JP5209486B2 - ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途 - Google Patents

ピラゾロピリミジノン誘導体、及びその調製方法と用途 Download PDF

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Description

本発明はピラゾロピリミジノンの誘導体（１Ａ及び１Ｂ）、及びそれらの調製方法とそれらを含有した薬学的に許容される組成物に関する。これらの化合物は、ホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）を有効に阻害できるため、男性の勃起不全などの多種の血管障害性疾病の治療に応用できる。
国際出願ＷＯ９４／２８９０２（ＣＮ１１２４９２６Ａ）には、ｃＧＭＰ特異性ホスホジエステラーゼ阻害剤としてピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−７−オン誘導体の勃起不全の治療用途が公開され、その後ＷＯ０２／２７８４８（ＣＮ１３２５３９８Ｔ）にも別の一連の有効なホスホジエステラーゼ５（ＰＤＥ５）阻害活性を有するピラゾロ[４，３−ｄ]ピリミジン−７−オンの誘導体が公開されている。
平滑筋細胞内のＰＤＥ５が阻害される際に、当該酵素の基質であるｃＧＭＰのレベルが上昇することによってＰＫＧ（ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅＧ）を活性化させ、引き続き平滑筋のミオシンを含む標的タンパクをリン酸化することにより、平滑筋の弛緩と血管の拡張を引き起こせる。そのため、ＰＤＥ５阻害剤は種々の血管障害性疾病に対して有効である。
最初に発売されたＰＤＥ５阻害剤であるシルデナフィル（Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）は、臨床で男性の勃起不全に使用され、女性の性機能障害と原発性高血圧症に対しても有効である。研究開発中のＰＤＥ５阻害剤は、さらに糖尿病における消化管症状、インスリン抵抗性と高脂血症の治療に使用されている。
しかし、シルデナフィルは比較的顕著な臨床治療効果を有するが、それがＰＤＥ５以外のその他のホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）酵素にもある程度の抑制作用を有しているため、臨床表現として頭痛、潮紅、消化不良、鼻づまり、視線模糊、光線過敏、視力障害などの副作用を示している。また、これらの副作用は投与量に依存しているため、更に強い作用のＰＤＥ５阻害剤を発見してこそ投与量を下げ、副作用を低下させることが可能である。一方、視覚異常症状はシルデナフィルの網膜ＶＩ型ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ６）に対する抑制作用によるものであるため、選択性、特にＰＤＥ６に対する選択性を高めることは、新規のＰＤＥ５阻害剤の開発において新しい目標である。
ＷＯ９４／２８９０２（ＣＮ１１２４９２６Ａ）号公報 ＷＯ０２／２７８４８（ＣＮ１３２５３９８Ｔ）号公報
本発明は、一連の新規のピラゾロピリミジノン誘導体（１Ａ及び１Ｂ）を提供することをその目的とする。また、本発明は、下記式（１Ａ）及び（１Ｂ）に示される化合物の調製方法を提供することをもう一つの目的とする。また、本発明は、下記式（１Ａ）及び／または（１Ｂ）に示される化合物を含有する薬学的に許容される組成物を提供することをもう一つの目的とする。
本発明者は、一類の新規ピラゾロピリミジノン誘導体（１Ａ及び１Ｂ）を案出し合成するに至った。これらの化合物の中で多数のものがシルデナフィルよりもさらに強いＰＤＥ５阻害活性を有し、且つ網膜に分布しているＰＤＥ６に対してより高い選択性を示した。そのため、本発明によって提供された化合物は、臨床上で更に良好な安全性と有効性を示すことが予想され、臨床応用における将来性を非常に高くすることができる。
その中：
Ｒ1はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ2はＣ2−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ１−Ｃ3アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基である。
式（１Ａ）中、
ｍ＝１−６；ｎ＝０−６；
ｐ＝１−５；ｑ＝１−５；
ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、若しくはｒ1及びｒ2、ｒ3及びｒ4がそれらと結合している炭素原子と共に環化されており；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、(ＣＨ2)uＡｒ、(ＣＨ2)vＨｅｔ、ＣＯＲ 9 であり、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基、若しくはＮＲ10Ｒ11基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり、ただし、ｎ＝０のとき、Ｒ5はＨにならず；Ｒ1がメチル基、Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がエチル基、ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝２、ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4がＨであるとき、Ｒ4及びＲ5は同時にＨにならない；
Ｒ9はＨ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基（任意にＣ1−Ｃ3アルコキシ基若しくはＮＲ12Ｒ13基に置換される）、(ＣＨ2)uＡｒ若しくは(ＣＨ２)vＨｅｔであり；
Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ；Ｃ1−Ｃ6アルキル基（任意にＣ1−Ｃ3アルコキシ基若しくはＮＲ12Ｒ13基に置換される）であり、若しくはＲ10、Ｒ11がそれらに結合しているＮ原子と共にＨｅｔを形成しており；
Ｒ12及びＲ13はそれぞれ独立して、Ｈ、若しくはＣ1−Ｃ6アルキル基である。
式（１Ｂ）中、
ｔ＝１−５；
Ｒ6はＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾール基；若しくはヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、アセチルオキシ基、フェニル基、ピリジル基、フリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾール基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；上記フェニル基、ピリジル基、フリル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、イミダゾール基は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基から選択される１個若しくは複数の置換基に選択的に置換されてもよい。
Ｒ7、Ｒ8は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、ヒドロキシ基、アセチルオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基；若しくは、それらと結合しているＮ原子と共に形成される４員〜８員の複素環であり、当該複素環はモルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピロール、ピペラジンを含み；上記複素環は、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、ハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基から選択される１個若しくは複数の置換基に選択的に置換されてもよい。
上記の各項中、
ｕ、ｖ＝０、１若しくは２であり；
Ａｒは、１個若しくは２個の置換基に置換されたフェニル基を示し、その置換基はハロゲン、ＮＨ2、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、ＣＯＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2ＮＨ2から選択され；
Ｈｅｔは、１−４のヘテロ原子を含む５員及び６員の複素環を示し、ヘテロ原子がＮ、Ｓ及びＯから選択され、且つ任意に、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基から選択される１個若しくは２個の置換基に置換される。
上記の定義中、特に説明しない限り、３個若しくは複数の炭素原子のアルキル基あるいはアルコキシ基は、直鎖あるいは分岐鎖である。ハロゲン族元素はフッ素、塩素、臭素あるいはヨウ素を指す。
式（１Ａ）及び（１Ｂ）に示される化合物は、１個若しくは複数のキラル中心を有することができ、そのため立体異性体として、すなわちエナンチオマーあるいはジアステレオマー、及びその混合物として存在することができる。本発明は、式（１Ａ）及び（１Ｂ）の混合物の単独の立体異性体及びその混合物を含む。式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物は、互変異性体の形式で存在することができ、さらに、本発明は、その混合物及び単一の互変異性体を含む。
本発明は、（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物のいかなるプロドラッグの形式を含む。本発明は、式(１Ａ)及び（１Ｂ)の化合物の薬学的に許容される塩を含み、好ましい塩は、メタンスルホン酸塩及び塩酸塩である。本発明は、式（１Ａ）及び（１Ｂ）の薬学的に許容される溶媒和物（例えば水和物）を含む。また、本発明は、式（１Ａ）及び（１Ｂ）の薬学的に許容される酸化物、及びその薬学的に許容される塩、及びその薬学的に許容される溶媒和物を含む。
式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物のうち、好ましくは、
Ｒ1はＣ1−Ｃ4アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基であり；
Ｒ2はＣ2−Ｃ4アルキル基、若しくはＣ3−Ｃ6シクロアルキル基であり；
Ｒ3はＣ1−Ｃ3アルキル基；Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基である。
式（１Ａ）中、
ｍ＝１−２；ｎ＝０−２；
ｐ＝２−４；ｑ＝２−４；
ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基であり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、ベンジル基、ピリジンメチル基、ピぺリジン−４−基、ＣＯＲ9であり、若しくはＮＲ10Ｒ11基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；ただし、ｎ＝０のとき、Ｒ5はＨにならず；Ｒ1がメチル基、Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がエチル基、ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝２、ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4がＨであるとき、Ｒ4及びＲ5は同時にＨにならない；
Ｒ9はＣ1−Ｃ4アルキル基、フェニル基若しくはピリジル基であり；
Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ3アルキル基であり；若しくはＲ10、Ｒ11がそれらと結合しているＮ原子と共に、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ピぺリジン、ピロリジニル複素環を形成する。
式（１Ｂ）中、
ｔ＝２−３；
Ｒ6はＣ1−Ｃ3アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ベンジル基；若しくはヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、アセチルオキシ基、フェニル基、ピリジル基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ7、Ｒ8がそれらと結合しているＮ原子と共に、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジニル複素環を形成している。
式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物中、特に好ましくは、
Ｒ1はメチル基若しくはエチル基であり；
Ｒ2はエチル基若しくはｎ-プロピル基であり；
Ｒ3はエチル基、ｎ-プロピル基若しくはメトキシエチル基である。
式（１Ａ）中、
ｍ＝１、ｎ＝０−１；
ｐ＝２−３、ｑ＝２−３；
ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4はＨであり；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基若しくはＣＯＲ9であり；
ただし、Ｒ1がメチル基、Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がエチル基、ｐ＝ｑ＝２であるとき、Ｒ4及びＲ5は同時にＨにならない；
Ｒ9はメチル基若しくはピリジル基である。
式（１Ｂ）中、
ｔ＝２−３であり；
Ｒ6はメチル基、エチル基、ベンジル基、ピリジンメチル基であり；若しくはヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基、アセチルオキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
Ｒ7、Ｒ8はそれらと結合しているＮ原子と共に、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジニル複素環を形成している。
本発明の好ましい化合物として、具体的に以下のものが含まれる：
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１の化合物）、
１−メチル−５−[２−プロポキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル)スルファモイル]フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （実施例３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル]フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−メトキシエトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−メトキシエトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１６の化合物）、
１−エチル−５−｛２−エトキシ−５−｛［１−エチル−１−［２−（１−エチル−１−（２−アセチルオキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−｛［１−メチル−１−［２−（１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−｛［１−メチル−１−［２−（１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−メトキシ−５−［［１−ベンジル-１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル)エチル）スルファモイル］フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−(２−ヒドロキシエチル)−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン-7-オン（実施例２９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−(２−ヒドロキシエチル)−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４６の化合物）、
１−メチル-５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル)−１−（３−ヒドロキシプロピル））スルファモイル］フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（４−フルオロベンジル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル)−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６１化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（４−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（４−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−フランメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−アセチルオキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９１化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−アセチルオキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−アセチルオキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−アセチルオキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（３−アセチルオキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９８化合物）
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１００の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−メトキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（３−アセチルオキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０８の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０９の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ジメチルアミノプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１０の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−エトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１１の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）プロピル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１２の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）プロピル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１３の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１４の化合物）、
１−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−アセチルオキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１５の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−エトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１６の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）ブチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１７の化合物）、
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（３−アセチルオキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１８の化合物）。
また、本発明は、式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物の調製方法を提供する。これらの構造特性によって２種類の異なる調製方法に分けることができる。
第１種類の部分の式（１Ａ）（Ｒ４、Ｒ５がＨにならない）及び（１Ｂ）の化合物は、式（２Ａ）及び（２Ｂ）の化合物により調製される。反応式を以下に示す：
その中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｒ1、ｒ2、ｒ3、ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、上記の定義と同じであるが、ただしＲ４及びＲ５はＨにならない。
当該ステップは、公知のピリミジノン化合物の環状縮合方法によって実現できる。通常、適切な塩基の存在下、適切な溶媒中で反応を行う。反応温度は、通常５０〜２００℃である。好ましい塩基として、アルカリ金属のアルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい）、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水素化物、アミン（トリエチルアミンが好ましい）、アミンの金属塩、水酸化物（水酸化ナトリウムが好ましい）、炭酸塩及び重炭酸塩が含まれる。
好ましい溶媒として、アルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン）、ピリジン、ハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン等が含まれる。
第２種類の部分の式（１Ａ）の末端に水酸基を有す化合物は、相応するエステル系誘導体の加水分解反応によって調製される。即ち、Ｒ4とＲ5の少なくとも１個がＨであるとき（例えば１Ａ−１）、加水分解反応によって水酸基の誘導体（例えば１Ａ−２）を調製できる。反応式は：
その中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、ｒ1、ｒ2、ｒ3、ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記の定義と同様である。
式（２Ａ）及び（２Ｂ）の化合物は、通常、式（３Ａ）及び（３Ｂ）の化合物をそれぞれ式（４）の化合物と反応させて調製する。反応式は：
その中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｒ1、ｒ2、ｒ3、ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、上記の定義と同様であるが、ただし、Ｒ４、Ｒ５はＨにならない。
第１種は、まず、塩化チオニル、塩化オキサリル、エチルクロロフォーメイトなどを用いて、式（３Ａ）あるいは（３Ｂ）の化合物のカルボキシル基を塩化アシル基若しくは混合無水酸に転化させた後、式（４）の化合物と反応させて相応するアミド（２Ａ）若しくは（２Ｂ）を得ることができる。アシル化反応は、通常、脱酸剤の存在下で、慣用の溶媒中で行う。脱酸剤として好ましくは、有機アルカリ（トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが好ましい）及び無機アルカリ（水酸化物、炭酸塩が好ましい）などが含まれる。溶媒として好ましくは、アルカン類（石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンが好ましい）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン若しくはクロロホルムが好ましい）、エーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルが好ましい）、芳香族類（例えばトルエンが好ましい）、及びアルコール類（ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノールが好ましい）が含まれる。
第２の操作方法は、カルボキシル酸とアミン類を直接縮合してアミド（２Ａ）若しくは（２Ｂ）を得る方法を用いることができる。反応は、通常、活性剤若しくは脱水剤の存在下、無水不活性溶媒中で行われる。活性剤若しくは脱水剤しては、好ましくはＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＥＥＤＱ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔなどが含まれる。溶媒として好ましくは、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン若しくはクロロフォルムが好ましい）、エーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルが好ましい）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエンが好ましい）、極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、若しくはこれら溶媒の混合物等が挙げられる。式（３Ａ）、（３Ｂ）及び式（４）の化合物は、文献に記載の方法で調製する、あるいは市販のものを用いることができる。
また、本発明は、さらに、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）化合物の薬学的に許容される組成物を提供する。
当該組成物は、１種あるいは多種の式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物（あるいはそれらの薬学的に許容される塩、あるいはそれらの薬学的に許容される溶媒和物）と、少なくとも１種類の薬学的に許容される添加剤を含むことができる。かかる添加剤の選択は、投与ルートと機能特性に応じて選択されるが、通常、充填剤、希釈剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤などが挙げられる。
本発明の組成物は、経口、注射（静脈、筋肉、皮下、冠状動脈内注射）、経舌下、経頬、経直腸、経尿道、経腟、経鼻、吸入若しくは局所投与ルートで使用される。これらのうち、経口投与が好ましい投与ルートである。
式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）化合物は、上記組成物において、総重量に対して０．１％〜９９．９％、好ましくは１％〜９９％を占める。
また本発明は、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物の薬学的に許容される組成物の調製方法を提供する。通常、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物と薬学的に許容される添加剤とを混合し、常規の調製方法を用い、所定の投与ルートに適合した形式（剤型）に製造される。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏、テープ剤、ローション剤、スプレー剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。その中、錠剤及びカプセル剤が好ましい。
錠剤及びカプセル剤は、１種あるいは多種の式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物、および１種あるいは多種の常用の添加剤を含むことができる。かかる添加剤として、例えばでんぷん、ショ糖、乳糖、ブドウ糖、結晶セルロース、マンノース等の充填剤；カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、アルギン酸塩及びポリビニルピロリドン等の結合剤；グリセリンなどの湿潤剤；寒天、エチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール等の滑沢剤が挙げられる。
本発明に係る化合物の投与量は、通常、毎日１〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１００ｍｇであり、１回若しくは複数回に分けて使用する。しかし、必要に応じて上記の投与量から適切に乖離してもよい。当業者は、具体的状況及び専門知識によって、最適の投与量を決定することができる。これらの状況は、疾病の深刻さの程度、患者自身の個体差、製剤の特性や投与ルート等を含む。
それ以外に、本発明は、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらのいかなる薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの薬学的に許容される組成物の、ヒト用の薬物としての用途を提供する。
また、本発明は、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらの薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの薬学的に許容される組成物の、ＰＤＥ５阻害剤の使用が必要な疾病を治療若しくは予防するヒト用薬物の調製のための用途を提供する。
また、本発明は、式（１Ａ）及び／若しくは（１Ｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、あるいはそれらのいかなる薬学的に許容される溶媒和物、あるいはそれらの薬学的に許容される組成物の、男性勃起不全、良性前立腺肥大症、女性の性機能不全、早産、生理痛、膀胱排出障害、尿失禁、不安定及び異型のプリンツメタル狭心症、高血圧、肺動脈性高血圧症、うっ血性心不全、腎不全、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、末梢血管疾患、レイノー氏症、炎症性疾患、気管支炎、慢性喘息、アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障と、腸運動障害を特徴とする疾病（例えば、過敏性腸症候群）を治療若しくは予防するヒト用薬物の調製における用途を提供する。
［実施例］
下記の実施例は本発明の化合物と中間体の合成方法をより詳しく説明するものであるが、本発明の範囲はこれらの実施例に限られない。1Ｈ ＮＭＲは、Ｍｅｒｃｕｒｙ−４００若しくはＭｅｒｃｕｒｙ−３００ＭＲＩスペクトル分析機（Ｖａｒｉａｎ社）を用いた。常規の略語は次の通りである：一重線のピークをｓ、二重線をｄ、三重線をｔ、四重線をｑ、多重線をｍ、ブロードピークをｂｒで示す。
実施例１
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
ステップ１：４−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］ベンゾイルアミノ｝−１−メチル−３−プロピルピラゾロ−５−ホルムアミドの調製；
２−プロポキシ−５−[ビス(２−アセチルオキシエチル)スルファモイル]安息香酸（０．４３ｇ、１ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに溶解させ、カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ、３ｍｍｏｌ)を加えてから室温で０．５ｈ攪拌し、その後当該混合液に４−アミノ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ−５−ホルムアミド（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）を加えて、引き続き１−６ｈ攪拌して、ＴＬＣで反応終点を検査した。反応が終わった後、混合液を塩化アンモニウム溶液と飽和食塩水で洗い、ジクロロメタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後減圧濃縮し、残留固体物をエタノールで再結晶させて白色の粉末状生成物０．５１ｇを得た。回収率は８６％であった。
ステップ２：１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの調製；
カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド（０．０６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）とステップ１の生成物（０．３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を前後してｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）の中に加え、混合物が還流するまで加熱し、３０分後、透明な液体を得た。引き続き１０ｈ還流した後、加熱を停止し、室温まで冷却した後に水（２０ｍｌ）を添加し、４％の希酢酸を加えて中和し、５〜１０℃まで冷却すると白色の固体物が析出した。かかる白色固体物を濾取し、冷水（３×１０ｍｌ）で洗浄した後乾燥し、メタノール／エチルアセテートで再結晶して生成物０．２２ｇを得た。回収率は７６％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．８３（１Ｈ，ｓ），８．８７（１Ｈ，ｄ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），４．２７（３Ｈ，ｓ），４．２５（６Ｈ，ｍ），３．４９（４Ｈ，ｔ），２．９３（２Ｈ，ｔ），２．０４（２Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｓ），１．８６（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ，ｔ）
実施例２
１−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１の化合物（０．１２ｇ，０．２ｍｍｏｌ）にエタノール（５ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、炭酸カリウム（０．１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えて、当該混合物を加熱還流して、ＴＬＣで反応終点を検査した。反応が終わった後、希塩酸で中和して白色の固体物を析出させ、濾取、水洗及び乾燥して粗製物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン／ｎ−ヘキサンで再結晶して生成物０．０６ｇを得た。回収率は６１％であった。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１０．８２（１Ｈ，ｓ），８．８４（１Ｈ，ｄ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ），７．１４（１Ｈ，ｄ），４．２６（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｔ），３．８８（４Ｈ，ｔ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｔ），２．９２（２Ｈ，ｔ），２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８４（２Ｈ，ｍ），１．１７（３Ｈ，ｔ），１．０２（３Ｈ， ｔ）
実施例３〜１２０
実施例１若しくは２と同様の方法を用いて、置換基の異なる開始原料を用いて、実施例３〜１２０の化合物を調製した(特に示す以外は、ＮＭＲデータの検出に用いた溶媒はＣＤＣｌ3である)。
実施例１２１
カプセル剤
ピラゾロピリミジノン誘導体を含有する活性化合物及び各添加剤を８０メッシュの篩を通過させ、上記処方に従って秤量し、１０％ポリビニルピロリドンのエタノール溶液を結合剤として用い、１６メッシュの篩で適切な顆粒を製造し、６５℃で乾燥した後、１４メッシュの篩で整粒し、ステアリン酸マグネシウムを均質に混合し、顆粒中の含量を測定し、充填量を計算してからカプセルに充填して得た。
実施例１２２
錠剤(湿式造粒法)
ピラゾロピリミジノン誘導体を含有する活性化合物、結晶セルロース、乳糖、カルボキシメチルスターチナトリウムを８０メッシュの篩を通過させ、均質に混合してから、８％のデンプンのりで柔らかい顆粒を造粒し、１６メッシュ篩で顆粒にし、乾燥、整粒した後、ステアリン酸マグネシウムを均質に混合した。顆粒中の含量を測定し、錠剤重量を計算してから、打錠して得た。
実施例１２３
錠剤(粉末打錠法)
ピラゾロピリミジノン誘導体を含有する活性化合物、結晶セルロース、無水乳糖、ポリビニルピロリドン、アエロジルを混合機で均質に混合し、ステアリン酸マグネシウムを添加して均質に混合してから打錠して得た。
試験１
薬効試験
文献（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｐｏｔｅｎｃｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２、１４、２５１及びＴｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｕｒｏｌｏｇｙ １９９２、１４７、１１２４）の方法を参照し、雄ＳＤラットを１２時間絶食した後、無作為に４匹ごとに一つのグループに割り付けた。ペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔注射により麻酔した後、分離し、ラットの陰茎海綿体を露出させた。電気生理測定装置と接続した穿刺針を右側の陰茎海綿体に刺入後、海綿体の内圧（ＩＣＰ）を監視観察した。右側の総頚動脈を遊離し、チューブを電気生理装置に接続し、動脈平均血圧（ＭＢｐ）を連続して監視測定した。下腹の中央に小口を開いて、そこからラットの前立腺背外側葉を露出させ、その表面における海綿体の神経を探し、神経に電極を掛けつけた。刺激パラメーターを３ｖ、２Ｈｚ、５ｍｓ、刺激時間を６０ｓとし、５ｍｇ／ｋｇの投与量で注胃投与し、投与前後のＩＣＰ及びＭＢｐの変化を連続観察し、ＩＣＰとＭＢｐの比により、薬物の神経に対する刺激による勃起誘発作用を総合的に評価した。ラット陰茎海綿体に対する化合物の作用の強弱の指標としてパラメータ(ＩＣＰ／ＢＰ)を用いた。上記の方法を用いて、シルデナフィル及び一部の実施例の化合物のラット陰茎海綿体に対する作用を測定した。ダンカン(Ｄｕｎｃａｎ)の多重比較法を採用して測定結果に対して統計解析を行い、ブランク群と各群の測定化合物との間の統計学的な意義を調べた。結果は次の通りである。
注：ブランク群と比較して、*P<0.05、***P<0.001
実験データから、測定化合物とシルデナフィルが同様の薬理作用を有しており、投与後では、ラット陰茎海綿体のＩＣＰを顕著に高めることができ、ＩＣＰ／ＢＰを増加させ、陰茎勃起の機能を上昇させるため、経口薬物として勃起不全を治療可能であることが判る。
試験２
酵素阻害活性測定試験
酵素阻害活性測定試験に用いた酵素は、文献（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓ．１９９１，６２、３１、及びＪ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、２７１４）と同様の方法で、異なる組織を適切に処理して、ＦＰＬＣで分離して得られた酵素である。詳しくは、人の血小板中からＰＤＥ５とＰＤＥ３を得て、牛の網膜からＰＤＥ６を分離して得た。酵素を分離した後直ちに酵素阻害活性試験を行った。酵素阻害活性試験は、ＴＲＫＱ７１００及びＴＲＫＱ７０９０試薬キットで、シンチレーション近似アッセイを用いて直接ＡＭＰ／ＧＭＰを検出した。詳しくは、異なる阻害剤濃度と少量の基質が存在する条件下、１０μｌの緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ＰＨ７．５、８．３ｍＭ ＭｇＣｌ2、１．７ｍＭ ＥＧＴＡ）を添加し、最終体積が１００μｌになるように水で調製し、一定量の酵素を用いて反応を開始した。３０℃で３０分間保温した後、５０μｌの硫酸亜鉛含有珪酸イットリウムのビーズで反応を停止し、２０分間振とう後、暗所で３０分間沈殿させ、ＢＥＣＫＭＡＮ ＬＳ６５００ ＭＵＬＴＩ−ＰＵＲＰＯＳＥ ＳＣＩＮＴＩＬＬＡＴＩＯＮ ＣＯＵＮＴＥＲで計数し、得られた数値によって本発明の化合物の酵素に対する半数阻害率（ＩＣ50）を計算した。
ＰＤＥ５阻害活性測定試験
上記の方法を用いて、本発明の一部の式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物についてヒト血小板ＰＤＥ５阻害活性を測定した。結果は下表に示す。
上記に示した化合物のＰＤＥ５阻害活性(ＩＣ50)から、本発明に係る数多くの化合物が、シルデナフィルより強いＰＤＥ５阻害活性を有している。従って、経口投与に必要な投与量がシルデナフィルよりもっと少なく、副作用を引き起こす可能性もより低いことがわかる。
ＰＤＥ６阻害活性測定試験
本発明の化合物は、網膜のＰＤＥ６に阻害作用があり、視覚障害を引き起こす可能性があることを考慮し、上記の方法を用いて、牛の網膜ＰＤＥ６に対する本発明の式（１Ａ）及び（１Ｂ）の化合物の一部について阻害活性を測定した。結果を下表に示す：
本発明は、ＩＣ50ＰＤＥ６／ＩＣ50ＰＤＥ５の比を用いて、本発明に係る化合物のＰＤＥ６及びＰＤＥ５に対する選択性を評価した。計算結果から、数多く実施例の化合物がシルデナフィルより強い選択性を有していることがわかるため、シルデナフィルと比較して、本発明の化合物は視覚障害を引き起こす可能性がより低い。
ＰＤＥ３阻害活性測定試験
ＰＤＥ３は、主に心臓に分布するＰＤＥ酵素であるため、ＰＤＥ３の阻害は心脳血管関連の副作用を引き起こす可能性がある。そのため、本発明は、一部の実施例の化合物に対してＰＤＥ３阻害作用試験を行った。結果を下表に示す：
上の結果から明らかなように、本発明に係る化合物の、ＰＤＥ３の５０％阻害濃度がＰＤＥ５の５０％阻害濃度よりずっと大きいため、心脳血管関連の副作用は、基本的に発生しないと判断される。
試験３
急性毒性の試験
当該試験では、１８〜２２ｇの昆明種の雄マウスを無作為に１０〜１１匹ごとに一つのグループに割り付けた。シルデナフィルと、実施例２３、３３、３５、３７、４１、５４、６２、６３、８９、９２、９３、９５、９６、９７、９９、１０３、１０４、１１０、１１１、１１２、１１８の化合物を０．５％カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液にそれぞれ懸濁して、３ｇ／ｋｇの投与量で注胃投与した。投与前に12時間絶食させて、投与後の動物の中毒或いは臨床死亡の信号を観察した。結果を下表に示す。
試験段階において、投与後のマウスの明らかな臨床中毒症状、体重変化及び死亡現象は発見できず、死亡動物の死体に対する検査でも内臓出血などの異常現象は見られなかった。試験結果は、本発明に係る大部分の化合物のマウスに対する毒性がシルデナフィルより明らかに小さいことを表している。

Claims (8)

  1. 構造式が下記式（１Ａ）及び（１Ｂ）であるピラゾロピリミジノン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物；
    その中：
    Ｒ1はメチル基であり；
    Ｒ2はエチル基若しくはｎ−プロピル基であり；
    Ｒ3はエチル基、ｎ−プロピル基若しくはメトキシエチル基であり；
    式（１Ａ）中、
    ｍ＝１；ｎ＝０−１；
    ｐ＝２−３；ｑ＝２−３；
    ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4はＨであり；
    Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ 1 −Ｃ 3 アルキル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジンメチル基、ＣＯＲ9 、ＳＯ 2 ＣＨ 3 、若しくはＮＲ10Ｒ11基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；ただし、ｎ＝０のとき、Ｒ5はＨにならず；Ｒ1がメチル基、Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がエチル基、ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝２、ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4がＨであるとき、Ｒ4及びＲ5は同時にＨにならず；
    Ｒ9はＣ 1 −Ｃ 4 アルキル基、ピロリジル基、若しくはピリジル基であり；
    Ｒ10及びＲ11はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1−Ｃ 3 アルキル基であり、若しくはＲ10、Ｒ11がそれらと結合しているＮ原子と共にピペリジン、ピロールを含む複素環を形成しており；
    式（１Ｂ）中、
    ｔ＝２−３；
    Ｒ6はメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジンメチル基、フリル基であり；若しくはヒドロキシ基、Ｃ 1 −Ｃ 3 アルコキシ基、アセチルオキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；
    Ｒ7及びＲ8は、それぞれ独立して、Ｃ 1 −Ｃ 6 アルキル基であり；若しくはヒドロキシ基、アセチルオキシ基、Ｃ1−Ｃ3アルコキシ基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；若しくはそれらと結合しているＮ原子と共に、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジニル複素環を形成する。
  2. Ｒ1はメチル基であり；
    Ｒ2はｎ−プロピル基であり；
    Ｒ3はエチル基、ｎ−プロピル基若しくはメトキシエチル基であり；
    その中の式（１Ａ）中、
    ｍ＝１；ｎ＝０−１；
    ｐ＝２−３；ｑ＝２−３；
    ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4はＨであり；
    Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、メチル基、エチル基、フェニル基、ピリジル基、ピリジンメチル基、ＣＯＲ9 、ＳＯ 2 ＣＨ 3 、若しくはＮＲ10Ｒ11基に置換されたＣ1−Ｃ3アルキル基であり；ただし、ｎ＝０のとき、Ｒ5はＨにならず；Ｒ1がメチル基、Ｒ2がプロピル基、Ｒ3がエチル基、ｍ＝１、ｎ＝１、ｐ＝ｑ＝２、ｒ1、ｒ2、ｒ3及びｒ4がＨであるとき、Ｒ4及びＲ5は同時にＨにならず；
    Ｒ9はメチル基若しくはピリジル基であり；
    式（１Ｂ）中、
    ｔ＝２；
    Ｒ6はメチル基、エチル基、フェニル基、ベンジル基、ピリジンメチル基、フリル基であり；
    Ｒ7及びＲ8は、それらと結合しているＮ原子と共に、モルホリン、ピぺリジン、ピロリジニル複素環を形成することを特徴とする、請求項１に記載のピラゾロピリミジノン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物。
  3. １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１の化合物）、
    １−メチル−５−[２−プロポキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル)スルファモイル]フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン （実施例３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル]フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ニコチノイルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−メトキシエトキシ−５−［ビス（２−アセチルオキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−メトキシエトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシエチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ジエチルアミノエチル）−１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１６の化合物）、
    １−エチル−５−｛２−エトキシ−５−｛［１−エチル−１−［２−（１−エチル−１−（２−アセチルオキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−｛［１−メチル−１−［２−（１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−｛［１−メチル−１−［２−（１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル））アミノ］エチル］スルファモイル｝フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−メトキシ−５−［［１−ベンジル-１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル)エチル）スルファモイル］フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例２８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−(２−ヒドロキシエチル)−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン-7-オン（実施例２９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例３９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル]−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（２−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−(２−ヒドロキシエチル)−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４６の化合物）、
    １−メチル-５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル)−１−（３−ヒドロキシプロピル））スルファモイル］フェニル］−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例４７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−エチル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（４−フルオロベンジル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例５６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル)−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６１化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（４−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（４−ピリジンメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例６８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−フランメチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例７９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−ピリジンメチル）−１−（２−ピぺリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例８９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−ピリジンメチル）−１−（２−ピロリジン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−アセチルオキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９１化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−アセチルオキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−アセチルオキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−アセチルオキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（３−アセチルオキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９８化合物）
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例９９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１００の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［ビス（３−メトキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−ヒドロキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−メトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−メチル−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［ビス（３−アセチルオキシプロピル）スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０８の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１０９の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−メチル−１−（２−ジメチルアミノプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１０の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（２−エトキシエチル）−１−（２−モルホリン−１−イル）エチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１１の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−エチル−１−（２−モルホリン−１−イル）プロピル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１２の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）プロピル］スルファモイル］フェニル｝−３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１３の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（２−アセチルオキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１４の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−エトキシ−５−［［１−（３−アセチルオキシプロピル）−１−（３−ヒドロキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１５の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−エトキシエチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１６の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−ベンジル−１−（２−モルホリン−１−イル）ブチル］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１７の化合物）、
    １−メチル−５−｛２−プロポキシ−５−［［１−（３−メトキシプロピル）−１−（３−アセチルオキシプロピル）］スルファモイル］フェニル｝−３−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（実施例１１８の化合物）
    から選択される請求項１に記載のピラゾロピリミジノン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（１Ａ）または（１Ｂ）の化合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物と、１種若しくは多種の薬学的に許容される添加剤とからなる薬学的に許容される組成物。
  5. 有效使用量が１〜５００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１００ｍｇ／日である請求項４に記載の薬学的に許容される組成物。
  6. 請求項１に記載の式（１Ａ）及び（１Ｂ）のピラゾロピリミジノン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物の調製方法であって；
    式（１Ｂ）及び式（１Ａ）の化合物のスルホンアミド側鎖が末端ヒドロキシ基を含まない（Ｒ 4 及びＲ 5 がＨにならない）とき、下記のステップで調製される：
    その中、Ｒ 1 、Ｒ 2 、Ｒ 3 、Ｒ 4 、Ｒ 5 、Ｒ 6 、Ｒ 7 、Ｒ 8 、ｒ 1 、ｒ 2 、ｒ 3 、ｒ 4 、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは、請求項１における定義と同じであるが、ただし、Ｒ 4 、Ｒ 5 はＨにならず；
    第１種は、まず塩化チオニル、塩化オキサリル若しくはエチルクロロフォーメイトを用いて、式（３Ａ）若しくは（３Ｂ）の化合物のカルボキシル基を塩化アシル基若しくは混合無水酸に転化させた後、式（４）の化合物と反応させて相応するアミド（２Ａ）若しくは（２Ｂ）を得るが、アシル基化反応は、通常、脱酸剤の存在下、慣用の溶媒中で行い、脱酸剤として好ましくは、有機アルカリ（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンが好ましい）及び無機アルカリ（水酸化物、炭酸塩が好ましい）を含み、溶媒として好ましくは、アルカン類（石油エーテル、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンが好ましい）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン若しくはクロロフォルムが好ましい）、エーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルが好ましい）、芳香族類（トルエンが好ましい）、及びアルコール類（ｔｅｒｔ−ブタノール、イソプロパノールが好ましい）を含み；
    第２の操作方法は、カルボキシル酸とアミンを直接縮合してアミド（２Ａ）若しくは（２Ｂ）を得る方法を用いて、反応は、通常、活性剤若しくは脱水剤の存在下、無水不活性の溶媒中で行われ、活性剤若しくは脱水剤として好ましくは、ＤＣＣ、ＥＤＣＩ、ＥＥＤＱ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ等を含み、溶媒として好ましくは、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン若しくはクロロフォルムが好ましい）、エーテル（テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルが好ましい）、芳香族炭化水素（ベンゼン、トルエンが好ましい）、極性非プロトン性溶媒（ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド）、若しくはこれら溶媒の混合物を含み；
    ステップ２
    その中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｒ１、ｒ２、ｒ３、ｒ４、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ及びｔは請求項１における定義と同じであるが、ただしＲ４、Ｒ５はＨにならず；
    当該ステップは、通常、塩基の存在下で、適切な溶媒中で反応を行い、反応温度は通常３０〜２００℃、好ましい塩基として、アルカリ金属のアルコキシド（カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシドが好ましい）、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水素化物、アミン（トリエチルアミンが好ましい）、アミンの金属塩、水酸化物（水酸化ナトリウムが好ましい）、炭酸塩及び重炭酸塩を含み、好ましい溶媒として、アルコール（例えばｔｅｒｔ−ブタノール、エタノール、メタノール、イソプロパノール、グリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエン、クロロベンゼン）、ピリジン、ハロゲン化炭化水素、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンを含む。
  7. 請求項１に記載の式（１Ａ）のピラゾロピリミジノン、若しくはそれらの薬学的に許容される塩若しくは薬学的に許容される溶媒和物の調製方法であって、式（１Ａ）のスルホンアミド側鎖が水酸基を含有する（Ｒ 4 及びＲ 5 の少なくとも１つがＨ）とき、相応のエステル系誘導体の加水分解反応によって調製される：
    その中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、ｒ1、ｒ2、ｒ3、ｒ4、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは請求項１における定義と同じである。
  8. 請求項１に記載のピラゾロピリミジノン及びその生理的に許容される塩を用いた、男性の勃起不全、女性の性機能不全、肺高血圧症治療用若しくは予防用薬物の調製方法。
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