DE602004010785T2

DE602004010785T2 - 2-cyanopyrrolopyrimidine und deren pharmazeutische verwendung

Info

Publication number: DE602004010785T2
Application number: DE602004010785T
Authority: DE
Inventors: Francis Paul Winchester BUXTON; Takeru Tsukuba-shi EHARA; Pamposh Novartis Ins Ganju; Allan Novartis Ins Hallett; Ozamu Tsukuba-shi IRIE; Atsuko Tsukuba-shi IWASAKI; Takanori Tsukuba-shi KANAZAWA; Keiichi Tsukuba-shi MASUYA; Kazuhiko Tsukuba-shi NONOMURA; Junichi Tsukuba-shi SAKAKI; Christopher Robert Runcton Holme Norfolk SNELL; Chuanheng Southborough SONG; Keiko Kashiwa-shi TANABE; Naoki Ushiku-shi TENO; Ichiro Tsukuba-shi UMEMURA; Fumiaki Yokokawa
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2003-02-06
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2024-02-06
Also published as: AU2004210422B2; WO2004069256A1; AR043692A1; EP1592426A1; PE20050068A1; EP1592426B1; PL378135A1; JP2006516554A; CA2514287A1; AU2004210422A1; WO2004069256A8; ATE381335T1; MXPA05008348A; US20060247251A1; PT1592426E; BRPI0407327A; HK1084883A1; DE602004010785D1; JP4499667B2; ES2297378T3

Description

Die Erfindung betrifft neue Pyrrolopyrimidin-2-carbonitrilderivate, deren Herstellung, deren Verwendung als Pharmazeutika, diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und die Verwendung einer solchen Verbindung zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Kathepsin S ist ein Vertreter aus der Familie der lyosomalen Cystein-Kathepsin-Enzyme, beispielsweise der Kathepsine B, K, L und S, die bei einer Reihe an Störungen impliziert sind, wozu unter anderem gehören Inflammation, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Osteoporose, Tumoren (besonders Tumorinvasionen und Tumormetastasen), Koronarkrankheit, Atherosklerose (einschließlich einer atherosklerotischen Plaqueruptur und Destabilisation), Autoimmunkrankheiten, Respirationskrankheiten, Infektionskrankheiten und immunologisch mediierte Krankheiten (einschließlich einer Transplantatrejektion).
In WO 03 020 721 A werden Pyrrolopyrimidine als Mittel zur Inhibition von Cysteinproteasen beschrieben.
Die WO 03 020 287 A ist auf eine Klasse von Pyrrolopyrimidinen als Kathepsininhibitoren gerichtet.
Es wurde nun überraschenderweise erkannt, dass die hierin beschriebenen Pyrrolopyrimidin-2-carbonitrilderivate günstige pharmakologische Eigenschaften haben und beispielsweise die Aktivität von Kathepsin-S-Enzymen hemmen. Die Pyrrolopyrimidin-2-carbonitrilderivate der Formel I eignen sich daher für eine Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Inhibition einer Kathepsin-S-Aktivität zu einem günstigen Effekt führt.
Die Pyrrolopyrimidin-2-carbonitrilderivate der Formel I eignen sich besonders zur Verwendung für die Behandlung und auch zur Prävention von neuropathischem Schmerz.
Somit bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Pyrrolopyrimidin der Formel I
worin
Y für -(CH₂)_t-O- oder -(CH₂)_r-S- steht,
p für 1 oder 2 steht,
r für 1, 2 oder 3 steht,
t für 1, 2 oder 3 steht,
R₁ steht für

(a) Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch
(α) Halogen, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Alkyl-C(O)-NH-, Cycloalkyl-C(O)-NH-, Alkyl-C(O)-N(alkyl)-, Formyl, Alkyl-C(O)-, Alkyl-S(O)₂-NH-, CF₃-Alkyl-S(O)₂-NH-, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, N-Alkylpiperazinylcarbonyl, Piperidinyl, 1-(Alkylcarbonyl)-piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Alkylcarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl, Piperazinyl, Alkylpiperazinyl, Alkylcarbonylpiperazinyl, Cycloalkylcarbonylpiperazinyl, Alkoxycarbonylpiperazinyl, Alkyl-SO₂-piperazinyl, Diazacycloheptyl, Alkylcarbonyldiazacycloheptyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder 3,3-Dialkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl,
(β) R₃-Alkyl, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl-N(alkyl)-, Alkyl-NH-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl, 2,4-Dioxa-5,5-(dialkyl)-oxazolidin-3-yl oder R₄R₅N-C(O)- steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen, oder
(γ) R₆R₇N-C(O)-, worin R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkylalkyl, CF₃-Alkyl oder Pyridylalkyl stehen,
(b) Pyridyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen oder Alkyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen,
(c) Pyrimidyl,
(d) Indolyl, das mono- oder disubstituiert ist durch Alkyl-C(O)-NH-alkyl,
(e) 2-(Alkyl)-benzothiazolyl,
(f) einen Rest der folgenden Subformel Ia
worin R₈ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₉ für Wasserstoff oder Alkyl steht und m für 1, 2, 3 oder 4 steht, oder
(g) einen Rest der folgenden Subformel Ib
worin R₁₀ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₁₁ für Wasserstoff oder Alkyl steht, und n für 1, 2, 3 oder 4 steht,

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(a) Thienyl, Thiazolyl oder 1-Piperidinylcarbonyl, oder
(b) Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch
(i) Alkoxy, H₂N-C(O)-, 4-(Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder Halogen,
(ii) R₁₂-O-C(O)-, worin R₁₂ für Wasserstoff oder Alkyl steht,
(iii) R₁₃NH-, worin R₁₃ für Wasserstoff oder einen Rest R₁₄-Alkyl-Z- steht, worin Z für CO, SO oder SO₂ steht und R₁₄ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkoxy steht, oder
(iv) R₁₅-Alkyl, worin R₁₅ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, 1-Pyrrolidinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl oder Alkyl-N(R₁₆)-, worin R₁₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht, und

₂

(a) Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkenyl, Indanyl, Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder Alkyl, Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder Alkyl,
(b) Cycloalkyl, oder
(c) Alkylcarbonyl,

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₁

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(a) 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, Alkyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Dialkyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Halogen-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Imidazolyl, Alkylimidazolyl, Dihalogenimidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, Alkylimidazolidin-2,5-dion-1-yl, Trifluormethyl-3,4-pyrrolin-1-yl, Pyrrolidinyl, Alkyl-1-pyrrolidinyl, Dialkylpyrrolidinyl, Alkoxypyrrolidinyl, Alkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, Dialkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, Haogen-1-pyrrolidinyl, Dihalogen-1-pyrrolidinyl, Dihalogen-1-piperidinyl, Triazolyl, Nitrotriazolyl, Phenylimidazolyl, Tetrazolyl, Benzo[b]imidazolyl, (1-(Alkyl-SO₂)-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazolyl, 3-(Alkylcarbonyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazolyl, Indolyl, Halogen-1-indolyl, 1,3-Dihydro-2-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1-indolyl, 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiazolyl, Dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin oder Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
(b) einen Rest der folgenden Substruktur Ic
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin X für -O-, -(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈- oder -NR₁₈ steht, worin s für 0, 1 oder 2 steht, R₁₇ und R₁₈ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Phenylalkylcarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Pyridyl, Piperidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder Alkoxy, oder, wenn X für CR₁₇R₁₈ steht, dann R₁₇ und R₁₈ zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe HO-C(O)-CH= bilden, und R₂₃, R₂₄, R₂₅ und R₂₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl,
(c) einen Rest der folgenden Substruktur Id
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin k für 0, 1 oder 2 steht, A für CH₂ oder eine Bindung steht, B für CH₂ oder Carbonyl steht, D für CH₂ oder Carbonyl steht, E für CH₂ oder NR₂₂ steht, G für CH₂ oder eine Bindung steht, Q für CH₂ oder Carbonyl steht, T für CH₂ oder NR₂₉ steht, R₁₉ für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl oder Alkyl-SO₂- steht, R₂₂ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R₂₉ für Phenyl steht,
(d) einen Rest der folgenden Substruktur Ie
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin R₂₇ für Alkyl oder Alkylcarbonyl steht und R₂₈ für Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen steht, oder
(e) NR₂₀R₂₁, worin R₂₀ und R₂₁ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Hydroxy, und Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch 1,2,3-Thiadiazolyl, mit der Maßgabe, dass R₂₀ und R₂₁ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, und

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(a) R₁ für Benzo[b]imidazol-1-yl, 1-Imidazolyl, 4,5-Dichlor-1-imidazolyl, 2-(C₁-C₄-Alkyl)-1-imidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 2H-1,2,3-Triazol-2-yl, 3-Nitro-1H-1,2,4-triazol-1-yl, 2H-Tetrazol-2-yl oder 1H-Tetrazol-1-yl steht, oder wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für NR₁₈ steht und R₁₈ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, 4-Pyridyl, 1-Piperidinyl, Phenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl steht,
(b) R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für -(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈- steht, s für 0 steht und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Hydroxyl und Phenyl, das monosubstituiert ist durch Chlor, oder R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methoxyphenyl und N-Phenylcarbamoyl, oder
(c) R₁ für einen Rest der Substruktur Id steht, k für 1 steht, A für eine Bindung steht, E für NR₂₂ steht, R₂₂ für Wasserstoff steht, G, Q und T für CH₂ stehen, B und D für Carbonyl stehen und R₁₉ für Methyl, n-Propyl oder Isobutyl steht,

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Die oben und im Folgenden verwendeten allgemeinen Begriffe haben innerhalb des Kontexts dieser Offenbarung die folgenden Bedeutungen, sofern nichts anderes gesagt ist.
Wird die Pluralform für Verbindungen, Salze und dergleichen verwendet, dann soll hiervon auch eine einzelne Verbindung, ein einzelnes Salz und dergleichen verstanden werden.
Halogen oder Halo steht besonders für Fluor, Chlor, Brom oder Iod, vor allem für Fluor, Chlor oder Brom.
Alkoxy steht besonders für Methoxy, Ethoxy, Propoxy oder n-Pentyloxy, aber auch für Benzyloxy oder Halogenniederalkoxy, wie Trifluormethyloxy oder 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy. Vorzugsweise steht Alkoxy für Methoxy, Ethoxy oder Propoxy.
Alkyl steht besonders für Alkyl mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 4, Kohlenstoffatomen und ist linear oder verzweigt. Vorzugsweise steht Alkyl für Methyl, Ethyl, Propyl, wie n-Propyl oder Isopropyl, Butyl, wie n-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl oder tert-Butyl, 3-Methylbutyl oder 2,2-Dimethylbutyl.
Alkenyl steht vorzugsweise für Alkenyl mit 2 bis 7, vorzugsweise 2 bis 4, Kohlenstoffatomen und ist linear oder verzweigt. Vorzugsweise steht Alkenyl für Allyl, Butenyl, beispielsweise 2-Butenyl, Methylbutenyl, beispielsweise 3-Methyl-2-butenyl, oder Dimethylbutenyl, beispielsweise 2,2-Dimethyl-4-butenyl.
Cycloalkyl ist besonders C₃-C₈-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.
Cycloalkenyl ist besonders C₅-C₈-Cycloalkyl, beispielsweise Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl oder Cyclooctenyl.
In Anbetracht der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze, einschließlich der Salze, die als Zwischenprodukte verwendet werden können, beispielsweise zur Reinigung oder Identifikation der neuen Verbindungen, ist oben oder im Folgenden jede Bezugnahme auf die freien Verbindungen auch so zu verstehen, dass sich diese auch auf die entsprechenden Salze bezieht, wo dies geeignet und zweckdienlich ist.
Salze, beispielsweise Säureadditionssalze, vorzugsweise mit organischen oder anorganischen Säuren, werden beispielsweise gebildet aus Verbindungen der Formel I mit einem basischen Stickstoffatom, besonders die pharmazeutisch akzeptablen Salze. Zu hierfür geeigneten anorganischen Säuren gehören beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure oder Phosphorsäure. Hierfür geeignete organische Säuren sind beispielsweise Carbonsäuren, Phosphonsäuren, Sulfonsäuren und Sulfaminsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Octansäure, Decansäure, Dodecansäure, Glycolsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Pimelinsäure, Suberinsäure, Azelainsäure, Apfelsäure, Weinsäure und Citronensäure, Aminosäuren, wie Glutaminsäure oder Asparaginsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Methylmaleinsäure, Cyclohexancarbonsäure, Adamantancarbonsäure, Benzoesäure oder Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure, Phthalsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Zimtsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Ethan-1,2-disulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure, 1,5-Naphthalindisulfonsäure, 2-, 3- oder 4-Methylbenzolsulfonsäure, Methylschwefelsäure, Ethylschwefelsäure, Dodecylschwefelsäure, N-Cyclohexylsulfaminsäure, N-Methyl-, N-Ethyl- oder N-Propylsulfaminsäure, oder sonstige organische Protonensäuren, wie Ascorbinsäure.
Zu Zwecken einer Isolation oder Reinigung können auch pharmazeutisch nicht geeignete Salze verwendet werden, beispielsweise Picrate oder Perchlorate. Für therapeutische Zwecke werden nur pharmazeutisch akzeptable Salze oder freie Verbindungen verwendet, falls geeignet in Form pharmazeutischer Präparate, und diese sind bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften bei Säugern und sind besonders brauchbar als Inhibitoren von Kathepsin-S. Die Kathepsin-S-inhibitorischen Effekte der erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro gezeigt werden durch Messung der Inhibition von beispielsweise rekombinantem humanem Kathepsin-S, nämlich einem in vitro Kathepsin-S-Assay.
Der in vitro Assay wird durchgeführt in klaren flachbödigen Mikrotiterplatten mit 96 Vertiefungen (Greiner GmbH, Deutschland) bei Umgebungstemperatur unter Verwendung von rekombinantem humanem Kathepsin-S. Die Inhibition von humanem Kathepsin-S wird daher bestimmt bei konstanter Enzymkonzentration und bei verschiedenen Substratkonzentrationen, nämlich mit einem Substrat an Z-Leu-Leu- Methylcoumaryl-7-amid (Bachem, Schweiz) in 100 Teilen 0,2 M Natriumphosphat vom pH 7,0, mit einem Gehalt an 2 mM EDTA, 2 Teilen 1%igem Triton X-100, 10 Teilen 20 mM Dithiothreitol (DTT) und 58 Teilen destilliertem Wasser. Der Assay wird gestartet durch Zugabe der Enzymlösung (13 mal höhere Konzentration der Endkonzentration von rekombinantem humanem Kathepsin-S) zum Reaktionsgemisch, das unterschiedliche Konzentrationen des entsprechenden Substrats und der jeweiligen Verbindung enthält. Es werden Substratkonzentrationen zwischen 3,4 und 17 μM verwendet. Das rekombinante humane Kathepsin-S wird in einer Endkonzentration von 0,04 nM angewandt. Die Testverbindungen werden bei Konzentrationen zwischen dem 0,4- und dem 2-fachen des bestimmten IC₅₀-Werts der Verbindung wie das Enzym verwendet. Die relative Fluoreszenz wird kontinuierlich während 30 min gemessen, wobei die Anfangsgeschwindigkeit aus jeder Progressionskurve erhalten wird. Die Inhibitionsmuster und die K_i-Werte werden durch eine Dixon-Plot-Analyse bestimmt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben typisch IC₅₀-Werte für die Inhibition von humanem Kathepsin-S von weniger als etwa 100 nM bis hinunter bis zu etwa 1 nM oder darunter, vorzugsweise von etwa 5 nM oder weniger, beispielsweise von etwa 0,5 nM.
In Anbetracht ihrer Aktivität als Inhibitoren von Kathepsin-S eignen sich die Verbindungen der Formel I besonders bei Säugern als Mittel zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten und medizinischen Zuständen, bei denen erhöhte Spiegel einer Kathepsin-S-Aktivität involviert sind. Zu solchen Krankheiten gehören unter anderem chronischer neuropathischer Schmerz, beispielsweise Zustände, wie diabetische Neuropathie, postherpetische Neuralgie, trigeminale Neuralgie, schmerzhafte diabetische Polyneuropathie, Schmerzen nach einem Schlaganfall (Zentralschmerzen), Postamputationsschmerz, myolopathischer Schmerz oder radikulopathischer Schmerz, beispielsweise Spinalstenose, Arachnoiditis oder Wurzelhülsenfibrose, atypischer Facialschmerz und Kausalgie-ähnliche Syndrome, komplexe regionale Schmerzsyndrome, Autoimmunstörungen unter Einschluss von unter anderem juvenil einsetzender Diabetes und multipler Sklerose, allergische Störungen unter Einschluss von unter anderem Asthma, und allogene Immunantworten unter Einschluss von unter anderem Organtransplantatrejektion.
Die günstigen Wirkungen lassen sich durch in vitro und in vivo pharmakologische Tests evaluieren, wie sie in der Technik bekannt sind und hierin auch illustriert werden. Die oben zitierten Eigenschaften können durch in vitro und in vivo Tests belegt werden unter Anwendung geeigneter Säuger, beispielsweise Ratten, Mäuse, Hunde, Hasen, Affen oder isolierter Organe und Gewebe und auch durch Enzympräparationen von Säugern, die entweder natürlich oder beispielsweise durch rekombinante Technologie hergestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in vitro angewandt werden in Form von Lösungen, beispielsweise vorzugsweise von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, und in vivo entweder enteral oder parenteral, zweckmäßig oral, beispielsweise als eine Suspension oder in wässriger Lösung oder als eine feste Kapsel oder eine Tablette formuliert. Die jeweilige in vitro Dosis kann schwanken in einem Konzentrationsbereich zwischen etwa 10^–5 molar und 10^–9 molar. Die in vivo Dosis kann in Abhängigkeit vom Verabreichungsweg schwanken im Bereich zwischen etwa 0,1 und 100 mg/kg.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von chronischem inflammatorischem oder neuropathischem Schmerz kann durch die folgenden in vivo Tiermodelle bestimmt werden.
Chronisches inflammatorisches Schmerzmodell
Eine durch komplettes Freund Adjuvans induzierte mechanische Hyperalgesie kann als Modell für einen chronischen inflammatorischen Schmerz verwendet werden, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf C. Stein et al., Pharmacol. Biochem. Behav. (1988) 31: Seiten 445 bis 451. Bei diesem Modell erhalten typische männliche Sprague-Dawley-Ratten oder Wistar-Ratten (200 bis 250 g) eine intraplantare Injektion von 25 μl komplettem Freund Adjuvans in eine der Hinterpfoten. An der jeweiligen Hinterpfote tritt dann eine markierte Inflammation auf. Die Wirkstoffe werden zur Evaluierung der Wirksamkeit im Allgemeinen 24 h nach dem inflammtorischen Insult verabreicht, nämlich sobald eine mechanische Hyperalgesie als vollständig etabliert gilt.
Chronische neuropathische Schmerzmodelle
Es können zwei Tiermodelle an chronischem neuropathischem Schmerz angewandt werden, bei denen eine gewisse Form einer peripheren Nervenschädigung involviert ist. Beim Modell von Seltzer, siehe beispielsweise Seltzer et al. (1990), Pain 43: Seiten 205 bis 218, werden Ratten anästhesiert und mit einem kleinen Schnitt versehen, der von der Mitte bis hinauf zu einem Oberschenkel, gewöhnlich dem linken, führt, um hierdurch den Ischiasnerv freizulegen. Sodann wird der Nerv vorsichtig an einer Stelle in der Nähe des Trochanters vorsichtig von umgebendem Bindegewebe befreit, der gerade distal zu dem Punkt liegt, an welchem der posteriore Nerv Biceps semitendinosus vom gemeinsamen Ischiasnerv abzweigt. In den Nerv wird eine 7-0 Seidennaht mit einer 3/8-kurvigen revers schneidenden Mininadel insertiert und so fest ligiert, dass das dorsale 1/3 bis 1/2 der Dicke des Nervs innerhalb der Ligatur gehalten wird. Der Muskel und die Haut werden sodann mit Nähten und Clips verschlossen, wobei die Wunde mit einem Antibiotikumpulver bestäubt wird. Bei Sham-Tieren wird der Ischiasnerv freigelegt aber nicht ligiert, wobei die Wunde wie bei Nicht-Sham-Tieren verschlossen wird.
Beim Modell einer chronischen Konstriktionsschädigung (CCI) gemäß G. J. Bennett und Y. K. Xie, Pain (1988), 33: Seiten 87 bis 107, werden Ratten anästhesiert und mit einem kleinen Schnitt versehen, der von der Mitte bis hinauf zu einem Oberschenkel, gewöhnlich dem linken, führt, um hierdurch den Ischiasnerv freizulegen. Der Nerv wird von umgebendem Bindegewebe befreit, wobei um den Nerv vier Ligaturen 4/0 Chromgut lose so gelegt werden, dass dazwischen jeweils etwa 1 mm frei bleibt, und die Ligaturen die Oberfläche des Nervs ganz leicht einschnüren. Hierauf wird die Wunde mit Nähten und Clips in der oben beschriebenen Weise verschlossen. Bei Sham-Tieren wird der Ischiasnerv freigelegt aber nicht ligiert, wobei die Wunde wie bei Nicht-Sham-Tieren verschlossen wird.
Im Gegensatz zu den Modellen Seltzer und CCI ist beim Modell von Chung eine Ligation des Spinalnervs involviert (S. O. Kim und J. M. Chung, Pain (1992), 50: Seiten 355 bis 363). Bei diesem Modell werden Ratten anästhesiert, in eine gebeugte Haltung gebracht und mit einem Einschnitt nach links vom Spinum auf der L4-S2 Höhe versehen. Durch die paraspinalen Muskeln wird ein tiefe Dissektion gemacht, wobei durch Separation der Muskeln von den Spinalprozessen auf der Höhe L4-S2 ein Teil des Ischiasnervs an seiner Verzweigung unter Bildung der Spinalnerven 14, 15 und 16 enthüllt wird. Der 16 Transversprozess wird vorsichtig entfernt mit einem kleinen Rongeur, so dass diese Spinalnerven sichtbar werden. Der 15 Spinalnerv wird isoliert und dicht mit einer 7-0 Seidennaht ligiert. Sodann wird die Wunde mit einer einzelnen Muskelnaht (6-0 Seide), mit ein oder zwei Hautschließclips verschlossen und mit Antibiotikumpulver bestäubt. Bei Sham-Tieren wird der 15 Nerv wie vorher freigelegt aber nicht ligiert, wobei die Wunde wie vorher verschlossen wird.
Verhaltensindex
Bei allen chronischen Schmerzmodellen (inflammatorisch und neuropathisch) wird eine mechanische Hyperalgesie bewertet durch Messung der Pfotenrückzugsschwellen beider Hinterpfoten auf einen zunehmenden Druckstimulus unter Verwendung eines Analgesiemeters (Ugo-Basile, Mailand, Italien). Die mechanische Allodynie wird ermittelt durch Messung der Rückzugsschwellen auf nicht schädliche mechanische Stimuli, die mit von Frey Haaren an die Plantaroberfläche beider Hinterpfoten angelegt werden. Die thermale Hyperalgesie wird ermittelt durch Messung der Rückzugslatenzen auf einen nicht schädlichen thermalen Stimulus, der auf die Unterseite jeder Hinterpfote angelegt wird. Bei allen Modellen entwickeln sich eine mechanische Hyperalgesie und Allodynie und eine thermische Hyperalgesie innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach einer Operation, wobei all dies wenigstens 50 Tage bestehen bleibt. Für die hierin beschriebenen Assays können die Wirkstoffe vor oder nach einer Operation appliziert werden, um ihre Wirkung auf die Entwicklung einer Hyperalgesie, besonders bei etwa 14 Tagen nach der Operation, zu ermitteln und deren Fähigkeit für eine reverse etablierte Hyperalgesie zu bestimmen.
Die prozentuale Umkehr von Hyperalgesie wird wie folgt berechnet:
In den hierin beschriebenen Experimenten werden Wistar-Ratten (männlich) bei den oben beschriebenen Schmerzmodellen verwendet. Die Ratten wiegen etwa 120 bis 140 g zum Zeitpunkt des chirurgischen Eingriffs. Alle chirurgischen Eingriffe werden unter einer Inhalationsanästhesie mit Enfluran/O₂ durchgeführt. In allen Fällen verschließt man die Wunden nach dem Eingriff und lässt die Tiere erholen. In allen angewandten Schmerzmodellen entwickeln sich nach einigen Tagen bei allen Tieren außer den Sham-operierten Tieren eine ausgeprägte mechanische und thermische Hyperalgesie und eine Allodynie, wobei es zu einer Erniedrigung der Schmerzschwelle und einem besseren Reflex der Rückzugsantwort der Hinterpfoten auf Berührung, Druck oder dermale Stimuli kommt. Nach dem chirurgischen Eingriff zeigen die Tiere auch charakteristische Veränderungen der betroffenen Pfoten. Bei der Mehrzahl der Tiere sind die Zehen der betroffenen Hinterpfoten zusammengehalten und die Füße leicht auf eine Seite gedreht. Bei einigen Ratten sind die Zehen auch verschlungen. Die Gangart der ligierten Ratten variiert, wobei ein Hinken aber ungewöhnlich ist. Einige Ratten heben die betroffene Hinterpfote vom Käfigboden ab und zeigen eine nicht übliche starre Streckung der hinteren Extremität beim Halten. Die Ratten neigen dazu, dass sie sehr sensitiv auf eine Berührung sind und Laute von sich geben können. Ansonsten ist der allgemeine Gesundheitszustand der Ratten gut.
Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Behandlung von Osteoarthritis kann unter Anwendung von Modellen bestimmt werden, wie sie dem partialen lateralen Meniskektomiemodell beim Hasen entspricht oder dazu ähnlich ist, was bereits früher beschrieben worden ist, wozu auf Colombo et al., Arth. Rheum. (1993), 26, Seiten 875 bis 886, hingewiesen wird. Die Wirksamkeit der Ver bindungen bei diesem Modell kann durch histologische Auswertungsmethoden quantifiziert werden, wie dies ebenfalls bereits beschrieben worden ist, wozu auf O'Byrne et al., Inflamm. Res. (1995), 44, Seiten 117 bis 118, verwiesen wird.
Eine Verbindung der Formel I kann allein oder in Kombination mit ein oder mehr sonstiger therapeutischer Mittel verabreicht werden, wie beispielsweise durch eine Kombinationstherapie in Form fixer Kombinationen oder durch die Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung und ein oder mehr anderen therapeutischen Mitteln, die gestaffelt oder unabhängig voneinander gegeben werden, oder durch die kombinierte Verabreichung fixer Kombinationen und ein oder mehr sonstiger therapeutischer Mittel.
Die Erfindung bezieht sich besonders auf ein Pyrrolopyrimidin der Formel I, worin
Y für -CH₂-O- oder -CH₂-S- steht,
p für 1 steht,
R₁ steht für

(a) Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch
(α) Halogen, Carboxy, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-NH-, C₃-C₄-Cycloalkyl-C(O)-NH-, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-N(C₁-C₄-alkyl)-, Formyl, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-, C₁-C₄-Alkyl-S(O)₂-NH-, CF₃-C₁-C₃-Alkyl-S(O)₂-NH-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 4-Morpholinylcarbonyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl, 4-Piperidinyl, 1-Piperidinyl, 1-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-4-piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl, 1-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl, 1-Piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₃-C₅-Cycloalkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl-SO₂)-1-piperazinyl, 1,4-Diazacyclohept-1-yl, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1,4-diazacyclohept-1-yl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder 3,3-Di-(C₁-C₄-alkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl,
(β) R₃-C₁-C₄-Alkyl, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxy, C₁-C₄-Alkyl-N(C₁-C₄-alkyl)-, C₁-C₄-Alkyl-NH-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl, 2,4-Dioxa-5,5-(di-C₁-C₄-alkyl)-oxazolidin-3-yl oder R₄R₅N-C(O)- steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen, oder
(γ) R₆R₇N-C(O)-, worin R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, CF₃-C₁-C₃-Alkyl oder Pyridyl-C₁-C₄-alkyl stehen,
(b) Pyridyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkyl, das di- oder trisubstituiert ist durch Halogen,
(c) Pyrimidyl,
(d) Indolyl, das monosubstituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl-C(O)-NH-C₁-C₄-alkyl,
(e) 2-(C₁-C₄-Alkyl)-benzothiazolyl,
(f) einen Rest der Subformel Ia worin R₈ für Wasserstoff steht, R₉ für Wasserstoff steht und m für 2 oder 3 steht, oder
(g) einen Rest der Subformel Ib worin R₁₀ für Wasserstoff steht, R₁₁ für Wasserstoff steht, und n für 2 oder 3 steht,

₂

₁

₅

₇

₂

₁

₂

₁

Weiter bezieht sich die Erfindung besonders auf ein Pyrrolopyrimidin der Formel I, worin
Y für -CH₂- oder -CH=CH- steht,
p für 1 oder 2 steht,
R₁ steht für

(a) Thienyl, Thiazolyl oder 1-Piperidinylcarbonyl, oder
(b) Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch
(i) C₁-C₄-Alkoxy, H₂N-C(O)-, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder Halogen,
(ii) R₁₂-O-C(O)-, worin R₁₂ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht,
(iii) R₁₃NH-, worin R₁₃ für Wasserstoff oder einen Rest R₁₄-C₁-C₄-Alkyl-Z- steht, worin Z für CO oder SO₂ steht und R₁₄ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder C₁-C₄-Alkoxy steht, und
(iv) R₁₅-C₁-C₄-Alkyl, worin R₁₅ für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, 1-Pyrrolidinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl oder C₁-C₄-Alkyl-N(R₁₆)- steht, worin R₁₆ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und

₂

(a) C₁-C₇-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₂-C₃-Alkenyl, Indanyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder disubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder C₁-C₄-Alkyl,
(b) C₃-C₇-Cycloalkyl, oder
(c) C₁-C₄-Alkylcarbonyl,

₂

₁

₂

₁

₂

₁

Weiter bezieht sich die Erfindung besonders auf ein Pyrrolopyrimidin der Formel I, worin
Y für -CH₂- steht,
p für 1 steht,
R₁ steht für

(a) 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 4,5-Di-(C₁-C₄-alkyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 5-Chlor-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 1-Imidazolyl, 2-(C₁-C₄-Alkyl)-1-imidazolyl, 4,5-Dihalogen-1-imidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, 3-(C₁-C₄-Alkyl)-imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 3-Trifluormethyl-3,4-pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkyl-1-pyrrolidinyl, 3,3-Di-(C₁-C₄-alkyl)-1-pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkoxy-1-pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, 3,3-Di-(C₁-C₄-alkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl, 3-Halogen-1-pyrrolidinyl, 3,3-Dihalogen-1-pyrrolidinyl, 3,3-Dihalogen-1-piperidinyl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 2H-1,2,3-Triazol-2-yl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Nitro-1H-1,2,4-triazol-1-yl, 2-Phenyl-1-imidazolyl, 2H-Tetrazol-2-yl, 1H-Tetrazol-1-yl, Benzo[b]imidazol-1-yl, 3-(1-(C₁-C₄-Alkyl-SO₂)-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazol-1-yl, 3-(1-C₁-O₄-Alkylcarbonyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazol-1-yl, 1-Indolyl, 6-Halogen-1-indolyl, 1,3-Dihydro-2-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1-indolyl, 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiazol-3-yl, 6,7-Di-(C₁-C₄-alkoxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-C₁-C₄-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder 7-C₁-C₄-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,
(b) einen Rest der Substruktur Ic die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin X für -O-, -(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈- oder -NR₁₈ steht, worin s für 0 oder 1 steht, R₁₇ und R₁₅ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylcarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, 4-Pyridyl, 1-Piperidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy, oder, wenn X für CR₁₇R₁₈ steht, dann R₁₇ und R₁₈ zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe HO-C(O)-CH= bilden, und R₂₃, R₂₄, R₂₅ und R₂₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl,
(c) einen Rest der Substruktur Id die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin k für 0 oder 1 steht, A für CH₂ oder eine Bindung steht, B für CH₂ oder Carbonyl steht, D für CH₂ oder Carbonyl steht, E für CH₂ oder NR₂₂ steht, G für CH₂ oder eine Bindung steht, Q für CH₂ oder Carbonyl steht, T für CH₂ oder NR₂₉ steht, R₁₉ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl oder C₁-C₄-Alkyl-SO₂- steht, R₂₂ für Wasserstoff steht und R₂₉ für Phenyl steht,
(d) einen Rest der Substruktur Ie die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin R₂₇ für C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl steht und R₂₈ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen steht, oder
(e) NR₂₀R₂₁, worin R₂₀ und R₂₁ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch Hydroxy, und Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, mit der Maßgabe, dass R₂₀ und R₂₁ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, und

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₁

₈

₃

₇

₂

₁

₂₂

₂

₁₉

₁

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₂

_s

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₁₇

₁₈

₂

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₂₃

₂₆

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₁₈

₁₇

₁₈

Zu weiteren Aspekten der Erfindung gehört auch eine Verbindung der Formel I zur Verwendung als ein Pharmazeutikum,
eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthält, die Verwendung einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer Krankheit oder eines medizinischen Zustands, wo Kathepsin-S impliziert ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin Y für -(CH₂)_t-O- oder (CH₂)_r-S- steht und t, r, R₁, R₂ und p die oben für die Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, können hergestellt werden beispielsweise durch
Alkylierung eines Alkohols oder eines Thiols der Formel II R₁-(Y)_p-H (II)worin Y für -(CH₂)_t-O- oder -(CH₂)_r-S- steht und t, r und R₁ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrrolopyrimidin der Formel III
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen, vorzugsweise für Brom, steht,
worin die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III erforderlichenfalls auch mit funktionalen Gruppen in geschützter Form vorliegen können, und/oder in Form von Salzen, sofern eine ein Salz bildende Gruppe vorhanden ist und die Umsetzung in Form eines Salzes möglich ist,
wobei eventuelle Schutzgruppen in einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel I entfernt werden,
und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I oder ein N-Oxid hiervon umgewandelt wird, eine freie Verbindung der Formel I in ein Salz umgewandelt wird, ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder ein anderes Salz umgewandelt wird, und/oder ein Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.
Detaillierte Beschreibung der Alkylierung
Bei einer detaillierteren Beschreibung des folgenden Verfahrens sind t, r, R₁ und R₂ wie für die Verbindungen der Formel I definiert, sofern nichts anderes gesagt ist.
Die Alkylierung eines Alkohols oder Thiols der Formel II mit einem Alkylhalogenid der Formel III kann durch im Stand der Technik bekannte Standardverfahren durchgeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung beider Verbindungen in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dimethylacetamid oder Dimethylformamid, durch Zugabe einer geeigneten Base, beispielsweise einem Carbonat, wie Kaliumcarbonat, bei einer Temperatur zwischen 0°C und der Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 10°C und etwa 35°C, während einer Zeitdauer zwischen etwa 15 min und 48 h, vorzugsweise zwischen 2 h und 12 h.
Schutzgruppen
Sind ein oder mehr andere funktionale Gruppen vorhanden, beispielsweise Carboxy, Hydroxy, Amino oder Mercapto, die in einer Verbindung der Formel II oder III geschützt werden müssen, da sie nicht an der Reaktion teilnehmen sollen, dann werden solche Schutzgruppen gewöhnlich zur Synthese von Peptidverbindungen und auch Cephalosporinen und Penicillinen, und auch von Nucleinsäurederivaten und Zuckern verwendet.
Die Schutzgruppen können bereits in Vorläufern vorhanden sein und sollten die jeweils betroffenen funktionalen Gruppen gegen unerwünschte Sekundärreaktionen schützen, wie Acylierungen, Veretherungen, Veresterungen, Oxidationen, Solvolysen und ähnliche Reaktionen. Ein Charakteristikum von Schutzgruppen ist, dass sie selbst leicht, nämlich ohne unerwünschte Sekundärreaktionen, zu einer Entfernung führen, typisch durch Solvolyse, Reduktion, Photolyse und auch durch enzymatische Aktivität, beispielsweise unter zu physiologischen Bedingungen analogen Bedingungen, und dass sie nicht in den Endprodukten vorhanden sind. Der Fachmann weiß oder kann leicht ermitteln, welche Schutzgruppen für die oben und im Folgenden erwähnten Reaktionen geeignet sind.
Der Schutz solcher funktionaler Gruppen durch derartige Schutzgruppen, die Schutzgruppen selbst und die Reaktionen zu deren Entfernung werden in Standardwerken beschrieben, wie von J. F. W. McOmie in Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, London und New York, 1973, von T. W. Greene in Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1981, in The Peptides, Band 3 (Herausgeber: E. Gross und J. Meienhofer), Academic Press, London und New York 1981, in Methoden der organischen Chemie (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4. Auflage, Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, von H. -D. Jakubke und H. Jescheit in Aminosäuren, Peptide, Proteine (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, und Basel 1982, und von Jochen Lehmann in Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Suttgart 1974.
Weitere Verfahrensstufen
Salze einer Verbindung der Formel I mit einer Salz-bildenden Gruppe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I lassen sich somit erhalten durch Behandlung mit einer Säure oder mit einem geeigneten Anionenaustauschreagenz. Ein Salz mit zwei sauren Molekülen, beispielsweise ein Dihalogenid einer Verbindung der Formel I, kann auch in ein Salz mit einem sauren Molekül pro Verbindung, beispielsweise ein Monohalogenid, umgewandelt werden, was beispielsweise durch Erhitzung zum Schmelzen oder beispielsweise durch Erhitzung eines Feststoffs unter Hochvakuum bei erhöhter Temperatur, beispielsweise von 130 bis 170°C, geschehen kann, wobei pro Molekül einer Verbindung der Formel I ein Molekül der Säure ausgetrieben wird.
Salze können gewöhnlich zu freien Verbindungen umgewandelt werden, beispielsweise durch Behandlung mit geeigneten basischen Mitteln, beispielsweise mit Alkalimetallcarbonaten, Alkalimetallhydrogencarbonaten oder Alkalimetallhydroxiden, typisch mit Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid.
Allgemeine Verfahrensbedingungen
Alle hierin beschriebenen Verfahrensstufen können unter bekannten Reaktionsbedingungen durchgeführt werden, und zwar vorzugsweise unter den hierin speziell erwähnten Bedingungen, in Abwesenheit oder in Gegenwart von Lösemitteln oder Verdünnungsmitteln, vorzugsweise solchen, die gegen die verwendeten Reagenzien inert sind und diese auflösen können, in Abwesenheit oder Anwesenheit von Katalysatoren, Kondensationsmitteln oder Neutral isationsmitteln, beispielsweise Ionenaustauschern, typisch Kationenaustauschern, beispielsweise in der H⁺ Form, in Abhängigkeit von der jeweiligen Art der Reaktion und/oder der Recktanten bei reduzierten, normalen oder erhöhten Temperaturen, beispielsweise Temperaturen im Bereich von –100°C bis etwa 190°C, vorzugsweise von etwa –80°C bis etwa 150°C, beispielsweise bei –80°C bis –60°C, bei Raumtemperatur, bei –20°C bis 40°C, oder beim Siedepunkt des verwendeten Lösemittels, unter atmosphärischem Druck oder in einem geschlossenen Behältnis zweckdienlich unter Druck, und/oder in einer inerten Atmosphäre, beispielsweise unter Argon oder Stickstoff.
Salze können in allen Ausgangsverbindungen und Übergangsverbindungen vorhanden sein, sofern diese Salz-bildende Gruppen enthalten. Salze können auch während der Reaktion solcher Verbindungen vorhanden sein, sofern die Reaktion hierdurch nicht gestört wird.
Zu Lösemitteln, die ausgewählt werden können und für die jeweilige Reaktion geeignet sind, gehören beispielsweise Wasser, Ester, typisch Nierderalkylniederalkanoate, beispielsweise Diethylacetat, Ether, typisch aliphatische Ether, beispielsweise Diethylether, oder cyclische Ether, beispielsweise Tetrahydrofuran, flüssige aromatische Kohlenwasserstoffe, typisch Benzol oder Toluol, Alkohole, typisch Methanol, Ethanol oder 1- oder 2-Propanol, Nitrile, typisch Acetonitril, Halogenkohlenwasserstoffe, typisch Dichlormethan, Säureamide, typisch Dimethylformamid, Basen, typisch heterocyclische Stickstoffbasen, beispielsweise Pyridin, Carbonsäuren, typisch Niederalkancarbonsäuren, beispielsweise Essigsäure, Carbonsäureanhydride, typisch Niederalkansäureanhydride, beispielsweise Essigsäureanhydrid, cyclische, lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffe, typisch Cyclohexan, Hexan oder Isopentan, oder Gemische dieser Lösemittel, beispielsweise wässrige Lösungen, sofern in der Beschreibung dieses Verfahrens nichts anderes gesagt ist. Solche Lösemittelgemische können auch zur Prozessierung, beispielsweise durch Chromatographie oder Verteilung, verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I einschließlich ihrer Salze sind auch erhältlich in der Form von Hydraten, wobei Kristalle hiervon beispielsweise auch das Lösemittel einschließen können, welches zur Kristallisation (als Solvate vorhanden) verwendet werden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel I nach oder in Analogie zu Verfahren und Verfahrensstufen hergestellt, wie dies in den Beispielen definiert ist.
Die Dosis des jeweiligen Wirkstoffs ist abhängig von einer Reihe an Faktoren unter Einschluss der Art, der Spezies, dem Alter, dem Gewicht, dem Geschlecht und dem medizinischen Zustand des jeweiligen Patienten, der Schwere des zu behandelnden Zustands, dem Verabreichungsweg, der renalen und hepatischen Funktion des Patienten, und besonders der verwendeten Verbindung. Ein Arzt, Kliniker oder Veterinär mit durchschnittlichem Fachwissen kann die effektive Wirkstoffmenge leicht bestimmen und verschreiben, die für eine Prävention, Konterung oder Arretierung des Fortschritts des Zustands notwendig ist. Eine optimale Präzision zur Erreichung der Konzentration an Wirkstoff innerhalb des Bereichs, der eine Wirksamkeit ergibt ohne toxische Nebeneffekte, erfordert einen Behandlungsplan auf Basis der Kinetiken der Verfügbarkeit des Wirkstoffs an den Zielstellen. Dies erfordert eine Betrachtung der Verteilung, des Gleichgewichts und der Elimination eines Wirkstoffs.
Die Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes hiervon, die Warmblütern verabreicht werden soll, beispielsweise Menschen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg, beträgt vorzugsweise etwa 3 mg bis etwa 5 mg, bevorzugter etwa 10 mg bis etwa 1,5 mg, besonders bevorzugt etwa 100 mg bis etwa 1000 mg, pro Person und pro Tag, vorzugsweise unterteilt in 1 bis 3 Einzeldosen, die beispielsweise jeweils die gleiche Größe haben können. Kinder erhalten gewöhnlich die Hälfte der Dosis von Erwachsenen.
Zur Erfindung gehören auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine wirksame Menge, besonders eine zur Behandlung eines der oben erwähnten Zustände wirksame Menge, einer Verbindung der Formel I oder eines N-Oxids oder eines Tautomers hiervon, zusammen mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, die geeignet sind für eine topische, enterale, beispielsweise orale oder rektale, oder parenterale Anwendung, und die anorganisch oder organisch und fest oder flüssig sein können. Für eine orale Verabreichung werden besonders Tabletten oder Gelatinekapseln verwendet, die den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln enthalten, beispielsweise mit Lactose, Dextrose, Mannit und/oder Glycerin, und/oder Schmiermittel und/oder Polyethylenglycol. Weiter können die Tabletten auch enthalten Bindemittel, beispielsweise Magnesiumaluminiumsilicat, Stärken, wie Maisstärke, Weizenstärke oder Reisstärke, Gelatine, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und gewünschtenfalls Zerfallhilfsmittel, beispielsweise Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz hiervon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Aromastoffe und Süßungsmittel. Weiter können die erfindungsgemäßen pharmakologischen Wirkstoffe in Form parenteral verabreichbarer Zusammensetzungen oder in der Form von Infusionslösungen verwendet werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können sterilisiert sein und/oder Exzipientien enthalten, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Netzmittel und/oder Emulgatoren, Solubilisatoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks und/oder Puffer. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die gewünschtenfalls auch andere pharmakologische Wirkstoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise hergestellt, beispielsweise durch übliche Verfahren zur Vermischung, Granulation, Konfektionierung, Auflösung und Lyophilisation, und können etwa 1% bis 95%, besonders etwa 1% bis etwa 20%, Wirkstoff enthalten.
Ausgangsmaterialien
Neue Ausgangsmaterialien und/oder Zwischenprodukte und auch Verfahren zu deren Herstellung gehören ebenfalls zum Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Bei einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Verwendung solcher Ausgangsmaterialien und die Auswahl der jeweiligen Reaktionsbedingungen so, dass die bevorzugten Verbindungen erhalten werden können.
Die Ausgangsmaterialien der Formeln II und III sind bekannt, im Handel erhältlich oder in Analogie zu Verfahren synthetisierbar, die in der Technik bekannt sind oder in den Beispielen beschrieben werden.
Besonders kann ein Pyrrolopyrimidin der Formel III
worin R₂ die Bedeutung hat, wie sie oben für eine Verbindung der Formel I angegeben worden ist, und Hal für Halogen steht, unter Anwendung der folgenden Reaktionsfolge hergestellt werden.
Eine erste Stufe besteht in einer Umsetzung eines Pyrimidins der Formel IV
mit einem Amin der Formel V R₂-CH₂-NH₂ (V) worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, in bekannter Weise, beispielsweise durch tropfenweise Zugabe eines Amins der Formel V zu einer Lösung des Pyrimidins der Formel IV, beispielsweise einem C₁-C₃-Alkohol, bei einer Temperatur zwischen etwa –10°C und etwa +10°C und durch reagieren lassen der Lösung bei einer Temperatur zwischen etwa 15°C und etwa 30°C, beispielsweise etwa 20°C, während einer Zeitdauer von etwa 3 bis 12 h, unter Erhalt eines Pyrimidins der Formel VI
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat.
In einer zweiten Stufe wird das Pyrimidin der Formel VI, worin R₂ die oben für die Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem Cyanid, beispielsweise Kalium- oder Natriumcyanid, in einem geeigneten Lösemittel in einer an sich bekannten Weise umgesetzt, unter Erhalt des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel VII
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat.
In einer zweiten Stufe erfolgt eine Umsetzung des 2-Cyanopyrimidinderivates der Formel VII, worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel VIII
worin PG für eine geeignete Schutzgruppe steht, die unter den Bedingungen der Kupplungsreaktion stabil ist, in einem geeigneten Lösemittel, beispielsweise Dimethylformamid, beispielsweise in Gegenwart eines Palladium(II)-Katalysators, Kupfer(I)-Iodid und einer geeigneten Base, beispielsweise eines Trialkylamins, wie Triethylamin, unter Erhalt des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel IX
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat und PG für eine Schutzgruppe steht.
Eine Cyclisierung des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel IX, worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat und PG für eine Schutzgruppe steht, lässt sich erreichen beispielsweise durch Zugabe von 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 120°C, beispielsweise bei etwa 100°C, zu einer Lösung des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel IX in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, und Haltung des Gemisches auf etwa dieser Temperatur während einer Zeitdauer von etwa 0,5 bis 2 h, beispielsweise 1 h, unter Erhalt eines geschützten Hydroxymethylpyrrolopyrimidins der Formel X
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat und PG für eine Schutzgruppe steht.
Die Abspaltung der Schutzgruppe PG kann unter an sich bekannten Bedingungen durchgeführt werden, wodurch ein ungeschütztes Hydroxymethylpyrrolopyrimidin der Formel XI erhalten wird
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat. Dieses Hydroxymethylpyrrolopyrimidin der Formel XI kann dann durch übliche Substitutionsreaktionen unter Ersatz der Hydroxylgruppe durch eine Halogengruppe in das gewünschte Pyrrolopyrimidin der Formel III umgewandelt werden.
Alternativ kann das 2-Cyanopyrimidinderivat der Formel VII
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebene Bedeutung hat, auch unter an sich bekannten geeigneten Bedingungen umgesetzt werden, beispielsweise unter Bedingungen für die Herstellung einer Verbindung der oben erwähnten Formel XI, mit einer Verbindung der Formel XII
worin R₁, Y und p die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, unter Erhalt einer Verbindung der Formel XIII
worin R₁, R₂, Y und p die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben.
Eine Cyclisierung des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel XIII, worin R₁, R₂, Y und p die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, kann beispielsweise erreicht werden, indem 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en bei einer Temperatur zwischen etwa 80°C und etwa 120°C, beispielsweise etwa 100°C, zu einer Lösung des 2-Cyanopyrimidinderivats der Formel XIII in einem geeigneten Lösemittel, wie Dimethylformamid, gegeben wird, und das Reaktionsgemisch während einer Zeitdauer von etwa 0,5 bis 2 h, beispielsweise 1 h, auf dieser Temperatur gehalten wird, wodurch direkt ein geschütztes Hydroxymethylpyrrolopyrimidin der Formel I erhalten wird.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Beispiele.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Verwendung einer Verbindung der Formel I und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder von pharmazeutischen Zusammensetzungen hierfür bei Säugern für eine Inhibition von Kathepsin-S, und für die Behandlung von Zuständen, die von Kathepsin-S abhängig sind, wie von hierin beschriebenen Zuständen dieser Art, beispielsweise von chronischem inflammatorischem oder neuropathischem Schmerz.
Besonders betrifft die Erfindung ein Verfahren zur selektiven Inhibition einer Kathepsin-S-Aktivität bei einem Säuger, umfassend eine Verabreichung einer zur Inhibition von Kathepsin-S wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen behandlungsbedürftigen Säuger.
Noch spezieller bezieht sich die Erfindung auf ein Verfahren zur Behandlung von chronischem inflammatorischem oder neuropathischem Schmerz oder von anderen oben identifizierten Krankheiten bei Säugern, durch Verabreichung einer entsprechend wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen Säuger, der einer solchen Behandlung bedarf.
Beispiele
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele illustriert, die aber ihren Schutzumfang nicht beschränken sollen.
Die Temperaturen sind in °C gemessen. Die Umsetzungen werden bei Raumtemperatur durchgeführt, sofern nichts anderes gesagt ist. Die Struktur der Endprodukte, Zwischenprodukte und Ausgangsmaterialien ist durch standardisierte analytische Verfahren bestätigt, beispielsweise durch Mikroanalyse und spektroskopische Charakteristiken, wie MS, IR und NMR.
Abkürzungen

Ac

Acetyl

aq.

wässrig

Boc

tert-Butoxycarbonyl

konz.

konzentriert

DABCO

1,4-Diazabiycylo[2.2.2]octan

DEAD

Diethylazodicarboxylat

DMF

Dimethylformamid

DMSO

Dimethylsulfoxid

Et

Ethyl

FC

Blitzchromatographie

Me

Methyl

min

Minuten

MS

Massenspektrometrie

NMR

Magnetische Kernresonanz

Ph

Phenyl

RP-HPLC

Hochdruckflüssigchromatographie mit Umkehrphase

RT

Raumtemperatur

ges.

gesättigt

Lösg.

Lösung

TFA

Trifluoressigsäure

THF

Tetrahydrofuran

TsOH

Toluolsulfonsäure

Beispiel A: 6-Brommethyl-2-cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin
Bei 0°C wird eine Lösung von CBr₄ (56,1 g, 0,17 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) tropfenweise über 15 min zu einer Lösung der Stufe A.5 (20,65 g, 84,5 mmol) und Ph₃P (44,2 g, 0,17 mol) in trockenem CH₂Cl₂ (150 ml) gegeben. Nach einer Rührung während 30 min bei 0°C wird das Gemisch auf RT erwärmt und 3 h weiter gerührt. Sodann wird das Gemisch mit CH₂Cl₂ (300 ml) verdünnt, mit gesättigter wässriger NaHCO₃ Lösung (150 ml) und Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Die organische Schicht wird mit SiO₂ (70 g) behandelt und eingedampft, und der Rückstand wird auf eine Silicagelsäule gegeben. Durch anschließende Blitzchromatographie (800 g Silicagel, Hexan/EtOAc 7:4) wird die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.98-1,11 (m, 2H), 1,18-1,45 (m, 5H), 1,64-1,89 (m, 6H), 4,40 (t, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H).
Stufe A.1: (5-Brom-2-chlor-pyrimidin-4-yl)-(2-cyclohexylethyl)-amin
Man gibt 2-Cyclohexylethylamin (40,3 g, 320 mmol) tropfenweise bei 0°C während 20 min zu einer Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin (51 g, 224 mmol) in MeOH (200 ml). Nach einer Rührung bei 0°C während 20 min wird das Gemisch auf Raumtemperatur erwärmt, 11 h gerührt und eingedampft. Der Rückstand wird in 200 ml CH₂Cl₂ suspendiert, worauf die Suspension mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft wird. Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule (Hexan/EtOAc 5:1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,90-1,01 (m, 2H), 1,10-1,41 (m, 5H), 1,55 (q, 2H), 1,61-1809 (m, 4H), 3,52 (q, 2H), 5,43 (br s, 1H), 8,09 (s, 1H).
Stufe A.2: 5-Brom-4-(2-cyclohexylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril
Bei Raumtemperatur wird eine wässrige Lösung (5 ml) von NaCN (1,27 g, 25,9 mmol) der Reihe nach mit DMSO (50 ml), DABCO (0,24 g, 2,16 mmol) und dem Produkt der Stufe A.1 (6,9 g, 21,6 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 11 h bei 60°C gerührt, in Eiswasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule chromatographiert (Hexan/EtOAc 4:1), wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Stufe A.3: 2-Cyano-4-(2-cyclohexylethyl)-amino-5-[3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-prop-1-inyl]-pyrimidin
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung des Produkts der Stufe A.2 (25,0 g, 89,9 mmol) und 2-Prop-2-inyloxytetrahydropyran (13,6 ml, 97,02 mmol) in trockenem DMF (420 ml) mit Et₃N (56,5 ml, 40,5 mmol), Cul (0,78 mg, 4,05 mmol) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (1,4 g, 2,02 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei 70°C gerührt, in Eiswasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft). Der Rückstand wird über eine Silicagelsäule (1800 g Silicagel, Hexan/EtOAc 2:1) chromatographiert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,90-1,02 (m, 2H), 1,10-1,40 (m, 5H), 1,48-1,91 (m, 12H), 3,49-3,60 (m, 3H), 3,84-3,92 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,86 (t, 1H), 5,66 (br s, 1H), 8,19 (s, 1H).
Stufe A.4: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ol
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung des Produkts der Stufe A.3 (23,1 g, 62,69 mmol) in trockenem DMF (400 ml) mit DBU (11,3 ml, 75,23 mmol) behandelt, 1 h bei 100°C gerührt, in Eiswasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit H₂O gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Durch anschließende Chromatographie des Rückstandes über eine Silicagelsäule (Hexan/EtOAc 5:1) wird die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,93-1,08 (m, 2H), 1,23-1,40 (m, 5H), 1,48-1,91 (m, 12H), 3,54-3,62 (m, 1H), 3,82-3,91 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,73 (t, 1H), 4,94 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 8,91 (s, 1H).
Stufe A.5: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-ol
Bei Raumtemperatur wird eine Lösung der Stufe A.4 (21,4 g, 58,08 mmol) in MeOH (200 ml) mit TsOH·H₂O (1,1 g, 5,78 mmol) versetzt, während 11 h gerührt und eingedampft. Sodann wird der Rückstand mit CH₂Cl₂ verdünnt, worauf eine Waschung mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ erfolgt. Der organische Extrakt wird getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Durch Chromatographie des Rückstands über eine Silicagelsäule wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel B:
Durch Wiederholung der im Beispiel A beschriebenen Verfahren unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien und Bedingungen werden die folgenden Verbindungen der Formel 1 erhalten und wie in der Tabelle 1 identifiziert.
Tabelle 1
Beispiel C: Phenolderivate
Beispiel C.1: 3-Fluor-4-hydroxy-N-propylbenzamid
Eine Lösung von 3-Fluor-4-hydroxybenzoesäure (5 g, 32 mmol) und Propylamin (3,1 ml, 38 ml) in DMF (250 ml) wird bei 0°C mit HOAt (5,2 g, 38 mmol) und WSCl·HCl (7,2 g, 38 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie des Rückstands über Silicagel (Eluens, Dichlormethan und 3% MeOH in Dichlormethan) werden 4,8 g des gewünschten Produkts erhalten. R_f = 0,76 (Dichlormethan:MeOH = 8:2).
Beispiel C.2: 3-Hydroxy-N-propylamin
Eine Lösung von 3-Hydroxybenzoesäure (430 mg, 3,6 mmol) in THF (5 ml) wird mit SOCl₂ (0,4 ml) und DMF (2 Tropfen) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird hälftig aufgeteilt, und dieses Gemisch wird dann mit Et₃N (0,42 ml) und dem entsprechenden Amin versetzt, worauf das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt wird. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet werden, wodurch nach Filtration und Einengung das gewünschte Produkt erhalten wird.
Beispiel D
Beispiel D.1: (4-Hydroxyphenyl)-piperidin-1-yl-methanon
Eine Lösung von Toluol (6 ml) wird bei Raumtemperatur mit Trimethylaluminium (1 M in Hexan, 3 ml) und Piperidin (3 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 0,3 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf es mit 4-Hdroxybenzoesäureethylester versetzt und 1 h bei 100°C gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit 8 N wässrigem KOH versetzt. Sodann erfolgt eine Ansäuerung des Reaktionsgemisches mit konzentrierter wässriger HCl und eine Extraktion mit Dichlormethan (dreimal). Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel D.2: 4-Hydroxy-N-pyridin-3-ylmethylbenzamid
Eine Lösung von DMF/H₂O (20 ml/7 ml) wird mit 4-Benzyloxybenzoesäure (1 g), 3-Methylaminopyridin (710 mg), HOAt (715 mg) und WSCD·HCl (1 g) versetzt. Das Gemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Eiswasser verdünnt. Der gebildete weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Sodann wird eine Lösung des obigen Produkts in Methanol mit Pd/C versetzt, und das Gemisch 12 h unter einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert und eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel E: Azepinderivate
Beispiel E.1: 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on und 7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on
Eine erhitzte Lösung von 6-Methoxy-1-tetalon (1 g) in Trichloressigsäure (10 g) wird bei 70°C mit Natriumazid (553 mg) versetzt, worauf das Gemisch 4 h weiter gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt und mit Kaliumcarbonat neutralisiert, worauf eine Extraktion mit Ethylacetat vorgenommen wird. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird über eine Silicagelsäule chromatographiert, wodurch 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on (später) in einer Ausbeute von 49% und 7-Methoxy-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[b]azepin-2-on in einer Ausbeute von 27% erhalten werden.
Beispiel E.2: 7-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on
Eine Lösung von 7-Methoxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-1-on (520 mg) in Dichlormethan (3 ml) wird mit Bortribromid in Dichlormethan (1 M in Dichlormethan) bei 0°C versetzt und 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit wässrigem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert. Der im Gemisch enthaltene weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt. Der Niederschlag wird unter Vakuum getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel F: Synthese eines 4-Pyrrolidinylphenolderivats
Ein Gemisch von 4-Amino-2-fluorphenol (3,4 mmol) und γ-Butyrolacton (3,57 mmol) wird mit 90 ml konzentierter HCl auf 190°C erhitzt und 1,5 h gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit THF und wässrigem NaHCO₃ verdünnt, mit AcOEt extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt-Hexan (3:1) wird das gewünschte 1-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-pyrrolidin-2-on erhalten.
Beispiel G: Synthese eines 4-Pyrrolidinylphenolderivats
4-Jodphenol (1,0 mmol) wird in 3 ml Dioxan gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 3,3-Dimethylpyrrolidin-2-on (1,2 mmol), K₂CO₃ (2,0 mmol) und N,N'-Dimethylethylendiamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird erhitzt und 14 h unter N₂ bei 110°C gerührt und dann durch Celit filtriert. Das erhaltene Gemisch wird mit AcOEt und wässrigem NaHCO₃ verdünnt, worauf das Gemisch mit AcOEt extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet wird. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt-Hexan (3:1) wird die gewünschte Verbindung 1-(4-Hydroxyphenyl)-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on als ein brauner Feststoff erhalten.
Beispiel H: 4-(4-Hydroxyphenyl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung des Produkts der Stufe H.1 (2 g) in 1 M HCl in EtOAc wird 0,5 h unter Rückfluss gerührt und dann unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether suspendiert, und das gebildete weisse Pulver wird durch Filtration gesammelt. Eine Lösung dieses Pulvers in Methanol (100 ml) wird mit Pd/C (10 Gew.-%, 200 mg) versetzt und 18 h unter einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Eine Lösung des Rohprodukts (300 mg) in DMF wird mit Boc₂O (305 mg) und Et₃N versetzt und 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit EtOAc (zweimal) extrahiert. Die organische Schicht wird vereinigt, der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende chromatographische Reinigung des Rückstands über eine Säule wird das gewünschte reine Produkt erhalten. R_f = 0,56 (n-Hexan:EtOAc = 1:1).
Stufe H.1: 1-Benzyl-4-(4-benzyloxyphenyl)-piperidin-4-ol
Eine Lösung von 1-Benzyloxy-4-brombenzol (5 g) in Tetrahydrofuran (100 ml) wird mit n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 13 ml) bei –78°C versetzt und 0,5 h bei –78°C gerührt. Das Gemisch wird bei –78°C mit 1-Benzylpiperidin-4-on in Tetrahydrofuran (3,6 g in 20 ml) versetzt und 1,5 h bei –78°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit wässrigem NH₄Cl verdünnt und dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie wird das gewünschte reine Produkt erhalten. R_f = 0,15 (n-Hexan:EtOAc = 1:1).
Beispiel I: 4-(4-Hydroxyphenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel H (2 g) in Methanol (50 ml) wird mit Pd/C (10 Gew.-%, 200 mg) versetzt und 9 h unter einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wird mit HCl (1 M in EtOH, 50 ml) versetzt und unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, wodurch ein Rohprodukt erhalten wird. Eine Lösung des Rohprodukts in MeOH/THF/H₂O (10 ml/5 ml/10 ml) wird mit NaHCO₃ (bis pH 9) und Boc₂O bei 0°C versetzt und 1 h bei 0°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, mit wässriger Citronensäure neutralisiert und mit EtOAc (dreimal) extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch das gewünschte reine Produkt erhalten wird. R_f = 0,60 (n-Hexan:EtOAc = 1:1).
Beispiel J: 1-(4-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Eine Lösung des Produkts der Stufe J.1 (1 g) in Methanol (100 ml) wird mit Pd/C (10 Gew.-% auf Aktivkohle, 0,1 g) versetzt und 11 h unter einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,23 (Dichlormethan:Methanol = 9:1).
Stufe J.1: 1-[3-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon
Eine Lösung von 1-Benzyloxy-4-brom-2-fluorbenzol (1 g), 1-Acetylpiperazin (0,55 g) und Natrium-tert-butoxid (0,51 g) in Toluol (70 ml) wird mit Tri-o-tolylphosphan (0,05 g) und Pd₂(dba)₃ (0,16 g) unter einer N₂ Atmosphäre versetzt und 4 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wodurch das gewünschte reine Produkt erhalten wird. R_f = 0,29 (Dichlormethan:Methanol = 9:1).
Beispiel K: 4-(3-Fluor-4-hydroxyphenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung des Produktes der Stufe K.1 (2,8 g) in Methanol wird mit Pd/C (10 Gew.-% auf Aktivkohle) versetzt und 12 h unter einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wodurch das gewünschte Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,13 (n-Hexan:EtOAc = 4:1).
Stufe K.1: 4-(4-Benzyloxy-3-fluorphenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 1-Benzyloxy-4-brom-2-fluorbenzol (3 g), Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,36 g) und Natrium-tert-butoxid (1,54 g) in Toluol (210 ml) wird mit Tri-o-tolylphosphan (0,163 g) und Pd₂(dba)₃ (0,49 g) unter einer N₂ Atmosphäre versetzt und 11 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wodurch das gewünschte reine Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,19 (n-Hexan:EtOAc = 4:1).
Beispiel L: (4-Prop-2-inylphenyl)-methanol
Eine Suspension von Mg Pulver (19,3 mmol) und einem Teil Iod in THF (10 ml) wird mit (3-Brombenzyloxy)-trimethylsilan (16,0 mmol) in THF (20 ml) bei Raumtemperatur versetzt, und das Gemisch wird 0,5 h bei 85°C gerührt. Sodann erfolgt zuerst ein Zusatz von Kupfer(I)-bromid (1,60 mmol) bei Raumtemperatur und dann ein Zusatz von Methoxyallen (16,0 mmol) in THF (10 ml) bei 0°C, wobei das Gemisch 5 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wird mit 1 N HCl Lösung, H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt. Durch anschließende Chromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:9) wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,4 (CH₂Cl₂:AcOEt = 3:2).
Beispiel M: 1-Chlor-4-prop-2-inylbenzol
Ein Gemisch von Methylpropargylether (50,0 g, 714 mmol) und t-BuOK (4,0 g, 36 mmol) wird 1 h unter N₂ auf Rückflusstemperatur gehalten. Das Gemisch wird destilliert, wodurch ein farbloses Öl von Methoxyallen (50 g, quantitativ) erhalten wird. Eine Lösung dieses Methoxyallens (42 ml, 50 mmol) und CuBr (7210 mg, 5 mmol) in 200 ml Diethylether wird unter N₂ bei 0°C tropfenweise mit einer 1 M Lösung von p-Chlorphenylmagnesiumbromid in Diethylether (50 ml, 50 mmol) versetzt. Nach Rührung während 1 h bei Raumtemperatur erfolgt ein Zusatz von 150 ml gesättigter NH₄Cl Lösung, worauf das Gemisch mit Ether extrahiert und mit gesättigter NaHCO₃ Lösung gewaschen wird. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Durch Reinigung des Rückstands mittels Säulenchromatographie unter Elution mit Hexan wird lediglich 1-Chlor-4-prop-2-inylbenzol als ein gelbes Öl erhalten.
Beispiel N: 1-Fluor-4-prop-2-inylbenzol
Diese Synthese von 1-Fluor-4-prop-2-inylbenzol erfolgt ausgehend von p-Fluorphenylmagnesiumbromid und Methoxyallen unter Anwendung des im Beispiel M beschriebenen Verfahrens.
Beispiel O: 1-(4-Prop-2-inylphenyl)-pyrrolidin-2-on
Ein Gemisch von 4-Prop-2-inylphenylamin (2,0 mmol) und g-Butyrolacton (2,0 mmol) in konzentrierter HCl wird auf 190°C erhitzt und 1 h gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit wässrigem NaHCO₃ verdünnt, mit AcOEt extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt/Hexan (1:1) wird 1-(4-Prop-2-inylphenyl)-pyrrolidin-2-on erhalten.
Beispiel P: 6-(4-Chlorbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 5-Brom-2,4-dichlorpyrimidin wird in NH₃/MeOH gelöst und bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel unter verringertem Druck entfernt wird. Der erhaltene Feststoff wird mit H₂O gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch ein weißer Feststoff von 5-Brom-2-chlorpyrimidin-4-ylamin in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Der weiße Feststoff wird in DMSO/H₂O gelöst. Die Lösung wird mit DABCO und NaCN versetzt, worauf das erhaltene Gemisch auf 60°C erhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt/Hexan wird 4-Amino-5-brompyrimidin-2-carbonitril als weißer Feststoff erhalten. Eine Lösung des obigen Produkt in DMF wird mit 1-Chlor-2-prop-2-inylbenzol, (PPh₃)₂PdCl₂ und Cul unter N₂ versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei 80°C gerührt, worauf das Gemisch mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl versetzt wird. Nach einer weiteren Rührung während 1 h wird das Gemisch zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit wässrigem NaHCO₃ gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt/Hexan wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel Q: 5-Iod-3,3-dimethylpent-1-en
Eine Lösung von 3,3-Dimethylpent-4-en-1-ol (0,77 mmol) in 10 ml CH₂Cl₂ wird auf 0°C gekühlt. Die gekühlte Lösung wird mit PPh₃ (0,92 mmol), Pyridin (0,85 mmol) und Iod (0,92 mmol) versetzt und dann 16 h bei 0°C bis zu Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz einer wässrigen Na₂SO₃ Lösung wird das Gemisch zweimal mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser ge waschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von n-Hexan wird das Titelprodukt als ein farbloses Öl erhalten.
Beispiel R: 1-(2-Bromethyl)-4-methylbenzol
Eine Lösung von 2-p-Tolylethanol (1 g, 7,30 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wird bei –15°C mit PPh₃ (1,94 g, 7,40 mmol) und NBS (1,32 g, 7,40 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei –15°C bis zu Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von gesättigtem wässrigem NaHCO₃ abgeschreckt und das erhaltene Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, abfiltriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie über eine Silicagelsäule (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel S: (3-Brompropyl)-cyclopropan
Eine Lösung von 3-Cyclopropylpropan-1-ol (530 mg, 5,30 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird mit PPh₃ (1,42 g, 5,40 mmol) und NBS (960 mg, 5,40 mmol) bei –20°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei –20°C bis Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Wasser abgeschreckt, und das erhaltene Gemisch wird mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (Et₂O) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel T: 2-Hydroxymethylindan
Eine Lösung von Indan-2-carbonsäure (1 g, 6,20 mmol) in THF (10 ml) wird tropfenweise mit LiAlH₄ (266 mg, 7 mmol) bei 0°C versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3,5 h bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird durch Zugabe von Wasser abgeschreckt, und das erhaltene Gemisch wird mit Et₂O extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel U: 1-Piperidin-1-ylpent-4-in-1-on
Eine Lösung von 4-Pentincarbonsäure (512 mg, 0,53 mmol) in Benzol (10 ml) wird mit (COCl)₂ (1 ml) versetzt. Nach einer Rührung von 5,5 h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter Vakuum eingeengt, wodurch das entsprechende Säurechlorid erhalten wird, das ohne weitere Reinigung für die nächste Reaktion verwendet wird. Eine Lösung von Piperidin (890 mg, 10,5 mmol) in Benzol (3 ml) wird mit einer Lösung des obigen Säurechlorids in Benzol (2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit 1 M wässrigem KHSO₄, Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel V: 2-But-3-inylthiazol
Eine Suspension von NaH (60%, 424 mg, 10,6 mmol) in THF (5 ml) wird bei 0°C mit einer Lösung von (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Et (2,6 g, 11,6 mmol) in THF (8 ml) versetzt. Nach einer Rührung während 30 min bei 0°C wird diese Lösung mit einer Lösung von 2-Formylthiazol (1 g, 8,84 mmol) in THF (8 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 13 h bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Großteils des Lösemittels unter Vakuum wird der Rückstand mit Ether verdünnt, worauf sich eine Waschung mit 1 M wässrigem KHSO₄, Wasser und Kochsalzlösung anschließt. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 5:1) gereinigt, wodurch der ungesättigte Ester erhalten wird.
Eine Lösung dieses ungesättigten Esters (1,16 g, 6,33 mmol) in EtOH (15 ml) wird mit 10%igem Palladium auf Kohle (100 mg) versetzt. Die schwarze Aufschlämmung wird 22 h bei einem Wasserstoffdruck von 1 Atmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert (Spülung mit EtOH) und das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt, wodurch der gesättigte Ester erhalten wird.
Eine Lösung des obigen gesättigten Esters (1,15 g, 6,21 mmol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird tropfenweise mit DIBAL (0,95 M in Hexan, 6,6 ml, 6,27 mmol) bei –78°C versetzt. Nach einer Rührung während 20 min bei –78°C wird die Reaktion von Zugabe von 1 M wässrigem KHSO₄ abgeschreckt. Das erhaltene Gemisch wird mit CH₂Cl₂ (dreimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, und dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 2:1) gereinigt, wodurch der entsprechende Alkohol erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Alkohols (211 mg, 1,47 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) wird mit Periodinan nach Dess-Martin (750 mg, 1,76 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf die Reaktion durch Zugabe von wässrigem Na₂S₂O₃ abgeschreckt wird. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert und die organische Schicht dann mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, worauf eine Trocknung über MgSO₄, eine Filtration und eine Einengung unter Vakuum erfolgt, wodurch der entsprechende Aldehyd erhalten wird, der ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet wird.
Eine Lösung von TMSCHN₂ (2,0 M in Hexan, 0,6 ml, 1,20 mmol) in THF (3 ml) wird tropfenweise mit n-BuLi (1,58 M in Hexan, 0,76 ml, 1,20 mmol) bei –78°C versetzt. Nach einer Rührung während 30 min bei –78°C wird diese Lösung mit einer Lösung des obigen Aldehyds (140 mg, 0,99 mmol) in THF (2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h bei –78°C bis Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit Ether wird das Gemisch mit gesättigtem wässrigem NH₄Cl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel W: 1-(3-Brombenzyl)-pyrrolidin-2-on
Eine Lösung von Pyrrolidin-2-on (1,03 g, 12,2 mmol) in DMF (30 ml) wird bei 0°C mit NaH (60%, 540 mg, 13,5 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei 0°C gerührt und dann während 40 min auf Raumtemperatur erwärmt. Hierauf wird diese Lösung bei 0°C mit 1-Brom-3-brommethylbenzol (2,45 g, 9,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 0°C gerührt und dann während 13 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Verdünnung mit Ether wird das Gemisch mit 1 M wässrigem KHSO₄, Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 1:1 bis 1:2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel X: 1-Brom-3-methoxymethylbenzol
Eine Lösung von (3-Bromphenyl)-methanol (1 g, 5,35 mmol) in THF (10 ml) wird bei 0°C mit NaH (60%, 257 mg, 6,43 mmol) versetzt. Nach 13 min wird dieses Gemisch mit Mel (1 ml, 16,1 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 min bei 0°C gerührt und dann während 50 min auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird durch Zusatz von 1 M wässrigem KHSO₄ abgeschreckt, und das Gemisch wird mit Ether verdünnt. Nach Auftrennung der erhaltenen beiden Phasen wird die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann wird die organische Schicht über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Reinigung mittels einer Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 10:1) wird die Titelverbindung erhalten.
Beispiel YA: 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension von 1-Phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-4-on (1,0 g, 4,32 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und Di-t-butyldicarbonat (1,04 g, 4,76 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, mit H₂O abgeschreckt und dann mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bis hinab zur Titelverbindung eingedampft. R_f = 0,90 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,51 (s, 9H), 1,63-1,71 (m, 2H), 2,50-2,65 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 3,97-4,10 (m, 2H), 4,75 (s, 2H); 6,74-6,76 (m, 2H), 6,84-6,88 (m, 1H), 7,01 (br s, 1H), 7,23-7,27 (m, 2H).
Beispiel YB: 3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-oxo-1-phenyl- 1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (600 mg, 1,98 mmol) in DMF (7 ml) wird mit 4-Oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (657 mg, 1,98 mmol) und Natriumhydrid (101 mg, 2,53 mmol) versetzt. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97-1,49 (m, 7H), 1,50 (s, 9H), 1,56-1,82 (m, 8H), 2-45-2,60 (m, 2H), 3,50-3,65 (m, 2H), 4,09-4,14 (m, 2H), 4,33-4,36 (m, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,87 (s, 2H), 6,72-6,74 (m, 2H), 6,86-65,90 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
Beispiel YC: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-prrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz
Eine Lösung von 3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-carbonsäure-tert-butylester (340 mg, 0,56 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Nach einer Rührung während 1 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel verdampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,98-1,38 (m, 5H), 1,65-1,83 (m, 8H), 1,98-2,09 (m, 2H), 2,71-2,80 (m, 2H), 3,53-3,56 (m, 2H), 3,94-4,02 (m, 2H), 4,38-4,42 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,88-6,90 (m, 2H), 7,01-7,04 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,85 (br s, 1H), 8,25 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H),
Beispiel YD: 4-(7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-2-carbonitril (1,0 g, 2,66 mmol) in DMF (10 ml) wird mit Piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (545 mg, 2,93 mmol) und Kaliumcarbonat (515 mg, 3,72 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre 14 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,20 (n-Hexan:AcOEt = 2:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,45 (s, 9H), 2,36-2,38 (m, 4H), 3,12-3,15 (m, 2H), 3,39-3,43 (m, 6H), 4,58-4,62 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,24-7,26 (m, 2H), 8,90 (s, 1H).
Beispiel YE: 5-(3-Azepan-1-yl-prop-1-inyl)-4-(2-cyclohexylmethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von B (0,49 mmol) und C (0,73 mmol) in DMF (5 ml) wird bei Raumtemperatur mit Et₃N (2,18 mmol), Cul (0,05 mmol) und (Ph₃P)₂PdCl₂ (0,03 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei 80°C gerührt, in Eiswasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO₄). Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (AcOEt) gereinigt, wodurch die Titelverbindung als ein oranger Feststoff erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0,91-1,04 (m, 2H), 1,12-1,38 (m, 3H), 1,49-1,79 (m, 16H), 2,74 (t, 4H), 3,54 (t, 2H), 3,67 (s, 1H), 5,77 (br s, 1H, 8,18 (s, 1H). R_f 0,12 (Hexan/EtOAc 1:3).
Beispiel ZA: 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion
Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-1-on (75,1 g, 0,40 mol) in Toluol (400 ml) wird bei Raumtemperatur mit Cyanoessigsäureethylester (50,6 ml, 0,48 mol) und Essigsäure (18,2 ml, 0,32 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h auf Rückflusstemperatur gehalten, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäureethylester in quantitativer Ausbeute erhalten wird. R_f = 0,53 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,30-1,37 (m, 3H), 2,58 (dd, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,79 (dd, 2H), 3,15 (dd, 2H), 3,55 (s, 2H), 4,23-4,32 (m, 2H), 7,21-7,36 (m, 5H).
Eine Lösung von (1-Benzylpiperidin-4-yliden)-cyanoessigsäureethylester (112,9 g, 0,40 mol) in EtOH (500 ml) und H₂O (100 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcyanid (64,6 g, 0,99 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 24 h bei 65°C gerührt. Nach Entfernung von EtOH wird der Rückstand mit H₂O versetzt. Die Wasserphase wird mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wodurch 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril erhalten wird. R_f = 0,38 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,76-1,81 (m, 2H), 2,10-2,05 (m, 2H), 2,23-2,39 (m, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 3,56 (s, 2H), 7,21-7,38 (m, 5H).
Essigsäure (56,8 ml) und Schwefelsäure (11,8 ml) werden bei Umgebungstemperatur zu 1-Benzyl-4-cyanomethylpiperidin-4-carbonitril (27,2 g, 0,114 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei 125°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann mit gesättigtem wässrigem NaOH versetzt, um den pH Wert auf 6,0 einzustellen. Das Gemisch wird mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,40 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,52-1,57 (m, 2H), 2,02-2,17 (m, 4H), 2,59 (s, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,52 (s, 2H), 7,21-7,28 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 3H), 7,921 (br s, 1H).
Beispiel ZB: 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan
Eine Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (3,63 g, 95,6 mmol) in THF (100 ml) wird bei Raumtemperatur langsam mit einer Lösung des Produkts von Beispiel ZA (8,23 g, 31,8 mol) in THF (60 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h auf Rückflusstemperatur gehalten und dann mit Na₂SO₄10H₂O bei 0°C abgeschreckt. Die organischen Materialien werden durch Filtration entfernt, und das THF wird verdampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,10 (nur Ethylacetat).
Beispiel ZC: 2,8-Diazaspiro[4,5]decan-1,3-dionhydrochlorid
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZA (1,04 g, 4,02 mol) und Pd(OH)₂ (8,5 g) in einem 200 ml Kolben wird bei Umgebungstemperatur mit EtOH (80,5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter H₂ gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt und der EtOH wird verdampft, wodurch 2,8-Diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion in quantitativer Ausbeute erhalten wird. Eine Lösung von 2,8-Diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion in EtOH (20 ml) wird zu einer Lösung von 1 M Dioxan in HCl (10 ml) gegeben. Nach einer Rührung während 1 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,76-1,79 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,68 (s, 2H), 2,88-2,96 (m, 2H), 3,20-3,28 (m, 2H), 8,76 (br s, 1H), 9,01 (br s, 1H), 11,25 (br s, 1H).
Beispiel ZD: 8-Benzyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension des Produkts von Beispiel ZB (5,06 g, 21,9 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wird mit 1 N NaOH (50 ml) und Di-t-butyldicarbonat (6,14 g, 218,1 mmol) in Dichlormethan (10 ml) bei Umge bungstemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h gerührt, mit H₂O abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,49 (s, 9H), 1,50-1,70 (m, 6H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,45-2,55 (m, 2H), 3,10-3,40 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 7,24-7,31 (m, 5H).
Beispiel ZE: 2,8-Diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZD (7,95 g, 24,0 mol) und Pd(OH)₂ (2,4 g) in einem 200 ml Kolben wird bei Umgebungstemperatur mit EtOH (96 ml) und Essigsäure (1,2 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter H₂ gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt, und der EtOH wird verdampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,05 (nur Ethylacetat).
Beispiel ZF: 8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4,5]decanhydrochlorid
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZE (1,23 g, 4,66 mol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (3,88 ml) und Methansulfonylchlorid (1,08 ml, 14 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch roher 8-Methansulfonyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester erhalten wird. R_f = 0,7 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
Eine Lösung des obigen Esters (1,32 g) in Ethylacetat (10 ml) wird mit 1 M Ethylacetatlösung von HCl (20 ml) versetzt. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während 2 h wird das Lösemittel verdampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,62-1,68 (m, 4H), 1,78-1,82 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,98-3,12 (m, 6H), 3,20-3,23 (m, 2H), 9,49 (br s, 1H), 9,59 (br s, 1H).
Beispiel ZG: 1-(2,8-Diazaspiro[4,5]dec-8-yl)-ethanonhydrochlorid
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZE (1,12 g, 4,66 mol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (3,88 ml) und Essigsäureanhydrid (1,32 ml, 14 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, wodurch roher 8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester erhalten wird. R_f = 0,6 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
Eine Lösung des obigen Esters (1,34 g) in Ethylacetat (10 ml) wird mit 1 M Ethylacetatlösung von HCl (20 ml) versetzt. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während 2 h wird das Lösemittel verdampft, wodurch die Titelverbindung als ein Feststoff erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,44-1,59 (m, 4H), 1,76-1,83 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,96-3,06 (m, 2H), 3,16-3,24 (m, 4H), 3,38-3,56 (m, 2H), 9,55 (br s, 1H), 9,67 (br s, 1H).
Beispiel ZH: 5-Fluor-1,3-dihydroindol-2-on
Eine Lösung von 2,4-Difluornitrobenzol (127 g, 079 mol) und Dimethylmalonat (210,9 g, 1,59 mol) in DMF (800 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcarbonat (220,6 g, 1,59 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Toluol (639 ml) und 12 N HCl (1200 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2-(5-Fluor-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester erhalten wird. R_f = 0,5 (n-Hexan:AcOEt = 2:1).
Der obige rohe Ester und 5% Pd-C (10,8 g) in einem 2 l Kolben wird mit MeOH (600 ml) bei Umgebungstemperatur versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter H₂ gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt, und das MeOH wird verdampft, wodurch 5-Fluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester erhalten wird. R_f = 0,10 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
Eine Lösung des obigen Rohproduktes von 5-Fluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester in MeOH (800 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 6 N HCl (415 ml, 1,92 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 5 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 8 N KOH (438 ml, 1,82 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 40°C gerührt, worauf ein Zusatz von 12 N HCl (66,5 ml) erfolgt. Das nach Verdampfung von MeOH erhaltene weiße Pulver wird filtriert. R_f = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,54 (s, 2H), 6,78-6,81 (m, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 8,34 (br s, 1H). Beispiel ZI
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZH (1,5 g, 10 mmol) in THF (160 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von NaHMDS (1 M THF Lösung) (50 ml, 50 mmol) versetzt. Nach einer Rührung während 30 min bei –78°C erfolgt ein Zusatz von Ethyl-bis(2-chlorethyl)-amin (47,3 g, 0,18 mol) in THF (176 ml), worauf das Reaktionsgemisch 15 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach anschließender Zugabe von Ethylacetat zum Rückstand wird ein Pulver erhalten, das abfiltriert wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1).
Beispiel ZJ: 2-Fluor-4-methoxy-1-nitrobenzol
Eine Lösung von 3-Fluor-4-nitrophenol (25,3 g, 0,16 mol) in Aceton (160 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcarbonat (41,7 g, 0,30 mol) und Methyliodid (20,0 ml, 0,32 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 40°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit Dichlormethan versetzt, worauf es filtriert und eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Dichlormethan versetzt, und die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,90 (s, 3H), 6,72-6,79 (m, 2H), 8,06-8,13 (m, 1H).
Beispiel ZK: 5-Methoxy-1,3-dihydroindol-2-on
Eine Lösung von 2-Fluor-4-methoxy-1-nitrobenzol (84,1 g, 0,49 mol) und Dimethylmalonat (129,9 g, 0,98 mol) in DMF (490 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit Kaliumcarbonat (135,9 g, 0,98 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 12 h bei 70°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu Toluol (393 ml) und 12 N HCl (123 ml) gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch 2-(5-Methoxy-2-nitrophenyl)-malonsäuredimethylester erhalten wird. R_f = 0,8 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Der obige rohe Ester und 5% Pd-C (7,0 g) in einem 1 l Kolben wird bei Umgebungstemperatur mit MeOH (490 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter H₂ gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt und das MeOH wird verdampft, wodurch 5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester erhalten wird. R_f = 0,10 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1).
Eine Lösung von rohem 5-Methoxy-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-3-carbonsäuremethylester in MeOH (320 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit 6 N HCl (255 ml, 1,92 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 70°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 8 N KOH (269 ml, 1,82 mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 40°C gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit 12 N HCl (41 ml) versetzt. Das MeOH wird verdampft und das weiße Pulver abfiltriert, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ; 3,51 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,72-6,85 (m, 3H), 7,60 (br s, 1H): Beispiel ZL
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZK (1,06 g, 6,49 mmol) in THF (13 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von NaHMDS (1 M THF Lösung) (32,5 ml, 32,5 mmol) versetzt. Nach einer Rührung bei –78°C während 30 min erfolgt ein Zusatz von Methyl-bis-(2-chlorethyl)-aminhydrochlorid (1,37 g, 7,14 mol), worauf das Reaktionsgemisch 13,5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Eiswasser abgeschreckt und schließlich mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Ether versetzt, worauf das entstandene Pulver abfiltriert wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂: MeOH = 30:1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,66-1,78 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,44-2,47 (m, 2H), 2,71-2,77 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 6,74 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 10,15 (brs, 1H). Beispiel ZM
Eine Lösung von 1,3-Dihydroindol-2-on (8,79 g, 66 mmol) in THF (50 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von LiHMDS (1 M THF Lösung) (200 ml, 200 mmol) versetzt. Nach einer Rührung bei –78°C während 30 min erfolgt ein Zusatz von Bis-(2-chlorethyl)-carbaminsäure-tert-butylester (17,5 g, 72,6 mol), worauf das Reaktionsgemisch 21 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch ein Rohprodukt erhalten wird. R_f = 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,43 (s, 9H), 1,63-1,70 (m, 4H), 3,57-3,71 (m, 4H), 6,84-6,86 (m, 1H), 6,95-6,97 (m, 1H), 7,17-7,19 (m, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 10,40 (br s, 1H).
Eine Lösung des obigen Rohprodukts in Ethylacetat (20 ml) wird mit einer 1 M Ethylacetatlösung von HCl (20 ml) versetzt. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während 2 h wird das Lösemittel verdampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat versetzt, und das erhaltene Pulver wird abfiltriert. R_f = 0,05 (nur Ethylacetat). ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1,87-1,90 (m, 2H), 2,04-2,11 (m, 2H), 3,24-3,27 (m, 2H), 3,45-3,49 (m, 2H), 6,88-6,89 (m, 1H), 7,00-7,04 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 9,04 (br s, 1H), 10,57 (br s, 1H). Beispiel ZN
Eine Lösung des Produkts von Beispiel ZM (422 mg, 1,76 mol) in Dichlormethan (5 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (1,2 ml) und Essigsäureanhydrid (0,33 ml, 3,53 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 5:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. R_f = 0,6 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,79-1,95 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,98-4,22 (m, 2H), 6,90-6,92 (m, 1H), 7,03-7,07 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 2H), 8,06 (br s, 1H). Beispiel ZO
Eine Lösung von 1,3-Dihydroindol-2-on (2,66 g, 20 mmol) in THF (40 ml) wird bei –78°C mit einer Lösung von NaHMDS (1 M THF Lösung) (100 ml, 100 mmol) versetzt. Nach einer Rührung bei –78°C während 30 min erfolgt ein Zusatz von Ethyl-bis-(2-chlorethyl)-aminhydrochlorid (4,54 g, 22 mol), worauf das Reaktionsgemisch 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid und Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert wird. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Sodann wird der Rückstand durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 5:1) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. R_f = 0,25 (CH₂Cl₂:MeOH = 30:1).
Beispiel ZP: 4,4-Difluorpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 4-Oxopiperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird mit [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-sulfotrifluorid (1,85 ml) bei bei 0°C versetzt und dann 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges NaHCO₃ gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Öls in Et₂O (10 ml) wird mit HCl in EtOAc (4 N, 5 ml) versetzt und während 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Der hierdurch im Reaktionsgemisch ausgefallene weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, wodurch das reine Titelprodukt erhalten wird. ¹H-NMR (DMSO-d₆, (ppm)) 2,23-2,2,36 (m, 4H), 3,17-3,28 (m, 4H), 9,54 (br s, 2H).
Beispiel ZQ: 3-(S)-Fluorpyrrolidinhydrochlorid
Eine Lösung von 3-(R)-Hxdroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei 0°C mit [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-sulfotrifluorid (236 μl) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges NaHCO₃ gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird.
Dieses Öl wird in 4 N HCl in Dioxan (5 ml) gelöst, und die Lösung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel ZR: 3,3-Difluorpiperidinhydrochlorid
Eine Lösung von 1-Benzylpiperidin-3-on (1 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei 0°C mit [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-sulfotrifluorid (1,84 ml) versetzt und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges NaHCO₃ gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird. Dieses Öl und Pd/C (5 Gew.-% auf Aktivkohle, 100 mg) in HCl in EtOH/MeOH (50 ml) wird 22 h bei einer H₂ Atmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wird mit HCl in EtOAc versetzt und dann unter Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel ZS: 3,3-Difluorpyrrolidin
Eine Lösung von 3-Oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (1 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei 0°C mit [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-sulfotrifluorid (2 ml) versetzt und 11 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges NaHCO₃ gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird. Eine Lösung dieses Öls in Et₂O (10 ml) wird mit HCl in EtOAc (4 N, 5 ml) versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum konzentriert, und der Rückstand in Et₂O suspendiert. Der dabei im Et₂O enthaltene weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel ZT: 3-(R)-Fluorpyrrolidinhydrochlorid
Eine Lösung von 3-(R)-Hydroxypryrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (200 mg) in CH₂Cl₂ (10 ml) wird bei 0°C mit [Bis-(2-methoxyethyl)-amino]-sulfotrifluorid (236 μl) versetzt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in wässriges NaHCO₃ gegossen und mit Et₂O extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch ein farbloses Öl erhalten wird. Dieses Öl wird in 4 N HCl in Dioxan (5 ml) gelöst, und die Lösung 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird.
Beispiel ZU: 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on
Eine erhitzte Lösung von 6-Methoxyindan-1-on (3 g) in Trichloressigsäure (30 g) wird bei 70°C mit Natriumazid (1,8 g) versetzt, und das Gemisch wird 12 h bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser verdünnt, mit Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (zweimal) extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaCl gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)): 2,86 (dd, 2H), 3,45-4,50 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 6,36 (br s, 1H); 6,92-6,95 (m, 1H); 7,06 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
Beispiel ZV: 7-Methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid
Eine Lösung von 7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-isochinolin-1-on (200 mg) in THF (8 ml) wird mit LiAlH₄ (76 mg) versetzt, 3 h unter Rückfluss gerührt und dann mit THF verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Natriumsulfatdecahydrat versetzt und durch einen Celitbausch filtriert. Das Filtrat wird unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Et₂O gelöst, und die Lösung dann mit HCl in EtOAc versetzt. Der dabei erhaltene weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)): 2,92 (dd, 2H); 3,30-3,35 (m, 2H), 3,72 (s, 3H); 4,18-4,23 (m, 2H), 6,81-6,86 (m, 2H), 7,12 (d, 1H), 9,45 (br s, 2H).
Beispiel ZW: 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension von 1-Piperidin-4-yl-1,3-dihydrobenzoimidazol-2-on (1,0 g, 4,6 mmol) in Dichlormethan (10 ml) wird bei Umgebungstemperatur mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (10 ml) und mit Di-t-butyldicarbonat (1,1 g, 5,06 mmol) in Dichlormethan (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h gerührt, mit H₂O abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,90 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,60 (s, 9H), 1,82-1,85 (m, 2H), 2,31-2,36 (m, 2H), 2,84-2,90 (m, 2H), 4,25-4,45 (m, 2H), 4,47-4,51 (m, 2H), 7,04-7,14 (m, 4H), 9,43 (br s, 1H).
Beispiel ZX: [4-{3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Lösung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-1-carbonitril (600 mg, 1,98 mmol) in DMF (7 ml) wird mit 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (628 mg, 1,98 mmol) und Natriumhydrid (106 mg, 2,65 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 14 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt (zweimal) extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mittels Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,92-0,97 (m, 2H), 1,00-1,34 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 1,53-1,85 (m, 10H), 2,30-2,41 (m, 2H), 2,85-2,91 (m, 2H), 4,32-4,54 (m, 5H), 5,29 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,96-6,98 (m, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H), 7,17-7,19 (m, 1H), 8,88 (s, 1H).
Beispiel ZY: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2-oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz
Eine Lösung von [4-{3-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl}-piperidin-1-carbonsäure-tert-butylester (512 mg) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Lösemittel verdampft und die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 20:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,95-1,03 (m, 2H), 1,17-1,35 (m, 4H), 1,59-1,79 (m, 7H), 2,14-2,17 (m, 2H), 2,86-3,01 (m, 2H), 3,29-3,32 (m, 2H), 3,77-3,80 (m, 2H), 4,43-4,47 (m, 2H), 4,79-4,85 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,03-7,23 (m, 3H), 7,46-7,47 (m, 1H), 8,27 (br s, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H).
Beispiel 1: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2,4-difluorphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (Beispiel A, 0,1 g, 0,27 mmol) und 2,4-Dichlorphenyl (35 mg, 0,27 mmol) werden in DMF (10 ml) gelöst, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat (75 mg, 0,54 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ (oder Na₂SO₄) getrocknet und eingeengt. Durch Chromatographie über Silicagel wird das gewünschte Produkt erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan: Ethylacetat = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,18 (t, 2H), 4,63 (t, 2H), 4,93 (2, 2H), 6,63 (s, 1H), 6,67-6,95 (m, 3H), 7,02 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,97 (s, 1H).
Beispiele 2 bis 49
Durch Wiederholung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A und B) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 2 identifiziert sind.
Tabelle 2
Beispiel 50: 4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy}-3-fluor-N-propylbenzamid
6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (Beispiel A, 3,8 g, 10,1 mmol) und 3-Fluor-4-hydroxy-N-propylbenzamid (2,0 g, 10,1 mmol) werden in DMF (200 ml) gelöst und Kaliumcarbonat (2,8 g, 20,2 mmol) wird zu der Lösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt und mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Säulenchromatogrphie über Silicagel (Eluens, n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, 2:1, 1:1, 1:2) wird ein gelbes Produkt erhalten, das aus Acetonitril umkristallisiert wird, was ein blassgelbes Pulver ergibt. R_f = 0,30 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,99 (s, 3H), 1,65 (q, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,41 (q, 2H), 4,60 (t, 2H), 4,97 (s, 2H), 5,94-6,05 (br, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,97-6,99 (m, 3H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 2H), 8,97 (s, 1H).
Beispiele 51 bis 68
Durch Wiederholung der im Beispiel 50 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien des Beispiels C) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 3 identifiziert sind.
Tabelle 3
Beispiele 69 bis 81
Durch Wiederholung des im Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien des Beispiels D) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 4 identifiziert sind.
Tabelle 4
Beispiele 82 bis 87
Durch Wiederholung des im Beispiel 50 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien des Beispiels E) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 5 identifiziert sind.
Tabelle 5
Beispiel 88: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-formylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (Beispiel 62, 500 mg) in DMF (5 ml) wird mit 3-Fluor-4-hydroxybenzaldehyd (224 mg) und Kaliumcarbonat (276 mg) versetzt und 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit Wasser und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,25 (n-Hexan:EtOAc = 1:1). ¹H-NMR (DMSO-d₆, δ (ppm)): 3,19 (dd, 2H), 4,60 (dd, 2H), 5,00 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 6,98 (dd, 2H), 7,06 (dd, 1H), 7,22 (d, 2H), 7,65-7,69 (m, 2H), 9,01 (s, 1H), 9,90 (s, 1H).
Beispiel 89: 4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy}-3-fluorbenzoesäure
Eine Lösung von 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-formylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (Beispiel 88, 480 mg), NaClO₄ (298 mg) in Tetrahydrofuran (10 ml) wird bei 0°C mit NH₂SO₃H (160 mg) in H₂O versetzt und 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird mit Et₂O gewaschen, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,08 (n-Hexan:EtOAc = 1,1). ¹H-NMR (DMSO-d₆, δ (ppm)): 3,13 (dd, 2H), 4,61 (dd, 2H), 5,54 (s, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,08-7,10 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,71-7,74 (m, 1H), 7,80-7,82 (m, 1H), 9,16 (s, 1H), 13,00 (br s, 1H).
Beispiel 90: 4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy}-3-fluor-N,N-dipropylbenzamid
Eine Lösung von 4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy}-3-fluorbenzoesäure (60 mg) in Pyridin (1 ml) wird bei 0°C mit POCl₃ (15 μl) versetzt und 1 h bei 0°C weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Di-n-propylamin (17 μl) versetzt und 1 h bei 0°C gerührt, worauf es mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert wird. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,13 (n-Hexan:EtOAc = 1:1). ¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)): 0,88-1,04 (m, 6H), 1,65-1,85 (m, 4H), 3,183,61 (m, 6H), 4,70 (dd, 2H), 5,05 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 3H), 7,20-7.31 (m, 4H), 9,08 (s, 1H).
Beispiel 91: 6-[4-(5,5-Dimethyl-2,4-dioxooxazolidin-3-ylmethyl)-phenoxymethyl]-7-(3-ethylheptyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(3-Ethylheptyl)-6-(4-formylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (720 mg, 1,90 mmol) in MeOH (30 ml) und THF (30 ml) wird portionsweise mit NaBH₄ (100 mg, 2,60 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt, worauf der Grossteil der Lösemittel unter Vakuum entfernt wird. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mittels Silicagel gereinigt, wodurch der Alkohol 7-(3-Ethylheptyl)-6-(4-hydroxymethylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhalten wird. Eine Lösung dieses Alkohols (140 mg, 0,36 mmol) in 5,5-Dimethyloxazolidindion (46 mg, 360 mmol) und Ph₃P (105 mg, 0,40 mmol) in THF (2 ml) wird mit DEAD (0,25 ml, 0,46 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Einengung erhaltene Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,38 (n-Hexan:EtOAc = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz) δ: 0,92-1,00 (m, 2H), 1,18-1,25 (m, 3H), 1,30-1,40 (m, 1H), 1,58 (s, 6H), 1,68-1,78 (m, 7H), 4,35-4,39 (m, 2H), 4,62 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,95 (dd, 2H), 7,37 (dd, 2H), 8,96 (s, 1H).
Beispiel 92
6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (Beispiel 1, 0,23 mmol) wird in 2 ml DMF gelöst. Sodann wird diese Lösung bei Raumtemperatur mit 1-(4-Hydroxyphenyl)-3,3-dimethylpyrrolidin-2-on (0,215 mmol) und K₂CO₃ (0,27 mmol) versetzt. Nach 1,5 h wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt, zweimal mit AcOEt extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Blitzchromatograpie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt-Hexan (1:2) wird das gewünschte Produkt erhalten, wobei zu dessen physikalischen Eigenschaften auf die folgende Tabelle 6 verwiesen wird.
Beispiele 93 bis 96
Durch Wiederholung des im Beispiel 92 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele F und G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 6 identifiziert sind.
Tabelle 6
Beispiel 97: 2,2,2-Trifluorethansulfonsäure-{4-[2-cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]-phenyl}-amid
6-(4-Aminophenoxymethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,21 mmol) wird in 2 ml CH₂Cl₂ gelöst. Sodann wird diese Lösung bei Raumtemperatur mit 2,2,2-Trifluorethansulfonylchlorid (0,25 mmol) und Pyridin (0,25 mmol) versetzt. Nach 0,5 h wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt, zweimal mit Et₂O extrahiert und über Na₂SO₄ getrocknet. Sodann erfolgt eine Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt:Hexan (1:1), wodurch das Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,18 (n-Hexan:AcOEt = 2:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,93-1,02 (m, 2H), 1,10-1,28 (m, 3H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,65-1,79 (m, 5H), 3,73-3,79 (q, 2H), 4,37-4,41 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,63 (br s, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,01-7,03 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 8,98 (s, 1H).
Beispiel 98: 6-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-7-(2-cyclopentylethyl)-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-2-carbonitril
5-Brom-4-(2-cyclopentylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril (0,46 mmol) und 1-[4-(4-Prop-2-inyloxyphenyl)-piperazin-1-yl]-ethanon (0,41 mmol) werden in 4 ml DMF gelöst. Hierauf wird das Gemisch durch Verdampfung und Spülung mit Stickstoff unter Rührung einige Male entgast. Sodann erfolgt ein Zusatz von (Ph₃P)₂PdCl₂ (0,021 mmol), Cul (0,041 mmol) und Et₃N (0,82 mmol), wobei das Reaktionsgemisch 9 h unter Stickstoff auf 80°C erhitzt wird. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch zweimal mit AcOEt extrahiert, wobei die vereinigte organische Schicht mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt wird. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel wird ein Feststoff erhalten. Der Feststoff wird in 3 ml DMF gelöst. Die Lösung wird mit DBU (60 ml) versetzt und dann 1,5 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck eingeengt. Durch anschließende Blitzchromatographe über Silicagel wird die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten. R_f = 0,13 (AcOEt). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,14-1,16 (m, 2H), 1,49-1,65 (m, 4H), 1,78-1,88 (m, 5H), 2,14 (s, 3H), 3,04-3,10 (m, 4H), 3,62 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,70 (s, 1H), 6,74 (d, 2H), 7,03 (d, 2H), 8,95 (s, 1H).
Beispiele 99 bis 103
Durch Wiederholung des im Beispiel 98 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 7 identifiziert sind.
Tabelle 7
Beispiel 104: 4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]-N-(2,2,2-trifluorethyl)-benzamid
Eine Lösung von 4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]benzoesäure (51 mg, 0,13 mmol) und 2,2,2-Trifluorethylamin (0,25 mg, 0,25 mmol) in DMF (3 ml) wird bei 0°C mit HOAt (26 mg, 0,19 mmol) und WSCl·HCl (36 mg, 0,19 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt wird durch HPLC mit Umkehrphase gereinigt, wobei Fraktionen gesammelt und verdampft werden. Sodann erfolgt ein Zusatz von gesättigtem Natriumbicarbonat mit anschließender Neutralisation und nachfolgender Extraktion der Wasserphase mit Ethylacetat. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. R_f = 0,76 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:2). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,94-0,99 (m, 2H), 1,11-1,39 (m, 4H), 1,61-1,84 (m, 7H), 4,09-4,17 (m, 2H), 4,37-4,40 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 6,27-6,30 (br, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,97 (s, 1H).
Beispiele 105 und 106
Durch Wiederholung des im Beispiel 104 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 8 identifiziert sind.
Tabelle 8
Beispiel 107A: {4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-yl-methoxy]-phenyl}carbaminsäure-tert-butylester
Durch Umsetzung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit (4-Hydroxyphenyl)-carbaminsäure-tert-butylester nach dem im Beispiel 104 beschriebenen Verfahren wird die gewünschte Titelverbindung erhalten. R_f = 0,16 (n-Hexan:AcOEt = 3:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,02-1,05 (m, 2H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,71 (s, 9H), 1,60-1,84 (m, 7H), 4,38 (t, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,38 (br s, 2H), 6,70 (2, 2H), 6,92 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 8,95 (s, 1H).
Beispiel 107B: N-{4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]-phenyl}propionamid
Die Verbindung des Beispiel 107 A wird mit TFA in Methylenchlorid behandelt, wodurch das Amin 6-(4-Aminophenoxymethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhalten wird. Eine Lösung dieses Amins (0,18 mmol) in Methylenchlorid (10 ml) wird tropfenweise bei 0°C mit Propionylchlorid (0,62 mmol) und Triethylamin (0,97 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch HPLC mit einer Umkehrphasensäule (0,1% TFA in H₂O und 0,1% TFA in MeCN) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,15 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz) δ: 0,92-1,04 (m, 2H), 1,11-1,40 (m, 7H), 1,62-1,81 (m, 7H), 2,38 (q, 2H), 4,38 (t, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,94 (d, 2H), 7,05 (br s, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,86 (s, 1H).
Beispiele 108 und 109
Durch Wiederholung des in den Beispielen 107A und 107B beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 9 identifiziert sind.
Tabelle 9
Beispiel 110: 7-[2-(4-Chorphenyl)-ethyl]-6-(3-fluor-4-nitrophenoxymethyl)-2H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Durch Umsetzung von 6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und 2-Fluor-4-nitrophenol unter Anwendung der gleichen Verfahren, wie sie im Beispiel 104 beschrieben werden, wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,43 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz) δ: 3,16 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,84 (s, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 8,14 (t, 1H).
Beispiel 111: N-(4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy}-2-fluorphenyl)-acetamid
Die Verbindung von Beispiel 110 wird durch Hydrierung über 10% Pd-C unter einer Wasserstoffatmosphäre reduziert, wodurch das Amin 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(3-fluor-4-aminophenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhalten wird. Sodann wird dieses Amin mit Acetylchlorid unter Anwendung der gleichen Verfahren acyliert, wie sie oben beschrieben sind, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,14 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 2,22 (s, 3H), 3,15 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,83 (s, 2H), 6,65-6,71 (m, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,18 (br s, 1H), 7,21 (d, 2H), 8,18 (t, 1H), 8,99 (s, 1H).
Beispiele 112 bis 119
Durch Wiederholung des in den Beispielen 110 und 111 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 10 identifiziert sind.
Tabelle 10
Beispiel 120: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-propylaminomethylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
6-(4-Chlormethyl-2-fluorphenoxymethyl)-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril und Propylamin werden mit Kaliumcarbonat in DMF behandelt, wodurch die Verbindung 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-propylaminomethylphenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhalten wird. R_f = 0,10 (n-Hexan:AcOEt = 1:2). ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,92 (t, 3H), 1,49-1,59 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,18 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,61 (t, 2H), 4,95 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 6,91 (t, 1H), 6,98-7,08 (m, 3H), 7,11-7,21 (m, 3H), 8,97 (s, 1H).
Beispiele 121 bis 130
Durch Wiederholung des im Beispiel 120 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 11 identifiziert sind.
Tabelle 11
Beispiel 131: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-[4-(4-propionylpiperazin-1-yl)-phenoxymethyl]-7H-pyrrolo[2, 3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Durch Umsetzung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril mit 4-(4-Hydroxyphenyl)-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester nach dem im Beispiel 107A beschriebenen Verfahren wird die Titelverbindung 4-{4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethoxy]-phenyl}-piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten. Dieser Ester wird dann zur Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA behandelt, worauf das von Schutzgruppen befreite Piperazinde rivat nach den gleichen Verfahren, wie sie im Beispiel 107B beschrieben sind, mit Propionylchlorid acyliert wird, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,58 (CH₂Cl₂:MeOH = 9:1) ¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ: 0,93-1,03 (m, 2H), 1,15-1,43 (m, 7H), 1,59-1,81 (m, 7H), 2,39 (q, 2H), 3,07 (br s, 4H), 3,62 (br t, 2H), 3,78 (br t, 2H), 4,39 (t, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,69 (s, 1H), 6,92 (s, 4H), 8,95 (s, 1H).
Beispiele 132 bis 139
Durch Wiederholung des im Beispiel 131 beschriebenen Verfahrens, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis G) und Verfahrensbedingungen werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 12 identifiziert sind.
Tabelle 12 (R'' steht für Cyclohexylethyl)
Beispiele 140 bis 147
Durch Wiederholung der in den Beispielen 131 und 1076 (Entfernung der Boc-Gruppe) beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele H bis K) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 13 identifiziert sind.
Tabelle 13
Beispiel 148: 6-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-2-fluorphenoxymethyl]-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-piperazin-1-yl-phenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (80 mg) in CH₂Cl₂ wird bei 0°C mit Et₃N (55 μl) und Acetylchlorid (11,3 μl) versetzt und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wodurch das Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,27 (Dichlormethan:Methanol = 10:1). ¹H-NMR (CDCl₃, δ (ppm)): 2,14 (s, 3H), 3,06-3,12 (m, 4H), 3,18 (dd, 2H), 3,61 (dd, 2H), 3,76 (dd, 2H), 4,63 (dd, 2H), 4,90 (s, 2H), 6,58-6,62 (m, 2H), 6,70 (dd, 1H), 6,87 (t, 1H), 6,99-7,02 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 8,96 (s, 1H).
Beispiele 149 bis 156
Durch Wiederholung der im Beispiel 148 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis K) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 14 identifiziert sind.
Tabelle 14
Beispiel 157: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-2-fluorphenoxymethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(2-fluor-4-piperazin-1-yl-phenoxymethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (80 mg) in DMF wird mit Iodethan (12,8 μl) und Kaliumcarbonat (55 mg) versetzt und 11 h bei 60°C gerührt. Ein im Reaktionsgemisch vorhandener Feststoff wird durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird auf eine HPLC Säule gegeben, wodurch das reine Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,15 (n-Hexan:EtOAc = 1:1) HCl-Salz. ¹H-NMR (DMSO-d₆), δ (ppm): 1,28 (t, 4H), 3,04-3,17 (m, 8H), 3,50-3,53 (m, 2H), 3,65-3,75 (m, 2H), 4,60 (dd, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,75-6,78 (m, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,99 (dd, 1H), 7,09 (d, 2H), 7,20-7,26 (m, 3H), 9,14 (s, 1H), 10,70 (br s, 1H).
Beispiele 158 bis 160
Durch Wiederholung der im Beispiel 157 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis K) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 15 identifiziert sind.
Tabelle 15
Beispiel 161: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(4-methoxybenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-[2-[4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (100 mg, 0,293 mmol) und p-Methoxyphenylborsäure (98 mg, 0,645 mmol) in THF (1,5 ml) wird mit Cs₂CO₃ (143 mg, 0,439 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (24 mg, 0,029 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C gerührt. Das Gemisch wird durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel gereinigt (n-Hexan:EtOAc = 4:1 bis 3:1), wodurch das gewünschte Produkt erhalten wird. R_f = 0,46 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,95 (t, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 4,36 (t, 2H), 6,23 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 8,85 (s, 1H).
Beispiele 162 bis 170
Durch Wiederholung der im Beispiel 161 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis K) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 16 identifiziert sind.
Tabelle 16
Beispiel 171: 6-[4-(4-Acetylpiperazin-1-yl)-benzyl]-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimid in-2-carbonitril
Eine Lösung von Palladiumacetat (6,7 mg), (Di-t-butylphosphino)-biphenyl (18 mg), Cs₂CO₃ (120 mg) und Et₃N (51,4 ml) in von Gas befreitem Dioxan (1,3 ml) wird mit 6-(4-Chlorbenzyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (100 mg) und 1-Acetylpiperazin (40,4 mg) versetzt und 18 h unter Rückfluss gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird der Reihe nach mit H₂O und wässrigem NaCl gewaschen und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC gereinigt, wodurch das reine Titelprodukt erhalten wird. R_f = 0,47 (Dichlormethan:Methanol = 9:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,88-0,98 (m, 2H), 1,14-1,32 (m, 4H), 1,49-1,73 (m, 7H), 2,14 (s, 3H), 3,14-3,20 (m, 4H), 3,61-3,67 (m, 2H), 3,77-3,82 (m, 2H), 4,10 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,11 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).
Beispiel 172: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-hydroxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 5-Brom-4-(2-cyclohexylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril (1,03 mmol), (4-Prop-2-inylphenyl)-methanol (4,10 mmol), Dichlorbis-(triphenylphosphin)-palladium(II) (0,05 mmol), Kupfer(I)iodid (0,10 mmol) und Triethylamin (5,15 mmol) in DMF (20 ml) wird 3 h bei 75°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigtem Ammoniumchlorid behandelt und dann mit AcOEt extrahiert. Die organische Schicht wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird zur Chromatographie auf eine Silicagelsäule gegeben, die mit n-Hexan:AcOEt = 3:7 (V/V) als Lösemittel eluiert wird. Das Lösemittel dieses Abstroms wird durch Verdampfung entfernt, wonach durch Trocknen unter Vakuum die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,22 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,89-1,32 (m, 6H), 1,50-1,58 (m, 3H), 1,64 (t, 1H), 1,62-1,78 (m, 4H), 4,18 (s, 2H), 4,19 (t, 2H), 4,72 (d, 2H), 6,31 (s, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).
Beispiel 173: 4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-benzoesäure
7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-hydroxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (0,88 mmol), TMPO (0,088 mmol) und Natriumphosphatpuffer (pH 6,8) (3 ml) werden in MeCN (10 ml) gelöst. Die Lösung wird mit NaClO₂ (3,52 mmol) in Wasser (3 ml) und 8,5% wässrigem NaOCl (0,04 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage unter einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von 35°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit CH₂Cl₂ und Wasser verdünnt und zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromaotgraphie über Silicagel (AcOEt) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,17 (n-Hexan:AcOEt = 2:3). ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,87-1,32 (m, 6H), 1,54-1,77 (m, 7H), 4,20 (t, 2H), 4,26 (s, 2H), 6,34 (s, 1H), 7,32 (d, 2H), 8,09 (d, 2H), 8,87 (s, 1H).
Beispiel 174: 4-[2-Cyano-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-benzamid
4-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-benzoesäure (0,23 mmol) wird in CH₂Cl₂ (15 ml) gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit (COCl)₂ (2,27 mmol) und DMF (1 Tropfen) versetzt. Das Gemisch wird 30 min bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand in Et₂O (2 ml)-AcOEt (5 ml) gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit NH₄OH (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 11 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Reaktionsgemisch mit AcOEt und Wasser verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert wird. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und gesättigtem wässrigem NaHCO₃ gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (AcOEt) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,16 (n-Hexan:AcOEt = 2:3). ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,87-1,33 (m, 6H), 1,54-1,79 (m, 7H), 4,19 (t, 2H), 4,24 (s, 2H), 5,71 (br s, 1H), 6,02 (br s, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,82 (d, 2H), 8,86 (s, 1H).
Beispiele 175 bis 178
Durch Wiederholung der in den Beispielen 172 bis 174 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis K) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 17 identifiziert sind.
Tabelle 17
Beispiel 179: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-[4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrim idin-2-carbonitril
5-Brom-4-(2-cyclohexylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril (0,3 mmol) und 1-(4-Prop-2-inylphenyl)-pyrrolidin-2-on (0,3 mmol) werden in 3 ml DMF gelöst. Sodann wird das Gemisch durch Verdampfung und Spülung mit Stiffstoff unter Rührung einige Male von Gas befreit. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit (Ph₃P)PdCl₂ (0,015 mmol), Cul (0,03 mmol) und Et₃N (0,6 mmol) versetzt und 16 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C erhitzt. Sodann wird das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und die wässrige Schicht zweimal mit AcOEt extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft werden. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt:Hexan (1:1) wird die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,91-1,01 (m, 2H), 1,14-1,28 (m, 4H), 1,66-1,76 (m, 7H), 2,14-2,22 (m, 2H), 2,63 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 4,15 (s, 2H), 4,17-4,21 (m, 2H), 6,30 (2, 1H), 7,20 (d, 2H), 7,61-7,63 (m, 2H), 8,84 (s, 1H).
Beispiele 180 bis 193
Durch Wiederholung der im Beispiel 179 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele M bis O) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 18 identifiziert sind.
Tabelle 18
Beispiel 194: 6-(4-Chlorbenzyl)-7-(2-p-tolylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-(4-Chlorbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (68 mg, 250 mmol) in DMF (3 ml) wird mit K₂CO₃ (40 mg, 0,29 mmol) und 1-(2-Bromethyl)-4-methylbenzol (100 mg, 0,50 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießung von Wasser wird das erhaltene Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Ektrake werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende chromatographische Reinigung über eine Silicagelsäule (n-Hexan:AcOEt = 3:1) wird die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 2,33 (s, 3H), 2,99 (t, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,81 (d, 2H), 6,95 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 8,84 (s, 1H).
Beispiele 195 bis 200
Durch Wiederholung der im Beispiel 194 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele P bis S) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 19 identifiziert sind.
Tabelle 19
Beispiel 201: 6-(4-Chlorbenzyl)-7-(2-cyclopentylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-(4-Chlorbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (270 mg, 1,00 mmol), 2-Cyclopentylethanol (140 mg, 1,20 mmol) und Ph₃P (310 mg, 1,20 mmol) in THF (3 ml) wird tropfenweise mit DEAD (190 mg, 1,10 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter einer Stick stoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Konzentration erhaltene Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 3:1) und dann durch eine RP-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,09-1,12 (m, 2H), 1,24-1,70 (m, 7H), 1,74-1,80 (m, 2H), 4,16 (s, 2H), 4,17 (t, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,14 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,85 (s, 1H).
Beispiele 202 bis 210
Durch Wiederholung der im Beispiel 201 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele P bis T) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 20 identifiziert sind.
Tabelle 20
Beispiel 211: 7-(3,3-Dimethylbutyl)-6-styryl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
7-(3,3-Dimethylbutyl)-6-hydroxymethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril wird in CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird bei 0°C mit Periodinan nach Dess-Martin versetzt und dann gerührt. Nach Verdünnung mit H₂O wird das Gemisch zweimal mit AcOEt extrahiert und mit Kochsalzlösung gewaschen. Sodann erfolgt eine Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel mit AcOEt/Hexan, wodurch 7-(3,3-Dimethylbutyl)-6-formyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril erhalten wird. Dieser Aldehyd wird dann in THF gelöst. Die Lösung wird mit Benzylphosphonsäurediethylester und Natriumhydrid versetzt, und die erhaltene Lösung wird gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit H₂O abgeschreckt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Durch anschließende Blitzchromatographie unter Verwendung von Silicagel und AcOEt-Hexan wird die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,99 (s, 9H), (m, 2H), 3,80 (q, 2H), 4,16-4,21 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 7,24-7,26 (m, 4H), 8,87 (s, 1H).
Beispiel 212: 7-(3,3-Dimethylbutyl)-6-phenethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Das Produkt von Beispiel 211 wird in MeOH gelöst. Die Lösung wird durch mehrmaliges Eindampfen und Spülen mit Stickstoff unter Rührung von Gas befreit. Nach Zusatz von Pd/C (mmol) wird das Reaktionsgemisch durch mehrmalige Eindampfung und Spülung mit Wasserstoff unter Rührung von Gas befreit. Hierauf wird die Suspension unter Wasserstoff kräftig gerührt. Nach 2 h wird das Gemisch durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat eingeengt. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt-Hexan wird die Titelverbindung erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,03 (s, 9H), 1,55-1,59 (m, 2H), 3,12 (s, 4H), 4,15-4,20 (m, 2H), 6,43 (s, 1H), 7,19-7,21 (m, 1H), (m, 2H), 8,85 (s, 1H).
Beispiel 213
Durch Wiederholung der in den Beispielen 211 und 212 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele P bis T) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 21 identifiziert sind.
Tabelle 21 (R'' steht für 3,3-Dimethyl-1-butyl)
Beispiel 214: 6-(4-Aminobenzyl)-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
5-Brom-4-(3,3-dimethylbutylamino)-pyrimidin-2-carbonitril und (4-Prop-2-inylphenyl)-carbaminsäure-tert-butylester werden in DMF gelöst. Das Gemisch wird durch mehrmalige Eindampfung und Spülung mit Stickstoff unter Rührung von Gas befreit. Sodann wird das Reaktionsgemisch mit (Ph₃P)PdCl₂, Cul und Et₃N versetzt und unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird die wässrige Schicht zweimal mit AcOEt extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mehrmals mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt werden. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird tropfenweise mit TFA versetzt und dann einige h gerührt. Nach Verdünnung mit H₂O wird das Gemisch zweimal mit AcOEt extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte mit Kochsalzlösung gewaschen werden. Durch anschließende Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt/Hexan wird die Titelverbindung als ein gelber Feststoff erhalten. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,00 (s, 9H), 3,67 (s, 2H), 4,06 (s, 2H), 4,16-4,20 (m, 2H), 6,31 (s, 1H), 6,65-6,67 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 8,83 (s, 1H).
Beispiel 215: 6-(4-Aminobenzyl)-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Das Amin von Beispiel 214 wird in CH₂Cl₂ gelöst. Die Lösung wird bei Raumtemperatur mit 2-Methoxyethansulfonylchlorid und Pyridin versetzt. Nach Rührung während einiger h bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit H₂O verdünnt. Sodann wird das Gemisch zweimal mit AcOEt extrahiert, worauf die vereinigten organischen Extrakte über Na₂SO₄ getrocknet werden. Anschließend erfolgt eine Blitzchromatographie über Silicagel unter Verwendung von AcOEt/Hexan, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,99 (s, 9H), 3,22 (t, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,84 (t, 2H), 4,16-4,21 (m, 4H), 6,33 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,23-7,26 (m, 2H), 8,86 (s, 1H).
Beispiele 216 bis 218
Durch Wiederholung der in den Beispielen 214 und 215 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis T) werden die Verbindungen der folgenden Formel 3 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 22 identifiziert sind.
Tabelle 22
Beispiel 219: 3-[2-Cyano-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-benzoesäure
Eine Lösung von 7-(3,3-Dimethylbutyl)-6-(3-formylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril wird in THF/H₂O gelöst und bei einer Temperatur von 0°C mit NaClO₂ und NH₂SO₃H in THF/H₂O umgesetzt, wodurch die gewünschte Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,98 (s, 9H), 1,40-1,45 (m, 2H), 24,26-4,30 (m, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,65 (s, 1H), 7,57-7,64 (m, 2H), 7,95-7,96 (m, 2H), 9,13 (s, 1H).
Beispiel 220: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-[3-(2,5-dioxoimidazolidin-1-ylmethyl)-benzyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(3-hydroxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (31 mg, 0,77 mmol) in CH₂Cl₂ (0,5 ml) wird mit Ph₃P (24 mg, 0,092 mmol) und CBr₄ (33 mg, 0,093 mmol) umgesetzt. Nach einer Rührung während 30 min bei Raumtemperatur erfolgt ein weiterer Zusatz von Ph₃P (29 mg, 0,11 mmol) und CBr₄ (40 mg, 0,12 mmol). Sodann wird das Reaktionsgemisch 20 min bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 5:1) gereinigt, wodurch das entsprechende Bromid erhalten wird. Eine Lösung dieses Bromids (14 mg, 0,030 mmol) in DMF (0,3 ml) wird mit Hydantoin (4 mg, 0,040 mmol) und K₂CO₃ (5 mg, 0,036 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Gemisch mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 2:3 bis 1:2) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 2,95 (t, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,65 (s, 2H), 5,23 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,87 (s, 1H).
Beispiele 221 bis 225
Durch Wiederholung der im Beispiel 220 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele P bis T) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 23 identifiziert sind.
Tabelle 23
Beispiel 226: 6-(4-Chlor-3-hydroxymethylbenzyl)-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von (5-Brom-2-chlorphenyl)-methanol (272 mg, 1,23 mmol) und Bis-(pinacolat)-diboron (343 mg, 1,35 mmol) in DMSO (7 ml) wird mit KOAc (362 mg, 3,69 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (50 mg, 0,062 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 9 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt. Nach Verdünnung mit Ether wird das Gemisch zweimal mit Wasser und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 5:1) gereinigt, wodurch der entsprechende Boronester erhalten wird. Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (88 mg, 0,234 mmol) und des erwähnten Boronesters (126 mg, 0,469 mmol) in THF (1,5 ml) wird mit Cs₂CO₃ (115 mg, 0,353 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (19 mg, 0,023 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C gerührt. Sodann wird das Gemisch durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 2:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,25 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,98 (t, 1H), 3,00 (t, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,77 (d, 2H), 6,19 (s, 1H), 8,87 (dd, 2H), 6,95 (dd, 1H), 7,22-7,25 (m, 3H), 7,32 (d, 1H), 8,86 (s, 1H).
Beispiele 227 und 228
Durch Wiederholung der im Beispiel 226 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis T) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 24 identifiziert sind.
Tabelle 24
Beispiel 229: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(3-oxo-3-piperidin-1-ylpropyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung des Alkins (71 mg, 0,43 mmol) und des Cyanopyrimidins (110 mg, 0,36 mmol) in DMF (2 ml) wird mit Et₃N (0,15 ml, 1,08 mmol), Cul (6,8 mg, 0,036 mmol) und Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (13 mg, 0,019 mmol) versetzt. Der Kolben wird evakuiert, mit Stickstoff rückgefüllt und dann 2 h bei 80°C gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 2:1) gereinigt, wodurch das Kupplungsprodukt erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Produkts (133 mg) in DMF (1 ml) wird mit 2 Tropfen DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h bei 100°C gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit 1 M wässrigem KHSO₄ und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Saulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 2:1 bis 1:1) und dann durch RP-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 0,95-1,05 (m, 2H), 1,14-1,26 (m, 3H), 1,29-1,37 (m, 1H), 1,54-1,75 (m, 11H), 1,80-1,83 (m, 2H), 2,81 (t, 2H), 3,19 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 4,32 (t, 2H), 6,37 (s, 1H), 8,83 (s, 1H).
Beispiel 230
Durch Wiederholung der im Beispiel 229 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis V) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 24 identifiziert sind.
Tabelle 24
Beispiel 231: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(3-methoxymethylbenzyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 1-Brom-3-methoxymethylbenzol (286 mg, 1,42 mmol) und Bis-(pinacolat)-diboron (397 mg, 1,56 mmol) in DMSO (8 ml) wird mit KOAc (419 mg, 4,27 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (58 mg, 0,071 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 80°C gerührt. Nach Verdünnung mit Ether wird das Gemisch mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 10:1) gereinigt, wodurch der entsprechende Boronester erhalten wird.
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-[2-(4-chlorphenyl)-ethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (83 mg, 0,221 mmol) und des obigen Boronesters (110 mg, 0,443 mmol) in THF (1,6 ml) wird mit Cs₂CO₃ (108 mg, 0,331 mmol), Benzylalkohol (0,046 mmol, 0,445 mmol) und Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂ (18 mg, 0,022 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 1 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei 60°C gerührt. Das Gemisch wird durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat wird unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird zuerst durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 4:1) und dann durch RP-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (CDCl₃), δ (ppm): 1,94-2,01 (m, 2H), 2,42 (t, 2H), 2,96 (t, 2H), 3,24 (t, 2H), 3,77 (s, 2H), 4,36 (t, 2H), 4,42 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,97-6,98 (m, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 8,86 (s, 1H).
Beispiel 232
Durch Wiederholung der im Beispiel 230 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis X) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 25 identifiziert sind.
Tabelle 25
Beispiel 233: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (80 mg, 0,23 mmol) und 4-Phenylpiperidin-4-ol (41,8 mg, 0,23 mmol) werden in DMF (2 ml) gelöst, und die Lösung wird mit Kaliumcarbonat (63,6 mg, 0,46 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch HPLC mit Umkehrphase gereinigt, wobei Fraktionen gesammelt und dann eingedampft werden. Nach Zusatz von gesättigtem Natriumbicarbonat und Neutralisation wird die Wasserphase mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,30 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,02-1,05 (m, 2H), 1,23-1,40 (m, 3H), 1,71-1,86 (m, 9H), 2,10-2,19 (m, 2H), 2,61 (t, 2H), 2,77-2,79 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 4,43-4,47 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,37 (t, 2H), 7,49 (d, 2H), 8,88 (s, 1H).
Beispiele 234 bis 296
Durch Wiederholung der im Beispiel 233 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis X) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 26 identifiziert sind.
Tabelle 26
Beispiel 297: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-hydroxypiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxopiperidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril wird in Methanol durch Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol reduziert. R_f = 0,15 (n-Hexan:AcOEt = 1:2). NMR (400 MHz, CDCl₃, δ): 0,94-1,09 (m, 2H), 1,15-1,42 (m, 4H), 1,52-1,78 (m, 11H), 1,80-1,94 (m, 4H), 2,21-2,29 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,42 (t, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Beispiel 298: 6-(8-Acetyl-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-ylmethyl)-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-(3,3-dimethylbutyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (440 mg, 1,37 mmol) in DMF (15 ml) wird mit 1-(2,8-Diazaspiro[4,5]dec-8-yl)-ethanonhydrochlorid (Beispiel ZG, 300 mg, 1,37 mmol) und K₂CO₃ (568 mg, 4,11 mmol) sowie mit Triethylamin (5 ml) versetzt. Das Gemisch wird 11 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,05 (s, 9H), 1,53-1,72 (m, 8H), 2,07 (s, 3H), 2,40-2,48 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 2H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,60-3,67 (m, 1H), 3,74-3,82 (m, 2H), 4,40-4,44 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Beispiele 299 bis 330
Durch Wiederholung der im Beispiel 298 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis X und ZA bis ZV) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 27 identifiziert sind.
Tabelle 27
Beispiel 331: 6[3(1-Acetylpiperidin-4-yl)-2-oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylmethyl]-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2-oxo-3-piperidin-4-yl-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressirsäuresalz (141 mg, 0,29 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (395 μl) und Essigsäureanhydrid (60 μl, 0,63 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,95-1,33 (m, 5H), 1,53-1,96 (m, 8H), 2,20 (s, 3H), 2,32-2,41 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 1H), 3,22-3,29 (m, 1H), 4,01-4,11 (m, 1H), 4,40-4,44 (m, 2H), 4,54-4,60 (m, 1H), 4,87-4,91 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,54 (s, 1H), 6,96-7,17 (m, 4H), 8,88 (s, 1H).
Beispiel 332: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-[3-(1-methansulfonylpiperidin-4-yl)-2-oxo-2, 3-dihydrobenzoimidazol-1-ylmethyl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2-oxo-3-piperdin-4-yl-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz (141 mg, 0,29 mol) in Dichlormethan (2 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (395 μl) und Essigsäureanhydrid (60 μl, 0,77 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,93-1,01 (m, 2H), 1,13-1,33 (m, 3H), 1,54-1,78 (m, 8H), 1,95-2,04 (m, 2H), 2,52-2,63 (m, 2H), 2,87-2,93 (m, 5H), 4,03-4,06 (m, 2H), 4,40-4,44 (m, 2H), 4,50-4,56 (m, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,53 (s, 1H), 6,97-7,24 (m, 4H), 8,88 (s, 1H).
Beispiel 333: 6-(8-Acetyl-4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(4-oxo-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]dec-3-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz (142 mg, 0,28 mol) in Dichlormethan (2 ml) wird bei 0°C mit Triethylamin (395 μl) und Essigsäureanhydrid (54 μl, 0,57 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97-1,40 (m, 6H), 1,64-1,82 (m, 9H), 2,14 (s, 3H), 2,37-2,44 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 3,93-4,01 (m, 1H), 4,34-4,38 (m, 2H), 4,56-4,66 (m, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 6,74-6,76 (m, 2H), 6,91-6,95 (m, 1H), 7,23-7,25 (m, 2H), 8,94 (s, 1H).
Beispiel 334: 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-(4-phenylacetylpiperazin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 4-{7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-2-cyano-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl}piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (125 mg, 0,26 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wird mit Trifluoressigsäure (1 ml) versetzt. Nach einer Rührung bei Raumtemperatur während 30 min wird das Lösemittel verdampft, wodurch das 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz erhalten wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
Eine Lösung von 7-[2-(4-Chlorphenyl)-ethyl]-6-piperazin-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in Pyridin (5 ml) wird bei 0°C mit Phenylacetylchlorid (172 μl, 1,30 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 h bei 80°C gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 2,18-2,21 (m, 2H), 2,37-2,39 (m, 2H), 3,09-3,13 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,63-3,65 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 4,55-4,59 (m, 2H), 6,44 (s, 1H), 6,96-6,98 (m, 2H), 7,21-7,33 (m, 7H), 8,89 (s, 1H).
Beispiel 335: 6-(2-Acetyl-2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6. Brommethyl-7(2-cyclohexylethy)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (290 mg, 0,84 mmol) in DMF (17 ml) wird mit 2,8-Diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester (201 mg, 0,84 mmol) und Kaliumcarbonat (138 mg, 1,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wird 14 h unter einer Stickstoffatmosphäre bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und zweimal mit AcOEt extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:AcOEt = 1:1) gereinigt, wodurch der 8-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,8-diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester erhalten wird. R_f = 0,45 (n-Hexan:AcOEt = 1:1).
Eine Lösung von 8-[2-Cyano-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-2,8-diazaspiro[4,5]decan-2-carbonsäure-tert-butylester (300 mg, 0,59 mmol) in Dichlormethan (5 ml) wird mit Trifluoressigsäure (3 ml) versetzt. Nach einer Rührung während 1,5 h bei Raumtemperatur wird das Lösemittel verdampft, wodurch das 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in quantitativer Ausbeute erhalten wird. R_f = 0,10 (CH₂Cl₂:MeOH = 10:1).
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2,8-diazaspiro[4,5]dec-8-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitriltrifluoressigsäuresalz in Pyridin (5 ml) wird bei 0°C mit Essigsäureanhydrid (0,28 ml, 2,90 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, mit Eiswasser abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit H₂O und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Durch Chromatographie über Silicagel wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,00-1,84 (m, 17H), 2,04 (s, 3H), 2,33-2,56 (m, 4H), 3,25-3,35 (m, 2H), 3,47-3,53 (m, 2H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,38-4,43 (m, 2H), 6,49 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Beispiel 336: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-indol-1-ylmethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(2,3-dihydroindol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (NVP-TAC583, 167 mg, 0,481 mmol) in Toluol (1,5 ml) wird mit MnO₂ (487 mg) versetzt. Nach 1 h erfolgt ein weiterer Zusatz von MnO₂ (430 mg), wobei das Gemisch 36 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Sodann wird das Gemisch mit weiterem MnO₂ (430 mg) versetzt und das Ganze anschließend während 2 h auf 50°C erhitzt. Anschließend wird das Gemisch durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 5:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ: 0,77-0,84 (m, 2H), 1,06-1,14 (m, 4H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,60-1,63 (m, 5H), 4,29 (t, 2H), 5,84 (s, 2H), 6,38 (s, 1H), 6,56 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 9,05 (s, 1H). R_f = 0,47 (n-Hexan:EtOAc = 1:1).
Beispiel 337: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-(6-fluorindol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 6-Fluor-1H-indol (147 mg, 1,09 mml) in THF (3 ml) wird bei 0°C mit NaH (60%, 48 mg, 1,20 mmol) versetzt. Nach einer Rührung während 20 min bei 0°C erfolgt ein Zusatz von Propargylbromid (0,1 ml, 1,33 mmol), worauf das Gemisch 11 h bei 0°C bis Raumtemperatur gerührt wird. Sodann wird die Reaktion durch Zusatz von Wasser abgeschreckt und das Gemisch mit Ether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 10:1) gereinigt, wodurch das Propargylindol erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Propargylindols (82 mg, 0,473 mmol) und des 5-Brom-4-(2-cyclohexylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitrils (140 mg, 0,453 mmol) in DMF (DMF 1,7 ml) wird mit Et₃N (0,19 ml, 1,37 mmol), Cul (9,0 mg, 0,047 mmol) und Pd(Ph₃P)₂Cl₂ (16 mg, 0,023 mmol) versetzt. Der Kolben wird evakuiert und mit Stickstoff rückgefüllt und dann 70 min bei 80°C gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 4:1) gereinigt, wodurch das Kupplungsprodukt erhalten wird.
Eine Lösung dieses Produktes (105 mg) in DMF (1 ml) wird mit 1 Tropfen DMF versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 100°C gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit 1 M wässrigem KHSO₄ und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Saulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 4:1 bis 1:1) gereinigt und dann durch Verreibung mit Ether/n-Hexan behandelt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 0,75-0,83 (m, 2H), 1,04-1,14 (m, 4H), 1,22-1,28 (m, 2H), 1,59-1,61 (m, 5H), 4,27 (t, 2H), 5,80 (s, 2H), 6,39 (s, 1H), 6,57 (t, 1H), 6,91 (dt, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 9,05 (s, 1H). R_f = 0,55 (n-Hexan:EtOAc = 1:1).
Beispiel 338: 7-[2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-ethyl]-6-(3-trifluormethyl-2,5-dihydropyrrol-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 3-Oxopyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (2,71 g, 14,7 mmol) in THF (50 ml) wird der Reihe nach bei 0°C mit CF₃TMS (2,4 ml, 16,2 mmol) und TRAF (1,0 M in THF, 0,8 ml, 0,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zuerst 20 min bei 0°C und dann 9 h bei Raumtemperatur gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von gesättigtem wässrigem NH₄Cl und von TRAF abgeschreckt. Das Gemisch wird mit Ether extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden der Reihe nach mit 1 M wässrigem KHSO₄, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch das Produkt erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Produkts in Pyridin (50 ml) wird mit SOCl₂ (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 min bei 100°C gerührt und dann mit Ether verdünnt. Hierauf wird das Gemisch der Reihe nach mit 1 M wässrigem KHSO₄, Wasser, gesättigtem wässrigem NaHCO₃, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über MgSO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum ein geengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 20:1) gereinigt, wodurch der 3-Trifluormethyl-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester erhalten wird.
Der obige Ester (105 mg, 0,443 mmol) wird mit 4 N HCl-EtOAc (1 ml) behandelt, worauf das Gemisch unter Vakuum eingeengt und so das Hydrochlorid erhalten wird.
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (76 mg, 0,193 mmol) in DMF (1,0 ml) wird mit dem obigen Hydrochlorid und mit K₂CO₃ (138 mg, 1,00 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 11 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 4:1 bis 3:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,48 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 3,19 (t, 2H), 3,60-3,64 (m, 4H), 3,81 (s, 2H), 4,62 (t, 2H), 6,31 (q, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,96-7,08 (m, 3H), 8,91 (s, 1H).
Beispiel 339: 7-[2-(4-Chlor-2-fluorphenyl)-ethyl]-6-(3-trifluormethylpyrrolidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Ein Gemisch von 3-Trifluormethyl-2,5-dihydropyrrol-1-carbonsäure-tert-butylester (764 mg, 3,22 mmol) und 10% Pd auf Kohle (460 mg) in EtOH (10 ml) wird 19 h bei Raumtemperatur unter einem H₂-Druck von 1 atm gerührt. Das Gemisch wird durch einen Celitbausch filtriert und das Filtrat unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 15:1) gereinigt, wodurch das Produkt erhalten wird.
Das obige Produkt wird 1 h bei Raumtemperatur mit 4 N HCl-EtOAc behandelt, wodurch das Hydrochlorid erhalten wird.
Eine Lösung von 6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (75 mg, 0,190 mmol) in DMF (1,0 ml) wird mit dem obigen Hydrochlorid (62 mg, 0,353 mmol) und mit K₂CO₃ (176 mg, 1,27 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnung mit EtOAc wird das Gemisch mit Wasser (zweimal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Silicagel (n-Hexan:EtOAc = 4:1 bis 3:1) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,36 (n-Hexan:AcOEt = 1:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1,91-1,99 (m, 1H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 3H), 2,78 (t, 1H), 2,82-2,92 (m, 1H), 3,16 (t, 2H), 3,63 (d, 2H), 4,61 (t, 2H), 6,49 (s, 1H), 6,97-7,08 (m, 3H), 8,90 (s, 1H).
Beispiel 340: 1-[2-Cyano-7-(3-ethylheptyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-6-ylmethyl]-piperidin-4-carbonsäurephenylamid
Eine Lösung von Piperidin-4-carbonsäure (1 g, 7,7 mmol) in 1,4-Dioxan (10 ml), Wasser (5 ml) und 1 N wässrigem NaOH (8 ml) wird mit einer Lösung von Boc₂O (1,86 g, 8,5 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Zusatz von 10%iger wässriger Citronensäure angesäuert. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wird über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert, wodurch die gewünschte Säure erhalten wird.
Eine Lösung der obigen Säure (1,64 g, 7,2 mmol), Anilin (745 mg, 8 mmol) und HOBt (990 mg, 7,3 mmol) in DMF (10 ml) wird mit WSCD (1,13 g, 7,3 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Eingießen von Wasser wird das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch HPLC (n-Hexan:EtOAc) gereinigt, wodurch das gewünschte Amid erhalten wird.
Eine Lösung des obigen Amids (1,63 g, 5,4 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) und THF (10 ml) wird mit 4 N HCl-Dioxan (5 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der erhaltene weiße Niederschlag wird durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und getrocknet, wodurch das gewünschte Hydrochlorid erhalten wird.
Eine Lösung von 6-Chlormethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (85 mg, 0,28 mmol) in DMF (3 ml) wird mit dem obigen Hydrochlorid (72 mg, 0,30 mmol) und mit K₂CO₃ (83 mg, 0,60 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Eingießen von Wasser wird das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch RP-HPLC gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,53 (CH₂Cl₂:Aceton = 9:1). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,98-1,08 (m, 2H), 1,18-1,27 (m, 3H), 1,30-1,42 (m, 1H), 1,67-1,78 (m, 4H), 1,82-1,97 (m, 7H), 2,13-2,18 (m, 2H), 2,25-2,31 (m, 1H), 2,96 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,42-4,46 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 7,11 (br, 2H), 7,32 (t, 2H), 7,50 (d, 2H), 8,88 (s, 1H).
Beispiel 341: 6-Azepan-1-ylmethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von 5-(3-Azepan-1-yl-prop-1-inyl)-4-(2-cyclohexylethylamino)-pyrimidin-2-carbonitril (0,27 mmol) in DMF (10 ml) wird bei Raumtemperatur mit DBU (0,40 mmol) versetzt, 3 h bei 100°C gerührt und dann in Wasser gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit H₂O gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingedampft. Der Rückstand wird durch Saulenchromatographie über Silicagel (AcOEt) gereinigt, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,97-1,06 (m, 2H), 1,15-1,42 (m, 4H), 1,68 (br s, 8H), 1,58-1,85 (m, 7H), 2,64 (br s, 4H), 3,79 (s, 2H), 4,46 (t, 2H), 6,48 (s, 1H), 8,86 (s, 1H).
Beispiel 342
Durch Wiederholung der im Beispiel 341 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis ZZ) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 28 identifiziert sind.
Tabelle 28
Beispiel 343: 7-(2-Cyclohexylethyl)-6-((R)-3-methoxypyrrolidin-1-ylmethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril
Eine Lösung von (R)-3-Methoxypyrrolidinhydrochlorid (Stufe 343.3, 46 mg, 0,34 mmol) und 6-Brommethyl-7-(2-cyclohexylethyl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-carbonitril (117 mg, 0,34 mmol) in DMF (2 ml) wird mit Kaliumcarbonat (130 mg, 1,02 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Chromatographie über Silicagel (Eluens n-Hexan:Ethylacetat = 4:1, 2:1, 1:1) wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,30 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:2). ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0,95-1,04 (m, 2H), 1,16-1,38 (m, 5H), 1,52-1,53 (m, 2H), 1,64-1,87 (m, 9H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,52-2,60 (m, 2H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,79-2,83 (m, 1H), 3,81-3,82 (d, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 4,37-4,41 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 8,87 (s, 1H).
Stufe 343.1: (R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
(R)-1-Benzylpyrrolidin-3-ol (1,5 g, 8,24 mol), Di-t-butyldicarbonat (2,2 g, 9,9 mmol) und 5% Pd/C (0,2 g) in einem 100 ml Kolben, wird bei Umgebungstemperatur mit MeOH:Ethylacetat (10 ml:10 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 15 h bei Raumtemperatur unter H₂ gerührt. Die Katalysatoren werden durch Filtration entfernt. Sodann wird MeOH und Ethylacetat verdampft, wodurch ein rohes öliges Produkt erhalten wird. Durch Chromatographie über Silicagel (Eluens: Dichlormethan und 2% MeOH in Dichlormethan) wird die Titelverbindung erhalten. R_f = 0,45 (Dichlorethan:MeOH = 9:1).
Stufe 343.2: (R)-3-Methoxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester
Eine Suspension von NaH (98 mg, 2,46 mmol) in DMF (10 ml) wird bei 0°C mit (R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (460 mg, 2,46 mmol) versetzt. Das Gemisch wird bei 0°C mit Methyliodid (0,19 ml, 3,0 mmol) versetzt und 2 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Eiswasser abgeschreckt und AcOEt extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wodurch die Titelverbindung erhalten wird. R_f = 0,45 (n-Hexan:Ethylacetat = 2:1).
Stufe 343.3: (R)-3-Methoxypyrrolidinhydrochlorid
(R)-3-Methoxypyrrolidin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,2 g, 0,99 mmol) wird bei 0°C mit 4 N HCl in Dioxan (0,75 ml, 3,0 mmol) versetzt. Das Gemisch wird über Nacht 1 h bei Raumtemperatur gerührt.
Das Lösemittel wird entfernt und der ölige Rückstand getrocknet, wodurch rohes (R)-3-Methoxypyrrolidinhydrochlorid erhalten wird.
Beispiel 344
Durch Wiederholung der im Beispiel 343 beschriebenen Verfahren, aber unter Anwendung geeigneter Ausgangsmaterialien (unter Einschluss der Ausgangsmaterialien der Beispiele A bis ZZ) werden die Verbindungen der folgenden Formel 2 hergestellt, die in der folgenden Tabelle 29 identifiziert sind.
Tabelle 29
Beispiel 345: Weichgelatinekapseln
Es werden 5000 Weichgelatinekapseln, die als Wirkstoff jeweils 0,05 g einer der Verbindungen der Formel I enthalten, wie sie in den vorhergehenden Beispielen genannt sind, wie folgt hergestellt: Zusammensetzung

Wirkstoff 250 g

Lauroglycol 2 l
Herstellungsverfahren
Der pulverisierte Wirkstoff wird in Lauroglykol^® (Propylenglycollaurat, Gattefossé S. A., Saint Priest, Frankreich) suspendiert und in einem Nasspulverisator unter Bildung einer Teilchengröße von etwa 1 bis 3 μm vermahlen. Anteile von jeweils 0,419 g dieses Gemisches werden mittels einer Kapselfüllmaschine in Weichgelatinekapseln eingeführt.
Beispiel 346: Biologische Aktivität
Einzelne exemplarische IC₅₀ Werte für die Inhibition von humanem Kathepsin-S für Verbindungen der Formel I, wie sie beim oben beschriebenen in vitro Assay mit Kathepsin-S bestimmt worden sind, sind der folgenden Tabelle zu entnehmen: Tabelle 30

Beispiel IC₅₀ Werte (μmol/l)

54 0,032

169 0,030

175 0,0051

179 0,035

193 0,0041

278 0,033

335 0,048

Claims

Pyrrolopyrimidin der Formel I
worin Y für -(CH₂)_t-O- oder -(CH₂)_r-S- steht, p für 1 oder 2 steht, r für 1, 2 oder 3 steht, t für 1, 2 oder 3 steht, R₁ steht für (h) Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch (α) Halogen, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Alkyl-C(O)-NH-, Cycloalkyl-C(O)-NH-, Alkyl-C(O)-N(alkyl)-, Formyl, Alkyl-C(O)-, Alkyl-S(O)₂-NH-, CF₃-Alkyl-S(O)₂-NH-, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, N-Alkylpiperazinylcarbonyl, Piperidinyl, 1-(Alkylcarbonyl)-piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Alkylcarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl, Piperazinyl, Alkylpiperazinyl, Alkylcarbonylpiperazinyl, Cycloalkylcarbonylpiperazinyl, Alkoxycarbonylpiperazinyl, Alkyl-SO₂-piperazinyl, Diazacycloheptyl, Alkylcarbonyldiazacycloheptyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder 3,3-Dialkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, (β) R₃-Alkyl, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl-N(alkyl)-, Alkyl-NH-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl, 2,4-Dioxa-5,5-(dialkyl)-oxazolidin-3-yl oder R₄R₅N-C(O)- steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen, oder (γ) R₆R₇N-C(O)-, worin R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkylalkyl, CF₃-Alkyl oder Pyridylalkyl stehen, (i) Pyridyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen oder Alkyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen, (j) Pyrimidyl, (k) Indolyl, das mono- oder disubstituiert ist durch Alkyl-C(O)-NH-alkyl, (l) 2-(Alkyl)-benzothiazolyl, (m) einen Rest der folgenden Subformel Ia
worin R₈ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₉ für Wasserstoff oder Alkyl steht und m für 1, 2, 3 oder 4 steht, oder (n) einen Rest der folgenden Subformel Ib
worin R₁₀ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₁₁ für Wasserstoff oder Alkyl steht, und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, R₂ für Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder für Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für O steht und R₁ ausgewählt ist aus 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-3-pyridyl, 6-Chlor-3-pyridyl, 2-Chlor-4-pyridyl, 2-Trifluormethyl-4-pyridyl, 2-Difluormethyl-4-pyridyl, 4-Acetyl-1-piperazinylphenyl, 4-Methyl-1-piperazinylmethylphenyl, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für S steht und R₁ für 4-Pyridyl steht, oder Y für -(CH₂) oder -CH=CH- steht, j für 1 oder 2 steht, p für 1 oder 2 steht, R₁ steht für (c) Thienyl, Thiazolyl oder 1-Piperidinylcarbonyl, oder (d) Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch (i) Alkoxy, H₂N-C(O)-, 4-(Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder Halogen, (ii) R₁₂-O-C(O)-, worin R₁₂ für Wasserstoff oder Alkyl steht, (iii) R₁₃NH-, worin R₁₃ für Wasserstoff oder einen Rest R₁₄-Alkyl-Z- steht, worin Z für CO, SO oder SO₂ steht und R₁₄ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder Alkoxy steht, oder (iv) R₁₅-Alkyl, worin R₁₅ für Wasserstoff, Hydroxy, Alkoxy, 1-Pyrrolidinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl oder Alkyl-N(R₁₆)-, worin R₁₆ für Wasserstoff oder Alkyl steht, und R₂ steht für (a) Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Alkenyl, Indanyl, Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder Alkyl, Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder Alkyl, (b) Cycloalkyl, oder (c) Alkylcarbonyl, mit der Maßgabe, dass, falls Y für CH₂ steht, R₁ für 4-Chlorphenyl steht und p für 1 steht, R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, 2-Methylpropyl oder 2-Ethylpropyl steht, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn p für 1 steht, Y für CH₂ steht und R₁ steht für Thienyl, Phenyl, Methoxyphenyl, Propoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Butylphenyl, Hydroxymethylphenyl, 4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-ylmethyl)-phenyl, 4-(Methylsulfonylamino)-phenyl, 4-(n-Butylsulfonylamino)-phenyl, 4-(Ethylsulfonylamino)-phenyl, 4-(n-Propylsulfonylamino)-phenyl, 4-(Isopropylsulfonylamino)-phenyl, 4-Aminophenyl, 4-(Acetylamino)-phenyl, 4-(Butanoylamino)-phenyl oder 4-(Diethylaminomethyl)-phenyl, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1-Methylethyl steht, wenn p für 1 steht, Y für CH₂ steht und R₁ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch 4-Acetyl-1-piperazinyl, oder Y für -(CH₂)_f- steht, f für 1 oder 2 steht, p für 1 steht, R₁ steht für (a) 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, Alkyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Dialkyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Halogen-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, Imidazolyl, Alkylimidazolyl, Dihalogenimidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, Alkylimidazolidin-2,5-dion-1-yl, Trifluormethyl-3,4-pyrrolin-1-yl, Pyrrolidinyl, Alkyl-1-pyrrolidinyl, Dialkylpyrrolidinyl, Alkoxypyrrolidinyl, Alkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, Dialkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, Halogen-1-pyrrolidinyl, Dihalogen-1-pyrrolidinyl, Dihalogen-1-piperidinyl, Triazolyl, Nitrotriazolyl, Phenylimidazolyl, Tetrazolyl, Benzo[b]imidazolyl, (1-(Alkyl-SO₂)-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazolyl, 3-(Alkylcarbonyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazolyl, Indolyl, Halogen-1-indolyl, 1,3-Dihydro-2-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1-indolyl, 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiazolyl, Dialkoxy-1,2,3,4-tetrahydrochinolin oder Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (b) einen Rest der folgenden Substruktur Ic
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin X für -O-, -(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈- oder -NR₁₈ steht, worin s für 0, 1 oder 2 steht, R₁₇ und R₁₈ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Alkyl, Phenylalkylcarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, Pyridyl, Piperidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder Alkoxy, oder, wenn X für CR₁₇R₁₈ steht, dann R₁₇ und R₁₈ zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe HO-C(O)-CH= bilden, und R₂₃, R₂₄, R₂₅ und R₂₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und Alkyl, (c) einen Rest der folgenden Substruktur Id
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin k für 0, 1 oder 2 steht, A für CH₂ oder eine Bindung steht, B für CH₂ oder Carbonyl steht, D für CH₂ oder Carbonyl steht, E für CH₂ oder NR₂₂ steht, G für CH₂ oder eine Bindung steht, Q für CH₂ oder Carbonyl steht, T für CH₂ oder NR₂₉ steht, R₁₉ für Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl, Alkylcarbonyl oder Alkyl-SO₂- steht, R₂₂ für Wasserstoff oder Alkyl steht und R₂₉ für Phenyl steht, (d) einen Rest der folgenden Substruktur Ie
die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin R₂₇ für Alkyl oder Alkylcarbonyl steht und R₂₈ für Wasserstoff, Alkoxy oder Halogen steht, oder (e) NR₂₀R₂₁, worin R₂₀ und R₂₁ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Hydroxy, und Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch 1,2,3-Thiadiazolyl, mit der Maßgabe, dass R₂₀ und R₂₁ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, und R₂ für Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder für Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn (a) R₁ für Benzo[b]imidazol-1-yl, 1-Imidazolyl, 4,5-Dichlor-1-imidazolyl, 2-(C₁-C₄-Alkyl)-1-imidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 2H-1,2,3-Triazol-2-yl, 3-Nitro-1H-1,2,4-triazol-1-yl, 2H-Tetrazol-2-yl oder 1H-Tetrazol-1-yl steht, oder wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für NR₁₈ steht und R₁₈ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, 4-Pyridyl, 1-Piperidinyl, Phenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl steht, (b) R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für -(CH₂)-CR₁₇R₁₈- steht, s für 0 steht und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Hydroxyl und Phenyl, das monosubstituiert ist durch Chlor, oder R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methoxyphenyl und N-Phenylcarbamoyl, oder (c) R₁ für einen Rest der Substruktur Id steht, k für 1 steht, A für eine Bindung steht, E für NR₂₂ steht, R₂₂ für Wasserstoff steht, G, Q und T für CH₂ stehen, B und D für Carbonyl stehen und R₁₉ für Methyl, n-Propyl oder Isobutyl steht, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 2-Methylpropyl steht, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Id steht, k für 1 steht, A für eine Bindung steht, E für NR₂₂ steht, R₂₂ für Wasserstoff steht, G, Q und T für CH₂ stehen, B und D für Carbonyl stehen und R₁₉ für Methyl steht, oder, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für -(CH₂)₅-CR₁₇R₁₈- steht, s für 0 steht, und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff und Phenyl, das monosubstituiert ist durch Methoxy, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1-Methylethyl steht, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für NR₁₈ steht und R₁₈ für Methoxyphenyl oder Ethoxyphenyl steht, oder X für CR₁₇R₁₈ steht, und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methoxyphenyl, oder ein N-Oxid oder ein Tautomer hiervon, oder ein Salz eines solchen Pyrrolopyrimidins, eines N-Oxids oder eines Tautomers hiervon.
Pyrrolopyrimidin der Formel I nach Anspruch 1, worin Y für -CH₂-O- oder -CH₂-S- steht, p für 1 steht, R₁ steht für (o) Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch (α) Halogen, Carboxy, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-NH-, C₃-C₄-Cycloalkyl-C(O)-NH-, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-N(C₁-C₄-alkyl)-, Formyl, C₁-C₄-Alkyl-C(O)-, C₁-C₄-Alkyl-S(O)₂-NH-, CF₃-C₁-C₃-Alkyl-S(O)₂-NH-, 1-Pyrrolidinylcarbonyl, 1-Piperidinylcarbonyl, 4-Morpholinylcarbonyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl, 4-Piperidinyl, 1-Piperidinyl, 1-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-4-piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl, 1-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl, 1-Piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₃-C₅-Cycloalkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkoxycarbonyl)-1-piperazinyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl-SO₂)-1-piperazinyl, 1,4-Diazacyclohept-1-yl, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1,4-diazacyclohept-1-yl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder 3,3-Di-(C₁-C₄-alkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl, (β) R₃-C₁-C₄-Alkyl, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxyl, Carboxy, C₁-C₄-Alkyl-N(C₁-C₄-alkyl)-, C₁-C₄-Alkyl-NH-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1-piperazinylcarbonyl, 2,4-Dioxa-5,5-(di-C₁-C₄-alkyl)-oxazolidin-3-yl oder R₄R₅N-C(O)- steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl stehen, oder (γ) R₆R₇N-C(O)-, worin R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₅-C₇-Cycloalkyl-C₁-C₄-alkyl, CF₃-C₁-C₃-Alkyl oder Pyridyl-C₁-C₄-alkyl stehen, (p) Pyridyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkyl, das di- oder trisubstituiert ist durch Halogen, (q) Pyrimidyl, (r) Indolyl, das monosubstituiert ist durch C₁-C₄-Alkyl-C(O)-NH-C₁-C₄-alkyl, (s) 2-(C₁-C₄-Alkyl)-benzothiazolyl, (t) einen Rest der Subformel Ia worin R₈ für Wasserstoff steht, R₉ für Wasserstoff steht und m für 2 oder 3 steht, oder (u) einen Rest der Subformel Ib worin R₁₀ für Wasserstoff steht, R₁₁ für Wasserstoff steht, und n für 2 oder 3 steht, R₂ für C₁-C₅-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₅-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder disubstituiert ist durch Halogen, oder Phenyl, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für O steht und R₁ ausgewählt ist aus 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-3-pyridyl, 6-Chlor-3-pyridyl, 2-Chlor-4-pyridyl, 2-Trifluormethyl-4-pyridyl, 2-Difluormethyl-4-pyridyl, 4-Acetyl-1-piperazinylphenyl oder 4-Methyl-1-piperazinylmethylphenyl, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für S steht und R₁ für 4-Pyridyl steht, oder Y für -CH₂- oder -CH=CH- steht, p für 1 oder 2 steht, R₁ steht für (e) Thienyl, Thiazolyl oder 1-Piperidinylcarbonyl, oder (f) Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch (i) C₁-C₄-Alkoxy, H₂N-C(O)-, 4-(C₁-C₄-Alkylcarbonyl)-1-piperazinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder Halogen, (ii) R₁₂-O-C(O)-, worin R₁₂ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, (iii) R₁₃NH-, worin R₁₃ für Wasserstoff oder einen Rest R₁₄-C₁-C₄-Alkyl-Z- steht, worin Z für CO oder SO₂ steht und R₁₄ für Wasserstoff, Trifluormethyl oder C₁-C₄-Alkoxy steht, und (iv) R₁₅-C₁-C₄-Alkyl, worin R₁₅ für Wasserstoff, Hydroxy, Niederalkoxy, 1-Pyrrolidinyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dialkyloxazolidin-2,4-dion-3-yl oder C₁-C₄-Alkyl-N(R₁₆)- steht, worin R₁₆ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkyl steht, und R₂ steht für (a) C₁-C₇-Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₂-C₃-Alkenyl, Indanyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder disubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkenyl, Phenyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder C₁-C₄-Alkyl, (b) C₃-C₇-Cycloalkyl, oder (c) C₁-C₄-Alkylcarbonyl, mit der Maßgabe, dass, falls Y für CH₂ steht, R₁ für 4-Chlorphenyl steht und p für 1 steht, R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl, 1-Methylethyl, Cyclopropyl, Cyclohexyl, 2-Methylpropyl oder 2-Ethylpropyl steht, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn p für 1 steht, Y für CH₂ steht und R₁ steht für Thienyl, Phenyl, Methoxyphenyl, Propoxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methylphenyl, 4-Ethylphenyl, 4-Butylphenyl, Hydroxymethylphenyl, 4-(5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-ylmethyl)-phenyl, 4-(Methylsulfonylamino)-phenyl, 4-(n-Butylsulfonylamino)-phenyl, 4-(Ethylsulfonylamino)-phenyl, 4-(n-Propylsulfonylamino)-phenyl, 4-(Isopropylsulfonylamino)-phenyl, 4-Aminophenyl, 4-(Acetylamino)phenyl, 4-(Butanoylamino)-phenyl oder 4-(Diethylaminomethyl)-phenyl, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1-Methylethyl steht, wenn p für 1 steht, Y für CH₂ steht und R₁ für Phenyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch 4-Acetyl-1-piperazinyl, oder Y für -CH₂- steht, p für 1 steht, R₁ steht für (a) 1,2,3,6-Tetrahydropyrid-1-yl, 4-(C₁-C₄-Alkyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 4,5-Di(C₁-C₄-alkyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 5-Chlor-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 4-Phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1-yl, 1-Imidazolyl, 2-(C₁-C₄-Alkyl)-1-imidazolyl, 4,5-Dihalogen-1-imidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, 3-(C₁-C₄-Alkyl)-imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 3-Trifluormethyl-3,4-pyrrolin-1-yl, 1-Pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkyl-1-pyrrolidinyl, 3,3-Di(C₁-C₄-alkyl)-1-pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkoxy-1-pyrrolidinyl, 3-C₁-C₄-Alkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, 3,3-Di(C₁-C₄-alkyl)-2-oxo-1-pyrrolidinyl, 3-Halogen-1-pyrrolidinyl, 3,3-Dihalogen-1-pyrrolidinyl, 3,3-Dihalogen-1-piperidinyl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 2H-1,2,3-Triazol-2-yl, 1H-1,2,4-Triazol-1-yl, 3-Nitro-1H-1,2,4-triazol-l-yl, 2-Phenyl-1-imidazolyl, 2H-Tetrazol-2-yl, 1H-Tetrazol-1-yl, Benzo[b]imidazol-1-yl, 3-(1- (C₁-C₄-Alkyl-SO₂)-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazol-1-yl, 3-(1-C₁-C₄-Alkylcarbonyl-4-piperidinyl)-2,3-dihydro-2-oxobenzo[b]imidazol-1-yl, 1-indolyl, 6-Halogen-1-indolyl, 1,3-Dihydro-2-isoindolyl, 2,3-Dihydro-1-indolyl, 2,3-Dihydro-2-oxobenzo[b]thiazol-3-yl, 6,7-Di(C₁-C₄-alkoxy)-1,2,3,4-tetrahydrochinolin, 6-C₁-C₄-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin oder 7-C₁-C₄-Alkoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (b) einen Rest der Substruktur Ic die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin X für -O-, -(CH₂)-CR₁₇R₁₈- oder -NR₁₈ steht, worin s für 0 oder 1 steht, R₁₇ und R₁₈ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkylcarbonyl, Carbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, Cyano, 4-Pyridyl, 1-Piperidinyl und Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch Halogen oder C₁-C₄-Alkoxy, oder, wenn X für CR₁₇R₁₈ steht, dann R₁₇ und R₁₈ zusammen eine Oxogruppe oder eine Gruppe HO-C(O)-CH= bilden, und R₂₃, R₂₄, R₂₅ und R₂₆ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₄-Alkyl, (c) einen Rest der Substruktur Id die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin k für 0 oder 1 steht, A für CH₂ oder eine Bindung steht, B für CH₂ oder Carbonyl steht, D für CH₂ oder Carbonyl steht, E für CH₂ oder NR₂₂ steht, G für CH₂ oder eine Bindung steht, Q für CH₂ oder Carbonyl steht, T für CH₂ oder NR₂₉ steht, R₁₉ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, Phenyl-C₁-C₄-alkyl, C₁-C₄-Alkylcarbonyl oder C₁-C₄-Alkyl-SO₂- steht, R₂₂ für Wasserstoff steht und R₂₉ für Phenyl steht, (d) einen Rest der Substruktur Ie die an das Molekül über das Stickstoffatom gebunden ist, worin R₂₇ für C₁-C₄-Alkyl oder C₁-C₄-Alkylcarbonyl steht und R₂₈ für Wasserstoff, C₁-C₄-Alkoxy oder Halogen steht, oder (e) NR₂₀R₂₁, worin R₂₀ und R₂₁ unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₃-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch Hydroxy, und Phenyl, das unsubstituiert oder monosubstituiert ist durch 1,2,3-Thiadiazol-4-yl, mit der Maßgabe, dass R₂₀ und R₂₁ nicht gleichzeitig für Wasserstoff stehen können, und R₂ für C₁-C₈-Alkyl steht, das unsubstituiert oder substituiert ist durch C₃-C₇-Cycloalkyl, das unsubstituiert oder disubstituiert ist durch Halogen, oder für Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn (a) R₁ für Benzo[b]imidazol-1-yl, 1-imidazolyl, 4,5-Dichlor-1-imidazolyl, 2-(C₁-C₄-Alkyl)-1-imidazolyl, Imidazolidin-2,5-dion-1-yl, 5,5-Dimethyloxazolidin-2,4-dion-3-yl, 1H-1,2,3-Triazol-1-yl, 2H-1,2,3-Triazol-2-yl, 3-Nitro-1H-1,2,4-triazol-1-yl, 2H-Tetrazol-2-yl oder 1H-Tetrazol-1-yl steht, oder wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für NR₁₈ steht und R₁₈ für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Acetyl, 4-Pyridyl, 1-Piperidinyl, Phenyl, Methoxyphenyl, Ethoxyphenyl, Fluorphenyl oder Chlorphenyl steht, (b) R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für -(CH₂)-CR₁₇R₁₈- steht, s für 0 steht und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Hydroxyl und Phenyl, das mo nosubstituiert ist durch Chlor, oder R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff, Methoxyphenyl und N-Phenylcarbamoyl, oder (c) R₁ für einen Rest der Substruktur Id steht, k für 1 steht, A für eine Bindung steht, E für NR₂₂ steht, R₂₂ für Wasserstoff steht, G, Q und T für CH₂ stehen, B und D für Carbonyl stehen und R₁₉ für Methyl, n-Propyl oder Isobutyl steht, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 2-Methylpropyl steht, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Id steht, k für 1 steht, A für eine Bindung steht, E für NR₂₂ steht, R₂₂ für Wasserstoff steht, G, Q und T für CH₂ stehen, B und D für Carbonyl stehen und R₁₉ für Methyl steht, oder, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für -(CH₂)_s-CR₁₇R₁₈- steht, s für 0 steht, und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff und Phenyl, das monosubstituiert ist durch Methoxy, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1-Methylethyl steht, wenn R₁ für einen Rest der Substruktur Ic steht, R₂₃ bis R₂₆ für Wasserstoff stehen, X für NR₁₈ steht und R₁₈ für Methoxyphenyl oder Ethoxyphenyl steht, oder X für CR₁₇R₁₈ steht, und R₁₇ und R₁₈ ausgewählt sind aus Wasserstoff und Methoxyphenyl, oder ein Tautomer hiervon, oder ein Salz eines solchen Pyrrolopyrimidins oder eines Tautomers hiervon.
Pyrrolopyrimidin der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 oder ein N-Oxid oder ein Tautomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung zur Verwendung bei einem Verfahren für die Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers.
Verwendung eines Pyrrolopyrimidins der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 oder eines N-Oxids oder eines Tautomers hiervon oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes einer solchen Verbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von neuropathischem Schmerz.
Pharmazeutisches Präparat, umfassend ein Pyrrolopyrimidin der Formel I nach Anspruch 1 oder 2, oder ein N-Oxid oder ein Tautomer hiervon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz einer solchen Verbindung oder ein Hydrat oder ein Solvat hiervon, und wenigstens einen pharmazeutisch akzeptablen Träger.
Verfahren zur Herstellung eines Pyrrolopyrimidins der Formel I
worin Y für -(CH₂)_t-O- oder -(CH₂)_r-S- steht, p für 1 oder 2 steht, r für 1, 2 oder 3 steht, t für 1, 2 oder 3 steht, R₁ steht für (v) Phenyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch (α) Halogen, Carboxy, Alkoxy, Nitro, Alkyl-C(O)-NH-, Cycloalkyl-C(O)-NH-, Alkyl-C(O)-N(alkyl)-, Formyl, Alkyl-C(O)-, Alkyl-S(O)₂-NH-, CF₃-Alkyl-S(O)₂-NH-, Pyrrolidinylcarbonyl, Piperidinylcarbonyl, Morpholinylcarbonyl, N-Alkylpiperazinylcarbonyl, Piperidinyl, 1-(Alkylcarbonyl)-piperidinyl, 1,2,3,6-Tetrahydropyridyl, Alkylcarbonyl-1,2,3,6-tetrahydropyridyl, Piperazinyl, Alkylpiperazinyl, Alkylcarbonylpiperazinyl, Cycloalkylcarbonylpiperazinyl, Alkoxycarbonylpiperazinyl, Alkyl-SO₂-piperazinyl, Diazacycloheptyl, Alkylcarbonyldiazacycloheptyl, 2-Oxo-1-pyrrolidinyl oder 3,3-Dialkyl-2-oxo-1-pyrrolidinyl, (β) R₃-Alkyl, worin R₃ für Wasserstoff, Hydroxy, Carboxy, Alkyl-N(alkyl)-, Alkyl-NH-, 1-Pyrrolidinyl, 1-Piperidyl, 4-Alkyl-1-piperazinylcarbonyl, 2,4-Dioxa-5,5-(dialkyl)-oxazolidin-3-yl oder R₄R₅N-C(O)- steht, worin R₄ und R₅ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen, oder (γ) R₆R₇N-C(O)-, worin R₆ und R₇ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkylalkyl, CF₃-Alkyl oder Pyridylalkyl stehen, (w) Pyridyl, das unsubstituiert oder mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen oder Alkyl, das mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Halogen, (x) Pyrimidyl, (y) Indolyl, das mono- oder disubstituiert ist durch Alkyl-C(O)-NH-alkyl, (z) 2-(Alkyl)-benzothiazolyl, (aa) einen Rest der folgenden Subformel Ia
worin R₈ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₉ für Wasserstoff oder Alkyl steht und m für 1, 2, 3 oder 4 steht, oder (bb) einen Rest der folgenden Subformel Ib
worin R₁₀ für Wasserstoff, Halogen oder Alkyl steht, R₁₁ für Wasserstoff oder Alkyl steht, und n für 1, 2, 3 oder 4 steht, R₂ für Alkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist durch Cycloalkyl, das unsubstituiert oder mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, oder für Phenyl steht, das mono- oder disubstituiert ist durch Halogen, mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für O steht und R₁ ausgewählt ist aus 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 5-Chlor-3-pyridyl, 6-Chlor-3-pyridyl, 2-Chlor-4-pyridyl, 2-Trifluormethyl-4-pyridyl, 2-Difluormethyl-4-pyridyl, 4-Acetyl-1-piperazinylphenyl, 4-Methyl-1-piperazinylmethylphenyl, und mit der Maßgabe, dass R₂ nicht für 1,1-Dimethylethyl steht, wenn Y für S steht und R₁ für 4-Pyridyl steht, durch Alkylierung eines Alkohols oder eines Thiols der Formel II R₁-(Y)_p-H (II)worin Y für -(CH₂)_t-O- oder (CH₂)_r-S- steht und t, r und R₁ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Pyrrolopyrimidin der Formel III
worin R₂ die oben für eine Verbindung der Formel I angegebenen Bedeutungen hat und Hal für Halogen, vorzugsweise für Brom, steht, worin die Ausgangsverbindungen der Formeln II und III erforderlichenfalls auch mit funktionalen Gruppen in geschützter Form vorliegen können, und/oder in Form von Salzen, sofern eine ein Salz bildende Gruppe vorhanden ist und die Umsetzung in Form eines Salzes möglich ist, wobei eventuelle Schutzgruppen in einem geschützten Derivat einer Verbindung der Formel I entfernt werden, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in eine andere Verbindung der Formel I oder ein N-Oxid hiervon umgewandelt wird, eine freie Verbindung der Formel I in ein Salz umgewandelt wird, ein erhaltenes Salz einer Verbindung der Formel I in die freie Verbindung oder ein anderes Salz umgewandelt wird, und/oder ein Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomeren aufgetrennt wird.