KR101417237B1 - Ｐｄｅ9 억제제로서 사용되는 아미노-헤테로환식 화합물 - Google Patents

Ｐｄｅ9 억제제로서 사용되는 아미노-헤테로환식 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 PDE9 억제 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물 및 신경변성 및 인지 장애, 예컨대 알츠하이머 질환 및 정신분열증의 치료에서의 이들의 용도 또한 제공된다:
화학식 I
Figure 112011066146559-pct00103

상기 식에서,
R1, R2, R3, A 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.

Description

ＰＤＥ9 억제제로서 사용되는 아미노-헤테로환식 화합물{AMINO-HETEROCYCLIC COMPOUNDS USED AS PDE9 INHIBITORS}
본 발명은 포스포다이에스테라제 유형 9("PDE9")의 선택적 억제제인 일련의 신규한 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 신경변성 질환 및 PDE9의 조절에 의해 영향을 받는 다른 질환 및 장애의 치료 및 예방에 사용되는 피라졸로[3,4-d]피리미디논 화합물에 관한 것이다.
환식 뉴클레오타이드 환식 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 및 환식 아데노신 모노포스페이트(cAMP)는 중요한 2차 전령제이고, 따라서 다양한 기관에서의 다수의 세포 사건(생리학상 및 병리생리학상 둘 다)의 조정 및 조절에 대해 중심이 된다.
환식 GMP는 구아닐릴 사이클라제(GC)의 촉매 반응에 의해 GTP로부터 형성되고, 이는 산화질소(NO)에 의해 활성화된다. 환식 GMP는 다시 cGMP-의존성 단백질 키나아제(cGK)를 활성화시키고, 이는 국소화 및 포괄적 신호전달을 매개한다. 심혈관계, 신경계 및 면역계에서의 다양한 생리학적 과정은 이온 채널 전도도, 글리코겐분해, 세포 아포프토시스(apoptosis) 및 평활근 이완을 비롯한 NO/cGMP 경로에 의해 제어된다. 혈관에서, 혈관 평활근의 이완은 혈관확장 및 혈류 증가를 유도한다.
포스포다이에스테라제(PDE) 효소 족은 cGMP 및 cAMP를 가수분해시킨다. PDE9 효소는 cAMP에 대해 cGMP를 선택적으로 가수분해시키는 PDE 효소 족의 신규한 구성원으로서 확인된 바 있다. 문헌[Fisher et al., J. Biol. Chem., 273(25), 15559-15564 (1998)]을 참조한다. PDE9는 다양한 인간 조직, 즉 정소, 뇌, 소장, 골격근, 심장, 폐, 흉선 및 비장 뿐만 아니라 다양한 조직의 인간 맥관구조 내의 평활근 세포에 존재하는 것으로 밝혀졌다.
최근 연구는 알츠하이머 질병에서 NO/cGMP/cGK 신호전달의 기능이상에 직접 관련된다. 예를 들면, 아밀로이드-β 펩타이드에 의한 장기 증강(LTP)의 분열(학습 및 기억의 생리학적 관련)은 NO/cGMP 신호전달의 기능부전으로부터 발생하는 것으로 밝혀졌다. 문헌[Puzzo et al., J. Neurosci., 25(29):6887-6897 (2005)]. 게다가, 전뇌 아세틸콜린에스테라제(알츠하이머 질환과 연관됨)의 결핍으로 인한 기억 과제의 결함을 나타내는 래트에서, 산화질소 모방체의 투여는 GC 활성을 증가시키고, 기억 과제의 인지 결함을 역행시켰다. 문헌[Bennett et al., Neuropsychopharmacology, 32:505-513 (2007)]. 따라서, GC/NO/cGMP/cGK 신호전달 연쇄반응을 향상시킬 수 있는 치료제가 알츠하이머 질병 및 다른 신경변성 장애의 치료에 대한 신규한 접근법으로서 유용할 수 있는 것으로 여겨진다.
PDE9에 의한 cGMP의 가수분해를 감소시키거나 또는 예방함으로써, PDE9 억제제는 cGMP의 세포내 수준을 상승시키고, 따라서 그의 효과를 향상시키거나 또는 연장시킨다. 래트에서 cGMP 농도의 증가가 사회적 및 대상체 인식 시험에서 학습 및 기억의 개선을 유도한다는 것이 밝혀졌다. 예를 들면, 문헌[Boess et al., Neuropharmacology, 47:1081-1092 (2004)]을 참조한다. PDE9의 억제는 LTP를 증가시키는 것으로 나타냈다. 문헌[Hendrix, BMC Pharmacol., 5(Supp 1):55 (2005)].
따라서, PDE9의 억제에 의해 조절되거나 또는 표준화될 수 있는 상태의 치료에 효과적인 PDE9 억제제에 대한 필요가 존재한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112011066146559-pct00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, A 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 함유하고, 선택적으로 제 2 약학 제제를 추가로 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 PDE9-억제량의 a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 PDE9 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 억제를 필요로 하는 포유동물에서의 PDE9의 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 신경변성 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에서의 신경변성 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 신경복원을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 신경복원을 필요로 하는 포유동물에서의 신경복원 촉진 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 뇌 손상을 겪은 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 기능 회복 촉진 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인지 결함의 개선 및 인지 손상의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 개선 또는 치료를 필요로 하는 포유동물에서 인지 결함의 개선 및 인지 손상의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인지 향상 양의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 인지 향상을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 향상을 필요로 하는 포유동물에서 인지 향상 방법에 관한 것이다.
하기에 명백해지는 본 발명의 상기 및 다른 이점 및 특징과 함께, 본 발명의 특징은 하기 본 발명의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위를 참조로 할 때 더 명백하게 이해될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 신규한 선택적인 PDE9 억제제 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112011066146559-pct00002
상기 식에서,
R1은 (i) 수소, (ii) (C1-C4)알킬, (iii) (C2-C4)알켄일, (iv) (C2-C4)알킨일, (v) (C1-C4)알콕시, (vi) (C1-C4)할로알킬, (vii) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, (C3-C6)사이클로알킬, (viii) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (ix) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴, 및 (x) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 사이아노 및 (C3-C6)사이클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R3은 (C1-C6)알킬, (C2-C6)알켄일, (C2-C6)알킨일, (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택되되, 이들 각각은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로 및 (C1-C4)할로알킬로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
A는 -CR4R5- 또는 -CHRa-CHRb-이고;
R4는 (i) 수소, (ii) (C1-C7)알킬, (iii) (C3-C8)사이클로알킬, (iv) 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, (v) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴, (vi) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로아릴, 및 (vii) LR6으로 이루어진 군 중에서 선택되고;
L은 -CH2-, -NR7- 및 -O-로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R6은 아릴, 헤테로아릴, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬 또는 (C1-C8)알콕시이되, 이들 각각은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있고;
R7은 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R5는 수소, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 할로겐 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나; 또는 R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소 기가 선택적으로 혼입되고, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, (C1-C8)알콕시 또는 (C1-C3)할로알킬에 의해 선택적으로 치환되는, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고;
Ra는 (C1-C4)알콕시 또는 R8-O-C(O)-이고, 이때 R8은 (C1-C4)알킬이고;
Rb는 할로, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C8)알콕시 또는 (C1-C3)할로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이거나; 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소 기가 선택적으로 혼입되고, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, (C1-C8)알콕시 또는 (C1-C3)할로알킬에 의해 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 한 실시양태에서, R1은 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, (C1-C4)할로알킬, 선택적으로 치환된 4 내지 10원 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된다.
다른 실시양태에서, R2는 수소, (C1-C4)알킬, (C1-C4)할로알킬, 사이아노 및 사이클로프로필로 이루어진 군 중에서 선택된다.
다른 실시양태에서, R4는 (i) 수소, (ii) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 아릴, (iii) (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환된, 헤테로아릴 및 (iv) LR6으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 이때 L은 -CH2-, -NR7- 및 -O-로 이루어진 군 중에서 선택되고, R6은 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 사이아노, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
또 다른 실시양태에서, R4는 상술한 바와 같고, R5 수소, 하이드록실, (C1-C4)알콕시, 할로 및 (C1-C6)알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소와 함께 환식 케톤을 형성한다.
또 다른 실시양태에서, Ra는 상술한 바와 같고, Rb는 할로, (C1-C3)알킬 또는 (C1-C3)할로알킬로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께 옥소 기가 선택적으로 혼입되고, (C1-C8)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 할로, (C1-C8)알콕시 또는 (C1-C3)할로알킬에 의해 선택적으로 치환된, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 실시양태는 R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐이고; R2가 수소이고; R3이 아이소프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군 중에서 선택되고; A가 -CR4R5-이고; L이 -CH2- 또는 -O-인 화합물을 포함한다.
또 다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 또한 본원의 실시예 단락의 실시예 1 내지 175에서 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 PDE9의 억제에 의해 조절되거나 또는 표준화될 수 있는 상태의 치료, 예방 및/또는 제어를 위해 상기 화합물을 적합하게 만드는, PDE9의 선택적 억제를 포함한 약리 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물 및 중간체는 IUPAC(International Union for Pure and Applied Chemistry) 또는 CAS(Chemical Abstracts Service, 미국 오하이오주 콜럼버스 소재) 명명 시스템에 따라 명명될 수 있다.
정의
본원에 사용된 특정 용어는 일반적으로 하기와 같이 정의된다:
본원의 다양한 탄화수소-함유 잔기의 탄소 원자 함량은 잔기 내의 최소 및 최대 개수의 탄소 원자를 나타내는 접두사에 의해 나타낼 수 있다. 따라서, 예를 들면, (C1-C6)알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 알킬 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 중심 구조에 부착된 산소 원자에 결합된, 직쇄 또는 분지된 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알콕시 기의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, 3급-뷰톡시, 펜톡시 등이 포함된다.
용어 "알킬"은 포화 1가의 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, 3급-뷰틸, 2급-뷰틸, 펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 아이소헥실 등이 포함된다.
용어 "알켄일"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는, 부분 불포화 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알켄일 기의 예에는 에텐일(또한 "비닐"로서도 공지됨), 알릴, 1-프로펜일, 아이소프로펜일, n-뷰텐일, n-펜텐일 등이 포함된다. 용어 "알켄일"은 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다르게는 "Z" 및 "E" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다.
용어 "알킨일"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는, 부분 불포화 직쇄 또는 분지된 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일 기의 예에는 1-프로핀일, 2-프로핀일(또한 "프로파르길"로서 공지됨), 1-뷰틴일, 2-뷰틴일, 1-펜틴일 등이 포함된다.
용어 "아릴"은 1환식 또는 다환식 방향족 고리계, 예를 들면, 안트라센일, 벤질, 플루오렌일, 인덴일, 나프틸, 페난트렌일, 페닐 등을 나타낸다. 용어 "아릴"은 또한 상기 고리계의 부분 수소화된 유도체, 예를 들면 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 "아릴옥시"는 중심 구조에 부착된 산소 원자에 결합된 아릴 라디칼, 예컨대 벤질옥시를 나타낸다.
용어 "카바모일" 및 "카바밀"은 중심 구조에 부착된 카본일 기(C=O)에 결합된 아미노 기(--NR'R")를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 1환식 또는 2환식 사이클로알킬 기를 나타낸다. 사이클로알킬 기의 예에는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이 포함된다.
용어 "할로겐" 및 "할로"는 염소, 브롬, 플루오르 및 요오드 원자 및 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 수소 라디칼을 할로겐 라디칼로 대체한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 지칭한다. 1개 이상의 수소를 할로겐으로 대체하는 경우, 상기 할로겐은 동일 또는 상이할 수 있다. 할로알킬 라디칼의 예에는 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4,4,4-트라이플루오로뷰틸, 4,4-다이플루오로사이클로헥실, 클로로메틸, 다이클로로메틸, 트라이클로로메틸, 1-브로모에틸 등이 포함된다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 수소 라디칼을 할로겐 라디칼로 대체한 알콕시 라디칼을 지칭한다. 1개 이상의 수소를 할로겐으로 대체하는 경우, 상기 할로겐은 동일 또는 상이할 수 있다. 할로알콕시 라디칼의 예에는 다이플루오로메톡시, 트라이플루오로메톡시, 2,2,2-트라이플루오로에톡시, 클로로메톡시, 브로모메톡시 등이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 및 황을 함유한 헤테로환식 불포화 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 기가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 상기 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 상기 헤테로아릴 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 상기 고리계의 부분 수소화된 유도체를 포함하는 것으로 의도된다. 헤테로아릴 기의 예에는 퓨란일(또한 "퓨릴"로서 공지됨), 이미다졸린일, 이미다졸릴(또한 "1,3-다이아졸릴"로서 공지됨), 인돌릴, 옥사다이아졸릴, 옥사진일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 피란일, 피라진일(또한 "1,4-다이아진일"로서 공지됨), 피라졸릴(또한 "1,2-다이아졸릴"로서 공지됨), 피라졸린일, 피라질, 피리다진일(또한 "1,2-다이아진일"로서 공지됨), 피리딜(또한 피리딘일로서 공지됨), 피리미딘일(또한 "1,3-다이아진일" 및 "피리미딜"로서 공지됨), 피롤릴, 티아다이아진일, 티아다이아졸릴, 티아트라이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 티에닐, 티오퓨란일(또한 "티오페닐"로서 공지됨), 티오피란일, 트리아진일, 트라이아졸릴 등이 포함된다.
용어 "헤테로아릴"은 또한 2 또는 3개의 고리가 함께 융합된 라디칼을 포함하며, 여기서 하나 이상의 상기 고리는 라디칼을 비롯한 고리 원자로서의 헤테로원자를 함유하며, 여기서 (a) 헤테로사이클로알킬(또는 이종환식 케톤) 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리와 융합되거나, 또는 (b) 사이클로알킬(또는 환식 고리) 고리는 헤테로아릴 고리와 융합된다. 2-융합된 고리 헤테로아릴의 예에는 벤조다이옥신일, 다이하이드로벤조다이옥신일, 벤조퓨란일, 다이하이드로벤조퓨란일, 아이소벤조퓨란일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 테트라하이드로벤조티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐(또한 "벤조티오페닐", "티오나프텐일" 및 "벤조티오퓨란일"로서 공지됨), 벤족사진일, 다이하이드로벤족사진일, 벤족사졸릴, 크로만일, 아이소크로만일, 크로멘일, 신놀린일(또한 "1,2-벤조다이아진일"로서 공지됨), 이미다조피리딘일(예를 들면 이미다조[1,2-a]피리딘일 또는 이미다조[4,5-c]피리딘일), 인다졸릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 인돌리진일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 나프티리딘일, 옥사티올로피롤릴, 프테리딘일, 프탈라진일, 푸린일(또한 "이미다조[4,5-d]피리미딘일"로서 공지됨), 피라노피롤릴, 피라졸로아제핀일, 테트라하이드로피라졸로아제핀일(예를 들면 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]아제핀일), 피라졸로피리딘일, 테트라하이드로피라졸로피리딘일(예를 들면 테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘일), 피라졸로피리미딘일(예를 들면 피라졸로[3,4-d]피리미딘일), 피리도피라진일(예를 들면 피리도[2,3-b]피라진일), 피리도피리딘일, 피롤로피라졸릴, 다이하이드로피롤로피라졸릴(예를 들면 다이하이드로피롤로[1,2-b]피라졸릴), 퀴나졸린일(또한 "1,3-벤조다이아진일"로서 공지됨), 퀴놀린일(또한 "1-벤즈아진일"로서 공지됨), 아이소퀴놀린일(또한 "2-벤즈아진일"로서 공지됨), 퀴놀리진일, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살린일, 다이티아나프탈렌일, 티에노퓨란일(예를 들면 티에노[3,2-b]퓨란일) 등이 포함된다.
3-융합된 고리 헤테로아릴의 예에는 아크리딘일, 다이아자안트릴, 트라이아자페난트렌, 카바졸릴, 카볼린일, 퓨로신놀린일, 페리미딘일, 페난트리딘일, 페난트롤린일, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사티닐, 페녹사진일, 티안트렌일, 크산텐일 등이 포함된다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 포화 1환식 또는 다환식 사이클로알킬 기를 나타내고, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소 또는 황으로 대체된다. 헤테로사이클이 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일 또는 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있다. 바람직하게는, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 4 내지 10원을 갖는다. 헤테로사이클로알킬 기의 예에는 아제티딘일, 다이옥사사이클로헥실, 1,3-다이옥솔란일, 이미다졸리딘일, 모르폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피라졸리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로퓨란일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로티오피란일, 티아잔일 등이 포함된다.
환식 기는 한 가지 이상의 방법으로 또다른 기에 결합될 수 있다. 특정 결합 배열이 한정되지 않는 경우, 모든 가능한 배열이 의도된다. 예를 들면, 용어 "피리딜"에는 2-, 3- 또는 4-피리딜(2-, 3-, 또는 4-피리딘일)이 포함된다.
용어 "포유동물"은, 예를 들면, 개, 고양이, 소, 양, 염소, 말 및 인간을 비롯한 동물을 의미한다. 바람직한 포유동물은 인간을 포함한다.
용어 "옥소"는 탄소 원자 및 산소 원자의 조합에 의해 형성되는 카본일(C=O) 기를 의미한다.
용어 "환자"는 인간 및 비-인간 환자를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용가능한"은 지정된 담체, 비히클, 희석제 및/또는 염이 일반적으로 제형를 포함하는 다른 성분과 화학적으로 및/또는 물리적으로 융화성이고, 이의 수용자와 생리학적으로 융화성임을 나타낸다.
용어 "염"은 화학식 I의 화합물의 유기 염 및 무기 염 둘 다를 지칭한다. 상기 염은 동일계내에서 화합물의 최종 단리 및 정제 동안, 또는 화학식 I의 화합물, 전구약물 또는 입체이성질체를 적합한 유기 산 또는 무기 산 또는 유기 염기 또는 무기 염기와 개별적으로 반응시키고 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 음이온성 염에는 브로마이드, 클로라이드, 요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 옥살레이트, 베실레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 말론에이트, 스테아레이트, 라우레이트, 말레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 헥사플루오로포스페이트, 벤젠 설폰에이트, 토실레이트, 포르메이트, 시트레이트, 말리에이트, 퓨마레이트, 석신에이트, 타르트레이트, 나프토레이트, 나프탈레이트, 메실레이트, 글루코헵톤에이트, 락토비오네이트 및 라우릴설폰에이트 염 등이 포함된다. 대표적인 양이온성 염에는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 염 등이 포함된다. 일반적으로, 예를 들면, 문헌[Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물의 염은 화학식 I의 화합물과, 적절하다면 바람직한 산 또는 염기의 용액을 함께 혼합함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염은 상기 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나, 또는 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.
용어 "라디칼"은 화학적 반응에서 단일 반응물로서 거동하는 원자의 기를 나타내고, 예를 들면, 유기 라디칼은, 이를 함유한 화합물에 특징적인 특성을 부여하고, 일련의 반응 또는 변형 동안 바뀌지 않고 남아 있는 원자의 기이다.
용어 "반응-비활성 용매" 또는 "비활성 용매"는 용매, 또는 용매 혼합물을 지칭하며, 이들의 바람직한 특성에 악영향을 미치는 방식으로, 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다", "치료하는", "치료되는" 또는 "치료"는 방지적(예를 들면, 예방적), 경감성 또는 치유적 용도 또는 결과를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자들은, 달리 구체화되지 않는 한, 본원에 기재되고/거나 설명되고/거나 논의된, 신규한 화합물 및 중간체의 모든 입체이성질체(예를 들면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이들의 라세미 혼합물)가 청구된 발명의 범주 내에 있는 것으로 인식할 것이다. 또한, 달리 구체화되지 않는 한, 본 발명은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다.
부분입체이성질체 혼합물은 이들의 물리 화학적 차이점을 근거로 하여 당업자들에게 공지된 방법에 의해, 예컨대 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화에 의해 이들의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는, 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들면, 알콜)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리하고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환시킴으로써(예를 들면, 가수분해) 분리될 수 있다. 추가의 방법에는 키랄 염을 사용한 라세미 혼합물의 분할뿐만 아니라 키랄 크로마토그래피가 포함된다.
당업자들은 추가로 화학식 I의 화합물이 물 분자가 이의 결정 구조 내에 혼입된 수화물로서 및 용매 분자가 그 안에 혼입된 용매화물로서 결정성 형태로 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 이러한 모든 수화물 및 용매화물 형태는 본 발명의 부분으로 여겨진다.
당업자들은 화학식 I의 특정 화합물이 호변이성질체 이성질체(즉, 서로 빠르게 평형을 이루는 2개의 이성질체 사이에 평형이 존재함)로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 호변이성질체화의 일반적인 예는 케토-에놀 호변이성질체화, 즉, 다음과 같다:
Figure 112011066146559-pct00003
하나의 호변이성질체가 다른 것에 대해 존재하는 정도는 치환 패턴 및 용매 유형을 비롯한 다양한 인자에 따라 좌우된다. 본 발명에 따른 다른 예는 당업자들에 의해 인식될 것이다. 화학식 I의 모든 호변이성질체 형태는, 달리 구체화되지 않는 한, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 발명은 또한 본원에 나타낸 것과 동일한 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물을 포함하나, 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자량 또는 원자번호와 상이한 원자량 또는 원자번호를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 포함한다. 화학식 I의 화합물 내에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는 수소, 탄소, 질소, 산소, 황, 인, 플루오르 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 18F 및 36Cl이 포함된다. 상기 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 본 발명의 범주 내에 있다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지된 화합물, 예를 들면 방사성 동위원소, 예컨대 3H 및 14C가 혼입된 화합물이 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소(즉, 3H) 및 14C 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출성에 특히 바람직하다. 게다가, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소(즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사성 안정성으로부터 생성된 특정 치료학적 이점, 예를 들면, 생체내 반감기 증가 또는 투여 요구량 감소를 얻을 수 있고, 따라서 일부 환경에서 바람직할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 일반적으로 하기 반응식 및/또는 실시예에서 개시된 것과 유사한 절차를 수행함으로써, 용이하게 사용가능한 동위원소-표지된 시약을 동위원소-비표지된 시약으로 치환함으로써 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 정량의 화학식 I의 화합물 또는 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 및 선택적으로 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 포유동물에서 효소 PDE9를 억제하는 데 효과적인 양이다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명은 화학식 I로 제공되는 PDE9 억제제 화합물 및 하나 이상의 추가의 약학 활성제(들)의 조합물의 용도를 포함한다. 활성제의 조합물이 투여되는 경우, 이들은 순차적으로 또는 동시에, 별도 투여 형태로 또는 단일 투여 형태의 조합으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 정량의: (a) 화학식 I의 화합물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제 1 제제; (b) 제 2 약학 활성제; 및 (c) 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 포함한다.
다양한 약학 활성제는 치료하고자 하는 질환, 장애 또는 상태에 따라 화학식 I의 화합물과 함께 사용하기 위해 선택될 수 있다. 본 발명의 조성물과 함께 병용하여 사용될 수 있는 약학 활성제는 비제한적으로 하기를 포함한다:
(i) 아세틸콜린에스테라제 억제제, 예컨대 도네페질 하이드로클로라이드(아리셉트(ARICEPT), 메맥(MEMAC)), 파이소스티그민 살리실레이트(안틸리륨(ANTILIRIUM)), 파이소스티그민 설페이트(에세린(ESERINE)), 메트리포네이트, 네오스티그민, 간스티그민, 피리도스티그민(메스티논(MESTINON)), 암베노늄(마이텔라스(MYTELASE)), 데마르카륨, 데비오(Debio) 9902(또한 ZT-1로서 공지됨; 데비오판(Debiopharm)), 리바스티그민(엑셀론(EXELON)), 라도스티길, NP-0361, 갈란타민 하이드로브로마이드(라자다인(RAZADYNE), 리미닐(RIMINYL), 니발린(NIVALIN)), 타크린(코그넥스(COGNEX)), 톨세린, 벨나크린 말리에이트, 메모퀸, 후페르진 A(HUP-A; 뉴로하이테크(NeuroHitech)), 펜세린 및 에드로포늄(엔론(ENLON), 텐실론(TENSILON));
(ii) 아밀로이드-β(또는 이의 단편), 예컨대 판(pan) HLA DR-결합 에피토프(epitope)(파드르(PADRE))에 컨쥬게이트된 Aβ1-15, ACC-001(엘란(Elan)/와이어쓰(Wyeth)), ACI-01, ACI-24, AN-1792, 아피토프(Affitope) AD-01, CAD106 및 V-950;
(iii) 아밀로이드-β에 대한 항체(또는 이의 단편), 예컨대 바피뉴주마브(또한 AAB-001로서 공지됨), AAB-002(와이어쓰/엘란), ACI-01-Ab7, BAN-2401, 정맥내 Ig(감마가드(GAMMAGARD)), LY2062430(인간화된 m266; 릴리(Lilly)), PF-04360365(또한 RN-1219로서도 공지됨; 화이자(Pfizer)), RN-6G(화이자), R-1450(로슈(Roche)), ACU-5A5, huC091, 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 04/032868 호, 제 WO 05/025616 호, 제 WO 06/036291 호, 제 WO 06/069081 호, 제 WO 06/118959 호, 미국 특허 공개 제 US 2003/0073655 호, 제 US 2004/0192898 호, 제 US 2005/0048049 호, 제 US 2005/0019328 호, 유럽 특허 공개 제 EP 0994728 호 및 제 1257584 호, 및 미국 특허 제 5,750,349 호에 개시된 것들;
(iv) 아밀로이드-저하제 또는 -억제제(아밀로이드 생성, 축적 및 피브릴화를 감소시키는 것을 포함함), 예컨대 콜로스트리닌, 비스노르심세린(또한 BNC로서 공지됨), NICS-15(휴마네틱스(Humanetics)), E-2012(에이사이(Eisai)), 피오글리타존, 클리오퀴놀(또한 PBT1로서 공지됨), PBT2(프라나 바이오테크놀로지(Prana Biotechnology)), 플루르비프로펜(안사이드(ANSAID), 프로벤(FROBEN)) 및 그의 R-거울상이성질체 타렌플루르빌(플루리잔(FLURIZAN)), 나이트로플루르비프로펜, 페노프로펜(페노프론(FENOPRON), 날폰(NALFON)), 이부프로펜(아드빌(ADVIL), 모트린(MOTRIN), 누로펜(NUROFEN)), 이부프로펜 라이시네이트, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨(메클로멘(MECLOMEN)), 인도메타신(인도신(INDOCIN)), 다이클로페낙 나트륨(볼타렌(VOLTAREN)), 다이클로페낙 칼륨, 설린닥(클리노릴(CLINORIL)), 설린닥 설파이드, 다이플루니살(돌로비드(DOLOBID)), 나프록센(나프로신(NAPROSYN)), 나프록센 나트륨(아나프록스(ANAPROX), 알레브(ALEVE)), ARCO 31(아르셔 파마슈티칼스(Archer Pharmaceuticals)), CAD-106(사이토스(Cytos)), LY 450139(릴리), 인슐린-분해 효소(또한 인술리신으로서 공지됨), 은행잎 추출물 EGb-761(로칸(ROKAN), 테보닌(TEBONIN)), 트라미프로세이트(세레브릴(CEREBRIL), 알즈헤메드(ALZHEMED)), 에프로디세이트(피브릴렉스(FIBRILLEX), 키아크타(KIACTA)), 화합물 W(3,5-비스(4-나이트로페녹시)벤조산), NGX-96992, 네프릴리신(또한 중성 엔도펩티다제(NEP)로서 공지됨), 사일로-이노시톨(또한 사일리톨로서 공지됨), 아토르바스타틴(리피토르(LIPITOR)), 심바스타틴(조코르(ZOCOR)), KLVFF-(EEX)3, SKF-74652, 이부타모렌 메실레이트, 및 RAGE(고등 당화 최종-생성물에 대한 수용체) 억제제, 예컨대 TTP488(또한, PF-4494700으로서 공지됨; 트랜스테크(Transtech)) 및 TTP4000(트랜스테크), 및 PTI-777을 비롯한 미국 특허 제 7,285,293 호에 개시된 것;
(v) 알파-아드레날린성 수용체 작용제, 예컨대 클로니딘(카타프레스(CATAPRES)), 메타라미놀(아라민(ARAMINE)), 메틸도파(알도메트(ALDOMET), 도파메트(DOPAMET), 노보메도파(NOVOMEDOPA)), 티자니딘(자나플렉스(ZANAFLEX)), 페닐에프린(또한 네오시네프린으로서 공지됨), 메톡사민, 시라졸린, 구안파신(인투니브(INTUNIV)), 로펙시딘, 크실라진, 모다피닐(프로비길(PROVIGIL)), 아드라피닐 및 아르모다피닐(누비길(NUVIGIL));
(vi) 베타-아드레날린성 수용체 차단제(베타 차단제), 예컨대 카르테올롤, 에스몰롤(브레비블록(BREVIBLOC)), 라베탈롤(노르모다인(NORMODYNE), 트란데이트(TRANDATE)), 옥스프레놀롤(라라코르(LARACOR), 트라사코르(TRASACOR)), 핀돌롤(비스켄(VISKEN)), 프로파놀롤(인데랄(INDERAL)), 소탈롤(베타파스(BETAPACE), 소탈렉스(SOTALEX), 소타코르(SOTACOR)), 티몰롤(블로카드렌(BLOCADREN), 티모프틱(TIMOPTIC)), 아세부톨롤(세크트랄(SECTRAL), 프렌트(PRENT)), 나돌롤(코르가르드(CORGARD)), 메토프롤롤 타르트레이트(로프레소르(LOPRESSOR)), 메토프롤롤 석신에이트(톱롤(TOPROL)-XL), 아테놀롤(테노르민(TENORMIN)), 뷰톡사민 및 SR 59230A(사노피(Sanofi));
(vii) 항콜린작용제, 예컨대 아미트립틸린(엘라빌(ELAVIL), 엔데프(ENDEP)), 부트립틸린, 벤즈트로핀 메실레이트(코젠틴(COGENTIN)), 트라이헥실페니딜(아르탄(ARTANE)), 다이펜하이드라민(베나드릴(BENADRYL)), 오르페나드린(노르플렉스(NORFLEX)), 효사이아민, 아트로핀(아트로펜(ATROPEN)), 스코폴라민(트란스데름-스코프(TRANSDERM-SCOP)), 스코폴라민 메틸브로마이드(파르민(PARMINE)), 다이사이클로베린(벤틸(BENTYL), 바이클로민(BYCLOMINE), 디벤트(DIBENT), 딜로민(DILOMINE), 톨테로딘(데트롤(DETROL)), 옥시뷰틴인(디트로판(DITROPAN), 라이리넬(LYRINEL) XL, 옥시트롤(OXYTROL)), 펜티에네이트 브로마이드, 프로판텔린(프로-반틴(PRO-BANTHINE)), 사이클리진, 이미프라민 하이드로클로라이드(토프라닐(TOFRANIL)), 이미프라민 말리에이트(수르몬틸(SURMONTIL)), 로페프라민, 데시프라민(노르프라민(NORPRAMIN)), 독세핀(시네콴(SINEQUAN), 조날론(ZONALON)), 트라이미프라민(수르몬틸(SURMONTIL)) 및 글리코피롤레이트(로비눌(ROBINUL));
(viii) 항경련제, 예컨대 카르밤아제핀(테그레톨(TEGRETOL), 카르바트롤(CARBATROL)), 옥스카르바제핀(트릴레프탈(TRILEPTAL)), 페니토인 나트륨(페니테크(PHENYTEK)), 포스페니토인(세레빅스(CEREBYX), 프로딜란틴(PRODILANTIN)), 다이발프로엑스 나트륨(데파코트(DEPAKOTE)), 가바펜틴(뉴론틴(NEURONTIN)), 프레가발린(라이리카(LYRICA)), 토피리메이트(토파맥스(TOPAMAX)), 발프로산(데파켄(DEPAKENE)), 발프로에이트 나트륨(데파콘(DEPACON)), 1-벤질-5-브로모우라실, 프로가비드, 베클라미드, 조니사마이드(트레리에프(TRERIEF), 엑세그란(EXCEGRAN)), CP-465022, 레티가빈, 탈람파넬 및 프리미돈(마이솔린(MYSOLINE));
(ix) 항정신병약, 예컨대 루라시돈(또한 SM-13496으로서 공지됨, 다이니폰 수미토모(Dainippon Sumitomo)), 아리피프라졸(아빌리파이(ABILIFY)), 클로르프로마진(토라진(THORAZINE)), 할로페리돌(할돌(HALDOL)), 일로페리돈(파나프타(FANAPTA)), 플루펜틱솔 데카노에이트(데픽솔(DEPIXOL), 플루안크솔(FLUANXOL)), 레세르핀(세르플란(SERPLAN)), 피모지드(오라프(ORAP)), 플루페나진 데카노에이트, 플루페나진 하이드로클로라이드, 프로클로르페라진(콤프로(COMPRO)), 아세나핀(사프리스(SAPHRIS)), 아바페리돈, 록사핀(록시탄(LOXITANE)), 메소리다진, 몰린돈(모반(MOBAN)), 페르페나진, 티오리다진, 티오틱신, 트라이플루오페라진(스텔라진(STELAZINE)), 클로자핀(클로자릴(CLOZARIL)), 노르클로자핀(ACP-104), 리스페리돈(리스페르달(RISPERDAL)), 팔리페리돈(인베가(INVEGA)), 멜페론, 올란자핀(자이프렉사(ZYPREXA)), 퀘티아핀(세로쿠엘(SEROQUEL)), 세르틴돌, 술피리드(메레사(MERESA), 도그마틸(DOGMATYL), 술피틸(SULPITIL)), 탈네탄트, 아미술프리드, 지프라시돈(게오돈(GEODON)), 블로난세린(로나센(LONASEN)), ACP-103(아카디아 파마슈티칼스(Acadia Pharmaceuticals) 및 비페프루녹스;
(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 닐바디핀(에스코르(ESCOR), 니바딜(NIVADIL)), 다이페르디핀, 암로디핀(노르바식(NORVASC), 이스틴(ISTIN), 암로디핀(AMLODIN)), 펠로디핀(플렌딜(PLENDIL)), 니카르디핀(카르덴(CARDENE)), 니페디핀(아달라트(ADALAT), 프로카르디아(PROCARDIA)), MEM 1003 및 그의 모 화합물 니모디핀(니모토프(NIMOTOP)), 니솔디핀(술라르(SULAR)), 니트렌디핀, 라시디핀(라시필(LACIPIL), 모텐스(MOTENS)), 레르카니디핀(자니디프(ZANIDIP)), 리파리진, 딜티아젬(카르디젬(CARDIZEM)), 베라파밀(칼란(CALAN), 베렐란(VERELAN)), AR-R 18565(아스트라제네카(AstraZeneca) 및 에네카딘;
(xi) 카테콜 O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 억제제, 예컨대 톨카폰(타스마르(TASMAR)), 엔타카폰(콤탄(COMTAN)) 및 트로폴론;
(xii) 중추신경계 자극제, 예컨대 카페인, 펜메트라진, 펜디메트라진, 페몰린, 펜캄파민(글루코에네르간(GLUCOENERGAN), 리액티반(REACTIVAN)), 펜에틸린(카프타곤(CAPTAGON)), 피프라돌(메레트란(MERETRAN)), 데아놀(또한 다이메틸아미노에탄올로서 공지됨), 메틸페니데이트(데이트라나(DAYTRANA)), 메틸페니데이트 하이드로클로라이드(리탈린(RITALIN)), 덱스메틸페니데이트(포칼린(FOCALIN)), 암페타민(단독으로 또는 다른 CNS 자극제, 예를 들면 아데랄(ADDERALL)(암페타민 아스파르테이트, 암페타민 설페이트, 덱스트로암페타민 사카레이트 및 덱스트로암페타민 설페이트)과의 조합으로), 덱스트로암페타민 설페이트(덱세드린(DEXEDRINE), 덱스트로스타트(DEXTROSTAT)), 메탐페타민(데속신(DESOXYN)), 리스덱삼페타민(비반스(VYVANSE)) 및 벤즈페타민(디드렉스(DIDREX));
(xiii) 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손(스테라프레드(STERAPRED), 델타손(DELTASONE)), 프레드니솔론(프렐론(PRELONE)), 프레디솔론 아세테이트(옴니프레드(OMNIPRED), 프레드 마일드(PRED MILD), 프레드 포르테(PRED FORTE)), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트(오라프레드(ORAPRED) ODT), 메틸프레드니솔론(메드롤(MEDROL)); 메틸프레드니솔론 아세테이트(데포-메드롤(DEPO-MEDROL)) 및 메틸프레드니솔론 나트륨 석신에이트(아-메타프레드(A-METHAPRED), 솔루-메드롤(SOLU-MEDROL));
(xiv) 도파민 수용체 작용제, 예컨대 아포모르핀(아포킨(APOKYN)), 브로모크립틴(파를로델(PARLODEL)), 카베르골린(도스티넥스(DOSTINEX)), 다이하이드렉시딘, 다이하이드로에르고크립틴, 페놀도팜(코를로팜(CORLOPAM)), 리수리드(도페르긴(DOPERGIN)), 페르골리드(페르막스(PERMAX)), 피리베딜(트리바스탈(TRIVASTAL), 트라스탈(TRASTAL)), 프라미펙솔(미라펙스(MIRAPEX)), 퀸피롤, 로피니롤(리큅(REQUIP)), 로티고틴(뉴프로(NEUPRO)), SKF-82958(글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline), 및 사리조탄;
(xv) 도파민 수용체 길항제, 예컨대 테트라베나진(니토만(NITOMAN), 크세나진(XENAZINE)), 7-하이드록시아목사핀, 드로페리돌(이나프신(INAPSINE), 드리돌(DRIDOL), 드로플레탄(DROPLETAN)), 돔페리돈(모틸륨(MOTILIUM)), L-741742, L-745870, 라클로프리드, SB-277011A, SCH-23390, 에코피팜, SKF-83566 및 메토클로프라미드(레글란(REGLAN));
(xvi) 도파민 재흡수 억제제, 예컨대 노미펜신 말리에이트(메리탈(MERITAL)), 바녹세린(또한 GBR-12909로서 공지됨) 및 그의 데카노에이트 에스터DBL-583 및 아민프틴;
(xvii) 감마-아미노-뷰티르산(GABA) 수용체 작용제, 예컨대 바클로펜(리오레살(LIORESAL), 켐스트로(KEMSTRO)), 시클로펜, 펜토바르비탈(넴부탈(NEMBUTAL)), 프로가비드(가브렌(GABRENE)) 및 클로메티아졸;
(xviii) 히스타민 3(H3) 길항제, 예컨대 시프로시판, 및 미국 특허 공개 제 US 2005-0043354 호, 제 US 2005-0267095 호, 제 US 2005-0256135 호, 제 US 2008-0096955 호, 제 US 2007-1079175 호 및 제 US 2008-0176925 호; 국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/136924 호, 제 WO 2007/063385 호, 제 WO 2007/069053 호, 제 WO 2007/088450 호, 제 WO 2007/099423 호, 제 WO 2007/105053 호, 제 WO 2007/138431 호 및 제 WO 2007/088462 호, 및 미국 특허 제 7,115,600 호에 기재된 것들;
(xix) 면역조절제, 예컨대 글라티라머 아세테이트(또한 공중합체-1로서도 공지됨; 코팍손(COPAXONE)), MBP-8298(합성 마이엘린 염기성 단백질 펩타이드), 다이메틸 퓨마레이트, 핑골리모드(또한 FTY720으로서 공지됨), 로퀴니멕스(리노미드(LINOMIDE)), 라퀴니모드(또한 ABR-215062 및 SAIK-MS로서 공지됨), ABT-874(인간 항-IL-12 항체, 아보트(Abbott)), 리툭시마브(리툭산(RITUXAN)), 알렘투주마브(캄파트(CAMPATH)), 다클리주마브(제나팍스(ZENAPAX)) 및 나탈리주마브(타이사브리(TYSABRI));
(xx) 면역억제제, 예컨대 메토트렉세이트(트렉살(TREXALL), 류마트렉스(RHEUMATREX)), 미톡산트론(노반트론(NOVANTRONE)), 마이코페놀레이트 모페틸(셀셉트(CELLCEPT)), 마이코페놀레이트 나트륨(마이포르틱(MYFORTIC)), 아자티오프린(아자산(AZASAN), 이무란(IMURAN)), 머캅토푸린(푸리-네톨(PURI-NETHOL)), 사이클로포스파미드(네오사르(NEOSAR), 사이톡산(CYTOXAN)), 클로람부실(류케란(LEUKERAN)), 클라드리빈(류스타틴(LEUSTATIN), 마일리낙스(MYLINAX)), 알파-페토단백질, 에타네르셉트(엔브렐(ENBREL)) 및 4-벤질옥시-5-((5-운데실-2H-피롤-2-일리덴)메틸)-2,2'-바이-1H-피롤(또한 PNU-156804로서도 공지됨);
(xxi) 인터페론, 예컨대 인터페론 베타-1a(아보넥스(AVONEX), 레비프(REBIF)) 및 인터페론 베타-1b(베타세론(BETASERON), 베타페론(BETAFERON));
(xxii) 레보도파(또는 그의 메틸 또는 에틸 에스터)(단독으로, 또는 DOPA 데카르복실라제 억제제(예를 들면 카르비도파(시네메트(SINEMET), 카르빌레브(CARBILEV), 파르코파(PARCOPA)), 벤세라지드(마도파르(MADOPAR)), α-메틸도파, 모노플루로메틸도파, 다이플루오로메틸도파, 브로크레진 또는 m-하이드록시벤질하이드라진)과의 조합으로);
(xxiii) N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 길항제, 예컨대 메만틴(나멘다(NAMENDA), 악수라(AXURA), 에빅사(EBIXA)), 아만타딘(심메트렐(SYMMETREL)), 아캄프로세이트(캄프랄(CAMPRAL)), 베손프로딜, 케타민(케탈라르(KETALAR)), 델루세민, 덱사나비놀, 덱세파록산, 덱스트로메토르판, 덱스트로르판, 트락소프로딜, CP-283097, 히만탄, 이단타돌, 이페녹사존, L-701252(메르크(Merck)), 란시세민, 레보르파놀(드로모란(DROMORAN)), LY-233536 및 LY-235959(둘 다 릴리), 메타돈(돌로핀(DOLOPHINE)), 네라멕산, 페르진포텔, 펜사이클리딘, 티아네프틴(스타블론(STABLON)), 다이조실핀(또한 MK-801로서 공지됨), EAB-318(와이어쓰), 이보가인, 보아칸진, 틸레타민, 릴루졸(릴루텍(RILUTEK)), 아프티가넬(세레스타트(CERESTAT)), 가베스티넬 및 레마시미드;
(xxiv) 모노아민 옥시다제(MAO) 억제제, 예컨대 셀레길린(엠삼(EMSAM)), 셀레길린 하이드로클로라이드(l-데프레닐, 엘데프릴(ELDEPRYL), 젤라파르(ZELAPAR)), 다이메틸셀레길렌, 브로파로민, 페넬진(나르딜(NARDIL)), 트라닐시프로민(파르네이트(PARNATE)), 모클로베미드(오로릭스(AURORIX), 마네릭스(MANERIX)), 베플록사톤, 사피나미드, 아이소카르복사지드(마르플란(MARPLAN)), 니알라미드(니아미드(NIAMID)), 라사길린(아질렉트(AZILECT)), 이프로니아지드(마르실리드(MARSILID), 이프로지드(IPROZID), 이프로니드(IPRONID)), CHF-3381(치에시 파마슈티치(Chiesi Farmaceutici), 이프로클로지드, 톨록사톤(후모릴(HUMORYL), 페레눔(PERENUM)), 비페멜란, 데속시페가닌, 하르민(또한 텔레파틴 또는 바나스테린으로서 공지됨), 하르말린, 리네졸리드(자이복스(ZYVOX), 자이복시드(ZYVOXID)) 및 파르길린(유다틴(EUDATIN), 수피르딜(SUPIRDYL));
(xxv) 무스카린성 수용체(특히 M1 하위유형) 작용제, 예컨대 베타네콜 클로라이드(두보이드(DUVOID), 우레콜린(URECHOLINE)), 이타멜린, 필로카르핀(살라젠(SALAGEN)), NGX267, 아레콜린, L-687306(메르크), L-689660(메르크), 푸르트레토늄 요오다이드(푸라몬(FURAMON), 푸라놀(FURANOL)), 푸르트레토늄 벤젠설폰에이트, 푸르트레토늄 p-톨루엔설폰에이트, McN-A-343, 옥소트레모린, 사브코멜린, AC-90222(아카디아 파마슈티칼스), 및 카르바콜(카르바스타트(CARBASTAT), 미오스타트(MIOSTAT), 카르봅틱(CARBOPTIC));
(xxvi) 신경보호 약물, 예컨대 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-3-온 옥심, 데스모테플라제, 아나티반트, 아스타잔틴, 신경펩타이드 NAP(예컨대, AL-108 및 AL-208, 둘 다 알론 테라퓨틱스(Allon Therapeutics)), 뉴로스톨, 페람페넬, 이스프로니클린, 비스(4-β-D-글루코피라노실옥시벤질)-2-β-D-글루코피라노실-2-아이소뷰틸타르트레이트(또한 다크틸로린 B 또는 DHB로서 공지됨), 포르모박틴, 크살리프로덴(크사프릴라(XAPRILA)), 락타시스틴, 다이메볼린 하이드로클로라이드(다이메본(DIMEBON)), 다이수펜톤(세로비브(CEROVIVE)), 아룬드산(ONO-2506, 프로글리아(PROGLIA), 세릭트(CEREACT)), 시티콜린(또한 사이티딘 5'-다이포스포콜린으로서 공지됨), 에다라본(라디컷(RADICUT)), AEOL-10113 및 AEOL-10150(둘 달 아에올루스 파마슈티칼스(Aeolus Pharmaceuticals)), AGY-94806(또한 SA-450 및 Msc-1로서 공지됨), 과립구-콜로니 촉진 인자(또한 AX-200으로서 공지됨), BAY-38-7271(또한 KN-387271로서 공지됨, 바이엘 아게(Bayer AG)), 안크로드(비프리넥스(VIPRINEX), 아르윈(ARWIN)), DP-b99(디-팜 리미티드(D-Pharm Ltd.)), HF-0220(17-β-하이드록시에피안드로스테론, 뉴론 파마슈티칼스(Newron Pharmaceuticals)), HF-0420(또한 올리고트로핀으로서 공지됨), 피리독살 5'-포스페이트(또한 MC-1로서 공지됨), 미크로플라스민, S-18986, 피클로조탄, NP031112, 타크로리머스, L-세릴-L-메티오닐-L-알라닐-L-라이실-L-글루타밀-글리실-L-발린, AC-184897(아카디아 파마슈티칼스), ADNF-14(내셔럴 인스티튜트 오브 헬쓰(National Institutes of Health)), 스틸바줄렌일 나이트론, SUN-N8075(다이치 선토리 바이오메디칼 리서치(Daiichi Suntory Biomedical Research)) 및 조남파넬;
(xxvii) 니코틴성 수용체 작용제, 예컨대 에피바티딘, ABT-089(아보트), ABT-594, AZD-0328(아스트라제네카), EVP-6124, R3487(또한 MEM3454로서 공지됨, 로슈/메모리 파마슈티칼스(Roche/Memory Pharmaceuticals)), R4996(또한 MEM63908로서 공지됨, 로슈/메모리 파마슈티칼스), TC-4959 및 TC-5619(둘 다 타라가셉트(Targacept)) 및 RJR-2403;
(xxviii) 노르에피네프린(노르아드레날린) 재흡수 억제제, 예컨대 아토목세틴(스트라테라(STRATTERA)), 독세핀(아포날(APONAL), 아다핀(ADAPIN), 시네콴(SINEQUAN)), 노르트립틸린(아벤틸(AVENTYL), 파멜로르(PAMELOR), 노르트릴렌(NORTRILEN)), 아목사핀(아센딘(ASENDIN), 데몰록스(DEMOLOX), 목시딜(MOXIDIL)), 레복세틴(에드로낙스(EDRONAX), 베스트라(VESTRA)), 빌록사진(비발란(VIVALAN)), 마프로틸린(데프릴렙트(DEPRILEPT), 루디오밀(LUDIOMIL), 사이미온(PSYMION)), 부프로피온(웰부트론(WELLBUTRIN)) 및 라닥사핀;
(xxix) 다른 PDE9 억제제, 예컨대 BAY 73-6691(바이엘 아게), 및 미국 특허 공개 제 US 2003/0195205 호, 제 US 2004/0220186 호, 제 US 2006/0111372 호, 제 US 2006/0106035 호, 및 미국 특허 제 12/118,062 호(2008년 5월 9일)에 개시된 것들;
(xxx) 다른 포스포다이에스테라제(PDE) 억제제, 예컨대 (a) PDE1 억제제(예를 들면 빈포세틴(카빈톤(CAVINTON), 세락틴(CERACTIN), 인텔렉톨(INTELECTOL)) 및 미국 특허 제 6,235,742 호에 개시된 것들, (b) PDE2 억제제(예를 들면 에리트로-9-(2-하이드록시-3-노닐)아데닌(EHNA), BAY 60-7550, 및 미국 특허 제 6,174,884 호에 기재된 것들), (c) PDE4 억제제(예를 들면 롤리프람, Ro 20-1724, 이부딜라스트(케타스(KETAS)), 피클라밀라스트(또한 RP73401로서 공지됨), CDP840, 실로밀라스트(아리플로(ARIFLO)), 로플루밀라스트, 토피밀라스트, 오글레밀라스트(또한 GRC 3886으로서 공지됨), 테토밀라스트(또한 OPC-6535로서 공지됨), 리리미파스트, 테오필린(유니필(UNIPHYL), 테올라이르(THEOLAIR)), 아로필린(또한 LAS-31025로서 공지됨), 독소필린, RPR-122818 또는 메셈브린), 및 (d) PDE5 억제제(예를 들면 실데나필(비아그라(VIAGRA), 레바티오(REVATIO)), 타달라필(시알리스(CIALIS)), 바르데나필(레비트라(LEVITRA), 비반자(VIVANZA)), 운데나필, 아바나필, 디피리다몰(페르산틴(PERSANTINE)), E-4010, E-4021, E-8010, 자프리나스트, PF-489791(화이자), UK-357903(화이자), DA-8159, 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2002/020521 호, 제 WO 2005/049616 호, 제 WO 2006/120552 호, 제 WO 2006/126081 호, 제 WO 2006/126082 호, 제 WO 2006/126083 호 및 제 WO 2007/122466 호에 개시된 것들;
(xxxi) 퀴놀린, 예컨대 퀴닌(예컨대 그의 하이드로클로라이드, 다이하이드로클로라이드, 설페이트, 바이설페이트 및 글루콘에이트 염), 클로로퀸, 솔토퀸, 하이드록시클로로퀸(플라퀘닐(PLAQUENIL)), 메플로퀸(라리암(LARIAM)) 및 아모디아퀸(카모퀸(CAMOQUIN), 플라보퀸(FLAVOQUINE));
(xxxii) β-세크레타제 억제제, 예컨대 WY-25105, (+)-펜세린 타르트레이트(포시펜(POSIPHEN)), LSN-2434074(또한 LY-2434074로서 공지됨), PNU-33312, KMI-574, SCH-745966, Ac-rER(N2-아세틸-D-아르기닐-L-아르기닌), 록시스타틴(또한 E64d로서 공지됨) 및 CA074Me;
(xxxiii) γ-세크레타제 억제제, 예컨대 LY-411575(릴리), LY-685458(릴리), ELAN-G, ELAN-Z, 4-클로로-N-[2-에틸-1(S)-(하이드록시메틸)뷰틸]벤젠설폰아마이드;
(xxxiv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 1A (5-HT1A) 수용체 길항제, 예컨대 스피페론, 레보-핀돌롤, BMY 7378, NAD-299, S(-)-UH-301, NAN 190, WAY 100635, 레코조탄(또한 SRA-333으로서 공지됨, 와이어쓰);
(xxxv) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 4 (5-HT4) 수용체 작용제, 예컨대 PRX-03140(에픽스(Epix));
(xxxvi) 세로토닌(5-하이드록시트립타민) 6 (5-HT6) 수용체 길항제, 예컨대 미안세린(토르볼(TORVOL), 볼비돈(BOLVIDON), 노르발(NORVAL)), 메티오테핀(또한 메티테핀으로서 공지됨), 리탄세린, ALX-1161, ALX-1175, MS-245, LY-483518(또한 SGS518로서 공지됨, 릴리), MS-245, Ro 04-6790, RO 43-68544, Ro 63-0563, RO 65-7199, Ro 65-7674, SB-399885, SB-214111, SB-258510, SB-271046, SB-357134, SB-699929, SB-271046, SB-742457(글락소스미스클라인), Lu AE58054(룬드베크 에이/에스(Lundbeck A/S) 및 PRX-07034(에픽스);
(xxxvii) 세로토닌(5-HT) 재흡수 억제제, 예컨대 알라프로클레이트, 시탈로프람(셀렉사(CELEXA), 시프라밀(CIPRAMIL)), 에스시탈로프람(렉사프로(LEXAPRO), 시프랄렉스(CIPRALEX)), 클로미프라민(아나프라닐(ANAFRANIL)), 둘록세틴(심발타(CYMBALTA)), 페목세틴(말렉실(MALEXIL)), 펜플루라민(폰디민(PONDIMIN)), 노르펜플루라민, 플루옥세틴(프로작(PROZAC)), 플루복사민(루복스(LUVOX)), 인달핀, 밀낙시프란(익셀(IXEL)), 파록세틴(파록실(PAXIL), 세록사트(SEROXAT)), 세르트랄린(졸로프트(ZOLOFT), 루스트랄(LUSTRAL)), 트라조돈(데시렐(DESYREL), 몰리팍신(MOLIPAXIN)), 벤라팍신(에펙소르(EFFEXOR)), 지멜리딘(노르무드(NORMUD), 젤미드(ZELMID)), 비시파딘, 데스벤라팍신(프리스티크(PRISTIQ)), 브라소펜신 및 테소펜신;
(xxxviii) 영양 인자, 예컨대 신경 성장 인자(NGF), 염기성 섬유모세포 성장 인자(bFGF), 에르소페르민(ERSOFERMIN)), 신경영양-3(NT-3), 카디오트로핀-1, 뇌-유래의 신경영양 인자(BDNF), 뉴블라스틴, 메테오린, 및 아교-유래의 신경영양 인자(GDNF), 및 영양 인자의 생성을 자극하는 제제, 예컨대 프로펜토필린, 이데베논, PYM50028(코가네(COGANE), 피토팜(Phytopharm)) 및 AIT-082(네오트로핀(NEOTROFIN)) 등.
본 발명은 또한 PDE9 억제량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 약학 조성물을 단독으로, 또는 상기 기재된 제 2 제제와의 조합으로 PDE9의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 PDE9의 억제 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 치료 효과량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 약학 조성물을 단독으로, 또는 상기 기재된 제 2 제제와의 조합으로 PDE9 억제에 의해 매개되는 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서의 PDE9 억제에 의해 매개되는 상태의 치료 방법을 포함한다.
본 발명의 방법에 의해 치료되거나 제어되거나 예방될 수 있는 상태에는 신경변성과 연관된 질환 및 장애, 예컨대, 알렉산더병(Alexander disease), 알퍼병(Alper's disease), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 근위축성 측삭 경화증 (ALS; 또한 루게릭병(Lou Gehrig's disease) 또는 운동성 뉴론 질환으로서도 공지됨), 모세혈관 확장성 운동 실조증, 바텐병(Batten disease)(또한 스피엘메이어-보그트-쇼그렌-바텐병(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease)으로서 공지됨), 빈스방거스(Binswanger's) 치매(피질하 동맥변성 뇌병증), 양극성 장애, 광우병(BSE), 카나반병(Canavan disease), 화학요법-유도성 치매, 코케인(Cockayne) 증후군, 피질기저핵 변성, 크로이츠펠트-야콥병(Creutzfeldt-Jakob disease), 우울증, 다운 증후군, 전측두엽 변성(전측두엽성 치매, 의미성 치매 및 진행성 비유창성 실어증 포함), 게르스트만-스트라우슬러-쉥커병(Gerstmann-Strauessler-Scheinker disease), 녹내장, 헌팅턴 질환(무도병), HIV-연관 치매, 운동과다증, 케네디병(Kennedy's disease), 코르사코프 증후군(기억상실성-작화증 증후군), 크라베병(Krabbe's disease), 루이소체(Lewy body) 치매, 단어결핍 진행성 실어증, 마카도-조셉병(Machado-Joseph diease)(3형 척수소뇌 운동실조), 다발성 경화증, 다발계 위축증(올리브뇌교소뇌 위축증), 중증 근무력증, 파킨슨병, 펠리제우스-메르츠바하병(Pelizaeus-Merzbacher disease), 픽병(Pick's disease), 초로성 치매(경증 인지 손상), 원발성 측삭 경화증, 원발성 진행성 실어증, 방사선-유도성 치매, 레프섬병(Refsum's disease)(피탄산 축적 질환), 샌드호프병(Sandhoff disease), 쉴더병(Schilder's disease), 정신분열증, 의미 치매, 노년 치매, 샤이-드래거(Shy-Drager) 증후군, 척수소뇌 운동실조, 척수성 근위축증, 스틸-리차드슨-올스제위스키병(Steele-Richardson-Olszewski disease)(진행성 핵상성 마비), 척수로, 지발성 운동장애, 혈관 아밀로이드증 및 혈관 치매(다중-경색 치매)가 포함된다.
바람직하게는 상기 신경변성 질환 또는 장애는 알츠하이머 질환이다.
본 발명의 방법에 의해 치료 또는 제어될 수 있는 PDE9와 연관된 다른 상태 및 장애에는 비뇨생식계의 장애, 예컨대 성 기능이상, 주의력 결핍 장애(ADD), 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 당뇨병, 심혈관 장애 또는 질환, 예컨대 전신성 고혈압증, 폐 고혈압증, 울혈성 심부전증, 관상 동맥 질환, 아테롬성동맥경화증, 뇌졸증, 혈전증, 혈관 개방 감소 상태(예를 들면 경피적 관상동맥 혈관형성술 후), 말초 혈관 질환, 신장 질환, 협심증(안정, 불안정 및 변형(이형) 협심증 포함)가 포함되고, 혈류를 증진시키는 경우의 임의의 상태는 종말 기관 기능을 증진시킨다.
본 발명은 또한 뇌, 척수 또는 말초 신경에 대한 외상성 또는 비-외상성 손상으로부터 고통받는 환자에서의 신경복원 및 기능 회복을 촉진하는 방법에 관한 것이다. 외상성 뇌 손상에는 폐쇄성 머리 손상(이때 두개골은 손상되지 않음) 및 개방성 또는 관통성 머리 손상(이때 대상체는 두개골이 관통되고, 경질막이 갈라짐) 둘 다가 포함되며, 여기서 갑작스러운 외상(예를 들면, 사고, 추락, 폭행)은 찢어짐, 늘어남, 타박상 또는 부종에 의해 뇌 조직에 손상을 일으킨다. 비-외상성 뇌 손상의 원인에는 동맥류, 뇌졸증, 수막염, 산소결핍증으로 인한 산소 부족, 저산소증, 또는 허혈, 뇌 종양, 감염(예를 들면 뇌염), 중독, 물질 남용 등이 포함된다. 본 발명은 뇌 손상 뿐만 아니라 신경변성 질환 및 장애로 인한 인지 손상 및 인지 기능이상의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 정량의 (a) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 또는 (b) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제 중에 포함하는 약학 조성물을 상기 상태를 예방하는 것으로 나타난 적절한 투여 섭생의 부분으로서, 단독으로 또는 상기 언급된 바와 같은 제 2 제제와의 조합으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서의 상기 기재된 상태의 예방 방법에 관한 것이다
본 발명 또한 지각력, 집중, 학습, 기억, 상호이해, 추론 및 문제-해결에서의 결함을 비롯한 인지 결함을 개선하고 인지를 향상시키는 방법에 관한 것이다.
적절한 투여 섭생, 투여된 각각의 투여 용량, 및 화합물 투여 간의 간격은 특히 사용되는 본 발명의 화학식 I의 화합물에 따라, 사용되는 약학 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특성, 및 치료되는 상태의 유형 및 심각도에 따라 의존적일 것이다. 일반적으로, 효과량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약 0.1mg/일 내지 약 3,500mg/일이다. 체중이 약 70kg인 정상 성인 인간에 대해, 매일 단일 또는 분할 용량으로 약 0.01mg/체질량 kg 내지 약 50mg/체질량 kg의 투여량, 바람직하게는 약 0.2 내지 2.5mg/kg이 전형적으로는 충분하다. 투여는 단일(예를 들면, 1일 1회) 또는 다중 용량으로 또는 일정 주입을 통할 수 있다.
일반적인 투여량 범위에서의 일부 변형은 치료되는 대상체의 연령 및 체중, 의도된 투여 경로, 투여되는 특정 화합물 등에 따라 요구될 수 있다. 특정 포유동물 대상체에 대한 투여량 범위 및 최적의 투여량의 결정은 본 발명의 개시의 이익을 갖는 당업자의 능력 내에 있다.
화학식 I의 화합물은 경구, 협측, 설하, 눈, 국소(예를 들면, 경피), 비경구(예를 들면, 정맥내, 근육내 또는 피하), 직장, 뇌수조내, 질내, 복막내, 방광내, 국소(예를 들면, 산제, 연고제 또는 적하제), 비내 및/또는 흡입 투여 형태를 비롯한 다양한 통상의 투여 경로에 의해 또는 "플래쉬" 제형을 사용하여, 즉, 약물을 물의 사용을 필요로 하지 않으면서도 입속에서 용해되도록 함으로써 투여될 수 있다. 당업자에 의해 인지된 것과 같이, 적절한 투여량 섭생, 투여되는 각각의 투여 용량 및 화합물 투여 간의 간격은 사용되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 전구약물, 사용되는 약학 조성물의 유형, 치료되는 대상체의 특징, 및/또는 치료되는 상태의 심각도에 따라 좌우될 것이다.
정량의 활성 성분을 사용한 다양한 약학 조성물의 제조 방법이 당업자들에게 공지되어 있거나 또는 본 개시의 관점에서 명백할 것이다. 예를 들면, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th Ed. (1995)]을 참조한다.
상기 조성물을 위한 적합한 약학 담체, 비히클 및 희석제에는 비활성 고체 희석제 또는 충전재, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매가 포함된다. 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 비히클 또는 희석제를 합침으로써 형성되는 약학 조성물은 다양한 투여 형태, 예컨대 정제, 산제, 로젠지제, 시럽제, 주사가능한 용액제 등으로 용이하게 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태에는 캡슐제, 정제, 산제 및 과립제가 포함된다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 1종 이상의 통상의 비활성 약학 부형제(또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 또는 다이칼슘 포스페이트, 또는 (a) 충전재 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; (c) 흡습제, 예컨대 글리세롤; (d) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 실리케이트, 및 탄산나트륨; (e) 용액 지완제, 예컨대 파라핀; (f) 흡수 가속화제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및/또는 (i) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 또는 이들의 혼합물과 함께 혼합된다. 캡슐 및 정제의 경우에, 투여 형태는 완충제를 더 포함할 수 있다.
고체 투여 형태는, 부형제, 예컨대 즉시 방출 투여 형태에 대해 방출 속도 개질제로서 작용하는 추가 부형제와 함께 상기 상세설명된 부형제를 함유한, 개질 방출 및 박동성 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있고, 이들은 장치 상에 코팅되고/거나 장치 본체 내에 포함된다. 방출 속도 조절제에는, 비제한적으로 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌 옥사이드, 크산탄검, 암모니오메타크릴레이트 공중합체, 수소화 피마자유, 카나우바 왁스, 파라핀 왁스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 개질 방출 및 박동성 방출 투여 형태는 하나의 방출 속도 개질 부형제 또는 방출 속도 개질 부형제의 조합물을 함유할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 신속 분산 또는 용해 투여 제제(FDDF)를 더 포함할 수 있다. FDDF를 설명하기 위해 본원에 사용된 용어 분산 또는 용해는 사용된 약물 물질의 용해도에 따라 좌우되며, 약물 물질이 불용성인 경우, 신속 분산 투여 형태가 제조될 수 있고, 약물 물질이 가용성인 경우, 신속 용해 투여 형태가 제조될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 또는 경질 충전 젤라틴 캡슐 내의 충전재로서 사용될 수 있다.
고체 투여 형태, 예컨대 정제, 당의정, 캡슐제 및 과립제는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 당업자들에게 공지된 것들과 함께 제조될 수 있다. 이들은 또한 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 이들은 지연, 지속 또는 제어 방식으로 활성 화합물(들)을 방출하도록 하는 상기 조성물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스이다. 활성 화합물(들)은 또한 적절하다면 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 포함하는 마이크로-캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태에는 약학적으로 허용가능한 유화제, 용액제, 현탁액제, 시럽제 및 엘릭시르제가 포함된다. 또한 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 당업계에서 보통 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에탄올, 아이소프로판올, 에틸 카본에이트, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-뷰틸렌 글리콜, 오일(특히, 면화씨유, 땅콩유, 옥수수 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨씨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스터, 또는 이들 성분의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
또한 활성 화합물(들) 이외에도, 약학 조성물은 추가로 현탁화제, 예컨대 에톡실화된 아이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 감미제, 향미제 및 방향제가 또한 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 보조제, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산화제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 미생물로 오염되는 것을 방지하는 것은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 소르브산 등으로 달성될 수 있다. 또한 등장성제, 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약학 조성물의 장기 흡수는 지연 흡수를 가능하게 하는 제제, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 달성될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 참깨유 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜 중, 또는 멸균 수용액 중의 용액제가 사용될 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게는 필요에 따라 완충되어야 하고, 액체 희석제는 먼저 충분한 염수 또는 글루코스를 사용하여 등장성이 되도록 해야 한다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당업자들에게 공지된 표준 기술에 의해 용이하게 사용가능하다.
비강내 투여 또는 흡입 투여를 위해, 화학식 I의 화합물은 편리하게는 환자에 의해 압착되거나 또는 펌핑되는 펌프 분무 용기로부터의 용액제 또는 현탁액제의 형태로, 또는 가압 용기 또는 네불라이저(nebulizer)로부터의 에어로졸 분무 방출로서, 적합한 추진체, 예를 들면, 이산화탄소, 다이클로로다이플루오로메테인, 트라이클로로플루오로메테인, 다이클로로테트라플루오로에테인 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 전달된다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 가압 용기 또는 네불라이저는 본 발명의 화합물의 용액제 또는 현탁액제를 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기 내에서 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로부터 제조됨)는 본 발명의 화합물(들) 및 적합한 분말 염기, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하도록 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 또한, 본 발명의 화합물 또는 이의 수의학상 허용되는 염, 또는 이의 또는 수의학상 허용되는 용매화물 또는 전구약물이 보통의 수의학적 실행에 따라 적합하게 허용되는 제형으로서 투여되는 경우에 수의학적 용도로 치료를 위해 형성될 수 있고, 수의학 숙련자는 특정 동물에 가장 적절할 것인 투여 섭생 및 투여 경로를 결정할 것이다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 하기 반응식 및 실시예에 개시된 예시적인 경로에 따라, 및 당업자에게 본 개시의 관점에서 공지되거나 또는 명백한 다른 통상의 제조 절차에 따라 제조될 수 있다. 이러한 절차는 본 발명의 추가 양태를 형성한다.
반응식 및 실시예에 기재된 반응을 위한 일부 출발 물질은 본원에서 설명된 바와 같이 제조된다. 모든 다른 출발 화합물은 일반적인 상업 공급원, 예컨대 미국 미주리주 세인트 루이스 소재의 시그마-알드리치 코포레이션(Sigma-Aldrich Corporation)으로부터 구입할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 하기의 실험 약어는 하기 표 1에 나타낸 의미를 갖는다:
㎕ - 마이크로리터 m - 다중선
br d - 넓은 이중선 MHz - 메가헤르쯔
br m - 넓은 다중선 min(s) - 분(s)
BOC - t-뷰톡시카본일 MeOH - 메탄올
br s - 넓은 단일선 mg - 밀리그램
CDCl3 - 중수소화 클로로폼 mL - 밀리리터
CD3OD - 중수소화 메탄올 mmol - 밀리몰
dd - 이중선의 이중선 MS - 질량 분석법
DMF - 다이메틸포름아마이드 mw - 분자량
DMSO - 다이메틸 설폭사이드 NMR - 핵 자기 공명
dt - 삼중선의 이중선 PMSF - 페닐메테인설폰일 플루오라이드
EtOAc - 에틸 아세테이트 ppm - 백만 당 부
EtOH - 에탄올 psi - 평방 인치 당 파운드
h (예컨대, 1h, 2h) - 시간(s) s - 단일선
H (예컨대, 1H, 2H) - 수소(s) SPA - 섬광 근접 분석
Hz - 헤르쯔 t - 삼중선
IPA - 아이소프로필 알콜 temp - 온도
J - 스핀-스핀 커플링 상수 THF - 테트라하이드로퓨란
LC - 액체 크로마토그래피 Tris - 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인
본 발명의 반응식 및 실시예에 개시된 방법은 단지 본 발명을 설명하고자 함이며, 이로써 제한되는 것으로 간주되지 않는다.
실험 절차
일반적으로 실험은 특히 산소- 또는 수분-민감성 시약 또는 중간체가 사용되는 경우 비활성 대기(질소 또는 아르곤)하에 수행하였다. 시판되는 용매 및 시약은 일반적으로 추가의 정제 없이 사용하였고, 이는 적절한 경우 무수 용매(일반적으로 미국 위스콘신주 밀와우키 소재의 알드리치 케미칼 컴파니(Aldrich Chemical Co.)로부터의 수어-실(Sure-Seal, 상표명))를 포함한다. 질량 분광 데이터는 액체 크로마토그래피-질량 분광학(LCMS) 또는 대기압 화학 이온화(APCI) 기기로부터 기록된다. 핵 자기 공명(NMR) 데이터에 대한 화학 이동은 사용된 중수소화 용매로부터의 잔여 피크 또는 표준 테트라메틸실란을 기준으로 백만 당 부(ppm, δ)로 표현된다.
실시예 1
6-{(1 R )-1-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00004
단계 1. (1S)-1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]에틸 메테인설폰에이트(C5)의 제조
A. 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카보나이트릴(C1)의 제조. EtOH(300 mL) 중 테트라하이드로-2H-피란-4-일하이드라진 다이하이드로클로라이드(문헌[R.R. Ranatunge et al., J. Med. Chem. 2004, 47, 2180-2193] 참고)(43 g, 228 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드(32.6 g, 479 mmol)를 서서히 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 EtOH(300 mL) 중 (에톡시메틸렌)말로노나이트릴(27.8 g, 228 mmol)의 용액으로 옮겼다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 이를 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하여 오렌지색 고체로서 화합물 C1을 수득하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 5-아미노-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C2)의 제조. EtOH(300 mL) 중 화합물 C1(≤ 228 mmol)의 용액을 35% 수성 과산화수소(100 mL)로 처리한 후 진한 암모니아 수용액(300 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한 후, 포화 나트륨 티오설페이트 수용액(800 mL)으로 켄칭시켰다. 진공하에 대부분의 EtOH를 제거하여 고체를 제공하였고, 이는 여과에 의해 단리하고 물(2 x 200 mL) 및 다이에틸 에터(2 x 150 mL)로 세척하여 고체로서 화합물 C2를 제공하였다. 수율: 2 단계 동안 31 g, 147 mmol, 64%. MS (APCI) m/z 211.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.95 (dd, J=11.1, 3.2 Hz, 2H), 4.26 (m, 1H), 6.24 (m, 2H), 6.67 (br s, 1H), 7.20 (br s, 1H), 7.66 (s, 1H).
C. (1S)-2-{[4-카바모일-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-5-일]아미노}-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(C3)의 제조. (1S)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(30 g, 199 mmol)를 무수 다이옥산(1000 mL) 중 화합물 C2(38.1 g, 181 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한 후 진공하에 농축하여 화합물 C3을 제공하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
D. 6-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C4)의 제조. 물(700 mL) 중 화합물 C3(≤181 mmol)의 현탁액을 무수 탄산칼륨(100 g)으로 처리하였다. 혼합물을 약 18시간 동안 45℃에서 가열한 후, 아세트산으로 중화시키고, 클로로폼(4 x 1 L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 진공하에 용매를 여과하고 제거하여 회백색 고체로서 화합물 C4를 제공하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 43.1 g, 163 mmol, 90%. LCMS m/z 265.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.92 (br d, J=13 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.62 (br dd, 뚜렷한 br t, J=12, 12 Hz, 2H), 4.15 (br dd, J=11.7, 4 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.6, 4.3 Hz, 1H), 4.90 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 10.65 (br s, 1H).
E. 화합물 C5의 제조. 다이클로로메테인(400 mL) 중 화합물 C4(20.0 g, 75.7 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(15.8 mL, 113 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각하고, 30분 동안 교반하였다. 메테인설폰일 클로라이드(99%, 5.92 mL, 75.7 mmol)를 차가운 반응물로 적가하고, 이를 다음 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인 중 0% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하였다. 혼합된 단편들을 다시 크로마토그래피하여 추가의 생성물을 제공하여, 고체로서 화합물 C5를 수득하였다. 총 수율: 10.6 g, 31.0 mmol, 41%. LCMS m/z 341.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.86 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.61 (ddd, 뚜렷한 td, J=12, 12, 2.1 Hz, 2H), 4.16 (br dd, J=11.4, 3.5 Hz, 2H), 4.86 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H), 5.70 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H).
단계 2. 2-아제티딘-3-일-4-메틸피리딘(C9)의 제조
A. 3급-뷰틸 3-[(메틸설폰일)옥시]아제티딘-1-카복실레이트(C6)의 제조. 다이클로로메테인(50 mL) 중 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(97%, 5.0 g, 28 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(7.8 mL, 56 mmol)으로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 다이클로로메테인 중 메테인설폰일 클로라이드(2.28 mL, 29.3 mmol)의 용액을 차가운 반응물에 적가하고, 이를 2시간 동안 0℃에서 유지한 후 다음 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 에터에서 취하고 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 5:1 헵테인: EtOAc, 그 후 2:1 헵테인: EtOAc)를 통해 정제하여 고체로서 화합물 C6을 제공하였다. 수율: 6.5 g, 26.0 mmol, 93%. LCMS m/z 503.1 (2M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 3.06 (s, 3H), 4.09 (ddd, J=10.4, 4.2, 1.2, 2H), 4.27 (ddd, J=10.4, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 5.19 (tt, J=6.6, 4.2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.23, 38.33, 56.45 (br), 67.25, 80.29, 155.80.
B. 3급-뷰틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트(C7)의 제조. 요오드화칼륨(12.9 g, 77.7 mmol) 및 화합물 C6(6.5 g, 26.0 mmol)을 DMF(40 mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 110℃에서 교반한 후, 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 진공하에 용매를 여과하고 제거하여 잔여물을 수득하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 4:1 헵테인: EtOAc)에 의해 정제하여 고체로서 화합물 C7을 제공하였다. 수율: 6.2 g, 21.9 mmol, 84%. LCMS m/z 284.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 4.28 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.64 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 2.57, 28.27, 61.49, 80.09, 155.52.
C. 3급-뷰틸 3-(4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(C8)의 제조. 1,2-다이브로모에테인(98%, 0.031 mL, 0.35 mmol)을 THF(15 mL) 중 아연 분진(98%, 354 mg, 5.3 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 트라이메틸실릴 클로라이드(99%, 0.045 mL, 0.35 mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반하였다. 이 시점에서, THF(5 mL) 중 화합물 C7(1.0 g, 3.53 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응을 60℃에서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 2-브로모-4-메틸피리딘(97%, 0.486 mL, 4.2 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(99%, 82.9 mg, 0.071 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한 후 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 셀라이트(규조토)를 통해 여과하고, 여과물을 농축한 후 EtOAc 및 포화 탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 합한 여과물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 1:4 내지 1:1 EtOAc: 헵테인)에 의해 정제하여 고체로서 화합물 C8을 제공하였다. 수율: 245 mg, 0.987 mmol, 28%. LCMS m/z 249.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (tt, J=8.9, 6.0 Hz, 1H), 4.13 (m, 2H), 4.28 (dd, 뚜렷한 t, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 8.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 20.96, 28.36, 34.90, 54.6 (v br), 79.30, 122.46, 122.88, 147.67, 149.30, 156.38, 160.64.
D. 화합물 C9의 제조. 화합물 C8(124 mg, 0.50 mmol)을 다이클로로메테인(2 mL)과 혼합하고, 트라이플루오로아세트산(1 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공하에 농축하여 화합물 C9를 제공하였고, 정량 전환을 가정하여 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 149.1 (M+1).
단계 3. 표제 화합물 1의 합성. 화합물 C5(114 mg, 0.333 mmol) 및 화합물 C9(74.1 mg, 0.50 mmol)를 아세토나이트릴(2 mL) 및 톨루엔(2 mL)에서 합치고, 트라이에틸아민(0.116 mL, 0.83 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열한 후 냉각하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100:1 클로로폼: MeOH)를 통해 정제하여 고체로서 화합물 1을 제공하였다. 수율: 92 mg, 0.23 mmol, 69%. LCMS m/z 395.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.37 (m, 2H), 3.44 (dd, 뚜렷한 t, J=7, 7 Hz, 1H), 3.60 (m, 4H), 3.77 (m, 3H), 4.14 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 4.83 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.0 Hz, 1H).
실시예 2
6-[사이클로프로필(3-페녹시아제티딘-1-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4 -d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00005
단계 1. 6-[클로로(사이클로프로필)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C13)의 제조.
A. 6-(다이메톡시메틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C10)의 제조. 메틸 다이메톡시아세테이트(19.9 g, 148 mmol) 및 화합물 C2(15.6 g, 74.2 mmol)를 분자체(16 g)와 합하고, 혼합물을 THF(1.0M, 150 mL, 150 mmol) 중 칼륨 t-뷰톡사이드의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 가열하여 환류하고, 그 후 이를 여과하고, 합한 고체를 추가의 THF로 세정하였다. 합한 여과물을 아세트산으로 중화하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼 중 5% MeOH)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 C10을 수득하였다. 수율: 9.8 g, 33 mmol, 44%. MS (APCI) m/z 295.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.91 (br d, J=10.5 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.48 (s, 6H), 3.60 (dd, J=11, 12, 2H), 4.14 (br d, J=11 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 5.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H).
B. 하이드록시[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]메테인설폰산(C11)의 제조. 화합물 C10(1.0 g, 3.4 mmol)을 수성 염산(1N, 10 mL) 및 THF(10 mL)와 합하고, 파라-톨루엔설폰산 일수화물(646 mg, 3.40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 67℃로 가열하였고, 이 시간 동안 반응 혼합물은 밝은 황색 용액이 되었다. 이를 실온으로 냉각하고, 1N 수성 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 조정하였다. 중아황산나트륨(707 mg, 6.79 mmol)을 첨가하고, 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후 EtOH로 3회 공비증류시켜 회백색 고체로서 조질 화합물 C11을 제공하였고, 이는 여전히 과량의 중아황산나트륨 및 등가량의 파라-톨루엔설폰산, 나트륨 염을 함유하였다. 이 조질 물질을 다음 반응에서 사용하였다. 회수율: 2.9 g, 정량으로 가정함. 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 오직 생성물 피크: δ 1.84 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.54 (br dd, 뚜렷한 t, J=12, 12 Hz, 2H), 3.98 (br dd, J=11.3, 4 Hz, 2H), 4.38 (br s, 1H), 4.88 (m, 1H), 4.93 (br s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H).
C. 6-[사이클로프로필(하이드록시)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C12)의 제조. 이전 단계로부터의 조질 C11(1.45 g, ≤1.7 mmol)을 THF(10 mL)에서 슬러리화하고, THF(0.50M, 33.9 mL, 17 mmol) 중 사이클로프로필마그네슘 브로마이드의 용액으로 나누어 처리하였다. 약간의 발열이 관찰되었고, 반응은 황색이 되었고, 이를 16시간 동안 가열하여 환류시킨 후 실온으로 냉각하고, 염화암모늄(3M, 20 mL) 수용액으로 켄칭시켰다(주의: 발열 및 기체 발생). 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인 내지 다이클로로메테인 중 2.5% MeOH)에 의해 정제하여 밝은 황색 용액/검으로서 화합물 C12를 제공하였고, 이는 1H NMR에 의해 평가되는 바와 같이 외인성 사이클로프로필 물질로 오염되었다. 이 물질을 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 252 mg, <0.87 mmol, <51%. LCMS m/z 289.3 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 오직 생성물 피크: δ 0.56 (m, 4H), 1.24 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 2.36 (dddd, J=12, 12, 12, 4.6 Hz, 2H), 3.58 (dd, J=12, 12 Hz, 2H), 4.12 (br dd, J=11.7, 4 Hz, 2H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.81 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H).
D. 화합물 C13의 제조. 다이클로로메테인(5 mL) 중 화합물 C12(252 mg, <0.87 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.18 mL, 1.3 mmol) 및 메테인설폰일 클로라이드(0.08 mL, 1.0 mmol)로 처리하고, 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응을 물에 붓고, 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 2회 세척하고, 1N 수성 염산으로 1회 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 1회 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 여과하고 제거하여 잔여물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인 내지 다이클로로메테인 중 1.5% MeOH)에 의해 정제하여 밝은 황색 검으로서 화합물 C13을 제공하였다. 수율: 3 단계에 걸쳐 100 mg, 0.32 mmol, 19%. LCMS m/z 309.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.68 (m, 2H), 0.79 (m, 1H), 0.93 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.95 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 3.62 (br dd, J=12, 12 Hz, 2H), 4.16 (br d, J=12 Hz, 2H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.86 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H).
단계 2. 표제 화합물 2의 합성. 화합물 C13(100 mg, 0.32 mmol), 3-페녹시아제티딘(75.6 mg, 0.407 mmol) 및 트라이에틸아민(0.102 mL, 0.732 mmol)을 아세토나이트릴(3 mL)에서 합하고, 16시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 부었다. 생성된 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 세추출하고, 유기 층을 물로 세척한 후 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다; 실리카 겔 크로마토그래피(용리액 다이클로로메테인 중 2.5% MeOH)를 통해 정제하여 화합물 2를 제공하였다. 수율: 27 mg, 0.064 mmol, 20%. LCMS m/z 422.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.46 (m, 2H), 0.58 (m, 1H), 0.77 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.63 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.19 (dd, J=7.6, 6.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J=7.9, 6.0 Hz, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.83 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.01 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.15 (br dd, J=11.4, 4 Hz, 2H), 4.82 (tt, J=11.8, 4.2 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 6.78 (br d, J=8.6 Hz, 2H), 6.98 (br t, J=7.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.8, 7.4 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 9.74 (br s, 1H).
실시예 3
1-사이클로뷰틸-6-{(1 R )-1-[3-(피리미딘-2-일옥시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4 -d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00006
단계 1. 5-아미노-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴(C14)의 제조.
EtOH(110 mL) 중 사이클로뷰틸하이드라진 다이하이드로클로라이드(11.63 g, 73.12 mmol)의 현탁액을 얼음욕에서 냉각하고, 반응 혼합물의 내부 온도를 약 0℃에서 유지하면서 45분에 걸쳐 고체 나트륨 에톡사이드(9.95 g, 146 mmol)로 나누어 처리하였다. 혼합물을 추가의 시간 동안 얼음욕에서 교반한 후, EtOH(70 mL) 중 (에톡시메틸렌)말로노나이트릴(8.93 g, 73.1 mmol)의 용액을 약 1.5시간에 걸쳐 적가하였고, 이 속도에서 반응 혼합물의 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하였다. 그 후, 반응을 약 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시키고, 그 후 1.5시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가의 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조질 화합물 C14를 제공하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 14.1 g, >100% 질량 회수율. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.9 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 4.25 (br s, 2H), 4.45 (m, 1H), 7.5 (s, 1H).
단계 2. 5-아미노-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C15)의 제조. 조질 화합물 C14(14.1 g, ≤73.12 mmol)를 얼음욕에서 냉각하고 예냉된(얼음욕) 진한 황산(55 mL)으로 처리하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응 혼합물을 용액이 수득될 때까지 교반하였다. 약 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 부었고, 이는 그 자체로 얼음욕에서 냉각되었으며, 이어서 진한 수성 수산화암모늄을 첨가하여 pH를 약 11 내지 12로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 물로 3회 세척한 후 다이에틸 에터로 3회 세척하여 황색 고체로서 화합물 C15를 제공하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 6.0 g, 33 mmol, 45%. MS (APCI) m/z 181.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.73 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 4.68 (m, 1H), 6.15 (m, 2H), 6.6 (br s, 1H), 7.2 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H).
단계 3. (1S)-2-[(4-카바모일-1-사이클로뷰틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(C16)의 제조. (1S)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(3.86 mL, 30.5 mmol)를 무수 다이옥산(120 mL) 중 화합물 C15(5.00 g, 27.7 mmol)의 빙냉 현탁액에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 8시간 동안 111℃에서 가열한 후 냉각하고 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 진공하에 농축하여 화합물 C16을 제공하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 1-사이클로뷰틸-6-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C17)의 제조. 화합물 C16을 화합물 C3 대신 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 C17을 실시예 1의 화합물 C4의 합성에 대한 일반 절차에 따라 제조하였다. 추가로, 이 경우, 조질 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 50:1 클로로폼: MeOH)를 통해 정제하여 고체로서 화합물 C17을 제공하였다. 수율 5.70 g, 24.3 mmol, 87%. LCMS m/z 235.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.64 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 4.26 (br s, 1H), 4.89 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.93, 22.42, 29.84, 50.92, 67.67, 104.42, 134.66, 151.71, 159.25, 161.48.
단계 5. (1S)-1-(1-사이클로뷰틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 메테인설폰에이트(C18)의 제조. 화합물 C17을 화합물 C4 대신 사용하고, 크로마토그래피 정제를 다이클로로메테인 중 0 내지 5% MeOH보다 오히려 클로로폼 중 0.5 내지 1% MeOH를 사용하여 수행함으로써 고체로서 화합물 C18을 제공하는 것을 제외하고는, 화합물 C18을 실시예 1의 화합물 C5의 합성에 대한 일반 절차에 따라 제조하였다. 수율: 6.0 g, 19.2 mmol, 79%. LCMS m/z 311.4 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.85 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 5.29 (m, 1H), 5.69 (q, J=6.6 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 11.65 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 14.93, 20.39, 29.84, 38.75, 51.07, 74.91, 104.98, 134.71, 151.07, 155.61, 159.27.
단계 6. 1-사이클로뷰틸-6-[(1R)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C19)의 제조. 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(2.50 g, 14.4 mmol)를 다이클로로메테인(20 mL) 중에 용해시키고, 트라이플루오로아세트산(3.7 mL, 48 mmol)으로 처리하고, 반응을 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 아세토나이트릴(20 mL) 및 톨루엔(20 mL)과 혼합하였다. 그 후, 미분 탄산칼륨(13.3 g, 96 mmol)을 첨가한 후 화합물 C18(3.0 g, 9.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 5시간 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응을 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼 중 2% MeOH)를 통해 정제하여 고체로서 화합물 C19를 제공하였다. 수율: 1.95 g, 6.74 mmol, 70%. MS (APCI) m/z 287.9 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.17 (br dd, J=7, 4 Hz, 1H), 3.28 (br dd, J=7, 4 Hz, 1H), 3.58 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.28 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).
단계 7. 표제 화합물 3의 합성. 2-클로로피리미딘(79.2 mg, 0.691 mmol), 칼륨 3급-뷰톡사이드(163 mg, 1.45 mmol) 및 화합물 C19(200 mg, 0.691 mmol)를 THF(5 mL)에서 합하고, 혼합물을 8시간 동안 70℃에서 가열하엿다. 반응을 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 잔여물을 물과 다이클로로메테인 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼 중 0.5% 내지 1% MeOH)를 통해 정제하여 고체로서 화합물 3을 제공하였다. 수율: 109 mg, 0.297 mmol, 43%. LCMS m/z 368.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (v br s, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.76 (m, 2H), 3.32 (v br s, 1H), 3.53 (v br m, 2H), 3.97 (v br s, 2H), 5.28 (m, 2H), 6.99 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.0 Hz, 2H)
실시예 4
1-아이소프로필-6-[1-(3-페녹시아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4 -d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00007
단계 1. 5-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카보나이트릴(C20)의 제조. (에톡시메틸렌)말로노나이트릴(12.83 g, 105 mmol) 및 아이소프로필하이드라진 하이드로클로라이드(11.06 g, 100 mmol)를 EtOH(250 mL)에서 합하였다. 다이아이소프로필에틸아민(36.6 mL, 210 mmol)을 적가하여 반응 혼합물을 일부 가온시켰다. 반응을 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 휘발물질을 진공하에 제거하고, 생성된 점성 황색 오일을 다이클로로메테인에서 용해시키고, 실리카 겔의 단 컬럼으로 부하하였다. 컬럼을 다이클로로메테인(약 300 mL)으로 용리한 후, EtOAc와 헥세인(약 750 mL)의 1:1 혼합물로 용리하고, EtOAc: 헥세인 용리액을 감압하에 농축하여 담황색 고체로서 화합물 C20을 제공하였다. 수율: 12.1 g, 80.6 mmol, 81%. LCMS m/z 151.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.26 (d, J=6.6 Hz, 6H), 4.41 (7중선, J=6.5 Hz, 1H), 6.52 (br s, 2H), 7.53 (s, 1H).
단계 2. 5-아미노-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C21)의 제조. 화합물 C20(4.0 g, 27 mmol)을 진한 황산(약 10mL)과 합하고, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응을 얼음 위에 붓고, 진한 수성 수산화암모늄을 사용하여 pH 9로 조정하고, 다이클로로메테인과 THF의 혼합물로 추출하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물 C21을 제공하였다. 수율: 3.02 g, 18.0 mmol, 67%. LCMS m/z 169.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.39 (d, J=6.6 Hz, 6H), 4.39 (septet, J=6.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H).
단계 3. 5-[(2-브로모프로파노일)아미노]-1-아이소프로필-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C22)의 제조. 화합물 C21(16.8 g, 100 mmol)을 무수 DMF(400 mL)와 트라이에틸아민(30.8 mL, 221 mmol)의 혼합물에 용해시키고, 얼음욕에서 0℃로 냉각하였다. 2-브로모프로파노일 브로마이드(43.2 g, 200 mmol)를 적가하고, 반응을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 원래 부피의 약 1/5로 농축하고, EtOAc(800 mL)와 2N 수성 염산(800 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액(800 mL), 포화 염화나트륨 수용액(800 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 용매를 여과하고 제거하여 오렌지색 잔여물로서 화합물 C22를 제공하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4. 6-(1-브로모에틸)-1-아이소프로필-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C23)의 제조. 파라-톨루엔설폰산 일수화물(9.5 g, 50 mmol)을 무수 톨루엔(800 mL) 중 조질 C22(이전 단계로부터의 것, ≤100 mmol)의 현탁액에 첨가하였고, 플라스크는 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 장착하였고, 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하였다. 생성된 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100:1 클로로폼: MeOH)를 통해 정제하여 베이지색 고체로서 화합물 C23(제 2 성분으로 오염됨)을 제공하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 11.2 g, <39.3 mmol, <39%. LCMS m/z 285.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) (오직 주요 성분): δ 1.45 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.99 (d, J=6.8 Hz, 3H), 4.96 (7중선, J=6.6 Hz, 1H), 5.13 (q, J=6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.36 (br s, 1H).
단계 5. 표제 화합물 4의 합성. 3-페녹시아제티딘 하이드로클로라이드(260 mg, 1.40 mmol), 화합물 C23(200 mg, 0.701 mmol) 및 탄산칼륨(290 mg, 2.1 mmol)을 아세토나이트릴(10 mL)에서 합하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 3시간 동안 환류시켰다. 반응을 진공하에 농축하고, 물로 희석하고, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 잔여물을 실리카 겔(용리액: 200:1 클로로폼: MeOH) 상에서 크로마토그래피하여 화합물 4를 제공하였다. 수율: 149 mg, 0.42 mmol, 60%. MS (APCI) m/z 354.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.53 (d, J=6.6 Hz, 6H), 3.22 (br dd, J=6, 7 Hz, 1H), 3.39 (br dd, J=6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.55 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.83 (m, 1H), 5.02 (7중선, J=6.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.97 (m, 1H), 7.28 (dd, J=8.5, 7.5 Hz, 2H), 8.06 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H).
실시예 5
2-플루오로-5-[(1-{1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-6-일]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조나이트릴
Figure 112011066146559-pct00008
단계 1. 5-[(2-브로모프로파노일)아미노]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C24)의 제조. 무수 DMF (50 mL) 중 화합물 C2(5.0 g, 23.8 mmol) 및 트라이에틸아민(3.65 mL, 26.2 mmol)의 용액을 얼음욕에서 냉각하고, 2-브로모프로파노일 브로마이드(5.4 g, 25 mmol)를 적가하여 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고 실온으로 가온시키고 주변 온도에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc(200 mL)와 수성 2N 염산(500 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 포화 탄산수소나트륨 수용액(400 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(200 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과물을 여과하고, 농축하여 오렌지색 잔여물로서 조질 화합물 C24를 제공하였고, 이를 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2. 6-(1-브로모에틸)-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C25)의 제조. 톨루엔(100 mL) 중 이전 단계로부터의 화합물 C24(≤23.8 mmol)의 현탁액을 파라-톨루엔설폰산(2.3 g, 11.9 mmol)으로 처리하고 딘-스타크 트랩을 사용하여 6시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액에 이어서 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 100:1 클로로폼: MeOH)에 의해 정제된 잔여물을 제공하였다. 생성된 황색-오렌지색 고체를 제 2 실리카 겔 컬럼(용리액 100:1 클로로폼: MeOH)에 가하여 황색 고체로서 화합물 C25를 제공하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 1.1 g, 3.36 mmol, 14%. LCMS에 의한 순도: 85%. 2개의 브롬 동위원소(M+1)에 대해 LCMS m/z 327.0, 329.1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.92 (m, 2H), 2.06 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2.31 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.08 (m, 2H), 4.94 (m, 1H), 5.09 (q, J=6.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
단계 3. 6-[1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C26)의 제조. 다이클로로메테인(10 mL) 중 t-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트(519 mg, 3.00 mmol)의 용액을 트라이플루오로아세트산(0.77 mL, 10 mmol)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 추가의 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고, 반응을 추가로 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 아세토나이트릴(40 mL)을 잔여물에 첨가하고, 이어서 고체 탄산칼륨(2.76 g, 20 mmol), 및 화합물 C25(654 mg, 2.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 다이클로로메테인으로 희석하고, 여과한 후, 잔여 고체를 추가의 다이클로로메테인으로 세척하였다. 합한 여과물을 진공하에 농축한 후 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 40:1 내지 20:1 클로로폼: MeOH)로 처리하여 화합물 C26을 제공하였다. 수율: 368 mg, 1.15 mmol, 58%. MS (APCI) m/z 320.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (m, 2H), 2.38 (dddd, 뚜렷한 qd, J=12, 12, 12, 4.6 Hz, 2H), 3.17 (br s, 1H), 3.28 (br s, 1H), 3.52-3.68 (m, 5H), 4.14 (dd, J=11.3, 3.6 Hz, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.85 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H).
단계 4. 1-{1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]에틸}아제티딘-3-일 메테인설폰에이트(C27)의 제조. 다이클로로메테인(30 mL) 중 화합물 C26(1.34 g, 4.20 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(1.17 mL, 8.41 mmol)으로 처리한 후, 메테인설폰일 클로라이드(0.49 mL, 6.3 mmol)를 적가하였다. 반응을 약 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인 중 0% 내지 4% MeOH)에 의해 2회 정제하여 고체로서 화합물 C27을 제공하였다. 수율: 1.12 g, 2.82 mmol, 67%. LCMS m/z 398.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.90 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 3.39 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=8.4, 5.3 Hz, 1H), 3.62 (m, 3H), 3.76 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 3.84 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 4.10 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 4.97 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
단계 5. 표제 화합물 5의 합성. 화합물 C27(50 mg, 0.13 mmol), 2-플루오로-5-하이드록시벤조나이트릴(34.5 mg, 0.25 mmol) 및 탄산칼륨(52.2 mg, 0.38 mmol)을 아세토나이트릴(5 mL)에서 합하고, 혼합물을 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하여 잔여물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인 중 1% 내지 3% MeOH)에 의해 정제하여 고체로서 화합물 5를 제공하였다. 수율: 19 mg, 0.043 mmol, 33%. LCMS m/z 439.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.89 (m, 2H), 2.29 (dddd, J=12, 12, 12, 5 Hz, 2H), 3.28 (dd, J=8.3, 5.4 Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.86 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 3.92 (br dd, J=7, 7 Hz, 1H), 4.09 (br dd, J=11.6, 3.7 Hz, 2H), 4.90 (m, 물 피크에 의해 가리워짐, 1H 추정), 4.98 (tt, J=11.6, 4.3 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 8.03 (s, 1H).
실시예 6
1-사이클로펜틸-6-[(1 R )-1-(3-피리미딘-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00009
단계 1. (1S)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 메테인설폰에이트(C32)의 제조
A. 5-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-카보나이트릴(C28)의 제조. 무수 EtOH(640 mL) 중 사이클로펜틸하이드라진 다이하이드로클로라이드(50.9 g, 0.294 mol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 소량씩 나트륨 에톡사이드(40.0 g, 0.588 mol)를 사용하여 2시간에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반한 후 1시간에 걸쳐 EtOH 중 (에톡시메틸렌)말로노나이트릴(35.9 g, 0.294 mol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 첨가 후, 반응을 30분 동안 0℃에서 교반한 후, 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공하에 농축하고, 그 후, 잔여물을 물과 혼합하고, 생성된 현탁액을 여과하였다. 모아진 고체를 물로 3회 세척한 후, 다이에틸 에터와 헥세인의 1:1 혼합물로 3회 세척하여 베이지색 고체로서 화합물 C28을 제공하였다. 수율: 44.0 g, 0.250 mol, 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.69 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 7.50 (s, 1H).
B. 5-아미노-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-4-카복스아마이드(C29)의 제조. 화합물 C28(44.0 g, 0.250 mol)을 0℃에서 진한 황산(200 mL)에 나누어 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 0℃로부터 실온으로 가온시키고, 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 그 후, 진한 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 9 내지 10으로 만들었다. 생성된 고체를 여과에 의해 모으고, 물로 3회 세척한 후, 다이에틸 에터와 헥세인의 1:1 혼합물로 3회 세척하여 회백색 고체로서 화합물 C29를 제공하였다. 수율: 39.8 g, 0.205 mol, 82%. LCMS m/z 195.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.57 (m, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 4.52 (m, 1H), 6.15 (s, 2H), 6.61 (br s, 1H), 7.15 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H).
C. (1S)-2-[(4-카바모일-1-사이클로펜틸-1H-피라졸-5-일)아미노]-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트(C30)의 제조. (1S)-2-클로로-1-메틸-2-옥소에틸 아세테이트 (12 mL, 95 mmol)를 무수 1,4-다이옥산(200 mL) 중 화합물 C29(16.4 g, 84.4 mmol)의 빙냉 현탁액에 서서히 적가하였다. 40분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 이를 실온으로 냉각하고 진공하에 농축하여, 화합물 C30을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다.
D. 1-사이클로펜틸-6-[(1S)-1-하이드록시에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C31)의 제조. 이전 단계로부터의 화합물 C30(84.4 mmol로 추정됨)을 물(200 mL)과 THF(20 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액에 탄산칼륨(60 g, 0.43 mol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 2일 동안 50℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc(2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 황갈색 고체로서 화합물 C31을 제공하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 17.5 g, 70.5 mmol, 84%. LCMS m/z 249.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 1.90 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 4.61 (q, J=6.6 Hz, 1H), 5.13 (m, 1H), 8.02 (s, 1H).
E. 화합물 C32의 제조. 2-메틸테트라하이드로퓨란(408 mL) 중 화합물 C31(순도 93중량%, 87.74 g, 328.6 mmol)의 용액을 4-메틸모르폴린(54.4 mL, 495 mmol)에 이어서 5분 후에, 메테인설폰일 클로라이드(26.7 mL, 345 mmol)로 처리하였다. 반응 온도를 3시간 동안 25 내지 40℃로 유지하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하여 모르폴린 염을 제거하고, 여과 케이크를 2-메틸테트라하이드로퓨란 5 내지 10 부피로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축한 후, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 9:1 EtOAc: 헥세인)에 의해 정제하였다. 순수한 단편들을 합하고, 농축하여 흐린 황색 고체로서 화합물 C32를 제공하였다. 수율: 48.6 g, 149 mmol, 45%. 혼합된 단편들을 합하고, 농축하여 잔여물 40 g을 제공하였고, 이를 메틸 3급-뷰틸 에터(100 mL)로 저작함으로써 정제하여 백색 고체로서 추가 화합물 C32를 제공하였다. 합한 수율: 79.5 g, 244 mmol, 74%. LCMS m/z 325.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.75 (m, 2H), 1.86 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.99 (m, 2H), 2.13 (m, 4H), 3.23 (s, 3H), 5.18 (m, 1H), 5.70 (q, J=6.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 11.04 (br s, 1H).
단계 2. 2-아제티딘-3-일피리미딘 다이메테인설폰에이트(C34)의 제조.
A. 3급-뷰틸 3-피리미딘-2-일아제티딘-1-카복실레이트(C33)의 제조. 아연 분말(150.1 g, 2.30 mol) 및 분자체(50 g)를 반응 플라스크에서 합하고 10분 동안 진공하에 연소-건조시켰다. 플라스크가 실온으로 돌아가면, 여기에 THF(4 L)를 충전하고, 1,2-다이브로모에테인(24.4 mL, 0.28 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 50℃로 가열한 후 주변 온도로 만들고, 이 시간에 트라이메틸실릴 클로라이드(33.5 mL, 0.264 mol)를 첨가하였다(주의: 약간 발열성). 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 1.5시간에 걸쳐 화합물 C7(500 g, 1.77 mol)을 서서히 첨가한 후 추가로 18시간 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, 2-브로모피리미딘(253 g, 1.59 mol)을 THF(1.3 L) 중 분자체(85 g)와 합하고, 혼합물을 탈기시켰다. 혼합물을 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(32.7 g, 0.0283 mol)으로 처리한 후, 화합물 C7로부터의 반응 혼합물을 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 반응을 25시간 동안 교반한 후, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축한 후 포화 탄산나트륨 수용액(2 L)과 EtOAc(2 L) 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc(2 x 2 L)로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공하에 농축하였다. 생성된 황색 액체 잔여물을 메틸 3급-뷰틸 에터(500 mL)로 저작하고, 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과물을 부분 농축하여 고체를 침전시켰고, 이 시점에서 혼합물을 빙수욕에서 냉각시켰다. 그 후, 여과하여 고체를 제공하였고, 이를 차가운 메틸 3급-뷰틸 에터의 최소량으로 세척하여 백색 고체로서 화합물 C33을 제공하였으며, 이를 다음 단계에서 바로 사용하였다. 수율: 131 g, 0.557 mol, 31%. GCMS m/z 180 ([M - 3급-뷰틸]+1); 136 ([M - BOC]+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.45 (s, 9H), 4.0 (m, 1H), 4.3 (m, 4H), 7.2 (t, 1H), 8.75 (d, 2H).
B. 화합물 C34의 제조. 메테인설폰산(108.3 mL, 1.67 mol)을 다이클로로메테인:다이옥산(9:1 비율, 1 L) 중 화합물 C33(131 g, 0.557 mol, 이전 단계로부터의 것)의 빙냉 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 약 18시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 침전물을 여과하고, 메틸 3급-뷰틸 에터로 세척하여 백색 고체로서 화합물 C34를 제공하였다. 수율: 180 g, 0.550 mol, 99%. LCMS m/z 136.2 (M+1). 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 2.55 (s, 6H), 4.33 (m, 5H), 7.64 (t, J=5.3 Hz, 1H), 8.90 (d, J=5.2 Hz, 2H). 13C NMR (75 MHz, D2O) δ 36.47, 38.53, 49.98, 121.63, 158.08, 164.37.
단계 3. 표제 화합물 6의 합성. 화합물 C32(35 g, 107 mmol) 및 C34(38.62 g, 118 mmol)를 아세토나이트릴(700 mL)과 혼합한 후, 불균질 반응 혼합물을 트라이에틸아민(134 mL, 961 mmol)으로 처리하고, 3.5시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응이 균질한 밝은 황색이 되었다. 아세토나이트릴 350 내지 500 mL가 남을 때까지 80 내지 90℃의 팟 온도에서 증류시킴으로써 생성물을 농축시켰다. 그 후, 이를 실온으로 냉각하여 결정화시켰다. 혼합물을 약 18시간 동안 교반한 후, 고체로서 화합물 6을 수득하였다. 수율: 21 g, 57.5 mmol, 54%. 유사한 조건하에 제조되었지만 결정화보다 오히려 크로마토그래피 처리한 화합물 6의 샘플에 대해서, 생성물의 소수 거울상이성질체를 키랄팩 AD-H 컬럼(5 ㎛; 2.1 x 25 cm; 이동상: 70:30 이산화탄소: MeOH; 유속 65 g/분)을 사용하는 키랄 크로마토그래피에 의해 제거하였다. 화합물 6은 두번째로 용리된 거울상이성질체이고, 체류 시간은 약 3.35 분이다. LCMS m/z 366.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 3.58 (m, 2H), 3.71 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 3.79 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 5.16 (m, 1H), 7.19 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.72 (d, J=5.0 Hz, 2H), 9.86 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.07, 24.73, 32.38, 32.45, 37.61, 56.69, 57.69, 57.78, 65.09, 105.09, 119.00, 134.54, 157.11, 157.93, 160.39, 169.82 (하나의 방향족 신호가 관찰되지 않았다).
실시예 7
6-[(1 R )-1-(3-퀴놀린-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00010
단계 1. 2-아제티딘-3-일퀴놀린(C37)의 제조
A. 2-요오도퀴놀린(C35)의 제조. 2-클로로퀴놀린(8.18 g, 50.0 mmol), 트라이메틸실릴 클로라이드(98%, 6.48 mL, 50.0 mmol) 및 나트륨 요오다이드(98%, 15.3 g, 100 mmol)를 프로피오나이트릴(50 mL)과 혼합하고, 약 18시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 수산화나트륨 수용액(1N, 25 mL)으로 켄칭시켰다. EtOAc로 추출한 후, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 화합물 C35를 제공하였다. 수율: 5.33 g, 20.9 mmol, 42%. LCMS m/z 255.9 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (m, 4H), 8.05 (br d, J=8.5 Hz, 1H).
B. 3급-뷰틸 3-퀴놀린-2-일아제티딘-1-카복실레이트(C36)의 제조. 화합물 C35를 2-브로모-4-메틸피리딘 대신 사용하고, 팔라듐 촉매 및 화합물 C35를 첨가한 후 18시간 동안 50℃로 반응을 교반한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C36을 제조하였다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배 헵테인 중 0-100% EtOAc)를 통해 정제하여 화합물 C36을 제공하였다. 수율: 1.05 g, 3.69 mmol, 47%. LCMS m/z 285.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 4.07 (m, 1H), 4.30 (dd, J=8.6, 5.9 Hz, 2H), 4.41 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.53 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (br d, J=8.1 Hz, 1H), 8.07 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.5 Hz, 1H).
C. 화합물 C37의 제조. 메탄올성 염산(1.25M, 50 mL, 62 mmol) 중 화합물 C36(1.0 g, 3.5 mmol)의 용액을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고, 생성물을 6N 수산화나트륨 수용액으로 유리 염기로 전환시킨 후 다이클로로메테인으로 추출하였다. 진공하에 용매를 제거하여 화합물 C37을 제공하였다. 수율: 310 mg, 1.68 mmol, 48%. LCMS m/z 185.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.80 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 2H), 3.91 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 4.16 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.6 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.32 (d, J=8.5 Hz, 1H).
단계 2. 표제 화합물 7의 합성. 화합물 C37을 화합물 C9 대신 사용하고, 크로마토그래피를 EtOH 중 0-10% EtOAc의 구배를 사용하여 수행하여 유리로서 화합물 7을 제공하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 7을 제조하였다. 수율: 480 mg, 1.11 mmol, 79%. LCMS m/z 431.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.93 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.63 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 3.87 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 4.86 (tt, J=11.7, 4 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J=8.1, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.2, 1.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.5 Hz, 1H).
실시예 8
6-{(1 R )-1-[3-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00011
단계 1. 2-아제티딘-3-일-6-메틸피리딘(C39)의 제조.
A. 3급-뷰틸 3-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(C38)의 제조. 2-브로모-6-메틸피리딘을 2-브로모-4-메틸 피리딘 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C38을 제조하였다. 수율: 397 mg, 1.60 mmol, 45%. LCMS m/z 249.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 2.54 (s, 3H), 3.85 (tt, J=8.8, 6.1 Hz, 1H), 4.13 (dd, J=8.6, 6.1 Hz, 2H), 4.30 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 24.72, 28.65, 35.42, 55.2 (v 넓음), 79.61, 118.32, 121.61, 137.05, 156.75, 158.39, 160.60.
B. 화합물 C39의 제조. 화합물 C38을 화합물 C8 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C9의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C39를 제조하였다. 수율: 74.1 mg, 0.50 mmol, 100%. LCMS m/z 149.1 (M+1).
단계 2. 화합물 8의 합성. 화합물 C39를 화합물 C9 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 8을 제조하였다. 화합물 8을 회백색 고체로서 단리하였다. 수율: 41 mg, 0.104 mmol, 31%. LCMS m/z 395.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.45 (dd, J=6.5, 6.5 Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.72-3.85 (m, 3H), 4.14 (dd, J=11.4, 3.9 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 1H). 8.06 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.19, 24.54, 32.17, 36.64, 53.69, 57.53, 58.65, 65.16, 67.01, 105.31, 118.39, 121.25, 134.72, 136.64, 151.89, 157.86, 158.08, 159.73, 160.80.
실시예 9
6-{(1 R )-1-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00012
단계 1. 3-(4-플루오로페녹시)아제티딘(C40)의 제조. 팔라듐 하이드록사이드(500 mg) 및 1-(다이페닐메틸)-3-(4-플루오로페녹시)아제티딘(500 mg, 1.50 mmol)을 에탄올(50 mL)에서 합하고, 18시간 동안 50 psi에서 수소화시켰다. 그 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 00:5:2 클로로폼: MeOH: 진한 수성 수산화암모늄)를 통해 정제하여 화합물 C40을 제공하였다. 수율: 188 mg, 1.12 mmol, 75%. LCMS m/z 168.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.44 (br s, 1H), 3.76 (m, 2H), 3.89 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.93 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 54.55, 70.81, 115.43, 115.51, 115.76, 115.99, 152.96, 156.15, 158.53.
단계 2. 표제 화합물 9의 합성. 화합물 C40을 화합물 C9 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 9를 제조하였다. 수율: 258 mg, 0.624 mmol, 85%. LCMS m/z 414.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.37 (m, 2H), 3.23 (br s, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.61 (m, 3H), 3.88 (br s, 2H), 4.14 (dd, J=11.5, 4.0 Hz, 2H), 4.75-4.88 (m, 2H), 6.71 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 8.06 (s, 1H). 이 물질(80% ee)을 키랄팩 AS-H 컬럼(용리액: 85:15 이산화탄소: MeOH)을 사용하는 크로마토그래피로 처리한 후 실리카 겔 크로마토그래피 정제(용리액: 100:1 클로로폼: MeOH)로 처리하여 순수한 거울상이성질체 9를 제공하였다. 수율: 102 mg. 거울상이성질체 과량: 100%; LCMS 및 1H NMR 본질적으로 변화없음.
실시예 10
6-{(1 R )-1-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00013
단계 1. 2-아제티딘-3-일-5-클로로피리미딘(C42)의 제조.
A. 3급-뷰틸 3-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(C41)의 제조. 5-클로로-2-요오도피리미딘을 2-브로모-4-메틸 피리딘 대신 사용하고, 반응을 실온에서 수행하고, 1:4 EtOAc: 헵테인을 사용하여 크로마토그래피 정제를 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C41을 제조하였다. 수율: 1.13 g, 4.19 mmol, 42%. LCMS m/z 270.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 4.00 (tt, J=8.8, 6.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 2H), 4.31 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 8.66 (s, 2H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.32, 35.59, 54.0 (br), 79.48, 129.47, 155.69, 156.32, 168.01.
B. 화합물 C42의 합성. 화합물 C41을 화합물 C8 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C9의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C42를 제조하였다. 수율: 170 mg, 1.00 mmol, 100%. LCMS m/z 170.1 (M+1).
단계 2. 표제 화합물 10의 합성. 화합물 C42를 화합물 C9 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 10을 제조하였다. 수율: 240 mg, 0.577 mmol, 86%. LCMS m/z 416.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.91 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 2H), 3.52-3.64 (m, 4H), 3.68 (dd, J=7.3, 7.3 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=7.7, 7.7 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 4.14 (dd, J=11.3, 4.0 Hz, 2H), 4.83 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 9.9 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.02, 32.18, 37.06, 53.76, 56.80, 57.83, 65.02, 67.03, 105.32, 129.44, 134.74, 151.88, 155.60, 157.81, 160.52, 167.62.
실시예 11
6-[(1 R )-1-(3-페닐아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00014
단계 1. 3-페닐아제티딘(C43)의 제조. 1-(다이페닐메틸)-3-페닐아제티딘 (문헌[M.C. Hillier & C-y. Chen, J. Organic Chem. 2006, 71, 7885-7887] 참고)을 1-(다이페닐메틸)-3-(4-플루오로페녹시)아제티딘 대신 사용하고, 실리카 겔 크로마토그래피를 용리액으로서 100:5:1 클로로폼: MeOH: 진한 수성 수산화암모늄을 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 9의 화합물 C40의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C43을 제조하였다. 수율: 427 mg (약간의 불순물 함유), <3.21 mmol, <19%. LCMS m/z 134.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 오직 생성물 피크: δ 4.02 (m, 2H), 4.11 (m, 3H), 7.29 (m, 5H).
단계 2. 표제 화합물 11의 합성. 화합물 C43을 화합물 C9 대신 사용하고, 크로마토그래피 정제를 용리액으로서 200:1 클로로폼: MeOH를 사용하여 수행한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 11을 제조하였다. 수율: 485 mg, 1.28 mmol, 67%. 거울상이성질체 과량: 89.5%. LCMS m/z 380.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.92 (br d, J=12.6 Hz, 2H), 2.39 (m, 2H), 3.25 (dd, J=5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=5.8, 5.8 Hz, 1H), 3.51 (q, J=6.7 Hz, 1H), 3.62 (m, 2H), 3.79 (m, 3H), 4.15 (br dd, J=11.5, 3.4 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.6, 4.2 Hz, 1H), 7.23-7.37 (m, 5H), 8.07 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.23, 32.17, 34.96, 53.72, 59.03, 60.24, 65.43, 67.01, 105.31, 126.80, 128.56, 134.74, 141.41, 151.83, 157.78, 160.56 (하나의 방향족 신호는 관찰되지 않았다). 이 물질을 키랄 크로마토그래피(컬럼: 키랄팩 AD-H, 2.1 x 25 cm; 이동상: 85:15 이산화탄소: MeOH; 유속 65 g/분)로 처리하여 순수한 거울상이성질체 11을 제공하였다. 수율: 333 mg. 거울상이성질체 과량: 100%; LCMS 및 1H NMR 본질적으로 변화없음.
실시예 12
6-[(1 R )-1-(3-피라진-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00015
단계 1. 2-아제티딘-3-일피라진(C45)의 제조.
A. 3급-뷰틸 3-피라진-2-일아제티딘-1-카복실레이트(C44)의 제조. 2-요오도피라진을 2-브로모-4-메틸피리딘 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C44를 제조하였다. 수율: 360 mg, 1.53 mmol, 43%. LCMS m/z 236.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 3.91 (tt, J=8.7, 5.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J=8.5, 6.0 Hz, 2H), 4.32 (dd, J=8.7, 8.7 Hz, 2H), 8.47 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.60 (dd, J=2.5, 1.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 28.35, 32.59, 54.55 (br), 79.63, 143.17, 143.70, 144.52, 156.30 (하나의 다운필드 신호는 관찰되지 않았다).
B. 화합물 C45의 제조. 화합물 C44를 화합물 C8 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C9의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C45를 제조하였다. 수율: 67.6 mg, 0.500 mmol, 100%. LCMS m/z 136.1 (M+1).
단계 2. 표제 화합물 12의 합성. 화합물 C45를 화합물 C9 대신 사용하고, 크로마토그래피 정제를 용리액으로서 200:1, 그 후 100:1 클로로폼: MeOH를 사용하여 수행하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 1의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 12를 제조하였다. MS (APCI) m/z 382.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.35 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.90 (br d, J=12.5 Hz, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.50 (dd, J=7.0, 7.0 Hz, 1H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.81 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 4.13 (br dd, J=11.5, 3.6 Hz, 2H), 4.84 (tt, J=11.7, 4.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.46 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.57 (dd, J=2.5, 1.7 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 17.92, 32.15, 34.10, 53.73, 56.95, 58.35, 64.93, 66.98, 105.25, 134.69, 143.10, 143.93, 144.23, 151.79, 155.54, 157.98, 160.19.
실시예 13
1-사이클로펜틸-6-{(1 R )-1-[3-(피리미딘-2-일옥시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온
Figure 112011066146559-pct00016
단계 1. 1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(C46)의 제조. 화합물 C32를 화합물 C18 대신 사용한 것을 제외하고, 실시예 3의 화합물 C19의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 C46을 제조하였다. 수율: 2.0 g, 6.6 mmol, 69%. MS (APCI) m/z 302.0 (M-1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 3.18 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.51-3.65 (m, 3H), 4.44 (m, 1H), 5.17 (m, 1H), 8.09 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.25, 24.69, 32.41, 57.75, 61.87, 62.15, 62.57, 64.63, 104.92, 134.62, 152.11, 159.04, 160.41.
단계 2. 표제 화합물 13의 합성. 화합물 C46을 화합물 C19 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 3의 합성에 대한 일반 절차에 따라 화합물 13을 제조하였다. 수율: 130 mg, 0.34 mmol, 21%. LCMS m/z 382.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.34 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 3.25 (br s, 1H), 3.42 (br s, 1H), 3.56 (br s, 1H), 3.92 (br s, 2H), 5.15 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 6.96 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.49 (d, J=4.8 Hz, 2H), 9.89 (br s, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 18.02, 24.68, 32.36, 57.71, 58.44, 60.22, 65.14 (br), 65.31, 105.02, 115.58, 134.51, 151.93, 157.89, 159.38, 163.99 (하나의 방향족 신호는 관찰되지 않았다).
이 물질(85% ee)을 키랄팩 AS-H 컬럼(용리액: 90:10 이산화탄소: MeOH)을 사용하는 크로마토그래피로 처리한 후 실리카 겔 크로마토그래피 정제(용리액: 100:1 클로로폼: MeOH)를 수행하여 순수한 거울상이성질체 13을 제공하였다. 수율: 68 mg. LCMS m/z 382.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (br s, 3H), 1.72 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 2.10 (m, 4H), 3.30 (br s, 1H), 3.47 (br s, 1H), 3.60 (br s, 1H), 3.96 (br s, 2H), 5.16 (m, 1H), 5.29 (m, 1H), 6.98 (t, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8 Hz, 2H), 9.87 (br s, 1H).
추가의 실시예
시판되지 않은 실시예 14 내지 87(하기 표 2에 나타냄)의 화합물의 합성에 사용되는 측쇄를 하기 방법에 따라 제조하였다.
제조예 1
3-(4-트라이플루오로메틸페녹시)아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00017
A. 1,1-다이페닐메탄아민(C47)의 제조. 벤조페논(250 g, 1.37 mol), 포름아마이드(250 mL) 및 85% 포름산(31.5 mL)의 혼합물을 3시간 동안 190℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 140℃로 냉각하고 빙수(1.2 L)에 부었다. 생성된 침전물을 여과에 의해 모으고, 여기에 진한 수성 염산(600 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 격렬한 교반하에 환류하에 가열하였다. 하이드로클로라이드 염을 여과에 의해 모으고, 물에 이어서 다이에틸 에터로 세척하였다. 백색 결정을 2.5N 수산화나트륨 수용액으로 처리하고 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 조질 생성물을 감압하에 증류시켜 무색 오일로서 화합물 C47을 제공하였다. 수율: 227.5 g, 1.24 mol, 90%.
B. 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(C48)의 제조. MeOH (1 L) 중 2-(클로로메틸)옥시란(260 g, 2.81 mol) 및 화합물 C47(500 g, 2.73 mol)의 용액을 4일 동안 환류하에 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여 백색 침전물을 제공하였고, 이를 여과에 의해 모았다. 고체를 아세톤으로 세척하고, 건조하여 화합물 C48을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
C. 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일 메테인설폰에이트(C49)의 제조. 메테인설폰일 클로라이드(180 g, 1.57 mol)를 다이클로로메테인(3 L) 중 화합물 C48(360 g, 1.31 mol) 및 트라이에틸아민(330 g, 3.26 mol)의 용액에 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 그 후 다이클로로메테인으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 화합물 C49를 제공하였다. 수율: 360 g, 1.14 mol, 87%.
D. 1-(다이페닐메틸)-3-[4-(트라이플루오로메틸)페녹시]아제티딘(C50)의 제조. 아세토나이트릴(1.5 L) 중 화합물 C49(317 g, 1.0 mol)의 용액에 4-(트라이플루오로메틸)페놀(194.4 g, 1.2 mol) 및 탄산칼륨(165.6 g, 1.2 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 20시간 동안 환류하에 가열한 후 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 다이클로로메테인(800 mL)을 첨가하고, 유기 상을 물로 세척하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 5:1 헥세인: 다이에틸 에터)에 의해 정제하여 화합물 C50을 제공하였다. 수율: 373 g, 0.97 mol, 97%.
E. 화합물 P1의 제조. MeOH(2 L) 중 화합물 C50(191 g, 0.50 mol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 하이드록사이드(9.6 g)를 첨가하고, 현탁액을 약 18시간 동안 60℃에서 45 psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 화합물 P1을 제공하였고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 86.6 g, 0.40 mol, 80%. LCMS m/z 218.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.85 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 6.77 (d, 2H), 7.50 (m, 2H).
제조예 2
3-(3-클로로페녹시)아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00018
A. 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-올 하이드로클로라이드(C48)의 제조. 1,3-다이클로로프로판-2-올을 2-(클로로메틸)옥시란 대신 사용한 것을 제외하고는, 화합물 C48을 제조예 1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 수율: 4321 g, 15.7 mol, 48%.
B. 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-일 메테인설폰에이트(C49)의 제조. 화합물 C49를 제조예 1에 기재된 절차에 따라 제조하여 황색 고체로서 화합물 C49를 제공하였다. 수율: 303 g, 0.96 mol, 91%. 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 2.91 (s, 3H), 3.13 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.02 (m, 1H), 7.14 (m, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.31 (m, 4H).
C. 3-(3-클로로페녹시)-1-(다이페닐메틸)아제티딘(C51)의 제조. DMF(1.5 L) 중 수소화나트륨(60%, 오일에 분산됨, 25.2 g, 0.63 mol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 3-클로로페놀(70.88 g, 0.63 mol)을 첨가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 화합물 C49(200 g, 0.63 mol)를 한번에 첨가하였다. 반응을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 물로 희석하고, EtOAc(3 x 1 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 석유 에터)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 화합물 C51을 제공하였다. 수율: 123 g, 0.35 mol, 51%.
D. 화합물 P2의 제조. 다이클로로메테인(2 L) 중 화합물 C51(200 g, 0.569 mol)의 용액에 실온에서 2-클로로에틸 클로로포르메이트(75 mL, 0.726 mol)를 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반하고, 건조물로 농축시켰다. 잔여물을 MeOH(2 L)에 용해시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, 다이에틸 에터(500 mL)를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하여 백색 고체로서 화합물 P2를 제조하였다. 수율: 60 g, 0.27 mol, 44.5%. LCMS m/z 184.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.95 (m, 2H), 4.43 (m, 2H), 5.15 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 9.58 (br s, 2H).
제조예 3
3-(3-플루오로페녹시)아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00019
A. 3-(3-플루오로페녹시)-1-(다이페닐메틸)아제티딘(C52)의 제조. 3-플루오로페놀을 3-클로로페놀 대신에 사용한 것을 제외하고는, 제조예 2의 화합물 C51의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 C52를 제조하였다. 수율: 9.5 g, 28.5 mmol, 85%. 이 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B. 화합물 P3의 제조. 에탄올(50 mL) 중 화합물 C52(5 g, 15 mmol)의 교반된 용액에 암모늄 포르메이트(4.2 g, 75 mmol)에 이어서 탄소상 10% 팔라듐(1 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 6시간 동안 환류하에 가열하였다. 그 후, 셀라이트를 통해 촉매를 여과에 의해 제거하고, 고체를 EtOH로 세척하였다. 합한 여과물을 진공하에 농축하여 잔여물을 제공하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc: 헥세인)에 의해 정제하여 유리 염기로서 화합물 P3을 제공하였다. 이를 0℃에서 에탄올성 염산에서 교반함으로써 하이드로클로라이드 염으로 전환시켰다. 1시간 후에, 용매를 감압하에 제거하고, 수득된 잔여물을 교반하고, 다이에틸 에터로 세척하여 회백색 고체로서 화합물 P3을 제공하였다. 수율: 1.5 g, 9.0 mmol, 50%. M.P. 104-106℃. MS m/z 168 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.94 (br s, 2H), 4.42 (br s, 2H), 5.05-5.11 (m, 1H), 6.71-6.74 (dd, J =2.2, 2.2 Hz, 1H), 6.76-6.80 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 9.61 (br s, 2H).
제조예 4
2-아제티딘-3-일피리딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00020
A. 3급-뷰틸 3-피리딘-2-일아제티딘-1-카복실레이트(C53)의 제조. 2-브로모피리딘을 2-브로모-4-메틸피리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 C53을 제조하였다. 수율: 15.7 g, 67 mmol, 67%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.40 (s, 9H), 3.87-4.04 (m, 3H), 4.15-4.19 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.74 (dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4 Hz, 1H).
B. 화합물 P4의 제조. 다이옥산(4M, 67 mL, 0.27 mol) 중 염산의 용액을 MeOH(600 mL) 중 화합물 C53(15.7 g, 67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 내지 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 진공하에 농축하였다. 잔여물을 MeOH로부터 재결정화하여 화합물 P4를 제공하였다. 수율: 11.2 g, 54.1 mmol, 80%. MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.26-4.31 (m, 4H), 4.48-4.57 (m, 1H), 7.77 (dd, J=7.1, 7.1 Hz, 1H), 8.06 (d, J=7.1 Hz, 1H), 8.36 (dd, 1H, J=7, 7.1 Hz), 8.76 (d, J=7 Hz, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.89 (s, 1H).
제조예 5
4-아제티딘-3-일피리딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00021
화합물 P5를 제조예 4의 화합물 P4의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하였다. 생성된 침전물을 여과 제거하고, MeOH/THF 혼합물로부터 재결정화하여 다이하이드로클로라이드 P5를 제공하였다. 수율: 6.6 g, 31.9 mmol, 68%. MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.1-4.2 (m, 2H), 4.27-4.45 (m, 3H), 8.1 (d, J=6.6 Hz, 2H), 8.91 (d, J=6 Hz, 2H), 9.66 (br s, 1H), 9.82 (br s, 1H).
제조예 6
3-아제티딘-3-일피리딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00022
화합물 P6을 제조예 4의 화합물 P4의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하여 다이하이드로클로라이드 P6을 제공하였다. 수율: 8 g, 38.6 mmol, 53%. MS (APCI) m/z 135.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.13-4.22 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 8.00 (dd, J=6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H).
제조예 7
5-아제티딘-3-일피리미딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00023
화합물 P7을 제조예 4의 화합물 P4의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 제조하여 다이하이드로클로라이드 P7을 제공하였다. 수율: 5.2 g, 25 mmol, 39%. 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.15-4.22 (m, 3H), 4.24-4.30 (m, 2H), 9.02 (s, 2H), 9.17 (s, 1H), 9.41-9.57 (s, 1H), 9.59-9.75 (s, 1H).
제조예 8
3-아제티딘-3-일피리다진 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00024
A. 3급-뷰틸 3-피리다진-3-일아제티딘-1-카복실레이트(C54)의 제조. 3-클로로피리다진을 2-브로모-4-메틸피리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 기재된 절차에 따라 화합물 C54를 제조하였다. 수율: 5 g, 18.5 mmol, 10%.
B. 화합물 P8의 제조. 화합물 C54를 화합물 C53 대신 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 P4에 기재된 절차에 따라 화합물 P8을 제조하였다. 수율: 3.7 g, 15.3 mmol, 54%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.13-4.22 (m, 2H), 4.26-4.36 (m, 3H), 8.00 (dd, J=6, 6 Hz, 1H), 8.65 (d, J=6 Hz, 1H), 8.81 (d, J=6 Hz, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 9.74 (br s, 1H).
제조예 9
4-아제티딘-3-일피리미딘 트리스(트라이플루오로아세테이트)의 제조
Figure 112011066146559-pct00025
A. 3급-뷰틸 3-{[메톡시(메틸)아미노]카본일}아제티딘-1-카복실레이트(C55)의 제조. THF(250 mL) 중 1-(3급-뷰톡시카본일)아제티딘-3-카복실산(22.3 g, 0.111 mol)의 용액에, 1,3-다이사이클로헥실카보다이이마이드(24.4 g, 0.150 mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반한 후 아세토나이트릴(300 mL)과 트라이에틸아민(22.6 mL, 0.162 mol)의 혼합물 중 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(15.0 g, 0.154 mol)의 현탁액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 진공하에 농축하였다. 잔여물을 물(300 mL) 및 EtOAc(800 mL)에서 취하고, 유기 층을 분리하고, 5% 시트르산 수용액(2 x 200 mL), 물(2 x 150 mL) 및 포화 염화나트륨 수용액(2 x 150 mL)으로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 여과하고 제거하여 밝은 황색 오일로서 화합물 C55를 제조하였다. 수율: 28.15 g, 0.12 mol, 100%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12-4.09 (m, 2H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.17 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
B. 3급-뷰틸 3-아세틸아제티딘-1-카복실레이트(C56)의 제조. THF(200 mL) 중 화합물 C55(27.1 g, 0.111 mol)의 용액을 40분에 걸쳐 약 0℃에서 반응 온도를 유지하면서, THF와 톨루엔(25:75) (99.0 mL, 0.139 mol)의 혼합물 중 메틸마그네슘 브로마이드 1.4M 용액에 적가하였다. 첨가가 끝난 후, 혼합물을 2시간 동안 10 내지 15℃에서 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 10% 시트르산 수용액(150 mL)으로 켄칭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액(2 x 250 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 여과하고 제거하여 잔여물을 제조하였고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼)에 의해 정제하여 화합물 C56을 제공하였다. 수율: 20.6 g, 0.10 mol, 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.04-4.02 (m, 4H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
C. t-뷰틸 3-[(2E)-3-(다이메틸아미노)프로프-2-엔오일]아제티딘-1-카복실레이트(C57)의 제조. DMF 다이메틸 아세탈 중 화합물 C56(20.6 g, 0.103 mol)의 용액을 45시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 톨루엔(2 x 200 mL)으로 공비증류시켜 화합물 C57을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 28.0 g, 0.11 mol, >100%.
D. 3급-뷰틸 3-피리미딘-4-일아제티딘-1-카복실레이트(C58)의 제조. 포름아미딘 하이드로클로라이드(4.96 g, 0.062 mol), 및 MeOH(75 mL) 중 화합물 C57의 용액을 MeOH(75 mL) 중 나트륨 메톡사이드(3.33 g, 0.062 mol)의 용액으로 순서대로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50시간 동안 환류하에 가열하고, 용매를 다이옥산으로 교환하고, 혼합물을 또 다른 40시간 동안 환류하에 가열하였다. 이 시점에서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 물(150 mL) 및 EtOAc(250 mL)로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(2 x 250 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 C58을 제공하였다. 수율: 2.0 g, 8.5 mmol, 21%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.21-4.17 (m, 2H), 4.02-3.98 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
E. 화합물 P9의 제조. 트라이플루오로아세트산(9.9 mL, 14.7 g, 0.13 mol)을 0 내지 5℃에서 다이클로로메테인(10 mL) 중 화합물 C58(1.9 g, 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 냉각하에 교반한 후 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔여물을 다이클로로메테인(5 x 50 mL) 및 MeOH(5 x 50 mL)로 공비증류시켜 갈색 시럽으로서 화합물 P9를 제공하였다. 수율: 2.42 g, 7.9 mmol, 99%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (br s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.24 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=5.1, 1.2 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 5H).
제조예 10
4-아제티딘-3-일-2-메틸피리미딘 트리스(트라이플루오로아세테이트)의 제조
Figure 112011066146559-pct00026
화합물 P10을 제조예 9에 기재된 일반 절차에 따라 제조하여 백색 고체로서 화합물 P10을 제공하였다. 수율: 20.8 g, 42.2 mmol, 96%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 15.29 (br s, 2H), 9.15 (br s, 1H), 8.83 (br s, 1H), 8.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.29-4.15 (m, 5H), 2.65 (s, 3H).
제조예 11
2-[(3 S )-피롤리딘-3-일옥시]피리미딘 트라이플루오로아세테이트의 제조
Figure 112011066146559-pct00027
A. 3급-뷰틸 (3S)-3-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-카복실레이트(C59)의 제조. THF (10 mL) 중 3급-뷰틸 (3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(990 mg, 5.29 mmol)의 용액에 칼륨 3급-뷰톡사이드(593 mg, 5.29 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 2-클로로피리미딘(606 mg, 5.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고, 박층 크로마토그래피에 의해 모니터하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헥세인 중 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 C59를 제공하였다. 수율: 1.29 g, 4.9 mmol, 92%. LCMS m/z 266.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 2.10-2.25 (m, 2H), 3.50-3.64 (m, 4H), 5.51(m, 1H), 6.93 (m, 1H), 8.50 (m, 2H).
B. 화합물 P11의 제조. 다이클로로에테인(15 mL) 중 화합물 C59(1.29 g, 4.85 mmol)와 트라이플루오로아세트산(5 mL)의 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 생성물을 고 진공에서 건조하여 트라이플루오로아세테이트 염 P11을 제조하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. LCMS m/z 166.2 (M+1). 화합물 P11의 (R)-거울상이성질체를 출발 물질로서 3급-뷰틸 (3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용하여 동일한 방식으로 제조할 수 있다.
제조예 12
2-아제티딘-3-일-5-메틸피리미딘 다이하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00028
A. 2-클로로-5-메틸피리미딘(C60)의 제조. 2,4-다이클로로-5-메틸피리미딘 (50 g, 0.31 mol), 물 (500 mL) 및 아연 분진(50 g, 0.94 mol)의 혼합물을 밤새 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 다이클로로메테인(3 x 500 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔여물을 석유 에터로부터 재결정하여 백색 고체로서 화합물 C60을 제공하였다. 수율: 27.9 g, 0.22 mol, 75%. LCMS m/z 129.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.25 (s, 3H), 8.40 (s, 2H).
B. 2-요오도-5-메틸피리미딘(C61)의 제조. 0℃로 냉각된 아이오딘수소산(13 mL)을 화합물 C60(2.0 g, 15.6 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 나트륨 티오설페이트로 처리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인 중 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 백색 분말로서 화합물 C61을 제공하였다. 수율: 1.54 g, 6.99 mmol, 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.24 (s, 3H), 8.29 (s, 2H).
C. 3급-뷰틸 3-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트(C62)의 제조. 2-요오도-5-메틸피리미딘 C61을 2-브로모-4-메틸피리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1의 화합물 C8의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 C62를 제조하였다. 수율: 1.01 g, 4.05 mmol, 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.44 (s, 9H), 2.37 (s, 3H), 4.25 (m, 3H), 4.33 (m, 2H), 8.78 (s, 2H).
D. 화합물 P12의 제조. 프로판-2-올 중 화합물 C62(469 mg, 1.88 mmol)의 용액에 프로판-2-올(1N, 0.376 mL, 3.76 mmol) 중 염산 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 잔여물을 다이클로로메테인으로 희석하고, 수산화나트륨(6N, 0.625 mL, 3.76 mmol)의 수용액으로 처리하였다. 유기 층을 버리고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하였다. 생성된 고체를 다이클로로메테인(1 mL)과 다이에틸 에터(10 mL)의 혼합물로 저작하고, 여과하고, 다이에틸 에터로 세척하여 화합물 P12를 제공하였다. 수율: 203 mg, 1.36 mmol, 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 4.18-4.23 (m, 5H), 8.66 (s, 2H).
제조예 13
2-(아제티딘-3-일메틸)피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00029
A. 2-(클로로메틸)피리미딘(C63)을 문헌[M.G.N. Russel & R.W. Carling, J. Med. Chem., 2005, 48, 1367-1383] 및 문헌[Y. Todoroki & M. Sawada, Bioorganic & Med. Chem., 2004, 13, 363-386]에 기재된 바와 같이 제조하였다.
B. 트라이페닐(피리미딘-2-일메틸)포스포늄 클로라이드(C64)의 제조. 벤젠(80 mL) 중 화합물 C63(8 g, 48.5 mol)의 용액에 트라이페닐포스핀(12.7 g, 48.5 mol)을 첨가하고, 혼합물을 약 24시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 생성된 고체를 여과하고, 벤젠(80 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하여 화합물 C64를 제공하였다. 수율: 17.1 g, 48.2 mol, 99%. LCMS (ES+) m/z 355.2 (M+).
C. 3급-뷰틸 3-(피리미딘-2-일메틸렌)아제티딘-1-카복실레이트(C65)의 제조. 다이메틸 설폭사이드(20 mL) 중 화합물 C64(900 mg, 2.3 mmol)와 나트륨 t-뷰톡사이드(221 mg, 2.3 mmol)의 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후 3급-뷰틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트(473 mg, 2.76 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 교반하고, 다이클로로메테인(50 mL)으로 희석하고, 물(25 mL)로 처리하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 유기 층을 버리고, 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 예비 흡착시키고, 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 C65를 제공하였다. 수율: 460 mg, 1.86 mmol, 80%. LCMS (ES+) m/z 248.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.46 (s, 9H), 4.67 (s, 2H), 4.94 (m, 2H), 6.44 (br s, 1H), 7.03 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.65 (d, J=5.0 Hz, 2H).
D. 3급-뷰틸 3-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-1-카복실레이트(C66)의 제조. EtOH (50 mL)중 피페리딘(1.27 g, 14.9 mmol)과 포름산(1.59 mL, 14.9 mmol)의 혼합물에 화합물 C65(3.5 g, 14.2 mmol) 및 팔라듐(탄소상 10중량%, 350 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 78℃로 가열하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔 상에서 예비 흡착하여 크로마토그래피(구배: 헵테인: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 C66을 제공하였다. 수율: 3.23 g, 13.0 mmol, 92%. LCMS (ES+) m/z 250.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41 (s, 9H), 3.09 (m, 1H), 3.24 (d, J=7.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J=8.8, 5.5 Hz, 2H), 4.07 (dd, J=8.5, 8.5 Hz, 2H), 7.13 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.63 (d, J=5 Hz, 2H).
E. 화합물 P13의 제조. 화합물 C66을 화합물 C59 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 11의 화합물 P11의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 P13을 제조하였다. 화합물 P13을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
제조예 14
2-피롤리딘-3-일-피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00030
A. 2-비닐피리미딘(C67)의 제조. 나트륨 3급-뷰톡사이드(1.22 g, 12.7 mmol)를 THF(13 mL) 중 화합물 C64(4.5 g, 12.7 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 물(37%, 2.8 mL, 38 mmol) 중 포름알데하이드의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 예비 흡착하고, 크로마토그래피(용리액: 다이에틸 에터)에 의해 2회 정제하여 화합물 C67을 제공하였다. 수율: 950 mg, 8.96 mmol, 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 (dd, J=10.6, 2.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J=17.4, 2.1 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=17.4, 10.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J=4.8 Hz, 2H).
B. 2-(1-벤질피롤리딘-3-일)피리미딘(C68)의 제조. 다이클로로메테인(8 mL) 중 화합물 C67(888 mg, 8.37 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.19 mL, 2.51 mmol)을 첨가한 후, 다이클로로메테인(8 mL) 중 N-(메톡시메틸)-N-(트라이메틸실릴메틸)벤질아민(2.58 g, 10.9 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에서 예비 흡착하고, 크로마토그래피(구배: 다이클로로메테인: MeOH)에 의해 정제하여 화합물 C68을 제공하였다. 수율: 1.37 g, 5.73 mmol, 68%. LCMS (ES+) m/z 240.4 (M+1).
C. 2-피롤리딘-3-일-피리미딘(P14)의 제조. MeOH(8 mL) 중 암모늄 포르메이트(166 mg, 2.51 mmol)의 혼합물에 EtOH(2 mL) 중 화합물 C68(600 mg, 2.51 mmol)의 용액 및 탄소상 팔라듐(10%, 60 mg)을 첨가하였다. 반응을 46시간 동안 60℃로 가열한 후 실온에서 24시간 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 실리카 겔 상에서 예비 흡착시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(구배: 헵테인: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 P14를 제조하였다. 수율: 120 mg, 0.80 mmol, 32%. 이 물질은 1H NMR에 의해 평가되는 바와 같이 순수하지 않았으나 추가의 정제 없이 사용하였다.
제조예 15
2-아제티딘-3-일-4,6-다이메틸피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00031
2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘(2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘의 합성은 문헌[G. Vlad & I.T. Horvath, J. Organic Chem., 2002, 67, 6550-6552]에 기재됨)을 2-클로로-5-메틸피리미딘 대신 사용하여 화합물 P15를 제공하는 것을 제외하고는, 제조예 12의 화합물 P12의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P15를 제조하였다. 수율: 345 mg, 2.11 mmol, 43%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.44 (s, 6H), 4.00 (m, 2H), 4.14 (m, 3H), 7.12 (s, 1H).
제조예 16
2-아제티딘-3-일-5-사이클로프로필피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00032
A. 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘(C69)의 제조. 화합물 C69를 문헌[D. J. Wallace & C-y. Chen, Tetrahedron Letters, 2002, 43, 6987-6990]에 따라 5-브로모-2-클로로피리미딘으로부터 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.79 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 8.36 (s, 2H).
B. 2-아제티딘-3-일-5-사이클로프로필피리미딘(P16)의 제조. 2-클로로-5-사이클로프로필피리미딘 C69를 2-클로로-5-메틸피리미딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 12의 화합물 P12의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P16을 제조하였다. 수율: 303 mg, 1.73 mmol, 59%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 0.82 (m, 2H), 1.10 (m, 2H), 1.96 (m, 1H), 4.2-4.3 (br m, 5H), 8.55 (s, 2H).
제조예 17
2-아제티딘-3-일-4-메틸피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00033
2-클로로-4-메틸피리미딘(2-클로로-4-메틸피리미딘의 합성은 문헌[D.B. Harden & M.J. Mokrosz, J. Organic Chem., 1998, 53, 4137-4140]에 기재됨)을 2-클로로-5-메틸피리미딘 대신 사용하여 화합물 P17을 제공하는 것을 제외하고는, 제조예 51의 화합물 P12의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P17을 제조하였다. 수율: 647 mg, 4.34 mmol, 87%. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.52 (s, 3H), 4.0 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 7.23 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H).
제조예 18
5-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸피리딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00034
A. 3급-뷰틸-3-(요오도메틸)아제티딘-1-카복실레이트(C70)를 문헌[W.A. Slusarchyk & S.A. Bolton, Bioorganic & Med. Chem. Letters, 2002, 12, 3235-3238]에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
B. {[1-(t-뷰톡시카본일)아제티딘-3-일]메틸}(요오도)아연(C71)의 제조. 아연 분말(116.5 g, 1.78 mol)을 아르곤 하에 다이메틸아세트아마이드(300 mL)에 현탁시켰다. 트라이메틸실릴 클로라이드와 1,2-다이브로모에테인(7:5 v/v, 34.5 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 다이메틸아세트아마이드 (650 mL) 중 화합물 C70(426.8 g, 1.437 mol)의 용액을 물 냉각하에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 화합물 C71의 생성된 용액을 약 1 mol/L로 농축하고, 이를 다음 단계에서 사용하였다.
C. t-뷰틸 3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아제티딘-1-카복실레이트(C72)의 제조. 5-브로모-2-메틸피리딘(25 g, 0.145 mol)을 다이메틸아세트아마이드(150 mL)에 용해시키고, 용액을 탈기시켰다. 이 용액에 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5 g, 4.4 mmol), 구리 요오다이드(1.7 g, 8.7 mmol) 및 화합물 C71(170 mL)의 1 mol/L 용액을 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반하고, 이 시간 동안, 촉매의 부분 분해가 관찰되었으며, 추가량의 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(5 g, 4.4 mmol) 및 구리 요오다이드(0.9 g, 4.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 50℃에서 교반하고, 냉각한 후 포화 염화암모늄 수용액(600 mL)과 다이에틸 에터(600 mL)의 혼합물에 부었다. 생성된 혼합물을 30분 동안 교반하고 셀라이트 층을 통해 여과하여 불용성 불순물을 제거하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 다이에틸 에터(4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: EtOAc)에 의해 정제하여 화합물 C72를 제공하였다. 수율: 27.9 g, 0.106 mol, 73%.
D. 화합물 P18의 제조. 화합물 C72(27.9 g, 0.106 mol)를 0℃에서 트라이플루오로아세트산(100 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 이 온도에서 교반한 후 증발시켰다. 잔여물을 벤젠으로 공비증류시키고, 생성된 트라이플루오로아세테이트 염을 30% 탄산칼륨 용액으로 처리하고, 유리 염기 생성물을 다이클로로메테인으로 수회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 증발시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼: MeOH: 암모니아)에 의해 정제하여 화합물 P18을 제조하였다. 수율: 3.8 g, 0.024 mol, 23%. LCMS m/z 163.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.40 (s, 3H), 2.79 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 3.44 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H).
제조예 19
4-(아제티딘-3-일옥시)벤조나이트릴 하이드로클로라이드의 제조
Figure 112011066146559-pct00035
4-하이드록시벤조나이트릴을 4-(트라이플루오로메틸)페놀 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 화합물 C50의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P19를 제조하였다. 최종 탈보호 단계를 제조예 2의 화합물 P2의 제조에 기재된 바와 같이 수행하여 백색 고체로서 화합물 P19를 제공하였다. 수율: 34.9 g, 0.166 mmol, 71%. 융점 88-90℃.
제조예 20
3-(4-메틸페녹시)아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00036
4-메틸페놀을 4-(트라이플루오로메틸)페놀 대신 사용하여 황색 오일로서 화합물 P20을 제공하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 화합물 P1의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P20을 제조하였다. 수율: 3.6 g, 0.02 mol, 69%. LCMS m/z 164.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.24 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.06 (d, 2H).
제조예 21
2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00037
A. t-뷰틸 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트(C73)의 제조. 화합물 C73을 실시예 3의 제조에 기재된 최종 단계에 대한 절차에 따라 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트로부터 제조하여 화합물 C73을 제공하였다. 수율: 578 mg, 2.31 mmol, 80%. LCMS (ESI) m/z 251.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.96 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 8.08 (m, 1H).
B. 화합물 P21의 제조. 화합물 P21을 실시예 3의 화합물 19의 제조에서 t-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 화합물 C73을 트라이플루오로아세트산으로 탈보호시켜 제조한 후 커플링 단계에 사용하였다.
제조예 22
3급 -뷰틸 3-(피라진-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112011066146559-pct00038
2-클로로피라진을 2-브로모피리딘 대신 사용하여, 제조예 21의 화합물 P21의 합성에 대해 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P22를 제조하였다. LCMS (ESI) m/z 252.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 9H), 3.97 (m, 2H), 4.32 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 8.03 (dd, J=2.5, 1.2 Hz, 1H), 8.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.2 Hz, 1H). 실시예 3의 화합물 C19의 제조에서 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세트산에 의해 화합물 P22를 탈보호시킨 후 커플링 단계에서 사용하였다.
제조예 23
3급 -뷰틸 3-(피리미딘-2-일옥시)아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112011066146559-pct00039
2-클로로피리미딘을 2-브로모피리딘 대신에 사용한 것을 제외하고는, 제조예 21의 화합물 P21의 제조에 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P23을 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42 (s, 9H), 4.02 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 5.29 (m, 1H), 6.97 (t, J=4.9 Hz, 1H), 8.50 (d, J=4.9 Hz, 2H). 실시예 3의 화합물 C19의 제조에서 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세트산에 의해 화합물 P23을 탈보호시킨 후 커플링 단계에서 사용하였다.
제조예 24
3급 -뷰틸 3-[(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)옥시]아제티딘-1-카복실레이트의 제조
Figure 112011066146559-pct00040
2-클로로-4,6-다이메틸피리미딘을 2-브로모피리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 21에 기재된 일반 절차에 따라 화합물 P24를 제조하였다. LCMS (ESI) m/z 280.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39 (s, 9H), 2.34 (s, 6H), 3.96 (m, 2H), 4.25 (m, 2H), 5.26 (m, 1H), 6.66 (s, 1H). 실시예 3의 화합물 C19의 제조에서 3급-뷰틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트에 대해 기재된 바와 같이 트라이플루오로아세트산에 의해 화합물 P24를 탈보호시킨 후 커플링 단계에서 사용하였다.
제조예 25
3-벤질아제티딘-3-올의 제조
Figure 112011066146559-pct00041
A. 1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-온(C74)의 제조. 0℃에서 DMSO(100 mL) 중 피리딘 황 트라이옥사이드(29.95 g, 188 mmol)의 용액에 DMSO(50 mL) 중 트라이에틸아민(26.2 mL) 및 화합물 C48(15.0 g, 62.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 실온으로 가온시키고 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 염화나트륨 수용액으로 켄칭하고, EtOH로 추출하고, 유기 층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:1:100:200 MeOH: 트라이에틸아민: EtOAc: 헥세인)에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 C74를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.02 (s, 4H), 4.61 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.32 (m, 4H), 7.49 (m, 4H).
B. 3-벤질-1-(다이페닐메틸)아제티딘-3-올(C75)의 제조. -78℃에서 무수 다이에틸 에터(200 mL) 중 화합물 C74(5.8 g, 24.4 mmol)의 용액에 벤질마그네슘 클로라이드(1.0M, 24.4 mL, 24.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 점차적으로 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물로 켄칭시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:9 EtOAc: 헥세인)에 의해 정제하여 백색 고체로서 화합물 C75를 제공하였다. 수율: 3.0 g, 9.1 mmol, 37%.
C. 3-벤질아제티딘-3-올(P25)의 제조. 화합물 C75를 화합물 C50 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 화합물 P1의 제조에 기재된 절차에 따라 화합물 P25를 제조하였다. MS m/z 164.1 (M+1).
제조예 26
3-벤질-3-플루오로아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00042
A. 3-벤질-1-(다이페닐메틸)-3-플루오로아제티딘(C76)의 제조. -78℃에서 무수 THF(20 mL) 중 화합물 C75(0.64 g, 1.95 mmol)의 용액에 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(0.51 mL, 3.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척한 후 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 1:9 EtOAc: 헥세인)에 의해 정제하여 황색 오일로서 화합물 C76을 제공하였다. 수율: 0.52 g, 1.57 mmol, 81%. MS m/z 332.1 (M+1).
B. 3-벤질-3-플루오로아제티딘(P26)의 제조. 화합물 C76을 화합물 C50 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 화합물 P1의 제조에 기재된 절차에 따라 화합물 P26을 제조하였다. 화합물 P26을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 166.2 (M+1).
제조예 27
3-벤질아제티딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00043
A. 3-벤질리덴-1-(다이페닐메틸)아제티딘(C77)의 제조. 무수 다이메틸 설폭사이드 중 벤질 트라이페닐포스포늄 브로마이드(7.31 g, 16.86 mmol)의 현탁액에 칼륨 3급-뷰톡사이드(2.08 g, 18.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반한 후 화합물 C74(2.0 g, 8.43 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 60℃로 가열하고 빙수로 켄칭시키고, 다이에틸 에터(4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 뜨거운 헥세인(100 mL)에서 용해시키고, 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 증발시켜 황색 고체로서 화합물 C77을 제공하였다. 수율: 2.8 g, 8.93 mmol, 정량. MS m/z 312.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.96 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.60 (m, 1H), 6.18 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 9H), 7.47 (m, 4H).
B. 3-벤질-1-(다이페닐메틸)아제티딘(C78)의 제조. MeOH(20 mL) 및 헥세인(20 mL) 중 화합물 C77(0.85 g, 2.74 mmol)의 용액에 탄소상 팔라듐(10% 습윤, 200 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 40 psi 하에 6시간 동안 파르(Parr) 장치에서 수소화시켰다. 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하여 화합물 C78을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
C. 3-벤질아제티딘(P27)의 제조. 화합물 C78을 화합물 C50 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 화합물 P1의 제조에 기재된 절차에 따라 화합물 P27을 제조하였다. 화합물 P27을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. MS m/z 148.2 (M+1).
제조예 28
5-(아제티딘-3-일메틸)피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00044
A. 3급-뷰틸 3-(피리미딘-5-일메틸)아제티딘-1-카복실레이트(C79)의 제조.
5-브로모피리미딘을 5-브로모-2-메틸피리딘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 제조예 18의 화합물 C72의 합성에 기재된 일반 방법에 따라 화합물 C79를 제조하였다. 수율: 51.5 g, 0.206 mol, 83%.
B. 5-(아제티딘-3-일메틸)피리미딘(P28)의 제조. MeOH(100 mL) 중 화합물 C79(51.5 g, 0.026 mol)의 용액을 다이옥산(4M, 250 mL) 중 염산의 용액으로 처리하고, 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 MeOH로 재증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(용리액: 클로로폼: MeOH: 암모니아)에 의해 2회 정제하여 화합물 P28을 제공하였다. 수율: 3.2 g, 0.021 mol, 10%. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 2.9 (m, 3H), 3.2 (m, 2H), 3.4 (m, 2H), 8.7 (s, 2H), 9.0 (s, 1H).
제조예 29
2-클로로피리도[2,3- d ]피리미딘의 제조
Figure 112011066146559-pct00045
A. 피리도[2,3-d]피리미딘-2-올(C80)의 제조. 2-아미노니코틴알데하이드(100 g, 0.82 mol)와 우레아(220 g, 3.67 mol)의 혼합물을 4시간 동안 165℃로 가열하였다. 오일욕을 90℃로 냉각시키고, 물(350 mL)을 첨가하고, 반응을 방치시켜 추가로 약 18시간에 걸쳐 냉각시켰다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 고체를 물(1 L)에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파욕에 두었다. 이 과정을 물로 1회 그리고 MeOH로 2회 반복하여 백색 고체로서 화합물 C80을 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다. 수율: 145 g >100%.
B. 2-클로로피리도[2,3-d]피리미딘(P29)의 제조. 옥시염화인(750 mL)과 화합물 C80(145 g, ≤ 0.82 mol, 이전 단계로부터의 것)의 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하엿다. 실온으로 냉각한 후, 옥시염화인을 감압하에 제거하여, 생성된 오일 및 고체를 차가운 다이클로로메테인으로 희석하고 얼음 위에 부었다. 이 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 다이클로로메테인(5 x 1.5 L)으로 여과물을 추출한 후 유기 추출물을 합치고, 이를 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 농축하여 오렌지색 고체로서 화합물 P29를 제공하였고, 이를 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 2 단계에 걸쳐 30 g, 0.18 mol, 22%. LCMS m/z 165.9 (M+1). 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.6 (m, 1H), 8.4 (m, 1H), 9.3 (m, 1H), 9.4 (s, 1H).
Figure 112011066146559-pct00046
Figure 112011066146559-pct00047
Figure 112011066146559-pct00048
Figure 112011066146559-pct00049
Figure 112011066146559-pct00050
Figure 112011066146559-pct00051
Figure 112011066146559-pct00052
Figure 112011066146559-pct00053
Figure 112011066146559-pct00054
Figure 112011066146559-pct00055
Figure 112011066146559-pct00056
Figure 112011066146559-pct00057
Figure 112011066146559-pct00058
Figure 112011066146559-pct00059
Figure 112011066146559-pct00060
Figure 112011066146559-pct00061
Figure 112011066146559-pct00062
Figure 112011066146559-pct00063
Figure 112011066146559-pct00064
Figure 112011066146559-pct00065
Figure 112011066146559-pct00066
Figure 112011066146559-pct00067
Figure 112011066146559-pct00068
Figure 112011066146559-pct00069
Figure 112011066146559-pct00070
Figure 112011066146559-pct00071
Figure 112011066146559-pct00072
Figure 112011066146559-pct00073
추가의 실시예 88 내지 175의 화합물을 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 하기 방법 A 내지 E에 따라 제조하였다.
방법 A
N -치환된 6-(1-아미노에틸)-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112011066146559-pct00074
아민(0.14 mmol)을 바이알에 칭량하고, DMF: 아세토나이트릴(0.6 mL)의 1:5 혼합물 중 6-(1-브로모에틸)-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(22 mg, 0.07 mmol, 화합물 C29를 화합물 C2 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5의 화합물 C25의 합성과 유사한 방식으로 제조됨)의 용액으로 처리하였다. 탄산칼륨(29 mg, 0.21 mmol)을 첨가하고, 반응을 진탕하고, 8시간 동안 82℃에서 가열하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각하고, 물(1.5 mL) 및 EtOAc(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응을 와동시킨 후, 유기 분획을 분리하고, 황산나트륨의 단 컬럼을 통해 통과시켰다. 이 과정을 2회 반복하였다. 각각의 반응에 대해 합한 여과물을 진공하에 농축한 후 다이클로로메테인(0.5 mL) 중 트라이플루오로아세트산 3% 용액으로 처리하였다. 혼합물을 15분 동안 진탕하고, 진공하에 용매를 제거하고, 조질 샘플을 DMSO(1 mL)에서 용해하고 분취용 HPLC(컬럼: Xterra PrepMS C18, 5 ㎛, 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.1% 트라이플루오로아세트산(v/v); 용매 B: 아세토나이트릴; 구배: 5% 내지 95% B)에 의해 정제하여 최종 실시예를 제공하였다.
방법 B
N -치환된 6-[(1 R )-1-아미노에틸]-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112011066146559-pct00075
t-뷰톡시카본일-보호된 아민(0.1 mmol)을 1:1 트라이플루오로아세트산: 다이클로로메테인(0.75 mL)의 용액에 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 진탕하였다. 반응을 진공하에 농축하고, 1:1 톨루엔: 아세토나이트릴(0.15 mL) 중 트라이에틸아민의 2.33mM 용액을 첨가하였다. 다음으로, 1:1 톨루엔: 아세토나이트릴(0.6 mL)에 용해된 (1S)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸 메테인설폰에이트(C32, 16.3 mg, 0.05 mmol)를 첨가하고, 반응을 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, 48시간 동안 방치시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL) 및 EtOAc(2.2 mL)를 첨가하였다. 반응을 와동시키고, 유기 층을 분리하고, 강한 양이온 교환 고상 추출(SCX SPE) 카트리지로 부하시켰다. 추출 과정을 2회 반복 한 후 EtOAc(5 mL)로 SPE 컬럼을 마지막으로 세척하였다. 조질 생성물을 MeOH(1N, 6 mL) 중 트라이에틸아민의 용액으로 컬럼을 용리하여 방출시켰다. 용리액을 진공하에 농축하고, DMSO(1 mL)에 용해시키고, 분취용 HPLC(컬럼: XBridge C18, 5 ㎛; 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄(v/v); 용매 B: 아세토나이트릴 중 0.03% 수산화암모늄(v/v); 구배: 15% 내지 95% B)에 의해 정제하여 최종 실시예를 제공하였다.
방법 C
N -치환된 6-[(1 R )-1-아미노에틸]-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112011066146559-pct00076
아민 하이드로클로라이드 염(0.150 mmol)을 1:1 다이클로로에테인: 메탄올(2.4 mL)에 용해시키고, SCX SPE 컬럼에 부하하였다. 공급원 바이알을 추가의 1:1 다이클로로에테인: MeOH(2.4 mL)로 세정하고, 이를 컬럼에 부가하였고, 컬럼을 MeOH(4 mL)로 용리하였다. 아민 유리 염기를 MeOH(1N) 중 트라이에틸아민으로 컬럼을 용리하여 방출시켰다. 이 용리액을 진공하에 농축하고, 1:1 톨루엔: 아세토나이트릴(0.83 mM, 0.15 mL) 중 트라이에틸아민의 용액으로 처리하였다. 다음으로, 1:1 톨루엔: 아세토나이트릴(0.6 mL) 중 화합물 C32(16.3 mg, 0.05 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응을 8시간 동안 90℃로 가열하였다. 그 후, 반응을 18시간 동안 실온에서 진탕하고, 수산화나트륨 수용액(1N, 1.5 mL) 및 에틸 아세테이트(2.2 mL)를 첨가하였다. 반응을 와동시키고, 유기물을 분리하고, SCX SPE 컬럼에 부하하였다. 추출 과정을 2회 반복한 후 EtOAc(5 mL)로 컬럼을 마지막으로 세척하였다. MeOH(1N, 6 mL) 중 트라이에틸아민의 용액으로 컬럼을 용리하여 조질 생성물을 방출시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔여물을 DMSO(1 mL)에 용해시키고, 다음의 분취용 HPLC 방법중 하나에 의해 정제하여 최종 실시예를 제공하였다: 방법 1(컬럼: XBridge C18, 5 ㎛, 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.03% 수산화암모늄(v/v); 용매 B: 아세토나이트릴 중 0.03% 수산화암모늄(v/v) 적절한 구배를 사용); 방법 2 (컬럼: XBridge C18, 5 ㎛, 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 용매 B: 아세토나이트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v) 적절한 구배를 사용); 방법 3 (컬럼: Atlantis dC18, 5 ㎛, 19 x 100 mm; 용매 A: 물 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v); 용매 B: 아세토나이트릴 중 0.05% 트라이플루오로아세트산(v/v) 적절한 구배를 사용).
방법 D
O -치환된 6-[1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112011066146559-pct00077
알콜(0.1 mmol)에 DMF(0.77 mL) 중 1-{(1R)-1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]에틸}아제티딘-3-일 메테인설폰에이트(20 mg, 0.05 mmol)를 첨가하였다. 탄산세슘(49 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 반응을 20시간 동안 70℃로 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고, EtOAc(2 mL)를 첨가하고, 그 후 반응을 35℃로 가열한 후 진탕시켰다. 반응을 원심분리하여 침전물을 분리하고, 반응 혼합물 2.4 mL를 SCX-SPE 컬럼으로 옮겼다. 추가로 EtOAc 2.4 mL를 반응관에 첨가하고, SCX-SPE 컬럼으로 옮겼다. 컬럼을 MeOH(5 mL)로 세척하고, 그 후, 목적하는 생성물을 MeOH(6 mL) 중 트라이에틸아민의 용액으로 용리하여 방출시켰다. 용매를 진공하에 제거하였다. 다이클로로메테인(10%, 0.5 mL) 중 트라이플루오로아세트산의 용액을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 진탕하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질 샘플을 DMSO(0.6 mL)에 용해시키고, 방법 A에 기재된 조건을 사용하여 정제하여 최종 실시예를 제공하였다.
방법 E
O -치환된 6-[1-(3-하이드록시아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2 H -피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4 H -피라졸로[3,4- d ]피리미딘-4-온의 제조
Figure 112011066146559-pct00078
1-{(1R)-1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]에틸}아제티딘-3-일 메테인설폰에이트(20 mg, 0.05 mmol)를 DMF 대신 아세토나이트릴 0.50 mL에 용해시키고, 탄산칼륨(21 mg, 0.15 mmol)을 탄산세슘 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 D의 일반 절차에 따라 생성물을 합성하였다. 화합물을 방법 A에 대해 기재된 조건을 사용하여 정제함으로써 최종 실시예를 제공하였다.
Figure 112011066146559-pct00079
Figure 112011066146559-pct00080
Figure 112011066146559-pct00081
Figure 112011066146559-pct00082
Figure 112011066146559-pct00083
Figure 112011066146559-pct00084
Figure 112011066146559-pct00085
Figure 112011066146559-pct00086
Figure 112011066146559-pct00087
Figure 112011066146559-pct00088
Figure 112011066146559-pct00089
Figure 112011066146559-pct00090
Figure 112011066146559-pct00091
Figure 112011066146559-pct00092
Figure 112011066146559-pct00093
Figure 112011066146559-pct00094
Figure 112011066146559-pct00095
Figure 112011066146559-pct00096
Figure 112011066146559-pct00097
Figure 112011066146559-pct00098
생물학적 프로토콜
포유동물(예를 들면, 인간)에서의 질환(예컨대 본원에 상세설명됨)의 치료 또는 예방에서의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유용성은 하기 기재된 분석을 비롯한 당업자에게 공지된 통상의 분석에서의 이들의 활성에 의해 증명될 수 있다. 이러한 분석은 또한 화학식 I의 화합물의 활성을 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다.
포스포다이에스테라제 9(PDE9) 억제 활성
PDE9 IC50, 384-웰 분석: 시험 화합물을 100% 다이메틸 설폭사이드에 용해시키고, 15% 다이메틸 설폭사이드/물에서 필요한 농도로 희석하였다. PDE9A 효소를 서서히 해동하고, 1.3mM MgCl2를 함유하는 트리스 HCl 완충제(실온에서 pH 7.5) 50mM에서 희석하였다. PDE9A 효소를 시험 약물 및 방사리간드(50nM 3H-cGMP)를 함유하는 384-웰 플레이트로 첨가하여 배양을 개시하였다. 실온에서 30분 배양한 후, 6-벤질-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온 10 μM을 플레이트의 각각의 웰에 첨가하여 반응을 중지시켰다. 그 후, 포스포다이에스테라제 SPA 비드(아머샴(Amersham)/GE)를 0.2 mg/웰의 농도로 분석 플레이트에 첨가하였다. 3H-cGMP 방사리간드의 효소 분열로부터 발생된 3H-5'GMP의 양을 측정함으로써 시험 화합물의 활성을 평가하였다. 마이크로베타 트릴룩스 카운터(Microbeta Trilux Counter)(퍼킨엘머(PerkinElmer))에서 분석 플레이트를 파라룩스 계수함으로써 SPA 비드에 결합된 3H-5'GMP의 수준을 측정하였다. 6-벤질-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온(10 μM)의 포화 농도의 존재하에 방사리간드를 결합시킴으로써 비특이적 결합을 측졍하였다. 농도-반응의 비선형 회귀(곡선 정합)에 의해 각 시험 화합물의 IC50 값(특이적 결합의 50% 억제가 발생하는 농도)을 계산하고, 하기 표 4에 나타내었다.
PDE9 IC50, 96-웰 분석: 포스포다이에스테라제 섬광 근접(SPA) 분석(쥐이 헬쓰케어 라이프 사이언시즈(GE Healthcare Life Sciences))을 사용하여 분석을 수행하였다. 96 웰 투명한 바닥의 마이크로타이터 플레이트(코스타(Costar) 3632, 코닝 인코포레이티드(Corning Inc.))에서 분석을 수행하였다. 인간 재조합 PDE9 효소를 SF-9 세포에서 생성시켰고, 세포 펠렛을 완충제(20 mM Tris, 2 mM 벤즈아미딘, 1 mM EDTA, 250 mM 수크로스, 100 μM PMSF, HCl에 의해 pH 7.5)에서 초음파 처리하고, 4℃에서 20분 동안 40,000 x g에서 원심분리하였다. 상청액을 -80℃에서 저장하였다. [8-3H]구아노신 3',5'-환식 포스페이트(TRK 392, 쥐이 헬쓰케어 라이프 사이언시즈)를 최종 웰 농도가 50 nM이도록 분석 완충제(50 mM Tris-HCl, pH 7.5, 1.3 mM MgCl2 함유)에서 희석하였다. 시험 화합물을 DMSO에 용해시키고, DI H2O에서 희석하고, 2% DMSO의 최종 농도에 대해 20% DMSO/80% H2O에서 단계 희석하였다. 분석을 위해, PDE9를 기질의 20% 이하가 5'GMP로 가수분해되도록 분석 완충제로 희석하였다. 각각의 웰은 시험 화합물 또는 용매 10 ㎕, [3H]cGMP 40 ㎕ 및 효소 50㎕를 함유하였고, 배경은 고 농도의 PDE 억제제에 의해 측정하였다. 효소를 첨가하여 분석을 개시하고, 30분 동안 실온에서 수행하였다. 효소 활성을 전체적으로 억제하기에 충분한 PDE9 억제제 10 ㎕를 첨가한 후 즉시 SPA 비드 웰 당 50 ㎕을 첨가하여 분석을 종료하였다. 플레이트를 밀봉하고, 와동시키고, 300분 초과로 설정한 후 발락 트리룩스 마이크로베타 LSC(Wallac TriLux MicroBeta LSC)에서 계수하였다. 각 시험 화합물의 IC50 값을 하기 표 4에 나타내었다.
Figure 112011066146559-pct00099
Figure 112011066146559-pct00100
Figure 112011066146559-pct00101
상기 표에서, N.D.는 측정되지 않음을 나타내고,
*값은 2 내지 8 IC50 측정의 기하 평균을 나타낸다.
본 명세서를 통해 인용된 모든 문헌은 본원에서 명백히 참고로서 인용된다.
본 발명의 특정한 바람직한 실시양태가 본원에 기재되어 있을지라도, 당해 분야의 숙련자는 기재된 실시양태의 변형 및 변경이 본 발명의 범주 및 범위를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 알 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위 및 적용가능한 법칙에 필요한 정도로만 제한되는 것으로 의도된다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 I
    Figure 112014051574270-pct00102

    [상기 식에서,
    R1은 수소, (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R2는 수소이고;
    R3은 (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 페닐, 테트라하이드로피란일 및 테트라하이드로퓨란일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1 또는 2이고;
    A는 -CR4R5- 또는 -CHRa-CHRb-이고;
    R4는 수소; 비치환되거나, 할로, (C1-C4)알콕시, -CON(CH3)2 및 -CONH-사이클로부틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐; 비치환되거나, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 퀴놀린일, 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일 및 피리도피리미딘일로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴; 또는 LR6이고;
    L은 -CH2- 또는 -O-이고;
    R6은 페닐, 벤조퓨란일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 프탈라진일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 벤조니트릴일, 퀴놀린일 또는 이소퀴놀린으로서, 이들 각각은 비치환되거나, 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고;
    R5는 수소, 하이드록실, 할로겐 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소와 함께 벤조피란온을 형성하고;
    Ra는 메톡시 또는 CH3-O-C(O)-이고;
    Rb는 비치환되거나, 할로에 의해 치환된 페닐이거나;
    또는 Ra 및 Rb는 이들이 부착된 탄소와 함께, 비치환되거나 할로에 의해 치환된 다이하이드로퀴놀론 고리를 형성한다.]
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 (C1-C4)알킬, (C3-C6)사이클로알킬 또는 페닐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 아이소프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 테트라하이드로퓨란일 및 테트라하이드로피란일로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A가 -CR4R5-이고;
    L이 -CH2- 또는 -O-인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이고;
    R4가 수소, 페닐, 피리딘일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 피라진일, 피리다진일 및 LR6로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고, 상기 페닐은 비치환되거나, 할로, (C1-C4)알콕시, -CON(CH3)2 및 -CONH-사이클로부틸로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고, 상기 피리딘일, 피리미딘일, 퀴놀린일, 피라진일 및 피리다진일 각각은 비치환되거나, 할로, (C1-C4)알킬 및 (C3-C6)사이클로알킬로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환되고,
    R5가 수소, 메틸, 하이드록실 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R4 및 R5가 이들이 부착된 탄소와 함께 벤조피란온을 형성하고;
    R6이 페닐, 피리미딘일, 피리딘일, 피라진일, 퀴녹살린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 아이소퀴놀린일, 퀴놀린일 또는 벤조퓨란일이되, 이들 각각은 비치환되거나, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 할로, (C1-C4)할로알킬, (C1-C4)할로알콕시 및 사이아노로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1이 메틸 또는 에틸이고;
    n이 1이고;
    R3이 사이클로펜틸 또는 테트라하이드로-2H-피란일이고;
    R4가 피리미딘일 또는 LR6이고;
    R5가 수소, 메틸, 하이드록시 또는 플루오로이고;
    L이 -O-이고;
    R6이 비치환되거나, 할로, 사이아노, (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)할로알킬 및 (C1-C4)할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기에 의해 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메틸, 에틸, 사이클로프로필 또는 페닐이고;
    R2가 수소이고;
    R3이 아이소프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    n이 1이고;
    A가 -CHRa-CHRb-이고;
    Ra가 메톡시 또는 R8-O-C(O)-이고, 이때 R8이 메틸이고;
    Rb가 비치환되거나 할로에 의해 치환된 페닐이거나; 또는
    Ra 및 Rb가 이들이 부착된 탄소와 함께, 비치환되거나 할로에 의해 치환된 다이하이드로퀴놀론을 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리미딘-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(피리미딘-2-일옥시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리딘-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리딘-4-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리딘-3-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리미딘-5-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리다진-3-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(피리미딘-5-일메틸)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리미딘-4-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-퀴놀린-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(피리미딘-2-일옥시)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-{3-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]아제티딘-1-일}에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리미딘-2-일피롤리딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(4-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(3-플루오로벤질)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (3aR,9bR)-2-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]-1,2,3,3a,5,9b-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(6-브로모피리딘-2-일)피롤리딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (3aR,9bR)-8-클로로-2-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]-1,2,3,3a,5,9b-헥사하이드로-4H-피롤로[3,4-c]퀴놀린-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(2,3-다이메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    4-({1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]아제티딘-3-일}옥시)벤조나이트릴;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(3-메틸페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(3-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(3-메톡시페닐)-3-메틸피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(2-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(2-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-(3-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-메틸페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(3-클로로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1S)-1-[(3R)-3-(2-클로로페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(피리딘-3-일옥시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(2,5-다이클로로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    4-{1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]피롤리딘-3-일}-N,N-다이메틸벤즈아마이드;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(2,5-다이메톡시페닐)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3R)-3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-벤질아제티딘-1-일)에틸]-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    N-사이클로뷰틸-3-{1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]피롤리딘-3-일}벤즈아마이드;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(3,4-다이플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(4-클로로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(4-메톡시페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3S)-3-(2-메톡시페녹시)피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    2-({(3R)-1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]피롤리딘-3-일}옥시)벤조나이트릴;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-{3-[4-(트라이플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일}에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    메틸(3R,4S)-1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]-4-(4-플루오로페닐)피롤리딘-3-카복실레이트;
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[(3S,4R)-3-메톡시-4-페닐피롤리딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-사이클로펜틸-6-[(1R)-1-{3-[3-(트라이플루오로메틸)페녹시]아제티딘-1-일}에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(2-클로로-5-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1-사이클로펜틸-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    1-[(1R)-1-(1-사이클로펜틸-4-옥소-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)에틸]스피로[아제티딘-3,2'-크로멘]-4'(3'H)-온; 및
    1-사이클로펜틸-6-{(1R)-1-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    6-{(1R)-1-[3-(4-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[사이클로프로필(3-페녹시아제티딘-1-일)메틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    2-플루오로-5-[(1-{1-[4-옥소-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4,5-다이하이드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일]에틸}아제티딘-3-일)옥시]벤조나이트릴;
    6-[(1R)-1-(3-퀴놀린-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(4-플루오로페녹시)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-페닐아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피라진-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리미딘-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리딘-2-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리딘-4-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리딘-3-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리미딘-5-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리다진-3-일아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(2-메틸피리미딘-4-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(3-플루오로벤질)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-페녹시아제티딘-1-일)에틸]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(6-메틸피리딘-2-일)아제티딘-1-일]프로필}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-[(1R)-1-(3-피리딘-2-일아제티딘-1-일)프로필]-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]프로필}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(5-클로로피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]프로필}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(피리미딘-2-일메틸)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(5-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(5-사이클로프로필피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-{(1R)-1-[3-(4,6-다이메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
    6-{(1R)-1-[3-(4-메틸피리미딘-2-일)아제티딘-1-일]에틸}-1-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    1-사이클로뷰틸-6-{(1R)-1-[3-(피리미딘-2-일옥시)아제티딘-1-일]에틸}-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온; 및
    1-아이소프로필-6-[1-(3-페녹시아제티딘-1-일)에틸]-1,5-다이하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온
    으로 이루어진 군 중에서 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 비히클, 담체 또는 희석제를 포함하는, 신경변성 질환; 비뇨생식계의 장애; 주의력 결핍 장애(ADD); 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD); 당뇨병; 심혈관 장애; 신장 질환; 외상성 뇌손상; 동맥류, 뇌졸중, 수막염, 산소결핍증으로 인한 산소 부족, 저산소증, 허혈, 뇌 종양, 감염, 중독 또는 물질 남용에 기인한 비-외상성 뇌손상; 및 상기 신경변성 질환 또는 뇌손상에 기인한 인지 기능이상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    제 2 약학 제제를 추가로 포함하는, 약학 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    제 2 약학 제제가 다이메본, 도네페질, 갈란타민, 메만틴, 리바스티그민 및 타크린으로 이루어진 군 중에서 선택되는, 약학 조성물.
  13. 삭제
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  21. 제 10 항에 있어서,
    상기 신경변성 질환이 신경변성, 루이소체(Lewy body) 치매, 척수소뇌 운동실조, 우울증, 파킨슨병 또는 헌팅턴 질환인, 약학 조성물.
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