DE60211530T2

DE60211530T2 - Pyrrolopyrimidine als mittel zur inhibierung von cysteinproteasen

Info

Publication number: DE60211530T2
Application number: DE60211530T
Authority: DE
Inventors: Claudia Betschart; Kenji Hayakawa; Osamu Tsukuba-shi IRIE; Junichi Sakaki; Genji Iwasaki; Rene Lattmann; Martin Missbach; Naoki Ushiku TENO
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2001-08-30
Filing date: 2002-08-29
Publication date: 2006-12-21
Anticipated expiration: 2022-08-30
Also published as: JP2005502683A; MY157368A; RU2331644C2; WO2003020721A1; DE60211530D1; TWI297690B; CA2458684A1; CN100372849C; RU2004109815A; EP1423391B8; HK1072254A1; CN1549817A; NO328890B1; ES2262888T3; IL198643A; GB0121033D0; AU2002333760B2; PE20030418A1; MXPA04001935A; KR100695845B1

Description

Die Erfindung betrifft Inhibitoren von Cysteinproteasen, insbesondere Pyrrolopyrimidinnitrilcathepsin K inhibitoren und ihre pharmazeutische Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen oder medizinischen Zuständen, worin Cathepsin K beteiligt ist. Die US 5 683 999 A beschreibt cyclische Harnstoffderivate, die als HIV Proteaseinhibitoren brauchbar sind.
Cathepsin K ist ein Vertretrer der Familie von lysosomalen Cysteincathepsinenzymen, beispielsweise der Cathepsine B, K, L und S, die bei verschiedenen Störungen beteiligt sind, einschließlich Entzündung, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (speziell Tumorinvasion und Tumormetastase), koronare Erkrankung, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotische Plaqueruptur und Destabilisierung), Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen, Infektionserkrankungen und immunologisch vermittelten Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstossung).
Demnach liefert die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin
R für H, -R2, -OR2 oder NR1R2 steht,
worin R1 für H, Niederalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, und
R2 für Niederalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, und
worin R1 und R2 unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino,
X für =N oder =C(Z)- steht,
worin Z für H, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH₂-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)₂-R3, -CH₂-C(O)-R3, -CH₂-NR3R4, -R4, -C≡C-CH₂-R5, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylcarbonyl oder -C(P)=C(Q)-R4 steht,
worin
P und Q unabhängig für H, Niederalkyl oder Aryl stehen,
R3 für Aryl, Arylniederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht,
R4 für H, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht, oder
worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Heterocyclylgruppe bilden,
worin N-Heterocyclyl für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Stickstoff steht, der einen heterocyclischen Rest enthält, welcher über ein Stickstoffatom hiervon gebunden ist und 3 bis 8 Ringatome aufweist, die optional weitere 1, 2 oder 3 Heteroatome enthalten, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 für H, optional substituiertes (Niederalkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl Niederalkylacyl, beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl oder Arylacyl, beispielsweise Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)₂) steht und worin das N-Heterocyclyl optional in einer bicyclischen Struktur fusioniert ist, beispielsweise mit einem Benzol- oder Pyridinring und worin das N-Heterocyclyl optional in einer Spirostruktur mit einem drei- bis achtgliedrigen Cycloalkylring oder heterocyclischen Ring gebunden ist, worin der heterocyclische Ring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist, und
worin Heterocyclyl für einen Ring mit 3 bis 10 Ringgliedern steht und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist, und
worin R3 und R4 unabhängig optional durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, beispielsweise 1 bis 3 Gruppen, die aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN oder NO₂ ausgewählt sind oder optional substituiert sind durch (optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino, Aryl, Arylniederalkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin die optionale Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino ausgewählt sind)) und
worin R5 für Aryl, Arylniederalkyl, Aryloxy, Aroyl oder N-Heterocyclyl steht, das wie oben definiert ist und
worin R5 optional substituiert ist durch R7, das für 1 bis 5 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder Oxo oder optional substituiertes (Niederalkoxy, Niederalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), und
worin R7 optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, optional mono- oder diniederalkysubstituiertem Amino, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxy oder Niederalkylamido,
R13 für Niederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl steht, wovon alle unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, und
R14 für H oder optional substituiertes (Aryl, Aryl-W-, Arylniederalkyl-W-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-W-, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-W- (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin) steht, worin -W- für -O-, -C(O)-, -NH(R6), -NH(R6)-C(O), -NH(R6)-C(O)-O- (worin R6 wie oben definiert ist), -S(O)-, -S(O)₂- oder -S- steht,
worin R14 optional substituiert ist durch R18, das für 1 bis 10 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂, Oxo, Amido, Carbonyl, Sulfonamido, Niederalkyldioxymethylen oder optional substituiertes (Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, Aryloxy, Aroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), Heterocyclyl oder Aryl enthaltendes R14 Aryl aufweist, das mit einem Heteroatom-enthaltenden Ring fusioniert ist und worin R18 optional durch R19 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder Oxo oder optional substituiertem (Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Halogenniederalkyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Aryl, Aryloxy, Aroyl (beispielsweise Benzoyl), Acyl (beispielsweise Niederalkylcarbonyl), Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist)), worin R19 optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂, Oxo, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy.
Oben und an anderer Stelle in der vorliegenden Beschreibung haben die folgenden Ausdrücke die folgenden Bedeutungen.
Halo oder Halogen steht für I, Br, Cl oder F.
Der Ausdruck „Nieder", wie er hierin jeweils oben und später in Zusammenhang mit organischen Resten oder Verbindungen erwähnt wird, definiert solche verzweigten oder unverzweigten mit bis zu und einschließlich 7, vorzugsweise bis zu und einschließlich 5 und vorteilhafterweise ein, zwei oder drei Kohlenstoffatomen.
Eine Niederalkylgruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome. Niederalkyl steht beispielsweise für Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobutyl, tert-Butyl oder Neopentyl (2,2-Dimethylpropyl).
Halogen-substituiertes Niederalkyl steht für C₁-C₇ Niederalkyl, das mit bis zu 6 Halogenatomen substituiert ist.
Eine Niederalkoxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 1 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Niederalkoxy steht beispielsweise für Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Isopropoxy, Isobutoxy oder tert-Butoxy.
Eine Niederalken-, -alkenyl- oder -alkenyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Niederalkenniederalkenyl oder Niederalkenyloxy steht beispielsweise für Vinyl, Prop-1-enyl, Allyl, Butenyl, Isopropenyl oder Isobutenyl und die Oxyäquivalente hiervon.
Eine Niederalkin-, -alkinyl- oder -alkinyloxygruppe ist verzweigt oder unverzweigt und enthält 2 bis 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome und enthält zumindest eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Niederalkin oder -alkinyl steht beispielsweise für Ethinyl, Prop-1-inyl, Propargyl, Butinyl, Isopropinyl oder Isobutinyl und die Oxyäquivalente hiervon.
In der vorliegenden Beschreibung umfassen Sauerstoff enthaltende Substituenten beispielsweise Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Carbonyl ihre Schwefel-enthaltenden Homologe, beispielsweise Thioalkoxy, Thioalkenyloxy, Thioalkinyloxy, Thiocarbonyl, Sulfon, Sulfoxid usw.
Aryl steht für carbocyclisches oder heterocyclisches Aryl.
Carbocyclisches Aryl steht für monocyclisches, bicyclisches oder tricyclisches Aryl, beispielsweise Phenyl oder Phenyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch ein, zwei oder drei Reste, die aus Niederalkyl, Niederalkoxy, Aryl, Hydroxy, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Niederalkylendioxy und Oxy-C₂-C₃-alkylen und anderen Substituenten ausgewählt sind, wie dies beispielsweise in den Bei spielen beschrieben ist oder für 1- oder 2-Naphthyl oder für 1- oder 2-Phenanthrenyl. Niederalkylendioxy ist ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Methylendioxy oder Ethylendioxy. Oxy-C₂-C₃-alkylen ist auch ein divalenter Substituent, der an zwei benachbarte Kohlenstoffatome von Phenyl gebunden ist, beispielsweise Oxyethylen oder Oxypropylen. Ein Beispiel für Oxy-C₂-C₃-alkylenphenyl ist 2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl.
Bevorzugt als carbocyclisches Aryl ist Naphthyl, Phenyl oder Phenyl, das wahlweise substituiert ist, wie dies beispielsweise in den Beispielen beschrieben ist, beispielsweise mono- oder disubstituiert durch Niederalkoxy, Phenyl, Halogen, Niederalkyl oder Trifluormethyl.
Heterocyclisches Aryl steht für monocyclisches oder bicyclisches Heteroaryl, beispielsweise Pyridyl, Indolyl, Chinoxalinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzothienyl, Benzofuranyl, Benzopyranyl, Benzothiopyranyl, Furanyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeden solchen substituierten Rest, der speziell mono- oder disubstituiert ist, wie dies oben definiert ist.
Vorzugsweise steht heterocyclisches Aryl für Pyridyl, Indolyl, Chinolinyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thienyl oder jeden solchen substituieren Rest, der speziell mono- oder disubstituiert ist, wie dies oben definiert ist.
Cycloalkyl steht für einen gesättigten cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist, welcher 3 bis 10 Ringkohlenstoffe enthält und vorteilhafterweise Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl ist, das wahlweise durch Niederalkyl substituiert ist.
N-Heterocyclyl ist wie oben definiert. Bevorzugte N-Heterocyclussubstituenten sind wahlweise substituiertes Pyrolidin, Pyrrol, Diazol, Triazol, Tetrazol, Imidazol, Oxazol, Thiazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Piperidin, Piperazin, Morpholin, Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin und wie dies hierin später in den Beispielen beschrieben ist.
Vorzugsweise steht R für H.
Daher liefert die Erfindung in einer bevorzugten Ausführungsform eine Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen Ester hiervon
worin R13 und R14 wie oben definiert sind.
Vorzugsweise steht R13 für Niederalkyl, beispielsweise geradkettiges oder bevorzugter verzweigtkettiges C₁-C₆ Alkyl, beispielsweise speziell 2-Ethylbutyl, Isobutyl oder 2,2-Dimethylpropyl oder C₃-C₆ Cycloalkyl, speziell Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder C₃-C₆ Cycloalkylniederalkyl, beispielsweise C₃-C₆ Cycloalkylmethyl.
Vorzugsweise steht R14 für wahlweise substituiertes Aryl-, Aryl-W-, Arylniederalkyl-W-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₆ Cycloalkyl-W- oder N-Heterocyclyl- oder N-Heterocyclyl-W- (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin.
-W- steht vorzugsweise für -O-, -NH(R27)-, (worin R27 für H oder Niederalkyl steht), -S- oder -S(O)₂-.
R14 steht als Aryloxy vorzugsweise für wahlweise substituiertes Phenoxy, Methylendioxyphenoxy, 3,4-(2-Oxa-1,3-imidazo)phenoxy, 3,4-(2-Oxo-1-thio-3-dihydrofuran)phenoxy, Pyridyloxy, Pyrazinyloxy, Benzopyrazinyloxy, Chinazolinyloxy oder Pyrimidinyloxy.
R14 ist als Aryloxy vorzugsweise wahlweise substituiert durch Halogen, Hydroxy, Niederalkyl, N-Heterocyclylniederalkyl und Trifluormethyl.
Beispiele für R14 als Aryloxy sind Pyridin-4-yloxy, 6-Chlorpyridin-3-yloxy, 6-Methylpyridin-3-yloxy, 3-Chlorpyridin-4-yloxy, 2-Chlorpyridin-4-yloxy, Pyridin-3-yloxy, 3-Methylpyridin-4-yloxy, 2-Hydroxypyridin-4-yloxy, 5-Chlorpyridin-3-yloxy, 4-Imidazolmethylpyridin-3-yloxy, 6-Hydroxypyridazin-3-yloxy, 6-Methoxypyridazin-3-yloxy, 2-Difluormethylpyridin-4-yloxy, 2-Trifluormethylpyridin-4-yloxy, 3,4-(2-Oxa-1,3-imidazo)phenoxy, 3,4-Methylendioxyphenoxy, 3-Trifluormethylphenoxy, 3,4-(2-Oxo-1-thio-3-dihydrofuran)phenoxy, 3-Chlorchinolin-6-yloxy, 4-(4-Acetylpiperazin-1-ylphenoxy, 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenoxy, 4,5-Benzo-2-methylpyrimidin-4-yloxy, 6-Chlorpyrimidin-4-yloxy, 6-(4-Methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yloxy und 6-Morpholin-4-ylpyrimidin-4-yloxy.
R14 steht als Arylniederalkoxy beispielsweise für Pyridinylniederalkyl, beispielsweise Pyridin-4-ylmethoxy.
R14 steht als Arylamin vorzugsweise für wahlweise substituiertes Phenylamino, Pyridylamino oder Pyrimidinylamino.
R14 ist als Arylamin vorzugsweise wahlweise substituiert durch Halogen, Niederalkyl oder Niederalkoxy.
R14 steht als N-Heterocyclylniederalkylamin beispielsweise für Piperidylniederalkyl, beispielsweise Piperidinylethylamino.
R14 steht als Arylcarbonylamino beispielsweise für Benzamid, beispielsweise 4-Fluorbenzamid.
Beispiele für R14 als Arylamin, N-Heterocyclylniederalkylamin und Arylcarbonylamino sind: (4-Chlorphenyl)methylamino, 6-Chlorpyridin-3-ylamino, 6-Methoxypyridin-3-ylamino, 5-Methylpyridin-4-ylamino, Piperidin-1-ylamino, 4-Chlorpyrimidin-2-ylamino oder 4-Fluorbenzamido.
R14 steht als Arylsulfanyl vorzugsweise für wahlweise substituiertes Phenyl, Pyridinyl, Triazolyl oder Thioimidazolyl, beispielsweise Pyridin-2-yl, Pyridin-4-yl, Triazol-3-yl oder Thioimidazol-2-yl.
R14 steht als Cycloalkylsulfanyl vorzugsweise für wahlweise substituiertes C₃-C₆ Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopentylsulfanyl oder Cyclohexylsulfanyl.
R14 steht als Cycloalkylsulfonyl vorzugsweise für wahlweise substituiertes C₃-C₆ Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopentylsulfonyl oder Cyclohexylsulfonyl.
R14 steht als N-Heterocyclyl vorzugsweise für wahlweise substituiertes aromatisches N-Heterocyclyl oder aliphatisches N-Heterocyclyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
R14 steht als aromatisches N-Heterocyclyl vorzugsweise für wahlweise substituiertes Imidazolyl, Benzimidazolyl, Triazolyl, Benztriazolyl, Dihydrosulfonazolyl, Benzdihydrosulfonazolyl oder Terazolyl.
R14 ist als aromatisches N-Heterocyclyl vorzugsweise wahlweise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Niederalkyl, Cyano, Nitro, Aryl (beispielsweise Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl), Aminoaryl, (beispielsweise Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl), Arylniederalkyl (beispielsweise Phenyl, Pyridinyl oder Pyrimidinyl), Carbonylamino, N-Heterocyclylniederalkylcarbonylamino, Hydroxyniederalkylaryl, Halogenaryl oder N-Heterocyclylniederalkylaryl.
Beispiele für R14 als aromatisches N-Heterocyclyl sind: Imidazol-1-yl, 4,5-Dichlorimidazol-1-yl, 2-Methylimidazol-1-yl, 4,5-Dicyanoimidazol-1-yl, 2-Ethylimidazol-1-yl, 2-Phenylimidazol-1-yl, 2,4,5-Trichlorimidazol-1-yl, 4,5-Di(carbonylamino)imidazol-1-yl, 2-Propylimidazol-1-yl, 4,5-Dimethylimidazol-1-yl, 4,5-Benzotriazol-1-yl, 3,4-Benzo-2-dioxo-2S,1N-dihydrothiazolyl, 3-Nitro-[1,2,4]-triazol-1-yl, 3,5-Dibrom-[1,2,4]-triazol-1-yl, 3-Nitro-5-brom-[1,2,4]-triazol-1-yl, 4-Nitroimidazol-1-yl, [1,2,3]-Triazol-2-yl, [1,2,3]-Triazol-1-yl, 4-Methyl-[1,2]-imidazol-1-yl, 3-Amino-[1,2,4]-triazol-1-yl, 3-(2-Piperidin-1-ylamido)-[1,2,4]-triazol-1-yl, Tetrazol-1-yl, Tetrazol-2-yl, 5-Pyrimidinyltetrazol-2-yl, 5-Pyrimidinyltetrazol-1-yl, 5-(4-Hydroxymethylphenyl)tetrazol-2-yl, 5-(3-Fluorphenyl)tetrazol-2-yl, 5-Pyridin-4-yl-tetrazol-2-yl, 5-Pyridin-3-yltetrazol-2-yl, 5-(Pyridin-4-ylmethyl)tetrazol-2-yl, 5-(Piperidin-1-ylmethyl)tetrazol-2-yl, 5-Piperidin-1-yl-tetrazol-2-yl. 5-Pyrrolidin-1-yltetrazol-2-yl, 5-(4-Piperidin-1-ylphenyl)tetrazol-2-yl, 5-(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl)tetrazol-2-yl und 5-(4-[1,2,4]-Triazol-1-ylmethylphenyl)tetrazol-2-yl.
R14 steht als aliphatisches N-Heterocyclyl vorzugsweise für optional substituiertes Piperidinyl [vorzugsweise Piperidin-1-yl], partiell ungesättigtes Piperidinyl, beispielsweise Piperid-3,4-en-1-yl, Piperazinyl [vorzugsweise Piperazin-1-yl] oder Morpholinyl, beispielsweise 1,1-Dioxo-1λ⁶-thiomorpholinyl.
R14 ist als aliphatisches N-Heterocyclyl vorzugsweise wahwleise substituiert mit 1 bis 3 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Oxo-C₃-C₁₀-cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylamino, Halogenniederalkyl, Aryl, Halogenaryl, Nitroaryl, Niederalkylaryl, Niederalkoxyaryl, Diniederalkoxyaryl, Niederalkoxyhalogenaryl, Hydroxyniederalkoxyhalogenaryl, Halogennitroaryl, Niederalkylnitroaryl, Halogenniederalkylnitroaryl, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkylnitroaryl, Niederalkylhalogenaryl, Arylniederalkenylniederalkylcarbonylaryl, Niederalkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, (Arylniederalkoxycarbamoyl)niederalkyl, (Niederalkoxycarbamoyl)niederalkyl, Carboxamidinyl, Halogenarylniederalkyl, Arylniederalkyl, Niederalkylsulfonamidoaryl, Halogenniederalkylsulfonamidoaryl, Halogenniederalkoxyaryl, Halogenniederalkylaryl, Arylaminocarbonyl, Aminoarylcarbonyl-N-heterocyclyl, N-Heterocyclyl, Niederalkyl-N-heterocyclyl, N-Heterocyclylniederalkylamino (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
Beispiel für R14 als aliphatisches N-Heterocyclyl sind: 4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Chlorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(Pyridin-2-yl)piperazin-1-yl, 4-(Pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl, 4-(4-Nitrophenyl)piperazin-1-yl, 4-(3-Prop-2,3-en-1-yl)piperazin-1-yl, 4-(2-Fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Methylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(3-Chlorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Chlorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2,3-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2,4-Difluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Cyanophenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Pyrimidin-4-yl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylcarbonylphenyl)piperazin-1-yl, 4-Methylpiperazin-1-yl, 4-Ethylpiperazin-1-yl, 4-Methylcarbonylpiperazin-1-yl, 4-Pyridin-4-ylpiperazin-1-yl, 4-t-Butoxycarbonylpiperazin-1-yl, 4-Benzoxycarbamoylmethylpiperazin-1-yl, 4-Thiazol-1-ylpiperazin-1-yl, 4-Pyrazin-2-ylpiperazin-1-yl, 4-[3-Chlorpyrazin-2- yl)piperazin-1-yl, 4-(2-Fluor-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Chlor-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl, 4-(5-Ethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl, 4-(2-Methyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl, 4-(2-Trifluormethyl-4-nitrophenylpiperazin-1-yl, 4-(6-Fluorpyridin-3-yl)piperazin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-(2-Fluor-4-methylphenyl)-piperazin-1-yl, 4-(2-Methyl-4-fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-Carboxamidinopiperazin-1-yl, 4-(4-Fluorbenzyl)piperazin-1-yl, 4-(2,4-Difluorbenzyl)piperazin-1-yl, 4-(2,4,5-Trifluorbenzyl)piperazin-1-yl, 4-Butyrylpiperazin-1-yl, 4-Propyrylpiperazin-1-yl, 4-Imidazol-4-ylpiperazin-1-yl, 4-(4-Methylsulfoamidophenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Ethylsulfoamidophenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-2,2,2-Trifluorethylsulfoamidophenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylsulfoamido-2-methylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylsulfoamido-2-fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylsulfoamido-2-chlorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methylsulfoamido-2-trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Ethylsulfoamido-2-fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Trifluormethoxyphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Methoxyphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Trifluormethylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin-1-yl, 4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Ethoxyphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-Ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-(4-[2-Hydroxyethoxy]-2-fluorphenyl)piperazin-1-yl, 4-Cyclopentylpiperazin-1-yl, 4-Ethoxyethylpiperazin-1-yl, 4-Methoxyethylpiperazin-1-yl, 4-Phenylpiperidin-1-yl, 4-Oxopiperidin-1-yl, 4-1,2,9,10-Tetrahydroisochinolin-1-yl, 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl, 4-Hydroxy-4-(4-chlorphenyl)piperidin-1-yl, 4-(4-Chlorphenyl)piperidin-1-yl, 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidin-1-yl, 4-Hydroximinopiperidin-1-yl, 4-Aminopiperidin-1-yl, 4-(3-Imidazol-1-yl-propylamino)piperidin-1-yl, 4-Cyclopropylaminopiperidin-1-yl, 4-Phenylamidopiperidin-1-yl, Triazol-2-ylamidopiperidin-1-yl, 4-(4-(3-Amino)imidazol-1-ylcarbonylpiperazidin-1-yl-piperidin-1-yl, 4-(4-Methylpiperazidin-1-yl)piperidin-1-yl, 4-Pyrrolidin-1-yl-piperidin-1-yl oder 1,1-Dioxo-1λ⁶thiomorpholin-4-yl.
R14 kann wahlweise substituiertes Thiophenyl sein, beispielsweise Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl.
R14 steht als carbocyclisches Aryl vorzugsweise für wahlweise substituiertes Phenyl oder Naphthylenyl, vorzugsweise Phenyl.
R14 ist als carbocyclisches Aryl vorzugsweise wahlweise substituiert mit 1 bis 4 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Oxo, Niederalkyl, Halogenniederalkyl, Sulfonamido, Niederalkylsulfonamido, Niederalkenylsulfonamido, Niederalkoxyniederalkylsulfonamido, Halogenniederalkylsulfonamido, Arylsulfonamido, Halogenarylsulfonamido, Diniederalkylarylsulfonamido, Hydroxyniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkylcarbonylamino, Carboxyniederalkylcarbonylamino, Arylniederalkylsuccinimido, Niederalkoxycarbonylamino, Diniederalkylamino, Diniederalkylaminocarbonyl, Diniederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkylaminoniederalkylaminoniederalkyl, Diniederalkoxyniederalkylaminoniederalkyl, C₃-C₁₀Cycloalkyl, Methylen-1,2-dioxyethylen, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylcarbonyl, N-Heterocyclylniederalkyl, N-Heterocyclylamino, Hydroxyniederalkyl-N-heterocyclylniederalkyl, N-Heterocyclylniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkyl-N-heterocyclyl, Niederalkyl-N-heterocyclylniederalkyl, Niederalkoxy-N-heterocyclyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
Beispiele für R14 als carbocyclisches Aryl sind: Phenyl, Naphthalin-2-yl, 4-(1,2-Dioxyethylmethylen)phen-1-yl, 3,4-Dioxyethylphen-1-yl, 4-Chlorphenyl, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-Morpholin-1-ylphenyl, 4-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-(2-Methoxyethyl)piperazin-1-yl)phenyl, 4- (4-Methylcarbonylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-t-Butoxycarbonylylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-Ethylsulfonylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-Methylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-Methyl-1-yl)phenyl, 4-Hydroxymethylphenyl, 4-Brommethylphenyl, 4-(Diethylaminomethyl)phenyl, 4-(2,2-Dimethoxy)ethylaminophenyl, 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl, 4-Morpholin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-yl)methylphenyl, 4-(4-(2,2-Diethylaminoethylamino)piperazin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(4-Ethylpiperazin-1-yl)phenyl, 4-(4-(1,1-Ethyl(2,2-diethylaminoethyl)amino)piperazin-1-yl)methylphenyl, 4-Methoxyphenyl, 4-n-Propyloxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Trifluormethylphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-n-Butylphenyl, 4-(4-Ethylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(4-Morpholin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(4-Methylcarbonylpiperazin-1-ylmethyl)phenyl, 4-(Imidazol-1-ylmethyl)phenyl, 4-[1,2,4]-Triazol-1-ylmethylphenyl, 4-(Morpholin-4-carbonyl)phenyl, 4-Dimethylaminocarbonylphenyl, 4-(4-Methylpiperazin-1-ylcarbonyl)phenyl, 4-(Morpholin-4-aminocarbonyl)phenyl, 4-Methylsulfonamidophenyl, 4-t-Butoxycarbonylaminophenyl, 4-Dimethylaminophenyl, 4-Aminophenyl, 4-Pyrrol-1-ylphenyl, 4-n-Butylsulfonamidophenyl, 4-Isopropylsulfonamidophenyl, 4-(4-Chlorphenylsulfonamido)phenyl, 4-(1,2-Dimethylimidazol-4-ylsulfonamido)phenyl, 4-Dimethylaminosulfonamido)phenyl, 4-Ethylsulfonamidophenyl, 4-n-Propylsulfonamidophenyl, 4-(Prop-2-en-1-ylsulfonamido)phenyl, 4-(2-Methoxyethylsulfonamido)phenyl, 4-(3-Chlor-n-prop-1-ylsulfonamido)phenyl, 4-(1-Methylimidazol-4-ylsulfonamido)phenyl, 4-(Aminosulfonamido)phenyl, 4-(2,2,2-Trifluoreth-1-ylsulfonamido)phenyl, 4-(N-Methylmethansulfonamido)phenyl, 4-(Methylcarbonylamino)phenyl, 4-(n-Butylcarbonylamino)phenyl, 4-(2-Carboxyeth-1-ylcarbonylamino)phenyl, 4-(4-benzylsuccinamo-1-yl)phenyl.
R14 steht als Pthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin vorzugsweise für wahlweise substituiertes Isoindolyl, beispielsweise Isoindol-2-yl, 2,6-Dioxopiperidin-1-yl, 3,4-Benzo-2,6-dioxoisopiperazin-1-yl, 2,5-Dioxoimidazolidin-1-yl, 2,5-Dioxooxazolidin-1-yl, 1,3-Dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl, 2,5-Dioxothiazolidin-1-yl, 2,6-Dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 2-Oxomorpholino[5,6-?]pyridin-?-yl, 1,4-Dioxo-3,4-dihydro-1H-pthalazinyl, 2,4,8,8-Tetraoxo-1-oxa-8λ⁶-thia-3-azaspiro[4,5]dec-3-yl, 2,4-Dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl oder 2,4-Dioxo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dec-3-yl.
R14 ist als Pthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin vorzugsweise wahlweise substituiert mit 1 bis 8 Substituenten, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Nitro, Cyano, Amino, Oxo, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl, Niederalkoxy, Niederalkoxyniederalkyl, Niederalkoxyniederalkoxyniederalkyl, Halogenniederalkyl, Aryl, Arylniederalkyl, Halogenarylniederalkyl, Halgenaryloxyniederalkylcarbonyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxycarbonyl, Sulfonamido, Niederalkylsulfonamido, Niederalkenylsulfonamido, Niederalkoxyniederalkylsulfonamido, Halogenniederalkylsulfonamido, Arylsulfonamido, N-Heterocyclylarylniederalkyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist).
Beispiele für R14 als Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin sind: 1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, 2,6-Dioxopiperidin-1-yl, 2,5-Dioxo-3-methylimidazol-1-yl, 2,5-Dioxo-4,4-dimethyloxazol-1-yl, 6-Nitro-1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, 2,5-Dioxo-3-N-4,4-trimethylimidazol-1-yl, 2,5-Dioxoimidazol-1-yl, 2,6-Dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 2,5-Dioxothiazolidin-1-yl, 2,5-Dioxooxazolidin-1-yl, 6-Brom-1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, 4,4-Diethyl-2,5-dioxooxazolidin-1-yl, 4,4-Dimethyl-2,5-dioxooxazolidin-1-yl, 6-Methylsulfonamido-1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl, 3-Methyl-1,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-yl, 3-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(2-Chlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(2,4-Dichlorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(3-Fluorpyridin-4-ylmethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Fluorpyridin-3-ylmethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(2-Fluorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(6-Fluorpyridin-2-ylmethyl)-2,6-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 3-(2-Pyrrolidin-1-ylethyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Fluorpyridin-3-ylmethyl)-2,6-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 3-(2,4-Difluorbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(2,4-Difluorbenzyl)-2,6-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 3-Pyrazin-2-yl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Chlorbenzyl)-2,6-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 3-(2-Methoxyethyl)-2,6-dioxo-4,5-dihydro-1H-pyrimidin-1-yl, 3-(2-Methoxyethyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Chlorbenzyl)-4-isopropyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Chlorbenzyl)-4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-(4-Methylpiperazin-1-yl)benzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 3-(4-Piperidin-1-ylbenzyl)-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl, 2,4,8,8-Tetraoxo-1-oxa-8λ⁶-thia-3-azaspiro[4,5]dec-3-yl, 2,4-Dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro-[4,5]dec-3-yl, 8-(4-Chlorbenzyl)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Ethyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-Propyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazasprio[4,5]dec-3-yl, 8-(3,3,3-Trifluor-n-propyl)-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Isobutyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Cyclopropylmethyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-Butyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Methylsulfonyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Methylcarbonyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-n-propyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-cyclopropylmethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-cyclobutylmethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-cyclohexylmethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-prop-2-inyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(2,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(2-ethoxyethyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(2-(2-ethoxy)ethoxymethyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(2-methoxyethyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-(2-(2-methoxy)ethoxyethyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-butylsulfonyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 1-Methyl-8-butylcarbonyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-Propyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro-[4,5]dec-3-yl, 8-(4-Fluorbenzyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-n-Butyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-(3,3,3-Trifluorpropyl)-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Isobutyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 8-Pyrimidin-2-yl, 2,4-Dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-yl, 4-t-Butoxycarbonyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-Phenylsulfanyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-(4-Fluorbenzyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl), 4-(2-Ethoxyethyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-(2-Methoxyethyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-Propargyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-(Butan-1-sulfonyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-Methylsulfonyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl, 4-(4-Chlorphenoxymethylcarbonyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl und 4-(4-Fluorphenyl)-2,6-dioxopiperazin-1-yl.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die Verbindungen der Beispiele.
Die Verbindungen der Formel V' oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14' wie oben für R14 definiert ist, mit der Ausnahme, dass R14 nicht für wahlweise substituiertes carbocyclisches Aryl steht, können durch Kupplung eines Halogenvorläufers der Formel XI
worin R13 wie oben definiert ist und Halo vorzugsweise für Brom steht, mit einem R14' Vorläufer hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel V'' oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14'' für wahlweise substituiertes carbocyclisches Aryl oder Azol steht, können durch Cyclisierung eines entsprechenden carbocyclischen Aryl-1-prop-2-ins oder Azol-1-prop-2-ins der Formel XII mit einem 5-Halogenpyrimidin-2-carbonitrilvorläufer der Formel XIII hergestellt werden
worin Halo vorzugsweise für Br steht und R13 und R14'' wie oben definiert sind.
Die obigen Kupplungs- und Cyclisierungsreaktionen können unter verschiedenen Bedingungen und in Gegenwart von Lösemitteln oder anderen Reagenzien, einschließlich Katalysatoren und Cofaktoren ausgeführt werden, wie dies in der Technik bekannt ist und wie dies beispielsweise später in den Beispielen beschrieben ist.
Die Ausgangsmaterialien können hergestellt werden und die gekuppelten und cyclisierten Produkte können in andere Verbindungen der Formel V und Salze und Ester hiervon mittels Methoden und Verfahren umgewandelt werden, wie sie in der Technik bekannt sind und hierin später in den Beispielen beschrieben sind.
Demnach liefert die vorliegende Erfindung ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I
wie sie vorher definiert sind, die umfassen

i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel V' oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14' wie oben für R14 definiert ist, mit der Ausnahme, dass R14' nicht für optional substituiertes carbocyclisches Aryl steht, Kupplung eines Halogenvorläufers der Formel XI
worin R13 wie oben definiert ist und Halo vorzugsweise für Brom steht, mit einem R14' Vorläufer oder
ii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel V'' oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14'' für optional substituiertes (carbocyclisches Aryl oder Azol) steht, Cyclisierung eines entsprechenden carbocyclischen Aryl-1-prop-2-ins oder Azol-1-prop-2-ins der Formel XII mit einem 5-Halogenpyrimidin-2-carbonitrilvorläufer der Formel XIII
worin Halo vorzugsweise für Br steht und R13 und R14'' wie oben definiert sind und danach, falls erwünscht, Umwandlung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel I oder in ein Salz oder einen Ester hiervon.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden entweder in der freien Form oder als Salz hiervon erhalten, falls salzbildende Gruppen vorhanden sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit basischen Gruppen können in Säureadditionssalze, speziell pharmazeutisch annehmbare Salze umgewandelt werden. Diese werden beispielsweise gebildet mit anorganischen Säuren, wie Mineralsäuren, beispielsweise Schwefelsäure, einer Phosphorsäure oder einer Halogenwasserstoffsäure, mit organischen Carbonsäuren, wie mit C₁-C₄ Alkancarbonsäuren, die beispielsweise unsubstituiert oder substituiert sind mit Halogen, beispielsweise Essigsäure, wie mit gesättigten oder ungesättigten Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, wie Hydroxycarbonsäuren, beispielsweise Glycolsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure oder Citronensäure, wie mit Aminosäuren, beispielsweise Asparaginsäure oder Glutaminsäure, oder mit organischen Sulfonsäuren, wie C₁-C₄ Alkansulfonsäuren (beispielsweise Methansulfonsäure) oder Arylsulfonsäuren, die unsubstituiert oder substituiert sind (beispielsweise durch Halogen). Bevorzugt sind Salze, die mit Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure und Maleinsäure gebildet werden.
In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den freien Verbindungen und den Verbindungen in Form ihrer Salze, ist, wenn eine Verbindung in diesem Zusammenhang genannt wird, auch ein entsprechendes Salz gemeint, vorausgesetzt es ist unter den Bedingungen möglich oder geeignet.
Die Verbindungen einschließlich ihrer Salze können auch in Form ihrer Hydrate erhalten werden oder enthalten andere Lösemittel, die für ihre Kristallisation verwendet wurden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften in Säugern und sind insbesondere als Inhibitoren von Cathepsin K brauchbar.
Die hemmenden Cathepsin K Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro durch Messen der Hemmung von beispielsweise rekombinantem humanem Cathepsin K gezeigt werden.
Der in vitro Test wird folgendermaßen ausgeführt:
Für Cathepsin K:
Der Test wird in Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen bei Umgebungstemperatur mittels rekombinantem humanem Cathepsin K ausgeführt. Die Hemmung von Cathepsin K wird bei einer konstanten Enzymkonzentration (0,16 nM) und Substratkonzentration (54 mM Z-Phe-Arg-AMCA, Peptide Institute Inc. Osaka, Japan) in 100 mM Natriumphosphatpuffer pH 7,0 ausgeführt, worin 2 mM Dithiothreit, 20 mM Tween 80 und 1 mM EDTA enthalten sind. Cathepsin K wird mit den Inhibitoren für 30 Minuten vorinkubiert und die Reaktion wird durch die Zugabe von Substrat gestartet. Nach 30 Minuten Inkubation wird die Reaktion durch die Zugabe von E-64 (2 mM) gestoppt und die Fluoreszenzintensität wird auf einem Mikrotiterplattenlesegerät jeweils bei Anregungs- und Emissionswellenlängen von 360 und 460 nm gemessen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben typischerweise HK₅₀ Werte für die Hemmung von humanem Cathepsin K von weniger als etwa 100 nM bis hinunter zu etwa 1 nM oder weniger, vorzugsweise etwa 5 nM oder weniger, beispielsweise etwa 0,5 nM. So haben bei spielsweise die Verbindungen der Beispiele 6–15 und 7–45 HK₅₀ Werte für die Hemmung von Cathepsin K von jeweils 1 nM und 0,6 nM.
In Anbetracht ihrer Aktivität als Inhibitoren von Cathepsin K sind die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere bei Säugern als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Erkrankungen und medizinischen Zuständen brauchbar, die erhöhte Spiegel von Cathepsin K umfassen. Solche Erkrankungen umfassen Erkrankungen, bei denen eine Infektion durch Organismen beteilgt ist, wie Pneumocystis carinii, Trypanasoma cruzi, Trypanasoma brucei, Crithidia fusiculata wie auch parasitäre Erkrankungen, wie Schistosomiasis und Malaria, Tumoren (Tumorinvasion und Tumormetastase) und andere Erkrankungen, wie metachromatische Leukodystrophie, muskuläre Dystrophie, Amytrophie und ähnliche Erkrankungen.
Cathepsin K ist bei Erkrankungen mit übermäßigem Knochenverlust beteiligt und daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe solcher Erkrankungen verwendet werden, einschließlich Osteoporose, Zahnfleischerkrankungen, wie Gingivitis und Periodontitis, Pagets Erkrankung, Hypercalzämie der Malignität, beispielsweise durch Tumor induzierte Hypercalzämie und metabolische Knochenerkrankung. Ebenfalls können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen mit übermäßigem Knorpel- oder Matrixabbau verwendet werden, einschließlich Osteoarthritis und rheumatoider Arthritis, wie auch bestimmten neoplastischen Erkrankungen, die eine Expression von großen Mengen an proteolytischen Enzymen und einen Matrixabbau umfassen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Prävention oder Behandlung einer Herzerkrankung, Atherosklerose (einschließlich atherosklerotischer Plaqueruptur und Destabilisierung), Autoimmunerkrankungen, Atemwegserkrankungen und immunologisch vermittelten Erkrankungen (einschließlich Transplantatabstossung) indiziert.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere zur Prävention oder Behandlung von Osteoporose verschiedener Genese indiziert (beispielsweise juveniler, menopausaler, postmenopausaler, posttraumatischer, durch Alter, Cortocosteroidtherapie oder Inaktivität verursachter).
Nützliche Effekte werden in in vitro und in vivo pharmakologischen Tests evaluiert, die allgemein in der Technik bekannt sind, wie dies hierin erläutert ist.
Die oben erwähnten Eigenschaften sind in in vitro und in vivo Tests, vorteilhafterweise mittels Säugen, beispielsweise Ratten, Mäuse, Hunde, Kaninchen, Affen oder isolierter Organe und Gewebe wie auch Säugerenzympräparationen, die entweder natürlich oder beispielsweise durch rekombinante Technologie hergestellt sind, darstellbar. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro in Form von Lösungen, beispielsweise vorzugsweise wässrigen Lösungen oder Suspensionen und in vivo enteral oder parenteral, vorteilhafterweise oral, beispielsweise als Suspension oder in wässriger Lösung oder als feste Kapsel oder Tablettenformulierung angewendet werden. Die in vitro Dosierung kann Konzentrationen zwischen etwa 10^–5 mol/l und 10^–9 mol/l aufweisen. Die in vivo Dosierung kann in Abhängigkeit des Verabreichungswegs zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg betragen.
Die Antiarthritiswirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis kann mittels Modellen gezeigt werden, wie dem Rattenmodell der Adjuvansarthritis oder ähnlichen, wie dies vorher beschrieben wurde (R. E. Esser et al., J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Osteoarthritis kann mittels Modellen bestimmt werden, wie dem partiellen lateralen Meniskektomiemodell beim Kaninchen oider ähnlichem, wie dies vorher beschrieben wurde (Colombo et al., Arth. Rheum. 1993, 26, 875–886). Die Wirksamkeit der Verbindungen im Modell kann mittels histologischer Bewertungsverfahren quantifiziert werden, wie dies vorher beschrieben wurde (O'Byrne et al., Inflamm. Res. 1995, 44, S117–S118).
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Osteoporose kann mittels eines Tiermodells bestimmt werden, wie der ovarektomierten Ratte oder anderer ähnlicher Arten, beispielsweise dem Kaninchen oder dem Affen, worin die Testverbindungen dem Tier verabreicht werden und die Anwesenheit von Markern der Knochenresorption im Urin oder Serum gemessen wird (beispielsweise beschrieben in Osteoporos Int. (1997) 7: 539–543).
Demnach liefert die Erfindung in weiteren Aspekten:
Eine erfindungsgemäße Verbindung zur Verwendung als Pharmazeutikum,
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine erfindungsgemäße Verbindung als Wirkstoff enthält,
ein Verfahren zur Behandlung eines Patienten, der an einer Erkrankung oder einem medizinischen Zustand leidet oder hierfür empfindlich ist, worin Cathepsin K beteiligt ist, das die Verabreichung einer wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an den Patienten umfasst, und
die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, worin Kathepsin K beteiligt ist.
Die vorliegende Erfindung liefert Verfahren zur Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen und ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze oder pharmazeutische Zusammensetzungen hiervon bei Säugern zur Hemmung von Kathepsin K und zur Behandlung von Cathepsin K abhängigen Störungen, wie den Cathepsin K abhängigen Zuständen, die hierin beschrieben sind, beispielsweise Entzündung, Osteoporose, rheumatoide Arthritis und Osteoarthritis.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur selektiven Hemmung der Cathepsin K Aktivität bei einem Säuger, das die Verabreichung einer wirksamen Cathepsin K hemmenden Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einer Säuger umfasst, der dessen bedarf.
Genauer gesagt betrifft dies ein Verfahren zur Behandlung der Osteoporose, rheumatoiden Arthritis, Osteoarthritis und Entzündung (und anderer Erkrankungen, wie dies oben angegeben ist) bei Säugern, das die Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung an einen Säuger umfasst, der dessen bedarf.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern und nicht als Beschränkungen hiervon aufgefasst werden. Die Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Falls nichts anderes erwähnt ist, werden alle Verdampfungen unter verringertem Druck ausgeführt, vorzugsweise zwischen etwa 15 und 100 mm Hg (= 20–133 mbar). Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien wird durch Standardanalyseverfahren bestätigt, beispielsweise Mikroanalyse und spektroskopische Eigenschaften (beispielsweise MS, IR, NMR). Die verwendeten Abkürzungen sind die herkömmlich in der Technik verwendeten.
Beispiele
Beispiel 1 beschreibt die Herstellung der 6-Brommethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilderivate, die Schlüsselzwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der Formel V sind.
Beispiel 1-1 6-Brommethyl-7-neopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A) 5-Brom-2-chlor-4-(neopentyl)aminopyrimidin (A)
Neopentylamin (30 ml, 0,255 mol) wird tropfenweise bei 0°C über 20 min zu einer Lösung aus 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (29,17 g, 0,128 mol) in MeOH (230 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 20 min bei 0°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, für 3 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml EtOAc suspendiert, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (80 ml) und Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (800 g Silicagel, Hexan/EtOAc 5:1) unter Bildung des Produkts (A) (32,64 g, 92%) chromatographiert. Weisse Kristalle.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00 (S), 3,36 (d, J = 8,0), 5,52–5,61 (br, s), 8,12 (S). Rf 0,48 (Hexan/EtOAc 5:1).
B) 5-Brom-2-cyano-4-(neopentyl)aminopyrimidin (B)
Bei Raumtemperatur werden zu einer wässrigen Lösung (26 ml) aus NaCN (8,610 g, 0,176 mol) nacheinander DMSO (33 ml), DABCO (4,395 g, 39,2 mmol) und eine Lösung der Verbindung A (32,59 g, 0,117 mol) in DMSO (200 ml) gegeben. Das Gemisch wird für 2 h bei 60°C gerührt, in Eiswasser (ca 750 ml) gegossen, extrahiert (2 × 200 ml EtOAc und 2 × 200 ml Et₂O) und getrocknet (MgSO₄). Die organische Phase wird mit SiO₂ (90 g) eingedampft und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (850 g Silicagel, Hexan/EtOAc 4:1) unter Bildung des Produkts (B) (28,95 g, 92%) als heilgelber Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,00 (s), 3,38 (d, J = 8,0), 5,14–5,29 (br.s), 8,30 (s). Rf 0,43 (Hexan/EtOAc 4:1).
C) Propargyl(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)ether (C)
Bei 0°C wird 3,4-Dihydro-2H-pyran (173 ml, 1,90 mol) tropfenweise über 10 min zu einer Lösung aus Propargylalkohol (88,49 g, 1,58 mol) und TsOH × H₂O (16,08 g, 84,53 mmol) in CH₂Cl₂ (880 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 80 min bei 0°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, für 3 h gerührt, mit Et₃N (12 ml) behandelt und eingedampft. Eine Vakuumdestillation (20 mm Hg, 80°C) ergibt die Verbindung C (224 g, quantitativ) als farbloses Öl.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,46–1,70 (m, 4H), 1,70–1,91 (m, 2H), 2,41 (t, J = 2,2), 3,49–3,58 (m, 1H), 3,81–3,88 (m, 1H), 3,49–3,58 (m, 1H), 4,23 (dd, J = 15, 2,2), 4,30 (dd, J = 15, 2,2), 4,83 (t, J = 3,0).
D) 2-Cyano-4-(neopentyl)amino-5-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)prop-1-inyl]pyrimidin (D)
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung der Verbindung B (42,50 g, 0,158 mol) und der Verbindung C (44 ml, 0,313 mol) in trockenem DMF (420 ml) mit Et₃N (66 ml, 0,473 mol), CuI (3,1 g, 16,3 mmol) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (5,0 g, 7,1 mmol) behandelt. Das Gemisch wird für 2 h bei 80°C gerührt, in Eiswasser (ca. 3000 ml) gegossen, extrahiert (2 × 400 ml EtOAc und 3 × 300 ml Et₂O), mit 2% wässriger Na₂EDTA Lösung (2 × 350 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die organische Phase wird mit SiO₂ (120 g) behandelt, eingedampft und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (1800 g Silicagel, Hexan/EtOAc 2:1) unter Bildung des Produkts (D) (47,14 g, 92%) als oranger Feststoff chromatographiert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,47–1,70 (m, 4H), 1,70–1,92 (m, 2H), 3,31–3,43 (m, 2H), 3,52–3,61 (m, 1H), 3,84–3,92 (m, 1H), 4,53 (AB q, J = 7,0), 4,86 (t, J = 3,0), 5,89–5,97 (br.s), 8,21 (s). Rf 0,44 (Hexan /EtOAc 2:1)
E) 7-Neopentyl-6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)methyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (E)
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung der Verbindung D (43,94 g, 0,134 mol) in trockenem DMF (350 ml) mit DBU (7,1 ml, 47,5 mmol) behandelt, für 2 h bei 100°C gerührt, in Eiswasser (ca. 2500 ml) gegossen, extrahiert (2 × 500 ml EtOAc und 2 × 500 ml Et₂O), mit H₂O (2 × 300 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Eine Lösung des Rückstands in CH₂Cl₂/MeOH 1:1 (1000 ml) wird mit Aktivkohle (10 g) behandelt, bei 40°C für 30 min gerührt und filtriert. Ein Eindampfen des Filtrats ergibt das Produkt (E) (40,86 g, 93%) als braunen Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,10 (s), 1,51–1,70 (m, 4H), 1,70–1,90 (m, 2H), 3,53–3,63 (m, 1H), 3,83–3,94 (m, 1H), 4,22 (s), 4,67 (t, J = 3,0), 4,75 (d, J = 13,0), 5,04 (d, J = 13,0), 6,58 (s), 8,93 (s). Rf 0,38 (Hexan/EtOAc 2:1).
F) 6-Hydroxymethyl-7-neopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (F)
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung der Verbindung E (40,86 g, 0,124 mol) in THF (300 ml) mit MeOH (600 ml) und TsOH × H₂O (2,30 g, 12,1 mmol) behandelt, für 3 h gerührt, mit Et₃N (1,75 ml) behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird in 30 ml EtOAc suspendiert und filtriert. Ein Waschen des Kuchens mit EtOAc (100 ml) ergibt das Produkt (F) (20,76 g, Ansatz 1). Das Filtrat wird eingedampft, in 500 ml CH₂Cl₂ gelöst, mit H₂O (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml EtOAc suspendiert und filtriert. Ein Waschen des Kuchens mit EtOAc (30 ml) ergibt weiter das Produkt (F) (2,65 g, Ansatz 2). Das Filtrat wird mit SiO₂ (30 g) behandelt, eingedampft und der Rückstand wird auf einer Silicagelsäule (300 g Silicagel, CH₂Cl₂/EtOAc 3:2) unter Bildung von zusätzlichen Verbindung F (2,58 g, Ansatz 3) chromatographiert. Das Vereinigen der Ansätze 1–3 ergibt die Verbindung F (25,99 g, 87%) als gelben Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,10 (s), 1,90 (t, J = 6,0), 4,23 (s), 4,98 (d, J = 6,0), 6,68 (s), 8,92 (s). Rf 0,46 (CHCl₃/EtOAc 3:2).
G) 6-Brommethyl-7-neopentyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Bei 0°C wird eine Lösung aus CBr₄ (56,1 g, 0,17 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) tropfenweise über 15 min zu einer Lösung der Verbindung F (20,65 g, 84,5 mmol) und Ph₃P (44,2 g, 0,17 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) gegeben. Nach dem Rühren für 30 min bei 0°C wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt und für 3 h gerührt. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (300 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die organische Phase wird mit SiO₂ (70 g) behandelt, eingedampft und der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule gegeben. FC (800 g Silicagel, Hexan/EtOAc 7:4) ergibt die Titelverbindung (20,36 g, 78%) als gelben Feststoff.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,12 (s), 4,27 (s), 4,72 (s), 4,84 (s), 6,75 (s), 8,95 (s). Rf 0,44 (Hexan/EtOAc 7:4).
Beispiel 2 beschreibt die Herstellung von 6-Aryloxy-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carboxamidderivaten.
Beispiel 2-1 6-(6-Chlorpyridin-3-yloxymethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,3 mmol) wird in DMSO (oder DMF) (4 ml) gelöst. Zu der Lösung werden 2-Chlor-5-hydroxypyridin (1,56 mmol) und K₂CO₃ (1,69 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 11 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) und Et₂O (zweimal) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung des Produkts mit 99% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 2-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 2-1 angegeben sind.
Tabelle 2-1
2-20 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(pyridin-4-yloxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilhydrochlorid
Zu einer oben erhaltenen Lösung aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(pyridin-4-yloxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,31 mmol) in Acetonitril (3 ml) und CH₂Cl₂ (5 ml) wird 4 N Chlor wasserstoff in Dioxan (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Lösemittel wird unter Bildung des Produkts mit 94% Ausbeute verdampft.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,0 (s, 9H), 4,27 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,38–7,46 (m, 2H), 8,71–8,78 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
2-21
6-(2-Difluormethyl)pyridin-4-yloxymethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Herstellung von 2-Difluormethylpyridin-4-ol
Ein Gemisch aus (E)-4-Methoxy-but-3-en-2-on (20 mmol) und Ethyldifluoracetat (24 mmol) wird tropfenweise zu einem Gemisch aus Kalium-tert-butoxid (26 mmol) und Diethylether (50 ml) unter Stickstoffatmosphäre bei –15°C über 30 min gegeben. Das Gemisch kann sich auf Raumtemperatur langsam über 3 h erwärmen. Nach dem Kühlen auf 0°C werden Essigsäure (26 mmol) und H₂O (10 ml) nacheinander tropfenweise zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in i-Propanol (30 ml) gelöst. Zu der Lösung wird konzentriertes HCl (2 ml) gegeben und das Gemisch wird für 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in i-Propanol (20 ml) gelöst. Zu der Lösung wird 28% wässriges NH₃ (50 mmol) gegeben und das Gemisch wird für 20 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung des 2-Difluormethylpyridin-4-ols mit 32% Ausbeute gereinigt.
Oben erhaltenes 2-Difluormethylpyridin-4-ol (1,18 mmol) wird in CH₃CN (5 ml) gelöst. Zu der Lösung werden 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7-H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,98 mmol) und Kaliumcarbonat (2,25 mmol) gegeben. Das Gemisch kann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung von 6-(2-Difluormethylpyridin-4-yloxymethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 76% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,28 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,04 (s, 9H), 4,24 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,62 (t, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,24 (d, 1H), 8,54 (d, 1H), 9,01 (s, 1H).
2-22 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(6-methoxypyridazin-3-yloxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Oben erhaltenes 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(6-hydroxypyridazin-3-yloxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,296 mmol) wird in DMSO (1 ml) gelöst. Zu der Lösung werden nacheinander K₂CO₃ (0,385 mmol) und Mel (0,354 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 h gerührt. Nach der Entfernung der Niederschläge durch Filtration wird das Filtrat durch HPLC (Wasser–0,1% TFA:Acetonitril–0,1% TFA) gereinigt. Die Fraktionen werden gesammelt, mit 5% wässrigem NaHCO₃ basisch gemacht und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung des Produkts mit 19% Ausbeute konzentriert.
Rf (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,04 (s, 9H), 3,67 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 8,98 (s, 1H).
2-23 7-Cyclohexyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)phenoxymethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Ein Gemisch der Verbindung 12-4 (siehe unten) (1,1 mol), i-Pr₂NEt (12 ml) und CuI (0,11 mmol) und trockenem DMF (6 ml) wird bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 Tage erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 9% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,60 (CH₂Cl₂:MeOH = 1:5).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) 1,31–1,46 (m, 3H), 1,68–1,78 (m, 1H), 1,87–1,98 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,46 (brs, 8H), 2,57–2,70 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 4,36 (tt, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,68 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,93 (s, 1H).
2-24 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-methylpiperzin-1-ylmethyl)phenoxymethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
Gemäß dem oben beschriebenen Verfahren wird die Verbindung 12-7 (siehe unten) in die Titelverbindung umgewandelt. Ausbeute 12%.
Rf = 0,57 (CH₂Cl₂:MeOH = 1:5).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,46 (brs, 8H), 3,47 (s, 2H), 4,26 (s, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 6,94 (d, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,96 (s, 1H).
2-25 6-(6-Chlorpyrimidin-4-yloxymethyl)-7-(2,2-dimetylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,0 mmol) in THF (10 ml) wird NaH (1,2 mmol) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Nach 15 min Rühren wird 4,6-Dichlorpyrimidin (1,1 mmol) zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 92% Ausbeute erhalten.
Rf = 0,49 (AcOEt:n-Hexan = 1:2).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 4,26 (s, 2H), 5,74 (s, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,97 (s, 1H).
2-26 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-yloxymethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
Ein Gemisch der oben erhaltenen Verbindung 2-25 (0,3 mmol), 4-Methylpiperazin (0,36 mmol) und Triethylamin (0,9 mmol) in DMF (5 ml) wird bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit H₂O verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 93% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,15 (AcOEt:n-Hexan = 1:2).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,03 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 2,44–2,47 (m, 4H), 3,59–3,62 (m, 4H), 4,24 (s, 2H), 5,64 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
2-27 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(6-morpholin-4-yl-pyrimidin-4-yloxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Ein Gemisch der Verbindung 2-25 (0,32 mmol), Morpholin (0,38 mmol) und Triethylamin (0,96 mmol) in DMF (5 ml) wird bei 60°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 17 h erhitzt. Nach dem Kühlen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit H₂O verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 97% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,17 (AcOEt:n-Hexan = 1:2).
¹H NMR (400 MHz CDCl₃) δ 1,03 (s, 9H), 3,57 (t, 4H), 3,77 (t, 4H), 4,24 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 5,85 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Beispiel 3 beschreibt die Herstellung von 6-Arylamino-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilderivaten.
Beispiel 3-1 6-{[(4-Chlorphenyl)-methylamino]methyl}-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
Zu einer Lösung aus 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1 mmol) in DMF (oder DMSO) (5 ml) werden 4-Chlor-N-methylanilin (1,2 mmol) und Kaliumcarbonat (2,4 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 50°C für 13 h erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit AcOEt verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch HPLC (n-Hexan:AcOEt) unter Bildung des Produkts mit 27 Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,69 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (s, 9H), 3,03 (s, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 6,62–6,69 (m, 2H), 7,17–7,23 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen (Raumtemperatur, Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie) werden die folgenden Verbindungen der Formel 3-1 erhalten, wie dies unten in Tabelle 3-1 identifiziert sind.
Tabelle 3-1
3-6 6-[(4-Chlorpyrimidin-2-ylamino)methyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Herstellung des 6-Aminomethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils A
Zu einer Lösung aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (B) (15,0 mmol) in MeOH (150 ml) wird Hydrazinmonohydrat (30,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 4 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 55% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,21 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,01 (s, 9H), 4,15 (s, 2H), 4,16 (d, 2H), 6,65 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Oben erhaltenes 6-Aminomethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (A) (1,0 mmol) und 2,4-Dichlorpyrimidin (1,2 mmol) werden in Toluol (15 ml) gelöst. Zu einer Lösung werden Pd(OAc)₂ (0,05 mmol), (t-Bu)2P(o-biphenyl) (0,1 mmol) und CsCO₃ (1,5 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Die Suspension wird unter Stickstoffatmosphäre für 20 h am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 14% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,40 (AcOEt:n-Hexan = 2:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,06 (s, 9H), 4,21 (s, 2H), 4,93 (d, 2H), 5,58 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,68 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,89 (s, 1H).
3-7 N-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-fluorbenzamid
Zu einer Lösung aus 4-Fluorbenzoesäure (0,75 mmol) in Toluol (5 ml) werden tropfenweise Oxalylchlorid (1,125 mmol) und ein Tropfen DMF bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei 70°C für 30 min erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des Oxalylchlorids und Lösemittels konzentriert. Der Rückstand wird in THF (5 ml) gelöst und oben erhaltenes 6-Aminomethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,5 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur für 1 h wird das Reaktionsgemisch mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃ verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Bildung des Produkts mit 96% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,26 (AcOEt:n-Hexan = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (s, 9H), 4,20 (s, 2H), 4,94 (d, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,15 (t, 2H), 7,83–7,86 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).
Beispiel 4 beschreibt die Herstellung von 6-Arylsulfanyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilderivaten.
Beispiel 4-1
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(pyridin-2-ylsulfanylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,65 mmol) in DMF (10 ml) wird 2-Mercaptopyridin (0,78 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt und in wässriges Natriumhydrogencarbonat gegossen. Die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung des Produkts mit 81 Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens und unter Verwendung der Ausgangsmaterialien (K₂CO₃ wird als Base für die Beispiele 4-4, 4-6 und 4-7 verwendet) und Bedingungen (Reinigung durch Aluminiumoxidsäulenchromatographie für die Beispiele 4-4 und 4-5) werden die folgenden Verbindungen der Formel 4-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 4-1 identifiziert sind.
Tabelle 4-1
4-8
6-Cyclopentansulfonylmethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung des oben erhaltenen Sulfids von Beispiel 4-4 (0,25 mmol) in Dichlormethan (20 ml) werden Natriumhydrogencarbonat (0,89 mmol) und m-Chlorperbenzoesäure (0,62 mmol) gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt und in wässriges Natriumsulfit gegossen. Die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung des Produkts mit 39% Ausbeute konzentriert.
4-9
6-Cyclon-hexansulfonylmethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Diese Verbindung wird aus der Verbindung von Beispiel 4-7 (0,44 mmol) auf ähnliche Weise wie in den Beispielen für 4-8 beschrieben, erhalten. Eine Reinigung der entstehenden Feststoffe durch Waschen mit Methanol ergibt das Produkt mit 59% Ausbeute.
Die Verbindungen der Formel 4-2, wie sie in Tabelle 4-2 angegeben sind, werden wie oben beschrieben hergestellt:
Tabelle 4-2
Beispiel 5 beschreibt die Herstellung der 6-Azol-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilderivate.
Beispiel 5-1 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-imidazol-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
1-Prop-2-inyl-1H-imidazol (15 mmol) wird in DMF bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung werden 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (8 mmol), Triethylamin (24 mmol), Kupfer(I)iodid (0,8 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (0,4 mmol) nacheinander gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C unter Stickstoffatmosphäre für 3 h erhitzt. Nach dem Kühlen bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit H₂O und AcOEt verdünnt und mit Celite filtriert. Die organische Phase wird aufgenommen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt:MeOH = 20:1) unter Bildung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-imidazol-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 64% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens aber mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 5-1 wie unten in Tabelle 5-1 angegeben, erhalten.
Tabelle 5-1
5-16 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-nitro-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (3 mmol) und 3-Nitro-[1,2,4]triazol (3 mmol) werden in DMSO (20 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (6 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Gemisch kann bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 1:5) unter Bildung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-nitro-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 41% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen, werden die folgenden Verbindungen der Formel 5-2 wie unten in Tabelle 5-2 angegeben, erhalten.
Tabelle 5-2
5-23 6-(3-Amino-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung des oben erhaltenen Nitrotriazols (0,49 mmol) in MeOH wird PtO₂ (25 mg) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird im Vakuum konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt:MeOH = 20:1) unter Bildung des 6-(3-Amino-[1,2,4]triazol-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 85% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,24 (AcOEt:MeOH = 10:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,05 (s, 9H), 4,15 (brs, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
5-24 N-{1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-2-piperidin-1-yl-acetamid
Das oben erhaltene Aminotriazol (5-23) (1,61 mmol) wird in CH₂Cl₂ (40 ml) gelöst. Zu der Lösung werden nacheinander Pyridin (2,09 mmol) und Chloracetylchlorid (1,93 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt:MeOH = 10:1) unter Bildung des 2-Chlor-N-{1-[2-cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}acetamids als Zwischenprodukt mit 88% Ausbeute erhalten. Das Zwischenprodukt (0,52 mmol) wird in DMF (10 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung werden nacheinander Kaliumcarbonat (1,55 mmol) und Piperidin (0,78 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 5 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (AcOEt:MeOH = 10:3) unter Bildung des N-{1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1H-[1,2,4]triazol-3-yl}-2-piperidin-1-yl-acetamids mit 62% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,27 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 1,48–1,47 (brm, 2H), 1,67–1,61 (brm, 4H), 2,54 (brs, 4H), 3,12 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 5,62 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 7,93 (brs, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,78 (brs, 1H).
5-25 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-tetrazol-2-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril 5-26 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-tetrazol-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,33 mmol) und 1H-Tetrazol (0,65 mmol) werden in DMF (3 ml) gelöst. Zu der Lösung wird K₂CO₃ (0,98 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 23 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung der Verbindung A mit 45% Ausbeute und der Verbindung B mit 48% Ausbeute zur Elution gereinigt.
Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formeln 5-3 und 5-4 erhalten, wie dies in Tabelle 3 und Tabelle 4 angegeben ist.
Tabelle 5-3
Tabelle 5-4
5-28 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[5-(4-hydroxymethylphenyl)tetrazol-2-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
Herstellung von [4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]methanol
4-Hydroxymethylbenzonitril (7,5 mol) wird in trockenem DMF (20 ml) gelöst. Zu der Lösung werden Natriumazid (8,3 mmol) und Ammoniumchlorid (1,9 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei 110°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 24 h erhitzt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. MeOH wird zu dem Rückstand gegeben und filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung des rohen Produkts mit 57% Ausbeute konzentriert.
[4-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]methanol (3,5 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,2 mmol) werden in DMF (5 ml) gelöst. K₂CO₃ (3,5 mmol) wird zu der Lösung gegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 4 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 98% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen des oben beschriebenen Verfahrens und mittels geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 5-5 erhalten, wie dies in Tabelle 5-5 angegeben ist.
Tabelle 5-5
5-38 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[5-(4-piperidin-1-ylmethylphenyl)tetrazol-2-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
Herstellung von 6-[5-(4-Chlormethylphenyl)tetrazol-2-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Die oben erhaltene Verbindung 5-28 (1,1 mmol) und i-Pr₂NEt (3,4 mmol) werden in CH₂Cl₂ (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wird Methansulfonylchlorid (2,3 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 94% Ausbeute gereinigt.
Oben erhaltenes 6-[5-(4-Chlormethylphenyl)tetrazol-2-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,23 mmol) wird in DMF (5 ml) gelöst. Zu der Lösung wird Piperidin (0,69 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch kann bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre über Nacht rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 100% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 5-6 erhalten, wie sie unten in Tabelle 5-6 angegeben sind.
Tabelle 5-6
Beispiel 6 beschreibt die Herstellung von 6-Piperazinyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril.
Beispiel 6-1 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Suspension aus NaH (0,91 mmol) in DMF (10 ml) werden 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,04 mmol) und 18-Kronen-6 (0,003 mmol) bei 0°C gegeben. Zu dem Gemisch wird 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,65 mmol) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:1 ergibt 227 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 83% Ausbeute.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-1 angegeben sind.
Tabelle 6-1
6-17 6-[4-(4-Acetylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,33 mmol) und 1-(4-Piperazin-1-yl-phenyl)ethanon (0,39 mmol) werden in DMF (3 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (0,78 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 3 h erhitzt. Nach der Extraktion des Gemisches mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. AcOEt wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 1:1 (V/V) gereinigt. Das Produkt wird mit 51,8% Ausbeute erhalten.
Rf = 0,68 (n-Hexan:AcOEt = 1:5).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren mittels der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-2 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-2 angegeben sind.
Tabelle 6-2
6-30 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-(5-Ethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (3,543 mmol) in EtOH (13 ml) werden Triethylamin (1,5 ml) und 2-Chlor-5-ethyl-pyrimidin (3,540 mmol) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss unter Rühren für 6 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung des Produkts mit 41% Ausbeute konzentriert.
Rf = 0,45 (n-Hexan:AcOEt = 10:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,19 (t, 3H), 1,49 (s, 9H), 2,47 (q, 2H), 3,49 (dd, 4H), 3,76 (dd, 4H), 8,18 (s, 2H).
B. 5-Ethyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin
Zu 4-(5-Ethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (1,881 mmol) in CH₂Cl₂ (5,5 ml) wird Trifluoressigsäure (5,5 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur und mit gesättigtem Natriumbicarbonat bei 0°C für 1 h gerührt. Die wässrige Phase wird mit CH₂Cl₂ extrahiert und die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung des Produkts mit 89% Ausbeute konzentriert. Das rohe Produkt wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
Rf = 0,33 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,21 (t, 3H), 2,51 (q, 2H), 3,21 (dd, 4H), 4,10 (dd, 4H), 8,22 (s, 2H).
C. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(5-ethylpyrimidin-2-yl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu Natriumhydrid (0,978 mmol) und 18-Kronen-6 (0,041 mmol) in DMF (2,5 ml) Suspension wird 5-Ethyl-2-piperazin-1-yl-pyrimidin (1,058 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Nach 10 Minuten wird 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,814 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 h gerührt und mit Eiswasser gestoppt. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 60% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,28 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (s, 9H), 1,19 (s, 3H), 2,43–2,55 (m, 4H), 3,77–3,84 (m, 6H), 4,38 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,17 (s, 2H), 8,91 (s, 1H).
6-31 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 1-(2-Methyl-4-nitrophenyl)piperazin
Eine Suspension aus Piperazin (3,0 mmol), N,N-Diisopropylethylamin (6,0 mmol) und 2-Fluor-5-nitrotoluol (7,5 mmol) in Acetonitril wird bei 50°C für 3 h und dann bei 100°C für 9,5 h gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 85% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-3 angegeben sind.
Tabelle 6-3
B. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung der Verbindung 1.1 (0,83 mmol) in DMF werden 1-(2-Methyl-4-nitrophenyl)-piperazin (1,0 mmol) und Kaliumcarbonat (1,0 mmol) gegeben. Die Suspension wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 14 h wird die entstehende gelbe Suspension in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 79% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-4 angegeben sind.
Tabelle 6-4
6-36 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-(6-Fluorpyridin-3-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension aus Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesterhydrochlorid (0,75 mmol), 5-Brom-2-fluorpyridin (0,90 mmol), (R)-2,2'-bis(Diphenylphosphino)-1,1'binaphthyl (0,038 mmol), Palladiumacetat (0,038 mmol) und Cäsiumcarbonat (1,8 mmol) in toluol wird bei 80°C für 7 h und dann bei 100°C für 4 gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 43% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,61 (n-Hexan:AcOEt = 1:1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,48 (s, 9H), 3,08 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 6,83 (dd, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,80 (d, 1H).
B. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(6-fluorpyridin-3-yl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 4-(6-Fluorpyridin-3-yl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,32 mmol) in CH₂Cl₂ wird Trifluoressigsäure (3,2 mmol) bei 0°C gegeben und die Lösung wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 2 h wird die Lösung wieder auf 0°C gekühlt. Zu der Lösung werden DMF, Kaliumcarbonat (1,9 mmol) und die Verbindung 1.1 (0,28 mmol) gegeben. Die entstehende Suspension wird bei Raumtemperatur für 2,5 h gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie, gefolgt von Waschen der entstehende Feststoffe mit MeOH ergibt das Produkt mit 63% Ausbeute.
Rf = 0,32 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (s, 9H), 2,63 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,78 (brs, 1H), 8,91 (s, 1H).
6-37 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
4 N HCl/Dioxan wird zu 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester bei 0°C gegeben und bei 25°C für 90 min gerührt. Ether wird zu dem Rückstand unter Bildung eines Niederschlags gegeben, der durch Filtration gesammelt wird. Das rohe Produkt wird in MeOH gelöst und durch Umkehrphasen HPLC gereinigt. Die Fraktionen (Fraktion Nr. 23–25) werden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird durch Verdampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 58,1%.
Rf = 0,30 (CH₂Cl₂:MeOH = 8:2).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,01 (s, 9H), 2,43 (br, 4H), 2,90 (br, 4H), 3,76 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 8,89 (s, 1H).
6-38 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-fluor-4-methylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Suspension aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,32 mmol), 4-Brom-3-fluortoluol (3,84 mmol), Biphenyl-2-yl-di-tert-butylphosphan (0,064 mmol), Palladiumacetat (0,064 mmol), Cäsiumcarbonat (0,45 mmol) in 1,4-Dioxan wird bei 100°C für 24 h gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt das Produkt mit 18% Ausbeute.
Rf = 0,56 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,02 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,63 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 6,77–6,87 (m, 3H), 8,90 (s, 1H).
6-39 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-(4-fluor-2-methylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
Eine Suspension aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,20 mmol), 2-Brom-5-fluortoluol (2,0 mmol), (R)-2,2'-bis-(Diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl (0,039 mmol), Palladiumacetat (0,039 mmol) und Cäsiumcarbonat (0,28 mmol) in Toluol wird bei 110°C für 24 h gerührt und in Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 24 Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,56 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,03 (s, 9H), 2,28 (s, 3H), 2,59 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,86 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,78–6,91 (m, 2H), 6,95 (dd, 1H), 8,90 (s, 1H). 6-40 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-carboxamidin
A. (tert-Butoxycarbonylimino-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-yl}methyl)carbaminsäure-tert-butylester
(tert-Butoxycarbonyliminopiperazin-1-yl-methyl)carbaminsäure-tert-butylester (1,3 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,86 mmol) werden in DMF (10 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (2,6 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt. Wasser und AcOEt werden zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 75% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,50 (n-Hexan:AcOEt = 1:2).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,01 (s, 9H), 1,52 (brs, 18H), 2,52 (t, 4H), 3,59 (brs, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H). B. 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-carboxamidin
(tert-Butoxycarbonylimino-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-yl}methyl)carbaminsäure-tert-butylester (0,48 mmol) wird in Dioxan (10 ml) gelöst und 4 N HCl in Dioxan (5 ml) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Wasser und AcOEt werden zugegeben und die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 3% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,26 (CH₂Cl₂:MeOH = 1:4).
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD) δ 1,09 (s, 9H), 2,59 (t, 4H), 3,49 (t, 4H), 3,93 (s, 2H), 4,40 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 8,98 (s, 1H).
6-41 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,4 mmol) und 1-Brommethyl-4-fluor-benzol (0,6 mmol) werden in DMF (5 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (0,6 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 50°C für 3 h erhitzt. Nach dem Verdünnen des Gemisches mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. AcOEt wird verdampft und der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC gereinigt. Das Produkt wird mit 90,5% Ausbeute erhalten.
Rf = 0,32 (n-Hexan:AcOEt = 1:5).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-5 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-5 angegeben sind.
Tabelle 6-5
6-45 6-(4-Butyrylpiperazin-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Es werden Buttersäure (0,35 mmol) und 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2.3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,29 mmol) in DMF (10 ml) gelöst und mit Eis gekühlt. HOBt (0,42 mmol) und WSCD × HCl (0,42 mmol) werden zu der kalten Lösung gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei 4°C bis 25°C über Nacht gerührt. Nachdem gesättigtes Ammoniumchlorid zu dem Re aktionsgemisch gegeben wurde, wird das Gemisch mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, das mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan:AcOEt = 1:1 (V/V), n-Hexan:AcOEt = 1:4 (V/V) und n-Hexan:AcOEt = 1:9 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 43,2%.
Rf = 0,19 (n-Hexan:AcOEt = 1:5)
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-6 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-6 angegeben sind.
Tabelle 6-6
6-48 N-(4-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-yl}phenyl)methansulfonamid
Zu einer Suspension einer katalytischen Menge an PtO₂ in MeOH (20 ml) und AcOEt (20 ml) wird 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(5-nitropyrimidin-2-yl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril (1,15 mmol) gegeben und das Gemisch wird unter N₂ Atmosphäre gerührt. Nach dem Rühren für 3 h wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Amins reduziert. Zu einer Lösung des rohen Amins in Pyridin (10 ml) wird Methansulfonylchlorid (1,99 mmol) bei 0°C gegeben und das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung von 296 mg des gewünschten N-(4-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperazin-1-yl}phenyl)methansulfonamids mit 49% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,52 (nur AcOEt).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (s, 9H), 2,55–2,65 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 3,15–3,25 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,17 (brs, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,15 (d, 2H), 8,91 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-7 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-7 angegeben sind.
Tabelle 6-7
Die folgenden Beispiele 6-51 bis 6-62 werden ähnlich hergestellt:
6-57
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-trifluormethoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,63 (m, 2H), 3,19 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 8,89 (s, 1H). MH+: 473

6-58
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-methoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,62 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,8–6,95 (m, 4H), 8,91 (s, 1H). MH+: 419.

6-59
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-trifluormethylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,62 (m, 4H), 3,28 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 8,91 (s, 1H). MH+ 457.

6-60
6-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,64 (m, 4H), 2,9–3,1 (bs, 4H), 3,76 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,4–6,5 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,84 (d, 1H), 8,89 (s, 1H). MH+ 449.

6-61
6-[4-(3,4-Dimethylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,18 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,60 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,67 (m, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,91 (s, 1H). MH+: 417.

6-62
6-[4-(2,6-Dimethylphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 2,16 (s, 6H), 2,55 (m, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,82 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,97 (m, 3H), 8,91 (s, 1H). MH+: 417.

6-63
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-ethoxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,03 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,61 (m, 4H), 3,08 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 3,98 (q, 2H), 4,35 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,8–6,95 (m, 4H), 8,91 (s, 1H). MH+: 433.

6-64
6-(4-Cyclopentylpiperazin-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,00 (s, 9H), 1,3–1,9 (m, 8H), 2,1–2,8 (bm, 9H), 3,76 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,81 (s, 1H). MH+: 381.

6-65
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,00 (s, 9H), 1,18 (t, 3H), 2,3–2,7 (bm, 8H), 2,58 (t, 2H), 3,59 (q, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,89 (s, 1H). MH+: 385.

6-66
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(3-methoxypropyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 0,98 (s, 9H), 1,73 (m, 2H), 2,3–2,6 (m, 10H), 3,30 (s, 3H), 3,40 (t, 2H), 3,76 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 8,87 (s, 1H). MH+: 385.

6-67
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(2-methoxyethyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃): 1,00 (s, 9H), 2,4–2,7 (bm, 8H), 2,58 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,50 (t, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). MH+: 371.

6-68
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril

¹H NMR (CDCl₃, 2 Rotamere): 1,03 (s, 9H), 1,6–1,9 (m, 3H), 2,17 (bt, 1H), 2,51 (m, 1H), 2,93 (bd, 1H), 3,80 (s, 1H), 4,26 (s, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,71 (s, 0,5H), 4,84 (s, 0,5H), 6,59 (s, 0,5H), 6,76 (s, 0,5H), 7,1–7,4 (m, 3H), 8,81 (s, 0,5H), 8,96 (bs, 0,5H). MH+: 388.

6-69 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2- carbonitril
A. 4-(2-Fluor-4-formylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
3,4-Difluorbenzaldehyd (281 mmol) und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (366 mmol) werden in DMF (400 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (422 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C für 24 h erhitzt. Nachdem das Gemisch mit AcOEt extrahiert wurde, wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt: 3:1 (V/V) gereinigt.
Rf: 0,23 (n-Hexan:AcOEt = 3:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H), 3,20–3,23 (m, 4H), 3,59–3,62 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 7,52–7,60 (m, 2H), 9,84 (s, 1H).
B. 4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-(2-Fluor-4-formylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (97 mmol) in CH₂Cl₂ (600 ml) wird m-Chlorperbenzoesäure (194 mmol) bei 0°C für 5 min gegeben und NaHCO₃ (243 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 20 min gerührt und bei Raumtemperatur für 1 h. Zu dem Gemisch wird m-Chlorperbenzoesäure (48,5 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, langsam mit gesättigtem NaHCO₃ bei 0°C gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird verdampft. Zu dem Rückstand wird 10% KOH/EtOH bei 0°C gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Nachdem das Gemisch mit AcOEt extrahiert wurde, wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird auf Silicagel (Eluent: n-Hexan, n-Hexan:AcOEt = 5:1, n-Hexan:AcOEt = 4:1, n-Hexan:AcOEt = 3:1) unter Bildung von 8,5 g des gewünschten 4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters chromatographiert.
Rf: 0,47 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,48 (s, 9H), 1,50–2,00 (br, 1H), 2,91–2,94 (m, 4H), 3,57–3,59 (m, 4H), 6,53–6,62 (m, 2H), 6,83 (t, 1H).
C. 4-(4-Ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyll)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (17 mmol) und Ethylbromid (21 mmol) werden in DMF (50 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (21 mmol) wird zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C für 3 h erhitzt. Nach der Extraktion des Gemisches mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan, n-Hexan:AcOEt = 4:1 (V/V) gereinigt.
Rf = 0,68 (n-Hexan:AcOEt = 4:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,39 (t, 3H), 1,48 (s, 9H), 2,92–2,95 (m, 4H), 3,57–3,59 (m, 4H), 3,97 (q, 2H), 6,59–6,66 (m, 2H), 6,87 (t, 1H).
D. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 4-(4-Ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (12 mmol) in CH₂Cl₂ (150 ml) wird TFA (29 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfen entfernt und unter Bildung des rohen Produkts, 1-(4-Ethoxy-2-fluorphenyl)piperazin, getrocknet. Zu dem rohen Produkt in DMF (50 ml) wird anschließend Kaliumcarbonat (30 ml) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 15 min gerührt. 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (12 mmol) wird zu dem Gemisch bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 2:1 (V/V) gereinigt.
Rf = 0,26 (n-Hexan:AcOEt = 2:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,02 (s, 9H), 1,38 (t, 3H), 2,62–2,64 (m, 4H), 3,00–3,02 (m, 4H), 3,84 (s, 2H), 3,96 (q, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,58–6,65 (m, 2H), 6,87 (t, 1H), 8,90 (s, 1H).
6-70 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-{4-[2-fluor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl}-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-(2-Fluor-4-formylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
3,4-Difluorbenzaldehyd (281 mmol) und Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (366 mmol) werden in DMF (400 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (422 mmol) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 100°C für 24 h erhitzt. Nach der Extraktion mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 3:1 (V/V) gereinigt.
Rf = 0,23 (n-Hexan:AcOEt = 3:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H), 3,20–3,23 (m, 4H), 3,59–3,62 (m, 4H), 6,98 (t, 1H), 7,52–7,60 (m, 2H), 9,84 (s, 1H).
B. 4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-(2-Fluor-4-formylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (97 mmol) in CH₂Cl₂ (600 ml) wird m-Chlorperbenzoesäure (194 mmol) bei 0°C für 5 min gegeben und NaHCO₃ (243 mmol) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 20 min und bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Zu dem Gemisch wird m-Chlorperbenzoesäure (48,5 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt, langsam mit gesättigtem NaHCO₃ bei 0°C gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird verdampft. Zu dem Rückstand wird 10% KOH/EtOH bei 0°C gegeben und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Nach der Extraktion des Gemisches mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan, n-Hexan:AcOEt = 5:1, n-Hexan:AcOEt = 4:1, n-Hexan:AcOEt = 3:1 unter Bildung des gewünschten 4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters gereinigt.
Rf = 0,47 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,48 (s, 9H), 1,50–2,00 (br, 1H), 2,91–2,94 (m, 4H), 3,57–3,59 (m, 4H), 6,53–6,62 (m, 2H), 6,83 (t, 1H).
C. 4-{2-Fluor-4-[2-tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Suspension aus NaH (21,3 mmol) in DMF (50 ml) wird anschließend 4-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (17,8 mmol) bei 0°C gegeben. Zu dem Gemisch wird 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2H-pyran (24,9 mmol) bei 0°C gegeben und das Gemisch wird für 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan, n-Hexan:AcOEt = 6:1, n-Hexan:AcOEt = 4:1 ergibt den gewünschten 4-{2-Fluor-4-([2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester.
Rf = 0,53 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,48 (s, 9H), 1,51–1,85 (m, 7H), 2,92–2,95 (m, 4H), 3,50–3,59 (m, 5H), 3,76–3,81 (m, 1H), 3,86–3,91 (m, 1H), 4,00–4,05 (m, 1H), 4,08–4,15 (m, 1H), 4,69 (t, 1H), 6,64–6,72 (m, 2H), 6,87 (t, 1H).
D. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-{4-[2-fluor-4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl}-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (45,2 mmol) wird zu 4-{2-Fluor-4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (22,6 mmol) in MeOH (50 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Nach der Extraktion mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft. Zu dem Rückstand in CH₂Cl₂ (9 ml) wird TFA (17,5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Lösemittel wird durch Verdampfen entfernt und unter Bildung eines braunen rohen öligen Produkts, nämlich 2-(3-Fluor-4-piperazin-1-yl-phenoxy)ethanol, getrocknet. Zu dem rohen Produkt in DMF (100 ml) wird anschließend Kaliumcarbonat (113 mmol) bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 15 min gerührt. 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (22,6 mmol) wird bei 0°C zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 3 h gerührt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 3:2 (V/V) gereinigt.
Rf = 0,42 (n-Hexan:AcOEt = 1:5).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,02 (s, 9H), 1,94 (t, 1H), 2,62–2,64 (m, 4H), 3,01–3,03 (m, 4H), 3,85 (s, 2H), 3,92–3,96 (m, 2H), 4,01–4,04 (m, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,62–6,69 (m, 2H), 8,90 (s, 1H).
6-71 6-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)pyridin
Das Grignard Reagenz, das aus Magnesium (5 g) und 1-Brom-2,4-dimethoxybenzol (38 g) in THF (300 ml) hergestellt wird, wird bei Raumtemperatur zu 4-Brompyridinhydrochloridsalz in THF (10 ml) gegeben. Das Gemisch wird unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 4 M Natriumhydroxidlösung neutralisiert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingedampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 1:1 (V/V) gereinigt. MSAPCI⁺ (M + H)⁺ = 216.
B. 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidin
4-(2,4-Dimethoxyphenyl)pyridin (6,9 g) wird in einem Gemisch aus Ethanol (140 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (3,5 ml) gelöst. PtO₂ (0,7 g) wird zugegeben und das Gemisch wird unter Wasserstoffatmosphäre für 8 Stunden gerührt. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung wird zur Trockne eingedampft.
MSAPCI⁺ (N + H)⁺ = 222.
C. 6-[4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidin-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-2-carbonitril
6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (2,2 g) und 4-(2,4-Dimethoxyphenyl)piperidin (2,0 g) werden in Aceton (30 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (3,6 g) wird zu der Lösung gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Ethylacetat wird verdampft und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 1:1 (V/V) gereinigt.
Smp. 60–63°C.
¹H NMR (CDCl₃): 1,02 (s, 9H), 1,5–1,9 (m, 4H), 2,19 (bt, 2H), 2,8–3,0 (m, 3H), 3,7–3,9 (m, 8H), 4,39 (s, 2H), 6,4–6,5 (m, 2H), 6,58 (bs, 1H), 7,08 (d, 1H), 8,88 (s, 1H).
MS-APCI⁺ (M + H)⁺ = 448.
6-72 6-{4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]piperidin-1-ylmethyl}-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
0,5 g an Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril, 0,7 g an 4-Piperazin-1-yl-phenol und 1,1 g Kaliumcarbonat werden in 5 ml Aceton bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat/Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Behandlung mit Dichlormethan wird 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril als gelber Feststoff erhalten.
0,24 g an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-hydroxyphenyl)piperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 0,128 g Dimethylaminoethan HCl werden in 2 ml Aceton in Anwesenheit von 0,41 g Kaliumcarbonat gerührt. Nach 18 Stunden wird das Gemisch mit Ethylacetat/Wasser extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf Silicagel mittels CH₂Cl₂/MeOH unter Bildung von 6-{4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]piperazin-1-ylmethyl}-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril als farbloses Wachs chromatographiert.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-8 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-8 angegeben sind.
Tabelle 6-8
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-9 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-9 angegeben sind.
Tabelle 6-9
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-10 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-10 angegeben sind.
Tabelle 6-10
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 6-11 erhalten, wie sie unten in Tabelle 6-11 angegeben sind.
Tabelle 6-11
Beispiel 7 beschreibt die Herstellung von 6-Piperidinylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril.
Beispiel 7-1 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 100 mg (0,32 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 150 mg (0,96 mmol) Piperidin-4-on in 5 ml DMF werden 88 mg (0,64 mmol) an K₂CO₃ bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit H₂O gestoppt und das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie unter Bildung von 96 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 92% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,03 (s, 9H), 2,47 (t, 4H), 2,78 (t, 4H), 3,90 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 7,26 (s, 2H), 8,91 (s, 1H).
Rf = 0,26 (AcOEt:n-Hexan = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 7-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-1 angegeben sind.
Tabelle 7-1
7-6
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-hydroxyiminopiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 100 mg (0,30 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 0,047 ml (0,75 mmol) Pyridin in 5 ml CH₂Cl₂ werden 52 mg (0,75 mmol) Hydroxylamin bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 24 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit H₂O gestoppt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 100 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-hydroxyiminopiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 98% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,01 (s, 9H), 1,55 (s, 1H), 2,35 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,58 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 3,81 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 6,59 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Rf = 0,47 (AcOEt).
7-7 6-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu dem Gemisch aus 100 mg (0,30 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril, 40 mg (0,60 mmol) an [1,2,4]Triazol-4-ylamin und 0,16 ml (1,1 mmol) Triethylamin in 5 ml CH₂Cl₂ werden 58 mg (0,48 mmol) MgSO₄ bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch wird für 17,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des MgSO₄ filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Imins reduziert. Zu einer Lösung des rohen Imins in 5 ml MeOH werden 13 mg (0,33 mmol) NaBH₄ bei –10 bis –20°C gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 1 h bei 0°C gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml Aceton wird das Gemisch konzentriert, mit H₂O verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 85 mg des gewünschten 6-(4-Aminopiperidin-1-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 85% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,00 (s, 9H), 1,51–1,62 (m, 4H), 1,87–1,91 (m, 2H), 2,21 (brt, 2H), 2,70–2,71 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Rf = 0,16 (AcOEt:n-Hexan = 4:1).
7-8 Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(3-imidazol-1-yl-propylamino)piperidin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu dem Gemisch aus 100 mg (0,30 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-oxo-piperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril, 60 mg (0,48 mmol) an 3-Imidazol-1-yl-propylamin und 0,15 ml (1,1 mmol) Triethylamin in 5 ml CH₂Cl₂ werden 58 mg (1,1 mmol) MgSO₄ bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 15,5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Entfernung des MgSO₄ filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Imins reduziert. Zu einer Lösung des rohen Imins in 5 ml MeOH werden 13 mg (0,33 mmol) NaBH₄ bei –10 bis –20°C gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 4,5 h bei 0°C gerührt. Nach der Zugabe von 5 ml Aceton wird das Gemisch konzentriert, mit H₂O verdünnt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 95 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(3-imidazol-1-yl-propylamino)piperidin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 73% Ausbeute gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 7-2 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-2 angegeben sind.
Tabelle 7-2
7-11 Herstellung von 1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)piperidin-4-carbonsäurephenylamid
Zu einer Lösung aus 100 mg (0,32 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 230 mg (0,96 mmol) an Piperidin-4-carbonsäurephenylamid in 5 ml DMF werden 130 mg (0,96 mmol) K₂CO₃ bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 130 mg des gewünschten 1-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]piperidin-4-carbonsäurephenylamids mit 95% Ausbeute erhalten.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 7-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-3 angegeben sind.
Tabelle 7-3
7-16 Herstellung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,1-dioxo-1λ⁶-thiomorpholin-4-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 0,54 g (2 mmol) an 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril und 0,75 g (4,3 mmol) an 4-Propargylthiomorpholin-1,1-dioxid in 5 ml DMF werden 0,84 ml (6 mmol) Triethylamin, 0,38 g (2 mmol) Kupfer(I)iodid und 0,14 g (0,2 mmol) an Pd(PPh₃)₂Cl₂ unter einer Stickstoffatmosphäre gegeben. Das Gemisch wird für 31 Stunden bei 80°C gerührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, mit AcOEt verdünnt, mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC (H₂O–0,1% TFA/CH₃CN–0,1% TFA) gereinigt. Die Fraktionen werden gesammelt, mit 5% wässrigem NaHCO₃ basisch gemacht, mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der entstehende Rückstand wird dann durch HPLC (n-Hexan/AcOEt) unter Bildung von 0,01 g des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,1-dioxo-1λ⁶-thiomorpholin-4-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 1,4% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,01 (s, 9H), 3,0–3,15 (m, 8H), 3,95 (s, 2H), 4,28 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 8,93 (s, 1H).
Rf = 0,57 (n-Hexan:AcOEt = 1:5).
7-17 Herstellung von 6-{4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]piperidin-1-ylmethyl}-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Es werden 1 g an 4-Pyridin-4-yl-phenol, 1,3 g an (2-Chlorethyl)dimethylamin-HCl und 2,42 g K₂CO₃ für 48 h unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Chloroform verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Nach dem Eindampfen zur Trockne wird der Rückstand auf Silicagel mit CH₂Cl₂/MeOH/NH₃ konz. = 90:10:1 unter Bildung des Dimethyl-[2-(4-pyridin-4-yl-phenoxy)ethyl]amins als braunes Pulver chromatographiert.
Es werden 0,38 g Dimethyl-[2-(4-pyridin-4-ylphenoxy)ethyl]amin in 15 ml EtOH/H₂O = 80:20 gelöst und 0,35 ml HCl konz. und 80 mg an PtO₂ werden zugegeben und das Gemisch wird unter 1 atm Wasserstoffgas für 6 Stunden gerührt. Nach der Filtration über Celite und Eindampfen wird das Dihydrochloridsalz von Dimethyl-[2-(4-piperidin-4-yl-phenoxy)ethyl]amin als farbloses Öl erhalten.
Es werden 0,22 g an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril, 0,23 g Dimethyl-[2-(4-piperidin-4-yl-phenoxy)ethyl]aminbishydrochlorid und 0,5 g Kaliumcarbonat in 2 ml Aceton bei 25°C für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat/Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie auf Silicagel mittels CH₂Cl₂/MeOH = 90:10 wird 6-{4-[4-(2-Dimethylaminoethoxy)phenyl]piperidin-1-ylmethyl}-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril als gelber Feststoff erhalten.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 7-4 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-4 angegeben sind.
Tabelle 7-4
7-37 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-Oxo-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus Piperidin-4-on × H₂O × HCl (86,9 g, 0,57 mol) in Dioxan/H₂O (600 ml/400 ml) werden Di-t-butyldicarbonat (135,9 g, 0,62 mol) und NaOH (47,5 g, 1,18 mol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines gelben Feststoffs konzentriert.
Ausbeute: Quantitativ
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 1,50 (s, 9H), 2,44 (t, 4H), 3,72 (t, 4H).
B. 2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-oxo-Piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (30,0 g, 151 mmol) in MeOH (100 ml) werden nacheinander H₂O (40 ml), Ammoniumcarbonat (331 mmol) und Natriumcyanid (226 mmol) in H₂O (60 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 h unter Bildung eines Niederschlags gerührt, der abfiltriert wird und mit H₂O und Ether auf dem Filter gewaschen wird.
Ausbeute: 88%.
¹H NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆): 1,40 (s, 9H), 1,44–1,51 (m, 2H), 1,63–1,70 (m, 2H), 3,10 (br, 2H), 3,78–3,81 (m, 2H), 8,39 (brs, 1H), 10,7 (br, 1H).
C. 3-Methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (3,60 g, 13 mmol) in DMSO (30 ml) werden Mel (2,27 g, 16 mmol) und Kaliumcarbonat (2,40 g, 17 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 18 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 3,8 g des gewünschten Produkts eingedampft.
Ausbeute: quantitativ. Rf = 0,60 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 1,47 (s, 9H), 1,59–1,62 (m, 2H), 1,98–2,04 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,18–3,24 (m, 2H), 3,97–4,00 (m, 2H), 6,08 (brs, 1H).
D. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 3-Methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (10,0 g, 35 mmol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wird TFA (27,2 ml, 353 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels wird Ether zu dem Rückstand gegeben und die amorphe Phase wird filtriert und getrocknet (Ausbeute: 96%, Rf = 0,21 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)). Zu dem rohen Produkt (10,1 g, 34 mmol) in DMSO (100 ml) werden Diisopropylethylamin (12,23 ml, 70 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (7,99 g, 26 mmol) zu dem Gemisch bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird konzentriert und Diethylether wird zu dem Rückstand unter Bildung eines blassgelben Feststoffs gegeben, der filtriert wird und durch CH₃CN unter Bildung des Produkts mit 81% Ausbeute umkristallisiert wird.
Rf = 0,30 (AcOEt).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 1,01 (s, 9H), 1,64–1,68 (m, 2H), 2,10–2,17 (m, 2H), 2,24–2,29 (m, 2H), 2,88–2,93 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,95 (brs, 1H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-5 angegeben sind.
Tabelle 7-5
7-46 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-3-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-3-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,2 g, 0,48 mmol) in DMF (2 ml), werden NaH (22 mg, 0,55 mmol) und Mel (50 ml, 0,55 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels CH₂Cl₂:MeOH = 25:1 (V/V) und CH₂Cl₂:MeOH = 15:1 (V/V) unter Bildung von 71 mg des gewünschten Produkts mit 34% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,80 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 0,90 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,57–1,68 (m, 4H), 1,96–2,04 (m, 2H), 2,74–2,77 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,89–2,96 (m, 2H), 3,46 (t, 3H), 3,87 (s, 3H), 4,32 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel II erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-6 angegeben sind.
Formel II
Tabelle 7-6
7-51 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 3-Methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (1 g, 3,53 mmol) in DMF (10 ml) werden NaH (211 mg, 5,4 mmol) und n-Propylbromid (384 μl, 4,24 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 4 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu einer Lösung aus 3-Methyl-2,4-dioxo-1-propyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (3,53 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml), wird TFA (5 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels wird H₂O zu dem Rückstand gegeben und lyophilisiert. Zu dem rohen Produkt (1,5 g, 4,42 mmol) in DMSO (10 ml) werden Kaliumcarbonat (1,2 g, 8,82 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,7 g, 2,28 mmol) zu dem Gemisch bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 3:1 unter Bildung von 386 mg des gewünschten Produkts mit 24% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,33 (n-Hexan:AcOEt = 1:3).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 0,94 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,62–1,70 (m, 4H), 1,93–2,01 (m, 2H), 2,74–2,77 (m, 2H), 2,91–3,00 (m, 5H), 3,17 (dd, 2H), 3,87 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 6,62 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel III erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-7 angegeben sind.
Formel III
Tabelle 7-7
7-54 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-ethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]-dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 2,4-Dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]-decan-3,8-dicarbonsäure-di-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (3 g, 11,1 mmol) in DMF (10 ml) werden (Boc)₂O (4,9 g, 22,2 mmol) und Triethylamin (3,1 ml, 22,2 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. AcOEt wird zu dem Rückstand unter Bildung eines weissen Pulvers gegeben.
Ausbeute: 2,5 g (62%).
Rf = 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 1,47 (s, 9H), 1,58 (s, 9H), 1,65–2,68 (m, 2H), 2,01–2,07 (m, 2H), 3,22–3,28 (m, 2H), 3,94–3,98 (m, 2H), 6,41 (brs, 1H).
B. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-ethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 2,4-Dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-3,8-carbonsäure-di-tert-butylester (0,4 g, 1,1 mmol) in DMF (8 ml) werden NaH (80 mg, 2,2 mmol) und Ethylbromid (166 μl, 2,16 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 15 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Zu einer Lösung aus 1-Ethyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-3,8-dicarbonsäure-di-tert-butylester (1,1 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird TFA (10 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels wird Ethylether zu dem Rückstand unter Bildung von 34 mg des gewünschten Produkts mit 10% Ausbeute gegeben. Zu einer Lösung aus 1-Ethyl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-2,4-dion (30 mg, 0,096 mmol) in DMSO (1 ml) werden Kaliumcarbonat (13,8 mg, 0,1 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3]-d-pyrimidin-2-carbonitril (30,7 mg, 0,1 mmol) zu dem Gemisch bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 3 h gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die vereinigten Extrakte werden konzentriert und der Rückstand wird durch präparative Umkehrphasen HPLC unter Bildung von 20 mg des gewünschten Produkts mit 3,6 Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,19 (n-Hexan:AcOEt = 1:3).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 1,01 (s, 9H), 1,22 (t, 3H), 1,63–1,66 (m, 2H), 2,09–2,16 (m, 2H), 2,23–2,28 (m, 2H), 2,88–2,93 (m, 2H), 3,56 (q, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,76 (brs, 1H), 6,59 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel III erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-8 angegeben sind.
Formel III
Tabelle 7-8
7-57 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-3-propyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]-dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 2,4-Dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]-decan-8-carbonsäurebenzylester
Zu einer Lösung aus 4-Oxopiperidin-1-carbonsäurebenzylester (25 g, 0,11 mol) in EtOH (400 ml) werden Kaliumcarbonat (4,4 g, 0,03 mol) und 2-Hydroxy-2-methylpropionitril (68,5 ml, 0,75 mol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 h gerührt. Nach der Entfernung des Lösemittels wird der Rückstand mit AcOEt extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines gelben Feststoffs (36,2 g) konzentriert. Zu einer Lösung des rohen gelben Feststoffs (36,2 g) in Toluol (450 ml) werden Chlorsulfonylisocyanat (10,3 ml, 0,12 mol) und Triethylamin (18 ml, 0,13 mol) bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2,5 h am Rückfluss erhitzt und eingedampft. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 24,8 g des gewünschten Produkts eingedampft.
Ausbeute: 70%.
¹H NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆): 1,47–1,93 (m, 4H), 3,12–3,23 (m, 2H), 3,90–3,96 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 7,31–7,38 (m, 5H).
B. 3-Propyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]decan-2,4-dion
Zu einer Lösung aus 2,4-Dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäurebenzylester (24,4 g, 80 mmol) in DMSO (240 ml) werden Kaliumcarbonat (16,5 g, 120 mmol) und Brompropan (11 ml, 120 mmol) bei Umgebungstemperatur zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 12 h gerührt, mit Wasser gestoppt und mit AcOEt:Ether (1:1 (V/V)) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie auf Silicagel mittels n-Hexan:AcOEt = 2:1 (V/V) unter Bildung von 21,2 g des gewünschten Produkts mit 76% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,8 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). Zu einem weissen Feststoff (21,2 g) und 10% Pd/C (3 g) wird MeOH (300 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 18 h unter H₂ gerührt. Nach der Filtration wird das Lösemittel unter Bildung des gewünschten Produkts eingedampft.
Ausbeute: 78%. Rf = 0,6 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, δ, DMSO-d₆): 0,83 (t, 3H), 1,56 (q, 2H), 1,68–1,71 (m, 2H), 1,77–1,85 (m, 2H), 2,66–2,73 (m, 2H), 2,88–2,93 (m, 2H).
C. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-3-propyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 3-Propyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]decan-2,4-dion (332 mg, 1,6 mmol) in DMSO (4 ml) werden Kaliumcarbonat (234 mg, 1,7 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (400 mg, 1,3 mmol) bei Umgebungstemperatur zu dem Gemisch gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Umgebungstemperatur für 2 h gerührt, mit gesättigtem Wasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird konzentriert und Diethylether wird zu dem Rückstand unter Bildung eines blassgelben Feststoffs gegeben, der filtriert und durch MeOH unter Bildung des Produkts mit 81% Ausbeute umkristallisiert wird.
Rf = 0,50 (AcOEt).
¹H NMR (400 MHz, δ, CDCl₃): 0,92 (t, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,68 (q, 2H), 1,75–1,79 (m, 2H), 2,13–2,20 (m, 2H), 2,45–2,52 (m, 2H), 2,80–2,84 (m, 2H), 3,84 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel I erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-9 angegeben sind.
Formel I
Tabelle 7-9
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formeln 7-10 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-10 angegeben sind.
7-10
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formeln 7-11 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-11 angegeben sind.
7-11
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formeln 7-12 erhalten, wie sie unten in Tabelle 7-12 angegeben sind.
7-12
Beispiel 8 beschreibt die Herstellung von 6-Benzyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrilen.
Beispiel 8-1 6-Benzyl-7-isobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. (5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)isobutylamin
Zu einer Lösung aus 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (14,0 mmol) in Methanol (30 ml) wird Isobutylamin (28,0 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan und n-Hexan:AcOEt = 25:1) ergibt das Produkt mit 78% Ausbeute.
Rf = 0,52 (n-Hexan:AcOEt = 4:1).
B. 5-Brom-4-isobutylaminopyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus (5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)isobutylamin (11,2 mmol) in DMSO (30 ml) werden Kaliumcyanid (22,5 mmol) und Natrium-p-toluolsulfonsäure (3,75 mmol) in DMSO (17 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei 75°C für 18 h gerührt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 25:1, 15:1 und 12:1) ergibt das Produkt mit 84% Ausbeute.
Rf = (n-Hexan:AcOEt = 3:1).
C. 6-Benzyl-7-isobutyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
5-Brom-4-isobutylaminopyrimidin-2-carbonitril (0,39 mmol), 3-Phenyl-1-propin (0,78 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II), Kupfer(I)iodid (0,04 mmol) und Triethylamin (1,2 mmol) in DMF (3 ml) werden bei 75°C für 2,5 h gerührt. Nach der Behandlung des Reaktionsgemisches mit gesättigtem Ammoniumchlorid wird das Gemisch mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Säulenchromatographie auf Silicagel unterzogen, die mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan:AcOEt = 10:1 (V/V) und n-Hexan:AcOEt = 8:1 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
Ausbeute: 40,6%. Rf = 0,53 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-1 angegeben sind.
Tabelle 8-1
8-3 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-naphthalin-2-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 2-Prop-2-inyl-naphthalin
Zu einer Suspension aus Magnesiumpulver (5,3 mmol) und einem Stück Iod in THF (4 ml) wird 2-Bromnaphthalin (4,6 mmol) in THF (2 ml) bei Raumtemperatur gegeben und das Gemisch wird bei 85°C für 0,5 h gerührt. Kupfer(I)bromid (0,32 mmol) wird bei Raumtemperatur zugegeben, dann wird Methoxyallen (4,6 mmol) in THF (3 ml) bei 0°C zugegeben und das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Das Gemisch wird in gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 20:1) ergibt das Produkt mit 18% Ausbeute. Rf = 0,5 (n-Hexan:AcOEt = 10:1).
Rf = 0,5 (n-Hexan:AcOEt = 10:1)
B. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-naphthalin-2-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Diese Verbindung wird analog zu 8-1 oben erhalten.
Rf = 0,4 (n-Hexan:AcOEt = 3:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,08 (s, 9H), 4,11 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 7,26–7,30 (m, 1H), 7,47–7,52 (m, 2H), 7,61 (br s, 1H), 7,75–7,88 (m, 3H), 8,82 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-2 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-2 angegeben sind.
Tabelle 8-2
6-(4-Chlorbenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril A. (5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)(2,2-dimethylpropyl)amin
Zu einer Lösung aus 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (13,2 mmol) in MeOH (20 ml) wird Neopentylamin (25,5 mmol) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für einen Tag gerührt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 30:1 und 3:1) ergibt das Produkt mit 78% Ausbeute.
Rf = 0,62 (n-Hexan:AcOEt = 3:1).
B. 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus Natriumcyanid (10,4 mmol) und 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (1,1 mmol) in Wasser (2 ml) und DMSO (1 ml) wird (5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin (10,3 mmol) in DMSO (17 ml) bei Raumtemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei 60°C für 6 h gerührt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 30:1, 10:1 und 3:1) ergibt das Produkt mit 84% Ausbeute.
Rf = 0,46 (n-Hexan:AcOEt: 3:1).
C. 1-Chlor-4-prop-2-inyl-benzol
D. 6-(4-Chlorbenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (8,7 mmol) und 1-Chlor-4-prop-2-inyl-benzol (13,1 mmol) in DMF (30 ml) werden Triethylamin (25,8 mmol) Kupfer(I)iodid (0,87 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,44 mmol) unter Stickstoff gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 2 h gerührt und mit AcOEt verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser, gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel (n-Hexan AcOEt = 25:1, 15:1, 10:1 und 5:1) unter Bildung des Produkts mit 95% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,43 (n-Hexan:AcOEt = 3:1)
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,08–7,13 (m, 2H), 7,30–7,35 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-3 angegeben sind.
Tabelle 8-3
8-13 7-Cyclohexyl-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Ein Gemisch aus 6-(4-Chlorbenzyl)-7-cyclohexyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (1,5 mmol), 1-Methylpiperazin (1,8 mmol), Cäsiumcarbonat (1,4 mmol), 2-(Di-t-butylphosphino)biphenyl (0,3 mmol) und Palladium(II)acetat in Toluol (6 ml) wird bei 100°C für 3 h gerührt. Nach dem Stoppen des Reaktionsgemisches mit gesättigtem Ammoniumchlorid wird das Gemisch mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, die mit den folgenden Lösemitteln eluiert wird: 2% MeOH in CH₂Cl₂ und 3% MeOH in CH₂Cl₂. Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 40,0%.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-4 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-4 angegeben sind.
Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) wird an Stelle von Palladium(II)acetat zur Synthese von 8-15 verwendet. 1,4-Dioxan wird an Stelle von Toluol zur Synthese von 8-17 und 8-19 bis 8-27 verwendet.
Tabelle 8-4
8-28 7-Cyclohexyl-6-(4-hydroxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus (4-Prop-2-inyl-phenyl)methanol (10 mmol) und 5-Brom-4-cyclohexylminopyrimidin-2-carbonitril (7 mmol) in DMF (20 ml) werden Triethylamin (21 mmol), Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,35 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für etwa 2 h bei 85°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 2,6 g des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird. Ausbeute: 58%.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-5 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-5 angegeben sind.
Tabelle 8-5
8-30 6-(4-Brommethylbenzyl)-7-cyclohexyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-Cyclohexyl-6-(4-hydroxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,43 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) werden Triphenylphosphin (0,47 mmol) und Tetrabromkohlenstoff (0,47 mmol) bei 0°C unter Stickstoff gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 1 h gerührt und bei Raumtemperatur für 1 h. Das rohe Produkt wird auf eine Silicagelsäule aufgetragen, die mit den folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan:AcOEt: 10:1 (V/V), n-Hexan:AcOEt: 8:1 (V/V) und n-Hexan:AcOEt: 5:1 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 73,9%, Rf = 0,72 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-6 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-6 angegeben sind.
Tabelle 8-6
8-32 7-Cyclohexyl-6-(4-diethylaminomethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu (4-Brommethylbenzyl)-7-cyclohexyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,27 mmol) in THF (2 ml) wird Diethylamin (0,54 mmol) bei 0°C gegeben und bei Raumtemperatur für 18 h gerührt. Nach dem Stoppen des Reaktionsgemisches mit gesättigtem Ammoniumchlorid wird das Gemisch mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen, das mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: 2% MeOH in CH₂Cl₂ und 3% MeOH in CH₂Cl₂. Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Eindampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet. Ausbeute: 83,3%. Rf = 0,39 (CH₂Cl₂:MeOH: 9:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-7 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-7 angegeben sind.
Tabelle 8-7
8-41 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
1-Methoxy-4-prop-2-inyl-benzol (3,01 mmol) wird in DMF (7 ml) bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gelöst. Zu der Lösung werden 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)-pyrimidin-2-carbonitril (2,01 mmol), Triethylamin (6 mmol), Kupfer(I)iodid (0,2 mmol) und Dichlor-bis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,1 mmol) nacheinander gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre für 3 h erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 7:1) unter Bildung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 57% gereinigt.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-8 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-8 angegeben sind.
Tabelle 8-8
8-48 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-ethylpiperazin-1-ylmethyl)-benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
1-Ethylpiperazin (1,1 mmol) und 6-(4-Brommethylbenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,35 mmol) werden in DMF (3 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 3 h gerührt. Nach dem Verdünnen des Reaktionsgemisches mit AcOEt wird die organische Phase mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel mittels 2% MeOH in CH₂Cl₂ und 7% MeOH in CH₂Cl₂ gereinigt. Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Verdampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung von Kristallen getrocknet.
Ausbeute: 81,8%. Rf = 0,34 (CH₂Cl₂:MeOH: 9:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-9 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-9 angegeben sind.
Tabelle 8-9
8-57 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-[1,2,4]triazol-1-ylmethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
1,2,4-Triazol (0,6 mmol) wird in DMF (1 ml) gelöst und Natriumhydrid (0,6 mmol) wird zugegeben. Das Gemisch wird gerührt und 6-(4-Brommethylbenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,5 mmol) in DMF (1 ml) wird bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 0,5 h gerührt und mit H₂O gestoppt. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung des Produkts mit 57% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,50 (CH₂Cl₂:MeOH: 9:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (s, 9H), 4,06 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 5,36 (s, 2H), 6,22 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,23–7,39 (m, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
8-58 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(morpholin-4-carbonyl)benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 4-Prop-2-inylbenzoesäure
Zu einer Lösung aus 4-Prop-2-inyl-benzaldehyd (10 mmol) in THF (30 ml) werden Amidosurfulinsäure (16 mmol) und Wasser (15 ml) wird eine Lösung aus Natriumchlorid (30 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 h gerührt. Wasser wird zugegeben und dann wird die wässrige Phase mit zwei 50 ml Portionen aus CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird.
Ausbeute: 62%. Rf = 0,44 (n-Hexan:AcOEt: 7:3).
B. 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]benzoesäure
Zu einer Lösung aus 4-Prop-2-inyl-benzoesäure (6,3 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (4,8 mmol) in DMF (30 ml) werden Triethylamin (14,4 mmol), Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,48 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,96 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 75°C für etwa 18 h erhitzt. Die gesättigte wässrige Lösung aus Ammoniumchlorid wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird die wässrige Phase mit zwei 150 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird.
Ausbeute: 51%. Rf = 0,18 (nur AcOEt).
C. 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(morpholin-4-carbonyl)benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-benzoesäure (0,3 mmol) in DMF (3 ml) werden Morpholin (0,6 mmol), wasserlösliches Carbodiimidhydrochlorid (0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,45 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 90% Ausbeute.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-10 erhalten wie sie unten in Tabelle 8-10 angegeben sind.
Formel 8-10
Tabelle 8-10
8-62 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
A. N-(4-Prop-2-inylphenyl)methansulfonamid
Zu einer Lösung aus 4-Prop-2-inyl-phenylamin (3,05 mmol) in Pyridin (3 ml) wird Methansulfonylchlorid (4,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 h gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 600 mg des rohen Produkts konzentriert.
Rf = 0,54 (n-Hexan:AcOEt = 7:3).
B. N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
Zu einer Lösung aus N-(4-Prop-2-inyl-phenyl)methansulfonamid (1,0 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (0,5 mmol) in DMF (5 ml) werden Triethylamin (1,5 mmol), Dichlorbisdichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,05 mmol) und Kupfer(I)iodid (0,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 70°C für etwa 2,5 h erhitzt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird.
Ausbeute: 60,7%. Rf = 0,55 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 3,04 (s, 3H), 4,07 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 6,40 (brs, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).
8-63 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
A. (4-Prop-2-inyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 4-Prop-2-inyl-phenylamin (85,4 mmol) und Triethylamin (102,5 mmol) in THF (200 ml) wird Di-t-butyldicarbonat (128,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 17 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 150 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 22,6 g des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit quantitativer Ausbeute.
Rf = 0,70 (n-Hexan:AcOEt = 7:3).
B. N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid
Zu einer Lösung aus (4-Prop-2-inyl-phenyl)carbaminsäure-tert-butylester (7,5 mmol) und 5-Brom-4-(2,2-dimethylpropylamino)pyrimidin-2-carbonitril (5,0 mmol) in DMF (30 ml) werden Triethylamin (15,0 mmol), Dichlorbisdichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (0,5 mmol) und Kupfer(I)iodid (1,0 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 80°C für etwa 6 h erhitzt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 200 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 3,01 g des rohen Produkts konzentriert, das durch Silicagelsäulenchromatographie gereinigt wird.
Ausbeute: 63%.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-11 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-11 angegeben sind.
Formel 8-11
Tabelle 8-11
8-65 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl)phenyl}methansulfonamid (9,1 mmol) in 1,2-Dichlorethan (5 ml) wird Montmorillonit K-10 (5,72 g) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 15 h am Rückfluss erhitzt und dann auf einem Glasfilter filtriert. Die Filtrate werden unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 79% Ausbeute.
Rf = 0,37 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,02 (s, 2H), 4,14 (s, 2H), 6,21 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (brs, 1H), 8,82 (s, 1H).
8-66 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(4-pyrrol-1-yl-benzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,32 mmol) in Essigsäure (1 ml) wird langsam 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran (0,35 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 h am Rückfluss erhizt und abgekühlt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das rohe Produkt wird einer Silicagelsäulenchromatographie unterzogen, die mit folgenden Lösemitteln eluiert wird: n-Hexan:AcOEt = 6:1 (V/V) und n-Hexan:AcOEt = 4:1 (V/V). Das Lösemittel des letzteren Effluenten wird durch Verdampfen entfernt und im Vakuum unter Bildung der Titelverbindung getrocknet.
Ausbeute: 60,2%. Rf = 0,55 (n-Hexan:AcOEt = 2:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1,06 (s, 9H), 4,09 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 6,27 (s, 1H), 6,35–6,36 (m, 2H), 7,16–7,17 (m, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).
8-67 Butan-1-sulfonsäure-{4-[2-cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}amid
Zu einer Lösung aus 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,3 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) werden langsam Triethylamin (0,36 mmol) und 1-Butansulfonylchlorid (0,36 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 15 h gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen an CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 39% Ausbeute.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 8-12 erhalten, wie sie unten in Tabelle 8-12 angegeben sind.
Tabelle 8-12
8-80 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}-N-methylmethansulfonamid
Zu einer Lösung aus N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}methansulfonamid (0,377 mmol) in DMF (5 ml) werden Kaliumcarbonat (0,453 mmol) und Methyliodid (0,453 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 21 h gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen an AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 220 mg des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Säulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 92% Ausbeute.
Rf = 0,35 (n-Hexan:AcOEt = 7:3).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 2,86 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 4,22 (s, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,19 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,85 (s, 1H).
8-81 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}-acetamid
Zu einer Lösung aus 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,3 mmol) in CH₂Cl₂ (4 ml) werden Triethylamin (0,36 mmol) und Acetylchlorid (0,36 mmol) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 50 ml Portionen an AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung des rohen Produkts konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 84% Ausbeute.
Rf = 0,22 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,04 (s, 9H), 2,19 (s, 3H), 4,06 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,49 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).
8-82 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}-butyramid
Zu einer Lösung aus 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,3 mmol) in DMF (4 ml) werden Buttersäure (0,36 mmol), wasserunlösliches Carbodiimid (0,45 mmol) und 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (0,45 mmol) bei 0°C gegeben und dann wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur für 1 Tag gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Ammoniumchlorid gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum unter Bildung von 129 mg des rohen Produkts eingedampft. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung mit 96% Ausbeute.
Rf = 0,46 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,02 (t, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,70–1,85 (m, 2H), 2,35 (t, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,18 (s, 2H), 6,24 (s, 1H), 7,11 (d, 2H), 7,12 (brs, 1H), 7,51 (d, 2H), 8,82 (s, 1H).
8-83 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}-bernsteinsäuremonoamid
Zu einer Lösung aus 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,626 mmol) in THF (3 ml) wird Bernsteinsäureanhydrid (0,626 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 16 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt die Titelverbindung in quantitativer Ausbeute.
Rf = 0,49 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 2,56 (s, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 6,40 (s, 1H), 7,25 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 9,06 (s, 1H), 10,25 (br s, 1H).
8-84 N-{4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]phenyl}-bernsteinsäuremonoamid
Zu einer Suspension aus N-Benzyliminodiessigsäure (2 mmol) in THF (15 ml) wird 1,1'-Carbonyldiimidazol (4,4 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 10 Minuten am Rückfluss erhitzt. 6-(4-Aminobenzyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril wird zu dem Reaktionsgemisch gegeben und dann wird das Gemisch bei 80°C für 1 Tag gerührt. Das Gemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid gestoppt und mit zwei 100 ml Portionen aus AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Eine Reinigung des Rückstands durch Silicagelsäulenchromatographie ergibt 874 mg der Titelverbindung mit 86% Ausbeute.
Rf = 0,48 (n-Hexan:AcOEt = 7:3).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 3,58 (s, 4H), 3,73 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,25 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,35 (m, 5H), 8,85 (s, 1H).
Das Beispiel 9 beschreibt die Herstellung von Phthalimid-, Hydantoin-, Oxazolidinon- und 2,6-Dioxopiperazinderivaten.
Beispiel 9-1 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 500 mg (1,63 mmol) Phenylphthalimid in 20 ml DMF werden 315 mg (2,28 mmol) an K₂CO₃ und 500 mg (1,63 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril nacheinander gegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 2:1) = ergibt 412 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 68% Ausbeute.
NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,08 (s, 9H), 4,39 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 7,75–7,80 (m, 2H), 7,85–7,92 (m, 2H), 8,88 (s, 1H).
Rf = 0,24 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-1 angegeben sind.
Tabelle 9-1
9-26 N-{2-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl}methansulfonamid
Zu einer Suspension einer katalytischen Menge an PtO₂ in 10 ml MeOH und 10 ml AcOEt werden 200 mg (0,48 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(5-nitro-1,3-dioxo-1,3-dihydropyrrolo[3,4-c]pyridin-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril gegeben und das Gemisch wird unter H₂ Atmosphäre gerührt. Nach dem Rühren für 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch durch Celite filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung des rohen Amins konzentriert. Zu dem rohen Amin werden 0,052 ml (0,67 mmol) Methansulfonylchlorid bei 0°C gegeben und das Gemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung von 98 mg des gewünschten N-{2-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1,3-dioxo-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[3,4-c]pyridin-5-yl}methansulfonamids mit 44% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 3,18 (s, 3H), 4,30 (s, 2H), 5,11 (s, 2H), 6,72 (s, H), 7,57 (dd, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,03 (s, 1H), 10,70 (s, 1H).
Rf = 0,62 (AcOEt).
9-27 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-1,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 338 mg (1,3 mmol) Phthalhydrazid in 20 ml DMF werden 252 mg (1,83 mmol) K₂CO₃ und 400 mg (1,30 mmol) 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril nacheinander gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:2) ergibt 412 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 70% Ausbeute. Das erhaltene Produkt wird mit Mel unter denselben Bedingungen unter Bildung der n-methylierten Verbindung behandelt. Zu einer Lösung aus 295 mg (0,76 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 20 ml DMF werden 0,066 ml (1,06 mmol) Mel und 168 mg (1,22 mmol) K₂CO₃ nacheinander gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:4) ergibt 238 mg an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(3-methyl-1,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 78% Ausbeute.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,07 (s, 9H), 3,63 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,28–7,45 (m, 1H), 7,70–7,80 (m, 1H), 8,24 (dd, 1H), 8,82 (s, 1H).
Rf = 0,40 (n-Hexan:AcOEt = 1:4).
9-28 6-[3-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,61 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,5-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 10 ml DMF werden 136 mg (0,98 mmol) K₂CO₃, 138 mg (0,86 mmol) p-Chlorbenzylchlorid in 2 ml DMF und 142 mg (0,86 mmol) KI nacheinander bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Eine Chromatographie auf Silicagel (Eluent: CH₂Cl₂:AcOEt = 8:1) ergibt 203 mg des gewünschten 6-[3-(4-Chlorbenzyl)-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 73% Ausbeute.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 3,78 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).
Rf = 0,28 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-2 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-2 angegeben sind.
Tabelle 9-2
9-45 6-[(R)-3-(4-Chlorbenzyl)-4-isopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. (R)-2-(4-Chlorbenzylamino)-3-methylbuttersäuremethylester
Es werden 3 g (18 mmol) an (R)-2-Amino-3-methylbuttersäuremethylesterhydrochlorid, 2,1 g (15 mmol) an 4-Chlorbenzaldehyd und 2,94 ml (21 mmol) Triethylamin in 100 ml CH₂Cl₂ gelöst und ein Überschuss an MgSO₄ wird bei Umgebungstemperatur unter einer N₂ Atmosphäre zugegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch abfiltriert und mit CH₂Cl₂ gewaschen. Das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem rohen Imin in 250 ml MeOH werden 2,04 g (54 mmol) NaBH₄ portionsweise bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 2 Stunden gerührt und auf 1/4 des gesamten Volumens unter verringertem Druck konzentriert. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 3,72 g des gewünschten (R)-2-(4-Chlorbenzylamino)-3-methylbuttersäuremethylesters mit 97% Ausbeute konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,92–0,95 (m, 6H), 1,75 (brs, 1H), 1,87–1,95 (m, 1H), 2,97 (d, 1H), 3,53 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,80 (d, 1H), 7,27 (s, 4H).
Rf = 0,76 (N-Hexan:AcOEt = 1:1).
B) (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-5-isopropylimidazolidin-2,4-dion
Zu einer Lösung aus 1,68 g (6,59 mmol) an (R)-2-(4-Chlorbenzylamino)-3-methylbuttersäuremethylester in 20 ml Essigsäure werden 0,64 g (7,91 mmol) Kaliumcyanat bei Umgebungstemperatur unter einer N₂ Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wird für 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und für 3 Stunden auf 100°C erhitzt und dann wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck konzentriert. Das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 1,57 g des gewünschten (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-5-isopropylimidazolidin-2,4-dions mit 77% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0,92 (d, 3H), 1,12 (d, 3H), 2,14–2,22 (m, 1H), 3,70 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,98 (d, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 8,21 (brs, 1H).
Rf = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
C) 6-[(R)-3-(4-Chlorbenzyl)-4-isopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 0,5 g (1,63 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in DMF (5 ml) werden 0,653 g (2,45 mmol) an (R)-1-(4-Chlorbenzyl)-5-isopropylimidazolidin-2,4-dion und 0,293 g (2,12 mmol) K₂CO₃ bei Umgebungstemperatur unter N₂ Atmosphäre gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 0,644 g des gewünschten 6-[(R)-3-(4-Chlorbenzyl)-4-isopropyl-2,5-dioxo-imidazolidin-1-yl-methyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 78% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,80 (d, 3H), 1,04 (s, 9H), 1,10 (d, 3H), 2,16–2,23 (m, 1H), 3,69 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,89–5,00 (m, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).
Rf = 0,41 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-3 angegeben sind.
Tabelle 9-3
9-50 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8λ⁶-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 1-Oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]decan-2,4-dion
Zu einer Lösung aus 2,15 g (15 mmol) an 4-Hydroxy-tetrahydro-thiopyran-4-carbonitril in 40 ml Toluol werden 1,30 ml (15 mmol) Chlorsulfonylisocyanat tropfenweise bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur für 1 Stunde gerührt und 2,09 ml (15 mmol) Triethylamin werden zu dem Gemisch gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei 110°C gerührt und dann bei Umgebungstemperatur für 15 Stunden und unter verringertem Druck konzentriert. Es werden 16 ml Ethanol und 3,2 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu dem Rückstand bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden bei 110°C wird das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 1,14 g des gewünschten 1-Oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]decan-2,4-dions mit 41% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 2,10–2,15 (m, 2H), 2,22–2,29 (m, 2H), 2,66–2,71 (m, 2H), 2,95–3,02 (m, 2H), 8,47 (brs, 1H).
Rf = 0,57 (AcOEt:n-Hexan = 1:1)
B) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,52 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 146 mg (0,78 mmol) an 1-Oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]decan-2,4-dion in 5 ml DMF werden 117 mg (0,846 mmol) K₂CO₃ bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC unter Bildung von 85 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils (NVP-TAB516-NX) mit 32% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,02 (s, 9H), 2,00–2,06 (m, 2H), 2,21–2,28 (m, 2H), 2,65–2,70 (m, 2H), 2,93–3,00 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Rf = 0,58 (AcOEt:n-Hexan = 1:1)
C) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8λ⁶-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 80 mg (0,193 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-8-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 4 ml CH₂Cl₂ werden 83 mg (0,484 mmol) an 3-Chlorperbenzoesäure bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch mit CH₂Cl₂ verdünnt und mit gesättigtem NaHCO₃ und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC unter Bildung von 54 mg an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4,8,8-tetraoxo-1-oxa-8λ⁶-thia-3-aza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 62% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 2,28–2,32 (m, 2H), 2,71–2,78 (m, 2H), 3,19–3,23 (m, 2H), 3,29–3,36 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,01 (s, 2H), 6,78 (s, 1H), 9,01 (s, 1H).
Rf = 0,23 (AcOEt:n-Hexan = 1:1).
9-51 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
A). 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril
Zu einer Lösung aus 2 g (10,6 mmol) aus 1-Benzylpiperidin-4-on mit 14 ml Ethanol werden 6,8 ml (74,5 mmol) an 2-Hydroxy-2-methyl-propionitril und 0,41 g (3 mmol) an K₂CO₃ bei 0°C gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für 5 Stunden gerührt und mit Diethylether verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1) ergibt 1,94 g des gewünschten 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitrils mit 85% Ausbeute.
Rf = 0,38 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
8-Benzyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]decan-2,4-dionhydrochlorid
Zu einer Lösung aus 1,94 g (9 mmol) an 1-Benzyl-4-hydroxypiperidin-4-carbonitril mit 30 ml Toluol werden 0,78 ml (9 mmol) Chlorsulfonylisocyanat tropfenweise bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird bei 110°C für 3 Stunden und dann für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und konzentriert. 5 ml Ethanol und 6 N HCl werden bei Umgebungstemperatur zugegeben und das Gemisch wird bei 110°C für 5 Stunden gerührt. H₂O und CH₂Cl₂ werden zugegeben und die wässrige Phase wird konzentriert. Methanol wird zu dem Rückstand gegeben und die Niederschläge werden gesammelt. Das rohe Produkt wird für den nächsten Schritt verwendet.
C) 6-(8-Benzyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 1,23 g (4 mmol) aus 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 20 ml DMF werden 1,42 g (4,8 mmol) an 8-Benzyl-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]decan-2,4-dionhydrochlorid (4,8 mmol) und 2,85 g (20,6 mmol) an K₂CO₃ gegeben. Das Gemisch wird für 3 Stunden bei 50°C gerührt. Es werden 0,67 ml (4,8 mmol) Triethylamin zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit AcOEt verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC (n-Hexan/AcOEt) unter Bildung von 0,59 g des gewünschten 6-(8-Benzyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 30% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 1,72–1,82 (m, 2H), 2,12–2,23 (m, 2H), 2,33–2,46 (m, 2H), 2,80–2,89 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 7,27–7,38 (m, 5H), 8,94 (s, 1H).
Rf = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-4 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-4 angegeben sind.
Formel 9-4
Tabelle 9-4
Beispiel 9-54 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester
Zu einer Lösung aus 0,22 g (0,45 mmol) an 6-(8-Benzyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro-[4,5]dec-3-ylmethyl)-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 4 ml CH₃CN wird 2,2,2-Trichlorethylchlorformiat (0,91 mmol) bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch wird für 18 Stunden gerührt. Wässriges NH₄Cl wird zugegeben und die organische Phase wird mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und konzentriert. Das rohe Produkt wird durch Silicagelsäulenchromatographie (n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung von 0,25 g an 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester mit 96% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,56 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1,05 (s, 9H), 1,78–1,88 (m, 2H), 2,07–2,18 (m, 2H), 3,38–3,5 (m, 2H), 4,12–4,22 (m, 2H), 4,26 (s, 2H), 4,7–4,85 (m, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Beispiel 9-55 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 0,25 g (0,43 mmol) an 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-2,2,2-trichlorethylester in 7 ml Essigsäure werden 112 mg (1,7 mmol) Zinkpulver bei Umgebungstemperatur gegeben und das Gemisch wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Zusätzliche 300 mg (4,6 mmol) Zinkpulver werden bei Umgebungstemperatur zugegeben und das Gemisch wird für 2 Stunden gerührt. Nach der Entfernung des Zinks durch Filtration durch Celite wird wässriges NaHCO₃ zugege ben und das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC (H₂O–0,1% TFA/Acetonitril–0,1% TFA) gereinigt. Die Fraktionen werden gesammelt, mit 5% wässrigem NaHCO₃ basisch gemacht, mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 0,046 g des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 28% Ausbeute konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 1,68–1,78 (m, 2H), 1,98–2,12 (m, 2H), 2,94–3,15 (m, 4H), 4,33 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 8,94 (s, 1H).
Rf = 0,2 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
9-56 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(8-ethyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,63 mmol) in DMF (2 ml) wird Ethylbromid (0,69 mmol), K₂CO₃ (0,76 mmol) und NaI (0,95 mmol) gegeben. Das Gemisch kann bei Umgebungstemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre für 18 Stunden rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC(H₂O–0,1% TFA/Acetonitril–0,1% TFA) gereinigt. Die Fraktionen werden gesammelt, mit 5% wässrigem NaHCO₃ basisch gemacht, mit AcOEt extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(8-ethyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril konzentriert.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-5 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-5 angegeben sind.
Tabelle 9-5
Beispiel 9-62 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(8-methansulfonyl-2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diaza-spiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 0,2 g (0,5 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1-oxa-3,8-diazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 5 ml CH₂Cl₂ werden 0,05 ml (0,65 mmol) Methansulfonylchlorid und 0,08 ml (0,57 mmol) Triethylamin gegeben. Das Gemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und durch HPLC (n-Hexan/AcOEt) unter Bildung des Produkts mit 48% Ausbeute gereinigt.
Rf = 0,21 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1,03 (s, 9H), 1,85–1,95 (m, 2H), 2,2–2,3 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 3,1–3,2 (m, 2H), 3,75–3,85 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,98 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-6 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-6 angegeben sind.
Formel 9-6
Tabelle 9-6
9-65 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A) 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Zu 6,45 g (0,02 mol) an 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion in 65 ml DMF werden 3,32 g (0,024 mol) an K₂CO₃ und 7,35 g (0,027 mol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des K₂CO₃ filtriert. Das Filtrat wird mit AcOEt und H₂O verdünnt und dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 9,43 g des gewünschten 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylesters mit 90% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,58–1,65 (m, 2H), 1,95–2,07 (m, 2H), 3,15–3,27 (m, 2H), 3,91–4,05 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,74 (brs, 1H), 6,71 (s, 1H), 8,92 (s, 1H).
Rf = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1)
B) 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Suspension aus 0,9 g (0,024 mol) an NaH in 90 ml DMF werden 9,34 g (0,019 mol) an 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten werden 1,6 ml (0,026 mol) Iodmethan langsam bei 0°C zugegeben. Nach dem Rühren für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit kaltem H₂O gestoppt und das Gemisch wird mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 1,54 g des gewünschten 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylesters mit 92% gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ) 1,03 (s, 9H), 1,47 (s, 9H), 1,55–1,64 (m, 2H), 1,82–1,94 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 3,38–3,52 (m, 2H), 4,00–4,22 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Rf = 0,20 (CH₂Cl₂:AcOEt = 9:1).
C) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7,62 g (0,015 mol) an 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester in 30 ml CH₂Cl₂ werden 30 ml (389 mmol) TFA bei 0°C gegeben. Nach dem Rühren für 1 Stunde bei Umgebungstemperatur wird gesättigtes NaHCO₃ bei 0°C zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in quantitativer Ausbeute konzentriert. Das rohe Produkt wird für den nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 9H), 1,58–1,67 (m, 2H), 1,87–1,98 (m, 2H), 2,89 (s, 3H), 3,03–3,11 (m, 2H), 3,31–3,40 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Rf = 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1)
9-66 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-8-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Suspension aus 27,4 mg (0,685 mmol) NaH und 6,5 mg (0,025 mmol) an 18-Kronen-6 in 2,0 ml DMF werden 200 mg (0,488 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 10 Minuten werden 75 μl (0,823 mmol) an 1-Brompropan bei 0°C zugegeben und das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 90,5 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(1-methyl-2,4-dioxo-8-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 41% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,48–1,60 (m, 2H), 1,60–1,67 (m, 2H), 2,00–2,13 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,68–2,80 (m, 2H), 2,82–2,91 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Rf = 0,15 (AcOEt:MeOH = 4:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien (Beispiel 9-1) und des geeigneten Bromids oder Chlorids werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-7 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-7 angegeben sind.
Tabelle 9-7
9-81 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 147,2 mg (0,297 mmol) an 3-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butyl in 2,0 ml CH₂Cl₂ werden 2 ml (25,96 mmol) TFA bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 3 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann wird gesättigtes NaHCO₃ bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert, über MgSO₄ getrocknet und unter verringtertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 26,3 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 22% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,03 (s, 2H), 1,54–1,72 (m, 2H), 2,00–2,10 (m, 2H), 2,78–2,89 (m, 2H), 3,21–3,30 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 6,15 (brs, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Rf = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1).
9-82 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A. 8-Propylpiperidin-4-on
Zu einer Lösung aus 20 g (0,130 mol) an 4-Piperidonhydrochloridmonohydrat in 200 ml DMF werden 23,4 g (0,170 mol) K₂CO₃ und 25 ml (0,274 mol) an 1-Brompropan bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und unter Entfernung von K₂CO₃ filtriert. Das Filtrat wird mit AcOEt extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 17,11 g des gewünschten 8-Propylpiperidin-4-ons mit 93% Ausbeute konzentriert. Das rohe Produkt wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,94 (t, 3H), 1,55 (dd, 2H), 2,93–2,48 (m, 6H), 2,74 (t, 4H).
Rf = 0,30 (AcOEt)
B) 8-Propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion
Es werden 12,6 g (0,257 mol) NaCN in 35 ml H₂O tropfenweise über 5 min zu einer Lösung aus 17,1 g (0,121 mol) an 1-Propyl-piperidin-4-on und 25,4 g (0,264 mol) an (NH₄)₂CO₃ in 65 ml H₂O und 75 ml MeOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Ein aufgetretener Niederschlag wird durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter verringertem Druck konzentriert und in EtOH gelöst. Nach der Entfernung des unlöslichen Materials wird das Filtrat wieder unter verringertem Druck konzentriert. Das entstehende Material wird durch Filtration isoliert und mit Ether unter Bildung von 17,11 g des gewünschten 8-Propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dions mit 40% Ausbeute gewaschen. Das rohe Produkt wird im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ): 0,84 (t, 3H), 1,37–1,49 (m, 4H), 1,72–1,83 (m, 2H), 2,02–2,27 (m, 2H), 2,24 (t, 2H), 2,66–2,75 (m, 2H), 8,03 (brs, 1H).
Rf = 0,10 (AcOEt).
C) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 7,73 g (0,037 mol) an 8-Propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion in 70 ml DMF werden 4,39 g (0,032 mol) K₂CO₃ und 7,50 g (0,024 mol) der Verbindung 6 bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und K₂CO₃ wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit AcOEt und Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 5,87 g des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-propyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 55% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,91 (t, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,44–1,56 (m, 2H), 1,62–1,70 (m, 2H), 2,09–2,22 (m, 4H), 2,34 (t, 2H), 2,89–2,98 (m, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,92 (s, 2H), 5,77 (brs, 1H), 6,64 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Rf = 0,26 (AcOEt:MeOH = 4:1)
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-8 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-8 angegeben sind.
Tabelle 9-8
9-90 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-pyrimidin-2-yl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A) 8-Pyrimidin-2-yl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-2,4-dion
Es werden 182,2 mg (3,718 mmol) NaCN in 0,5 ml H₂O tropfenweise über 5 min zu einer Lösung aus 300,0 mg (1,693 mmol) an 1-Pyrimidin-2-yl-piperidin-4-on und 341,0 mg (3,549 mmol) an (NH₄)₂CO₃ in 0,9 ml H₂O und 1,1 ml MeOH gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 2 Tage bei Umgebungstemperatur gerührt. Die Niederschläge werden durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Bildung von 180 mg des gewünschten 8-Pyrimidin-2-yl-1,3,8-triazaspiro-[4,5]decan-2,4-dions mit 43% Ausbeute konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
¹H NMR (400 MHz, DMSO, δ): 1,55–1,62 (m, 2H), 1,70–1,80 (m, 2H), 3,33–3,44 (m, 2H), 4,40–4,48 (m, 2H), 6,64 (t, 1H), 8,37 (d, 2H), 8,59 (brs, 1H), 10,7 (brs, 1H).
Rf = 0,3 (AcOEt)
B) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-pyrimidin-2-yl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyr- rolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 180,0 mg (0,782 mmol) an 8-Pyrimidin-2-yl-1,3,8-triaza-spiro[4,5]decan-2,4-dion in 2,0 ml DMF werden 99,4 mg (0,719 mmol) an K₂CO₃ und 170,0 mg (0,553 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril bei Umgebungstemperatur gegeben. Das Gemisch wird für 5 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und filtriert. Das Gemisch wird mit AcOEt und H₂O verdünnt und dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung von 151,5 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,4-dioxo-8-pyrimidin-2-yl-1,3,8-triazaspiro[4,5]-dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 58% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,01 (s, 9H), 1,67–1,77 (m, 2H), 2,05–2,15 (m, 2H), 3,45–3,54 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 4,51–4,60 (m, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,55 (t, 1H), 6,65 (brs, 1H), 6,66 (s, 1H), 8,33 (d, 2H), 8,92 (s, 1H).
Rf = 0,44 (AcOEt).
9-91 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-3,5-dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
A) 4-Benzylpiperazin-2,6-dion
Zu einer Suspension aus 15 g (67 mmol) Benzyliminodiessigsäure in 300 ml CH₂Cl₂ werden 28 ml (201 mmol) Triethylamin, 21,77 g (161 mmol) an 1H-Hydroxybenztriazol und 10,6 g (94 mmol) Trifluoracetamid nacheinander gegeben und dann werden 28,34 g (147,8 mmol) an 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem H₂O gestoppt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 2:1) unter Bildung von 10 g des gewünschten 4-Benzylpiperazin-2,6-dions mit 73% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ), 3,37 (s, 4H), 3,67 (s, 2H), 7,25–7,40 (m, 5H), 8,35 (brs, 1H).
Rf = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1)
B) Piperazin-2,6-dion
Das Gemisch aus 10 g (49 mmol) an 4-Benzylpiperazin-2,6-dion und einer katalytischen Menge an 10% Pd/C in 200 ml MeOH und 50 ml CH₂Cl₂ wird für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite abfiltriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck unter Bildung eines Pulvers konzentriert, das mit AcOEt unter Bildung von 5,47 g des gewünschten Piperazin-2,6-dions mit 98% Ausbeute gewaschen wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ), 3,15 (m, 4H), 3,35 (s, 4H), 10,80 (brs, 1H).
Rf = 0,27 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1)
C) 3,5-Dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 0,8 g (7 mmol) an Piperazin-2,6-dion in 10 ml Dioxan und 10 ml H₂O werden 1,46 ml (10,5 mmol) Triethylamin und 1,99 g (9,1 mmol) an (Boc)₂O in 5 ml Dioxan nacheinander bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit AcOEt verdünnt und dann mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 1,2 g des gewünschten 3,5-Dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters mit 80% Ausbeute konzentriert.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,49 (s, 9H), 4,30 (s, 4H), 8,53 (s, 1H).
Rf = 0,68 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
D) 4-(2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-3,5-dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung aus 6 g (28 mmol) an 3,5-Dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 70 ml DMF werden 4,64 g (32,3 mmol) K₂CO₃ und 6,89 g (22,4 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril bei 0°C gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 3:1) unter Bildung von 10,5 g des gewünschten 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-3,5-dioxo-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylesters mit 85% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,02 (s, 9H), 4,36 (s, 2H), 4,39 (s, 4H), 5,19 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 8,88 (s, 1H).
Rf = 0,48 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
9-92 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,6-dioxo-4-phenylsulfanylpiperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 4,65 g (22,8 mmol) an 4-Benzylpiperazin-2,6-dion in 50 ml DMF werden 3,40 g (24,6 mmol) K₂CO₃ und 5 g (16,2 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d)pyrimidin-2-carbonitril bei 0°C gegeben und das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und dann unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 2:1) unter Bildung von 5,75 g des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,6-dioxo-4-phenylsulfanylpiperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo-[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 82% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,02 (s, 9H), 3,46 (s, 4H), 3,56 (s, 2H), 4,34 (s, 2H), 5,15 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,25–7,40 (m, 5H), 8,88 (s, 1H).
Rf = 0,48 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-9 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-9 angegeben sind.
Tabelle 9-9
9-97 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 10,5 g (23,9 mmol) an 4-[2-Cyano-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-3,5-dioxopiperazin-1-carbonsäure-tert-butylester in 300 ml CH₂Cl₂ werden 52 ml (675 mmol) TFA bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 6 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck konzentriert, mit gesättigtem NaHCO₃ neutralisiert und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: CH₂Cl₂:AcOEt = 1:3) unter Bildung von 7,18 g des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 88,5% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,02 (s, 9H), 1,57 (brs, 1H), 3,78 (s, 4H), 4,36 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,56 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
Rf = 0,20 (AcOEt)
9-98 6-[4-(Butan-1-sulfonyl)-2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 200 mg (0,59 mmol) an 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-(2,6-dioxo-piperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril in 4 ml Pyridin werden 184 mg (1,2 mmol) an 1-Butansulfonylchlorid bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 2 Stunden gerührt und das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert. Das erhaltene rohe Pulver wird in CH₂Cl₂ gelöst und die CH₂Cl₂ Phase wird mit 1 N wässrigem HCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Die CH₂Cl₂ Phase wird unter verringertem Druck unter Bildung eines farblosen Pulvers konzentriert, das mit Ether unter Bildung von 195 mg des gewünschten 6-[4-(Butan-1-sulfonyl)-2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl]-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 72% Ausbeute gewaschen wird.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,93 (t, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,35–1,50 (m, 2H), 1,70–1,82 (m, 2H), 3,00–3,10 (m, 2H), 4,28 (s, 4H), 4,32 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,58 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Rf = 0,26 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 9-10 erhalten, wie sie unten in Tabelle 9-10 angegeben sind.
Tabelle 9-10
9-101 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
A) (4-Fluorphenylamino)essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 25 g (225 mmol) an p-Fluoranilin in 250 ml DMF werden 25,56 ml Methylbromacetat und 46,6 g an K₂CO₃ nacheinander bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäu lenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 3:1) unter Bildung von 34,3 g des gewünschten (4-Fluorphenylamino)essigsäuremethylesters mit 83,2% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 3,78 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,16 (brs, 1H), 6,50–6,60 (m, 2H), 6,85–6,95 (s, 2H).
Rf = 0,45 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
B) [tert-Butoxycarbonylmethyl-(4-fluorphenyl)amino]essigsäuremethylester
Zu einer Lösung aus 15 g an 4-Fluorphenylaminoessigsäuremethylester in 70 ml DMF werden 15,7 ml Bromessigsäure-tert-butylester und 15,84 g K₂C₃ nacheinander bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei 65°C wird das Reaktionsgemisch mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 2:1) unter Bildung von 20 g des gewünschten [tert-Butoxycarbonylmethyl-(4-fluorphenyl)amino]essigsäuremethylesters mit 82% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,45 (s, 9H), 3,785 (s, 3H), 3,99 (s, 2H), 4,11 (s, 1H), 6,50–6,60 (m, 2H), 6,87–6,97 (s, 2H).
Rf = 0,55 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
C) 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-2,6-dion
Zu einer Lösung aus 5 g (16,8 mmol) an tert-Butoxycarbonylmethyl-(4-fluorphenyl)amino]essigsäuremethylester in 100 ml MeOH werden 33,7 ml an 1 mol wässrigem KOH bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird für 4 Stunden gerührt und mit 1 mol wässrigem HCl angesäuert. Das Gemisch wird mehrere Male mit CH₂Cl₂ extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung von 4,08 g der gewünschten rohen Monosäure mit 85% Ausbeute konzentriert. Die rohe Säure in 200 ml CH₂Cl₂ wird mit 31 ml TFA behandelt. Nach dem Rühren für 18 Stunden bei Umgebungstemperatur wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck unter Bildung von 4,92 g der gewünschten [Carboxymethyl-(4-fluorphenyl)amino]essigsäure mit 100% Ausbeute als Trifluoressigsäuresalz konzentriert. Zu einer Lösung aus 4,92 g (14,4 mmol) an [Carboxymethyl(4-fluorphenyl)amino]essigsäure in 300 ml CH₂Cl₂ werden 9,63 ml (69,2 mmol) Triethylamin, 4,67 g (34,6 mmol) 1 N-Hydroxybenztriazol und 2,45 g (21,7 mmol) Trifluoracetamid nacheinander gegeben und dann werden 6,64 g (34,6 mmol) an 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid bei 0°C zugegeben. Das Reaktionsgemisch kann sich auf Umgebungstemperatur erwärmen und wird für 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit kaltem H₂O gestoppt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:AcOEt = 1:1) unter Bildung von 1,15 g an gewünschtem 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-2,6-dion mit 38% Ausbeute gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 4,03 (s, 4H), 6,85–6,95 (m, 2H), 7,00–7,10 (s, 2H), 8,21 (brs, 1H).
Rf = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
D) 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Zu einer Lösung aus 176 mg (0,8 mmol) an 4-(4-Fluorphenyl)piperazin-2,6-dion in 5 ml DMF werden 176 mg (0,8 mmol) an 6-Brommethyl-7-(2,2-dimethylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 0,126 g (0,9 mmol) an K₂CO₃ bei Umgebungstemperatur gegeben und das Reaktionsgemisch wird für 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O gestoppt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelsäulenchromatographie (Eluent: n-Hexan:Aceton = 3:1) unter Bildung von 169 mg des gewünschten 7-(2,2-Dimethylpropyl)-6-[4-(4-fluorphenyl)-2,6-dioxopiperazin-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitrils mit 59,8% gereinigt.
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 1,02 (s, 9H), 4,14 (s, 4H), 4,33 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,37 (s, 1H), 6,85–6,95 (m, 2H), 7,00–7,10 (s, 2H), 8,83 (brs, 1H).
Rf = 0,40 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Beispiel 10
Zu einer Lösung aus 5 g an 2,4-Dichlor-5-nitro-pyrimidin in 150 ml Dichlormethan werden 3,1 g an Neopentylamin und 10,5 ml Diisopropylethylamin nacheinander bei 0°C gegeben. Nach 2 Stunden wird das Gemisch mit gesättigter NaHCO₃ Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von (2-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin als gelbe Kristalle zur Trockne eingedampft.
Es werden 1,95 g an (2-Chlor-5-nitropyrimidin-4-yl)-(2,2-dimethylpropyl)amin und 1,69 g an Eisenspänen unter Rückfluss in 10 ml Methanol/HCl konz. = 1:1 erhitzt. Nach dem Abkühlen und Verdünnen mit Wasser fällt 2-Chlor-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-4,5-diamin als blassgelbe Kristalle aus.
Zu einer Lösung aus 4,2 g an 2-Chlor-N4-(2,2-dimethylpropyl)pyrimidin-4,5-diamin in 40 ml DMA werden 1,6 ml POCl₃ gegeben. Die Lösung wird bei 100°C für 2 Stunden gerührt, gekühlt und mit Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃ Lösung extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung von 2-Chlor-9-(2,2-dimethylpropyl)-8-methyl-9H-purin als braunes Öl eingedampft.
Es werden 6,1 g an 2-Chlor-9-(2,2-dimethylpropyl)-8-methyl-9H-purin, 1,25 g NaCN und 0,57 g DABCO für 6 Stunden auf 80°C in 60 ml DMSO/H₂O = 90:10 erhitzt. Das rohe Gemisch wird mit Ethylacetat und gesättigter NaHCO₃ Lösung extrahiert und die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Nach der Chromatographie auf Silicagel mit Ethylacetat/Hexan: 1:1 wird 9-(2,2-Dimethylpropyl)-8-methyl-9H-purin-2-carbonitril als blassbraunes Pulver isoliert.
Ein Gemisch aus 1,1 g an 9-(2,2-Dimethylpropyl)-8-methyl-9H-purin-2-carbonitril, 1,7 g an n-Bromsuccinimid und 116 mg Dibenzoylperoxid wird für 18 Stunden unter Rückfluss in 5 ml CCl₄ erhitzt. Das Gemisch wird eingedampft und der Rückstand wird auf Silicagel mittels Hexan/Ethylacetat unter Bildung von 8-Brommethyl-9-(2,2-dimethylpropyl)-9H-purin-2-carbonitril als blassgelbes Wachs chromatographiert.
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 10-1 erhalten, wie sie unten in Tabelle 10-1 angegeben sind.
Tabelle 10-1
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 10-2 erhalten, wie sie unten in Tabelle 10-2 angegeben sind.
Tabelle 10-2
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 10-3 erhalten, wie sie unten in Tabelle 10-3 angegeben sind.
Tabelle 10-3
Durch Wiederholen der oben beschriebenen Verfahren und unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 10-4 erhalten, wie sie unten in Tabelle 10-4 angegeben sind.
Tabelle 10-4

Claims

Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin R für H, -R2, -OR2 oder NR1R2 steht, worin R1 für H, Niederalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, und R2 für Niederalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkyl steht, und worin R1 und R2 unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino, X für =N oder =C(Z)- steht, worin Z für H, -C(O)-NR3R4, -NH-C(O)-R3, -CH₂-NH-C(O)-R3, -C(O)-R3, -S(O)-R3, -S(O)₂-R3, -CH₂-C(O)-R3, -CH₂-NR3R4, -R4, -C≡C-CH₂-R5, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylcarbonyl oder -C(P)-C(Q)-R4 steht, worin P und Q unabhängig für H, Niederalkyl oder Aryl stehen, R3 für Aryl, Arylniederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht, R4 für H, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl, Heterocyclyl oder Heterocyclylniederalkyl steht, oder worin R3 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine N-Heterocyclylgruppe bilden, worin N-Heterocyclyl für einen gesättigten, partiell ungesättigten oder aromatischen Stickstoff steht, der einen heterocyclischen Rest enthält, welcher über ein Stickstoffatom hiervon gebunden ist und 3 bis 8 Ringatome aufweist, die optional weitere 1, 2 oder 3 Heteroatome enthaften, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 für H, optional substituiertes (Niederalkyl, Carboxy, Acyl (einschließlich sowohl Niederalkylacyl, beispielsweise Formyl, Acetyl oder Propionyl oder Arylacyl, beispielsweise Benzoyl), Amido, Aryl, S(O) oder S(O)₂) steht und worin das N-Heterocyclyl optional in einer bicyclischen Struktur fusioniert ist, beispielsweise mit einem Benzol- oder Pyridinring und worin das N-Heterocyclyl optional in einer Spirostruktur mit einem drei- bis achtgliedrigen Cycloalkylring oder heterocyclischen Ring gebunden ist, worin der heterocyclische Ring 3 bis 10 Ringglieder aufweist und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist, und worin Heterocyclyl für einen Ring mit 3 bis 10 Ringgliedern steht und 1 bis 3 Heteroatome enthält, die aus N, NR6, O, S, S(O) oder S(O)₂ ausgewählt sind, worin R6 wie oben definiert ist, und worin R3 und R4 unabhängig optional durch eine oder mehrere Gruppen substituiert sind, beispielsweise 1 bis 3 Gruppen, die aus Halogen, Hydroxy, Oxo, Niederalkoxy, CN oder NO₂ ausgewählt sind oder optional substituiert sind durch (optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino, Aryl, Arylniederalkyl, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin die optionale Substitution 1 bis 3 Substituenten umfasst, die aus Halogen, Hydroxy, Niederalkoxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino ausgewählt sind)) und worin R5 für Aryl, Arylniederalkyl, Aryloxy, Aroyl oder N-Heterocyclyl steht, das wie oben definiert ist und worin R5 optional substituiert ist durch R7, das für 1 bis 5 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder Oxo oder optional substituiertes (Niederalkoxy, Niederalkyl, Aryl, Aryloxy, Aroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), und worin R7 optional mit 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, optional mono- oder diniederalkysubstituiertem Amino, Niederalkylcarbonyl, Niederalkoxy oder Niederalkylamido, R13 für Niederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl oder C₃-C₁₀ Cycloalkylniederalkyl steht, wovon alle unabhängig optional substituiert sind durch Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, und R14 für H oder optional substituiertes (Aryl, Aryl-W-, Arylniederalkyl-W-, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl-W-, N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclyl-W- (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), Phthalimid, Hydantoin, Oxazolidinon oder 2,6-Dioxopiperazin) steht, worin -W- für -O-, -C(O)-, -NH(R6), -NH(R6)-C(O)-O-, (worin R6 wie oben definiert ist), -S(O)-, -S(O)₂- oder -S- steht, worin R14 optional substituiert ist durch R18, das für 1 bis 10 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂, Oxo, Amido, Carbonyl, Sulfonamido, Niederalkyldioxymethylen oder optional substituiertes (Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkenyl, Niederalkinyl, Niederalkoxycarbonyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertes Amino, Aryl, Arylniederalkyl, Arylniederalkenyl, Aryloxy, Aroyl, Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl, N-Heterocyclyl, N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist), Heterocyclyl oder Aryl enthaltendes R14 Aryl aufweist, das mit einem Heteroatom-enthaltenden Ring fusioniert ist und worin R18 optional durch R19 substituiert ist, das für 1 bis 4 Substituenten steht, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂ oder Oxo oder optional substituiertem (Niederalkoxy, Niederalkyl, Niederalkoxyniederalkyl, C₃-C₁₀ Cycloalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Halogenniederalkyl, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Aryl, Aryloxy, Aroyl (beispielsweise Benzoyl), Acyl (beispielsweise Niederalkylcarbonyl), Niederalkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder N-Heterocyclyl oder N-Heterocyclylniederalkyl (worin N-Heterocyclyl wie oben definiert ist)), worin R19 optional mit 1 bis 4 Substituenten substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, CN, NO₂, Oxo, optional mono- oder diniederalkylsubstituiertem Amino, Niederalkyl oder Niederalkoxy.
Verbindung nach Anspruch 1 der Formel II oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon
worin R13 und R14 wie in Anspruch 1 definiert sind.
Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder ein Ester hiervon, die aus einem der Beispiele 2 bis 10 ausgewählt ist.
Verbindung nach Anspruch 1 zur Verwendung als Pharmazeutikum.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung einer Erkrankung oder eines medizinischen Zustands, worin Kathepsin K beteiligt ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I oder eines Salzes oder Esters hiervon, das umfasst i) zur Herstellung von Verbindungen der Formel V' oder pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14' wie oben für R14 definiert ist, mit der Ausnahme, dass R14' nicht für optional substituiertes carbocyclisches Aryl steht, Kupplung eines Halogenvorläufers der Formel XI
worin R13 wie oben definiert ist und Halo vorzugsweise für Brom steht, mit einem R14' Vorläufer oder ii) zur Herstellung von Verbindungen der Formel V'' oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen oder Estern hiervon
worin R13 wie oben definiert ist und R14'' für optional substituiertes (carbocyclisches Aryl oder Azol) steht, Cyclisierung eines entsprechenden carbocyclischen Aryl-1-prop-2-ins oder Azol-1-prop-2-ins der Formel XII mit einem 5-Halogenpyrimidin-2-carbonitrilvorläufer der Formel XIII
worin Halo vorzugsweise für Br steht und R13 und R14'' wie oben definiert sind und danach, falls erwünscht, Umwandlung des erhaltenen Produkts in eine weitere Verbindung der Formel I oder in ein Salz oder einen Ester hiervon.