * 1999-12-28 2001-07-09 Nissan Chemical Industries Ltd. Heterocyclic imino compounds and fungicides and insecticides for agricultural and horticultural use
CN1395467A (zh) * 2000-09-07 2003-02-05 美国拜尔公司 用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD81857A (lt) *
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (lt) * 1962-10-30
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (lt) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
EP0018134B1 (en) * 1979-04-21 1984-03-14 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
DE3375783D1 (en) * 1982-07-06 1988-04-07 Thomae Gmbh Dr K Phenyl-acetic-acid derivatives, their preparation and pharmaceutical compostions containing them
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
DD216021A5 (de) * 1983-01-13 1984-11-28 Rhone Poulenc Sante Verfahren zur herstellung eines neuen pyrrolderivates
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ATE135699T1 (de) * 1986-01-13 1996-04-15 American Cyanamid Co 4,5,6-substituierte 2-pyrimidinamine
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.

Also Published As

Publication number Publication date
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
ZA899941B (en) 1991-02-27
CS277609B6 (en) 1993-03-17
DK640889A (da) 1990-08-17
LT3958B (en) 1996-05-27
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
FI95565C (fi) 1996-02-26
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
FI95565B (fi) 1995-11-15
LTIP1646A (en) 1995-07-25
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16
NO895023L (no) 1990-08-17
US5223498A (en) 1993-06-29
YU48164B (sh) 1997-07-31
LV10619A (lv) 1995-04-20
YU248589A (en) 1992-02-20
IL92963A (en) 1994-10-07
DK640889D0 (da) 1989-12-18
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
RU1826969C (ru) 1993-07-07
UA19156A (uk) 1997-12-25
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
BG90783A (bg) 1993-12-24
GEP19981040B (en) 1998-09-25
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
US5373008A (en) 1994-12-13
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
CS743389A3 (en) 1992-03-18
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
NO895023D0 (no) 1989-12-14
PL161961B1 (en) 1993-08-31
LV10619B (en) 1995-08-20
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
PT92770A (pt) 1990-08-31
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
LTIP1648A (en) 1995-07-25
HU211571A9 (en) 1995-12-28
LT3961B (en) 1996-05-27
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
MY105052A (en) 1994-07-30
DD294023A5 (de) 1991-09-19
RU1797610C (ru) 1993-02-23
NO177993B (no) 1995-09-25
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
NO177993C (no) 1996-01-03
RO107945B1 (ro) 1994-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7416365B2 (ja) アポトーシス誘発剤
DK171990B1 (da) 1-Heteroaryl-4-((2,5-pyrrolidindion-1-yl)-alkyl)piperazin-derivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt farmaceutiske midler omfattende disse derivater
FI88289C (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenoxiaettiksyraderivat
RU2522578C2 (ru) Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения
LT3960B (en) Process for preparing hypoglycemic compounds
CA1070691A (en) Guanidine derivatives
JP2010536761A (ja) ネクロトーシスのヘテロ環式抑制剤
WO1998008848A1 (fr) Derives d&#39;imidazoquinazoline
US5872119A (en) 2-Naphthamide derivatives and their therapeutic applications
JP2023524361A (ja) Ｔｙｋ２活性を阻害する複素環式化合物
KR20130000402A (ko) 퓨린 화합물
BG62350B2 (bg) N-заместени производни на 3-азабицикло/3.2.0/хептан като невролептици и други
KR100545474B1 (ko) 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
RU2323220C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ЗАМЕЩЕННЫХ ФЕНИЛ-5, 7-ДИГИДРОКАРБИЛ-3, 7-ДИГИДРОПИРРОЛО [2, 3-d] ПИРИМИДИН-4-ОНОВ, ИХ ПОЛУЧЕНИЕ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ
NZ229144A (en) Substituted pyrimidinedione derivatives and pharmaceutical compositions, and 1-(1-piperazinyl) isoquinoline as an intermediate reagent
KR100259742B1 (ko) 메토트렉세이트 유도체
JPH07508012A (ja) 神経弛緩薬等としてのｎ−置換された３−アザビシクロ［３．２．０］ヘプタン誘導体
US4540696A (en) 1-Piperazinyl 4-phenylquinazoline compounds having antidepressant properties and drugs containing same
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JP2012505166A (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
SK47598A3 (en) Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
RU2114839C1 (ru) 2,3,4,5-тетрагидро-1н-3-бензазепины, фармацевтическая композиция, способ лечения и способы получения
JPH1017555A (ja) ６−アミノ−５−メチルウラシル誘導体
KR20010072408A (ko) Ｎ-치환 아자비시클로헵탄 유도체, 그의 제조 및 용도
KR100226328B1 (ko) 4-(4-또는6-(트리플루오로메틸-2-피리디닐))-1-피페라지닐알킬치환된락탐

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20021221