JP4312603B2 - Ｐｄｅ７阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents

Ｐｄｅ７阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体 Download PDF

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Description

［技術分野］
本発明は、選択的なＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）阻害作用を有するピラゾロピリミジノン誘導体、その塩またはその溶媒和物並びにそれらを有効成分として含有するＰＤＥ７阻害剤等に関する。これらの化合物はアレルギー疾患や炎症・免疫疾患を含む様々な治療分野に有効である。
［背景技術］
細胞内セカンドメッセンジャーであるｃＡＭＰもしくはｃＧＭＰは、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ１〜１１）によって分解され、不活化される。このうちのＰＤＥ７は選択的にｃＡＭＰを分解するものであり、同じくｃＡＭＰを分解するＰＤＥ４の選択的阻害剤であるロリプラムによって阻害されない酵素として特徴付けられる。ＰＤＥ７はＴ細胞の活性化に重要な役割を果たしていることが示唆されており（Ｂｅａｖｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３（１９９９）８４８）、また、Ｔ細胞の活性化が様々なアレルギー疾患や炎症・免疫疾患、例えば、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患における病態の増悪化に関与していることが知られている（Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ；１０６（５ Ｓｕｐｐｌ）：Ｓ２２１−６、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９６ Ｆｅｂ；１５３（２）：６２９−３２、Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １９９９ Ｎｏｖ；１６０（５ Ｐｔ ２）：Ｓ３３−７、Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ａｌｌｅｒｇｙ ２０００ Ｆｅｂ；３０（２）：２４２−５４、Ｈｏｓｐ Ｍｅｄ １９９８ Ｊｕｌ；５９（７）：５３０−３、Ｉｎｔ Ａｒｃｈ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９８ Ｍａｒ；１１５（３）：１７９−９０、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９１ Ｆｅｂ １５；１４６（４）：１１６９−７４、Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ １９９９ Ｊｕｌ；７（４）：４０１−２、Ｒｈｅｕｍ Ｄｉｓ Ｃｌｉｎ Ｎｏｒｔｈ Ａｍ ２００１ Ｍａｙ；２７（２）：３１７−３４、Ｊ Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ ２００１ Ｍａｙ；１６（３）：１８７−９２、Ｃｕｒｒ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ Ｒｅｐ ２０００ Ｆｅｂ；２（１）：２４−３１、Ｔｒｅｎｄｓ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２００１ Ｊａｎ；２２（１）：２１−６、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ａｕｇ；１２（４）：４０３−８、Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ ２００１ Ｓｅｐ；２４（９）：１６６１−７、Ｊ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ ２０００ Ｎｏｖ １；１１１（１−２）：２２４−８、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １９９７ Ｄｅｃ；９（６）：７９３−９、ＪＡＭＡ １９９９ Ｓｅｐ １５；２８２（１１）：１０７６−８２、Ｓｅｍｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ １９９６ Ａｐｒ；７（２）：５７−６４、Ｊ Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｒｅｓ ２００１ Ａｐｒ；２１（４）：２１９−２１）。従って、ＰＤＥ７阻害剤はＴ細胞の関与する様々なアレルギー疾患や炎症・免疫疾患に有用であると考えられる。
当該酵素の選択的阻害剤として公開されている化合物としてはイミダゾピリジン誘導体（ＷＯ ０１／３４６０１）、ジヒドロプリン誘導体（ＷＯ ００／６８２０３）、ピロール誘導体（ＷＯ ０１／３２６１８）、ベンゾチオピラノイミダゾロン誘導体（ＤＥ１９９５０６４７）があるが、これらの阻害活性、他ＰＤＥとの選択性は不明である。阻害活性の公開されている化合物としては、グアニン誘導体（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１１（２００１）１０８１）、ベンゾチアジアジン、ベンゾチエノチアジアジン誘導体（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３（２０００）６８３）（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６（２００１）３３３）があるが、これらの阻害活性は弱いうえ、他ＰＤＥとの選択性も低く、ＰＤＥ７阻害薬としての実用性は不十分である。
一方、ピラゾロピリミジノン骨格を有する化合物としては、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ４６３７５６号、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ５２６００４号、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ３４９２３９号、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ６３６６２６号、ヨーロッパ特許出願第ＥＰ９９５７５１号、特開平８−２５３８４に記載されている化合物が、ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５阻害剤として知られているが、ＰＤＥ７阻害活性については何ら示唆されていない。
［発明の開示］
本発明はＰＤＥ７阻害活性を有する新たな化合物及び当該化合物を有効成分とするＰＤＥ７阻害剤等を提供することを目的とする。
本発明の化合物は、ＰＤＥ７を選択的に阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患に有用である。即ち、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。
本発明者らは優れたＰＤＥ７阻害作用を有する化合物を開発すべく、鋭意研究を進めた結果、後記一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ’）および（ＩＢ’）で示されるピラゾロピリミジノン骨格を有する化合物において、強力なＰＤＥ７阻害作用及び優れたＰＤＥ７阻害選択性を有することを見出し、本発明を完成させた。
［発明を実施するための形態］
本発明に従えば、下記一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
Figure 0004312603
（式中、ＡはＮまたはＣＲ４を示し、Ｂは水素またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルまたは、ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ２は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ３は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１〜３アルキルを示し、
Ｒ４は水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されたＣ１〜３のアルコキシを示し、
Ｒ５、Ｒ６は同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいアシル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成し、ここで、これらの基は場合によって、置換されてもよいＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６で置換されてもよい。
Ｒ７は置換されてもよいＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６を示し、
Ｒ８は水素または置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示し、
Ｒ９は置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示し、
ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。）
で表されるピラゾロピリミジノン誘導体、その塩またはその溶媒和物を有効成分として含有する医薬組成物並びにＰＤＥ７阻害剤を提供することができる。
本明細書中の「Ｃ○〜○」で示される記述は、炭素数○から○個を示す。例えばＣ１〜６は炭素数１から６個を示す。
本発明において「置換されていてもよい」で表される置換基の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、シクロヘキシルなどの置換されてもよい直鎖状、分岐状、または環状のアルキル基、水酸基、シアノ基、メトキシ、エトキシなどのアルコキシ基、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノなどの置換されてもよいアミノ基、アセチル、プロピオニルなどの置換されてもよいアシル基、カルボキシル基、フェニル、ナフチルなどの置換されてもよいアリール基、ピリジニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジルなどの置換されてもよいヘテロアリール基、ピペラジニル、モルホニルなどの置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアミド基、塩素、フッ素、臭素などのハロゲン原子、ニトロ基、置換されてもよいスルホン基、置換されてもよいスルホニルアミド基、オキソ基、ウレア基、エテニル、プロペニル、シクロヘキセニルなどの置換されてもよい直鎖状、分岐状、または環状のアルケニル基などが挙げられる。
本発明の一般式（ＩＡ）および（ＩＢ）において、Ｒ１で示される置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができる。好ましい例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなＣ５〜７シクロアルキルであり、特に好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
Ｒ２の具体例としては水素、メチルまたはエチルであり、特に好ましい例は、メチルが挙げられる。
Ｒ３としては水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、又は置換されてもよいＣ１〜３アルキルであり、特に好ましい例は、シアノ、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、又は置換されてもよいＣ１〜３アルキルが挙げられる。ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。
Ｒ３のヘテロアリール基の好ましい例は、炭素数が２ないし８個であり、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を１個ないし４個含有する５ないし７員環からなる単環もしくはそれら同一又は異なる２以上の単環が融合した多環のヘテロアリール基、例えばピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリルなどが挙げられる。
Ａとしては、ＮまたはＣＲ４が挙げられ、好ましい例としては、ＣＲ４が挙げられる。
Ｂの好ましい例は、水素またはハロゲン原子が挙げられ、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。Ｂの特に好ましい例は、水素、フッ素が挙げられる。
Ｒ４の好ましい例としては、水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されていても良いメトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどのＣ１〜３のアルコキシが挙げられ、特に好ましい例としては、メトキシ、エトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ基が挙げられる。
Ｒ５およびＲ６の例としては、それぞれ同一または異なっており、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいアシル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成することもできる。ここでこれらの基は場合によってさらに、置換されてもよいＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい。特に好ましい例としては、水酸基、アルコキシ基及び置換されてもよいアミノ基で置換されたＣ２〜４アルキル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルが挙げられる。これらの基は必要に応じてさらに、置換されてもよいメチル、メトキシ、ＯＨ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい。
Ｒ７の例としては、置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６が挙げられる。ここでＲ５及びＲ６は前に説明した通りである。特に好ましい例としては、ＯＨまたはＮＲ５Ｒ６が挙げられる。Ｒ８としては、水素または置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基が挙げられる。好ましくは、水素および置換されてもよいＣ１〜３アルキルが挙げられる。
Ｒ９としては、置換されてもよいＣ１〜６アルキル基、好ましくは置換されても良いＣ１〜３アルキル基が挙げられる。特に好ましい例としては、置換されてもよいメチル及び置換されてもよいエチルが挙げられる。
Ｘの例としては、Ｏ、ＳまたはＮＨが挙げられる。特に好ましい例としては、Ｏが挙げられる。
本発明に従えば、下記一般式（ＩＡ’）又は（ＩＢ’）：
Figure 0004312603
（式中、Ａ’はＮまたはＣＲ４’を示し、Ｂ’は水素またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１’は置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルまたは、ｔｅｒｔ−ブチルを示し、
Ｒ２’は水素、メチルまたはエチルを示し、
Ｒ３’は、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、ＳＯ２ＮＲ５’Ｒ６’、ＯＲ８’、ＮＲ８’ＣＯＮＲ５’Ｒ６’、ＮＲ８’ＣＯ２Ｒ９’、ＮＲ８’ＳＯ２Ｒ９’、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいＣ１〜６アルケニル及び置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキルを示し、
Ｒ４’は水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されたＣ１〜３のアルコキシを示し、
Ｒ５’Ｒ６’は同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成し、この際この基はさらにＮＲ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、オキソ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’で置換されている。
Ｒ７’は水素、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８’またはＮＲ５’Ｒ６’を示し、
Ｒ８’は水素または置換されてもよいＣ１〜６アルキル基及び置換されてもよいヘテロシクロアルキルを示し、
Ｒ９’は置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示す。）
で表されるピラゾロピリミジノン誘導体、その塩またはその溶媒和物を提供することができる。
本発明の一般式（ＩＡ’）および（ＩＢ’）において、Ｒ１’で示される置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルを挙げることができる。好ましい例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルのようなＣ５〜７シクロアルキルであり、特に好ましくはシクロヘキシル、シクロヘプチルが挙げられる。
Ｒ２’の具体例としては水素、メチルまたはエチルであり、特に好ましい例は、メチルが挙げられる。
Ｒ３’としてはＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、ＳＯ２ＮＲ５’Ｒ６’、ＯＲ８’、ＮＲ８’ＣＯＮＲ５’Ｒ６’、ＮＲ８’ＣＯ２Ｒ９’、ＮＲ８’ＳＯ２Ｒ９’、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいＣ１〜６アルケニル及び置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキルであり、好ましい例は、ＮＲ５’Ｒ６’、ＳＯ２ＮＲ５’Ｒ６’、ＯＲ８’、ＮＲ８’ＣＯＮＲ５’Ｒ６’、ＮＲ８’ＳＯ２Ｒ９’、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいＣ１〜６アルケニル及び置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキルが挙げられる。
Ｒ３’の置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキルの好ましい例は、炭素数が２ないし８個であり、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を１個ないし４個含有する４ないし７員環からなる単環もしくはそれら同一又は異なる２以上の単環が融合した多環の飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニルなどが挙げられる。
Ａ’としては、ＮまたはＣＲ４’が挙げられ、好ましい例としては、ＣＲ４’が挙げられる。
Ｂ’の好ましい例は、水素またはハロゲン原子が挙げられ、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を示す。Ｂ’の特に好ましい例は、水素、フッ素が挙げられる。
Ｒ４’の好ましい例としては、水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されていても良いメトキシ、エトキシ、プロピルオキシなどのＣ１〜３のアルコキシが挙げられ、特に好ましい例としては、メトキシ、エトキシ基が挙げられる。
Ｒ５’およびＲ６’の好ましい例としては、同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成し、この際この基はさらにＮＲ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、オキソ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’で置換されている。特に好ましい例は、水素原子、メチル、エチル、ピペリジニル、ピロリジニルなどの置換されても良いヘテロシクロアルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成し、この際この基はさらにＮＲ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、オキソ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’で置換されている。
Ｒ７’の例としては、水素原子、置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８’またはＮＲ５’Ｒ６’が挙げられる。ここでＲ５’及びＲ６’は前に説明した通りである。特に好ましい例としては、ＯＨまたはＮＲ５’Ｒ６’が挙げられる。Ｒ８’としては、水素、置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基および置換されてもよいヘテロシクロアルキルが挙げられる。置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基の具体例としてはカルボキシメチル基、シアノメチル基、ヘテロアリールメチル基などが挙げられる。ヘテロシクロアルキルの好ましい例は、炭素数が２ないし８個であり、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子からなるヘテロ原子を１個ないし４個含有する４ないし７員環からなる単環もしくはそれら同一又は異なる２以上の単環が融合した多環の飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキル基、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニルなどが挙げられる。
Ｒ９’としては、置換されてもよいＣ１〜６アルキル基、好ましくは置換されても良いＣ１〜３アルキル基が挙げられる。特に好ましい例としては、置換されてもよいメチル及び置換されてもよいエチルが挙げられる。
一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ’）および（ＩＢ’）の化合物は互変異性体の形で存在してもよく、個々の互変異性体及び、個々の互変異性体の混合物として存在しても良い。
さらに、一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ’）および（ＩＢ’）の化合物の化合物の放射能標識した誘導体も、本発明に含まれる。
本発明化合物は、１個ないし複数個の不斉炭素原子を有するものも含み、これに基づく（Ｒ）体、（Ｓ）体の光学異性体、ラセミ体、ジアステレオマーなどが存在する。また、置換基の種類によっては二重結合を有するので、（Ｚ）体、（Ｅ）体などの幾何異性体も存在する。本発明は、これらの異性体の分離されたものあるいは混合物のいずれの場合も包含する。
本発明化合物は、酸と塩を形成することができるものがある。かかる塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、アスパラギン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。本発明化合物はさらに、金属、特にアルカリ金属、アルカリ土類金属と共に医療用として許容しうる金属塩を形成することができる。例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩などがある。さらに本発明化合物は、水和物、エタノール、イソプロパノールなどの溶媒和物や結晶多形の物質も含まれる。
本発明の一般式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＡ’）および（ＩＢ’）記載のピラゾロピリミジノン誘導体の特に好ましい具体例としては、以下のものが挙げられる。
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−アミノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； Ｎ−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アセタミド ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−３−メチル−５−（２−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−３−メチル−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； Ｎ−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］アセタミド ； ５−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； Ｎ−［６−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジニル］アセタミド ； １−シクロヘキシル−５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−クロロ−２−ピリジニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； トランス−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； シス−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； トランス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； シス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ３−シクロヘキシル−１−メチル−６−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシフェニ）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニロキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニロキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； メチル［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ］アセテート ； ［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ］酢酸 ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］アセタミド ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−２−メトキシアセタミド ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； エチル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボキシラート ； １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸 ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンゼンスルホナミド ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホナミド ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンゼンスルホナミド ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘプチル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘプチル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ安息香酸 ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチルエステル ； ｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸 ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； エチル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペラジンカルボキシレート ； １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）３−メトキシフェニル］−４−ピペラジンカルボン酸 ； ３−シクロヘプチル−６−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート ； ３−シクロヘキシル−６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−エトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−エトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘプチル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； ３−シクロヘプチル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（エチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（エチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−エトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）ホルムアミド ； Ｎ−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセタミド ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−［４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−［４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］ウレア ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； エチル ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニルカルバメート ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド ； Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−モルホリンカルボキサミド ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； Ｎ’−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルウレア ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニルカルバメート ； ６−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニルカルバメート ； ６−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−ブロモフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−１−メチル−６−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホニルクロリド ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−１−メチル−６−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； ３−シクロヘキシル−１−メチル−６−｛４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−１−エチル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； ３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； ６−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ４−（３−シクロヘキシル−１−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド ； ３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； ３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン ； Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド ； １−シクロヘキシル−５−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド ； ベンジル １−｛［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジニルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； メチル（２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−２−プロペネート ； （２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−２−プロペン酸 ； メチル３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］プロパネート ； ３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］プロパン酸 ； １−シクロヘキシル−５−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； エチル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジンカルボキシレート ； １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジンカルボン酸 ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート ； １−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−（４−アミノ−２−エトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシベンゼンスルホニル クロリド ； １−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； （２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−２−プロペンニトリル ； ５−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ベンジル ４−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート ； １−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−［４−（（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−［４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； ５−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １塩酸塩 ； １−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン ； １−シクロヘキシル−５−［４−（エチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
本発明に係る式（ＩＡ）は、たとえば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure 0004312603
Figure 0004312603
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は、前記定義の通りである。ＬはＣ１〜３の低級アルキル基であり、Ｙは水酸基またはハロゲン原子好ましくは塩素原子である。）
本方法を実施するには、公知方法に従い化合物（Ｘ）から化合物（ＩＸ）を得る。この反応は塩酸、硫酸などの無機酸水溶液類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、酢酸などの有機酸類、メタノール、エタノールなどのアルコール類あるいはこれらの混合物中、もしくは無溶媒中室温〜１２０℃にて化合物（Ｘ）に対し、１〜２当量、好ましくは約１当量の化合物（ＸＩ）を作用させ、反応終了後、無機塩基例えば水酸化ナトリウムの水溶液を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出し、全有機物を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＸ）を得ることができる。必要であれば再結晶などで精製することができる。なお、出発原料である化合物（Ｘ）は市販または公知の化合物を用いることができる。本反応で使用される化合物（ＸＩ）は市販または公知の化合物を用いることができるが、公知の方法（例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，５４１４−５４１５）により容易に合成して得る化合物を用いることもできる。
得られた化合物（ＩＸ）から公知方法に従って化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、または無溶媒中、室温から還流温度にて化合物（ＩＸ）に対し１〜５当量のオキシ塩化リン、塩化チオニルなどのハロゲン化試薬を作用させ、反応終了後溶媒を留去することによって目的化合物（ＶＩＩＩ）を得ることができる。
得られた化合物（ＶＩＩＩ）は精製することなく、公知方法に従って、化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。濃硫酸中、または無水酢酸中、−２０℃〜室温にて硝酸を用いる。反応終了後、反応液を氷に注ぎ、析出した固体をろ取することによって目的化合物（ＶＩＩ）を得ることができる。必要であれば、再結晶などで精製することができる。
得られた化合物（ＶＩＩ）から、公知方法に従って、化合物（ＶＩ）を得ることができる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのような極性溶媒中、室温〜１２０℃にて、シアン化カリウム、シアン化ナトリム、のような金属シアン化物を１〜３当量用いる。反応終了後、水を加え、水と混和しない有機溶媒で抽出した後、全抽出物を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＶＩ）を得ることができる。必要であればカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＶＩ）から、公知方法に従って、化合物（Ｖ）を得ることができる。この反応はニトリル基の加水分解により酸アミドを合成する方法であり多くの方法が行なえる。例えば、水、またはメタノール、エタノールなどのアルコール類、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類あるいはこれらの混合液中、０℃〜室温にて、水酸化ナトリウム、炭酸カリウムなど塩基存在下、過酸化水素を作用させる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（Ｖ）を得ることができる。必要であれば、再結晶などで精製することができる。
得られた化合物（Ｖ）から公知方法に従って化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。この反応はニトロ基を還元反応によりアミノ基にする方法であり、多くの方法が行なえる。例えば、塩酸などの無機酸類中０℃〜還流温度にて、化合物（Ｖ）に対して２〜１０当量の二塩化スズを作用させる。反応終了後、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で中和し、セライトろ過した後、ろ液を水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＩＩＩ）を得ることができる。必要であればカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＩＩＩ）から公知方法に従って化合物（ＩＩ）を得ることができる。この反応は、アミン化合物（ＩＩＩ）とカルボン酸成分（ＩＶ）から酸アミドを合成する方法であり多くの方法が行なえる。例えばＹがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＩＩＩ）に対し１〜５当量、好ましくは２．５当量の第３級アミン例えばトリエチルアミン存在下、化合物（ＩＩＩ）に対し１〜１．５当量好ましくは１．２当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。Ｙが水酸基の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＩＩＩ）に対し１〜１．５当量好ましくは１．２当量の縮合剤例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩存在下、化合物（ＩＩＩ）に対し１〜１．５当量好ましくは１．２当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＩＩ）を得ることが出来る。必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することが出来る。
得られた化合物（ＩＩ）から、ピリミジン環形成について公知の環化方法（例えばＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，６，１９９６，１８１９−１８２４）を用いて化合物（ＩＡ）を得ることが出来る。例えば環化は化合物（ＩＩ）を水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、場合により過酸化水素の存在下に、エタノール−水溶媒中、室温〜還流温度にて反応させることができる。反応終了後水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＩＡ）を得ることが出来る。必要であれば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶などで精製することが出来る。
化合物（１Ａ）を合成する別法として、例えば以下に示す方法によって合成することが出来る。
Figure 0004312603
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は、前記定義の通りである。Ｙは水酸基またはハロゲン原子好ましくは塩素原子である。）
化合物（ＶＩ）から公知方法に従って化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この反応はニトロ基を還元反応によりアミノ基にする方法であり、多くの方法が行なえる。例えば、塩酸などの無機酸類中０℃〜還流温度にて、化合物（ＶＩ）に対して２〜１０当量の二塩化スズを作用させる。反応終了後、水酸化ナトリウムなどの無機塩基で中和し、セライドろ過した後、ろ液を水と混和しない有機溶媒で抽出し、抽出した有機溶媒を水、飽和食塩水で順次洗浄し、溶媒を留去することにより目的化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。必要であればカラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＸＩＩＩ）から公知方法に従って、化合物（ＸＩＩ）を得ることができる。この反応は、アミン化合物（ＸＩＩＩ）とカルボン酸成分（ＩＶ）から酸アミドを合成する方法であり多くの方法が行なえる。例えばＹがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、１〜５当量、好ましくは２．５当量の第３級アミン例えばトリエチルアミン存在下、化合物（ＸＩＩＩ）に対し１〜１．５当量好ましくは１．２当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。また、第３級アミンの替わりに、ピリジンを溶媒として用いても良い。Ｙが水酸基の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、１〜１．５当量好ましくは１．２当量の縮合剤例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩存在下、化合物（ＸＩＩＩ）に対し、１〜１．５当量好ましくは１．２当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＸＩＩ）を得ることが出来る。必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することが出来る。
得られた化合物（ＸＩＩ）から、ピリミジン環形成について公知の環化方法（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０，１９８７，９１−９６）を用いて化合物（ＩＡ）を得ることが出来る。例えば環化は化合物（ＸＩＩ）を水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、場合により過酸化水素の存在下に、水、エタノールなどのアルコール類、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、あるいはこれらの混合溶媒中、室温〜還流温度にて反応させることができる。反応終了後水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＩＡ）を得ることが出来る。必要であれば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶などで精製することが出来る。
上記反応はすべて全く一般的なものであり、これらの実施のための適当な試薬および条件は標準的教科書および後述の実施例を参考することにより直ちに確立することが出来る。化合物（ＩＡ）で定義されるすべての化合物を調製することの出来る別法および変法もまた、当業者であれば明らかである。
本発明に係る式（ＩＢ）は、たとえば以下に示す方法によって合成することができる。
Figure 0004312603
（式中、Ａ，Ｂ，Ｒ１，Ｒ２，およびＲ３は、前記定義の通りである。Ｙは水酸基またはハロゲン原子好ましくは塩素原子である。）
本方法を実施するには、公知方法（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９６，１５４５−１５５２）に従い化合物（ＸＸ）から、化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル類、またはこれらの混合物中、０℃〜室温にて、化合物（ＸＸ）に対し２〜２．５当量の水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属またはトリエチルアミンなどの３級アミンの存在下、化合物（ＸＸ）に対して１〜１．５当量の化合物（ＸＸＩ）を作用させる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＸＩＸ）から、公知方法（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９６，１５４５−１５５２）に従って化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。トルエン、ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、またはこれらの混合物中、室温〜還流温度にて、化合物（ＸＩＸ）に対して５〜１０当量のジメチル硫酸などのメチル化試薬を用いる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＸＶＩＩＩ）を得ることができる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＸＶＩＩＩ）から、公知方法（例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１，１９９６，１５４５−１５５２）に従って化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類、またはこれらの混合物中、室温〜還流温度にて、化合物（ＸＶＩＩＩ）に対し１〜１．５当量の化合物（ＸＶＩＩ）を用いる。反応終了後溶媒を留去することによって目的化合物（ＸＶＩ）を得ることができる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製することができる。
得られた化合物（ＸＶＩ）から、公知方法に従って化合物（ＸＶ）を得ることができる。この反応はニトリル基の加水分解により酸アミドを合成する方法であり多くの方法が行なえる。例えば、水、またはエタノール、メタノールなどのアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、あるいはこれらの混合液中、室温〜１００℃にて硫酸、塩酸などの触媒を作用させる。反応終了後、反応液を弱アルカリ性にし、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的の化合物（ＸＶ）を得ることができる。必要であれば再結晶などで精製することができる。
得られた化合物（ＸＶ）から、公知方法に従って化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。一般に、Ｙがハロゲン原子（好ましくは塩素原子）の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＸＶ）に対し１〜５当量、好ましくは約２．５当量の第３級アミン例えばトリエチルアミン存在下、化合物（ＸＶ）に対し１〜２当量好ましくは約１．４当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒、例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。また、第３級アミンの替わりに、ピリジンを溶媒として用いても良い。Ｙが水酸基の場合、不活性溶媒例えばジクロロメタン中、０℃〜室温にて、化合物（ＸＶ）に対し１〜１．５当量好ましくは約１．２当量の縮合剤例えば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩存在下、化合物（ＸＶ）に対し１〜１．５当量好ましくは約１．２当量の化合物（ＩＶ）を用いて、場合により触媒例えば４−ジメチルアミノピリジンの存在下行なわれる。反応終了後、水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＸＩＶ）を得ることができる。
得られた化合物（ＸＩＶ）は精製することなく用い、ピリミジン環形成について公知の環化方法（例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３９，１９９６，１６３５−１６４４）を用いて化合物（ＩＢ）を得ることができる。したがって、例えば環化は化合物（ＸＩＶ）を水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基を用いて、場合により過酸化水素の存在下に、エタノール−水溶媒中還流温度にて反応させることが出来る。反応終了後水と混和しない有機溶媒にて希釈した後、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去することによって目的化合物（ＩＢ）を得ることが出来る。必要であれば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶などで精製することが出来る。
上記反応はすべて全く一般的なものであり、これらの実施のための適当な試薬および条件は標準的教科書および後述の実施例を参考することにより直ちに確立することが出来る。化合物（ＩＢ）で定義されるすべての化合物を調製することの出来る別法および変法もまた、当業者であれば明らかである。
以下に試験例、実施例、製造例により、本発明を更に詳細に説明する。
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、後述する実施例および製造例で詳しく説明する。また、実施例及び製造例で製造された本発明化合物及びその中間体の化学構造及びその同定データは、実施例等の後ろに表としてまとめて掲載した。なお、実施例および製造例における各化合物は、後記する表中において対応する実施例番号及び製造例番号として記載している。
本発明の範囲はこれらの試験例、実施例、製造例によって限定されるものではないことは言うまでもない。
［試験例］
以下の製造例及び実施例で製造された本発明化合物のＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）阻害活性は、以下に示す試験例により確認された。
試験例１．ＰＤＥ７阻害活性測定法
ＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）を抑制する本発明化合物の能力を評価するために、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（６），１２１９−１２２３（１９９４）の方法を一部改変して以下のアッセイを用いた。
１） ＰＤＥ７（ＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ）活性画分を得た。すなわち、ヒト急性リンパ芽球様リンパ腫Ｔ細胞株であるＭＯＬＴ−４（ＡＴＣＣから、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５８２として購入できる）を１０％ウシ胎児血清を含むＲＰＭＩ１６４０培地で培養し、５×１０８個のＭＯＬＴ４を得た。遠心分離により細胞を回収し、１０ｍｌの緩衝液Ａ（２５ｍＭ トリス−ＨＣｌ、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ ベンズアミジン、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォニルヒドロクロリド、ｐＨ７＝７．５）に懸濁した。ポリトロンホモジナイザーにより細胞をホモジナイズし、遠心分離（４℃、２５，０００Ｇ，１０分間）後の上清をさらに超遠心分離（４℃、１００，０００Ｇ，６０分間）することにより得られた上清を０．２μｍフィルターで濾過することにより可溶性画分を得た。
２）緩衝液Ａで平衡化されたＨｉＴｒａｐＱカラム（５ｍｌ×２）に、得られた可溶性画分を充填した。０〜０．８Ｍ塩化ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ａ３００ｍｌを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、５ｍｌ分画６０本を回収した。各分画をｃＡＭＰ代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中ｃＡＭＰの代謝活性を有し、かつ１０μＭロリプラム（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）及び１０μＭミルリノン（ＩＩＩ型ホスホジエステラーゼ選択的阻害薬）により代謝活性を消失しない分画のうち、３５０ｍＭ塩化ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分画を集め、ＰＤＥ７阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
３）試験化合物は所望の濃度を２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ ＥＤＴＡ、３３０μｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、４μｇ／ｍｌ ５’−ヌクレオチダーゼ、０．１μＣｉ３Ｈ−ｃＡＭＰ（０．０６４μＭ ｃＡＭＰ）、１０μＭロリプラム及びＶＩＩ型ホスホジエステラーゼ貯蔵溶液の含有している反応混合液中で２５℃２時間反応させた。反応液に１０ｍＭヘペス−Ｎａ（ｐＨ−７．０）に懸濁したＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後、上清を得てさらにＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後得られた上清中にある放射活性を測定した。
４）ＩＣ５０はＰＤＥ７の代謝活性を５０％阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。
各化合物のＰＤＥ７阻害活性
上記測定法により測定され、ホスホジエステラーゼ阻害活性のＩＣ５０値が１μＭ以下を示した実施例番号の化合物を示す。
１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１６，１７，１８，２４，２５，２７，２８，２９，３１，３２，３４，３７，３８，３９，４１，４２，４４，４５，４６，４７，５０，５１，５２，５４，５６，５７，５８，５９，６０，６２，６４，６５，６７，６８，６９，７０，７２，７３，７４，７６，７８，８１，８２，８４，８７，９０，９２，９５，９７，９９，１０３，１０４，１０５，１０７，１０９，１１１，１１２，１１５，１１７，１１８，１１９，１２１，１２３，１２４，１２５，１２６，１２７，１２９，１３０，１３２，１３４，１３６，１３９，１４０，１４２，１４３，１４４，１４５，１４６，１４７，１４８，１５０，１５２，１５４，１５５，１５６，１５８，１５９，１６１，１６３，１６４，１６５，１６９，１７２，１７５，１７６，１７９，１８５，１８９，１９１，１９２，１９４，１９６，１９８，１９９，２００，２０１，２０３，２０４，２０７，２０８，２０９，２１０−１，２１０−２，２１１，２１２，２１３，２１４，２１５，２１６，２１７，２１８，２２０，２２２，２２４，２２５，２２７，２２９，２３０，２３１，２３２，２３４，２３５，２３６，２３７，２３９，２４１，２４２，２４５，２４７，２５０，２５３，２５６，２５７，２５８，２６０，２６１，２６２，２６３，２６４，２６６，２６７，２６８，２７０，２７２，２７３，２７５
さらにこれらの化合物の中でＩＣ５０値が０．０１μＭ以下を示した実施例番号の化合物を示す。
２７，２８，３１，３２，３８，４４，４６，４７，５１，５２，６０，６２，７３，７６，７８，８１，８２，８４，８７，９０，９２，９５，９７，１０３，１０４，１０７，１０９，１１１，１１７，１２１，１２５，１３２，１３４，１３６，１４０，１４２，１４３，１４４，１４５，１４８，１５０，１５２，１５４，１５５，１６３，１８５，１９２，２２４，２２５，２２７，２３０，２３２，２５０，２６０，２６１，２６２，２６３
上記ホスホジエステラーゼ阻害活性試験の結果、本発明によるピラゾロピリミジノン誘導体は極めて良好なＰＤＥ７阻害効果を示すことが確認された。
本発明化合物は、ＰＤＥ７に選択的な阻害剤であり、他のホスホジエステラーゼイソ酵素に対し、１０倍以上の選択性を有していた。このことから、他のイソ酵素に起因する副作用は少ないであろうことが予想される。
例として、本発明化合物のＰＤＥ４（ＩＶ型ホスホジエステラーゼ）阻害活性は、以下に示す試験により確認された。
試験例２．ＰＤＥ４阻害活性測定法
ＰＤＥ７を抑制する本発明化合物のＰＤＥ４抑制を評価するために、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（６），１２１９−１２２３（１９９４）の方法を一部改変して以下のアッセイを用いた。
１）ＰＤＥ４活性画分を得た。すなわち、３匹のＢａｌｂ／ｃマウス（雌、１２週齢）（日本クレアより購入できる）より得た肝臓を、３０ｍｌの緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ビス−トリス、５ｍＭ ２−メルカプトエタノール、２ｍＭ ベンズアミジン、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルフォニルヒドロクロリド、５０ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ＝６．５）に懸濁した。ポリトロンホモジナイザーにより肝臓をホモジナイズし、遠心分離（４℃、２５，０００Ｇ，１０分間）後の上清をさらに超遠心分離（４℃、１００，０００Ｇ，６０分間）することにより得られた上清を０．２μｍフィルターで濾過することにより可溶性画分を得た。
２）緩衝液Ｂで平衡化された１ｘ１０ｃｍ ＤＥＡＥセファロースカラムに、得られた可溶性画分を充填した。０．０５〜１Ｍ酢酸ナトリウムの線形勾配液を含有する緩衝液Ｂ１２０ｍｌを用いてホスホジエステラーゼを溶離し、５ｍｌ分画２４本を回収した。各分画をｃＡＭＰ代謝ホスホジエステラーゼ活性について検査した。各分画中ｃＡＭＰの代謝活性を有し、かつ３０μＭロリプラム（ＰＤＥ４選択的阻害薬）により代謝活性を消失した分画のうち、６２０ｍＭ酢酸ナトリウム付近を中心とする活性ピークとして溶出される分画を集め、ＰＤＥ４阻害活性を検査するための貯蔵溶液として使用した。
３）試験化合物は所望の濃度を２０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ ＥＤＴＡ、３３０μｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、４μｇ／ｍｌ ５’−ヌクレオチダーゼ、０．１μＣｉ ３Ｈ−ｃＡＭＰ（０．０６４μＭ ｃＡＭＰ）及びＰＤＥ４貯蔵溶液の含有している反応混合液中で２５℃２時間反応させた。反応液に１０ｍＭヘペス−Ｎａ（ｐＨ−７．０）に懸濁したＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後、上清を得てさらにＱＡＥ−セファデックスを加え５分間静置した後得られた上清中にある放射活性を測定した。
４）ＩＣ５０はＰＤＥ４の代謝活性を５０％阻害する試験化合物濃度として、各化合物について算出した。
上記試験の結果、本発明化合物のＰＤＥ４に対するＩＣ５０は、同一化合物のＰＤＥ７阻害作用に比べ、１０倍以上弱い阻害活性であった。
本発明化合物は、ＰＤＥ７を選択的に阻害することにより、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患に有用である。即ち、気管支喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性鼻炎、乾癬、アトピー性皮膚炎、結膜炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、炎症性腸炎、肝炎、膵炎、脳脊髄炎、敗血症、クローン病、移植における拒絶反応、ＧＶＨ病、血管形成術後の再狭窄などに対する疾患の予防または治療剤として有用である。
本発明の有効成分を医薬組成物またはＰＤＥ７阻害剤として使用するには、本発明の化合物を１種類もしくは２種類以上を配合して、常法にしたがって投与方法に応じた剤形に製剤して用いれば良い。例えば、経口投与には、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、細粒剤、シロップ剤、ドライシロップ剤等の剤形が例示され、非経口投与には、注射剤の他、坐薬、膣坐薬等の坐剤、噴霧剤等の経鼻投与剤、軟膏、経皮吸収性のテープ等の経皮吸収剤が例示される。
本発明の化合物の臨床投与量は、投与する患者の症状、重症度、年齢、合併症の有無等によって異なり、また製剤によっても異なるが、経口投与の場合は、有効成分として、通常成人１日当り０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇ、非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の年齢、症状等により適宜増減することが可能である。
更に、本発明化合物の毒性は低く、これらの化合物の安全性は高いと予想される。
［実施例および製造例］
本発明の化合物の合成およびそこで用いるための中間体を、次の実施例および製造例により説明する。なお、以下の実施例および製造例における化合物の化学構造及び同定データは後述の表に要約する。実施例及び製造例の化合物は、後記する表中に実施例番号及び製造例番号として特定している。
製造例１
２−シクロヘキシル−５−メチル−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン
アセト酢酸メチル１４．５ｍｌ（０．１３４ｍｏｌ）とシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩２０．２ｇ（０．１３４ｍｏｌ）の混合物を２時間１２０℃で撹拌し、次いで冷却した。反応液を４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取することにより標記化合物１９．０ｇ（７９％）を得た。
製造例２
５−クロロ−１−シクロヘキシル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール
製造例１で得た化合物９．３ｇ（５１．６ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン１０ｍｌ（１０７ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で１０時間撹拌した。次に反応液を室温にし、過剰のオキシ塩化リンを減圧下留去した。残渣に無水酢酸４５ｍｌを加えて溶かし、この溶液に氷冷下発煙硝酸９ｍｌをゆっくりと滴下した。同温度で２時間撹拌した後、反応液を氷に注ぎ固体をろ取した。この固体をジクロロメタンに溶かし、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をヘキサンから再結晶（ヘキサン）にて精製することにより標記化合物６．２８ｇ（５０％）を得た。また、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製することにより標記化合物４．２１ｇ（３３％）を得た。
製造例３
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル
製造例２で得た化合物１０．３ｇ（４２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド９０ｍｌ溶液にシアン化ナトリウム４．２ｇ（８４．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）にて精製し、標記化合物９．１８ｇ（９３％）を得た。
製造例４
４−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル
製造例３で得た化合物１．０ｇ（４．２７ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ、濃塩酸１０ｍｌの混合懸濁液に鉄粉１．２ｇ（２１．４ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液を中和後セライトろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）にて精製し、標記化合物０．７５ｇ（８７％）を得た。
製造例５
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例３で得た化合物９．０ｇ（３８．５ｍｍｏｌ）のメタノール２５ｍｌ溶液に、３０％過酸化水素水溶液１２ｍｌ、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌを加え、室温で１．５時間撹拌した。次に反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物７．８ｇ（８０％）を得た。
製造例６
４−アミノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５で得た化合物７．７ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）の濃塩酸１８０ｍｌ懸濁液に二塩化スズ２水和物２７．６ｇ（１２２ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、セライトろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物６．０５ｇ（８９％）を得た。
製造例７
Ｎ−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
製造例４で得た化合物１８８ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に、０℃下ベンゾイルクロリド０．１３ｍｌ（１．１１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣を再結晶（エタノール）で精製することにより標記化合物１４１ｍｇ（５０％）を得た。
製造例８
Ｎ−（５−シアノ−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−ニトロベンズアミド
製造例７においてベンゾイルクロリドに代えて、ｐ−ニトロベンゾイルクロリドを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３８９ｍｇ（５５％）を得た。
製造例９
１−シクロヘキシル−４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
ｏ−アニス酸１３６ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）の塩化チオニル１ｍｌ（１３．７ｍｍｏｌ）溶液を２時間加熱還流した。次に、過剰の塩化チオニルを減圧下留去することにより、ｏ−アニス酸クロリドが得られる。
この酸クロリドに製造例６で得た化合物１８０ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌ懸濁液、トリエチルアミン０．２８ｍｌ（２．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）にて精製し、標記化合物２６７ｍｇ（９３％）を得た。
製造例１０
１−シクロヘキシル−４−［（２−エトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９においてｏ−アニス酸に代えて、２−エトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２００ｍｇ（９９％）を得た。
製造例１１
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−２−ピリジンカルボキサミド
製造例６で得た化合物１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、２−ピコリン酸クロリド１４４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２１ｍｌ（１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物１７８ｍｇ（８０％）を得た。
製造例１２
１−シクロヘキシル−３−メチル−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例６で得た化合物１５０ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン３ｍｌ懸濁液に４−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸２１４ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１４３ｍｇ（０．７４３ｍｍｏｌ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを加え、室温で２０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル−ヘキサン）にて精製し、標記化合物１１９ｍｇ（４２％）を得た。
製造例１３
１−シクロヘキシル−４−［（２−メトキシ−４−ニトロベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９においてｏ−アニス酸に代えて、２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３０１ｍｇ（６７％）を得た。
製造例１４
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−ニトロ−２−ピリジンカルボキサミド
製造例６で得た化合物５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌ懸濁液に５−ニトロ−２−ピリジンカルボン酸４５３ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５１８ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、を加え、室温で２０時間撹拌した。次に析出した固体をろ取し、これを水で洗浄後、乾燥することにより標記化合物５８８ｍｇ（７０％）を得た。
製造例１５
Ｎ−［５−（アミノカルボニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−４−クロロ−２−ピリジンカルボキサミド
製造例６で得た化合物５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の無水ロロメタン３ｍｌ懸濁液に氷冷下、４−クロロピコリン酸４２６ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５１８ｍｇ（２．７０ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３時間撹拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、標記化合物７４１ｍｇ（９１％）を得た。
製造例１６
１−シクロヘキシル−４−［（５−フルオロ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−６−カルボキザミド
製造例１５において４−クロロピコリン酸に代えて、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い標記化合物２７２ｍｇ（８１％）を得た。
製造例１７
ｔ−ブチル ２−（４−メチルシクロヘキシリデン）ヒドラジンカルボキシラート
４−メチルシクロヘキサノン２３．６ｍｌ（１９２ｍｍｏｌ）のヘキサン２３０ｍｌ溶液にカルバジン酸ｔ−ブチル２５．５ｇ（１９２ｍｇ）を加え、２０分間加熱還流した。次に反応液を室温にし、析出した結晶をろ取することにより標記化合物３８．７ｇ（８９％）を得た。
製造例１８
５−メチル−２−（４−メチルシクロヘキシル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン（シス，トランス混合物）
製造例１７で得た化合物３５．８ｇ（１５８ｍｍｏｌ）にボラン−テトラヒドロフラン錯体１４７ｍｌ（１．０８ｍｏｌ／ｌ ｉｎ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ １５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。次に６Ｍ塩酸７９ｍｌを滴下し、２０分間加熱還流した。反応液を室温にし、減圧下反応液を留去した後、残渣にテトラヒドロフランを加え、不溶物をろ取し、ろ液を減圧下留去することによって、１−（４−メチルシクロヘキシル）ヒドラジン塩酸塩の粗結晶が得られる。この粗結晶をこれ以上制精製せずに用い、アセト酢酸メチルとの混合物を１２０℃で１時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物１３．０ｍｇ（４２％）をシス−トランスの混合物（シス／トランス＝１／２）として得た。
製造例１９
５−クロロ−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（シス，トランス混合物）
製造例２において製造例１で得た化合物に代えて、製造例１８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７．１５ｇ（７７％）をシス−トランスの混合物（シス／トランス＝１／２）として得た。
製造例２０
３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボニトリル（シス，トランス混合物）
製造例３において製造例２で得た化合物に代えて、製造例１９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５．６２ｇ（８８％）をシス−トランスの混合物（シス／トランス＝１／２）として得た。
製造例２１
トランス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキザミド
製造例２２
シス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例５において製造例３で得た化合物に代えて、製造例２０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、製造例２１の化合物２．０３ｇ（３６％）、製造例２２の化合物１．３１ｇ（２３％）をそれぞれ得た。
製造例２３
トランス−４−アミノ−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例６において製造例５で得た化合物に代えて、製造例２１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．４１ｇ（５７％）を得た。
製造例２４
シス−４−アミノ−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド」
製造例６において製造例５で得た化合物に代えて、製造例２２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．７８ｇ（４９％）を得た。
製造例２５
トランス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例１２において製造例６で得た化合物に代えて、製造例２３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２１１ｍｇ（５７％）を得た。
製造例２６
シス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−４−｛［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイル］アミノ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例１２において製造例６で得た化合物に代えて、製造例２４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１９６ｍｇ（５３％）を得た。
製造例２７
トランス−４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１−（４ −メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９において製造例６で得た化合物に代えて、製造例２３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１９２ｍｇ（８２％）を得た。
製造例２８
シス−４−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
製造例９において製造例６で得た化合物に代えて、製造例２４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４３ｍｇ（６１％）を得た。
製造例２９
２−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチレン］マロノニトリル
マロノニトリル３．９６ｇ（０．０６ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム４．８ｇ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，０．１２ｍｏｌ）を４回に分けて加え、０℃で３０分撹拌した。次にシクロヘキサンカルボン酸クロリドを滴下し、室温にて３０分撹拌後、１Ｍ塩酸１５０ｍｌをゆっくりと加え、酢酸エチルで抽出した。次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで再結晶を行い標記化合物８．１６ｇ（７７％）を得た。
製造例３０
２−［シクロヘキシル（メトキシ）メチレン］マロノニトリル
製造例２９で得た化合物２．６４ｇ（１５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン２４ｍｌ、水４ｍｌの混合溶液に、室温で炭酸水素ナトリウム１０ｇを加え、さらにジメチル硫酸１０ｍｌを５分間で滴下した。８５℃で２．５時間加熱後、室温に戻し、水を加え、加え、ジエチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、標記化合物２．３５（８２％）を得た。
製造例３１−１
５−アミノ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
製造例３０で得た化合物２．３ｇ（１２．１ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍｌの溶液に、室温でメチルヒドラジン０．６４３ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１）で精製し、標記化合物１．４８（６０％）を得た。
製造例３１−２
５−アミノ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
窒素気流下、マロノニトリル１７．２ｇ（２６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２６０ｍｌ溶液に水素化ナトリウム２０．８ｇ（ａｂｔ．６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ５２０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次に同温度でシクロヘキサンカルボニルクロリド３５ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）滴下し、滴下後反応液を室温にし１．５時間撹拌した。次にこの反応液にジメチル硫酸３０ｍｌ（３１２ｍｍｏｌ）を加え、３時間加熱還流をし、その後氷冷下でトリエチルアミン１７．４ｍｌ（１２５ｍｍｏｌ）、メチルヒドラジン１３．８ｍｌ（２６０ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応液を室温にし、減圧下反応液を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜２０／１）で精製し、更に得られた粗結晶を再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、標記化合物２０．７（３９％）を得た。また、母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することで、標記化合物１１．３ｇ（２１％）を得た。
製造例３２
５−アミノ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
製造例３１で得た化合物２５．３ｇ（１２４ｍｍｏｌ）に氷冷下濃塩酸７５ｍｌを加え、室温で１５分間撹拌し、更に６０℃で１時間撹拌した。次に反応液を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル）にて精製し、標記化合物２０．０ｇ（７３％）を得た。
製造例３３
エチル ４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）ベンゾエート
４−フルオロ安息香酸エチル１．０ｇ（５．９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌ溶液に、４−ヒドロキシピペリジン６６２ｍｇ（６．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．２３ｇ（８．９２ｍｍｏｌ）を加え１２０℃で２４時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去した後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を集め、標記化合物２３４ｍｇ（１６％）を得た。
製造例３４
４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）安息香酸 １塩酸塩
製造例３３で得た化合物２００ｍｇ（０．８０２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン１ｍｌ溶液に、６Ｍ塩酸２ｍｌを加え９０℃で１．５時間撹拌した。反応液を室温に戻し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物１９０ｍｇ（９２％）を得た。
製造例３５
メチル ２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート
２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル４．０ｇ（２３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン７．４９ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール２．２５ｍｌ（２８．５ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート４．５ｍｌ（２８．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温にし１時間撹拌した。次にこの反応液を酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル／ヘキサン＝１／４の溶液１００ｍｌを加え、不溶の固体をろ過で除いた後、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製し、標記化合物４．７１ｇ（８７％）を得た。
製造例３６
メチル ２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエート
製造例３５で得た化合物４．５１ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３５ｍｌ溶液に、０℃でヨウ化メチル２．４８ｍｌ（３９．９ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム８７７ｍｇ（ａｂｔ．６０％ ｏｉｌ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ２１．９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、室温にて２時間撹拌した。次にこの反応液にメタノール１０ｍｌを加え、酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製し、標記化合物４．５３ｇ（９５％）を得た。
製造例３７
２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸
製造例３６で得た化合物４．１１ｇ（１７．１１ｍｍｏｌ）のメタノール４１ｍｌ溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０．５ｍｌ（２０．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、６０℃で２時間撹拌した。次にこの反応液を濃縮し、水を加え、水層をジエチルエーテルで洗浄し、次に水層に２Ｍ塩酸２１ｍｌをゆっくり加え、析出固体をろ過して集め、標記化合物３．４２ｇ（８８％）を得た。
製造例３８
Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−（４−シアノ−３−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
製造例３１で得た化合物４００ｍｇ（１．９６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１０ｍｌ溶液に、室温でトリエチルアミン４０９μｌ（２．９４ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル２５０μｌ（２．１５ｍｍｏｌ）４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇを加え、５０℃にて４時間撹拌した。次に、酢酸エチルで薄め、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物３３３ｍｇ（４１％）を得た。
製造例３９
ベンジル ４−メトキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
ベンジル ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート１．８７ｇ（７．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、０℃で水素化ナトリウム４１３ｍｇ（６０％ｉｎ ｏｉｌ，１０．３３ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル７９２μｌ（１２．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６．５時間撹拌した。次に、酢酸エチルで薄め、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物２．０８ｇ（９４％）を得た。
製造例４０
４−メトキシピペリジン ｐ−トルエンスルホネート
製造例３９で得た化合物２．０ｇ（８．０２ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸１．５５６ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）、５％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。次に、触媒をろ過し減圧下溶媒を留去することによって、標記化合物２．３６ｇ（定量的）を得た。
製造例４１
５−アミノ−３−シクロヘプチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
製造例３１−２においてシクロヘキサンカルボニルクロリドに代えて、シクロヘプタンカルボニルクロリドを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２０．８３ｇ（５５％）を得た。
製造例４２
５−アミノ−３−シクロヘプチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
製造例３２において製造例３１で得た化合物に代えて、製造例４１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６．９３ｇ（９２％）を得た。
製造例４３
メチル ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２，５−ジフルオロベンゾエート
メチル ２，４，５−トリフルオロベンゾエート４．２５ｇ（２２．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液に氷浴下、Ｎ−ベンジルピペラジン３．８９ｍｌ（２２．３５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で０．５時間、室温にて２．５時間撹拌した。次に、酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標記化合物２．６１ｇ（３４％）を得た。
製造例４４
メチル ４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート
製造例４３で得た化合物２．４６ｇ（７．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に氷浴下、ナトリウムメチラート２．０６ｇ（２８％ ｉｎ ＭｅＯＨ，１０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１３．５時間撹拌した。次に、酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１〜１／１）で精製し、標記化合物とメチル ２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−５−フルオロ−４−メトキシベンゾエート４：１の混合物２．０６ｇ（８１％）を得た。
製造例４５
ベンジル ４−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
製造例４４で得た化合物１．３７ｇ（３．８２ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン２０ｍｌ溶液に、塩化ベンジルオキシカルボニル８１８μｌ（５．７３ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流２時間、次に塩化ベンジルオキシカルボニル２７３μｌ（１．９１ｍｍｏｌ）を加え過熱還流１時間、さらに塩化ベンジルオキシカルボニル２７３μｌ（１．９１ｍｍｏｌ）を加え過熱還流０．５時間した。次に、室温に戻し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１．５／１）で精製し、標記化合物と１．２０ｇ（７８％）を得た。
製造例４６
４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル｝−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸
製造例３７において、製造例３６で得た化合物に代えて、製造例４５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．０２ｇ（９９％）を得た。
製造例４７
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシメチル−１−ピペリジンカルボキシレート２．４ｇ（１１．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌ溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム５５７ｍｇ（６０％ ｉｎ ｏｉｌ，１３．９ｍｍｏｌ）、臭化ベンジル１．８６ｍｌ（１５．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２３時間攪拌した。次に、酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記化合物３．５ｇ（定量的）を得た。
製造例４８
４−［（ベンジルオキシ）メチル］ピペリジン １塩酸塩
製造例４７で得た化合物３．４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）に４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液を１１．３ｍｌ加え、室温で１．５時間攪拌した。次にエーテルを徐々に加え、析出固体をろ過で集め、標記化合物１．２６ｇ（８４％）を得た。
製造例４９
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−エチルアミン
２−（ベンジルオキシ）エチル メタンスルホネート７．０ｇ（３０ｍｍｏｌ）に、２Ｍエチルアミンのメタノール溶液７５ｍｌを加え、封管中で１１０℃、２時間加熱した。次に室温に戻した後、塩化メチレンで薄め、飽和水素化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標記化合物３．８５ｇ（７２％）を得た。
製造例５０
Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−エチルアミン 塩酸塩
製造例４９で得た化合物３．７２ｇ（２０．７５ｍｍｏｌ）のエーテル１００ｍｌ溶液に、４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液を６．２ｍｌ加え、析出固体をろ過で集め、標記化合物４．０９ｇ（９１％）を得た。
製造例５１
メチル ４−｛４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−２，５−ジフルオロベンゾエート
製造例４３において、Ｎ−ベンジルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２．０ｇ（６８％）を得た。
製造例５２
メチル ４−｛４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−５−フルオロ−２−メトキシベンゾエート
製造例４４において、製造例４３で得た化合物に代えて、製造例５１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．４６ｇ（２４％）を得た。
製造例５３
４−｛４−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸
製造例３７において、製造例３６で得た化合物に代えて、製造例５２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．４１ｇ（定量的）を得た。
製造例５４
メチル ４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゾエート
メチル −４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート５．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド７０ｍｌ溶液にクロロジフルオロ酢酸メチル３．４ｍｌ（３２．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．０ｇ（２１．７ｍｍｏｌ）を加え６０℃で６時間、室温で６０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、エーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）にて精製し、標記化合物１．４ｇ（２３％）を得た。
製造例５５
４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）安息香酸
製造例５４で得た化合物１．３６ｇ（４．８４ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ、テトラヒドロフラン１０ｍｌの混合溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３時間撹拌した。次に減圧下溶媒を留去し、残渣に水を加えて溶かし、６Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ過して集め、標記化合物１．１７ｇ（９１％）を得た。
製造例５６
５−アミノ−３−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
製造例３１−２において、メチルヒドラジンに代えて、エチルヒドラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２．０ｇ（１８％）を得た。
製造例５７
５−アミノ−３−シクロヘキシル−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
製造例３２において、製造例３１で得た化合物に代えて、製造例５６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．９３ｇ（９９％）を得た。
製造例５８
メチル ２−フルオロ−４−（４−チオモルホリニル）ベンゾエート
メチル２，４−ジフルオロベンゾエート３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド３０ｍｌ溶液にチオモルホリン１．９ｍｌ（２０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２．７６ｇ（２０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で撹拌した。次に反応液を室温に冷却し、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）にて精製することにより標記化合物２．９６ｇ（５８％）を得た。
製造例５９
メチル ２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニル）ベンゾエート
製造例５９で得た化合物２．５ｇ（９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３０ｍｌ溶液にナトリウムメトキシド（２８％メタノール溶液）１２．３ｍｌ（１１．８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。次に減圧下反応液を留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）にて精製することにより、標記化合物２．５９ｇ（９９％）を得た。
製造例６０
２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニル）安息香酸
製造例５９で得た化合物２．４７ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のメタノール３０ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１５ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。さらに４Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で１２時間、５０℃で７時間撹拌した。次に反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に水を加えて溶かし、エーテルで洗浄し、水層を１Ｍ塩酸水溶液で酸性とした。析出した固体をろ過して集め、乾燥することにより標記化合物２．２ｇ（９４％）を得た。
製造例６１
ベンジル ４−［２，５−ジフルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
製造例４３において、Ｎ−ベンジルピペラジンに代えて、ベンジル １−ホモピペラジンカルボキシレートを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．３１ｇ（３２％）を得た。
製造例６２
ベンジル ４−［２−フルオロ−５−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
製造例４４において、製造例４３で得た化合物に代えて、製造例６１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．３１ｇ（２７％）を得た。
製造例６３
４−｛４−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝−５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸
製造例３７において、製造例３６で得た化合物に代えて、製造例６２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．２８ｇ（９７％）を得た。
実施例１
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例７で得た化合物１５０ｍｇ（０．４９ｍｍｏｌ）のジオキサン４ｍｌ、水４．６ｍｌ混合溶液に３０％過酸化水素水０．１２ｍｌ、水酸化ナトリウム３０ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。次に反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去した後、残渣に酢酸を加え酸性とし、析出した固体をろ取することにより標記化合物１０３ｍｇ（６８％）を得た。
実施例２
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１において製造例７で得た化合物に代えて、製造例８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２７３ｍｇ（４４％）を得た。
実施例３
５−（４−アミノフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２で得た化合物２２２ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のメタノール４ｍｌ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ混合溶液に１０％パラジウム炭素２５ｍｇを加え、水素置換した後、２時間撹拌した。次に反応液をセライトろ過し、減圧下ろ液を留去した。残渣を６Ｍ塩酸に溶かしエーテルで洗浄し、水層を２８％アンモニア水で中和した後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（エタノール）にて精製し、標記化合物７７ｍｇ（３８％）を得た。
実施例４
Ｎ−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］アセタミド
実施例３で得た化合物１１０ｍｇ（０．３４ｍｍｏｌ）のピリジン４ｍｌ溶液に氷冷下無水酢酸３９μＭ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（エタノール）にて精製し、標記化合物４３．７ｍｇ（３５％）を得た。
実施例５
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例９で得た化合物１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、９０℃で１０時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物６８．５ｍｇ（７２％）を得た。
実施例６
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−（２−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７７．８ｍｇ（５９％）を得た。
実施例７
１−シクロヘキシル−３−メチル−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン− ７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５９ｍｇ（６３％）を得た。
実施例８
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１７１ｍｇ（４５％）を得た。
実施例９
５−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３において実施例２で得た化合物に代えて、実施例８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５２ｍｇ（４１％）を得た。
実施例１０
Ｎ−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］アセタミド
実施例４において実施例３で得た化合物に代えて、実施例９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例１１
５−（５−アミノ−２−ピリジニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例１４で得た化合物５００ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ）のエタノール６ｍｌ懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３ｍｌを加え、９０℃で４時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、１−シクロヘキシル−３−メチル−５−（５−ニトロ−２−ピリジニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］−７−オンの粗結晶を得る。この粗結晶は精製せずに、メタノール６ｍｌ、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶かし、１０％パラジウム炭素を加え、水素置換し１４時間撹拌した。次に反応液をセライトろ過し、減圧下ろ液を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１）にて精製し、標記化合物７８．８ｍｇ（１８％）を得た。
実施例１２
Ｎ−［６−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−ピリジニル］アセタミド
実施例４において実施例３で得た化合物に代えて、実施例１１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４０ｍｇ（７４％）を得た。
実施例１３
１−シクロヘキシル−５−（２−エトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４５ｍｇ（９０％）を得た。
実施例１４
１−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
製造例６で得た化合物１５０ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン４ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に製造例３４で得た化合物１７４ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１５５ｍｇ（０．８１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン６８ｍｇ（０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。次に水で希釈後、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、カルボキサミド中間体を得た。
さらに上記で合成したカルボキサミド中間体をエタノール４ｍｌに溶かし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、９０℃で２４時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールで再結晶し、標記化合物を１９ｍｇ（７％）を得た。
実施例１５
５−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１４において製造例３４で得た化合物に代えて、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５４５ｍｇ（４８％）を得た。
実施例１６
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
アルゴン気流下、実施例１５で得た化合物２０９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）のトルエン２ｍｌ溶液にＮ−メチルピペラジン１６６μｌ（１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム７２ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１６６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で２時間撹拌した。さらにトリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１６６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．６ｍｇ（０．００８ｍｍｏｌ）を加え１１０℃で８時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、標記化合物８２ｍｇ（３８％）を得た。
実施例１７
５−（４−クロロ−２−ピリジニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４９６ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１８
１−シクロヘキシル−５−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−メチ ル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例１６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１８ｍｇ（６３％）を得た。
実施例１９
トランス−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例２７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２３ｍｇ（８６％）を得た。
実施例２０
シス−５−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例２８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８８ｍｇ（８４％）を得た。
実施例２１
トランス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例２５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１６ｍｇ（８１％）を得た。
実施例２２
シス−３−メチル−１−（４−メチルシクロヘキシル）−５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例５において製造例９で得た化合物に代えて、製造例２６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１３２ｍｇ（９２％）を得た。
実施例２３
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−フェニル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピ ラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
製造例３８で得た化合物２９２ｍｇ（０．７０８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン５ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．９ｍｌ（１．９ｍｍｏｌ）３０％過酸化水素水０．５ｍｌを加え、８５℃で３．５時間撹拌した。次に反応液を室温に戻し、水で希釈後、２Ｍ塩酸を１ｍｌ加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製し、標記化合物を１７６ｍｇ（８１％）を得た。
実施例２４
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシフェニ）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
ｏ−アニス酸１８１ｍｇ（１．１９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン３ｍｌ懸濁液に塩化チオニル１５８μｌ（２．１６ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１．５時間撹拌し、減圧下溶媒を留去することにより無色油状物質の酸クロライドを得た。
次に上記で合成した酸クロライドのピリジン２ｍｌ溶液に、製造例３２で得た化合物２４０ｍｇ（１．０８ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液を加え、６０℃で１８時間、室温で２日間撹拌した。次に反応液を減圧下濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）にて精製し、カルボキサミド中間体（３−シクロヘキシル−５−［（２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）２４６ｍｇ（６４％）を得た。
さらに上記で合成したカルボキサミド中間体１３０ｍｇ（０．３６５ｍｍｏｌ）のエタノール２．２ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２０時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝３０／１）にて精製し、標記化合物を９１ｍｇ（７４％）を得た。
実施例２５
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−（２−ピリジニル）−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
製造例３２で得た化合物２６１ｍｇ（１．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム８ｍｌ溶液に、トリエチルアミン４０９μｌ（２．９４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン１４ｍｇ（０．１１７ｍｍｏｌ）、ピコリン酸クロリド２５１ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、粗結晶のカルボキサミド中間体３１５ｍｇを得た。
さらに上記で合成したカルボキサミド中間体のエタノール２ｍｌ縣濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌ（２．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝５０／１）にて精製し、粗結晶を１０９ｍｇ得た。さらにクロロホルム／ヘキサンで再結晶を行うことによって、標記化合物を７２ｍｇ（２０％）を得た。
実施例２６
６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン５ｍｌ懸濁液に塩化チオニル３２８μｌ（４．５０ｍｍｏｌ）を加え、８５℃で１．５時間撹拌し、減圧下溶媒を留去することにより黄色固体の酸クロライドを得た。次に上記で合成した酸クロライドのピリジン１ｍｌ溶液に、製造例３２で得た化合物５００ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のピリジン４ｍｌ溶液を加え、室温で１時間、６０℃で２時間撹拌した。次に反応液を減圧下濃縮し、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、カルボキサミド中間体（３−シクロヘキシル−５−［（４−ブロモ−２−メトキシベンゾイル）アミノ］−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド）を得た。
さらに上記で合成したカルボキサミド中間体のエタノール１３．５ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液６．７５ｍｌ（６．７５ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１２時間撹拌した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、２Ｍ塩酸を３．３８ｍｌ加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝４０／１）にて精製し、さらに残渣にジイソプロピルエーテルを加えることによって結晶化し、標記化合物を３２０ｍｇ（３４％）を得た。
実施例２７
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
アルゴン気流下、実施例２６で得られる化合物２６０ｍｇ（０．６２３ｍｍｏｌ）のトルエン８ｍｌ溶液にＮ−メチルピペラジン２０７μｌ（１．８７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム１２０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）、トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン１２．６ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）７．０ｍｇ（０．０３１ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）にて精製し、標記化合物２３０ｍｇ（８５％）を得た。
実施例２８
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例２７で得た化合物４５０ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ、ジオキサン４ｍｌの混合溶液にメタンスルホン酸６８．６μＭ（１．０５ｍｍｏｌ）を加え、析出固体をろ取し、これを再結晶（エタノール）にて精製し、標記化合物３６４ｍｇ（６６％）を得た。
実施例２９
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４０ｍｇ（８１％）を得た。
実施例３０
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２９で得られる化合物８５０ｍｇ（１．７７ｍｍｏｌ）のアセトン５０ｍｌ、水５ｍｌの混合溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物４０５ｍｇ（２．１３ｍｍｏｌ）を加え、５時間加熱還流した。次に反応液を室温に戻し、減圧下濃縮し、残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物８２７ｍｇの粗結晶を得た。
実施例３１
３−シクロヘキシル−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３０で得られる化合物７８０ｍｇ（１．７９ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍｌ縣濁液に水素化ホウ素ナトリウム８１ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。次に反応液にアセトンを加え、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝４０／１）にて精製し、標記化合物６０６ｍｇ（７７％）を得た。
実施例３２
３−シクロヘキシル−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４ −ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例３１で得た化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のエタノール３ｍｌの懸濁液を５０℃に加熱して溶液とし、この溶液にメタンスルホン酸１５μＭ（０．２３ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。次に、反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去した。残渣にエーテルを加え固体をろ取することにより、標記化合物１０１ｍｇ（８３％）を得た。
実施例３３
３−シクロヘキシル−６−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １塩酸塩
実施例３１で得た化合物１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌの懸濁液を５０℃に加熱して溶液とし、この溶液に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液６８μＭ（０．２７ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応液を室温にし、エーテルを加え析出した固体をろ取することにより、標記化合物９６ｍｇ（８８％）を得た。
実施例３４
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、製造例３７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９０ｍｇ（２４％）を得た。
実施例３５
６−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、４−ベンジルオキシ−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．３ｇ（８７％）を得た。
実施例３６
３−シクロヘキシル−６−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３５で得た化合物１．１６ｇ（２．６１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ、テトラヒドロフラン５０ｍｌの混合溶液に５％パラジウム炭素３００ｍｇを加え、室温、常圧の水素雰囲気下、３時間撹拌した。次に触媒をろ過で除き、標記化合物０．９２ｇ（９９％）を得た。
実施例３７
３−シクロヘキシル−６−［４−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６で得られる化合物１５０ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に炭酸カリウム８７．７ｍｇ（０．６３５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール３３μｌ（０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間、１２０℃で２時間撹拌した。さらに２−ブロモエタノール１６μｌ（０．２３３ｍｍｏｌ）を追加し、１２０℃で１時間撹拌した。次に反応液を減圧下濃縮した。残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、さらに再結晶を行い（トルエン）、標記化合物６０ｍｇ（３６％）を得た。
実施例３８
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニロキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６で得られる化合物１５０ｍｇ（０．４２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ縣濁液に、室温でトリフェニルホスフィン１３３ｍｇ（０．５０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン５１μｌ（０．６３５ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート８０μｌ（０．５０８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温で１時間撹拌した。さらにトリフェニルホスフィン４４ｍｇ（０．１６９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン１７μｌ（０．２１２ｍｍｏｌ）、ジエチルアゾジカルボキシラート２７μｌ（０．１６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。次にこの反応液を酢酸エチルで薄め、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製し、標記化合物１２４ｍｇ（６９％）を得た。
実施例３９
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニロキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３８において（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに代えて、（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７７ｍｇ（６４％）を得た。
実施例４０
メチル ［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ］アセテート
実施例３７において２−ブロモエタノールに代えて、ブロモ酢酸メチルを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６０ｍｇ（８９％）を得た。
実施例４１
［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェノキシ］酢酸
実施例４０で得られる化合物１２７ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム３７２μｌ（０．３７２ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。室温に戻し、この反応液を水５ｍｌで薄めた後、１Ｍ塩酸０．４ｍｌをゆっくり加え、析出した固体をろ過で集め、標記化合物８５ｍｇ（６９％）を得た。
実施例４２
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １マレイン酸塩
実施例３８において（Ｒ）−（−）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランに代えて、４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、フリー体の３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）オキシ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン６２ｍｇ（４４％）を得た。
次にフリー体６２ｍｇ（０．１３７ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ縣濁液にマレイン酸９．６ｍｇ（０．０８２ｍｍｏｌ）を加えて加熱還流後、徐々に温度を室温まで下げ、析出固体をろ過で集め、標記化合物３２ｍｇ（４１％）を得た。
実施例４３
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、２−メチル−４−ニトロ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２．３３ｇ（４０％）を得た。
実施例４４
６−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３において実施例２で得た化合物に代えて、実施例４３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物０．９７ｇ（４８％）を得た。
実施例４５
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］アセタミド
実施例４において実施例３で得た化合物に代えて、実施例４４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７９ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例４６
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−２−メトキシアセタミド
実施例１２において製造例６で得た化合物に代えて、実施例４５で得た化合物を用い、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）安息香酸に代えて、メトキシ酢酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８２ｇ（９６％）を得た。
実施例４７
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（メチルアミノ）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、４−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ｝−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５００ｇ（３６％）を得た。
実施例４８
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニルクロリド
実施例４４で得た化合物７５０ｍｇ（２．１２ｍｍｏｌ）の濃塩酸２．５ｍｌ、酢酸８．５ｍｌ混合溶液に、氷冷下亜硝酸ナトリウム２２０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）の水１．５ｍｌ溶液を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に、二塩化銅８７ｍｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、２２％二酸化硫黄の酢酸溶液４．５ｍｌを加え、室温で６時間撹拌した。次に、反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、ろ取した固体を再びジクロロメタンに溶かし、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエーテルを加えろ取することにより、標記化合物６７３ｍｇ（７３％）を得た。
実施例４９
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾ ロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４８で得た化合物８７．２ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン２ｍｌ溶液にＮ−メチルピペラジン２６．６μＭ（０．２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７０μＭ（０．５ｍｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝５０／１〜３０／）にて精製し、標記化合物８７ｍｇ（８７％）を得た。
実施例５０
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １塩酸塩
実施例４９で得た化合物８７ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のジオキサン２ｍｌ溶液に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液０．１ｍｌ（０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液に、エーテルを加え、析出した固体をろ取し、再結晶（エタノール）にて精製し、標記化合物５２．１ｍｇ（５６％）を得た。
実施例５１
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６６．６ｍｇ（７２％）を得た。
実施例５２
３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３．４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシルピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８４ｍｇ（８４％）を得た。
実施例５３
エチル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボキシラート
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、イソニペコチン酸エチルエステルを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０４ｍｇ（７５％）を得た。
実施例５４
１−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジンカルボン酸
実施例５３で得た化合物８２ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ、テトラヒドロフラン３ｍｌ混合溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌ（１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次に、減圧下溶媒を留去し、残渣を水で希釈した。水層をエーテルで洗浄した後、２Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物７７ｍｇ（９９％）を得た。
実施例５５
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンゼンスルホナミド
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８５ｍｇ（８７％）を得た。
実施例５６
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンゼンスルホナミド １塩酸塩
実施例５０において実施例４９で得た化合物に代えて、実施例５５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５７．５ｍｇ（６４％）を得た。
実施例５７
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（２−メトキシエチル）ベンゼンスルホナミド
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、メトキシエチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７９．８ｍｇ（８４％）を得た。
実施例５８
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンゼンスルホナミド
実施例４９においてＮ−メチルピペラジンに代えて、エタノールアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６５．４ｍｇ（７１％）を得た。
実施例５９
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４９ｍｇ（３２％）を得た。
実施例６０
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、ピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８１ｍｇ（５３％）を得た。
実施例６１
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４− ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、製造例４０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４５ｍｇ（８９％）を得た。
実施例６２
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メトキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６１で得た化合物１１５ｍｇ（０．２５５ｍｍｏｌ）のエタノール１．１５ｍｌ縣濁溶液を６０℃に加熱し、メタンスルホン酸１７．４μｌ（０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に温度を下げた。析出した固体をろ過して集め、標記化合物１０８ｍｇ（７７％）を得た。
実施例６３
６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘプチル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において、製造例３２で得た化合物に代えて、製造例４２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２．２８ｇ（８０％）を得た。
実施例６４
３−シクロヘプチル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて、実施例６３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８８ｍｇ（９０％）を得た。
実施例６５
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ安息香酸
窒素気流下、実施例２６で得た化合物５００ｍｇ（１．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム１．６ｍｌ（１．５６Ｍヘキサン溶液２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌後、反応液に二酸化炭素ガスを４５分間吹き込んだ。さらに−７８℃で２時間撹拌した後、反応液を室温にし、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、ジクロロメタンで洗浄した。水層を６Ｍ塩酸水溶液で酸性にし、析出した固体をろ取することにより、標記化合物２００ｍｇ（４４％）を得た。
実施例６６
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例６５で得た化合物８６ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ懸濁液に、Ｎ−メチルピペラジン３１μｌ（０．２８ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５３ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１〜１０／１）にて精製し標記化合物８０ｍｇ（７５％）を得た。
実施例６７
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６６で得た化合物４５ｍｇ（０．０９７ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ、テトラヒドロフラン１ｍｌ混合溶液にメタンスルホン酸６．４μｌ（０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。この溶液に、エーテルを加え、析出した固体をろ取し標記化合物４３．９ｍｇ（８１％）を得た。
実施例６８
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例６６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８４．３ｍｇ（８５％）を得た。
実施例６９
３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例６６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５７ｍｇ（４７％）を得た。
実施例７０
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メトキシ−１−ピペリジニル）カルボニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例６６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、製造例４０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６８．７ｍｇ（６５％）を得た。
実施例７１
｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸エチルエステル
実施例６６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、グリシンエチルエステル塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７５ｍｇ（７３％）を得た。
実施例７２
｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゾイル］アミノ｝酢酸
実施例７１で得た化合物６０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ、１，４−ジオキサン３ｍｌ混合溶液に、室温で１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、同温度で１時間撹拌した。次に減圧下溶媒を留去し、残渣を水で希釈後、エーテルで洗浄た。水層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性とした後、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することにより、標記化合物５３ｍｇ（９３％）を得た。
実施例７３
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−（２−メトキシエチル）メチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８２ｍｇ（８６％）を得た。
実施例７４
３−シクロヘキシル−６−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、５−フルオロ−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２４４ｍｇ（７６％）を得た。
実施例７５
エチル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペラジンカルボキシレート
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、エチル ４−ピペリジンカルボキシレートを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２８ｍｇ（１４％）を得た。
実施例７６
１−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）３−メトキシフェニル］−４−ピペラジンカルボン酸
実施例４１において実施例４０で得た化合物に代えて、実施例７５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例７７
３−シクロヘプチル−６−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて実施例６３で得た化合物、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５６ｍｇ（７７％）を得た。
実施例７８
３−シクロヘプチル−６−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例７７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０８ｍｇ（７２％）を得た。
実施例７９
ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−１−ピペラジンカルボキシレート
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、製造例４６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３６６ｍｇ（４０％）を得た。
実施例８０
３−シクロヘキシル−６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例７９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４４ｍｇ（６３％）を得た。
実施例８１
３−シクロヘキシル−６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（１−ピペラジ ニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例８０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６２ｍｇ（８５％）を得た。
実施例８２
３−シクロヘキシル−６−［５−フルオロ−２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例８０で得た化合物６５ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ、水１ｍｌ溶液に、ホルマリン５００μｌ、ギ酸１ｍｌを加え４時間加熱還流した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１〜２０／１）にて精製し標記化合物３７ｍｇ（５５％）を得た。
実施例８３
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２３ｍｇ（７１％）を得た。
実施例８４
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例８３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９３ｍｇ（７１％）を得た。
実施例８５
６−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル）３−シクロヘキシル−１−メチル− １，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３．７９ｇ（９３％）を得た。
実施例８６
３−シクロヘキシル−６−［２−エトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において実施例２６で得た化合物に代えて、実施例８５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５９ｍｇ（７６％）を得た。
実施例８７
３−シクロヘキシル−６−［２−エトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例８６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８３ｍｇ（５０％）を得た。
実施例８８
ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて実施例８５で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２３４ｍｇ（７７％）を得た。
実施例８９
３−シクロヘキシル−６−｛２−エトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例８８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４６ｍｇ（３２％）を得た。
実施例９０
３−シクロヘキシル−６−｛２−エトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例８９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８ｍｇ（３８％）を得た。
実施例９１
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピリジニル（メチル）カルバメート
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３３０ｍｇ（９４％）を得た。
実施例９２
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例９１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３２２ｍｇ（８９％）を得た。
実施例９３
ベンジル １−［４−（３−シクロヘプチル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて実施例６３で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１７９ｍｇ（５２％）を得た。
実施例９４
３−シクロヘプチル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例９３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２４ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例９５
３−シクロヘプチル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例９４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１２ｍｇ（８１％）を得た。
実施例９６
ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート
実施例２７において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル エチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１９５ｍｇ（５４％）を得た。
実施例９７
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例９６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０８ｍｇ（７９％）を得た。
実施例９８
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７ −ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル エチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２７２ｍｇ（７６％）を得た。
実施例９９
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例９８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１３１ｍｇ（７２％）を得た。
実施例１００
１−シクロヘキシル−５−［４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１４において製造例３４で得た化合物に代えて、４−（ベンジルオキシ）−２−メトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．３７ｇ（７７％）を得た。
実施例１０１
１−シクロヘキシル−５−（４−ヒドロキシ−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１００で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．０８ｇ（９９％）を得た。
実施例１０２
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０７ｍｇ（６２％）を得た。
実施例１０３
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １フマル酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて実施例１０２で得た化合物を、メタンスルホン酸に代えてフマル酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９６ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１０４
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、（３Ｒ）−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２４４ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１０５
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、（３Ｓ）−（ジメチルアミノ）ピロリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８０ｍｇ（４９％）を得た。
実施例１０６
５−｛４−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８０ｍｇ（４９％）を得た。
実施例１０７
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１０６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８２ｍｇ（６４％）を得た。
実施例１０８
５−（４−｛４−［（ベンジルオキシ）メチル］−１−ピペリジニル｝−２−メトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、製造例４８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５０ｍｇ（６６％）を得た。
実施例１０９
１−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１０８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７５ｍｇ（７７％）を得た。
実施例１１０
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９５ｍｇ（５３％）を得た。
実施例１１１
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛メチル［３−（メチルアミノ）プロピル］アミノ｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １−フマル酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて実施例１１０で得た化合物を、メタンスルホン酸に代えてフマル酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９２ｍｇ（８４％）を得た。
実施例１１２
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチルホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５９ｍｇ（９８％）を得た。
実施例１１３
５−｛４−［［２−（ベンジルオキシ）エチル］（エチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、製造例５０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８８ｍｇ（８７％）を得た。
実施例１１４
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（エチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１１３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２０ｍｇ（８１％）を得た。
実施例１１５
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（２−ヒドロキシエチル）（エチル）アミノ ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １塩酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて実施例１１４で得た化合物を、メタンスルホン酸に代えて４Ｎ−塩酸／１，４−ジオキサン溶液を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０４ｍｇ（８７％）を得た。
実施例１１６
５−（４−ブロモ−２−エトキシフェニル−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１４において製造例３４で得た化合物に代えて、４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２．１６ｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例１１７
３−シクロヘキシル−６−｛２−エトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において、実施例２６で得た化合物に代えて実施例８５で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えて２−メトキシエチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４６ｍｇ（３１％）を得た。
実施例１１８
１−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）ホルムアミド
実施例９２で得た化合物９６ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン３ｍｌ溶液に、ギ酸１６μｌ（０．４３ｍｍｏｍｌ）、トリエチルアミン１１９μｌ（０．８５ｍｍｏｍｌ）、プロパンホスホン酸無水物１００μｌ（２５％酢酸エチル溶液）を加え１時間室温で攪拌。さらに３０分間隔でギ酸１６μｌ（０．４３ｍｍｏｍｌ）、トリエチルアミン１１９μｌ（０．８５ｍｍｏｍｌ）、プロパンホスホン酸無水物１００μｌ（２５％酢酸エチル溶液）を３回加え、その後１４．５時間室温で攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）にて精製し標記化合物９２ｍｇ（９０％）を得た。
実施例１１９
Ｎ−｛１−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル｝−Ｎ−メチルアセタミド
実施例９２で得た化合物１０５ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン４ｍｌ溶液に、無水酢酸３３μｌ（０．３５ｍｍｏｍｌ）、ピリジン３３．７μｌ（０．４７ｍｍｏｍｌ）を加え１時間室温で攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝６０／１）にて精製し標記化合物９２ｍｇ（８０％）を得た。
実施例１２０
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１７６ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１２１
１−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１２０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９７ｍｇ（８２％）を得た。
実施例１２２
１−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
アルゴン雰囲気下、実施例１５で得た化合物３００ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１０ｍｌ溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム０．９５ｍｌ（１．５９Ｍ／ヘキサン溶液，１．５１ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で３０分攪拌後、１−メチル−４−ピペリドン１３３μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え１時間で徐々に０℃まで昇温した。次に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）にて精製し標記化合物１７９ｍｇ（５５％）を得た。
実施例１２３
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２２で得た化合物１６０ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍｌ溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１３５ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ脱水装置を用い２２時間加熱還流した。室温に戻し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し標記化合物７８ｍｇ（５１％）を得た。
実施例１２４
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−メチル−４−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１２３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（６２％）を得た。
実施例１２５
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２８６ｍｇ（９１％）を得た。
実施例１２６
５−［４−（４−アセチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１１９において、実施例９２で得た化合物に代えて、実施例１２５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２８６ｍｇ（９１％）を得た。
実施例１２７
１−シクロヘキシル−５−［４−（４−エチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２５で得た化合物１０２ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｍｌ溶液に、室温でトリエチルアミン４９μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化エチル２３μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン／メタノール＝２０／１〜１０／１）にて精製し標記化合物６５ｍｇ（６０％）を得た。
実施例１２８
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例１４において、製造例３４で得た化合物に代えて、製造例５３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２５７ｍｇ（４８％）を得た。
実施例１２９
１−シクロヘキシル−５−｛５−フルオロ−２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１２８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２９ｍｇ（７１％）を得た。
実施例１３０
１−シクロヘキシル−５−［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてメチルホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９４ｍｇ（５８％）を得た。
実施例１３１
３−シクロヘキシル−６−｛４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１７４ｍｇ（７９％）を得た。
実施例１３２
３−シクロヘキシル−６−｛４−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１３１で得た化合物１３０ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ縣濁溶液を５０℃に加熱し、メタンスルホン酸２０μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温まで徐々に温度を下げた。次に減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて溶かし、この溶液にエーテルを加え、析出した固体をろ過して集め、標記化合物８９ｍｇ（５５％）を得た。
実施例１３３
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６５ｍｇ（７６％）を得た。
実施例１３４
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１３３で得た化合物７４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ溶液にメタンスルホン酸１１．２μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。次に室温まで徐々に温度を下げた。この溶液にエーテルを加え、析出した固体をろ過して集め、標記化合物６２ｍｇ（６９％）を得た。
実施例１３５
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１３３で得た化合物６０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のエタノール２ｍｌ、水２ｍｌ混合溶液にパラホルムアルデヒド３０ｍｇ、ギ酸１ｍｌを加え、２４時間加熱還流した。次に反応液を室温にし、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、標記化合物を５３ｍｇ（８４％）を得た。
実施例１３６
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１３４において、実施例１３３で得た化合物に代えて、実施例１３５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３１ｍｇ（６０％）を得た。
実施例１３７
６−［４−ブロモ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、製造例５５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２３１ｍｇ（１６％）を得た。
実施例１３８
３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において実施例２６で得られる化合物に代えて、実施例１３７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９０ｍｇ（５８％）を得た。
実施例１３９
３−シクロヘキシル−６−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１３８で得た化合物６５ｍｇ（０．１３８ｍｍｏｌ）のメタノール２ｍｌ縣濁溶液を５０℃に加熱し、メタンスルホン酸９．１μｌ（０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その後１５分間加熱還流した。次に反応液を室温にし、減圧下溶媒を留去した。残渣を酢酸エチル−エタノールから再結晶することにより、標記化合物１６ｍｇ（２０％）を得た。
実施例１４０
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］ウレア
実施例４４で得た化合物２００ｍｇ（０．５６７ｍｍｏｌ）の水２ｍｌ、酢酸４ｍｌ溶液にカリウムシアネート３７７ｍｇ（４．６５ｍｍｏｌ）を加え、３時間室温で撹拌した。次に反応液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し標記化合物１２６ｍｇ（５６％）を得た。
実施例１４１
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（メチルスルホニル）メタンスルホンアミド
実施例４４で得た化合物１１４ｍｇ（０．３２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液にメタンスルホニルクロリド４９μｌ（０．６３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９０μｌ（０．６５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にさらにメタンスルホニルクロリド２３μｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製し、標記化合物１２３ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１４２
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］メタンスルホンアミド
実施例１４１で得た化合物１００ｍｇ（０．２０ｍｇ）のメタノール２ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で３時間撹拌した。次に反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで洗浄した。水槽を２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、析出した固体をろ過して集め、乾燥し、再結晶することにより標記化合物１９ｍｇ（２２％）を得た。
実施例１４３
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４４で得た化合物１５０ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液にクロロギ酸２−クロロエチル７９μｌ（０．７６５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミンを加え、室温で２０時間撹拌した。さらにクロロギ酸２−クロロエチル３０μｌ（０．２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。次に、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣のエタノール２ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で５時間撹拌した。次に反応液を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶することにより、標記化合物１１６ｍｇ（６５％）を得た
実施例１４４
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４４で得た化合物１５０ｍｇ（０．４２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液に２−クロロエチルイソシアネート７１μｌ（０．８２９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール４ｍｌ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌを加え、室温で１５時間撹拌した。次に反応液を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１／１）にて精製することにより標記化合物９５ｍｇ（５３％）を得た。
実施例１４５
エチル４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニルカルバメート
実施例４４で得た化合物１００ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍｌ懸濁液にクロロ炭酸エチル４８μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン９８μｌ（０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらに反応液にクロロ炭酸エチル４８μｌ（０．５０ｍｍｏｌ）、ピリジン１ｍｌを加え、室温で１８時間撹拌した。次に反応液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１〜２／１）にて精製することによって、標記化合物６８ｍｇ（５７％）を得た。
実施例１４６
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例４において実施例３で得た化合物に代えて、実施例４７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９４ｍｇ（９２％）を得た。
実施例１４７
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド
実施例４７で得た化合物９１．８ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のピリジン３ｍｌ溶液にメタンスルホニルクロリド２３．２μｌ（０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１〜酢酸エチルのみ）にて精製することにより標記化合物９７．２ｍｇ（８７％）を得た。
実施例１４８
Ｎ−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−モルホリンカルボキサミド
実施例４４で得た化合物１００ｍｇ（０．２８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ懸濁液にトリホスゲン２８ｍｇ（０．０９４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン７９μｌ（０．５６６ｍｍｏｌ）を加え１５分間室温で撹拌した。次に反応液にモルホリン２５μｌ（０．２８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）にて精製することにより標記化合物９５ｍｇ（７２％）を得た。
実施例１４９
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３０で得た化合物２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン４ｍｌ溶液にメチルアミン（３０％メタノール溶液）１００ｍｌ（０．９２ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１４６ｍｇ（０．６９ｍｍｏｌ）、酢酸２６μｌを加え、室温で６時間撹拌した。次に反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／クロロホルム／メタノール＝１０／１０／１）にて精製することにより標記化合物１７６ｍｇ（８５％）を得た。
実施例１５０
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例１４９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３８ｍｇ（５５％）を得た。
実施例１５１
Ｎ’−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルウレア
実施例１４８において、モルホリンに代えて、２−（メチルアミノ）エタノールを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６２ｍｇ（４２％）を得た。
実施例１５２
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１５１で得た化合物１１４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ懸濁液に１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）５２ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、ｎ−トリブチルホスフィン７５μｌ（０．３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。次に反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物７１．６ｍｇ（６６％）を得た。
実施例１５３
３−シクロヘキシル−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１３５において、実施例１３３で得た化合物に代えて、実施例１４９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６８．３ｍｇ（７４％）を得た。
実施例１５４
３−シクロヘキシル−６−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５３で得た化合物５０ｍｇ（０．１０８ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液にメタンスルホン酸７．１ｍｌ（０．１１０ｍｍｏｌ）を加え１０分間加熱還流した。次に反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（酢酸エチル−エタノール）にて精製することにより標記化合物２８ｍｇ（４６％）を得た。
実施例１５５
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４４で得た化合物１００ｍｇ（０．２８０ｍｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液に３−クロロプロパンスルホニルクロリド８５．２μｌ（０．７００ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール２ｍｌ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で４８時間撹拌した。次に反応液を１Ｍ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより標記化合物６８ｍｇ（５３％）を得た。
実施例１５６
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、２−（メチルアミノ）エタノールを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５４ｍｇ（５７％）を得た。
実施例１５７
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５６ｍｇ（５６％）を得た。
実施例１５８
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド １メタンスルホン酸塩
実施例１５７で得た化合物４４ｍｇ（０．０８７６ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液にメタンスルホン酸５．８μｌ（０．０８９４ｍｍｏｌ）を加え、１０分間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し、反応液にエーテルを加え、析出した固体をろ過して集めた。この固体を再結晶（酢酸エチル−エタノール）にて精製することにより標記化合物２２ｍｇ（４２％）を得た。
実施例１５９
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ｎ−プロパノールアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４８ｍｇ（５４％）を得た。
実施例１６０
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１５ｍｇ（５０％）を得た。
実施例１６１
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例１６０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５ｍｇ（３６％）を得た。
実施例１６２
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１３５において、実施例１３３で得た化合物に代えて、実施例１６０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４７．６ｍｇ（７７％）を得た。
実施例１６３
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において、実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例１６２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２０ｍｇ（４６％）を得た。
実施例１６４
３−シクロヘキシル−６−｛４−［（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、３−ピロリジノールを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８５ｍｇ（７６％）を得た。
実施例１６５
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、チオモルホリンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８６．３ｍｇ（７５％）を得た。
実施例１６６
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２５４ｍｇ（６８％）を得た。
実施例１６７
３−シクロヘキシル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−オキソ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３０において、実施例２９で得た化合物に代えて、実施例１６６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８２ｍｇ（９９％）を得た。
実施例１６８
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１４９において、実施例３０で得た化合物に代えて、実施例１６７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９２ｍｇ（６０％）を得た。
実施例１６９
３−シクロヘキシル−６−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１ −ピペリジニル］スルホニル｝フェニル）−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において、実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例１６８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３０．５ｍｇ（４３％）を得た。
実施例１７０
ベンジル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−３−ピロリジニルカルバメート
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル ３−ピロリジニルカルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０８ｍｇ（７６％）を得た。
実施例１７１
６−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１７０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４８ｍｇ（７６％）を得た。
実施例１７２
６−｛４−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例１７１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３７ｍｇ（９０％）を得た。
実施例１７３
ベンジル １−｛［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニルカルバメート
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル ４−ピペリジニルカルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２０２ｍｇ（９３％）を得た。
実施例１７４
６−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１７３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９４ｍｇ（７８％）を得た。
実施例１７５
６−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例１７４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６０ｍｇ（６３％）を得た。
実施例１７６
３−シクロヘキシル−６−［２−メトキシ−４−（４−チオモルホリニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において、４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸に代えて、製造例６０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２６ｍｇ（１８％）を得た。
実施例１７７
６−（４−ブロモフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
製造例３２で得た化合物２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピリジン３０ｍｌ溶液にｐ−ブロモベンゾイルクロリド２．８ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。さらにｐ−ブロモベンゾイルクロリド１．０ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にエタノール８０ｍｌ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え８時間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し、酢酸を加え、析出した固体をろ過して集め、得た固体をクロロホルムに溶かし、炭酸水素ナトリウム、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を再結晶（エタノール）することにより標記化合物５９０ｍｇ（１５％）を得た。
実施例１７８
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において実施例２６で得た化合物に代えて、実施例１７７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４３ｍｇ（７７％）を得た。
実施例１７９
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例６２において、実施例６１で得た化合物に代えて、実施例１７８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０６ｍｇ（８６％）を得た。
実施例１８０
６−（４−アミノフェニル）−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
製造例３２で得た化合物２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）のピリジン溶液にｐ−ニトロベンゾイルクロリド２．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。次に減圧下反応液を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣にメタノール３０ｍｌ、１０％パラジウム炭素４００ｍｇを加え、室温、常圧の水素雰囲気下、８時間撹拌した。次に触媒をろ過で除き、減圧下ろ液を留去した。残渣にエタノール８０ｍｌ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌを加え、５時間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製することにより標記化合物９６０ｍｇ（３０％）を得た。
実施例１８１
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）ベンゼンスルホニル クロリド
実施例４８において実施例４４で得た化合物に代えて、実施例１８０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７４３ｍｇ（６５％）を得た。
実施例１８２
３−シクロヘキシル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１８１で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７２ｍｇ（６２％）を得た。
実施例１８３
６−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例１４９においてメチルアミンに代えて、ベンジルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２３６ｍｇ（９０％）を得た。
実施例１８４
６−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１８３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２６ｍｇ（７６％）を得た。
実施例１８５
６−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−シクロヘキシル−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において、実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例１８４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５３ｍｇ（４３％）を得た。
実施例１８６
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１８１で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１０ｍｇ（４５％）を得た。
実施例１８７
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−｛４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において、実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例１８６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７５ｍｇ（７２％）を得た。
実施例１８８
ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）フェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例２７において実施例２６で得た化合物に代えて、実施例１７７で得た化合物を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメートを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２５５ｍｇ（７１％）を得た。
実施例１８９
３−シクロヘキシル−１−メチル−６−｛４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１８８で得た化合物のメタノール５ｍｌ懸濁液に１０％パラジウム炭素、メタンスルホン酸２７μｌ（０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温、常圧で水素雰囲気下、７２時間撹拌した。次に触媒をろ過で除き標記化合物２２１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例１９０
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）フェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１８１で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６４ｍｇ（３７％）を得た。
実施例１９１
３−シクロヘキシル−６−｛４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、チオモルホリン１，１−ジオキシド１塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２４ｍｇ（６７％）を得た。
実施例１９２
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）−２−メトキシフェニル］−１−メチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７においてＮ−メチルピペラジンに代えて、チオモルホリン１，１−ジオキシド１塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６９ｍｇ（４１％）を得た。
実施例１９３
６−（４−ブロモ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２６において製造例３２で得た化合物に代えて、製造例５７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５２３ｍｇ（５３％）を得た。
実施例１９４
３−シクロヘキシル−１−エチル−６−［２−メトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例２７において実施例２６で得た化合物に代えて、実施例１９３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６２ｍｇ（４１％）を得た。
実施例１９５
ベンジル １−［４−（３−シクロヘキシル−１−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシフェニル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例２７において実施例２６で得た化合物に代えて、実施例１９３で得た化合物を用い、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２１５ｍｇ（９０％）を得た。
実施例１９６
３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛２−メトキシ−４−［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［ ３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例１９５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１３０ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例１９７
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニル クロリド
実施例４８において実施例４４で得た化合物に代えて、実施例９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．０１ｇ（９１％）を得た。
実施例１９８
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４６ｍｇ（８３％）を得た。
実施例１９９
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４５ｍｇ（８４％）を得た。
実施例２００
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、エタノールアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１３ｍｇ（７１％）を得た。
実施例２０１
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、メチルアミン（３０％エタノール溶液）を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８８ｍｇ（６０％）を得た。
実施例２０２
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４１ｍｇ（８２％）を得た。
実施例２０３
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １メタンスルホン酸塩
実施例１５４において、実施例１５３で得た化合物に代えて、実施例２０２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２４ｍｇ（４０％）を得た。
実施例２０４
４−（３−シクロヘキシル−１−メチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて、メチルアミン（３０％エタノール溶液）を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１０２ｍｇ（６９％）を得た。
実施例２０５
６−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−シクロヘキシル−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸１．２ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ懸濁液に塩化チオニル０．８８ｍｌ（１２．１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、減圧下反応液を留去することにより酸クロリドを得た。
次に上記で合成した酸クロリドのピリジン１０ｍｌ溶液に製造例５７で得た化合物１．１ｇ（４．６６ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。次に減圧下反応液を留去し、残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去することによりカルボキサミド中間体を得た。
上記カルボキサミド中間体のメタノール３０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ混合溶液に５％パラジウム炭素１７０ｍｇを加え、室温、常圧の水素雰囲気下、１８時間撹拌した。次に触媒をろ過で除き、減圧下ろ液を留去することによりアミン中間体を得た。
さらに上記アミン中間体のエタノール１９ｍｌ、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３８ｍｌを加え、２４時間加熱還流した。次に反応液を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝３０／１）にて精製することにより標記化合物９９６ｍｇ（５８％）を得た。
実施例２０６
４−（３−シクロヘキシル−１−エチル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）−３−メトキシベンゼンスルホニル クロリド
実施例４８において実施例４４で得た化合物に代えて、実施例２０５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９４０ｇ（８３％）を得た。
実施例２０７
３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例２０６で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５５ｍｇ（９１％）を得た。
実施例２０８
３−シクロヘキシル−１−エチル−６−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例２０６で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチル１，４−ジアザシクロヘプタンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２９ｍｇ（７４％）を得た。
実施例２０９
３−シクロヘキシル−６−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イルスルホニル）−２−メトキシフェニル］−１−エチル−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例２０６で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１００ｍｇ（５９％）を得た。
実施例２１０
Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド（２１０−１）
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド（２１０−２）
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、Ｎ−（２−アミノエチル）−４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド１３９ｍｇ（５９％）、および４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド３９ｍｇ（１６％）を得た。
実施例２１１
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９５．４ｍｇ（８５％）を得た。
実施例２１２
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］ベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８２ｍｇ（７３％）を得た。
実施例２１３
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ −ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシ−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、２−（メチルアミノ）エタノールを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７０ｍｇ（６４％）を得た。
実施例２１４
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６９ｍｇ（６０％）を得た。
実施例２１５
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，３−プロパンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３６ｍｇ（３１％）を得た。
実施例２１６
１−シクロヘキシル−５−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］スルホニル｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、１−ピペラジンエタノールを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７９ｍｇ（６５％）を得た。
実施例２１７
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１−ピペラジニルスルホニル ）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３４ｍｇ（３０％）を得た。
実施例２１８
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−エチル−１−ピペラジニル）スルホニル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−エチルピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９０ｍｇ（７６％）を得た。
実施例２１９
Ｎ−（１−ベンジル−４−ピペリジニル）−４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンゼンスルホンアミド
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３９ｍｇ（２９％）を得た。
実施例２２０
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシ−Ｎ−（４−ピペリジニル）ベンゼンスルホンアミド １塩酸塩
実施例２１９で得た化合物３０ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２ｍｌ溶液にクロロギ酸１−クロロエチル１１μｌ（０．１０１ｍｍｏｌ）を加え室温で３時間撹拌した。次に減圧下反応液を留去し、残渣にメタノール２ｍｌを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエタノールから再結晶することにより標記化合物１２ｍｇ（４５％）を得た。
実施例２２１
ベンジル １−｛［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］スルホニル｝−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例１９７で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２５ｍｇ（８４％）を得た。
実施例２２２
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］スルホニル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２２１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６２ｍｇ（８６％）を得た。
実施例２２３
５−｛４−［（１−ベンジル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、４−アミノ−１−ベンジルピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４８ｍｇ（７８％）を得た。
実施例２２４
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−ピペリジニルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２２３で得た化合物１２０ｍｇ（０．２２８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン３ｍｌ溶液にクロロギ酸 １−クロロエチル５０μｌ（０．４５６ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。さらにクロロギ酸 １−クロロエチル５０μｌ（０．４５６ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン３ｍｌを加え５時間加熱還流した。次に減圧下反応液を留去し、残渣にメタノール３ｍｌを加え、１．５時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝２０／１）にて精製することにより標記化合物６２ｍｇ（６２％）を得た。
実施例２２５
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、メトキシエチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６３ｍｇ（４３％）を得た。
実施例２２６
メチル（２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−２−プロペネート
実施例１５で得た化合物１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液に酢酸パラジウム８ｍｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン２２ｍｇ（０．０７２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１５ｍｌ（１．０８ｍｍｏｌ）およびアクリル酸メチル９７μｌ（１．０８ｍｍｏｌ）を加え、１５時間封管中で１１５℃で撹拌した。次に反応液を室温に冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより標記化合物１３０ｍｇ（８５％）を得た。
実施例２２７
（２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メト キシフェニル］−２−プロペン酸
実施例２２６で得た化合物４５ｍｇ（０．１０７ｍｍｏｌ）のメタノール１ｍｌ懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え室温で２時間撹拌した。次に反応液を水で希釈し、水層をエーテルで洗浄した。水層を２Ｍ塩酸水溶液で酸性とし、析出した固体をろ過して集めることにより標記化合物３９ｍｇ（８９％）を得た。
実施例２２８
メチル３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］プロパネート
実施例２２６で得た化合物６３ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２ｍｌ溶液に酸化白金６ｍｇを加え、室温、常圧の水素雰囲気下、３．５時間撹拌した。次に触媒をろ過で除き、減圧下ろ液を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製することにより標記化合物５２ｍｇ（８２％）を得た。
実施例２２９
３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］プロパン酸
実施例２２７において、実施例２２６で得た化合物に代えて、実施例２２８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３２ｍｇ（７１％）を得た。
実施例２３０
１−シクロヘキシル−５−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−２−メトキシフェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９１ｍｇ（５０％）を得た。
実施例２３１
５−｛４−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）アミノ］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、１−アセチル−４−ピペリジニルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６９ｍｇ（６０％）を得た。
実施例２３２
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、１−メチル−４−ピペリジニルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７６ｍｇ（７０％）を得た。
実施例２３３
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンズアルデヒド
実施例１５で得た化合物１５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、−７８℃下ｎ−ブチルリチウム０．４５ｍｌ（１．５９Ｍヘキサン溶液０．７２ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で３０分間撹拌後、反応液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３３．４μｌ（０．４３ｍｍｏｌ）を滴下し、−７８℃で２時間撹拌した。次に反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）にて精製することにより標記化合物７３ｍｇ（５５％）を得た。
実施例２３４
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［（４−メチル−１−ピペラジ ニル）メチル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３３で得た化合物６１ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン２ｍｌ溶液にＮ−メチルピペラジン３７μｌ（０．３３２ｍｍｏｌ）、酢酸１０μｌ、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム５３ｍｇ（０．２５２ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温で撹拌した。次に反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）にて精製することにより標記化合物５７ｍｇ（７６％）を得た。
実施例２３５
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−モルホリニルメチル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４においてＮ−メチルピペラジンに代えて、モルホリンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２３６
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）メチル］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４においてＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６５ｍｇ（８８％）を得た。
実施例２３７
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４においてＮ−メチルピペラジンに代えて、メトキシエチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６６ｍｇ（９５％）を得た。
実施例２３８
エチル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジンカルボキシレート
実施例２３４においてＮ−メチルピペラジンに代えて、イソニペコチン酸 エチルを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５７ｍｇ（６９％）を得た。
実施例２３９
１−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジンカルボン酸
実施例２３８で得た化合物４３ｍｇ（０．０８４８ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で２時間撹拌した。次に減圧下反応液を留去し、残渣を水に溶かし、酢酸を加え、析出した固体をろ過して集めることにより、標記化合物２１ｍｇ（５２％）を得た。
実施例２４０
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシベンジル］−４−ピペリジニル（メチル）カルバメート
実施例２３４においてＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル メチル（４−ピペリジニル）カルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９２．５ｍｇ（６４％）を得た。
実施例２４１
１−シクロヘキシル−５−（２−メトキシ−４−｛［４−（メチルアミノ）−１−ピペリジニル］メチル｝フェニル）−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２４０で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５２ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２４２
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン −４−イルアミノ）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例９で得た化合物２５０ｍｇ（０．７１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン５ｍｌ溶液に酢酸２５μｌ、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン６６μｌ（０．７１ｍｍｏｌ）を加え、３０分撹拌した。次に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム２２６ｍｇ（１．０７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。さらにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン３２μｌ（０．３５ｍｍｏｌ）、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム１００ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌し、その後室温で２０時間撹拌した。次に反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２／１）で精製することにより標記化合物１５１ｍｇ（４９％）を得た。
実施例２４３
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６においてＮ−メチルピペラジンに代えて、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４５９ｍｇ（８０％）を得た。
実施例２４４
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３０において、実施例２９で得た化合物に代えて、実施例２４３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３９９ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２４５
１−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル ］−２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４において、実施例２３３で得た化合物に代えて、実施例２４４で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ジメチルアミン１塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物３２．９ｍｇ（４２％）を得た。
実施例２４６
５−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−メトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４において、実施例２３３で得た化合物に代えて、実施例２４４で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１５ｍｇ（９１％）を得た。
実施例２４７
５−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２４６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物７０ｍｇ（８４％）を得た。
実施例２４８
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において実施例１５で得た化合物に代えて、実施例１１６で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４１６ｍｇ（７０％）を得た。
実施例２４９
１−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−オキソ−１−ピペリジニ ル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３０において、実施例２９で得た化合物に代えて、実施例２４８で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６０ｍｇ（４０％）を得た。
実施例２５０
１−シクロヘキシル−５−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４において、実施例２３３で得た化合物に代えて、実施例２４９で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ジメチルアミン１塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物４６ｍｇ（７８％）を得た。
実施例２５１
５−｛４−［４−（ベンジルアミノ）−１−ピペリジニル］−２−エトキシフェニル｝−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２３４において、実施例２３３で得た化合物に代えて、実施例２４９で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８６ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２５２
ベンジル １−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシフェニル］−４−ピペリジニル（エチル）カルバメート
実施例１６において実施例１５で得た化合物に代えて、実施例１１６で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、ベンジル エチル（４−ピペリジニル）カルバメート １塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１３４ｍｇ（４７％）を得た。
実施例２５３
１−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［４−（エチルアミノ）−１− ピペリジニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２５２で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物６１ｍｇ（６９％）を得た。
実施例２５４
５−（４−アミノ−２−エトキシフェニル）−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２０５において、２−メトキシ−４−ニトロ安息香酸に代えて、２−エトキシ−４−ニトロ安息香酸を用い、さらに製造例５７で得た化合物に代えて、製造例６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．１９ｇ（６５％）を得た。
実施例２５５
４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−エトキシベンゼンスルホニル クロリド
実施例４８において実施例４４で得た化合物に代えて、実施例２５４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１．０５ｇ（９１％）を得た。
実施例２５６
１−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例２５５で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、Ｎ−メチル−１，４−ジアザシクロヘプタンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４５ｍｇ（８３％）を得た。
実施例２５７
１−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）スルホニル］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例４９において、実施例４８で得た化合物に代えて実施例２５５で得た化合物を用い、さらにＮ−メチルピペラジンに代えて、４−ヒドロキシピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１４７ｍｇ（８６％）を得た。
実施例２５８
１−シクロヘキシル−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３１において実施例３０で得た化合物に代えて、実施例２４４で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１５ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２５９
（２Ｅ）−３−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メトキシフェニル］−２−プロペンニトリル
実施例２２６において、アクリル酸 メチルに代えて、アクリロニトリルを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８９ｍｇ（４８％）を得た。
実施例２６０
５−［４−（４−アミノ−１−ピペリジニル）−２−エトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２５１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２９ｍｇ（５０％）を得た。
実施例２６１
１−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３１において実施例３０で得た化合物に代えて、実施例２４９で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１７ｍｇ（８９％）を得た。
実施例２６２
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−エトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてホモピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９７ｍｇ（６２％）を得た。
実施例２６３
１−シクロヘキシル−５−｛２−エトキシ−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてメトキシエチルアミンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物５５ｍｇ（３７％）を得た。
実施例２６４
１−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１１５ｍｇ（７３％）を得た。
実施例２６５
ベンジル ４−［４−（１−シクロヘキシル−３−メチル−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−フルオロ−５−メトキシフェニル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート
実施例１４において、製造例３４で得た化合物に代えて、製造例６３で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１５２ｍｇ（３８％）を得た
実施例２６６
１−シクロヘキシル−５−［４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−５−フルオロ−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例３６において、実施例３５で得た化合物に代えて、実施例２６５で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８１ｍｇ（７６％）を得た。
実施例２６７
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［メチル（１−メチル−４−ピペリジニル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて１−メチル−４−（メチルアミノ）ピペリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１８１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２６８
１−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−４−（１−ピペラジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、実施例１５で得た化合物に代えて実施例１１６で得た化合物を、Ｎ−メチルピペラジンに代えてピペラジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物８６ｍｇ（５７％）を得た。
実施例２６９
５−［４−（（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えて（３Ｒ）−３−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピロリジンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物２６３ｍｇ（８２％）を得た。
実施例２７０
１−シクロヘキシル−５−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジニル］− ２−メトキシフェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２６９で得た化合物２４３ｍｇ（０．４５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド０．５４ｍｌ（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．５４ｍｍｏｍｌ）を加え２時間室温で攪拌した。次に反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール＝３０／１〜２０／１）にて精製し標記化合物１９１ｍｇ（ｑｕａｎｔ．）を得た。
実施例２７１
５−［４−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２２において、１−メチル−４−ピペリドンに代えて、１−ベンジル−４−ピペリドンを用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１６２ｍｇ（４３％）を得た。
実施例２７２
５−［４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）−２−メトキシフェニル］−１−シクロヘキシル−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１２３において、実施例１２２で得た化合物に代えて、実施例２７１で得た化合物を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物９２ｍｇ（６８％）を得た。
実施例２７３
１−シクロヘキシル−５−［２−メトキシ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジニル）フェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン １塩酸塩
実施例２７２で得た化合物８０ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン１０ｍｌ溶液にクロロギ酸１−クロロエチル２５．４μｌ（０．２４ｍｍｏｌ）を加え、４０分加熱還流した。次に室温に戻し、減圧下濃縮し，残渣にメタノール１０ｍｌ加え２０分間加熱還流した。室温に戻し、減圧下濃縮し、析出固体をメタノール／エーテル＝１／４で洗浄し、標記化合物４３ｍｇ（６０％）を得た。
実施例２７４
１−シクロヘキシル−５−｛２−メトキシ−４−［メチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ］フェニル｝−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例１６において、Ｎ−メチルピペラジンに代えてＮ−メチルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン塩酸塩を用いたほかは同様に反応を行い、標記化合物１２４ｍｇ（７６％）を得た。
実施例２７５
１−シクロヘキシル−５−［４−（エチルアミノ）−２−メトキシフェニル］−３−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
実施例２４２の反応において、副生成物として標記化合物５８ｍｇ（２１％）を得た。
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［産業上の利用可能性］
本発明のピラゾロピリミジノン誘導体は、ＰＤＥ７を選択的に阻害する作用を有し、これによって、細胞内ｃＡＭＰレベルが高まり、さらにはＴ細胞の活性化を阻害することによって様々なアレルギー疾患、炎症・免疫疾患の予防および治療に有用である。また、ＰＤＥ７を選択的に阻害するため、他のＰＤＥに対する影響が少なく、医薬として使用した場合の副作用の低減が期待される。

Claims (18)

  1. 一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）：
    Figure 0004312603
    （式中、ＡはＮまたはＣＲ４を示し、Ｂは水素またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ１は置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルを示し、
    Ｒ２は水素、メチルまたはエチルを示し、
    Ｒ３は水素、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子、ＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９、ヘテロアリール基、置換されてもよいＣ１〜３アルキルを示し、
    Ｒ４は水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されたＣ１〜３のアルコキシを示し、
    Ｒ５Ｒ６は同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいアシル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成しくこの際この基は場合によってさらに置換されてもよいＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６で置換されている。
    Ｒ７は置換されてもよいＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６を示し、
    Ｒ８は水素または置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示し、
    Ｒ９は置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示し、
    ＸはＯ、ＳまたはＮＨを示す。）
    で表されるピラゾロピリミジノン誘導体、その塩またはその溶媒和物。
  2. 一般式（ＩＡ）で表される請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（ＩＢ）で表される請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１がＣ５〜７シクロアルキルである請求項１、２又は３に記載の化合物。
  5. 前記Ｃ５〜７シクロアルキルがシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから成る群から選択される請求項４に記載の化合物。
  6. ＡがＣＲ４である請求項１〜５のいずれかの項に記載の化合物。
  7. Ｒ４がメトキシ又はエトキシである請求項６に記載の化合物。
  8. Ｂが水素又はフッ素である請求項１〜７のいずれかの項に記載の化合物。
  9. Ｒ２がメチルである請求項１〜８のいずれかの項に記載の化合物。
  10. Ｒ３が水素以外の置換基である請求項１〜９のいずれかの項に記載の化合物。
  11. Ｒ３がＮＲ５Ｒ６、Ｃ（＝Ｘ）Ｒ７、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６、ＯＲ８、ＮＲ８ＣＯＮＲ５Ｒ６、ＮＲ８ＳＯ２Ｒ９及びヘテロアリール基からなる群から選択される基であり；
    ここで、Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニルまたはホモピペラジニルを形成する基であり（ここでこれらの基はさらに、置換されてもよいＣ１〜４アルキル、ＯＨ、Ｃ１〜３アルコキシ、ＣＯ２Ｈ、ＮＲ５Ｒ６で置換されていてもよい）、
    Ｒ７は、置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８またはＮＲ５Ｒ６であり、（ここでＲ５及びＲ６は前に説明した通りである）、
    Ｒ８としては、水素または置換されてもよい直鎖状または分岐状のＣ１〜６アルキル基であり、
    Ｒ９は、置換されてもよいＣ１〜３アルキル基であり、
    Ｘは、ＯまたはＳであり、
    ヘテロアリール基は、置換されてもよいピロール、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピラジル、インドリル、キノリル、イソキノリルおよびテトラゾリルからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物。
  12. 一般式（ＩＡ’）又は（ＩＢ’）：
    Figure 0004312603
    （式中、Ａ’はＮまたはＣＲ４’を示し、Ｂ’は水素またはハロゲン原子を示し、
    Ｒ１’は置換されてもよいＣ３〜７シクロアルキルを示し、
    Ｒ２’は水素、メチルまたはエチルを示し、
    Ｒ３’は、ＮＲ５’Ｒ６’、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、ＳＯ２ＮＲ５’Ｒ６’、ＯＲ８’、ＮＲ８’ＣＯＮＲ５’Ｒ６’、ＮＲ８’ＣＯ２Ｒ９’、ＮＲ８’ＳＯ２Ｒ９’、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいＣ１〜６アルケニル及び置換されてもよい飽和又は不飽和のヘテロシクロアルキルを示し、
    Ｒ４’は水素、必要に応じて１つ以上のフッ素で置換されたＣ１〜３のアルコキシを示し、
    Ｒ５’Ｒ６’は同一または異なって、水素原子、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、置換されてもよいヘテロシクロアルキル、またはそれらが結合している窒素原子と一緒にアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、チオモルホリノ、ピペラジニル、ホモピペラジニルを形成し、この際この基はさらにＮＲ９’Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’、オキソ基、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７’で置換されている。
    Ｒ７’は水素、置換されてもよいＣ１〜６アルキル、ＯＨ、ＯＲ８’またはＮＲ５’Ｒ６’を示し、
    Ｒ８’は水素または置換されてもよいＣ１〜６アルキル基及び置換されてもよいヘテロシクロアルキルを示し、
    Ｒ９’は置換されてもよいＣ１〜６アルキル基を示す。）
    で表されるピラゾロピリミジノン誘導体、その塩またはその溶媒和物。
  13. 一般式（ＩＡ’）で表される請求項１２に記載の化合物。
  14. 一般式（ＩＢ’）で表される請求項１２に記載の化合物。
  15. Ｒ１’がシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルから成る群から選択される請求項１２、１３又は１４に記載の化合物。
  16. ＡがＣＲ４’であり且つＲ４’がメトキシ又はエトキシである請求項１２〜１６のいずれかの項に記載の化合物。
  17. Ｒ２’がメチルである請求項１２〜１７のいずれかの項に記載の化合物。
  18. 請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物を有効成分として含むＰＤＥ７阻害剤。
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