RU2522578C2 - Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения - Google Patents

Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения Download PDF

Info

Publication number
RU2522578C2
RU2522578C2 RU2011125917/04A RU2011125917A RU2522578C2 RU 2522578 C2 RU2522578 C2 RU 2522578C2 RU 2011125917/04 A RU2011125917/04 A RU 2011125917/04A RU 2011125917 A RU2011125917 A RU 2011125917A RU 2522578 C2 RU2522578 C2 RU 2522578C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
diethyl
dihydro
oxopyrimidin
propoxyphenyl
pyrimide
Prior art date
Application number
RU2011125917/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011125917A (ru
Inventor
Чжэн Лю
Цзяньфен ЛИ
Сяожунь ЯН
Жен ВАН
Цзиньфэн ЖАН
И Чжу
Гуанхуй Тянь
Кин ЦЗИН
Цзинкан ШЭН
Вейлян ЧЖУ
Хуалян Цзян
Цзиншань ШЕНЬ
Original Assignee
Топхарман Шанхай Ко., Лтд.
Шанхай Инститьют Оф Материа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайенсиз
Топхарман Шандон Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Топхарман Шанхай Ко., Лтд., Шанхай Инститьют Оф Материа Медика, Чайниз Акэдеми Оф Сайенсиз, Топхарман Шандон Ко., Лтд. filed Critical Топхарман Шанхай Ко., Лтд.
Publication of RU2011125917A publication Critical patent/RU2011125917A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2522578C2 publication Critical patent/RU2522578C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилпиримидона формулы I, обладающим свойствами ингибитора фосфодиэстеразы типа V (PDE5). Соединения формулы I могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как эректильная дисфункция, легочная артериальная гипертензия и т.п. В формуле IRи Rозначают каждый независимо H; C-Cалкил; галоген; CF; CN; OR; NRR; NHCOR; арил; или C-Cалкил, необязательно замещенный OR; Z означает OR; Rозначает C-Cалкил или C-Cалкил, замещенный C-Cалкокси-группой; Rозначает SONRR; NRR, при условии, что NRRне является NH; COR; OR; или Rозначает 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH и C-Cалкил; или Rозначает 5- или 6-членную циклическую моносахаридную группу; Rозначает C-Cалкил; C-Cалкил, необязательно замещенный C-Cалкокси-группой; Rи Rозначают каждый независимо H, OH, C-Cалкил, C-Cалкокси-группу, C-Cалкенил, C-Cциклоалкил, адамантил, C-Cлактамил, арил, Het или (CHCHO)H, где j равно 1-3; или Rи Rозначают каждый независимо C-Cалкил, необязательно замещенный OH, C-Cалкокси-группой, SOH, SONRR, SO2R, NRR, арилом, Het или 5-6-членным гетероциклилом; или Rи Rозначают каждый независимо 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C-Cалкил и C-Cалкил, замещенный гидроксилом; или Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR, (CHCHO)H, где j равно 1-3, C-Cалкокси-группу, Het и C-Cалкил, замещенный арилом; или Rи Rвместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют глюкозиламино-гр�

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к классу производных фенилпиримидона и их фармацевтически приемлемым солям. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим производные фенилпиримидона, и способу получения производных фенилпиримидона. Производные фенилпиримидона согласно настоящему изобретению могут эффективно ингибировать фосфодиэстеразу типа V (PDE5) и, таким образом, могут использоваться для лечения различных сосудистых нарушений, таких как нарушения эректильной функции, легочная артериальная гипертензия и т.п.
Уровень техники изобретения
Сильденафил (Sildenafil) (WO 94/28902), разработанный Pfizer Inc., является пероральным ингибитором PED5 для лечения нарушений эрекции. Он увеличивает уровень циклического гуанозинмонофосфата (cGMP), ферментного субстрата фосфодиэстеразы типа V (PDE5), в гдадкомышечных клетках для расслабления гладких мышц и вызывания вазодилятации посредством ингибирования фосфодиэстеразы типа V с целью увеличения скорости потока крови в гладкой мышце для вызывания эрекции.
К данному времени многими крупными фармацевтическими компаниями и исследовательскими центрами разработано множество ингибиторов PED5 с различными другими химическими структурами. WO 98/49166, WO 99/54333 и WO 01/87888 раскрывают ряд производных пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она; WO 2004/096810 раскрывает ряд производных 5,7-диаминопиразоло[4,3-d]пиримидина; WO 2004/108726 раскрывает ряд производных дигидропирроло[2,3-d]пиримидин-4-она; WO 2004/101567 раскрывает ряд производных имидазо[1,5-a]-1,3,5-триазин-4(3H)-она; WO 2006/126081, WO 2006/126083, WO 2007/020521 и CA 02339677 раскрывают ряд производных пиридинопиразинона; WO 2005/089752 раскрывает ряд производных тетрациклического карболина; WO 2005/012303 и WO 2007/002125 раскрывают ряд производных ксантина; и WO 03/020724 раскрывает ряд производных полициклических гуанидин-ксантина. Все эти производные также показывают сильную ингибирующую активность в отношении PDE5.
Усовершенствованные ингибиторы PDE5 также используются для легочной артериальной гипертензии, диабетических желудочно-кишечных нарушений, резистентности к инсулину, гиперлипемии и т.п.
Хотя применение сильденафила оказывает хорошее клиническое действие, он все же показывает и некоторые побочные эффекты, такие как головная боль, лицевые приливы, расстройство желудка, заложенность носа, нарушение четкости зрения, усиленное восприятие света, нарушение различения цвета (синего/зеленого) и т.п. в клинике, так как он также ингибирует другие изоферменты PDE в различной степени. С одной стороны, поскольку побочные эффекты зависят от дозы, существует потребность в ингибиторе PDE5, имеющем более сильную активность, для уменьшения дозы и смягчения побочных эффектов; с другой стороны, с тех пор как обнаружено, что нарушения зрительных восприятий вызываются ингибированием фосфодиэстеразы типа VI (PDE6), находящейся в сетчатке, появилась потребность в новом ингибиторе PDE5 для увеличения селективности воздействия, особенно в отношении PDE6.
Сущность изобретения
Таким образом, одним объектом изобретения являются производные фенилпиримидона формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.
Другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая упомянутые производные фенилпиримидона формулы I или их фармацевтически приемлемые соли.
Следующим объектом изобретения является способ получения упомянутых производных фенилпиримидона формулы I или их фармацевтически приемлемых солей.
Еще одним объектом изобретения является применение упомянутых производных фенилпиримидона формулы I или их фармацевтически приемлемых солей в изготовлении лекарственных средств для лечения различных сосудистых нарушений, таких как нарушения эректильной дисфункции, легочной артериальной гипертензии и т.д.
Настоящее изобретение относится к разработанным и синтезированным новым производным фенилпиримидона формулы I или их фармацевтически приемлемым солям:
Figure 00000001
,
в которой
R1 и R2 означают каждый независимо H; C1-C10 алкил; галоген; CF3; CN; OR5; NR6R7; NHCOR8; арил; или C1-C4 алкил, необязательно замещенный OR5;
Z означает OR3;
R3 означает C1-C6 алкил или C1-C3 алкил, замещенный C1-C3 алкокси-группой;
R4 означает SO2NR6R7; NR9R10, при условии что NR9R10 не является NH2, COR11; OR12; или
R4 означает 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH и C1-C6 алкил; или
R4 означает 5- или 6-членную циклическую моносахаридную группу;
R5 означает C1-C6 алкил; C1-C4 алкил, необязательно замещенный C1-C4 алкокси-группой;
R6 и R7 означают каждый независимо H, OH, C1-C6 алкил, C1-C6 алкокси-группу, C3-C6 алкенил, C3-C6 циклоалкил, адамантил, C3-C8 лактамил, арил, Het или (CH2CH2O)jH, где j равно 1-3; или
R6 и R7 означают каждый независимо C1-C6 алкил, необязательно замещенный ОН, C1-C4 алкокси-группой, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, NR13R14, арилом, Het или 5-6-членным гетероциклилом; или
R6 и R7 означают каждый независимо 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил и C1-C6 алкил, замещенный гидроксилом; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR8, (CH2CH2O)jH, где j равно 1-3, C1-C4алкокси-группу, Het и C1-С6алкил, замещенный арилом; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют глюкозиламино-группу, аминокислотный остаток, остаток эфира аминокислоты или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R8 означает H или C1-C6 алкил;
R9 означает H, C1-C6 алкил или SO2R16;
R10 означает H; C1-C6 алкил; COR15; SO2R16;
Figure 00000002
;
Figure 00000003
; 5- или 6-членную циклическую моносахаридную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из C1-C6алкила; или
R10 означает 5-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OH, где гетероциклил означает дигидроимидазолил, замещенный гидроксиалкилом, или 1,2,4-триазолил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, арилом или амино-группой; или когда R9 означает Н, R10 означает аминокислотный остаток, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R11 означает H; Het; NH(CH2)kNH2, NH(CH2)kNHSO2R16 или NH(CH2)kNHCOR16, где k равно 0-4; C1-C3 алкил, замещенный галогеном, ОН или C1-C6 алкокси-группой; или (CH2)mNR6R7, где m равно 0-2; или
R11 означает аминокислотный остаток или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R12 означает Н, COR19, SO2R16 или 5- или 6-членную моносахаридную группу;
R13 и R14 означают каждый независимо H или C1-C6 алкил; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, C1-C6алкил и Het;
R15 означает H; CF3; C1-C6 алкил, необязательно замещенный галогеном, OH, C1-C6 алкоксикарбониламино-группой, NR13R14, NHCOR16, PO(OR16)2, арилом или Het; (CH2)nCOOR8 или (CH2)nCONHR8, где n равно 0-6; C2-C4 алкенил; C3-C6 циклоалкил;
арил; или Het;
R16 означает C1-C6алкил;
R17 и R18 означают каждый независимо H; C1-C6 алкил, необязательно замещенный NR13R14 или арилом; C5-C6 циклоалкил; или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из C1-C6 алкила; или когда Y означает NH, R17 и C(Y)N образуют дигидроимидазолил;
R19 означает C1-C6алкил, арил или NHR8;
R20 означает C1-C3алкил;
галоген означает F, Cl, Br или I;
Y означает О, S или NR8;
упомянутый "арил" означает фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C3 алкил и C1-C3 алкокси-группу;
упомянутые "5-7-членный гетероциклил", "5-6-членный гетероциклил", "5-членный гетероциклил" означают насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, включающий один или более гетероатомов, выбранных из N, S и O;
упомянутый "Het" означает 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, упомянутый 5-6-членный ароматический гетероциклил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C3 алкил, C1-C3 алкокси-группу, CF3, CN и NO2;
упомянутая "аминокислота" означает глицин, аланин, фенилаланин, серин, триптофан, валин, лейцин, изолейцин, трет-лейцин, тирозин, лизин, гистидин, метионин, аргинин, треонин, аспартат, цистеин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагин, глютамин, орнитин или цитруллин;
упомянутый "5- или 6-членный моносахарид" означает рибозу, дезоксирибозу, ксилозу, арабинозу, глюкозу, маннозу, галактозу или фруктозу.
В предпочтительном варианте настоящего изобретения в формуле I:
R1 означает H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, CN, метил, этил, пропил, изопропил или ацетамидо-группу;
R2 означает NH2, Br, CF3, OR5, этил, пропил, изопропил, бензиламино-группу, фенил, бензил, изобутил, н-октил или ацетамидо-группу;
Z означает OR3;
R3 означает этил, пропил, н-бутил, н-гексил или 3-метоксилпропил;
R4 означает SO2NR6R7, NR9R10, при условии что NR9R10 не является NH2, COR11, OR12; или R4 означает 5- или 6-членный гетероциклил, где упомянутый 5- или 6-членный гетероциклил означает тиенил, тиазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолил, пирролил, оксадиазолил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил или пиперазинил, и упомянутый 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, COOH, CONH2, C1-C6 алкил, C1-C4 алкокси-группу, C3-C6 циклоалкил, арил, Het и C1-C6 алкил, замещенный ОН;
R5 означает C1-C4 алкил, необязательно замещенный C1-C4алкокси-группой;
R6 и R7 означают каждый независимо H, метил, метоксил, циклопропил, пропенил, изобутил, трет-бутил, адамантил, циклогексил, капролактамил, 2-(1-метилпиррол-2-ил)этиламино, пиридилметил, тиенилметил,
Figure 00000004
; или C2-C3 алкил, необязательно замещенный ОН, NR13R14, SO3H, SO2NR13R14 или 5-6-членным гетероциклилом, где упомянутый 5-6-членный гетероциклил является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом, и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 алкил и арил; или R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где упомянутый 5-6-членный гетероциклил является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом, и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей ОН, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6 алкил, (CH2CH2O)jH, где j равно 1-2, дихлорфенил, бензил, пиридил и арил; или NR6R7 означает глюкозиламино-группу, аминокислотный остаток, остаток эфира аминокислоты или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей NR13R14 и ацетил;
R8 означает H, метил или этил;
R9 означает H, или метил или SO2R16;
R10 означает H, метил, COR15, SO2R16,
Figure 00000005
,
Figure 00000006
,
Figure 00000007
, глюкозил или маннозил; дигидроимидазолил, замещенный гидроксиэтилом; или когда R9 означает H, R10 означает аминокислотный остаток, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, трет-бутилоксикарбонил и ацетил;
R11 означает пиразолил, замещенный изопропилом; аминоамидный остаток; аминоэфирный остаток; NR6R7; CH2Br или CH2NR6R7;
R12 означает H, COR19, SO2R16, маннозил или глюкозил;
R13 и R14 означают каждый независимо Н или этил; или R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где упомянутый 5- или 6-членный гетероциклил является морфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом, и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, C1-C6алкил и Het;
R15 означает Н; метил; этил; циклогексил; CF3; (CH2)nCOOR8 или (CH2)nCONH2, где n равно 0 или 1; винил; пропенил; пиридил; фенил, замещенный этокси-группой; или тиазолил, замещенный изопропилом;
R16 означает метил;
R17 и R18 означают каждый независимо Н, этил или фенил; или R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный гетероциклил, где упомянутый 4-8-членный гетероциклил является морфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом, и упомянутый 4-8-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH и C1-C6 алкил; или когда Y означает NH, R17 и C(Y)N образуют дигидроимидазолил;
R19 означает метил или NHC2H5;
R20 означает метил;
галоген означает F, Cl, Br или I;
Y означает O, S, NH или NC2H5;
упомянутый "арил" означает фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-С3 алкил и C1-С3 алкокси-группу;
упомянутый "Het" означает 5-6-членный ароматический гетероциклил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, упомянутый 5-6-членный ароматический гетероциклил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C3алкил, C1-C3алкокси-группу, CF3, CN и NO2;
упомянутая "аминокислота" означает глицин, аланин, фенилаланин, серин, триптофан, валин, лейцин, изолейцин, трет-лейцин, тирозин, лизин, гистидин, метионин, аргинин, треонин, аспартат, цистеин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагин, глютамин, орнитин или цитруллин;
упомянутый "5- или 6-членный моносахарид" означает глюкозу или маннозу.
В другом предпочтительном варианте настоящего изобретения производное фенилпиримидона формулы I или его фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, включающей следующие соединения:
6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
6-амино-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-гидрокси-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-гидрокси-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-фенил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-амино-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
6-ацетамидо-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-хлор-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-бутокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-н-октил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-фенил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-метил-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-фтор-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-метил-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-гидрокси-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-амино-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-гексилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино-сульфонил]фенил} пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-морфолиноэтил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(3-морфолинопропил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(N′,N′-диэтиламино)этиламино-сульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-метил-N-(гидроксиэтил)аминосульфонил]фенил}-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-этиламиноэтил)аминосульфонил]фенил}-пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилсульфонил)-пролин,
2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он,
2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтиомочевину,
1-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевину,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′N″-триэтилгуанидин,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пиперидил-1-формамидин,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этилпирролил-1-формамидин,
2-{2-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]амино-4,5-дигидро-имидазол-1-ил}этанол,
2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтиомочевину,
1-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевину,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пиперидил-1-формамидин,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин,
2-{2-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-амино-4,5-дигидроимидазол-1-ил}этанол,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пирролил-1-формамид,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-пирролил-1-формамидин,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(1,6-дигидро-4-изопропил-5-бром-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)пропионамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)циклогекс-амид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)формамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипролиламид,
4-н-пропоксил-3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойная кислота,
(морфолин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)-бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)-бензофенон,
(2-аминоформилпиррол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
4-н-пропоксил-3-(1,6-дигидро-4-изопропил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойная кислота,
(морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(4-метил-пиперазин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
2-(5-(N,N-диметиламино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этил-мочевину,
1-(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-фенилтиомочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)гуанидин,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-(4-метил-пиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-(4-метил-пиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-ди-гидроксиэтил)фур-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-дигидроксиэтил)-фур-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
2-(5-гидрокси-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)ацетат,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)этиламиноформат,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-илокси)фенил)пиримид-4(3H)-он,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мезилат,
2-(5-(2,5-диметил-1Н-пиррол-1-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
2,2′-(4-н-пропоксил-1,3-фенилен)бис(5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он),
2-(5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-ацетат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-морфолинилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N,N-ди(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-капролактам-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(3-изопропилпиразол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
N-циклогексил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
N-((пирид-2-ил)метил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибенз-амидо)-3,3-диметилбутират,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-аминоформилформат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)акриламид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-кротон-амид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-аминоформилацетат,
2-этоксил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-бензамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)никотинамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-изо-пропилтиазолил-2-формамид,
трет-бутил 3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)аминоформил)пропиламиноформат,
4-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)бутирамид,
1-ацетил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-пирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)-3-фенилпропионамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропионамид,
2,6-диацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)гексанамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропан-диамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)оксаламид,
N-(аминоформилметил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-проп-оксибензамид,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-(1-метилпиррол-2-ил)-этил)-4-н-пропоксилбензамид,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-аминопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-метилмасляную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-гидроксипропановую кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропионат,
3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоэтилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-аминоформилпропановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-индолпропионовую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоуксусную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3,3-диметилмасляную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-4-аминоформилмасляную кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-метилвалерат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилсульфонамидо)-6-ацетамидокапроат,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинилсульфонил)фенил] -пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(3-гидроксипропиламиносульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N-(2-морфолинилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)аминосульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(2-(N,N-диэтил)аминоэтиламиносульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он малеат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензоил-пролинат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-(4-гидроксифенил)пропионат,
этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-(1H-индол-3-ил)пропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-метилбутират,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3(1H-имидазол-4-ил)пропионат,
этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-метилвалерат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-пропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-аминоформилпропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-аминоформилмасляную кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-гидроксипропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-гуанидинопентановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-метилвалерат,
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропионат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
N-(1-аминоформилэтил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил-N-(2-(тиен-2-ил)-этил)бензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил-N-((фур-2-ил)-метил)бензамид,
N-трет-бутил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибенз-амид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-изобутил-4-н-пропоксилбенз-амид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-аллил-4-н-пропоксилбензамид,
(4-(пирид-2-ил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтилоксилэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-н-проп-оксилбензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-пропил)-4-н-пропоксибензамид,
N-этил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксилбензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-диэтиламиноэтил)-4-н-пропоксилбензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропил-1-сульфоновую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этилсульфоновую кислоту,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4-н-пропоксилбензамид,
(4-бензилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)-этил)-4-н-пропоксибензамид,
метил 5-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пиперидил-2-формат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метоксил-N-метил-4-н-пропоксибензамид,
5,6-диэтил-2-[2-(3-метоксилн-пропоксил)-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
2-хлор-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-ацетамид,
2-(диметиламино)-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-проп-оксифенил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-морфолинил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(пиперид-1-ил)ацетамид,
диметил (3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламиноформил)метилфосфат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)изобутирамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-фенилацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бензамид,
этил 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламиноформил)пропионат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-оксопирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилпентанамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-ацет-амидо-3-(1H-индол-3-ил)пропионамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)глютарамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксибутирамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксипропионамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламиноформил)-2-ацетамидоэтилацетат,
5,6-диэтил-2-(5-(этиламино)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-пропионамид,
этил (N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилформат,
1,3-диэтил-1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-мочевина,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пиперидил-1-формамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилпиперазинил-1-формамид,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-пропилмочевину,
1-циклогексил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевину,
1,1-диэтил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-мочевина,
1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина малеат,
(4-метилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,б-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
5-иод-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-хлор-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-((тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-иламино)сульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-аминопентановую кислоту,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(тетрагидро-2,4,5-три-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этил-сульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропилсульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид,
5,6-диэтил-2-(5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-ил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-иод-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он, и
5-хлор-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он.
В более предпочтительном варианте настоящего изобретения упомянутое производное фенилпиримидона формулы I или его фармацевтически приемлемые соли выбраны из группы, включающей следующие соединения:
5,6-диэтил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-морфолинилэтил)аминосульфонил)фенил}-пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилсульфонилпролин,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтио-мочевину,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]пирролил-1-формамид,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(1,6-дигидро-4-изопропил-5-бром-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)пропионамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)циклогекс-амид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-1-трет-бутил-оксикарбонил-4-гидроксипролиламид,
(морфолин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-проп-оксил)-бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)-бензофенон,
(2-аминоформилпиррол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилмочевину,
5,6-диэтил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
2,2′-(4-н-пропоксил-1,3-фениленил)бис(5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он),
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-ацетат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилацетат,
4-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бутирамид,
1-ацетил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-пирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)-3-фенилпропионамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)оксаламид,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)-4-н-пропоксилбензамид,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-аминопентановую кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропионат,
3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоэтилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-аминоформилпропановую кислоту,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N--(2-морфолинилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензоилпролинат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-(4-гидроксифенил)пропионат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-пропановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-аминоформилпропановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-гуанидинопентановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропановую кислоту,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
N-(1-аминоформилэтил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
(4-(гидроксиэтилоксилэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксо-пиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-пропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропил-1-сульфоновую кислоту,
метил 5-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пиперидинил-2-формат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бензамид,
1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина малеат,
(4-метилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-((тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-иламино)сульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-аминопентановую кислоту,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(тетрагидро-2,4,5-три-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этилсульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропилсульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид, и
5,6-диэтил-2-(5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-ил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он.
В вышеуказанных определениях, если особо не оговорено, алкил или алкоксигруппа с 3 или более атомами углерода могут иметь прямую или разветвленную структуру.
Соединения формулы I могут иметь один или более хиральных участка, таким образом, они могут иметь стереоизомеры, то есть энантиомеры, диастереоизомеры или их смесь. Если соединение формулы I содержит алкенил или алкенилен, оно может также существовать в виде цис(E)-транс(Z) изомеров. Соответственно, соединение формулы I согласно настоящему изобретению может быть единственным изомером или смесью различных изомеров.
Разделение диастереоизомеров или цис- и транс-изомеров может быть осуществлено общеизвестными методами, например, фракционной кристаллизацией, хроматографией или жидкостной хроматографией высокого разрешения (HPLC) стереоизомерной смеси соединения формулы I, его приемлемых солей или производных. Соединение формулы I также может быть получено из соответствующих оптически чистых промежуточных соединений или растворением соответствующих рацематов, используя подходящий хиральный вектор, например разделением диастереоизомерных солей, полученных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием при помощи HPLC или фракционной кристаллизации.
Соединения формулы I могут иметь таутомеры, и настоящее изобретение также включает таутомер как таковой или их смесь.
Настоящее изобретение включает меченные изотопом производные соединения формулы I, которые являются приемлемыми для биологических исследований.
Настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям соединения формулы I, имеющим щелочной центр, например солям, полученным добавлением нетоксичных кислот, например неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, серная и фосфорная кислота, или органических карбоновых кислот или органических сульфокислот.
Соединения формулы I могут также взаимодействовать с основаниями с получением фармацевтически приемлемых солей металлов, в частности нетоксичных солей щелочных металлов, таких как соли натрия и калия. Предпочтенными являются метансульфонат и гидрохлорат.
Настоящее изобретение включает любое пролекарство соединения формулы I.
Настоящее изобретение кроме этого включает фармацевтически приемлемые оксиды соединения формулы I и его фармацевтически приемлемые соли (указаны как соли фармацевтически приемлемого оксида).
Настоящее изобретение дополнительно включает различные кристаллические формы соединения формулы I и его солей.
Настоящее изобретение также относится к способу получения производных фенилпиримидона формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, где способ включает:
(А) когда Z означает OR3, соединение формулы I может быть получено по следующим методикам:
(1) когда R4 означает ОН, SO2NR6R7, COR11, незамещенный или замещенный C2-C4 алкил, незамещенный или замещенный C2-C4 алкенил или незамещенный или замещенный 5-7-членный гетероциклил, соединение формулы I может быть получено циклизацией соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии основания, где R1, R2, R3, R6, R7, R11 и упомянутый 5-7-членный гетероциклил являются такими, как определено выше. Реакция обычно осуществляется при температуре в пределах от 50°C до 120°C. Растворитель предпочтительно выбирают из группы, включающей хлороформ, метанол, этанол, монометиловый эфир этиленгликоля, N,N-диметилформамид и диоксан. Время реакции составляет от 0,5 до 10 часов, и упомянутым основанием является предпочтительно K2CO3 или NaOC2H5;
Figure 00000008
или
(2) соединение формулы I может быть получено преобразованием соединения формулы Ia, соединения формулы Ie или других соединений формулы I, где R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R15, R16, R17, R18, R19 и R20 являются такими, как определено выше, где способ получения соединения формулы Ia выполняется по вышеуказанной методике (1) и соединение формулы Ie (которое является известным соединением) может быть получено бромированием соединения формулы Ia, в котором,
1) когда R4 означает SO2NR6R7, соединение формулы Ib может быть получено из соединения формулы Ia путем хлорсульфирования с последующим взаимодействием с R6R7NH в присутствии органического основания, такого как пиридин или триэтиламин, в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, дихлорметан или т.п.;
Figure 00000009
или
2) когда R4 означает NO2, соединение Ic может быть получено нитрованием соединения формулы Ia, где нитрующий реагент может быть смесью концентрированной азотной кислоты и концентрированной серной кислоты;
Figure 00000010
или
3) когда R4 означает NH2, соединение формулы Id может быть получено восстановлением соединения формулы Ic, например, при помощи традиционного каталитического восстановления водородом, при котором используется катализатор Ni-Ренея или Pd/C, или при помощи порошка восстановленного железа в кислой среде (например, в качестве растворителя может быть использована концентрированная соляная кислота) при приемлемой температуре (20-100°C);
Figure 00000011
или
4) когда R4 означает CN, соединение формулы If может быть получено из соединения формулы Ie нуклеофильным замещением цианидом, таким как CuCN, в подходящем растворителе (например, N,N-диметилформамиде) при приемлемой температуре (например 70-160°C);
Figure 00000012
или
5) когда R4 означает COOH, соединение формулы Ig может быть получено из соединения формулы If гидролизом в присутствии основания (например, 2H раствором NaOH в воде);
Figure 00000013
или
6) когда R4 означает NR9R10, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы Id, в которой R4 означает NH2, в котором
1> когда R9 и R10 означают, каждый, метил, соединение формулы I может быть получено N-метилированием при помощи пара-формальдегида в качестве метилирующего реагент с муравьиной кислотой в качестве растворителя при приемлемой температуре (например, 80°C);
2> когда R9 означает H и R10 означает SO2R16, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы Id сульфонилированием в присутствии органического основания (например, пиридина или триэтиламина) в подходящем органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане и т.д.), где сульфонилирующим агентом является предпочтительно сульфонил-галоидное соединение (например, метилсульфонилхлорид).
3> когда R9 означает H и R10 означает COR15, соединение формулы I может быть получено, во-первых, реакцией органической кислоты с оксалилхлоридом или тионилхлоридом для получения ацилхлорида в подходящем органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане и т.д.) с последующим взаимодействием полученного ацилхлорида с соединением формулы Id; или конденсацией соединения формулы Id с органической кислотой (например, муравьиной кислотой, циклогексанкарбоновой кислотой и т.д.) в присутствии связующего агента (например, 1,3-дициклогексилкарбодиимида (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI)) и активирующей добавки (например, 1-гидроксибензотриазола (НОВТ));
4> когда R9 означает Н, R10 означает C(Y)NR17R18 и Y означает О или S, соединение формулы I может быть получено реакцией присоединения соединения формулы Id и соединения формулы Y=C=NR17R18 в подходящем растворителе (например, этаноле) при приемлемой температуре (например, 50-80°C);
5> когда R9 означает Н, R10 означает 5- или 6-членную моносахаридную группу, соединение формулы I может быть получено реакцией соединения формулы Id с незащищенным 5- или 6-членным моносахаридом в присутствии следов органической кислоты (например, ледяной уксусной кислоты) в качестве катализатора в подходящем растворителе (например, этаноле, монометиловом эфире этиленгликоля, N,N-диметилформамиде, н-бутиловом спирте и т.д.) при приемлемой температуре (например, 50-150°C);
6> когда R9 означает H, R10 означает
Figure 00000014
и Y означает NR8, соединение формулы I может быть получено нуклеофильным замещением соединения формулы Ih соединением формулы R17NHR18 в подходящем растворителе (например, этаноле, монометиловом эфире этиленгликоля, N,N-диметилформамиде, н-бутиловом спирте и т.д.) при приемлемой температуре (например, 50-150°C), где соединение формулы Ih может быть получено реакцией присоединения соединения формулы Ii и иодметана в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране и т.д.) при приемлемой температуре (например, 40-80°C) и соединение формулы Ii может быть получено реакцией присоединения соединения формулы Id и R8SCN в подходящем растворителе (например, метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, уксусной кислоте и воде и т.д.) при приемлемой температуре (например, 40-80°C);
Figure 00000015
7> когда R9 означает H и R10 означает остаток аминокислоты, замещенный ацетилом, соединение формулы I может быть получено вначале конденсацией соединения формулы Id с N-Boc-защищенной аминокислотой в органическом растворителе, включающем тетрагидрофуран или дихлорметан в присутствии связующего агента, включающего 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, и активирующей добавки, такой как 1-гидроксибензотриазол, для получения промежуточного соединения; затем удалением защитной Boc-группы в трифторуксусной кислоте; и в конце реакцией с уксусным ангидридом в пиридине;
или
7) когда R4 означает COR11 и R11 означает NR6R7, соединение формулы I может быть получено конденсацией соединения формулы Ig с R6R7NH в присутствии связующего агента, являющегося предпочтительно 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (DCC) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидом (EDCI); или превращением соединения формулы Ig в соответствующее производное ацилхлорида с последующей реакцией с R6R7NH;
или
8) когда R4 означает COR11 и R11 означает CH2NR6R7, соединение формулы I может быть получено конденсацией соединения формулы Ij с R6R7NH в присутствии органического основания, где упомянутое органическое основание является предпочтительно пиридином или триэтиламином; соединение формулы Ij может быть получено бромированием соединения формулы Ik, где бромирующим реагентом является предпочтительно бром или N-бромсукцинимид (NBS); соединение формулы Ik может быть получено реакцией соединения формулы Ia с винил-н-бутиловым эфиром в присутствии металлического катализатора (например, ацетата палладия) с последующим гидролизом в разбавленной соляной кислоте; или соединение формулы Ij может также быть получено реакцией Фриделя-Крафта соединения формулы Ia с бромацетилбромидом, используя излишек AlCl3, в качестве кислоты Льюиса, где растворителем реакции является предпочтительно дихлорметан;
Figure 00000016
или
9) когда R4 означает OR12, соединение формулы I может быть получено из соединения формулы II традиционным методом хемосинтеза, в котором
1> когда R12 означает COR19 и R19 означает C1-C6 алкил или арил, соединение формулы I может быть получено этерификацией соединения формулы II, в которой R4 означает ОН, в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане и т.д.) в присутствии органического основания (например, пиридина или триэтиламина);
2> когда R12 означает COR19 и R19 означает NHR8, соединение формулы I может быть получено реакцией присоединения R8NCO и соединения формулы II, в которой R4 означает ОН;
3> когда R12 означает SO2R16, соединение формулы I может быть получено сульфонилированием соединения формулы II, в которой R4 означает ОН, в присутствии органического основания (например, пиридина или триэтиламина) в подходящем растворителе (например, тетрагидрофуране, дихлорметане и т.д.), и где сульфонилирующим агентом является предпочтительно сульфонилгалоидное соединение (например, мезилхлорид);
4> когда R12 означает 5- или 6-членную моносахаридную группу, соединение формулы I может быть получено вначале конденсацией соединения формулы II с 5- или 6-членным моносахаридом активизированным трихлорацетонитрилом, и защищенного в гидроксил-положении защитной группой, такой как тетраацетил и т.д. над катализатором - кислотой Льюиса (например, бортрифториддиэтиловый эфир) согласно методу Шмидта и др. (Angew. Chem., 1980, 92, 763-764) для получения соединения формулы Im с последующим гидролизом в щелочной среде для удаления ацетильной защитной группы;
Figure 00000017
или
10) когда R4 означает пирролил, соединение формулы Io может быть получено конденсацией 2,5-гександиона с соединением формулы Id, где R4 означает NH2, в присутствии органической кислоты, где упомянутая органическая кислота является предпочтительно уксусной кислотой и обычно растворителем реакции является предпочтительно этанол;
Figure 00000018
или
11) когда R4 означает гликозид, соединение формулы I может быть получено вначале реакцией соединения формулы Ie, где R4 означает Br, с н-BuLi, затем реакцией с глюколактоном, защищенным защитной группой (например, триметилсиликаном), с последующим восстановлением при помощи восстановителя (например, триэтилсиликана).
или
(3) соединение формулы I может быть получено превращением других соединений формулы I, где R1 означает любой заместитель, R2, R3 и R4, такие как определено выше, в котором
1) когда R1 означает галоген, соединение формулы Iq может быть получено галогенированием соединения формулы Ip, где R1 означает Н, в присутствии органического основания, где упомянутое органическое основание является предпочтительно пиридином, галоидирующим реагентом является предпочтительно элементарный галоген, например газообразный хлор, жидкий бром и т.д., и растворителем реакции является предпочтительно дихлорметан;
Figure 00000019
или
2) когда R1 означает NH2, соединение формулы Is может быть получено гидролизом соединения формулы Ir, где R1 означает ацетамидо-группу, при сильно кислых условиях, где растворителем реакции является предпочтительно концентрированная соляная кислота и температура реакции обычно составляет 90-110°C.
Figure 00000020
или
(B) когда Z означает NR3R10, соединение формулы I может быть получено нитрованием, восстановление и N-замещением аналогично способу получения вышеупомянутого соединения формулы I, где R4 означает NR9R10;
или
(C) когда Z означает COR11, NHCOR15 или OCOR15, соединение формулы I может быть аналогично способу получения вышеупомянутого соединения формулы I, где R4 означает COR11, NHCOR15 или OCOR15.
Настоящее изобретение также включает новые промежуточные соединения в процессе получения соединения формулы I и способы их получения, например соединения формулы III, V и Ia и способы их получения.
Figure 00000021
Когда Z означает OR3, соединение формулы III может быть получено следующим путем.
Соединение формулы III может быть получено из соединения формулы IV и литий бис(триметилсилил)амида (LiN(Si(CH3)3)2) в тетрагидрофуране (ТГФ) согласно способу Шмидта и др. (Angew. Chem., 1980, 92, 763-764).
Figure 00000022
Соединение формулы III может быть получено вначале реакцией соединения формулы IV с гидроксиламингидрохлоридом в подходящем растворителе (например, смеси воды и метанола) при подходящей температуре (например, 40-80°C) согласно способу Джуби (Juby) и др. (US 4031093) для получения соединения формулы V; с последующей гидрогенизацией в растворе уксусной кислоты при подходящей температуре (например, 60°C) под подходящим давлением водорода (1-5 МПа), где в качестве катализатора восстановления используется Pd/C.
Figure 00000023
Соединения формулы II и IV коммерчески доступны (производятся фирмой Sinopharm Chemical Reagent Co. Ltd) и в случае отсутствия могут быть получены согласно способам, описанным в литературе.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции с ингибирующей активностью в отношении PDE5, содержащей терапевтически эффективную дозу соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей.
Упомянутая фармацевтическая композиция включает терапевтически эффективную дозу одного или более соединений формулы I (или его фармацевтически приемлемых солей) и, по крайней мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное средство. Упомянутое фармацевтически приемлемое вспомогательное средство может быть выбрано соответственно способу введения и механизму действия и обычно выбирается из наполнителя, разбавителя, связующего, смачивающего средства, дезинтегратора, смазывающего средства, эмульгатора, суспендирующего средства и т.д.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть введена перорально, инъекцией (внутривенно, внутримышечно, подкожно и интракоронарно), подъязычно, трансбуккально, ректально, уретрально, вагинально, интраназально, ингаляцией или локально. Предпочтенным является пероральный путь введения.
Вышеупомянутая композиция включает 0,1%-99,9% по массе, предпочтительно 1%-99% по массе соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, от общей массы композиции.
Настоящее изобретение также относится к способу получения фармацевтической композиции, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли. Как правило, соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли смешивают с фармацевтически приемлемыми вспомогательными средствами и формулируют общеизвестными способами в дозированные формы (препараты), подходящие для определенного способа введения. Упомянутые препараты включают таблетки, капсулы, гранулы, пилюли, растворы, суспензии, эмульсии, пасты, пленки, кремы, аэрозоли, инъекции, свечи и т.д., предпочтительно таблетки и капсулы.
В состав таблетки и капсулы может входить терапевтически эффективная доза одного или более соединений формулы I или его фармацевтически приемлемых солей и один или более обычно используемых вспомогательных средств, например наполнитель, такой как крахмал, сахароза, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, манноза и т.д.; связующее, такое как карбоксиметилцеллюлоза, желатин, альгинат и поливинилпирролидон и т.д.; смачивающее средство, такое как глицерин и т.д.; дезинтегрирующее средство, такое как агар, этилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилкрахмал, карбонат кальция и т.д.; смазывающее средство, такое как стеарат магния, тальк, полигликоль и т.д.
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в количестве 1-500 мг, предпочтительно 10-100 мг в сутки, одно- или многократно. Однако в случае необходимости вышеупомянутая доза может быть соответственно изменена. Специалист в данной области может определить оптимальную дозу согласно профессиональным знаниям и определенным ситуациям, включая тяжесть заболевания, индивидуальную переносимость пациентом, характеристики препарата и способа введения и т.д.
Кроме того, настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей, или композиций на его основе в качестве лекарственных средств.
Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей для изготовления лекарственных средств в качестве ингибиторов PDE5.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей или композиций на его основе для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, женской сексуальной дисфункции, преждевременного родоразрешения, дисменореи, обструкции мочевыводящих путей, недержания, неустойчивой и различной стенокардии Prinzmetal, артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, апоплексии, периферических сосудистых заболеваний, заболеваний Рейно, воспалительных заболеваний, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического насморка, глаукомы или заболеваний, связанных с нарушением пищеварения (энтерокинез) (например, синдром раздражения кишечника).
Настоящее изобретение далее относится к применению соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей или композиций на его основе в комбинации с другими препаратами при лечении или профилактике заболеваний, таких как эректильная дисфункция, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и т.д., например, в комбинации с селективными 5-гидрокситриптаминными (5-НТА) ингибиторами перепоглощения для лечения ускоренной эякуляции; в комбинации с α-акцепторным ингибитором для лечения эректильной дисфункции (ED) совместно с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ВРН); в комбинации с гипотензивным лекарственным средством для лечения ED совместно с артериальной гипертензией; в комбинации с пропионил-L-карнитином (Левокарнитин (Levocarnitin), PLC) для лечения диабетической ED; в комбинации с ундеканоат тестостероном для лечения эректильной дисфункции у пациентов, страдающих от ED совместно с диабетом; в комбинации с тианептином для эффективного лечения депрессии совместно с половой дисфункцией и т.д.
Соединение формулы I и ли его фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующей активностью в отношении PDE5. Более важно, что большинство этих соединений имеет более сильную ингибирующую активность в отношении PDE5 по сравнению с сильденафилом и имеет более высокую селективность в отношении PDE6, распространенному в сетчатке. Соответственно, соединения, согласно настоящему изобретению, как ожидается, будут показывать более высокую клиническую безопасность и эффективность и, таким образом, иметь широкую область клинического применения.
Предпочтительный способ выполнения изобретения
Примеры приготовления и примеры
Следующие ниже примеры иллюстрируют способ получения соединений настоящего изобретения и их промежуточных соединений, но не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Спектры 1H ЯМР сняты на Mercury-400 или Mercury-300 NMR спектрометре (Компания Varian). Общие сокращения обозначают следующее: s - синглет; d - дуплет; t - триплет; q - квартет; м - мультиплет; br - размытый максимум.
Пример приготовления 1
2-н-Пропокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонилбензонитрил
Figure 00000024
2-н-Пропоксибензонитрил (32,2 г, 0,2 моль) медленно добавляют в хлорсульфоновую кислоту (120 мл) в ванне со льдом. Ванну со льдом удаляют и после перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь добавляют осторожно по каплям в раздробленный лед для получения большого количества преципитата (осадка). После фильтрования преципитат промывают ледяной водой, растворяют в CH2Cl2 (300 мл) и добавляют по каплям в метилпиперазидин (19,8 г, 0,2 моль), растворенный в CH2Cl2 (250 мл), в ванне со льдом. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин. Конечную органическую фазу промывают водой (3×200 мл) и насыщенным солевым раствором (100 мл). После испарения растворителя досуха остаток перекристаллизовывают в этилацетате/петролейном эфире с получением целевого соединения (соединения, указанного в названии примера) (48,5 г, полный выход двух стадий: 75%). 1H ЯМР (диметилсульфоксид (DMSO)-d6) δ: 8,05 (1Н, dd), 7,77 (1H, t), 7,36 (1H, d), 4,15 (2H, t), 2,87 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,13 (3H, s), 1,79 (2H, m), 0,99 (3H, t).
Пример приготовления 2
5-Гидрокси-2-н-пропоксибензонитрил
Figure 00000025
5-Ацетил-2-н-пропоксибензонитрил (20,3 г, 0,10 моль) растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл) с последующим добавлением персульфата аммония (60 г, 0,26 моль). После добавления медленно по каплям раствора серной кислы (H2SO4 10 мл/H2O 14 мл) в водяной ванне со льдом, температуру реакции поднимают до 45°C в течение 3 часов. Реакционную смесь выливают в ледяную воду для выпадения преципитата, перемешивают в течение 0,5 часа, фильтруют и сушат с получением целевого соединения (13,0 г, выход: 73%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,00 (1H, d), 7,04 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 4,05 (2H, t), 1,78 (2H, m), 1,01 (3H, t).
Пример приготовления 3
3-Циано-4-н-пропоксибензойная кислота
Figure 00000026
NaOH (5,52 г, 0,138 моль) растворяют в воде (35 мл) в ванне со льдом с последующим добавлением медленно жидкого брома (3,5 мл, 0,068 моль) при охлаждении. После добавления медленно по каплям раствора 5-ацетил-2-н-пропоксибензонитрила (7 г, 0,034 моль) в диоксане (35 мл) реакцию продолжают в течение 2 ч. Реакционную смесь медленно доводят до pH приблизительно 2 разбавленной соляной кислотой для получения большого количества светло-желтого твердого вещества. После фильтрования полученное твердое вещество промывают этилацетатом и фильтруют для получения целевого соединения (6,5 г, выход: 92%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 13,21 (1H, br), 8,18 (1H, d), 8,15 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 4,18 (2H, t), 1,79 (2H, m), 1,00 (3H, t).
Пример приготовления 4
4-н-Пропокси-м-бензол динитрил
Figure 00000027
Соединение (3 г, 14,6 ммоль) примера приготовления 3 суспендируют в дихлорметане (30 мл) с последующим добавлением тионилхлорида (2,12 мл, 29,2 ммоль). После нагревания с обратным холодильником (дефлегмации) в течение 2 часов реакционную смесь концентрируют досуха с получением масла. Масло растворяют в сухом бензоле (10 мл) и концентрируют из растворителя. После повторения три раза концентрирования-растворения масло растворяют в сухом дихлорметане (10 мл) и затем медленно по каплям добавляют в раствор аммиака в метаноле (15 мл), охлажденный в ванне со льдом, с последующей реакцией в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем растворяют в дихлорметане (20 мл). Органический слой промывают водой (30 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно. Полученную органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира/этилацетата и подвергают дефлегмации в оксихлориде фосфора (10 мл) в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду для осаждения, перемешивают в течение 0,5 часа, фильтруют, промывают чистой водой и сушат для получения целевого соединения (2,3 г, общий выход двух стадий: 83%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,85 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,12 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,09 (3H, t).
Пример приготовления 5
3-Циано-4-н-пропоксибензоилгидразин
Figure 00000028
Соединение (3 г, 14,6 ммоль) примера приготовления 3 суспендируют в дихлорметане (30 мл) с последующим добавлением тионилхлорида (2,12 мл, 29,2 ммоль). Реакционную смесь подвергают дефлегмации в течение 2 ч и затем концентрируют досуха для получения масла. Масло растворяют в сухом бензоле (10 мл) и концентрируют из растворителя. После повторения три раза концентрирования-растворения полученное масло растворяют в сухом дихлорметане (10 мл) и затем медленно добавляют по каплям в раствор смеси гидрата гидразина (85%) (15 мл) и метанола (15 мл), охлажденный в ванне со льдом, с последующей реакцией в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрируют досуха и затем растворяют в дихлорметане (20 мл). Полученный органический слой промывают водой (30 мл × 2) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно. Полученную органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из петролейного эфира/этилацетата для получения целевого соединения (2,3 г, выход: 72%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,59 (1H, br), 7,00 (1H, d), 4,09 (2H, t), 1,90 (2H, m), 1,09 (3H, t).
Пример приготовления 6
5-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-2-н-пропоксибензонитрил
Figure 00000029
Соединение (1,5 г, 6,8 ммоль) примера приготовления 5 добавляют в триэтоксиметан (10 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата/петролейного эфира для получения целевого соединения (1,2 г, выход: 76%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,47 (1Н, d), 8,27 (1H, dd), 8,25 (1H, s), 7,11 (1H, d), 4,13 (2H, t), 1,91 (2H, m), 1,10 (3H, t).
Пример приготовления 7
2-н-Пропокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонилбензамидин
Figure 00000030
В ванне со льдом соединение (10 г, 31 ммоль) примера приготовления 1 добавляют в раствор ТГФ (150 мл), содержащий 20% LiN(Si(CH3)3)2 и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Затем добавляют 4H раствор HCl для приведения значения рН до 2-3, ТГФ и большую часть воды отгоняют и оставшуюся водную фазу промывают EtOAc, доводят значение pH до 12-13 4H раствором NaOH и экстрагируют CH2Cl2. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором и концентрируют досуха для получения целевого соединения в виде красно-коричневого масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 8
5-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-2-н-пропоксибензамидин
Целевое соединение получают из соединения (0,5 г, 2,2 ммоль) примера приготовления 6 в качестве исходного материала способом, описанным в примере приготовления 7, в виде красно-коричневого масла, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 9
N1′,N3′-дигидрокси-4-н-пропокси-изофталамидин
Figure 00000031
Соединение (3,0 г, 16,0 ммоль) примера приготовления 4 растворяют в растворе смеси метанола (50 мл) и воды (50 мл) и добавляют карбонат калия (8,9 г, 65,2 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (4,5 г, 65,2 ммоль) соответственно. Реакционную смесь подвергают дефлегмации в течение ночи, затем концентрируют из метанола и медленно охлаждают для отделения белого твердого вещества. После фильтрации твердое вещество промывают водой (30 мл × 3) и сушат для получения целевого соединения (2,0 г, выход: 49%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,45 (2H, br), 7,75 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 5,73 (2Н, s), 5,60 (2H, s), 4,01 (2Н, t), 1,75 (2H, m), 0,99 (3H, t).
Пример приготовления 10
4-н-Пропокси-1,3-диамидинобензол
Figure 00000032
Соединение (2,0 г, 7,8 ммоль) примера приготовления 9 растворяют в ледяной уксусной кислоте (100 мл), добавляют 10% Pd/C (100 мг) и гидрируют при 65°C под давлением 3 МПа в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха для получения 1 г целевого соединения в виде красно-коричневого твердого вещества, которое непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 11
5-Гидрокси-2-н-пропоксибензамидин
Figure 00000033
Целевое соединение получают из соединения (2,0 г, 7,8 ммоль) примера приготовления 2 способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 12
3-Гуанил-4-н-пропоксибензойная кислота
Figure 00000034
Целевое соединение получают из соединения (6,1 г, 29,8 ммоль) примера приготовления 3 способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 13
2-Этоксибензамидин
Figure 00000035
Целевое соединение получают из 2-этоксибензонитрила (20,5 г, 127,3 ммоль) способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 14
2-н-Пропоксибензамидин
Figure 00000036
Целевое соединение получают из 2-н-пропоксибензонитрила (20,5 г, 127,3 ммоль) способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 15
2-н-Бутоксибензамидин
Figure 00000037
Целевое соединение получают из 2-бутоксибензонитрила (2,0 г, 11,4 ммоль) способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 16
2-н-Гексоксибензамидин
Figure 00000038
Целевое соединение получают из 2-н-гексоксибензонитрила (2,0 г, 9,8 ммоль) способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 17
5-Бром-2-н-пропоксибензамидин
Figure 00000039
Целевое соединение получают из 5-бром-2-н-пропоксибензонитрила (5,0 г, 22,1 ммоль) способом, описанным в примере приготовления 9 и 10, и непосредственно используют на следующей стадии без очистки.
Пример приготовления 18
2-(2-н-Бутоксипропоксифенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000040
Соединение (10,0 г, 42 ммоль) примера приготовления 14 и K2CO3 (11,6 г, 84 ммоль) смешивают, суспендируют в N,N-ДМФ (DMF) (80 мл) и добавляют одну часть этилизобутирилацетата (7,3 г, 46 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 100°C под защитой в среде азота и затем охлаждают и выливают в ледяную воду. Полученное твердое вещество промывают водой (1,5 л) и сушат при 60°C для получения светло-желтого твердого неочищенного продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата для получения белого целевого продукта (8,4 г, выход: 73%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,23 (1H, br), 8,51 (1H, dd), 7,48 (1H, t), 7,19 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,20 (1H, s), 4,18 (2H, t), 2,82 (1H, m), 1,99 (2H, m), 1,27 (6H, d), 1,13 (3H, t).
Пример приготовления 19
2-(2-н-Пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000041
Соединение (3,2 г, 12 ммоль) примера приготовления 18 растворяют в CH2Cl2 (150 мл) и добавляют пиридин (1 мл) с последующим добавлением по каплям жидкого брома (1,9 г, 12 ммоль) в ванне со льдом. После реакции в течение 10 минут реакционную смесь промывают 1М раствором Na2S2O3 (50 мл), 1M раствором HCl (40 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) соответственно. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрил-этилового эфира для получения целевого соединения (3,9 г, выход: 95%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,41 (1H, br), 8,53 (1H, d). 7,51 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,51 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,28 (6H, d), 1,14 (3H, t).
Пример приготовления 20
2-(2-Этоксифенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000042
Целевой продукт получают из соединения (4,0 г, 20 ммоль, рассчитано на основе ацетата) примера приготовления 13 и этилизобутирилацетата (3,3 г, 21 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18. Выход: 85%. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,22 (1H, br), 8,52 (1H, dd), 7,48 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,20 (1H, s), 4,29 (2H,t), 2,82 (1H, m), 1,59 (3H, t), 1,27 (6H, d).
Пример приготовления 21
2-(2-Этоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000043
Целевой продукт получают из соединения примера приготовления 20 в качестве исходного материала способом, описанным в примере приготовления 19. Выход: 95%. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,53 (1H, d), 7,51 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,32 (2H, q), 3,51 (1H, m), l,59 (3H, t), 1,27 (6H, d).
Пример приготовления 22
2-(2-Этоксифенил)-5-хлор-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000044
Соединение (0,52 г, 2 ммоль) примера приготовления 20 растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и добавляют пиридин (0,5 мл) с последующим добавлением медленно газообразного хлора (1,9 г, 12 ммоль) в течение 3 мин в ванне со льдом. Реакционную смесь промывают 1M раствором Na2S2O3 (20 мл), 1M раствором HCl (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрил-этиленового эфира для получения целевого соединения (0,57, выход: 98%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,31 (2H, q), 3,49 (1H, m), 1,59 (3H. t), 1,27 (6H, d).
Пример приготовления 23
2-(2-Этоксифенил)-5-ацетамидо-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000045
Целевой продукт получают из соединения (1,2 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 13 и этил 2-ацетамидоизобутирилацетата (1,1 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18. Выход: 65%. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,04 (1H; d), 4,21 (2H, q), 3,00 (1H, m), 2,01 (3H, s), 1,10 (6H, d), 0,96 (3H, t).
Пример приготовления 24
2-(2-н-Бутоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000046
2-(2-н-Бутоксифенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он получают из соединения (1,3 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 15 и этилизобутирилацетата (0,8 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18, и затем бромируют способом, описанным в примере приготовления 19, для получения целевого соединения (общий выход двух стадий: 69%). 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6,) δ: 7,89 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,14 (2H, t), 3,37 (1H, m), 1,71 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,23 (3H, t), 1,15 (6H, d), 0,81 (3H, t).
Пример приготовления 25
2-(2-Этоксифенил)-5-бром-6-н-октилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000047
2-(2-Этоксифенил)-6-н-октилпиримид-4(3H)-он получают из гидрохлората (1,0 г, 5,0 ммоль) соединения, полученного в примере приготовления 13, и этилнонаноилацетата (1,2 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18, и затем бромируют способом, описанным в примере приготовления 19, для получения целевого соединения (общий выход двух стадий: 78%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,40 (1H, br), 8,47 (1H, d), 7,50 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,03 (1H, d), 4,31 (2H, q), 2,84 (2H, t), 1,76 (2H, m), 1,58 (3H, t), 1,51-1,19 (12H, m), 0,88 (3H,t).
Пример приготовления 26
2-(2-Этоксифенил)-5-бром-6-фенилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000048
2-(2-Этоксифенил)-6-фенилпиримид-4(3H)-он получают из гидрохлората (1,0 г, 5,0 ммоль) 2-этоксибензамидина (соединения примера приготовления 13) и этилбензоилацетата (1,0 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18, и затем бромируют способом, описанным в примере приготовления 19, для получения целевого соединения (общий выход двух стадий: 80%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, d), 7,84 (2H, m), 7,49 (4H, m), 7,08 (2H, m), 4,35 (2H, q), 1,62 (3H, t).
Пример приготовления 27
2-(2-н-Пропоксифенил)-5-метил-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000049
Целевой продукт получают из соединения (1,2 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 14 и этил 2-метилизобутирилацетата (0,9 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 69%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,52 (1H, d), 7,45 (1H, t), 7,11 (1H, t), 7,02 (1H, d), 4,17 (2H, t), 3,17 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,25 (6H, d), 1,14 (3H, t).
Пример приготовления 28
2-(2-н-Пропоксифенил)-5-фтор-6-этилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000050
Целевой продукт получают из соединения (1,2 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 14 и этил 2-фторпропионилацетата (0,8 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 62%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,16 (1H, br), 8,45 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,19 (2H, t), 2,73 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример приготовления 29
2-(2-н-Пропоксифенил)-5-метил-6-этилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000051
Целевой продукт получают из соединения (1,2 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 14 и этил 2-метилпропионилацетата (0,8 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 65%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,16 (1H, br), 8,46 (1H, d), 7,46 (1H, t), 7,11 (1H, t), 7,02 (1H, d), 4,16 (2H, t). 2,68 (2H, q), 2,11 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример приготовления 30
2-(2-Этоксифенил)-5-гидрокси-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000052
Соединение (1,6 г, 5 ммоль) примера приготовления 23 суспендируют в концентрированной соляной кислоте (15 мл) и подвергают дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до небольшого объема и доводят значение pH до 8-9 концентрированным аммиаком для осаждения. Осадок промывают дистиллированной водой (30 мл×2) и сушат для получения 1,3 г дезацетилированного соединения, 2-(2-этоксифенил)-5-амино-6-изопропилпиримид-4(3H)-она. Вышеупомянутое полученное соединение растворяют, подвергают дефлегмации в этаноле (15 мл) и охлаждают в ванне со льдом с последующим добавлением 38% HBF4 (5 мл). В раствор медленно по каплям добавляют изоамилнитрит (0,6 г, 6 ммоль) и выдерживают в течение 2 ч. Затем добавляют этиловый эфир для высаживания осадка. Отфильтрованный осадок добавляют в баню при дефлегмации 1H раствором H2SO4, подвергают взаимодействию в течение получаса и извлекают этилацетатом (20 мл×2). Органическую фазу промывают водой (30 мл×2), 10% NaHCO3 (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно, сушат безводным Na2SO4, и концентрируют при пониженном давлении и остаток разделяют колоночной хроматографией для получения 150 мг целевого соединения (выход: 11%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,36 (1H, br), 8,46 (1H, d),7,52 (1Н, t), 7,14 (1Н, t), 7,06 (1Н, d), 6,42 (1H, s), 4,32 (2H, q), 3,75 (1H, s), 1,61 (3H, t), 1,54 (6H, s).
Пример приготовления 31
2-(2-н-Гексоксилфенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000053
Целевой продукт получают из соединения (1,4 г, 5,0 ммоль) примера приготовления 16 и этилизобутирилацетата (0,8 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 54%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 8,52 (1H, d), 7,48 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,04 (1H, d), 6,29 (1H, s), 4,20 (2H, t), 2,81 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,58-1,30 (6H, m), 1,27 (6H, d), 0,90 (3H, t).
Пример приготовления 32
2-(2-Этоксифенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000054
Целевой продукт получают из гидрохлората (1,0 г, 5,0 ммоль) 2-этоксибензамидина (соединения примера приготовления 13) и этилизовалерилацетата (0,9 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 82%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,24 (1H, br), 8,48 (1H, d), 7,49 (1H, t), 7,12 (1H, t), 7,03 (1H, d), 6,16 (1H, s), 4,29 (2H, q), 2,45 (2H, d), 2,18 (1H, m), 1,59 (3H, t), 0,96 (6H, d).
Пример приготовления 33
2-(2-н-Пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000055
Целевой продукт получают из соединения (4,0 г, 20 ммоль) примера приготовления 14 и метил 2-этил-3-оксопентаноата (3,6 г, 21 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 78%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,18 (1H, br), 8,46 (1H, dd), 7,44 (1H, t), 7,09 (1H, t), 7,01 (1H, d), 4,15 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,14 (3H, t).
Пример приготовления 34
2-(5-Бром-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000056
Целевой продукт получают из соединения (5,9 г, 20 ммоль) примера приготовления 17 и метил 2-этил-3-оксопентаноата (3,6 г, 21 ммоль), в качестве исходных материалов, способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 63%).1H NMR (CDCl3) δ: 7,96 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,58 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Пример приготовления 35
2-(5-Бром-2-н-пропоксифенил)-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000057
Целевой продукт получают из соединения (4,0 г, 20 ммоль) примера приготовления 17 и этилизобутирилацетата (3,3 г, 21 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 93%). 1H NMR (CDCl3) δ: 11,12 (1H, br), 8,60 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6,22 (1H, s), 4,15 (2H, t), 2,82 (1H, m), 1,98 (2H, m), 1,27 (6H, d), 1,12 (3H, t).
Пример приготовления 36
2-(2-(3-Метоксипропокси)фенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000058
Целевой продукт получают из гидрохлората (1,22 г, 5,0 ммоль) 2-(3-метокси-н-пропокси)бензамидина и этил 2-этилпропионилацетата (0,8 г, 5,1 ммоль) в качестве исходных материалов способом, описанным в примере приготовления 18 (выход: 73%). 1Н NMR (CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,46 (1H, dd), 7,44 (1H, t), 7,09 (1H, t), 7,01 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,42 (3H, s), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,22 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,15(3H, t).
Пример 1
6-Изопропил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000059
Этил изобутирилацетат (0,5 г, 3,2 ммоль) и соединение (1,2 г, 3,2 ммоль) примера приготовления 7 добавляют в DMF (10 мл) с последующим добавлением K2CO3 (0,9 г, 6,4 ммоль). Реакционную смесь нагревают до 90°C в течение 3 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду и экстрагируют CH2Cl2 (3×20 мл). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Остаток пропускают через колонку нейтрального оксида алюминия для получения 0,7 г целевого соединения (выход: 50%). 1H ЯМР (диметилсульфоксид-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 6,15 (1H, s), 4,12 (2H, t), 2,90 (4H, t), 2,75 (1H, m), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,74 (2G, m), 1,35 (3H, t), 1,18 (6H, d).
Примеры 2-8
Соединения примеров 2-8 получают реакцией соединения примера приготовления 7 с этилцианоацетатом, диэтилмалонатом, диэтилацетамидомалонатом, этилбензоилацетатом, этилпропионилацетатом, этилацетамидопропионилацетатом, этилацетамидоцианоацетатом соответственно способом, описанным в примере приготовления 1:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (5)
2
Figure 00000060
 6-амино-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, d), 7,81 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 6,56 (2H, br), 5,00 (1H, s), 4,12 (2H, t), 2,87 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,75 (2H, m), 0,97 (3H, t)
3
Figure 00000061
 6-гидрокси-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,36 (1H, d), 6,56 (1H, s). 4,52 (1H, br), 4,15 (2H, t), 2,87 (4H, t), 2,36 (4H, t). 2,13 (3H, s), 1,79 (2H, m), 1,01 (3H, t)
4
Figure 00000062
 5-ацетамидо-6-гидрокси-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-D6) 5: 7,94 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 6,56 (1H, s). 4,52 (1H, br), 4,14 (2H, t), 2,88 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,99 (3H, s), 1,76 (2H, m), 0,97 (3H, t)
5
Figure 00000063
 6-фенил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) 5: 8,09 (2H, m), 8,01 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,50 (3H, m). 7,43 (1H, d), 6,91 (1H, s), 4,15 (2H, t), 2,92 (4H, t), 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,76 (2H, m), 0,95 (3H, t)
6
Figure 00000064
 6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил] пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,15 (2H, t), 2,89 (4H, t), 2,45 (2H, q), 2,36 (4H, t), 2,16 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,13 (3H, t), 0,96 (3H, t)
7
Figure 00000065
 5-ацетамидо-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 12,48 (1H, br), 9,22 (1H, br), 7,88 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,91 (4H, t), 2,43 (2H, q), 2,40 (4H, t), 2,16 (3H, s), 2,02 (3H, s), 1,76 (2H, m),l,13(3H, t), 0,96(3H, t)
8
Figure 00000066
 5-ацетамидо-6-амино-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 11,57 (2H, s), 8,69 (1H, br), 7,90 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 6,35 (2H, s), 4,13 (2H, t), 2,87 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,96 (3H, s), 1,77 (2H, m), 0,97 (3H, t)
Пример 9
6-Ацетамидо-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000067
Соединение (0,20 г, 0,5 ммоль) примера 2 суспендируют в уксусном ангидриде (5 мл) и перемешивают при 100°C в течение 1 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ледяную воду для получения белого твердого вещества. После фильтрования твердое вещество промывают чистой водой (3×10 мл) и сушат при 60°C для получения 0,12 г целевого соединения (выход: 53%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,16 (1H, br), 10,54 (1H, br), 7,92 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 6,89 (1H, s), 4,12 (2H, t), 2,88 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 2,08 (3H, s), 1,74 (2H, m), 0,95 (3H, t).
Пример 10
5-Бром-6-изопропил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000068
Соединение (0,35 г, 1,0 ммоль) примера приготовления 19 медленно добавляют в хлорсульфоновую кислоту (5 мл) в ванне со льдом и затем ванну со льдом удаляют. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь осторожно по каплям добавляют в раздробленный лед для получения бледно-желтого осадка. После фильтрации твердое вещество промывают ледяной водой, растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и добавляют по каплям в CH2Cl2 (30 мл), содержащий N-метилпиперазин (0,11 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (1 мл) в ванне со льдом, с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Органическую фазу промывают водой (3×20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и выпаривают растворитель досуха. Остаток повторно кристаллизуют из этилацетата/петролейного эфира для получения целевого соединения (0,41 г, общий выход двух стадий: 80%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,91 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,90 (4H, t), 2,75 (1H, m), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,35 (3H, t), 1,18 (6H, d).
Примеры 11-21
Соединения примеров приготовления 20-30 реагируют последовательно с хлорсульфоновой кислотой и N-метилпиперазином способом, описанным в примере приготовления 10, для получения соединений примеров 11-21:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
11
Figure 00000069
 6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 6,15 (1H, s), 4,22 (2H, q), 2,90 (4H, t), 2,75 (1H, m), 2,36 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,35 (3H, t), 1,18 (6H, d)
12
Figure 00000070
 5-бром-6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,91 (1H. d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,21 (2H, q), 3,36 (1H, m), 2,90 (4H, t), 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,35(3H, t), 1,17 (6H, d)
13
Figure 00000071
 5-хлор-6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,91 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,21 (2H, q), 3,36 (1H, m), 2,90 (4H, t). 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,34 (3H, t), 1,17 (6H, d).
14
Figure 00000072
 5-ацетамидо-6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 4,20 (2H, q), 3,00 (1H, m), 2,91 (4H, t), 2,34 (4H, t), 2,14 (3H, s), 2,01 (3H, s), 1,10 (6H, d), 0,96 (3H, t)
15
Figure 00000073
 5-бром-6-изопропил-2-[2-н-бутоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,14 (2H, t), 3,37 (1H, m), 2,90 (4H, t). 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,71 (2H, m), 1,35 (2H, m), 1,23 (3H, t), 1,15 (6H, d), 0,81 (3H, t)
16
Figure 00000074
 5-бром-6-н-октил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,14 (2H, q), 2,90 (4H, t), 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,71
    (2H, m), 1,58 (3H, t), 1,51-1,19 (12H, m), 0,88 (3H, t)
17
Figure 00000075
 5-бром-6-фенил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1 -пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,93 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,72 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,40 (1H, d), 4,24 (2H, q), 2,90 (4H, t), 2,38 (4H, t), 2,15 (3H, s), 1,38 (3H, t)
18
Figure 00000076
 5-метил-6-изопропил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,91 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 4,13 (2H, t), 3,13 (1H, m), 2,94 (4H, t), 2,27 (4H, t), 2,68 (2H, q), 2,11 (3H, s), 1,91 (3H, s), 1,75 (2H, m), 1,14 (6H, d), 0,96 (3H, t)
19
Figure 00000077
 5-фтор-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 8,80 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,26 (2H, t), 3,09 (4H, t), 2,74 (4H, m), 2,51 (4H, t), 2,28 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,15 (3H, t)
20
Figure 00000078
 5-метил-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 10,93 (1H, br), 8,85 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,09 (4H, t), 2,68 (2H, q), 2,51 (4H, t), 2,28 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,26 (3H, t), 1,16 (3H, t)
21
Figure 00000079
 5-гидрокси-6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 11,36 (1H, br), 8,46 (1H, d), 7,52 (1H, t), 7,14 (1H, t), 7,06 (1H, d), 6,42 (1H, s), 4,32 (2H, q), 3,75 (1H, s), 3,09 (4H, t), 2,51 (4H, t), 2,28 (3H, s), 1,61 (3H, t), 1,54 (6H, s)
Пример 22
5-Амино-6-изопропил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-
пиримид-4(3H)-он
Figure 00000080
Соединение (60 мг, 0,13 ммоль) примера 14 суспендируют в концентрированной соляной кислоте (3 мл) и подвергают дефлегмации в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до небольшого объема и доводят значение pH до 8-9 концентрированным аммиаком для осаждения. Полученный осадок промывают дистиллированной водой (3 мл) и сушат для получения целевого соединения (50 мг, выход: 91%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 4,91 (2H, s), 4,21 (2H, q), 3,09 (1H, m), 2,89 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,13 (3H, s), 1,37 (3H, t), 1,13 (6H, d).
Пример 23
5-Бром-6-изопропил-2-[2-н-гексилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000081
2-(2-н-гексоксилфенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он получают из соединения примера приготовления 31 в качестве исходного материала бромированием способом, описанным в примере приготовления 19, и затем хлорсульфируют и подвергают взаимодействию с N-метилпиперазином способом, описанным в примере 10, для получения целевого соединения (общий выход двух стадий: 85%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,39 (1H, d), 4,14 (2H, t), 3,37 (1H, m), 2,90 (4H. t), 2,37 (4H, t), 2,14 (3H, s), 1,70 (2H, m), 1,18-1,40 (8H, m), 1,15 (6H.d), 0,81 (3H, t).
Пример 24
5-Бром-6-изобутил-2-[2-этокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000082
Целевое соединение получают из соединения примера приготовления 32 в качестве исходного материала способом, описанным в примере 23 (полный выход: 88%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,87 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 4,21 (2H, q), 2,91 (4H, t), 2,65 (2H, d), 2,44 (4H, t), 2,20 (3H, s), 2,17 (1H, m), 1,33 (3H, t), 0,95 (6H, d).
Примеры 25-28
Способом, описанным в примере 10, соединение примера приготовления 19 вначале хлорсульфируют и затем подвергают взаимодействию с N-метилэтаноламином, 2-(морфолин-1-ил)этиламином, 3-(морфолин-1-ил)пропиламином и N,N-диэтилэтилендиамином соответственно для получения соединений примеров 25-28:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
25
Figure 00000083
 5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропокси-5-[N-метил-N(2-гидроксиэтил)аминосульфонил]фенил} пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,96 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,37 (1H, d), 4,80 (1H, t), 4,11 (2H, t), 3,52 (2H, q), 3,36 (1H, m), 3,01 (2H, t), 2,73 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,17 (6H, d), 0,94 (3H, t)
26
Figure 00000084
 5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропокси-5-[N-(2-морфолинилэтил)аминосульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 8,02 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,60 (1H, t), 7,36 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,48 (4H, t), 3,38 (1H, m), 2,88 (2H, t), 2,30 (2H, t), 2,25 (4H, t), 1,74 (2H, m), 1,18 (6H, d), 0,95 (3H, t)
27
Figure 00000085
 5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропокси-5-[N-(3-морфолинилпропил)аминосульфонил] фенил}-пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 8,00 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,64 (1H, t), 7,36 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,36 (5H, m), 2,79 (2H, t), 2,21 (6H, m), 1,75 (2H, m), 1,52 (2H, m), 1,18 (6H, d), 0,95 (3H,t)
28
Figure 00000086
 5 -бром-6-изопропил-2-{2-н-пропокси-5-[N-(N′,N′-диэтиламино)этиламиносульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он
(CD3OD) δ: 8,34 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,55 (1H, m), 2,99 (2H, t), 2,55-2,66 (6H, m), 1,88 (2H, m), 1,26 (6H, d), 1,00-1,10 (9H, m)
Примеры 29-32
Способом, описанным в примере 10, соединение примера приготовления 33 вначале хлорсульфируют и затем подвергают взаимодействию с N-метилпиперазином, N-метилэтаноламином, 2-морфолинилэтиламином и L-пролином соответственно для получения соединений примеров 29-32:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
29
Figure 00000087
 5,6-диэтил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 7,96 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,44 (1H, d), 4,13 (2H, t), 3,09 (4H, t), 2,74 (4H, m), 2,58 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,28 (3H, s), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,96 (3H, t)
30
Figure 00000088
 5,6-диэтил-2-{2-н-пропокси-5-[N-метил-N-(гидроксиэтил)аминосульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 8,86 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,80 (2H, t), 3,23 (2H, t), 2,89 (3H, s), 2,69 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14(3H,t)
31
Figure 00000089
 5,6-диэтил-2-{2-н-пропокси-5-[N-(2-морфолинилэтил)аминосульфонил)фенил}пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 8,95 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,65 (4H, t), 3,06 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,49 (2H, t), 2,36 (4H, t), 2,03 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,14 (3H, t)
32
Figure 00000090
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилсульфонилпролин
(CDCl3) δ: 8,67 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 4,08 (3H, m), 3,48 (1H, m), 3,12 (1H, m), 2,40-2,86 (6H, m), 1,86 (4H, m), 1,20 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, t)
Пример 33
2-(5-Нитро-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000091
Соединение (14,0 г, 40 ммоль) примера приготовления 19 растворяют в концентрированной серной кислоте (100 мл) в ванне со льдом и медленно добавляют 65-68% концентрированную азотную кислоту (100 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч реакционную смесь медленно добавляют по каплям в ледяную воду для получения светло-желтого осадка. После фильтрации твердое вещество промывают чистой водой (3 × 200 мл) и сушат при 60°C для получения целевого соединения (14,2 г, выход: 90%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 9,36 (1H, d), 8,39 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 4,32 (2H, t), 3,56 (1H, m), 2,04 (2H, m), 1,30 (6H, d), 1,16 (3H, t).
Пример 34
2-(5-Амино-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000092
Соединение (4,0 г, 10 ммоль) примера 33 суспендируют в концентрированной соляной кислоте и подвергают дефлегмации. Порошок восстановленного железа (1,7 г, 30 ммоль) добавляют в реакционную смесь в бане и перемешивают в течение 1 ч. Горячую реакционную смесь фильтруют и охлаждают при комнатной температуре для получения желтоватого осадка. После фильтрации твердое вещество сушат при 60°C для получения гидрохлората целевого соединения (3,0 г, выход: 82%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,55 (1H, br), 10,18 (2H, br), 7,72 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,27 (1H, d), 4,04 (2H, t), 3,39 (1H, m), 1,73 (2H, m), 1,17 (6H, d), 0,95 (3H, t).
Пример 35
1-(3-(4-Изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)- 3-этилтиомочевина
Figure 00000093
Соединение (4,0 г, 10 ммоль) примера 34 суспендируют в этаноле (10 мл) и добавляют этил изотиоцианат (0,9 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (1 мл), затем подвергают дефлегмации в течение 3 ч, реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное твердое вещество промывают дистиллированной водой и перекристаллизовывают из этилацетата-петролейного эфира для получения целевого соединения (3,4 г, выход: 74%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,38 (1H, br), 9,41 (1H, br), 7,74 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 4,04 (2H, t), 3,46 (2H, m), 3,37 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,18 (6H, d), 1,11 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Пример 36
1-[3-(4-Изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевина
Figure 00000094
Соединение (2,7 г, 6 ммоль) примера 35 суспендируют в метаноле (20 мл) и добавляют иодметан (1,0 г, 7 ммоль). После дефлегмации в течение 3 ч реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилового эфира для получения целевого соединения (2,4 г, выход: 85%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,16 (1H, d), 6,99 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 4,00 (2H, t), 3,37 (1H, m), 2,94 (2H, q), 2,56 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,18 (6H, d), 1,11 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Пример 37
N-[3-(4-Изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′, N″-триэтилгуанидин
Figure 00000095
Соединение (150 мг, 0,28 ммоль) примера 36 добавляют в 20 мл этанола, добавляют диэтиламин (84 мг, 0,8 ммоль) и перемешивают при 70°C в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученное пастообразное твердое вещество промывают 4 мл этилацетата и растворяют в CH2Cl2 (100 мл) и затем промывают водой (30 мл×2), 10% NaOH (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-метанола для получения белого твердого вещества (75 мг, выход: 56%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,14 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 6,85 (1H, d), 3,94 (2H, t), 3,37 (1H, m), 3,21 (4H, q), 2,93 (2H, q), 1,69 (2H, m), 1,14 (6H, d), 1,05 (6H, t), 1,00 (3H, t), 0,94 (3H, t).
Примеры 38-40
Соединения примеров 38-40 получают реакцией соединения примера 36 с пиперидином, пирролидином и диэтаноламином соответственно способом, описанным в примере 37:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
38
Figure 00000096
 N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этилпиперидил-1-формамидин,
(DMSO-d6) δ: 7,39 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 6,87 (1H, d), 4,00 (2H, t), 3,37 (1H, m), 3,06 (4H, br), 2,97 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,47 (6H, br), 1,18 (6H, d), 1,03 (3H, t), 1,01 (3H, t)
39
Figure 00000097
 N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этилпирролил-1-формамидин
(CDCl3) δ: 7,98 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 4,45 (2H, t), 4,14 (2H, t), 3,44 (4H, m), 3,31 (2H, q), 1,93 (6H, m), 1,27 (6H, d), 1,18 (3H, t), 1,12 (3H, t)
40
Figure 00000098
 2-{2-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]амино-4,5-дигидроимидазол-1-ил}этанол
(CDCl3) δ: 8,25 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 6,91 (1H, d), 4,45 (2H, t), 4,13 (2H, t), 3,92 (2H, t), 3,70 (2H, t), 3,56 (2H, t), 3,49 (1H, m), 1,95 (2H, m), 1,27 (6H, d), 1,11 (3H, t)
Пример 41
2-(5-Нитро-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000099
Целевое соединение получают из соединения примера приготовления 33 в качестве исходного материала способом, описанным в примере 33. Выход: 89%. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,29 (1H, d), 8,35 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,30 (2H, t), 2,73 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,02 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,15 (6H, t).
Пример 42
2-(5-Амино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000100
Соединение (16,5 г, 50 ммоль) примера 41 растворяют в метаноле, добавляют 0,4 г 10% Pd/C и гидрируют при обычной температуре и давлении. Когда водород более не поглощается реакционной смесью, реакция подавляется и Pd/C отфильтровывают. Фильтрат концентрируют до небольшого объема и подают газообразный HCl для получения белого твердого вещества. Полученное твердое вещество отфильтровывают и сушат для получения гидрохлората целевого соединения (16,4 г, выход: 97%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,68 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,04 (2H, t), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Пример 43
1-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтио-мочевина
Figure 00000101
Целевое соединение получают из соединения примера 42 способом, описанным в примере 35. Выход: 83%. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,79 (1H, br), 9,40 (1H, br), 7,73 (1H, d), 7,52 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,05 (2H, t), 3,46 (2H, q), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,98 (3H, t).
Пример 44
1-[3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевина
Figure 00000102
Целевое соединение получают из соединения примера 43 способом, описанным в примере 36. Выход: 87%. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,78 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,46 (2H, q), 2,67 (3H, s), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Примеры 45-47
Соединения примера 45-47 получают реакцией соединения примера 44 с пиперидином, диэтиламином и диэтаноламином, соответственно, способом, описанным в примере 37:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
45
Figure 00000103
 N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пиперидил-1-формамидин
(DMSO-d6) δ: 7,38 (1H, d), 7,01 (1H, dd), 6,86 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,06 (4H, br), 2,97 (2H, q), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,47 (6H, br), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,01 (3H, t), 0,99 (3H, t)
46
Figure 00000104
 N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин
(DMSO-d6) δ: 11,84 (1H, br), 9,43 (1H, s), 7,53 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,06 (2H, t), 3,37 (4H, q), 3,12 (2H, q), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,13 (6H, t), 1,11 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,98 (3H, t)
47
Figure 00000105
 2-{2-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]амино-4,5-дигидроимидазол-1-ил}этанол
(DMSO-d6) δ: 7,41 (1H, d), 7,06 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 4,86 (1H, br), 4,31 (2H, t), 4,00 (2H, t), 3,60 (4H, t), 3,40 (2H, t), 2,55 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,73 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Примеры 48 и 49
Соединение (0,40 г, 1,0 ммоль) примера 44 помещают в 20 мл этанола, добавляют пирролидин (0,28 г, 4 ммоль) и перемешивают при 70°C в течение 15 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, растворяют в CH2Cl2 (100 мл), промывают водой (30 мл×2), 10% NaOH (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл) соответственно. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток пропускают через колонку силикагеля, используя этилацетат-метанол в качестве растворителя, получают 150 мг соединения примера 48 и 85 мг соединения примера 49:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
48
Figure 00000106
 N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пирролил-1-формамидин
(DMSO-d6) δ: 7,30 (1H, d), 7,02 (1H, dd), 6,89 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,22 (4H, m), 2,99 (2H, q), 2,55 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,76 (6H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 1,00 (6H,t)
49
Figure 00000107
 N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]пирролил-1-формамид
(DMSO-d6) δ: 11,77 (1H, br), 8,17 (1H, br), 7,87 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,31 (4H, m), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,84 (4H, m), 1,74 (2H, m), l,19(3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Пример 50
5-Бром-6-изопропил-2-(2-н-пропокси-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000108
Соединение (0,37 г, 1 ммоль) примера 34 растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют триэтиламин (1 мл) с последующим медленным добавлением мезилхлорида (81 мкл, 1 ммоль) на ледяной водяной бане. После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь промывают водой (10 мл), 1H раствором HCl (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным солевым раствором соответственно. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое пропускают через колонку с силикагелем, используя этилацетат-петролейный эфир в качестве растворителя, для получения целевого продукта (160 мг, выход: 36%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,63 (1H, d), 7,37 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 6,15 (1H, s), 4,02 (2H, t), 3,38 (1H, m), 2,95 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,18 (6H, d),0,95 (3H, t).
Пример 51
5,6-Диэтил-2-(2-н-пропокси-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000109
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 42 с мезилхлоридом способом, описанным в примере 50. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,28 (1H, d), 7,50 (1H, dd), 7,11 (1H, br), 7,02 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,00 (3H, s), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t).
Примеры 52-54
Соединение примера 52 получают реакцией соединения примера 34 с ацетилхлоридом и соединения примеров 53 и 54 получают реакцией соединения примера 42 с ацетилхлоридом и пропионилхлоридом способом, описанным в примере 50:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
52
Figure 00000110
 N-(3-(1,6-дигидро-4-изопропил-5-бром-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид
(CDCl3) δ: 8,34 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,44 (1H, br), 7,01 (1H, d), 4,45 (2H, t), 4,17 (2H, t), 3,50 (1H, m), 2,22 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,26 (6H, d), 1,12 (3H, t)
53
Figure 00000111
 N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид
(CDCl3) δ: 8,24 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,47 (1H, br), 6,99 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,19 (3H, s), 1,96 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
54
Figure 00000112
 N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)пропионамид
(CDCl3) δ: 8,22 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,45 (1H, br), 6,98 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,41 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
Пример 55
N-(3-(1,6-Дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)циклогексамид
Figure 00000113
Циклогексилмуравьиную кислоту (100 мг, 0,78 ммоль) растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют дихлорэтан (EDCl) (130 мг, 0,78 ммоль) и перемешивают в течение 0,5 ч. Затем добавляют 1-гидроксибензотриазол (НОВТ) (100 мг, 0,78 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч с последующим добавлением соединения (235 мг, 0,78 ммоль) примера 42. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь промывают водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое затем пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (250 мг, выход: 78%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,21 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,55 (1H, br), 6,98 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,50-1,60 (13H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t).
Примеры 56 и 57
Соединения примеров 56 и 57 получают конденсированием соединения примера 42 с муравьиной кислотой и N-Boc-4-гидроксипралином соответственно способом, описанным в примере 55:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
56
Figure 00000114
 N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)формамид
(CDCl3) δ: 8,24 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,51 (1H, br), 6,97 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,13 (3H, t).
57
Figure 00000115
 N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипролиламид
(CDCl3) δ: 8,26 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,50 (1H, br), 6,99 (1H, d), 4,14 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,19 (3H, br), 1,97 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
Пример 58
4-н-Пропокси-3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойная кислота
Figure 00000116
Соединение (1,0 г, 2,74 ммоль) примера приготовления 34 растворяют в DMF (12 мл), добавляют CuCN (0,28 г, 3,1 ммоль) и пиридин (1,2 мл) и подвергают дефлегмации в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют насыщенный водный раствор Na2S2O3 (20 мл) и экстрагируют этилацетатом (15 мл×3). Органическую фазу концентрируют досуха. Полученное твердое вещество растворяют в растворе смеси 2H водного раствора NaOH (10 мл) и метанола (10 мл) и подвергают дефлегмации в течение 4 ч. После того как реакция закончилась, большую часть метанола и воды выпаривают. Остаток экстрагируют CH2Cl2 (15 мл×3) и водный слой доводят до pH 6-7 концентрированной соляной кислотой. Полученное белое твердое вещество отфильтровывают и сушат для получения целевого соединения (0,25 г, выход: 28%).
Пример 59
(Морфолин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)-бензофенон
Figure 00000117
Соединение (100 мг, 0,3 ммоль) примера 58 растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют EDCl (50 мг, 0,3 ммоль) и перемешивают в течение 0,5 ч. Затем добавляют НОВТ (41 мг, 0,3 ммоль) и перемешивают в течение 12 ч. После чего добавляют морфолин (27 мг, 0,3 ммоль) и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь промывают водой (10 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором соответственно. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (60 мг, выход: 50%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,57 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,74 (8H, br), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,29 (3H,t), 1,14 (6H,t).
Примеры 60 и 61
Соединения примеров 60 и 61 получают конденсированием соединения примера 58 с пиперидином и L-пролиламидом соответственно способом, описанным в примере 59:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
60
Figure 00000118
 (пиперид-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
(CDCl3) δ: 8,56 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,56 (4H, br), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,69 (6H, br), 1,29 (3H, t), 1,14 (6H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
61
Figure 00000119
 (2-аминоформилпиррол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
(CDCl3) δ: 8,69 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 6,96 (1H, br), 5,56 (1H, br), 4,79 (1H, t), 4,20 (2H, t). 3,62 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 2,19-1,79 (6H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (6H, t)
Пример 62
4-н-Пропокси-3-(1,6-дигидро-4-изопропил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойная кислота
Figure 00000120
Соединение (4,0 г, 14 ммоль) примера приготовления 12 и K2CO3 (7,7 г, 56 ммоль) смешивают и суспендируют в DMF (30 мл) и затем добавляют этилизобутирилацетат (2,7 г, 17 ммоль) в один прием. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при 100°C под защитой среды азота, охлаждают, вливают в ледяную воду и доводят значение pH до 4-5 добавлением ледяной уксусной кислоты для получения желтоватого твердого сырья. После фильтрации твердое вещество промывают водой (250 мл) и сушат при 60°C. Сырье перекристаллизовывают из этилацетата для получения белого целевого продукта (3,4 г, выход: 77%). 1H ЯМР (CD3OD) δ: 8,57 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6,25 (1H, s), 4,20 (2H, t), 2,86 (1H, m), 1,89 (2H, m), 1,29 (6H, d), 1,06 (3H, t).
Пример 63
(Морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
Figure 00000121
(Морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)-бензофенон сначала получают из соединения примера 62 в качестве исходного материала способом, описанным в примере 59, и затем бромируют способом, описанным в примере приготовления 19, для получения целевого продукта (выход: 30%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,60 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,11 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,75 (8H, br), 3,51 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,26 (6H, d), 1,14 (3H, t).
Примеры 64 и 65
Соединения примеров 64 и 65 получают конденсированием соединения примера 62 с пиперидином и N-метилпиперазином соответственно и затем бромируют способом, описанным в примере 63:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
64
Figure 00000122
 (пиперид-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
(CDCl3) δ: 8,60 (1H, d), 7,63 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 4,24 (2H, t), 3,67 (4H, br), 3,51 (1H, m), 2,00 (2H, m), 1,68 (6H, br), 1,26 (6H, d), 1,14 (3H, t)
65
Figure 00000123
 (4-метил-пиперазин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
(CDCl3) δ: 8,59 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,51 (1H, m), 2,89 (4H, t), 2,36 (4H, t), 2,13 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,26 (6H, d), 1,13 (3H, t)
Пример 66
2-(5-(N,N-Диметиламино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000124
Соединение (100 мг, 0,3 ммоль) примера 42 суспендируют в воде (10 мл), осторожно добавляют параформальдегид (20 мг, 0,66 ммоль) и муравьиную кислоту (0,1 мл), подвергают дефлегмации и перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, растворяют в дихлорметане (20 мл) и промывают осторожно водой (10 мл), 1H раствором HCl (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл), насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое пропускают через колонку с силикагелем, используя этилацетат-петролейный эфир в качестве растворителя, для получения целевого продукта (100 мг, выход: 91%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,33 (1H, br), 7,92 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 4,08 (2H, t), 2,95 (6H, s), 2,67 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,94 (2H, m), 1,29 (3H,t), 1,14 (3H, t), 1,11 (3H, t).
Пример 67
1-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина
Figure 00000125
Соединение (200 мг, 0,6 ммоль) примера 42 суспендируют в растворе смеси воды (5 мл) и уксусной кислоты (5 мл), добавляют цианат калия (81 мг, 1 ммоль), подвергают дефлегмации и перемешивают в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в воду для получения белого твердого вещества, которое промывают водой (10 мл×3) и сушат для получения целевого соединения (210 мг, выход: 91%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,76 (1H, br), 8,56 (1H, br), 7,76 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 5,78 (1H, br), 4,00 (2H, t), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Пример 68
1-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этил-мочевина
Figure 00000126
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 42 с этилизоцианатом способом, описанным в примере 35. Выход: 90%. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,76 (1H, br), 8,46 (1H, br), 7,77 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 6,01 (1H, t), 4,00 (2H, t), 3,09 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,73 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (6H, t), 0,97 (3H, t).
Пример 69
1-(3-(4-Изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-фенилтиомочевина
Figure 00000127
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 34 с фенилизосульфоцианатом способом, описанным в примере 35. Выход: 89%. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,38 (1H, br), 9,79 (1H, br), 7,84 (1H, d), 7,65 (1H, dd), 7,53-7,07 (6H, m), 4,06 (2H, t), 3,37 (1H, m), 1,75 (2H, m), 1,17 (6H, d), 0,97 (3H, t).
Пример 70
1-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)гуанидин
Figure 00000128
Соединение (140 мг, 0,41 ммоль) примера 42 суспендируют в растворе смеси воды (2,5 мл) и уксусной кислоты (2,5 мл), добавляют S-метилизотиомочевину (64 мг, 0,45 ммоль) и подвергают дефлегмации при перемешивании в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, растворяют в дихлорметане (20 мл) и осторожно промывают 1H раствором NaOH (5 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое пропускают через колонку с силикагелем, используя этилацетат-петролейный эфир в качестве растворителя, для получения целевого соединения (35 мг, выход: 25%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,26 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,50 (1H, br), 6,99 (1H, d), 4,14 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример 71
5-Бром-6-изопропил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000129
Соединение (2,5 г, 7,1 ммоль) примера приготовления 35 растворяют в DMF (50 мл), добавляют винил-н-бутиловый эфир (4,7 мл), 1,4-бис(дифенилфосфин)бутан (0,47 г, 1,1 ммоль), Pd(OAc)2 (0,14 г, 0,62 ммоль) и триэтиламин (1,2 мл) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 36 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют воду (40 мл) и экстрагируют CH2Cl2 (30 мл×3). Органическую фазу концентрируют досуха, добавляют раствор смеси 10% соляной кислоты (30 мл) и ТГФ (30 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. ТГФ выпаривают и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, доводят значение pH до 6-7 2H раствором NaOH и экстрагируют CH2Cl2 (20 мл×3). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором (20 мл×3), сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла. Масло растворяют в 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляют по каплям жидкий бром (0,5 мл) при комнатной температуре, перемешивают при 30°C в течение 3 ч и добавляют 30 мл воды с последующей экстракцией этилацетатом (30 мл×3). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (20 мл×3), сушат безводным Na2SO4, концентрируют при пониженном давлении и остаток пропускают через колонку с силикагелем, используя этилацетат-петролейный эфир в качестве растворителя, для получения целевого соединения (0,61 г, общий выход: 18%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 9,21 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 4,45 (2H, s), 4,30 (2H, t), 3,52 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,30 (6H, d), 1,16 (3H, t).
Пример 72
5-Бром-6-изопропил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000130
Соединение (150 мг, 0,32 ммоль) примера 71 растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют триэтиламин (0,5 мл) и тетрагидрооксазин (40 мг, 0,46 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 12 ч. Реакционную смесь промывают осторожно водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении для получения масла, которое пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (60 мг, выход: 39%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 9,21 (1H, d), 8,17 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 4,30 (2H, t), 3,75-3,64 (10H, br), 3,52 (1H, m), 2,03 (2H, m), 1,30 (6H, d), 1,16 (3H, t).
Пример 73
5-Бром-6-изопропил-2-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000131
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 71 с N-метилпиперазином способом, описанным в примере 72. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,23 (1H, d), 8,19 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 4,28 (2H, t), 3,77 (2H, s), 3,53 (1H, m), 2,66 (4H, t), 2,52 (4H, t), 2,31 (3H, s), 2,02 (2H, m), 1,29 (6H, d), 1,15 (3H, t).
Пример 74
5,6-Диэтил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000132
Целевое соединение получают из соединения примера приготовления 34 способом, описанным в примере 71. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 8,60 (1H, d), 7,59 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 4,45 (2H, s), 4,20 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,03 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (6H, t).
Примеры 75 и 76
Соединения примеров 75 и 76 получают реакцией соединения примера 74 с N-метилпиперазином и морфолином соответственно способом, описанным в примере 72:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
75
Figure 00000133
 5,6-диэтил-2-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,58 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,77 (2H, s), 2,97 (4H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,46 (4H, t), 2,33 (3H, s), 2,00 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (6H, t)
76
Figure 00000134
 5,6-диэтил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,58 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,78 (2H, s), 3,67 (4H, t), 3,48 (4H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
Пример 77
5-Бром-6-изопропил-2-(2-н-пропокси-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000135
Соединение примера 34 (200 мг, 0,55 ммоль) растворяют в н-бутаноле (10 мл), и добавляют глюкозу (200 мг, 1 ммоль) и одну каплю ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь подвергают дефлегмации под защитой среды азота в течение 12 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют досуха и добавляют дихлорметан. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (20 мл×3), сушат безводным Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (60 мг, выход: 21%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,47 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,01 (3H, t), 3,63 (1H, d), 3,46 (1H, d), 3,09-3,29 (4H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,72 (2H, m), 1,18 (6H, d), 0,95 (3H, t).
Пример 78
5-Бром-6-изопропил-2-(2-н-пропокси-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-дигидроксиэтил)фур-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000136
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 34 с маннозой способом, описанным в примере 77. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,47 (1H, d), 7,21 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,78-3,37 (7H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,72 (2H, m), 1,18 (6H, d), 0,95 (3H, t).
Примеры 79 и 80
Соединения примеров 79 и 80 получают реакцией соединения примера 42 с маннозой и глюкозой способом, описанным в примере 77:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
79
Figure 00000137
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-дигидроксиэтил)фур-2-иламино)-фенил)пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,48 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 4,77 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,78-3,37 (6H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
80
Figure 00000138
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)-фенил)пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 7,48 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 4,31 (1H, d), 4,01 (3H, t), 3,63 (1H, d), 3,46 (1H, d), 3,09-3,29 (4H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,72 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Пример 81
2-(5-Гидрокси-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000139
Целевой продукт получают реакцией метил 2-этил-3-оксовалерата с соединением примера приготовления 11 способом, описанным в примере 1. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 7,98 (1H, d), 7,00 (1H, dd), 6,88 (1H, d), 4,06 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,92 (2H, m), 1,26 (3H, t), 1,15 (3H, t), 4,08 (3H, t).
Пример 82
(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)ацетат
Figure 00000140
Соединение примера 82 получают реакцией соединения примера 81 с ацетилхлоридом способом, описанным в примере 50. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 4,17 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,33 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (6H, t).
Пример 83
3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилэтиламино-формат
Figure 00000141
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 81 с этилизоцианатом способом, описанным в примере 35. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,20 (1H, d), 7,25 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 5,06 (1H, br), 4,14 (2H, t), 3,32 (2H, m), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,22 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример 84
5,6-Диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-илокси)фенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000142
Соединение (500 мг, 1,6 ммоль) примера 81 растворяют в дихлорметане (20 мл) и добавляют боронтрифторидэтерат (2 мл) и сложный эфир 2,3,4,6-тетра-о-ацетил-α-d-глюкопиранозы и трихлорацетилимида (800 мг, 1,6 ммоль) (описание методики можно найти в Upreti, M. et al. Tetrahedron, 2000, 56, 6577) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха для получения масла. Масло растворяют в растворе смеси метанола (10 мл) и воды (10 мл) и добавляют карбонат калия (900 мг, 6,5 ммоль) с последующей дефлегмацией в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (155 мг, общий выход двух стадий: 20%. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,48 (1H, d), 7,20 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 4,75 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,69-3,48 (2H, m), 3,33-3,14 (4H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,72 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Пример 85
3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилмезилат
Figure 00000143
Целевой продукт получают реакцией соединения примера 81 с мезилхлоридом способом, описанным в примере 50. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,39 (1H, d), 7,43 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,18 (2H, t), 3,20 (3H, s), 2,68 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (6H, t).
Пример 86
2-(5-(2,5-Диметил-1H-пиррол-1-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000144
Соединение (200 мг, 0,66 ммоль) примера 42 и 2,5-гександион (76 мг, 0,66 ммоль) растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют ледяную уксусную кислоту (0,1 мл) с последующей дефлегмацией в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным NaHCO3 (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл), сушат и концентрируют. Остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения целевого соединения (110 мг, выход: 44%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,20 (1H, br), 8,42 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 5,93 (2H, s), 4,23 (2H, t), 2,63 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,06 (6H, s), 2,04 (2H, m), 1,24 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,15 (3H, t).
Пример 87
2,2′-(4-н-Пропокси-1,3-фенилен)бис(5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он)
Figure 00000145
Целевой продукт получают реакцией соединения примера приготовления 10 с метил 2-этил-3-оксовалератом способом, описанным в примере 1. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,08 (1H, d), 8,34 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 4,19 (2H, t), 2,74-2,48 (8H, m), 1,97 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,07 (3H, t).
Пример 88
2-(5-(1,3,4-Оксадиазол-2-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он
Figure 00000146
Целевой продукт получают реакцией соединения примера приготовления 8 с метил 2-этил-3-оксовалератом способом, описанным в примере 1. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,69 (1H, d), 8,51 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,14 (2H, t), 2,69 (4H, m), 1,92 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,21 (3H, t), 1,12 (3H, t).
Пример 89
Этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)ацетат
Figure 00000147
Соединение (250 мг, 0,76 ммоль) примера 58 суспендируют в дихлорметане (20 мл) и добавляют тионилхлорид (2 мл) с последующей дефлегмацией в течение 2 ч для очистки реакционной смеси. Реакционную смесь концентрируют из тионилхлорида и добавляют дихлорметан. В ванне со льдом реакционную смесь добавляют по каплям в раствор дихлорметана (20 мл), содержащий этил 2-аминоацетат (80 мг, 0,727 ммоль) и триэтиламин (0,2 мл, 1,454 ммоль), с последующим перемешивании в течение 0,5 ч. Затем реакционную смесь промывают водой (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) соответственно. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения белого целевого продукта (100 мг, выход: 33%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,01 (1H, br), 8,87 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 6,87 (1H, br), 4,27 (2H, q), 4,25 (2H, t), 4,21 (2H, t), 2,69 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,15 (6H, t).
Примеры 90-97
Способом, описанным в примере 89, соединение примера 58 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом для получения продукта, который затем подвергают реакции с N-аминоэтилморфолином, диэтаноламином, 3-аминоциклокапролактамом, 1-(2,3-дихлорфенил)-пиперазином, 3-изопропилпиразолом, циклогексиламином, 2-аминометилпиридином и метил 3,3-диметилбутиратом соответственно для получения целевых соединений примеров 90-97:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
90
Figure 00000148
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-морфолинилэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,07 (1H, br), 8,82 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,10 (1H, d), 7,03 (1H, br), 4,22 (2H, t), 3,77 (2H, t), 3,59 (2H, m), 2,68 (2H, q), 2,65 (2H, t), 2,58 (2H, q), 2,56
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
    (4H, t), 2,01 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,15 (6H, t)
91
Figure 00000149
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N,N-ди(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 8,60 (1H, d), 7,70 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,03 (1H, br), 4,18 (2H, t), 4,05-3,40 (8H, m), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t)
92
Figure 00000150
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-капролактам-3-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,10 (1H, br), 8,94 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,73 (1H, br), 7,10 (1H, d), 6,20 (1H, br), 4,74 (1H, t), 4,24 (2H, t), 3,35 (2H, m), 2,72 (2H, q), 2,62 (2H, q), 2,27 (1H, d), 2,14-1,40 (7H, m), 1,34 (3H, t), 1,17 (6H, t)
93
Figure 00000151
 (4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)-бензофенон
(CDCl3) δ: 11,10 (1H, br), 8,65 (1H, d), 7,64 (1H, dd), 7,24 (1H, dd), 7,21 (1H, q), 7,11 (1H, d), 6,97 (1H, dd), 4,24 (2H, t), 3,99 (2H, br), 3,75 (2H, br), 3,11 (4H, br), 2,69 (2H, q), 2,62 (2H, q), 2,04 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,18 (3H, t), 1,17 (3H, t)
94
Figure 00000152
 (3-изопропилпиразол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси)бензофенон
(CDCl3) δ: 11,06 (1H, br), 9,52 (1H, d), 8,40 (1H, dd), 8,38 (1H, d), 7,16 (1H, d), 6,42 (1H, d), 4,29 (2H, t), 3,08 (1H, m), 2,68 (2H, q), 2,62 (2H, q), 2,06 (2H, m), 1,35 (3H, t), 1,33 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,18 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
95
Figure 00000153
 N-циклогексил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 10,98 (1H, br), 8,75 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 6,13 (1H, br), 4,19 (2H, t), 3,99 (1H, m), 2,69 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,05 (2H, m), 2,01 (2H, m), 1,83-1,62 (4H, m), 1,44 (2H, m), 1,31 (5H, m), 1,16 (3H, t), 1,15 (3H, t)
96
Figure 00000154
 N-((пирид-2-ил)метил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 8,56 (1H, d), 8,21 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,69 (1H, t), 7,50 (1H, br), 7,35 (1H, d), 7,22 (1H, t), 7,04 (1H, d), 4,77 (2H, d), 4,04 (2H, t), 2,90 (2H, q), 2,85 (2H, q), 1,80 (2H, m), 1,37 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,02 (3H, t)
97
Figure 00000155
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3,3-диметилбутират
(CDCl3) δ: 11,03 (1H, br), 8,90 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 6,74 (1H, br), 4,69 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,76 (3H, s), 2,70 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,15 (6H, t), 1,07 (9H, s)
Примеры 98-105
Соединение примера 42 подвергают реакции с трифторацетилхлоридом, этилоксалилмонохлоридом, акролилхлоридом, кротонилхлоридом, этилмалонилхлоридом, 2-этоксибензоилхлоридом, никотиноилхлоридом, 5-изопропилтиазолформилхлоридом соответственно для получения целевых соединений примеров 98-105 способом, описанным в примере 50:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
98
Figure 00000156
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид
(CDCl3) δ: 8,43 (1H, d), 8,23 (1H, br), 7,99 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,18 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,14 (6H, t)
99
Figure 00000157
 этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилформат
(CDCl3) δ: 8,47 (1H, d), 8,08 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,44 (2H, q), 4,18 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,45 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,15 (6H, t)
100
Figure 00000158
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)акриламид
(CDCl3) δ: 8,30 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,79 (1H, br), 6,99 (1H, d), 6,45 (1H, d), 6,29 (1H, dd), 5,77 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,64 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,95 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
101
Figure 00000159
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-кротонамид
(CDCl3) δ: 8,22 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,47 (1H, br), 7,01 (1H, m), 6,99 (1H, d), 5,97 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,92 (3H, t), 1,28 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
102
Figure 00000160
 этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилацетат
(CDCl3) δ: 9,25 (1H, br), 8,36 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 4,28 (2H, q), 4,15 (2H, t), 3,49 (2H, s), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,34 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
103
Figure 00000161
 2-этокси-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бензамид
(CDCl3) δ: 11,25 (1H, br), 10,28 (1H, br), 8,35 (1H, dd), 8,32 (1H, d), 8,30 (1H, dd), 7,49 (1H, t), 7,13 (1H, t), 7,05 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,31 (2H, q), 4,18 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,60 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,71 (3H, t), 1,31 (3H, t), 1,15 (6H, t)
104
Figure 00000162
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)никотинамид
(CDCl3) δ: 9,17 (1H, br), 8,78 (1H, d), 8,40 (2H, d), 8,27 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 7,45 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,49 (2H, s), 2,63 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t)
105
Figure 00000163
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-изопропилтиазолил-2-формамид
(DMSO-d6) δ: 11,85 (1H, br), 10,60 (1H, br), 8,24 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,68 (1H, s), 7,19 (1H, d), 4,05 (2H, t), 3,16 (1H, m), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,33 (6H, d), 1,21 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,98 (3H, t)
Пример 106
Трет-бутил-3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)аминоформил)пропиламиноформат
Figure 00000164
N-Boc-4-аминомасляную кислоту (203 мг, 1 ммоль) растворяют в дихлорметане (50 мл) и добавляют EDCl (180 мг, 1 ммоль) и НОВТ (135 мг, 1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем добавляют соединение примера 42 (300 мг, 1 ммоль) и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл) соответственно. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют и остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения белого целевого продукта (200 мг, выход: 41%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,00 (1H, br), 8,39 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 4,83 (1H, t), 4,14 (2H, t), 3,27 (2H, m), 2,65 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,41 (2H, t), 1,97 (2H, m), 1,89 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,29 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример 107
4-Ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)бутирамид
Figure 00000165
Соединение (200 мг, 0,412 ммоль) примера 106 растворяют в дихлорметане (30 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Реакционную смесь непосредственно концентрируют досуха. Полученное масло растворяют в дихлорметане (30 мл) и добавляют триэтиламин (1 мл). Затем под ледяной водой добавляют по каплям вначале ацетилхлорид (33 мг, 0,42 ммоль) в течение 0,5 ч, позже тонкослойная хроматография (TLC) показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл). Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют и остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения белого целевого продукта (50 мг, выход: 28%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,79 (1H, br), 8,51 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 6,05 (1H, br), 4,15 (2H, t), 3,40 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,44 (2H, t), 2,03 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,14 (3H, t).
Примеры 108-112
Согласно способу, описанному в примере 106 и примере 107, соединение примера 42 подвергают реакции с N-Boc-пролином, N-Boc-валином, N-Boc-фенилаланином, N-Boc-лактамином и N-Boc-лизином соответственно и затем удаляют Вос-защитную группу и ацетилируют для получения соединений примеров 108-112:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
108
Figure 00000166
 1-ацетил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пирролидинил-2-формамид
(CDCl3) δ: 9,61 (1H, br), 8,35 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 4,78 (1H, d), 4,12 (2H, t), 3,60 (1H, m), 3,46 (1H, m), 2,67 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,16 (3H, s), 2,07 (2H, m), 1,95 (2H, m), 1,85 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
109
Figure 00000167
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид
(CDCl3) δ: 11,19 (1H, br), 8,91 (1H, br), 8,36 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,44 (1H, br), 4,53 (1H, d), 4,14 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,20 (1H, m), 2,12 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,06 (3H, d), 1,04 (3H, d)
110
Figure 00000168
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-фенилпропионамид
(CDCl3) δ: 11,18 (1H, br), 8,14 (1H, d), 7,77 (1H, dd), 7,42-7,36 (5H, m), 6,95 (1H, d), 6,46 (1H, d), 4,88 (1H, q), 4,13 (2H, t), 3,17 (2H, m), 2,66 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,05 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,13 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
111
Figure 00000169
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропионамид
(CDCl3) δ: 8,99 (1H, br), 8,36 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 6,49 (1H, d), 4,77 (1H, m), 4,11 (2H, t), 2,64 (2H, q), 2,57 (2H, q), 2,08 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,49 (3H, d), 1,27 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,11 (3H, t)
112
Figure 00000170
 2,6-диацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)гексанамид
(DMSO-d6) δ: 11,79 (1H, br), 10,07 (1H, br), 8,11 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,79 (1H, t), 7,75 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,33 (1H, m), 4,02 (2H, t), 3,00 (2H, q), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,86 (3H, s), 1,76 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Пример 113
N1-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропан-диамид
Figure 00000171
Соединение примера 102 (100 мг) герметизируют в трубе на 25 мл, добавляют насыщенный раствор (15 мл) аммиака в этаноле (15 мл) и нагревают до 120°C для взаимодействия в течение 12 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха и остаток перекристаллизовывают из этилацетата для получения белого целевого продукта (60 мг, выход: 64%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,57 (1H, br), 8,38 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,02 (1H, br), 6,96 (1H, d), 5,93 (1H, br), 4,12 (2H, t), 3,44 (2H, s), 2,64 (2H, q), 2,57 (2H, q), 1,95 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,11 (3H, t).
Примеры 114-115
Соединения примеров 114-115 получают соответственно реакции соединения примеров 99 и 89 с насыщенным раствором аммиака в этаноле способом, описанным в примере 113:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
114
Figure 00000172
 N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)оксаламид
(DMSO-d6) δ: 11,81 (1H, br), 10,67 (1H, br), 8,30 (1H, d), 7,96 (1H, br), 7,87 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,04 (2H, t), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
115
Figure 00000173
 N-(аминоформилметил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(DMSO-d6) δ: 12,00 (1H, br), 8,66 (1H, t), 8,17 (1H, d), 8,01 (1H, dd), 7,38 (1H, br), 7,23 (1H, d), 7,02 (1H, br), 4,09 (2H, t), 3,80 (2H, d), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Пример 116
5,6-диэтил-2-{2-н-пропокси-5-[(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)аминосульфонил]фенил}-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000174
Согласно способу, описанному в примере 10, соединение примера приготовления 33 вначале хлорсульфируют и затем подвергают реакции с 2-(1-метилпиррол-2-ил)этиламином для получения соединения примера 116. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,04 (1H, br), 8,02 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,60 (1H, br), 7,35 (1H, d), 4,11 (2H, t), 2,88 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,57 (2H, q), 2,47 (2H, q), 2,12 (3H, s), 2,00 (2H, m), 1,85-1,62 (4H, m), 1,55 (2H, m), 1,29 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Пример 117
3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)-4-н-пропоксибензамид
Figure 00000175
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 58 подвергают реакции с 2-(1-метилпиррол-2-ил)этиламином для получения соединения примера 117. 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 12,01 (1H, br), 8,50 (1H, t), 8,12 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,22 (1H, d), 4,08 (2H, t), 3,28 (2H, m), 2,98 (1H, m), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 2,25 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,90 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,64 (2H, m), 1,45 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Примеры 118-136
Согласно способу, описанному в примере 10, соединение примера приготовления 33 вначале хлорсульфируют и затем подвергают реакции с цитруллином, орнитином, валином, лактимином, серином, этиллактаматом, гомотаурином, таурином, аспарамидом, триптофаном, гликоцином, трет-лейцином, глютамином, этилизолейцинатом, метил 6-ацетиллизинатом, гидроксиэтилпиперазином, 1-пропаноламином, N-гидроксиэтил-2-(морфолин-1-ил)этиламином, N-метил-2-(пирролидин-1-ил)этиламином соответственно для получения соединений примеров 118-136:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
118
Figure 00000176
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-5-мочевина валериановая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,04 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,63 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,44 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,29 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
119
Figure 00000177
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-5-аминовалериановая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,04 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,63 (1H, m), 2,83 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,44 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,50 (2H, m), 1,38 (2H, m), 1,16 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
120
Figure 00000178
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-3-метилмасляная кислота
(DMSO-d6) δ: 8,08 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,50 (1H, d), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,95 (1H, m), 1,77 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,98 (3H, t), 0,83 (3H, d), 0,80 (3H, d)
121
Figure 00000179
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)аминопропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,06 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,75 (1H, q), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, d), 1,15 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
122
Figure 00000180
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-3-гидроксипропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,74 (1H, t), 3,44 (2H, d), 2,58 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
123
Figure 00000181
 этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)-аминопропионат
(CDCl3) δ: 11,01 (1H, br), 8,84 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 6,86 (1H, d), 4,78 (1H, m), 4,25 (2H, q), 4,20 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,54 (3H, d), 1,31 (3H, t), 1,30 (3H, t), 1,14 (6H, t)
124
Figure 00000182
 3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)аминопропилсульфоновая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,08 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,42 (1H, d), 4,12 (2H, t), 2,90 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,57 (2H, q), 2,35 (2H, t), 1,73 (2H, m), 1,58 (2H, m), 1,21 (3H, t), 1,07 (3H, t), 0,93 (3H, t)
125
Figure 00000183
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)аминоэтилсульфоновая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,45 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,98 (2H, t), 2,68 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,54 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,06 (3H, t), 0,93 (3H, t)
126
Figure 00000184
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-3-аминоформилпропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,05 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,09 (3H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,29 (2H, d), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
127
Figure 00000185
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-3-индилпропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,00 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 7,24 (1H, d), 7,05 (1H, d), 7,00 (1H, s), 6,96 (1H, d), 6,85 (1H, t), 4,08 (2H, t), 3,91 (1H, dd), 3,05 (1H, dd), 2,83 (1H, dd), 2,57 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,79 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,06 (3H, t), 1,00 (3H, t)
128
Figure 00000186
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)аминоуксусная кислота
(DMSO-d6) δ: 8,04 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,56 (2H, s), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
129
Figure 00000187
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-3,3-диметилмасляная кислота
(DMSO-d6) δ: 8,08 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,10 (3H, m), 2,58 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t), 0,86 (9H, s)
130
Figure 00000188
 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)амино-4-аминоформилмасляная кислота
(DMSO-d6) δ: 8,18 (1H, d), 8,07 (1H, d), 7,85 (1H, dd), 7,31 (1H, d), 4,10 (2H, t), 3,70 (1H, d), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,06 (2H, t), 1,93-1,57 (4H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
131
Figure 00000189
 этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)сульфонил)-амино-3-метилвалерат
(CDCl3) δ: 10,99 (1H, br), 8,89 (1H, d), 7,90 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 5,31 (1H, d), 4,21 (2H, t), 3,99-3,78 (3H, m), 2,66 (2H, q), 2,57 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,79 (1H, m), 1,42 (1H, m), 1,28 (3H, t), 1,17 (1H, m), 1,13 (6H,t), 1,05 (3H, t), 0,91 (3H, d), 0,86 (3H, t)
132
Figure 00000190
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенилсульфонамидо)-6-ацетамидокапроат
(DMSO-d6) δ: 12,03 (1H, br), 8,20 (1H, d), 8,02 (1H, d), 7,86 (1H, dd), 7,58 (1H, t), 7,34 (1H, d), 4,11 (3H, m), 3,60 (3H, s), 2,70 (2H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,83 (3H, s), 1,76 (2H, m), 1,56 (2H, m), 1,36 (2H, m), 1,26 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
133
Figure 00000191
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 10,97 (1H, br), 8,86 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,57 (2H, t), 3,08 (4H, t), 2,72-2,50 (10H, m), 2,36 (1H, br), 2,03 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,13 (3H, t)
134
Figure 00000192
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(3-гидроксипропиламиносульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 10,93 (1H, br), 8,86 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 5,26 (1H, t), 4,23 (2H, t), 3,72 (2H, t), 3,16 (2H, q), 2,67 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,02 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,15 (6H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
135
Figure 00000193
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(N-(2-морфолинилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)аминосульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он
(DMSO-d6) δ: 12,09 (1H, br), 8,00 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 5,00 (1H, br), 4,11 (2H, t), 3,52 (6H, t), 3,25 (2H, t), 3,16 (2H, t), 2,57 (2H, q), 2,47 (2H, q), 2,45 (2H, t), 2,36 (4H, t), 1,75 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
136
Figure 00000194
 5,6-диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)аминосульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он
(CDCl3) δ: 8,90 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,25 (2H, t), 3,23 (2H, t), 2,85 (3H, s), 2,74 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,60 (6H, m), 2,03 (2H, m), 1,79 (4H, m), 1,28 (3H, t), 1,17 (3H, t), 1,15 (3H, t)
Пример 137
5,6-Диэтил-2-(2-н-пропокси-5-(2-(N,N-диэтил)аминоэтиламиносульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он малеат
Figure 00000195
Соединение (0,35 г, 1,0 ммоль) примера приготовления 33 медленно добавляют в хлоросульфоновую кислоту (5 мл) в ванне со льдом. Ванну со льдом удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, затем осторожно добавляют по каплям в раздробленный лед для получения желтоватого осадка и отфильтровывают. Полученное твердое вещество промывают ледяной водой, растворяют в CH2Cl2 (50 мл) и добавляют по каплям в раствор CH2Cl2 (30 мл), содержащий N,N-диэтилэтилендиамин (0,13 г, 1,1 ммоль) и триэтиламин (1 мл), в ванне со льдом. После добавления перемешивание продолжают в течение 30 мин. Органическую фазу промывают водой (3×20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл) и отгоняют растворитель для получения масла. Масло растворяют в безводном этаноле (5 мл), добавляют малеиновую кислоту (0,13 г, 1,1 ммоль) и нагревают до 50°C с перемешиванием в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч в ванне со льдом, фильтруют и сушат для получения целевого соединения (0,45 г, общий выход двух стадий: 77,6%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 8,05 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 6,04 (2H, s), 4,12 (2H, t), 3,18-3,02 (8H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,76 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t).
Примеры 138-153
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 58 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученные продукты подвергают реакции с фенилаланином, метилпролинатом, метилтирозинатом, этилтриптофанатом, метилвалинатом, метилгистидинатом, этилизолейцинатом, лактамином, аспарамидом, глютамином, серином, аргинином, метилфенилаланинатом, метиллактаминатом, метиллейцинатом, этиллактаминатом соответственно для получения соединений примеров 138-153:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
138
Figure 00000196
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,32-7,08 (6H, m), 4,48 (1H, m), 4,05 (2H, t), 3,21 (1H, dd), 3,04 (1H, dd), 2,57 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,73 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,95 (3H, t)
139
Figure 00000197
 метил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензоилпролинат
(CDCl3) δ: 8,76 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,68 (1H, t), 4,20 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,68 (2H, m), 2,67 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,33 (1H, m), 2,01 (5H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (6H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
140
Figure 00000198
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-(4-гидроксифенил)пропионат
(CDCl3) δ: 11,04 (1H, br), 8,77 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 7,00 (2H, dd), 6,76 (2H, dd), 5,03 (1H, m), 4,18 (2H, t), 3,78 (3H, s), 3,18 (2H, d), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
141
Figure 00000199
 этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-(1H-индол-3-ил)-пропионат
(CDCl3) δ: 10,97 (1H, br), 8,82 (1H, d), 8,22 (1H, br), 7,82 (1H, dd), 7,57 (1H, d), 7,35 (1H, d), 7,15 (1H, t), 7,08 (1H, s), 7,05 (1H, t), 7,01 (1H, d), 6,81 (1H, br), 5,10 (1H, m), 4,17 (2H, t), 3,46 (2H, d), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,24 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,12 (3H, t)
142
Figure 00000200
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-метилбутират
(CDCb) 5: 11,02 (1H, br), 8,91 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 6,78 (1H, br), 4,76 (1H, dd), 4,22 (2H, t), 3,78 (3H, s), 2,71 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,30 (1H, m), 2,01 (2H, m), 1,32 (3H, t), 1,15 (6H, t), 1,03 (3H, d), 1,02 (3H, d)
143
Figure 00000201
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионат
(CDCl3) δ: 8,94 (1H, d), 8,26 (1H, br), 8,03 (1H, dd), 7,62 (1H, s), 7,06 (1H, dd), 6,87 (1H, s), 4,98 (1H, m),
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
    4,19 (2H, t), 3,71 (3H, s), 3,23 (2H, dd), 2,68 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,14(3H, t), 1,13 (3H, t)
144
Figure 00000202
 этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-метилвалерат
(CDCl3) δ: 11,02 (1H, br), 8,89 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 6,77 (1H, br), 4,79 (1H, dd), 4,23 (4H, m), 2,70 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (3H, m), 1,56 (2H, m), 1,31 (6H, t), 1,15 (6H, t), 0,99 (3H, d), 0,98 (3H, t)
145
Figure 00000203
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,67 (1H, d), 8,18 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,41 (1H, m), 4,09 (2H, t), 2,59 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,39 (3H, d), 1,19 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,96 (3H, t)
146
Figure 00000204
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-аминоформилпропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,13 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,71 (1H, m), 4,09 (2H, t), 2,66 (2H, m), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
147
Figure 00000205
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-аминоформилмасляная кислота
(DMSO-d6) δ: 8,18 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,34 (1H, m), 4,09 (2H, t), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 2,21 (2H, t), 2,00 (2H, m), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
148
Figure 00000206
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-гидроксипропионовая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,18 (1H, d), 8,03 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,43 (1H, m), 4,09 (2H, t), 3,77 (2H, d), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
149
Figure 00000207
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-гуанидилвалериановая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,09 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 4,19 (1H, m), 3,96 (2H, t), 3,04 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,44 (2H, q), 1,82 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,51 (2H, m), 1,17 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,91 (3H, t)
150
Figure 00000208
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропионат
(DMSO-d6) δ: 12,01 (1H, br), 8,84 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,24 (6H, m), 4,64 (1H, m), 4,08 (2H, t), 3,64 (3H, s), 3,16 (1H, dd), 3,08 (1H, dd), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
151
Figure 00000209
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропионат
(CDCl3) δ: 11,00 (1H, br), 8,87 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 6,83 (1H, br), 4,80 (1H, m), 4,22 (2H, t), 3,81 (3H, s), 2,70 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,55 (3H,d), 1,31 (3H, t), 1,15 (6H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
152
Figure 00000210
 метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-метилвалерат
(CDCl3) δ: 8,91 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,85 (1H, m), 4,22 (2H, t), 3,77 (3H, s), 2,73 (2H, q), 2,60 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,77 (3H, m), 1,32 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,00 (3H, d), 0,99 (3H, d)
153
Figure 00000211
 этил 2-(3-(4,5-диэтилметил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропионат
(DMSO-d6) δ: 12,05 (1H, br), 8,76 (1H, d), 8,17 (1H, d), 8,02 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,44 (1H, m), 4,09 (4H, m), 2,57 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,39 (3H, d), 1,18 (6H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
Примеры 154-155
Соединения примеров 154-155 получают реакцией соединения примера 151 с N-метилпиперазином и насыщенным раствором аммиака в этаноле соответственно способом, описанным в примере 113:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
154
Figure 00000212
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(DMSO-d6) δ: 11,00 (1H, d), 8,87 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,41 (1H, d), 7,05 (1H, d), 5,08 (1H, m), 4,20 (2H, t), 3,63 (4H, m), 2,68 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,43 (4H, m), 2,31 (3H, s), 1,99 (2H, m), 1,44 (3H, d), 1,30 (3H, t), 1,14 (3H, t)
155
Figure 00000213
 N-(1-аминоформилэтил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,03 (1H, br), 8,74 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 7,02 (1H, d), 6,54 (1H, br), 5,81 (1H, br), 4,73 (1H, m), 4,16 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,54 (3H, d), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
Примеры 156-175
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 58 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученные продукты подвергают реакции с аммиачной водой, 2-тиенилэтиламином, фурфуриламином, трет-бутиламином, изобутиламином, аллиламином, 1-(2-пиридил)пиперазином, гидроксилэтоксиэтил-пиперазином, гидроксиэтилпиперазином, 1-пропаноламином, 2-пропаноламином, N-этилэтаноламином, N,N-диэтилэтилендиамином, гомотаурином, таурином, N-метилэтаноламином, N-бензилпиперазином, N-метил-2-(пирролидин-1 -ил)-этиламином, метил 5-аминопиперидин-2-карбоксилатом и N,O-диметилгидроксиламином соответственно для получения соединений примеров 156-175:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
156
Figure 00000214
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 8,85 (1H, d), 8,05 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,21 (2H, t), 2,70 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
157
Figure 00000215
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-N-(2-(тиен-2-ил)этил)бензамид
(CDCl3) δ: 11,03 (1H, br), 8,76 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,18 (1H, d), 7,07 (1H, dd), 6,97 (1H, t), 6,90 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,75 (2H, t), 3,17 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
158
Figure 00000216
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-N-((фур-2-ил)метил)бензамид
(CDCl3) δ: 11,00 (1H, br), 8,81 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,38 (1H, d), 7,07 (1H, d), 6,64 (1H, br), 6,33 (2H, m), 4,66 (2H, d), 4,20 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
159
Figure 00000217
 N-трет-бутил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,04 (1H, br), 8,76 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,20 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, t), 2,71 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,31 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,15 (3H, t)
160
Figure 00000218
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-изобутил-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,03 (1H, br), 8,80 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 6,38 (1H, br), 4,20 (2H, t), 3,31 (2H, t), 2,69 (2H, q), 2,59 (2H, q), 1,97 (3H, m), 1,30 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,00 (6H, d)
161
Figure 00000219
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-аллил-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,02 (1H, br), 8,81 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,08 (1H, d), 6,41 (1H, br), 5,97 (1H, m), 5,24 (2H, dd), 4,21 (2H, t), 4,12 (2H, t), 2,69 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,15 (6H, t)
162
Figure 00000220
 (4-(пирид-2-ил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензофенон
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,62 (1H, d), 8,20 (1H, dd), 7,61 (1H, dd), 7,53 (1H, t), 7,08 (1H, d), 6,69 (1H, t), 6,67 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,77 (4H, t), 3,63 (4H, t), 2,65
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
    (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,14 (3H, t)
163
Figure 00000221
 (4-(гидроксилэтоксиэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензофенон
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,58 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,90-3,50 (10H, m), 2,70-2,55 (10H, m), 2,00 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t)
164
Figure 00000222
 (4-(гидроксилэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензофенон
(CDCl3) δ: 11,06 (1H, br), 8,59 (1H, d), 7,58 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,80 (4H, t), 3,66 (2H, t), 2,70-2,55 (10H, m), 2,01 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,15 (6H, t)
165
Figure 00000223
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(3-гидроксилпропил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 10,94 (1H, br), 8,76 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,76 (2H, t), 3,66 (2H, t), 3,33 (1H, br), 2,65 (2H, q), 2,57 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,84 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
166
Figure 00000224
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-гидроксипроп-2-ил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 8,75 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 4,28 (1H, m), 4,10 (2H, t), 3,84 (1H, dd), 3,69 (1H, dd), 2,66 (2H, q), 2,57 (2H, q), 1,92 (2H, m), 1,33 (3H, d), 1,28 (3H, t), 1,16 (3H, t), 1,10 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
167
Figure 00000225
 N-этил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,14 (1H, br), 8,62 (1H, d), 7,61 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 4,20 (2H, t), 3,90 (2Ч, t), 3,71 (2H, t), 3,42 (2H, q), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,26 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
168
Figure 00000226
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-диэтиламиноэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,84 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 4,22 (2H, t), 3,49 (2H, m), 2,71-2,53 (10H, m), 2,01 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (6H, t), 1,07 (6H, t)
169
Figure 00000227
 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропил-1-сульфоновая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,22 (1H, d), 8,13 (1H, dd), 7,33 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,32 (2H, t), 2,68 (2H, q), 2,57 (4H, m), 1,83 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,22 (3H, t), 1,08 (3H, t), 0,93 (3H, t)
170
Figure 00000228
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этилсульфоновая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,17 (1H, d), 8,06 (1H, dd), 7,35 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,53 (2H, t), 2,68 (4H, m), 2,58 (2H, q), 1,73 (2H, m), 1,22 (3H, t), 1,08 (3H, t), 0,93 (3H, t)
171
Figure 00000229
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,60 (1H, d), 7,62 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,91 (2H, t), 3,74 (2H, t), 3,12 (3H, s), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,00 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (6H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
172
Figure 00000230
 (4-бензилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензофенон
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,58 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,31 (5H, m), 7,05 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,78 (4H, br), 3,55 (2H, s), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,50 (4H, br), 2,00 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,14 (6H, t)
173
Figure 00000231
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-н-пропоксибензамид
(DMSO-d6) δ: 7,84 (1H, d), 7,79 (1H, dd), 7,26 (1H, d), 4,09 (2H, t), 3,79 (2H, t), 3,49 (2H, t), 3,41 (2H, t), 3,06 (2H, t), 3,02 (3H, s), 2,63 (2H, q), 2,54 (2H, q), 1,99 (2H, m), 1,88 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,95 (3H, t)
174
Figure 00000232
 метил 5-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пиперидин-2-формат
(DMSO-d6) δ: 8,16 (1H, d), 8,11 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,78 (1H, br), 3,63 (3H, s), 3,22 (1H, m), 3,05 (1H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,40 (2H, m), 1,94 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,47 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,95 (3H, t)
175
Figure 00000233
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метокси-N-метил-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,91 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,21 (2H, t), 3,62 (3H, s), 3,38 (3H, s), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
Пример 176
5,6-Диэтил-2-[2-(3-метокси-н-пропокси)-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000234
Согласно способу, описанному в примере 10, соединение примера приготовления 36 вначале хлорсульфируют и затем подвергают реакции с N-метилпиперазином для получения целевого соединения. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,78 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,38 (2H, t), 3,65 (2H, t), 3,40 (3H, s), 3,10 (4H, t), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,53 (4H, t), 2,30 (3H, s), 2,22 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,15 (3H, t).
Пример 177
2-Хлор-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-ацетамид
Figure 00000235
Соединение (0,74 г, 2 ммоль) примера 34 растворяют в дихлорметане (20 мл), добавляют триэтиламин (2 мл) с последующим медленным добавлением хлорацетилхлорида (0,23 г, 2,05 ммоль) в ледяной водяной бане. После перемешивания в течение 0,5 ч реакционную смесь промывают водой (10 мл), 1H раствором HCl (5 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и насыщенным солевым раствором соответственно. Органическую фазу сушат безводным Na2SO4 и концентрируют. Полученное масло перекристаллизовывают из этилацетат-петролейного эфира для получения целевого соединения (0,71 г, выход: 94%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,16 (1H, br), 9,09 (1H, br), 8,27 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,18 (2H, s), 2,68 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t).
Пример 178
2-(Диметиламино)-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)ацетамид
Figure 00000236
Соединение (0,38 г, 1 ммоль) примера 177 суспендируют в 33% растворе диметиламина (20 мл), герметизируют в трубке и нагревают до 60°C для перемешивания в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют досуха, промывают водой и сушат. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата для получения целевого соединения (0,36 г, выход: 93,2%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,81 (1H, br), 9,82 (1H, br), 8,03 (1H, d), 7,78 (1H, dd), 7,12 (1H, d), 4,02 (2H, t), 3,09 (2H, s), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,29 (6H, s), 1,74 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Примеры 179-182
Целевые соединения получают реакцией соединения примера 77 с N-метилпиперазином, морфолином, пиперидином и триметилфосфитом соответственно способом, описанным в примере 178:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
179
Figure 00000237
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-ацетамид
(CDCl3) δ: 11,17 (1H, br), 9,10 (1H, br), 8,27 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,16 (2H, s), 2,80-2,50 (12H, m), 2,36 (3H, s), 1,97 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,13 (3H, t)
180
Figure 00000238
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-морфолинил)ацетамид
(CDCl3) δ: 11,16 (1H, br), 9,09 (1H, br), 8,27 (1H, d), 8,00 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,81 (4H, t), 3,18 (2H, s), 2,68 (2H, q), 2,66 (4H, t), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
181
Figure 00000239
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(пиперид-1-ил)ацетамид
(CDCl3) δ: 11,17 (1H, br), 9,27 (1H, br), 8,28 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 4,15 (2H, t), 3,10 (2H, s), 2,68 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,56 (4H, t), 1,97 (2H, m), 1,66 (4H, m), 1,50 (2H, m), 1,31 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
182
Figure 00000240
 диметил (3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламиноформил)-метилфосфат
(CDCl3) δ: 11,10 (1H, br), 8,87 (1H, br), 8,34 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,85 (6H, d), 3,07 (2H, d), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t)
Примеры 183-188
Соединения примеров 183-188 получают реакцией соединения примера 42 с изобутирилхлоридом, изовалерилхлоридом, фенилацетилхлоридом, бензоилхлоридом, этилсукцинилхлоридом и пироглютамилхлоридом соответственно способом, описанным в примере 50:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
183
Figure 00000241
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)изобутирамид
(CDCl3) δ: 8,21 (1H, d), 8,09 (1H, dd), 7,33 (1H, br), 6,99 (1H, d), 4,14 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,53 (1H, q), 1,97 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,27 (6H, d), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
184
Figure 00000242
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид
(CDCl3) δ: 8,22 (1H, d), 8,07 (1H, dd), 7,39 (1H, br), 6,99 (1H, d), 4,13 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,23
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
    (2Н, d), 2,20 (1H, m), 1,96 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,02 (6H, d)
185
Figure 00000243
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-фенилацетамид
(CDCl3) δ: 8,11 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 7,37 (5H, m), 6,96 (1H, d), 4,11 (2H, t), 3,75 (2H, s), 2,64 (2H, q), 2,57 (2H, q), 1,95 (2H, m), 1,26 (3H, t), 1,13 (3H, t), 1,11 (3H, t)
186
Figure 00000244
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бензамид
(CDCl3) δ: 8,37 (1H, d), 8,11 (1H, dd), 8,04 (1H, br), 7,91 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,05 (1H, d), 4,17 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
187
Figure 00000245
 этил 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламиноформил)пропионат
(CDCl3) δ: 8,26 (1H, d), 7,99 (1H, dd), 7,66 (1H, br), 6,98 (1H, d), 4,18 (2H, t), 4,15 (2H, q), 2,75 (2H, t), 2,66 (4H, m), 2,58 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,27 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,12 (3H, t)
188
Figure 00000246
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-оксопирролидин-2-формамид
(DMSO-d6) δ: 10,13 (1H, br), 8,02 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 4,16 (1H, dd), 4,03 (2H, t), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,39-1,92 (4H, m), 1,75 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,97 (3H, t),
Примеры 189-193
Согласно способам, описанным в примере 106 и примере 107, соединение примера 42 подвергают реакции с N-Boc-лейцином, N-Boc-триптофаном, N-Boc-глютамином, N-Boc-треонином и N-Boc-серином соответственно и затем удаляют Вос-защитную группу и ацетилируют для получения соединений примеров 189-193:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
189
Figure 00000247
 2-ацетамидо-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилвалерамид
(CDCl3) δ: 8,99 (1H, br), 8,34 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 6,94 (1H, d), 6,39 (1H, br), 4,70 (1H, m), 4,11 (2H, t), 2,75 (2H, t), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,07 (3H, s), 1,95 (2H, m), 1,82-1,56 (3H, m), 1,27 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,11 (3H, t), 0,94 (6H, d)
190
Figure 00000248
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-ацетамидо-3-(1H-индол-3-ил)пропионамид
(DMSO-d6) δ: 10,17 (1H, br), 8,02 (1H, d), 7,74 (1H, dd), 7,64 (1H, d), 7,31 (1H, d), 7,16 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,05 (1H, t), 6,97 (1H, t), 4,67 (1H, dd), 4,02 (2H, t), 3,15 (1H, dd), 2,98 (1H, dd), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,81 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,20 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t)
191
Figure 00000249
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)глютарамид
(DMSO-d6) δ: 8,05 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,32 (1H, m), 4,02 (2H, t), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 2,13 (2H, m), 1,91 (2H, m), 1,87 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,96 (3H, t)
192
Figure 00000250
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксибутирамид
(DMSO-d6) δ: 9,95 (1H, br), 8,02 (1H, d), 7,75 (1H, dd), 7,14 (1H, d), 4,30 (1H, d), 4,02 (3H, m), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,92 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,08 (3H, d), 1,03 (3H, t), 0,96 (3H, t)
193
Figure 00000251
 2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксипропионамид
(DMSO-d6) δ: 10,05 (1H, br), 8,07 (1H, d), 8,06 (1H, d), 7,76 (1H, dd), 7,13 (1H, d), 4,42 (1H, m), 4,03 (2H, t), 3,61 (2H, d), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,97 (3H, t)
Пример 194
2-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламино-формил)-2-ацетамидоэтилацетат
Figure 00000252
При комнатной температуре соединение (0,21 г, 0,5 ммоль) примера 193 растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют пиридин (40 мг, 0,5 ммоль) и через 0,5 ч уксусный ангидрид (51 мг, 0,5 ммоль). TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь промывают 1H раствором соляной кислоты (2 мл), водой (10 мл) и насыщенным солевым раствором (10 мл) соответственно. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток пропускают через колонку с силикагелем для получения белого целевого продукта (175 мг, выход: 74%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 9,49 (1H, br), 8,33 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 6,97 (1H, d), 6,92 (1H, d), 5,11 (1H, m), 4,51 (1H, dd), 4,39 (1H, dd), 4,08 (2H, t), 2,60 (2H, q), 2,55 (2H, q), 2,12 (3H, s), 2,06 (3H, s), 1,92 (2H, m), 1,23 (3H, t), 1,12 (3H, t), 1,09 (3H, t)
Пример 195
5,6-Диэтил-2-(5-(этиламино)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000253
Соединение (2,2 г, 7,3 ммоль) примера 42 растворяют в 50 мл 80% водного раствора ацетонитрила и добавляют 0,14 г 5% Pd/C и 5 г формиата аммония с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 ч под атмосферой азота. Реакционную смесь отфильтровывают от Pd/C и отгоняют растворитель. Остаток растворяют в CH2Cl2 (50 мл), промывают водой (50 мл) и насыщенным солевым раствором (50 мл), сушат безводным Na2SO4 и концентрируют досуха для получения белого твердого сырья, которое пропускают через колонку с силикагелем (элюент: 10% этилацетат-петролейный эфир) для получения целевого продукта (1,9 г, выход: 79%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,38 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,04 (2H, q), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,06 (3H, t).
Примеры 196-197
Соединения примеров 196 и 197 получают реакцией соединения примера 195 с пропионилхлоридом и этилоксалилмонохлоридом соответственно способом, описанным в примере 50:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
196
Figure 00000254
 N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропионамид
(DMSO-d6) δ: 11,94 (1H, br), 7,55 (1H, d), 7,40 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 4,06 (2H, t), 3,61 (2H, q), 2,55 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,96 (2H, q), 1,75 (2H, m), 1,17 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,99 (3H, t), 0,97 (3H, t), 0,90 (3H, t)
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
197
Figure 00000255
 этил (N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилформат
(CDCl3) δ: 8,38 (1H, d), 7,33 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 4,19 (2H, t), 4,04 (2H, q), 3,84 (2H, q), 2,66 (2H, q), 2,59 (2H, q), 2,01 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,19 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,06 (3H, t)
Примеры 198
1,3-Диэтил-1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-мочевина
Figure 00000256
Соединение (0,33 г, 1 ммоль) примера 195 растворяют в этаноле (10 мл) и добавляют этилизоцианат (0,8 г, 1,1 ммоль). После дефлегмации в течение 1 ч реакционную смесь концентрируют досуха. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из этилацетата-петролейного эфира для получения целевого соединения (0,32 г, выход: 80%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 11,81 (1H, br), 7,58 (1H, d), 7,30 (1H, dd), 7,19 (1H, d), 5,65 (1H, t), 4,07 (2H, t), 3,55 (2H, q), 3,00 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,77 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,99 (3H, t), 0,98 (3H, t), 0,95 (3H, t).
Пример 199
N-(3-(4,5-Диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пиперидин-1-формамид
Figure 00000257
Соединение (1 г, 3,3 ммоль) примера 42 растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют N,N′-карбонилдиимидазол (589 мг, 3,63 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Получают осадок, и TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтруют и полученное белое твердое вещество (1 г) добавляют в пиперидин (10 мл) и нагревают при 80°C для перемешивания в течение 5 ч. TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дихлорметан. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют для получения масляного сырья, которое пропускают через колонку для получения целевого соединения (300 мг, выход: 22%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,08 (1H, d), 7,80 (1H, dd), 6,98 (1H, d), 6,49 (1H, br), 4,12 (2H, t), 3,46 (4H, t), 2,66 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,96 (2H, m), 1,64 (6H, m), 1,29 (3H, t), 1,14 (3H, t), 1,12 (3H, t).
Примеры 200-203
Согласно способу, описанному в примере 199, соединение примера 42 сначала подвергают реакции с N,N′-карбонилдиимидазолом для получения промежуточного соединения, которое затем подвергают реакции с N-метилпиперазином, н-пропиламином, циклогексиламином и диэтиламином соответственно для получения соединений примеров 200-203:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
200
Figure 00000258
 N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилпиперазин-1-формамид
(DMSO-d6) δ: 11,76 (1H, br), 8,55 (1H, br), 7,83 (1H, d), 7,60 (1H, dd), 7,07 (1H, d), 4,01 (2H, t), 3,43 (4H, t), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 2,32 (4H, t), 2,20 (3H, s), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,97 (3H, t)
201
Figure 00000259
 1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-пропилмочевина
(DMSO-d6) δ: 11,71 (1H, br), 8,42 (1H, br), 7,79 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 6,03 (1H, t), 4,01 (2H, t), 3,03 (2H, t), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,43 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,97 (3H, t), 0,87 (3H, t)
202
Figure 00000260
 1-циклогексил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина
(DMSO-d6) δ: 8,33 (1H, br), 7,77 (1H, d), 7,54 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 5,96 (1H, d), 4,00 (2H, t), 3,44 (1H, m), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,84-1,24 (12H, m), 1,19 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,96 (3H, t)
203
Figure 00000261
 1,1-диэтил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина
(CDCl3) δ: 8,13 (1H, d), 7,93 (1H, dd), 6,99 (1H, d), 6,42 (1H, br), 4,14 (2H, t), 3,40 (4H, q), 2,69 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,97 (2H, m), 1,30 (3H, t), 1,24 (6H, t), 1,15 (3H, t), 1,13 (3H, t)
Пример 204
1-(2-Этил(диэтиламино))-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)малеатмочевина
Figure 00000262
Соединение (1 г, 3,3 ммоль) примера 42 растворяют в дихлорметане (10 мл) и добавляют N,N′-карбонилдиимидазол (589 мг, 3,63 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч для получения твердого вещества. TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтруют, полученное белое твердое вещество (1 г) добавляют в N,N′-диэтилэтилендиамин (10 мл) и нагревают до 80°C для перемешивания в течение 5 ч. TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют дихлорметан. Органический слой промывают водой и насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют для получения масляного сырья, которое пропускают через колонку для получения целевого соединения (300 мг) в щелочной форме. Соединение растворяют в ацетоне (3 мл), добавляют малеиновую кислоту (79 мг, 0,677 ммоль) и перемешивают в течение 10 ч для получения твердого вещества, которое фильтруют и сушат для получения целевого соединения (300 мг, выход: 16%). 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 7,84 (1H, d), 7,56 (1H, dd), 7,09 (1H, d), 6,04 (2H, s), 4,01 (2H, t), 3,42 (2H, t), 3,17 (6H, m), 2,56 (2H, q), 2,45 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,20 (6H, t), 1,18 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,97 (3H, t).
Пример 205
(4-Метилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензофенон
Figure 00000263
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 58 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученный продукт подвергают реакции с N-метилпиперазином для получения целевого соединения. 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,08 (1H, br), 8,58 (1H, d), 7,57 (1H, dd), 7,06 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,68 (4H, br), 2,65 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,45 (4H, br), 2,33 (3H, s), 2,00 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,14 (6H, t).
Пример 206
5-Иод-6-изопропил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000264
Соединение (1,69 г, 3,9 ммоль) примера 1 добавляют в метанол (15 мл) и добавляют нитрат серебра (0,66 г, 3,9 моль) и затем кристаллический I2 (0,98 г, 3,9 ммоль) при перемешивании. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Концентрат промывают водой, экстрагируют дихлорметаном. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата для получения желтоватого твердого вещества (1,52 г, выход: 70%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 8,90 (1H, d), 7,89 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,27 (2H, t), 3,46 (1H, m), 3,08 (4H, t), 2,49 (4H, t), 2,27 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,25 (6H, d), 1,16 (3H, t).
Пример 207
5-Хлор-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000265
Соединение (0,42 г, 1 ммоль) примера 6 растворяют в CH2Cl2 (20 мл), добавляют пиридин (0,3 мл) и подают газообразный хлор в течение приблизительно 2 минут в ванне со льдом. Реакционную смесь промывают 1M раствором Na2S2O3 (20 мл), 1M раствором HCl (20 мл) и насыщенным солевым раствором (40 мл), соответственно. Органическую фазу сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из ацетонитрила-этилового эфира для получения целевого соединения (0,41 г, выход: 90%). 1H ЯМР (CDCl3) δ: 11,25 (1H, br), 8,85 (1H, d), 7,87 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,27 (2H, t), 3,08 (4H, t), 2,85 (2H, q), 2,49 (4H, t), 2,27 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t).
Пример 208
5,6-Диэтил-2-(2-н-пропокси-5-((тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-иламино)сульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000266
Согласно способу, описанному в примере 10, соединение примера приготовления 33 вначале хлорсульфируют и затем подвергают реакции с аминоглюкозой для получения соединения примера 208. 1H ЯМР (CDCl3) 11,02 (1H, s), 8,52 (1H, s), 7,96 (1H, d), 7,12 (1H, d), 4,06 (2H, t), 3,52-3,84 (5H, m), 3,35 (1H, m), 3,15 (1H, m), 2,52 (2H, q), 2,49 (2H, q), 1,80 (2H, m), 1,24 (3H, t), 1,06 (3H, t), 0,84 (3H, t).
Пример 209
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 58 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученный продукт подвергают реакции с цитруллином, орнитином и аминосахаром соответственно для получения соединений примеров 209-211:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
209
Figure 00000267
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-мочевина валериановая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,19 (1H, d), 8,04 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 4,34 (1H, m), 4,08 (2H, t), 2,97 (2H, m), 2,56 (2H, q), 2,44 (2H, q), 1,75 (4H, m), 1,45 (2H, m), 1,18 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
210
Figure 00000268
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-аминовалериановая кислота
(DMSO-d6) δ: 8,14 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,20 (1H, d), 4,07 (2H, t), 3,59 (1H, m), 3,28 (2H, t), 2,56 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,84 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,63 (2H, m), 1,17 (3H, t), 1,03 (3H, t), 0,95 (3H, t)
211
Figure 00000269
 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-3-ил)-4-н-пропоксибензамид
(DMSO-d6) δ: 8,20 (1H, d), 8,05 (1H, m), 7,22 (1H, d), 4,08 (1H, t), 3,6-3,8 (5H, m), 3,50 (1H, dd), 3,19 (1H, t), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,68 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,05 (3H, t), 0,95 (3H, t)
Пример 212-214
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 170 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученный продукт подвергают реакции с аммиаком, N-метилпиперазином и диэтиламином соответственно для получения соединений примеров 212-214:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
212
Figure 00000270
 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этилсульфонамид
(DMSO-d6) δ: 8,13 (1H, d), 7,96 (1H, dd), 7,24 (1H, d), 4,08 (2H, t), 3,64 (2H, t), 3,24 (2H, t), 2,57 (2H, q), 2,46 (2H, q), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
213
Figure 00000271
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-пиперазинилсульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 11,00 (1H, br), 8,84 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 7,18 (1H, t), 7,05 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,97 (2H, q), 3,32 (4H, t), 3,19 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,57 (2H, q), 2,48 (4H, t), 2,31 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,13 (6H, t)
214
Figure 00000272
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 8,86 (1H, d), 7,95 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 4,19 (2H, t), 3,94 (2H, m), 3,31 (4H, q), 3,19 (2H, t), 2,66 (2H, q), 2,57 (2H, q), 1,98 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,21 (6H, t), 1,13 (6H, t)
Пример 215-217
Согласно способу, описанному в примере 89, соединение примера 169 сначала подвергают реакции с тионилхлоридом и полученный продукт подвергают реакции с аммиаком, N-метилпиперазином и диэтиламином соответственно для получения соединений примеров 215-217:
Пример Структурная формула Номенклатура и данные 1H-ЯМР (δ)
215
Figure 00000273
 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропилсульфонамид
(DMSO-d6) δ: 12,02 (1H, br), 8,58 (1H, t), 8,13 (1H, d), 7,98 (1H, dd), 7,23 (1H, d), 6,79 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,36 (2H, m), 3,01 (2H, t), 2,58 (2H, q), 2,47 (2H, q), 1,93 (2H, m), 1,74 (2H, m), 1,19 (3H, t), 1,04 (3H, t), 0,96 (3H, t)
216
Figure 00000274
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метил-1-пиперазинилсульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 10,97 (1H, br), 8,80 (1H, d), 7,97 (1H, dd), 7,05 (1H, d), 6,90 (1H, t), 4,18 (2H, t), 3,65 (2H, q), 3,30 (4H, t), 3,03 (2H, t), 2,67 (2H, q), 2,58 (2H, q), 2,48 (4H, t), 2,32 (3H, s), 2,20 (2H, m), 1,98 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,15 (3H, t), 1,14 (3H, t)
217
Figure 00000275
 3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид
(CDCl3) δ: 10,93 (1H, br), 8,78 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 7,16 (1H, t), 6,99 (1H, d), 4,13 (2H, t), 3,62 (2H, q), 3,28 (4H, q), 3,04 (2H, t), 2,64 (2H, q), 2,56 (2H, q), 2,16 (2H, m), 1,93 (2H, m), 1,27 (3H, t), 1,18 (6H, t), 1,13 (3H, t), 1,10 (3H, t)
Пример 218
5,6-Диэтил-2-(5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2Н-пиран-2-ил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он
Figure 00000276
Соединение (728 мг, 2 ммоль) примера приготовления 34 растворяют в тетрагидрофуране (4 мл) и добавляют медленно 1,6 моль/л раствора н-BuLi (2,8 мл, 4,4 ммоль) в н-гексане при -78°C, контролируя снижение скорости для поддержания температуры ниже -70°C. По истечении 40 мин медленно по каплям в реакционную систему добавляют глюконолактон, защищенный триметилсиланом и растворенный в 4 мл толуола. Температуру реакции поддерживают ниже -70°C в течение 1 ч и затем поднимают до -40°C, чтобы перемешать в течение 30 мин. Затем в реакционную систему медленно по каплям добавляют метанольный раствор (4 мл) метансульфоновой кислоты (0,38 мл, 6,0 ммоль). После добавления температуру реакционной смеси также медленно поднимают до комнатной температуры и перемешивают в течение 8 ч, добавляют насыщенный бикарбонат натрия для доведения значения pH до 8 и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха для получения желтого масла, которое пропускают через колонку с силикагелем (петролейный эфир : этилацетат = 1:4) для получения промежуточного соединения (380 мг). Промежуточное соединение (380 мг, 0,8 ммоль) растворяют в 5 мл ацетонитрила и добавляют триэтилсилан (0,4 мл, 2,3 ммоль) и борон трифтордиэтиловый эфир (0,1 мл, 1,6 ммоль) в ванне со льдом с последующим перемешиванием в ванне со льдом в течение 40 мин. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение следующих 3 ч, и TLC показывает, что реакция завершена. Реакционную смесь доводят до pН 7 насыщенным раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фаза промывают насыщенным солевым раствором, сушат безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из этилацетата-этанола для получения целевого соединения (300 мг, выход: 34%). 1H ЯМР (CDCl3) 8,60 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,53 (1H, d), 7,02 (1H, d), 4,03 (2H, t), 3,85 (3H, m), 3,66 (2H, m), 3,55 (1H, m), 3,23 (1H, d), 2,74 (2H, q), 2,58 (2H, q), 1,54 (2H, m), 1,24 (3H, t), 1,10 (3H, t), 1,05 (3H, t).
Пример 219
5-Иод-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000277
Соединение примера 219 получают реакцией соединения примера 6 с I2 способом, описанным в примере 206. 1H ЯМР (CDCl3) 11,12 (1H, br), 8,88 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,27 (2H, t), 3,10 (4H, t), 2,92 (2H, q), 2,52 (4H, t), 2,30 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,28 (3H, t), 1,16 (3H, t).
Пример 220
5-Бром-6-этил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он
Figure 00000278
Соединение примера 220 получают реакцией соединения примера 6 с жидким бромом способом, описанным в примере приготовления 19. 1H ЯМР (CDCl3) 11,20 (1H, br), 8,86 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,27 (2H, t), 3,09 (4H, t), 2,88 (2H, q), 2,50 (4H, t), 2,28 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,29 (3H, t), 1,15 (3H, t).
Пример 221
5-Хлор-6-изопропил-2-[2-н-пропокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он
Figure 00000279
Соединение примера 221 получают реакцией соединения примера 1 с газообразным хлором способом, описанным в примере 207. 1H ЯМР (CDCl3) 8,86 (1H, d), 7,88 (1H, dd), 7,16 (1H, d), 4,27 (2H, t), 3,49 (1H, m), 3,09 (4H, t), 2,50 (4H, t), 2,27 (3H, s), 2,03 (2H, m), 1,26 (6H, d), 1,16 (3H, t).
Пример 222 Капсулы
Состав  
соединение фенилпиримидона (пример 46) 20,0 г
крахмал 80,0 г
лактоза 60,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 35,0 г
10% этанольный раствор поливинилпирролидона требуемое количество
стеарат магния 0,5 г
Всего 1000 капсул
Упомянутое соединение фенилпиримидона и вспомогательные средства, т.е. крахмал, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу, отбирают на ситах с размером отверстий 80 меш, взвешивают согласно указанному составу, гранулируют в подходящие гранулы по размеру отверстий сит 16 меш при помощи 10% этанольного раствора поливинилпирролидона в качестве склеивающего вещества, сушат при 65°C, отбирают с сит с размером отверстий 14 меш и добавляют стеарат магния для однородного смешивания. Затем содержание гранул измеряют и рассчитывают количество загрузки. Требуемое количество гранул помещают в капсулы, таким образом получая конечный продукт.
Пример 223 Таблетки (мокрая грануляция)
Состав
соединение фенилпиримидона (пример 50) 20,0 г
лактоза 120,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 40,0 г
8% крахмальный клейстер подходящее количество
натрий карбоксиметилкрахмал 10,0 г
стеарат магния 1.0 г
Всего 1000 таблеток
Упомянутое соединение фенилпиримидона, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу и натрий карбоксиметил крахмал отбирают на ситах с размером отверстий 80 меш, смешивают однородно, готовят влажную массу с 8% крахмальным клейстером, гранулируют по размеру отверстий сит 16 меш, сушат, измеряют на ситах с размером отверстий 14 меш и добавляют стеарат магния для однородного смешивания. Затем содержание гранул измеряют, и вес таблетки рассчитывают. Выполняют изготовление таблеток для получения конечного продукта.
Пример 224 Таблетки (прессованный порошок)
Состав
соединение фенилпиримидона (пример 53) 20,0 г
микрокристаллическая целлюлоза 30,0 г
безводная лактоза 45,0 г
поливинилпирролидон 3,0 г
силикагель 0,2 г
стеарат магния 0,5 г
Всего 1000 таблеток
Упомянутое соединение фенилпиримидона, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, поливинилпирролидон и силикагель смешивают однородно в смесителе и затем добавляют стеарат магния для однородного смешивания. Выполняют изготовление таблеток для получения конечного продукта.
Измерение активности соединений
Результаты теста на ингибирование активности ферментов
Фермент, используемый для теста на ингибирование активности ферментов, получают подходящей обработкой различных тканей и отделением ферментом при помощи интенсивной протеиновой жидкостной хроматографии (FPLC) согласно методике, описанной в литературе (Thrombosis Res. 1991, 62, 31 and J. Biol. Chem. 1997, 272, 2714). В частности, PDE5 и PDE3 получают из человеческих тромбоцитов, a PDE6 выделяют из бычьей сетчатки. Тест на ингибирование активности ферментов выполняют сразу после выделения ферментом. Упомянутый тест на ингибирование активности ферментов выполняют обнаружением сцинтилляционным счетчиком непосредственно сходства AMP/GMP, используя набор TRKQ7100 и TRKQ7090, которое выполняется следующим образом. В присутствии различных концентраций ингибитора и небольших количеств субстрата добавляют 10 мкл буфера (50 мМ Tris/HCl pH 7,5, 8,3 мМ MgCl2, 1,7 мМ EGTA) и затем добавляют воду до конечного объема 100 мкл. Реакция инициируется фиксированным количеством фермента, выращенного при 30°C в течение 30 минут, и затем блокируют 50 мкл гранулами силиката иттрия, включающего сульфат цинка. После взбалтывания в течение 20 минут реакционную смесь ставят в темное место и оставляют на 30 минут и затем считывают на универсальном сцинтилляционном счетчике BECKMAN LS6500. В конце на основе результатов считывания рассчитывают степень ингибирования 50% (IC50) фермента соединения согласно настоящему изобретению.
Результаты теста по ингибированию активности PDE5
Согласно вышеупомянутой методике измеряют ингибирование активности для человеческого тромбоцита PDE5 некоторых соединений формулы I согласно настоящему изобретению, результаты измерений приведены в следующей таблице:
Тестируемое соединение PDE5 IC50 (HM) Тестируемое соединение PDE5 IC50 (nM)
Сильденафил 3,94 Пример 29 4,52
Пример 31 1,36 Пример 32 2,02
Пример 43 3,72 Пример 46 1,09
Пример 49 1,86 Пример 50 1,24
Пример 51 1,23 Пример 52 1,46
Пример 53 0,57 Пример 54 1,21
Пример 55 0,92 Пример 57 1,19
Пример 59 0,57 Пример 60 2,04
Пример 61 1,93 Пример 63 1,24
Пример 67 1,61 Пример 68 0,53
Тестируемое соединение РDЕ5 IC50 (нМ) Тестируемое соединение PDE5 IC50 (нМ)
Пример 76 1,99 Пример 87 3,29
Пример 89 1,98 Пример 98 2,77
Пример 102 4,61 Пример 107 0,92
Пример 108 0,54 Пример 110 2,85
Пример 114 0,83 Пример 116 0,93
Пример 117 0,66 Пример 118 0,76
Пример 119 6,31 Пример 123 0,49
Пример 124 0,13 Пример 125 0,19
Пример 126 1,79 Пример 133 1,13
Пример 135 1,01 Пример 138 0,47
Пример 139 0,61 Пример 140 0,57
Пример 145 0,47 Пример 146 0,93
Пример 149 1,80 Пример 150 0,52
Пример 151 0,54 Пример 154 0,40
Пример 155 0,54 Пример 163 7,92
Пример 164 0,46 Пример 166 0,33
Пример 169 0,11 Пример 174 0,45
Пример 179 0,23 Пример 186 0,34
Пример 204 0,88 Пример 205 1,93
Пример 208 3,69 Пример 209 0,64
Пример 210 6,23 Пример 211 0,90
Пример 212 0,79 Пример 213 2,80
Пример 214 1,80 Пример 215 0,88
Пример 216 0,83 Пример 217 2,12
Пример 218 8,63    
По данным ингибирования активности (IC50) PDE5 соединениями в вышеупомянутой таблице, можно заметить, что соединения формулы I согласно настоящему изобретению обладают свойством ингибирования активности PDE5. Более важно, что большинство соединений в вышеупомянутой таблице показывает более сильное ингибирование активности PDE5 по сравнению с сильденафилом и поэтому имеют меньшую перроральную дозу по сравнению с сильденафилом и сниженную вероятность возникновения побочных эффектов.
Результаты теста ингибирования активности PDE6
Принимая во внимание, что соединения согласно настоящему изобретению могут обладать свойством ингибирования активности PDE6, распределенного в сетчатке, что вызывает зрительные нарушения, измеряют активность ингибирования в отношении PDE6 в бычьей сетчатке некоторых соединений формулы I согласно настоящему изобретению, результаты измерений показаны в следующей таблице:
Тестируемое соединение PDE6 IC50 (нМ) PDE5 IC50 (nM) PDE6 IC50/PDE5 IC50
Сильденафил 40,2 3,94 10,2
Пример 29 130 4,52 28,8
Пример 31 52,8 1,36 38,8
Пример 32 40,6 2,02 20,1
Пример 43 42,8 3,72 11,5
Пример 46 642 1,09 589,0
Пример 49 619,6 1,86 10,5
Пример 50 114 1,24 91,9
Пример 51 34,8 1,23 28,3
Пример 52 52,6 1,46 36,0
Пример 53 36,8 0,57 66,2
Пример 54 13,2 1,21 10,9
Пример 55 20,1 0,93 21,8
Пример 57 8,19 1,19 6,9
Пример 59 7,88 0,57 13,7
Пример 60 8,19 2,04 4,0
Пример 61 29,1 1,93 15,1
Пример 63 33,4 1,24 26,9
Тестируемое соединение PDE6 IC50 (нМ) PDE5 IC50 (nM) PDE6 IC50/PDE5 IC50
Пример 67 26,9 1,61 16,7
Пример 68 16,4 0,53 31,0
Пример 76 25,2 1,99 12,7
Пример 89 11,7 1,98 5,88
Пример 98 10,4 2,77 3,77
Пример 102 24,6 4,61 5,33
Пример 107 6,42 0,92 22,64
Пример 108 5,73 0,54 6,99
Пример 110 22,2 2,85 7,80
Пример 114 18,7 0,83 10,53
Пример 116 22,9 0,93 24,5
Пример 117 10,4 0,66 15,6
Пример 123 13,3 0,49 27,3
Пример 124 3,76 0,13 28,6
Пример 125 2,71 0,19 14,6
Пример 126 54,9 1,79 30,7
Пример 133 20,9 1,31 15,9
Пример 135 9,66 1,01 9,6
Пример 138 5,42 0,47 11,4
Пример 139 7,82 0,61 12,8
Пример 140 4,25 0,57 7,5
Пример 145 24,2 0,47 51,5
Пример 146 6,64 0,93 7,2
Пример 150 2,78 0,52 5,3
Пример 154 37,9 0,40 94,6
Пример 163 48,6 7,92 6,1
Пример 164 31,8 0,46 68,7
Пример 166 5,15 0,33 15,6
Тестируемое соединение PDE6 IC50 (нМ) PDE5 IC50 (nM) PDE6 IC50/PDE5 IC50
Пример 169 10,4 0,11 91,3
Пример 174 13,7 0,45 30,3
Пример 179 22,2 0,23 96
Пример 186 7,4 0,34 21,4
Пример 204 54,5 0,88 61,9
Пример 205 17,2 1,93 8,9
Селективность в отношении PDE6 и PDE5 соединений согласно настоящему изобретению определяется как отношение IC50 PDE6/IC50 PDE5. Можно заметить по вышеупомянутым результатам, что соединения формулы I согласно настоящему изобретению обладают превосходной селективностью в отношении PDE5, в частности большинство соединений, полученных в примерах, имеют более высокую селективность по сравнению с сильденафилом. Соответственно, соединения согласно настоящему применению обладают низкой вероятностью порождения зрительных нарушений по сравнению с сильденафилом.

Claims (18)

1. Соединение формулы I:
Figure 00000280

в которой
R1 и R2 означают каждый независимо H; C1-C10алкил; галоген; CF3; CN; OR5; NR6R7; NHCOR8; арил; или C1-C4алкил, необязательно замещенный OR5;
Z означает OR3;
R3 означает C1-C6алкил или C1-C3алкил, замещенный C1-C3алкокси-группой;
R4 означает SO2NR6R7; NR9R10 при условии, что NR9R10 не является NH2; COR11; OR12; или
R4 означает 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH и C1-C6алкил; или
R4 означает 5- или 6-членную циклическую моносахаридную группу;
R5 означает C1-C6алкил; C1-C4алкил, необязательно замещенный C1-C4алкокси-группой;
R6 и R7 означают каждый независимо H, OH, C1-C6алкил, C1-C6алкокси-группу, C3-C6алкенил, C3-C6циклоалкил, адамантил, C3-C8лактамил, арил, Het или (CH2CH2O)jH, где j равно 1-3; или
R6 и R7 означают каждый независимо C1-C6алкил, необязательно замещенный OH, C1-C4алкокси-группой, SO3H, SO2NR13R14, SO2R16, NR13R14, арилом, Het или 5-6-членным гетероциклилом; или
R6 и R7 означают каждый независимо 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил и C1-C6алкил, замещенный гидроксилом; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR8, (CH2CH2O)jH, где j равно 1-3, C1-C4алкокси-группу, Het и C1-C6алкил, замещенный арилом; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют глюкозиламино-группу, аминокислотный остаток, остаток эфира аминокислоты или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6 алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R8 означает H или C1-C6алкил;
R9 означает H, C1-C6алкил или SO2R16;
R10 означает H; C1-C6алкил; COR15; SO2R16;
Figure 00000281
;
Figure 00000282
; 5- или 6-членную циклическую моносахаридную группу, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из C1-C6алкила; или
R10 означает 5-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из OH, где гетероциклил означает дигидроимидазолил, замещенный гидроксиалкилом, или 1,2,4-триазолил, необязательно замещенный C1-C6 алкилом, арилом или амино-группой; или когда R9 означает Н, R10 означает аминокислотный остаток, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R11 означает H; Het; NH(CH2)kNH2, NH(CH2)kNHSO2R16 или NH(CH2)kNHCOR16, где k равно 0-4; C1-C3 алкил, замещенный галогеном, OH или C1-C6алкокси-группой; или (CH2)mNR6R7, где m равно 0-2; или
R11 означает аминокислотный остаток или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C6алкил, COR16, бензил и трет-бутилоксикарбонил;
R12 означает H, COR19, SO2R16 или 5- или 6-членную моносахаридную группу;
R13 и R14 означают каждый независимо H или C1-C6алкил; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями выбранными из группы, включающей OH, C1-C6алкил и Het;
R15 означает H; CF3; C1-C6алкил, необязательно замещенный галогеном, OH, C1-C6алкоксикарбониламино-группой, NR13R14, NHCOR16, -PO(OR16)2, арилом или Het; (CH2)nCOOR8 или (CH2)nCONHR8, где n равно 0-6; C2-C4 алкенил; C3-C6циклоалкил; арил; или Het;
R16 означает C1-C6алкил;
R17 и R18 означают каждый независимо H; C1-C6алкил, необязательно замещенный NR13R14 или арилом; C5-C6циклоалкил; или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из C1-C6алкила; или когда Y означает NH, R17 и C(Y)N образуют дигидроимидазолил;
R19 означает C1-C6алкил, арил или NHR8;
R20 означает C1-C3алкил;
галоген означает F, Cl, Br или I;
Y означает O, S или NR8;
упомянутый "арил" означает фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C3алкил и C1-C3алкокси-группу;
упомянутые "5-7-членный гетероциклил", "5-6-членный гетероциклил", "5-членный гетероциклил" означают насыщенный или ненасыщенный гетероциклил, включающий один или более гетероатомов, выбранных из N, S и О;
упомянутый "Het" означает 5-6-членный ароматический гетероциклил, содержащий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и О, упомянутый 5-6-членный ароматический гетероциклил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C3алкил, C1-C3алкокси-группу, CF3, CN и NO2;
упомянутая "аминокислота" означает глицин, аланин, фенилаланин, серин, триптофан, валин, лейцин, изолейцин, трет-лейцин, тирозин, лизин, гистидин, метионин, аргинин, треонин, аспартат, цистеин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагин, глютамин, орнитин или цитруллин;
упомянутый "5- или 6-членный моносахарид" означает рибозу, дезоксирибозу, ксилозу, арабинозу, глюкозу, маннозу, галактозу или фруктозу;
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение формулы I:
Figure 00000283

в которой
R1 означает H, F, Cl, Br, I, NH2, OH, CN, метил, этил, пропил, изопропил или ацетамидо-группу;
R2 означает NH2, Br, CF3, OR5, этил, пропил, изопропил, бензиламино-группу, фенил, бензил, изобутил, н-октил или ацетамидо-группу;
Z означает OR3;
R3 означает этил, пропил, н-бутил, н-гексил или 3-метоксилпропил;
R4 означает SO2NR6R7, NR9R10 при условии, что NR9R10 не является NH2, COR11, OR12; или R4 означает 5- или 6-членный гетероциклил, где упомянутый 5- или 6-членный гетероциклил означает тиенил, тиазолил, 1,2,4-триазолил, имидазолил, пирролил, оксадиазолил, пиримидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидил, пирролидинил или пиперазинил, и упомянутый 5- или 6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOH, CONH2, C1-C6алкил, C1-C4алкокси-группу, C3-C6циклоалкил, арил, Het и C1-C6алкил, замещенный OH;
R5 означает C1-C4алкил, необязательно замещенный C1-C4алкокси-группой;
R6 и R7 означают каждый независимо H, метил, метоксил, циклопропил, пропенил, изобутил, трет-бутил, адамантил, циклогексил, капролактамил, 2-(1-метилпиррол-2-ил)этиламино, пиридилметил, тиенилметил,
Figure 00000284
; или C2-C3 алкил, необязательно замещенный OH, NR13R14, SO3H SO2NR13R14 или 5-6-членным гетероциклилом, где упомянутый 5-6-членный гетероциклил является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6алкил и арил; или
R6 и R7 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где упомянутый 5-6-членный гетероциклил является морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, COOR8, CONH2, COR16, SO2R16, C1-C6алкил, (CH2CH2O)jH, где j равно 1-2, дихлорфенил, бензил, пиридил и арил; или NR6R7 означает глюкозиламино-группу, аминокислотный остаток, остаток эфира аминокислоты или аминоамидный остаток, которые необязательно замещены одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей NR13R14 и ацетил;
R8 означает H, метил или этил;
R9 означает H, или метил, или SO2R16;
R10 означает H, метил, COR15, SO2R16,
Figure 00000285
,
Figure 00000286
,
Figure 00000287
, глюкозил или маннозил; дигидроимидазолил, замещенный гидроксиэтилом; или когда R9 означает H, R10 означает аминокислотный остаток, необязательно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, трет-бутилоксикарбонил и ацетил;
R11 означает пиразолил, замещенный изопропилом; аминоамидный остаток; аминоэфирный остаток; NR6R7; CH2Br или CH2NR6R7;
R12 означает H, COR19, SO2R16, маннозил или глюкозил;
R13 и R14 означают каждый независимо H или этил; или
R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-6-членный гетероциклил, где упомянутый 5-6-членный гетероциклил является морфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом и упомянутый 5-6-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH, C1-C6алкил и Het;
R15 означает H; метил; этил; циклогексил; CF3; (CH2)nCOOR8 или (CH2)nCONH2, где n равно 0 или 1; винил; пропенил; пиридил; фенил, замещенный этокси-группой; или тиазолил, замещенный изопропилом;
R16 означает метил;
R17 и R18 означают каждый независимо H, этил или фенил; или
R17 и R18 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный гетероциклил, где упомянутый 4-8-членный гетероциклил является морфолинилом, пиперидилом, пирролидинилом или пиперазинилом и упомянутый 4-8-членный гетероциклил необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей OH и C1-C6алкил; или когда Y означает NH, R17 и C(Y)N образуют дигидроимидазолил;
R19 означает метил или NHC2H5;
R20 означает метил;
галоген означает F, Cl, Br или I;
Y означает O, S, NH или NC2H5;
упомянутый "арил" означает фенил, незамещенный или замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, C1-C3алкил и C1-C3алкокси-группу;
упомянутый "Het" означает 5-6-членный ароматический гетероциклил, включающий 1-3 гетероатома, выбранных из N, S и O, упомянутый 5-6-членный ароматический гетероциклил является необязательно замещенным одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей C1-C3алкил, C1-C3алкокси-группу, CF3, CN и NO2;
упомянутая "аминокислота" означает глицин, аланин, фенилаланин, серин, триптофан, валин, лейцин, изолейцин, трет-лейцин, тирозин, лизин, гистидин, метионин, аргинин, треонин, аспартат, цистеин, пролин, глутаминовую кислоту, аспарагин, глютамин, орнитин или цитруллин;
упомянутый "5- или 6-членный моносахарид" означает глюкозу или маннозу;
или его фармацевтически приемлемые соли.
3. Соединение фенилпиримидона формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где упомянутое соединение фенилпиримидона выбрано из группы, включающей:
6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
6-амино-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-гидрокси-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-гидрокси-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-фенил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-амино-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-ацетамидо-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-хлор-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-ацетамидо-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-бутокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-н-октил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-фенил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-метил-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-фтор-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-метил-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-гидрокси-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-амино-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-н-гексилокси-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-[2-этоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-метил-N-(2-гидроксиэтил)амино-сульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-морфолиноэтил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(3-морфолинопропил)амино-сульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(N′,N′-диэтиламино)этиламино-сульфонил]фенил}пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-метил-N-(гидроксиэтил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-этиламиноэтил)аминосульфонил]фенил}-пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил-сульфонил)пролин,
2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он,
2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5-бром-6-изопропилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтиомочевину,
1-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевину,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этилпиперидил-1-формамидин,
N-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этилпирролил-1-формамидин,
2-{2-[3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]амино-4,5-дигидроимидазол-1-ил}этанол,
2-(5-нитро-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
2-(5-амино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтиомочевину,
1-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-3-этил-2-метилизотиомочевину,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пиперидил-1-формамидин,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин,
2-{2-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-амино-4,5-дигидроимидазол-1-ил}этанол,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′-этил-пирролил-1-формамид,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-пирролил-1-формамидин,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(1,6-дигидро-4-изопропил-5-бром-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-ацетамид,
N-(3-(l,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-пропионамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)циклогексамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)формамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипролиламид,
4-н-пропоксил-3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойную кислоту,
(морфолин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)-бензофенон,
(2-аминоформилпиррол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
4-н-пропоксил-3-(1,6-дигидро-4-изопропил-6-оксопиримидин-2-ил)бензойную кислоту,
(морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(4-метилпиперазин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
2-(5-(N,N-диметиламино-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-мочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этил-мочевину,
1-(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-фенил)-3-фенилтиомочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-гуанидин,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-бромацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-ди-гидроксиэтил)фур-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4-дигидрокси-5-(1,2-дигидроксиэтил)-фур-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-иламино)фенил)пиримид-4(3H)-он,
2-(5-гидрокси-2-н-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)ацетат,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)этиламино-формат,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-илокси)фенил)пиримид-4(3H)-он,
(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мезилат,
2-(5-(2,5-диметил-1H-пиррол-1-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
2,2′-(4-н-пропоксил-1,3-фенилен)бис(5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он),
2-(5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)-2-пропоксифенил)-5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он,
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибенз-амидо)ацетат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-морфолинилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N,N-ди(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-капролактам-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
(4-(2,3-дихлорфенил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(3-изопропилпиразол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
N-циклогексил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропокси-бензамид,
N-((пирид-2-ил)метил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3,3-диметилбутират,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-аминоформилформат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-акриламид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-кротонамид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-аминоформилацетат,
2-этоксил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бензамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)никотинамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-изопропилтиазолил-2-формамид,
трет-бутил 3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформил)пропиламиноформат,
4-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бутирамид,
1-ацетил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-фенилпропионамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропионамид,
2,6-диацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)гексанамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пропандиамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)оксаламид,
N-(аминоформилметил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-(1-метилпиррол-2-ил)-этил)-4-н-пропоксилбензамид,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-аминопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-метилмасляную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-гидроксипропановую кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропионат,
3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоэтилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-аминоформилпропановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-индолпропионовую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоуксусную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3,3-диметилмасляную кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-4-аминоформилмасляную кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-метилвалерат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил-сульфонамидо)-6-ацетамидокапроат,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(3-гидроксипропиламиносульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N-(2-морфолинилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)амино-сульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)амино-сульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(2-N,N-диэтил)аминоэтиламиносульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он малеат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензоилпролинат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-(4-гидроксифенил)пропионат,
этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-(1H-индол-3-ил)пропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-метилбутират,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-(1H-имидазол-4-ил)пропионат,
этил 2-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-метилвалерат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-пропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-аминоформилпропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-аминоформилмасляную кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-гидроксипропионовую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-гуанидинопентановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропионат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-4-метилвалерат,
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропионат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
N-(1-аминоформилэтил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил-N-(2-(тиен-2-ил)-этил)бензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил-N-((фур-2-ил)-метил)бензамид,
N-трет-бутил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-изобутил-4-н-пропоксилбензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-аллил-4-н-пропоксилбензамид,
(4-(пирид-2-ил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтилоксилэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксо-пиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(3-гидроксипропил)-4-н-пропоксилбензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-пропил)-4-н-пропоксибензамид,
N-этил-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-4-н-пропоксилбензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-диэтиламиноэтил)-4-н-пропоксилбензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропил-1-сульфоновую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этил-сульфоновую кислоту,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-4-н-пропоксилбензамид,
(4-бензилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метил-N-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-4-н-пропоксибензамид,
метил 5-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пиперидил-2-формат,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-метоксил-N-метил-4-н-проп-оксибензамид,
5,6-диэтил-2-[2-(3-метоксилн-пропоксил)-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он,
2-хлор-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-ацетамид,
2-(диметиламино)-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-морфолинил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-l,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(пиперид-1-ил)ацетамид,
диметил (3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил-аминоформил)метилфосфат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-изобутирамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-метилбутирамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-фенилацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-бензамид,
этил 3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил-аминоформил)пропионат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-5-оксопирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилпентанамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-ацетамидо-3-(1H-индол-3-ил)пропионамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)глютарамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксибутирамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-гидроксипропионамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифениламино-формил)-2-ацетамидоэтилацетат,
5,6-диэтил-2-(5-(этиламино)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-пропионамид,
этил (N-этил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)аминоформилформат,
1,3-диэтил-1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевина,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-пиперидил-1-формамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-4-метилпиперазинил-1-формамид,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-пропилмочевину,
1-циклогексил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевину,
1,1-диэтил-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевину,
1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевины малеат,
(4-метилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
5-иод-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-хлор-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-((тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-иламино)сульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-аминопентановую кислоту,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(тетрагидро-2,4,5-три-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этил-сульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метил-пиперазин-1-ил-сульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонил-этил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропилсульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метилпиперазин-1-ил-сульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонил-пропил)-4-н-пропоксибензамид,
5,6-диэтил-2-(5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-ил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
5-иод-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он,
5-бром-6-этил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]-пиримид-4(3H)-он, и
5-хлор-6-изопропил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)-фенил]пиримид-4(3H)-он.
4. Соединение фенилпиримидона формулы I или его фармацевтически приемлемые соли, где упомянутое соединение фенилпиримидона выбрано из группы, включающей:
5,6-диэтил-2-[2-н-пропоксил-5-(4-метил-1-пиперазинилсульфонил)фенил]пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[N-(2-морфолинилэтил)аминосульфонил)фенил}-пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил-сульфонилпролин,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этилтиомочевину,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-N′,N″-триэтилгуанидин,
N-[3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил]-пирролил-1-формамид,
5-бром-6-изопропил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-мезиламидофенил)пиримид-4(3H)-он,
N-(3-(1,6-дигидро-4-изопропил-5-бром-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)ацетамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)пропионамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)циклогексамид,
N-(3-(1,6-дигидро-4,5-диэтил-6-оксопиримидин-2-ил)-4-пропоксифенил)-1-трет-бутилоксикарбонил-4-гидроксипролиламид,
(морфолин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(пиперид-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)-бензофенон,
(2-аминоформилпиррол-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
(морфолин-1-ил)(3-(4-изопропил-5-бром-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил)бензофенон,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-мочевину,
1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-этил-мочевину,
5,6-диэтил-2-(5-(2-морфолинилацетил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он,
2,2′-(4-н-пропоксил-1,3-фениленил)бис(5,6-диэтилпиримид-4(3H)-он),
этил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)ацетат,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2,2,2-трифторацетамид,
этил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-аминоформилацетат,
4-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)бутирамид,
1-ацетил-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)пирролидинил-2-формамид,
2-ацетамидо-N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-3-фенилпропионамид,
N1-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-оксаламид,
5,6-диэтил-2-{2-н-пропоксил-5-[(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)аминосульфонил]-фенил}пиримид-4(3H)-он,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(2-(1-метилпиррол-2-ил)этил)-4-н-пропоксилбензамид,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-5-аминопентановую кислоту,
этил 2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропионат,
3-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминопропилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)аминоэтилсульфоновую кислоту,
2-(N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-сульфонил)амино-3-аминоформилпропановую кислоту,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(4-гидроксиэтил-1-пиперазинилсульфонил)фенил)-пиримид-4(3H)-он,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-(N-(2-морфолинилэтил)-N-(2-гидроксиэтил)амино-сульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксил-бензоилпролинат,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-3-(4-гидроксифенил)пропионат,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензамидо)-пропановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-аминоформилпропановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-гуанидинопентановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-3-фенилпропановую кислоту,
метил 2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пропановую кислоту,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-(4-метилпиперазин-1-ил)-1-оксопропан-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
N-(1-аминоформилэтил)-3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамид,
(4-(гидроксиэтилоксилэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
(4-(гидроксиэтил)пиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(1-гидрокси-2-пропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропил-1-сульфоновую кислоту,
метил 5-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)пиперидинил-2-формат,
N-(3-(4,5-диэтил-l,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетамид,
N-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)-бензамид,
1-(2-(диэтиламино)этил)-3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксифенил)мочевины малеат,
(4-метилпиперазин-1-ил)(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксилбензофенон,
5,6-диэтил-2-(2-н-пропоксил-5-((тетрагидро-2,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-иламино)сульфонил)фенил)пиримид-4(3H)-он,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-мочевинопентановую кислоту,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-5-аминопентановую кислоту,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(тетрагидро-2,4,5-три-гидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-3-ил)-4-н-пропоксибензамид,
2-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)этил-сульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метил-пиперазин-1-ил-сульфонилэтил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонил-этил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-4-н-пропоксибензамидо)-пропилсульфамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(4-метил-пиперазин-1-ил-сульфонилпропил)-4-н-пропоксибензамид,
3-(4,5-диэтил-1,6-дигидро-6-оксопиримидин-2-ил)-N-(N,N-диэтиламиносульфонил-пропил)-4-н-пропоксибензамид и
5,6-диэтил-2-(5-(тетрагидро-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)-2H-пиран-2-ил)-2-н-пропоксифенил)пиримид-4(3H)-он.
5. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, когда R4 означает SO2NR7, COR11 или 5-6-членный гетероциклил, возможно замещенный одним или более заместителями, выбранными из группы, включающими OH и C1-C4алкил, реакцией циклизации соединения формулы II с соединением формулы III в присутствии основания:
Figure 00000288

где R1, R2, R3, R6, R7, R11 имеют значения, указанные в п.1, с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
6. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, в котором:
когда R4 означает SO2NR6R7, соединение формулы Ib получают из соединения формулы Ia путем хлорсульфирования с последующей реакцией с R6R7NH в присутствии основания:
Figure 00000289

где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1, с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
7. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, когда R4 означает NR9R10, R9 означает H, R10 означает
Figure 00000290
и Y означает NR8, реакцией присоединения соединения формулы Id с R8SCN, где R8 означает C1-C6алкил, с получением соединения формулы Ii, которое подвергают реакции присоединения с иодметаном с получением соединения формулы Ih, а затем соединение формулы Ih подвергают взаимодействию с HNR17R18:
Figure 00000291

где R1, R2, R17, R18 имеют значения, указанные в п.1, с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
8. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, когда R4 означает COR11 и R11 означает NR6R7, реакцией конденсирования
соединения формулы Ig с R6R7NH; или реакцией преобразования соединения формулы Ig в соответствующее ацилхлоридное производное с последующей реакцией с R6R7NH:
Figure 00000292

где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют значения, указанные в п.1, с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по п.1, когда R4 означает COR11, где R11 означает -CH2NR6R7, взаимодействием соединения формулы Ia с винил-н-бутиловым эфиром в присутствии металлического катализатора с последующим кислым гидролизом и бромированием промежуточно образующегося соединения формулы Ik с получением соединения формулы Ij или соединение формулы Ia подвергают реакции с бромацетилбромидом в условиях реакции Фриделя-Крафтса с получением соединения формулы Ij и полученное соединение формулы Ij конденсируют с HNR6R7:
Figure 00000293

где R1, R2, R3, R6 и R7 имеют значения, указанные в пункте 1, с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
10. Способ получения соединения формулы Iq реакцией галоидирования соединения формулы Ip, где R1 означает H, в присутствии органического основания:
Figure 00000294

с выделением целевых соединений в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.
11. Промежуточное соединение для получения соединения формулы I способом по п.5, имеющее следующую формулу:
Figure 00000295

где Z означает OR3 и R3 и R4 имеют значения, указанные в п.5.
12. Способ по п.5, который включает следующие стадии:
соединение формулы III получают вначале реакцией соединения формулы IV с гидрохлоридом гидроксиламина для получения соединения формулы V с последующей гидрогенизацией:
Figure 00000296

в которой R3 и R4 имеют значения, указанные в п.5.
13. Промежуточное соединение для получения соединения формулы I способом по п.6, имеющее следующую формулу:
Figure 00000297

в которой Z означает OR3 и R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.6.
14. Фармацевтическая композиция с активностью ингибирования PDE5, включающая терапевтически эффективную дозу одного или более соединений, выбранных из группы, включающей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1-4, и одно или более фармацевтически приемлемые вспомогательные средства.
15. Фармацевтическая композиция с активностью ингибирования PDE5 по п.14, в которой доза упомянутого соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 1-500 мг в сутки.
16. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства, являющегося ингибитором PDE5.
17. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп.1-4 для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики эректильной дисфункции, доброкачественной гиперплазии предстательной железы, женской сексуальной дисфункции, преждевременного родоразрешения, дисменореи, обструкции мочевыводящих путей, недержания, неустойчивой и различной стенокардии Prinzmetal, артериальной гипертензии, легочной артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, почечной недостаточности, атеросклероза, апоплексии, периферических сосудистых заболеваний, заболеваний Рейно, воспалительных заболеваний, бронхита, хронической астмы, аллергической астмы, аллергического насморка, глаукомы или заболеваний, связанных с нарушением пищеварения (энтерокинез).
18. Промежуточное соединение формулы V или его фармацевтически приемлемые соли для получения соединения формулы I по п.7, имеющее следующую формулу:
Figure 00000298

в которой R1, R2 и R3 имеют значения, указанные в п.7;
R4 означает CN, NO2, NH2 или COOH.
RU2011125917/04A 2008-12-10 2009-12-10 Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения RU2522578C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200810204368.4 2008-12-10
CN200810204368A CN101747282A (zh) 2008-12-10 2008-12-10 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
PCT/CN2009/001418 WO2010066111A1 (zh) 2008-12-10 2009-12-10 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011125917A RU2011125917A (ru) 2013-01-20
RU2522578C2 true RU2522578C2 (ru) 2014-07-20

Family

ID=42242318

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011125917/04A RU2522578C2 (ru) 2008-12-10 2009-12-10 Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8871777B2 (ru)
EP (1) EP2383262B1 (ru)
JP (1) JP5479488B2 (ru)
KR (1) KR101414778B1 (ru)
CN (2) CN101747282A (ru)
AU (1) AU2009326790B2 (ru)
CA (1) CA2746427C (ru)
IL (1) IL213452A0 (ru)
MX (1) MX2011006204A (ru)
RU (1) RU2522578C2 (ru)
WO (1) WO2010066111A1 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2542084T3 (pl) * 2010-03-04 2018-05-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitory katecholo-O-metylotransferazy i ich zastosowanie w leczeniu zaburzeń psychotycznych
US9260413B2 (en) * 2010-03-04 2016-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of catechol O-methyl transferase and their use in the treatment of psychotic disorders
CN103601686A (zh) * 2013-11-08 2014-02-26 大连九信生物化工科技有限公司 一锅法合成含氟的嘧啶类化合物的方法
TWI651310B (zh) * 2014-02-20 2019-02-21 日商日本煙草產業股份有限公司 三化合物及其醫藥用途
BR112018001809A2 (pt) * 2015-08-17 2018-09-18 Japan Tobacco, Inc. composto de hidroxitriazina e uso médico do mesmo
US10710967B2 (en) * 2015-10-29 2020-07-14 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine derivative
EP3650444B8 (en) * 2017-07-07 2023-10-18 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
CN115518058A (zh) * 2021-12-29 2022-12-27 河北医科大学 N-环烷基取代的芳甲胺类化合物在制备抗病毒药物中的用途及结构和制备方法
CN114344306B (zh) * 2022-01-24 2023-09-26 苏州旺山旺水生物医药有限公司 含苯基嘧啶酮盐酸盐的药物组合物，包含其的药物制剂，及其制备方法和用途
CN115785101B (zh) * 2022-11-23 2023-10-13 西安市食品药品检验所 一种含有苯基哌嗪结构的那非类化合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU402216A3 (ru) * 1970-04-28 1973-10-12
US4031093A (en) * 1975-09-09 1977-06-21 Bristol-Myers Company 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(ortho-substituted phenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid derivatives
SU568365A3 (ru) * 1974-01-24 1977-08-05 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени производных пиримидина
DE2705609A1 (de) * 1976-02-13 1977-08-25 Bristol Myers Co 2-phenyl-5-(5-1h-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3h)-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CN1746171A (zh) * 2004-09-10 2006-03-15 上海特化医药科技有限公司 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途
EP1961753A1 (en) * 2005-11-17 2008-08-27 Topharman Shanghai Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, their preparation and their use

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA339677A (en) 1934-02-27 C. Bowen Herbert Brake mechanism
US4082751A (en) * 1976-02-13 1978-04-04 Bristol-Myers Company Therapeutic agents
GB8909560D0 (en) * 1989-04-26 1989-06-14 Smith Kline French Lab Chemical compounds
US5290933A (en) * 1989-04-26 1994-03-01 Smithkline & French Laboratories Limited Phenylpyrimidone derivatives
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
ATE247117T1 (de) 1998-04-20 2003-08-15 Pfizer Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitoren zur behandlung von sexualfunktionsstörungen
GB9924020D0 (en) * 1999-10-11 1999-12-15 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
US6465465B1 (en) 2000-03-14 2002-10-15 Arzneimittelwerk Dresden Gmbh Process for the treatment of erectile dysfunction and product therefor
AU2000254308A1 (en) 2000-05-17 2001-11-26 Sk Chemicals Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, process for their preparation and their use
YU93902A (sh) * 2000-06-22 2005-11-28 Pfizer Products Inc. Postupak za pripremanje pirazolopirimidinona
US6667398B2 (en) * 2000-06-22 2003-12-23 Pfizer Inc Process for the preparation of pyrazolopyrimidinones
ES2302835T3 (es) 2001-08-28 2008-08-01 Schering Corporation Inhibidores de fosfodiesterasa v policiclicos de guanina.
JP4015176B2 (ja) 2003-04-29 2007-11-28 ファイザー・インク 高血圧症の治療に有用な５，７−ジアミノピラゾロ４，３−ジピリミジン類
CN1548438A (zh) 2003-05-16 2004-11-24 烟台开发区北方药物研究所 2-取代苯基-6,8-二烃基-3H-咪唑[1,5α][1,3,5]三嗪-4-酮衍生物,其制备方法及其药物用途
CN100374441C (zh) 2003-06-06 2008-03-12 天津倍方科技发展有限公司 二氢吡咯[2，3-d]嘧啶-4-酮衍生物，其制备方法及其制药用途
US7312223B2 (en) 2003-07-31 2007-12-25 Schering Corporation Metabolite of xanthine Phosphodiesterase 5 inhibitor and derivatives thereof useful for treatment of erectile dysfunction
AU2005222627A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Ptc Therapeutics, Inc. Tetra-cyclic carboline derivatives for inhibiting angiogenesis
CN1834095B (zh) 2005-03-18 2011-04-20 中国科学院上海药物研究所 一类非核苷类抗病毒抑制剂及其制备方法和用途
WO2006126083A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridine [3 , 4-b] pyrazinone compounds as pde-5 inhibitors
CA2603830A1 (en) 2005-05-24 2006-11-30 Pharmacia & Upjohn Co Llc PYRIDINE [2,3-B] PYRAZINONES
US20070031349A1 (en) 2005-06-23 2007-02-08 David Monteith Rapidly absorbing oral formulations of PDE 5 inhibitors
WO2007020521A1 (en) 2005-08-16 2007-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyridoyrazinones as pde-5 inhibitors
EP2030974B1 (en) 2006-06-13 2016-02-17 Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences Thiazole non-nucleoside compounds, their preparation, pharmaceutical composition and their use as antiviral agents

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU402216A3 (ru) * 1970-04-28 1973-10-12
SU568365A3 (ru) * 1974-01-24 1977-08-05 Империал Кемикал Индастриз Лимитед (Фирма) Способ получени производных пиримидина
US4031093A (en) * 1975-09-09 1977-06-21 Bristol-Myers Company 1,6-Dihydro-6-oxo-2-(ortho-substituted phenyl)pyrimidine-5-carboxylic acid derivatives
DE2705609A1 (de) * 1976-02-13 1977-08-25 Bristol Myers Co 2-phenyl-5-(5-1h-tetrazolyl)-pyrimidin-4(3h)-on-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
CN1746171A (zh) * 2004-09-10 2006-03-15 上海特化医药科技有限公司 杂环并嘧啶酮衍生物、制备方法和用途
EP1961753A1 (en) * 2005-11-17 2008-08-27 Topharman Shanghai Co., Ltd. Pyrazolopyrimidinone derivatives, their preparation and their use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
(. PONZI, S. et al.Phenyldihydroxypyrimidines as HCV NS5B RNA dependent RNA polymerase inhibitors. Part II: Sulfonamides. Letters in Drug Design & Discovery, 2005,2(6), 456-461 (English) . KLOPMAN,GILLES et al., An artificial intelligence approach to the study of the structural moieties relevant to drug-receptor interactions in aldose reductase inhibitors. Molecular Pharmacology, 1988,34(6), 852-62 . KADOR, PETER F et al. Aldose reductase inhibition by anti-allergy drugs. Progress in Clinical and Biological Research, 114(Enzymol. Carbonyl Metab.: Aldehyde Dehydrogenase Aldo/Keto Reductase), 1982 ,243-59 (English). *

Also Published As

Publication number Publication date
US8871777B2 (en) 2014-10-28
CA2746427C (en) 2014-07-08
AU2009326790B2 (en) 2012-02-02
JP2012511517A (ja) 2012-05-24
CA2746427A1 (en) 2010-06-17
EP2383262A1 (en) 2011-11-02
WO2010066111A1 (zh) 2010-06-17
KR20110105792A (ko) 2011-09-27
EP2383262A4 (en) 2012-10-31
CN102216279B (zh) 2014-10-29
KR101414778B1 (ko) 2014-07-03
MX2011006204A (es) 2011-10-17
CN102216279A (zh) 2011-10-12
AU2009326790A1 (en) 2011-07-07
US20110301109A1 (en) 2011-12-08
CN101747282A (zh) 2010-06-23
RU2011125917A (ru) 2013-01-20
EP2383262B1 (en) 2016-07-06
IL213452A0 (en) 2011-07-31
JP5479488B2 (ja) 2014-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2522578C2 (ru) Производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения
TWI752580B (zh) Kras突變蛋白抑制劑
ES2295128T3 (es) Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana.
AU2010309832B2 (en) Compounds
ES2427166T3 (es) Compuesto heterocíclico tricíclico novedoso
WO2009062402A1 (fr) Dérivés de quinazolinone, leurs procédés de préparation et leurs utilisations
CS413791A3 (en) Pyrrole-amidine antitumor preparations
SK7972000A3 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
JP5209486B2 (ja) ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途
JP2010536825A (ja) 肝炎などのウイルス感染の治療用イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン化合物
WO1998008848A1 (fr) Derives d'imidazoquinazoline
TW202321252A (zh) 新穎螺環吡咯啶衍生的抗病毒劑
JP5094725B2 (ja) Ｈｉｖインテグラーゼ阻害剤
KR20050099525A (ko) 피롤로트리아진 키나제 억제제의 제조 방법
WO2017123695A1 (en) Isoquinolones as btk inhibitors
PL150841B1 (en) Purine compounds.
CN107739371B (zh) 一类四氢咔唑类小分子有机化合物及其在制备抗菌药物中的用途及其制备方法
LT3960B (en) Process for preparing hypoglycemic compounds
ES2251234T3 (es) Nuevos derivados de pirimidina y proceso para su preparacion.
WO2009097709A1 (zh) 含有吡唑并嘧啶酮的苯基胍衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途
JPH07157485A (ja) 縮合ピリミジノン誘導体及びそれらを含有するアンジオテンシンｉｉ拮抗剤
ES2286494T3 (es) Nuevas benzonaftiridinas.
WO2022241484A2 (en) Quinazoline derivatives targeting r(ccug) repeats in myotonic dystrophy type 2
WO2024068740A1 (en) Novel cdk9 inhibitors
WO2023139164A1 (en) Cdk9 inhibitors