JP5479488B2 - フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途 - Google Patents

フェニルピリミドン骨格を有する化合物、その薬剤組成物、その製造方法及び用途 Download PDF

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Description

本発明は、フェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩及びその溶媒化合物に関するものである。さらに、本発明は、それら化合物を含有する薬剤組成物及びそれら化合物の製造方法に関するものである。本発明の化合物はホスホジエステラーゼ5(PDE5)を効果的に抑制でき、男性勃起機能不全、肺高血圧症などの多種の血管障害性疾病の治療に適用可能である。
ファイザー株式会社により開発されたシルデナフィル(WO94/28902)は、男性勃起機能不全を治療するための最初の経口PDE5抑制剤である。平滑筋細胞内のホスホジエステラーゼ5を抑制して該酵素基質のcGMPの発現レベルを上昇させることによって、平滑筋を弛緩させて血管を拡張させ、当該部位の血液流量を増加させて勃起させる。
その後、各製薬会社と研究グループは他の組成のPDE5抑制剤を多数開発した。WO98/49166、WO99/54333、WO01/87888には、一連のピラゾロ[4, 3-d]ピリミジン-7-オン誘導物が開示されている。WO2004/096810には、一連の5,7-ジアミンピラゾロ[4,3-d]ピリミジン化合物が開示されている。WO2004/108726には、一連のジヒドロピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-オン化合物が開示されている。WO2004/101567には、一連のイミダゾ[1,5-a]-1,3,5-トリアジン4(3H)-オン化合物が開示されている。WO2006/126081、WO2006/126083、WO2007/020521、CA02339677には、一連のピリジノピラジノン化合物が開示されている。WO2005089752には、一連の環状四核カルボリン化合物が開示されている。WO2005/012303とWO2007/002125には、一連のキサンチン誘導体が開示されている。WO03/0207242には、一連の多環式グアニジンキサンチン化合物が開示されている。これらの化合物も、比較的に強いホスホジエステラーゼ5(PDE5)の抑制活性を示している。
研究中のPDE5抑制剤は、さらに肺高血圧症、糖尿病消化器症状、インシュリン抵抗及び高脂血症などの疾病の治療に用いられる。
シルデナフィルは明らかな臨床効果を有するが、PDE5以外の他のホスホジエステラーゼ(PDE)に対しても程度は異なるが抑制作用を示すので、臨床表現として、頭痛、煩熱、消化不良、鼻閉塞、視朦、光アレルギー、色弱などの毒性副作用を示す。一方、これらの副作用は剤量と関係するが、より強いPDE5抑制剤を発見しない限り、剤量を低減することは困難である。更に、視力障害の症状は、シルデナフィルの網膜におけるホスホジエステラーゼ6(PDE6)に対する抑制作用の結果であるので、選択性、特にPDE6に対する選択性を向上させることが、新たなPDE5抑制剤を探すためのもう一つの目標となる。
したがって、本発明の一つの目的は、一連の下記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の薬剤組成物を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、前記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の製造方法を提供することである。
本発明のもう一つの目的は、ホスホジエステラーゼ5抑制剤としての男性勃起機能不全、肺高血圧症などの多種の血管障害性疾病の治療薬の製造用である、前記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物を提供することである。
本発明者は、下記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する新規化合物、薬学的に受容可能なその塩又はその溶媒化合物を設計して合成した：
式中、
R1とR2は、各々独立に、H、C1-C10のアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、ハロゲン、CF3、CN、NO2、OR5、NR6R7、NHSO2NR6R7、CONR6R7、CO2R8、NHCOR8、アリール基、Het、
アリール基、OR5、NR6R7、CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、
又はCN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基であり、
且つR1がCONR6R7又はCO2R8である場合、R2はHではない。
Zは、OR3、NR3R10、COR11、NHCOR15、OCOR15である。
R3は、C1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C1-C3のハロアルキル基、
又はC1-C3のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基である。
R4は、NO2、CN、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、
OH、CN、C1-C4のアルコキシ基、NR6R7、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルキル基、
CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基であり、
或いは、R4は、5乃至7員ヘテロシクリル基であり、前記5乃至7員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、C1-C6のアルキル基、ハロゲン又はアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一つ又は複数の置換基で置換されていてもよい。
或いは、R4は、C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基である。
R5は、H、C1-C6のアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、
OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、アリール基又はHetである。
R6とR7は、各々独立に、H、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C6のアルコキシ基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、アダマンチル基、C3-C8のラクタム基、アリール基、Het、又は(CH2CH2O)jHであり、式中、jは1〜3である。
或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、C1-C4のアルコキシ基、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール基、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基である。
或いは、R6とR7は、各々独立に、4乃至8員ヘテロシクリル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、
ハロゲン又はC1-C4のアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、ハロゲン又はC1-C4のアルコキシ基又はヒドロキシル基又はアリール基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、jは1〜3である。
或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共にグルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基を構成し、かつC1-C6のアルキル基、NR13R14、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R8は、H、C1-C6のアルキル基又はアリール基である。
R9は、H、C1-C6のアルキル基又はSO2R16である。
R10は、H、C1-C6のアルキル基，COR15、SO2NR6R7、SO2R16、
、
、
C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基である。
或いは、R10は、置換基で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル基である。
或いは、R9がHである場合、R10はアミノ酸残基であり、かつOH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R11は、H、OH、C1-C6のアルキル基、アリール基、Het、NH(CH2)kNH2、NH(CH2)kNHSO2R16、NH(CH2)kNHCOR16、
ハロゲン、OH又はC1-C6のアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基、又は(CH2)mNR6R7であり、
式中、kは0〜4で、ｍは0〜2である。
或いは、R11は、アミノ酸残基又はアミノ酸エステル残基であり、かつC1-C6のアルキル基又はC1-C4のアルコキシ基で置換されていてもよい。
R12は、H、COR19、SO2R16、
又はC1-C6のアルキル基、トリメチルシリル、ベンジル基、COR16から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基である。
R13とR14は、各々独立に、H、C1-C6のアルコキシ基である。
或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R15は、H、CF3、
ハロゲン、OH、C1-C6のアルコキシカルボニルアミノ基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、SO3H、SO2 NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、アリール基又はHetで置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
(CH2)nCOOR8、(CH2)nCONHR8、
C1-C6のアルキル基、OH、C1-C6のアルコキシ基又はNR13R14で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基、
C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルキル基、
C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルコキシ基、
アリール基、Hetであり、式中、ｎは0〜6である。
R16は、C1-C6のアルキル基、アリール基又はHetである。
R17とR18は、各々独立に、H、
OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
C3-C6のシクロアルキル基、又は、
OHで置換されていてもよいアリール基である。
或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R19は、C1-C6のアルキル基、アリール基又はNHR8である。
R20は、C1-C3のアルキル基である。
ハロゲンは、F、Cl、Br又はIである。
Yは、O、S又はNR8である。
前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換されたフェニル基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されている。
前記「5乃至7員ヘテロシクリル基」、「4乃至8員ヘテロシクリル基」、「5員ヘテロシクリル基」は、ヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクリル基と不飽和ヘテロシクリル基であり、前記へテロ原子は、N、S、Oから選ばれる。
前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基であり、前記へテロ原子は、N、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基がハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されている。
本発明の好ましい実施形態では、式I中、
R1とR2は、各々独立に、H、C1-C10のアルキル基、ハロゲン、CF3、CN、OR5、NR6R7、NHCOR8、アリール基、
OR5、NR6R7、CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基である。
Zは、OR3、NR3R10、COR11、NHCOR15、OCOR15である。
R3は、C1-C6のアルキル基、又はC1-C3のアルコキシ基で置換されたC1-C3のアルキル基である。
R4は、NO2、CN、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、
OH、C1-C4のアルコキシ基、又はNR6R7で置換されていてもよいC2-C4のアルキル基であり、
或いは、R4は、5又は6員ヘテロシクリル基であり、前記5又は6員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、C1-C6のアルキル基、OHで置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、R4は、C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基である。
R5は、H、C1-C6のアルキル基、
OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、又はアリール基である。
R6とR7は、各々独立に、H、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C6のアルコキシ基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、アダマンチル基、C3-C8のラクタム基、アリール基、Het、又は(CH2CH2O)jHであり、式中、jは1〜3である。
或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、C1-C4のアルコキシ基、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール基、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基である。
或いは、R6とR7は、各々独立に、4乃至8員ヘテロシクリル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、OH又はC1-C4のアルコキシ基で置換されたC1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、OH又はC1-C4のアルコキシ基又はアリール基で置換されたC1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、jが1〜3である。
或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共にグルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基又はアミノ酸アミド残基を構成し、かつC1-C6のアルキル基、NR13R14、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R8は、H、C1-C6のアルキル基又はアリール基である。
R9は、H、C1-C6のアルキル基又はSO2R16である。
R10は、H、C1-C6のアルキル基，COR15、SO2NR6R7、SO2R16、
、
、5員又は6員モノグリコシル基である。
或いは、R10は、置換基で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル基であり、例えば、当該ヘテロシクリル基がヒドロキシアルキル基で置換されたジヒドロイミダゾリル基、
C1-C6のアルキル基、アリール基又はアミノ基で置換されていてもよい1,2,4-トリアゾリル基である。
或いは、R9がHである場合、R10はアミノ酸残基であり、かつOH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R11は、H、OH、C1-C6のアルキル基、アリール基、Het、NH(CH2)kNH2、NH(CH2)kNHSO2R16、NH(CH2)kNHCOR16、
ハロゲン、OH又はC1-C6のアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基、又は(CH2)mNR6R7であり、
式中、kは0〜4で、ｍは0〜2である。
或いは、R11は、アミノ酸残基又はアミノ酸エステル残基であり、かつC1-C4のアルコキシ基で置換されていてもよい。
R12は、H、COR19、SO2R16、又は5員又は6員モノグリコシル基である。
R13とR14は、各々独立に、H、C1-C6のアルコキシ基である。
或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R15は、H、CF3、
ハロゲン、OH、C1-C6のアルコキシカルボニルアミノ基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、SO3H、SO2 NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、アリール基又はHetで置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
(CH2)nCOOR8、(CH2)nCONHR8、
C1-C6のアルキル基、OH、C1-C6のアルコキシ基又はNR13R14で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基、
C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルキル基、
C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルコキシ基、
アリール基又はHetであり、式中、ｎは0〜6である。
R16は、C1-C6のアルキル基又はアリール基である。
R17とR18は、各々独立に、H、
OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
C3-C6のシクロアルキル基、
OHで置換されていてもよいアリール基、
或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R19は、C1-C6のアルキル基、アリール基又はNHR8である。
R20は、C1-C3のアルキル基である。
ハロゲンは、F、Cl、Br又はIである。
Yは、O、S又はNR8である。
前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基又はC1-C3のアルコキシ基である。
前記「5乃至7員ヘテロシクリル基」、「4乃至8員ヘテロシクリル基」、「5員ヘテロシクリル基」は、ヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクリル基と不飽和ヘテロシクリル基であり、前記へテロ原子はN、S、Oから選ばれる。
前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基、前記へテロ原子はN、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換される。
前記「アミノ酸」は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、バリン、ロイシン、イソロイシン、tert-ロイシン、チロシン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン酸、システイン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン又はシトルリンである。
前記「5員又は6員モノグリコシル」は、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース又はフルクトースである。
本発明の更に好ましい実施形態は、式I中、
R1は、H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CN、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はアセトアミド基である。
R2は、NH2、Br、CF3、OR5、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、イソブチル基、n-オクチル基又はアセトアミド基である。
ZはOR3である。
R3は、エチル基、プロピル基、n-ブチル基、n-ヘキシ基又は3-メトキシプロピル基である。
R4は、NO2、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、又はグリコシル基である。
或いは、R4は、5又は6員ヘテロシクリル基であり、前記5又は6員ヘテロシクリル基は、チエニル基、チアゾリル基、1,2,4-チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、オキサジアゾール基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、かつ前記5又は6員ヘテロシクリル基は、OH、COOH、CONH2、C1-C6のアルキル基、OHで置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R5は、H、
OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、又はアリール基である。
R6とR7は、各々独立に、H、メチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、プロペニル基、イソブチル基、tert-ブチル基、アダマンチル基、シクロヘキシ基、カプロラクタム基、2-(1-メチルピロール- 2-イル)エチルアミノ基、ピリジルメチル基、 チエニルメチル、
である。
或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、NR13R14、SO3H、SO2 NR13R14又は5乃至6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC2-C3のアルキル基であり、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、ジクロロフェニル基、ベンジル基、ピリジル基、アリール基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、ｊは1〜2である。
或いは、NR6R7は、グルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基又はアミノ酸アミド残基であり、かつNR13R14、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R8は、H、メチル基又はエチル基である。
R9は、H、メチル基又はSO2R16である。
R10は、H、メチル基，COR15、SO2R16、
、
、
、グリコシル基又はマンノシル基、
ヒドロキシエチル基で置換されたジヒドロイミダゾール基である。
或いは、R9がHである場合、R10は、OH、tert-ブチルオキシカルボニル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアミノ酸残基である。
R11は、OH、イソプロピル基で置換されたピラゾリル基、アミノアミド残基、アミノエステル残基、NR6R7、CH2Br又はCH2NR6R7である。
R12は、H、COR19、SO2R16、マンノシル基またはグリコシル基である。
R13とR14は、各々独立に、H又はエチル基である。
或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に5乃至6員ヘテロシクリル基を構成し、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
R15は、H、メチル基、エチル基、シクロヘキシ基、CF3、(CH2)nCOOR8、(CH2)nCONH2、ビニル基、プロペニル基、ピリジル基、エトキシ基で置換されたフェニル基又はイソプロピル基で置換されたチアゾリル基であり、式中、ｎは0又は1である。
R16はメチル基である。
R17とR18は、各々独立に、H、エチル基又はフェニル基である。
或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい。
或いは、YがNHである場合、R17はC(Y)Nとジヒドロイミダゾール基を形成する。
R19は、メチル基又はNHC2H5である。
R20はメチル基である。
ハロゲンは、F、Cl、Br又はIである。
Yは、O、S、NH又はNC2H5である。
前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基又はC1-C3のアルコキシ基である。
前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基であり、前記へテロ原子はN、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換される。
前記「アミノ酸」は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、バリン、ロイシン、イソロイシン、tert-ロイシン、チロシン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン酸、システイン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン又はシトルリンである。
前記「5員又は6員モノグリコシル」は、グルコース又はマンノースである。
本発明の更に好ましい実施形態では、前記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物は、以下の化合物から選ばれたものである：
6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-アミノ-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-ヒドロキシル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-アセトアミド-6-ヒドロキシル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-フェニル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-アセトアミド-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-アセトアミド-6-アミノ-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-アセトアミド-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-クロロ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-アセトアミド-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-ブトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-n-オクチル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-フェニル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-メチル-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-フルオロ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-メチル-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ヒドロキシル-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-アミノ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-ヘキシオキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソブチル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-(3-モルホリニルプロピル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-(N’,N’-ジエチルアミノ) エチルアミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-メチル-N-(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルプロリン
2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素
1-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素
N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン
N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピペリジル-1-ホルムアミジン
N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピロリル-1-ホルムアミジン
2-{2-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-エタノール
2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素
1-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピペリジル-1-ホルムアミジン
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン
2-{2-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル}-エタノール
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピロリル-1-ホルムアミド
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-ピロリル-1-ホルムアミジン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-5-ブロモ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)シクロヘキシミド
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)ホルムアミド
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシル-プロピルアミン
4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸
(モルホリニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
(ピペリジン-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
(2-アミノホルミルピロール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸
(モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
(ピペリジン-1-イル)(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
2-(5-(N,N-ジメチルアミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチル尿素
1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルチオ尿素
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-グアニジン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)アセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(5-(2-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)アセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4-ジヒドロキシル-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)フル-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4-ジヒドロキシル-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)フル-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
2-(5-ヒドロキシル-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) アセテート
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) エチルアミノホルメート
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルオキソ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)メシラート
2-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
2,2'-(4-n-プロポキシ-1,3-フェニレン)ビス(5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン)
2-(5-(1,3,4-オキサジアルキル-2-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)酢酸エチル
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-モルホリニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N,N-ジ(2-ヒドロキシエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-カプロラクタム-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
(4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
(3-イソプロピルピラゾール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
N-シクロヘキシ-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
N-((ピリド-2-イル)メチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
メチル2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブチラート
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド
エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルホルメート
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アクリルアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-クロトンアミド
エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルアセテート
2-エトキシ-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ニコチン酸アミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-5-イソプロピルチアゾリル-2-ホルムアミド
tert-ブチル3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アミノホルミル)プロピルアミノホルメート
4-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ブタンアミド
1-アセチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) ピロリジニル-2-ホルムアミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-メチルブタンアミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルプロピオン酸アミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド
2,6-ジアセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カプロンアミド
N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロパンジアミド
N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)エタンジアミド
N-(カルバモイルメチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-ｎ-プロポキシ安息香酸アミド
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-尿素ペンタン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-アミノペンタン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-メチル酪酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-ヒドロキシルプロピオン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸エチル
3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピルスルホン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノエチルスルホン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-カルバモイルプロピオン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-インドールプロピオン酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ酢酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3,3-ジメチル酪酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-4-カルバモイル酪酸
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-メチルペンタン酸エチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)-6-アセトアミドヘキサン酸メチル
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(4-ヒドロキシエチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(3-ヒドロキシルプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-(2-モルホリニルエチル)-N-(2-ヒドロキシルエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(2-(N,N-ジエチル)アミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オンマレイン酸塩
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンジルプロリンメチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(4-ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル
2-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-メチル酪酸メチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸メチル
2-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-メチルペンタン酸エチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-カルバモイルプロピオン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-4-カルバモイル酪酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシルプロピオン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-グアニジンペンタン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-4-メチルペンタン酸メチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチル
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチルピペラジニル-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
N-(1-カルバモイルエチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ-N-(2-(チエン-2-イル)エチル)安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ-N-((フル-2-イル)メチル)安息香酸アミド
N-tert-ブチル-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-イソブチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-アリル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
(4-(ピリド-2-イル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
(4-(ヒドロキシエトキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
(4-(ヒドロキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシル-2-プロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
N-エチル-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピル-1-スルホン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルホン酸
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
(4-ベンジルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
5-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)ピペリジン-2-ギ酸メチル
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
5,6-ジエチル-2-[2-(3-メトキシ-n-プロポキシ)-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
2-クロロ-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド
2-(ジメチルアミノ)-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジニル-1-イル)アセトアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-モルホリニル)アセトアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)メチルホスホン酸ジメチル
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)イソブタンアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-メチルブタンアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-フェニルアセトアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)プロピオン酸エチル
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-ホルムアミド
2-アセトアミド-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸アミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)グルタルアミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-ヒドロキシルブタンアミド
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-ヒドロキシルプロピオン酸アミド
(2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)-2-アセトアミドエチル)アセテート
5,6-ジエチル-2-(5-(エチルアミノ)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
N-エチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド
エチル(N-エチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルホルメート
1,3-ジエチル-1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ピペリジン-1-ホルムアミド
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-4-メチルピペラジニル-1-ホルムアミド
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-プロピル尿素
1-シクロヘキシ-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
1,1-ジエチル-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素マレイン酸塩
(4-メチルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
5-ヨード-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-クロロ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-((テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イルアミノ)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-尿素ペンタン酸
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-アミノペンタン酸
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルファミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピルスルファミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
5,6-ジエチル-2-(5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
5-ヨード-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
5-クロロ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン。
本発明の最も好ましい実施形態では、前記式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物は、以下の化合物から選ばれたものである：
5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン、
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4- n-プロポキシベンゼンスルホニルプロリン、
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素、
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン、
N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-ピロリル-1-ホルムアミド、
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-5-ブロモ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド、
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)シクロヘキシミド、
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシル-プロピルアミン、
(モルホリニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
(ピペリジン-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
(2-カルバモイルピロール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
(モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチル尿素、
5,6-ジエチル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
2,2'-(4-n-プロポキシ-1,3-フェニレン)ビス(5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン)、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)酢酸エチル、
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルアセテート、
4-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ブタンアミド、
1-アセチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) ピロリジニル-2-ホルムアミド、
2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルプロピオン酸アミド、
N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) エタンジアミド、
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-尿素ペンタン酸、
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-アミノペンタン酸、
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸エチル、
3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピルスルホン酸、
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノエチルスルホン酸、
2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-カルバモイルプロピオン酸、
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(4-ヒドロキシエチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-(2-モルホリニルエチル)-N-(2-ヒドロキシルエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸、
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンジルプロリンメチル
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(4-ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-カルバモイルプロピオン酸、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-グアニジンペンタン酸、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチル、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチル、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチルピペラジニル-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
N-(1-カルバモイルエチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
(4-(ヒドロキシエトキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
(4-(ヒドロキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシル-2-プロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピル-1-スルホン酸、
5-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)ピペリジン-2-ギ酸メチル、
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジニル-1-イル)アセトアミド、
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド、
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素マレイン酸塩、
(4-メチルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-((テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イルアミノ)スルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-尿素ペンタン酸、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-アミノペンタン酸、
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルファミド、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピルスルファミド、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
5,6-ジエチル-2-(5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン。
前記の定義中、特に断りがない限り、三個以上の炭素原子を含有するアルキル基又はアルコキシ基は、直鎖又は分枝鎖である。
式Iに示す化合物は、一個以上のキラル中心を有するので、立体異性体が存在でき、すなわち、エナンチオマー、ジアステレオ異性体、又はそれらの混合物が存在できる。さらに、式Iに示す化合物の中にアルケニル基又はアリリデン基を有する場合、シス(E)異性とトランス(Z)異性が存在できる。したがって、本発明の式Iに示す化合物は、一種の異性体であってもよく、各異性体の混合物であってもよい。
通常の手段によって、ジアステレオ異性体又はシス異性体とトランス異性体とを分離することができる。例えば、式Iに示す化合物、その適切な塩又は誘導体の立体異性体混合物の分別再結晶、クロマトグラフ又はHPLCが挙げられる。式Iに示す化合物は、以下のように製造できる：
対応する光学高純度中間物から製造する、又は適切なキラルキャリアで対応するラセミ化合物を分割する、例えばHPLC又は分別再結晶で対応するラセミ化合物を、適切な光学活性を有する酸又はアルカリと反応させて、ジアステレオ異性体塩を生成する。
式Iに示す化合物は、互変異性体として存在でき、本発明は、その混合物と一種の互変異性体とを包含する。
本発明は、式Iに示す化合物の放射性標識誘導体を包含し、これらの誘導体は生物学研究に適用できる。
本発明は、塩基中心を有する本発明の式Iに示す化合物の薬用塩を提供する。例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、有機カルボン酸又は有機硫酸と形成された無毒性酸付加塩が挙げられる。さらに、式Iに示す化合物は、アルカリと反応させて薬用金属塩を提供できる。特に無毒性アルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩)を提供できる。塩は、メタンスルホン酸塩及び塩酸塩であることが好ましい。
本発明は、式Iに示す化合物のいかなるプロトンタイプ薬物の様態を包含する。
さらに、本発明は、式Iに示す化合物の薬用可能な溶媒化合物(例えば、水和物)を包含する(ここで、式Iに示す溶媒化合物である)。
本発明は、式Iに示す化合物の薬用可能な酸化物、その薬用可能な塩及びその薬用可能な溶媒化合物も包含する(ここで、薬用可能な酸化物塩及び溶媒化合物である)。
さらに、本発明は、式Iに示す化合物及び各塩の多種の結晶形を包含する。
さらに、本発明は、式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の製造方法を提供するものであり、その方法は以下の内容を含む：
(一)ZがOR3である場合、式Iに示す化合物は以下の方法で製造できる：
(1) R4が、OH、SO2NR6R7、COR11、置換された又は置換されていないC2-C4のアルキル基、置換された又は置換されていないC2-C4のアルケニル基、置換された又は置換されていない5乃至7員ヘテロシクリル基である場合、式Iに示す化合物は、式IIに示す化合物と式IIIに示す化合物とをアルカリの存在下で脱水環化して得られ、式中、R1、R2、R3、R6、R7、R11及び前記5乃至7員ヘテロシクリル基は、上記のように定義されたものである。反応温度は通常50〜120℃である。溶媒は、クロロホルム、メタノール、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド又はジオキサンであることが好ましい。反応時間は0.5〜10時間である。アルカリはK2CO3或いはNaOC2H5であることが好ましい。
或いは、
(2)式Iに示す化合物は、式Iaに示す化合物、式Ieに示す化合物又は他の式Iに示す化合物を変換することによって得られ、式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R15、R16、R17、R18、R19及びR20は上記のように定義されたものである。式Iaに示す化合物の製造方法は、前記方法（1）を参照すればよく、式Ieに示す化合物（既知物）は、式Iaに示す化合物を臭化して得られたものである。これらのうち、
1）R4がSO2NR6R7である場合、式Ibに示す化合物は、式Iaに示す化合物をクロロスルホン化し、有機アルカリ(例えば、ピリジン又はトリエチルアミン)の存在下で、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど))中で、R6R7NHと反応させて得られる。
或いは、
2）R4がNO2である場合、式Icに示す化合物は、式Iaに示す化合物から従来公知のニトロ化方法により得られ、ニトロ化試薬は濃硝酸と濃硫酸の混合液である。
或いは、
3）R4がNH2である場合、式Idに示す化合物は、式Icに示す化合物を還元して得られ、例えば従来公知の水素化触媒還元法によって得られ、例えば、活性ニッケル又はパラジウム炭素を触媒として、又は酸性条件(例えば、濃塩酸を溶媒として)と適切な温度(20〜100℃)下で、還元鉄粉で還元して得られる。
或いは、
4）R4がCNである場合、式Ifに示す化合物は、式Ieに示す化合物とシアン化物とを、例えばCuCNを適切な溶媒(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド)及び温度(例えば、70〜160℃)下で、典型的な求核置換反応を行うことによって得られる。
或いは、
5）R4がCOOHである場合、式Igに示す化合物は、式Ifに示す化合物をアルカリ性条件(例えば、2N NaOHの水溶液)下で加水分解して得られる。
或いは、
6）R4がNR9R10である場合は、R4がNH2である式Idに示す化合物を従来公知の化学合成方法で転換して得られ、これらのうち、
1> R9及びR10が同時にメチル基である場合、パラホルムアルデヒドをメチル化剤として利用し、ギ酸を溶媒として、適切な温度(例えば、80℃)下で、N-メチル化して得られる。
2>R9がHで、R10はSO2R16である場合、有機アルカリ(例えば、ピリジン又はトリエチルアミン)の存在下で、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中で、式Idに示す化合物をスルホン化することによって得られる。スルホン化剤はスルホニルハロゲニド(例えば、メタンスルホニルクロリド)であることが好ましい。
3>R9がHで、R10がCOR15である場合、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中で、有機酸を塩化オキサリル又は塩化チオニルと反応させて塩化アシルを得てから、式Idに示す化合物と反応させて得られ、
或いは、式Idに示す化合物と有機酸(例えば、ギ酸、シクロヘキサンカルボン酸など)を縮合剤(例えば、1,3-ジシクロヘキシカルボジイミド(DCC)又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI))と活性化剤(例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT))の存在下で縮合して得られる。
4>R9がHで、R10がC(Y)NR17R18で、かつYがO又はSである場合、適切な溶媒中(例えば、エタノール)で適切な温度(例えば、50〜80℃)のもと、式Idに示す化合物とY=C=NR17R18とを付加反応させて得られる。
5>R9がHで、R10が5員又は6員モノグリコシル基である場合、微量な有機酸(例えば、氷酢酸)の触媒作用で、適切な溶媒(例えば、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、n-ブチルアルコールなど)中で適切な温度(例えば、50〜150℃)のもと、式Idに示す化合物と保護基で保護されていない5員又は6員モノグリコシル基とを反応させて得られる。
6>R9がHで、R10が
で、かつYがNR8である場合、適切な溶媒(例えば、エタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミド、n-ブチルアルコールなど)中で適切な温度(例えば、50〜150℃)のもと、式Ihに示す化合物と化学式がR17NHR18である化合物とを求核置換反応させて得られ、式Ihに示す化合物は、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなど)中で適切な温度(例えば、40〜80℃)のもと、式Iiに示す化合物とヨウ化メタンとを付加反応させて得られ、式Iiに示す化合物は、適切な溶媒(例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、酢酸及び水など)中で適切な温度(例えば、40〜80℃)のもと、式Idに示す化合物とR8SCNとを付加反応させて得られる。
7>R9がH、R10がアセチル基で置換されたアミノ酸残基である場合、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンを含む有機溶媒中で、式Idに示す化合物とN-Boc保護基で保護されたアミノ酸を、1,3-ジシクロヘキシカルボジイミド又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドを含む縮合剤及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールを含む活性化剤の存在下で縮合させて中間体を得、トリフルオロ酢酸中でBoc保護基を脱離させ、ピリジン中で無水酢酸と反応させて得られる。
或いは、
7）R4がCOR11で、かつR11がNR6R7である場合、式Igに示す化合物とR6R7NHとを縮合して得られ、縮合剤は、1,3-ジシクロヘキシカルボジイミド(DCC)又は1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDCI)であることが好ましい。
或いは、式Igに示す化合物の適切な塩化アシルを製造してからR6R7NHと反応させて得られる。
或いは、
8）R4がCOR11で、かつR11がCH2NR6R7である場合、式Ijに示す化合物とR6R7NHとを有機アルカリの存在下で縮合して得られ、有機アルカリはピリジン又はトリエチルアミンであることが好ましい。式Ijに示す化合物は式Ikに示す化合物を臭化して得られ、臭素化剤は、液体臭素又はN-ブロモスクシンイミド(NBS)であることが好ましい。式Ikに示す化合物は、金属触媒(例えば、酢酸パラジウム)の存在下で、式Iaに示す化合物とビニル-n-ブチルエーテルとを反応させてから、希塩酸中で加水分解して得られる。或いは、式Ijに示す化合物は、式Iaに示す化合物とブロモアセチルブロミドとをフリーデル・クラフツ反応させて得られ、過剰のAlCl3をルイス酸として使用し、溶媒はジクロロメタンであることが好ましい。
或いは、
9）R4がOR12である場合、式Ilに示す化合物を従来公知の化合物合成方法で変換して得られ、これらのうち、
1>R12がCOR19で、かつR19がC1-C6のアルキル基又はアリール基である場合、有機アルカリ(例えば、ピリジン又はトリエチルアミン)の存在下で、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中で、R4がOHである式Ilに示す化合物をエステル化反応させて得られる。
2>R12がCOR19で、かつR19がNHR8である場合、R4がOHである式Ilに示す化合物とR8NCOとを付加反応させて得られる。
3>R12がSO2R16である場合、有機アルカリ(例えば、ピリジン又はトリエチルアミン)の存在下で、適切な有機溶媒(例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンなど)中で、R4がOHである式Ilに示す化合物をスルホン化させて得られ、スルホン化剤はスルホニルハロゲニド(例えば、メタンスルホニルクロリド)であることが好ましい。
4>R12が5員又は6員モノグリコシル基である場合、式Inに示す化合物はSchmidtらのAngew. Chem., 1980, 92, 763-764の方法により、ルイス酸(ボロントリフルオリドエチルエーテル)の触媒作用で、式Ilに示す化合物をトリクロロアセトニトリルで活性化させかつヒドロキシ基がトリクロロアセトニトリル基などのような保護基で保護された5員又は6員モノグリコシル基を縮合させてImを得てから、アルカリ性条件下で加水分解して、アセチル保護基を脱離させて得られる。
或いは、
10）R4がピラゾロ基である場合、式Ioに示す化合物は、R4がNH2である式Idに示す化合物と2,5-ヘキサンジオンとを有機酸の存在下で脱水環化して得られる。有機酸が酢酸であり、溶媒がエタノールであることが好ましい。
或いは、
11）R4がグリコシドである場合、R4がBrである式Ieに示す化合物とn-ブチルリチウムとを反応させてから、保護基(例えば、トリメチルシリル基)で保護されたグルコラクトンと反応させた後、還元剤(例えば、トリエチルシラン)で還元して得られる。
或いは、
(3)式Iに示す化合物は、他の異なるR1置換基の式Iに示す化合物をお互い変換して得られ、式中、R2 、R3とR4は上記のように定義されるたものである。これらのうち、
1）R1がハロゲンである場合、式Iqに示す化合物は、R1がHである式Ipに示す化合物を有機アルカリの存在下でハロゲン化して得られる。有機アルカリはピリジンであることが好ましく、ハロゲン化剤は例えば、塩素ガス、液体臭素などの単一ハロゲンであることが好ましく、溶媒はジクロロメタンであることが好ましい。
或いは、
2）R1がNH2である場合、式Isに示す化合物は、R1がアセトアミドである式Irに示す化合物を強い酸性条件下で加水分解して得られる。溶媒は濃塩酸であることが好ましく、反応温度は、通常、90〜110℃である。
或いは、
(二)ZがNR3R10である場合、式Ｉ示す化合物は、前記R4がNR9R10である式Ｉに示す化合物の類似方法を参照し、ニトロ化、還元、N-誘導体化を経て製造される。
或いは、
(三)ZがCOR11、NHCOR15又はOCOR15である場合、式Ｉ示す化合物は、前記R4がCOR11、NHCOR15又はOCOR15の式Ｉ示す化合物の製造方法と同様にして製造する。
本発明は、製造工程中における新たな中間体及びその製造方法をさらに包含し、例えば、式III、式V、式Iaに示す化合物及びその製造方法を包含する。
ZがOR3である場合、式IIIに示す化合物は、以下の方法で製造できる：
式IIIに示す化合物は、SchmidtらのAngew. Chem., 1980, 92, 763-764の方法により、式IVに示す化合物とトリメチルシリルアミノリチウム（LiN(Si(CH3)3)2）とを用い、テトラヒドロフラン（THF）中で製造される。
式IIIに示す化合物は、JubyらのUS4031093の方法により、式IVに示す化合物を適切な溶媒(例えば、水とメタノールの混合液)中で適切な温度(例えば、40〜80℃)のもと、塩酸ヒドロキシアミンと反応させて式Vに示す化合物を生成してから、適切な温度(例えば、60℃)と適切な水素ガス圧力(1〜5MPa)のもとで、酢酸溶液中で水酸化還元して得られ、例えば、Pd/Cが水酸化還元の触媒として使用される。
式II、式IVに示す化合物は国薬集団化学試材有限公司(Sinopharm Chemical Reagent Co.,Ltd.) から購入でき、購入できない場合は、文献の方法で製造できる。
同時に、本発明は、治療有効量のPDE5抑制活性を有する前記式Iに示す化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の薬用可能な組成物も提供する。
当該組成物は、治療有効量の一種又は二種以上の式Iに示す化合物(又はその薬用可能な塩、又はそれらの薬用可能な溶媒化合物)及び少なくとも一種の医薬用配合剤からなる。医薬用配合剤の選択は、投与手段及び作用特徴により異なり、通常、充填剤、希釈剤、粘着剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁剤などが挙げられる。
本発明の組成物は、経口、注射(静脈、筋肉、皮下と冠動脈内)、舌下、経頬側、経直腸、経尿道、経膣、経鼻、吸入、局所投与で投与できる。好ましい方法は、経口投与である。
式Iに示す化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の前記組成物における量比は、全体重量の0.1%〜99.9%であり、1%〜99%であることが好ましい。
そして、本発明は、式Iに示す化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の薬用可能な組成物の製造方法を提供する。通常、式Iに示す化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物と、医薬用配合剤とを混合し、通常の製造方法で一定の投与用形式(剤形)に適用できるように製造される。剤形は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏剤、貼付剤、クリーム剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤などを包含する。錠剤とカプセル剤であることが好ましい。
錠剤とカプセル剤の処方は、治療有効量の一種又は二種以上の式Iに示す化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物、及び少なくとも一種の医薬用配合剤とを含む。例えば、澱粉、スクロース、ラクトース、グルコース、結晶セルロース、マンノースなどの充填剤、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アルギン酸塩、ポリビニルピロリドンなどの粘着剤、グリセリンなどの湿潤剤、寒天、エチルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、炭酸カルシウムなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム 滑石粉、ポリグリコールなどの潤滑剤。
本発明の化合物の使用量は、一般的に毎日1〜500mgであり、10〜100mgであることが好ましく、一回又は数回に分けて使用される。ただし、必要に応じて、適切に前記使用量の範囲からはずれてもよい。当業者は、具体的な状況及び専門知識に基づき、最適な使用量を確定できる。上記状況として、疾病の厳重さ、患者の個人差、製剤特性、及び投与手段などが挙げられる。
それ以外にも、本発明は、さらに、式Iに示す化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物、又は薬用可能な組成物のヒト用薬品としての用途を提供する。
本発明は、さらに、PDE5抑制剤であるヒト用薬品の製造用である、式Iに示す化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物、又は薬用可能な組成物を提供する。
本発明は、男性勃起機能不全、良性前立腺肥大症、女性性機能障害、早産、月経痛、膀胱下尿道閉塞、尿失禁、不安定及び異型Prinzmetal狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム硬化症、卒中、末梢血管疾患、ルノー症、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー喘息、アレルギー鼻炎、緑内障又は腸蠕動障害を特徴とする疾病(例えば、過敏性腸症候群)を治療及び予防するヒト用薬品の製造用である、式Iに示す化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物、又は薬用可能な組成物も提供する。
本発明は、他の薬品と共に使用する、男性勃起機能不全、良性前立腺肥大症などの疾病を治療と予防するヒト用薬品の製造用である、式Iに示す化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物、又は薬用可能な組成物も提供する。例えば、選択的セロトニン取り込み阻害薬と共に早漏の治療に用いられ、α受容体拮抗薬と共に男性勃起機能不全(ED)と良性前立腺肥大症(BPH)の治療に用いられ、抗高血圧薬と共にEDと高血圧の治療に用いられ、プロピオニル-L-カルニチン(L-カルニチン、PLC) と共に糖尿病EDの治療に用いられ、ウンデカン酸テストステロンと共にEDと糖尿病患者の陰茎勃起障害の治療に用いられ、チアネプチンと共に憂鬱感性機能障害などの疾病の有効的な治療に用いられる。
式Iに示す化合物、薬学的に受容可能なその塩又はその溶媒化合物は、PDE5抑制活性を有し、さらに重要なことに、大部分の化合物がシルデナフィルより強いPDE5抑制活性を有し、かつ網膜に分布しているPDE6に対してより高い選択性を有する。したがって、本発明で提供された化合物は、臨床においてより優れた安全性及び有効性を示し、広い臨床応用への可能性を示す。
製造例及び実施例
下記実施例を参照して、本発明の化合物及びその中間体の合成方法についてさらに説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。1H NMRは、Mercury-400又はMercury-300核磁気共鳴装置(Varian社)により測定した。通常略語は以下の通りである：sが1重線、dが2重線、tが3重線、qが4重線、mが多重線、brがブロードピークを示す。
製造例1
2-n-プロポキシ-5-(4-メチルピペラジニル-1-イル)スルホニルベンゾニトリル
氷浴下で、2-n-プロポキシベンゾニトリル(32.2g, 0.2mol)をクロロスルホン酸(120ml)にゆっくりと加え、氷浴を外し、室温で二時間攪拌し、丁寧に反応液を砕いた氷に滴下した。固体が大量に析出した。濾過し、氷水で固体を洗浄し、固体をCH2Cl2(300ml)に溶かし、氷浴下でメチルピペラジニン(19.8g, 0.2mol)を溶かしたCH2Cl2(250ml)に滴下した。滴下した後、続けて30分間攪拌した。有機層を水(3×200ml)と飽和食塩水(100ml)で洗浄し、溶媒を蒸発させて酢酸エチル/石油エーテルで再結晶した。48.5gの標記化合物が得られ、二段階の全収率は75％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.05 (1H, dd), 7.77 (1H, t), 7.36 (1H, d), 4.15 (2H, t), 2.87 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.13 (3H, s), 1.79 (2H, m), 0.99 (3H, t)。
製造例2
5-ヒドロキシル-2-n-プロポキシベンゾニトリル
5-アセチル-2-n-プロポキシベンゾニトリル(20.3g, 0.10mol)を氷酢酸(100ml)に溶かし、さらに過硫酸アンモニウム(60g, 0.26mol)を加え、氷水の冷却下でゆっくりと硫酸溶液(H2SO410ml/H2O 14ml)を滴下し、滴下した後、45℃まで昇温して三時間反応させ、反応液を氷水に入れた。固体生成物が析出した。0.5時間攪拌した後、濾過し、乾燥した。13.0gの標記化合物が得られ、収率は73％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.00 (1H, d), 7.04 (1H, dd), 6.90 (1H, d), 4.05 (2H, t), 1.78 (2H, m), 1.01 (3H, t)。
製造例3
3-シアノ-4-n-プロポキシ安息香酸
氷浴下で、NaOH (5.52g, 0.138mol)を水(35ml)に溶かし、さらに冷却条件下でゆっくりと液体臭素(3.5ml,0.068mol)を加える。ゆっくりと5-アセチル-2-n-プロポキシベンゾニトリル(7g, 0.034mol)のジオキサン(35ml)溶液を滴下し、滴下した後、続けて二時間反応させる。希塩酸で反応液のpHを約2に調節した。淡黄色固体が大量に析出し、濾過した。得られた固体を、酢酸エチルで洗浄し、濾過した。6.5gの標記化合物が得られ、収率は92％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 13.21 (1H, br), 8.18 (1H, d), 8.15 (1H, dd), 7.34 (1H, d), 4.18 (2H, t), 1.79 (2H, m), 1.00 (3H, t)。
製造例4
4-n-プロポキシ-m-ベンゼンジニトリル
製造例3の化合物(3g, 14.6mmol)をジクロロメタン(30ml)に懸濁させ、さらに塩化チオニル(2.12ml, 29.2mmol)を加え、さらに二時間還流して反応させた後、反応液を濃縮させて油状物を得た。乾燥ベンゼン(10ml)で油状物を溶かした後、さらに溶媒を濃縮させて乾燥させる操作を繰り返し3回を行った後、油状物を乾燥ジクロロメタン(10ml)に溶かし、ゆっくりと氷浴で冷却したアンモニアのメタノール溶液(15ml)に滴下し、滴下した後続けて30分間反応させた。反応液を濃縮させて乾燥した後、ジクロロメタン(20ml)に溶かし、有機層をそれぞれ水(30ml×2)と飽和食塩水(40ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体生成物を石油エーテル/酢酸エチルで再結晶した後、オキシ塩化リン(10ml)中で一時間還流して反応させた。冷却した後の反応液をゆっくりと氷水に入れた。固体が析出した。30分間攪拌した後、濾過し、浄水で洗浄し、乾燥し、2.3gの標記化合物が得られ、二段階の全収率は83％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 7.85 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 4.12 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.09 (3H, t)。
製造例5
3-シアノ-4-n-プロポキシベンゾイルヒドラジン
製造例3の化合物(3g, 14.6mmol)をジクロロメタン(30ml)に懸濁させ、さらに塩化チオニル(2.12ml, 29.2mmol)を加え、さらに二時間還流して反応させた後、反応液を濃縮して乾燥させて油状物を得た。油状物を乾燥ベンゼン(10ml)に溶かした後、さらに濃縮して溶媒を乾燥させる操作を繰り返し3回行った後、油状物を乾燥ジクロロメタン(10ml)に溶かし、氷浴で冷却した85％含水ヒドラジン溶液(15ml)とメタノール(15ml)の混合溶液にゆっくりと滴下し、滴下した後続けて30分間反応させた。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン(20ml)を加えて溶かし、有機層をそれぞれ水(30ml×2)と飽和食塩水(40ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧濃縮した。得られた固体生成物を石油エーテル/酢酸エチルで再結晶した。2.3gの標記化合物が得られ、収率は72％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d), 7.94 (1H, dd), 7.59 (1H, br), 7.00 (1H, d), 4.09 (2H, t), 1.90 (2H, m), 1.09 (3H, t)。
製造例6
5-(1,3,4--オキサジアゾール-2-イル)-2-n-プロポキシベンゾニトリル
製造例5の化合物(1.5g, 6.8mmol)をオルトギ酸エチル(10ml)に加え、二時間還流して反応させた後、反応液を濃縮して乾燥させた後、得られた固体生成物を酢酸エチル/石油エーテルで再結晶した。1.2gの標記化合物が得られ、収率は76％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.47 (1H, d), 8.27 (1H, dd), 8.25 (1H, s), 7.11 (1H, d), 4.13 (2H, t), 1.91 (2H, m), 1.10 (3H, t)。
製造例7
2-n-プロポキシ-5-(4-メチルピペラジニル-1-イル)スルホニルベンズアミジン
氷浴下で、製造例1の化合物(10g, 31mmol)を20％LiN(Si(CH3)3)2を含むTHF溶液(150ml)に溶かし、室温で18時間攪拌した。4N HClを加え、pHを2〜3に調節し、THFと大部分の水をを蒸発させた。残った水層をEtOAcで洗浄した。4N NaOHでpHを12〜13に調節した。CH2Cl2で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮して乾燥させた。赤茶色油状物の標記化合物が得られた。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例8
5-(1,3,4--オキサジアゾール-2-イル-2-n-プロポキシベンズアミジン
製造例7と同様の方法で、製造例6の化合物(0.5g, 2.2mmol)を原料として、標記化合物を製造し、赤茶色油状物の標記化合物を得た。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例9
N1',N3'-ジヒドロキシル-4-n-プロポキシ-m-ジアミジノベンゼン
製造例4の化合物(3.0g, 16.0mmol)をメタノール(50ml)と水(50ml)の混合溶液に溶かし、炭酸カリウム(8.9g, 65.2mmol)と塩化ヒドロキシアンモニウム(4.5g, 65.2mmol)をそれぞれ加え、一晩還流して反応させた。反応液のメタノールを濃縮させて乾燥させ、ゆっくりと冷却した。白色の固体が析出した。濾過し、水(30ml×3)で固体を洗浄し、乾燥した。2.0gの標記化合物が得られ、収率は49％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 9.45 (2H, br), 7.75 (1H, d), 7.63 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 5.73 (2H, s), 5.60 (2H, s), 4.01 (2H, t), 1.75 (2H, m), 0.99 (3H, t)。
製造例10
4-n-プロポキシ-1,3-ジアミジノベンゼン
製造例9の化合物(2.0g，7.8mmol)を氷酢酸(100ml)に溶かし、10％パラジウム炭素(100mg)を加え、65℃と3MPa圧力下で、8時間水素化反応させた。反応液を濃縮して乾燥させた。1gの赤茶色固体の標記化合物が得られた。精製せずに以降の反応に直接に用いた。
製造例11
5-ヒドロキシル-2-n-プロポキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、製造例2の化合物(2.0g, 7.8mmol)から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例12
3-グアニル-4-n-プロポキシ安息香酸
製造例9及び10と同様の方法で、製造例3の化合物(6.1g, 29.8mmol) から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例13
2-エトキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、2-エトキシベンゾニトリル(20.5g, 127.3mmol) から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例14
2-n-プロポキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、2-n-プロポキシベンゾニトリル(20.5g, 127.3mmol) から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例15
2-n-ブトキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、2-n-ブトキシベンゾニトリル(2.0g, 11.4mmolから標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例16
2-n-ヘキシオキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、2-n-ヘキシオキシベンゾニトリル(2.0g, 9.8mmol) から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例17
5-ブロモ-2-n-プロポキシベンズアミジン
製造例9及び10と同様の方法で、5-ブロモ-2-n-プロポキシベンゾニトリル(5.0g, 22.1mmol) から標記化合物を製造した。精製せずに、以降の反応に直接に用いた。
製造例18
2-(2-n-プロポキシフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例14 の化合物(10.0g, 42mmol)とK2CO3(11.6g, 84mmol)を混合してDMF(80ml)に懸濁させ、さらにイソブチリル酢酸エチル(7.3g, 46mmol)を一括に加え、窒素ガスで保護し、100℃で4時間攪拌した。反応液を冷却して、氷水に入れ、析出した固体を水(1.5L)で洗浄し、60℃で乾燥した。淡褐色固体粗生成物が得られた。酢酸エチルで再結晶した。8.4gの白色の標記化合物が得られ、収率は73％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.23 (1H, br), 8.51 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.19 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.20 (1H, s), 4.18 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.99 (2H, m), 1.27 (6H, d), 1.13 (3H, t)。
製造例19
2-(2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18の化合物(3.2g, 12mmol)をCH2Cl2(150ml)に溶かし、ピリジン(1ml)を加え、氷浴下で液体臭素(1.9g, 12mmol)をゆっくりと滴下した。滴下した後続けて10分間反応させた。反応液を1M Na2S2O3(50ml)、1M HCl(40ml)及び飽和食塩水(50ml)のそれぞれで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。アセトニトリル-エチルエーテルで再結晶した。3.9gの標記化合物が得られ、収率が95％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.41 (1H, br), 8.53 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.51 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.28 (6H, d), 1.14 (3H, t)。
製造例20
2-(2-エトキシフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例13の化合物(酢酸塩で計算すると、4.0g, 20mmol)とイソブチリル酢酸エチル(3.3g, 21mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は85％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.22 (1H, br), 8.52 (1H, dd), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.20 (1H, s), 4.29 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d)。
製造例21
2-(2-エトキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例19と同様な方法で、製造例20を原料として、標記化合物が得られ、収率が95％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, d), 7.51 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.32 (2H, q), 3.51 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d)。
製造例22
2-(2-エトキシフェニル)-5-クロロ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例20の化合物(0.52g, 2mmol)をCH2Cl2 (50ml)に溶かし、ピリジン(0.5ml)を加え、氷浴下で塩素ガスを約3分間ゆっくりと流入させた。反応液を1M Na2S2O3(20ml)，1M HCl(20ml)及び飽和食塩水(40ml)のそれぞれで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。アセトニトリル-エチルエーテルで再結晶した。0.57gの標記化合物が得られ、収率は98％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.31 (2H, q), 3.49 (1H, m), 1.59 (3H, t), 1.27 (6H, d)。
製造例23
2-(2-エトキシフェニル)-5-アセトアミド-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例13の化合物(1.2g, 5.0mmol)と2-アセトアミドイソブチリル酢酸エチル(1.1g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は65％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.13 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.21 (2H, q), 3.00 (1H, m), 2.01 (3H, s), 1.10 (6H, d), 0.96 (3H, t)。
製造例24
2-(2-n-ブトキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例15の化合物(1.3g, 5.0mmol)とイソブチリル酢酸エチル(0.8g, 5.1mmol)を原料として先に2-(2-n-ブトキシフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オンを合成し、さらに製造例19と同様の方法で臭化した。標記化合物が得られ、二段階の全収率は69％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.14 (2H, t), 3.37 (1H, m), 1.71 (2H, m), 1.35 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.15 (6H, d), 0.81 (3H, t)。
製造例25
2-(2-エトキシフェニル)-5-ブロモ-6-n-オクチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例13の塩酸塩(1.0g, 5.0mmol)とノナノイル酢酸エチル(1.2g, 5.1mmol)を原料として、先に2-(2-エトキシフェニル)-6-n-オクチルピリミジン-4(3H)-オンを合成し、さらに製造例19と同様の方法で臭化した。標記化合物が得られ、二段階の全収率は78％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.40 (1H, br), 8.47 (1H, d), 7.50 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 4.31 (2H, q), 2.84 (2H, t), 1.76 (2H, m), 1.58 (3H, t), 1.51-1.19 (12H, m), 0.88 (3H, t)。
製造例26
2-(2-エトキシフェニル)-5-ブロモ-6-フェニルピリミドン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、2-エトキシベンズアミジン（製造例13の化合物）の塩酸塩(1.0g, 5.0mmol)とベンゾイル酢酸エチル(1.0g, 5.1mmol)を原料として、先に2-(2-エトキシフェニル)-6-フェニルピリミドン-4(3H)-オンを合成し、さらに製造例19と同様の方法で臭化した。標記化合物が得られ、二段階の全収率は80％である。1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.84 (2H, m), 7.49 (4H, m), 7.08 (2H, m), 4.35 (2H, q), 1.62 (3H, t)。
製造例27
2-(2-n-プロポキシフェニル)-5-メチル-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例14の化合物(1.2g, 5.0mmol)と2-メチルイソブチリル酢酸エチル(0.9g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は69％である。1H NMR (CDCl3) δ: 8.52 (1H, d), 7.45 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.02 (1H, d), 4.17 (2H, t), 3.17 (1H, m), 2.12 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.25 (6H, d), 1.14 (3H, t)。
製造例28
2-(2-n-プロポキシフェニル)-5-フルオロ-6-エチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例14の化合物(1.2g, 5.0mmol)と2-フルオロプロピオニル酢酸エチル(0.8g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は62％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 8.45 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.04 (1H, d), 4.19 (2H, t), 2.73 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.30 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
製造例29
2-(2-n-プロポキシフェニル)-5-メチル-6-エチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例14の化合物(1.2g, 5.0mmol)と2-メチルプロピオニル酢酸エチル(0.8g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は65％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 8.46 (1H, d), 7.46 (1H, t), 7.11 (1H, t), 7.02 (1H, d), 4.16 (2H, t), 2.68 (2H, q), 2.11 (3H, s), 1.98 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
製造例30
2-(2-エトキシフェニル)-5-ヒドロキシル-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例23の化合物(1.6g, 5mmol)を濃塩酸(15ml)に懸濁させ、還流温度で1時間反応させた。反応液を小体積までに減圧濃縮させ、濃アンモニア水でpHを8〜9に調整した。固体が析出した。蒸留水(30ml×2)で固体を洗浄し、乾燥させた。デスアセチル化合物である2-(2-エトキシフェニル)-5-アミノ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オンが1.3g得られた。得られた前記化合物をエタノール(15ml)に溶かし、氷浴で冷却した後、38％濃度のHBF4(5ml)を加えた。亜硝酸イソアミル(0.6g, 6mmol)をゆっくりと滴下し、二時間保温した。エチルエーテルを加えた。固体が析出した。濾過した固体分を還流処理した1N H2SO4に大量に加えた。30分間反応させた後、酢酸エチル(20ml×2)で抽出した。水(30ml×2)、10％NaHCO3(20ml)及び飽和食塩水(40ml)のそれぞれで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーで分離した。150mgの標記化合物が得られ、収率が11％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.36 (1H, br), 8.46 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.14 (1H, t), 7.06 (1H, d), 6.42 (1H, s), 4.32 (2H, q), 3.75 (1H, s), 1.61 (3H, t), 1.54 (6H, s)。
製造例31
2-(2-n-ヘキシオキシフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例16の化合物(1.4g, 5.0mmol)とイソブチリル酢酸エチル(0.8g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は54％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.52 (1H, d), 7.48 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.04 (1H, d), 6.29 (1H, s), 4.20 (2H, t), 2.81 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.58〜1.30 (6H, m), 1.27 (6H, d), 0.90 (3H, t)。
製造例32
2-(2-エトキシフェニル)-6-イソブチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、2-エトキシベンズアミジン（製造例13の化合物）の塩酸塩 (1.0g, 5.0mmol)とイソバレリル酢酸エチル(0.9g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は82％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.24 (1H, br), 8.48 (1H, d), 7.49 (1H, t), 7.12 (1H, t), 7.03 (1H, d), 6.16 (1H, s), 4.29 (2H, q), 2.45 (2H, d), 2.18 (1H, m), 1.59 (3H, t), 0.96 (6H, d)。
製造例33
2-(2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例14の化合物(4.0g, 20mmol)と2-エチル-3-エトキシベンズアミジン(3.6g, 21mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は78％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.18 (1H, br), 8.46 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.01 (1H, d), 4.15 (2H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.98 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t)。
製造例34
2-(5-ブロモ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例17の化合物(5.9g, 20mmol)と2-エチル-3-エトキシベンズアミジン(3.6g, 21mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率が63％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 7.96 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.44 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.58 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.05 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
製造例35
2-(5-ブロモ-2-n-プロポキシフェニル)-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、製造例17の化合物(4.0g, 20mmol)とイソブチリル酢酸エチル(3.3g, 21mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率が93％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.12 (1H, br), 8.60 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 6.22 (1H, s), 4.15 (2H, t), 2.82 (1H, m), 1.98 (2H, m), 1.27 (6H, d), 1.12 (3H, t)。
製造例36
2-(2-(3-メトキシ-n-プロポキシ)フェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
製造例18と同様の方法で、2-(3-メトキシ-n-プロポキシ)ベンズアミジン塩酸塩(1.22g, 5.0mmol)と2-エチルプロピオニル酢酸エチル(0.8g, 5.1mmol)を原料として標記化合物を合成した。収率は73％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.46 (1H, dd), 7.44 (1H, t), 7.09 (1H, t), 7.01 (1H, d), 4.25 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.42 (3H, s), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.22 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t)。
実施例1
6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
イソブチリル酢酸エチル(0.5g, 3.2mmol)と製造例7の化合物を(1.2g, 3.2mmol)DMF (10ml)に加え、さらにK2CO3 (0.9g, 6.4mmol)を加え、90℃まで加熱して3時間反応させ、冷却した後の反応液を氷水に入れ、CH2Cl2(3×20ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水Na2SO4で乾燥し、濃縮した。中性酸化アルミニウムをカラムクロマトグラフィーで分離した。0.7gの標記化合物が得られ、収率が50％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.12 (2H, t), 2.90 (4H, t), 2.75 (1H, m), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.35 (3H, t), 1.18 (6H, d)。
実施例2〜8
実施例1と同様の方法で、シアノ酢酸エチル、マロン酸ジエチル、アセトアミドマロン酸ジエチル、ベンゾイル酢酸エチル、プロピオニル酢酸エチル、アセトアミドプロピオニル酢酸エチル、アセトアミドシアノ酢酸エチルをそれぞれ製造例7の化合物と反応させ、実施例2〜8の化合物を製造した。
実施例9
6-アセトアミド-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例2の化合物(0.20g, 0.5mmol)を無水酢酸(5ml)に懸濁させ、100℃で1時間反応させた。冷却した後の反応液を氷水に入れた。白色の固体が析出した。濾過し、浄水(3×10ml)で洗浄した。60℃で固体を乾燥した。0.12gの標記化合物が得られ、収率は53％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.16 (1H, br), 10.54 (1H, br), 7.92 (1H, d), 7.84 (1H, dd), 7.40 (1H, d), 6.89 (1H, s), 4.12 (2H, t), 2.88 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 2.08 (3H, s), 1.74 (2H, m), 0.95 (3H, t)。
実施例10
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
氷浴下で、製造例19の化合物(0.35g, 1.0mmol)をクロロスルホン酸(5ml)にゆっくりと入れ、氷浴を外し、室温で2時間攪拌し、反応液を砕いた氷に丁寧に滴下した。淡黄色固体が析出した。濾過し、氷水で固体を洗浄した。固体をCH2Cl2(50ml)に溶かし、氷浴下でN-メチルピペラジニル(0.11g, 1.1mmol)とトリエチルアミン(1ml)を溶かしたCH2Cl2(30ml)に滴下した。滴下した後、続けて30分間攪拌した。有機層を水(3×20ml)と飽和食塩水(20ml)で洗浄し、溶媒を蒸発させて酢酸エチル/石油エーテルで再結晶した。0.41gの標記化合物が得られ、二段階の全収率は80％であった。1H NMR (DMSO- d6) δ: 7.91 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.90 (4H, t), 2.75 (1H, m), 2.36 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.35 (3H, t), 1.18 (6H, d)。
実施例11〜21
実施例10と同様の方法で、製造例20〜30の化合物をクロロスルホン酸と反応させてから、N-メチルピペラジニルと反応させ、それぞれ実施例11〜21の化合物を製造した。
実施例22
5-アミノ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例14の化合物 (60mg, 0.13mmol)を濃塩酸(3ml)に懸濁させ、還流温度で1時間反応させた。反応液を減圧濃縮して小体積とした後、濃アンモニア水でpHを8〜9に調節した。固体が析出した。蒸留水(3ml)で固体を洗浄し、乾燥した。50mgの標記化合物が得られ、収率は91％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, d), 7.75 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 4.91 (2H, s), 4.21 (2H, q), 3.09 (1H, m), 2.89 (4H, t), 2.36 (4H, t), 2.13 (3H, s), 1.37 (3H, t), 1.13 (6H, d)。
実施例23
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-ヘキシオキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
製造例19と同様の臭化方法で、製造例31の化合物を原料として、先に2-(2-n-ヘキシオキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オンを合成し、さらに実施例10と同様の方法でクロロスルホン化し、さらにN-メチルピペラジニルと反応させた。標記化合物が得られ、二段階の全収率は85％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (1H, d), 7.85 (1H, dd), 7.39 (1H, d), 4.14 (2H, t), 3.37 (1H, m), 2.90 (4H, t), 2.37 (4H, t), 2.14 (3H, s), 1.70 (2H, m), 1.18-1.40 (8H, m), 1.15 (6H, d), 0.81 (3H, t)。
実施例24
5-ブロモ-6-イソブチル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例23と同様の方法で、製造例32の化合物を原料として標記化合物を合成した。全収率は88％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 4.21 (2H, q), 2.91 (4H, t), 2.65 (2H, d), 2.44 (4H, t), 2.20 (3H, s), 2.17 (1H, m), 1.33 (3H, t), 0.95 (6H, d)。
実施例25〜28
実施例10と同様の方法で、製造例19の化合物を先にクロロスルホン化し、さらにN-メチルエタノールアミン、2-(モルホリニル-1-イル)エチルアミン、3-(モルホリニル-1-イル)プロピルアミンとN, N-ジエチルエチレンジアミンとそれぞれ反応させて、実施例25〜28の化合物を製造した。
実施例29〜32
実施例10と同様の方法で、製造例33の化合物を先にクロロスルホン化し、さらにN-メチルピペラジニル、N-メチルエタノールアミン、2-モルホリニルエチルアミンとL-プロリンとそれぞれ反応させ、実施例29〜32の化合物を製造した。
実施例33
2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
氷浴温度で、製造例19の化合物(14.0g, 40mmol)を濃硫酸(100ml)に溶かし、65〜68％の濃硝酸 (100ml)を加えた。滴下した後、室温下で3時間反応させ、反応液を氷水にゆっくりと入れた。淡黄色沈殿が析出した。固体を濾過して収集し、浄水(3×200ml)で洗浄した。60℃で固体を乾燥した。14.2gの標記化合物が得られ、収率は90％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.36 (1H, d), 8.39 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 4.32 (2H, t), 3.56 (1H, m), 2.04 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t)。
実施例34
2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン
実施例33の化合物(4.0g, 10mmol)を濃塩酸に懸濁させ、還流するまで昇温した。数回分けて還元鉄粉(1.7g, 30mmol)を加えた。続けて1時間反応させた後、反応液の熱いときに濾過し、室温まで冷却した。淡褐色固体が析出した。固体を濾過して収集し、60℃で乾燥した。3.0gの標記化合物の塩酸塩が得られ、収率は82％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.55 (1H, br), 10.18 (2H, br), 7.72 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.27 (1H, d), 4.04 (2H, t), 3.39 (1H, m), 1.73 (2H, m), 1.17 (6H, d), 0.95 (3H, t)。
実施例35
1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素
実施例34の化合物（4.0g, 10mmol）をエタノール（10ml）に懸濁させ、イソチオシアン酸エチル(0.9g, 1.1mmol)とトリエチルアミン(1mL)を加える。3時間還流した後、反応液を濃縮し、乾燥し、得られた固体を蒸留水で洗浄した。酢酸エチル-石油エーテルで再結晶した。3.4gの標記化合物が得られ、収率は74％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (1H, br), 9.41 (1H, br), 7.74 (1H, d), 7.54 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.04 (2H, t), 3.46 (2H, m), 3.37 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.18 (6H, d), 1.11 (3H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例36
1-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素
実施例35の化合物（2.7g, 6mmol）をメタノール（20ml）に懸濁させ、ヨードメタン（1.0g, 7mmol）を加え、3時間還流した後、反応液を濃縮し、乾燥させた。得られた固体をエチルエーテルで再結晶した。2.4gの標記化合物が得られ、収率は85％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.16 (1H, d), 6.99 (1H, dd), 6.87 (1H, d), 4.00 (2H, t), 3.37 (1H, m), 2.94 (2H, q), 2.56 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.18 (6H, d), 1.11 (3H, t), 0.98 (3H, t)。
実施例37
N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン
実施例36の化合物(150mg, 0.28mmol)を20mlのエタノールに加え、ジエチルアミン(84mg, 0.8mmol)を加えて70℃で15時間攪拌した。冷却した後の反応液を減圧濃縮した。得られた糊状固体を4mlの酢酸エチルで洗浄した後、CH2Cl2(100ml)に溶かし、水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)と飽和食塩水(40ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。酢酸エチル-メタノールで再結晶した。75mgの白色の固体が得られ、収率は56％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.14 (1H, d), 6.98 (1H, dd), 6.85 (1H, d), 3.94 (2H, t), 3.37 (1H, m), 3.21 (4H, q), 2.93 (2H, q), 1.69 (2H, m), 1.14 (6H, d), 1.05 (6H, t), 1.00 (3H, t), 0.94 (3H, t)。
実施例38〜40
実施例37と同様の方法で、実施例36の化合物をピペリジル、ピリミジニルとジエタノールアミンとを反応させ、実施例38〜40の化合物を製造した。
実施例41
2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例33と同様の方法で、製造例33を原料として標記化合物を合成した。収率は89％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 9.29 (1H, d), 8.35 (1H, dd) , 7.14 (1H, d), 4.30 (2H, t), 2.73 (2H, q), 2.60 (2H, q), 2.02 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.15 (6H, t)。
実施例42
2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例41の化合物(16.5g, 50mmol)をメタノールに溶かし、0.4gの10％Pd/Cを加え、常温常圧で水素化して還元した。反応液が水素を吸収しなくなった後反応を止めた。パラジウム炭素を濾過させ、濾過液を濃縮して小体積とし、HClガスを流入させた。白色の固体が析出した。濾過し、乾燥した。16.4ｇの標記化合物の塩酸塩が得られた。収率は97％であった。1H NMR 1H NMR (CDCl3) δ: 7.68 (1H, d), 7.43 (1H, dd) , 7.24 (1H, d), 4.04 (2H, t), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.75 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
実施例43
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素
実施例35と同様の方法で、実施例42の化合物から標記化合物を製造した。収率は83％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.79 (1H, br), 9.40 (1H, br), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.05 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.98 (3H, t)。
実施例44
1-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素
実施例36と同様の方法で、実施例43の化合物から標記化合物を製造した。、収率は87％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.78 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.13 (1H, d), 4.07 (2H, t), 3.46 (2H, q), 2.67 (3H, s), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.11 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例45〜47
実施例37と同様の方法で、実施例44の化合物をピペリジル、ジエチルアミンとジエタノールアミンとそれぞれ反応させ、実施例45〜47の化合物を製造した。
実施例48及び実施例49
実施例44の化合物(0.40g, 1.0mmol)を20mlのエタノールに加え、ピリミジニル(0.28g, 4mmol)を加えて70℃で15時間攪拌した。減圧濃縮して冷却した後の反応液をCH2Cl2(100ml)に溶かし、水(30ml×2)、10％NaOH(20ml)および飽和食塩水(40ml)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムで分離した。溶離液が酢酸エチル-メタノールであった。150mgの実施例48の化合物と85mgの実施例49の化合物が得られた。
実施例50
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例34の化合物(0.37g, 1mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、さらにトリエチルアミン(1ml)を加え、さらに氷浴で塩化メタンスルホニル(81μL, 1mmol)をゆっくりと加え、さらに続けて30分間反応させた後、反応液を水(10ml)で洗い、1N HCl(5ml)で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で洗い、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。溶離液は酢酸エチル-石油エーテルであった。160mgの標記化合物が得られ、収率は36％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (1H, d), 7.37 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 6.15 (1H, s), 4.02 (2H, t), 3.38 (1H, m), 2.95 (3H, s), 1.74 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t)。
実施例51
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例50と同様の方法で、実施例42の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、標記化合物が得られた。1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (1H, d), 7.50 (1H, dd), 7.11 (1H, br), 7.02 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.00 (3H, s), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t)。
実施例52〜54
実施例50と同様の方法で、実施例の34化合物を塩化エチルと反応させて実施例52の化合物を製造した。実施例42の化合物を塩化エチルと塩化プロピオニルとを反応させ、実施例53と実施例54の化合物を製造した。
実施例55
N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)シクロヘキシミド
シクロヘキシルギ酸(100mg, 0.78mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、EDCI (130mg, 0.78mmol)を加えた。30分間反応させた後、1-ヒドロキシル-ベンゾ-トリアゾール（HOBT）(100mg, 0.78mmol)を加え、攪拌して12時間反応させた後、さらに実施例42の化合物(235mg, 0.78mmol)を加えた。常温で攪拌して2時間反応させた後、反応液を水(10ml)と飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。250mgの標記化合物が得られ、収率は78％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, d), 8.08 (1H, dd), 7.55 (1H, br), 6.98 (1H, d), 4.13 (2H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.50-1.60 (13H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t)。
実施例56及び実施例57
実施例55と同様の方法で、実施例42の化合物をギ酸とN-Boc-4-ヒドロキシルプロリンとそれぞれ重合させ、実施例56と実施例57の化合物を製造した。
実施例58
4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸
製造例34の化合物（1.0g, 2.74mmol）をDMF(12ml)に溶かし、CuCN (0.28g, 3.1mmol)とピリジン(1.2ml)を加え、加熱して24時間還流した。室温まで冷却した後飽和Na2S2O3の水溶液(20ml)を加えた。酢酸エチル(15ml×3)で抽出した。有機層を濃縮し、乾燥させた後、得られた固体を2N NaOHの水溶液(10ml)とメタノール(10ml)との混合溶液中で、4時間還流した。反応が終了した後、大部分のメタノールと水を蒸発させ、CH2Cl2(15ml×3)で抽出し、水層を濃塩酸でpHを 6〜7に調節した。析出した白色の固体を濾過し、乾燥させた。0.25gの標記化合物が得られ、収率は28％であった。
実施例59
(モルホリニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
実施例58の化合物(100mg, 0.3mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、EDCI(50mg, 0.3mmol)を加え、30分間攪拌した後、さらにHOBT (41mg, 0.3mmol)を加え、攪拌して12時間反応させ、モルホリン(27mg, 0.3mmol)を加え、さらに常温で攪拌して2時間反応させた後、反応液を水(10ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液 (10ml)および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。60mgの標記化合物が得られ、収率は50％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.57 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.20 (2H, t), 3.74 (8H, br), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (6H, t)。
実施例60及び実施例61
実施例59と同様の方法で、実施例58の化合物をピペリジルとL-プロリルアミンとそれぞれ反応させ、実施例60と実施例61の化合物を製造した。
実施例62
4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸
製造例12の化合物(4.0g, 14mmol)とK2CO3 (7.7g, 56mmol)とを混合し、DMF(30ml)に懸濁させ、さらにイソブチリル酢酸エチル(2.7g, 17mmol)を一括に加え、窒素保護下で、100℃で一晩攪拌した。反応液を冷却し、氷水に入れ、氷酢酸を加えてpHを4〜5に調節した。淡褐色固体粗生成物が析出した。濾過し、固体を水 (250 mL)で洗浄し、60℃で乾燥させた。粗生成物を酢酸エチルで再結晶した。3.4gの白色の標記化合物が得られ、収率は77％であった。1H NMR (CD3OD) δ: 8.57 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 7.26 (1H, d), 6.25 (1H, s), 4.20 (2H, t), 2.86 (1H, m), 1.89 (2H, m), 1.29 (6H, d), 1.06 (3H, t)。
実施例63
(モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン
実施例59と同様の方法で、実施例62の化合物を原料として先に(モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノンを合成し、さらに製造例19と同様の方法で臭化して、標記化合物を合成した。収率は30％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.11 (1H, d), 4.24 (2H, t), 3.75 (8H, br), 3.51 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.26 (6H, d), 1.14 (3H, t)。
実施例64及び実施例65
実施例63と同様の方法で、実施例62の化合物を先にピペリジルとN-メチルピペラジニルとそれぞれ反応させ、さらに臭化して、実施例64と実施例65の化合物を製造した。
実施例66
2-(5-(N,N-ジメチルアミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例42の化合物(100mg, 0.3mmol)を水(10ml)に懸濁させ、パラホルム(20mg, 0.66mmol)を加え、さらにギ酸(0.1ml)を加え、還流するまで加熱して、攪拌して2時間反応させた後、反応液を濃縮して乾燥させ、ジクロロメタン(20ml)で溶かし、水(10ml)、1N HCl(5ml)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)および飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。溶離液は酢酸エチル-石油エーテルであった。100mgの標記化合物が得られ、収率は91％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.33 (1H, br), 7.92 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 6.93 (1H, d), 4.08 (2H, t), 2.95 (6H, s), 2.67 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.94 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.11 (3H, t)。
実施例67
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
実施例42の化合物(200mg, 0.6mmol)を水(5ml)と酢酸（5ml）の混合液に懸濁させ、シアン酸カリウム(81mg, 1 mmol)を加え、還流するまで加熱して、攪拌して2時間反応させ、冷却した後の反応液を水に入れた。白色の固体が析出した。水(10ml×3)で固体を洗浄し、乾燥させた。210mgの標記化合物が得られ、収率は91％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (1H, br), 8.56 (1H, br), 7.76 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 5.78 (1H, br), 4.00 (2H, t), 2.56 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.74 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例68
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチル尿素
実施例35と同様の方法で、実施例42の化合物をイソシアン酸エチルと反応させて標記化合物を製造した。収率は90％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.76 (1H, br), 8.46 (1H, br), 7.77 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 6.01 (1H, t), 4.00 (2H, t), 3.09 (2H, m), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.73 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.03 (6H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例69
1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルチオ尿素
実施例35と同様の方法で、実施例34の化合物をイソチオシアン酸フェニルと反応させて標記化合物を製造した。収率は89％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (1H, br), 9.79 (1H, br), 7.84 (1H, d), 7.65 (1H, dd), 7.53-7.07 (6H, m), 4.06 (2H, t), 3.37 (1H, m), 1.75 (2H, m), 1.17 (6H, d), 0.97 (3H, t)。
実施例70
1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-グアニジン
実施例42の化合物(140mg, 0.41mmol)を水(2.5ml)と酢酸(2.5ml)の混合溶液に懸濁させ、S-メチルイソチオ尿素(64mg, 0.45mmol)を加え、還流するまで加熱して、攪拌して10時間反応させた。反応液を濃縮して乾燥し、ジクロロメタン(20ml)に溶かし、1N NaOH(5ml)、水(10ml)及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。溶離液は酢酸エチル-石油エーテルであった。35mgの標記化合物が得られ、収率は25％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.50 (1H, br), 6.99 (1H, d), 4.14 (2H, t), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
実施例71
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
製造例35の化合物(2.5g, 7.1mmol)をDMF(50ml)に溶かし、ビニル-n-ブチルエーテル(4.7ml)、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(0.47g, 1.1mmol)、Pd(OAc)2(0.14g, 0.62mmol)とトリエチルアミン(1.2ml)を加え、100℃で36時間攪拌し、室温まで冷却した後に水(40ml)を加え、CH2Cl2(30ml×3)で抽出し、有機層を濃縮して乾燥させた後、10％の塩酸水溶液 (30ml)とTHF(30ml)の混合溶液を加え、室温で4時間攪拌し、THFを蒸発させて室温まで冷却した。2N NaOHでPHを6〜7に調節し、CH2Cl2(20ml×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20ml×3)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた油状物を25mlの氷酢酸に溶かし、室温で液体臭素(0.5ml)を滴下し、30℃で3時間攪拌した後に30mlの水を加え、酢酸エチル(30ml×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水(20ml×3)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムで分離した。溶離液は酢酸エチル-石油エーテルであった。0.61gの標記化合物が得られ、全収率は18％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.21 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.30 (2H, t), 3.52 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t)。
実施例72
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例71の化合物(150mg, 0.32mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かした。トリエチルアミン(0.5ml)とモルホリン(40mg, 0.46mmol)を加え、12時間反応させた後、反応液を水(10ml)及び飽和食塩水で順次に洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。60mgの標記化合物が得られ、収率は39％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 9.21 (1H, d), 8.17 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 4.30 (2H, t), 3.75-3.64 (10H, br), 3.52 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.30 (6H, d), 1.16 (3H, t)。
実施例73
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)アセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例72と同様の方法で、実施例71の化合物をN-メチルピペラジニルと反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 9.23 (1H, d), 8.19 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.28 (2H, t), 3.77 (2H, s), 3.53 (1H, m), 2.66 (4H, t), 2.52 (4H, t), 2.31 (3H, s), 2.02 (2H, m), 1.29 (6H, d), 1.15 (3H, t)。
実施例74
5,6-ジエチル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例71と同様の方法で、製造例34の化合物から標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.60 (1H, d), 7.59 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.45 (2H, s), 4.20 (2H, t), 2.65 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.03 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t)。
実施例75及び実施例76
実施例72と同様の方法で、実施例74の化合物をそれぞれN-メチルピペラジニルとモルホリンと反応させ、実施例75と実施例76の化合物を製造した。
実施例77
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例34の化合物(200mg, 0.55mmol) をn-ブタノール(10ml)に溶かし、グルコース(200mg, 1mmol)、1滴の氷酢酸をそれぞれ加え、N2で保護し、還流するまで加熱して12時間反応させた。冷却した後の反応液を濃縮して乾燥させた後、ジクロロメタンを加え、有機層を飽和食塩水(20ml×3)で洗い、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムで分離した。60mgの標記化合物が得られ、収率は21％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 4.31 (1H, d), 4.01 (3H, t), 3.63 (1H, d), 3.46 (1H, d), 3.09-3.29 (4H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t)。
実施例78
5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4-ジヒドロキシル-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)フル-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例77と同様の方法で、実施例34の化合物をアラビノースと反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.47 (1H, d), 7.21 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.01 (2H, t), 3.78-3.37 (7H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (6H, d), 0.95 (3H, t)。
実施例79及び実施例80
実施例77と同様の方法で、実施例42の化合物をアラビノースとグルコースとそれぞれ反応させ、実施例79と実施例80化合物を製造した。
実施例81
2-(5-ヒドロキシル-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例1と同様の方法で、2-エチル-3-オキソ吉草酸を製造例11の化合物と反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 7.98 (1H, d), 7.00 (1H, dd), 6.88 (1H, d), 4.06 (2H, t), 2.65 (2H, q), 2.59 (2H, q), 1.92 (2H, m), 1.26 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.08 (3H, t)。
実施例82
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) アセテート
実施例50と同様の方法で、実施例81の化合物を塩化アセチルと反応させ、実施例82の化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.02 (1H, d), 4.17 (2H, t), 2.67 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.33 (3H, s), 1.99 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (6H, t)。
実施例83
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) エチルアミノホルメート
実施例35と同様の方法で、実施例81の化合物をイソシアン酸エチルと反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, d), 7.25 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 5.06 (1H, br), 4.14 (2H, t), 3.32 (2H, m), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.98 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.22 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
実施例84
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルオキソ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例81の化合物(500mg, 1.6mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、フッ化ホウ素エチルエーテル(2ml)を加え、さらに2,3,4,6-テトラ-o-アセチル-α-d-グルコピラノーストリクロロアセトイミドエステル(800mg, 1.6mmol)を加え（製造方法について、Upreti, M.らのTetrahedron, 2000, 56, 6577.を参照）、常温で12時間反応させた後、反応液を濃縮して乾燥した。油状物が得られた。前記粗生成物をメタノール(10ml)と水(10ml)の混合溶液に加えて溶かし、炭酸カリウム(900mg, 6.5mmol)を加え、さらに2時間還流して反応させた後、反応液を濃縮し、乾燥し、シリカゲルカラムで分離した。155mgの標記化合物が得られ、二段階の全収率は20％である。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.48 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 4.75 (1H, d), 4.01 (2H, t), 3.69-3.48 (2H, m), 3.33-3.14 (4H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.72 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
実施例85
(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)メシラート
実施例50と同様の方法で、実施例81の化合物を塩化メタンスルホニルと反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 8.39 (1H, d), 7.43 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 4.18 (2H, t), 3.20 (3H, s), 2.68 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t)。
実施例86
2-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例42の化合物(200mg, 0.66mmol)とヘキサン-2，5-ジオン(76mg, 0.66mmol)をエタノール(10ml)に溶かし、氷酢酸(0.1ml)を加え、12時間還流して反応させた後、反応液を濃縮して乾燥させた。CH2Cl2(10ml)で溶かし、飽和NaHCO3(10ml)と飽和食塩水(10ml)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して乾燥させた後、シリカゲルカラムで分離した。110mgの標記化合物が得られ、収率は44％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.20 (1H, br), 8.42 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.10 (1H, d), 5.93 (2H, s), 4.23 (2H, t), 2.63 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.06 (6H, s), 2.04 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.18 (3H, t), 1.15 (3H, t)。
実施例87
2,2'-(4-n-プロポキシ-1,3-フェニレン)ビス(5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン)
実施例1と同様の方法で、2-エチル-3-エトキシベンズアミジンを製造例10の化合物と反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 9.08 (1H, d), 8.34 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 4.19 (2H, t), 2.74-2.48 (8H, m), 1.97 (2H, m), 1.30 (3H, t), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t), 1.07 (3H, t)。
実施例88
2-(5-(1,3,4-オキサジアルキル-2-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン
実施例1と同様の方法で、2-エチル-3-エトキシベンズアミジンを製造例8の化合物と反応させ、標記化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 8.69 (1H, d), 8.51 (1H, dd), 7.05 (1H, d), 4.14 (2H, t), 2.69 (4H, m), 1.92 (2H, m), 1.31 (3H, t), 1.21 (3H, t), 1.12 (3H, t)。
実施例89
2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)酢酸エチル
実施例58の化合物(250mg, 0.76mmol)をジクロロメタン(20ml)に懸濁させ、塩化チオニル(2ml)を加え、2時間還流して反応させた。反応液は透明となった。反応液を濃縮して乾燥させ、塩化チオニルを加え、さらにジクロロメタンを加えた。さらに氷浴下で、2-アミノ酢酸エチル(80mg, 0.727mmol)とトリエチルアミン(0.2ml, 1.454mmol)を含有するジクロロメタン溶液(20ml) に滴下し、滴下した後30分間反応させ、反応液を水(20ml)と飽和食塩水(20ml)でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムで分離した。100mgの白色の標記化合物が得られ、収率は33％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.01 (1H, br), 8.87 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 6.87 (1H, br), 4.27 (2H, q), 4.25 (2H, t), 4.21 (2H, t), 2.69 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.00 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.30 (3H, t), 1.15 (6H, t)。
実施例90〜97
実施例89と同様の方法で、実施例58の化合物を先に塩化チオニルと反応させ、得られた生成物をN-アミノエチルモルホリニル、ジエタノールアミン、3-アミノシクロカプロラクタム、1-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジニル、3-イソプロピルピラゾール、シクロヘキシアミン、2-アミノメチルピリジン、3,3-ジメチル酪酸メチルと反応させ、実施例90〜97の化合物を製造した。
実施例98〜105
実施例50と同様の方法で、実施例42の化合物を塩化トリフルオロアセチル、エチル塩化オキサリル、塩化アクリロイル、塩化クロトニル、塩化エチルマロニル、塩化2-エトキシベンゾイル、塩化ニコチノイル、塩化5-イソプロピルチアゾールホルミルとそれぞれ反応させ、実施例98〜105の化合物を製造した。
実施例106
tert-ブチル3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アミノホルミル)プロピルアミノホルメート
N-Boc-4-アミノ酪酸(203mg, 1mmol)をジクロロメタン(50ml)に溶かし、EDCI (180mg, 1mmol)とHOBT (135mg，1mmol)を加え、室温下で12時間反応させた。さらに実施例42の化合物(300mg, 1mmol)を加え、常温で6時間反応させた後、反応液を水(50ml)と飽和食塩水(50ml)でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラムで分離した。200mgの白色の標記化合物が得られた。収率は41％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 9.00 (1H, br), 8.39 (1H, d), 8.09 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 4.83 (1H, t), 4.14 (2H, t), 3.27 (2H, m), 2.65 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.41 (2H, t), 1.97 (2H, m), 1.89 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
実施例107
4-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ブタンアミド
実施例106の化合物(200mg, 0.412mmol)をジクロロメタン(30ml)に溶かし、トリフルオロ酢酸 (2ml)を加え，常温で攪拌し30分間反応させた後、反応液を直接に濃縮し、乾燥させ、得られた油状生成物をさらにジクロロメタン(30ml)に溶かし、トリエチルアミン(1ml)を加えた。氷水で冷却する条件下で、ゆっくりと塩化アセチル(33mg, 0.42 mmol)を滴下し、30分間反応させた後、TLCで反応終了まで検査した。反応液を水(50ml)と飽和食塩水(50ml)でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラムで精製した。50mgの白色の標記化合物が得られ、収率は28％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.79 (1H, br), 8.51 (1H, d), 7.93 (1H, dd), 6.99 (1H, d), 6.05 (1H, br), 4.15 (2H, t), 3.40 (2H, t), 2.68 (2H, q), 2.60 (2H, q), 2.44 (2H, t), 2.03 (3H, s), 1.97 (2H, m), 1.94 (2H, m), 1.32 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.14 (3H, t)。
実施例108〜112
実施例106及び実施例107と同様の方法で、実施例42の化合物をN- Boc-プロリン、N-Boc-アミノイソ吉草酸、N-Boc-フェニルアラニン、N-Boc-ラクタミン、N-Boc-リシンとそれぞれ反応させ、さらにBoc保護基を脱離させ、アセチル化して、実施例108〜112の化合物を製造した。
実施例113
N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロパンジアミド
実施例102の化合物(100mg)を25mlの封管された管に仕込み、アンモニアガスで飽和したエタノール溶液(15ml)を加え、120℃まで加熱させて12時間反応させた後、反応液を濃縮して乾燥させ、酢酸エチルで再結晶した。60mgの白色の標記化合物が得られ、収率は64％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 9.57 (1H, br), 8.38 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.02 (1H, br), 6.96 (1H, d), 5.93 (1H, br), 4.12 (2H, t), 3.44 (2H, s), 2.64 (2H, q), 2.57 (2H, q), 1.95 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.11 (3H, t)。
実施例114〜115
実施例113と同様の方法で、実施例99と実施例89の化合物をアンモニアガスで飽和したエタノール溶液とそれぞれ反応させ、実施例114〜115の化合物を製造した。
実施例116
5,6-ジエチル-2-{2-n-プロポキシ-5-[(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)アミノスルホニル]フェニル}ピリミジン-4(3H)-オン
実施例10と同様の方法で、まず製造例33の化合物をクロロスルホン化し、次に2-(1-メチルピロール-2-イル)エチルアミンと反応させて、実施例116の化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.04 (1H, br), 8.02 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.60 (1H, br), 7.35 (1H, d), 4.11 (2H, t), 2.88 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.57 (2H, q), 2.47 (2H, q), 2.12 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.85-1.62 (4H, m), 1.55 (2H, m), 1.29 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
実施例117
3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド
実施例89と同様の方法で、実施例58の化合物を2-(1-メチルピロール-2-イル)エチルアミンと反応させ、実施例117の化合物を製造した。1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.01 (1H, br), 8.50 (1H, t), 8.12 (1H, d), 7.96 (1H, dd), 7.22 (1H, d), 4.08 (2H, t), 3.28 (2H, m), 2.98 (1H, m), 2.58 (2H, q), 2.47 (2H, q), 2.25 (3H, s), 2.13 (2H, m), 1.90 (2H, m), 1.75 (2H, m), 1.64 (2H, m), 1.45 (2H, m), 1.19 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
実施例118〜136
実施例10と同様の方法で、まず製造例33の化合物をクロロスルホン化し、次にシトルリン、オルニチン、アミノイソ吉草酸、ラクタミン、セリン、ラクタミンエチル、ハイポタウリン、タウリン、アスパラアミド、トリプトファン、グリコシン、tert-ロイシン、グルタミン、イソロイシンエチル、6-アセチルリシンメチル、ヒドロキシエチルピペラジニル、1-プロパノールアミン、N-ヒドロキシエチル-2-(モルホリニル-1-イル)エチルアミン、N-メチル-2-(ピリミジニル-1-イル)エチルアミンとそれぞれ反応させ、実施例118〜136の化合物を製造した。
実施例137
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(2-(N,N-ジエチル)アミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オンマジンマレイン酸塩
氷浴下で、製造例33の化合物(0.35g, 1.0mmol)をゆっくりとクロロスルホン酸(5ml)に加え、氷浴を外し、室温で2時間攪拌し、反応液を砕いた氷に丁寧に滴下した。淡黄色固体が析出した。濾過し、氷水で固体を洗浄した。固体をCH2Cl2(50ml)に溶かし、氷浴下で、N,N-ジエチルエチレンジアミン(0.13g, 1.1mmol)とトリエチルアミン(1ml)を溶かしたCH2Cl2(30ml)に滴下した。滴下した後、続けて30分間攪拌した。有機層を水(3×20ml)と飽和食塩水(20ml)で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、油状物が得られた。当該油状物を無水エタノール(5ml)に溶かし、マレイン酸(0.13g, 1.1mmol)を加え、50度まで加熱し、15分間攪拌した。氷浴で冷却させて2時間攪拌してから、濾過し、乾燥させた。0.45gの標記化合物が得られ、二段階の全収率は77.6％であった。1H NMR(DMSO-d6) δ: 8.05 (1H, d), 7.92 (1H, dd), 7.38 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.18-3.02 (8H, m), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.76 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.16 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.96 (3H, t)。
実施例138〜153
実施例89と同様の方法で、まず実施例58の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をフェニルアラニン、プロリンメチル、チロシンメチル、トリプトファンエチル、バリンメチル、ヒスチジンメチル、イソロイシンエチル、ラクタミン、アスパラアミド、グルタミン、セリン、アルギニン、フェニラルアラニンメチル、ラクタミンメチル、ロイシンメチル、ラクタミンエチルとそれぞれ反応させ、実施例138〜153の化合物を製造した。
実施例154〜155
実施例113と同様の方法で、実施例151の化合物をN-メチルピペラジニル及びアンモニアガスで飽和したエタノール溶液とそれぞれ反応させ、実施例154〜155の化合物を製造した。
実施例156〜175
実施例89と同様の方法で、まず実施例58の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をアンモニア水、チオフェン-2-エチルアミン、フルフリルアミン、tert-ブチルアミン、イソブチルアミン、アリルアミン、1-（2-ピリジン）ピペラジニル、ヒドロキシエトキシエチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、1-プロパノールアミン、2-プロパノールアミン、N-エチルエタノールアミン、N,N-ジエチルエチレンジアミン、ハイポタウリン、タウリン、N-メチルエタノールアミン、N-ベンジルピペラジニル、N-メチル-2-(ピリミジニル-1-イル)エチルアミン、5-アミノピペリジル-2-カルボン酸メチル、N,O-ジメチルヒドロキシアミンとそれぞれ反応させ、実施例156〜175の化合物を製造した。
実施例176
5,6-ジエチル-2-[2-(3-メトキシ-n-プロポキシ)-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例10と同様の方法で、まず製造例36の化合物をクロロスルホン化させ、次にN-メチルピペラジニルと反応させた。標記化合物が得られた。1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.78 (1H, d), 7.83 (1H, dd), 7.14 (1H, d), 4.38 (2H, t), 3.65 (2H, t), 3.40 (3H, s), 3.10 (4H, t), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.53 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.22 (2H, m), 1.27 (3H, t), 1.15 (3H, t)。
実施例177
2-クロロ-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド
実施例34の化合物(0.74g, 2mmol)をジクロロメタン(20ml)に溶かし、次にトリエチルアミン(2ml)を加え、さらに氷水浴中で塩化クロロアセチル(0.23g, 2.05mmol)をゆっくりと加え、30分間反応させた後、反応液を水(10ml)で洗い、1N HCl(5ml)で洗い、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)で洗い、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧濃縮した。油状物が得られた。酢酸エチル-石油エーテルで再結晶させた。0.71gの標記化合物が得られ、収率は94％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 11.16 (1H, br), 9.09 (1H, br), 8.27 (1H, d), 8.00 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 4.15 (2H, t), 3.18 (2H, s), 2.68 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.97 (2H, m), 1.31 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.13 (3H, t)。
実施例178
2-(ジメチルアミノ)-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド
実施例177の化合物(0.38g, 1mmol)を33％のジメチルアミン溶液 (20ml)に懸濁させ、封管された管に仕込み、密封して60度まで加熱し、10時間反応させた。反応液を濃縮して乾燥させ、水で洗い、乾燥させ、固体を酢酸エチルで再結晶した。0.36gの標記化合物が得られ、収率は93.2％である。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.81 (1H, br), 9.82 (1H, br), 8.03 (1H, d), 7.78 (1H, dd), 7.12 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.09 (2H, s), 2.57 (2H, q), 2.46 (2H, q), 2.29 (6H, s), 1.74 (2H, m), 1.20 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例179〜182
実施例178と同様の方法で、実施例177の化合物をN-メチルピペラジニル、モルホリン、ピペリジル及び亜リン酸トリメチルとそれぞれ反応させた。標記化合物が得られた。
実施例183〜188
実施例50と同様な方法で、実施例42の化合物を塩化イソブチリル、塩化イソバレリル、塩化フェニルアセチル、塩化ベンゾイル、塩化コハク酸モノエチル、塩化ピログルタミン酸アシルとそれぞれ反応させ、実施例183〜188の化合物を製造した。
実施例189〜193
実施例106及び実施例107と同様の方法で、実施例42の化合物をN-Boc-ロイシン、N-Boc-トリプトファン、N-Boc-グルタミン、N-Boc-トレオニン、N-Boc-セリンとそれぞれ反応させ、次にBoc保護基を脱離し、アセチル化して、実施例189〜193の化合物を製造した。
実施例194
(2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)-2-アセトアミドエチル)アセテート
室温下で、実施例193の化合物(0.21g, 0.5mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、ピリジン(40mg, 0.5mmol)と無水酢酸(51mg, 0.5mmol)を加えた。30分間反応させた後、TLCで反応終了まで追跡した。反応液を1N塩酸(2ml)、水(10ml)と飽和食塩水(10ml)でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製した。175mgの白色の標記化合物が得られ、収率は74％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 9.49 (1H, br), 8.33 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 6.97 (1H, d), 6.92 (1H, d), 5.11 (1H, m), 4.51 (1H, dd), 4.39 (1H, dd), 4.08 (2H, t), 2.60 (2H, q), 2.55 (2H, q), 2.12 (3H, s), 2.06 (3H, s), 1.92 (2H, m), 1.23 (3H, t), 1.12 (3H, t), 1.09 (3H, t)
実施例195
5,6-ジエチル-2-(5-(エチルアミノ)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例42の化合物(2.2g, 7.3mmol)を50mlの 80％のアセトニトリル水溶液に溶かし、0.14gの 5％Pd/Cと5gのギ酸アンモニウムを加え、窒素で保護し、室温で20時間攪拌した。パラジウム炭素を濾過し、溶媒を蒸発させ、CH2Cl2(50ml)で溶かし、水(50ml)と飽和食塩水(50ml)でそれぞれ洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濃縮して乾燥させた。白色の固体粗生成物が得られた。シリカゲルカラムで分離して精製した(溶離液:10％石油エーテル-酢酸エチル)。1.9gの標記化合物が得られ、収率は79％である。1H NMR (CDCl3) δ: 8.38 (1H, d), 7.33 (1H, dd), 7.04 (1H, d), 4.19 (2H, t), 4.04 (2H, q), 2.66 (2H, q), 2.59 (2H, q), 2.01 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.19 (3H, t), 1.15 (3H, t), 1.06 (3H, t)。
実施例196〜197
実施例50と同様の方法で、実施例195の化合物を塩化プロピオニル、塩化グリオキシル酸エチルとそれぞれ反応させ、実施例196と実施例197の化合物を製造した。
実施例198
1,3-ジエチル-1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素
実施例195の化合物（0.33g, 1mmol）をエタノール（10ml）に懸濁させ、イソシアン酸エチル(0.8g, 1.1mmol)を加えた。1時間還流させた後、反応液を濃縮して乾燥させ、得られた固体を酢酸エチル-石油エーテルで再結晶した。0.32gの標記化合物が得られ、収率は80％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.81 (1H, br), 7.58 (1H, d), 7.30 (1H, dd), 7.19 (1H, d), 5.65 (1H, t), 4.07 (2H, t), 3.55 (2H, q), 3.00 (2H, m), 2.56 (2H, q), 2.46 (2H, q), 1.77 (2H, m), 1.18 (3H, t), 1.04 (3H, t), 0.99 (3H, t), 0.98 (3H, t), 0.95 (3H, t)。
実施例199
N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ピペリジン-1-ホルムアミド
実施例42の化合物(1g，3.3mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、次にN,N'-カルボニルジイミダゾール(589mg, 3.63mmol)を加え、常温で2時間反応させた後、固体が析出した。TLCで反応終了まで追跡した。反応液を濾過した。白色の固体(1g)が得られた。ピペリジル(10ml)に加え、80℃まで加熱させて5時間反応させた後、TLCで反応終了まで追跡した。常温まで反応液を冷却させた後、ジクロロメタンを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィーで分離した。300mgの標記化合物が得られ、収率は22％であった。1H NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, d), 7.80 (1H, dd), 6.98 (1H, d), 6.49 (1H, br), 4.12 (2H, t), 3.46 (4H, t), 2.66 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.96 (2H, m), 1.64 (6H, m), 1.29 (3H, t), 1.14 (3H, t), 1.12 (3H, t)。
実施例200〜203
実施例199と同様の方法で、まず実施例42の化合物をN,N'-カルボニルジイミダゾールと反応させて中間体を得た。次にN-メチルピペラジニル、n-プロピルアミン、シクロヘキシルアミン及びジエチルアミンとそれぞれ反応させて、実施例200〜203の化合物を製造した。
実施例204
1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素マレイン酸塩
実施例42の化合物(1g，3.3mmol)をジクロロメタン(10ml)に溶かし、次にN,N'-カルボニルジイミダゾール(589mg, 3.63mmol)を加え、常温で2時間反応させた後、固体が析出した。TLCで反応終了まで追跡した。反応液を濾過した。白色の固体(1g)が得られた。N,N-ジエチルエチレンジアミン(10ml)に加え、80℃まで加熱して5時間反応させた後、TLCで反応終了まで追跡した。反応液を常温まで冷却させた後、ジクロロメタンを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗い、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。油状粗生成物が得られた。カラムクロマトグラフィーで分離した。300mgのアルカリ標記化合物が得られた。当該化合物をアセトン(3ml)に溶かし、マレイン酸（79mg, 0.677mmol）を加え、続けて10分間攪拌した。固体生成物が得られた。濾過し、乾燥した。300mgの標記化合物が得られ、収率は16％であった。1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.84 (1H, d), 7.56 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 6.04 (2H, s), 4.01 (2H, t), 3.42 (2H, t), 3.17 (6H, m), 2.56 (2H, q), 2.45 (2H, q), 1.74 (2H, m), 1.20 (6H, t), 1.18 (3H, t), 1.03 (3H, t), 0.97 (3H, t)。
実施例205
(4-メチルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン
実施例89と同様の方法で、まず実施例58の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をN-メチルピペラジニルとそれぞれ反応させ、実施例156〜175の化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) δ: 11.08 (1H, br), 8.58 (1H, d), 7.57 (1H, dd), 7.06 (1H, d), 4.19 (2H, t), 3.68 (4H, br), 2.65 (2H, q), 2.58 (2H, q), 2.45 (4H, br), 2.33 (3H, s), 2.00 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.14 (6H, t)。
実施例206
5-ヨード-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例1の化合物(1.69g, 3.9mmol)をメタノール（15ml）に加え、硝酸銀(0.66g, 3.9mol)を加え、攪拌し、I2粒（0.98g, 3.9mmol）を加え、室温で30分間反応させ、TLCで反応終了まで追跡した。濾過し、濾過水を濃縮し、濃縮物を水で洗い、ジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で有機層を洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、酢酸エチルで再結晶した。、1.52gの淡黄色固体が得られ、収率は70％である。1H NMR (CDCl3) δ: 8.90 (1H, d), 7.89 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.46 (1H, m), 3.08 (4H, t), 2.49 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.25 (6H, d), 1.16 (3H, t)。
実施例207
5-クロロ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例6の化合物(0.42g, 1mmol)をCH2Cl2 (20ml)に溶かし、ピリジン(0.3ml)を加え、氷浴下で約2分間塩素ガスをゆっくりと流入させた。反応液を1M Na2S2O3(20ml)、1M HCl(20ml)と飽和食塩水(40ml)でそれぞれ洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して乾燥させた。アセトニトリル-エチルエーテルで再結晶して0.41gの標記化合物が得られ、 収率が90％である。1H NMR (CDCl3) δ: 11.25 (1H, br), 8.85 (1H, d), 7.87 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.08 (4H, t), 2.85 (2H, q), 2.49 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t)。
実施例208
5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-((テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イルアミノ)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
実施例10と同様の方法で、まず製造例33の化合物をクロロスルホン化させ、次にアミノグルコースと反応させ、実施例208の化合物を製造した。1H NMR (CDCl3) 11.02 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.12 (1H, d), 4.06 (2H, t), 3.52~3.84 (5H, m), 3.35 (1H, m), 3.15 (1H, m), 2.52 (2H, q), 2.49 (2H, q), 1.80 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.06 (3H, t), 0.84 (3H, t)。
実施例209
実施例89と同様な方法で、まず実施例58の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をシトルリン、オルニチン、アミノ糖とそれぞれ反応させ、実施例209〜211の化合物を製造した。
実施例212
実施例89と同様の方法で、まず実施例170の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をアンモンニア水、N-メチルピペラジニル、ジエチルアミンと反応させ、実施例212〜214の化合物を製造した。
実施例215
実施例89と同様の方法で、まず実施例169の化合物を塩化チオニルと反応させ、次に、得られた生成物をアンモンニア水、N-メチルピペラジニル、ジエチルアミンとそれぞれ反応させ、実施例215〜217の化合物を製造した。
実施例218
5,6-ジエチル-2-(5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン
製造例34の化合物(728mg, 2mmol)をテトラヒドロフル(4mL)に溶かし、-78℃に冷却したテトラヒドロフル溶液に、1.6mol/Lのn-ブチルリチウム(2.8mL, 4.4mmol)のn-ヘキサン溶液を、それら混合液の温度が-70℃以下となるように制御しながら、ゆっくりと滴下して加え、40分間後、トリメチルシランで保護されたグルコノラクトンを4mLのトルエンに溶かし、ゆっくりと反応系内に滴下し、系内温度を-70℃以下にし、1時間反応させ、-40℃まで加熱して、続けて30分間反応させた。メチルスルホン酸（0.38mL, 6.0mmol）を加えたメタノール溶液(4mL)をゆっくりと滴下し、滴下した後、室温までゆっくりと加熱して8時間攪拌し、飽和炭酸水素ナトリウムでPHを8に調節し、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮した。黄色い油状物が得られた。シリカゲルカラムで分離した。ここで、石油エーテル：酢酸エチル=1：4であった。380mgの中間体が得られた。該中間体(380mg, 0.8mmol)を5mLのアセトニトリルに溶かし、氷浴下で、トリエチルシラン(0.4mL, 2.3mmol)、フッ化ホウ素エチルエーテル (0.1mL, 1.6mmol) を加え、氷浴で40分間反応させ、さらに室温下で3時間反応させ、TLCで反応終了まで追跡し、飽和炭酸水素ナトリウムでPHを7に調節し、そして酢酸エチルで生成物を抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで濃縮し、酢酸エチル-エタノールで再結晶した。300mgの標記化合物が得られ、収率は34％であった。1H NMR (CDCl3) 8.60 (1H , s), 7.72 (1H, s), 7.53 (1H, d), 7.02 (1H, d), 4.03 (2H, t), 3.85 (3H, m), 3.66 (2H, m), 3.55 (1H, m), 3.23 (1H, d), 2.74 (2H, q), 2.58 (2H, q), 1.54 (2H, m), 1.24 (3H, t), 1.10 (3H, t), 1.05 (3H, t)。
実施例219
5-ヨード-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例206と同様の方法で、実施例6の化合物をヨウ素と反応させて実施例219の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 11.12 (1H, br), 8.88 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.10 (4H, t), 2.92 (2H, q), 2.52 (4H, t), 2.30 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.28 (3H, t), 1.16 (3H, t)。
実施例220
5-ブロモ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
製造例19と同様の方法で、実施例6の化合物を液体臭素と反応させて実施例220の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 11.20 (1H, br), 8.86 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.09 (4H, t), 2.88 (2H, q), 2.50 (4H, t), 2.28 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.29 (3H, t), 1.15 (3H, t)。
実施例221
5-クロロ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例207と同様の方法で、実施例1の化合物を塩素ガスと反応させて、実施例221の化合物を得た。1H NMR (CDCl3) 8.86 (1H , d), 7.88 (1H, dd), 7.16 (1H, d), 4.27 (2H, t), 3.49 (1H, m), 3.09 (4H, t), 2.50 (4H, t), 2.27 (3H, s), 2.03 (2H, m), 1.26 (6H, d), 1.16 (3H, t)。
実施例222 カプセル剤
処方
フェニルピリミドン骨格を有する化合物（実施例46） 20.0g
澱粉 80.0g
ラクトース 60.0g
結晶セルロース 35.0g
10％ポリビニルピロリドンのエタノール溶液 適量
ステアリン酸マグネシウム 0.5g
合計1000粒
フェニルピリミドン骨格を有する化合物及び配合剤の澱粉、ラクトースと結晶セルロースを80メッシュの篩でスクリーニングし、処方量に従った量を採り、10％ポリビニルピロリドンのエタノール溶液を粘着剤として、16メッシュの篩で適切な粒剤を作製し、65℃で乾燥させ、14メッシュの篩で粒剤を処理し、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、粒剤の含有量を測定し、充填量を計算し、カプセルに充填して、実施例222のカプセル剤を得た。
実施例223 錠剤(湿式造粒法)
処方
フェニルピリミドン骨格を有する化合物（実施例50） 20.0g
ラクトース 120.0g
結晶セルロース 40.0g
8％デンプンのり 適量
デンプングリコール酸ナトリウム 10.0g
ステアリン酸マグネシウム 1.0g
合計1000錠
フェニルピリミドン骨格を有する化合物、結晶セルロース、ラクトース、デンプングリコール酸ナトリウムを80メッシュの篩でスクリーニングし、均一に混合し、8％デンプンのりで軟材を作製し、16メッシュの篩で粒剤を製造し、乾燥させ、粒剤を処理した後、ステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、粒剤の内容量を測定し、錠剤の重量を計算し、錠剤を圧縮して、実施例223の錠剤を得た。
実施例224 錠剤(粉末圧縮製錠)
処方
フェニルピリミドン骨格を有する化合物（実施例53） 20.0g
結晶セルロース 30.0g
無水ラクトース 45.0g
ポリビニルピロリドン 3.0g
アラビアガム 0.2g
ステアリン酸マグネシウム 0.5g
合計1000錠
フェニルピリミドン骨格を有する化合物を結晶セルロース、無水ラクトース、ポリビニルピロリドン、アラビアガムをミキサー中で均一に混合し、さらにステアリン酸マグネシウムを加えて均一に混合し、錠剤を圧縮して、実施例224の錠剤を得た。
化合物活性測定
酵素抑制活性実験結果
酵素抑制活性測定に用いる酵素は、文献に記載の方法(Thrombosis Res. 1991,62,31とJ.Biol.Chem. 1997,272,2714)と類似の方法を採用し、異なる組織を適切に処理し、FPLCで実験に必要な酵素を分離したものであった。正確に言えば、ヒト血小板からPDE5とPDE3を得、ウシの網膜からPDE6を分離した。酵素を分離してから直ちに酵素抑制活性実験を行い、酵素抑制活性実験のためにTRKQ7100及びTRKQ7090試薬キットを採用して、直接AMP／GMPのシンチレーション近接測定を行い、概ね下記のように行った。即ち、異なる抑制剤濃度と少量の基質の存在下で、10μlの緩衝液 (50mM Tris/HCl PH 7.5, 8.3mM MgCl2, 1.7mM EGTA)を加え、最終体積が100μlとなるように水を加え、一定量の酵素で反応させ、30℃で30分間保温し、続けて50μlの硫酸亜鉛を含有する有珪酸イットリウムのビーズで反応を終止させ、20分間揺動し、暗い所で30分間沈殿させ、BECKMAN LS6500 MULTI-PURPOSE SCINTILLATION COUNTERでカウントし、次にカウントした数値から本発明の化合物の酵素に対する半数阻害濃度（IC50）を算出した。
PDE5抑制活性実験結果
前記方法で、本発明の式Iに示す一部の化合物のヒト血小板PDE5に対する抑制活性を測定した。測定結果を以下の表に示す。
前記表の化合物のPDE5に対する抑制活性(IC50)から分かるように、本発明における式Iの化合物はPDE5抑制活性を有する。さらに重要なことは、前記表の大部分の化合物がシルデナフィルより強いPDE5抑制活性を有するので、経口投与に必要な剤量がシルデナフィルより少なく、副作用を起こす確率も比較的に低いことである。
PDE6抑制活性実験結果
本発明の化合物が網膜に分布されるPDE6に対して抑制作用を有し、さらに視力障害を起こす作用を有することを考慮して、発明者は、前記方法に基づき、本発明の式Iの一部の化合物のウシ網膜PDE6に対する抑制活性を測定した。測定結果を以下の表に示す。
IC50 PDE6/IC50PDE5の比例値を採用し、本発明の化合物のPDE6とPDE5に対する選択性を評価した結果、本発明における式Iの化合物は、優れたPDE5選択性を有することが分かった。
特に、大部分の実施例の化合物は、シルデナフィルよりも強い選択性を有するので、本発明の化合物は、シルデナフィルと比較して視力障害を起こす可能性がより低い。

Claims (13)

  1. 下式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物：
    式中、
    R1とR2は、各々独立に、H、C1-C10のアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、ハロゲン、CF3、CN、NO2、OR5、NR6R7、NHSO2NR6R7、CONR6R7、CO2R8、NHCOR8、アリール基、
    アリール基、OR5、NR6R7、CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、
    又はCN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基であり、且つR1がCONR6R7又はCO2R8である場合、R2はHではなく、
    Zは、OR3、NR3R10、COR11、NHCOR15、OCOR15であり、
    R3は、C1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C1-C3のハロアルキル基、
    又はC1-C3のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基であり、
    R4は、NO2、CN、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、
    OH、CN、C1-C4のアルコキシ基、NR6R7、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルキル基、
    CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基であり、
    或いは、R4は、5乃至7員ヘテロシクリル基であり、前記5乃至7員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、C1-C6のアルキル基、
    ハロゲン又はアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、R4は、C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基であり、
    R5は、H、C1-C6のアルキル基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、
    OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、アリール基又はHetであり、
    R6とR7は、各々独立に、H、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C6のアルコキシ基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、アダマンチル基、C3-C8のラクタム基、アリール基、Het、又は(CH2CH2O)jHであり、式中、jは1〜3であり、
    或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、C1-C4のアルコキシ基、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール基、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基であり、
    或いは、R6とR7は、各々独立に、4乃至8員ヘテロシクリル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、
    ハロゲン又はC1-C4のアルコキシ基又はヒドロキシル基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、ハロゲン又はC1-C4のアルコキシ基又はヒドロキシル基又はアリール基で置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、jは1〜3であり、
    或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共にグルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基を構成し、かつC1-C6のアルキル基、NR13R14、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R8は、H、C1-C6のアルキル基又はアリール基であり、
    R9は、H、C1-C6のアルキル基又はSO2R16であり、
    R10はH、C1-C6のアルキル基，COR15、SO2NR6R7、SO2R16、
    、
    、
    C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基であり、
    或いは、R10は、置換基で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル基であり、
    或いは、R9がHである場合、R10はアミノ酸残基であり、かつOH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R11は、H、OH、C1-C6のアルキル基、アリール基、Het、NH(CH2)kNH2、NH(CH2)kNHSO2R16、NH(CH2)kNHCOR16、
    ハロゲン、OH又はC1-C6のアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基、又は(CH2)mNR6R7であり、
    式中、kは0〜4で、ｍは0〜2であり、
    或いは、R11は、アミノ酸残基又はアミノ酸エステル残基であり、かつC1-C6のアルキル基又はC1-C4のアルコキシ基で置換されていてもよく、
    R12は、H、COR19、SO2R16、
    又はC1-C6のアルキル基、トリメチルシリル、ベンジル基、COR16から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基であり、
    R13とR14は、各々独立に、H、C1-C6のアルコキシ基であり、
    或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R15は、H、CF3、
    ハロゲン、OH、C1-C6のアルコキシカルボニルアミノ基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、SO3H、SO2 NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、アリール基又はHetで置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
    (CH2)nCOOR8、(CH2)nCONHR8、
    C1-C6のアルキル基、OH、C1-C6のアルコキシ基又はNR13R14で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基、
    C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルキル基、
    C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルコキシ基、
    アリール基、Hetであり、式中、ｎは0〜6であり、
    R16は、C1-C6のアルキル基、アリール基、Hetであり、
    R17とR18は、各々独立に、H、
    OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
    C3-C6のシクロアルキル基、
    OHで置換されていてもよいアリール基、
    或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R19は、C1-C6のアルキル基、アリール基又はNHR8であり、
    R20は、C1-C3のアルキル基であり、
    ハロゲンは、F、Cl、Br又はIであり、
    Yは、O、S又はNR8であり、
    前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換されたフェニル基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換され、
    前記「5乃至7員ヘテロシクリル基」、「4乃至8員ヘテロシクリル基」、「5員ヘテロシクリル基」はヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクリル基と不飽和ヘテロシクリル基であり、前記へテロ原子はN、S、Oから選ばれ、
    前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基、前記へテロ原子はN、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基はハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されている。
  2. R1とR2は、各々独立に、H、C1-C10のアルキル基、ハロゲン、CF3、CN、OR5、NR6R7、NHCOR8、アリール基、
    OR5、NR6R7、CN、CONR6R7又はCO2R8で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基であり、
    Zは、OR3、NR3R10、COR11、NHCOR15、OCOR15であり、
    R3は、C1-C6のアルキル基、又はC1-C3のアルコキシ基で置換されたC1-C3のアルキル基であり、
    R4は、NO2、CN、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、
    OH、C1-C4のアルコキシ基、又はNR6R7で置換されていてもよいC2-C4のアルキル基であり、
    或いは、R4は、5又は6員ヘテロシクリル基であり、前記5又は6員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、C1-C6のアルキル基、OHで置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、R4は、C1-C6のアルキル基、トリメチルシリル基、ベンジル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよい5員又は6員モノグリコシル基であり、
    R5は、H、C1-C6のアルキル基、
    OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、又はアリール基であり、
    R6とR7は、各々独立に、H、OH、C1-C6のアルキル基、C1-C6のアルコキシ基、C3-C6のアルケニル基、C3-C6のシクロアルキル基、アダマンチル基、C3-C8のラクタム基、アリール基、Het、又は(CH2CH2O)jHであり、式中、jは1〜3であり、
    或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、C1-C4のアルコキシ基、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール基、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基であり、
    或いは、R6とR7は、各々独立に、4乃至8員ヘテロシクリル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
    前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、OH又はC1-C4のアルコキシ基で置換されたC1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、OH又はC1-C4のアルコキシ基又はアリール基で置換されたC1-C6のアルキル基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、jは1〜3であり、
    或いは、R6とR7は、それらと結合する窒素原子と共にグルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基、アミノ酸アミド残基を構成し、かつC1-C6のアルキル基、NR13R14、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R8は、H、C1-C6のアルキル基又はアリール基であり、
    R9は、H、C1-C6のアルキル基又はSO2R16であり、
    R10は、H、C1-C6のアルキル基，COR15、SO2NR6R7、SO2R16、
    、
    、5員又は6員モノグリコシル基であり、
    或いは、R10は、置換基で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル基であり、置換基で置換されていてもよい5員ヘテロシクリル基の当該ヘテロシクリル基は、ヒドロキシアルキル基で置換されたジヒドロイミダゾリル基、
    C1-C6のアルキル基、アリール基又はアミノ基で置換されていてもよい1,2,3-トリアゾリル基であり、
    或いは、R9がHである場合、R10はアミノ酸残基であり、かつOH、C1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、COR16、ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R11は、H、OH、C1-C6のアルキル基、アリール基、Het、NH(CH2)kNH2、NH(CH2)kNHSO2R16、NH(CH2)kNHCOR16、
    ハロゲン、OH又はC1-C6のアルキル基で置換されたC1-C3のアルキル基、又は(CH2)mNR6R7であり、
    式中、kは0〜4で、ｍは0〜2であり、
    或いは、R11は、アミノ酸残基又はアミノ酸エステル残基であり、かつC1-C4のアルコキシ基で置換されていてもよく、
    R12は、H、COR19、SO2R16、又は5員又は6員モノグリコシル基であり、
    R13とR14は、各々独立に、H、C1-C6のアルコキシ基であり、
    或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R15は、H、CF3、
    ハロゲン、OH、C1-C6のアルコキシカルボニルアミノ基、NR13R14、NHSO2R16、NHCOR16、SO3H、SO2 NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、アリール基又はHetで置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
    (CH2)nCOOR8、(CH2)nCONHR8、
    C1-C6のアルキル基、OH、C1-C6のアルコキシ基又はNR13R14で置換されていてもよいC2-C4のアルケニル基、
    C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルキル基、
    C1-C6のアルキル基又はOHで置換されていてもよいC3-C6のシクロアルコキシ基、
    アリール基又はHetであり、式中、ｎは0〜6であり、
    R16は、C1-C6のアルキル基又はアリール基であり、
    R17とR18は、各々独立に、H、
    OH、SO3H、SO2NR13R14、SO2R16、PO(OH)2、PO(OR16)2、NR13R14、アリール、Het又は4乃至8員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC1-C6のアルキル基、
    C3-C6のシクロアルキル基、
    OHで置換されていてもよいアリール基、
    或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R19は、C1-C6のアルキル基、アリール基又はNHR8であり、
    R20は、C1-C3のアルキル基であり、
    ハロゲンは、F、Cl、Br又はIであり、
    Yは、O、S又はNR8であり、
    前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基又はC1-C3のアルコキシ基であり、
    前記「5乃至7員ヘテロシクリル基」、「4乃至8員ヘテロシクリル基」、「5員ヘテロシクリル基」は、ヘテロ原子を含有する飽和ヘテロシクリル基と不飽和ヘテロシクリル基であり、前記へテロ原子は、N、S、Oから選ばれ、
    前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基、前記へテロ原子は、N、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換され、
    前記「アミノ酸」は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、バリン、ロイシン、イソロイシン、tert-ロイシン、チロシン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン酸、システイン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン又はシトルリンであり、
    前記「5員又は6員モノグリコシル」は、リボース、デオキシリボース、キシロース、アラビノース、グルコース、マンノース、ガラクトース又はフルクトースであることを特徴とする、
    請求項1に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物。
  3. R1は、H、F、Cl、Br、I、NH2、OH、CN、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はアセトアミド基であり、
    R2は、NH2、Br、CF3、OR5、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ベンジルアミノ基、フェニル基、ベンジル基、イソブチル基、n-オクチル基又はアセトアミド基であり、
    Zは、OR3であり、
    R3は、エチル基、プロピル基、n-ブチル基、n-ヘキシ基又は3-メトキシプロピル基であり、
    R4は、NO2、SO2NR6R7、NR9R10、COR11、OR12、又はグリコシル基であり、
    或いは、R4は、5又は6員ヘテロシクリル基であり、前記5又は6員ヘテロシクリル基は、チエニル基、チアゾリル基、1,2,4-チアゾリル基、イミダゾリル基、ピリジル基、オキサジアゾール基、ピリミジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、かつ前記5又は6員ヘテロシクリル基は、OH、COOH、CONH2、C1-C6のアルキル基、OHで置換されたC1-C6のアルキル基、C1-C4のアルコキシ基、C3-C6のシクロアルキル基、アリール基、Hetから選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R5は、H、
    OH、C1-C4のアルコキシ基又はNR6R7で置換されていてもよいC1-C4のアルキル基、又はアリール基であり、
    R6とR7は、各々独立に、H、メチル基、メトキシ基、シクロプロピル基、プロペニル基、イソブチル基、tert-ブチル基、アダマンチル基、シクロヘキシ基、カプロラクタム基、2-(1-メチルピロール- 2-イル)エチルアミノ基、ピリジルメチル基、 チエニルメチル、
    であり、
    或いは、R6とR7は、各々独立に、OH、NR13R14、SO3H、SO2 NR13R14又は5乃至6員ヘテロシクリル基で置換されていてもよいC2-C3のアルキル基であり、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、
    前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、OH、COOR8、CONH2、COR16、SO2R16、C1-C6のアルキル基、(CH2CH2O)jH、ジクロロフェニル基、ベンジル基、ピリジル基、アリール基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、式中、ｊは1〜2であり、
    或いは、NR6R7は、グルコサミン、アミノ酸残基、アミノ酸エステル残基又はアミノ酸アミド残基であり、かつNR13R14、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R8は、H、メチル基又はエチル基であり、
    R9は、H、メチル基又はSO2R16であり、
    R10は、H、メチル基，COR15、SO2R16、
    、
    、
    、グリコシル基又はマンノシル基、
    ヒドロキシエチル基で置換されたジヒドロイミダゾール基であり、
    R9がHである場合、R10はOH、tert-ブチルオキシカルボニル基、アセチル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよいアミノ酸残基であり、
    R11は、OH、イソプロピル基で置換されたピラゾリル基、アミノアミド残基、アミノエステル残基、NR6R7、CH2Br又はCH2NR6R7であり、
    R12は、H、COR19、SO2R16、マンノシル基またはグリコシル基であり、
    R13とR14は、各々独立に、H又はエチル基であり、
    或いは、R13とR14は、それらと結合する窒素原子と共に5乃至6員ヘテロシクリル基を構成し、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、前記5乃至6員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    R15は、H、メチル基、エチル基、シクロヘキシ基、CF3、(CH2)nCOOR8、(CH2)nCONH2、ビニル基、プロペニル基、ピリジル基、エトキシ基で置換されたフェニル基又はイソプロピル基で置換されたチアゾリル基であり、式中、ｎは0又は1であり、
    R16は、メチル基であり、
    R17とR18は、各々独立に、H、エチル基又はフェニル基であり、
    或いは、R17とR18は、それらと結合する窒素原子と共に4乃至8員ヘテロシクリル基を構成し、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、モルホリニル基、ピペリジル基、ピロリジニル基又はピペラジニル基であり、前記4乃至8員ヘテロシクリル基は、OH、C1-C6のアルキル基から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換されていてもよく、
    或いは、YがNHである場合、R17は、C(Y)Nとジヒドロイミダゾール基を形成し、
    R19は、メチル基又はNHC2H5であり、
    R20は、メチル基であり、
    ハロゲンは、F、Cl、Br又はIであり、
    Yは、O、S、NH又はNC2H5であり、
    前記「アリール基」は、置換された又は置換されていないフェニル基であり、前記置換基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基又はC1-C3のアルコキシ基であり、
    前記「Het」は、1乃至4のヘテロ原子を含有する5乃至6員ヘテロアリール基、前記へテロ原子は、N、S、Oから選ばれ、かつ前記5乃至6員ヘテロアリール基は、ハロゲン、C1-C3のアルキル基、C1-C3のアルコキシ基、CF3、CN、NO2から選ばれた一種または二種以上の置換基で置換され、
    前記「アミノ酸」は、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、セリン、トリプトファン、バリン、ロイシン、イソロイシン、tert-ロイシン、チロシン、リシン、ヒスチジン、メチオニン、アルギニン、トレオニン、アスパラギン酸、システイン、プロリン、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、オルニチン又はシトルリンであり、
    前記「5員又は6員モノグリコシル」は、グルコース又はマンノースであることを特徴とする、
    請求項２に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物。
  4. 6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-アミノ-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-ヒドロキシル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-アセトアミド-6-ヒドロキシル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-フェニル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-アセトアミド-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-アセトアミド-6-アミノ-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-アセトアミド-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-クロロ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-アセトアミド-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-ブトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-n-オクチル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-フェニル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-メチル-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-フルオロ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-メチル-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ヒドロキシル-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-アミノ-6-イソプロピル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-ヘキシオキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソブチル-2-[2-エトキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-メチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-(3-モルホリニルプロピル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-(N’,N’-ジエチルアミノ) エチルアミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-メチル-N-(ヒドロキシエチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルプロリン、
    2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5-ブロモ-6-イソプロピルピリミジン-4(3H)-オン、
    1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素、
    1-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素、
    N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン、
    N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピペリジル-1-ホルムアミジン、
    N-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピロリル-1-ホルムアミジン、
    2-[2-[3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-エタノール、
    2-(5-ニトロ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(5-アミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素、
    1-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-3-エチル-2-メチルイソチオ尿素、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピペリジル-1-ホルムアミジン、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン、
    2-[2-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]アミノ-4,5-ジヒドロ-イミダゾール-1-イル]-エタノール、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’-エチル-ピロリル-1-ホルムアミド、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-ピロリル-1-ホルムアミジン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-5-ブロモ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)シクロヘキシミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)ホルムアミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシル-プロピルアミン、
    4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸、
    (モルホリニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (ピペリジン-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (2-アミノホルミルピロール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    4-n-プロポキシ-3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-6-オキソピリミジン-2-イル)安息香酸、
    (モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (ピペリジン-1-イル)(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (4-メチル-ピペラジニル-1-イル)(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    2-(5-(N,N-ジメチルアミノ-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチル尿素、
    1-(3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルチオ尿素、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-グアニジン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(5-(2-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)アセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(5-(2-ブロモアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(5-(2-(4-メチル-ピペラジニル-1-イル)アセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4-ジヒドロキシル-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)フル-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4-ジヒドロキシル-5-(1,2-ジヒドロキシエチル)フル-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルアミノ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(5-ヒドロキシル-2-n-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    (3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) アセテート、
    (3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) エチルアミノホルメート、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イルオキソ)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    (3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)メシラート、
    2-(5-(2,5-ジメチル-1H-ピロール-1-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    2,2'-(4-n-プロポキシ-1,3-フェニレン)ビス(5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン) 、
    2-(5-(1,3,4-オキサジアルキル-2-イル)-2-プロポキシフェニル)-5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)酢酸エチル、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-モルホリニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N,N-ジ(2-ヒドロキシエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-カプロラクタム-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    (4-(2,3-ジクロロフェニル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (3-イソプロピルピラゾール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    N-シクロヘキシ-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    N-((ピリド-2-イル)メチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    メチル2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3,3-ジメチルブチラート、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
    エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルホルメート、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アクリルアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-クロトンアミド、
    エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルアセテート、
    2-エトキシ-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ニコチン酸アミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-5-イソプロピルチアゾリル-2-ホルムアミド、
    tert-ブチル3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アミノホルミル)プロピルアミノホルメート、
    4-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ブタンアミド、
    1-アセチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) ピロリジニル-2-ホルムアミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-メチルブタンアミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルプロピオン酸アミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド、
    2,6-ジアセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カプロンアミド、
    N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロパンジアミド、
    N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)エタンジアミド、
    N-(カルバモイルメチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-ｎ-プロポキシ安息香酸アミド、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-[(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-尿素ペンタン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-アミノペンタン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-メチル酪酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-ヒドロキシルプロピオン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸エチル、
    3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピルスルホン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノエチルスルホン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-カルバモイルプロピオン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-インドールプロピオン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ酢酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3,3-ジメチル酪酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-4-カルバモイル酪酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-メチルペンタン酸エチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゼンスルホニルアミノ)-6-アセトアミドヘキサン酸メチル、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(4-ヒドロキシエチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(3-ヒドロキシルプロピルアミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-(2-モルホリニルエチル)-N-(2-ヒドロキシルエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(2-(N,N-ジエチル)アミノエチルアミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オンマジンマレイン酸塩、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンジルプロリンメチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(4-ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル、
    2-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸エチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-メチル酪酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(1H-イミダゾール-4-イル)プロピオン酸メチル、
    2-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-メチルペンタン酸エチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-カルバモイルプロピオン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-4-カルバモイル酪酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-ヒドロキシルプロピオン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-グアニジンペンタン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-4-メチルペンタン酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸エチル、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチルピペラジニル-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    N-(1-カルバモイルエチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ-N-(2-(チエン-2-イル)エチル)安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ-N-((フル-2-イル)メチル)安息香酸アミド、
    N-tert-ブチル-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-イソブチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-アリル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    (4-(ピリド-2-イル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    (4-(ヒドロキシエトキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    (4-(ヒドロキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシル-2-プロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    N-エチル-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ジエチルアミノエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピル-1-スルホン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルホン酸、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    (4-ベンジルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-メチル-N-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    5-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)ピペリジン-2-ギ酸メチル、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-メトキシ-N-メチル-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    5,6-ジエチル-2-[2-(3-メトキシ-n-プロポキシ)-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    2-クロロ-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    2-(ジメチルアミノ)-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジニル-1-イル)アセトアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-モルホリニル)アセトアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)アセトアミド、
    (3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)メチルホスホン酸ジメチル、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)イソブタンアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-メチルブタンアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-フェニルアセトアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)プロピオン酸エチル、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-5-オキソピロリジン-2-ホルムアミド、
    2-アセトアミド-N-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-4-メチルペンタンアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-アセトアミド-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸アミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)グルタルアミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-ヒドロキシルブタンアミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-ヒドロキシルプロピオン酸アミド、
    (2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニルカルバモイル)-2-アセトアミドエチル)アセテート、
    5,6-ジエチル-2-(5-(エチルアミノ)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    N-エチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド、
    エチル(N-エチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルホルメート、
    1,3-ジエチル-1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ピペリジン-1-ホルムアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-4-メチルピペラジニル-1-ホルムアミド、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-プロピル尿素、
    1-シクロヘキシ-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
    1,1-ジエチル-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
    1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素マレイン酸塩、
    (4-メチルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    5-ヨード-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-クロロ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-((テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イルアミノ)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-尿素ペンタン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-アミノペンタン酸、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルファミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピルスルファミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    5,6-ジエチル-2-(5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ヨード-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-ブロモ-6-エチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5-クロロ-6-イソプロピル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    から選ばれることを特徴とする、
    請求項1に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物。
  5. 5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-[N-(2-モルホリニルエチル)アミノスルホニル)フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4- n-プロポキシベンゼンスルホニルプロリン、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチルチオ尿素、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-N’, N”-トリエチルグアニジン、
    N-[3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル]-ピロリル-1-ホルムアミド、
    5-ブロモ-6-イソプロピル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-メチルスルホニルアミノフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4-イソプロピル-5-ブロモ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)アセトアミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)プロピオン酸アミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)シクロヘキシミド、
    N-(3-(1,6-ジヒドロ-4,5-ジエチル-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシフェニル)-1-tert-ブチルオキシカルボニル-4-ヒドロキシル-プロピルアミン、
    (モルホリニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (ピペリジン-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (2-カルバモイルピロール-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    (モルホリニル-1-イル) (3-(4-イソプロピル-5-ブロモ-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ)ベンゾフェノン、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素、
    1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-エチル尿素、
    5,6-ジエチル-2-(5-(2-モルホリニルアセチル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    2,2'-(4-n-プロポキシ-1,3-フェニレン)ビス(5,6-ジエチルピリミジン-4(3H)-オン)、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)酢酸エチル、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2,2,2-トリフルオロアセトアミド、
    エチルN-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)カルバモイルアセテート、
    4-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)ブタンアミド、
    1-アセチル-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) ピロリジニル-2-ホルムアミド、
    2-アセトアミド-N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-3-フェニルプロピオン酸アミド、
    N1-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル) エタンジアミド、
    5,6-ジエチル-2-[2-n-プロポキシ-5-[(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)アミノスルホニル]フェニル]ピリミジン-4(3H)-オン、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(2-(1-メチルピロール-2-イル)エチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-尿素ペンタン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-5-アミノペンタン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピオン酸エチル、
    3-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノプロピルスルホン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノエチルスルホン酸、
    2-(N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)スルホニル)アミノ-3-カルバモイルプロピオン酸、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(4-ヒドロキシエチル-ピペラジニル-1-イルスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-(N-(2-モルホリニルエチル)-N-(2-ヒドロキシルエチル)アミノスルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンジルプロリンメチル
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-(4-ヒドロキシルフェニル)プロピオン酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-カルバモイルプロピオン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-グアニジンペンタン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-3-フェニルプロピオン酸メチル、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピオン酸メチル、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-(4-メチルピペラジニル-1-イル)-1-オキソプロパン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    N-(1-カルバモイルエチル)-3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    (4-(ヒドロキシエトキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    (4-(ヒドロキシエチル)ピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(1-ヒドロキシル-2-プロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピル-1-スルホン酸、
    5-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)ピペリジン-2-ギ酸メチル、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)-2-(4-メチルピペラジニル-1-イル)アセトアミド、
    N-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)安息香酸アミド、
    1-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシフェニル)尿素マレイン酸塩、
    (4-メチルピペラジニル-1-イル)(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-n-プロポキシベンゾフェノン、
    5,6-ジエチル-2-(2-n-プロポキシ-5-((テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イルアミノ)スルホニル)フェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-尿素ペンタン酸、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)-5-アミノペンタン酸、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(テトラヒドロ-2,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-3-イル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    2-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)エチルスルファミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルエチル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-4-プロポキシベンゾイルアミノ)プロピルスルファミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(4-メチル-ピペラジニル-1-イルスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    3-(4,5-ジエチル-1,6-ジヒドロ-6-オキソピリミジン-2-イル)-N-(N,N-ジエチルアミノスルホニルプロピル)-4-n-プロポキシ安息香酸アミド、
    5,6-ジエチル-2-(5-(テトラヒドロ-3,4,5-トリヒドロキシル-6-(ヒドロキシメチル)-2H-ピラン-2-イル)-2-n-プロポキシフェニル)ピリミジン-4(3H)-オン、
    から選ばれることを特徴とする、
    請求項1乃至４のいずれか一項に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物。
  6. 請求項1に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の製造方法であって、
    ZがOR3である場合、式Iに示す化合物は、以下の方法で製造でき、
    (1) R4が、OH、SO2NR6R7、COR11、置換された又は置換されていないC2-C4のアルキル基、置換された又は置換されていないC2-C4のアルケニル基、置換された又は置換されていない5乃至7員ヘテロシクリル基である場合、式Iに示す化合物は、式IIに示す化合物と式IIIに示す化合物とをアルカリの存在下で脱水環化して得られ、式中、R1、R2、R3、R6、R7、R11及び前記5乃至7員ヘテロシクリル基の定義は、請求項１と同様であり、
    或いは、
    (2) 式Iに示す化合物は、式Iaに示す化合物、式Ieに示す化合物又は他の式Iに示す化合物を変換することによって得られ、式中、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12、R15、R16、R17、R18、R19及びR20の定義は、請求項１と同様であり、それらのうち、
    1）R4がSO2NR6R7である場合、式Ibに示す化合物は、式Iaに示す化合物をクロロスルホン化して、アルカリの存在下で、R6R7NHと反応させて得られ、
    或いは、
    2）R4がNO2である場合、式Icに示す化合物は、式Iaに示す化合物から従来公知のニトロ化方法により得られ、
    或いは、
    3）R4がNH2である場合、式Idに示す化合物は、式Icに示す化合物を還元して得られ、
    或いは、
    4）R4がCNである場合、式Ifに示す化合物は、式Ieに示す化合物とシアン化物とを、典型的な求核置換反応させて得られ、
    或いは、
    5）R4がCOOHである場合、式Igに示す化合物は、式Ifに示す化合物を加水分解して得られ、
    或いは、
    6）R4がNR9R10である場合、R4がNH2である式Idに示す化合物を、従来公知の化学合成方法で変換して得られ、それらのうち、
    1> R9及びR10が同時にメチル基である場合、メチル化剤をN-メチル化して得られ、
    2> R9がHで、R10がSO2R16である場合、アルカリの存在下で、式Idに示す化合物をスルホン化して得られ、
    3> R9がHで、R10がCOR15である場合、有機酸を塩化オキサリル又は塩化チオニルと反応させて塩化アシルを得た後、式Idに示す化合物と反応させて得られ、
    或いは、式Idに示す化合物と有機酸とを縮合させて得られ、
    4> R9がHで、R10がC(Y)NR17R18で、かつYがO又はSである場合、式Idに示す化合物とY=C=NR17R18とを付加反応させて得られ、
    5> R9がHで、R10が5員又は6員モノグリコシル基である場合、微量な有機酸の触媒作用で、式Idに示す化合物と保護基で保護されていない5員又は6員モノグリコシル基とを反応させて得られ、
    6> R9がHで、R10が
    で、かつYがNR8である場合、式Ihに示す化合物と化学式がR17NHR18である化合物とを求核置換反応させて得られ、式Ihに示す化合物は、式Iiに示す化合物とヨウ化メタンとを付加反応させて得られ、式Iiに示す化合物は、式Idに示す化合物とR8SCNとを付加反応させて得られ、
    7> R9がH、R10がアセチル基で置換されたアミノ酸残基である場合、有機溶媒中、式Idに示す化合物とN-Boc保護基で保護されたアミノ酸は、縮合剤及び活性化剤の存在下で縮合させて中間体を得、トリフルオロ酢酸中でBoc保護基を脱離させ、ピリジン中で無水酢酸と反応させて得られ、
    或いは、
    7）R4がCOR11で、かつR11がNR6R7である場合、式Igに示す化合物とR6R7NHとを縮合させて得られ、或いは、式Igに示す化合物で相応な塩化アシルを製造してからR6R7NHと反応させて得られ、
    或いは、
    8）R4はCOR11で、かつR11はCH2NR6R7である場合、式Ijに示す化合物とR6R7NHとを縮合させて得られ、式Ijに示す化合物は、式Ikに示す化合物を臭化して得られ、式Ikに示す化合物は、金属触媒の存在下で、式Iaに示す化合物とビニル-n-ブチルエーテルとを反応させてから、加水分解して得られ、或いは、式Ijに示す化合物は、式Iaに示す化合物とブロモアセチルブロミドとをフリーデル・クラフツ反応させて得られ、
    或いは、
    9）R4がOR12である場合、式Ilに示す化合物を従来公知の化合物合成方法で変換して得られ、それらのうち、
    1> R12がCOR19で、かつR19がC1-C6のアルキル基又はアリール基である場合、R4がOHである式Ilに示す化合物をエステル化反応させて得られ、
    2> R12がCOR19で、かつR19がNHR8である場合、R4がOHである式Ilに示す化合物とR8NCOとを付加反応させて得られ、
    3> R12がSO2R16である場合、R4がOHである式Ilに示す化合物をスルホン化して得られ、
    4> R12が5員又は6員モノグリコシル基である場合、式Inに示す化合物は、式Ilに示す化合物をトリクロロアセトニトリルで活性化させかつヒドロキシ基はトリクロロアセトニトリル基などのような保護基で保護された5員又は6員モノグリコシル基を縮合させてImが得られた後、加水分解して、保護基を脱離させて得られ、
    或いは、
    10）R4がピラゾロ基である場合、式Ioに示す化合物は、R4がNH2である式Idに示す化合物と2,5-ヘキサンジオンとを脱水環化して得られ、
    或いは、
    11）R4がグリコシドである場合、R4がBrである式Ieに示す化合物とn-ブチルリチウムとを反応させてから、保護基で保護されたグルコラクトンと反応させた後、還元剤で還元して得られ、
    或いは、
    (3)式Iに示す化合物は、他の異なるR1置換基の式Iに示す化合物をお互い変換して得られ、式中、R2、R3とR4の定義は請求項１と同様であり、それらのうち、
    1）R1がハロゲンである場合、式Iqに示す化合物は、R1がHである式Ipに示す化合物を有機アルカリの存在下でハロゲン化して得られ、
    或いは、
    2）R1がNH2である場合、式Isに示す化合物は、R1がアセトアミドである式Irに示す化合物を加水分解して得られる
    ことを特徴とする製造方法。
  7. 請求項1に記載の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の製造方法であって、
    ZがNR 3 R 10 、COR 11 、NHCOR 15 又はOCOR 15 であり、
    ZがNR3R10である場合、式Ｉ示す化合物は、請求項６における、R4がNR9R10である式Ｉに示す化合物の方法を参照して、ニトロ化、還元、N-誘導体化を経て製造し、
    或いは、
    ZがCOR11、NHCOR15又はOCOR15である場合、式Ｉ示す化合物は、請求項６における、R4がCOR11、NHCOR15又はOCOR15の式Ｉ示す化合物の方法と同様にして製造する
    ことを特徴とする製造方法。
  8. 請求項６に記載の方法であって、
    式IVに示す化合物とトリメチルシリルアミノリチウムとをテトラヒドロフラン中で反応させて、式IIIに示す化合物を製造する工程、
    或いは、
    式IVに示す化合物を塩酸ヒドロキシアミンと反応させて式Vに示す化合物を生成させてから、水酸化還元して式IIIに示す化合物を製造する工程
    を含む方法により式IIIに示す化合物が製造される（式中、R 3 及びR 4 の定義は請求項1と同様である）ことを特徴とする方法。
  9. PDE5抑制活性を有する薬用可能な組成物であって、
    一種又は二種以上の治療有効量の請求項１乃至５のいずれか一項の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物、及び一種又は二種以上の医薬用配合剤とを含む組成物。
  10. 請求項９に記載のPDE5抑制活性を有する薬用可能な組成物であって、
    該組成物中の式Ｉに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬学的に受容可能なその塩、又はその溶媒化合物の剤量が、1〜500ｍｇ/日である、
    ことを特徴とする組成物。
  11. 請求項１乃至５のいずれか一項に記載の式Iに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物の、PDE5抑制剤であるヒト用薬品の製造への使用。
  12. 請求項１乃至５のいずれか一項に記載の式Iに示すフェニルピリミドン骨格を有する化合物、薬用可能なその塩又はその溶媒化合物の、男性勃起機能不全、良性前立腺肥大症、女性性機能障害、早産、月経痛、膀胱下尿道閉塞、尿失禁、不安定及び異型Prinzmetal狭心症、高血圧、肺高血圧、うっ血性心不全、腎不全、アテローム硬化症、卒中、末梢血管疾患、ルノー症、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、緑内障又は腸蠕動障害を特徴とする疾病を治療および予防するヒト用薬品の製造への使用。
  13. 前記化合物は、さらに選択的セロトニン取り込み阻害薬、α受容体拮抗薬、抗高血圧薬、プロピオニル-L-カルニチン、ウンデカン酸テストステロン、又はチアネプチンと共に用いられることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
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