TW202024083A - 3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本發明涵蓋通式(I)及通式(I-a)之3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物，
Figure 108130633-A0101-11-0001-1
及
Figure 108130633-A0101-11-0001-2
， 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如本文所定義；製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合以及該等化合物用以製造用於作為唯一藥劑或與其他活性成分組合來治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症之醫藥組合物之用途。

Description

3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物
本發明涵蓋如本文所闡述及定義之通式(I)及通式(I-a)之3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物、製備該等化合物之方法、可用於製備該等化合物之中間體化合物、包括該等化合物之醫藥組合物及組合以及該等化合物用以製造用於作為唯一藥劑或與其他活性成分組合來治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症之醫藥組合物之用途。
本發明涵蓋通式(I)及通式(I-a)之3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物，其抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ且阻斷癌細胞增殖。
癌症在美國係第二最盛行病因，其在2015年引起約590,000例死亡。儘管在鑑別一些可能潛在環境及遺傳癌症病因方面已取得顯著進展，但需要靶向癌症及相關疾病之新穎治療方式。
Rho GTPase屬Ras GTPase之較大家族，其由50種以上具有相關特性之蛋白質組成。Rho GTPase係自細胞外基質至細胞質及細胞核之信號轉導之主要調控劑。其藉由調節細胞骨架結構及細胞黏附性質來參與調控細胞之增殖、存活及分化。在人類癌症中觀察到異常Rho GTPase活性。該路徑之成員由此係潛在治療靶。藉由CAAX盒基序之蛋白質異戊二烯化(法尼基化及香葉基香葉基化)來調控Rho GTPase活性。異戊二烯化Rho GTPase經引發以用於膜局部化及後續活化。此轉譯後修飾所需之三種酶稱為蛋白質異戊二烯基-轉移酶(法呢基-轉移酶、香葉基香葉基-轉移酶I及香葉基香葉基-轉移酶II)。GGTase II係對Rab蛋白具有選擇性且與GGTase I及FTase相比展示不同作用模式。小鼠模型中之研究已證實，GGTase I抑制可減小肺癌以及骨髓增殖性疾病之腫瘤形成，且抗腫瘤效應依賴於蛋白質香葉基香葉基化之抑制。Sjogren AKM等人，J. Clin. Invest. 117:1294-1304 (2007)。AKM等人，Leukemia (2011) 25, 186-189。
最新發現之Rho GTPase下游靶係YAP1及TAZ (基因名稱WWTR1)。已展示，香葉基香葉基化Rho GTPase(例如RhoA)在乳癌中活化下游YAP1/TAZ (Mi W等人，Oncogene 2015)。YAP1及TAZ (基因名稱WWTR1)係兩種通常在人類癌症中異常活化之高度相關之轉錄共活化因子(Zanconato F, Cancer Cell. 2016 783-803)。YAP1/TAZ對於活化若干癌症標誌較為重要(Harvey KF, Nat Rev Cancer. 2013 246-57)。在功能上，YAP1/TAZ在細胞質及細胞核之間穿梭，其中其與TEAD轉錄因子1-4 (TEAD1-4)相互作用以活化細胞存活及細胞週期進展之重要靶基因(S. Piccolo Physiol. Rev., 2014 1287-1312。Zanconato F等人，Nat Cell Biol. 2015 1218-27)。異常YAP1/TAZ表現會誘導細胞增殖(Zhao B Genes Dev., 2007, 2747-2761)。此外，高含量之YAP1/TAZ可藉由上調抗細胞凋亡蛋白來抑制程式化細胞死亡及細胞凋亡之誘導(Rosenbluh J. Cell, 2012. 1457-1473)。YAP1/TAZ亦賦予癌症幹細胞(CSC)特質且該等特質係腫瘤內之CSC擴增所需(Cordenonsi M. Cell, 2011, 759-772)。與此一致，引發腫瘤形成及誘導轉移之能力取決於YAP1/TAZ (Bartucci M, Oncogene, 2015, 681-690 Lau AN EMBO J. 2014, 468-481)。藉由RNAi調介之敲低來阻斷YAP1/TAZ功能可減小若干癌細胞之活體外活力(Pan J Oncol. Rep., 2012 179-185)。此外，其減小了小鼠癌症模型中之腫瘤細胞之活體內生長(Nguyen LT Cancer Cell, 2015 797-808；He C, EMBO Mol. Med., 2015 1426-1449；Wang Q, Mol. Med. Rep., 2015 982-988；Feng X Cancer Cell, 2014 831-845)。考慮到在腫瘤發育之各個階段中之關鍵作用，YAP1/TAZ可代表治療性干預具有不受控細胞增殖之各種疾病(包含癌症)之有前景靶。
本發明係關於已發現具有以下特徵之化學化合物： •  抑制GGTaseI活性 •  抑制YAP1及/或TAZ之轉錄調控活性 •  阻斷腫瘤細胞中之細胞增殖。
已研發GGTase I抑制劑(綜述於Ullah N等人，Current Cancer Drug Targets 2016, 16, 563-571中)，但當前尚無GGTase I抑制劑批准用於治療患者。WO-03017939、WO-2010088457。GGTI-2418 US 2012/0035184 A1。在癌細胞系中，GGTase I抑制劑經由阻斷Rho下游之細胞週期蛋白依賴性激酶來引起G0/G1期之細胞週期停滯。Sun J等人，J. Biol. Chem., 1999, 274, 6930-；Vogt A等人，J. Biol. Chem., 1997, 272, 27224-27229。另外，藉由GGTase I抑制劑之細胞凋亡誘導已報導於以下文獻中：Dan HC等人，Oncogene, 2004, 23, 706-715；Morgan MA等人，Leukemia, 2003, 17, 1508-1520；Stark W等人，Am. J. Physiol., 1998, 275, L55-63。在乳癌之異種移植物模型中，施加GGTase I抑制劑可引起腫瘤消退，Kazi A等人，Cell Biol.,2009, 29, 2254-2263。Watanabe M等人(J. Biol. Chem. 2008, 283:9571-9579)闡述自聯烯酸酯源化合物庫來鑑別蛋白質香葉基香葉基轉移酶I及Rab香葉基香葉基轉移酶之抑制劑。
YAP1/TAZ小分子調節劑已闡述於Johnson R等人，Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13, 63-79及Stahn L.C., Master Thesis, University Rostock, 2017中。Dey A等人(Trends in Cancer，Vol. 5, No. 5, 297-307, 2019)報導了調節河馬路徑活性之化合物，尤其係抑制YAP-TEAD相互作用或降低YAP表現之化合物。抑制YAP1-TEAD蛋白質-蛋白質相互作用之環狀肽已闡述於Zhang Z.等人，ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 993-998中。在Jiao S,等人，Cancer Cell, 2014, 25, 166-180中已提出，將模擬VGLL4功能之肽作為臨床前胃癌模型中之YAP1拮抗劑。諸多公開案報導了YAP1抑制劑，舉例而言，已報導，端錨聚合酶(Tankyrase)抑制劑XAV939 (Wang等人，Cell Reports, 2015, 13, 524-532)靶向用於癌症治療之YAP1。已報導，肽17抑制YAP1-TEAD蛋白質-蛋白質相互作用(Zhang Z.等人，ACS Med. Chem. Lett., 2014, 5, 993-998及Zhou等人，FASEB J., 2015, 29, 724-732)。亦報導，維替泊芬(Verteporfin)係YAP1抑制劑(Szeto等人，J. Am. Soc. Nephrol., 2016, 27, 3117-3128及Liu-Chittenden等人，Gens Dev., 2012, 26, 1300-1305)。已報導，微絲解聚劑(Latrunculin) A、肌球蛋白抑制劑(Blebbistatin)、Y27632及ML7抑制YAP1核局部化以及YAP1及TEAD活性(參見Nature Reviews Drug Discovery, 2014, 13, 63-79)。
WO2005110992係關於作為1型11-β羥基類固醇去氫酶(11 β HSD1)及/或鹽皮質激素受體(MR)之調節劑之醯胺基化合物。
WO2019118973A1闡述用於治療癌症之1-(六氫吡啶基羰基甲基)-2-側氧基六氫吡嗪衍生物。
WO2005040167A1闡述用於治療CCR8介導之疾病之二氮雜螺烷烴及其用途。
WO2009037168A1係關於可用於治療其中調節CCR5受體配體結合較為有益之各種病症之3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷及3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物。
WO2009135788A1係關於可用於治療其中調節CCR5受體配體結合較為有益之各種病症之3,9-二氮雜-螺[5.5]十一烷-2-酮化合物。
然而，最新技術未闡述如本文所闡述及定義之本發明之通式(I)及通式(I-a)之3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷化合物。
現已發現，本發明化合物具有驚人且有利之性質，且此構成本發明之基礎。
特定而言，已令人吃驚地發現，本發明化合物可有效地抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ且阻斷癌細胞增殖，且可由此用於治療或防治過度增殖性病症(例如癌症)。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物：
Figure 02_image009
, 其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷基)-、(C3 -C6 -環烷基氧基)-(C1 -C3 -烷基)-、C1 -C6 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C6 -烷基)-S-(C1 -C6 -烷氧基)-、C1 -C6 -鹵代烷氧基、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C6 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-苯基、-S(=O)-苯基、-S(=O)2 -苯基、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C4 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 -C4 -烷基)-(4員至7員雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)OR7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)OR7 、R7 OC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)R7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3、4或5之整數， 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該等苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-S-苯基、-S(=O)-苯基及-S(=O)2 -苯基之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R2 代表選自苯基、萘基及5員或6員雜芳基之基團， 該等苯基、萘基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
定義 術語「取代」意指，指定原子或基團上之一或多個氫原子經所選指示基團代替，條件係不超過指定原子在現有情況下之正常化合價。取代基及/或變量之組合係允許的。
術語「視情況經取代」意指，取代基數量可等於0或不為0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由使用任何可變碳或氮原子上之非氫取代基代替氫原子所容納之可選取代基取代。通常，在存在時，可選取代基之數量可為1、2、3或4、尤其1、2或3。
除非另外指定，否則在本發明化合物中之基團經取代時，該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明範圍內，所有重複出現之基團之含義彼此獨立。本發明化合物中之基團可經一個、兩個或三個相同或不同取代基、尤其經一個取代基取代。
如本文中所使用，側氧基取代基代表氧原子，其經由雙鍵結合至碳原子或硫原子。
術語「環取代基」意指連接至芳香族或非芳香族環之取代基，其代替環上之可用氫原子。
倘若複合取代基由一個以上部分構成(例如(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C6 - 烷基)-)，則給定部分可連接於該複合取代基之任一適宜位置，舉例而言，C1 -C2 -烷氧基部分可連接至該(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C6 - 烷基)-之C1 -C6 -烷基部分之任一適宜碳原子。此一複合取代基之開頭或末尾之連字符指示該複合取代基與分子之其餘部分之連接點。倘若包括碳原子及視情況一或多個雜原子(例如氮、氧或硫原子)之環(例如)經取代基取代，則該取代基可結合於該環之任一適宜位置，亦即結合至適宜碳原子及/或適宜雜原子。
術語「包括」在用於說明書中時包含「由……組成」。
若在本文內任一項目稱為「如本文所提及」，則其意指，其可提及於本文之任一位置。
如本文所提及之術語具有下列含義： 術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子，尤其係氟、氯或溴原子。 術語「C1 - C6 -烷基」意指具有1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基或1,3-二甲基丁基或其異構體。特定而言，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1 -C4 -烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基；更特定而言，具有1、2或3個碳原子(「C1 -C3 -烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基；更特定而言具有1或2個碳原子(「C1 -C2 -烷基」)，例如甲基或乙基。
術語「C1 - C6 - 羥基烷基」意指滿足以下條件之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團：其中術語「C1 - C6 - 烷基」係如上文所定義，且其中1或2個氫原子經羥基代替，例如羥甲基、1- 羥乙基、2- 羥乙基、1,2- 二羥基乙基、3- 羥丙基、2- 羥丙基、1-羥丙基、1-羥基丙烷-2-基、2-羥基丙烷-2-基、2,3- 二羥基丙基、1,3- 二羥基丙烷- 2- 基、3- 羥基- 2- 甲基- 丙基、2- 羥基- 2-甲基- 丙基、1- 羥基- 2- 甲基- 丙基、1- 羥丁基、2- 羥丁基、3- 羥丁基、4- 羥丁基或其異構體。
術語「C1 - C6 - 鹵代烷基」意指滿足以下條件之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基團：其中術語「C1 - C6 - 烷基」係如上文所定義，且其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子代替。特定而言，該鹵素原子係氟原子。舉例而言，該C1 - C6 - 鹵代烷基係氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2- 氟乙基、2,2- 二氟乙基、2,2,2- 三氟乙基、五氟乙基、3,3,3- 三氟丙基或1,3- 二氟丙烷- 2-基。
術語「C1 - C6 - 烷氧基」意指式(C1 - C6 - 烷基)- O-之直鏈或具支鏈、飽和、單價基團，其中術語「C1 - C6 - 烷基」係如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊基氧基、異戊基氧基或正己基氧基或其異構體。
術語「C1 - C6 - 鹵代烷氧基」意指如上文所定義之直鏈或具支鏈、飽和、單價C1 - C6 - 烷氧基，其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子代替。特定而言，該鹵素原子係氟原子。舉例而言，該C1 - C6 - 鹵代烷氧基係氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2- 三氟乙氧基或五氟乙氧基。
術語「C1 -C6 -氰基烷氧基」意指如上文所定義之直鏈或具支鏈、飽和、單價C1 - C6 - 烷氧基，在該基團中一個氫原子經氰基代替。特定而言，該基團含有1個、2個、3個或4個碳原子(「C1 - C4 - 氰基烷氧基」)。舉例而言，該C1 -C4 -氰基烷氧基係氰基甲氧基、1-氰基乙氧基、2-氰基乙氧基、1-氰基丙氧基、2-氰基丙氧基、3-氰基丙氧基、1-氰基丁氧基、2-氰基丁氧基、3-氰基丁氧基或4-氰基丁氧基或其異構體。
術語「C2 -C6 -羥基烷氧基」意指如上文所定義之直鏈或具支鏈、飽和、單價C2 - C6 - 烷氧基，在該基團中一個氫原子經羥基代替。特定而言，該基團含有2、3或4個碳原子(「C2 -C4 -羥基烷氧基」)。舉例而言，該C2 -C4 -羥基烷氧基係2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基丁氧基、3-羥基丁氧基或4-羥基丁氧基或其異構體。
術語「C2 -C6 -烯基」意指含有一或兩個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或具支鏈、單價烴基團，應理解，在該烯基含有兩個雙鍵之情形下，則該雙鍵可彼此共軛或形成丙二烯。舉例而言，該烯基係「乙烯基(ethenyl或vinyl)」、丙-2-烯-1-基(或「烯丙基」)、丙-1-烯-1-基、丁-3-烯基、丁-2-烯基、丁-1-烯基、戊-4-烯基、戊-3-烯基、戊-2-烯基、戊-1-烯基、己-5-烯基、己-4-烯基、己-3-烯基、己-2-烯基、己-1-烯基、丙-1-烯-2-基(或「異丙烯基」)、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基丁-2-烯基、1-甲基丁-2-烯基、3-甲基丁-1-烯基、2-甲基丁-1-烯基、1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、3-甲基戊-3-烯基、2-甲基戊-3-烯基、1-甲基戊-3-烯基、4-甲基戊-2-烯基、3-甲基戊-2-烯基、2-甲基戊-2-烯基、1-甲基戊-2-烯基、4-甲基戊-1-烯基、3-甲基戊-1-烯基、2-甲基戊-1-烯基、1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、3-乙基丁-2-烯基、2-乙基丁-2-烯基、1-乙基丁-2-烯基、3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、2-丙基丙-1-烯基、1-丙基丙-1-烯基、2-異丙基丙-1-烯基、1-異丙基丙-1-烯基、3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基或己-1,5-二烯基。
術語「C2 -C6 -炔基」意指含有一個三鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2、3或4個碳原子(「C2 -C4 -炔基」)之直鏈或具支鏈、單價烴基團。舉例而言，該C2 -C6 -炔基係乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基(或「炔丙基」)、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。
術語「C3 - C6 - 環烷基」意指含有3、4、5或6個碳原子之飽和、單價、單環烴環。舉例而言，該C3 -C6 -環烷基係環丙基、環丁基、環戊基或環己基。特定而言，該基團具有3或4個碳原子(「C3 -C4 -環烷基」)，例如環丙基或環丁基。
術語「C4 - C7 - 環烯基」意指含有4、5、6或7個碳原子及一個雙鍵之單環烴環。特定而言，該環含有5或6個碳原子(「C5 -C6 -環烯基」)。舉例而言，該C5 -C6 -環烯基係單環烴環，例如環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。
術語「C4 -C7 -羥基環烯基」意指含有5或6個碳原子及一個雙鍵之單環烴環，在該基團中，術語「C4 - C7 - 環烯基」係如上文所定義，且在該基團中一個氫原子經羥基代替。特定而言，該環含有5或6個碳原子(「C5 -C6 -羥基環烯基」)，例如羥基環戊烯基或羥基環己烯基。
術語「C3 - C6 - 環烷基氧基」意指式(C3 - C6 - 環烷基)- O-之飽和、單價基團，其中術語「C3 - C6 - 環烷基」係如上文所定義，例如環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基或環己基氧基。
術語「4員至7員雜環烷基」意指總共具有4、5、6或7個環原子之單環、飽和雜環，其含有一或兩個來自N、O及S系列之相同或不同環雜原子。
該雜環烷基可為(但不於) 4員環，例如氮雜環丁基、環氧丙烷基或硫雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基、1,3-二氧戊環基、硫雜戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二側氧基硫雜戊環基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁嗪烷基，或7員環，例如氮雜環庚基、1,4-二氮雜環庚基或1,4-氧氮雜環庚基。
術語「(4員至7員雜環烷基)氧基」意指式(4員至7員雜環烷基)-O-之單環、飽和雜環烷基，其中術語「4員至7員雜環烷基」係如上文所定義。
術語「5員至7員雜環烯基」意指總共具有5、6或7個環原子之單環、不飽和、非芳香族雜環，其含有一或兩個雙鍵及一或兩個來自N、O及S系列之相同或不同環雜原子。
舉例而言，該雜環烯基係4H -吡喃基、2H -吡喃基、2,5-二氫-1H -吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H -[1,3,4]噻二嗪基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H -[1,4]噻嗪基。
術語4員至7員含氮雜環烷基意指總共具有4、5、6或7個環原子之單環、飽和雜環，其含有一個環氮原子及視情況一個來自N、O及S系列之其他環雜原子。
該4員至7員含氮雜環烷基可為(但不限於) 4員環，例如氮雜環丁基；或5員環，例如吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,2- 噁唑啶基、1,3- 噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6員環，例如六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、六氫吡嗪基或1,2- 噁嗪烷基；或7員環，例如氮雜環庚基、1,4- 二 氮雜環庚基或1,4- 氧氮雜環庚基。
術語「5員或6員雜芳基」意指具有5或6個環原子之單價芳香族環，其含有至少一個環雜原子及視情況一個、兩個或三個來自N、O及/或S系列之其他環雜原子，且經由環碳原子進行結合。
該雜芳基可為5員雜芳基，例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基或四唑基；或6員雜芳基，例如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
術語「(5員或6員雜芳基)氧基」意指式(5員或6員雜芳基)-O-之單價芳香族基團，其中術語「5員或6員雜芳基」係如上文所定義。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包含其所有可能異構體形式，例如：關於至分子之其餘部分之鍵聯點之互變異構體及位置異構體。因此，對於一些闡釋性非限制性實例而言，術語吡啶基包含吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包含噻吩-2-基及噻吩-3-基。
本文所用之術語「C1 -C6 」在(例如) 「C1 -C6 -烷基」、「C1 -C6 -鹵代烷基」、「C1 -C6 -羥基烷基」、「C1 -C6 -烷氧基」或「C1 -C6 -鹵代烷氧基」之定義之背景中意指具有1至6個有限數量之碳原子、亦即1個、2個、3個、4個、5個或6個碳原子之烷基。
另外，如本文中所使用，本文所用之術語「C3 -C6 」在(例如)「C3 -C6 -環烷基」或「C3 -C6 -環烷基氧基」之定義之背景中意指具有3至6個有限數量之碳原子、亦即3個、4個、5個或6個碳原子之環烷基或環烷基氧基。
在給出值範圍時，該範圍涵蓋每一值及該範圍內之子範圍。 舉例而言： 「C1 -C6 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C1 -C6 、C1 -C5 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C2 -C6 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C5 、C6 、C2 -C6 、C2 -C5 、C2 -C4 、C2 -C3 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 ； 「C1 -C4 」涵蓋C1 、C2 、C3 、C4 、C1 -C4 、C1 -C3 、C1 -C2 、C2 -C4 、C2 -C3 及C3 -C4 ； 「C2 -C4 」涵蓋C2 、C3 、C4 、C2 -C4 、C2 -C3 及C3 -C4 ； 「C3 -C6 」涵蓋C3 、C4 、C5 、C6 、C3 -C6 、C3 -C5 、C3 -C4 、C4 -C6 、C4 -C5 及C5 -C6 。
如本文中所使用，術語「離去基團」意指在化學反應中作為穩定物質攜帶鍵結電子被置換之原子或原子群。特定而言，此一離去基團係選自包括以下之群:鹵化物、尤其氟化物、氯化物、溴化物或碘化物、(甲基磺醯基)氧基、[(三氟甲基)磺醯基]氧基、[(九氟丁基)磺醯基]氧基、(苯基磺醯基)氧基、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基及[(4-甲氧基苯基)磺醯基]氧基。
通式(I)及通式(I-a)之化合物可以同位素變體形式存在。本發明由此包含通式(I)及通式(I-a)之化合物之一或多種同位素變體，尤其係通式(I)及通式(I-a)之含氘化合物。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現非天然比例之一或多種構成此一化合物之同位素之化合物。
術語「通式(I)及通式(I-a)之化合物之同位素變體」定義為展現非天然比例之一或多種構成此一化合物之同位素的通式(I)或通式(I-a)之化合物。
表現「非天然比例」意指該同位素之高於其天然豐度之比例。擬應用於此背景中之同位素之天然豐度闡述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
該等同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定及放射性同位素，例如分別為2 H (氘)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、17 O、18 O、32 P、33 P、33 S、34 S、35 S、36 S、18 F、36 Cl、82 Br、123 I、124 I、125 I、129 I及131 I。
就本文所指定病症之治療及/或防治而言，通式(I)或通式(I-a)之化合物之同位素變體較佳地含有氘(「通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物」)。納入一或多種放射性同位素(例如3 H或14 C)之通式(I)或通式(I-a)之化合物之同位素變體可用於(例如)藥物及/或受質組織分佈研究中。該等同位素出於其納入便利性及可檢測性而尤佳。可將正電子發射同位素(例如18 F或11 C)納入通式(I)或通式(I-a)之化合物中。通式(I)或(I-a)之化合物之該等同位素變體可用於活體內成像應用。通式(I)或通式(I-a)之含氘及含13 C化合物可用於臨床前或臨床研究背景中之質譜分析中。
通常可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如闡述於本文之反應圖及/或實例中者)藉由使用試劑之同位素變體、較佳地含氘試劑代替該試劑來製備通式(I)及通式(I-a)之化合物之同位素變體。端視期望氘化位點，在一些情形下，可將來自D2 O之氘直接納入化合物中或納入可用於合成該等化合物之試劑中。氘氣亦係用於將氘納入分子中之有用試劑。烯系鍵及炔系鍵之催化氘化係納入氘之直接途徑。可使用金屬觸媒(亦即Pd、Pt及Rh)在氘氣存在下使用氘直接交換含有烴之官能基中之氫。各種氘化試劑及合成結構單元可購自諸如以下等公司：C/D/N Isotopes, Quebec，加拿大；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。
術語「通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物」定義為滿足以下條件之通式(I)或通式(I-a)之化合物，其中一或多個氫原子由一或多個氘原子代替且其中通式(I)或通式(I-a)之化合物之每一氘化位置之氘豐度高於天然氘豐度(其為約0.015%)。特定而言，在通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物中，通式(I)或通式(I-a)之化合物之每一氘化位置之氘豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%、較佳地高於90%、95%、96%或97%、甚至更佳地在該(等)位置高於98%或99%。應理解，每一氘化位置之氘豐度獨立於其他氘化位置之氘豐度。
將一或多種氘原子選擇性納入通式(I)或通式(I-a)之化合物中可改變分子之物理化學性質(例如酸性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490]、鹼性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641]、親脂性[B. Testa等人，Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝特徵且可改變母體化合物對代謝物之比率或形成代謝物之量。該等變化可產生某些治療優點且由此可在一些情況下係較佳的。已報導，代謝及代謝轉換之速率有所減小，其中代謝物之比率發生改變(A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在暴露於親代藥物及代謝物時之該等變化可對通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物之藥效動力學、耐受性及效能具有重要影響。在一些情形下，氘取代減小或消除了不期望或毒性代謝物之形成且增強了期望代謝物之形成(例如Nevirapine: A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；Efavirenz: A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情形下，氘化之主要效應在於減小全身性清除之速率。因此，化合物之生物半衰期有所增加。潛在臨床益處包含能夠在降低之峰濃度及增加之穀濃度下維持類似全身性暴露。端視特定化合物之藥物動力學/藥效動力學關係，此可降低副效應並增強效能。ML-337 (C. J. Wenthur等人，J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及Odanacatib (K. Kassahun等人，WO2012/112363)係達成此氘效應之實例。已報導其他情形，其中減小代謝速率可增加藥劑暴露且並不改變全身性清除之速率(例如Rofecoxib: F. Schneider等人，Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295；Telaprevir: F. Maltais等人，J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此效應之氘化藥物可具有減小之投藥需求(例如達成期望效應之較低數量之劑量或較低劑量)及/或可產生較低代謝物負荷。
通式(I)或通式(I-a)之化合物可具有多個潛在代謝攻擊位點。為最佳化對物理化學性質及代謝特徵之上述效應，可選擇具有某一模式之一或多個氘-氫交換之通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物。特定而言，通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)或通式(I-a)之化合物中係代謝酶(例如細胞色素P450 )之攻擊位點之彼等位置。
在另一實施例中，本發明係關於具有1、2、3或4個氘原子、尤其具有1、2或3個氘原子之通式(I)或通式(I-a)之含氘化合物。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶型、異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
結構式(I)之本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心，此端視所期望各個取代基之位置及性質而定。一或多個不對稱碳原子可以(R)或(S)構形存在，此在單一不對稱中心之情形下可產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下則產生非對映異構體混合物。
較佳異構體係產生更期望生物活性之彼等。本發明化合物之經分離、純淨或經部分純化之異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦皆包含於本發明範圍內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。
光學異構體可藉由根據習用方法(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體)拆分混合物來獲得。然後自所分離非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。分離光學異構體之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如使用對掌性相之HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適宜HPLC管柱市面有售，例如由Daicel製造者，例如尤其係Chiracel OD及Chiracel OJ，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
為區分彼此不同類型之異構體，參照IUPAC規則部分E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
倘若存在立體性中心，則除以結構式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)指定者外，本發明亦包含本發明化合物之所有可能非對映異構體(呈單一立體異構體形式或呈該等立體異構體以任一比率任一混合物形式)。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一非對映異構體)之分離可藉由任何適宜當前最新方法(例如層析，尤其對掌性層析)來達成。
另外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，本發明化合物可含有醯胺部分且可以醯胺或醯亞胺酸或甚至任一量兩種互變異構體之混合物之形式存在，亦即：
Figure 02_image011
本發明包含本發明化合物之所有可能之互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任一比率之任一混合物形式。
另外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義在於本發明化合物之至少一個氮原子經氧化。本發明包含所有該等可能之N-氧化物。
本發明亦涵蓋本發明化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其例如水、二甲基亞碸、四氫呋喃、甲醇或乙醇作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五溶劑合物或水合物等。本發明包含所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為常用於藥劑學中或用於(例如)分離或純化本發明化合物之任一鹽，亦即有機或無機加成鹽，尤其為任一醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。例如參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適宜之醫藥上可接受之鹽可為(例如)在鏈中或在環中具有(例如)氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如與諸如以下等無機酸(或「礦物酸」)之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與諸如以下等有機酸之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄醣酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、巴莫酸、果膠酯酸、3-苯基丙酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸、三氟甲磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄醣酸、扁桃酸、抗壞血酸、葡庚醣酸、甘油磷酸、天門冬胺酸、磺基水楊酸或硫氰酸。
另外，本發明化合物之具有足夠酸性之另一適宜醫藥上可接受之鹽係鹼金屬鹽(例如鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鎂或鍶鹽)或鋁或鋅鹽或衍生自氨或具有1至20個碳原子之諸如以下等有機一級、二級或三級胺之銨鹽，例如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺,二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、參(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N -甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N -甲基六氫吡啶、N -甲基-葡萄糖胺、N,N -二甲基-葡萄糖胺、N -乙基-葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇；或含有具有1至20個碳原子之四級銨離子之鹽，例如四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨、N -苄基-N ,N ,N -三甲基銨、膽鹼或苄烷銨。
熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種習知方法來製備。
本發明包含本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任一比率之任一混合物形式。
在本文中、尤其在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，在化合物作為與相應鹼或酸形成之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係未知的。
除非另外指定，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3 COOH」、「x Na+ 」)意指(例如)鹽形式，該鹽形式之化學計量學並未指定。
此同樣適用於以下情形：其中藉由所闡述之製備及/或純化製程作為溶劑合物(例如具有(除非定義)未知化學計量組成之水合物)來獲得合成中間體或實例化合物或其鹽。
如本文中所使用，術語「活體內可水解酯」意指含有羧基或羥基之本發明化合物之活體內可水解酯，例如在人類或動物機體中水解以產生母酸或母醇之醫藥上可接受之酯。適宜之醫藥上可接受之羧基酯包含(例如)烷基、環烷基及視情況經取代之苯基烷基、尤其苄基酯、C1 -C6 烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基酯)、C1 -C6 烷醯氧基甲基酯(例如新戊醯氧基甲基酯)、酞基酯、C3 -C8 環烷基氧基-羰基氧基-C1 -C6 烷基酯(例如1-環己基氧基羰基氧基乙基酯)；1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯，例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基；及C1 -C6 -烷氧基羰基氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，該等酯可在本發明化合物之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包含無機酯，例如磷酸酯及α-醯氧基烷基醚及相關化合物，該等相關化合物因該酯之活體內水解而降解，從而獲得母體羥基。α-醯氧基烷基醚之實例包含乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。所選用於羥基之活體內可水解酯形成基團包含烷醯基、苯甲醯基、苯基己醯基及經取代之烷醯基、苯甲醯基及苯基己醯基、烷氧基羰基(以獲得碳酸烷基酯)、N,N-二烷基胺基甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺基甲醯基(以獲得胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明涵蓋所有該等酯。
另外，本發明包含本發明化合物之所有可能之結晶形式或多晶型，其呈單一多晶型或呈任一比率之一種以上多晶型之混合物。
此外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」在本文中指示本身可能具有生物活性或無活性但在其於體內滯留期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物之化合物。
根據第一態樣之第二實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第二實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
根據第一態樣之第三實施例，本發明涵蓋通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image013
, 其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第三實施例之變化形式，本發明涵蓋通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image015
, 其中 R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第四實施例，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image017
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， R8 代表C1 -C4 -烷基， 且 R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第四實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image019
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， R8 代表C1 -C4 -烷基， 且 R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第五實施例，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image021
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)- (C1 - C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、苯基、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-， 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基及該5員或6員雜芳基以及該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、羥基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第五實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image023
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、苯基及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第六實施例，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image025
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或溴原子、氯原子、氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙基氧基、環丙基甲氧基、羥基、1-羥乙基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、3-甲氧基苯基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丁氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2-羥基-3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、苄基氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、(環氧丙烷-2-基)甲氧基、(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基、(環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基、四氫吡喃-4-基氧基、(四氫吡喃-3-基)甲氧基、2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(噁嗪-2-基)乙氧基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、(1,3-噁唑-2-基)甲氧基、(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基、(1,3-噁唑-5-基)甲氧基、2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基、(吡啶-2-基)甲氧基、(吡啶-3-基)甲氧基、(吡啶-4-基)甲氧基、(3-氟吡啶-4-基)甲氧基、(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基、(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基及(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基， 其中X3 代表氫原子或氟原子或甲基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子或氟原子或甲基， 其中X6 代表氫原子或氟原子或甲基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第六實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image027
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基及3-甲氧基苯基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第七實施例，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-乙基-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3,6-二氟-2-甲氧基苯基、2,3-二氟-6-甲氧基苯基、3,4-二氟-2-甲氧基苯基、3,5-二氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-乙基苯基、2,3-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(2,2-二氟乙氧基)苯基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-(環丙基氧基)苯基、2-(環丙基甲氧基)苯基、2-羥基苯基、2-(1-羥乙基)苯基、2-(2-羥基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丙氧基)苯基、2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丁氧基)苯基、2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)苯基)、2-(2-甲氧基丙氧基)苯基、2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(苄基氧基)苯基、2-(甲基胺基)苯基、2-(乙基胺基)苯基、2-(二甲基胺基)苯基、2-[(環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基、2-[(四氫吡喃-3-基)甲氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]苯基、2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、2-[2-(噁嗪-2-基)乙氧基]苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、2-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第七實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I-a)之化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-甲氧基苯基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 根據第一態樣之第八實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其係選自由以下組成之群： (外消旋)-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-2-甲基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (外消旋)-(1-苯基環丙基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-(1-苯基環戊基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(1R)-1-羥乙基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-苯氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-3-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2,3-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(3,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2-氯-3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{7-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(環丙基甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(環丙基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-乙氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(3RS)-7-(2-{[3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[(3R)-3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[(3S)-3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R*)-7-{2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 3-[(2-{(9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]環氧丙烷-3-甲腈， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-2-甲基環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(噁烷-4-基)氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(3RS)-噁烷-3-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， 4-[(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]吡啶-2-甲腈， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 1-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]咪唑啶-2-酮， 3-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]-1,3-噁唑啶-2-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽， (2S)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-{(7S)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)，及 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及混合物。 根據第一態樣之第八實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其係選自由以下組成之群： (外消旋)-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-2-甲基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (外消旋)-(1-苯基環丙基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-(1-苯基環戊基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及混合物。
根據第一態樣之第九實施例，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 2-甲基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (1-苯基環丙基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (1-苯基環戊基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， 2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 1-(7R)-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{(7R)-7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-{2-[(1R)-1-羥乙基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-3-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯-3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， (7R)-2,2-二氟-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，及 (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及混合物。 根據第一態樣之第九實施例之變化形式，本發明涵蓋上述通式(I)之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 2-甲基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (1-苯基環丙基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (1-苯基環戊基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， 2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 1-(7R)-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷基)-、(C3 -C6 -環烷基氧基)-(C1 -C3 -烷基)-、C1 -C6 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C6 -烷基)-S-(C1 -C6 -烷氧基)-、C1 -C6 -鹵代烷氧基、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C6 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-苯基、-S(=O)-苯基、-S(=O)2 -苯基、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C4 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 -C4 -烷基)-(4員至7員雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)OR7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)OR7 、R7 OC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)R7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)R7 及(C1 -C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3、4或5之整數， 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該等苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-S-苯基、-S(=O)-苯基及-S(=O)2 -苯基之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R2 代表選自苯基、萘基及5員或6員雜芳基之基團， 該等苯基、萘基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image029
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， R8 代表C1 -C4 -烷基， 且 R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image031
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、苯基及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image033
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基及3-甲氧基苯基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-甲氧基苯基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image035
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R3 代表C1 -C4 -烷氧基， R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image037
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image039
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image041
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R3 代表C1 -C4 -烷氧基， R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image043
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image045
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image047
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R3 代表C1 -C4 -烷氧基， R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image049
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image051
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image053
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R3 代表C1 -C4 -烷氧基， R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image055
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image057
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， R3 代表甲氧基， R4 代表三氟甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷基)-、(C3 -C6 -環烷基氧基)-(C1 -C3 -烷基)-、C1 -C6 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C6 -烷基)-S-(C1 -C6 -烷氧基)-、C1 -C6 -鹵代烷氧基、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C6 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-苯基、-S(=O)-苯基、-S(=O)2 -苯基、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C4 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 -C4 -烷基)-(4員至7員雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)OR7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)OR7 、R7 OC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)R7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)R7 及(C1 -C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3、4或5之整數， 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該等苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-S-苯基、-S(=O)-苯基及-S(=O)2 -苯基之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及5員或6員雜芳基之基團， 該等苯基、萘基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 - C4 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image059
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image061
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、苯基及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image063
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基及3-甲氧基苯基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image065
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C4 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image067
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、苯基及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基及羥基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image069
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基及3-甲氧基苯基之基團， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基及羥基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基及三氟甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基及1-萘基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷基)-、(C3 -C6 -環烷基氧基)-(C1 -C3 -烷基)-、C1 -C6 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C6 -烷基)-S-(C1 -C6 -烷氧基)-、C1 -C6 -鹵代烷氧基、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C6 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-苯基、-S(=O)-苯基、-S(=O)2 -苯基、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C4 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 -C4 -烷基)-(4員至7員雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)OR7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)OR7 、R7 OC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)R7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)R7 及(C1 -C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3、4或5之整數， 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該等苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-S-苯基、-S(=O)-苯基及-S(=O)2 -苯基之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及5員或6員雜芳基之基團， 該等苯基、萘基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R8 代表C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image071
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image073
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)- (C1 - C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、苯基、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-， 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基及該5員或6員雜芳基以及該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、羥基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image075
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或溴原子、氯原子、氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙基氧基、環丙基甲氧基、羥基、1-羥乙基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、3-甲氧基苯基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丁氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2-羥基-3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、苄基氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、(環氧丙烷-2-基)甲氧基、(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基、(環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基、四氫吡喃-4-基氧基、(四氫吡喃-3-基)甲氧基、2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(噁嗪-2-基)乙氧基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、(1,3-噁唑-2-基)甲氧基、(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基、(1,3-噁唑-5-基)甲氧基、2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基、(吡啶-2-基)甲氧基、(吡啶-3-基)甲氧基、(吡啶-4-基)甲氧基、(3-氟吡啶-4-基)甲氧基、(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基、(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基及(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基， 其中X3 代表氫原子或氟原子或甲基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子或氟原子或甲基， 其中X6 代表氫原子或氟原子或甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-乙基-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3,6-二氟-2-甲氧基苯基、2,3-二氟-6-甲氧基苯基、3,4-二氟-2-甲氧基苯基、3,5-二氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-乙基苯基、2,3-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(2,2-二氟乙氧基)苯基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-(環丙基氧基)苯基、2-(環丙基甲氧基)苯基、2-羥基苯基、2-(1-羥乙基)苯基、2-(2-羥基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丙氧基)苯基、2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丁氧基)苯基、2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)苯基)、2-(2-甲氧基丙氧基)苯基、2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(苄基氧基)苯基、2-(甲基胺基)苯基、2-(乙基胺基)苯基、2-(二甲基胺基)苯基、2-[(環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基、2-[(四氫吡喃-3-基)甲氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]苯基、2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、2-[2-(噁嗪-2-基)乙氧基]苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、2-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image077
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4-烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image079
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)- (C1 - C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、苯基、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-， 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基及該5員或6員雜芳基以及該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、羥基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image081
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或溴原子、氯原子、氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙基氧基、環丙基甲氧基、羥基、1-羥乙基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、3-甲氧基苯基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丁氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2-羥基-3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、苄基氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、(環氧丙烷-2-基)甲氧基、(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基、(環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基、四氫吡喃-4-基氧基、(四氫吡喃-3-基)甲氧基、2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(噁嗪-2-基)乙氧基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、(1,3-噁唑-2-基)甲氧基、(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基、(1,3-噁唑-5-基)甲氧基、2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基、(吡啶-2-基)甲氧基、(吡啶-3-基)甲氧基、(吡啶-4-基)甲氧基、(3-氟吡啶-4-基)甲氧基、(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基、(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基及(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基， 其中X3 代表氫原子或氟原子或甲基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子或氟原子或甲基， 其中X6 代表氫原子或氟原子或甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-乙基-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3,6-二氟-2-甲氧基苯基、2,3-二氟-6-甲氧基苯基、3,4-二氟-2-甲氧基苯基、3,5-二氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-乙基苯基、2,3-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(2,2-二氟乙氧基)苯基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-(環丙基氧基)苯基、2-(環丙基甲氧基)苯基、2-羥基苯基、2-(1-羥乙基)苯基、2-(2-羥基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丙氧基)苯基、2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丁氧基)苯基、2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)苯基)、2-(2-甲氧基丙氧基)苯基、2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(苄基氧基)苯基、2-(甲基胺基)苯基、2-(乙基胺基)苯基、2-(二甲基胺基)苯基、2-[(環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基、2-[(四氫吡喃-3-基)甲氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]苯基、2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、2-[2-(噁嗪-2-基)乙氧基]苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、2-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。 在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image083
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表C1 -C4 -烷氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R3 代表甲氧基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R4 代表三氟甲基， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自苯基及1-萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R2 代表選自以下之基團：苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、3-氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3,5-二甲基苯基及1-萘基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表C1 -C4 -烷氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R3 代表甲氧基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表C1 -C4 -鹵代烷基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R4 代表三氟甲基， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )及(4員至7員雜環烷基)氧基-， 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)氧基-之4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、羥基及側氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明涵蓋上述式(I-a)化合物，其中： R1 代表基團
Figure 02_image085
， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或選自以下之基團： 甲基、甲氧基、3-甲氧基丙氧基、甲基胺基及四氫呋喃-3-基氧基， 其中X3 代表氫原子， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子， 其中X6 代表氫原子， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
根據本發明之第一態樣之一實施例，通式(I)分成一般子式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)：
Figure 02_image091
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文針對上述式(I)化合物所定義， 及其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽以及其混合物。
應理解，本文針對式(I)化合物所定義之本發明之所有態樣、實施例、醫藥組合物、組合、用途及/或方法亦係指式(I)化合物之更具體實施例，例如(但不限於)式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及/或(I-h)之化合物。
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明涵蓋在標題「本發明之第一態樣之其他實施例」下之上文所提及實施例中之兩者或更多者之組合。
本發明涵蓋上述通式(I)及通式(I-a)之化合物之本發明之任一實施例或態樣內的任一子組合。
本發明涵蓋上述通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之化合物之本發明之任一實施例或態樣內的任一子組合。
本發明涵蓋上述通式(II)、(II-a)、(III)、(III-a)、(XVI)、(XXI)及(XXII)之中間體化合物之本發明之任一實施例或態樣內的任一子組合。
本發明涵蓋揭示於下文之實例部分中之通式(I)及通式(I-a)之化合物。
本發明涵蓋揭示於下文之實例部分中之通式(I)及通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之化合物。
通式(I)及通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之本發明化合物可根據下列反應圖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及14來製備。下述反應圖及程序闡釋本發明之通式(I)及通式(I-a)之化合物之合成途徑且並不意欲加以限制。熟習此項技術者應明瞭，如反應圖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及14中所例示之轉變順序可以各種方式有所改變。因此，該等反應圖中所例示之轉變順序並不意欲具有限制性。另外，可在所例示轉變之前及/或之後達成取代基R1 、R2 、R3 、R4 、Ra 、Rb 、Rc 、Rd 及Re 之互變中之任一者。該等轉變可為(例如)保護基團之引入、保護基團之解離、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉變包含引入允許取代基之進一步互變之官能基者。適宜保護基團及其引入及解離為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis ，第4版，Wiley 2006)。具體實例闡述於後續段落中。
用於製備通式(I)及通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之化合物之若干途徑闡述於反應圖1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及14中。
反應圖1
Figure 02_image093
反應圖 1 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 、Rb 、Rc 及Rd 代表保護基團。Ra 及Rd 可為(例如且並不限於)第三丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)及苄基氧基羧基苄基(Cbz)，且Rb 及Rc 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可藉由諸多方法將通式(X)之化合物轉化成通式(IX)之化合物，該等方法係(例如)如文獻中所闡述之克諾維納蓋爾縮合反應(Knoevenagel condensation reaction) (參見以下文獻之教示內容：Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371；WO2004/69256, 2004, A1；WO2015/38426, 2015, A1；Chauder等人，Synth. Commun., 2006, 36, 279；Sebhat等人，J. Med. Chem., 2002, 45, 4589)。 可經由邁克爾加成(Michael addition)使用酯在鹼性反應條件下來將通式(IX)之化合物轉化成通式(VIII)之化合物，該等類型之邁克爾加成反應已眾所周知(參見Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371及US2009/281133之教示內容)。 可使用去羧基化方法(例如)使用六氟異丙醇在高溫下視情況使用微波加熱條件來將通式(VIII)之化合物轉化成通式(VII)之化合物(Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371)。熟習此項技術者亦已知用以形成通式(VII)之化合物之此去羧基化步驟且已針對類似低碳烷基鏈酯使用Krapcho條件(例如氯化鋰，於DMSO、水中，在高溫下)予以闡述(參見Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371及US2009/281133之教示內容)。 可藉由還原方法將通式(VII)之化合物轉化成通式(VI)之化合物，該等還原轉變為熟習此項技術者所熟知，該等轉變可使用觸媒(例如拉尼鎳(Raney-Nickel))及鹼(例如氨)在加壓氫氣氛下於溶劑(例如甲醇或乙醇)中在介於環境溫度至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施，或使用其他方法來實施，例如使用還原劑(例如硼氫化鈉)在路易斯酸(Lewis acid) (例如氯化鈷(II))存在下於溶劑(例如甲醇或乙醇)中在介於-50℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施(例如參見以下教示內容：使用鎳之加壓催化氫化，Guengoer等人，J. Med. Chem., 1994, 37, 4307 - 4316；WO2005/97795 A1；MacKenzie等人，J. Med. Chem., 2002, 45, 5365 - 5377；WO2016/164284 A1；使用鉑或氧化鉑之加壓催化氫化(PtO2 ), Petit等人，Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 641 - 652；Weinberg等人，Tetrahedron, 2013, 69, 4694 - 4707；在氯化鈷存在下之硼氫化鈉，Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371 - 6374；US2009/93501 A1；WO2015/96035)；且得到通式(VI)之化合物。 可藉由諸多方法(例如還原方法)將通式(VI)之化合物轉化成通式(V)之化合物。該等將內醯胺轉化成胺之還原方法已廣泛闡述於公共領域中。常用方法係使用氫化鋰鋁(參見Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371 - 6374；WO2015/96035, 2015, A1之教示內容)。其他還原方法使用硼烷-THF (WO2015/192053, 2015, A1；WO2009/109608, 2009, A1)、二甲硫醚硼烷複合物(Oueslati等人，Org. Lett., 2007, 9, 153)及四氫硼酸鈉/在三氟化硼二乙醚存在下(EP1200406, 2004, B1)。 可使用熟習此項技術者已知之保護方法將通式(V)之化合物轉化成通式(IV)之化合物，例如參見Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，P.G.M. Wuts編輯，Wiley 2014。關於Rd 係第三丁氧基羰基(Boc)時之該等方法，參見以下文獻之教示內容：Dong等人，WO2015/96035, 2015, A1；WO2007/30061, 2007, A1；Yang等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 209。關於Rd 係苄基(Bn)或類似基團(如對-甲氧基苄基(PMB))時之該等方法，參見Lv等人之教示內容且參見以下文獻之教示內容：Mercer等人，Eur. J. Med. Chem., 2008, 43, 1304 - 1308；Nagase等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 6302 - 6305；EP892802, 2003, B1及EP1679069, 2006, A1。可使用熟習此項技術者已知之去保護方法(例如)使用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)在溶劑(例如二噁烷、甲醇、二氯甲烷)中於介於-50℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來將通式(IV)之化合物轉化成通式(III)之化合物(例如參見Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，P.G.M. Wuts編輯，Wiley 2014)，關於R係第三丁氧基羰基(Boc)時之該等方法，參見以下文獻之教示內容：Bissantz等人，US2007/155761 A1及WO2008/68159 A1 (於甲醇中之鹽酸)；WO2015/96035 A1及WO2015/100147 A1 (於二氯甲烷中之三氟乙酸)；關於在R係苄基(Bn)時之該等方法，參見以下文獻之教示內容：WO2005/97795 A1；Yang等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 209 - 213及Leonardi等人，J Med. Chem., 2004, 47, 1900 - 1918 (木炭載鈀，氫氣)；US2009/281133 A1及US2009/93501 A1 (氫氧化鈀，氫氣)。 可使用通式(XXI)之羧酸且使用藉由熟習此項技術者之熟知方法來將通式(III)之化合物轉化成通式(II)之化合物，該等轉變可使用偶合試劑(例如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU))及鹼(例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙胺)在溶劑(例如二甲基甲醯胺)中於介於0℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施。關於通式(III)之化合物至通式(II)之化合物之該等轉變，參見下文所列示之教示內容： i. 與通式(XXI)之羧酸及偶合試劑(非限制性) (例如二異丙基碳化二亞胺(DIC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-(3-(3-二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、丙烷膦酸酐(T3P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU))視情況在鹼存在下且視情況使用1-羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)進行反應。 ii.     與羧酸酐在鹼存在下進行反應(例如 Leonardi等人，J Med. Chem., 2004, 47, 1900 - 1918)。 iii.    與醯氯在鹼存在下進行反應(例如Qiao等人，J Med. Chem., 2013, 56, 9275 - 9295)。 可使用熟習此項技術者已知之去保護方法類似於先前在此部分中所闡述者來將通式(II)之化合物轉化成通式(I)之化合物(參見通式(IV)之化合物至通式(III)之化合物之轉化)。
反應圖2
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反應圖 2 用於製備通式(V)之化合物之合成途徑，其中R1 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 及Rb 代表保護基團。Ra 可為(例如且並不限於)第三丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)及苄基氧基羧基苄基(Cbz)，且Rb 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可藉由諸多方法將通式(X)之化合物轉化成通式(XIV)之化合物，例如霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應(Horner-Wadsworth-Emmons reaction)反應(Sato等人，Heterocycles, 2001, 54, 747 - 755；Bradley等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 629 - 632；Sugimoto等人，J. Med. Chem., 1990, 33, 1880 - 1887)、威悌反應(Wittig reaction) (Gilbert等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 608 - 611；Peschke等人，Eur. J. Med. Chem., 1999, 34, 363 - 380)及彼得森烯化(Peterson olefination) (Sarkar等人，Tetrahedron Lett., 2011, 52, 923 - 927)。該等類型之反應通常係使用鹼(例如氫化鈉)於溶劑(例如四氫呋喃、甲苯)中在介於-100℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施。 可經由邁克爾加成使用腈在鹼性反應條件(例如氫化鈉、第三丁醇鉀、六甲基二矽烷胺化鋰、二異丙基醯胺鋰、六甲基二矽烷胺化鈉)下於溶劑(例如四氫呋喃)中在介於 -78℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來將通式(XIV)之化合物轉化成通式(XIII)之化合物，該等類型之邁克爾加成反應已為熟習此項技術者所習知且可獲得於公共領域中(參見以下文獻之教示內容：Grewe等人，Justus Liebis Ann.Chem., 1962, 653, 97 - 104；Hudkins等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2012, 22, 194 - 198；Koelsch., J. Am. Chem. Soc., 1943, 65, 437；Banerjee等人，J. Indian Chem. Soc., 1983, 60, 1163 - 1168)。 可藉由還原方法將通式(XIII)之化合物轉化成通式(XII)之化合物，通式(XII)之該等化合物通常原位形成且直接環化以得到通式(XI)之化合物，該等還原轉變為熟習此項技術者所熟知，該等轉變可使用觸媒(例如拉尼鎳)及鹼(例如氨)在加壓氫氣氛下於溶劑(例如甲醇或乙醇)中在介於環境溫度至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施，或使用其他方法來實施，例如使用還原劑(例如硼氫化鈉)在路易斯酸(例如氯化鈷(II))存在下於溶劑(例如甲醇或乙醇)中在介於-50℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來實施(例如參見以下教示內容：使用鎳之加壓催化氫化，Guengoer等人，J. Med. Chem., 1994, 37, 4307 - 4316；WO2005/97795 A1；MacKenzie等人，J. Med. Chem., 2002, 45, 5365 - 5377；WO2016/164284 A1；使用鉑或氧化鉑之加壓催化氫化(PtO2 ), Petit等人，Eur. J. Med. Chem., 1990, 25, 641 - 652；Weinberg等人，Tetrahedron, 2013, 69, 4694 - 4707；在氯化鈷存在下之硼氫化鈉，Yang等人，Tetrahedron Lett., 2008, 49, 6371 - 6374；US2009/93501 A1；WO2015/96035)；且得到通式(XI)之化合物。 可藉由諸多方法(例如還原方法)將通式(XI)之化合物轉化成通式(V)之化合物。將內醯胺轉化成胺之該等還原方法已廣泛闡述於公共領域中，且已針對通式(VI)之化合物至通式(V)之化合物之轉化概述於反應圖1中。 反應圖2內之其餘步驟遵循與反應圖1中針對自通式(V)之化合物生成通式(I)之化合物所闡述相同之途徑及方法。
反應圖3
Figure 02_image097
反應圖 3 用於製備通式(VII)之化合物之合成途徑，其中R1 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 及Rb 代表保護基團。Ra 可為(例如且並不限於)第三丁氧基羰基(Boc)、苄基(Bn)及苄基氧基羧基苄基(Cbz)，且Rb 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可藉由諸多方法將通式(X)之化合物轉化成通式(XV)之化合物，例如霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應(Renslo等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, 17, 5036 - 5040；Contreras等人，J. Med. Chem., 1999, 42, 730 - 741)。 可經由邁克爾加成使用酯在鹼性反應條件下來將通式(XV)之化合物轉化成通式(VII)之化合物，該等類型之邁克爾加成反應為熟習此項技術者所習知且可獲得於公共領域中(參見Hutchison等人，J. Med. Chem., 1989, 32, 2221 - 2226之教示內容)。可如反應圖1中所詳述來將通式(VII)之化合物轉化成通式(I)之化合物。
反應圖4
Figure 02_image099
反應圖 4 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Rb 及Rc 代表保護基團。Rb 及Rc 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可使用通式(XXI)之羧酸且使用熟習此項技術者熟知之方法來將通式(XXII)之化合物轉化成通式(XX)之化合物，且先前已闡述於反應圖1中，例如 i. 與通式(XXI)之羧酸及偶合試劑(非限制性) (例如二異丙基碳化二亞胺(DIC)、二環己基碳化二亞胺(DCC)、1-乙基-(3-(3-二甲基胺基)丙基)-碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、丙烷膦酸酐(T3P)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(PyBOP)、六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(HATU))視情況在鹼存在下且視情況使用1-羥基苯并三唑(HOBt)或1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)進行反應。參見以下文獻之教示內容：Mangana等人，Tetrahedron Lett., 2015, 56, 1960 - 1963；WO2007/3934 A2；WO2008/124756 A1及US2016/318866 A1)。 ii.     與羧酸酐在鹼存在下進行反應(例如WO2007/124136 A1)。 iii.    與醯氯在鹼存在下進行反應(例如WO2005/95402 A1；Van Der Klein等人，J Med. Chem., 1999, 42, 3629 - 3635；WO2015/74123)。 可藉由諸多方法(例如克諾維納蓋爾縮合反應)將通式(XX)之化合物轉化成通式(XIX)之化合物，如文獻中所闡述及在反應圖1中針對通式(X)之化合物至通式(IX)之化合物之轉化所闡述。 可經由邁克爾加成使用酯在鹼性反應條件下來將通式(XIX)之化合物轉化成通式(XVIII)之化合物，該等類型之邁克爾加成反應係已知的且已針對通式(IX)之化合物至通式(VIII)之化合物之轉化闡述於反應圖1中。 可使用已知去羧基化方法將通式(XVIII)之化合物轉化成通式(XVII)之化合物，且已針對通式(VIII)之化合物至通式(VII)之化合物之轉化闡述於反應圖1中。 可藉由還原方法將通式(XVII)之化合物轉化成通式(XVI)之化合物，且該等方法已針對通式(VII)之化合物至通式(VI)之化合物之轉化闡述於反應圖1中。 可藉由諸多方法(例如還原方法)將通式(XVI)之化合物轉化成通式(I)之化合物。將內醯胺轉化成胺之該等還原方法已廣泛闡述於公共領域中，且已針對通式(VI)之化合物至通式(V)之化合物之轉化概述於反應圖1中。
反應圖5
Figure 02_image101
反應圖 5 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Rb 及Rc 代表保護基團。Rb 及Rc 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可藉由諸多方法(例如霍納爾－沃茲沃思－埃蒙斯反應)將通式(XX)之化合物轉化成通式(XXIV)之化合物，且已針對通式(X)之化合物至通式(IX)之化合物之轉化闡述於反應圖1中。 可經由邁克爾加成使用腈在鹼性反應條件下將通式(XXIV)之化合物轉化成通式(XXIII)之化合物，且該等方法已針對通式(XIV)之化合物至通式(XIII)之化合物之轉化闡述於反應圖2中。 可藉由還原方法將通式(XXIII)之化合物轉化成通式(XXII)之化合物，且該等轉變已針對通式(XIII)之化合物至通式(XI)之化合物之轉化闡述於反應圖2中。 可藉由還原方法將通式(XXII)之化合物轉化成通式(I)之化合物，且該等轉變已針對通式(XI)之化合物至通式(V)之化合物之轉化闡述於反應圖2中。
反應圖6
Figure 02_image103
反應圖 6 用於製備通式(XXII)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 代表保護基團。 可使用熟習此項技術者已知之去保護方法(例如)使用酸(例如鹽酸或三氟乙酸)於溶劑(例如二噁烷、甲醇、二氯甲烷)中在介於-50℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內來將通式(XI)之化合物轉化成通式(XXV)之化合物(例如參見Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis，第4版，P.G.M. Wuts編輯，Wiley 2014)，關於R係第三丁氧基羰基(Boc)時之該等方法，參見以下文獻之教示內容：Bissantz等人，US2007/155761 A1及WO2008/68159 A1 (於甲醇中之鹽酸)；WO2015/96035 A1及WO2015/100147 A1 (於二氯甲烷中之三氟乙酸)；關於R係苄基(Bn)時之該等方法，參見以下文獻之教示內容：WO2005/97795 A1；Yang等人，Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19, 209 - 213及Leonardi等人，J Med. Chem., 2004, 47, 1900 - 1918 (木炭載鈀，氫氣)；US2009/281133 A1及US2009/93501 A1 (氫氧化鈀，氫氣)。 可使用通式(XXI)之羧酸且使用熟習此項技術者熟知之方法來將通式(XXV)之化合物轉化成通式(XXII)之化合物，且先前已闡述於反應圖1中。 可以多個步驟將通式(XXII)之化合物轉化成通式(I)之化合物，該等步驟已闡述於反應圖5中。
反應圖7
Figure 02_image105
反應圖 7 用於製備通式(XXI)之化合物之合成途徑，其中R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Rb 及Rd 代表保護基團，其中Rd 代表如在申請專利範圍中作為R3 之取代基所定義之取代基。Rb 可為(例如且並不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基及苄基。 可藉由文獻中所闡述之方法將通式(XXVIII)之化合物轉化成化合物(XXVII)，例如使用有機金屬化學(例如與格氏試劑(Grignard reagent) (芳基鹵化鎂鹽)之反應)於溶劑(例如四氫呋喃)中較佳地使用無水條件在介於-100℃至溶劑沸點之間之溫度範圍內(參見以下文獻之教示內容：Hoye等人，Org. Lett., 2010, 12, 1768；Blay等人，Tetrahedron, 2002, 58, 8565)。 可藉由熟習此項技術者熟知之已知方法將通式(XXVII)之化合物轉化成化合物(XXVI)。先前已闡述該等轉變(例如烷基化反應)，參見以下文獻之教示內容：Wang等人，J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 4626；Hoye等人，Org. Lett., 2010, 12, 1768；Barth等人，J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 875。 可藉由熟習此項技術者熟知之已知方法將通式(XXVII)之化合物及通式(XXVI)之化合物轉化成化合物(XXI)。先前已闡述該等轉變(例如水解反應)，參見以下文獻之教示內容：Wang等人，J. Am. Chem. Soc., 2015, 137, 4626；Thillaye等人，Org. Lett., 2008, 10, 4669；Barth等人，J. Am. Chem. Soc., 1970, 92, 875。
反應圖8
Figure 02_image107
反應圖 8 用於製備通式(I)及通式(I-a)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)或通式(I-a)所給出之含義，且Ra 代表保護基團。 通式(I)、(XI)、(XXII)及(XXV)之化合物可為立體異構體混合物。 熟習此項技術者可實施反應圖1、2、3、4、5及6中所闡述之化學反應，其中可使用熟習此項技術者已知之各種方法來分離立體異構體，例如使用對掌性HPLC純化進行分離。可分離通式(I)之化合物之該等立體異構體以得到通式(I-a)及(I-b)之立體異構體。或者，可在合成途徑中之較早階段分離該等立體異構體，例如分離通式(XI)化合物之立體異構體或通式(XXII)化合物之立體異構體或通式(XXV)化合物之立體異構體以分別得到通式(XI-a)及(XI-b)之化合物或通式(XXII-a)及(XXII-b)之化合物之立體異構體或通式(XXV-a)及(XXV-b)之化合物之立體異構體。可類似於先前所闡述之外消旋混合物來實施使用該等立體異構體之後續化學轉變。舉例而言，可使用針對將通式(XI)之化合物轉化成通式(XXV)之化合物所闡述之方法(參見反應圖6)來將通式(XI-a)之化合物轉化成通式(XXV-a)之化合物。類似地，可使用針對將通式(XXV)之化合物轉化成通式(XXII)之化合物所闡述之方法(參見反應圖6)來將通式(XXV-a)之化合物轉化成通式(XXII-a)之化合物。另外，可使用針對將通式(XXII)之化合物轉化成通式(I)之化合物所闡述之方法(參見反應圖5) 來將通式(XXII-a)之化合物轉化成通式(I-a)之化合物。
反應圖9
Figure 02_image109
反應圖 9 用於製備通式(I)及通式(I-a)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)或通式(I-a)所給出之含義，且Ra 及Rd 代表保護基團。 通式(I)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物可為立體異構體混合物。 熟習此項技術者可實施反應圖1、2、3、4、5及6中所闡述之化學反應，其中可使用熟習此項技術者已知之各種方法來分離立體異構體，例如使用對掌性HPLC純化進行分離。可分離通式(I)之化合物之該等立體異構體以得到通式(I-a)及(I-b)之立體異構體。或者，可在合成途徑中之較早階段分離該等立體異構體，例如分離通式(II)化合物之立體異構體或通式(III)化合物之立體異構體或通式(IV)化合物之立體異構體或通式(V)化合物之立體異構體以分別得到通式(II-a)及(II-b)之化合物或通式(III-a)及(III-b)之化合物之立體異構體或通式(IV-a)及(IV-b)之化合物之立體異構體或通式(V-a)及(V-b)之化合物之立體異構體。可類似於先前所闡述之外消旋混合物來實施使用該等立體異構體之後續化學轉變。舉例而言，可使用針對將通式(V)之化合物轉化成通式(IV)之化合物所闡述之方法(參見反應圖1)來將通式(V-a)之化合物轉化成通式(IV-a)之化合物。類似地，可使用針對將通式(IV)之化合物轉化成通式(III)之化合物所闡述之方法(參見反應圖1)來將通式(IV-a)之化合物轉化成通式(III-a)之化合物。另外，可使用針對將通式(III)之化合物轉化成通式(II)之化合物所闡述之方法(參見反應圖1) 來將通式(III-a)之化合物轉化成通式(II-a)之化合物。另外，可使用針對將通式(II)之化合物轉化成通式(I)之化合物所闡述之方法(參見反應圖1) 來將通式(II-a)之化合物轉化成通式(I-a)之化合物。
反應圖10
Figure 02_image111
反應圖 6 用於製備通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之化合物之合成途徑，其中R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)或通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)所給出之含義。 熟習此項技術者可實施反應圖1、2、3、4、5、6及7中所闡述之化學反應，其中可使用熟習此項技術者已知之各種方法來分離立體異構體，例如(但非排他性地)使用對掌性HPLC純化進行分離。可分離通式(I)之化合物之f該等立體異構體以得到通式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)及(I-h)之立體異構體或單一立體異構體之混合物。或者，可以不同方式來分離通式(I)之該等立體異構體。舉例而言，分離通式(I)之化合物之立體異構體可得到通式(I-a)及通式(I-b)之化合物，或替代地得到通式(I-c)及通式(I-d)之化合物，或通式(I)之化合物可得到通式(I-e)、通式(I-f)、通式(I-g)及通式(I-h)之化合物。另外，通式(I-a)之化合物可得到通式(I-e)及通式(I-g)之化合物。另外，之化合物通式(I-b)可得到通式(I-f)及通式(I-h)之化合物。另外，通式(I-c)之化合物可得到通式(I-e)及通式(I-f)之化合物。或者，通式(I-d)之化合物可得到通式(I-g)及通式(I-h)之化合物。
反應圖11
Figure 02_image113
反應圖 11 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，在通式(I)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 、Rb 及Rc 代表保護基團。 通式(XXIII)之化合物及其合成先前已闡述於反應圖5中。可在酸性條件下(例如硫酸、乙酸、三氟乙酸酐或其混合物)下將通式(XXIII)之化合物轉化成通式(XXIX)之化合物。通常在高溫下實施反應(參見以下文獻之教示內容：Hammond等人，J. Fluorine Chem., 1988, 40, 81；Basavaiah等人，Org. Biomol. Chem., 2008, 6, 1034及Roehnert, Chem. Ber., 1957, 90, 118)。亦可在鹼性條件下(參見Gensler等人，J. Org. Chem., 1975, 40, 733之教示內容)及路易斯酸條件下(參見Singh等人，Tetrahedron, 2006, 37, 8731之教示內容)實施該等轉變。 可使用還原方法將通式(XXIX)之化合物轉化成通式(I)之化合物。該等方法為熟習此項技術者所熟知，例如使用硼烷(參見：WO2007/22936, 2007；WO2015/151001, 2015；Kormos等人，Bioorg. Med. Chem., 2016, 24, 3842)、氫化鋰鋁(參見：EP2557082, 2013；WO2007/140383；Mimura等人，Chem. Pharm. Bull., 1993, 41, 1971)及紅鋁(參見：Epstein等人，J. Med. Chem., 1981, 24, 481)。
反應圖12
Figure 02_image115
反應圖 12 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，在通式(I)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 、Rb 及Rc 代表保護基團。 通式(XIII)之化合物及其合成先前已闡述於反應圖2中。可使用熟習此項技術者熟知之方法將通式(XIII)之化合物轉化成通式(XXXII)之化合物，且先前已針對將通式(XXIII)化合物之轉變成通式(XXIX)之化合物闡述於反應圖11中。可使用熟習此項技術者熟知之去保護方法將通式(XXXII)之化合物轉化成通式(XXXI)之化合物，且先前已闡述於反應圖1及2中。 可使用熟習此項技術者熟知之方法將通式(XXXI)之化合物轉化成通式(XXX)之化合物，且先前已詳細闡述於反應圖1中。可將通式(XXX)之化合物轉化成通式(I)之化合物，且先前已詳細闡述於反應圖11中。
反應圖13
Figure 02_image117
反應圖 13 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，在通式(I)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 、Rb 及Rc 代表保護基團。 通式(XVII)之化合物及其合成先前已闡述於反應圖4中。可使用熟習此項技術者熟知之方法將通式(XVII)之化合物轉化成通式(XXX)之化合物，且先前已針對通式(XXIII)之化合物至通式(XXIX)之化合物之轉化闡述於反應圖11中。通式(XXX)之化合物至通式(I)之化合物之各種後續轉變已闡述於反應圖11及12中。
反應圖14
Figure 02_image119
反應圖 14 用於製備通式(I)之化合物之合成途徑，在通式(I)之化合物中，R1 、R2 、R3 及R4 具有針對上述通式(I)所給出之含義，且Ra 、Rb 及Rc 代表保護基團。 通式(VII)之化合物及其合成先前已闡述於反應圖1中。可使用熟習此項技術者熟知之方法將通式(VII)之化合物轉化成通式(XXXII)之化合物，且先前已針對通式(XVII)之化合物至通式(XXX)之化合物之轉化闡述於反應圖13中。通式(XXXII)之化合物至通式(I)之化合物之各種後續轉變已闡述於反應圖12中。 化合物IX、X、XIV、XV、XXI、XXII及XXIV市面有售或可根據熟習此項技術者已知之程序來製備。具體實例闡述於實驗部分中。
根據第二態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(III)之中間體化合物：
Figure 02_image121
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 與通式(XXI)之化合物進行反應：
Figure 02_image123
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 由此得到通式(II)之化合物：
Figure 02_image125
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 且使通式(II)之該中間體與酸進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image127
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義。
根據第三態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(III)之中間體化合物：
Figure 02_image129
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 與通式(XXI)之化合物進行反應：
Figure 02_image131
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 由此得到通式(II)之化合物：
Figure 02_image133
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 且使通式(II)之該中間體與酸進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image135
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義， 然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
根據第四態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(XVI)之中間體化合物：
Figure 02_image137
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與還原劑進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image139
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義。
根據第五態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(XVI)之中間體化合物：
Figure 02_image141
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與還原劑進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image143
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義， 然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
根據第六態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(XVI)之中間體化合物：
Figure 02_image145
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與還原劑進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image147
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義。
根據第七態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(XVI)之中間體化合物：
Figure 02_image149
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 與還原劑進行反應， 由此得到通式(I)之化合物：
Figure 02_image151
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義， 然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
根據第八態樣，本發明涵蓋製備如上文所定義之通式(I-a)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(III-a)之中間體化合物：
Figure 02_image153
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 與通式(XXI)之化合物進行反應：
Figure 02_image155
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 由此得到通式(II-a)之化合物：
Figure 02_image157
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 且使通式(II-a)之該中間體與酸進行反應， 由此得到通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image159
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義。
根據第九態樣，本發明涵蓋製備如上文定義之通式(I)之化合物之方法， 該等方法包括以下步驟：使通式(III-a)之中間體化合物：
Figure 02_image161
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 與通式(XXI)之化合物進行反應：
Figure 02_image163
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義， 由此得到通式(II-a)之化合物：
Figure 02_image165
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 且使通式(II-a)之該中間體與酸進行反應， 由此得到通式(I-a)之化合物：
Figure 02_image167
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如上文所定義， 然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
本發明涵蓋製備通式(I)及通式(I-a)之本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所闡述之步驟。
根據第十態樣，本發明涵蓋可用於製備上述通式(I)之化合物之中間體化合物。
根據第十一態樣，本發明涵蓋可用於製備上述通式(I-a)之化合物之中間體化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(II)之中間體化合物：
Figure 02_image169
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團。
特定而言，本發明涵蓋通式(II-a)之中間體化合物：
Figure 02_image171
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團。
特定而言，本發明涵蓋通式(III)之中間體化合物：
Figure 02_image173
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團。
特定而言，本發明涵蓋通式(III-a)之中間體化合物：
Figure 02_image175
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團。
特定而言，本發明涵蓋通式(XVI)之中間體化合物：
Figure 02_image177
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義。
特定而言，本發明涵蓋通式(XXI)之中間體化合物：
Figure 02_image179
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義。
特定而言，本發明涵蓋通式(XXII)之中間體化合物：
Figure 02_image181
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義。
根據第十二態樣，本發明涵蓋該等中間體化合物用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物之用途。
根據第十三態樣，本發明涵蓋該等中間體化合物用於製備如上文所定義之通式(I-a)之化合物之用途。
特定而言，本發明涵蓋通式(II)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image183
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(II-a)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image185
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I-a)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(III)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image187
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(III-a)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image189
其中R1 係如針對如上文所定義之通式(I-a)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I-a)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(XVI)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image191
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(XXI)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image193
其中R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，該中間體化合物係用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定而言，本發明涵蓋通式(XXII)之中間體化合物之用途：
Figure 02_image195
其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義。 本發明涵蓋揭示於下文實驗部分中之中間體化合物。
本發明涵蓋上述通式(II)、(III)、(XVI)、(XXI)及(XXII)之中間體化合物之本發明之任一實施例或態樣內的任一子組合。
可藉由熟習此項技術者已知之任一方法將本發明之通式(I)之化合物轉化成如本文所闡述的任一鹽、較佳地醫藥上可接受之鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知之任一方法將本發明之通式(I)之化合物之任一鹽轉化成游離化合物。
本發明之通式(I)及通式(I-a)之化合物顯示不可預測之有價值藥理學作用譜。已令人吃驚地發現，本發明化合物可有效地抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ並阻斷癌細胞增殖，且由此該等化合物可用於治療或防治人類及動物之疾病、較佳地過度增殖性病症。
可利用本發明化合物來有效地抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ且阻斷癌細胞增殖。此方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之可有效治療該病症之本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
本發明之另一態樣係抑制細胞增殖之方法，其包括使細胞與式(I)或通式(I-a)之化合物接觸。
過度增殖性病症包含(但不限於)：血液學腫瘤(例如白血病)、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、良性前列腺增生(BPH)、實體腫瘤(例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器癌、消化道癌、尿路癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌)及其遠端轉移。該等病症亦包含肉瘤。
本發明之一態樣係式(I)或通式(I-a)之化合物用於治療癌症之用途、用於治療癌症之式(I)或通式(I-a)之化合物以及治療癌症疾病之方法，該方法包括投與特定量之式(I)或通式(I-a)之化合物。
乳癌之實例包含(但不限於)侵襲性導管癌、侵襲性小葉癌、導管原位癌及小葉原位癌。呼吸道癌之實例包含(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包含(但不限於)腦幹及下視丘膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。
雄性生殖器之腫瘤包含(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。
雌性生殖器之腫瘤包含(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道之腫瘤包含(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
尿路之腫瘤包含(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包含(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包含(但不限於)肝細胞癌(具或不具纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包含(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包含(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。
肉瘤包含(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
肺癌包含(但不限於)支氣管源癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺間變性癌、肺鱗狀細胞癌。
間皮瘤包含(但不限於)肉瘤樣間皮瘤I及間皮瘤I雙相間皮瘤。
內分泌癌包含(但不限於)腎上腺腺及甲狀腺癌。
造血性癌症及淋巴樣癌症包含(但不限於)急性T細胞白血病、多發性骨髓瘤及外套細胞淋巴瘤。
本發明之另一態樣係控制人類及動物之癌症之方法，其係藉由投與有效量之至少一種本發明通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯或包括至少一種本發明通式(I)或通式(I-a)之化合物的藥劑來達成。
在另一態樣中，本發明提供本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯之用途，其用以製備用於治療或防治疾病之藥劑。
本發明化合物可用於抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ且阻斷癌細胞增殖。
該方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之可有效治療該病症之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
在另一態樣中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症係選自皮膚癌、脂肪肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、內分泌癌、肺癌、神經膠質肉瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、肉瘤、淋巴瘤及白血病。
在另一態樣中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症係選自皮膚癌、脂肪肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、內分泌癌、肺癌、神經膠質肉瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌及子宮內膜癌。
在另一態樣中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症係選自腎癌、膀胱癌、結腸癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、腦癌(神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤)、結締組織癌(滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤)、頭頸癌(咽、舌)、上呼吸消化道癌(舌鱗狀細胞癌)、淋巴瘤(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、白血病(急性骨髓樣白血病、漿細胞性白血病)及多發性骨髓瘤。
在另一態樣中，本發明提供治療癌症之方法，該癌症係選自腎癌、膀胱癌、結腸癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、腦癌(神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤)、結締組織癌(滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤)、頭頸癌(咽、舌)、上呼吸消化道癌(舌鱗狀細胞癌)、淋巴瘤(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、白血病(急性骨髓樣白血病、漿細胞性白血病)、多發性骨髓瘤、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌及子宮頸癌。
在另一態樣中，本發明提供本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯用於治療癌症之用途，該癌症係選自皮膚癌、脂肪肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、內分泌癌、肺癌、神經膠質肉瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、肉瘤、淋巴瘤及白血病。
在另一態樣中，本發明提供本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯用於治療癌症之用途，該癌症係選自皮膚癌、脂肪肉瘤、子宮頸癌、腦癌、膀胱癌、內分泌癌、肺癌、神經膠質肉瘤、結腸直腸癌、頭頸癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、前列腺癌、腎細胞癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、肝癌、甲狀腺癌及子宮內膜癌。
在另一態樣中，本發明提供本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯用於治療癌症之用途，該癌症係選自腎癌、膀胱癌、結腸癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、腦癌(神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤)、結締組織癌(滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤)、頭頸癌(咽、舌)、上呼吸消化道癌(舌鱗狀細胞癌)、淋巴瘤(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、白血病(急性骨髓樣白血病、漿細胞性白血病)及多發性骨髓瘤。
在另一態樣中，本發明提供本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯用於治療癌症之用途，該癌症係選自腎癌、膀胱癌、結腸癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、腦癌(神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤)、結締組織癌(滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤)、頭頸癌(咽、舌)、上呼吸消化道癌(舌鱗狀細胞癌)、淋巴瘤(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、白血病(急性骨髓樣白血病、漿細胞性白血病)、多發性骨髓瘤、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌及子宮頸癌。
該等病症已在人類中充分描述，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係照慣例使用，例如出於抵抗、緩解、減弱、減輕、改良疾病或病症(例如癌)之病狀目的來管控或護理個體。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(亦即防治)腫瘤生長及轉移，尤其用於所有預治療或未預治療腫瘤生長之適應症及階段之實體腫瘤。
通常，組合使用化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物以用於： 1.     與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳效能或甚至消除腫瘤， 2.     可投與較少量之所投與化學治療劑， 3.     提供與用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到相比在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療， 4.     可治療哺乳動物、尤其人類之較廣譜之不同癌症類型， 5.     在所治療患者中提供較高反應率， 6.     與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間， 7.     提供較長之腫瘤進展時間，及/或 8.     與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之效能及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)及通式(I-a)之化合物亦可與放射療法及/或手術干預組合使用。
在本發明之另一實施例中，可使用本發明之通式(I)及通式(I-a)之化合物來使細胞對輻射敏化，亦即在輻射處理細胞之前使用本發明化合物處理細胞使得細胞較細胞在不存在使用本發明化合物之任一處理下更易於經受DNA損害及細胞死亡。在一態樣中，使用至少一種本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物來處理細胞。
因此，本發明亦提供殺死細胞之方法，其中向細胞投與本發明之一或多種化合物與習用輻射療法之組合。
本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞之前使用一或多種本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。在一態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺死細胞之目的，在使用一或多種本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物處理細胞之後，使用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以引起DNA損害。
在本發明之其他實施例中，藉由使用至少一種DNA損害劑處理細胞來殺死細胞，亦即在使用一或多種本發明之通式(I)化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏化之後，使用至少一種DNA損害劑處理細胞以殺死細胞。用於本發明中之DNA損害劑包含(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在其他實施例中，藉由使用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損害來殺死細胞。該等方法包含(但不限於)在路徑活化時會導致DNA損害之細胞信號傳導路徑之活化、在路徑受到抑制時會導致DNA損害之細胞信號傳導路徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化，其中該變化導致DNA損害。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復路徑可受到抑制，藉此防止DNA損害之修復並導致細胞中異常累積DNA損害。
在本發明之一態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損害誘導之前將本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，將本發明之通式(I)之化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損害誘導。在本發明之又一態樣中，在細胞中開始輻射或其他DNA損害誘導之後立即將本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物投與細胞。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在活體內。
在本發明之上下文中，術語「治療(treating或treatment)」意指抵抗、抑制、延遲、阻止、緩解、減弱、限制、減小、阻抑、壓製或治癒疾病、不適、病況、損傷或健康病症或其發生、過程或進展。
在本發明之上下文中，術語「預防」或「防治」意指避免或降低獲得、患有、維持或具有疾病、不適、病況、損傷或健康病症或其發生、過程、進展或症狀之風險。
可部分地或完全實施疾病、不適、病況、損傷或健康病症之該治療及/或預防。
本發明化合物可尤其用於治療及預防(亦即防治)過度增殖性病症、更特定而言癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其良性過度增殖性病症、更特定而言癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物及溶劑合物或其混合物，其用於治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其良性過度增殖性病症、更特定而言癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)及通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其良性過度增殖性病症、更特定而言癌症。
本發明化合物之藥理學活性可藉由其如下能力來予以闡釋：其能夠有效地抑制香葉基香葉基轉移酶l (GGTase l)之活性，從而鈍化下游YAP1及/或TAZ且阻斷癌細胞增殖。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物或溶劑合物或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)及通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之方法中。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物或溶劑合物或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之方法中。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)及通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療及/或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之方法中。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用以製備用於防治或治療疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之醫藥組合物、較佳地藥劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物或溶劑合物或其混合物之用途，其用以製備用於防治或治療疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之醫藥組合物、較佳地藥劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋如上文所闡述之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用以製備用於防治或治療疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症病症之醫藥組合物、較佳地藥劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症之方法，其使用有效量之如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症之方法，其使用有效量之如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物或溶劑合物或其混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋治療或防治疾病、尤其過度增殖性病症、尤其癌症之方法，其使用有效量之如上文所闡述之通式(I)或通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物、尤其藥劑，其包括如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物及一或多種賦形劑、尤其一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物、尤其藥劑，其包括如上文所闡述之通式(I-a)之化合物或其互變異構體、水合物或溶劑合物或其混合物及一或多種賦形劑、尤其一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
根據另一態樣，本發明涵蓋醫藥組合物、尤其藥劑，其包括如上文所闡述之通式(I)及通式(I-a)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物及一或多種賦形劑、尤其一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
另外，本發明涵蓋包括至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物、尤其藥劑，且係關於其用於上文所提及目的之用途。
本發明化合物可具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經由經口、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經陰道、經真皮、經皮、經結膜、經耳途徑或作為植入物或支架。
對於該等投與途徑而言，可以適宜投與形式投與本發明化合物。
對於經口投與而言，可將本發明化合物調配成快速及/或以改良方式遞送本發明化合物之業內已知劑型，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如使用延遲溶解或不溶之腸溶或受控釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/薄片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖包衣錠劑、粒劑、糰粒、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可以結晶及/或非晶形及/或溶解形式將本發明化合物納入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰內)或包含吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜腔內)之情形下實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。
適用於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻溶液、鼻噴霧；擬經舌、經舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片或膠囊；栓劑；滴眼劑、眼用軟膏、洗眼液、眼插入件、滴耳劑、耳噴霧、耳用粉劑、洗耳劑、耳用棉塞；陰道膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼劑)、乳狀物、糊劑、發泡體、散佈劑、植入體或支架。
可將本發明化合物納入所陳述投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥上適宜之賦形劑混合來實現。醫藥上適宜之賦形劑尤其包含 •  填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel® )、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos® ))， •  軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)， •  用於栓劑之基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)， •  溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)， •  表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette® )、山梨醇酐脂肪酸酯(例如Span® )、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如Tween® )、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor® )、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (例如Pluronic® ))， •  緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)， •  等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)， •  吸附劑(例如高分散性二氧化矽)， •  增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如Carbopol® )、海藻酸鹽、明膠)， •  崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如Explotab® )、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(例如AcDiSol® ))， •  流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散性二氧化矽(例如Aerosil® ))， •  包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速或以改良方式溶解之膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon® )、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit® ))， •  膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)， •  合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit® )、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon® )、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)， •  增塑劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)， •  滲透促進劑， •  穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)， •  防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)， •  著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)， •  調味料、甜味劑、氣味及/或臭味掩蓋劑。 本發明另外係關於包括至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物，且係關於其用於本發明之用途。 根據另一態樣,本發明涵蓋尤其用於治療及/或防治過度增殖性病症、尤其癌症之醫藥組合、尤其藥劑，其包括至少一種本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物及至少一種或多種其他活性成分。 特定而言，本發明涵蓋一種醫藥組合，其包括： •  一或多種第一活性成分，尤其係如上文所定義之通式(I)之化合物，及 •  一或多種其他活性成分、尤其抗癌劑。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知來使用，該組合可為固定組合、非固定組合或部分套組。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知來使用，且定義為其中(例如)第一活性成分(例如一或多種本發明之通式(I)或通式(I-a)之化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一實例係其中第一活性成分與另一活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係其中第一活性成分與另一活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知來使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一實例係其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦涵蓋該等醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包含： 131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿貝馬西比(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿來替尼(alectinib)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿利維A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸己基酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、安妥單抗-拉維他辛(anetumab ravtansine)、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天門冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿西基恩-西羅賽爾(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫斯汀(bendamustine)、貝西索單抗(besilesomab)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、布妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平(carbamazepine)、卡鉑(carboplatin)、卡巴醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇、雙氯芬酸(diclofenac)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+ 雌酮、屈大麻酚(dronabinol)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依庫株單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、伊利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西德尼(enasidenib)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀ζ、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇、雌氮芥、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic 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dotatate、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉馬提(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、美法西(mvasi)、大麻隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 戊唑辛(pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、耐立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦(netupitant)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、尼沃魯單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、哌柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、派姆單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、必克平(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹善重(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇、聚乙烯基吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉匹坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、瑞卡帕布(rucaparib)、來西決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、薩瑞魯單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞(sipuleucel)-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他利莫根-拉爾維克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉瑪瑞西(gimeracil) + 歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、替薩金希爾(tisagenlecleucel)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗艾坦辛、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine) + 替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑投與，或與一或多種醫學治療方式(例如手術干預、輻照)及/或醫學器件或器具(例如呼吸裝置、起搏器植入體、電刺激、支架)組合投與。
基於已知用於評估可用於治療過度增殖性病症之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病狀之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病狀之已知活性成分或藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。擬在該等病狀中一者之治療中投與之活性成分之量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之特定化合物及劑量單元、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病狀之性質及嚴重程度。
擬投與之活性成分之總量通常將在每天約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重之範圍內，且較佳為每天約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重。治療有用之投藥時間表將介於每天投藥一次至三次至每四週投藥一次之範圍內。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」可有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天一次。對於藉由注射(包含靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將較佳為0.01 mg/kg體重至200 mg/kg體重。平均直腸日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg體重至200 mg/kg體重。平均陰道日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg體重至200 mg/kg體重。平均局部日劑量方案將較佳為0.1 mg至200 mg且每天投與一至四次。經皮濃度將較佳為保持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將較佳為0.01 mg/kg體重至100 mg/kg體重。
然而，端視體重、投與途徑、針對活性物質之個體行為、製劑類型及發生施加之時間或間隔，可能需要偏離所述量。因此，在一些情形下，小於上文所提及最小量即可足夠，而在其他情形下則必須超過上文所提及上限。在施加較大量之情形下，可適當地將該等量分配成一整天內之若干劑量。
然而，端視體重、投與途徑、個體針對活性物質之行為、調配物類型及發生施加之時間或間隔，可能需要偏離所陳述量。因此，在一些情形下，使用小於上文所提及之最小量之量即可達成期望效應，而在其他情形下，則必須超過上文所提及之上限。在施加較大量之情形下，可適當地將該等量分配成一整天內之若干劑量。
實驗部分  使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替ACD/Name生成之名稱。 下表1列示此段落中及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行闡釋。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。 表1：縮寫
縮寫 含義
aq 水性
BPR 背壓調控器
br 寬信號(NMR)
d 雙重峰(NMR)
DAD 二極體陣列檢測器
DCM 二氯甲烷
dd 雙重峰之雙重峰(NMR)
DIPA 二異丙胺
DIPEA N,N-二異丙基乙基胺
DMEM 達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)
DMF N ,N -二甲基甲醯胺
DMSO 二甲基亞碸
e.e. 對映異構體過量
ESI 電噴霧(ES)離子化
FBS 胎牛血清
h、hr (hrs) 小時
Ham's F12 由海姆研發之海姆氏F-12液體培養基(Ham's F-12 liquid medium developed by Ham)
HATU 六氟磷酸1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]-吡啶鎓3-氧化物
HCl 氯化氫、鹽酸
HPLC 高效液相層析
LC-MS 液相層析-質譜
m 多重峰(NMR)
min 分鐘
MS 質譜
MTP 微量滴定板
MWD 多波長檢測器
NMR 核磁共振光譜：化學位移(δ)係以ppm給出。除非另外陳述，否則藉由將DMSO信號設定於2.50 ppm來校正化學位移。
PG 保護基團
PyBOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
q 四重峰(NMR)
rpm 轉/分鐘
rt 室溫
Rt 、Rt 滯留時間
s 單重峰(NMR)
sat. 飽和
SFC 超臨界流體層析
t 三重峰(NMR)
td 雙重峰之三重峰(NMR)
THF 四氫呋喃
UPLC 超高效液相層析
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。 本申請案中所闡述之本發明各態樣係藉由下列實例來闡釋，該等實例並不意欲以任一方式限制本發明。 測試本文所闡述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。
實驗部分-一般部分  所有試劑(其合成並未闡述於實驗部分中)市面有售或係已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。 根據本發明方法產生之化合物及中間體可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方法。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶來純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑藉由研磨來去除雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預填充矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil® 或KP-NH® )與Biotage自動純化器系統(SP4® 或Isolera Four® )之組合及溶析液(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。在急速管柱層析中，可使用未改質(「規則」)矽膠以及胺基相功能化矽膠。若在實驗部分中提及未指定固定相之急速管柱層析或急速層析，則使用規則矽膠。 在一些情形下，可藉由製備型HPLC純化化合物，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴射離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預充填反相管柱及溶析液(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等溶析液可含有添加劑(例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液)。 在一些情形下，上文所闡述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉變為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文所闡述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。
分析型LC-MS方法：方法 1 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm；溶析液A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 2 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm；溶析液A：水+ 0.2 vol%氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 3 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7，50×2.1 mm；溶析液A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。方法 4 ： 儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7，50×2.1 mm；溶析液A：水+ 0.2 vol%氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm
製備型LC-MS方法：方法 6 ： 儀器：Waters Autopurification MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5µ，100×30mm；溶析液A：水 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)，溶析液B：乙腈；梯度：0-5.5 min 5-100% B；流速：70 ml/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400 nm方法 7 ： 儀器：幫浦：Labomatic HD-5000或HD-3000，HDK 280頭，低壓梯度模組ND-B1000；手動注射閥門：Rheodyne 3725i038；檢測器：Knauer Azura UVD 2.15；收集器：Labomatic Labocol Vario-4000；管柱：Chromatorex RP C-18 10 µm, 125×30mm；溶劑A：水 + 0.1 vol-%甲酸，溶劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 30% B (150 ml/min)，0.50-6.00 min 30-70% B (150 ml/min)，6.00-6.10 min 70-100% B (150 ml/min), 6.10-8.00 min 100% B (150 ml/min)；UV檢測。
比旋光度方法：方法 OR1 ： 儀器：JASCO P2000偏光計；波長：589 nm；溫度：20℃；積分時間：10 s；路徑長度：100 mm。
NMR光譜：  下列段落中所給出1 H NMR光譜中之質子信號之多重性反映了所觀察信號形式且並不考慮任何高階信號現象。通常，化學位移數據係指所論述信號之中心。在多重峰之情形下，指定一定範圍。臨時指派由溶劑或水隱藏之信號或並不列示。亦臨時指派強展寬信號(例如藉由分子部分之快速旋轉或藉由質子互變引起) (通常稱為寬多重峰或寬多重峰)或並未展示。 所選化合物之1 H-NMR數據係以1 H-NMR峰清單形式列示。其中，對於每一信號峰而言，以ppm形式給出δ值，隨後係信號強度(報告於圓括號中)。來自不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單闡述為以下一般形式：δ1 (強度1 )、δ2 (強度2 )、……、δi (強度i )、……、δn (強度n )。 尖銳信號之強度與所打印NMR光譜中之信號高度(以cm表示)相關。在與其他信號比較時，此數據可與信號強度之實際比率相關。在寬信號之情形下，展示一個以上峰或信號中心以及其與光譜中所顯示最強信號相比之相對強度。1 H-NMR峰清單類似於經典1 H-NMR讀出，且由此通常含有經典NMR詮釋中所列示之所有峰。此外，類似於經典1 H-NMR印出，峰清單可展示溶劑信號、衍生自特定靶化合物之立體異構體之信號、雜質峰、13 C伴峰及/或自旋邊帶。與靶化合物(例如純度＞90%)之峰相比，立體異構體峰及/或雜質峰通常顯示為具有較低強度。該等立體異構體及/或雜質可常見於特定製造製程中，且由此其峰可幫助基於「副產物指紋」來鑑別製造製程之再現。藉由已知方法(MestReC，ACD-模擬，或藉由使用根據經驗評估之預期值)計算目標化合物之峰之專家可分離目標化合物之峰，且視需要視情況使用額外強度濾波器。此一操作類似於經典1 H-NMR詮釋中之峰挑選。以峰清單形式報告NMR數據之詳述闡述可參見公開案「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」 (參照http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures，研究披露資料庫(Research Disclosure Database)第605005號，2014, 01 Aug 2014)。在常規峰挑選中，如研究披露資料庫第605005號中所闡述，參數「最小高度」可調節至介於1%與4%之間。然而，端視化學結構及/或端視所量測化合物之濃度，可適當地將參數「最小高度」設定為＜1%。
實驗部分-中間體  中間體1  2-(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)-2-氰基乙酸第三丁基酯
Figure 02_image197
向經氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置1-苄基六氫吡啶-4-酮(100 g, 528.39 mmol, 1.00當量)、甲苯(1000 mL)、2-氰基乙酸第三丁基酯(89 g, 630.46 mmol, 1.20當量)、乙酸(25 g, 416.32 mmol, 0.80當量)。將所得溶液在110℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物。在真空下濃縮所得混合物。然後藉由添加2 L水/冰來終止反應。使用3×1 L乙酸乙酯萃取所得溶液併合併有機層。使用1×1 L鹽水洗滌所得混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。將殘餘物施加於含有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。此得到80 g (48%)黃色固體形式之2-(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)-2-氰基乙酸第三丁基酯。
中間體2  2-[1-苄基-4-(2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)六氫吡啶-4-基]-2-氰基乙酸第三丁基酯
Figure 02_image199
向經氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置DIPA (43.9 g, 433.84 mmol, 1.60當量)、四氫呋喃(800 mL)。隨後在攪拌及-30℃下逐滴添加正丁基鋰(124 mL, 1.20當量)。將混合物在0℃下攪拌30 min。在攪拌及-78℃下，向此混合物中逐滴添加2-苯基乙酸乙酯(47.6 g, 289.89 mmol, 1.10當量)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液。將混合物攪拌1 h。在攪拌及-78℃下，向混合物中逐滴添加2-(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)-2-氰基乙酸第三丁基酯(80 g, 256.08 mmol, 1.00當量)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。然後藉由添加1 L氯化銨(水溶液)來終止反應。使用2×1 L乙酸乙酯萃取所得溶液併合併有機層。使用1×1 L鹽水洗滌所得混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。將殘餘物施加於含有乙酸乙酯/石油醚(1:3)之矽膠管柱上。此得到90 g (74%)黃色固體形式之2-[1-苄基-4-(2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)六氫吡啶-4-基]-2-氰基乙酸第三丁基酯。
中間體3  2-[1-苄基-4-(氰基甲基)六氫吡啶-4-基]-2-苯基乙酸乙酯
Figure 02_image201
向經氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置2-[1-苄基-4-(2-乙氧基-2-側氧基-1-苯基乙基)六氫吡啶-4-基]-2-氰基乙酸第三丁基酯(80 g, 167.85 mmol, 1.00當量)、DMSO (800 mL)、三氟乙酸(19.15 g, 169.41 mmol, 1.00當量)、乙酸(2 g, 33.31 mmol, 0.20當量)、碳酸銀(9.35 g, 0.20當量)。將所得溶液在120℃下攪拌4 h。冷卻反應混合物。然後藉由添加3 L水/冰來終止反應。使用3×1 L乙酸乙酯萃取所得溶液併合併有機層。使用1×1 L水洗滌所得混合物。使用1×1 L鹽水洗滌所得混合物。藉由無水硫酸鈉乾燥混合物並在真空下濃縮。將殘餘物施加於含有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上。此得到40 g (63%)白色固體形式之2-[1-苄基-4-(氰基甲基)六氫吡啶-4-基]-2-苯基乙酸乙酯。
中間體4  (外消旋)-9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image203
向2000-mL 4頸圓底燒瓶中放置2-[1-苄基-4-(氰基甲基)六氫吡啶-4-基]-2-苯基乙酸乙酯(40 g, 106.24 mmol, 1.00當量)、四氫呋喃(400 mL)、甲醇(400 mL)、鎳(20 g)。將所得溶液在50℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物。過濾出固體，使用500 mL甲醇洗滌。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於含有二氯甲烷/甲醇(10:1-5:1)之矽膠管柱上。此得到25 g (70%)白色固體形式之9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮。
(外消旋)-中間體5  9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image205
向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置四氫呋喃(600 mL)。隨後以若干批次添加氫化鋰鋁(13.3 g, 350.46 mmol, 5.00當量)。向此混合物中添加(外消旋)-9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(24 g, 71.76 mmol, 1.00當量)。將所得溶液在65℃下攪拌過夜。冷卻反應混合物。然後藉由添加50 mL水來終止反應。過濾出固體，使用500 mL甲醇洗滌。在真空下濃縮所得混合物。此得到20 g (粗製物)白色固體形式之9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
中間體6  9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image207
向1000-mL 3頸圓底燒瓶中放置(外消旋)-9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(20 g, 62.41 mmol, 1.00當量)、四氫呋喃(500 mL)、二碳酸二-第三丁基酯(27 g, 123.71 mmol, 2.00當量)。將所得溶液在室溫下攪拌2 h。然後藉由添加500 mL水來終止反應。使用3×500 mL乙酸乙酯萃取所得溶液併合併有機層，且藉由無水硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物施加於含有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠管柱上。此得到12 g (46%)白色固體形式之 9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯。
中間體7、中間體8及中間體9  (外消旋)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1R)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1S)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體7  (外消旋)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image209
向經氮惰性氣氛吹掃並維持該氣氛之500-mL 3頸圓底燒瓶中放置(外消旋)-9-苄基-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(10 g, 23.78 mmol, 1.00當量)、甲醇(200 mL)、碳載鈀(3 g)。向上述混合物中引入氫(足量，氣體)。將所得溶液在50℃下攪拌4 h。冷卻反應混合物。過濾出固體，使用200 mL甲醇洗滌。在真空下濃縮所得混合物。將殘餘物施加於含有二氯甲烷/甲醇(5:1)之矽膠管柱上。此得到5.6 g (71%)白色固體形式之1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯。1 H-NMR: (300MHz, CDCl3, ppm): δ 7.31-7.23 (m, 3H), 7.12-7.10 (d, 2H), 3.95-3.70 (m, 2H), 3.35-3.68 (m, 2H), 3.18-3.13 (t, 1H), 2.87-2.69 (4H, m), 2.57-2.52 (dd, 1H), 2.21-2.14 (dt, 1H), 1.70-1.63 (d, 1H), 1.58-1.27 (m, 13H)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(100 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (39.4 mg，參見中間體9)及立體異構體2 (35.2 mg，參見中間體10)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：YMC Cellulose SC 5µ，250×30mm；溶析液：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)/2-丙醇，50:50；流速：40 ml/min，溫度：25℃；DAD 220nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Cellulose SC 3µ 100×4.6mm；溶析液：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)/2-丙醇，50:50；流速：1.4 ml/min，溫度：25℃；DAD 220nm。
中間體8  1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image211
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體7。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 5.23 min, e.e. ＞99%。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.127 (0.40), 1.361 (1.37), 2.518 (0.69), 2.522 (0.53), 2.558 (0.46), 2.589 (0.55), 7.141 (1.04), 7.158 (1.27), 7.161 (1.04), 7.240 (0.78), 7.255 (0.45), 7.258 (0.66), 7.284 (1.24), 7.299 (0.84), 7.303 (1.40), 7.320 (0.50)。 旋光度(方法OR1)：-18.0° (甲醇)。
中間體9  1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image213
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體7。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 7.15 min, e.e.：95%。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.047 (0.59), 1.061 (0.77), 1.108 (16.00), 1.128 (2.12), 1.162 (2.04), 1.239 (1.08), 1.251 (1.12), 1.271 (1.48), 1.282 (1.55), 1.362 (6.41), 1.670 (0.98), 1.701 (0.92), 2.164 (1.34), 2.198 (1.29), 2.327 (0.56), 2.559 (3.21), 2.589 (3.25), 2.637 (1.59), 2.669 (1.10), 3.083 (0.60), 3.609 (0.72), 3.754 (1.08), 3.789 (1.01), 7.141 (4.19), 7.159 (5.07), 7.223 (0.94), 7.241 (2.82), 7.259 (2.49), 7.285 (4.64), 7.303 (5.20), 7.321 (1.94)。 旋光度(方法OR1)：17.2° (甲醇)。
中間體10  (外消旋)-1-苯基-9-(苯基乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image215
在氬氣氛下，向苯基乙酸(90.6 mg, 666 µmol)於DMF (1.6 ml)中之溶液中添加HATU (253 mg, 666 µmol)及DIPEA (210 µl, 1.2 mmol)並在室溫下攪拌5 min，且然後添加(外消旋)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(中間體7: 200 mg, 605 µmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2h且然後藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物(23 mg, 8%產率)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.272 (0.56), 1.292 (0.47), 1.384 (16.00), 2.543 (0.42), 2.550 (0.47), 2.564 (0.47), 2.571 (0.45), 3.075 (2.34), 3.198 (0.51), 3.621 (0.52), 3.628 (0.52), 3.648 (0.40), 7.063 (0.92), 7.075 (1.03), 7.119 (1.16), 7.132 (1.29), 7.181 (1.26), 7.195 (0.74), 7.257 (0.73), 7.267 (0.67), 7.270 (1.05), 7.273 (0.80), 7.278 (1.64), 7.292 (1.50), 7.306 (0.46)。
中間體11  (外消旋)-9-(2-甲基-2-苯基丙醯基)-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image217
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與2-甲基-2-苯基丙酸(109 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(30.1 mg, 10%產率)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.326 (4.20), 1.331 (4.50), 1.360 (16.00), 2.437 (0.43), 2.451 (0.44), 2.459 (0.42), 2.693 (0.42), 3.073 (2.58), 3.565 (0.44), 3.571 (0.45), 3.661 (0.44), 6.985 (1.12), 6.989 (1.05), 6.993 (0.62), 7.001 (1.49), 7.004 (1.34), 7.031 (1.05), 7.033 (1.26), 7.046 (1.34), 7.049 (1.16), 7.163 (1.20), 7.177 (2.01), 7.186 (0.50), 7.286 (0.62), 7.296 (0.71), 7.299 (1.25), 7.304 (1.72), 7.319 (1.46), 7.331 (0.43)。
中間體12  (外消旋)-1-苯基-9-(1-苯基環丙烷-1-羰基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image219
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與1-苯基環丙烷-1-甲酸(108 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(44.4 mg, 15%產率)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.066 (0.65), 1.128 (1.62), 1.195 (0.48), 1.204 (0.49), 1.218 (0.45), 1.224 (0.51), 1.371 (16.00), 2.513 (0.98), 2.517 (0.58), 2.522 (0.62), 3.075 (2.81), 3.594 (0.43), 3.601 (0.44), 3.692 (0.44), 3.720 (0.41), 6.950 (1.16), 6.955 (0.97), 6.959 (0.92), 6.966 (1.43), 6.969 (1.29), 7.064 (0.94), 7.068 (1.17), 7.078 (1.11), 7.083 (1.22), 7.132 (1.25), 7.137 (1.15), 7.143 (1.95), 7.146 (1.89), 7.271 (0.60), 7.278 (2.37), 7.280 (2.42), 7.293 (1.38)。
中間體13  (外消旋)-1-苯基-9-(1-苯基環戊烷-1-羰基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image221
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與1-苯基環戊烷-1-甲酸(127 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(25.7 mg, 8%產率)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.359 (16.00), 1.557 (0.76), 1.570 (0.74), 2.003 (0.40), 2.201 (0.49), 2.213 (0.47), 2.424 (0.43), 2.438 (0.43), 2.446 (0.40), 2.716 (0.47), 3.076 (2.30), 3.553 (0.47), 3.560 (0.48), 3.580 (0.41), 3.657 (0.49), 3.684 (0.44), 6.980 (1.39), 6.994 (1.69), 7.005 (1.10), 7.008 (1.26), 7.020 (1.17), 7.024 (1.21), 7.102 (0.47), 7.115 (1.15), 7.130 (0.99), 7.138 (0.86), 7.152 (0.58), 7.275 (0.44), 7.277 (0.61), 7.287 (2.61), 7.301 (1.43)。
中間體14  (外消旋)-9-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊烷-1-羰基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image223
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與1-(3,5-二甲基苯基)環戊烷-1-甲酸(145 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(27.2 mg, 8%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.088 (0.55), 0.564 (0.62), 0.738 (0.69), 0.834 (0.76), 1.035 (3.17), 1.052 (5.79), 1.070 (3.52), 1.220 (2.83), 1.239 (13.38), 1.255 (12.76), 1.269 (9.86), 1.317 (10.55), 1.360 (9.59), 1.545 (4.07), 1.762 (0.69), 1.949 (1.03), 2.063 (9.66), 2.103 (9.45), 2.322 (2.83), 2.326 (3.93), 2.331 (2.83), 2.518 (16.00), 2.523 (10.21), 2.665 (3.93), 2.669 (5.03), 2.673 (3.79), 2.687 (2.21), 2.701 (2.28), 2.728 (5.66), 2.758 (2.14), 2.789 (1.17), 2.888 (4.14), 3.127 (2.21), 3.138 (2.00), 3.146 (1.86), 3.156 (1.72), 3.318 (4.00), 3.348 (2.07), 3.405 (0.90), 3.422 (1.59), 3.435 (1.45), 3.440 (1.52), 3.452 (1.45), 3.535 (1.24), 3.613 (1.03), 3.623 (1.03), 3.670 (1.86), 3.703 (1.66), 4.156 (0.83), 4.344 (0.83), 4.357 (1.59), 4.370 (0.76), 6.578 (7.31), 6.769 (1.59), 7.039 (4.00), 7.219 (0.90), 7.237 (3.59), 7.255 (12.41), 7.273 (7.72), 7.288 (2.34), 7.950 (0.55)。
中間體15  (外消旋)-9-[(萘-1-基)乙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image225
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與(萘-1-基)乙酸(67.6 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.48-1.50 min；MS (ES): m/z = 498.3。
中間體16  (外消旋)-1-苯基-9-{[2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image227
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(74.1 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.48-1.50 min；MS (ES): m/z = 516.2。
中間體17  (外消旋)-1-苯基-9-{2-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image229
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸(79.2 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.56-1.58 min；MS (ES): m/z = 530.2。
中間體18  1-苯基-9-[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image231
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(156 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(45.6 mg, 13%產率)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.363 (16.00), 3.073 (4.18), 7.164 (0.92), 7.176 (0.62), 7.307 (0.79), 7.313 (0.80), 7.328 (0.47), 7.340 (0.58), 7.425 (0.59)。
中間體19  1-苯基-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image233
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(156 mg, 666 µmol)進行反應，在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(34.5 mg, 10%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.49), 0.023 (0.84), 0.032 (0.84), 0.056 (0.51), 0.066 (0.44), 0.080 (0.46), 0.091 (0.55), 0.113 (0.97), 0.124 (0.97), 0.146 (0.60), 0.158 (0.46), 0.516 (0.90), 0.548 (0.79), 0.989 (1.13), 1.014 (2.18), 1.047 (1.61), 1.080 (1.66), 1.115 (2.56), 1.125 (2.32), 1.149 (1.59), 1.158 (1.61), 1.301 (13.42), 1.855 (0.90), 1.890 (0.84), 1.916 (0.68), 1.923 (0.66), 1.950 (0.66), 2.082 (1.04), 2.116 (1.92), 2.151 (0.95), 2.248 (0.79), 2.269 (0.84), 2.280 (0.93), 2.284 (0.90), 2.289 (0.97), 2.294 (0.66), 2.359 (1.02), 2.379 (1.32), 2.480 (3.00), 2.485 (2.38), 2.516 (0.77), 2.627 (0.60), 2.631 (0.82), 2.636 (0.60), 2.742 (0.57), 2.774 (1.57), 2.806 (1.74), 2.840 (1.06), 2.973 (1.10), 3.001 (1.77), 3.032 (1.74), 3.063 (0.99), 3.111 (2.32), 3.154 (2.98), 3.248 (0.88), 3.263 (0.88), 3.322 (0.66), 3.336 (0.60), 3.362 (1.32), 3.398 (1.13), 3.433 (1.28), 3.467 (1.52), 3.510 (16.00), 3.513 (15.69), 3.565 (1.04), 3.600 (0.97), 3.641 (0.49), 3.717 (0.99), 4.017 (0.57), 4.049 (0.55), 4.153 (0.90), 4.187 (0.90), 4.213 (0.88), 4.247 (0.82), 6.819 (2.21), 6.828 (2.82), 6.837 (2.60), 6.842 (2.32), 6.891 (2.54), 6.896 (2.63), 6.909 (3.97), 6.926 (4.13), 6.945 (2.74), 7.009 (3.97), 7.029 (2.80), 7.046 (2.03), 7.065 (4.81), 7.081 (3.75), 7.099 (4.28), 7.112 (2.12), 7.121 (2.52), 7.125 (2.49), 7.129 (2.80), 7.142 (1.94), 7.168 (0.42), 7.179 (0.42), 7.186 (1.46), 7.192 (1.37), 7.204 (1.08), 7.208 (1.08), 7.229 (1.99), 7.236 (2.34), 7.244 (2.87), 7.248 (3.64), 7.251 (2.91), 7.255 (3.09), 7.260 (2.85), 7.266 (2.21), 7.269 (1.79), 7.282 (7.59), 7.291 (8.70), 7.298 (12.16), 7.307 (5.01), 7.313 (6.69), 7.316 (6.33), 7.325 (1.37), 7.378 (2.52), 7.385 (5.47), 7.388 (5.34), 7.392 (6.20), 7.396 (6.69), 7.399 (4.33), 7.405 (2.89), 7.410 (1.57), 7.413 (1.61)。
中間體20  (外消旋)-2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯
Figure 02_image235
在50℃及氮氣氛下，向1-溴-3,5-二甲基-苯(89.0 g, 481 mmol, 65.4 mL, 1.00當量)及鎂(17.7 g, 731 mmol, 1.52當量)於THF (500 mL)中之溶液中添加碘(4.88 g, 19.2 mmol, 0.04當量)。在-78℃及氮氣氛下，將3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(120 g, 705 mmol, 93.7 mL, 1.47當量)於THF (400 mL)中之溶液逐滴添加上述溶液。將混合物在-78℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至水(1 L)中，使用乙酸乙酯(1 L)萃取兩次。使用鹽水(1 L)洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，石油醚:乙酸乙酯 = 1/0至50/1)純化殘餘物以得到粗產物，且然後溶於石油醚(150 mL)中以得到黃色漿液。在過濾之後收集白色固體(56.0 g, 202 mmol, 42.1%產率，100%純度)。 LCMS:, Rt = 0.949 min m/z 259 (M-17)+1 H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): δ = 7.39 (s, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.40-4.48 (m, 2H), 4.25 (s, 1H), 2.36 (s, 6H), 1.37-1.42 (m, 3H))。
中間體21  (外消旋)-2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙酸乙酯
Figure 02_image237
在15℃下，向中間體20 (56.0 g, 202 mmol, 1.00當量)於丙酮(550 mL)中之溶液中添加硫酸二甲酯(127 g, 1.01 mol, 5.00當量)及碳酸鉀(140 g, 1.01 mol, 5.00當量)。將混合物在60℃下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液。使用乙酸乙酯(300 mL)稀釋殘餘物並使用10%氨水溶液(200 mL)洗滌三次。使用鹽水(200 mL)將有機層洗滌兩次，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到無色油狀物形式之標題化合物(72.0 g，粗製物)。1 H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): δ = 7.12 (s, 2 H) 7.04 (s, 1 H),4.37-4.43 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.56 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 1.33-1.38(t, J=7.15 Hz, 3 H)。
中間體22  (外消旋)-2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image239
在15℃下，向中間體21 (77.0 g, 265 mmol, 1.00當量)於乙醇(700 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(35.8 g, 639 mmol, 2.41當量)。將混合物在50℃下攪拌2 h且然後濃縮混合物。然後，使用水(300 mL)稀釋殘餘物，使用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。使用1M氯化氫水溶液將水層調節至pH=3，使用乙酸乙酯(200 mL*2)萃取。使用鹽水(300 mL*1)洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到白色固體形式之標題化合物(53.0 g, 192 mmol, 72.3%產率，95%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 9.75 ( s, 1 H) 7.17 (s, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 3.56 (s, 3 H) 2.36 (s, 6 H)。
中間體23  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(立體異構體1)
Figure 02_image241
在15℃下，向中間體22 (25 g, 95.3 mmol, 1.00當量)於乙腈(250 mL)中之溶液中添加(R)-(6-甲氧基-4-喹啉基)-[(2S,4S,5R)-5-乙烯基奎寧環-2-基]甲醇(15.4 g, 47.6 mmol, 0.5當量)。將混合物在80℃下攪拌5 h。然後將混合物冷卻至15℃並攪拌12 h。過濾混合物。且使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋固體殘餘物，使用1M氯化氫水溶液(80 mL，三次)及鹽水(100 mL)洗滌，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到粗產物，然後藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0 to 1/1)純化以得到白色固體形式之標題化合物(5.04 g, 19.2 mmol, 20.1%產率，100%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.292 (16.00), 2.518 (0.74), 2.523 (0.46), 3.471 (5.87), 7.083 (6.01)。 旋光度(方法OR1)：-60.4° (甲醇)。
中間體24  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(立體異構體2)
Figure 02_image243
在15℃下，向中間體22 (15 g, 55.2 mmol, 1.00當量)於乙腈(150 mL)中之溶液中添加(1S)-1-(1-萘基)乙胺(8.51 g, 49.7 mmol, 0.9當量)。將混合物在80℃下攪拌5 h。然後將混合物冷卻至15℃並攪拌12 h。過濾混合物。且使用乙酸乙酯(50 mL)稀釋固體殘餘物，使用1M氯化氫水溶液(30 mL，三次)及鹽水(80 mL)洗滌，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯 =1/0 to 1/1)純化殘餘物以得到白色固體形式之標題化合物(5.7 g, 21.7 mmol, 39.4%產率，100%純度)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.172 (0.54), 1.987 (0.96), 2.292 (16.00), 2.518 (0.47), 7.083 (5.87)。 旋光度(方法OR1)：57.9° (甲醇)。
中間體25  9-[2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image245
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體23 (95.2 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.65-1.67 min；MS (ES): m/z = 574.3。
中間體26  9-[2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image247
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體24 (95.2 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.65-1.67 min；MS (ES): m/z = 574.3。
中間體27  1-苯基-9-[3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image249
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙酸(91.6 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.58-1.60 min；MS (ES): m/z = 564.2。
中間體28  9-[2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image251
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(97.5 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.63-1.65 min；MS (ES): m/z = 581.5。
中間體29  (外消旋)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-丙酸乙酯
Figure 02_image253
在10℃及氮氣氛下，向1,3-二溴苯(92 g, 390 mmol, 1.00當量)及碘(2 mg, 7.88 umol, 2.02e-5當量)於THF (300 mL)中之溶液中逐份添加鎂(9.48 g, 390 mmol, 1.00當量)。將混合物在40℃下攪拌1 h。在-78℃及氮氣氛下，將3,3,3-三氟-2-側氧基-丙酸乙酯(99.5 g, 585 mmol, 1.5當量)於THF (130 mL)中之溶液逐滴添加至上述溶液中。將混合物在-78℃下攪拌12 h。將混合物傾倒至氯化銨飽和水溶液(800 mL)中，使用乙酸乙酯(400 mL)萃取兩次。使用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由管柱層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至50/1)純化殘餘物以得到粗產物。然後，藉由製備型-HPLC (酸性條件)純化粗產物以得到黃色油狀物形式之標題化合物(19 g, 56.3 mmol, 14.4%產率，97%純度)。1 H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): 8.60 (s, 1 H), 8.26 (s, 1H), 8.18(m, 1 H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1 H), 4.76-4.84 (m, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 1.68-1.75 (m, 3 H)。
中間體30  (外消旋)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-丙酸乙酯
Figure 02_image255
在15℃下，向中間體29 (20 g, 61.1 mmol, 1.00當量)於丙酮(200 mL)中之溶液中添加硫酸二甲酯(54.0 g, 428 mmol, 7當量)及碳酸鉀(42.2 g, 305 mmol, 5當量)。將混合物在60℃下攪拌12 h。過濾混合物且濃縮濾液。使用乙酸乙酯(300 mL)稀釋殘餘物並使用10%氨水溶液(100 mL)洗滌三次。使用鹽水(100 ml)洗滌有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮以得到無色油狀物形式之標題化合物(20 g, 52.7 mmol, 86.3%產率，90%純度)。1 H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): δ = .72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1H), 7.52(m, 1 H), 8.07-8.09 (m, 1H), 7.44 (m, 1 H), 4.34-4.41 (m, 2 H), 3.56 (s, 3 H), 1.30-1.34 (m, 3 H)。
中間體31  (外消旋)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image257
向中間體30 (20 g, 58.6 mmol, 1當量)於乙醇(200 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(7.89 g, 140 mmol, 2.4當量)。將混合物在80℃下攪拌12 h且然後濃縮混合物。然後，使用乙酸乙酯(100 mL)稀釋殘餘物，使用水(60 mL)萃取兩次。使用1M氯化氫水溶液將水層調節至pH=3，使用乙酸乙酯(50 mL)萃取三次。使用鹽水(70 mL)洗滌合併之有機層，使用硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮並過濾以得到白色固體形式之標題化合物(10.0 g, 31.4 mmol, 53.6%產率，98%純度)。1 H-NMR: (400MHz, CDCl3, ppm): 7.78 (s, 1 H), 7.59 (m, 1H), 7.53(m, 1 H), 7.32 (m, 1H), 3.57 (s, 3 H)。
中間體32(2R)-2-(3- 溴苯基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲氧基丙酸 ( 單一立體異構體 )
Figure 02_image259
動力學離析 以兩批次形式平行實施反應：在攪拌及18℃下，向2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(78 g)於MeCN (850 mL)中之溶液中添加(R )-(+)-α-甲基-苄基胺(15.10 g, 124.57 mmol)。將混合物在70℃ (油浴溫度)下攪拌2 h。然後將反應混合物在30℃ (油浴溫度)下再攪拌15 h。沈澱出白色固體。以兩批次形式實施反應且過濾合併之反應混合物(兩個批次)。 使用MeCN (100 mL × 2)洗滌濾餅以提供白色固體(85 g)。在水(200 mL)中攪拌此固體且使用0.5 M HCl水溶液將混合物調節至pH約為3。使用EA (500 mL × 2)萃取所得混合物。使用鹽水(800 mL)洗滌合併之有機相，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由蒸發儀在減壓下濃縮以提供淺黃色固體形式之(2R)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(58.5 g, 99+%純度，95.68% ee)。 旋光度(方法OR1)：64.6° (甲醇)。 藉由在催化氫化條件下去除溴並比較旋光度與(R)-及(S)-莫舍爾酸(Mosher acid)來測定立體化學構形。
中間體33  9-[2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image261
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體32 (114 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.64-1.66 min；MS (ES): m/z = 627.4。
中間體34  9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image263
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體77 (110 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.71-1.73 min；MS (ES): m/z = 515.5。
中間體35  9-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image265
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體67 (69.0 mg, 241 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min；MS (ES): m/z = 599.6。
中間體36  9-[2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image267
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與中間體77 (88.0 mg, 290 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法1): Rt = 1.74 min；MS (ES): m/z = 614.2。
中間體37  1-苯基-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image269
使用針對中間體10所闡述之方法，使中間體7與3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙酸(103 mg, 363 µmol)進行反應以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.63-1.65 min；MS (ES): m/z = 597.8。
中間體38  (1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯
Figure 02_image271
在室溫下，向氫化鈉(12.79 g，於礦物油中之60%分散液，320 mmol)於THF (600 mL)中之經攪拌懸浮液中逐滴添加膦醯基乙酸三乙基酯(78.18 g, 349 mmol)於THF (250 mL)中之溶液。將所得懸浮液在該溫度下攪拌10分鐘(注意：溶液自懸浮液變為無色溶液)。然後，逐滴添加1-苄基六氫吡啶-4-酮(55 g, 291 mmol)於250 mL THF中之溶液。將反應混合物在該溫度下攪拌1小時。然後，添加水，攪拌10 mins，隨後分離乙酸乙酯相，使用額外乙酸乙酯萃取水相，分離出黃色油狀物形式之產物(70 g, 93%)。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 7.28-7.35 (m, 5H), 5.66 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.01 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 5.4 Hz, 4H), 2.35 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
中間體39  {1-苄基-4-[(2-溴-4-氟苯基)(氰基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸
Figure 02_image273
在-10℃及氮氣氛下，向第三丁醇鉀(16.87 g, 150 mmol)於THF (300mL)中之溶液中添加(2-溴-4-氟苯基)乙腈(29.71 g, 138.8 mmol)於THF (150 mL)中之溶液。在該溫度下攪拌20分鐘之後，添加中間體38 (30 g, 115.7 mmol)於THF (150 mL)中之溶液，保持低於-10℃並攪拌3 h。添加冷氯化銨水溶液，然後添加乙酸乙酯，分離各相，使用鹽水洗滌有機物並在減壓下濃縮以得到黃色固體。使用乙酸乙酯及1M氫氧化鈉萃取混合物，將標題化合物分離至水層中且將乙酯分離至有機層中。藉由硫酸鈉乾燥有機層並蒸發至乾燥以得到黃色膠狀物(相應乙酯)。將水層酸化至pH 6且過濾沈澱物並乾燥以得到標題化合物(25 g, 49%)及相應乙酯(24 g, 44%)。
中間體40  {1-苄基-4-[(2-溴-4-氟苯基)(氰基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸甲酯
Figure 02_image275
在室溫下，向中間體39 (24 g, 53.9 mmol)於甲醇(240 ml)中之溶液中逐滴添加亞硫醯氯(7.86 ml, 108 mmol)。將此反應混合物在室溫下攪拌20分鐘。然後，將反應混合物加熱至75℃並攪拌過夜。在真空中去除所有溶劑，利用鹼性捕集器以得到淺橙色固體形式之期望產物。(24.5 g, 99%)。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 7.24-7.39 (m, 7H), 7.04-7.11 (m, 2H), 4.60 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.74-3.80 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 2H), 2.63-2.81 (m, 2H), 2.14-2.37 (m, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 1.70-1.74 (m, 1H), 1.48 (dd, J = 13.2, 2.9 Hz, 1H)。19 F-NMR (376 MHz，氯仿-D) δ -113.19 (s, 1F)。
中間體41  (外消旋)-9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image277
使用2M氫氧化鈉水溶液、水(× 3)、甲醇(× 3)洗滌拉尼鎳(20g)並與中間體40 (20 g, 42.2 mmol)及於甲醇中之氨(7M, 450 ml)一起添加至1 L高壓釜中。使用氫將高壓釜加壓至10巴且在攪拌及400 rpm下加熱至60℃並保持72 hr。在冷卻並減壓之後，對反應混合物採樣並藉由UPLC分析以揭示反應已完成。經由矽藻土過濾反應液，並使用甲醇洗滌濾餅，且在減壓下去除揮發物以得到標題化合物(12 g, 81%)，其直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ = 1.19-1.67 (m, 1H), 1.49-1.60 (m, 1H), 2.16-2.27 (m, 1H), 2.28-2.85 (m, 2H), 2.41-2.49 (ss, 1H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.86-2.96 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.53-3.73 (m, 4H), 6.11 (br s, 1H), 6.96-7.07 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H)。
中間體42  (外消旋)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image279
在室溫下，向中間體41 (12 g, 34 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加於THF (100 mL)中之氫化鋰鋁(34 ml, 2.0 M於THF中，68 mmol)。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將反應液加熱至65℃並攪拌過夜。然後冷卻至0℃並使用十水硫酸鈉驟冷，且在室溫下攪拌過夜。然後，藉由矽藻土過濾反應混合物並使用額外THF洗滌。將溶質蒸發至乾燥以得到黃色油狀物形式之標題化合物(9.45 g, 95%)，其直接用於下一步驟中。
中間體43、中間體44及中間體45  (外消旋)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1S)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體43  (外消旋)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image281
向中間體42 (9.45 g, 27.9 mmol)於DCM (180 ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(7.7 ml, 34 mmol)，隨後添加DIPEA (7.3 ml, 42 mmol)。將反應液在室溫下攪拌1小時。然後，使用氯化銨溶液終止反應，使用DCM萃取，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。然後藉由二氧化矽層析(於庚烷中之乙酸乙酯)純化此混合物以得到標題產物。1 H NMR (400 MHz CDCl3): δ [ppm] = 1.26-1.31 (m, 2H), 1.40-1.50 (n, 10H), 1.59-1.67 (m, 3H)2.09-2.24 (m, 3H), 2.55-2.64 (m, 3H), 3.35-3.5 (m, 3H), 3.79-3.83 (m, 2H), 6.97-7.01 (m, 2H), 7.09-7.11 (m, 2H), 7.22-7.31 (m, 5H)19 FNMR (400 MHz CDCl3):δ [ppm] = -116.46 (s)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(3.65 g)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (1,322 mg，參見中間體44)及立體異構體2 (1,941 mg，參見中間體45)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：Reprosil NR 8µ，250×30mm；溶析液：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%) / 2-丙醇，85:15；流速：120 ml/min，溫度：25℃；UV 265nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Reprosil NR 5µ, 100×4.6mm；溶析液：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%) / 2-丙醇，80:20；流速：1.4 ml/min，溫度：25℃；UV 220nm。
中間體44  9-苄基-(1S)-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image283
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體43。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 2.65 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-3.6° (甲醇)。
中間體45  9-苄基-(1R)-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image285
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體43。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例7): Rt = 3.41 min, e.e. ＞91%。 旋光度(方法OR1)：3.5° (甲醇)。 藉由參考化合物1之晶體結構來測定中間體44及中間體45之絕對構形。使用中間體48來製備參考化合物1且製備中間體53 (其在分析學上與中間體45相同)。
中間體46  (外消旋)-4-[氰基(4-氟苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image287
將第三丁醇鉀(92.8 ml, 1.0 M於THF中，92.8 mmol)在冰冷卻下緩慢添加至4-(2-乙氧基-2-側氧基乙亞基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(25.0 g, 92.8 mmol)及(4-氟苯基)乙腈(11 ml, 93 mmol)於甲苯(1.6 l)中之混合物中且然後將混合物在室溫下攪拌2 h。對於後處理而言，添加乙酸乙酯且使用水(2×)及鹽水洗滌混合物。藉由硫酸鈉乾燥有機層，過濾並濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷/乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(15.2 g, 40%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ [ppm] = 7.44-7.37 (m, 2H), 7.31-7.24 (m, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.82-3.65 (m, 2H), 3.16-2.94 (m, 2H), 2.56-2.52 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 1.67-1.55 (m, 2H), 1.54-1.42 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.21 (t, 3H)。
中間體47、中間體48及中間體49  (外消旋)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (7R)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (7S)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體47  (外消旋)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image289
向高壓釜中裝填中間體41 (15.17 g, 37.5 mmol)、氨(281 ml, 2.0 M於乙醇中)及拉尼鎳(5.5 g 50%濕潤)且將混合物在30巴氫氣氛及80℃下攪拌46 h。對於後處理而言，經由矽藻土墊過濾混合物，使用乙醇溶析且在減壓下濃縮合併之濾液。使用乙酸乙酯研磨殘餘物，藉由過濾收集並使用己烷洗滌，且在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)純化粗產物以得到標題化合物(5.6 g, 41%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ，主要信號): δ [ppm] = 7.67 (br s, 1H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 2H), 3.77-3.54 (m, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 2.38 (br d, 1H), 2.13 (d, 1H), 1.31 (s, 9H)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(5.6 g)分離成其對映異構體以得到(R)-對映異構體(1.93 g，參見中間體48)及(S)-對映異構體(1.85 g，參見中間體49)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5µm，250×30mm；溶析液A：二氧化碳，溶析液B：乙醇；等度：11%B；流速：100.0 ml/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在220nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IA 5µm，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳，溶析液B：乙醇；等度：11%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在220nm下。
中間體48  (7R)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image291
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體47。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體10): Rt = 3.14 min, e.e., 96.8%。 旋光度(方法OR1)：-13.8° (甲醇)。
中間體49  (7S)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image293
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體47。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體10): Rt = 7.07 min, e.e., 96.8%。 旋光度(方法OR1)：+14.2° (甲醇)。
中間體50  (5R)-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，鹽酸鹽
Figure 02_image295
將鹽酸(93 ml, 4M於二噁烷中，372 mmol)添加至(7R)-7-(4-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(1.93 g, 5.33 mmol，中間體48)於乙醇(88 ml)中之溶液中且將混合物在室溫下攪拌2 h。對於後處理而言，濃縮反應混合物以得到標題化合物1.7 g (95%純度，101%產率)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 旋光度(方法OR1)：-14.4° (DMSO)。
參考化合物1  (5R)-5-(4-氟苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image297
將(5R)-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽(74.7 mg, 250 µmol，中間體50)、(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(76.1 mg, 325 µmol)、HATU (143 mg, 375 µmol)及N,N-二異丙基乙基胺(218 µl, 1.25 mmol)於DMF (3 ml)中之混合物在室溫下攪拌12 h。對於後處理而言，將反應混合物傾倒至水中，使用乙酸乙酯(×3)萃取，使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機層，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (方法6)純化殘餘物以得到標題化合物(92.2 mg, 74%產率)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 479 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.174 (0.67), 0.195 (1.22), 0.207 (1.22), 0.228 (0.75), 0.637 (1.49), 0.667 (1.29), 0.937 (0.86), 0.958 (1.57), 0.970 (1.76), 0.991 (1.29), 1.003 (1.22), 1.145 (0.90), 1.179 (0.75), 1.270 (0.94), 1.335 (0.71), 1.401 (1.53), 1.429 (1.33), 1.874 (1.33), 1.918 (1.69), 2.111 (2.35), 2.154 (2.98), 2.203 (2.08), 2.247 (1.69), 2.323 (1.69), 2.327 (2.35), 2.331 (1.65), 2.418 (3.76), 2.462 (3.57), 2.518 (9.45), 2.523 (6.35), 2.540 (1.22), 2.586 (1.73), 2.593 (0.86), 2.660 (0.82), 2.665 (1.73), 2.669 (2.35), 2.674 (1.65), 2.801 (1.33), 2.815 (1.73), 2.826 (2.20), 2.838 (2.12), 2.863 (1.80), 2.868 (1.76), 2.889 (1.10), 2.895 (1.02), 2.917 (1.22), 3.027 (0.75), 3.043 (1.76), 3.070 (1.45), 3.101 (2.08), 3.117 (1.10), 3.131 (1.84), 3.138 (1.73), 3.148 (1.49), 3.159 (3.88), 3.172 (3.45), 3.254 (1.57), 3.278 (1.76), 3.343 (9.57), 3.379 (1.14), 3.398 (0.94), 3.545 (1.41), 3.573 (16.00), 4.038 (0.75), 4.072 (0.71), 4.096 (0.67), 4.180 (1.33), 4.214 (1.22), 6.944 (3.02), 6.958 (3.73), 6.966 (4.43), 6.980 (3.80), 7.136 (1.88), 7.158 (4.78), 7.165 (5.10), 7.181 (3.92), 7.188 (7.84), 7.210 (3.49), 7.232 (4.31), 7.251 (6.24), 7.267 (2.39), 7.281 (2.59), 7.289 (2.08), 7.303 (1.69), 7.324 (4.94), 7.343 (7.69), 7.363 (6.04), 7.371 (2.51), 7.429 (1.02), 7.438 (6.78), 7.445 (5.18), 7.455 (3.33), 7.464 (0.82), 7.518 (2.35), 7.536 (3.80), 7.555 (1.65), 7.582 (3.25), 7.637 (2.24)。 旋光度(方法OR1)：+13.3° (甲醇)。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IC 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷+ 0.1 vol-%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；梯度：在7min內20-50%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm 分析型對掌性HPLC: Rt = 5.87 min, e.e. ＞99%。 在室溫下自DMF獲得標題化合物之單一晶體。將晶體置於油中並安裝於冷環中。然後在100K下於氮流中急速冷凍晶體。使用Proteum Microstar X8儀器收集數據。 晶體數據：
經驗式 C25 H26 F4 N2 O3
式量 478.48
溫度 100(2) K
波長 1.54178 Å
晶體系統 斜方晶
空間群 P2(1)2(1)2(1)
單位晶胞尺寸 a = 8.7539(6) Å   α= 90°。
   b = 18.1035(13) Å  β= 90°。
   c = 29.182(2) Å    γ= 90°。
體積 4624.7(6) Å3
Z 8
密度(計算) 1.374 Mg/m3
吸收係數 0.954 mm-1
F(000) 2000
晶體大小 0.6 × 0.4 × 0.2 mm3
數據收集之θ範圍 2.87°至60.88°
指數範圍 8＜=h＜=8, 0＜=k＜=20, 0＜=l＜=32
所收集反射 100566
獨立反射 6389 [R(int) = 0.0261]
θ完整度= 60.88°    92.2%
精修方法 針對F2之全矩陣最小平方
數據/限制/參數 6389 / 0 / 615
針對F2之擬合優度 1.081
最終R指數[I＞2Σ(I)] R1 = 0.0224, wR2 = 0.0582
R指數(所有數據) R1 = 0.0224, wR2 = 0.0582
絕對結構參數 0.04(6)
最大繞射峰及孔 0.127及-0.150 e.Å-3
表 2 ：原子坐標(× 104 )及等效各向同性位移參數(Å2 × 103 ) U(eq)定義為正交化Uij張量之跡線之三分之一。
x y z U(eq)
F11 8168(1) 7952(1) -4076(1) 42(1)
C21 8133(2) 8449(1) -3724(1) 29(1)
C31 7374(2) 9103(1) -3792(1) 30(1)
C41 7361(2) 9612(1) -3436(1) 25(1)
C51 8067(2) 9462(1) -3017(1) 22(1)
C61 8819(2) 8788(1) -2966(1) 25(1)
C71 8850(2) 8275(1) -3322(1) 29(1)
C81 7954(2) 10032(1) -2634(1) 20(1)
C91 9488(2) 10111(1) -2386(1) 23(1)
N101 9398(2) 10564(1) -1970(1) 24(1)
C111 8136(2) 10742(1) -1744(1) 22(1)
O121 8171(1) 11063(1) -1367(1) 32(1)
C131 6627(2) 10568(1) -1966(1) 23(1)
C141 6613(2) 9898(1) -2292(1) 20(1)
C151 6782(2) 9168(1) -2029(1) 20(1)
C161 5405(2) 8994(1) -1726(1) 22(1)
N171 3971(2) 9022(1) -1985(1) 21(1)
C181 3722(2) 9717(1) -2238(1) 23(1)
C191 5087(2) 9870(1) -2548(1) 20(1)
C201 2859(2) 8505(1) -1993(1) 23(1)
O211 1632(1) 8595(1) -2185(1) 31(1)
C221 3202(2) 7747(1) -1764(1) 23(1)
O231 3571(1) 7808(1) -1292(1) 27(1)
C241 2602(2) 8261(1) -1011(1) 38(1)
C251 1796(2) 7237(1) -1808(1) 30(1)
F261 525(1) 7513(1) -1617(1) 40(1)
F271 2078(1) 6596(1) -1589(1) 38(1)
F281 1461(1) 7061(1) -2241(1) 36(1)
C291 4547(2) 7377(1) -2004(1) 23(1)
C301 4719(2) 7445(1) -2478(1) 25(1)
C311 5971(2) 7134(1) -2695(1) 29(1)
C321 7064(2) 6764(1) -2448(1) 34(1)
C331 6892(2) 6690(1) -1980(1) 40(1)
C341 5638(2) 6986(1) -1759(1) 34(1)
F12 2005(1) 11389(1) 1792(1) 43(1)
C22 2086(2) 11428(1) 1328(1) 28(1)
C32 2589(2) 12068(1) 1127(1) 28(1)
C42 2682(2) 12089(1) 652(1) 22(1)
C52 2266(2) 11491(1) 381(1) 19(1)
C62 1744(2) 10855(1) 602(1) 22(1)
C72 1658(2) 10822(1) 1078(1) 26(1)
C82 2388(2) 11552(1) -139(1) 19(1)
C92 910(2) 11299(1) -364(1) 24(1)
N102 1008(2) 11229(1) -860(1) 23(1)
C112 2285(2) 11224(1) -1110(1) 21(1)
O122 2260(1) 11100(1) -1528(1) 29(1)
C132 3762(2) 11394(1) -868(1) 20(1)
C142 3798(2) 11169(1) -357(1) 19(1)
C152 5257(2) 11451(1) -127(1) 20(1)
C162 6703(2) 11078(1) -302(1) 22(1)
N172 6566(2) 10271(1) -252(1) 20(1)
C182 5232(2) 9959(1) -484(1) 21(1)
C192 3766(2) 10321(1) -312(1) 20(1)
C202 7606(2) 9908(1) 3(1) 20(1)
O212 8663(1) 10221(1) 198(1) 29(1)
C222 7430(2) 9063(1) 61(1) 23(1)
O232 7370(1) 8671(1) -360(1) 30(1)
C242 8384(2) 8900(1) -721(1) 41(1)
C252 8797(2) 8760(1) 338(1) 29(1)
F262 8892(1) 9033(1) 762(1) 32(1)
F272 8662(1) 8025(1) 381(1) 41(1)
F282 10150(1) 8880(1) 134(1) 43(1)
C292 5969(2) 8893(1) 329(1) 22(1)
C302 5525(2) 9352(1) 684(1) 25(1)
C312 4184(2) 9221(1) 919(1) 32(1)
C322 3275(2) 8630(1) 799(1) 40(1)
C332 3722(2) 8165(1) 450(1) 42(1)
C342 5066(2) 8286(1) 216(1) 33(1)
圖1展示參考化合物1之晶體結構。
中間體51  (5R)-9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image299
向(5R)-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(8.16 g, 31.1 mmol)中添加氫氧化鉀(2M，於水中)並使用DCM (×3)萃取。合併有機層並使用水、飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮。向殘餘物中添加1,2-二氯乙烷(240 ml)且向所得懸浮液中一次性添加苯甲醛(3.2 ml, 31 mmol)並在室溫下攪拌1h。然後，逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.2 g, 62.2 mmol)並在室溫下攪拌16h。藉由將反應混合物小心傾倒至飽和碳酸氫鈉(水溶液)中來終止反應且攪拌10 min。使用DCM萃取有機層且合併有機層並使用水、飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(12.5 g)，其直接用於下一步驟中。 旋光度(方法OR1)：-20.3° (甲醇)。
中間體52  (1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image301
使用針對中間體42所闡述之方法利用(5R)-9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(3.0 g, 8.51 mmol)來得到標題化合物(2.8 g, 97%)，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min；MS (ES): m/z = 338.0
中間體53 (與中間體45相同)  (1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image303
向(1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(2.8 g, 8.27 mmol)於DCM (53 ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(2.28 ml, 9.9 mmol)及DIPEA (2.16 ml, 12.41 mmol)且將反應液在室溫下攪拌1h。將反應混合物傾倒至飽和氯化銨(水溶液)中，使用DCM萃取。合併有機層並使用水、飽和氯化鈉(水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(DCM /乙醇)純化殘餘物以得到標題化合物(3.0 g, 83%)。 旋光度(方法OR1)：5.0° (甲醇)。
中間體54  (外消旋)-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image305
向中間體43 (2.90 g, 6.61 mmol)於甲醇(470 ml)中之溶液中添加10%碳載鈀(706 mg)於甲苯(10 ml)中之漿液。向高壓釜中裝填10 atm氫並在室溫下攪拌4 hr。藉由矽藻土墊過濾，使用甲醇沖洗並濃縮以得到無色膠狀物。藉由經由SCX柱使用100%甲醇且隨後於甲醇中之4N氨之溶析液系統進行過濾來進一步純化此產物以得到950 mg (37%)白色固體形式之期望化合物。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ ppm 1.18 - 1.68 (m, 15 H), 2.00 - 2.26 (m, 1 H), 2.51 - 2.64 (m, 1 H), 2.70 - 2.89 (m, 4 H), 3.19 (m, 1 H), 3.66 - 4.05 (m, 2 H), 6.99 (m, 2 H), 7.10 (m, 2 H)。
中間體55  (1R)-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image307
向中間體45 (1.90 g, 4.33 mmol)於乙醇(50 ml)中之溶液(其已使用真空及氮脫氣三次)中添加碳載鈀(92.4 mg)。向反應器皿中裝填氫並在室溫下攪拌4h。添加額外碳載鈀並進一步攪拌6h。經由矽藻土過濾反應混合物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.2 g, 79%)。
中間體56  (1R)-9-[二氟(苯基)乙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image309
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與二氟(苯基)乙酸(71.1 mg, 413 µmol)偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(90 mg, 49%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.614 (0.62), 0.637 (1.06), 0.669 (0.65), 0.725 (0.56), 0.736 (0.67), 0.757 (1.17), 0.767 (1.17), 0.790 (0.80), 0.855 (0.67), 0.873 (1.53), 0.891 (0.73), 0.970 (0.71), 0.993 (1.19), 1.002 (1.17), 1.026 (0.86), 1.055 (1.36), 1.089 (1.23), 1.144 (1.77), 1.156 (1.62), 1.176 (2.29), 1.188 (2.31), 1.209 (1.68), 1.221 (1.51), 1.349 (13.22), 1.395 (5.43), 1.529 (1.01), 1.562 (0.91), 1.820 (0.82), 1.851 (0.78), 2.108 (1.75), 2.125 (1.66), 2.136 (1.66), 2.518 (4.87), 2.523 (3.67), 2.539 (1.49), 2.568 (1.31), 2.883 (0.67), 2.915 (1.45), 2.957 (1.34), 3.013 (1.45), 3.044 (2.52), 3.088 (2.39), 3.121 (1.51), 3.391 (2.22), 3.557 (1.34), 3.696 (2.13), 3.730 (1.96), 4.061 (1.32), 4.093 (2.03), 7.053 (1.68), 7.075 (4.85), 7.092 (6.62), 7.109 (15.70), 7.131 (16.00), 7.154 (5.09), 7.180 (0.50), 7.193 (0.52), 7.324 (2.83), 7.343 (8.11), 7.355 (8.86), 7.373 (11.52), 7.394 (2.28), 7.423 (3.67), 7.442 (5.86), 7.461 (2.74), 7.521 (1.60), 7.539 (2.59), 7.556 (1.23), 7.573 (1.92), 7.591 (2.82), 7.609 (1.12)。
中間體57  1-(4-氟苯基)-9-{[2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image311
向中間體54 (100 mg, 287 µmol)、[2-(三氟甲基)苯基]乙酸(76.2 mg, 373 µmol)及HATU (153 mg, 402 µmol)於DMF (3.4 ml)中之溶液中一次性添加DIPEA (250 µl, 1.4 mmol)。在室溫下攪拌一小時。然後，使用飽和碳酸氫鈉溶液終止反應並使用乙酸乙酯稀釋。使用水將乙酸乙酯層再洗滌三次，隨後使用鹽水洗滌並藉由硫酸鎂乾燥。然後在減壓下蒸發至乾燥以得到淺黃色固體(140 mg, 91%)，其直接用於下一步驟中。
中間體58  1-(4-氟苯基)-9-{2-[2-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image313
使用如中間體57所闡述之類似方法：使中間體54 (300 mg, 861 µmol)與(外消旋)-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸(244 mg, 1.12 mmol)進行偶合並得到標題化合物(440 mg, 93%)，其直接用於下一步驟中。
中間體59  (1R)-9-{二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image315
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與(外消旋)-二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(105.8 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(7.1 mg, 3%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.668 (0.65), 0.701 (1.13), 0.723 (0.70), 0.800 (0.58), 0.810 (0.75), 0.832 (1.38), 0.843 (1.40), 0.864 (0.97), 0.875 (0.82), 1.004 (0.80), 1.040 (2.15), 1.075 (1.45), 1.113 (0.75), 1.145 (1.42), 1.185 (2.12), 1.207 (2.00), 1.218 (2.20), 1.239 (1.35), 1.251 (1.13), 1.349 (16.00), 1.593 (1.25), 1.627 (1.16), 1.867 (1.09), 1.902 (0.99), 2.163 (2.24), 2.170 (2.44), 2.197 (2.29), 2.205 (2.10), 2.518 (5.33), 2.523 (4.51), 2.532 (1.83), 2.537 (1.81), 2.569 (1.30), 2.660 (0.46), 2.867 (0.77), 2.900 (1.98), 2.935 (1.95), 2.966 (1.04), 3.095 (1.45), 3.125 (2.56), 3.157 (2.51), 3.186 (1.13), 3.357 (2.03), 3.404 (2.08), 3.443 (1.40), 3.583 (1.35), 3.753 (1.81), 4.039 (1.30), 4.076 (2.22), 4.113 (1.16), 7.062 (2.00), 7.083 (5.24), 7.100 (6.88), 7.116 (4.51), 7.128 (6.93), 7.133 (7.02), 7.150 (9.73), 7.155 (9.56), 7.173 (3.69), 7.178 (3.23), 7.247 (2.05), 7.268 (2.20), 7.357 (1.95), 7.377 (2.12), 7.479 (1.71), 7.497 (4.10), 7.523 (4.05), 7.542 (2.37), 7.691 (2.29), 7.703 (4.22), 7.710 (6.73), 7.722 (5.36), 7.728 (5.02), 7.742 (3.09), 7.761 (1.38)。
中間體60  1-(4-氟苯基)-9-[(萘-1-基)乙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image317
使用如中間體57所闡述之類似方法：使中間體54 (100 mg, 287 µmol)與(萘-1-基)乙醯氯(64.6 mg, 316 µmol)進行偶合並得到標題化合物(148 mg, 99%)，其直接用於下一步驟中。
中間體61  (1R)-1-(4-氟苯基)-9-[(萘-1-基)乙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image319
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與(萘-1-基)乙酸(77.0 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(52.6 mg, 30%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.992 (0.65), 1.024 (1.41), 1.055 (1.48), 1.086 (0.72), 1.174 (1.15), 1.205 (2.63), 1.225 (2.95), 1.237 (2.92), 1.255 (2.02), 1.279 (2.23), 1.366 (12.43), 1.743 (0.79), 1.774 (0.79), 1.820 (0.86), 2.165 (1.23), 2.190 (1.69), 2.223 (1.15), 2.518 (6.74), 2.523 (5.05), 2.539 (0.65), 2.597 (1.95), 2.615 (2.05), 2.660 (0.72), 2.720 (0.65), 2.750 (1.23), 2.780 (1.05), 2.805 (0.94), 3.147 (1.44), 3.180 (1.66), 3.217 (1.44), 3.252 (0.65), 3.613 (1.15), 3.699 (1.77), 3.748 (2.05), 3.781 (1.80), 3.946 (1.48), 3.974 (1.33), 3.986 (3.53), 4.014 (3.75), 4.034 (4.22), 4.042 (4.00), 4.074 (2.41), 4.083 (1.69), 4.104 (1.66), 4.143 (0.94), 7.120 (2.70), 7.136 (6.88), 7.155 (15.24), 7.176 (16.00), 7.192 (5.87), 7.215 (1.26), 7.260 (2.38), 7.280 (3.06), 7.299 (3.39), 7.320 (3.03), 7.338 (2.09), 7.376 (1.15), 7.393 (3.42), 7.413 (3.89), 7.431 (1.84), 7.458 (2.31), 7.463 (2.38), 7.478 (3.57), 7.483 (3.46), 7.493 (1.87), 7.500 (1.69), 7.753 (4.61), 7.777 (8.94), 7.798 (5.15), 7.876 (3.10), 7.886 (3.06), 7.894 (2.85), 7.906 (2.77)。
中間體62  (1R)-1-(4-氟苯基)-9-[2-甲基-2-(萘-1-基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image321
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與2-甲基-2-(萘-1-基)丙酸(88.5 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(75 mg, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.684 (0.61), -0.539 (0.69), 0.264 (0.65), 0.666 (1.21), 0.674 (1.34), 0.690 (1.65), 0.853 (4.64), 0.871 (9.06), 0.889 (4.55), 0.930 (2.43), 0.947 (2.34), 0.995 (0.95), 1.106 (1.99), 1.129 (1.95), 1.167 (1.65), 1.222 (4.38), 1.279 (14.70), 1.334 (16.00), 1.352 (12.79), 1.427 (9.67), 1.588 (1.91), 1.633 (7.72), 1.708 (1.60), 1.852 (0.65), 1.923 (0.74), 1.951 (1.08), 1.986 (1.56), 2.042 (2.43), 2.078 (2.08), 2.169 (1.60), 2.185 (2.60), 2.204 (2.47), 2.219 (0.95), 2.322 (2.08), 2.326 (2.69), 2.331 (2.08), 2.518 (9.67), 2.522 (6.33), 2.539 (4.64), 2.573 (1.30), 2.593 (1.73), 2.617 (1.60), 2.664 (2.64), 2.669 (3.43), 2.673 (2.64), 2.686 (1.39), 2.722 (1.17), 2.762 (2.38), 2.780 (2.60), 2.819 (2.64), 2.924 (1.73), 3.086 (2.08), 3.512 (1.04), 3.623 (1.30), 3.728 (0.87), 3.761 (0.82), 4.339 (1.08), 6.566 (1.52), 6.694 (1.69), 6.934 (3.08), 7.109 (3.69), 7.131 (6.55), 7.153 (5.03), 7.178 (3.99), 7.192 (4.21), 7.199 (3.38), 7.214 (2.34), 7.309 (1.04), 7.454 (3.47), 7.472 (5.29), 7.492 (4.55), 7.519 (5.46), 7.618 (1.21), 7.655 (1.26), 7.758 (2.17), 7.799 (4.51), 7.819 (4.25), 7.905 (2.91), 7.925 (2.91), 8.557 (0.78)。
中間體63  1-(4-氟苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image323
在0℃下，向中間體54 (440 mg, 1.26 mmol)於DCM (14.4 ml)中之懸浮液中添加DIPEA (440 µl, 2.5 mmol)。向混合物中逐滴添加(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯氯(260 µl, 1.39 mmol)並在室溫下攪拌2 h。藉由經由10 g SCX柱使用100%甲醇、隨後於甲醇中之4N氨之溶析液系統沖洗來進行純化。此得到灰棕色固體形式之期望化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中(644 mg, 90%)。1 H NMR (400 MHz CDCl3):δ [ppm] = 0.03-0.67 (m, 1H), 0.77-1.52 (m, 14H), 1.67-2.23 (m, 2H), 2.29-3.22 (m, 3H), 3.22-3.45 (m, 1H), 3.49-4.05 (m, 5H), 4.27-4.66 (m, 1H), 6.76-6.92 (m, 1H), 6.94-7.12 (m, 3H), 7.14-7.22 (m, 1H), 7.23-7.51 m, (4H) UPLC-MS (Short Basic 2-95): Rt = 0.92 min., 98%。 MS (ESLpos): m/z = (M+H)+ 565。
中間體64  (1R)-9-[2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image325
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與(外消旋)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸(105 mg, 413 µmol -可購自Hansa Fine Chemicals GmbH)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(83.2 mg, 41%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.026 (0.48), -0.000 (0.56), 0.163 (0.56), 0.726 (0.60), 0.758 (0.56), 0.922 (0.60), 0.945 (0.40), 1.072 (1.89), 1.156 (1.09), 1.232 (2.01), 1.252 (1.41), 1.335 (11.78), 1.482 (0.52), 1.813 (0.60), 1.846 (0.52), 1.950 (0.80), 1.986 (0.72), 2.039 (0.60), 2.084 (1.29), 2.128 (0.64), 2.336 (1.41), 2.424 (0.64), 2.443 (0.72), 2.518 (9.57), 2.523 (6.59), 2.539 (1.93), 2.686 (0.76), 2.712 (0.80), 2.777 (0.56), 2.812 (0.48), 2.901 (0.48), 2.933 (1.01), 2.982 (1.21), 3.015 (0.92), 3.567 (1.85), 3.602 (1.57), 3.728 (1.05), 3.808 (0.48), 4.005 (0.64), 4.036 (0.64), 4.147 (1.01), 5.759 (16.00), 6.838 (0.44), 6.903 (1.09), 6.924 (1.73), 6.938 (1.41), 6.946 (1.53), 6.984 (4.02), 6.995 (4.26), 7.005 (2.17), 7.031 (0.92), 7.050 (1.13), 7.074 (1.37), 7.093 (1.93), 7.101 (2.25), 7.116 (3.82), 7.123 (4.38), 7.142 (5.43), 7.164 (5.95), 7.178 (2.81), 7.185 (2.97), 7.202 (2.21), 7.273 (1.53), 7.291 (1.81), 7.321 (2.69), 7.411 (3.90), 7.422 (1.77), 7.433 (1.01), 7.438 (0.92), 7.454 (1.25), 7.459 (1.45), 7.463 (1.09), 7.473 (3.14), 7.492 (3.94), 7.497 (3.10), 7.523 (1.29), 7.537 (3.26), 7.553 (2.37), 7.558 (1.97), 7.570 (0.76), 7.585 (1.05), 7.591 (1.05), 7.605 (0.52), 7.627 (0.72), 7.806 (0.60), 8.166 (2.85), 8.179 (3.06), 8.216 (3.38), 8.578 (0.80), 8.587 (1.97)。
中間體65  (外消旋)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image327
格氏溶液(Grignard solution)：在氬氣氛下，向2-丙基氯化鎂溶液(2M於THF中，263 ml, 525 mmol)中逐滴添加1,3-二溴-5-氟苯(100 g, 477 mmol)於THF (250 ml)中之溶液且然後在室溫下攪拌60 min。 將3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯(60 ml, 450 mmol)於無水THF (1 L)中之溶液在氬氣氛下冷卻至-70℃。向此溶液中緩慢添加格氏溶液，其中確保反應溫度不超過-65℃。在完成添加後，將反應液在-70℃下攪拌3h。藉由添加鹽酸水溶液(1M, 500 ml)來終止反應。使用DCM萃取有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(133.36g)，其直接用於下一步驟中。
中間體66  (外消旋)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure 02_image329
在0℃及氮氣氛下，向中間體65 (113 g, 376 mmol)於DMF (1.7 l)中之溶液中添加碳酸銫(135 g, 413 mmol)並在0℃下攪拌30min，然後添加碘甲烷(25 ml, 390 mmol)並升溫至室溫。將反應液在室溫下攪拌16h。使用水稀釋反應混合物並使用DCM萃取，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(112.96g)，其直接用於下一步驟中。
中間體67  (外消旋)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image331
向中間體66 (56.3 g, 179 mmol)於乙醇(2.3 l)及水(540 ml)中之溶液中添加粉末狀氫氧化鉀(20.1 g, 358 mmol)。將反應液在室溫下攪拌2天。向反應混合物中添加180ml 2N鹽酸(水溶液)且在減壓下去除乙醇。使用DCM萃取剩餘水溶液，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物(48.89g)，其直接用於下一步驟中。
中間體68  (1R)-9-[2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image333
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與中間體67 (118 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(81 mg, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.111 (0.38), 0.852 (0.45), 0.953 (0.45), 1.079 (1.02), 1.090 (1.08), 1.173 (0.57), 1.232 (1.27), 1.352 (8.54), 1.968 (0.38), 2.003 (0.45), 2.119 (0.51), 2.156 (0.83), 2.181 (0.51), 2.327 (3.57), 2.331 (2.61), 2.336 (1.21), 2.410 (0.45), 2.518 (16.00), 2.523 (10.01), 2.669 (3.70), 2.673 (2.68), 2.678 (1.21), 2.853 (0.70), 2.888 (0.83), 2.917 (0.57), 3.087 (0.45), 3.120 (0.70), 3.153 (0.83), 3.184 (0.51), 3.250 (1.21), 3.277 (1.91), 3.307 (1.53), 3.439 (0.57), 3.481 (0.96), 3.518 (0.76), 3.575 (7.97), 3.749 (0.57), 4.169 (0.45), 4.210 (0.57), 5.759 (1.91), 6.906 (0.57), 6.927 (0.38), 6.951 (0.76), 6.971 (1.40), 6.985 (1.27), 6.999 (0.70), 7.021 (1.59), 7.039 (2.10), 7.062 (3.12), 7.086 (2.80), 7.099 (1.66), 7.106 (1.78), 7.122 (1.72), 7.127 (1.53), 7.144 (0.96), 7.150 (0.89), 7.192 (0.70), 7.206 (1.21), 7.219 (0.83), 7.227 (0.83), 7.310 (0.45), 7.389 (1.08), 7.494 (1.08), 7.502 (0.70), 7.517 (1.40), 7.540 (0.64)。
中間體69  (1R)-9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image335
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與(外消旋)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(125 mg, 413 µmol -可購自Hansa Fine Chemicals GmbH)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(82 mg, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.072 (0.89), 0.106 (0.51), 0.236 (0.57), 0.258 (0.83), 0.289 (0.51), 0.909 (1.33), 1.041 (1.21), 1.109 (1.78), 1.232 (1.40), 1.340 (13.59), 1.877 (0.76), 1.912 (0.70), 1.986 (0.89), 2.025 (0.76), 2.130 (1.02), 2.162 (1.59), 2.197 (0.83), 2.404 (0.70), 2.435 (1.46), 2.518 (13.90), 2.523 (9.65), 2.616 (1.33), 2.910 (1.46), 3.154 (1.40), 3.187 (1.78), 3.222 (1.14), 3.258 (3.11), 3.281 (4.76), 3.377 (1.40), 3.413 (1.14), 3.452 (1.27), 3.488 (1.46), 3.584 (16.00), 3.739 (1.14), 4.023 (0.70), 4.160 (0.95), 4.194 (1.59), 4.221 (0.70), 5.759 (4.95), 6.944 (1.71), 6.966 (2.98), 6.980 (2.48), 7.003 (1.14), 7.025 (2.73), 7.039 (2.35), 7.058 (6.41), 7.080 (9.65), 7.102 (4.51), 7.121 (3.75), 7.128 (4.25), 7.138 (5.97), 7.155 (6.10), 7.197 (1.52), 7.211 (2.54), 7.244 (1.14), 7.290 (6.54), 7.665 (3.49), 7.670 (6.41), 7.675 (3.24), 7.785 (4.00), 7.791 (7.49), 7.795 (5.08), 7.799 (5.14), 7.803 (5.14), 7.808 (2.03)。
中間體70  (外消旋)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image337
在氬及-70℃下，向(3-溴-5-甲基苯基)溴化鎂於THF (73 ml, 0.50 M, 36 mmol)中之溶液中逐滴添加3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯(4.6 ml, 35 mmol)。將反應液在-70℃下攪拌3h且然後藉由添加1M鹽酸(水溶液)來驟冷。使用DCM萃取有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(7 g)。
中間體71  (外消旋)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure 02_image339
在0℃及氮氣氛下，向中間體71 (2.50 g, 7.33 mmol)於THF (100 ml)中之溶液中添加氫化鈉(211 mg, 8.79 mmol)並在0℃下攪拌30min，然後添加碘甲烷(500 µl, 8.1 mmol)並升溫至室溫，且然後在50℃下加熱2h。添加額外部分之氫化鈉(1當量)並在室溫下攪拌72h。使用水稀釋反應混合物並使用DCM萃取，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)及製備型HPLC (儀器：Waters自動純化系統；管柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 5µ，100×30mm；溶析液A：水 + 0.1 Vol-%甲酸(99%)，溶析液B：乙腈；梯度：0.00-0.50 min 27% B (25-＞70mL/min), 0.51-5.50 min 54-72% B (70mL/min)；DAD掃描：210-400 nm)純化殘餘物以得到標題化合物(522 mg)。
中間體72  (外消旋)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image341
向中間體71 (522 mg, 1.53 mmol)於乙醇/水(3:1, 20 ml)中之不透明溶液中添加粉末狀氫氧化鉀(172 mg, 3.06 mmol)並在室溫下攪拌16h。然後，將反應混合物在45℃下加熱4h。使用2M鹽酸(水溶液)將反應混合物之pH調節至pH 2且使用DCM:乙醇(9:1)萃取有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.32 - 2.36 (m, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 3 H) 7.30 (s, 1 H) 7.43 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H)
中間體73  (1R)-9-[-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image343
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與中間體72 (135 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(84 mg, 37%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.066 (0.47), 0.099 (0.80), 0.124 (0.47), 0.258 (0.42), 0.279 (0.75), 0.290 (0.75), 0.312 (0.47), 0.862 (0.75), 0.896 (0.71), 0.936 (0.47), 0.958 (0.75), 0.991 (0.52), 1.061 (2.12), 1.074 (2.07), 1.094 (2.12), 1.154 (1.04), 1.194 (0.94), 1.232 (1.46), 1.334 (12.89), 1.868 (0.71), 1.897 (0.61), 1.969 (0.89), 2.028 (9.08), 2.096 (11.11), 2.152 (1.69), 2.190 (0.85), 2.317 (9.93), 2.322 (10.78), 2.331 (2.54), 2.398 (0.85), 2.445 (1.32), 2.518 (11.25), 2.523 (7.29), 2.614 (0.94), 2.664 (2.02), 2.669 (2.87), 2.673 (2.02), 2.879 (1.08), 2.897 (1.22), 2.929 (0.94), 3.064 (1.22), 3.095 (1.55), 3.141 (1.18), 3.233 (2.82), 3.254 (3.91), 3.350 (1.65), 3.394 (1.08), 3.434 (1.32), 3.474 (1.41), 3.557 (15.29), 3.731 (1.22), 4.013 (0.71), 4.181 (0.89), 4.217 (1.32), 4.255 (0.66), 5.759 (16.00), 6.863 (2.02), 6.894 (2.21), 6.958 (1.65), 6.980 (2.78), 6.994 (2.35), 7.030 (0.99), 7.050 (2.45), 7.070 (4.00), 7.077 (3.76), 7.093 (6.02), 7.099 (5.55), 7.119 (6.64), 7.141 (2.02), 7.149 (1.93), 7.198 (1.46), 7.210 (2.68), 7.233 (4.19), 7.260 (3.34), 7.405 (3.06), 7.501 (3.76), 7.512 (2.64)。
中間體74  (1R)-1-(4-氟苯基)-9-(苯基乙醯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image345
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (120 mg, 344 µmol)與苯基乙酸67 (56.3 mg, 413 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(85 mg, 50%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.856 (0.54), 0.878 (0.91), 0.888 (0.91), 0.911 (0.99), 0.922 (1.01), 0.944 (1.09), 0.955 (1.07), 0.977 (0.67), 0.989 (0.61), 1.007 (0.60), 1.029 (1.04), 1.039 (1.03), 1.061 (0.75), 1.072 (0.63), 1.101 (0.47), 1.112 (0.58), 1.133 (1.38), 1.144 (1.53), 1.177 (2.33), 1.358 (9.91), 1.652 (0.66), 1.682 (0.63), 1.776 (0.71), 1.804 (0.65), 2.111 (1.06), 2.135 (1.62), 2.143 (1.50), 2.169 (1.11), 2.326 (0.44), 2.518 (1.70), 2.522 (1.17), 2.539 (1.29), 2.548 (1.74), 2.565 (1.63), 2.575 (1.85), 2.654 (0.58), 2.664 (0.60), 2.669 (0.74), 2.673 (0.78), 2.686 (1.08), 2.716 (0.97), 2.748 (0.79), 2.776 (0.44), 3.040 (0.88), 3.072 (2.27), 3.105 (2.50), 3.136 (1.16), 3.425 (0.54), 3.518 (1.16), 3.538 (1.26), 3.555 (5.17), 3.575 (9.11), 3.589 (5.92), 3.611 (2.75), 3.627 (2.87), 3.659 (1.11), 3.722 (1.11), 3.747 (1.53), 3.755 (1.55), 3.780 (0.91), 4.046 (0.91), 4.084 (1.33), 4.125 (0.79), 7.027 (2.42), 7.034 (2.81), 7.041 (3.79), 7.050 (5.61), 7.064 (3.86), 7.073 (3.26), 7.088 (1.54), 7.095 (1.19), 7.110 (15.38), 7.122 (6.48), 7.129 (16.00), 7.150 (8.42), 7.158 (7.48), 7.166 (5.99), 7.179 (1.68), 7.189 (8.52), 7.195 (7.21), 7.203 (4.20), 7.205 (4.32)。
中間體75  (外消旋)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image347
在-70℃及氬氣氛下，向3,3,3-三氟-2-側氧基丙酸乙酯(4.00 g, 23.5 mmol)於THF (52 ml)中之溶液中逐滴緩慢添加於THF中之(3,5-二氯苯基)溴化鎂(49 ml, 0.50 M, 25 mmol)。將反應液在-70℃下攪拌3h。藉由添加1M鹽酸(水溶液)來終止反應，使用DCM萃取有機層，合併，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗製標題化合物直接用於下一步驟中。
中間體76  (外消旋)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure 02_image349
在0℃及氮氣氛下，向中間體75 (6.00 g, 18.9 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中添加氫化鈉(545 mg, 22.7 mmol)並攪拌30 min。向反應液中添加碘甲烷(1.3 ml, 21 mmol)並將反應液升溫至室溫，且然後在60℃下加熱3h。使用水稀釋反應混合物，使用DCM萃取有機層，合併，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)純化粗製標題化合物以得到標題化合物(2.6 g, 41%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 m, 3 H) 3.51 - 3.55 (m, 3 H) 4.33 - 4.46 (m, 2 H) 7.47 (m, 2 H) 7.82 (m, 1 H)。
中間體77  (外消旋)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image351
使用如中間體74所闡述之類似方法：水解中間體76 (1.00 g, 3.02 mmol)以得到標題化合物(900 mg, 98%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.54 (s, 3 H) 7.49 (m, 2 H) 7.81 (m, 1 H)。
中間體78  4-[氰基-(2-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image353
在-70℃ ~ -30℃及N2 下，向4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙亞基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(102.63 g, 381.05 mmol)及2-(2-甲氧基苯基)乙腈(56.08 g, 381.05 mmol)於THF (1.5 L)中之混合物中添加NaH (16.76 g, 419.15 mmol, 60%於礦物油中)。然後將混合物升溫至15℃並攪拌12小時。LC-MS指示反應已完成。將混合物傾倒至氯化銨飽和水溶液(500 mL)中。使用乙酸乙酯(500 mL × 2)萃取懸浮液。使用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮以提供淺紅色油狀物形式之4-[氰基-(2-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(176 g, 70%純度)。 LC-MS (方法1): Rt = 0.949 min；m/z = 439.3 (M+Na)+ ；m/z = 317.3 (M-100+H)+ 。 LC-MS儀器類型：Agilent 1200\G6110A；管柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2mm；移動相A：於水中之0.0375% TFA，移動相B：於乙腈中之0.01875% TFA；梯度：0.01 min 5% B → 0.80 min 95% B → 1.20 min 95% B → 1.21 min 5.0% B → 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm
中間體79  7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image355
將4-[氰基-(2-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(176 g, 295.79 mmol, 70%純度)及拉尼鎳(50 g, 583.60 mmol)於乙醇(2.5 L)中之懸浮液在80℃及氫氣氛(3 MPa)下攪拌14小時。LC-MS指示反應已完成。經由矽藻土墊過濾混合物。藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮濾液。將殘餘物與甲基第三丁基醚(300 mL)一起攪拌30 min。藉由過濾收集固體以提供白色固體形式之7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(86 g)。藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮母液以得到70 g黃色固體形式之粗產物。 LC-MS (方法1): Rt = 0.949 min；m/z = 439.3 (M+Na)+ ；m/z = 317.3 (M-100+H)+ 。 LC-MS儀器類型：Agilent 1200\G6110A；管柱：Chromolith Flash RP-18e 25*2mm；移動相A：於水中之0.0375% TFA，移動相B：於乙腈中之0.01875% TFA；梯度：0.01 min 5% B → 0.80 min 95% B → 1.20 min 95% B → 1.21 min 5.0% B → 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；烘箱溫度：50℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。
中間體80  5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，鹽酸鹽
Figure 02_image357
將7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(144 g, 384.54 mmol)於HCl/二噁烷(4 M, 200 mL)及二噁烷(400 mL)中之混合物在室溫下攪拌3小時。薄層層析(乙酸乙酯:乙醇 = 10: 1)指示反應已完成。藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮混合物。將殘餘物與甲基第三丁基醚(500 mL)一起攪拌30 min。藉由過濾收集固體以提供白色固體形式之5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(148 g，粗製物，鹽酸鹽)。
中間體81  9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image359
以3批次形式平行實施反應：向5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(47.6 g，粗製物，鹽酸鹽)於DCM (600 mL)中之溶液中添加三乙胺(16.82 g, 166.20 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30 min。然後添加苯甲醛(17.99 g, 169.55 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(87.64 g, 413.49 mmol)及乙酸(10.25 mL, 179.23 mmol)。將混合物在室溫及N2 下攪拌4小時。LC-MS指示，起始材料完全轉變成亞胺中間體。然後，添加甲醇(1.5 L)及硼氫化鈉(9.5 g, 251.12 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1.5小時。LC-MS指示反應已完成。將該等反應混合物(3批)與另一批次之反應混合物(在此批次中使用5 g粗製5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮鹽酸鹽)合併且過濾合併之反應混合物。藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮濾液。使用水(2 L)稀釋殘餘物且使用甲基第三丁基醚(1 L × 2)洗滌混合物。去除有機相。使用碳酸鉀處理水相直至pH達到11。然後使用乙酸乙酯(1.5 L × 3)萃取混合物。使用鹽水(2 L)洗滌合併之有機相。藉由過濾收集所形成固體以得到產物(批次1)。藉由硫酸鈉乾燥濾液，過濾並藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮。將殘餘物與上述產物(批次1)合併以提供白色固體形式之9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(100 g, 94%純度)。
中間體82  9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image361
以2批次形式平行實施反應：在室溫及N2 下，向9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(51.15 g)於THF (800 mL)中之溶液中逐滴添加硼烷二甲硫醚(10 M, 56 mL)。在添加之後，將混合物在回流下攪拌31小時。LC-MS指示反應已完成。將反應液冷卻至室溫並使用甲醇(600 mL)逐滴驟冷。然後，藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮混合物。將殘餘物溶於正丁醇(600 mL)中且將溶液在回流下攪拌1小時。藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮混合物以提供無色油狀物形式之9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(163 g，粗製物)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.074 min；m/z = 351.3 (M+H)+ 。 LC-MS儀器類型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC儀器類型：Shimadzu UV SPD-M20A；管柱：Kinetex EVO C18 2.1*30mm*5um；移動相A：於水中之0.025% NH3 ·H2 O (v/v)，移動相B：乙腈；梯度：0.00 min 5% B → 0.80 min 95% B → 1.2 min 95% B → 1.21 min 5% B → 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；管柱溫度：40℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。
中間體83、中間體84及中間體85  (外消旋)-9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1R)-9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (1S)-9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體83  9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image363
以3批次形式平行實施反應：在室溫下，向9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(51 g，粗製物)於DCM (600 mL)中之混合物中添加二碳酸二-第三丁基酯(47.63 g, 218.26 mmol)，隨後添加4-二甲基胺基吡啶(1.78 g, 14.55 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加額外之二碳酸二-第三丁基酯(31.76 g, 145.51 mmol)及三乙胺(20.25 mL, 145.51 mmol)且將混合物進一步攪拌10小時。將反應混合物(3個批次)與另一批次之反應混合物(批次EW8391-168，在此批次使用10 g粗製9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷)合併。使用水(1 L × 3)洗滌合併之反應混合物。使用乙酸乙酯(1 L)萃取合併之水相。使用鹽水(1.5 L)洗滌合併之有機相，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮。藉由管柱層析(石油醚:乙酸乙酯 = 30: 1)純化殘餘物以提供白色固體形式之9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(60 g，97%純度；及32 g，92%純度)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.202 min；m/z = 451.4 (M+H)+ 。 LC-MS儀器類型：Shimadzu LCMS-2020；HPLC儀器類型：Shimadzu UV SPD-M20A；管柱：Kinetex EVO C18 2.1*30mm*5um；移動相A：於水中之0.025% NH3 ·H2 O (v/v)，移動相B：乙腈；梯度：0.00 min 5% B → 0.80 min 95% B → 1.2 min 95% B → 1.21 min 5% B → 1.5 min 5% B；流速：1.5 mL/min；管柱溫度：40℃；UV檢測：220 nm & 254 nm。 藉由對掌性SFC (條件：Cellucoat _甲醇(DEA)_5_40_3mL-35T；管柱：Cellucoat 50×4.6mm I.D., 3um；移動相：於5%至40%二氧化碳中之甲醇(0.05% DEA)；流速：3mL/min；波長：220nm)分離9-苄基-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(85 g)以提供淺黃色固體形式之中間體84 (30.2 g)及中間體85 (30.5 g)。
中間體84  9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image365
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體83。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ):δ = 7.31-7.25 (m, 6H), 7.24-7.22 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 5H), 3.46 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.11 (t, 1H), 2.66-2.57 (m, 2H), 2.21-2.13 (m, 3H), 1.56-1.30 (m, 14H)。 LC-MS (方法1): Rt = 0.803 min；m/z = 451.4 (M+H)+ 。 SFC (方法3): Rt = 1.403 min。 Cellucoat _甲醇(DEA)_5_40_3mL-35T：管柱：Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3um；移動相：於5%至40%二氧化碳中之甲醇(0.05% DEA)；流速：3 mL/min；波長：220 nm。
中間體85  (1R)-9-苄基-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image367
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見中間體83。 SFC (方法3): Rt = 1.581 min。 Cellucoat _甲醇(DEA)_5_40_3mL-35T：管柱：Cellucoat 50×4.6 mm I.D., 3um；移動相：於5%至40%二氧化碳中之甲醇(0.05% DEA)；流速：3 mL/min；波長：220 nm。
中間體86  (1R)-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image369
使用如中間體54所闡述之類似方法：利用中間體84 (5.00 g, 11.1 mmol)並在減壓下濃縮之後得到標題化合物(3.8 g, 95%)且未經進一步純化即使用。 其他細節：在氬下，向中間體84 (5.00 g, 11.1 mmol)於乙醇(100 ml)中之溶液中添加鈀(10%，於活性炭上，236 mg)。使用氫沖洗反應器皿並在正氫壓下攪拌10h。經由矽藻土過濾反應液且在減壓下濃縮並得到標題化合物(3.8 g, 95%)，其未經進一步純化即使用。 旋光度(方法OR1)：19.4° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.112 (0.57), 1.135 (0.40), 1.154 (1.64), 1.172 (3.22), 1.190 (1.81), 1.195 (0.75), 1.208 (0.96), 1.223 (1.73), 1.253 (0.67), 1.277 (3.00), 1.363 (3.91), 1.751 (0.58), 1.783 (0.53), 1.987 (5.05), 2.000 (0.51), 2.029 (0.91), 2.055 (0.76), 2.095 (1.36), 2.121 (0.75), 2.130 (0.89), 2.381 (0.81), 2.410 (0.67), 2.518 (1.62), 2.523 (0.98), 3.116 (0.60), 3.739 (16.00), 3.758 (1.59), 3.795 (0.64), 4.017 (1.09), 4.035 (1.08), 6.894 (0.87), 6.912 (1.86), 6.929 (1.09), 6.931 (1.09), 6.978 (1.86), 6.997 (2.15), 6.999 (2.11), 7.059 (1.53), 7.063 (1.68), 7.078 (1.26), 7.082 (1.26), 7.145 (2.97), 7.161 (4.12), 7.166 (3.88), 7.178 (0.56), 7.186 (2.30), 7.192 (0.57), 7.200 (1.50), 7.204 (2.06), 7.208 (1.92), 7.212 (1.25), 7.227 (5.44), 7.242 (2.68), 7.245 (4.38), 7.250 (1.62), 7.259 (0.64), 7.263 (1.44), 7.266 (0.81)。
中間體87  1-(2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image371
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體86 (150 mg, 416 µmol)與(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(117 mg, 499 µmol)進行偶合以在藉由製備型HPLC (方法6)及二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)純化之後得到標題化合物(50 mg, 21%)。 其他細節：向中間體86 (150 mg, 416 µmol)及(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(117 mg, 499 µmol)於THF (5 ml)中之溶液中添加DIPEA (217 µl, 1.25 mmol)，隨後添加HATU (190 mg, 499 µmol)。將反應在室溫下攪拌過夜且然後在減壓下濃縮。 藉由製備型HPLC (方法6)純化殘餘物並得到標題化合物(50 mg, 21%) (217 µl, 1.25 mmol)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.003 (0.42), 1.012 (0.44), 1.150 (4.80), 1.168 (9.56), 1.186 (5.37), 1.216 (0.62), 1.324 (3.01), 1.352 (3.07), 1.983 (16.00), 2.133 (0.46), 2.168 (0.44), 2.836 (0.48), 3.007 (0.66), 3.036 (0.70), 3.070 (0.46), 3.141 (0.94), 3.339 (8.35), 3.464 (0.51), 3.499 (0.43), 3.748 (3.96), 3.756 (9.24), 3.998 (1.25), 4.015 (3.71), 4.033 (3.61), 4.051 (1.16), 4.165 (0.48), 4.197 (0.41), 5.753 (0.65), 6.573 (0.67), 6.591 (0.73), 6.896 (0.44), 6.908 (0.56), 6.926 (0.94), 6.945 (0.48), 6.976 (0.44), 6.993 (1.25), 7.012 (1.23), 7.114 (1.08), 7.132 (2.10), 7.147 (1.46), 7.165 (1.55), 7.185 (0.63), 7.278 (0.52), 7.282 (0.56), 7.299 (0.91), 7.317 (0.76), 7.321 (0.77), 7.332 (0.53), 7.340 (0.49), 7.416 (1.37), 7.423 (1.41), 7.432 (1.04), 7.435 (0.88), 7.439 (1.16), 7.457 (0.47)。
中間體88  1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image373
使用如中間體54所闡述之類似方法：使用中間體85 (5.00 g, 11.1 mmol)並在減壓下濃縮之後得到標題化合物(3.8 g, 95%)，且未經進一步純化即使用。 旋光度(方法OR1)：-18.1° (甲醇)。
中間體89  1-(2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image375
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體88 (150 mg, 416 µmol)與(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(117 mg, 499 µmol)進行偶合以在藉由製備型HPLC (方法6)及二氧化矽層析(己烷:乙酸乙酯)純化之後得到標題化合物(15 mg, 6%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.056 (0.49), -0.033 (0.88), -0.023 (0.89), 0.000 (0.54), 0.010 (0.45), 0.529 (0.99), 0.562 (0.89), 0.856 (0.43), 1.007 (0.58), 1.039 (0.91), 1.069 (0.96), 1.095 (1.15), 1.129 (1.03), 1.160 (0.99), 1.177 (1.37), 1.195 (0.87), 1.238 (1.99), 1.349 (8.39), 1.913 (0.99), 1.946 (0.89), 1.992 (1.94), 2.176 (1.18), 2.210 (1.05), 2.753 (0.66), 2.784 (1.28), 2.817 (0.90), 2.877 (0.94), 3.002 (1.02), 3.035 (1.43), 3.067 (0.81), 3.138 (0.53), 3.223 (2.17), 3.294 (0.45), 3.403 (1.55), 3.439 (1.38), 3.524 (16.00), 3.546 (11.10), 3.771 (5.32), 4.023 (0.45), 4.040 (0.47), 4.276 (0.94), 4.309 (0.89), 6.900 (0.69), 6.919 (0.56), 6.947 (1.63), 6.956 (1.75), 6.966 (3.72), 6.973 (3.70), 6.985 (2.96), 6.990 (2.79), 7.018 (2.64), 7.034 (3.99), 7.045 (4.16), 7.053 (4.12), 7.064 (2.84), 7.091 (0.71), 7.108 (0.41), 7.127 (0.61), 7.170 (0.50), 7.194 (0.47), 7.215 (0.63), 7.334 (2.50), 7.338 (2.56), 7.353 (3.55), 7.372 (1.62), 7.432 (2.30), 7.437 (2.04), 7.447 (1.48)。
中間體90  {1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-亞基}乙酸乙酯
Figure 02_image377
向氫化鈉於THF (100 mL)中之經攪拌懸浮液中逐份添加(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(11 ml, 55 mmol)於THF (50 mL)中之溶液且保持溫度介於5-10℃之間。將所得懸浮液冷卻至0℃並在此溫度下攪拌5 min，然後添加1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-酮(10.0 g, 45.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。將反應混合物在攪拌下升溫至環境溫度並保持2 h。添加水，攪拌10 min。添加乙酸乙酯，分離各相，使用額外乙酸乙酯萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並藉由旋轉蒸發儀在真空中濃縮。藉由管柱層析使用1:1 (乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物以得到油狀物形式之標題化合物(10.94 g, 83%)。 1H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ [ppm] = 1.25-1.36 (t, 3H), 2.28-2.40 (t, 2H), 2.45-2.61 (t, 4H), 2.94-3.05 (t, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.09-4.22 (q, 2H), 5.65(s, 1H), 6.78-6.95 (d, 2H), 7.19-7.35 (m, 2H)。
中間體91  {4-[(2-溴-4-氟苯基)(氰基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image379
在-10℃及氮氣氛下，向第三丁醇鉀於無水THF (100 mL)中之溶液中添加(2-溴-4-氟苯基)乙腈(8.08 g, 37.7 mmol)於THF (50 mL)中之溶液。在完成添加後，添加{1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-亞基}乙酸乙酯(10.0 g, 34.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液，其中保持低於-10℃並攪拌2 h。添加冷水溶液氯化銨，然後添加乙酸乙酯，分離各相，使用鹽水洗滌有機物並在減壓下濃縮以得到黃色膠狀物。藉由管柱層析使用1:1 (乙酸乙酯/庚烷)純化，隨後藉由第二管柱層析使用2%甲醇/DCM純化以得到8.6 g標題化合物(49%)。 1H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ = 1.31-1.37 (t, 3H), 1.62-1.72 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 2H), 2.54-2.72 (m, 2H), 2.73-2.84 m, (1H), 2.95-3.06 (d, 1H), 3.39-3.45 (m, 2H), 3.49-3.54 s, (1H), 3.80 (s, 3H), 4.15-4.30 (q, 2H), 5.17-5.29 (s, 1H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.08-7.22 (m, 3H), 7.35-7.44 m, (1H), 7.51-7.64 (m, 1H)。
中間體92  {4-[氰基(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image381
將{4-[(S)-(2-溴-4-氟苯基)(氰基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(1.00 g, 1.99 mmol)、(3-甲氧基苯基)
Figure 108130633-A0304-12-01
酸(392 mg, 2.58 mmol)、2 M碳酸鉀水溶液於DME中之混合物脫氣30 min，然後添加四(三苯基膦)鈀(0)並在80℃下於惰性氣氛中攪拌15小時。使用飽和氯化銨溶液終止反應，使用乙酸乙酯萃取，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由反相層析(BIOTAGE ISOLERA, 30 g；SNAP C18 Biotage柱)使用乙腈及水(含有10mM碳酸氫銨pH 10緩衝液) (3:97至100:0)純化粗製化合物以得到750 mg (71%)標題化合物。 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ [ppm] = 1.09-1.92 (m, 4H), 1.50-1.88 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 1H), 1.95-2.15 (m, 2H), 2.26-2.48 (m, 3H), 2.54-2.67 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.80-3.99 (m, 5H), 4.90-4.98 (m, 1H), 6.72-6.84 (m, 4H), 6.90-7.02 (m, 2H), 7.06-7.17 (m, 3H), 7.30-7.38 (m, 1H), 7.56-7.70 (m, 1H)。 中間體93  5-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image383
在高壓釜中，在氨甲醇中攪拌{4-[(S)-氰基(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)甲基]-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(750 mg, 1.41 mmol)，然後添加拉尼鎳且裝填8巴氫，然後加熱至60℃並保持4 h，然後在室溫下過夜。將反應液加熱至60℃並保持3 hr。藉由矽藻土過濾反應混合物並使用甲醇洗滌，然後使用乙酸乙酯洗滌並濃縮，然後在甲醇中製成漿液並過濾掉固體。濃縮濾液以得到750 mg (＞100%)淺黃色固體。 1H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ = 0.88-0.99 (m, 1H), 1.16-1.28 (m, 1H), 1.32-1.46 (m, 1H), 1.50-1.60 (m, 1H), 1.81-1.93 (m, 1H), 1.95-2.11 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.52-2.70 (m, 2H), 3.26-3.41 (m, 3H), 3.43-3.5 (m, 1H), 3.59-3.69 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.93 (br s, 1H), 6.65-7.17 (m, 9H), 7.28-7.39 (m, 2H)。
中間體94  1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image385
在室溫下，向5-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(750 mg, 1.53 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中添加氫化鋰鋁(3.1 ml, 2M於THF中)。將此混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後，將反應液加熱至50℃並保持16 h。將反應混合物冷卻至0℃且使用十水硫酸鈉驟冷，並在室溫下攪拌過夜。藉由矽藻土過濾墊反應混合物，使用乙酸乙酯洗滌並濃縮以得到680 mg (93%)無色膠狀物，其未經純化即用作粗產物。
中間體95  1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image387
向1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(680 mg, 1.43 mmol)於DCM (30 ml)中之溶液中添加DIPEA (500 µl, 2.9 mmol)，然後添加二碳酸二-第三丁基酯(390 µl, 1.7 mmol)並在室溫下攪拌5 h。使用飽和氯化銨溶液終止反應，使用DCM萃取，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由二氧化矽層析使用純淨乙酸乙酯純化粗製化合物以得到540 mg (66%)白色發泡體。 1H NMR (400 MHz CDCl3): δ [ppm] = 0.55-1.02 (m, 2H), 1.35-1.49 (m, 11 H), 1.50-1.59 (m, 5H), 1.93-2.11 (m, 2H), 2.27-2.60 (m, 1H), 2.93-3.40 (m, 4H), 3.73-3.89 (m, 7H), 6.69-7.23 (m, 9H), 7.26-7.35 (m, 2H)。
中間體96  1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image389
在甲醇(170 ml)中攪拌1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(4-甲氧基苯基)甲基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(540 mg, 940 µmol)，然後添加氫氧化鈀(264 mg, 1.88 mmol)且裝填8巴氫，然後攪拌且加熱至60℃並保持16 h。藉由矽藻土過濾反應液，然後濃縮。藉由反相層析(BIOTAGE ISOLERA, 30 g；SNAP C18 Biotage柱)使用乙腈及水(含有0.1%氫氧化銨) (3:97至100:0)純化粗製化合物以得到25 mg (6%)無色膠狀物。
中間體97  1-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image391
將中間體96 ((25.0 mg, 55.0 µmol)懸浮於DCM (6.2 ml)中，然後在-10℃下添加DIPEA (29 µl, 160 µmol)。向混合物中逐滴添加(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯氯(11 µl, 60 µmol)並在0℃下攪拌2 h，然後在室溫下攪拌2 h。使用飽和氯化銨終止反應，使用DCM萃取，使用水洗滌，然後使用鹽水洗滌並濃縮。藉由反相層析(BIOTAGE ISOLERA, 12 g；SNAP C18 Biotage柱)使用乙腈及水(含有0.1%氫氧化銨) (3:97至100:0)純化粗製化合物以得到40 mg (＞100%)白色固體產物。
中間體98 - 102  使用如針對中間體10所闡述之類似方法但使用中間體55來製備下列中間體(表3)。表 3 ：
中間體 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
98
Figure 02_image393
(1R)-1-(4- 氟苯基 )-9-{[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙醯基 }-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.57 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.977 (0.76), 0.998 (1.32), 1.010 (1.35), 1.031 (0.93), 1.071 (0.93), 1.093 (1.41), 1.124 (0.93), 1.152 (0.76), 1.164 (0.82), 1.197 (2.50), 1.230 (3.40), 1.270 (2.81), 1.309 (5.54), 1.373 (16.00), 1.797 (2.22), 1.829 (2.08), 2.198 (2.36), 2.225 (2.14), 2.518 (6.16), 2.523 (4.27), 2.540 (1.77), 2.596 (2.47), 2.607 (2.36), 2.623 (2.47), 2.679 (0.73), 2.692 (0.87), 2.725 (1.69), 2.755 (1.38), 2.775 (1.38), 2.807 (0.70), 3.150 (1.94), 3.180 (2.73), 3.214 (2.36), 3.243 (0.87), 3.377 (0.82), 3.639 (3.91), 3.682 (4.56), 3.708 (7.09), 3.731 (3.85), 3.750 (1.49), 3.776 (2.70), 4.011 (1.43), 4.044 (2.31), 4.083 (1.29), 7.114 (5.06), 7.136 (14.82), 7.158 (11.05), 7.178 (9.70), 7.192 (12.82), 7.200 (10.66), 7.215 (7.28), 7.273 (0.42), 7.297 (1.07), 7.315 (0.84), 7.381 (1.29), 7.399 (3.66), 7.414 (4.11), 7.431 (2.50), 7.450 (2.53), 7.469 (4.95), 7.489 (3.88), 7.508 (1.18), 7.601 (4.27), 7.611 (4.33), 7.620 (3.74), 7.630 (3.46)。
99
Figure 02_image395
(1R)-1-(4- 氟苯基 )-9-{2- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙醯基 }-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸第三丁基酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.109 (1.78), 1.279 (12.10), 1.320 (16.00), 1.748 (0.48), 1.998 (1.85), 2.032 (1.78), 2.322 (3.01), 2.326 (4.10), 2.331 (2.94), 2.518 (14.91), 2.522 (9.30), 2.539 (3.01), 2.664 (3.97), 2.669 (5.26), 2.673 (4.10), 2.699 (2.80), 2.729 (2.53), 2.757 (2.26), 3.053 (1.37), 3.376 (0.82), 3.515 (1.44), 3.635 (2.74), 3.669 (2.32), 4.165 (0.75), 7.062 (6.02), 7.077 (4.92), 7.106 (9.23), 7.129 (13.74), 7.151 (5.20), 7.236 (2.67), 7.254 (3.49), 7.290 (1.30), 7.351 (7.45), 7.588 (2.67), 8.552 (0.41)。
100
Figure 02_image397
(1R)-1-(4- 氟苯基 )-9-{[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙醯基 }-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min；MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.958 (0.86), 0.990 (2.08), 1.014 (2.18), 1.045 (1.02), 1.144 (1.47), 1.176 (3.50), 1.208 (3.86), 1.365 (16.00), 1.799 (1.88), 1.903 (0.41), 2.183 (2.29), 2.518 (11.33), 2.523 (7.72), 2.592 (2.59), 2.611 (2.79), 2.678 (1.47), 2.718 (1.63), 2.746 (1.52), 2.774 (1.32), 3.129 (2.23), 3.160 (3.20), 3.194 (2.69), 3.228 (1.02), 3.518 (2.79), 3.547 (2.74), 3.559 (5.49), 3.587 (6.35), 3.626 (9.04), 3.637 (8.18), 3.666 (4.22), 3.678 (2.74), 3.787 (2.29), 3.993 (2.29), 4.025 (1.42), 4.064 (2.03), 4.103 (1.32), 7.103 (4.77), 7.125 (15.14), 7.147 (12.60), 7.161 (9.35), 7.176 (16.00), 7.181 (14.88), 7.197 (11.23), 7.204 (4.06), 7.224 (5.84), 7.244 (6.96), 7.264 (3.35), 7.285 (1.12), 7.308 (2.84), 7.314 (2.59), 7.328 (4.77), 7.345 (4.32), 7.366 (1.52), 7.387 (0.66)。
101
Figure 02_image399
(1R)-9-[(3,5- 二氯苯基 ) 乙醯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸第三丁基酯 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.909 (0.60), 0.939 (1.46), 0.962 (1.43), 0.991 (0.74), 1.097 (0.93), 1.123 (1.76), 1.154 (1.37), 1.210 (1.59), 1.279 (5.06), 1.357 (10.89), 1.795 (1.10), 2.160 (1.65), 2.194 (1.18), 2.322 (1.24), 2.326 (1.65), 2.331 (1.26), 2.518 (6.16), 2.522 (3.90), 2.539 (0.66), 2.579 (1.84), 2.607 (1.84), 2.664 (1.40), 2.669 (1.98), 2.673 (1.73), 2.707 (1.10), 2.737 (1.02), 2.768 (0.88), 2.799 (0.52), 3.096 (1.35), 3.128 (2.31), 3.164 (1.98), 3.198 (0.77), 3.557 (2.01), 3.580 (2.34), 3.595 (4.48), 3.619 (4.65), 3.646 (5.36), 3.660 (4.89), 3.684 (2.89), 3.699 (2.12), 3.740 (1.21), 3.772 (1.76), 4.011 (0.91), 4.047 (1.37), 4.086 (0.80), 7.089 (2.45), 7.107 (7.48), 7.110 (7.09), 7.129 (6.54), 7.132 (6.35), 7.144 (5.61), 7.155 (14.90), 7.160 (16.00), 7.170 (11.60), 7.174 (11.22), 7.260 (0.41), 7.272 (0.60), 7.290 (0.60), 7.390 (2.64), 7.395 (4.73), 7.400 (2.72), 7.427 (2.67), 7.433 (4.45), 7.437 (2.42)。
102
Figure 02_image401
(1R)-9-[(2S)-2-(3- 氯苯基 )-3,3,3- 三氟 -2- 甲氧基丙醯基 ]-1-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜螺 [5.5] 十一烷 -3- 甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt =  1.63 min；MS (ESIpos): m/z = 599 [M+H]⁺
中間體103  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image403
使用如中間體65所闡述之類似方法：利用1,3-二溴-5-氯苯(19 g, 70.3 mmol)在二氧化矽純化(己烷:乙酸乙酯)之後得到標題化合物(16 g, 63%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.22 (t, 3 H) 4.30 (q, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.68 (s, 1 H) 7.90 (t, 1 H) 8.31 (s, 1 H)。
中間體104  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure 02_image405
使用如中間體66所闡述之類似方法：利用中間體103 (16 g, 44.2 mmol)得到標題化合物(16.2 g, 97%)且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.25 (t, 3 H) 3.51 - 3.57 (m, 3 H) 4.31 - 4.46 (m, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.95 (t, 1 H)。
中間體105  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image407
使用如中間體67所闡述之類似方法：利用中間體104 (16.1 g, 42.9 mmol)得到標題化合物(14.74 g, 99%)且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.53 - 3.55 (m, 3 H) 7.52 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.92 (t, 1 H)。
中間體106  (1R)-9-[2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image409
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (200 mg, 574 µmol)與中間體105 (239 mg, 689 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(253 mg, 65%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.099 (0.11), 0.292 (0.11), 0.928 (0.17), 0.967 (0.20), 1.044 (0.21), 1.107 (16.00), 1.172 (0.27), 1.208 (0.21), 1.232 (0.28), 1.351 (2.03), 1.850 (0.10), 1.884 (0.09), 1.987 (0.31), 2.020 (0.12), 2.110 (0.15), 2.144 (0.24), 2.179 (0.12), 2.432 (0.26), 2.518 (2.19), 2.522 (1.35), 2.619 (0.21), 2.912 (0.17), 3.110 (0.16), 3.193 (0.22), 3.261 (0.47), 3.281 (0.71), 3.362 (0.24), 3.397 (0.21), 3.467 (0.20), 3.529 (0.22), 3.581 (2.42), 3.719 (0.17), 4.017 (0.13), 4.189 (1.54), 6.955 (0.22), 6.977 (0.37), 6.991 (0.33), 7.037 (0.38), 7.051 (0.40), 7.059 (0.89), 7.081 (1.21), 7.104 (0.63), 7.120 (0.59), 7.127 (0.70), 7.142 (0.47), 7.150 (0.57), 7.199 (0.25), 7.212 (0.43), 7.233 (0.33), 7.247 (0.22), 7.318 (0.45), 7.336 (0.40), 7.348 (0.40), 7.416 (0.48), 7.779 (0.43), 7.783 (0.78), 7.788 (0.43), 7.897 (0.47), 7.902 (0.92), 7.908 (0.74), 7.913 (0.67), 7.918 (0.26)。
中間體107  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-羥基丙酸乙酯
Figure 02_image411
使用如中間體65所闡述之類似方法：利用1-溴-3-氟-5-甲基苯(15 g, 79.4 mmol)在二氧化矽純化(己烷:乙酸乙酯)之後得到標題化合物(15 g, 67%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.21 (t, 3 H) 2.31 - 2.36 (m, 3 H) 4.28 (q, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.21 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H)。
中間體108  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基丙酸乙酯
Figure 02_image413
使用如中間體66所闡述之類似方法：利用中間體107 (10.6 g, 37.8 mmol)得到標題化合物(11.1 g，定量)且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
中間體109  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基丙酸
Figure 02_image415
使用如中間體67所闡述之類似方法：利用中間體108 (11.1 g, 37.7 mmol)得到標題化合物(9.34 g, 88%)且未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.52 (m, 3 H) 7.07 (d, 1 H) 7.14 - 7.19 (m, 2 H)。
中間體110  (1R)-1-(4-氟苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image417
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體55 (200 mg, 574 µmol)與中間體109 (183 mg, 689 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(254 mg, 51%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.021 (0.08), 0.053 (0.14), 0.075 (0.08), 0.191 (0.08), 0.213 (0.14), 0.249 (0.08), 0.776 (0.14), 0.810 (0.15), 0.898 (0.12), 0.938 (0.14), 0.967 (0.20), 1.055 (0.37), 1.090 (0.39), 1.107 (16.00), 1.144 (0.23), 1.180 (0.19), 1.209 (0.20), 1.232 (0.19), 1.278 (1.38), 1.352 (3.74), 1.889 (0.14), 1.921 (0.12), 1.969 (0.12), 2.012 (0.19), 2.071 (1.84), 2.102 (0.16), 2.131 (2.19), 2.158 (0.24), 2.179 (0.38), 2.206 (0.15), 2.332 (2.13), 2.356 (0.14), 2.380 (0.14), 2.409 (0.15), 2.442 (0.21), 2.518 (1.76), 2.522 (1.16), 2.605 (0.15), 2.664 (0.29), 2.668 (0.40), 2.673 (0.29), 2.781 (0.07), 2.820 (0.18), 2.853 (0.21), 2.876 (0.25), 2.905 (0.20), 3.059 (0.18), 3.093 (0.30), 3.127 (0.30), 3.226 (0.38), 3.252 (0.53), 3.288 (0.23), 3.382 (0.14), 3.430 (0.23), 3.466 (0.23), 3.515 (0.33), 3.554 (2.44), 3.558 (2.41), 3.753 (0.20), 4.033 (0.10), 4.188 (1.66), 4.219 (0.19), 4.258 (0.13), 6.746 (0.32), 6.773 (0.53), 6.803 (0.50), 6.868 (0.21), 6.901 (0.20), 6.927 (0.30), 6.948 (0.45), 6.962 (0.39), 6.982 (0.53), 7.013 (0.62), 7.027 (0.39), 7.071 (0.69), 7.089 (1.09), 7.093 (1.06), 7.111 (0.67), 7.121 (0.74), 7.128 (0.99), 7.150 (0.75), 7.206 (0.41), 7.241 (0.19)。
中間體111  1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-酮
Figure 02_image419
在氬下，向(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(15.5 g, 66.2 mmol)於DMF (61 ml)中之溶液中添加HATU (25.2 g, 66.2 mmol)及N,N-二異丙基乙基胺(42 ml, 241 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌10 min。向反應混合物中添加六氫吡啶-4-酮鹽酸鹽(8.16 g, 60.2 mmol)並在室溫下攪拌24h。在真空中濃縮反應混合物以去除過量N,N-二異丙基乙基胺 。將反應液溶於乙酸乙酯中並使用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在真空中濃縮。藉由急速層析(己烷:乙酸乙酯)純化殘餘物以得到標題化合物(15.8 g, 83%)。 旋光度(方法OR1)：73.0° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.321 (1.05), 1.341 (2.39), 1.360 (2.23), 1.380 (2.64), 1.399 (1.21), 1.904 (1.07), 1.916 (2.32), 1.927 (1.14), 1.943 (1.02), 1.955 (2.13), 1.967 (0.99), 1.988 (0.56), 2.413 (4.31), 2.427 (7.08), 2.446 (2.96), 2.518 (2.58), 2.523 (1.78), 3.498 (3.98), 3.509 (4.43), 3.517 (4.36), 3.529 (3.80), 3.549 (1.41), 3.565 (1.69), 3.568 (1.85), 3.582 (2.20), 3.598 (1.83), 3.601 (2.09), 3.616 (1.47), 3.669 (6.37), 3.673 (16.00), 3.677 (15.43), 4.082 (1.09), 4.096 (2.35), 4.111 (1.47), 4.129 (2.07), 4.144 (0.94), 7.458 (0.86), 7.464 (4.32), 7.471 (4.11), 7.474 (6.57), 7.483 (15.58), 7.490 (12.47), 7.504 (2.65)。
中間體112  {1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-亞基}乙酸乙酯
Figure 02_image421
向(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(8.56 g, 38.2 mmol)於THF (60 ml)中之溶液中緩慢添加氫化鈉(1.47 g，於礦物油中之60%懸浮液，36.7 mmol)並將溫度維持於5℃至10℃，且將混合物在該溫度下攪拌30 min。在該溫度下緩慢添加1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-酮(中間體35, 9.63 g, 30.5 mmol)於THF (60 ml)中之溶液。在完成添加後，將混合物升溫至室溫並在該溫度下攪拌1h。對於後處理而言，添加乙酸乙酯及水，分離各相且使用乙酸乙酯(2×)萃取水相。使用鹽水洗滌合併之有機相，經由疏水性過濾器過濾且然後濃縮以得到標題化合物(12.48 g)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.112 (0.61), 1.117 (3.94), 1.130 (1.30), 1.135 (8.99), 1.148 (4.08), 1.152 (5.03), 1.166 (7.79), 1.171 (3.17), 1.184 (3.66), 1.187 (1.72), 1.189 (1.58), 1.204 (0.62), 1.214 (0.77), 1.232 (1.88), 1.250 (0.79), 1.302 (0.45), 1.352 (0.46), 1.474 (0.42), 1.872 (0.46), 1.907 (0.41), 1.986 (4.33), 2.271 (0.44), 2.369 (0.55), 2.518 (1.01), 2.522 (0.65), 2.741 (0.50), 2.778 (0.47), 3.074 (0.47), 3.127 (0.50), 3.189 (0.96), 3.192 (0.89), 3.217 (1.40), 3.225 (1.50), 3.235 (1.01), 3.242 (1.19), 3.257 (1.10), 3.268 (0.88), 3.281 (0.64), 3.370 (0.74), 3.380 (0.79), 3.392 (0.53), 3.403 (0.56), 3.415 (0.56), 3.637 (9.54), 3.640 (9.24), 3.972 (1.16), 3.990 (3.77), 3.999 (1.00), 4.008 (4.43), 4.017 (1.77), 4.022 (1.89), 4.026 (1.99), 4.035 (1.97), 4.040 (4.21), 4.053 (1.05), 4.057 (3.59), 4.075 (1.01), 5.609 (1.69), 5.707 (1.76), 7.451 (0.97), 7.460 (1.14), 7.466 (2.57), 7.473 (12.28), 7.478 (16.00), 7.490 (1.11)。
中間體113  {4-[(2-氯苯基)(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image423
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氯苯基)乙腈(340 µl, 2.6 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(540 mg, 70%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.111 (0.82), 1.129 (1.79), 1.147 (0.89), 1.154 (1.42), 1.161 (2.30), 1.172 (2.75), 1.179 (5.36), 1.190 (2.65), 1.196 (3.24), 1.207 (3.47), 1.215 (0.63), 1.225 (1.60), 1.675 (0.41), 1.988 (4.34), 2.419 (0.45), 2.468 (0.92), 2.518 (3.26), 2.523 (2.21), 2.951 (0.44), 2.979 (0.41), 3.010 (0.51), 3.126 (0.45), 3.239 (0.80), 3.416 (0.63), 3.568 (3.61), 3.582 (2.64), 4.000 (0.71), 4.018 (1.33), 4.035 (1.09), 4.053 (0.52), 4.057 (0.68), 4.063 (0.69), 4.067 (1.07), 4.075 (1.66), 4.078 (1.11), 4.085 (1.15), 4.092 (1.57), 4.096 (0.97), 4.102 (0.51), 4.110 (0.49), 4.837 (1.05), 4.869 (0.47), 4.981 (0.51), 4.996 (0.44), 5.759 (16.00), 6.981 (0.79), 7.001 (0.51), 7.112 (1.03), 7.125 (0.79), 7.131 (0.76), 7.232 (0.61), 7.252 (0.96), 7.266 (0.46), 7.284 (0.73), 7.305 (0.96), 7.324 (1.10), 7.344 (0.79), 7.436 (1.18), 7.443 (1.35), 7.447 (1.11), 7.452 (1.17), 7.457 (0.86), 7.480 (0.56), 7.504 (0.67), 7.508 (0.93), 7.522 (1.33), 7.527 (1.61), 7.546 (0.97), 7.566 (1.61), 7.571 (1.54), 7.576 (1.35), 7.583 (1.49)。
中間體114  5-(2-氯苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image425
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體113 (540 mg, 1.01 mmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(225 mg, 43%)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.247 (0.66), -0.238 (0.83), -0.220 (1.53), -0.211 (1.49), -0.193 (0.87), -0.184 (0.70), 0.416 (0.48), 0.432 (0.92), 0.442 (0.92), 0.459 (0.57), 0.705 (1.18), 0.732 (0.96), 0.761 (1.49), 0.785 (1.40), 0.946 (0.52), 0.955 (0.66), 0.973 (1.22), 0.982 (1.18), 1.000 (0.70), 1.009 (0.52), 1.086 (0.52), 1.095 (0.57), 1.113 (0.66), 1.121 (0.66), 1.148 (0.39), 1.319 (0.48), 1.344 (0.79), 1.371 (1.09), 1.378 (1.14), 1.397 (0.74), 1.493 (2.10), 1.517 (1.49), 1.590 (1.09), 1.618 (1.05), 2.031 (2.10), 2.068 (2.80), 2.105 (0.87), 2.153 (0.57), 2.188 (0.66), 2.236 (1.79), 2.271 (2.23), 2.353 (1.01), 2.368 (1.40), 2.396 (0.48), 2.415 (0.96), 2.451 (0.74), 2.514 (8.83), 2.518 (10.62), 2.522 (6.51), 2.539 (0.44), 2.552 (2.54), 2.683 (3.54), 2.717 (3.19), 2.821 (1.66), 2.844 (2.97), 2.870 (1.57), 2.972 (0.87), 2.982 (1.22), 2.989 (1.22), 2.996 (1.22), 3.007 (1.36), 3.014 (1.75), 3.044 (1.62), 3.067 (1.01), 3.096 (0.87), 3.111 (1.01), 3.117 (1.75), 3.124 (1.92), 3.130 (1.14), 3.135 (1.09), 3.142 (1.14), 3.165 (3.85), 3.223 (0.70), 3.229 (0.74), 3.249 (0.39), 3.276 (1.14), 3.292 (3.06), 3.303 (2.49), 3.315 (3.28), 3.378 (1.66), 3.387 (1.62), 3.396 (1.27), 3.407 (1.14), 3.420 (3.02), 3.450 (1.53), 3.479 (1.18), 3.522 (3.67), 3.547 (3.32), 3.557 (16.00), 3.572 (13.25), 3.609 (0.87), 4.235 (0.92), 4.263 (1.27), 4.356 (1.22), 4.383 (1.14), 6.913 (2.32), 6.928 (4.90), 6.945 (3.76), 6.962 (2.27), 6.965 (2.19), 7.102 (4.50), 7.118 (3.80), 7.202 (2.23), 7.217 (4.07), 7.230 (4.02), 7.244 (4.24), 7.283 (0.83), 7.287 (0.74), 7.293 (1.01), 7.297 (1.27), 7.308 (1.14), 7.315 (4.50), 7.319 (2.93), 7.323 (2.80), 7.330 (6.91), 7.335 (5.16), 7.338 (5.11), 7.346 (4.24), 7.350 (3.54), 7.354 (3.19), 7.363 (1.84), 7.366 (2.01), 7.378 (2.36), 7.381 (2.84), 7.393 (2.32), 7.398 (3.15), 7.403 (5.60), 7.412 (5.16), 7.414 (5.42), 7.422 (3.32), 7.428 (6.73), 7.433 (7.26), 7.438 (4.50), 7.441 (5.64), 7.457 (1.36), 7.467 (3.50), 7.470 (3.50), 7.477 (1.36), 7.483 (4.28), 7.486 (5.38), 7.488 (5.60), 7.492 (2.89), 7.501 (6.08), 7.507 (2.71), 7.513 (2.10), 7.516 (2.05), 7.634 (2.27), 7.673 (3.45), 7.709 (0.96)。
中間體115  {4-[(2-溴苯基)(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image427
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (1.00 g, 2.59 mmol)及(2-溴苯基)乙腈(670 µl, 5.2 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(1.16 g, 69%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.306 (0.59), 0.501 (0.59), 0.511 (0.56), 0.910 (0.40), 0.992 (0.59), 1.027 (0.62), 1.116 (1.80), 1.130 (1.21), 1.134 (4.28), 1.152 (2.70), 1.154 (2.23), 1.169 (8.06), 1.172 (5.09), 1.187 (16.00), 1.197 (5.61), 1.205 (8.25), 1.209 (4.31), 1.214 (10.33), 1.227 (1.80), 1.232 (4.78), 1.486 (0.59), 1.507 (0.84), 1.519 (0.81), 1.541 (0.56), 1.551 (0.47), 1.653 (0.96), 1.691 (0.81), 1.751 (0.50), 1.987 (5.64), 2.013 (0.71), 2.411 (1.05), 2.452 (2.39), 2.518 (7.84), 2.522 (5.09), 2.888 (0.84), 2.916 (1.02), 2.948 (1.12), 2.975 (1.05), 3.008 (0.59), 3.059 (0.87), 3.098 (1.30), 3.135 (1.92), 3.174 (1.27), 3.189 (1.64), 3.221 (0.43), 3.252 (0.74), 3.289 (0.56), 3.400 (1.55), 3.541 (0.90), 3.570 (9.52), 3.582 (7.13), 3.634 (0.84), 3.993 (0.62), 4.000 (0.47), 4.010 (1.30), 4.017 (1.27), 4.028 (1.05), 4.035 (1.30), 4.047 (0.59), 4.057 (1.18), 4.063 (1.30), 4.074 (3.29), 4.081 (3.66), 4.084 (2.36), 4.092 (3.88), 4.098 (3.44), 4.108 (2.54), 4.117 (1.24), 4.126 (0.90), 4.304 (0.56), 4.338 (0.62), 4.383 (0.74), 4.416 (0.65), 4.801 (4.59), 4.854 (2.14), 4.944 (1.55), 4.964 (1.30), 5.758 (9.46), 6.944 (1.09), 6.963 (2.48), 6.981 (1.58), 7.064 (1.05), 7.081 (1.18), 7.102 (2.60), 7.120 (2.05), 7.223 (1.61), 7.242 (2.51), 7.256 (1.36), 7.274 (2.17), 7.292 (0.99), 7.307 (1.98), 7.326 (3.60), 7.346 (2.95), 7.364 (1.09), 7.405 (0.84), 7.409 (0.90), 7.428 (1.67), 7.435 (1.98), 7.443 (3.63), 7.447 (2.60), 7.468 (1.64), 7.485 (2.64), 7.498 (1.92), 7.503 (2.36), 7.516 (1.02), 7.535 (1.52), 7.556 (1.67), 7.577 (1.80), 7.603 (1.02), 7.623 (0.43), 7.716 (0.59), 7.719 (0.56), 7.737 (2.33), 7.740 (2.20), 7.749 (2.76), 7.751 (2.95), 7.757 (2.02), 7.760 (1.95), 7.769 (2.20), 7.773 (1.64)。
中間體116  1-(2-溴苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image429
向中間體115 (1.15 g, 1.98 mmol)及冰乙酸(11 ml)之混合物中添加濃硫酸(380µl)。將反應液在120℃下加熱16h。將反應液傾倒至飽和碳酸氫鈉(水溶液)中並使用DCM萃取。使用DCM萃取有機物。使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。在藉由二氧化矽層析(EtOAc:己烷)純化之後獲得標題化合物(980 mg, 85%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (4.67), 1.249 (9.43), 1.266 (4.47), 1.432 (0.52), 2.064 (16.00), 2.595 (1.33), 2.599 (0.90), 2.805 (0.49), 2.949 (0.49), 2.994 (0.57), 3.089 (0.55), 3.132 (0.45), 3.320 (0.54), 3.500 (0.46), 3.644 (4.11), 4.076 (1.05), 4.094 (3.26), 4.112 (3.31), 4.130 (1.08), 4.242 (1.63), 4.347 (1.25), 4.477 (0.64), 7.122 (0.87), 7.141 (0.61), 7.197 (0.59), 7.201 (0.85), 7.207 (0.89), 7.216 (0.76), 7.220 (0.80), 7.226 (0.61), 7.301 (0.51), 7.320 (0.82), 7.374 (0.80), 7.382 (0.43), 7.387 (0.44), 7.395 (1.27), 7.413 (0.97), 7.424 (0.59), 7.429 (0.51), 7.443 (0.94), 7.446 (0.81), 7.462 (0.97), 7.466 (0.76), 7.493 (0.47), 7.497 (0.63), 7.499 (0.55), 7.507 (0.47), 7.512 (1.11), 7.515 (0.98), 7.520 (0.52), 7.529 (0.46), 7.559 (0.43), 7.734 (0.53), 7.737 (0.54), 7.754 (0.51), 7.757 (0.57), 7.789 (0.72), 7.793 (0.77), 7.809 (0.61), 7.812 (0.59), 11.206 (0.49)。
中間體117  {4-[氰基(2-乙基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image431
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (1.26 g, 3.27 mmol)及2-乙基苯基)乙腈(950 mg, 6.54 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(960 mg, 55%)。
中間體118  5-(2-乙基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image433
在0℃下，向中間體117 (398 mg, 750 µmol)於甲醇(11 ml)中之溶液中添加(195 mg, 1.50 mmol)，隨後小心添加硼氫化鈉(142 mg, 3.75 mmol)。將反應液在0℃下攪拌3h且然後在室溫下攪拌16h。添加額外部分之硼氫化鈉(5當量)並在室溫下攪拌24h。向反應液添加1ml水且使用2M鹽酸(水溶液)將pH調節至ph7。使用DCM萃取有機物。使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後獲得標題化合物(168 mg, 46%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(168 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (87 mg，參見中間體119)及非對映異構體2 (60 mg，參見中間體120)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇；等度：38%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 210nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇；等度：38%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 210 nm。
中間體119及中間體120  (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
中間體119  5-(2-乙基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體118。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體118): Rt = 1.23 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-2.5° (甲醇)。
中間體120  5-(2-乙基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體118。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體118): Rt = 2.07 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+41.9° (甲醇)。
中間體121  (4-{氰基[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image435
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及[2-(三氟甲基)苯基]乙腈(480 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(208 mg, 25%)。
中間體122  9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-5-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image437
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體121 (158 mg, 277 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(97 mg, 63%)。
中間體123  [2-(2-甲基-1,3-二氧雜戊環-2-基)苯基]乙腈
Figure 02_image439
向於甲苯(20 ml)中之(2-乙醯基苯基)乙腈(1.00 g, 6.28 mmol)中添加乙烷-1,2-二醇(1.9 ml, 34 mmol)及對甲苯磺酸(14.3 mg, 75.4 µmol)且在120℃下加熱16h。添加另一部分之乙烷-1,2-二醇(1.9 ml, 34 mmol)且添加4A分子篩，並在120℃下加熱24h。冷卻反應液且添加DCM及飽和碳酸氫鈉(水溶液)。使用DCM萃取有機物。使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後獲得標題化合物(990 mg, 74%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.579 (16.00), 1.987 (0.53), 3.642 (1.26), 3.654 (1.32), 3.658 (2.85), 3.662 (2.72), 3.668 (1.40), 3.677 (1.53), 3.989 (1.56), 3.999 (1.47), 4.004 (2.78), 4.009 (2.87), 4.013 (1.36), 4.025 (1.26), 4.097 (8.97), 7.345 (1.15), 7.349 (1.76), 7.358 (2.84), 7.367 (2.32), 7.372 (1.83), 7.384 (0.51), 7.425 (1.38), 7.429 (0.73), 7.434 (0.54), 7.440 (0.71), 7.447 (0.75), 7.511 (1.33), 7.517 (0.88), 7.519 (0.86), 7.523 (0.58), 7.528 (0.65), 7.533 (1.04)。
中間體124  (4-{氰基[2-(2-甲基-1,3-二氧雜戊環-2-基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image441
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及中間體123 (527 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(413 mg, 49%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.432 (0.62), -0.421 (0.62), 0.794 (0.52), 0.807 (0.46), 0.836 (0.51), 0.852 (0.42), 0.971 (0.85), 1.006 (0.87), 1.046 (0.69), 1.053 (0.55), 1.058 (0.46), 1.064 (0.66), 1.076 (1.05), 1.082 (1.08), 1.090 (1.24), 1.100 (0.83), 1.108 (2.29), 1.113 (1.02), 1.118 (1.28), 1.126 (1.80), 1.136 (0.59), 1.145 (0.61), 1.154 (3.40), 1.161 (6.18), 1.172 (6.70), 1.179 (12.82), 1.189 (3.52), 1.197 (6.16), 1.237 (0.73), 1.259 (0.42), 1.379 (16.00), 1.481 (6.42), 1.507 (2.69), 1.513 (2.98), 1.682 (0.74), 1.710 (0.92), 1.755 (0.48), 1.788 (0.48), 1.841 (0.42), 1.852 (0.59), 1.873 (0.76), 1.884 (0.81), 1.905 (0.40), 1.987 (11.08), 2.424 (1.72), 2.459 (1.76), 2.518 (3.50), 2.522 (2.21), 2.846 (0.56), 2.883 (0.43), 2.930 (0.69), 2.941 (0.86), 2.965 (0.77), 2.977 (0.89), 2.998 (0.95), 3.031 (0.55), 3.044 (0.66), 3.062 (1.39), 3.080 (2.80), 3.095 (0.78), 3.115 (2.15), 3.150 (0.99), 3.183 (0.62), 3.268 (1.18), 3.299 (0.44), 3.522 (0.77), 3.552 (1.80), 3.577 (8.46), 3.607 (5.00), 3.624 (2.19), 3.642 (2.23), 3.659 (1.38), 3.680 (0.48), 3.693 (1.31), 3.710 (2.20), 3.728 (2.20), 3.738 (1.51), 3.745 (1.15), 3.765 (0.92), 3.777 (0.48), 3.785 (0.53), 3.887 (0.52), 3.912 (0.82), 3.920 (1.02), 3.930 (1.17), 3.948 (1.05), 3.958 (1.61), 3.975 (2.58), 3.985 (1.82), 3.989 (1.85), 3.992 (1.81), 4.002 (2.54), 4.013 (1.41), 4.017 (3.52), 4.020 (2.76), 4.035 (4.06), 4.046 (0.99), 4.054 (2.99), 4.063 (1.42), 4.072 (0.94), 4.081 (1.07), 4.279 (0.47), 4.315 (0.40), 4.439 (0.72), 4.472 (0.64), 4.896 (5.66), 4.962 (2.28), 5.043 (0.83), 5.069 (0.98), 6.856 (1.21), 6.875 (2.69), 6.894 (1.65), 6.931 (0.66), 6.947 (0.68), 7.090 (1.18), 7.109 (2.27), 7.112 (2.27), 7.118 (2.63), 7.127 (1.61), 7.138 (2.24), 7.329 (1.25), 7.348 (1.59), 7.357 (0.69), 7.365 (1.16), 7.376 (1.13), 7.382 (1.22), 7.392 (1.26), 7.427 (1.71), 7.434 (2.69), 7.441 (2.67), 7.450 (3.80), 7.459 (2.25), 7.469 (1.78), 7.472 (1.76), 7.487 (1.67), 7.505 (2.34), 7.511 (3.85), 7.519 (3.59), 7.526 (3.46), 7.534 (3.79), 7.544 (0.73), 7.559 (0.48), 7.576 (1.05), 7.585 (2.46), 7.593 (2.34), 7.599 (2.54), 7.608 (1.39), 7.612 (1.16), 7.617 (1.55)。
中間體125  5-[2-(2-甲基-1,3-二氧雜戊環-2-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image443
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體124 (470 mg, 798 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(190 mg, 41%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.306 (0.46), -0.283 (0.77), -0.272 (0.77), -0.250 (0.46), 0.691 (0.86), 0.722 (0.77), 1.439 (16.00), 1.490 (0.41), 1.513 (6.21), 1.532 (2.64), 1.549 (2.80), 1.572 (0.66), 1.605 (1.07), 1.674 (0.55), 1.696 (0.68), 1.706 (0.73), 1.903 (1.21), 1.946 (1.32), 2.099 (0.59), 2.143 (0.52), 2.323 (0.52), 2.327 (0.77), 2.332 (0.61), 2.518 (2.94), 2.523 (2.07), 2.539 (3.23), 2.665 (0.46), 2.669 (0.64), 2.673 (0.48), 2.710 (0.68), 2.743 (1.78), 2.754 (0.73), 2.786 (1.68), 2.817 (0.73), 2.845 (1.05), 2.861 (0.55), 2.868 (0.50), 2.877 (0.59), 2.973 (2.16), 2.988 (1.93), 3.007 (1.48), 3.015 (1.00), 3.048 (1.07), 3.081 (1.09), 3.106 (0.43), 3.299 (1.27), 3.363 (1.07), 3.392 (1.46), 3.422 (1.00), 3.442 (0.77), 3.479 (1.80), 3.492 (1.37), 3.508 (0.82), 3.521 (0.80), 3.537 (1.39), 3.561 (8.88), 3.592 (3.30), 3.605 (0.80), 3.623 (1.09), 3.636 (1.14), 3.652 (0.57), 3.672 (0.96), 3.686 (1.46), 3.689 (1.46), 3.705 (2.16), 3.718 (3.10), 3.731 (2.07), 3.749 (1.46), 3.764 (0.77), 3.929 (0.80), 3.947 (1.71), 3.962 (2.18), 3.975 (1.14), 3.991 (1.05), 4.000 (0.61), 4.010 (0.80), 4.024 (0.64), 4.383 (0.73), 4.416 (0.68), 6.800 (0.55), 6.820 (0.64), 6.837 (1.34), 6.856 (2.89), 6.875 (1.75), 7.061 (1.27), 7.079 (2.09), 7.098 (0.93), 7.126 (2.71), 7.145 (2.39), 7.230 (0.57), 7.237 (0.57), 7.249 (0.57), 7.280 (0.77), 7.283 (0.71), 7.302 (1.48), 7.309 (0.84), 7.322 (1.68), 7.332 (1.09), 7.350 (1.43), 7.357 (1.64), 7.361 (1.59), 7.374 (4.05), 7.394 (2.89), 7.413 (1.75), 7.418 (1.50), 7.431 (2.71), 7.441 (1.71), 7.447 (1.71), 7.452 (1.34), 7.522 (0.59), 7.540 (0.86), 7.561 (2.14), 7.569 (2.64), 7.575 (2.32), 7.580 (1.30), 7.588 (1.68), 7.592 (1.37), 7.622 (1.98), 7.627 (1.82)。
中間體126  5-(2-乙醯基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image445
向中間體125 (180 mg, 329 µmol)於甲醇(5.5ml)及水(1.3 ml)中之溶液中添加濃硫酸(300 µl, 5.6 mmol)並在室溫下攪拌24h。將水添加至反應液中且藉由過濾收集固體，並得到標題化合物(139 mg, 67%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.308 (0.40), -0.286 (0.74), -0.275 (0.74), -0.254 (0.43), 0.434 (0.60), 0.464 (0.54), 1.232 (0.43), 1.312 (0.74), 1.345 (0.54), 1.439 (4.21), 1.484 (0.80), 1.513 (1.51), 1.532 (0.51), 1.549 (0.71), 1.824 (0.85), 1.866 (0.91), 1.944 (0.48), 2.044 (0.65), 2.088 (0.54), 2.261 (16.00), 2.322 (1.34), 2.327 (1.79), 2.331 (1.34), 2.409 (0.48), 2.518 (6.74), 2.523 (4.69), 2.556 (3.64), 2.564 (0.82), 2.575 (3.55), 2.651 (1.34), 2.659 (0.74), 2.665 (1.28), 2.669 (1.73), 2.673 (1.25), 2.695 (1.19), 2.742 (0.48), 2.786 (0.77), 2.798 (0.63), 2.824 (0.97), 2.848 (0.57), 2.972 (0.88), 2.987 (1.25), 2.995 (0.77), 3.012 (1.51), 3.047 (0.63), 3.078 (0.48), 3.109 (0.60), 3.212 (1.08), 3.284 (0.54), 3.361 (0.54), 3.370 (0.43), 3.378 (0.43), 3.391 (0.71), 3.432 (1.45), 3.478 (0.60), 3.492 (0.48), 3.518 (0.65), 3.545 (7.87), 3.563 (5.60), 3.583 (1.48), 3.609 (0.45), 3.704 (0.54), 3.718 (0.77), 3.732 (0.51), 3.947 (0.43), 3.963 (0.51), 4.344 (0.51), 4.379 (0.65), 5.759 (6.05), 6.856 (0.71), 6.875 (0.45), 6.946 (1.22), 6.965 (2.44), 6.985 (1.39), 7.093 (2.07), 7.113 (1.62), 7.144 (0.63), 7.215 (0.85), 7.234 (1.19), 7.268 (0.88), 7.286 (1.53), 7.305 (0.94), 7.324 (1.59), 7.343 (1.79), 7.362 (1.22), 7.375 (1.19), 7.395 (1.82), 7.416 (1.93), 7.427 (1.59), 7.434 (2.22), 7.441 (1.45), 7.452 (1.28), 7.468 (0.77), 7.500 (0.88), 7.503 (0.88), 7.511 (0.60), 7.519 (2.07), 7.522 (1.76), 7.536 (1.62), 7.541 (1.51), 7.544 (1.45), 7.549 (1.42), 7.563 (1.39), 7.568 (1.53), 7.575 (0.65), 7.581 (0.68), 7.587 (0.71), 7.599 (0.65), 7.622 (0.57), 7.650 (1.51), 7.692 (0.91), 7.696 (1.05), 7.711 (2.19), 7.716 (2.33), 7.730 (1.17), 7.734 (1.14)。
中間體127  (4-{氰基[2-(二氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image447
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及[2-(二氟甲氧基)苯基]乙腈(380 µl, 2.6 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(475 mg, 58%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.470 (0.48), 0.481 (0.45), 0.936 (0.61), 0.971 (0.69), 1.006 (0.45), 1.084 (0.74), 1.112 (1.87), 1.130 (3.83), 1.148 (2.03), 1.154 (7.92), 1.163 (1.85), 1.172 (16.00), 1.180 (5.78), 1.190 (8.16), 1.197 (9.56), 1.214 (4.01), 1.259 (0.42), 1.439 (0.45), 1.460 (0.66), 1.471 (0.71), 1.493 (0.45), 1.681 (0.53), 1.725 (0.77), 1.759 (0.63), 1.988 (15.60), 2.318 (0.48), 2.322 (1.06), 2.327 (1.48), 2.332 (1.08), 2.336 (0.45), 2.442 (1.00), 2.457 (0.79), 2.518 (5.94), 2.523 (4.01), 2.539 (0.69), 2.660 (0.69), 2.664 (1.35), 2.669 (1.69), 2.673 (1.24), 2.678 (0.53), 2.819 (0.69), 2.858 (0.58), 2.893 (0.71), 2.917 (0.45), 2.932 (0.71), 2.950 (0.95), 2.983 (0.92), 3.105 (0.48), 3.135 (0.77), 3.167 (0.45), 3.237 (0.58), 3.367 (1.69), 3.469 (1.90), 3.512 (0.71), 3.551 (1.08), 3.575 (6.97), 3.582 (6.23), 3.990 (0.69), 3.996 (0.84), 4.000 (1.40), 4.008 (0.79), 4.017 (4.15), 4.032 (2.06), 4.035 (4.75), 4.041 (0.90), 4.050 (4.88), 4.053 (2.69), 4.059 (1.82), 4.067 (4.94), 4.077 (1.74), 4.084 (2.30), 4.094 (0.79), 4.102 (0.58), 4.259 (0.45), 4.293 (0.42), 4.352 (0.50), 4.387 (0.48), 4.640 (2.51), 4.708 (1.24), 4.834 (1.19), 4.843 (1.32), 6.883 (1.06), 7.034 (0.95), 7.054 (2.24), 7.060 (1.82), 7.066 (2.46), 7.073 (1.58), 7.090 (1.06), 7.094 (1.11), 7.105 (1.14), 7.109 (1.29), 7.113 (1.16), 7.159 (2.14), 7.179 (1.58), 7.220 (0.53), 7.237 (1.56), 7.244 (3.12), 7.254 (4.44), 7.275 (2.40), 7.288 (2.01), 7.295 (2.27), 7.314 (3.64), 7.329 (2.19), 7.332 (2.17), 7.348 (1.37), 7.361 (3.38), 7.377 (2.17), 7.404 (1.11), 7.427 (1.85), 7.433 (2.17), 7.438 (3.04), 7.446 (1.95), 7.450 (1.56), 7.455 (1.50), 7.471 (1.32), 7.476 (0.87), 7.490 (1.00), 7.508 (1.40), 7.527 (0.98), 7.529 (1.24), 7.533 (1.14), 7.539 (0.77), 7.554 (1.19), 7.564 (0.95), 7.571 (1.06), 7.580 (0.71), 7.585 (0.95), 7.591 (0.69), 7.601 (0.55), 7.608 (0.53)。
中間體128  5-[2-(二氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image449
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體127 (475 mg, 835 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(320 mg, 69%)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.235 (0.73), -0.218 (1.24), -0.208 (1.20), -0.190 (0.73), 0.376 (0.90), 0.638 (1.33), 0.664 (1.24), 0.734 (1.11), 0.758 (0.98), 0.907 (0.60), 0.925 (1.16), 0.935 (1.03), 0.952 (0.68), 1.136 (1.16), 1.316 (1.11), 1.344 (0.81), 1.391 (1.37), 1.425 (2.70), 1.452 (2.01), 1.492 (0.43), 1.979 (0.98), 1.989 (2.10), 2.014 (1.20), 2.024 (2.35), 2.049 (0.64), 2.084 (0.77), 2.124 (1.75), 2.159 (2.05), 2.313 (0.77), 2.392 (1.28), 2.426 (1.54), 2.450 (0.68), 2.514 (7.74), 2.518 (7.36), 2.522 (5.90), 2.551 (2.87), 2.586 (2.44), 2.614 (2.99), 2.649 (2.78), 2.815 (0.98), 2.842 (1.75), 2.849 (1.58), 2.864 (1.03), 2.876 (1.11), 2.932 (0.64), 2.982 (1.07), 2.989 (1.11), 3.006 (1.11), 3.028 (0.98), 3.052 (2.44), 3.067 (1.28), 3.077 (1.71), 3.106 (1.54), 3.128 (2.44), 3.139 (1.54), 3.221 (4.62), 3.252 (2.14), 3.262 (1.97), 3.294 (1.84), 3.357 (0.86), 3.425 (3.89), 3.448 (1.63), 3.485 (2.05), 3.510 (2.05), 3.534 (1.16), 3.559 (16.00), 3.568 (13.30), 4.070 (0.43), 4.201 (1.33), 4.225 (0.98), 4.330 (1.11), 4.358 (1.11), 6.807 (2.22), 6.914 (1.84), 6.926 (2.05), 6.947 (2.44), 6.955 (5.26), 6.962 (5.18), 6.978 (3.04), 7.045 (1.67), 7.074 (0.90), 7.102 (2.52), 7.117 (4.24), 7.131 (3.59), 7.156 (0.90), 7.172 (3.38), 7.189 (6.63), 7.193 (6.63), 7.211 (5.52), 7.221 (2.74), 7.242 (1.97), 7.257 (3.12), 7.274 (2.01), 7.289 (3.98), 7.302 (5.43), 7.307 (4.19), 7.318 (3.34), 7.323 (2.91), 7.340 (4.11), 7.349 (3.68), 7.358 (3.89), 7.374 (1.93), 7.389 (1.84), 7.404 (3.29), 7.421 (2.48), 7.428 (3.98), 7.433 (5.73), 7.439 (4.53), 7.446 (2.82), 7.452 (2.48), 7.455 (1.97), 7.469 (2.82), 7.478 (1.63), 7.483 (1.71), 7.487 (1.67), 7.492 (2.48), 7.507 (1.03), 7.616 (2.44), 7.660 (2.91), 7.689 (1.16)。
中間體129  (4-{氰基[2-(三氟甲氧基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image451
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及[2-(三氟甲氧基)苯基]乙腈(400 µl, 2.6 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(515 mg, 61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.198 (0.47), 0.433 (0.58), 0.444 (0.58), 0.852 (0.49), 0.917 (0.79), 0.947 (0.76), 1.014 (0.56), 1.025 (0.54), 1.105 (1.82), 1.123 (4.58), 1.140 (2.16), 1.151 (6.85), 1.169 (16.00), 1.188 (13.67), 1.206 (4.74), 1.237 (1.10), 1.419 (0.51), 1.430 (0.51), 1.452 (0.79), 1.464 (0.79), 1.497 (0.76), 1.683 (0.65), 1.717 (0.63), 1.744 (0.94), 1.777 (0.78), 1.987 (4.46), 2.518 (10.30), 2.522 (7.38), 2.577 (0.56), 2.673 (0.76), 2.791 (1.30), 2.833 (1.06), 2.901 (0.41), 2.935 (1.57), 2.955 (0.79), 2.980 (1.37), 3.021 (0.69), 3.102 (0.56), 3.133 (0.90), 3.166 (0.54), 3.240 (0.69), 3.271 (0.47), 3.354 (2.38), 3.472 (1.88), 3.531 (0.85), 3.569 (9.11), 3.582 (7.09), 3.986 (0.78), 3.991 (0.94), 3.999 (0.52), 4.004 (0.94), 4.009 (1.21), 4.017 (1.23), 4.027 (1.86), 4.032 (2.13), 4.034 (1.73), 4.038 (1.37), 4.050 (5.84), 4.057 (2.51), 4.067 (5.65), 4.074 (2.20), 4.085 (1.91), 4.092 (0.69), 4.281 (0.56), 4.316 (0.54), 4.374 (0.67), 4.409 (0.63), 4.710 (4.15), 4.729 (2.51), 4.861 (1.62), 4.874 (1.46), 7.029 (1.19), 7.048 (2.78), 7.067 (1.91), 7.153 (2.72), 7.173 (2.06), 7.211 (1.26), 7.216 (1.30), 7.231 (1.50), 7.235 (1.46), 7.249 (1.59), 7.268 (2.72), 7.292 (1.24), 7.308 (3.34), 7.326 (3.57), 7.347 (1.98), 7.359 (1.17), 7.367 (1.21), 7.378 (0.78), 7.436 (5.03), 7.442 (4.49), 7.455 (4.04), 7.459 (4.04), 7.490 (2.49), 7.506 (1.75), 7.514 (1.23), 7.525 (0.96), 7.535 (2.02), 7.540 (1.53), 7.556 (2.16), 7.576 (1.05), 7.610 (1.19), 7.614 (1.57), 7.634 (1.88), 7.651 (1.86), 7.655 (1.62), 7.672 (1.48), 7.690 (0.74), 7.694 (0.72)。
中間體130  5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image453
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體127 (510 mg, 870 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(190 mg, 38%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 545 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.282 (0.52), -0.272 (0.68), -0.250 (1.20), -0.238 (1.24), -0.217 (0.72), -0.205 (0.60), 0.285 (0.44), 0.307 (0.80), 0.317 (0.84), 0.339 (0.52), 0.607 (1.44), 0.637 (1.32), 0.710 (1.08), 0.742 (0.92), 0.873 (0.44), 0.883 (0.56), 0.906 (0.96), 0.917 (1.00), 0.939 (0.60), 0.950 (0.48), 1.045 (0.52), 1.074 (0.72), 1.099 (0.52), 1.159 (0.52), 1.275 (0.56), 1.298 (1.04), 1.308 (1.08), 1.340 (0.84), 1.371 (0.56), 1.401 (0.44), 1.440 (1.64), 1.477 (2.73), 1.510 (1.20), 2.025 (2.01), 2.069 (2.29), 2.116 (0.44), 2.159 (0.56), 2.209 (1.44), 2.254 (1.88), 2.323 (0.76), 2.327 (1.04), 2.332 (0.84), 2.351 (0.72), 2.380 (0.48), 2.396 (0.68), 2.408 (0.84), 2.444 (1.40), 2.539 (7.82), 2.547 (2.53), 2.660 (3.21), 2.669 (1.48), 2.703 (2.53), 2.822 (1.08), 2.836 (1.08), 2.856 (1.96), 2.869 (1.96), 2.882 (1.28), 2.897 (1.28), 2.971 (1.04), 2.980 (1.08), 2.988 (0.92), 3.001 (1.20), 3.009 (1.12), 3.029 (1.00), 3.044 (1.76), 3.058 (2.61), 3.071 (2.41), 3.085 (2.73), 3.124 (2.73), 3.152 (2.37), 3.165 (4.69), 3.232 (0.68), 3.262 (1.00), 3.284 (1.36), 3.298 (1.28), 3.373 (1.56), 3.411 (3.05), 3.450 (1.48), 3.487 (1.40), 3.556 (16.00), 3.568 (14.16), 3.597 (1.48), 4.207 (1.24), 4.240 (1.20), 4.345 (1.20), 4.379 (1.12), 6.929 (2.25), 6.948 (5.01), 6.967 (3.21), 7.024 (1.60), 7.043 (1.68), 7.103 (4.73), 7.122 (3.85), 7.208 (4.09), 7.227 (6.10), 7.243 (1.64), 7.290 (2.81), 7.309 (4.61), 7.329 (3.61), 7.350 (3.17), 7.368 (3.69), 7.382 (3.77), 7.397 (1.60), 7.410 (3.45), 7.414 (3.29), 7.428 (7.06), 7.433 (6.02), 7.445 (4.73), 7.452 (6.78), 7.456 (6.82), 7.466 (7.90), 7.475 (4.17), 7.494 (2.93), 7.511 (1.84), 7.530 (2.25), 7.542 (1.68), 7.551 (2.01), 7.562 (1.52), 7.573 (0.88), 7.653 (2.53), 7.697 (3.49), 7.725 (1.04)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(176 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (64 mg，參見中間體131)及非對映異構體2 (56 mg，參見中間體132)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.4%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm
中間體131及中間體132  (5R)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體131  5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體130。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體130): Rt = 1.20 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+25.2° (甲醇)。
中間體132  5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體130。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體130): Rt = 1.90 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+23.4° (甲醇)。
中間體133  {4-[氰基(2-苯氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image455
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及[2-(三氟甲氧基)苯基]乙腈(543 mg, 2.6 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(544 mg, 70%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.988 (3.09), 1.006 (7.16), 1.023 (4.07), 1.040 (3.01), 1.052 (2.69), 1.057 (2.19), 1.070 (5.32), 1.075 (2.66), 1.087 (2.51), 1.092 (1.31), 1.107 (1.03), 1.154 (4.02), 1.172 (8.06), 1.190 (4.42), 1.234 (0.78), 1.353 (0.43), 1.592 (0.65), 1.603 (0.60), 1.625 (0.50), 1.771 (0.93), 1.805 (0.78), 1.987 (16.00), 2.518 (7.56), 2.522 (4.45), 2.776 (0.78), 2.816 (0.58), 2.937 (0.50), 2.979 (0.68), 3.014 (0.73), 3.034 (0.53), 3.125 (0.40), 3.159 (0.80), 3.188 (0.45), 3.254 (0.53), 3.291 (0.45), 3.416 (1.51), 3.464 (1.41), 3.540 (0.93), 3.582 (6.73), 3.595 (4.37), 3.882 (0.40), 3.887 (0.60), 3.900 (1.23), 3.905 (0.80), 3.910 (1.18), 3.915 (2.21), 3.928 (2.96), 3.932 (2.54), 3.934 (2.16), 3.946 (2.76), 3.953 (1.48), 3.963 (0.90), 3.972 (0.58), 3.999 (1.23), 4.017 (3.54), 4.035 (3.52), 4.053 (1.28), 4.398 (0.53), 4.434 (0.48), 4.735 (0.75), 4.788 (1.46), 4.914 (0.93), 5.758 (2.19), 6.673 (2.11), 6.693 (2.26), 6.723 (1.51), 6.725 (1.63), 6.744 (1.58), 6.746 (1.58), 6.821 (1.08), 6.829 (0.88), 6.839 (1.11), 6.842 (1.11), 6.849 (0.90), 6.901 (1.53), 6.904 (1.78), 6.923 (1.98), 6.925 (1.56), 6.983 (0.88), 6.985 (1.08), 6.987 (1.03), 7.002 (1.00), 7.004 (1.11), 7.007 (1.08), 7.106 (0.85), 7.125 (2.06), 7.143 (1.63), 7.153 (0.90), 7.157 (0.88), 7.176 (2.26), 7.179 (1.96), 7.198 (3.87), 7.201 (3.22), 7.214 (2.59), 7.216 (2.74), 7.226 (2.16), 7.252 (1.88), 7.270 (1.96), 7.288 (1.98), 7.310 (1.53), 7.328 (1.88), 7.349 (1.23), 7.354 (0.85), 7.367 (2.21), 7.382 (3.77), 7.402 (4.62), 7.414 (1.73), 7.422 (4.60), 7.432 (3.04), 7.436 (3.11), 7.441 (3.39), 7.446 (3.14), 7.452 (2.56), 7.459 (2.54), 7.476 (0.93), 7.479 (0.93), 7.528 (0.55), 7.547 (0.50)。
中間體134  5-(2-苯氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物) 1
Figure 02_image457
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體133 (544 mg, 915 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(290 mg, 53%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.52), 0.013 (0.50), 0.563 (0.57), 0.594 (0.54), 0.746 (0.56), 0.773 (0.71), 0.957 (8.42), 0.975 (16.00), 0.992 (8.98), 1.029 (1.00), 1.047 (1.40), 1.066 (1.32), 1.076 (0.96), 1.087 (0.56), 1.094 (1.44), 1.112 (0.88), 1.153 (3.33), 1.367 (0.88), 1.410 (0.82), 1.449 (1.15), 1.479 (0.42), 1.838 (0.77), 1.857 (0.46), 1.884 (0.82), 1.909 (2.26), 1.996 (0.56), 2.040 (0.65), 2.306 (0.42), 2.350 (0.44), 2.440 (5.99), 2.445 (3.66), 2.483 (0.88), 2.508 (0.40), 2.587 (1.03), 2.591 (1.32), 2.596 (1.01), 2.619 (1.11), 2.771 (0.42), 2.803 (0.67), 2.839 (0.75), 2.849 (0.61), 2.886 (0.63), 2.909 (0.67), 2.917 (0.75), 2.940 (0.80), 2.977 (1.00), 3.008 (0.71), 3.092 (0.59), 3.122 (0.50), 3.163 (2.37), 3.207 (0.78), 3.319 (1.24), 3.327 (1.49), 3.339 (1.38), 3.344 (3.12), 3.357 (3.31), 3.362 (3.43), 3.374 (3.58), 3.379 (1.65), 3.392 (1.45), 3.456 (0.71), 3.484 (7.02), 3.506 (5.30), 3.581 (0.40), 3.921 (0.57), 3.932 (0.44), 3.939 (0.75), 3.949 (0.46), 3.957 (0.61), 4.067 (0.52), 4.102 (0.48), 4.267 (1.72), 4.280 (3.22), 4.292 (1.63), 4.311 (0.48), 4.347 (0.46), 5.681 (1.70), 6.546 (2.07), 6.566 (2.20), 6.673 (1.13), 6.693 (1.24), 6.763 (1.61), 6.770 (1.67), 6.783 (1.89), 6.789 (1.80), 6.819 (1.26), 6.840 (1.59), 6.864 (0.71), 6.875 (0.73), 6.894 (0.77), 6.950 (0.86), 6.969 (1.93), 6.988 (1.44), 7.013 (0.54), 7.030 (1.51), 7.046 (2.28), 7.064 (1.57), 7.078 (2.39), 7.098 (1.70), 7.116 (1.67), 7.135 (2.62), 7.153 (2.56), 7.173 (2.20), 7.186 (0.80), 7.206 (0.65), 7.224 (2.28), 7.243 (3.37), 7.250 (2.55), 7.269 (3.60), 7.276 (3.10), 7.294 (4.78), 7.313 (3.96), 7.331 (1.47), 7.354 (1.70), 7.360 (3.04), 7.365 (2.58), 7.377 (2.01), 7.392 (0.88), 7.411 (0.90), 7.429 (0.42), 7.507 (0.92), 7.565 (1.57)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(200 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (140 mg，參見中間體135)及非對映異構體2 (105 mg，參見中間體136)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil NR  8µm，250×30mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：65%B；流速：100.0 ml/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在220nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil NR 5µm，100×4.6mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：65%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在220nm下。
中間體135及中間體136  (5R)-5-(2-苯氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-(2-苯氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體135  5-(2-苯氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體134。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體134): Rt = 1.02 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-41.2° (甲醇)。
中間體136  5-(2-苯氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體134。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體134): Rt = 1.89 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+71.0° (甲醇)。
中間體137  {4-[氰基(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image459
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(6-氟-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)乙腈(460 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(476 mg, 61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.122 (0.60), 1.140 (1.30), 1.151 (0.84), 1.154 (4.26), 1.157 (2.39), 1.169 (1.82), 1.173 (9.04), 1.175 (4.92), 1.187 (0.96), 1.190 (4.96), 1.194 (4.28), 1.211 (1.27), 1.988 (16.00), 2.518 (3.42), 2.523 (2.45), 2.531 (0.68), 3.186 (0.50), 3.206 (0.78), 3.226 (0.70), 3.247 (0.52), 3.506 (0.92), 3.547 (0.73), 3.578 (2.22), 3.584 (1.79), 3.990 (0.53), 4.000 (1.29), 4.008 (0.54), 4.013 (0.59), 4.017 (3.66), 4.027 (0.67), 4.035 (3.59), 4.040 (0.74), 4.045 (1.22), 4.053 (1.23), 4.058 (0.74), 4.063 (1.40), 4.081 (0.80), 4.242 (0.42), 4.399 (0.96), 4.418 (0.43), 4.428 (1.52), 4.440 (0.64), 4.460 (0.60), 4.490 (0.42), 4.506 (0.46), 4.527 (0.53), 4.631 (0.49), 4.658 (0.49), 6.912 (1.37), 6.924 (1.38), 6.928 (0.68), 7.161 (0.88), 7.179 (0.71), 7.207 (0.82), 7.226 (0.59), 7.294 (0.61), 7.312 (0.88), 7.323 (0.54), 7.347 (0.56), 7.366 (0.88), 7.387 (0.74), 7.390 (0.63), 7.394 (0.57), 7.412 (0.52), 7.429 (0.71), 7.433 (0.63), 7.441 (0.78), 7.447 (0.54)。
中間體138  5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image461
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體137 (476 mg, 874 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(300 mg, 66%)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.035 (0.67), -0.026 (0.79), -0.008 (1.42), 0.000 (1.46), 0.018 (0.83), 0.027 (0.67), 0.478 (0.87), 0.497 (0.63), 0.632 (1.54), 0.657 (1.58), 0.982 (0.40), 1.078 (0.63), 1.096 (1.15), 1.104 (1.07), 1.122 (0.67), 1.256 (0.75), 1.314 (0.67), 1.342 (1.26), 1.358 (1.19), 1.424 (1.70), 1.451 (2.13), 1.476 (1.07), 1.851 (0.91), 1.885 (1.03), 1.923 (2.13), 1.957 (2.49), 1.988 (0.79), 2.119 (1.38), 2.154 (1.74), 2.245 (0.51), 2.411 (0.63), 2.508 (6.95), 2.512 (6.64), 2.516 (5.18), 2.613 (3.40), 2.647 (3.16), 2.829 (0.95), 2.850 (1.62), 2.879 (1.58), 2.902 (1.90), 2.927 (1.34), 2.951 (1.78), 2.962 (1.58), 2.970 (2.21), 2.977 (2.05), 3.009 (1.15), 3.031 (2.05), 3.058 (1.86), 3.088 (1.54), 3.112 (1.54), 3.170 (3.36), 3.188 (3.28), 3.210 (2.41), 3.228 (1.58), 3.257 (1.54), 3.271 (1.58), 3.290 (1.50), 3.300 (1.42), 3.395 (1.54), 3.423 (1.54), 3.443 (3.60), 3.488 (1.19), 3.515 (1.34), 3.551 (16.00), 3.566 (11.93), 4.032 (0.55), 4.059 (0.51), 4.153 (1.46), 4.180 (1.07), 4.319 (1.62), 4.336 (1.98), 4.353 (2.77), 4.372 (0.99), 4.400 (1.82), 4.414 (1.78), 4.444 (1.03), 4.453 (0.83), 4.462 (0.95), 4.470 (1.11), 4.488 (1.03), 4.503 (0.95), 4.519 (0.67), 6.646 (1.03), 6.747 (0.71), 6.763 (1.38), 6.772 (1.03), 6.778 (0.87), 6.787 (1.86), 6.802 (1.19), 6.815 (1.94), 6.830 (3.28), 6.845 (2.57), 6.862 (2.13), 6.876 (1.34), 6.966 (2.65), 6.981 (5.18), 6.996 (3.40), 7.097 (5.29), 7.113 (5.41), 7.129 (1.22), 7.143 (2.45), 7.156 (2.17), 7.238 (4.78), 7.253 (5.77), 7.286 (1.11), 7.300 (1.90), 7.315 (0.99), 7.330 (2.17), 7.346 (4.54), 7.361 (4.27), 7.422 (2.77), 7.425 (2.73), 7.436 (5.06), 7.439 (3.44), 7.446 (2.05), 7.449 (1.86), 7.490 (1.58), 7.504 (2.73), 7.520 (1.22), 7.546 (2.57), 7.578 (3.04)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(104 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (51 mg，參見中間體138)及非對映異構體2 (43 mg，參見中間體139)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil NR  8µm，250×30mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：42%B；流速：100.0 ml/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在220nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil NR 5µm，100×4.6mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：42%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在220nm下。
中間體139及中間體140  (5R)-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體139  5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體138。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體138): Rt = 1.54 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-40.6° (甲醇)。
中間體140  5-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體138。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體138): Rt = 2.66 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+50.4° (甲醇)。
中間體141  4-[氰基(2-氟苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image463
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙亞基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.69 g, 10.0 mmol)及(2-氟苯基)乙腈(1.3 ml, 10 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(1.6 g, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz，氯仿-d) δ [ppm]: 1.249 (0.72), 1.267 (1.54), 1.285 (0.76), 1.295 (2.08), 1.313 (4.31), 1.331 (1.95), 1.414 (16.00), 1.472 (1.03), 1.510 (0.49), 2.054 (2.41), 2.661 (1.56), 4.120 (0.55), 4.138 (0.55), 4.200 (1.01), 4.202 (0.94), 4.218 (1.00), 4.220 (0.93), 4.932 (0.96), 7.112 (0.42), 7.218 (0.57), 7.220 (0.54)。
中間體142  7-(2-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image465
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體141 (476 mg, 874 µmol)得到標題化合物(300 mg, 66%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
中間體143  5-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)，鹽酸鹽
Figure 02_image467
使用如中間體50所闡述之類似方法：利用中間體142 (1.30 g, 3.59 mmol)得到標題化合物(1.2 g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.144 (0.90), 1.163 (0.56), 1.173 (0.90), 1.182 (1.11), 1.191 (1.81), 1.199 (0.63), 1.209 (0.90), 1.370 (1.11), 1.380 (1.32), 1.403 (2.43), 1.414 (2.50), 1.436 (1.81), 1.448 (1.81), 1.470 (1.67), 1.505 (2.50), 1.595 (4.66), 1.628 (4.59), 1.653 (1.32), 1.663 (1.11), 1.752 (1.25), 1.907 (1.18), 2.271 (3.69), 2.318 (5.29), 2.323 (4.59), 2.327 (4.94), 2.331 (3.34), 2.337 (1.53), 2.518 (16.00), 2.523 (11.69), 2.536 (4.10), 2.580 (2.78), 2.660 (1.39), 2.665 (3.06), 2.669 (4.17), 2.673 (2.92), 2.678 (1.39), 2.974 (3.20), 3.005 (3.90), 3.051 (3.76), 3.082 (4.80), 3.264 (1.74), 3.271 (2.16), 3.277 (2.78), 3.284 (2.99), 3.313 (5.77), 3.336 (2.92), 3.583 (2.30), 4.051 (0.56), 4.063 (0.77), 4.069 (0.56), 4.080 (0.77), 7.207 (3.27), 7.210 (3.97), 7.223 (3.76), 7.230 (6.33), 7.234 (5.01), 7.238 (9.32), 7.257 (10.30), 7.341 (2.23), 7.345 (2.71), 7.354 (2.57), 7.359 (4.45), 7.365 (3.62), 7.378 (4.03), 7.384 (2.23), 7.397 (4.10), 7.414 (4.87), 7.433 (2.43), 7.774 (7.44), 8.122 (1.46), 8.135 (1.39), 8.627 (1.88), 8.648 (1.81)。
中間體144  (5RS)-5-(2-氟苯基)-9-[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image469
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體143 (100 mg, 335 µmol)與(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(102 mg, 435 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(92 mg, 55%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.648 (0.46), 0.683 (0.58), 0.917 (1.90), 0.931 (15.62), 0.934 (5.38), 0.948 (16.00), 0.952 (2.94), 0.996 (0.44), 1.147 (0.44), 1.275 (0.42), 1.374 (0.40), 1.463 (0.77), 1.497 (0.71), 2.020 (0.69), 2.029 (0.48), 2.062 (0.83), 2.185 (0.44), 2.229 (0.58), 2.322 (0.87), 2.326 (1.29), 2.331 (1.19), 2.387 (0.58), 2.404 (1.83), 2.422 (1.79), 2.440 (0.65), 2.464 (0.94), 2.518 (5.02), 2.522 (3.44), 2.627 (1.06), 2.664 (0.98), 2.669 (1.85), 2.834 (0.56), 2.865 (1.00), 2.898 (0.52), 2.924 (0.52), 2.941 (1.10), 2.957 (1.60), 2.974 (1.10), 2.990 (0.60), 3.025 (0.67), 3.047 (0.98), 3.061 (0.90), 3.092 (0.62), 3.121 (1.10), 3.142 (0.81), 3.149 (0.90), 3.235 (1.77), 3.308 (1.13), 3.420 (1.33), 3.470 (0.54), 3.560 (5.65), 3.571 (5.17), 6.943 (1.06), 6.962 (2.15), 6.981 (1.38), 7.105 (1.71), 7.124 (1.37), 7.166 (0.81), 7.186 (1.48), 7.190 (1.48), 7.204 (1.85), 7.211 (1.83), 7.223 (2.19), 7.236 (1.65), 7.253 (1.62), 7.280 (1.58), 7.299 (2.17), 7.319 (1.54), 7.340 (1.21), 7.345 (1.37), 7.357 (1.42), 7.364 (1.37), 7.384 (0.90), 7.402 (0.40), 7.426 (1.46), 7.433 (2.37), 7.440 (2.19), 7.450 (1.23), 7.473 (0.92), 7.492 (1.10), 7.510 (0.46), 7.611 (0.94), 7.652 (1.10), 7.679 (0.54)。
中間體145  4-[氰基(3-氟苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image471
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙亞基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.00 g, 7.43 mmol)及(3-氟苯基)乙腈(880 µl, 7.4 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(1.2 g, 40%)。
中間體146  7-(3-氟苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image473
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體144 (1.20 g, 2.97 mmol)得到標題化合物(800 mg, 74%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
中間體147  5-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)，鹽酸鹽
Figure 02_image475
使用如中間體50所闡述之類似方法：利用中間體146 (520 mg, 1.43 mmol)得到標題化合物(482 mg)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (6.86), 1.052 (14.75), 1.070 (6.44), 1.114 (0.62), 1.144 (0.90), 1.291 (0.62), 1.303 (0.83), 1.326 (1.25), 1.335 (1.25), 1.358 (0.90), 1.370 (0.83), 1.503 (0.76), 1.539 (4.02), 1.562 (1.66), 1.579 (2.15), 1.594 (2.70), 1.616 (0.48), 2.152 (2.84), 2.195 (3.39), 2.336 (1.32), 2.518 (16.00), 2.523 (11.29), 2.589 (4.43), 2.632 (3.74), 2.678 (1.32), 3.000 (1.87), 3.043 (2.29), 3.084 (2.01), 3.097 (2.98), 3.108 (3.32), 3.121 (2.56), 3.247 (1.11), 3.255 (1.25), 3.260 (1.18), 3.268 (1.18), 3.279 (1.59), 3.287 (1.59), 3.300 (1.18), 3.410 (2.84), 3.428 (7.48), 3.445 (7.69), 3.463 (3.19), 3.587 (4.78), 3.620 (2.35), 5.760 (0.62), 7.114 (3.12), 7.135 (5.47), 7.141 (3.46), 7.146 (4.50), 7.152 (2.56), 7.168 (4.78), 7.382 (1.52), 7.400 (1.87), 7.405 (2.01), 7.423 (1.94), 7.440 (0.97), 7.759 (3.32), 8.004 (0.76), 8.512 (0.90)。
中間體148  (5RS)-5-(3-氟苯基)-9-[(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image477
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體147 (100 mg, 335 µmol)與(2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(102 mg, 435 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(92 mg, 55%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.055 (0.51), -0.033 (0.82), -0.022 (0.86), 0.000 (0.51), 0.010 (0.43), 0.265 (0.66), 0.276 (0.62), 0.713 (0.93), 0.735 (1.21), 0.763 (0.74), 0.975 (1.91), 0.989 (15.81), 0.992 (5.33), 1.006 (16.00), 1.010 (2.73), 1.026 (0.82), 1.049 (0.66), 1.060 (0.62), 1.255 (0.51), 1.290 (0.55), 1.314 (0.82), 1.339 (1.25), 1.370 (0.51), 1.383 (0.51), 1.476 (1.79), 1.510 (1.56), 1.815 (0.51), 1.944 (0.62), 1.989 (0.82), 2.016 (1.44), 2.060 (1.67), 2.159 (1.25), 2.203 (1.56), 2.225 (0.78), 2.272 (1.17), 2.316 (0.82), 2.394 (0.74), 2.445 (0.55), 2.462 (1.71), 2.480 (1.71), 2.498 (0.58), 2.523 (2.84), 2.576 (9.03), 2.580 (6.03), 2.629 (2.45), 2.643 (0.58), 2.672 (1.99), 2.736 (0.74), 2.815 (0.74), 2.828 (0.93), 2.842 (0.97), 2.856 (0.90), 2.886 (0.62), 2.897 (1.17), 2.911 (1.64), 2.920 (1.83), 2.935 (1.79), 2.946 (0.82), 2.963 (0.58), 2.974 (0.66), 2.982 (0.43), 2.999 (0.93), 3.015 (1.21), 3.032 (0.90), 3.106 (1.09), 3.123 (1.48), 3.136 (2.80), 3.154 (1.60), 3.168 (2.65), 3.197 (0.93), 3.204 (1.28), 3.210 (1.21), 3.354 (0.93), 3.409 (4.40), 3.423 (1.05), 3.437 (0.74), 3.458 (0.82), 3.477 (1.40), 3.519 (0.93), 3.548 (3.35), 3.577 (1.32), 3.623 (10.39), 3.631 (9.23), 3.657 (1.13), 4.252 (0.70), 4.286 (0.66), 4.373 (0.74), 4.408 (0.70), 6.780 (1.05), 6.805 (1.01), 6.859 (1.48), 6.878 (1.56), 6.956 (1.09), 6.981 (2.61), 7.000 (1.64), 7.064 (1.64), 7.084 (3.70), 7.102 (2.61), 7.146 (2.92), 7.167 (2.26), 7.182 (0.97), 7.199 (3.97), 7.220 (3.58), 7.236 (0.78), 7.242 (0.74), 7.254 (0.70), 7.260 (0.82), 7.267 (1.67), 7.282 (4.05), 7.286 (3.43), 7.301 (4.36), 7.357 (2.76), 7.376 (4.09), 7.396 (2.53), 7.411 (1.95), 7.422 (3.35), 7.431 (2.61), 7.441 (3.15), 7.461 (2.65), 7.481 (3.23), 7.486 (2.02), 7.498 (4.24), 7.504 (2.73), 7.515 (1.60), 7.523 (1.75), 7.541 (2.10), 7.560 (0.90), 7.655 (1.67), 7.704 (2.14), 7.714 (1.99)。
中間體149  {4-[氰基(2-氟-3-甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image479
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氟-3-甲基苯基)乙腈(387 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(410 mg, 53%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 535 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.031 (0.73), 0.477 (0.70), 0.497 (0.39), 0.835 (0.52), 0.853 (0.67), 0.976 (1.03), 1.010 (1.00), 1.117 (2.76), 1.135 (4.97), 1.147 (3.58), 1.156 (7.94), 1.164 (6.24), 1.174 (16.00), 1.182 (4.52), 1.188 (12.09), 1.206 (5.27), 1.237 (1.58), 1.338 (1.27), 1.430 (0.61), 1.452 (1.03), 1.461 (1.18), 1.496 (1.12), 1.703 (0.82), 1.747 (1.39), 1.783 (1.27), 1.907 (0.45), 1.988 (9.94), 2.233 (3.79), 2.250 (14.58), 2.327 (1.94), 2.332 (1.55), 2.355 (0.55), 2.376 (0.91), 2.394 (1.00), 2.438 (1.88), 2.551 (5.52), 2.665 (1.64), 2.669 (2.09), 2.674 (1.61), 2.687 (1.76), 2.728 (1.39), 2.826 (1.45), 2.866 (1.18), 2.929 (0.52), 2.959 (0.88), 2.986 (0.97), 3.015 (1.09), 3.046 (0.64), 3.121 (0.61), 3.154 (1.12), 3.185 (0.76), 3.237 (0.97), 3.266 (0.85), 3.476 (3.21), 3.501 (1.52), 3.536 (4.42), 3.577 (11.21), 3.586 (9.09), 3.979 (0.88), 3.996 (1.85), 4.014 (3.21), 4.017 (3.21), 4.031 (3.21), 4.036 (4.55), 4.053 (6.15), 4.071 (5.21), 4.089 (1.97), 4.278 (0.67), 4.312 (0.70), 4.347 (0.88), 4.381 (0.85), 4.590 (2.97), 4.607 (4.58), 4.814 (1.64), 4.832 (1.67), 6.938 (0.61), 6.956 (1.24), 6.972 (0.76), 7.095 (2.15), 7.114 (5.15), 7.133 (4.00), 7.150 (1.39), 7.159 (1.36), 7.169 (1.12), 7.186 (3.97), 7.203 (3.48), 7.217 (3.79), 7.236 (1.85), 7.275 (2.58), 7.293 (4.00), 7.316 (4.64), 7.334 (6.21), 7.353 (2.73), 7.383 (3.27), 7.406 (1.76), 7.430 (3.97), 7.442 (4.15), 7.448 (3.61), 7.458 (1.79), 7.475 (1.33), 7.494 (1.70), 7.511 (0.79)。
中間體150  5-(2-氟-3-甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image481
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體149 (405 mg, 758 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(225 mg, 57%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.075 (0.42), -0.065 (0.51), -0.042 (0.93), -0.032 (0.93), -0.009 (0.54), 0.000 (0.47), 0.390 (0.56), 0.715 (1.38), 0.749 (1.35), 1.033 (0.42), 1.056 (0.89), 1.066 (0.91), 1.089 (0.61), 1.099 (0.58), 1.225 (0.79), 1.251 (0.54), 1.336 (0.44), 1.360 (0.91), 1.370 (0.96), 1.394 (0.72), 1.402 (0.72), 1.439 (0.86), 1.536 (1.47), 1.560 (1.24), 2.060 (0.61), 2.078 (1.66), 2.103 (0.77), 2.122 (1.96), 2.172 (0.44), 2.252 (1.21), 2.297 (3.92), 2.319 (16.00), 2.369 (0.61), 2.397 (1.47), 2.400 (1.12), 2.405 (0.75), 2.411 (0.58), 2.440 (0.77), 2.537 (2.01), 2.592 (3.24), 2.597 (2.22), 2.613 (0.75), 2.725 (2.66), 2.738 (0.68), 2.743 (0.84), 2.747 (0.63), 2.768 (2.36), 2.897 (1.21), 2.928 (2.29), 2.960 (1.26), 3.002 (0.47), 3.019 (0.40), 3.037 (0.65), 3.068 (1.00), 3.077 (0.93), 3.099 (1.56), 3.105 (1.59), 3.139 (2.19), 3.172 (2.54), 3.200 (1.91), 3.210 (1.56), 3.321 (3.78), 3.348 (1.24), 3.369 (1.54), 3.495 (2.78), 3.509 (1.54), 3.544 (1.24), 3.631 (13.76), 3.644 (10.57), 4.285 (0.79), 4.318 (0.75), 4.422 (0.98), 4.456 (0.93), 6.811 (0.68), 7.016 (1.94), 7.035 (4.34), 7.054 (2.80), 7.116 (0.91), 7.139 (1.21), 7.165 (3.94), 7.185 (3.41), 7.192 (2.85), 7.213 (3.27), 7.226 (2.71), 7.244 (1.73), 7.263 (1.89), 7.283 (4.55), 7.303 (6.32), 7.320 (1.45), 7.363 (1.84), 7.382 (3.52), 7.401 (2.52), 7.415 (2.12), 7.425 (1.82), 7.434 (1.73), 7.501 (2.38), 7.508 (4.45), 7.515 (3.36), 7.519 (2.01), 7.524 (1.87), 7.546 (1.07), 7.565 (1.63), 7.583 (0.70), 7.674 (2.29), 7.725 (2.89), 7.741 (1.07)。
中間體151  [2-(苄基胺基)苯基]乙腈
Figure 02_image483
在室溫下，向於DMF (100 ml)中之(2-胺基苯基)乙腈(10 g, 75.7 mmol)添加苄基溴(12.9 g, 75.7 mmol)及碳酸鉀(16.6 g, 113.5 mmol)。將反應液在室溫下攪拌過夜。過濾反應液且去除溶劑。使用EtOAc萃取所得混合物並使用水及飽和氯化鈉(水溶液)洗滌。乾燥有機層，然後去除溶劑。在矽膠(己烷:EtOAc)上對混合物實施層析並得到標題化合物(9.94g, 59%)。
中間體152  {2-[苄基(甲基)胺基]苯基}乙腈
Figure 02_image485
將[2-(苄基胺基)苯基]乙腈(9.90 g, 44.5 mmol)、甲醛(5.0 ml, 37%純度，67 mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(18.9 g, 89.1 mmol)於乙酸(7.6 ml)及DMF (99 ml)中之混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮反應液且將混合物分配於EtOAc與水之間。藉由飽和氯化鈉(水溶液)洗滌有機層，乾燥並濃縮。在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後，獲得標題化合物(7.85 g, 75%)。
中間體153  {4-[(RS)-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image487
在0℃及氬下，經45 min向中間體112 (8.52 g, 22.1 mmol)及{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}乙腈(7.84 g, 33.2 mmol)於THF (81 ml)中之溶液中逐滴添加第三丁醇鉀(27 ml, 1.0 M於第三丁醇中，27 mmol)。將反應液傾倒至冰水中並使用EtOAc萃取。使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後，獲得標題化合物(9.13 g, 53%)。
中間體154及中間體155  (5R)-5-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體154  5-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1)
Figure 02_image489
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體153 (9.10 g, 14.6 mmol)在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到中間體154 (2.03g, 23%)及中間體155 (2.93 g, 33%)。 旋光度(方法OR1)：+16.7° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.41), 0.000 (16.00), 0.008 (0.44), 0.727 (0.46), 0.904 (0.67), 1.038 (2.57), 1.055 (4.80), 1.073 (2.78), 1.491 (0.57), 1.525 (0.43), 1.984 (0.43), 2.068 (0.90), 2.101 (0.70), 2.145 (0.80), 2.371 (6.81), 2.403 (0.62), 2.446 (0.58), 2.467 (3.39), 2.521 (1.36), 2.525 (1.00), 2.540 (0.90), 2.584 (0.73), 2.963 (0.67), 2.995 (0.58), 3.097 (0.61), 3.125 (0.88), 3.154 (0.60), 3.215 (1.96), 3.421 (0.41), 3.425 (1.31), 3.437 (1.35), 3.443 (1.14), 3.455 (1.22), 3.460 (0.40), 3.472 (0.40), 3.548 (0.52), 3.576 (4.55), 3.692 (0.61), 3.726 (0.87), 3.740 (0.47), 3.755 (0.52), 3.764 (0.51), 3.778 (0.45), 3.819 (0.53), 3.866 (0.99), 3.901 (0.70), 3.935 (0.57), 4.345 (0.87), 4.358 (1.70), 4.370 (0.84), 5.761 (1.71), 6.799 (0.82), 6.817 (0.94), 7.118 (0.51), 7.158 (0.46), 7.163 (0.50), 7.179 (0.77), 7.193 (0.50), 7.199 (0.50), 7.234 (1.28), 7.252 (2.84), 7.280 (2.34), 7.290 (6.65), 7.299 (3.93), 7.302 (3.21), 7.309 (2.75), 7.320 (1.31), 7.323 (1.53), 7.330 (1.77), 7.337 (2.82), 7.342 (2.39), 7.358 (2.62), 7.363 (1.05), 7.366 (1.02), 7.375 (1.83), 7.394 (0.90), 7.432 (1.90), 7.439 (1.58), 7.446 (1.52), 7.449 (1.44), 7.464 (1.14), 7.482 (0.48), 7.543 (1.07), 7.619 (0.58)。
中間體155  5-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image491
關於非對映異構體標題化合物之製備及分離，參見中間體154。 旋光度(方法OR1)：+44.6° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.155 (0.52), -0.144 (0.52), -0.008 (0.47), 0.000 (16.00), 0.008 (0.48), 0.699 (0.58), 0.731 (0.54), 1.038 (3.32), 1.055 (6.96), 1.073 (3.57), 1.435 (0.47), 1.465 (1.18), 1.910 (0.84), 1.953 (0.91), 2.067 (0.49), 2.208 (8.88), 2.482 (2.04), 2.520 (1.80), 2.525 (1.17), 2.704 (1.17), 2.748 (1.40), 2.778 (0.41), 2.840 (0.49), 3.035 (0.64), 3.378 (1.62), 3.407 (1.40), 3.420 (1.15), 3.424 (2.11), 3.437 (2.12), 3.442 (1.92), 3.455 (1.85), 3.460 (0.65), 3.472 (0.63), 3.546 (6.27), 3.574 (1.34), 3.616 (0.60), 3.629 (0.66), 3.646 (0.52), 3.659 (0.45), 3.804 (1.42), 3.838 (0.99), 4.346 (1.42), 4.359 (2.66), 4.371 (1.25), 4.389 (0.46), 5.761 (1.01), 6.886 (1.00), 6.906 (2.18), 6.925 (1.36), 7.069 (1.96), 7.089 (1.63), 7.165 (1.98), 7.183 (2.90), 7.186 (2.91), 7.205 (1.88), 7.219 (2.94), 7.227 (2.18), 7.232 (1.51), 7.245 (1.49), 7.267 (0.72), 7.281 (2.46), 7.299 (2.85), 7.317 (1.28), 7.329 (0.85), 7.347 (0.76), 7.377 (0.80), 7.395 (1.72), 7.417 (1.03), 7.423 (1.72), 7.430 (1.09), 7.437 (1.37), 7.453 (0.40), 7.576 (1.17), 7.582 (1.20)。
中間體156及中間體157  (2R)-1-[(7R)-7-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
中間體156  (2R)-1-[7-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image493
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體154 (2.00 g, 3.45 mmol)在藉由Biotage NH-Phase (己烷:EtOAc，然後DCM:EtOH)純化並藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)再次純化之後得到標題化合物(646 mg, 33%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.45), 0.000 (16.00), 0.008 (0.45), 0.801 (0.79), 0.818 (0.85), 0.824 (0.86), 0.843 (0.42), 0.889 (0.46), 0.907 (0.92), 0.925 (0.50), 1.038 (7.87), 1.055 (12.93), 1.073 (8.21), 1.192 (0.47), 1.233 (0.71), 1.258 (0.53), 2.329 (0.46), 2.376 (0.49), 2.414 (5.36), 2.433 (3.19), 2.521 (1.47), 2.525 (1.02), 2.662 (0.54), 2.667 (0.64), 2.671 (0.60), 2.676 (0.41), 2.728 (0.47), 2.748 (1.00), 2.755 (1.06), 2.787 (0.61), 2.912 (0.42), 2.941 (0.41), 3.035 (0.44), 3.087 (1.55), 3.409 (0.57), 3.420 (0.85), 3.426 (1.53), 3.437 (1.62), 3.443 (1.74), 3.455 (1.70), 3.472 (0.94), 3.555 (3.87), 3.729 (0.42), 3.762 (0.72), 3.877 (0.93), 3.911 (0.69), 3.919 (0.56), 4.082 (0.44), 4.113 (0.41), 4.347 (0.57), 4.360 (1.01), 4.372 (0.54), 6.674 (0.43), 6.692 (0.47), 7.061 (0.65), 7.065 (0.62), 7.074 (0.47), 7.080 (0.83), 7.132 (0.95), 7.151 (1.70), 7.191 (1.68), 7.210 (1.99), 7.230 (0.87), 7.260 (1.47), 7.268 (0.92), 7.272 (0.88), 7.281 (2.18), 7.286 (2.00), 7.293 (2.67), 7.308 (3.93), 7.318 (2.50), 7.329 (0.78), 7.336 (0.69), 7.351 (5.42), 7.357 (1.94), 7.367 (1.74), 7.424 (1.46), 7.431 (1.27), 7.440 (1.09), 7.446 (0.54), 7.449 (0.68), 7.468 (0.94), 7.486 (0.42)。
中間體157  (2R)-1-[7-{2-[苄基(甲基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image495
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體155 (87 mg, 150 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(29 mg, 32%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.011 (0.51), 0.033 (0.87), 0.045 (0.93), 0.066 (0.56), 0.078 (0.45), 0.616 (0.99), 0.647 (0.87), 1.023 (0.62), 1.057 (0.42), 1.163 (0.56), 1.207 (1.24), 1.942 (1.10), 1.976 (0.99), 2.110 (16.00), 2.129 (1.41), 2.163 (1.13), 2.241 (0.93), 2.265 (0.96), 2.272 (0.93), 2.307 (1.27), 2.312 (0.65), 2.408 (3.10), 2.493 (8.14), 2.498 (5.49), 2.515 (0.70), 2.648 (1.38), 2.653 (0.79), 2.667 (0.48), 2.726 (2.45), 2.749 (1.44), 2.782 (0.68), 2.880 (0.96), 2.911 (1.69), 2.942 (0.93), 3.006 (0.62), 3.040 (1.13), 3.068 (0.68), 3.215 (2.03), 3.259 (1.30), 3.266 (1.55), 3.346 (0.99), 3.380 (0.76), 3.458 (1.94), 3.491 (2.93), 3.506 (10.62), 3.724 (2.39), 3.757 (1.92), 3.773 (0.42), 3.881 (0.59), 3.915 (0.54), 4.267 (0.87), 4.300 (0.85), 6.848 (1.77), 6.867 (3.86), 6.886 (2.51), 6.997 (3.38), 7.018 (3.75), 7.038 (2.14), 7.111 (1.18), 7.115 (1.30), 7.136 (4.42), 7.153 (5.21), 7.156 (4.42), 7.182 (0.99), 7.194 (2.14), 7.200 (2.99), 7.215 (3.86), 7.218 (3.49), 7.230 (1.72), 7.251 (4.65), 7.269 (5.63), 7.283 (4.06), 7.287 (4.56), 7.299 (2.56), 7.302 (2.45), 7.321 (6.31), 7.334 (2.06), 7.397 (1.92), 7.404 (1.49), 7.413 (0.99)。
中間體158  (4-{氰基[2-(二甲基胺基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image497
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及[2-(二甲基胺基)苯基]乙腈(416 mg, 2.59 mmol；CAS: 1000512-16-2)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(470 mg, 60%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.52 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.918 (0.52), 0.948 (0.47), 1.115 (0.91), 1.132 (2.02), 1.150 (1.64), 1.154 (3.28), 1.157 (3.91), 1.167 (1.65), 1.172 (7.67), 1.175 (9.12), 1.184 (2.90), 1.191 (7.39), 1.202 (1.37), 1.208 (2.33), 1.237 (0.71), 1.519 (0.60), 1.530 (0.55), 1.552 (0.41), 1.693 (0.90), 1.731 (0.49), 1.987 (6.82), 2.295 (16.00), 2.323 (0.79), 2.327 (1.01), 2.331 (0.77), 2.402 (1.15), 2.419 (1.17), 2.433 (10.94), 2.468 (1.70), 2.518 (9.76), 2.523 (8.72), 2.610 (0.39), 2.622 (0.80), 2.664 (1.12), 2.669 (1.17), 2.673 (0.85), 2.886 (0.98), 2.923 (0.90), 2.973 (0.55), 3.004 (0.44), 3.118 (0.60), 3.223 (0.49), 3.384 (1.31), 3.474 (0.57), 3.511 (1.57), 3.566 (5.07), 3.586 (3.34), 3.999 (0.80), 4.004 (0.55), 4.017 (2.11), 4.024 (0.77), 4.035 (2.46), 4.042 (1.39), 4.051 (2.14), 4.061 (2.16), 4.068 (2.46), 4.079 (1.91), 4.086 (1.76), 4.096 (0.85), 4.104 (0.50), 4.360 (0.43), 4.393 (0.41), 4.913 (1.83), 4.925 (2.77), 5.042 (0.85), 5.056 (0.74), 7.033 (0.79), 7.053 (1.91), 7.063 (0.98), 7.072 (1.48), 7.082 (0.90), 7.086 (0.82), 7.136 (1.80), 7.155 (1.37), 7.229 (0.76), 7.242 (2.72), 7.245 (2.60), 7.258 (1.23), 7.261 (1.23), 7.281 (0.82), 7.284 (1.04), 7.291 (1.80), 7.303 (1.78), 7.312 (3.83), 7.331 (1.81), 7.354 (0.85), 7.372 (1.06), 7.402 (1.40), 7.420 (2.43), 7.427 (1.69), 7.436 (2.25), 7.441 (2.02), 7.452 (0.82), 7.472 (0.68), 7.479 (0.66), 7.488 (0.61), 7.494 (0.80), 7.498 (0.61), 7.509 (0.50), 7.514 (0.76), 7.517 (0.69), 7.536 (0.80)。
中間體159  5-[2-(二甲基胺基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image499
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體158 (460 mg, 843 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(315 mg, 70%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 504 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.196 (0.47), -0.185 (0.47), 0.639 (0.52), 0.670 (0.48), 1.372 (0.45), 1.383 (0.48), 1.448 (0.84), 1.475 (0.52), 1.881 (0.77), 1.925 (0.81), 2.054 (0.50), 2.098 (0.59), 2.314 (16.00), 2.455 (10.17), 2.518 (1.02), 2.523 (0.84), 2.536 (5.17), 2.548 (4.06), 2.678 (1.10), 2.722 (0.96), 2.839 (0.53), 2.844 (0.53), 2.979 (0.73), 3.012 (1.31), 3.042 (0.52), 3.196 (1.70), 3.230 (0.49), 3.367 (0.58), 3.372 (0.57), 3.402 (0.54), 3.448 (1.36), 3.483 (0.40), 3.513 (0.80), 3.545 (5.92), 3.570 (3.55), 3.644 (0.42), 4.333 (0.44), 4.367 (0.41), 6.789 (0.57), 6.806 (0.63), 6.912 (0.84), 6.931 (1.87), 6.950 (1.21), 7.064 (1.91), 7.082 (1.49), 7.124 (0.65), 7.177 (1.12), 7.192 (3.03), 7.206 (1.77), 7.210 (1.45), 7.228 (2.65), 7.236 (1.70), 7.241 (1.82), 7.247 (2.15), 7.260 (1.69), 7.281 (1.73), 7.342 (0.70), 7.351 (0.78), 7.362 (1.35), 7.365 (1.23), 7.373 (0.78), 7.381 (2.12), 7.393 (0.60), 7.401 (1.23), 7.408 (0.55), 7.419 (1.04), 7.427 (1.46), 7.434 (1.26), 7.444 (0.72), 7.490 (0.52), 7.509 (0.77), 7.599 (0.81), 7.641 (1.25), 7.647 (1.38)。
中間體160  {2-[苄基(乙基)胺基]苯基}乙腈
Figure 02_image501
使用如中間體152所闡述之類似方法：利用中間體151 (1.50 g, 6.75 mmol)及乙醛(460 µl, 8.1 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(1.56 g, 88%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.889 (6.32), 0.907 (15.27), 0.925 (6.58), 2.518 (1.09), 2.522 (0.70), 2.865 (1.77), 2.883 (6.08), 2.900 (6.01), 2.918 (1.71), 4.003 (16.00), 4.040 (12.17), 7.113 (1.23), 7.122 (1.14), 7.125 (1.59), 7.132 (1.59), 7.135 (1.70), 7.140 (1.18), 7.145 (1.79), 7.154 (1.73), 7.188 (0.42), 7.192 (0.83), 7.196 (0.53), 7.203 (0.59), 7.209 (2.20), 7.216 (0.85), 7.223 (1.00), 7.227 (2.03), 7.231 (1.21), 7.262 (2.39), 7.266 (1.33), 7.277 (2.29), 7.282 (6.54), 7.296 (7.63), 7.298 (12.22), 7.307 (9.30), 7.311 (8.95), 7.322 (0.99), 7.328 (2.58), 7.332 (1.85), 7.379 (2.93), 7.397 (2.33)。
中間體161  {4-[{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image503
使用如中間體153所闡述之類似方法：利用中間體112 (1.57 g, 4.07 mmol)及中間體160 (387 mg, 2.59 mmol)在二氧化矽層析(己烷:EtOAc)之後得到標題化合物(1.38 g)。
中間體162及中間體163  (5R)-5-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體162  5-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1)
Figure 02_image505
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體161 (1.37 g, 2.15 mmol)在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到中間體162 (230 mg, 17%)及中間體163 (340 mg, 25%)。 旋光度(方法OR1)：+23.1° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.597 (0.69), 0.620 (1.21), 0.651 (0.79), 0.685 (0.69), 0.703 (1.43), 0.720 (0.69), 0.781 (4.17), 0.798 (10.67), 0.816 (4.91), 0.852 (0.84), 0.884 (2.48), 0.902 (5.12), 0.920 (2.43), 0.992 (0.53), 1.009 (0.58), 1.036 (0.84), 1.054 (0.79), 1.071 (1.06), 1.108 (0.42), 1.126 (0.79), 1.130 (0.74), 1.145 (0.74), 1.148 (0.69), 1.152 (0.90), 1.159 (1.16), 1.182 (0.95), 1.200 (0.79), 1.232 (1.90), 1.338 (0.69), 1.375 (1.11), 1.399 (1.21), 1.432 (1.06), 1.503 (0.79), 1.526 (0.84), 1.953 (0.48), 1.972 (1.37), 2.016 (1.58), 2.066 (0.90), 2.081 (2.22), 2.124 (2.43), 2.318 (1.37), 2.322 (2.48), 2.327 (3.33), 2.332 (2.48), 2.336 (1.27), 2.349 (0.79), 2.378 (0.42), 2.437 (2.11), 2.518 (11.93), 2.523 (8.24), 2.618 (2.53), 2.664 (3.80), 2.669 (4.01), 2.673 (3.01), 2.718 (0.48), 2.781 (4.38), 2.798 (4.38), 2.813 (4.07), 2.829 (2.80), 2.846 (2.43), 2.877 (1.53), 2.909 (0.84), 3.069 (1.48), 3.095 (2.59), 3.125 (2.43), 3.161 (7.87), 3.224 (0.79), 3.262 (1.32), 3.288 (1.06), 3.529 (2.38), 3.571 (15.31), 3.633 (0.42), 3.781 (2.80), 3.815 (4.33), 3.855 (1.00), 3.891 (1.69), 3.911 (1.85), 3.947 (1.16), 3.981 (1.00), 3.993 (0.58), 4.010 (0.95), 4.095 (1.32), 4.128 (1.16), 4.209 (0.74), 4.242 (0.74), 5.759 (16.00), 6.765 (3.01), 6.784 (2.96), 6.927 (0.79), 6.946 (0.58), 7.081 (1.64), 7.100 (2.59), 7.121 (1.37), 7.161 (1.69), 7.168 (1.64), 7.176 (2.06), 7.182 (2.53), 7.195 (2.06), 7.202 (2.38), 7.228 (5.91), 7.246 (8.82), 7.266 (12.94), 7.278 (12.30), 7.290 (6.28), 7.308 (10.83), 7.327 (15.31), 7.347 (9.98), 7.367 (2.38), 7.425 (8.13), 7.431 (6.18), 7.439 (3.64), 7.442 (4.01), 7.450 (1.48), 7.459 (0.95), 7.472 (2.64), 7.491 (3.96), 7.509 (4.33), 7.549 (0.42), 7.595 (1.80)。
中間體163  5-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image507
關於非對映異構體標題化合物之製備及分離，參見中間體162。 旋光度(方法OR1)：+42.0° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.181 (0.67), -0.160 (1.21), -0.148 (1.18), -0.127 (0.70), 0.591 (1.06), 0.625 (0.97), 0.686 (4.60), 0.703 (10.22), 0.720 (4.81), 0.798 (0.48), 0.815 (0.42), 0.884 (0.79), 0.902 (1.48), 0.920 (0.73), 1.036 (0.60), 1.053 (1.09), 1.071 (0.82), 1.233 (0.70), 1.479 (3.36), 1.909 (2.39), 1.953 (2.57), 2.018 (0.42), 2.066 (1.00), 2.323 (1.36), 2.327 (2.00), 2.332 (1.51), 2.405 (0.64), 2.448 (0.79), 2.518 (7.41), 2.523 (5.26), 2.552 (0.82), 2.569 (1.06), 2.583 (1.42), 2.601 (1.33), 2.651 (1.72), 2.665 (3.21), 2.669 (4.63), 2.673 (5.47), 2.717 (2.96), 2.779 (0.82), 2.789 (0.85), 2.818 (1.72), 2.839 (1.45), 2.852 (0.94), 2.972 (0.82), 3.005 (1.63), 3.036 (0.97), 3.357 (2.45), 3.440 (0.51), 3.452 (0.45), 3.529 (16.00), 3.713 (0.85), 3.800 (1.33), 3.838 (1.09), 3.890 (0.70), 4.355 (1.57), 4.387 (1.30), 5.759 (14.64), 6.908 (2.42), 6.928 (5.32), 6.947 (3.42), 7.080 (5.20), 7.099 (4.36), 7.147 (2.84), 7.165 (3.60), 7.173 (3.18), 7.176 (3.51), 7.183 (2.00), 7.195 (4.84), 7.202 (4.57), 7.224 (7.41), 7.239 (4.02), 7.257 (6.41), 7.276 (6.62), 7.294 (3.12), 7.308 (2.30), 7.326 (3.12), 7.341 (2.69), 7.402 (1.66), 7.409 (1.66), 7.422 (4.39), 7.428 (3.18), 7.438 (2.15), 7.553 (2.42)。
中間體164及中間體165  (2R)-1-[(7R)-7-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
中間體164  (2R)-1-[7-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image509
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體162 (210 mg, 354 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(148 mg, 69%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.372 (0.75), 0.394 (1.23), 0.427 (0.75), 0.642 (0.75), 0.659 (1.72), 0.677 (0.81), 0.873 (6.87), 0.891 (6.77), 0.908 (2.68), 0.960 (0.91), 0.995 (1.45), 1.027 (1.18), 1.042 (1.23), 1.080 (1.13), 1.116 (1.99), 1.167 (1.45), 1.194 (0.97), 1.247 (1.93), 1.282 (2.04), 1.314 (1.13), 1.352 (12.19), 1.401 (1.40), 1.832 (0.75), 1.870 (0.64), 1.933 (0.97), 1.968 (1.13), 2.117 (1.77), 2.150 (1.72), 2.181 (1.77), 2.230 (1.18), 2.261 (1.23), 2.322 (2.74), 2.326 (3.60), 2.332 (2.79), 2.365 (0.91), 2.518 (11.87), 2.522 (8.16), 2.539 (2.31), 2.594 (0.81), 2.627 (1.66), 2.660 (2.85), 2.664 (3.54), 2.669 (3.87), 2.673 (3.11), 2.684 (2.58), 2.715 (4.13), 2.744 (2.85), 2.781 (4.67), 2.797 (5.32), 2.813 (3.54), 2.857 (1.93), 2.874 (1.34), 2.900 (1.56), 2.932 (0.81), 2.996 (1.07), 3.026 (1.93), 3.067 (6.01), 3.160 (0.81), 3.191 (0.75), 3.225 (0.64), 3.237 (0.75), 3.445 (3.44), 3.471 (2.95), 3.488 (2.09), 3.508 (2.74), 3.547 (16.00), 3.788 (1.83), 3.824 (2.79), 3.898 (1.02), 3.954 (1.56), 3.992 (1.83), 4.048 (1.40), 4.083 (1.40), 4.135 (0.75), 5.199 (0.64), 6.622 (1.88), 6.641 (2.04), 6.869 (1.18), 6.891 (0.81), 6.910 (0.59), 7.018 (1.56), 7.039 (2.42), 7.047 (2.15), 7.052 (2.20), 7.068 (3.22), 7.087 (2.04), 7.125 (4.30), 7.143 (7.57), 7.160 (2.74), 7.188 (6.82), 7.206 (8.00), 7.227 (5.37), 7.250 (8.48), 7.257 (6.66), 7.266 (7.79), 7.278 (13.21), 7.289 (7.95), 7.303 (5.48), 7.322 (11.87), 7.339 (6.60), 7.357 (1.88), 7.381 (0.75), 7.402 (1.13), 7.418 (7.52), 7.425 (6.23), 7.434 (4.67), 7.455 (2.52), 7.473 (3.87), 7.492 (1.72)。
中間體165  (2R)-1-[7-{2-[苄基(乙基)胺基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image511
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體163 (100 mg, 168 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(67 mg, 65%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.66), 0.022 (1.14), 0.033 (1.14), 0.055 (0.69), 0.571 (1.21), 0.606 (1.24), 0.638 (4.77), 0.655 (10.23), 0.673 (4.87), 0.876 (1.21), 1.017 (0.52), 1.048 (0.97), 1.151 (0.52), 1.228 (1.24), 1.266 (1.35), 1.275 (1.35), 1.300 (0.90), 1.349 (0.41), 1.423 (0.41), 1.462 (0.48), 1.969 (1.45), 2.001 (1.38), 2.128 (1.80), 2.161 (1.83), 2.201 (0.83), 2.514 (8.57), 2.519 (5.98), 2.536 (1.28), 2.571 (1.35), 2.587 (1.42), 2.602 (1.07), 2.621 (0.79), 2.670 (1.87), 2.729 (2.66), 2.758 (5.11), 2.789 (1.83), 2.851 (1.14), 2.882 (1.59), 2.913 (0.83), 2.982 (0.86), 3.014 (1.62), 3.045 (1.00), 3.234 (3.04), 3.291 (2.07), 3.414 (1.56), 3.504 (16.00), 3.809 (1.69), 3.844 (1.52), 4.284 (1.35), 4.317 (1.28), 6.301 (0.45), 6.562 (0.45), 6.868 (2.28), 6.887 (4.94), 6.906 (3.21), 7.012 (4.87), 7.031 (4.01), 7.068 (2.28), 7.088 (3.01), 7.151 (3.97), 7.168 (6.22), 7.195 (4.49), 7.213 (3.32), 7.222 (2.87), 7.240 (4.87), 7.255 (7.57), 7.273 (7.43), 7.291 (3.08), 7.309 (4.01), 7.315 (3.80), 7.325 (3.32), 7.335 (3.63), 7.353 (1.14), 7.418 (2.76), 7.424 (2.28), 7.434 (1.52)。
中間體166  {4-[氰基(3-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image513
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(3-氟-2-甲基苯基)乙腈(387 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(351 mg, 46%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.337 (0.57), 0.965 (0.94), 0.995 (0.70), 1.084 (1.11), 1.101 (1.68), 1.112 (2.05), 1.118 (3.57), 1.130 (2.54), 1.136 (1.76), 1.147 (1.44), 1.152 (1.97), 1.154 (3.49), 1.167 (7.55), 1.172 (7.14), 1.179 (4.92), 1.185 (16.00), 1.190 (4.39), 1.197 (9.31), 1.203 (8.04), 1.215 (4.10), 1.403 (0.74), 1.440 (0.53), 1.461 (1.03), 1.472 (0.98), 1.494 (0.74), 1.505 (0.53), 1.654 (1.35), 1.687 (1.07), 1.842 (6.81), 1.848 (6.77), 1.886 (0.57), 1.916 (0.70), 1.988 (11.12), 2.120 (4.55), 2.126 (4.55), 2.201 (3.41), 2.207 (3.20), 2.383 (0.82), 2.395 (0.70), 2.425 (1.03), 2.435 (0.90), 2.467 (1.85), 2.518 (10.63), 2.523 (7.18), 2.799 (0.41), 2.840 (0.98), 2.879 (0.98), 2.927 (1.44), 2.955 (1.44), 2.988 (0.74), 3.003 (1.23), 3.044 (1.07), 3.076 (0.66), 3.114 (1.76), 3.155 (0.98), 3.223 (0.66), 3.254 (0.62), 3.271 (0.49), 3.304 (1.81), 3.427 (1.72), 3.533 (0.98), 3.563 (10.67), 3.580 (6.77), 3.631 (1.56), 3.962 (0.74), 3.980 (0.74), 3.993 (1.07), 3.999 (1.07), 4.011 (1.07), 4.017 (2.67), 4.025 (1.35), 4.035 (3.16), 4.043 (3.12), 4.053 (3.24), 4.061 (3.24), 4.065 (3.57), 4.069 (4.27), 4.082 (3.49), 4.087 (3.41), 4.100 (1.11), 4.104 (0.90), 4.303 (0.62), 4.349 (0.90), 4.389 (0.74), 4.671 (5.91), 4.681 (2.50), 4.781 (1.27), 4.815 (1.35), 6.808 (1.23), 6.828 (1.31), 7.004 (1.31), 7.023 (3.08), 7.042 (2.13), 7.119 (4.47), 7.138 (3.82), 7.198 (0.57), 7.229 (1.23), 7.248 (3.20), 7.268 (3.20), 7.287 (2.05), 7.322 (0.98), 7.333 (2.05), 7.344 (2.79), 7.351 (3.41), 7.369 (3.12), 7.389 (2.26), 7.408 (1.97), 7.419 (1.27), 7.433 (1.97), 7.441 (2.91), 7.447 (2.09), 7.452 (2.30), 7.458 (1.64), 7.511 (0.78), 7.530 (1.27), 7.548 (0.53)。
中間體167  5-(3-氟-2-甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image515
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體166 (351 mg, 657 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(120 mg, 35%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.379 (0.60), -0.368 (0.75), -0.347 (1.35), -0.335 (1.35), -0.313 (0.75), -0.302 (0.60), 0.398 (0.67), 0.408 (0.67), 0.429 (0.45), 0.627 (1.42), 0.656 (1.35), 0.710 (0.90), 0.739 (0.75), 0.895 (0.45), 0.917 (0.90), 0.929 (0.90), 0.951 (0.60), 1.249 (0.52), 1.345 (0.45), 1.368 (1.05), 1.376 (1.05), 1.399 (0.75), 1.470 (0.90), 1.505 (2.84), 1.539 (1.57), 1.741 (0.45), 1.748 (0.45), 1.757 (1.50), 1.766 (0.45), 1.774 (0.52), 1.883 (12.34), 1.889 (12.19), 2.086 (1.87), 2.111 (0.67), 2.139 (7.93), 2.145 (7.70), 2.207 (3.14), 2.212 (2.84), 2.228 (2.32), 2.234 (2.24), 2.250 (0.52), 2.269 (1.35), 2.313 (2.02), 2.336 (1.12), 2.518 (10.92), 2.522 (7.63), 2.532 (2.99), 2.539 (4.34), 2.575 (1.64), 2.678 (1.27), 2.686 (3.14), 2.729 (2.84), 2.754 (0.45), 2.787 (1.05), 2.798 (1.12), 2.825 (1.79), 2.858 (1.05), 2.919 (0.75), 2.931 (1.12), 2.941 (1.12), 2.950 (1.05), 2.962 (1.20), 2.971 (0.97), 2.988 (0.90), 3.022 (1.50), 3.052 (1.64), 3.071 (2.39), 3.083 (2.02), 3.101 (2.24), 3.113 (2.24), 3.141 (3.59), 3.159 (1.05), 3.171 (0.75), 3.184 (1.50), 3.195 (1.27), 3.231 (1.20), 3.258 (1.27), 3.285 (0.97), 3.292 (0.97), 3.372 (0.45), 3.394 (2.32), 3.437 (1.35), 3.474 (1.57), 3.504 (0.52), 3.527 (1.64), 3.553 (16.00), 3.571 (9.42), 3.582 (2.09), 3.585 (2.17), 3.599 (1.57), 3.615 (1.12), 4.224 (0.75), 4.258 (0.67), 4.344 (1.27), 4.377 (1.05), 6.590 (1.79), 6.609 (1.87), 6.903 (2.24), 6.922 (4.86), 6.941 (3.07), 7.048 (3.14), 7.075 (5.23), 7.095 (3.89), 7.105 (2.62), 7.129 (2.77), 7.136 (2.24), 7.154 (3.44), 7.173 (2.02), 7.188 (1.87), 7.209 (3.07), 7.231 (4.41), 7.249 (3.89), 7.258 (1.72), 7.264 (1.87), 7.284 (2.17), 7.301 (2.09), 7.323 (4.04), 7.342 (5.01), 7.362 (2.32), 7.423 (2.32), 7.431 (2.39), 7.435 (3.14), 7.440 (2.77), 7.451 (1.12), 7.498 (1.50), 7.516 (2.32), 7.535 (0.97), 7.576 (1.79), 7.627 (2.84), 7.634 (2.69), 7.666 (0.67)。
中間體168  {4-[氰基(5-氟-2-甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image517
使用所如中間體46闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(5-氟-2-甲基苯基)乙腈(340 µl, 2.6 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(290 mg, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.248 (0.66), 0.428 (0.51), 0.450 (0.92), 0.461 (0.95), 0.483 (0.55), 0.833 (0.62), 0.852 (0.95), 0.960 (1.83), 0.991 (1.46), 1.084 (1.14), 1.101 (2.31), 1.119 (5.49), 1.130 (1.43), 1.137 (2.53), 1.154 (4.28), 1.158 (7.21), 1.164 (2.75), 1.172 (8.68), 1.176 (16.00), 1.182 (5.97), 1.185 (8.46), 1.190 (5.49), 1.194 (8.35), 1.203 (15.96), 1.220 (7.43), 1.237 (1.87), 1.475 (0.62), 1.495 (1.14), 1.508 (1.03), 1.529 (0.70), 1.685 (1.57), 1.718 (1.24), 1.907 (1.17), 1.965 (10.80), 1.988 (11.72), 2.196 (13.77), 2.275 (6.48), 2.323 (1.57), 2.327 (2.16), 2.331 (1.61), 2.387 (2.12), 2.428 (2.53), 2.463 (2.34), 2.523 (10.40), 2.665 (1.57), 2.669 (2.12), 2.673 (1.50), 2.791 (0.70), 2.841 (0.66), 2.862 (0.73), 2.889 (1.32), 2.927 (1.57), 2.959 (1.43), 2.992 (0.81), 3.033 (2.05), 3.053 (1.35), 3.074 (2.27), 3.095 (1.24), 3.114 (1.28), 3.145 (0.70), 3.200 (0.62), 3.231 (1.21), 3.268 (0.77), 3.483 (2.42), 3.532 (1.14), 3.570 (11.31), 3.585 (11.79), 3.631 (1.28), 3.941 (0.44), 3.960 (1.28), 3.975 (1.28), 3.993 (0.70), 3.999 (1.06), 4.011 (0.88), 4.017 (2.78), 4.030 (2.97), 4.035 (3.30), 4.047 (5.97), 4.058 (3.70), 4.065 (6.88), 4.076 (3.70), 4.082 (4.21), 4.094 (1.32), 4.100 (1.03), 4.109 (0.48), 4.316 (1.03), 4.348 (0.99), 4.408 (0.81), 4.576 (4.10), 4.625 (3.92), 4.700 (1.35), 4.728 (1.21), 6.678 (1.39), 6.685 (1.54), 6.704 (1.43), 6.709 (1.46), 7.028 (2.64), 7.046 (4.54), 7.065 (2.56), 7.124 (0.51), 7.130 (0.62), 7.144 (1.06), 7.151 (1.32), 7.167 (3.95), 7.186 (2.75), 7.205 (0.95), 7.211 (0.95), 7.226 (2.38), 7.233 (2.20), 7.247 (2.12), 7.254 (2.16), 7.270 (3.55), 7.277 (4.61), 7.284 (5.16), 7.291 (4.21), 7.315 (6.00), 7.334 (7.14), 7.354 (4.87), 7.363 (2.56), 7.436 (2.89), 7.442 (3.73), 7.448 (2.67), 7.459 (2.89), 7.478 (2.42), 7.497 (0.92)。
中間體169  5-(5-氟-2-甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image519
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體168 (290 mg, 543 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(185 mg, 66%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.321 (0.50), -0.309 (0.60), -0.288 (1.10), -0.277 (1.10), -0.255 (0.65), -0.243 (0.55), 0.373 (0.50), 0.395 (0.95), 0.405 (0.95), 0.427 (0.55), 0.643 (1.15), 0.674 (1.10), 0.786 (1.25), 0.816 (1.05), 0.863 (0.55), 0.875 (0.65), 0.897 (1.15), 0.908 (1.20), 0.931 (0.75), 0.941 (0.65), 1.261 (0.55), 1.292 (0.50), 1.340 (0.45), 1.364 (0.90), 1.374 (0.90), 1.397 (0.65), 1.480 (1.30), 1.520 (2.56), 1.553 (1.35), 1.985 (15.65), 2.057 (1.66), 2.074 (0.60), 2.081 (0.70), 2.101 (1.86), 2.125 (0.75), 2.175 (0.45), 2.223 (2.66), 2.235 (16.00), 2.274 (5.47), 2.298 (3.96), 2.332 (2.31), 2.336 (1.35), 2.518 (15.15), 2.522 (9.58), 2.539 (1.05), 2.562 (0.90), 2.599 (2.71), 2.642 (2.31), 2.681 (2.71), 2.725 (2.36), 2.765 (0.55), 2.788 (1.10), 2.822 (1.66), 2.841 (1.45), 2.867 (0.75), 2.929 (0.90), 2.938 (0.90), 2.947 (0.75), 2.959 (1.05), 2.967 (1.00), 2.995 (2.46), 3.012 (1.66), 3.026 (3.11), 3.032 (2.76), 3.062 (0.80), 3.102 (1.00), 3.115 (1.45), 3.142 (4.71), 3.250 (1.61), 3.277 (2.06), 3.306 (1.86), 3.426 (3.26), 3.487 (1.61), 3.516 (2.26), 3.558 (12.34), 3.576 (12.29), 3.635 (0.90), 4.223 (1.00), 4.257 (0.95), 4.362 (1.10), 4.397 (0.95), 6.505 (1.66), 6.511 (1.81), 6.532 (1.71), 6.539 (1.71), 6.907 (2.01), 6.927 (4.46), 6.946 (2.76), 6.962 (0.65), 6.969 (0.45), 6.984 (1.15), 6.991 (0.80), 7.005 (0.65), 7.011 (0.45), 7.027 (1.00), 7.034 (1.15), 7.048 (3.26), 7.055 (3.51), 7.076 (2.51), 7.081 (2.06), 7.107 (5.02), 7.122 (4.71), 7.128 (5.87), 7.142 (1.55), 7.149 (1.61), 7.167 (1.76), 7.186 (2.96), 7.205 (1.40), 7.228 (6.52), 7.249 (8.78), 7.264 (2.96), 7.295 (3.76), 7.313 (6.22), 7.333 (3.66), 7.423 (2.56), 7.440 (5.12), 7.446 (2.46), 7.456 (3.81), 7.473 (1.05), 7.578 (2.36), 7.634 (2.71), 7.675 (0.80)。
中間體170  {4-[氰基(2-氟-6-甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image521
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氟-6-甲基苯基)乙腈(387 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(375 mg, 49%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.202 (0.56), 0.393 (0.45), 0.852 (0.45), 0.908 (0.52), 1.019 (0.63), 1.052 (0.59), 1.090 (0.87), 1.108 (2.13), 1.130 (1.36), 1.154 (8.17), 1.172 (16.00), 1.190 (8.73), 1.195 (6.99), 1.213 (2.86), 1.237 (0.94), 1.286 (0.45), 1.319 (0.70), 1.352 (0.45), 1.722 (0.87), 1.755 (0.73), 1.906 (0.77), 1.932 (0.59), 1.987 (14.43), 2.006 (9.29), 2.112 (0.94), 2.304 (7.13), 2.327 (2.83), 2.331 (3.39), 2.343 (2.27), 2.558 (1.33), 2.668 (1.99), 2.673 (1.54), 2.873 (0.70), 2.906 (0.87), 2.940 (1.08), 2.971 (0.56), 2.993 (0.42), 3.089 (0.45), 3.124 (0.87), 3.152 (2.06), 3.193 (1.78), 3.231 (1.33), 3.398 (1.29), 3.532 (0.91), 3.566 (8.14), 3.578 (6.99), 3.630 (0.80), 3.999 (1.43), 4.017 (4.23), 4.035 (5.03), 4.038 (4.44), 4.056 (3.74), 4.068 (1.68), 4.073 (1.36), 4.080 (1.43), 4.098 (0.66), 4.293 (0.73), 4.335 (0.94), 4.375 (0.63), 4.585 (2.76), 4.670 (2.13), 4.730 (0.49), 4.752 (0.56), 6.961 (1.12), 6.980 (2.45), 6.999 (1.54), 7.136 (3.18), 7.156 (3.63), 7.177 (3.56), 7.196 (3.42), 7.206 (2.72), 7.226 (2.93), 7.241 (1.15), 7.260 (1.61), 7.272 (1.68), 7.291 (2.20), 7.311 (1.19), 7.348 (0.91), 7.389 (0.59), 7.409 (0.94), 7.430 (1.61), 7.443 (2.27), 7.452 (2.10), 7.458 (2.03), 7.472 (1.12), 7.492 (0.59), 7.501 (0.77), 7.520 (1.12), 7.538 (0.49)。
中間體171  5-(2-氟-6-甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image523
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體168 (365 mg, 683  µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(205 mg, 58%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 493 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.077 (0.41), -0.065 (0.54), -0.044 (0.95), -0.032 (0.95), -0.011 (0.55), 0.000 (0.43), 0.373 (0.57), 0.781 (0.97), 0.809 (0.88), 0.900 (0.74), 0.932 (0.67), 1.045 (0.41), 1.067 (0.76), 1.079 (0.76), 1.100 (0.45), 1.338 (0.62), 1.370 (0.95), 1.401 (0.47), 1.568 (0.76), 1.596 (0.69), 1.651 (1.17), 1.681 (0.88), 2.150 (16.00), 2.194 (1.48), 2.207 (0.50), 2.237 (1.98), 2.279 (0.43), 2.324 (1.14), 2.367 (1.38), 2.405 (0.62), 2.409 (0.90), 2.424 (12.25), 2.433 (4.11), 2.466 (3.90), 2.487 (0.41), 2.600 (2.45), 2.605 (1.61), 2.622 (0.98), 2.636 (0.57), 2.680 (2.14), 2.723 (1.55), 2.747 (0.66), 2.756 (2.71), 2.799 (2.05), 2.878 (0.69), 2.886 (0.67), 2.905 (1.14), 2.912 (1.42), 2.920 (1.36), 2.938 (0.85), 2.951 (0.88), 3.070 (0.78), 3.080 (1.35), 3.091 (1.17), 3.101 (1.31), 3.111 (1.90), 3.120 (1.23), 3.141 (2.11), 3.157 (0.90), 3.170 (1.93), 3.200 (0.98), 3.235 (0.71), 3.262 (0.78), 3.281 (2.14), 3.304 (0.69), 3.380 (0.43), 3.489 (1.92), 3.529 (0.85), 3.565 (0.72), 3.648 (12.05), 3.655 (9.70), 3.691 (0.86), 3.855 (0.93), 3.885 (1.62), 3.914 (0.76), 4.288 (0.62), 4.322 (0.59), 4.388 (0.81), 4.422 (0.78), 7.004 (1.66), 7.024 (3.45), 7.043 (2.33), 7.068 (0.50), 7.085 (0.98), 7.104 (0.97), 7.116 (0.98), 7.136 (0.88), 7.151 (1.16), 7.163 (4.06), 7.182 (5.73), 7.201 (1.23), 7.229 (4.35), 7.247 (4.82), 7.269 (1.59), 7.293 (2.04), 7.313 (3.45), 7.324 (1.40), 7.338 (1.36), 7.345 (3.09), 7.363 (3.52), 7.379 (1.42), 7.384 (1.85), 7.392 (1.28), 7.398 (1.90), 7.412 (1.90), 7.417 (1.55), 7.431 (1.21), 7.445 (0.66), 7.500 (1.36), 7.503 (0.97), 7.512 (2.07), 7.519 (4.40), 7.526 (2.17), 7.536 (1.69), 7.646 (1.33), 7.654 (1.33), 7.693 (2.16), 7.700 (2.12), 7.731 (0.43), 7.739 (0.41)。
中間體172  {4-[氰基(2,3-二甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image525
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氟-6-甲基苯基)乙腈(387 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(479 mg, 63%)。
中間體173  5-(2,3-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image527
在0℃下經1h，向中間體172 (479 mg, 903 µmol)於甲醇(15 ml)中之溶液中添加氯化鈷(II) (234 mg, 1.81 mmol)，隨後逐份添加硼氫化鈉(171 mg, 4.51 mmol)。將反應液升溫至室溫並攪拌3h。添加另一部分之硼氫化鈉(2當量)並在室溫下攪拌16h。添加另一部分之硼氫化鈉(2當量)並在室溫下攪拌1h。添加另一部分之硼氫化鈉(2當量)並在室溫下攪拌2h。藉由添加水來終止反應且然後使用2M鹽酸(水溶液)將pH調節至pH7。在減壓下去除甲醇。使用飽和氯化銨(水溶液)稀釋水性殘餘物並使用EtOAc萃取。使用飽和氯化鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後獲得標題化合物(176 mg, 40%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.245 (0.49), -0.234 (0.49), -0.213 (0.99), -0.201 (0.99), -0.180 (0.49), -0.168 (0.49), 0.611 (0.99), 0.640 (0.99), 0.704 (0.49), 0.737 (0.49), 0.867 (0.49), 0.885 (0.49), 0.905 (1.15), 0.916 (0.49), 1.210 (0.49), 1.232 (0.66), 1.415 (0.49), 1.436 (1.15), 1.470 (1.15), 1.503 (1.48), 1.533 (0.66), 1.873 (15.67), 2.083 (1.48), 2.099 (0.49), 2.137 (8.74), 2.194 (3.46), 2.213 (3.46), 2.246 (4.29), 2.259 (9.90), 2.292 (1.32), 2.311 (16.00), 2.322 (2.64), 2.327 (2.97), 2.331 (1.98), 2.336 (0.99), 2.454 (0.66), 2.518 (10.23), 2.523 (6.76), 2.551 (1.32), 2.594 (0.99), 2.659 (0.99), 2.665 (1.98), 2.669 (2.80), 2.673 (2.31), 2.678 (2.80), 2.723 (2.14), 2.775 (0.49), 2.793 (0.82), 2.808 (0.82), 2.818 (1.15), 2.824 (1.15), 2.850 (0.66), 2.890 (0.49), 2.902 (0.82), 2.911 (0.82), 2.919 (0.82), 2.929 (0.82), 2.941 (0.66), 2.977 (0.66), 3.006 (1.48), 3.046 (0.82), 3.062 (1.98), 3.099 (0.82), 3.137 (0.49), 3.155 (0.99), 3.168 (0.99), 3.184 (1.15), 3.197 (0.99), 3.244 (0.82), 3.265 (2.80), 3.287 (0.49), 3.298 (0.66), 3.371 (3.63), 3.413 (1.15), 3.468 (0.49), 3.495 (0.49), 3.525 (1.48), 3.542 (10.72), 3.564 (5.94), 3.585 (0.99), 4.191 (0.49), 4.227 (0.49), 4.352 (0.82), 4.384 (0.82), 6.572 (0.66), 6.580 (0.82), 6.595 (0.66), 6.844 (1.48), 6.863 (3.30), 6.882 (2.14), 7.029 (3.63), 7.041 (3.79), 7.046 (4.62), 7.058 (2.64), 7.095 (1.81), 7.103 (1.98), 7.111 (4.12), 7.125 (1.48), 7.144 (3.63), 7.161 (3.46), 7.163 (3.13), 7.179 (1.32), 7.198 (3.79), 7.219 (2.80), 7.325 (2.31), 7.344 (2.97), 7.364 (1.48), 7.419 (1.48), 7.427 (1.48), 7.432 (2.31), 7.436 (1.81), 7.439 (1.65), 7.448 (0.99), 7.500 (0.82), 7.519 (1.48), 7.537 (1.48), 7.594 (2.14), 7.601 (1.98), 7.633 (0.49), 8.088 (1.32)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(176 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (50 mg，參見中間體174)及非對映異構體2 (80 mg，參見中間體175)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IA 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IA 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇；等度：25%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
中間體174及中間體175  (5R)-5-(2,3-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-(2,3-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體174  5-(2,3-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體173。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體138): Rt = 1.33 min, e.e.：96.8%。 旋光度(方法OR1)：+51.3° (甲醇)。
中間體175  5-(2,3-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體173。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體138): Rt = 2.01 min, e.e.：99%。 旋光度(方法OR1)：-25.2° (甲醇)。
中間體176  {4-[氰基(3,5-二甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image529
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(3,5-二甲基苯基)乙腈(377 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(426 mg, 62%)。
中間體177  5-(3,5-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image531
使用如中間體173所闡述之類似方法：利用中間體168 (426 mg, 803 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(160 mg, 41%)。
中間體178  {4-[(2-氯-3-氟苯基)(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image533
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氯-3-氟苯基)乙腈(440 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(505 mg, 63%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.373 (0.47), 0.459 (0.45), 0.470 (0.45), 0.833 (0.43), 0.852 (0.68), 1.005 (0.86), 1.040 (0.68), 1.102 (1.35), 1.112 (1.94), 1.120 (3.79), 1.130 (3.99), 1.134 (1.65), 1.138 (1.78), 1.147 (2.37), 1.152 (3.39), 1.154 (3.27), 1.165 (7.56), 1.169 (2.60), 1.172 (5.06), 1.175 (2.39), 1.183 (16.00), 1.190 (3.75), 1.193 (3.97), 1.201 (9.52), 1.203 (10.61), 1.211 (2.10), 1.221 (4.42), 1.237 (1.44), 1.433 (0.45), 1.454 (0.90), 1.466 (0.97), 1.487 (0.70), 1.498 (0.65), 1.671 (1.22), 1.700 (0.83), 1.926 (0.52), 1.952 (0.59), 1.987 (7.02), 2.332 (0.88), 2.418 (0.81), 2.518 (11.31), 2.522 (8.64), 2.673 (0.95), 2.822 (0.41), 2.880 (0.41), 2.915 (0.77), 2.927 (1.15), 2.948 (1.40), 2.986 (1.08), 3.020 (1.26), 3.062 (0.74), 3.103 (0.61), 3.135 (1.56), 3.166 (0.93), 3.241 (0.79), 3.270 (0.74), 3.448 (1.49), 3.571 (10.40), 3.583 (6.63), 3.630 (2.26), 3.976 (0.72), 3.981 (0.65), 3.993 (1.60), 3.999 (1.08), 4.010 (1.49), 4.017 (1.67), 4.024 (1.02), 4.028 (0.61), 4.035 (1.62), 4.041 (1.13), 4.048 (1.06), 4.057 (1.81), 4.066 (2.69), 4.072 (2.89), 4.075 (3.61), 4.083 (4.04), 4.090 (2.53), 4.093 (3.50), 4.101 (3.05), 4.111 (1.47), 4.118 (0.88), 4.128 (0.45), 4.319 (0.56), 4.367 (0.86), 4.407 (0.74), 4.876 (4.56), 4.993 (1.22), 5.017 (1.31), 6.969 (0.74), 6.991 (1.49), 7.012 (2.28), 7.031 (1.56), 7.136 (2.55), 7.154 (2.03), 7.212 (1.02), 7.230 (1.67), 7.249 (0.79), 7.267 (1.15), 7.285 (2.50), 7.306 (2.12), 7.324 (3.29), 7.345 (2.39), 7.364 (1.11), 7.399 (0.54), 7.418 (1.31), 7.426 (1.24), 7.438 (2.08), 7.440 (2.44), 7.445 (2.17), 7.451 (2.66), 7.458 (2.01), 7.485 (1.76), 7.491 (1.65), 7.500 (1.33), 7.518 (1.22), 7.535 (0.86), 7.552 (1.42), 7.556 (1.42), 7.573 (2.32), 7.578 (2.17), 7.588 (1.49), 7.594 (1.49), 7.608 (0.90), 7.630 (1.24), 7.649 (1.65), 7.670 (0.74)。
中間體179  5-(2-氯-3-氟苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image535
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體178 (490 mg, 883 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(250 mg, 52%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.368 (0.51), -0.356 (0.64), -0.335 (1.15), -0.324 (1.15), -0.301 (0.68), -0.291 (0.54), 0.376 (0.57), 0.386 (0.57), 0.690 (0.78), 0.721 (0.64), 0.759 (1.25), 0.788 (1.18), 0.960 (0.41), 0.981 (0.71), 0.992 (0.71), 1.014 (0.44), 1.290 (0.44), 1.299 (0.47), 1.323 (1.15), 1.331 (1.15), 1.356 (0.78), 1.470 (0.54), 1.500 (1.59), 1.530 (1.08), 1.588 (0.74), 1.623 (0.74), 2.045 (1.65), 2.072 (0.44), 2.089 (1.89), 2.145 (0.51), 2.225 (0.41), 2.265 (1.05), 2.309 (1.42), 2.323 (0.47), 2.327 (0.64), 2.331 (0.54), 2.366 (0.51), 2.409 (0.61), 2.458 (0.81), 2.522 (1.76), 2.539 (16.00), 2.549 (1.52), 2.669 (0.51), 2.703 (2.53), 2.747 (2.26), 2.812 (1.18), 2.844 (2.30), 2.876 (1.28), 2.980 (0.68), 2.992 (1.01), 3.001 (1.08), 3.010 (1.55), 3.019 (1.25), 3.032 (1.01), 3.044 (1.45), 3.081 (1.15), 3.117 (1.22), 3.138 (0.64), 3.148 (1.08), 3.155 (1.05), 3.168 (0.57), 3.235 (2.33), 3.257 (0.41), 3.271 (1.01), 3.304 (1.86), 3.317 (1.92), 3.381 (1.52), 3.394 (1.28), 3.404 (0.95), 3.418 (0.88), 3.435 (2.16), 3.487 (1.55), 3.521 (1.69), 3.535 (1.96), 3.559 (13.97), 3.571 (9.22), 3.594 (1.42), 3.618 (0.64), 4.248 (0.78), 4.282 (0.74), 4.350 (1.05), 4.384 (0.95), 6.804 (1.22), 6.824 (1.32), 6.937 (1.89), 6.956 (4.15), 6.975 (2.67), 7.115 (3.98), 7.134 (3.34), 7.150 (1.82), 7.169 (2.67), 7.187 (1.18), 7.243 (2.67), 7.265 (3.38), 7.293 (0.68), 7.310 (3.17), 7.329 (4.69), 7.350 (3.11), 7.369 (1.05), 7.376 (1.96), 7.379 (1.82), 7.402 (2.19), 7.417 (1.42), 7.421 (1.82), 7.429 (3.41), 7.436 (3.85), 7.445 (2.40), 7.454 (2.43), 7.474 (3.65), 7.479 (2.97), 7.488 (1.96), 7.496 (3.58), 7.514 (0.95), 7.517 (1.08), 7.659 (1.65), 7.694 (2.80), 7.700 (2.77), 7.727 (0.61)。
中間體180  {4-[氰基(2,5-二甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image537
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2.5-二甲基苯基)乙腈(377 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(383 mg, 50%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.215 (0.55), 0.576 (0.47), 0.833 (0.40), 0.852 (0.64), 0.982 (0.66), 1.016 (1.60), 1.057 (1.42), 1.106 (1.77), 1.112 (0.91), 1.124 (3.95), 1.130 (1.93), 1.134 (0.91), 1.142 (2.11), 1.147 (1.29), 1.154 (3.62), 1.158 (6.70), 1.172 (7.68), 1.176 (16.00), 1.182 (5.53), 1.190 (5.04), 1.193 (9.74), 1.199 (10.45), 1.210 (2.84), 1.217 (4.81), 1.237 (1.37), 1.398 (0.56), 1.526 (0.42), 1.547 (0.84), 1.558 (0.84), 1.580 (0.62), 1.590 (0.53), 1.669 (1.35), 1.703 (1.00), 1.769 (2.13), 1.907 (0.82), 1.927 (9.34), 1.961 (0.66), 1.987 (9.21), 2.158 (10.08), 2.177 (1.77), 2.240 (9.03), 2.256 (1.80), 2.280 (6.53), 2.323 (9.77), 2.367 (11.34), 2.399 (1.42), 2.440 (1.66), 2.458 (1.58), 2.523 (5.55), 2.665 (0.84), 2.669 (1.13), 2.673 (0.82), 2.787 (0.60), 2.826 (0.78), 2.844 (0.62), 2.885 (0.66), 2.927 (1.31), 2.953 (1.47), 2.980 (1.35), 3.022 (1.47), 3.068 (1.29), 3.098 (1.09), 3.131 (0.66), 3.218 (0.76), 3.256 (2.53), 3.423 (2.58), 3.499 (0.86), 3.564 (9.72), 3.581 (7.24), 3.630 (1.00), 3.959 (0.49), 3.976 (1.66), 3.994 (1.82), 3.999 (0.95), 4.011 (1.06), 4.017 (2.28), 4.024 (0.76), 4.035 (3.51), 4.041 (1.84), 4.053 (5.08), 4.059 (3.82), 4.061 (2.95), 4.070 (4.71), 4.077 (3.49), 4.079 (2.73), 4.088 (1.75), 4.094 (1.15), 4.104 (0.47), 4.337 (0.67), 4.372 (1.27), 4.408 (0.76), 4.524 (4.44), 4.541 (2.55), 4.651 (1.62), 4.707 (1.87), 6.825 (2.44), 6.978 (2.24), 6.997 (2.95), 7.016 (2.09), 7.042 (2.20), 7.070 (1.02), 7.087 (1.67), 7.105 (0.62), 7.128 (4.22), 7.142 (8.50), 7.172 (3.93), 7.198 (3.04), 7.215 (1.98), 7.247 (1.49), 7.256 (1.55), 7.266 (2.64), 7.275 (3.20), 7.295 (2.57), 7.313 (2.88), 7.334 (1.78), 7.353 (1.31), 7.364 (0.98), 7.373 (0.95), 7.419 (0.80), 7.432 (2.38), 7.442 (3.37), 7.449 (3.20), 7.459 (1.91), 7.470 (1.37), 7.488 (1.46), 7.506 (0.64)。
中間體181  5-(2,5-二甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image539
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體180 (447 mg, 842 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(210 mg, 48%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.249 (0.52), -0.226 (0.95), -0.214 (0.92), -0.193 (0.54), -0.181 (0.43), 0.518 (0.49), 0.528 (0.52), 0.602 (0.98), 0.631 (0.90), 0.781 (0.65), 0.810 (0.54), 0.952 (0.62), 0.963 (0.43), 0.975 (0.68), 0.986 (0.79), 1.463 (0.90), 1.506 (1.74), 1.533 (1.14), 1.963 (15.46), 2.034 (1.44), 2.054 (0.46), 2.075 (1.60), 2.098 (0.54), 2.140 (0.46), 2.193 (9.34), 2.226 (9.51), 2.244 (4.21), 2.266 (12.14), 2.318 (0.87), 2.322 (1.33), 2.327 (1.74), 2.332 (1.36), 2.337 (0.95), 2.350 (16.00), 2.518 (6.14), 2.523 (4.13), 2.539 (0.92), 2.551 (0.76), 2.571 (1.58), 2.614 (1.25), 2.665 (1.17), 2.669 (1.87), 2.676 (2.53), 2.720 (1.98), 2.801 (0.73), 2.833 (1.11), 2.857 (0.60), 2.898 (0.52), 2.910 (0.79), 2.919 (0.84), 2.927 (0.52), 2.941 (0.95), 2.948 (1.01), 2.959 (1.47), 2.973 (0.65), 2.987 (1.77), 3.000 (1.20), 3.022 (1.55), 3.051 (1.41), 3.068 (1.06), 3.091 (3.42), 3.105 (1.01), 3.118 (0.92), 3.149 (0.62), 3.236 (0.62), 3.261 (0.81), 3.288 (0.76), 3.315 (0.92), 3.406 (3.40), 3.445 (0.73), 3.481 (1.25), 3.511 (2.09), 3.552 (10.73), 3.575 (6.52), 4.242 (0.52), 4.276 (0.49), 4.370 (0.81), 4.402 (0.76), 6.594 (1.96), 6.848 (1.68), 6.868 (3.61), 6.887 (2.23), 6.933 (0.95), 6.953 (1.25), 6.975 (0.95), 7.003 (3.59), 7.057 (3.53), 7.077 (7.20), 7.085 (12.03), 7.095 (3.75), 7.125 (1.63), 7.143 (2.66), 7.162 (1.17), 7.242 (1.47), 7.261 (2.91), 7.290 (2.61), 7.309 (3.61), 7.329 (1.85), 7.349 (0.90), 7.358 (0.87), 7.419 (2.04), 7.428 (1.93), 7.438 (3.12), 7.445 (2.25), 7.454 (2.28), 7.472 (1.60), 7.490 (0.65), 7.558 (1.33), 7.599 (2.31), 7.642 (0.60)。
中間體182  (2-甲氧基-5-甲基苯基)乙腈
Figure 02_image541
將2-(氯甲基)-1-甲氧基-4-甲基苯(1.00 g, 5.86 mmol；CAS: 7048-41-1)、碘化鈉(176 mg, 1.17 mmol)及氰化鈉(1.72 g, 35.2 mmol)於DMF:水(5:1, 27 ml)中之混合物在室溫下攪拌2h。使用水及飽和碳酸氫鈉(水溶液)稀釋反應液並使用EtOAc萃取。使用飽和碳酸氫鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮以得到標題化合物(865 mg, 87%)，其未經進一步純化即使用。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 2.242 (9.95), 3.789 (8.09), 3.794 (16.00), 6.927 (1.51), 6.939 (0.46), 6.950 (1.87), 7.126 (1.98), 7.131 (1.72), 7.138 (1.15)。
中間體183  {4-[氰基(2-甲氧基-5-甲基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image543
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (2.08 g, 5.40 mmol)及(2-甲氧基-5-甲基苯基)乙腈(870 mg, 5.40 mmol；中間體182)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(1.16 g, 37%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.571 (0.55), 0.849 (0.91), 0.879 (0.80), 1.084 (0.47), 1.107 (0.77), 1.123 (2.54), 1.130 (1.69), 1.141 (5.00), 1.154 (3.09), 1.158 (8.90), 1.164 (3.48), 1.172 (5.31), 1.176 (14.15), 1.182 (9.28), 1.190 (3.21), 1.194 (7.24), 1.199 (12.08), 1.217 (4.73), 1.232 (0.77), 1.259 (0.86), 1.353 (0.47), 1.455 (0.66), 1.465 (0.72), 1.487 (0.97), 1.498 (0.94), 1.520 (0.58), 1.694 (0.91), 1.730 (1.41), 1.767 (0.80), 1.987 (6.02), 2.252 (6.83), 2.300 (9.70), 2.311 (10.06), 2.322 (1.77), 2.326 (1.85), 2.331 (1.35), 2.343 (0.94), 2.375 (0.88), 2.413 (1.85), 2.442 (0.94), 2.464 (1.41), 2.518 (5.83), 2.522 (3.51), 2.634 (1.02), 2.664 (1.38), 2.669 (1.85), 2.673 (1.88), 2.724 (0.61), 2.768 (0.58), 2.948 (0.69), 2.975 (1.02), 3.003 (0.80), 3.029 (0.44), 3.077 (0.53), 3.107 (0.99), 3.139 (0.69), 3.183 (0.53), 3.212 (0.75), 3.243 (0.50), 3.468 (3.26), 3.513 (3.68), 3.535 (16.00), 3.573 (8.79), 3.583 (7.21), 3.648 (15.14), 3.718 (6.44), 3.730 (7.02), 3.794 (0.55), 3.975 (0.64), 3.993 (2.24), 3.999 (0.80), 4.010 (2.40), 4.017 (1.96), 4.027 (1.69), 4.035 (2.93), 4.045 (1.93), 4.054 (3.48), 4.059 (2.96), 4.062 (2.74), 4.072 (4.01), 4.091 (2.46), 4.110 (0.69), 4.118 (0.55), 4.238 (0.58), 4.273 (0.58), 4.328 (0.69), 4.363 (0.66), 4.624 (0.91), 4.812 (0.99), 5.758 (9.98), 6.855 (1.88), 6.859 (1.91), 6.941 (2.38), 6.952 (2.93), 6.960 (4.09), 6.973 (2.82), 6.981 (4.31), 7.103 (0.91), 7.122 (1.96), 7.155 (2.60), 7.176 (0.97), 7.199 (3.56), 7.220 (2.24), 7.240 (1.44), 7.261 (1.22), 7.283 (1.27), 7.301 (3.29), 7.315 (2.93), 7.334 (2.98), 7.354 (1.35), 7.369 (2.16), 7.387 (3.54), 7.405 (1.11), 7.430 (2.87), 7.436 (2.60), 7.440 (2.98), 7.447 (2.76), 7.457 (1.66), 7.473 (1.19), 7.491 (1.52), 7.509 (0.66)。
中間體184  1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2,4-二酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image545
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體183 (1.16 g, 2.12 mmol)在後處理之後得到標題化合物(1.06 g, 92%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.454 (0.43), 0.801 (0.78), 0.834 (0.82), 1.042 (0.43), 1.052 (0.47), 1.070 (0.43), 1.154 (0.47), 1.172 (0.74), 1.190 (0.66), 1.232 (1.29), 1.575 (0.74), 1.987 (0.70), 1.993 (0.43), 2.199 (3.67), 2.223 (5.74), 2.281 (10.93), 2.322 (1.40), 2.326 (1.91), 2.332 (1.40), 2.453 (0.70), 2.518 (7.88), 2.522 (5.07), 2.602 (1.05), 2.664 (2.22), 2.669 (2.89), 2.673 (2.38), 2.678 (1.64), 2.793 (0.51), 2.827 (0.86), 2.858 (2.15), 2.901 (1.48), 3.057 (0.62), 3.122 (0.55), 3.159 (11.94), 3.171 (11.71), 3.286 (0.62), 3.371 (1.40), 3.393 (1.17), 3.451 (1.37), 3.486 (3.71), 3.569 (14.87), 3.611 (16.00), 3.919 (0.51), 4.017 (0.43), 4.086 (0.86), 4.100 (2.15), 4.113 (2.07), 4.126 (0.74), 4.213 (1.01), 4.245 (0.98), 5.758 (15.77), 6.698 (1.33), 6.847 (1.44), 6.868 (1.68), 6.919 (0.74), 6.946 (2.42), 6.967 (2.54), 7.053 (0.70), 7.074 (1.99), 7.090 (1.37), 7.133 (1.01), 7.154 (2.81), 7.163 (2.15), 7.171 (2.97), 7.188 (4.57), 7.206 (1.44), 7.297 (2.30), 7.347 (1.72), 7.367 (2.93), 7.371 (2.46), 7.389 (2.69), 7.403 (1.17), 7.407 (1.48), 7.412 (3.08), 7.418 (2.22), 7.426 (1.33), 7.429 (1.33), 7.445 (4.21), 7.451 (2.54), 7.462 (3.12), 7.480 (0.74), 10.967 (0.43)。
中間體185  {4-[氰基(2-氟-6-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image547
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-氟-6-甲氧基苯基)乙腈(429 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(340 mg, 45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.087 (0.46), 0.393 (0.44), 0.928 (0.66), 0.956 (0.86), 1.006 (0.40), 1.084 (0.88), 1.107 (0.92), 1.125 (1.71), 1.132 (1.36), 1.154 (7.69), 1.172 (14.86), 1.184 (4.48), 1.190 (7.82), 1.202 (6.26), 1.220 (2.81), 1.234 (0.46), 1.260 (0.57), 1.310 (0.73), 1.341 (0.57), 1.392 (0.42), 1.693 (0.46), 1.727 (0.44), 1.767 (0.99), 1.802 (0.90), 1.988 (16.00), 2.458 (1.30), 2.518 (7.65), 2.523 (5.38), 2.539 (1.19), 2.546 (1.21), 2.573 (0.42), 2.899 (1.32), 2.927 (2.51), 2.940 (1.25), 2.967 (1.74), 2.989 (0.53), 3.095 (0.57), 3.127 (0.97), 3.158 (0.59), 3.217 (0.64), 3.249 (0.42), 3.414 (1.34), 3.490 (1.34), 3.548 (1.21), 3.575 (10.46), 3.601 (12.13), 3.638 (2.26), 3.779 (8.88), 3.795 (2.00), 3.806 (4.00), 3.978 (0.57), 3.999 (1.74), 4.017 (4.33), 4.035 (4.35), 4.048 (2.73), 4.053 (2.20), 4.057 (1.49), 4.066 (3.38), 4.075 (3.03), 4.084 (2.37), 4.093 (3.05), 4.102 (0.77), 4.111 (1.25), 4.248 (0.42), 4.281 (0.51), 4.339 (0.62), 4.373 (0.51), 4.514 (0.68), 4.583 (0.59), 4.715 (2.88), 4.791 (2.18), 4.901 (0.79), 6.878 (0.57), 6.901 (0.77), 6.931 (0.92), 6.956 (2.53), 6.977 (3.89), 6.996 (1.98), 7.036 (1.10), 7.056 (2.31), 7.075 (1.52), 7.112 (0.62), 7.131 (0.46), 7.175 (2.09), 7.194 (1.67), 7.212 (0.92), 7.226 (2.79), 7.245 (2.51), 7.277 (1.49), 7.295 (2.00), 7.315 (1.03), 7.334 (1.08), 7.352 (1.65), 7.371 (1.43), 7.437 (2.62), 7.460 (0.70), 7.471 (0.57), 7.483 (1.41), 7.491 (1.27), 7.501 (2.20), 7.519 (1.43), 7.523 (1.56), 7.540 (1.03), 7.561 (0.44)。
中間體186  5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image549
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體185 (340 mg, 618 µmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(290 mg, 88%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.18 min；MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.155 (0.58), -0.144 (0.57), 0.265 (0.52), 0.636 (0.77), 0.665 (0.58), 0.801 (0.51), 0.832 (0.62), 0.945 (0.50), 0.956 (0.51), 1.118 (0.52), 1.158 (0.42), 1.192 (0.53), 1.422 (0.60), 1.451 (0.58), 1.515 (0.40), 1.536 (0.76), 1.566 (0.54), 1.942 (0.97), 1.986 (1.28), 2.086 (0.76), 2.129 (0.88), 2.442 (0.72), 2.463 (0.58), 2.514 (0.96), 2.549 (0.46), 2.563 (1.19), 2.606 (1.04), 2.618 (0.55), 2.660 (1.96), 2.703 (1.24), 2.785 (0.44), 2.819 (0.86), 2.835 (0.88), 2.865 (0.62), 2.899 (0.44), 2.908 (0.43), 2.940 (1.18), 2.951 (1.10), 2.972 (1.06), 2.982 (1.18), 3.019 (0.89), 3.053 (1.02), 3.068 (0.71), 3.104 (0.82), 3.120 (0.45), 3.133 (0.73), 3.145 (0.48), 3.256 (1.27), 3.292 (0.81), 3.359 (0.78), 3.395 (1.37), 3.424 (0.64), 3.436 (0.75), 3.448 (1.01), 3.464 (1.08), 3.476 (0.85), 3.520 (4.03), 3.557 (10.56), 3.560 (10.86), 3.569 (16.00), 3.600 (0.46), 3.733 (1.39), 3.756 (1.45), 3.787 (12.22), 3.799 (5.13), 3.805 (3.30), 3.820 (1.03), 3.851 (0.50), 4.170 (0.44), 4.202 (0.50), 4.291 (0.66), 4.325 (0.49), 6.770 (0.43), 6.792 (0.62), 6.801 (0.75), 6.814 (0.58), 6.822 (0.94), 6.830 (1.44), 6.851 (1.54), 6.860 (1.58), 6.866 (1.92), 6.877 (2.20), 6.886 (2.11), 6.895 (2.02), 6.931 (1.13), 6.950 (2.33), 6.969 (1.44), 6.985 (0.43), 7.004 (0.82), 7.024 (0.54), 7.127 (2.08), 7.147 (1.94), 7.182 (1.44), 7.198 (3.61), 7.236 (1.03), 7.247 (1.85), 7.251 (1.76), 7.254 (1.91), 7.266 (2.67), 7.286 (1.55), 7.312 (0.66), 7.328 (1.24), 7.332 (1.64), 7.348 (1.95), 7.369 (0.76), 7.379 (0.69), 7.389 (0.69), 7.396 (1.01), 7.400 (1.33), 7.417 (1.67), 7.422 (2.40), 7.425 (2.71), 7.427 (2.84), 7.437 (1.85), 7.441 (1.64), 7.446 (1.61), 7.464 (0.55), 7.543 (0.97), 7.550 (1.00), 7.576 (0.97), 7.590 (1.55), 7.598 (1.39)。
中間體187  {4-[氰基(3-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image551
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (2.10 g, 5.45 mmol)及(3-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(1.80 g, 10.9 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(2.69 g, 90%)。
中間體188  5-(3-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image553
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體187 (390 mg, 708 mmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(240 mg, 63%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.20 min；MS (ESIpos): m/z = 509 [M+H]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.253 (0.73), -0.235 (1.25), -0.226 (1.21), -0.209 (0.69), 0.371 (0.64), 0.636 (1.45), 0.660 (1.37), 0.700 (0.97), 0.723 (0.85), 0.947 (0.93), 0.976 (0.60), 1.111 (0.93), 1.296 (0.52), 1.320 (1.21), 1.348 (0.97), 1.368 (0.97), 1.452 (1.93), 1.479 (1.69), 1.956 (0.60), 1.977 (2.10), 1.991 (0.77), 2.011 (2.22), 2.071 (0.40), 2.156 (1.53), 2.190 (1.85), 2.295 (0.77), 2.329 (0.56), 2.392 (0.97), 2.514 (7.86), 2.518 (7.50), 2.522 (6.41), 2.662 (2.82), 2.697 (2.54), 2.818 (1.01), 2.840 (2.18), 2.866 (1.93), 2.887 (0.69), 2.966 (1.37), 2.988 (1.21), 3.024 (0.93), 3.048 (1.69), 3.080 (1.53), 3.111 (1.93), 3.135 (0.69), 3.193 (1.25), 3.205 (1.25), 3.217 (1.89), 3.227 (1.57), 3.240 (1.17), 3.263 (5.24), 3.411 (1.33), 3.448 (3.10), 3.470 (2.38), 3.495 (3.10), 3.519 (1.01), 3.561 (16.00), 3.572 (11.32), 3.587 (13.38), 3.590 (13.50), 3.775 (7.50), 3.810 (4.96), 3.813 (4.96), 3.826 (2.98), 4.191 (0.89), 4.218 (0.81), 4.348 (1.13), 4.376 (1.09), 6.619 (1.21), 6.635 (1.25), 6.967 (2.10), 6.983 (4.39), 6.998 (2.82), 7.042 (2.10), 7.057 (2.98), 7.073 (0.85), 7.104 (1.89), 7.116 (5.00), 7.131 (5.24), 7.147 (2.82), 7.158 (1.93), 7.163 (1.53), 7.173 (1.29), 7.190 (2.66), 7.205 (4.19), 7.220 (2.74), 7.227 (3.35), 7.244 (4.11), 7.296 (1.81), 7.317 (3.63), 7.333 (4.55), 7.347 (3.39), 7.428 (2.50), 7.433 (4.11), 7.439 (3.55), 7.447 (1.97), 7.481 (1.01), 7.496 (1.53), 7.511 (0.69), 7.598 (2.06), 7.646 (3.39), 7.668 (0.97)。
中間體189  {4-[氰基(5-氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image555
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (2.10 g, 5.45 mmol)及((5-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(1.80 g, 10.9 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(2.17 g, 69%)。
中間體190  5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image557
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體189 (1.34 g, 2.43 mmol)得到標題化合物(1.24 g, 95%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(1,240 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (480 mg，參見中間體191)及非對映異構體2 (500 mg，參見中間體192)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇；等度：39%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Modul；Säule: Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇；Isokratisch: 39%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
中間體191及中間體192  (5R)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體191  5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體190。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體190): Rt = 1.29 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-20.6° (甲醇)。
中間體192  5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2 -活性) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體190。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體190): Rt = 1.98 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+50.1° (甲醇)。
中間體193  {4-[氰基(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image559
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)乙腈(475 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(512 mg, 62%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.118 (0.56), 1.136 (0.43), 1.154 (0.95), 1.161 (0.81), 1.172 (1.52), 1.179 (1.41), 1.190 (0.96), 1.197 (1.04), 1.987 (1.69), 2.518 (0.87), 2.522 (0.60), 3.329 (16.00), 3.684 (0.92), 3.691 (0.91), 3.888 (0.66), 3.894 (0.67), 3.915 (0.62), 4.017 (0.51), 4.035 (0.55), 4.062 (0.45), 4.067 (0.48), 4.074 (0.41), 4.080 (0.45), 4.085 (0.46), 4.737 (0.45), 7.091 (0.41), 7.259 (0.69), 7.279 (0.72), 7.433 (0.50), 7.437 (0.61), 7.444 (0.41), 7.450 (0.41)。
中間體194  5-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image561
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體193 (500 mg, 879 mmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(345 mg, 71%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.19 min；MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.214 (0.67), -0.204 (0.67), 0.178 (0.59), 0.653 (0.81), 0.686 (0.76), 0.814 (0.73), 0.848 (0.53), 0.936 (0.56), 0.946 (0.56), 1.161 (0.59), 1.190 (0.78), 1.413 (0.59), 1.441 (0.59), 1.521 (0.48), 1.555 (0.92), 1.588 (0.59), 1.989 (0.95), 2.034 (1.37), 2.144 (0.81), 2.186 (0.95), 2.263 (0.48), 2.447 (0.73), 2.456 (0.67), 2.518 (5.76), 2.522 (3.89), 2.539 (0.92), 2.592 (1.43), 2.616 (0.56), 2.634 (1.20), 2.660 (0.90), 2.699 (1.57), 2.742 (1.43), 2.791 (0.42), 2.817 (1.03), 2.845 (1.09), 2.878 (0.64), 3.029 (1.59), 3.048 (1.37), 3.059 (2.38), 3.091 (1.01), 3.116 (1.06), 3.281 (0.81), 3.299 (1.65), 3.311 (1.48), 3.380 (0.92), 3.394 (0.78), 3.432 (1.15), 3.508 (0.78), 3.536 (1.29), 3.573 (16.00), 3.622 (10.18), 3.627 (10.66), 3.632 (3.30), 3.640 (2.69), 3.689 (0.39), 3.774 (0.70), 3.803 (1.23), 3.813 (0.78), 3.820 (0.76), 3.830 (1.12), 3.836 (1.29), 3.849 (2.69), 3.856 (9.76), 3.861 (8.78), 3.877 (1.68), 3.882 (1.57), 4.219 (0.53), 4.249 (0.50), 4.338 (0.73), 4.371 (0.56), 6.944 (0.42), 6.957 (0.45), 6.967 (0.53), 6.983 (1.68), 7.002 (2.85), 7.012 (1.45), 7.022 (3.16), 7.033 (0.87), 7.039 (0.90), 7.046 (1.73), 7.056 (0.95), 7.061 (0.98), 7.074 (0.73), 7.084 (0.64), 7.172 (2.46), 7.185 (2.63), 7.192 (2.69), 7.215 (1.37), 7.225 (2.01), 7.237 (5.85), 7.250 (3.08), 7.268 (2.97), 7.289 (1.20), 7.298 (0.87), 7.311 (0.70), 7.321 (0.81), 7.325 (0.81), 7.338 (1.17), 7.348 (1.51), 7.361 (1.54), 7.384 (0.87), 7.396 (0.84), 7.407 (0.81), 7.412 (0.90), 7.426 (1.68), 7.430 (1.48), 7.435 (2.99), 7.444 (2.88), 7.447 (2.29), 7.461 (0.76), 7.596 (1.03), 7.604 (1.03), 7.638 (1.59), 7.646 (1.71)。
中間體195  {4-[氰基(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image563
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2.3-二氟-6-甲氧基苯基)乙腈(475 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(440 mg, 54%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.278 (0.45), 0.835 (0.89), 0.852 (1.42), 0.949 (0.97), 0.983 (0.79), 1.102 (0.87), 1.119 (1.55), 1.137 (1.76), 1.150 (3.78), 1.154 (5.01), 1.168 (7.03), 1.172 (6.82), 1.186 (6.22), 1.190 (3.70), 1.204 (6.69), 1.222 (3.36), 1.237 (2.62), 1.307 (0.63), 1.715 (0.55), 1.748 (0.71), 1.792 (0.76), 1.824 (0.68), 1.987 (7.79), 2.322 (1.08), 2.326 (1.50), 2.332 (1.05), 2.464 (1.44), 2.518 (6.69), 2.522 (5.01), 2.561 (1.10), 2.664 (1.34), 2.668 (1.68), 2.673 (1.23), 2.929 (1.65), 2.950 (1.02), 2.970 (1.55), 2.981 (1.52), 3.021 (1.05), 3.133 (0.73), 3.168 (0.47), 3.203 (0.47), 3.234 (0.68), 3.476 (1.00), 3.533 (1.99), 3.579 (10.99), 3.588 (16.00), 3.629 (2.20), 3.778 (11.15), 3.800 (3.33), 3.967 (0.45), 3.984 (0.47), 4.000 (1.00), 4.017 (2.54), 4.035 (2.62), 4.043 (1.99), 4.053 (1.29), 4.060 (2.54), 4.066 (1.29), 4.078 (1.84), 4.085 (2.99), 4.102 (2.83), 4.120 (0.97), 4.270 (0.47), 4.304 (0.63), 4.354 (0.63), 4.389 (0.39), 4.547 (0.84), 4.598 (0.55), 4.747 (2.44), 4.841 (2.47), 4.924 (0.45), 6.958 (1.29), 6.981 (1.10), 7.079 (0.87), 7.098 (1.94), 7.118 (1.39), 7.145 (0.47), 7.238 (2.28), 7.256 (6.95), 7.267 (9.23), 7.349 (0.73), 7.367 (1.68), 7.386 (1.31), 7.414 (0.39), 7.425 (1.00), 7.436 (2.62), 7.446 (1.94), 7.484 (0.50), 7.509 (0.47), 7.554 (0.84), 7.577 (1.65), 7.602 (1.52), 7.626 (0.58)。
中間體196  5-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image565
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體195 (430 mg, 756 mmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(305 mg, 63%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.18 min；MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.205 (0.52), -0.194 (0.54), 0.148 (0.54), 0.179 (0.42), 0.666 (0.64), 0.697 (0.54), 0.851 (0.78), 0.885 (0.64), 0.925 (0.64), 0.937 (0.64), 0.958 (0.40), 1.137 (0.76), 1.437 (0.83), 1.468 (0.81), 1.536 (0.44), 1.567 (0.83), 1.597 (0.52), 1.975 (0.93), 2.019 (1.41), 2.062 (0.60), 2.074 (0.68), 2.112 (0.95), 2.156 (1.13), 2.263 (0.44), 2.323 (0.78), 2.327 (1.15), 2.331 (0.85), 2.426 (0.64), 2.522 (6.68), 2.539 (3.18), 2.591 (1.59), 2.635 (1.41), 2.644 (0.78), 2.669 (2.50), 2.687 (0.70), 2.713 (1.17), 2.785 (0.52), 2.819 (1.19), 2.853 (1.07), 2.964 (0.50), 3.000 (1.45), 3.021 (0.95), 3.032 (1.93), 3.069 (0.87), 3.096 (0.74), 3.129 (1.03), 3.162 (0.50), 3.359 (2.05), 3.435 (1.51), 3.457 (1.03), 3.474 (1.09), 3.487 (1.43), 3.519 (4.53), 3.536 (1.01), 3.563 (16.00), 3.571 (12.14), 3.635 (0.70), 3.725 (1.21), 3.748 (1.33), 3.765 (0.60), 3.785 (15.66), 3.792 (7.75), 3.799 (3.60), 3.824 (0.50), 4.110 (0.44), 4.198 (0.56), 4.233 (0.66), 4.319 (0.62), 4.348 (0.46), 6.855 (1.51), 6.865 (1.57), 6.879 (1.49), 6.983 (1.01), 7.002 (2.19), 7.022 (1.51), 7.032 (1.11), 7.051 (0.72), 7.184 (2.76), 7.203 (2.54), 7.228 (7.69), 7.239 (7.12), 7.264 (1.11), 7.282 (1.41), 7.301 (0.72), 7.329 (0.54), 7.351 (1.37), 7.372 (1.45), 7.381 (1.15), 7.394 (2.09), 7.403 (0.97), 7.419 (1.43), 7.433 (1.61), 7.439 (2.37), 7.445 (2.37), 7.473 (1.15), 7.497 (0.46), 7.603 (1.75), 7.639 (1.29), 7.648 (1.21)。
中間體197  {4-[氰基(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image567
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(3.5-二氟-2-甲氧基苯基)乙腈(475 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(439 mg, 54%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.444 (0.53), 0.454 (0.53), 0.835 (0.59), 0.852 (0.99), 0.934 (0.75), 0.963 (0.66), 1.083 (0.68), 1.112 (3.14), 1.116 (2.74), 1.130 (6.06), 1.133 (6.32), 1.147 (3.26), 1.152 (6.90), 1.154 (6.29), 1.163 (6.69), 1.172 (10.56), 1.180 (15.43), 1.190 (6.14), 1.196 (13.10), 1.198 (8.77), 1.214 (5.40), 1.237 (1.79), 1.441 (0.41), 1.463 (0.69), 1.474 (0.66), 1.496 (0.60), 1.528 (0.45), 1.712 (0.77), 1.734 (1.19), 1.761 (0.71), 1.987 (16.00), 2.348 (0.68), 2.371 (0.57), 2.410 (0.83), 2.444 (0.96), 2.518 (3.47), 2.522 (2.48), 2.534 (1.35), 2.724 (1.37), 2.764 (1.13), 2.816 (0.41), 2.927 (1.74), 2.954 (1.50), 2.988 (1.13), 3.020 (0.44), 3.109 (0.44), 3.140 (0.78), 3.171 (0.51), 3.220 (0.83), 3.242 (0.57), 3.257 (0.95), 3.270 (0.92), 3.283 (0.56), 3.563 (2.72), 3.588 (13.40), 3.616 (0.44), 3.630 (2.62), 3.634 (2.62), 3.655 (7.46), 3.660 (7.58), 3.674 (0.42), 3.770 (8.71), 3.776 (8.74), 3.783 (0.84), 3.831 (3.43), 3.835 (6.08), 3.840 (3.88), 3.974 (1.35), 3.984 (0.89), 3.993 (2.84), 3.999 (1.71), 4.002 (1.07), 4.006 (0.86), 4.010 (2.60), 4.017 (4.50), 4.024 (2.03), 4.028 (1.32), 4.034 (4.98), 4.041 (3.19), 4.050 (2.80), 4.052 (2.71), 4.059 (5.07), 4.068 (2.59), 4.076 (4.74), 4.086 (0.99), 4.093 (1.50), 4.281 (0.54), 4.314 (0.53), 4.343 (0.60), 4.378 (0.56), 4.643 (2.05), 4.820 (1.61), 5.562 (0.47), 6.717 (0.75), 6.739 (0.71), 6.885 (0.78), 6.908 (0.77), 7.126 (0.48), 7.147 (0.50), 7.181 (0.90), 7.200 (2.23), 7.219 (1.79), 7.270 (2.71), 7.288 (1.70), 7.325 (1.40), 7.340 (9.41), 7.347 (3.85), 7.355 (3.74), 7.377 (1.58), 7.397 (1.86), 7.409 (1.19), 7.418 (2.08), 7.430 (3.37), 7.435 (2.74), 7.442 (4.08), 7.451 (4.12), 7.458 (3.49), 7.463 (1.91), 7.468 (2.18), 7.476 (1.31), 7.490 (0.72), 7.498 (1.19), 7.506 (0.77), 7.512 (0.68), 7.520 (1.19), 7.527 (0.77), 7.533 (0.69), 7.541 (1.10), 7.549 (0.68), 7.563 (0.59), 7.571 (0.59)。
中間體198  5-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image569
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體197 (430 mg, 756 mmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(265 mg, 63%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.299 (0.60), -0.287 (0.63), 0.275 (0.48), 0.648 (0.74), 0.677 (0.71), 0.742 (0.63), 0.774 (0.57), 0.900 (0.54), 0.912 (0.54), 1.121 (0.46), 1.245 (0.57), 1.368 (0.51), 1.451 (0.94), 1.478 (0.80), 1.977 (1.05), 2.020 (1.20), 2.140 (0.97), 2.183 (1.14), 2.322 (1.11), 2.326 (1.51), 2.332 (1.08), 2.336 (0.51), 2.358 (0.43), 2.518 (5.86), 2.522 (3.90), 2.539 (1.48), 2.551 (1.20), 2.594 (0.94), 2.664 (2.36), 2.668 (1.88), 2.673 (1.20), 2.706 (1.22), 2.811 (0.83), 2.844 (1.54), 2.876 (0.80), 2.961 (0.65), 2.974 (0.60), 2.992 (0.63), 3.030 (0.68), 3.056 (1.34), 3.092 (0.74), 3.128 (0.65), 3.177 (0.54), 3.189 (0.54), 3.207 (0.65), 3.218 (0.63), 3.284 (2.85), 3.304 (1.14), 3.399 (0.46), 3.419 (0.83), 3.478 (1.79), 3.504 (1.42), 3.533 (1.00), 3.566 (16.00), 3.575 (8.88), 3.610 (0.54), 3.757 (6.63), 3.778 (2.82), 3.781 (2.82), 3.798 (1.71), 4.211 (0.57), 4.242 (0.54), 4.352 (0.57), 4.383 (0.54), 6.473 (0.68), 6.498 (0.65), 6.989 (0.83), 7.022 (1.62), 7.041 (2.73), 7.061 (1.82), 7.167 (2.51), 7.186 (1.96), 7.207 (1.11), 7.225 (1.88), 7.247 (1.74), 7.266 (3.39), 7.280 (3.10), 7.288 (1.14), 7.297 (3.22), 7.309 (1.00), 7.317 (2.22), 7.324 (0.83), 7.339 (1.05), 7.347 (1.22), 7.362 (0.94), 7.371 (0.94), 7.379 (0.77), 7.393 (0.71), 7.400 (1.28), 7.409 (1.14), 7.431 (3.19), 7.435 (3.25), 7.442 (1.94), 7.448 (1.62), 7.627 (1.40), 7.672 (1.74), 7.697 (0.51)。
中間體199  {4-[氰基(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image571
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(4.5-二氟-2-甲氧基苯基)乙腈(475 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(413 mg, 50%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.852 (0.49), 0.922 (0.48), 0.952 (0.45), 1.089 (0.49), 1.114 (1.89), 1.132 (3.60), 1.150 (2.24), 1.154 (6.09), 1.172 (13.22), 1.176 (4.14), 1.190 (6.66), 1.194 (7.56), 1.211 (3.28), 1.237 (1.04), 1.420 (0.43), 1.432 (0.43), 1.698 (0.91), 1.728 (0.87), 1.987 (6.55), 2.310 (0.51), 2.391 (0.49), 2.410 (0.48), 2.423 (0.65), 2.463 (1.31), 2.518 (3.23), 2.522 (2.23), 2.689 (0.85), 2.729 (0.73), 2.979 (0.62), 3.125 (0.51), 3.216 (0.54), 3.530 (0.94), 3.566 (2.52), 3.586 (16.00), 3.699 (11.41), 3.760 (3.60), 3.770 (4.68), 3.979 (0.99), 3.996 (1.11), 4.017 (1.75), 4.021 (0.97), 4.034 (2.41), 4.038 (1.28), 4.048 (2.01), 4.052 (3.05), 4.062 (1.41), 4.066 (2.03), 4.070 (2.60), 4.079 (1.16), 4.088 (0.96), 4.259 (0.40), 4.607 (0.54), 4.805 (0.43), 7.023 (0.42), 7.050 (0.59), 7.072 (0.45), 7.157 (0.53), 7.176 (1.16), 7.193 (1.13), 7.215 (0.65), 7.243 (0.60), 7.264 (1.96), 7.288 (1.93), 7.302 (0.97), 7.308 (0.85), 7.321 (1.31), 7.338 (6.71), 7.345 (2.55), 7.351 (2.88), 7.373 (0.96), 7.392 (0.90), 7.407 (0.88), 7.426 (1.50), 7.432 (1.50), 7.438 (1.25), 7.444 (2.54), 7.450 (1.99), 7.457 (1.19), 7.464 (0.88), 7.472 (0.96), 7.478 (1.04), 7.492 (0.43)。
中間體200  5-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image573
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體199 (410 mg, 721 µmol)在製備型HPLC (方法6)之後得到標題化合物(282 mg, 71%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 527 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.340 (0.42), -0.317 (0.69), -0.306 (0.74), -0.283 (0.44), 0.293 (0.65), 0.316 (0.44), 0.633 (0.83), 0.668 (0.83), 0.685 (0.90), 0.718 (0.74), 0.913 (0.42), 0.934 (0.90), 0.945 (0.86), 0.968 (0.62), 1.087 (0.46), 1.144 (0.49), 1.177 (0.74), 1.210 (0.44), 1.317 (0.65), 1.404 (0.90), 1.437 (1.46), 1.472 (0.92), 1.904 (0.42), 1.926 (1.16), 1.947 (0.55), 1.969 (1.29), 2.112 (1.27), 2.156 (1.57), 2.293 (0.42), 2.304 (0.58), 2.323 (0.95), 2.327 (1.32), 2.331 (1.09), 2.349 (0.46), 2.472 (2.43), 2.630 (1.73), 2.673 (2.47), 2.805 (0.53), 2.831 (1.23), 2.863 (1.32), 2.890 (1.18), 2.907 (0.72), 2.918 (0.79), 3.018 (1.71), 3.055 (0.69), 3.084 (0.53), 3.115 (0.90), 3.153 (1.13), 3.165 (0.92), 3.183 (1.09), 3.194 (1.11), 3.272 (3.03), 3.310 (0.90), 3.364 (2.89), 3.404 (1.13), 3.477 (2.34), 3.512 (1.69), 3.546 (16.00), 3.564 (9.71), 3.575 (10.27), 3.719 (14.80), 3.770 (4.76), 3.776 (3.56), 4.182 (0.74), 4.217 (0.69), 4.322 (0.72), 4.356 (0.65), 6.794 (0.86), 6.818 (1.02), 6.824 (1.06), 6.848 (0.90), 7.012 (1.36), 7.031 (3.01), 7.050 (1.99), 7.127 (1.25), 7.145 (1.76), 7.153 (1.57), 7.160 (1.97), 7.171 (4.35), 7.190 (2.80), 7.203 (1.46), 7.253 (1.60), 7.272 (4.67), 7.285 (3.56), 7.303 (4.69), 7.324 (1.94), 7.338 (1.60), 7.357 (3.26), 7.429 (2.40), 7.437 (3.33), 7.444 (2.89), 7.450 (2.64), 7.467 (0.83), 7.594 (1.85), 7.633 (2.08)。
中間體201  {4-[[2-(苄基氧基)苯基](氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image575
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (10 g, 25.9 mmol)及([2-(苄基氧基)苯基]乙腈(11.6 g, 51.9 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(14.01 g, 89%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.815 (0.41), 0.960 (1.59), 0.978 (3.35), 0.995 (1.65), 1.025 (0.70), 1.043 (1.61), 1.057 (1.75), 1.061 (1.54), 1.075 (0.93), 1.080 (1.59), 1.098 (0.70), 1.154 (4.17), 1.172 (8.09), 1.191 (4.03), 1.575 (0.45), 1.611 (0.45), 1.988 (16.00), 2.331 (1.07), 2.366 (0.91), 2.403 (0.86), 2.518 (6.91), 2.523 (4.56), 2.673 (1.00), 2.924 (0.50), 2.955 (0.70), 2.989 (0.45), 3.074 (0.48), 3.238 (0.88), 3.274 (0.66), 3.568 (5.14), 3.715 (0.50), 3.726 (0.61), 3.744 (0.54), 3.832 (0.43), 3.858 (0.54), 3.876 (0.50), 4.000 (1.20), 4.018 (3.67), 4.035 (3.60), 4.053 (1.25), 4.623 (0.75), 4.760 (0.43), 4.969 (0.97), 4.998 (0.77), 5.088 (0.57), 5.109 (0.93), 5.121 (0.45), 5.142 (0.57), 5.152 (0.57), 7.027 (0.97), 7.047 (1.45), 7.066 (0.91), 7.117 (1.97), 7.136 (1.29), 7.186 (1.02), 7.207 (1.75), 7.231 (0.95), 7.239 (1.07), 7.255 (1.75), 7.261 (1.68), 7.274 (1.36), 7.280 (1.65), 7.301 (0.88), 7.337 (1.43), 7.343 (1.45), 7.353 (2.24), 7.363 (3.13), 7.381 (2.63), 7.402 (2.31), 7.420 (2.45), 7.434 (2.29), 7.445 (1.43), 7.452 (1.61), 7.473 (1.00), 7.496 (0.97), 7.514 (0.82)。
中間體202  5-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image577
在氬下，向中間體201 (880 mg, 1.55 mmol)於甲醇(25 ml)中之溶液中添加幾滴3M鹽酸(水溶液)且添加木炭載鈀(10%, 17 mg)。使用氫沖洗反應液。將反應液在正氫壓及室溫下攪拌3h。過濾反應液且在減壓下濃縮濾液並得到標題化合物(623 mg, 80%)，其未經進一步純化即使用。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.083 (0.73), 0.105 (0.47), 0.713 (1.20), 0.746 (1.04), 0.798 (0.41), 0.814 (0.60), 0.821 (0.50), 1.035 (1.23), 1.052 (1.96), 1.070 (1.10), 1.231 (0.41), 1.315 (0.54), 1.411 (1.64), 1.497 (0.76), 1.878 (0.44), 1.907 (0.57), 1.924 (0.60), 1.937 (0.57), 1.960 (1.42), 1.980 (0.69), 2.003 (1.48), 2.067 (0.73), 2.111 (0.85), 2.224 (0.50), 2.268 (0.41), 2.379 (0.41), 2.518 (8.52), 2.523 (5.87), 2.565 (1.80), 2.608 (1.26), 2.825 (0.69), 2.858 (1.14), 2.878 (0.73), 2.896 (0.69), 2.955 (0.92), 2.977 (1.29), 3.008 (1.07), 3.044 (1.10), 3.078 (0.92), 3.113 (0.63), 3.146 (0.54), 3.165 (16.00), 3.221 (3.79), 3.559 (10.04), 3.600 (0.63), 4.132 (0.60), 4.163 (0.60), 4.317 (0.76), 4.346 (0.73), 6.661 (0.57), 6.680 (0.69), 6.709 (0.50), 6.730 (0.95), 6.753 (0.85), 6.772 (0.66), 6.797 (1.36), 6.808 (2.65), 6.828 (4.13), 6.842 (2.30), 6.983 (1.64), 7.003 (3.53), 7.022 (2.59), 7.036 (1.29), 7.057 (1.10), 7.093 (1.77), 7.118 (4.26), 7.141 (3.72), 7.160 (2.18), 7.184 (1.99), 7.206 (2.30), 7.233 (1.96), 7.250 (0.95), 7.271 (0.47), 7.298 (1.26), 7.317 (2.08), 7.338 (1.80), 7.350 (1.77), 7.358 (1.83), 7.370 (1.42), 7.423 (3.28), 7.429 (3.76), 7.437 (3.16), 7.447 (1.77), 7.472 (0.69), 7.490 (0.92), 7.519 (1.17), 7.575 (1.74), 7.598 (1.33), 9.236 (1.48), 9.413 (0.76), 9.509 (0.92), 9.527 (0.95)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(550 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (194 mg，參見中間體203)及非對映異構體2 (180 mg，參見中間體204)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µm，250×30mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：33%B；流速：100.0 ml/min，溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在280nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µm，100×4.6mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：38%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在280nm下。
中間體203及中間體204  (5R)-5-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體203  5-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體202。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體202): Rt = 1.20 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+1.7° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.058 (16.00), 2.469 (0.60), 2.473 (0.44), 3.393 (0.56), 3.509 (1.44), 4.144 (1.63), 6.778 (0.49), 6.954 (0.57), 6.973 (0.42), 7.070 (0.66), 7.092 (0.58), 7.373 (0.46)。
中間體204  5-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體202。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體202): Rt = 2.24 min, e.e.：98.4%。 旋光度(方法OR1)：+50.4° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.518 (0.72), 2.522 (0.54), 3.221 (0.74), 3.568 (1.22), 4.190 (1.60), 6.820 (0.53), 6.840 (0.47), 7.207 (0.47), 7.317 (0.48), 7.430 (0.55), 7.438 (0.44)。
中間體205  5-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image579
將中間體204 (50 mg, 105 µmol)、2-溴-1,1-二氟乙烷(30.4 mg, 210 µmol)及碳酸銫(68.4 mg, 210 µmol)於DMF (1 ml)中之混合物在80℃下加熱16h。過濾反應液且在製備型HPLC (方法6)之後獲得標題化合物(41 mg, 69%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.359 (0.42), 0.380 (0.75), 0.390 (0.75), 0.411 (0.47), 0.787 (1.00), 0.818 (0.92), 0.856 (0.64), 0.878 (0.92), 0.890 (0.92), 0.912 (0.61), 0.923 (0.50), 1.143 (1.14), 1.232 (0.69), 1.294 (0.42), 1.327 (0.67), 1.425 (1.39), 1.457 (1.11), 1.923 (0.78), 1.967 (0.94), 2.009 (1.31), 2.052 (1.47), 2.337 (0.78), 2.345 (1.14), 2.388 (0.92), 2.518 (16.00), 2.523 (12.50), 2.540 (5.11), 2.616 (1.39), 2.644 (1.81), 2.678 (0.83), 2.688 (1.67), 2.809 (0.67), 2.838 (1.14), 2.877 (0.75), 2.908 (1.06), 2.917 (1.22), 2.947 (1.22), 2.964 (0.69), 3.102 (1.44), 3.133 (1.06), 3.164 (0.67), 3.249 (4.61), 3.281 (1.22), 3.312 (2.61), 3.385 (1.78), 3.396 (1.81), 3.414 (1.42), 3.424 (1.08), 3.436 (0.94), 3.445 (0.67), 3.466 (0.83), 3.479 (0.78), 3.500 (0.47), 3.566 (10.86), 3.786 (0.89), 4.133 (1.25), 4.168 (1.22), 4.253 (1.03), 4.260 (1.17), 4.269 (0.94), 4.282 (1.39), 4.290 (1.97), 4.296 (2.08), 4.305 (1.44), 4.326 (1.47), 4.356 (0.56), 6.270 (0.50), 6.279 (1.03), 6.287 (0.53), 6.407 (1.00), 6.415 (1.97), 6.423 (1.03), 6.551 (0.89), 6.559 (0.53), 6.737 (1.44), 6.757 (1.75), 6.970 (0.58), 6.988 (1.19), 7.006 (0.69), 7.046 (1.22), 7.063 (5.00), 7.084 (4.22), 7.158 (2.86), 7.178 (4.11), 7.237 (0.92), 7.257 (2.53), 7.267 (2.86), 7.276 (2.36), 7.286 (4.31), 7.306 (3.25), 7.329 (3.03), 7.346 (2.33), 7.350 (2.33), 7.433 (3.94), 7.440 (3.31), 7.450 (2.39), 7.478 (1.39), 7.496 (2.14), 7.514 (0.97), 7.567 (2.08), 7.575 (2.14), 7.658 (1.17)。
中間體206  5-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image581
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體204 (50 mg, 105 µmol)及三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯(24.4 mg, 105 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(56 mg, 90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.041 (1.99), 0.289 (0.56), 0.722 (0.75), 0.752 (0.70), 0.826 (0.68), 0.837 (0.66), 0.859 (0.41), 1.028 (16.00), 1.065 (0.63), 1.232 (0.43), 1.282 (0.81), 1.316 (0.88), 1.851 (0.66), 1.876 (1.72), 1.895 (0.84), 1.922 (1.11), 2.243 (1.58), 2.247 (1.47), 2.252 (1.04), 2.285 (0.66), 2.438 (6.24), 2.443 (3.77), 2.582 (1.83), 2.590 (1.56), 2.594 (1.08), 2.625 (1.24), 2.702 (0.81), 2.739 (0.52), 2.772 (0.90), 2.799 (0.66), 2.826 (0.52), 2.862 (1.97), 2.871 (0.99), 3.028 (0.43), 3.059 (0.79), 3.089 (0.47), 3.194 (3.75), 3.330 (1.36), 3.486 (8.25), 4.052 (0.86), 4.087 (0.84), 4.113 (1.36), 4.622 (0.59), 4.645 (1.36), 4.671 (1.69), 4.694 (1.27), 4.718 (0.75), 4.740 (0.50), 6.691 (1.13), 6.707 (1.29), 6.936 (0.45), 6.954 (0.88), 6.973 (0.52), 7.009 (0.93), 7.029 (3.16), 7.042 (1.45), 7.051 (2.55), 7.077 (2.19), 7.096 (3.01), 7.180 (2.35), 7.199 (3.66), 7.219 (1.94), 7.256 (1.88), 7.275 (2.42), 7.295 (0.75), 7.356 (2.80), 7.363 (2.33), 7.372 (1.65), 7.396 (1.02), 7.415 (1.56), 7.432 (0.68), 7.507 (1.63), 7.514 (1.63), 7.590 (0.97)。
中間體207  5-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image583
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體204 (50 mg, 105 µmol)及(2S)-甲烷磺酸2-甲氧基丙基酯(17.7 mg, 105 µmol，其合成可參見US2019/77784)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(48 mg, 79%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.419 (0.46), 0.428 (0.42), 0.787 (0.57), 0.821 (0.50), 0.921 (0.51), 0.931 (0.64), 1.149 (0.42), 1.163 (4.50), 1.178 (7.71), 1.193 (6.15), 1.218 (0.57), 1.479 (0.72), 1.511 (0.73), 1.922 (0.55), 1.966 (0.73), 1.978 (0.84), 2.022 (0.90), 2.283 (0.73), 2.327 (1.05), 2.332 (0.50), 2.518 (1.85), 2.523 (1.36), 2.636 (1.10), 2.669 (0.59), 2.679 (1.06), 2.850 (0.42), 2.883 (0.75), 2.917 (0.62), 2.926 (0.66), 2.939 (0.55), 2.948 (0.61), 2.957 (0.66), 2.966 (0.57), 3.143 (0.62), 3.159 (2.75), 3.172 (3.12), 3.235 (0.50), 3.254 (11.58), 3.297 (3.76), 3.308 (2.29), 3.325 (16.00), 3.351 (1.03), 3.365 (0.61), 3.413 (0.73), 3.425 (0.79), 3.441 (0.55), 3.453 (0.50), 3.481 (0.44), 3.498 (0.64), 3.568 (6.75), 3.618 (0.53), 3.629 (0.70), 3.634 (0.97), 3.644 (0.97), 3.649 (0.88), 3.659 (0.66), 3.806 (0.62), 3.811 (0.83), 3.819 (0.59), 3.826 (0.79), 3.836 (1.14), 3.845 (0.75), 3.851 (0.90), 3.942 (0.94), 3.951 (0.94), 3.967 (0.68), 3.977 (0.62), 4.018 (0.53), 4.026 (0.55), 4.043 (0.46), 4.052 (0.42), 4.100 (1.06), 4.113 (0.92), 4.126 (0.59), 4.138 (0.75), 6.719 (0.88), 6.736 (1.03), 6.901 (0.42), 6.919 (0.84), 6.937 (0.50), 6.979 (1.17), 6.992 (2.09), 7.002 (1.32), 7.012 (2.39), 7.167 (1.78), 7.187 (2.37), 7.199 (0.62), 7.203 (0.68), 7.222 (2.02), 7.241 (1.43), 7.270 (0.90), 7.273 (0.99), 7.281 (1.69), 7.292 (1.72), 7.300 (2.64), 7.308 (1.01), 7.312 (0.92), 7.319 (1.41), 7.332 (0.75), 7.337 (0.86), 7.347 (1.08), 7.355 (1.03), 7.425 (0.46), 7.434 (2.86), 7.441 (2.29), 7.450 (1.63), 7.480 (0.83), 7.498 (1.30), 7.516 (0.55), 7.553 (1.32), 7.559 (1.34), 7.634 (0.88)。
中間體208  5-{2-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]苯基}-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image585
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體204 (50 mg, 105 µmol)及(R)-(-)-甲基縮水甘油基醚(9.4 µl, 100 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(48 mg, 77%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.406 (0.50), 0.778 (0.66), 0.811 (0.61), 0.855 (0.61), 0.866 (0.57), 1.154 (0.77), 1.479 (0.79), 1.512 (0.59), 1.956 (0.50), 2.000 (0.57), 2.065 (0.86), 2.108 (0.97), 2.331 (0.57), 2.349 (0.70), 2.392 (0.59), 2.518 (3.47), 2.522 (2.09), 2.539 (0.55), 2.639 (1.16), 2.673 (0.70), 2.682 (1.03), 2.832 (0.70), 2.870 (0.48), 2.888 (0.50), 2.908 (0.83), 2.917 (0.70), 2.927 (0.64), 3.096 (0.40), 3.127 (0.72), 3.158 (0.44), 3.183 (0.48), 3.190 (1.10), 3.230 (3.97), 3.236 (9.15), 3.259 (1.03), 3.290 (16.00), 3.390 (2.22), 3.404 (2.17), 3.420 (2.81), 3.433 (2.85), 3.506 (0.72), 3.518 (0.79), 3.535 (0.79), 3.564 (7.88), 3.780 (0.40), 3.798 (1.12), 3.808 (1.25), 3.819 (0.79), 3.825 (0.81), 3.944 (2.79), 3.962 (1.56), 4.118 (0.59), 4.154 (0.79), 5.126 (1.25), 5.139 (1.23), 5.163 (1.95), 5.175 (1.89), 6.690 (1.01), 6.707 (1.10), 6.912 (0.79), 6.931 (0.46), 6.971 (2.85), 6.991 (3.45), 7.007 (0.92), 7.153 (1.95), 7.173 (2.68), 7.194 (0.59), 7.214 (1.67), 7.233 (1.21), 7.267 (1.08), 7.274 (1.82), 7.286 (1.89), 7.293 (2.92), 7.313 (1.54), 7.331 (0.86), 7.340 (1.05), 7.348 (0.99), 7.428 (2.46), 7.435 (2.09), 7.445 (1.49), 7.478 (0.86), 7.497 (1.38), 7.515 (0.61), 7.540 (1.36), 7.546 (1.38), 7.634 (0.83)。
中間體209  5-[2-(環丙基甲氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image587
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體204 (75 mg, 157 µmol)及溴甲基)環丙烷(15 µl, 160 µmol)在後處理之後得到標題化合物(85 mg)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.281 (2.50), 0.293 (3.20), 0.307 (2.62), 0.432 (0.58), 0.462 (1.02), 0.486 (0.70), 0.517 (1.86), 0.522 (1.86), 0.543 (4.16), 0.563 (2.69), 0.785 (1.15), 0.818 (0.90), 0.984 (0.64), 1.006 (1.02), 1.039 (0.64), 1.137 (1.73), 1.192 (0.83), 1.211 (0.90), 1.229 (1.09), 1.254 (0.70), 1.291 (0.64), 1.386 (0.58), 1.427 (0.45), 1.465 (1.28), 1.501 (0.96), 1.902 (0.96), 1.945 (1.15), 2.009 (1.54), 2.053 (1.79), 2.301 (1.28), 2.331 (2.82), 2.344 (1.22), 2.518 (16.00), 2.522 (9.54), 2.563 (0.83), 2.584 (2.43), 2.627 (1.98), 2.673 (2.75), 2.912 (0.70), 2.941 (1.28), 2.979 (1.28), 2.992 (1.54), 2.999 (1.28), 3.010 (1.15), 3.019 (1.41), 3.126 (0.70), 3.157 (1.22), 3.187 (0.70), 3.224 (1.02), 3.235 (0.70), 3.250 (1.28), 3.280 (8.26), 3.378 (0.77), 3.410 (0.64), 3.440 (1.41), 3.454 (1.41), 3.467 (1.22), 3.480 (0.96), 3.519 (1.86), 3.538 (1.60), 3.572 (12.54), 3.735 (0.77), 3.761 (2.11), 3.779 (3.84), 3.797 (2.30), 3.808 (1.79), 3.826 (1.86), 3.847 (1.22), 3.874 (0.38), 4.080 (0.96), 4.113 (1.09), 4.165 (0.58), 6.742 (1.66), 6.762 (1.98), 6.882 (0.70), 6.901 (1.47), 6.919 (0.96), 6.941 (2.94), 6.963 (4.80), 6.975 (2.11), 6.983 (1.47), 7.179 (3.78), 7.198 (5.31), 7.214 (1.60), 7.240 (1.92), 7.260 (2.43), 7.279 (3.90), 7.298 (4.67), 7.318 (2.37), 7.345 (1.60), 7.353 (1.92), 7.363 (1.86), 7.438 (5.31), 7.445 (4.22), 7.455 (2.62), 7.464 (1.98), 7.483 (2.30), 7.502 (1.09), 7.571 (2.37), 7.640 (1.60)。
中間體210  5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image589
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體202 (75 mg, 157 µmol)及溴環丙烷(67 µl, 840 µmol)在二氧化矽層析(DCM:甲醇)之後得到標題化合物(149 mg, 62%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(145 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (62 mg，參見中間體211)及非對映異構體2 (44 mg，參見中間體212)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR  8µm，250×30mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：30%B；流速：100.0 ml/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在220nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µm，100×4.6mm；溶析液A：CO2，溶析液B：乙醇；等度：30%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在220nm下。
中間體211及中間體212  (5R)-5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體211  5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體210。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體210): Rt = 2.26 min, e.e.：97.1%。 旋光度(方法OR1)：-29.3° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.647 (0.56), 0.661 (0.65), 0.925 (0.52), 1.066 (16.00), 2.476 (0.59), 2.498 (1.61), 2.573 (0.44), 2.616 (0.41), 3.130 (0.42), 3.400 (0.50), 3.505 (2.37), 4.152 (1.12), 6.921 (0.78), 6.940 (0.54), 6.974 (0.48), 7.037 (0.73), 7.056 (0.57), 7.122 (0.44), 7.210 (0.68), 7.229 (1.12), 7.321 (0.46), 7.343 (0.46), 7.380 (0.41), 7.547 (0.44), 7.553 (0.45)。
中間體212  5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 5-[2-(環丙基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體210。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體210): Rt = 3.48 min, e.e.：99.6%。 旋光度(方法OR1): -+53.6° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.539 (1.83), 3.221 (0.69), 3.565 (1.46), 4.196 (1.21), 7.202 (0.43), 7.221 (0.62), 7.290 (0.75), 7.314 (0.46), 7.334 (0.70), 7.353 (0.46), 7.432 (0.57), 7.438 (0.45)。
中間體213  4-[氰基(2-甲氧基苯基)甲基]-4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image591
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙亞基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(14.0 g, 52.0 mmol)及(2-甲氧基苯基)乙腈(15.3 g, 104 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(18.61 g, 86%)。
中間體214  7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image593
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體213 (27.6 g, 66.3 mmol)在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(17.1 g, 69%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(17,210 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (8,860 mg，參見中間體214)及非對映異構體2 (10,280 mg，參見中間體215)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil NR  8µm，250×30mm；溶析液A：CO2，溶析液B：甲醇；等度：28%B；流速：100.0 ml/min溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：在220nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil NR 5µm，100×4.6mm；溶析液A：CO2，溶析液B：甲醇；等度：28%B；流速：4.0 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；MWD：在220nm下。
中間體215及中間體216  (7R)-7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (7S)-7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體215  7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體214。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體214): Rt = 1.62 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-44.9° (甲醇)。
中間體216  7-(2-甲氧基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體214。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體214): Rt = 2.09 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+34.4° (甲醇)。
中間體217  5-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image595
在-78℃下，向中間體217 (1.80 g, 4.81 mmol)於DCM (32 ml)中之溶液中添加三溴化硼(9.6 ml，於DCM中之1M溶液，9.6 mmol)。將反應液在-78℃下攪拌2h，然後在室溫下攪拌3h。添加另一部分之三溴化硼(2 ml，於DCM中之1M溶液，2 mmol)且將反應液在室溫下攪拌16h。使用水稀釋反應液並使用DCM萃取。經由疏水性過濾器過濾合併之有機物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(1.7g)，其未經進一步純化即使用。
中間體218  7-(2-羥基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image597
向中間體217於THF (50 ml)中之懸浮液中添加二碳酸二-第三丁基酯(2.26 g, 10.4 mmol)及三乙胺(2.9 ml, 21 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(253 mg, 2.07 mmol)。將反應液在室溫下攪拌3h。使用水稀釋反應液並使用DCM萃取。經由疏水性過濾器過濾合併之有機物並在減壓下濃縮以得到標題化合物(2.2g, 88%)，其未經進一步純化即使用。
中間體219  7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image599
將中間體218 (800 mg, 105 µmol)、2-溴-1,1-二氟乙烷(30.4 mg, 210 µmol)及碳酸鉀(1.23 g, 8.88 mmol)於DMF (10 ml)中之混合物在100℃下加熱16h。使用水稀釋反應液並使用DCM萃取。經由疏水性過濾器過濾合併之有機物並在減壓下濃縮以在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到標題化合物(850 mg, 89%)。
中間體220  5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image601
使用如中間體50所闡述之類似方法：利用中間體219 (850 mg, 1.97 mmol)得到標題化合物(600 mg, 92%)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.081 (0.57), 1.099 (0.47), 1.185 (0.68), 1.217 (0.56), 1.232 (0.52), 1.301 (2.68), 1.338 (0.66), 1.352 (0.54), 1.386 (0.43), 1.399 (0.57), 1.417 (0.53), 1.430 (0.55), 1.478 (0.52), 1.952 (1.26), 1.967 (1.92), 1.983 (1.32), 1.998 (0.42), 2.034 (0.72), 2.048 (0.60), 2.077 (0.85), 2.091 (0.76), 2.446 (0.70), 2.518 (1.97), 2.523 (1.39), 2.541 (1.48), 2.552 (1.56), 2.575 (2.17), 2.665 (0.74), 2.669 (0.96), 2.673 (0.90), 2.702 (0.48), 3.122 (0.47), 3.128 (0.54), 3.138 (0.55), 3.147 (0.61), 3.155 (0.47), 3.165 (0.49), 3.173 (0.46), 3.204 (0.47), 3.216 (0.71), 3.242 (16.00), 3.264 (0.60), 3.444 (1.32), 3.464 (2.22), 3.487 (2.00), 3.502 (2.52), 3.518 (1.13), 3.765 (5.60), 3.772 (0.91), 3.967 (0.60), 3.982 (1.46), 3.997 (1.36), 4.013 (0.53), 5.759 (3.13), 6.903 (0.47), 6.913 (0.50), 6.921 (0.96), 6.932 (0.74), 6.940 (0.60), 6.974 (0.88), 6.993 (1.50), 7.010 (0.77), 7.195 (0.54), 7.199 (0.86), 7.216 (2.39), 7.234 (1.84), 7.238 (1.23), 7.599 (0.87)。
中間體221  5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image603
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體220 (115 mg, 346 µmol)與(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙酸(97.2 mg, 415 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(50 mg, 25%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.152 (0.45), 1.420 (0.52), 1.452 (0.48), 1.912 (1.00), 1.928 (1.81), 1.943 (1.74), 1.958 (0.83), 2.046 (0.55), 2.089 (0.63), 2.346 (0.43), 2.518 (0.72), 2.523 (0.49), 2.597 (0.80), 2.641 (0.68), 2.883 (0.50), 3.137 (0.42), 3.202 (6.05), 3.238 (2.01), 3.257 (11.23), 3.276 (0.75), 3.306 (0.54), 3.332 (16.00), 3.395 (0.56), 3.408 (0.70), 3.422 (0.49), 3.441 (1.10), 3.457 (1.66), 3.472 (1.89), 3.487 (2.23), 3.502 (1.05), 3.528 (0.41), 3.928 (0.46), 3.936 (0.41), 3.944 (0.50), 3.951 (0.87), 3.967 (0.72), 3.974 (0.46), 3.990 (0.72), 4.006 (0.46), 4.014 (0.45), 4.025 (0.42), 4.145 (0.42), 6.727 (0.59), 6.744 (0.70), 6.909 (0.48), 6.961 (0.52), 6.980 (2.22), 6.989 (0.68), 7.000 (1.74), 7.008 (0.66), 7.175 (1.24), 7.195 (1.95), 7.219 (1.11), 7.238 (0.81), 7.259 (0.56), 7.263 (0.58), 7.286 (1.28), 7.305 (1.79), 7.326 (1.24), 7.341 (0.64), 7.350 (0.62), 7.429 (1.72), 7.436 (1.39), 7.445 (1.00), 7.477 (0.56), 7.495 (0.89), 7.555 (0.86), 7.560 (0.88), 7.641 (0.49)。
中間體222  {4-[氰基(2-乙氧基苯基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image605
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (500 mg, 1.30 mmol)及(2-乙氧基苯基)乙腈(418 mg, 2.59 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(366 mg, 46%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.112 (1.63), 1.130 (3.72), 1.147 (1.80), 1.154 (4.66), 1.160 (1.94), 1.164 (0.86), 1.172 (9.61), 1.178 (4.22), 1.182 (1.79), 1.184 (1.71), 1.190 (5.05), 1.196 (2.44), 1.202 (2.83), 1.215 (1.93), 1.220 (1.46), 1.232 (0.93), 1.312 (0.90), 1.326 (0.97), 1.343 (0.49), 1.988 (16.00), 2.427 (0.44), 2.518 (3.60), 2.523 (2.40), 3.461 (0.62), 3.571 (2.59), 3.583 (1.76), 3.970 (0.52), 3.987 (0.66), 3.992 (0.61), 3.999 (1.47), 4.010 (0.73), 4.017 (4.04), 4.029 (0.61), 4.035 (4.08), 4.047 (1.06), 4.053 (1.67), 4.062 (1.09), 4.066 (1.41), 4.080 (0.83), 4.085 (1.18), 7.036 (0.76), 7.056 (1.74), 7.076 (1.42), 7.128 (0.69), 7.147 (0.50), 7.217 (0.60), 7.236 (0.70), 7.306 (0.51), 7.326 (1.16), 7.345 (1.27), 7.363 (0.72), 7.427 (0.67), 7.433 (0.86), 7.440 (0.87), 7.446 (0.61), 7.456 (0.75), 7.511 (0.41)。
中間體223  5-(2-乙氧基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image607
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體222 (366 mg, 670 mmol)得到標題化合物(203 mg, 58%)。 ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.130 (0.71), -0.112 (1.27), -0.103 (1.27), -0.086 (0.74), 0.462 (0.74), 0.478 (0.52), 0.679 (1.38), 0.705 (1.30), 0.746 (0.89), 0.772 (0.71), 0.985 (0.82), 1.012 (0.56), 1.116 (0.60), 1.170 (6.40), 1.184 (13.43), 1.198 (6.66), 1.264 (3.72), 1.278 (7.89), 1.292 (4.06), 1.301 (3.16), 1.315 (6.55), 1.329 (3.91), 1.333 (3.24), 1.346 (4.17), 1.360 (2.57), 1.387 (2.01), 1.414 (1.08), 1.452 (0.97), 1.483 (0.93), 1.911 (0.74), 1.946 (0.89), 1.962 (2.60), 1.996 (2.75), 2.064 (1.38), 2.098 (1.56), 2.284 (0.82), 2.320 (0.74), 2.353 (1.30), 2.387 (0.89), 2.514 (6.96), 2.518 (6.51), 2.522 (5.02), 2.536 (2.57), 2.571 (2.05), 2.586 (3.42), 2.622 (3.13), 2.807 (0.97), 2.827 (1.53), 2.853 (0.82), 2.893 (0.60), 2.918 (1.67), 2.935 (1.41), 2.942 (1.60), 2.960 (1.34), 3.012 (1.82), 3.037 (2.34), 3.062 (1.00), 3.110 (0.56), 3.134 (1.00), 3.159 (0.60), 3.234 (4.39), 3.246 (1.67), 3.258 (2.68), 3.268 (2.23), 3.280 (2.27), 3.396 (1.60), 3.423 (5.02), 3.457 (1.97), 3.481 (2.08), 3.505 (2.01), 3.531 (1.34), 3.557 (16.00), 3.569 (10.60), 3.655 (0.41), 3.669 (1.49), 3.683 (1.64), 3.688 (1.86), 3.702 (1.75), 3.717 (0.52), 3.908 (0.52), 3.923 (1.79), 3.937 (1.97), 3.942 (2.05), 3.959 (3.50), 3.973 (3.76), 3.988 (2.01), 4.002 (1.93), 4.009 (1.34), 4.016 (1.64), 4.022 (1.08), 4.031 (0.89), 4.105 (0.78), 4.130 (1.12), 4.309 (1.15), 4.336 (1.12), 6.757 (1.38), 6.771 (1.71), 6.861 (0.52), 6.874 (0.97), 6.887 (0.67), 6.899 (1.04), 6.915 (0.60), 6.960 (5.58), 6.976 (9.71), 6.989 (5.36), 7.106 (4.28), 7.122 (3.50), 7.160 (2.60), 7.173 (2.27), 7.192 (3.01), 7.201 (2.34), 7.208 (4.50), 7.216 (3.42), 7.231 (1.90), 7.252 (1.30), 7.255 (1.34), 7.271 (3.05), 7.288 (3.50), 7.300 (2.83), 7.313 (5.51), 7.330 (5.21), 7.345 (3.65), 7.354 (2.20), 7.424 (3.09), 7.428 (2.98), 7.434 (5.17), 7.439 (3.94), 7.447 (2.16), 7.477 (1.19), 7.492 (1.97), 7.507 (0.86), 7.560 (1.90), 7.606 (2.75), 7.632 (1.12)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 505 [M+H]+ ¹H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.130 (0.74), -0.112 (1.28), -0.103 (1.22), -0.086 (0.74), 0.435 (0.47), 0.462 (0.81), 0.480 (0.47), 0.680 (1.35), 0.703 (1.28), 0.745 (0.88), 0.775 (0.74), 0.966 (0.47), 0.985 (0.81), 0.994 (0.81), 1.011 (0.54), 1.114 (0.61), 1.170 (6.48), 1.184 (13.50), 1.198 (6.68), 1.264 (3.78), 1.278 (8.03), 1.292 (4.12), 1.301 (3.24), 1.315 (6.89), 1.329 (4.05), 1.333 (3.31), 1.346 (4.25), 1.360 (2.50), 1.387 (2.03), 1.409 (1.15), 1.450 (0.95), 1.481 (0.95), 1.911 (0.68), 1.945 (0.88), 1.962 (2.57), 1.996 (2.77), 2.064 (1.35), 2.099 (1.55), 2.285 (0.81), 2.320 (0.74), 2.353 (1.82), 2.368 (1.35), 2.387 (0.88), 2.514 (12.56), 2.518 (12.15), 2.522 (9.72), 2.535 (2.63), 2.570 (2.09), 2.586 (3.38), 2.621 (3.17), 2.642 (1.28), 2.807 (1.01), 2.827 (1.49), 2.833 (1.55), 2.853 (0.95), 2.895 (0.61), 2.917 (1.69), 2.934 (1.35), 2.942 (1.69), 2.949 (1.49), 3.012 (1.89), 3.037 (2.30), 3.062 (1.01), 3.110 (0.54), 3.135 (0.95), 3.160 (0.61), 3.234 (4.32), 3.246 (1.69), 3.257 (2.70), 3.268 (2.30), 3.279 (2.30), 3.305 (0.74), 3.396 (1.62), 3.422 (5.00), 3.456 (1.96), 3.480 (2.09), 3.503 (2.03), 3.532 (1.28), 3.557 (16.00), 3.569 (10.60), 3.655 (0.47), 3.669 (1.55), 3.683 (1.69), 3.688 (1.82), 3.702 (1.76), 3.716 (0.54), 3.909 (0.61), 3.923 (1.82), 3.937 (2.03), 3.942 (2.03), 3.959 (3.51), 3.973 (3.71), 3.988 (2.03), 4.002 (1.89), 4.009 (1.22), 4.017 (1.69), 4.023 (1.15), 4.031 (0.95), 4.103 (0.81), 4.130 (1.08), 4.309 (1.15), 4.336 (1.08), 6.757 (1.35), 6.771 (1.62), 6.860 (0.47), 6.876 (0.95), 6.889 (0.68), 6.901 (0.95), 6.914 (0.61), 6.960 (5.54), 6.976 (9.72), 6.990 (5.40), 7.106 (4.19), 7.122 (3.58), 7.161 (2.63), 7.173 (2.23), 7.192 (2.97), 7.201 (2.43), 7.208 (4.46), 7.216 (3.31), 7.231 (1.89), 7.252 (1.28), 7.255 (1.35), 7.271 (3.04), 7.288 (3.51), 7.300 (2.84), 7.314 (5.60), 7.330 (5.20), 7.345 (3.78), 7.361 (1.42), 7.424 (3.04), 7.428 (2.90), 7.434 (5.27), 7.439 (3.98), 7.448 (2.30), 7.477 (1.28), 7.492 (1.89), 7.507 (0.88), 7.561 (1.82), 7.605 (2.77), 7.631 (1.08)。
中間體224  {4-[(2-溴苯基)(氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(異構體混合物)
Figure 02_image609
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (4.70 g, 12.2 mmol)及(2-溴苯基)乙腈(3.2 ml, 24 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(5.64 g, 72%)。
中間體225  (4-{氰基[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]甲基}-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基)乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image611
將中間體224 (660 mg, 1.14 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-1H-吡唑(248 mg, 1.19 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (9.8 mg, 56.8 µmol)及三苯基膦(14.9 mg, 56.8 µmol)於1-丙醇(7.5 ml)中之混合物在105℃下加熱1h。冷卻且使用水稀釋反應液，並使用EtOAc萃取。在減壓下濃縮合併之有機物且在二氧化矽層析(DCM:甲醇)之後分離標題化合物(610 mg, 92%)。
中間體226  5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image613
使用如中間體116所闡述之類似方法：利用中間體225 (710 mg, 1.22 mmol)在二氧化矽層析(DCM:甲醇)之後得到標題化合物(497 mg, 75%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(498 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (190 mg，參見中間體227)及非對映異構體2 (180 mg，參見中間體228)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 210nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 210 nm。
中間體227及中間體228  (5R)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體227  5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體226。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體226): Rt = 2.70 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-20.0° (甲醇)。
中間體228  5-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體226。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體226): Rt = 4.84 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+61.8° (甲醇)。
中間體229  {4-[[2-(苄基氧基)苯基](氰基)甲基]-1-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image615
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用中間體112 (5.00 g, 13.0 mmol)及[2-(苄基氧基)苯基]乙腈(5.79 g, 25.9 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(7.66 g, 97%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.960 (1.49), 0.977 (3.22), 0.995 (1.54), 1.025 (0.68), 1.043 (1.58), 1.057 (1.67), 1.061 (1.45), 1.074 (0.85), 1.080 (1.72), 1.097 (0.73), 1.154 (2.78), 1.171 (5.28), 1.189 (2.50), 1.987 (9.33), 2.366 (0.79), 2.404 (0.74), 2.518 (1.68), 2.522 (1.11), 2.923 (0.47), 2.954 (0.61), 3.074 (0.42), 3.159 (2.44), 3.173 (2.53), 3.239 (0.79), 3.274 (0.56), 3.567 (4.55), 3.715 (0.43), 3.726 (0.55), 3.743 (0.47), 3.858 (0.50), 3.875 (0.47), 3.896 (3.26), 3.999 (0.74), 4.017 (2.23), 4.034 (2.14), 4.052 (0.73), 4.098 (0.55), 4.111 (0.55), 4.624 (0.65), 4.969 (0.91), 4.997 (0.72), 5.087 (0.52), 5.107 (0.86), 5.120 (0.43), 5.141 (0.53), 5.151 (0.55), 5.199 (2.67), 5.758 (16.00), 6.972 (0.70), 6.975 (0.72), 6.991 (0.42), 6.993 (0.43), 7.027 (0.89), 7.046 (1.33), 7.066 (0.82), 7.117 (2.35), 7.136 (1.82), 7.186 (0.91), 7.207 (1.72), 7.230 (0.83), 7.238 (0.93), 7.254 (1.42), 7.261 (1.55), 7.273 (1.15), 7.280 (1.51), 7.301 (1.17), 7.317 (0.82), 7.321 (0.91), 7.329 (1.08), 7.336 (1.72), 7.345 (1.76), 7.348 (2.40), 7.352 (2.48), 7.362 (3.27), 7.381 (3.05), 7.397 (2.02), 7.401 (3.60), 7.419 (2.97), 7.421 (2.49), 7.434 (2.14), 7.438 (2.02), 7.445 (1.26), 7.451 (1.56), 7.455 (1.41), 7.473 (0.93), 7.497 (0.90), 7.508 (1.51), 7.525 (1.02), 7.529 (0.89)。
中間體230及中間體231  (5R)-5-[2-(苄基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-5-[2-(苄基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體230  5-[2-(苄基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1)
Figure 02_image617
使用如中間體173所闡述之類似方法：利用中間體229 (12.5 g, 20.5 mmol)在二氧化矽層析(DCM:EtOH)之後得到中間體230 (2.36 g, 20%)及中間體231 (3.52 g, 30%)，且回收起始材料(3.5 g, 28%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.428 (0.42), 0.450 (0.78), 0.460 (0.78), 0.483 (0.49), 0.757 (1.02), 0.786 (0.86), 0.884 (0.42), 0.901 (0.91), 0.920 (0.49), 0.948 (0.42), 0.958 (0.51), 0.980 (0.93), 0.991 (1.06), 1.014 (0.58), 1.025 (0.49), 1.035 (0.47), 1.052 (0.91), 1.070 (0.84), 1.105 (0.71), 1.170 (0.49), 1.196 (0.60), 1.231 (1.02), 1.263 (0.71), 1.400 (1.33), 1.434 (1.37), 1.888 (8.09), 1.921 (1.09), 1.964 (1.31), 1.997 (1.46), 2.041 (1.62), 2.065 (1.35), 2.264 (1.51), 2.322 (1.02), 2.326 (1.33), 2.331 (0.95), 2.437 (0.53), 2.518 (4.90), 2.522 (3.19), 2.531 (0.69), 2.580 (1.99), 2.624 (1.73), 2.673 (0.93), 2.808 (0.69), 2.841 (1.15), 2.869 (0.66), 2.918 (0.73), 2.945 (0.51), 2.980 (0.80), 2.990 (0.82), 2.999 (0.86), 3.008 (0.91), 3.085 (0.64), 3.115 (1.15), 3.146 (0.78), 3.174 (5.89), 3.216 (0.95), 3.242 (1.57), 3.271 (2.39), 3.451 (1.48), 3.464 (1.44), 3.478 (1.20), 3.491 (1.02), 3.516 (1.11), 3.532 (2.30), 3.547 (1.97), 3.563 (11.32), 4.046 (0.60), 4.081 (0.58), 4.130 (0.86), 4.164 (0.82), 5.067 (0.73), 5.083 (0.86), 5.097 (4.41), 5.107 (4.92), 5.129 (2.70), 5.137 (0.86), 5.159 (0.66), 5.758 (16.00), 6.757 (1.62), 6.773 (1.84), 6.922 (0.82), 6.940 (1.66), 6.958 (1.04), 6.990 (1.22), 7.008 (2.26), 7.026 (1.17), 7.086 (2.30), 7.105 (3.97), 7.124 (1.84), 7.165 (2.61), 7.184 (4.34), 7.228 (3.77), 7.246 (6.43), 7.267 (3.28), 7.275 (1.55), 7.279 (1.48), 7.297 (2.44), 7.318 (3.30), 7.336 (4.08), 7.351 (4.90), 7.369 (3.77), 7.386 (1.71), 7.404 (1.71), 7.424 (6.74), 7.436 (14.74), 7.440 (15.87), 7.448 (5.56), 7.453 (5.43), 7.469 (1.20), 7.561 (2.13), 7.634 (1.84)。
中間體231  5-[2-(苄基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image619
關於非對映異構體標題化合物之製備及分離，參見中間體230。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.066 (0.46), -0.044 (0.81), -0.033 (0.81), -0.011 (0.48), 0.000 (0.40), 0.629 (1.02), 0.663 (0.93), 0.944 (0.65), 1.077 (0.81), 1.095 (1.80), 1.112 (0.88), 1.415 (1.77), 1.425 (1.83), 1.896 (1.13), 1.912 (1.58), 1.955 (1.77), 1.991 (0.49), 2.107 (0.99), 2.249 (0.54), 2.293 (0.45), 2.374 (0.67), 2.480 (0.62), 2.560 (5.57), 2.605 (1.80), 2.716 (0.69), 2.813 (0.41), 2.833 (0.75), 2.847 (0.64), 2.866 (0.75), 2.992 (0.73), 3.000 (0.78), 3.010 (1.18), 3.016 (1.20), 3.030 (0.75), 3.047 (1.18), 3.079 (0.80), 3.248 (2.33), 3.265 (0.99), 3.279 (0.97), 3.291 (1.28), 3.305 (1.13), 3.439 (0.97), 3.467 (1.20), 3.495 (1.34), 3.524 (0.65), 3.590 (9.89), 3.643 (0.49), 4.340 (0.83), 4.371 (0.78), 4.803 (1.95), 4.832 (2.46), 5.024 (2.49), 5.053 (1.99), 5.136 (0.85), 5.172 (0.86), 5.801 (16.00), 6.967 (0.77), 6.978 (1.64), 6.997 (3.46), 7.016 (2.19), 7.045 (1.02), 7.064 (2.17), 7.082 (1.28), 7.131 (3.68), 7.151 (3.16), 7.179 (2.15), 7.199 (2.49), 7.251 (1.96), 7.271 (1.67), 7.287 (0.70), 7.297 (0.43), 7.306 (0.57), 7.334 (1.56), 7.344 (3.45), 7.353 (3.45), 7.361 (5.65), 7.364 (5.25), 7.373 (2.52), 7.380 (3.05), 7.394 (3.01), 7.413 (2.03), 7.426 (4.23), 7.444 (5.06), 7.462 (3.46), 7.479 (0.99), 7.522 (1.34), 7.539 (0.81), 7.651 (2.06), 7.682 (0.72)。
中間體232  1-[2-(苄基氧基)苯基]-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image621
向實例123 (2.30 g, 4.16 mmol)於DCM (54 ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(1.9 ml, 8.3 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(102 mg, 832 µmol)。將反應液在室溫下攪拌16h。使用水稀釋反應液並使用DCM萃取。使用1M鹽酸(水溶液)、水、飽和碳酸氫鈉(水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮以在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(1.87 g, 65%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (0.42), 1.073 (0.65), 1.154 (2.76), 1.172 (5.29), 1.190 (2.74), 1.238 (1.34), 1.278 (1.82), 1.353 (1.43), 1.988 (9.97), 2.518 (3.01), 2.523 (2.10), 3.069 (0.95), 3.159 (1.87), 3.172 (2.12), 3.467 (0.44), 3.551 (3.77), 4.000 (0.76), 4.017 (2.32), 4.035 (2.30), 4.053 (0.80), 4.097 (0.46), 4.111 (0.42), 5.094 (0.90), 5.123 (1.57), 5.134 (1.29), 5.164 (0.55), 5.758 (16.00), 6.575 (0.58), 6.578 (0.62), 6.594 (0.69), 6.597 (0.65), 6.956 (0.69), 7.100 (0.88), 7.119 (2.00), 7.128 (2.07), 7.134 (1.64), 7.146 (1.64), 7.167 (0.62), 7.289 (0.46), 7.292 (0.46), 7.310 (0.83), 7.320 (0.71), 7.331 (1.15), 7.337 (1.45), 7.346 (1.20), 7.351 (1.29), 7.355 (1.11), 7.370 (0.95), 7.386 (1.10), 7.391 (0.74), 7.406 (2.17), 7.425 (2.05), 7.431 (2.19), 7.436 (3.11), 7.456 (1.18), 7.460 (1.08)。
中間體233  1-(2-羥基苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image623
使用如中間體202所闡述之類似方法且不添加HCl：使用中間體232 (2.06 g, 3.16 mmol)在濃縮之後得到標題化合物(1.69 g, 86%)且未經進一步純化即使用。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.222 (0.65), 0.245 (1.17), 0.278 (0.67), 1.075 (1.76), 1.097 (2.08), 1.107 (1.89), 1.132 (1.67), 1.208 (1.65), 1.241 (2.08), 1.325 (11.05), 1.353 (11.40), 1.978 (0.61), 2.013 (0.56), 2.144 (1.35), 2.178 (1.22), 2.413 (0.48), 2.518 (4.67), 2.522 (3.26), 2.673 (0.91), 2.789 (1.17), 2.819 (2.02), 2.851 (1.30), 2.950 (1.48), 3.006 (1.09), 3.040 (2.00), 3.073 (1.91), 3.123 (3.08), 3.159 (5.30), 3.172 (5.21), 3.216 (7.06), 3.238 (0.65), 3.471 (1.61), 3.503 (1.43), 3.552 (16.00), 3.661 (0.65), 3.697 (0.65), 3.759 (0.85), 4.096 (1.09), 4.110 (1.17), 4.122 (0.74), 4.161 (1.61), 4.194 (1.22), 4.518 (0.85), 4.537 (0.85), 6.464 (2.02), 6.483 (2.24), 6.720 (0.72), 6.737 (1.52), 6.755 (2.19), 6.773 (2.56), 6.791 (1.39), 6.808 (1.30), 6.832 (3.76), 6.836 (3.47), 6.853 (3.91), 7.007 (2.56), 7.025 (2.89), 7.043 (0.76), 7.096 (3.39), 7.103 (3.47), 7.106 (3.93), 7.115 (6.99), 7.139 (5.34), 7.157 (5.84), 7.177 (2.37), 7.327 (2.02), 7.336 (2.02), 7.412 (2.87), 7.416 (3.06), 7.421 (5.32), 7.429 (6.93), 7.437 (4.58), 7.448 (1.85), 9.352 (2.93), 9.397 (0.93)。
中間體234  (5R)-9-[2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image625
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使(5R)-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 -鹽酸鹽(200 mg, 712 µmol)與中間體外消旋2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸(218 mg, 855 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(140 mg, 39%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.41), 0.000 (0.74), 0.032 (0.46), 0.195 (0.57), 0.215 (0.95), 0.226 (0.95), 0.247 (0.63), 0.643 (1.17), 0.679 (1.01), 0.744 (0.84), 0.779 (0.90), 0.868 (14.61), 0.884 (13.63), 0.923 (0.95), 0.946 (1.69), 0.957 (1.74), 0.989 (1.42), 1.192 (2.18), 1.240 (1.12), 1.253 (1.04), 1.276 (1.88), 1.306 (1.25), 1.339 (1.96), 1.374 (1.44), 1.851 (1.34), 1.895 (1.88), 1.947 (1.64), 1.982 (1.14), 2.049 (1.69), 2.093 (2.56), 2.124 (1.34), 2.143 (1.96), 2.167 (0.95), 2.187 (1.55), 2.230 (2.92), 2.273 (2.02), 2.342 (1.47), 2.386 (2.24), 2.447 (7.71), 2.452 (4.80), 2.469 (16.00), 2.616 (0.74), 2.657 (0.98), 2.668 (2.04), 2.681 (3.11), 2.709 (1.77), 2.743 (1.01), 2.866 (3.43), 2.896 (3.30), 2.924 (1.85), 2.949 (0.79), 3.047 (0.68), 3.072 (0.82), 3.153 (0.74), 3.171 (1.20), 3.224 (1.77), 3.246 (2.56), 3.363 (1.39), 3.382 (1.44), 3.398 (1.69), 3.429 (0.82), 3.453 (1.34), 3.486 (1.17), 3.555 (0.49), 3.587 (1.06), 3.623 (0.95), 3.907 (1.06), 3.942 (0.74), 4.011 (1.09), 4.045 (1.04), 4.111 (0.79), 4.146 (0.74), 6.789 (1.01), 6.809 (2.73), 6.828 (2.24), 6.851 (2.13), 6.870 (4.93), 6.887 (4.17), 6.999 (1.88), 7.009 (2.13), 7.018 (2.51), 7.036 (2.18), 7.056 (2.29), 7.127 (1.94), 7.144 (3.65), 7.157 (3.73), 7.185 (1.50), 7.194 (1.91), 7.203 (4.96), 7.210 (2.48), 7.220 (6.65), 7.226 (7.82), 7.245 (11.99), 7.259 (12.02), 7.271 (5.42), 7.291 (4.61), 7.311 (2.26), 7.356 (5.51), 7.377 (4.63), 7.392 (1.36), 7.397 (1.85), 7.411 (4.28), 7.415 (3.54), 7.431 (3.30), 7.436 (3.27), 7.452 (0.87), 7.457 (0.84), 7.533 (3.65), 7.546 (4.17), 7.553 (4.77), 8.140 (4.72), 8.180 (9.24), 8.194 (7.03)。
中間體235  (5R)-9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image627
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使(5R)-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 -鹽酸鹽(1 g, 3.5 mmol)與中間體外消旋2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙酸(1,235 mg, 4.3 mmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(1.3 g, 71%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (302 mg，參見中間體236)及非對映異構體2 (265 mg，參見中間體237)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralpak IG 5µ，250×30；溶析液A：己烷+ 0.1 vol%二乙胺；溶析液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速：40 ml/min；溫度：25℃；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralpak IG 3µ, 100×4.6；溶析液A：己烷+ 0.1 vol%二乙胺；溶析液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV: 220 nm。
中間體236及中間體237  (5R)-9-[(2R)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5R)-9-[(2S)-2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體236  (5R)-9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體235。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體235): Rt = 1.99 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-4.4° (甲醇)。
中間體237  (5R)-9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙醯基]-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體235。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體235): Rt = 2.60 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-30.4° (甲醇)。
中間體238  (5R)-5-苯基-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image629
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使(5R)-5-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 -鹽酸鹽(1 g, 3.5 mmol)與中間體外消旋3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙酸(1.01 g, 3.56 mmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(1.4 g, 76%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]+
中間體239  (5R)-9-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image631
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使(5R)-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 -鹽酸鹽(4.13 g, 80%純度，11.1 mmol)與中間體外消旋2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(4.76 g, 14.4 mmol)進行偶合並在矽膠(二氯甲烷/EtOH 0-10%)上純化之後得到標題化合物(5.78)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (2.3 g，參見中間體240)及非對映異構體2 (2.2 mg，參見中間體241)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：PrepCon Labomatic HPLC；管柱：Chiralpak IG 5µ，250×30；溶析液A：己烷+ 0.1 vol%二乙胺；溶析液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速：40 ml/min；溫度：25℃；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：Waters Alliance 2695；管柱：Chiralpak IG 3µ, 100×4.6；溶析液A：己烷+ 0.1 vol%二乙胺；溶析液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速：1.4 mL/min；溫度：25℃；UV: 220 nm。
中間體240及中間體241  (5R)-9-[(2R)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5R)-9-[(2S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體240  (5R)-9-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體239。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體239): Rt = 1.85 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-5.1° (甲醇)。
中間體241  (5R)-9-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體239。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體239): Rt = 3.16 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-27.5° (甲醇)。
中間體242  (5R)-9-[二氟(萘-1-基)乙醯基]-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image633
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使(5R)-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(100 mg, 381 µmol)與中間體二氟(萘-1-基)乙酸(102 mg, 457 µmol；CAS-RN:[73790-14-4])進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物65.8 mg (35%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.559 (1.17), 0.582 (2.02), 0.612 (1.33), 0.800 (0.92), 0.832 (1.74), 0.854 (1.42), 0.962 (2.56), 0.992 (2.49), 1.023 (1.96), 1.033 (1.86), 1.055 (1.29), 1.066 (1.17), 1.100 (2.59), 1.122 (2.52), 1.138 (3.28), 1.158 (1.14), 1.170 (1.17), 1.191 (2.05), 1.223 (1.70), 1.299 (2.93), 1.331 (1.83), 1.430 (2.18), 1.464 (1.93), 2.025 (3.72), 2.069 (4.51), 2.107 (3.12), 2.151 (4.36), 2.321 (5.87), 2.364 (3.53), 2.427 (5.33), 2.470 (6.44), 2.522 (8.33), 2.539 (5.30), 2.665 (1.33), 2.669 (1.83), 2.673 (1.39), 2.852 (4.01), 2.866 (5.65), 2.886 (4.32), 2.985 (1.48), 3.014 (3.85), 3.045 (3.91), 3.083 (2.21), 3.117 (3.44), 3.150 (4.17), 3.176 (3.35), 3.186 (3.00), 3.248 (1.39), 3.266 (2.46), 3.367 (1.39), 3.389 (2.40), 3.412 (2.59), 3.442 (1.86), 3.556 (2.21), 3.590 (1.89), 3.660 (1.89), 3.695 (1.64), 4.060 (1.99), 4.094 (1.93), 4.161 (2.18), 4.196 (2.08), 7.033 (4.07), 7.055 (12.47), 7.065 (12.81), 7.072 (15.40), 7.077 (14.83), 7.093 (16.00), 7.107 (8.87), 7.115 (6.56), 7.129 (3.47), 7.167 (0.57), 7.197 (0.63), 7.280 (0.73), 7.484 (3.12), 7.503 (5.68), 7.516 (4.39), 7.521 (6.34), 7.533 (7.79), 7.537 (8.62), 7.554 (10.38), 7.559 (11.01), 7.578 (8.39), 7.592 (8.27), 7.611 (4.73), 7.640 (12.09), 7.673 (1.07), 7.731 (5.46), 7.749 (4.86), 7.765 (5.02), 7.784 (4.01), 7.980 (4.95), 7.999 (7.76), 8.015 (6.94), 8.036 (4.01), 8.070 (5.40), 8.088 (6.41), 8.104 (4.92), 8.167 (4.51), 8.187 (4.32)。
中間體243  {1-苄基-4-[氰基(4-氟苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image635
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯(70.0 g, 270 mmol)及(4-氟苯基)乙腈(70.0 g, 270 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(87.5 g)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.47 min；MS (ESIpos): m/z = 395[M+H]+ 中間體244  9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image637
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體243 (61.3 g, 155 mmol)得到標題化合物54.2 g (90%純度，89%產率)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.52), 1.053 (1.00), 1.070 (0.49), 1.192 (1.07), 1.224 (1.95), 1.245 (1.52), 1.252 (1.33), 1.275 (0.97), 1.285 (0.78), 1.345 (1.49), 1.373 (0.90), 1.395 (0.73), 1.406 (0.80), 1.427 (1.12), 1.435 (1.11), 1.458 (0.64), 1.468 (0.54), 2.035 (2.50), 2.053 (1.63), 2.059 (1.68), 2.078 (3.97), 2.099 (1.55), 2.106 (1.51), 2.129 (0.81), 2.277 (3.34), 2.321 (2.68), 2.518 (2.55), 2.522 (1.67), 2.546 (1.51), 2.575 (1.23), 2.669 (0.43), 2.947 (1.23), 2.961 (1.69), 2.968 (1.70), 2.982 (1.34), 3.283 (0.80), 3.289 (0.92), 3.297 (0.99), 3.302 (1.09), 3.335 (16.00), 3.437 (1.46), 3.458 (1.40), 3.465 (1.10), 3.487 (0.81), 7.129 (3.21), 7.151 (7.07), 7.173 (4.36), 7.181 (1.41), 7.193 (4.60), 7.204 (4.45), 7.212 (7.32), 7.219 (3.90), 7.254 (6.63), 7.266 (6.03), 7.271 (6.50), 7.279 (5.78), 7.287 (4.83), 7.301 (3.13), 7.639 (3.13)。 經由對掌性HPLC將中間體244分離成其對映異構體以得到對映異構體1 (中間體245)及對映異構體2 (中間體246)。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Amylose SA 3µ，100×4.6mm；溶析液A：乙腈；溶析液B：乙醇；等度：75%A+25%B；流速：1.0 mL/min；溫度：25℃；DAD 220 nm。製備型對掌性 HPLC 方法 ：Labomatic HD3000, Knauer幫浦100, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600；管柱 YMC Amylose SA 5µ，250×50mm Nr.026；溶析液A：乙腈；溶析液B：乙醇；等度：75%A+25%B；流速：150.0 mL/min；UV：在220 nm下。
中間體245  (5R)-9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
Figure 02_image639
分析型對掌性HPLC: Rt = 2.9 min ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.41), 1.108 (16.00), 1.192 (0.50), 1.208 (0.47), 1.222 (0.88), 1.244 (0.62), 1.255 (0.58), 1.274 (0.48), 1.285 (0.40), 1.346 (0.68), 1.373 (0.44), 1.427 (0.51), 1.436 (0.53), 2.035 (1.15), 2.059 (0.69), 2.078 (1.79), 2.100 (0.72), 2.278 (1.53), 2.321 (1.30), 2.327 (0.60), 2.518 (4.48), 2.523 (3.60), 2.545 (1.67), 2.575 (1.00), 2.669 (0.41), 2.948 (0.50), 2.962 (0.70), 2.969 (0.76), 2.983 (0.63), 3.289 (0.41), 3.297 (0.45), 3.303 (0.47), 3.314 (0.82), 3.397 (4.79), 3.435 (0.76), 3.459 (0.69), 3.466 (0.58), 3.487 (0.44), 4.194 (1.52), 7.130 (1.45), 7.152 (3.41), 7.174 (2.10), 7.183 (0.58), 7.187 (0.84), 7.191 (1.69), 7.194 (2.00), 7.205 (2.03), 7.212 (3.21), 7.214 (3.30), 7.221 (1.83), 7.255 (2.99), 7.266 (2.60), 7.272 (2.93), 7.276 (2.06), 7.280 (2.69), 7.287 (2.26), 7.291 (1.60), 7.294 (1.21), 7.302 (1.56), 7.639 (1.41)。
中間體246  (1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷
Figure 02_image641
在溫度控制下，向中間體244 (5R)-9-苄基-5-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(3.00 g, 8.51 mmol)於THF (130 ml, 1.6 mol；CAS-RN:[109-99-9])及水(5.1 ml, 280 mmol)中之溶液中逐滴添加LAH (17 ml, 1.0 M, 17 mmol；CAS-RN:[16853-85-3])。然後，將反應混合物在65℃下攪拌4小時，冷卻且小心添加5 mL水。藉由過濾去除沈澱物且在真空中去除溶劑以得到2.8g標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.4 min；MS (ESIpos): m/z = 339[M+H]+
中間體247  (1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image643
將(1R)-9-苄基-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(400 mg, 1.18 mmol)溶於二氯甲烷(7.6 ml, 120 mmol；CAS-RN:[75-09-2])中，添加N,N-二異丙基乙基胺(310 µl, 1.8 mmol；CAS-RN:[7087-68-5])及(330 µl, 1.4 mmol；CAS-RN:[24424-99-5])。在攪拌1小時之後，添加5 mL氯化銨飽和水溶液。在使用二氯甲烷萃取之後，乾燥合併之有機相並在真空中濃縮以在二氧化矽(二氯甲烷/EtOH 100% --＞ 9:1)上純化之後得到420 mg (81%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.67 min；MS (ESIpos): m/z = 439[M+H]+
中間體248  (1R)-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image645
在氮氣氛下，將中間體247(3.00 g, 6.84 mmol)溶於乙醇(550 mL)中。然後，添加10%活性碳載鈀(Pearlman，50-70%潤濕粉末) (364 mg, 3.42 mmol；CAS-RN:[7440-05-3])。將反應混合物在氫氣氛下攪拌12小時。然後經由Celite® 過濾反應混合物且在真空中去除溶劑。 LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 349[M+H]+
中間體249  (1R)-9-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image647
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體248 (200 mg, 574 µmol)與中間體2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(228 mg, 689 µmol)進行偶合並在矽膠(二氯甲烷/EtOH 100% --＞ 9:1)上純化之後得到250 mg (66%產率)標題化合物。 LC-MS (方法4): Rt = 1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 661[M+H]+
中間體250  (1R)-9-[(2RS)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image649
使用如針對中間體249所闡述之類似方法：使中間體248 (200 mg, 574 µmol)與中間體2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙酸(228 mg, 689 µmol)進行偶合並在藉由HPLC純化之後得到標題化合物150 mg (95%純度，38%產率)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.64 min；MS (ESIpos): m/z = 661[M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.049 (0.51), 1.081 (0.54), 1.139 (0.82), 1.352 (16.00), 2.160 (0.47), 2.180 (1.69), 2.518 (3.52), 2.522 (2.26), 2.818 (0.64), 2.845 (0.69), 2.877 (0.42), 3.081 (0.54), 3.102 (0.54), 3.213 (1.04), 3.242 (1.37), 3.271 (0.73), 3.551 (6.55), 3.723 (0.55), 4.205 (0.44), 6.389 (0.47), 6.654 (0.42), 6.868 (0.77), 6.969 (0.63), 6.982 (0.85), 6.991 (0.98), 7.004 (0.83), 7.028 (0.61), 7.049 (0.90), 7.063 (0.74), 7.105 (0.45), 7.122 (0.99), 7.127 (0.95), 7.144 (0.71), 7.149 (0.63), 7.200 (1.53), 7.206 (1.90), 7.222 (2.55), 7.228 (2.41), 7.244 (1.15), 7.251 (0.99), 7.280 (0.53), 7.301 (0.61), 7.306 (0.45), 7.328 (0.41), 7.693 (0.89), 7.697 (0.86), 7.709 (1.84), 7.719 (1.56), 7.731 (1.76), 7.793 (0.41), 7.804 (0.50), 7.815 (0.47), 7.822 (0.48), 7.825 (0.48)。
中間體251  {1-苄基-4-[氰基(4-氟-2-甲基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(外消旋混合物)
Figure 02_image651
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯(17.4 g, 67.0 mmol)及(4-氟-2-甲基苯基)乙腈(20.0 g, 134 mmol)得到呈粗產物形式之標題化合物(40g)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.54 min；MS (ESIpos): m/z = 410[M+H]+
中間體252  9-苄基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(外消旋混合物)
Figure 02_image653
將{1-苄基-4-[(R)-氰基(4-氟-2-甲基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯(40.0 g, 97.9 mmol)及六水氯化鈷(II) (46.6 g, 196 mmol)之混合物在0℃下於甲醇(600 ml, 15 mol；CAS-RN:[67-56-1])中攪拌10 min。然後逐份添加硼氫化鈉(74.1 g, 1.96 mol；CAS-RN:[16940-66-2])。將所得混合物在室溫下攪拌2天。添加鹽酸(490 ml, 3.0 M, 1.5 mol；CAS-RN:[7647-01-0])，隨後添加飽和氯化銨溶液。使用二氯甲烷萃取混合物，乾燥並蒸發至乾燥。在矽膠上純化以得到23.6 g (66%產率)標題化合物。 LC-MS (方法2): Rt = 1.22 min；MS (ESIpos): m/z = 367[M+H]+
中間體253  9-苄基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(外消旋混合物)
Figure 02_image655
在氬下，向中間體252 9-苄基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(10.0 g, 27.3 mmol)於THF (300 ml)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚(96 ml, 2.0 M, 190 mmol；CAS-RN:[13292-87-0])且將反應液在80℃下加熱17h。向反應液中添加EtOH (400 ml)並在80℃下加熱20h。在減壓下濃縮反應液且在矽膠上純化之後獲得標題化合物5.30 g (55%產率)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.50 min；MS (ESIpos): m/z = 353[M+H]+
中間體254  9-苄基-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(外消旋混合物)
Figure 02_image657
根據針對中間體247所闡述之程序自中間體253 (5.3 g, 15 mmol)開始來合成標題化合物以得到4g標題化合物(59%產率) LC-MS (方法2): Rt = 1.71 min；MS (ESIpos): m/z = 453[M+H]+
中間體255  (1S)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
Figure 02_image659
根據針對中間體248所闡述之程序自中間體254 (4.00 g, 8.84 mmol)開始來合成標題化合物以得到1.6g標題化合物(50%產率) LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 363[M+H]+
中間體 256 至中間體 259 (表：表4之中間體實例) 使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體255與各別經取代苯基乙酸進行偶合並在矽膠上純化之後得到標題化合物。 表 4 ：
中間體 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
中間體 256
Figure 02_image661
1-(4-氟-2-甲基苯基)-9-{[2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min；MS (ESIpos): m/z = 549[M+H]+
中間體 257
Figure 02_image663
9-[(3,5-二氯苯基)乙醯基]-1-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 549[M+H]+
中間體 258
Figure 02_image665
1-(4-氟-2-甲基苯基)-9-{[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.55 min；MS (ESIpos): m/z = 565[M+H]+
中間體 259
Figure 02_image667
1-(4-氟-2-甲基苯基)-9-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 577[M+H]+
中間體 260 至中間體 282 (表：表5之中間體實例) 使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體86與各別酸進行偶合並在矽膠上純化或HPLC之後得到標題化合物。 表 5 ：
中間體 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
260
Figure 02_image669
1-(2-甲氧基苯基)-9-{[2-(三氟甲基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.865 (0.67), 1.121 (0.40), 1.135 (0.51), 1.144 (0.44), 1.152 (0.41), 1.162 (0.46), 1.235 (0.78), 1.268 (0.49), 1.278 (0.51), 1.373 (3.40), 1.833 (0.42), 2.209 (0.65), 2.243 (0.57), 2.518 (0.85), 2.523 (0.62), 2.705 (0.47), 2.736 (0.44), 3.141 (0.81), 3.330 (16.00), 3.537 (0.51), 3.630 (0.48), 3.672 (0.92), 3.722 (1.02), 3.737 (5.64), 3.758 (5.12), 3.801 (0.57), 3.834 (0.47), 6.915 (0.82), 6.926 (0.79), 6.944 (0.43), 6.984 (0.73), 7.005 (1.47), 7.026 (0.81), 7.067 (1.21), 7.086 (0.95), 7.151 (0.49), 7.178 (0.72), 7.198 (0.69), 7.238 (0.81), 7.257 (1.22), 7.277 (0.60), 7.397 (0.63), 7.412 (1.43), 7.430 (0.96), 7.464 (0.44), 7.483 (0.57), 7.600 (0.61), 7.605 (0.74), 7.615 (1.00), 7.632 (0.66)。
261
Figure 02_image671
9-[(3,5-二氯苯基)乙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.57 min；MS (ESIpos): m/z = 547 [M+H]⁺   
262
Figure 02_image673
9-[二氟(1-萘基)乙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 564 [M+H]⁺
263
Figure 02_image675
1-(2-甲氧基苯基)-9-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.070 (0.46), 1.276 (3.61), 1.349 (3.86), 2.044 (0.48), 2.074 (0.46), 2.518 (0.91), 2.522 (0.57), 2.646 (0.64), 2.669 (0.46), 2.673 (0.50), 2.743 (0.49), 2.975 (0.49), 3.331 (16.00), 3.602 (0.62), 3.688 (0.77), 3.721 (0.81), 3.758 (1.26), 6.904 (0.75), 6.922 (1.22), 6.941 (0.69), 7.002 (1.02), 7.022 (1.06), 7.061 (0.42), 7.271 (0.76), 7.408 (2.31), 7.585 (0.66), 7.600 (0.62)。
264
Figure 02_image677
9-[(3,5-二氯苯基)(二氟)乙醯基]-5-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.664 (0.58), 1.074 (0.54), 1.085 (0.55), 1.182 (0.50), 1.209 (1.27), 1.298 (0.59), 1.330 (1.21), 1.356 (1.43), 1.520 (0.63), 1.553 (0.54), 2.094 (1.21), 2.137 (1.43), 2.178 (0.96), 2.221 (1.21), 2.458 (1.24), 2.518 (2.55), 2.523 (1.89), 2.539 (0.59), 2.547 (1.43), 2.590 (1.23), 2.990 (0.85), 3.009 (0.81), 3.036 (0.42), 3.107 (0.77), 3.125 (0.75), 3.161 (0.88), 3.191 (1.71), 3.224 (1.25), 3.361 (0.46), 3.384 (0.67), 3.411 (0.85), 3.436 (3.82), 3.456 (1.36), 3.561 (0.69), 3.597 (0.59), 3.658 (0.54), 3.692 (0.51), 3.733 (16.00), 3.742 (10.06), 3.983 (0.59), 4.018 (0.55), 4.093 (0.61), 4.127 (0.57), 6.878 (0.78), 6.896 (2.21), 6.915 (2.24), 6.933 (0.81), 6.962 (1.60), 6.981 (3.21), 7.000 (1.79), 7.101 (1.37), 7.117 (1.13), 7.145 (1.32), 7.162 (1.12), 7.225 (0.82), 7.228 (0.84), 7.245 (2.14), 7.263 (2.01), 7.280 (0.78), 7.450 (5.17), 7.454 (5.33), 7.506 (4.58), 7.510 (4.65), 7.657 (2.67), 7.822 (2.48), 7.913 (1.97)。
265
Figure 02_image679
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-甲基苯基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.65 min；MS (ESIpos): m/z = 592 [M+H]⁺
266
Figure 02_image681
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-氟苯基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.62 min；MS (ESIpos): m/z = 594 [M+H]⁺
267
Figure 02_image683
9-{二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.531 (0.42), 0.554 (0.76), 0.565 (0.76), 0.588 (0.46), 0.846 (0.87), 0.864 (2.19), 0.882 (1.05), 0.899 (0.62), 0.957 (0.81), 0.967 (1.31), 0.994 (0.72), 1.064 (0.50), 1.086 (1.03), 1.107 (16.00), 1.120 (1.23), 1.144 (1.15), 1.160 (1.17), 1.208 (1.43), 1.353 (9.26), 1.640 (0.58), 1.675 (0.52), 1.895 (0.68), 1.929 (0.74), 2.173 (1.39), 2.183 (1.71), 2.209 (1.25), 2.218 (1.23), 2.518 (4.61), 2.522 (3.06), 2.832 (0.50), 2.868 (1.15), 2.900 (1.03), 2.940 (0.54), 2.997 (1.15), 3.072 (1.55), 3.104 (2.31), 3.138 (1.17), 3.247 (1.05), 3.279 (0.93), 3.412 (1.17), 3.450 (1.07), 3.566 (0.85), 3.620 (15.78), 3.747 (13.50), 3.754 (4.83), 3.778 (1.19), 4.008 (0.62), 4.040 (0.58), 4.106 (0.74), 4.139 (0.68), 4.190 (1.31), 6.891 (1.47), 6.910 (3.76), 6.929 (2.58), 6.950 (0.52), 6.980 (1.93), 7.001 (2.29), 7.018 (2.11), 7.035 (3.76), 7.050 (1.39), 7.164 (1.15), 7.184 (1.19), 7.229 (1.13), 7.234 (0.85), 7.252 (2.25), 7.272 (2.19), 7.291 (0.89), 7.365 (0.87), 7.384 (0.93), 7.463 (0.95), 7.482 (2.17), 7.507 (1.85), 7.526 (1.07), 7.679 (2.98), 7.699 (2.70), 7.710 (2.46), 7.728 (1.89), 7.745 (0.64)。
268
Figure 02_image685
9-[2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 606.0 [M+H]⁺
269
Figure 02_image687
9-[2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 605.4 [M+H]⁺
270
Figure 02_image689
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 607.4 [M+H]⁺
271
Figure 02_image691
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (1.04), 0.994 (0.52), 1.107 (16.00), 1.144 (0.95), 1.209 (1.02), 1.232 (0.85), 1.277 (1.13), 1.352 (7.14), 2.043 (2.79), 2.100 (3.21), 2.166 (0.64), 2.180 (0.64), 2.199 (0.61), 2.322 (1.35), 2.331 (5.08), 2.518 (5.53), 2.522 (3.64), 2.664 (1.11), 2.669 (1.47), 2.673 (1.09), 2.824 (0.43), 2.853 (0.54), 2.886 (0.59), 3.057 (0.52), 3.089 (0.87), 3.131 (0.97), 3.208 (1.02), 3.462 (0.69), 3.495 (0.61), 3.544 (6.48), 3.552 (5.01), 3.566 (2.93), 3.745 (6.33), 3.759 (3.90), 3.765 (3.21), 4.189 (1.44), 6.699 (0.52), 6.758 (1.16), 6.786 (0.57), 6.805 (0.54), 6.823 (0.76), 6.875 (0.69), 6.894 (1.44), 6.913 (0.87), 6.932 (0.78), 6.953 (0.85), 6.965 (1.13), 6.983 (1.51), 7.003 (0.71), 7.042 (0.45), 7.071 (0.73), 7.093 (0.90), 7.124 (0.61), 7.153 (0.43), 7.210 (0.85), 7.226 (1.02), 7.244 (0.80)。
272
Figure 02_image693
9-[2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.61 min；MS (ESIpos): m/z = 611.7 [M+H]⁺
273
Figure 02_image695
9-[2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 611.5 [M+H]⁺
274
Figure 02_image697
9-[2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.69 min；MS (ESIpos): m/z = 611.3 [M+H]⁺
275
Figure 02_image699
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.59 min；MS (ESIpos): m/z = 625.4 [M+H]⁺
276
Figure 02_image701
1-(2-甲氧基苯基)-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(1-萘基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.66 min；MS (ESIpos): m/z = 627.8 [M+H]⁺
277
Figure 02_image703
9-[2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.74 min；MS (ESIpos): m/z = 647.2 [M+H]⁺
278
Figure 02_image705
9-[2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.70 min；MS (ESIpos): m/z = 655, 657 [M+H]⁺
279
Figure 02_image707
9-[(2RS)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.132 (0.44), 1.144 (0.46), 1.167 (0.41), 1.231 (0.51), 1.277 (0.69), 1.353 (4.47), 1.975 (1.26), 2.057 (1.67), 2.181 (0.45), 2.318 (3.20), 2.326 (0.69), 2.331 (0.43), 2.518 (1.89), 2.522 (1.30), 2.539 (3.35), 2.669 (0.52), 3.104 (0.52), 3.140 (0.77), 3.208 (0.73), 3.423 (0.42), 3.554 (3.56), 3.566 (2.65), 3.570 (3.43), 3.747 (3.85), 3.763 (3.02), 4.189 (1.58), 6.832 (0.76), 6.892 (0.71), 6.909 (0.46), 6.940 (0.45), 6.962 (0.68), 6.984 (0.61), 7.000 (0.68), 7.100 (0.58), 7.212 (0.55), 7.229 (0.75), 7.247 (0.87), 7.264 (0.46), 7.285 (0.51), 7.300 (0.54), 7.421 (0.61), 7.471 (0.58), 7.511 (0.75)。
280
Figure 02_image709
9-[2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.352 (2.49), 2.518 (1.32), 2.522 (0.84), 3.159 (0.41), 3.235 (0.50), 3.566 (1.55), 3.575 (2.06), 3.587 (2.08), 3.739 (2.25), 3.754 (0.81), 3.763 (1.66), 4.190 (1.40), 6.971 (0.62), 7.223 (0.41), 7.297 (0.50)。
281
Figure 02_image711
9-[2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.144 (0.41), 1.231 (0.52), 1.277 (0.66), 1.353 (4.91), 2.181 (0.49), 2.518 (1.60), 2.522 (1.04), 2.669 (0.45), 3.068 (0.41), 3.106 (0.42), 3.127 (0.45), 3.545 (2.57), 3.551 (2.44), 3.566 (1.43), 3.592 (3.44), 3.755 (2.00), 3.760 (4.29), 4.190 (1.37), 6.963 (0.46), 6.982 (0.57), 7.004 (0.80), 7.019 (0.74), 7.025 (0.65), 7.038 (0.41), 7.101 (0.43), 7.122 (0.46), 7.314 (0.40), 7.709 (0.49), 7.716 (0.71), 7.725 (0.58), 7.731 (0.56)。
282
Figure 02_image713
9-[2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.154 (0.45), 1.172 (0.66), 1.189 (0.40), 1.352 (2.22), 1.987 (0.65), 2.518 (1.43), 2.522 (0.95), 3.159 (0.55), 3.235 (0.65), 3.566 (1.95), 3.577 (2.37), 3.596 (2.15), 3.738 (2.60), 3.755 (0.68), 3.764 (2.76), 4.189 (1.47), 6.892 (0.40), 6.946 (0.56), 6.969 (0.44), 6.991 (0.46), 7.230 (0.45), 7.335 (0.51), 7.818 (0.56), 7.873 (0.58), 7.904 (0.69), 7.908 (0.68)。
中間體283  {1-苄基-4-[氰基(4-氟-2-甲基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image715
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯(5.65 g, 21.9 mmol)及(4-氟-2-甲基苯基)乙腈(6.5 g, 43.6 mmol)在後處理之後得到標題化合物(31.5 g)，其直接用於下一步驟中。
中間體284  9-苄基-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image717
使用如中間體173所闡述之類似方法：利用中間體283 (12.9 g, 31.6 mmol)、CoCl2.6H2O (15.0 g, 63.2 mmol)及硼氫化鈉(23.9 g, 632 mmol)在二氧化矽層析之後得到標題化合物(2.4 g, 21%)。 LC-MS (方法2): Rt =  1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 367.7 [M+H]⁺
中間體285  5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image719
使用如中間體248所闡述之類似方法：利用中間體284 (2.40 g, 6.55 mmol)在後處理之後得到標題化合物(1.8 g, 99%)，其直接用於下一步驟中。 LC-MS (方法2): Rt =  0.84 min；MS (ESIpos): m/z = 277.6 [M+H]⁺
中間體286  9-{二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-5-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image721
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體285 (300 mg, 1.09 mmol)與二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(306 mg, 1.19 mmol)進行偶合並在藉由二氧化矽層析純化之後得到標題化合物(240 mg, 43%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 532.6 [M+H]+
中間體287  (2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)丙酸
Figure 02_image723
類似於由Holmes等人，J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8114-8117公開之類似化合物來合成此化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.231 (1.21), 2.522 (0.90), 3.225 (16.00), 4.247 (2.85), 4.254 (4.07), 4.259 (2.80), 7.402 (0.97), 7.425 (2.60), 7.446 (1.81), 7.473 (0.61), 7.475 (0.71), 7.478 (0.74), 7.481 (0.69), 7.485 (0.73), 7.487 (0.77), 7.490 (0.78), 7.493 (0.84), 7.497 (0.48), 7.499 (0.46), 7.502 (0.42), 7.768 (1.04), 7.772 (1.04), 7.784 (1.06), 7.788 (1.02)。 旋光度(方法OR1)：+9.9° (甲醇)。
中間體288  (2S)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)丙酸
Figure 02_image725
類似於由Holmes等人，J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 8114-8117公開之類似化合物來合成此化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.232 (2.12), 1.256 (0.48), 2.518 (2.50), 2.523 (1.53), 3.224 (16.00), 4.248 (2.62), 4.254 (3.78), 4.260 (2.71), 7.403 (1.14), 7.425 (2.65), 7.447 (1.82), 7.460 (0.48), 7.473 (0.57), 7.476 (0.67), 7.478 (0.72), 7.481 (0.80), 7.485 (0.72), 7.488 (0.74), 7.490 (0.72), 7.493 (0.79), 7.497 (0.44), 7.500 (0.43), 7.768 (0.98), 7.772 (0.95), 7.785 (0.99), 7.789 (0.95)。 旋光度(方法OR1)：-6.5° (甲醇)。
中間體289  9-[(2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image727
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體86 (80.0 mg, 222 µmol)與中間體287 (84.2 mg, 244 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(100 mg, 66%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.988 (1.08), 1.068 (2.63), 1.164 (1.55), 1.277 (3.78), 1.352 (13.43), 1.877 (0.95), 1.911 (0.88), 2.108 (1.22), 2.144 (1.08), 2.323 (3.11), 2.327 (4.32), 2.332 (3.04), 2.518 (16.00), 2.523 (10.94), 2.665 (5.81), 2.669 (8.10), 2.674 (9.38), 2.679 (9.86), 2.753 (1.42), 2.795 (1.69), 2.808 (1.35), 2.858 (1.08), 3.072 (1.69), 3.286 (0.95), 3.315 (2.70), 3.445 (1.01), 3.476 (1.01), 3.627 (0.68), 3.739 (14.11), 3.761 (5.87), 3.826 (1.42), 3.852 (1.42), 4.108 (1.96), 4.135 (1.82), 4.273 (1.35), 4.305 (0.95), 6.901 (2.90), 6.919 (4.66), 6.937 (2.57), 6.961 (1.96), 6.981 (2.63), 7.001 (1.42), 7.058 (2.30), 7.076 (1.82), 7.192 (1.76), 7.213 (2.03), 7.234 (1.08), 7.287 (0.68), 7.390 (1.28), 7.412 (2.30), 7.433 (1.55), 7.510 (0.68), 8.548 (0.47)。
中間體290  9-[(2S)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)丙醯基]-1-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image729
使用如中間體10所闡述之類似方法：使中間體86 (80.0 mg, 222 µmol)與中間體288 (84.2 mg, 244 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(100 mg, 66%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.338 (0.52), 0.711 (0.58), 1.101 (2.67), 1.276 (4.17), 1.350 (16.00), 1.491 (0.41), 1.608 (0.87), 1.874 (0.64), 2.072 (1.16), 2.106 (1.62), 2.147 (0.81), 2.322 (2.67), 2.326 (3.65), 2.331 (2.61), 2.518 (13.45), 2.522 (9.04), 2.664 (3.65), 2.668 (4.81), 2.673 (3.94), 2.794 (1.22), 2.808 (1.68), 2.853 (2.49), 2.905 (9.22), 3.079 (1.22), 3.474 (1.16), 3.601 (5.80), 3.627 (1.10), 3.765 (11.94), 3.911 (1.22), 3.937 (1.51), 4.158 (2.49), 4.186 (3.07), 4.232 (1.97), 6.682 (0.46), 6.782 (0.64), 6.877 (1.97), 6.896 (1.33), 6.975 (3.13), 6.997 (3.54), 7.008 (3.54), 7.028 (2.67), 7.065 (1.57), 7.193 (2.32), 7.211 (2.78), 7.332 (1.10), 7.412 (1.28), 7.433 (2.14), 7.455 (1.16), 7.491 (2.49), 8.548 (0.46)。
中間體291  {1-苄基-4-[氰基(4-氟-2-甲氧基苯基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image731
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯(12.7 g, 49.0 mmol)及(4-氟-2-甲氧基苯基)乙腈(8.90 g, 53.9 mmol)在二氧化矽層析之後得到標題化合物(14.8 g, 71%)。
中間體292  9-苄基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image733
使用如中間體47所闡述之類似方法：利用中間體291 (86.1 g, 203 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(63.8 g, 82%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(65.4 g)分離成其非對映異構體以得到立體異構體1 (27.4 g，參見中間體293)及立體異構體2 (26 g，參見中間體294)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：Labomatic HD3000, Knauer幫浦100, Labcol Vario 4000 Plus, Knauer DAD 2600；管柱：YMC Amylose SB 5µ，250×50mm；溶析液A：己烷；溶析液B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺；等度：75%A+25%B；流速：150.0 ml/min；UV：在220 nm下。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：YMC Amylose SB 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷；溶析液B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺；等度：75%A+25%B；流速：1.0 ml/min；溫度：25℃；DAD 220 nm。
中間體293及中間體294  (5R)-9-苄基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮 (5S)-9-苄基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮
中間體293  9-苄基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體292。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體292): Rt = 2.70 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-35.2° (甲醇)。
中間體294  9-苄基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體292。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體292): Rt = 3.30 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+35.0° (甲醇)。
中間體295  9-苄基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(立體異構體1)
Figure 02_image735
向中間體293 (5 g, 13 mmol)於無水THF (84 ml)中之溶液中緩慢添加逐滴氫化鋰鋁溶液(26 ml, 1M於THF中)。在完成添加後，將反應液在65℃下加熱3h。冷卻反應液。藉由小心添加水來終止反應。使用EtOAc萃取反應液，合併有機層，使用飽和NaCl (水溶液)洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮且未經進一步純化即直接使用。
中間體296  9-苄基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image737
向中間體295 (4.6 g, 12.5 mmol)於無水DCM (80 ml)中之溶液中添加BOC2O (3.27 g, 15 mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙基胺(3.26 ml, 18.7 mmol)並在室溫下攪拌1h。將反應液添加至飽和氯化銨(水溶液)中且使用DCM萃取，合併有機層，使用水洗滌，經由疏水性過濾器過濾並在減壓下濃縮並得到標題化合物(5.5 g, 94%)，其未經進一步純化即直接使用。
中間體297  1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1)
Figure 02_image739
使用如中間體248所闡述之類似方法：利用中間體296 (5.5 g, 11.7 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(2.5 g, 56%)。
中間體298  9-苄基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(立體異構體2)
Figure 02_image741
使用如中間體295所闡述之類似方法：利用中間體294 (5.00 g, 13.1 mmol)得到標題化合物(3.2 g, 66%)，其未經進一步純化即直接使用。
中間體299  9-苄基-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image743
使用如中間體296所闡述之類似方法：利用中間體298 (3.20 g, 8.68 mmol)得到標題化合物(4 g, 98%)，其未經進一步純化即直接使用。
中間體300  1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2)
Figure 02_image745
使用如中間體297所闡述之類似方法：利用中間體299 (4.00 g, 8.54 mmol)在藉由二氧化矽層析(DCM:EtOH)純化之後得到標題化合物(2.9 g, 90%)。
中間體 301 至中間體 303 (表：表6之中間體實例) 使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體297與各別酸進行偶合並在矽膠上純化或HPLC之後得到標題化合物。表 6 ：
中間體 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值
301
Figure 02_image747
9-[(2RS)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.64 min MS (ESIpos): m/z = 629.5 [M+H]⁺
302
Figure 02_image749
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-9-{[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.53 min MS (ESIpos): m/z = 581.6 [M+H]⁺
303
Figure 02_image751
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-9-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt =  1.60 min MS (ESIpos): m/z = 593.6 [M+H]⁺
中間體 304 至中間體 306 (表：表7之中間體實例) 使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體300與各別酸進行偶合並在矽膠上純化或HPLC之後得到標題化合物。表 7 ：
中間體 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值
304
Figure 02_image753
9-[(2RS)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基丙醯基]-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt =  1.65 min MS (ESIpos): m/z = 629.5 [M+H]⁺
305
Figure 02_image755
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-9-{[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2) LC-MS (方法2): Rt =  1.53 min MS (ESIpos): m/z = 581.6 [M+H]⁺
306
Figure 02_image757
1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-9-{2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙醯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體2) LC-MS (方法2): Rt =  1.60 min MS (ESIpos): m/z = 593.6 [M+H]⁺
中間體307  {1-苄基-4-[[2-(苄基氧基)-4-氟苯基](氰基)甲基]六氫吡啶-4-基}乙酸乙酯
Figure 02_image759
使用如中間體46所闡述之類似方法：利用(1-苄基六氫吡啶-4-亞基)乙酸乙酯(30.0 g, 116 mmol)及[2-(苄基氧基)-4-氟苯基]乙腈(55.8 g, 231 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物(40.5 g, 70%)。
中間體308  9-苄基-5-[2-(苄基氧基)-4-氟苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image761
使用如中間體173所闡述之類似方法：利用中間體307 (11.5 g, 23.0 mmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc)純化之後得到標題化合物。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (3.50), 1.171 (7.68), 1.189 (4.39), 1.212 (1.03), 1.223 (1.34), 1.242 (1.44), 1.255 (1.13), 1.264 (1.31), 1.323 (1.30), 1.354 (0.81), 1.461 (0.51), 1.471 (0.63), 1.492 (0.96), 1.502 (0.96), 1.524 (0.55), 1.534 (0.46), 1.939 (1.90), 1.986 (16.00), 2.013 (1.86), 2.041 (1.84), 2.071 (0.71), 2.396 (2.93), 2.408 (1.29), 2.439 (3.13), 2.518 (1.78), 2.523 (1.53), 2.532 (1.18), 2.561 (1.04), 3.148 (1.00), 3.155 (0.86), 3.166 (0.93), 3.173 (1.17), 3.411 (0.67), 3.435 (1.40), 3.462 (3.74), 3.471 (1.94), 3.495 (0.66), 3.999 (1.05), 4.017 (3.19), 4.034 (3.17), 4.052 (1.04), 5.123 (10.28), 6.764 (0.89), 6.770 (1.04), 6.786 (1.79), 6.791 (1.97), 6.807 (1.03), 6.813 (1.04), 6.999 (2.15), 7.005 (2.30), 7.027 (2.19), 7.034 (2.20), 7.164 (4.11), 7.181 (6.23), 7.185 (5.53), 7.192 (1.39), 7.199 (3.22), 7.204 (0.93), 7.213 (2.00), 7.216 (2.41), 7.247 (5.98), 7.265 (6.81), 7.278 (1.36), 7.282 (2.27), 7.285 (1.74), 7.289 (1.74), 7.321 (0.98), 7.324 (0.73), 7.332 (0.75), 7.338 (2.73), 7.344 (1.13), 7.352 (1.37), 7.356 (2.41), 7.360 (1.53), 7.389 (2.87), 7.409 (6.04), 7.426 (3.84), 7.446 (6.41), 7.464 (3.15), 7.468 (2.29), 7.626 (2.65)。
中間體309  5-(4-氟-2-羥基-苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image763
使用如中間體248所闡述之類似方法：利用中間體308 (5 g, 10.9 mmol)在藉由製備型RP Biotage層析(乙腈:水)純化之後得到標題化合物(2.35 g, 77%)。
中間體310  7-(4-氟-2-羥基苯基)-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image765
向中間體309 (4.23 g, 15.2 mmol)於乙腈(98 ml)中之溶液中添加二碳酸二-第三丁基酯(4.98 g, 22.8 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(557 mg, 4.56 mmol)及三乙胺(6.4 ml, 46 mmol)。將反應液在室溫下攪拌8h。使用飽和氯化銨(水溶液)終止反應，使用EtOAc萃取。合併有機物，藉由硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。標題化合物未經進一步純化即直接用於下一步驟中。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (0.65), 1.312 (10.21), 1.358 (0.73), 1.406 (1.70), 1.485 (16.00), 1.493 (1.88), 2.518 (1.02), 2.523 (0.68), 2.989 (2.74), 3.159 (0.71), 3.172 (0.77), 3.604 (0.76), 6.599 (1.03), 6.626 (0.53), 7.162 (0.73), 7.182 (0.42), 7.210 (0.51), 7.216 (0.46), 7.233 (0.48), 7.240 (0.44), 7.631 (0.49), 7.714 (0.56), 10.036 (1.13)。
中間體311  (7S)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image767
將中間體310 (1.87 g, 4.94 mmol)、1-溴-3-甲氧基丙烷(1.13 g, 7.41 mmol)、碳酸鉀(2.73 g, 19.8 mmol)於DMF (28 ml)中之混合物在120℃下加熱12h。將反應液冷卻至室溫，過濾並在減壓下濃縮。藉由二氧化矽層析純化殘餘物以得到標題化合物(1.64 g, 71%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (0.46), 1.172 (0.88), 1.189 (0.43), 1.262 (0.51), 1.305 (14.34), 1.340 (0.46), 1.351 (0.42), 1.380 (0.50), 1.952 (1.02), 1.968 (1.55), 1.983 (1.08), 1.987 (1.92), 2.115 (0.50), 2.159 (0.60), 2.460 (0.64), 2.518 (0.78), 2.523 (0.51), 3.330 (16.00), 3.419 (0.63), 3.428 (0.90), 3.461 (0.53), 3.470 (1.23), 3.485 (2.47), 3.501 (1.04), 3.983 (0.46), 3.999 (0.98), 4.006 (0.48), 4.013 (0.52), 4.017 (0.69), 4.021 (0.79), 4.035 (0.60), 6.737 (0.61), 6.744 (0.69), 6.877 (0.65), 6.883 (0.67), 6.905 (0.68), 6.912 (0.66), 7.221 (0.53), 7.238 (0.65), 7.242 (0.63), 7.260 (0.50), 7.668 (0.87)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(1640 mg)分離成其立體異構體以得到立體異構體1 (660 mg，參見中間體312)及立體異構體2 (615 mg，參見中間體313)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5µ，250×30mm；溶析液A：乙腈 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：MTBE；等度：50%A+50%B；流速：50.0 ml/min；UV 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3µ，100×4.6mm；溶析液A：乙腈 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：MTBE；等度：50%A+50%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 280 nm。
中間體312及中間體313  (7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 (7S)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯
中間體312  7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體311。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體311): Rt = 3.17 min, e.e.：91.2%。 旋光度(方法OR1)：-34.9° (甲醇)。
中間體313  7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-10-側氧基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯 關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體311。 分析型對掌性HPLC (方法參見中間體311): Rt = 4.03 min, e.e.：97.1%。 旋光度(方法OR1)：+38.6° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (0.72), 1.261 (0.56), 1.305 (14.88), 1.339 (0.48), 1.351 (0.43), 1.381 (0.52), 1.952 (1.04), 1.967 (1.62), 1.983 (1.09), 2.115 (0.53), 2.159 (0.64), 2.460 (0.72), 2.518 (0.93), 2.522 (0.60), 3.330 (16.00), 3.418 (0.66), 3.429 (0.98), 3.461 (0.55), 3.469 (1.27), 3.485 (2.56), 3.501 (1.09), 3.983 (0.47), 3.998 (0.93), 4.005 (0.50), 4.014 (0.53), 4.022 (0.80), 4.037 (0.41), 6.737 (0.63), 6.743 (0.72), 6.876 (0.68), 6.882 (0.71), 6.905 (0.71), 6.911 (0.70), 7.221 (0.53), 7.238 (0.68), 7.242 (0.68), 7.260 (0.52), 7.667 (0.93)。
中間體314  5-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，鹽酸鹽(立體異構體1)
Figure 02_image769
在0℃下，向中間體312 (600 mg, 1.33 mmol)於THF (7.1 ml)中之溶液中添加於二噁烷中之4M鹽酸(3.3 ml)。將反應液攪拌48h且添加額外部分之於二噁烷中之4M鹽酸(7當量)並攪拌64h。在減壓下濃縮反應液以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
中間體315  9-{二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-5-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1)
Figure 02_image771
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體313 (70 mg, 200 µmol)與二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(69.5 mg, 271 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到84 mg (77%產率)標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.438 (0.47), 0.448 (0.47), 0.932 (1.06), 0.948 (1.07), 1.055 (0.78), 1.096 (0.75), 1.158 (0.53), 1.325 (0.40), 1.399 (0.72), 1.845 (1.15), 1.861 (1.79), 1.876 (1.23), 1.935 (0.89), 1.950 (1.34), 1.966 (0.96), 2.030 (0.84), 2.074 (0.92), 2.141 (0.56), 2.185 (0.67), 2.322 (0.67), 2.327 (0.89), 2.331 (0.67), 2.518 (3.41), 2.523 (2.24), 2.543 (0.81), 2.587 (0.64), 2.620 (1.20), 2.664 (1.79), 2.669 (1.23), 2.673 (0.78), 2.807 (0.81), 2.914 (0.70), 2.945 (0.70), 3.015 (0.42), 3.024 (0.45), 3.034 (0.42), 3.046 (0.47), 3.121 (1.03), 3.155 (0.58), 3.204 (16.00), 3.243 (10.41), 3.304 (1.48), 3.372 (1.65), 3.388 (3.44), 3.402 (2.35), 3.464 (1.18), 3.480 (2.61), 3.495 (1.26), 3.513 (0.79), 3.542 (0.40), 3.832 (0.58), 3.840 (0.50), 3.856 (0.87), 3.904 (0.42), 3.919 (0.90), 3.935 (0.53), 3.943 (0.70), 3.958 (0.58), 3.966 (0.44), 3.982 (0.76), 4.006 (0.87), 4.022 (0.75), 4.179 (0.45), 4.212 (0.42), 6.707 (0.40), 6.713 (0.48), 6.728 (0.81), 6.734 (0.89), 6.749 (0.47), 6.756 (0.50), 6.789 (0.58), 6.796 (0.62), 6.873 (0.67), 6.879 (0.65), 6.901 (0.82), 6.909 (1.21), 6.917 (0.96), 6.939 (0.92), 6.945 (0.86), 7.054 (0.48), 7.071 (0.61), 7.093 (0.44), 7.160 (0.73), 7.181 (0.81), 7.193 (0.78), 7.210 (0.89), 7.232 (0.65), 7.454 (0.48), 7.473 (1.11), 7.491 (1.34), 7.512 (1.15), 7.533 (0.90), 7.551 (0.56), 7.656 (1.95), 7.695 (0.65), 7.716 (2.77), 7.736 (2.23)。
中間體316  5-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮，鹽酸鹽(立體異構體2)
Figure 02_image773
在0℃下，向中間體313 (600 mg, 1.33 mmol)於THF (7.1 ml)中之溶液中添加於二噁烷中之4M鹽酸(3.3 ml)。將反應液攪拌48h且添加額外部分之於二噁烷中之4M鹽酸(7當量)並攪拌64h。在減壓下濃縮反應液以得到標題化合物，其直接用於下一步驟中。
中間體317  9-{二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙醯基}-5-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image775
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體316 (70 mg, 200 µmol)與二氟[2-(三氟甲氧基)苯基]乙酸(76.7 mg, 300 µmol)進行偶合並在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到73 mg (37%產率)標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.439 (0.45), 0.449 (0.46), 0.931 (3.25), 0.934 (1.01), 0.948 (3.19), 0.952 (0.51), 1.055 (0.75), 1.097 (0.75), 1.158 (0.50), 1.401 (0.69), 1.845 (1.15), 1.860 (1.77), 1.876 (1.23), 1.934 (0.87), 1.950 (1.33), 1.966 (0.92), 2.031 (0.83), 2.075 (0.92), 2.142 (0.56), 2.185 (0.66), 2.327 (0.58), 2.332 (0.41), 2.518 (2.66), 2.523 (1.79), 2.544 (0.82), 2.587 (0.64), 2.620 (1.16), 2.665 (1.45), 2.669 (0.92), 2.673 (0.54), 2.915 (0.70), 2.941 (0.75), 2.957 (0.52), 3.025 (0.45), 3.034 (0.42), 3.043 (0.44), 3.122 (1.03), 3.155 (0.57), 3.204 (16.00), 3.244 (10.23), 3.292 (0.77), 3.304 (1.17), 3.373 (1.54), 3.389 (3.37), 3.403 (2.39), 3.464 (1.13), 3.480 (2.54), 3.495 (1.19), 3.513 (0.77), 3.833 (0.56), 3.841 (0.48), 3.857 (0.87), 3.904 (0.40), 3.919 (0.89), 3.927 (0.43), 3.935 (0.54), 3.943 (0.71), 3.958 (0.56), 3.965 (0.42), 3.981 (0.72), 3.997 (0.51), 4.007 (0.83), 4.022 (0.72), 4.180 (0.44), 4.213 (0.41), 6.713 (0.48), 6.728 (0.81), 6.734 (0.90), 6.749 (0.46), 6.756 (0.48), 6.789 (0.56), 6.796 (0.64), 6.872 (0.66), 6.879 (0.66), 6.901 (0.78), 6.909 (1.21), 6.917 (0.93), 6.939 (0.91), 6.945 (0.86), 7.054 (0.48), 7.072 (0.62), 7.093 (0.44), 7.160 (0.72), 7.180 (0.81), 7.193 (0.79), 7.211 (0.87), 7.214 (0.87), 7.232 (0.67), 7.454 (0.50), 7.473 (1.14), 7.492 (1.37), 7.512 (1.18), 7.532 (0.92), 7.551 (0.58), 7.657 (1.95), 7.695 (0.66), 7.717 (2.77), 7.737 (2.21)。
中間體318  5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體1)
Figure 02_image777
使用如針對中間體10所闡述之類似方法：使中間體314 ((200 mg, 602 µmol)與3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙酸(205 mg, 722 µmol)進行偶合並在藉由對掌性製備型HPLC純化之後得到39 mg標題化合物及32 mg其非對映異構體(參見中間體319)。 旋光度(方法OR1)：+21.9° (甲醇)。5415
中間體319  5-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-9-[3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體2)
Figure 02_image779
關於外消旋標題化合物之製備，參見中間體318。 旋光度(方法OR1)：+25.9° (甲醇)。
中間體320  (3S)-4-甲基苯-1-磺酸氧雜戊環-3-基酯
Figure 02_image781
將(3S)-氧雜戊環-3-醇(910 µl, 11 mmol)、三乙胺(2.4 ml, 17 mmol)及三甲胺鹽酸鹽(108 mg, 1.13 mmol)於DCM (14 ml)中之混合物冷卻至0℃並攪拌10分鐘。然後，分2份添加4-甲基苯-1-磺醯氯(2.38 g, 12.5 mmol)。將溶液在氮及室溫下攪拌過夜。使用N,N-二甲基乙二胺處理反應混合物以消化未反應之4-甲基苯-1-磺醯氯。將水添加至混合物中。然後，使用DCM (3 ×)萃取水相並濃縮至乾燥。在二氧化矽層析純化之後獲得標題化合物(1.8 g, 65%)。
中間體321  9-苄基-5-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image783
使用如針對中間體311所闡述之類似方法：利用中間體309 (1.75 g, 4.75 mmol)及3S)-4-甲基苯-1-磺酸氧雜戊環-3-基酯(1.73 g, 7.12 mmol -中間體320)在藉由二氧化矽層析純化之後得到2.35 g標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.154 (2.93), 1.172 (6.22), 1.190 (3.21), 1.346 (0.40), 1.987 (11.41), 1.995 (0.75), 2.002 (1.01), 2.024 (0.66), 2.045 (1.04), 2.064 (0.44), 2.416 (0.68), 2.434 (0.81), 2.460 (0.66), 2.477 (0.91), 2.518 (1.26), 2.522 (0.81), 2.579 (0.41), 2.589 (0.41), 2.727 (13.10), 2.729 (12.96), 2.888 (16.00), 3.372 (2.12), 3.397 (0.45), 3.409 (0.64), 3.740 (0.68), 3.751 (0.69), 3.761 (1.02), 3.772 (1.16), 3.781 (1.06), 3.799 (0.57), 3.807 (0.63), 3.817 (0.45), 3.853 (0.61), 3.864 (0.66), 3.878 (0.50), 3.892 (0.54), 3.999 (0.77), 4.017 (2.28), 4.034 (2.19), 4.053 (0.70), 6.765 (0.59), 6.858 (0.43), 6.865 (0.68), 6.872 (0.45), 6.887 (0.46), 6.894 (0.70), 6.901 (0.43), 7.181 (1.53), 7.200 (2.85), 7.215 (0.85), 7.231 (0.58), 7.249 (2.39), 7.266 (1.68), 7.270 (1.52), 7.284 (0.60), 7.614 (0.91), 7.950 (1.89)。
中間體322  9-苄基-1-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(立體異構體混合物)
Figure 02_image785
在氬下，向中間體321 (2.35 g, 5.36 mmol)於THF (98 ml)中之溶液中添加硼烷-(甲基硫烷基)甲烷(1/1) (19 ml, 2.0 M, 38 mmol)並在回流條件下加熱48h。冷卻反應液並小心添加EtOH，且將反應液在回流條件下進一步加熱48h。在減壓下濃縮反應液並直接用於下一步驟中。
中間體323  9-苄基-1-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image787
使用如針對中間體310所闡述之類似方法：利用中間體322 (3.00 g, 50%純度，3.53 mmol)在藉由二氧化矽層析純化之後得到2.44 g (70%)標題化合物。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (1.87), 1.172 (0.96), 1.219 (1.38), 1.236 (2.90), 1.254 (1.89), 1.262 (0.91), 1.272 (0.81), 1.294 (0.92), 1.336 (4.04), 1.344 (4.13), 1.424 (2.98), 1.446 (13.40), 1.468 (8.94), 1.476 (1.75), 1.482 (3.44), 1.488 (16.00), 1.510 (0.63), 1.526 (0.73), 2.051 (3.31), 2.089 (0.69), 2.143 (0.61), 2.177 (0.62), 2.208 (0.41), 2.216 (0.78), 2.222 (2.14), 2.251 (0.41), 2.265 (0.44), 2.278 (0.48), 2.299 (0.47), 2.332 (0.54), 2.340 (0.48), 2.391 (0.47), 2.483 (0.47), 2.582 (1.73), 2.586 (1.13), 3.004 (1.10), 3.414 (0.85), 3.428 (1.27), 3.800 (1.01), 3.810 (1.01), 3.821 (1.37), 3.827 (1.44), 3.842 (0.89), 3.865 (0.64), 3.886 (0.55), 3.918 (0.49), 3.929 (0.52), 3.937 (0.58), 3.949 (0.57), 3.963 (0.50), 4.076 (0.59), 4.082 (0.67), 4.094 (0.57), 4.099 (0.68), 5.119 (0.68), 6.813 (0.50), 6.818 (0.42), 6.957 (0.43), 7.141 (0.41), 7.161 (0.75), 7.218 (1.27), 7.236 (2.47), 7.239 (2.19), 7.256 (1.84), 7.262 (0.86), 7.270 (0.73), 7.274 (0.87), 7.298 (1.57), 7.316 (1.71), 7.327 (1.16), 7.333 (0.84), 7.344 (0.41)。
中間體324  1-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image789
使用如針對中間體309所闡述之類似方法：利用中間體323 (950 mg, 1.81 mmol)在過濾並在減壓下濃縮之後得到805 g (84%)標題化合物。
中間體325  1-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸第三丁基酯(立體異構體混合物)
Figure 02_image791
自使用(3R)-氧雜戊環-3-醇代替(3S)-氧雜戊環-3-醇開始且使用與針對中間體320至326所闡述之類似化學轉變，合成中間體327。
實驗部分 -實例  實例1  (外消旋)-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮
Figure 02_image793
向中間體10 (80.0 mg, 178 µmol)中添加於二噁烷中之4M鹽酸(0.5 ml)並在室溫下攪拌16h。在減壓下濃縮反應液並藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物(43.5 mg, 66%產率)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.13 min；MS (ESIpos): m/z = 349 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.954 (0.66), 0.964 (0.80), 0.987 (1.54), 0.996 (2.03), 1.029 (2.10), 1.040 (1.51), 1.062 (0.89), 1.073 (0.75), 1.101 (0.76), 1.142 (4.32), 1.151 (5.21), 1.162 (5.25), 1.187 (2.37), 1.199 (2.20), 1.218 (3.02), 1.227 (3.38), 1.254 (0.53), 1.754 (1.43), 1.788 (1.31), 1.851 (1.54), 1.885 (1.39), 2.088 (2.09), 2.095 (2.13), 2.102 (2.22), 2.111 (1.67), 2.122 (2.04), 2.129 (1.98), 2.136 (1.94), 2.522 (3.82), 2.530 (2.09), 2.539 (0.60), 2.621 (2.53), 2.627 (2.51), 2.654 (3.42), 2.687 (2.09), 2.697 (1.79), 2.721 (2.21), 2.730 (2.61), 2.760 (3.05), 2.784 (3.57), 3.019 (1.71), 3.051 (3.42), 3.084 (3.52), 3.096 (2.34), 3.117 (2.22), 3.136 (1.13), 3.546 (15.24), 3.564 (16.00), 3.596 (1.45), 3.623 (1.52), 3.658 (1.31), 4.041 (1.49), 4.075 (1.39), 4.112 (1.43), 4.145 (1.34), 7.013 (3.56), 7.019 (4.31), 7.027 (5.88), 7.036 (8.59), 7.041 (6.25), 7.053 (5.14), 7.060 (6.25), 7.069 (6.72), 7.076 (6.65), 7.079 (7.33), 7.086 (7.82), 7.090 (7.57), 7.095 (7.14), 7.136 (1.90), 7.145 (13.35), 7.152 (10.93), 7.157 (5.60), 7.159 (6.46), 7.162 (7.15), 7.167 (2.38), 7.170 (2.97), 7.174 (3.12), 7.181 (12.31), 7.186 (11.63), 7.194 (6.13), 7.199 (6.62), 7.209 (2.46), 7.218 (4.43), 7.223 (4.66), 7.235 (5.81), 7.239 (5.73), 7.250 (12.24), 7.268 (12.18), 7.285 (3.89)。
實例2  (外消旋)-2-甲基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮
Figure 02_image795
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體11 (200 mg, 420 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(107 mg, 64%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 377 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.587 (1.64), 1.027 (2.73), 1.196 (8.15), 1.360 (7.37), 1.824 (0.85), 1.991 (3.67), 2.024 (3.41), 2.074 (0.40), 2.323 (1.78), 2.327 (2.30), 2.332 (2.01), 2.337 (1.64), 2.396 (2.06), 2.518 (4.10), 2.523 (3.84), 2.539 (3.13), 2.565 (4.22), 2.624 (4.17), 2.660 (4.98), 2.665 (5.33), 2.669 (5.33), 2.674 (4.84), 2.696 (7.37), 3.013 (2.28), 3.269 (2.47), 4.168 (1.00), 6.933 (8.44), 6.975 (11.45), 6.993 (11.97), 7.082 (2.54), 7.176 (4.81), 7.238 (2.49), 7.257 (6.04), 7.274 (8.27), 7.286 (15.86), 7.305 (16.00), 7.321 (5.45)。
實例3  (外消旋)- (1-苯基環丙基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮
Figure 02_image797
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體12 (150 mg, 316 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(79.4 mg, 64%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.21 min；MS (ESIpos): m/z = 375 [M+H]+
實例4  (外消旋)- (1-苯基環戊基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮
Figure 02_image799
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體13 (150 mg, 298 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(61.6 mg, 49%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.470 (0.96), 0.603 (2.15), 1.010 (2.12), 1.177 (2.44), 1.254 (1.16), 1.482 (4.08), 1.553 (4.02), 1.809 (1.06), 2.043 (5.56), 2.209 (2.09), 2.322 (2.54), 2.326 (3.05), 2.331 (2.57), 2.404 (1.51), 2.518 (8.35), 2.522 (6.55), 2.539 (7.61), 2.559 (3.73), 2.632 (2.73), 2.664 (4.31), 2.669 (4.95), 2.673 (4.43), 2.678 (3.82), 2.704 (6.55), 2.874 (1.25), 3.050 (1.83), 3.118 (1.51), 3.322 (4.69), 4.149 (1.03), 4.212 (1.00), 6.961 (8.51), 7.119 (3.95), 7.170 (1.70), 7.266 (16.00), 7.284 (11.53), 7.298 (4.08), 8.520 (0.48)。
實例5、實例6及實例7  (外消旋)-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮 [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮 [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮
實例5  (外消旋)-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮
Figure 02_image801
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體14 (150 mg, 283 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(70.3 mg, 55%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.60 min；MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.089 (0.53), 0.597 (0.96), 0.772 (2.26), 1.040 (2.57), 1.215 (1.92), 1.417 (2.57), 1.538 (7.04), 2.051 (16.00), 2.074 (13.40), 2.104 (15.29), 2.322 (1.55), 2.327 (2.02), 2.331 (1.58), 2.414 (2.73), 2.518 (6.91), 2.522 (4.37), 2.539 (4.34), 2.551 (3.38), 2.575 (4.16), 2.636 (3.63), 2.665 (7.16), 2.668 (7.41), 2.718 (7.66), 2.741 (6.85), 2.769 (2.64), 2.779 (2.54), 3.043 (1.86), 3.322 (3.13), 4.126 (0.99), 4.210 (1.05), 6.568 (10.85), 6.728 (2.48), 6.762 (2.45), 7.023 (8.62), 7.037 (9.30), 7.173 (1.86), 7.191 (6.57), 7.208 (8.06), 7.222 (12.99), 7.241 (13.49), 7.257 (4.87)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(60 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (22 mg，參見實例6)及立體異構體2 (23 mg，參見實例7)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：Cellulose SC 5µ，250×30mm；溶析液A：甲醇 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；等度；流速：35 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SC 3µ，100×4.6mm；溶析液A：甲醇 + 0.1 Vol-%二乙胺(99%)，溶析液B：乙醇；等度；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。
實例6  [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮(立體異構體1)
Figure 02_image803
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例5。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例5): Rt = 1.72 min, e.e.：99.4%。 旋光度(方法OR1)：-13.8° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.581 (0.85), 0.769 (1.64), 0.797 (2.61), 0.802 (1.72), 0.814 (2.47), 0.820 (2.49), 0.839 (1.35), 0.849 (0.75), 0.885 (1.16), 0.903 (2.18), 0.922 (1.14), 1.052 (1.54), 1.070 (2.12), 1.088 (2.55), 1.107 (2.39), 1.137 (3.18), 1.159 (2.39), 1.230 (3.59), 1.414 (2.97), 1.536 (6.20), 1.867 (1.62), 1.936 (1.83), 2.045 (13.57), 2.096 (16.00), 2.209 (1.20), 2.229 (0.73), 2.322 (0.93), 2.327 (1.20), 2.332 (0.93), 2.387 (0.48), 2.392 (0.50), 2.405 (0.54), 2.411 (0.73), 2.518 (6.52), 2.523 (4.69), 2.539 (1.68), 2.640 (2.72), 2.669 (7.22), 2.698 (6.41), 2.730 (4.94), 2.758 (3.36), 2.827 (3.28), 3.090 (2.41), 4.135 (1.06), 4.228 (1.00), 6.562 (9.94), 6.726 (2.18), 6.762 (2.24), 7.019 (7.64), 7.033 (8.18), 7.199 (2.14), 7.217 (7.93), 7.223 (3.32), 7.233 (10.36), 7.243 (15.56), 7.262 (14.26), 7.277 (4.57)。
實例7  [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮(立體異構體2)
Figure 02_image805
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例5。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例5): Rt = 2.09 min, e.e.：98.8%。 旋光度(方法OR1)：13.7° (甲醇)。
實例8  (外消旋)-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮
Figure 02_image807
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體15 (150 mg, 301 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(66.6 mg, 53%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.072 (1.02), 1.105 (1.77), 1.138 (2.51), 1.160 (3.44), 1.190 (3.26), 1.256 (4.56), 1.270 (4.05), 1.315 (1.53), 1.346 (1.67), 1.368 (0.79), 1.844 (1.72), 1.897 (1.86), 1.930 (1.49), 2.161 (2.51), 2.323 (2.79), 2.518 (7.95), 2.530 (4.09), 2.551 (3.67), 2.559 (3.95), 2.629 (3.07), 2.660 (5.35), 2.664 (5.02), 2.689 (1.30), 2.722 (2.70), 2.750 (3.77), 2.798 (6.79), 3.051 (1.77), 3.080 (3.86), 3.108 (3.77), 3.137 (2.65), 3.167 (2.37), 3.195 (2.09), 3.218 (2.65), 3.257 (2.37), 3.649 (1.77), 3.700 (2.00), 3.734 (1.77), 3.922 (1.53), 3.948 (1.53), 3.963 (5.02), 3.994 (6.70), 4.011 (5.35), 4.035 (2.23), 4.051 (2.84), 4.083 (1.63), 4.120 (1.72), 4.153 (1.63), 7.075 (3.40), 7.094 (6.47), 7.113 (4.79), 7.127 (9.35), 7.146 (11.21), 7.233 (2.88), 7.252 (5.02), 7.271 (6.09), 7.289 (16.00), 7.307 (11.58), 7.353 (1.72), 7.373 (4.79), 7.393 (5.49), 7.412 (2.37), 7.449 (3.26), 7.453 (3.30), 7.469 (5.16), 7.486 (2.74), 7.710 (3.86), 7.736 (8.79), 7.758 (11.16), 7.778 (3.77), 7.863 (4.51), 7.873 (4.65), 7.883 (4.33), 7.894 (3.95)。
實例9  (外消旋)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮
Figure 02_image809
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體16 (150 mg, 290 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(55.8 mg, 44%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.74), 1.046 (0.87), 1.068 (1.55), 1.078 (1.57), 1.100 (1.05), 1.114 (1.30), 1.127 (1.01), 1.161 (2.36), 1.195 (3.07), 1.236 (4.80), 1.249 (4.42), 1.289 (1.85), 1.300 (1.72), 1.320 (1.67), 1.331 (1.58), 1.353 (0.67), 1.364 (0.54), 1.867 (2.90), 1.902 (2.60), 2.166 (3.11), 2.194 (2.88), 2.323 (0.48), 2.326 (0.62), 2.331 (0.47), 2.522 (1.83), 2.539 (4.26), 2.568 (3.89), 2.669 (3.19), 2.673 (3.08), 2.701 (2.34), 2.742 (2.18), 2.780 (3.00), 2.815 (3.80), 3.085 (1.65), 3.115 (2.59), 3.134 (2.14), 3.165 (2.41), 3.210 (2.26), 3.241 (1.32), 3.582 (2.97), 3.606 (3.15), 3.634 (3.24), 3.654 (2.74), 3.675 (5.38), 3.695 (8.63), 3.721 (4.66), 3.762 (1.48), 3.995 (1.71), 4.030 (1.63), 4.059 (1.73), 4.092 (1.60), 7.124 (11.12), 7.142 (16.00), 7.159 (6.55), 7.177 (3.61), 7.219 (1.46), 7.237 (4.38), 7.254 (5.44), 7.271 (10.31), 7.289 (10.68), 7.305 (3.78), 7.370 (1.15), 7.388 (3.84), 7.405 (5.31), 7.420 (4.91), 7.437 (3.34), 7.449 (2.92), 7.467 (3.21), 7.485 (1.24), 7.597 (4.24), 7.605 (4.52), 7.624 (3.46)。
實例10  1-[-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image811
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體17 (160 mg, 302 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(63.8 mg, 47%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.298 (0.64), 0.321 (1.12), 0.357 (1.17), 0.391 (1.41), 0.401 (1.39), 0.423 (0.86), 0.771 (1.41), 0.802 (1.31), 0.922 (0.81), 0.932 (0.93), 0.954 (1.60), 0.965 (1.55), 0.987 (0.98), 1.095 (3.84), 1.107 (3.51), 1.128 (3.25), 1.156 (6.97), 1.172 (11.46), 1.187 (7.69), 1.201 (14.19), 1.217 (16.00), 1.229 (11.03), 1.293 (0.74), 1.324 (0.81), 1.335 (0.79), 1.356 (0.43), 1.470 (1.39), 1.504 (1.29), 1.719 (0.69), 1.753 (0.60), 1.840 (2.13), 1.873 (1.53), 1.946 (1.43), 1.980 (1.31), 2.106 (2.08), 2.139 (1.89), 2.300 (1.65), 2.309 (1.91), 2.327 (3.06), 2.336 (2.24), 2.380 (1.46), 2.388 (1.74), 2.409 (1.81), 2.418 (1.81), 2.522 (5.18), 2.539 (5.47), 2.631 (2.13), 2.664 (5.09), 2.668 (4.99), 2.699 (4.39), 2.720 (5.56), 2.745 (6.23), 2.887 (0.91), 2.918 (1.39), 2.948 (0.79), 2.993 (1.24), 3.023 (2.32), 3.047 (2.36), 3.077 (3.30), 3.107 (3.20), 3.139 (1.62), 3.259 (2.60), 3.293 (2.91), 3.381 (6.50), 4.017 (3.20), 4.034 (3.65), 4.051 (3.99), 4.068 (3.08), 4.094 (2.20), 4.117 (2.05), 4.159 (1.19), 4.209 (1.55), 4.242 (1.46), 6.853 (3.34), 6.861 (3.56), 6.872 (4.42), 6.889 (4.42), 6.906 (5.78), 6.927 (5.28), 6.936 (3.58), 6.958 (4.37), 6.980 (3.70), 7.105 (1.55), 7.123 (2.77), 7.146 (4.80), 7.167 (5.35), 7.221 (11.92), 7.235 (9.53), 7.266 (4.61), 7.284 (5.06), 7.313 (4.66), 7.332 (3.08), 7.403 (1.43), 7.421 (3.63), 7.438 (4.08), 7.457 (1.98), 7.597 (1.96), 7.615 (7.19), 7.634 (4.92), 7.670 (3.41), 7.687 (5.35), 7.704 (3.08)。
實例11  (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image813
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體18 (150 mg, 274 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(87.3 mg, 68%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.65), 0.009 (0.74), 0.033 (1.34), 0.044 (1.34), 0.066 (0.77), 0.076 (0.68), 0.108 (0.85), 0.119 (1.08), 0.141 (1.99), 0.152 (2.02), 0.174 (1.22), 0.185 (0.99), 0.444 (1.85), 0.477 (1.56), 0.930 (1.28), 0.963 (2.07), 0.992 (2.10), 1.004 (2.27), 1.027 (2.67), 1.037 (3.18), 1.060 (2.64), 1.072 (2.90), 1.107 (1.93), 1.119 (1.62), 1.141 (3.18), 1.149 (2.96), 1.174 (2.44), 1.182 (2.53), 1.203 (1.93), 1.238 (1.17), 1.274 (1.56), 1.306 (1.25), 1.317 (0.94), 1.338 (0.88), 1.482 (0.71), 1.515 (0.57), 1.829 (0.57), 1.861 (1.39), 1.888 (3.18), 1.921 (2.44), 2.042 (1.73), 2.068 (3.13), 2.101 (2.10), 2.213 (1.99), 2.222 (2.30), 2.242 (2.39), 2.251 (2.27), 2.287 (1.45), 2.291 (2.13), 2.296 (1.65), 2.334 (2.36), 2.343 (2.25), 2.363 (2.93), 2.372 (2.56), 2.396 (0.60), 2.483 (9.55), 2.487 (8.41), 2.504 (1.99), 2.535 (1.48), 2.565 (2.73), 2.596 (2.59), 2.629 (2.76), 2.633 (3.33), 2.638 (3.01), 2.642 (2.50), 2.676 (4.77), 2.702 (5.66), 2.753 (3.44), 2.780 (3.44), 2.787 (3.75), 2.804 (2.84), 2.812 (2.90), 2.836 (1.90), 2.921 (1.14), 2.953 (3.67), 2.984 (4.97), 3.026 (3.75), 3.062 (6.37), 3.128 (7.22), 3.184 (1.39), 3.233 (2.25), 3.269 (2.53), 3.343 (2.76), 3.377 (2.10), 3.420 (1.68), 3.456 (1.45), 4.009 (0.80), 4.044 (0.85), 4.096 (0.57), 4.133 (1.36), 4.165 (1.31), 4.219 (1.82), 4.253 (1.76), 6.795 (3.27), 6.800 (3.95), 6.809 (4.35), 6.819 (3.69), 6.856 (4.18), 6.864 (5.40), 6.874 (5.17), 6.895 (3.89), 6.916 (8.36), 6.935 (5.91), 6.998 (7.73), 7.017 (5.34), 7.034 (2.90), 7.053 (7.62), 7.066 (6.62), 7.084 (6.56), 7.105 (4.83), 7.124 (5.94), 7.144 (4.55), 7.163 (1.76), 7.209 (3.33), 7.215 (3.07), 7.228 (7.87), 7.246 (10.43), 7.251 (11.34), 7.257 (11.45), 7.265 (16.00), 7.276 (14.58), 7.282 (13.78), 7.372 (2.73), 7.375 (2.98), 7.385 (13.84), 7.389 (9.61), 7.392 (12.11), 7.401 (7.22), 7.406 (3.21), 7.410 (2.27)。
實例12、實例13及實例14  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮
實例12  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image815
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體19 (150 mg, 274 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(30 mg, 23%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.66), 0.012 (0.79), 0.033 (1.45), 0.044 (1.42), 0.066 (0.84), 0.077 (0.74), 0.108 (0.76), 0.119 (1.00), 0.141 (1.84), 0.152 (1.87), 0.174 (1.11), 0.186 (0.92), 0.444 (1.76), 0.477 (1.47), 0.933 (1.29), 0.965 (2.08), 0.992 (2.11), 1.005 (2.00), 1.027 (2.45), 1.038 (2.97), 1.061 (2.53), 1.073 (3.05), 1.108 (2.18), 1.119 (1.82), 1.142 (3.26), 1.151 (3.66), 1.184 (3.18), 1.198 (3.45), 1.239 (1.29), 1.275 (1.55), 1.306 (1.21), 1.317 (0.89), 1.326 (0.84), 1.339 (0.92), 1.359 (0.47), 1.484 (0.68), 1.518 (0.58), 1.830 (0.63), 1.864 (1.37), 1.893 (3.03), 1.925 (2.42), 2.044 (1.89), 2.072 (3.00), 2.105 (2.11), 2.216 (1.84), 2.225 (2.16), 2.245 (2.21), 2.254 (2.13), 2.288 (1.37), 2.292 (1.97), 2.297 (1.61), 2.338 (2.29), 2.347 (2.34), 2.368 (2.95), 2.376 (2.47), 2.396 (0.61), 2.483 (9.26), 2.488 (7.50), 2.540 (1.37), 2.571 (2.68), 2.601 (2.63), 2.630 (2.42), 2.634 (3.05), 2.639 (2.79), 2.681 (4.97), 2.706 (5.74), 2.752 (3.08), 2.763 (3.03), 2.780 (3.21), 2.793 (3.92), 2.805 (3.11), 2.813 (2.92), 2.823 (2.39), 2.837 (1.89), 2.925 (1.11), 2.958 (3.82), 2.988 (5.63), 3.027 (3.87), 3.062 (7.03), 3.129 (7.00), 3.183 (1.63), 3.236 (2.45), 3.270 (2.68), 3.344 (2.66), 3.379 (2.00), 3.422 (1.84), 3.458 (1.58), 4.011 (0.76), 4.047 (0.82), 4.097 (0.63), 4.135 (1.50), 4.168 (1.42), 4.221 (1.68), 4.255 (1.61), 6.802 (4.26), 6.811 (4.76), 6.820 (4.05), 6.857 (3.84), 6.865 (5.00), 6.875 (4.82), 6.896 (3.55), 6.916 (7.71), 6.935 (5.37), 6.999 (7.18), 7.018 (4.97), 7.035 (3.24), 7.054 (8.32), 7.066 (7.03), 7.085 (7.08), 7.106 (4.66), 7.125 (5.63), 7.144 (4.24), 7.166 (1.76), 7.211 (3.18), 7.216 (3.16), 7.229 (7.00), 7.248 (9.05), 7.253 (11.66), 7.259 (12.11), 7.269 (16.00), 7.278 (14.50), 7.283 (13.47), 7.373 (2.66), 7.377 (2.82), 7.387 (12.87), 7.394 (11.55), 7.403 (7.05), 7.408 (3.29)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(24 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (8 mg，參見實例13)及立體異構體2 (7 mg，參見實例14)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：Cellulose SB 5µ，250×30mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：75%A+25%B；流速：50 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SB 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：75%A+25%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。
實例13  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image817
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例12。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例12): Rt = 2.84 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：3.2° (甲醇)。
實例14  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image819
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例12。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例12): Rt = 3.70 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：19.1° (甲醇)。
實例15、實例16及實例17  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮
實例15  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image821
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體25 (170 mg, 296 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(71.4 mg, 48%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.028 (0.48), 1.047 (0.61), 1.080 (0.83), 1.115 (0.83), 1.130 (0.77), 1.142 (0.69), 1.152 (0.65), 1.162 (0.71), 1.306 (0.79), 1.326 (0.68), 1.337 (0.79), 1.354 (0.62), 1.897 (0.69), 1.944 (0.70), 1.996 (10.24), 2.023 (0.54), 2.078 (10.94), 2.126 (0.79), 2.161 (0.42), 2.259 (16.00), 2.275 (0.67), 2.301 (0.67), 2.323 (0.74), 2.342 (0.47), 2.351 (0.45), 2.387 (0.52), 2.396 (0.54), 2.415 (0.89), 2.443 (0.46), 2.522 (1.55), 2.539 (1.51), 2.632 (0.83), 2.665 (0.99), 2.669 (1.05), 2.694 (0.54), 2.723 (1.43), 2.749 (1.21), 2.838 (0.58), 2.855 (0.63), 2.866 (0.84), 2.894 (0.96), 2.924 (0.61), 2.989 (0.95), 3.018 (1.32), 3.063 (2.20), 3.129 (2.27), 3.435 (0.65), 3.471 (0.50), 3.499 (0.46), 3.519 (5.62), 6.741 (2.19), 6.773 (2.27), 6.913 (4.22), 6.931 (1.17), 6.936 (1.17), 6.983 (1.16), 6.998 (2.49), 7.041 (1.76), 7.151 (0.98), 7.160 (1.24), 7.172 (1.58), 7.177 (1.91), 7.213 (2.61), 7.223 (2.78), 7.241 (2.46), 7.260 (1.52), 7.279 (0.53)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(65 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (28 mg，參見實例16)及立體異構體2 (28 mg，參見實例17)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：Cellulose SB 5µ，250×30mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；梯度：在14 min內20% - 40% B；流速：40 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Cellulose SB 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：80%A+20%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；UV 220nm。
實例16  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image823
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例15。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例15): Rt = 2.38 min, e.e.：98.6%。 旋光度(方法OR1)：-8.3° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.51), 0.995 (0.42), 1.084 (0.43), 1.108 (16.00), 1.129 (0.53), 1.137 (0.53), 1.144 (0.65), 1.151 (0.55), 1.162 (0.53), 1.259 (0.42), 1.339 (0.58), 2.078 (10.20), 2.259 (7.59), 2.393 (0.41), 2.414 (0.54), 2.518 (1.59), 2.522 (1.01), 2.533 (0.48), 2.636 (0.51), 2.665 (0.60), 2.669 (0.72), 2.722 (0.82), 2.740 (0.53), 2.855 (0.48), 2.863 (0.45), 2.889 (0.78), 2.922 (0.46), 3.022 (0.52), 3.065 (1.82), 3.437 (0.41), 3.525 (3.68), 6.773 (2.05), 6.912 (1.84), 6.931 (1.01), 6.937 (1.07), 6.999 (1.25), 7.042 (0.83), 7.161 (0.83), 7.181 (1.27), 7.201 (0.79), 7.211 (1.93), 7.228 (1.12), 7.248 (0.87), 7.266 (0.79)。
實例17  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image825
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例15。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例15): Rt = 3.29 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：11.4° (甲醇)。
實例18  2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image827
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體26 (170 mg, 296 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(65.9 mg, 45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.047 (0.63), 1.080 (0.84), 1.115 (0.83), 1.129 (0.78), 1.141 (0.71), 1.163 (0.71), 1.307 (0.83), 1.338 (0.80), 1.946 (0.68), 1.996 (10.18), 2.078 (10.76), 2.128 (0.79), 2.162 (0.42), 2.259 (16.00), 2.275 (0.63), 2.326 (0.86), 2.344 (0.47), 2.390 (0.48), 2.398 (0.54), 2.416 (0.83), 2.444 (0.44), 2.522 (1.95), 2.539 (1.98), 2.633 (0.83), 2.664 (1.09), 2.668 (1.17), 2.696 (0.56), 2.725 (1.45), 2.751 (1.21), 2.839 (0.58), 2.855 (0.62), 2.868 (0.83), 2.888 (0.85), 2.898 (0.91), 2.922 (0.54), 2.991 (0.93), 3.020 (1.35), 3.063 (2.17), 3.129 (2.20), 3.436 (0.54), 3.469 (0.42), 3.519 (5.60), 6.740 (2.20), 6.773 (2.25), 6.913 (4.19), 6.931 (1.16), 6.937 (1.18), 6.983 (1.17), 6.999 (2.49), 7.041 (1.78), 7.151 (0.96), 7.160 (1.24), 7.172 (1.60), 7.178 (1.90), 7.214 (2.62), 7.223 (2.80), 7.242 (2.48), 7.261 (1.54), 7.278 (0.56)。
實例19  3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image829
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體27 (170 mg, 301 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(74.4 mg, 51%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.51), 0.023 (0.89), 0.033 (0.89), 0.055 (0.53), 0.118 (0.47), 0.130 (0.58), 0.151 (1.05), 0.163 (1.09), 0.186 (0.65), 0.196 (0.55), 0.546 (0.91), 0.579 (0.84), 1.010 (1.33), 1.026 (1.88), 1.056 (1.75), 1.067 (1.61), 1.088 (1.52), 1.100 (1.56), 1.117 (1.79), 1.147 (1.38), 1.168 (1.18), 1.179 (1.22), 1.202 (0.85), 1.213 (0.76), 1.241 (1.63), 1.273 (1.53), 1.311 (0.98), 1.330 (0.73), 1.341 (0.70), 1.363 (0.51), 1.371 (0.49), 1.898 (2.99), 1.948 (1.61), 1.976 (1.27), 2.020 (2.37), 2.085 (1.09), 2.117 (1.98), 2.148 (1.11), 2.281 (1.04), 2.290 (1.23), 2.311 (1.29), 2.319 (1.71), 2.381 (1.11), 2.389 (1.32), 2.410 (1.72), 2.418 (1.46), 2.439 (0.62), 2.519 (5.37), 2.536 (5.89), 2.576 (0.64), 2.609 (1.09), 2.639 (1.15), 2.661 (1.22), 2.665 (1.37), 2.669 (1.19), 2.683 (0.95), 2.725 (2.60), 2.750 (3.11), 2.791 (1.78), 2.817 (1.63), 2.842 (1.98), 2.848 (2.00), 2.865 (1.51), 2.875 (1.37), 2.967 (0.46), 2.996 (1.18), 3.025 (1.89), 3.055 (2.51), 3.094 (4.33), 3.124 (1.23), 3.161 (3.19), 3.201 (0.80), 3.339 (3.95), 3.386 (2.63), 3.428 (1.81), 3.468 (1.84), 3.515 (1.86), 3.542 (16.00), 3.545 (15.44), 3.888 (1.26), 4.045 (0.42), 4.082 (0.49), 4.165 (0.92), 4.196 (0.89), 4.251 (1.04), 4.284 (0.99), 6.720 (1.81), 6.742 (3.79), 6.763 (2.08), 6.868 (3.13), 6.887 (4.77), 6.911 (5.59), 6.932 (5.32), 7.058 (2.01), 7.071 (2.48), 7.092 (2.29), 7.103 (2.34), 7.115 (2.51), 7.137 (3.08), 7.155 (2.99), 7.173 (2.19), 7.198 (0.97), 7.249 (3.93), 7.260 (6.51), 7.276 (8.47), 7.293 (6.41), 7.317 (1.77), 7.322 (1.96), 7.343 (2.22), 7.349 (2.50), 7.357 (2.22), 7.365 (1.46), 7.371 (1.38)。
實例20  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image831
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體28 (180 mg, 310 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(70.3 mg, 45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.095 (0.78), 0.118 (1.38), 0.129 (1.41), 0.151 (0.84), 0.195 (0.69), 0.206 (0.89), 0.228 (1.56), 0.239 (1.61), 0.261 (0.98), 0.273 (0.81), 0.637 (1.50), 0.669 (1.35), 1.013 (2.77), 1.037 (3.75), 1.046 (3.60), 1.067 (2.25), 1.082 (2.42), 1.103 (2.34), 1.119 (3.17), 1.127 (3.46), 1.160 (3.40), 1.182 (1.59), 1.279 (3.95), 1.314 (4.53), 1.345 (1.47), 1.356 (1.50), 1.378 (1.12), 1.409 (0.58), 1.550 (0.75), 1.585 (0.66), 1.729 (0.95), 1.763 (0.92), 1.861 (0.75), 1.905 (5.36), 1.947 (2.77), 1.981 (1.01), 2.027 (3.49), 2.078 (1.79), 2.109 (2.68), 2.136 (1.76), 2.292 (1.76), 2.312 (1.82), 2.322 (2.57), 2.327 (2.31), 2.331 (1.59), 2.387 (1.87), 2.409 (2.10), 2.416 (2.31), 2.448 (1.44), 2.523 (13.98), 2.540 (9.14), 2.603 (1.33), 2.632 (3.34), 2.665 (4.06), 2.669 (3.92), 2.674 (3.11), 2.687 (2.36), 2.725 (5.36), 2.748 (5.36), 2.782 (1.67), 2.816 (2.45), 2.839 (3.78), 2.870 (5.33), 2.902 (2.94), 2.926 (1.07), 2.962 (1.21), 2.991 (2.71), 3.020 (3.57), 3.046 (2.85), 3.076 (3.11), 3.114 (8.68), 3.150 (2.16), 3.176 (7.90), 3.244 (2.97), 3.337 (7.01), 3.417 (2.62), 3.452 (1.96), 3.500 (0.75), 4.028 (0.86), 4.062 (1.12), 4.107 (0.81), 4.143 (1.47), 4.176 (1.44), 4.220 (1.53), 4.255 (1.50), 6.746 (6.69), 6.763 (3.52), 6.782 (1.21), 6.796 (2.31), 6.815 (2.68), 6.873 (4.84), 6.887 (4.70), 6.893 (4.87), 6.929 (4.12), 6.938 (4.21), 6.947 (4.06), 6.981 (2.36), 7.001 (4.21), 7.021 (2.16), 7.149 (3.03), 7.166 (7.01), 7.182 (6.03), 7.200 (2.36), 7.253 (7.18), 7.268 (14.30), 7.285 (16.00), 7.294 (8.13), 7.351 (9.43), 7.396 (2.42), 7.401 (4.01), 7.407 (2.10), 7.414 (2.22), 7.418 (3.69), 7.424 (2.05), 7.460 (3.00), 7.481 (6.54), 7.500 (4.53), 7.527 (4.30), 7.531 (7.01), 7.547 (2.88), 7.552 (5.13)。
實例21  2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image833
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體33 (180 mg, 288 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(75.3 mg, 47%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.110 (0.40), 0.132 (0.75), 0.142 (0.73), 0.164 (0.42), 0.218 (0.46), 0.240 (0.82), 0.251 (0.84), 0.273 (0.51), 0.284 (0.42), 0.651 (0.79), 0.682 (0.68), 0.995 (0.82), 1.011 (1.21), 1.041 (1.81), 1.052 (1.68), 1.085 (1.35), 1.118 (1.54), 1.130 (1.70), 1.152 (1.68), 1.164 (1.77), 1.186 (0.95), 1.197 (0.77), 1.266 (1.04), 1.297 (1.90), 1.323 (1.28), 1.352 (0.73), 1.388 (0.60), 1.537 (0.42), 1.853 (0.42), 1.906 (1.72), 1.941 (1.19), 1.976 (0.53), 2.028 (0.84), 2.064 (0.95), 2.074 (0.93), 2.095 (1.52), 2.127 (0.90), 2.281 (0.79), 2.289 (0.95), 2.309 (1.02), 2.318 (1.35), 2.322 (1.37), 2.326 (1.43), 2.332 (1.08), 2.374 (0.86), 2.382 (1.04), 2.402 (1.08), 2.410 (1.06), 2.456 (0.97), 2.518 (6.82), 2.523 (5.32), 2.539 (3.40), 2.546 (2.43), 2.603 (0.79), 2.634 (1.88), 2.664 (2.56), 2.668 (2.56), 2.673 (2.01), 2.686 (1.28), 2.722 (2.89), 2.745 (2.82), 2.788 (0.75), 2.819 (1.39), 2.836 (1.68), 2.845 (1.68), 2.869 (2.21), 2.903 (1.26), 2.935 (0.44), 2.957 (0.64), 2.983 (1.37), 3.012 (1.88), 3.041 (1.77), 3.071 (1.43), 3.115 (4.74), 3.151 (0.95), 3.175 (4.30), 3.235 (1.24), 3.403 (1.35), 3.438 (0.93), 3.554 (16.00), 3.899 (0.44), 4.015 (0.46), 4.050 (0.64), 4.093 (0.42), 4.140 (0.77), 4.173 (0.75), 4.214 (0.79), 4.247 (0.73), 6.659 (0.84), 6.679 (2.03), 6.699 (1.39), 6.751 (1.48), 6.770 (0.95), 6.810 (1.06), 6.829 (1.48), 6.885 (2.71), 6.905 (4.02), 6.925 (2.74), 6.939 (2.43), 6.946 (2.69), 6.958 (2.14), 7.152 (1.79), 7.169 (3.91), 7.187 (3.05), 7.200 (1.32), 7.244 (2.23), 7.249 (2.45), 7.270 (8.50), 7.287 (9.84), 7.393 (2.69), 7.413 (4.83), 7.433 (2.32), 7.495 (2.16), 7.501 (2.67), 7.506 (3.13), 7.520 (3.00), 7.532 (1.83), 7.535 (1.99), 7.537 (1.52), 7.540 (1.30), 7.552 (1.61), 7.554 (1.68), 7.557 (1.54), 7.559 (1.19), 7.659 (2.21), 7.665 (2.54), 7.668 (1.99), 7.671 (1.72), 7.673 (1.70), 7.679 (1.85), 7.685 (2.27), 7.691 (1.61)。
實例22  2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image835
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體34 (180 mg, 292 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(72.4 mg, 46%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.214 (0.47), 0.247 (0.86), 0.271 (0.51), 0.372 (0.46), 0.392 (0.77), 0.403 (0.81), 0.425 (0.49), 0.882 (0.81), 0.911 (0.75), 0.963 (0.49), 0.986 (1.17), 0.998 (0.96), 1.023 (1.38), 1.059 (1.96), 1.100 (2.68), 1.124 (2.12), 1.166 (1.54), 1.202 (0.95), 1.318 (1.44), 1.351 (1.81), 1.384 (2.31), 1.564 (0.63), 1.599 (0.54), 1.863 (1.09), 1.898 (1.02), 1.921 (0.54), 1.950 (0.79), 1.980 (1.28), 2.012 (0.82), 2.032 (0.53), 2.062 (1.05), 2.074 (1.75), 2.096 (1.61), 2.125 (0.88), 2.327 (1.89), 2.347 (1.02), 2.383 (1.19), 2.401 (1.33), 2.411 (1.30), 2.539 (7.61), 2.579 (3.58), 2.664 (3.28), 2.669 (3.01), 2.733 (3.73), 2.749 (3.31), 2.898 (2.28), 2.921 (2.49), 2.950 (1.66), 2.976 (1.52), 2.991 (1.56), 3.004 (1.63), 3.019 (1.45), 3.034 (1.12), 3.046 (1.33), 3.078 (1.09), 3.120 (6.83), 3.151 (1.79), 3.182 (7.38), 3.228 (2.30), 3.377 (4.66), 3.423 (1.45), 3.499 (0.67), 3.573 (16.00), 4.002 (0.67), 4.047 (0.96), 4.099 (1.00), 4.135 (0.89), 4.161 (0.82), 4.193 (0.74), 6.928 (2.66), 6.941 (2.56), 6.947 (2.68), 6.977 (2.12), 6.988 (2.21), 6.996 (2.10), 7.114 (4.61), 7.142 (6.03), 7.169 (5.61), 7.187 (5.26), 7.205 (10.81), 7.218 (6.20), 7.247 (3.86), 7.276 (9.94), 7.499 (0.88), 7.647 (2.00), 7.651 (3.05), 7.757 (2.61), 7.761 (3.63), 7.786 (3.89), 7.791 (5.82)。
實例23  2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image837
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體35 (120 mg, 200 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(45.3 mg, 43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.021 (0.52), 0.000 (0.93), 0.011 (0.93), 0.033 (0.55), 0.098 (0.55), 0.120 (0.93), 0.130 (0.93), 0.153 (0.57), 0.163 (0.48), 0.602 (0.91), 0.633 (0.82), 0.918 (0.93), 0.935 (1.55), 0.958 (2.09), 0.970 (1.95), 1.022 (1.61), 1.038 (1.89), 1.046 (1.61), 1.067 (2.27), 1.080 (1.89), 1.100 (1.25), 1.113 (0.91), 1.212 (1.41), 1.241 (2.93), 1.273 (1.59), 1.505 (0.43), 1.796 (0.45), 1.859 (1.45), 1.891 (1.52), 2.001 (1.18), 2.034 (2.07), 2.067 (1.09), 2.226 (0.93), 2.235 (1.14), 2.244 (1.32), 2.249 (1.77), 2.254 (2.00), 2.310 (1.27), 2.330 (1.32), 2.338 (1.30), 2.372 (0.55), 2.378 (0.50), 2.384 (0.86), 2.389 (1.77), 2.393 (2.50), 2.440 (8.86), 2.444 (5.39), 2.461 (3.30), 2.467 (2.91), 2.524 (0.80), 2.554 (1.95), 2.586 (2.66), 2.590 (2.68), 2.596 (2.02), 2.608 (1.11), 2.622 (1.16), 2.652 (3.52), 2.674 (3.43), 2.714 (1.14), 2.749 (1.82), 2.784 (2.25), 2.803 (2.09), 2.815 (2.23), 2.830 (1.32), 2.844 (1.27), 2.889 (0.73), 2.913 (1.45), 2.944 (2.34), 2.974 (1.77), 3.032 (5.11), 3.060 (1.73), 3.098 (5.05), 3.162 (1.59), 3.363 (1.45), 3.398 (1.64), 3.485 (16.00), 3.961 (0.48), 4.008 (0.59), 4.062 (1.02), 4.095 (0.93), 4.143 (0.91), 4.175 (0.84), 6.605 (0.77), 6.626 (1.86), 6.648 (1.16), 6.729 (0.95), 6.821 (4.32), 6.838 (5.07), 6.860 (3.00), 6.876 (3.84), 6.894 (2.52), 6.915 (0.95), 7.066 (1.66), 7.083 (3.80), 7.103 (3.55), 7.122 (1.50), 7.137 (1.45), 7.153 (4.61), 7.172 (8.02), 7.194 (6.75), 7.201 (4.61), 7.218 (2.84), 7.370 (3.05), 7.383 (3.20), 7.388 (3.48), 7.396 (1.91), 7.406 (2.80), 7.414 (1.73), 7.428 (3.20), 7.450 (1.57)。
實例24  2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image839
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體36 (140 mg, 227 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(84.4 mg, 68%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.215 (0.67), 0.238 (1.11), 0.248 (1.13), 0.271 (0.67), 0.360 (0.50), 0.372 (0.65), 0.393 (1.09), 0.405 (1.13), 0.426 (0.71), 0.437 (0.56), 0.881 (1.07), 0.912 (0.96), 0.952 (0.54), 0.964 (0.65), 0.986 (1.36), 0.998 (1.32), 1.021 (1.92), 1.058 (2.66), 1.069 (2.36), 1.092 (3.20), 1.102 (3.24), 1.124 (2.68), 1.133 (2.70), 1.168 (1.97), 1.202 (1.15), 1.284 (0.48), 1.322 (2.32), 1.352 (2.43), 1.382 (2.80), 1.560 (0.86), 1.594 (0.73), 1.862 (1.51), 1.895 (1.38), 1.947 (1.13), 1.976 (1.80), 2.010 (1.13), 2.060 (1.46), 2.074 (0.88), 2.092 (2.28), 2.124 (1.23), 2.318 (1.61), 2.326 (2.53), 2.332 (1.53), 2.345 (1.55), 2.353 (1.46), 2.371 (1.55), 2.380 (1.80), 2.399 (1.84), 2.407 (1.80), 2.446 (0.50), 2.456 (0.48), 2.461 (0.50), 2.466 (0.48), 2.518 (7.34), 2.522 (5.96), 2.539 (6.17), 2.546 (4.89), 2.578 (3.97), 2.631 (1.88), 2.660 (3.74), 2.664 (3.56), 2.669 (3.60), 2.673 (3.20), 2.679 (2.97), 2.689 (2.72), 2.731 (4.98), 2.750 (4.20), 2.849 (1.19), 2.867 (2.13), 2.895 (3.39), 2.922 (3.64), 2.957 (2.36), 2.973 (1.86), 2.988 (2.24), 3.002 (2.20), 3.015 (1.88), 3.031 (1.44), 3.042 (1.69), 3.073 (1.23), 3.087 (1.30), 3.121 (9.77), 3.151 (2.24), 3.182 (10.69), 3.218 (2.68), 3.228 (2.87), 3.263 (2.64), 3.308 (4.62), 3.335 (4.25), 3.377 (3.43), 3.389 (2.74), 3.425 (1.74), 3.498 (0.50), 4.002 (0.92), 4.047 (1.28), 4.100 (1.30), 4.135 (1.17), 4.160 (1.11), 4.194 (0.98), 6.929 (3.91), 6.941 (3.53), 6.948 (3.97), 6.977 (3.16), 6.987 (3.03), 6.996 (3.10), 7.114 (6.65), 7.144 (8.41), 7.169 (7.84), 7.187 (7.05), 7.204 (16.00), 7.218 (8.55), 7.230 (2.57), 7.244 (5.06), 7.247 (5.25), 7.263 (6.73), 7.276 (14.49), 7.645 (3.18), 7.649 (6.15), 7.654 (3.16), 7.755 (3.76), 7.759 (6.88), 7.764 (3.58), 7.784 (6.13), 7.789 (11.34), 7.794 (5.61)。
實例25  3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image841
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體37 (180 mg, 302 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(61.1 mg, 39%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.407 (0.69), 0.439 (0.60), 0.971 (1.20), 1.110 (1.45), 1.127 (1.80), 1.233 (0.85), 1.301 (1.29), 1.335 (0.92), 1.394 (0.60), 1.465 (3.91), 1.792 (0.57), 1.897 (3.44), 2.074 (1.20), 2.322 (1.64), 2.326 (2.05), 2.332 (1.58), 2.432 (1.74), 2.518 (6.79), 2.522 (4.20), 2.539 (3.41), 2.630 (1.80), 2.660 (2.24), 2.664 (2.84), 2.669 (3.31), 2.673 (2.97), 2.686 (2.49), 2.797 (0.82), 2.831 (1.36), 2.858 (1.48), 2.888 (1.74), 2.923 (1.36), 2.974 (1.17), 3.000 (1.29), 3.162 (5.68), 3.208 (1.29), 3.234 (6.28), 3.621 (16.00), 4.115 (0.44), 4.229 (0.85), 4.263 (0.85), 4.323 (0.60), 6.801 (0.66), 7.131 (2.40), 7.148 (4.45), 7.164 (3.57), 7.178 (2.75), 7.193 (3.03), 7.211 (2.11), 7.238 (3.31), 7.257 (4.73), 7.271 (4.54), 7.289 (2.37), 7.511 (3.38), 7.516 (3.31), 7.525 (3.19), 7.543 (1.58), 7.573 (1.51), 7.602 (1.33), 7.646 (0.63), 7.666 (0.54), 7.929 (1.61), 7.950 (1.48), 7.965 (2.87), 7.988 (4.58), 8.015 (3.47), 8.036 (3.06), 8.105 (0.79), 8.125 (0.76)。
實例26  1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮
Figure 02_image843
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體74 (85 mg, 182 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(30.5 mg, 43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.856 (0.60), 0.866 (0.73), 0.888 (1.27), 0.898 (1.29), 0.921 (1.35), 0.932 (1.36), 0.954 (1.36), 0.965 (1.34), 0.987 (0.84), 0.998 (0.71), 1.026 (0.54), 1.036 (0.64), 1.058 (1.36), 1.069 (1.38), 1.090 (1.43), 1.100 (1.54), 1.135 (3.83), 1.147 (3.34), 1.159 (3.70), 1.180 (2.06), 1.192 (1.57), 1.237 (1.74), 1.268 (0.91), 1.692 (1.26), 1.724 (1.17), 1.806 (1.34), 1.839 (1.24), 2.063 (1.74), 2.072 (2.80), 2.082 (2.08), 2.088 (1.97), 2.097 (1.84), 2.106 (1.54), 2.116 (1.72), 2.518 (2.72), 2.530 (3.22), 2.540 (2.43), 2.630 (2.45), 2.657 (2.32), 2.696 (2.08), 2.704 (1.74), 2.729 (2.88), 2.736 (2.98), 2.769 (3.72), 2.975 (0.76), 3.007 (1.58), 3.026 (1.98), 3.038 (1.69), 3.053 (2.42), 3.071 (1.67), 3.078 (1.76), 3.084 (1.65), 3.104 (1.90), 3.109 (1.85), 3.136 (1.27), 3.143 (1.19), 3.509 (1.31), 3.526 (1.23), 3.547 (6.58), 3.563 (13.43), 3.577 (7.46), 3.601 (2.60), 3.615 (2.63), 3.656 (1.25), 4.040 (1.33), 4.073 (1.29), 4.104 (1.37), 4.138 (1.28), 7.024 (3.30), 7.031 (3.81), 7.034 (4.22), 7.038 (5.02), 7.039 (4.88), 7.047 (8.28), 7.053 (8.82), 7.059 (6.81), 7.071 (8.36), 7.076 (16.00), 7.098 (15.37), 7.117 (10.02), 7.139 (4.36), 7.148 (11.24), 7.156 (10.06), 7.164 (8.61), 7.175 (2.61), 7.185 (12.75), 7.191 (10.21), 7.199 (5.76), 7.201 (6.26)。
實例27  2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮
Figure 02_image845
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體56 (90 mg, 179 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(19.4 mg, 26%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.605 (0.41), 0.614 (0.49), 0.637 (0.85), 0.647 (0.84), 0.670 (0.52), 0.679 (0.44), 0.746 (0.40), 0.757 (0.49), 0.779 (0.91), 0.790 (0.91), 0.812 (0.61), 0.822 (0.51), 0.964 (0.51), 0.995 (1.51), 1.007 (1.19), 1.027 (1.04), 1.040 (0.61), 1.050 (0.50), 1.088 (0.77), 1.098 (0.65), 1.111 (0.84), 1.124 (0.91), 1.156 (1.07), 1.169 (0.76), 1.190 (1.23), 1.201 (0.98), 1.223 (0.76), 1.234 (0.61), 1.310 (1.10), 1.340 (0.67), 1.553 (0.86), 1.586 (0.80), 1.859 (0.86), 1.892 (0.80), 2.047 (1.16), 2.055 (1.00), 2.068 (1.42), 2.074 (1.37), 2.081 (1.29), 2.092 (0.97), 2.101 (1.15), 2.427 (1.04), 2.435 (1.27), 2.454 (1.28), 2.463 (1.32), 2.518 (1.37), 2.522 (1.48), 2.539 (0.65), 2.572 (1.12), 2.600 (1.31), 2.660 (0.74), 2.669 (0.65), 2.673 (0.59), 2.687 (0.66), 2.752 (1.88), 2.851 (0.70), 2.882 (1.60), 2.913 (1.87), 2.943 (1.52), 2.982 (1.37), 3.019 (1.61), 3.048 (1.44), 3.077 (1.42), 3.108 (1.13), 3.113 (1.10), 3.168 (2.17), 3.347 (0.98), 3.392 (1.24), 3.431 (0.79), 4.048 (0.92), 4.082 (0.93), 4.094 (0.88), 4.103 (0.96), 4.137 (0.85), 7.037 (0.84), 7.059 (4.34), 7.073 (16.00), 7.092 (11.07), 7.114 (1.48), 7.317 (2.08), 7.335 (5.74), 7.348 (6.50), 7.367 (8.62), 7.387 (1.68), 7.412 (2.78), 7.431 (4.32), 7.451 (1.99), 7.515 (1.16), 7.533 (1.83), 7.551 (0.89), 7.565 (1.35), 7.583 (1.99), 7.601 (0.80)。
實例28  (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image847
向中間體57 (140 mg, 262 µmol)於甲醇(3 ml)中之溶液中添加於CPME中之4M HCl (9.9 ml)並在室溫下攪拌3h，然後靜置過夜。然後，將反應液濃縮至乾燥並經由SCX柱使用100%甲醇、隨後於甲醇中之4N NH3之溶析液系統過濾以得到標題化合物371.6 (112 mg, 83%)。1 H NMR (400 MHz DMSO):δ [ppm] = 8.46 (s, 1H), 7.61-7.64 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.11-7.15 (m, 1H), 6.97-7.05 (m, 4H), 4.41-4.53 (m, 1H), 3.50-3.82 (m, 6H), 3.27-3.34 (m, 2H), 2.97-3.17 (m, 3H), 2.63-2.76 (m, 1H), 2.33-2.36 (m, 1H)。1.68-1.87 (m, 2H), 1.17-1.49 (m, 2H)。
實例29  1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image849
使用針對實例28所闡述之方法，利用中間體58 (440 mg, 802 µmol)得到標題化合物(171 mg, 44%)。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 8.48 (s, 1H), 7.47-7.68 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 6.93 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 6.73-6.80 (m, 2H), 4.37-4.62 (m, 1H), 4.06-4.13 (m, 2H), 3.51-3.64 (m, 1H), 2.56-3.32 (m, 6H), 2.15-2.32 (m, 1H), 1.16-1.85 (m, 7H), 0.85 (m, 0.5 H), 0.31-0.44 (m, 0.5H)。 MS (ESLpos): m/z = (M+H)+ 449。
實例30  2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽
Figure 02_image851
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體59 (100 mg, 170 µmol)在減壓下濃縮反應混合物之後得到標題化合物(56.1 mg, 60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.621 (0.42), 0.808 (0.49), 0.818 (0.49), 0.994 (0.44), 1.029 (0.81), 1.063 (0.49), 1.178 (0.56), 1.189 (0.54), 1.222 (0.41), 1.314 (0.76), 1.352 (1.52), 1.403 (0.52), 1.437 (0.47), 1.463 (0.51), 1.751 (0.52), 1.782 (0.51), 2.039 (0.51), 2.074 (0.46), 2.083 (0.91), 2.404 (0.88), 2.440 (0.91), 2.518 (4.13), 2.522 (2.56), 2.810 (0.58), 2.853 (1.08), 2.886 (1.66), 2.917 (0.64), 2.968 (0.41), 3.004 (0.81), 3.032 (1.22), 3.117 (0.66), 3.150 (1.20), 3.185 (1.07), 3.336 (16.00), 3.385 (1.57), 3.398 (1.22), 3.430 (0.86), 3.489 (0.52), 3.519 (0.54), 4.093 (0.49), 4.128 (0.81), 4.167 (0.42), 7.065 (1.07), 7.087 (2.23), 7.100 (2.44), 7.119 (1.39), 7.185 (1.63), 7.195 (1.78), 7.207 (2.76), 7.217 (2.78), 7.229 (1.41), 7.240 (1.85), 7.260 (0.78), 7.337 (0.78), 7.356 (0.88), 7.479 (0.61), 7.500 (1.37), 7.517 (1.44), 7.536 (1.37), 7.555 (0.85), 7.694 (2.27), 7.713 (2.52), 7.726 (1.57), 7.735 (1.27), 7.746 (1.15), 7.755 (1.07), 7.775 (0.49), 8.786 (0.52), 9.069 (0.52)。
實例31  (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image853
使用針對實例28所闡述之方法，利用中間體60 (440 mg, 802 µmol)得到標題化合物(113 mg, 86%)。1 H-NMR (400 MHz，氯仿-D) δ 8.51 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.21-7.30 (m, 1H), 6.00-7.11 (m, 5H), 4.46-4.60 (m, 1H), 3.99-4.26 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.73-3.18 (m, 5H), 2.57 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25-2.32 (m, 1H), 1.58-1.67 (m, 2 MS (ESLpos): m/z = (M+H)+ 417
實例32  1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽
Figure 02_image855
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體60 (50 mg, 96.8 µmol)在減壓下濃縮反應混合物之後得到標題化合物(31.6 mg, 43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.977 (1.19), 0.994 (1.21), 1.009 (1.19), 1.116 (0.42), 1.130 (0.48), 1.151 (1.10), 1.163 (1.16), 1.184 (1.38), 1.195 (1.30), 1.225 (2.17), 1.269 (1.38), 1.303 (0.79), 1.463 (0.87), 1.498 (1.55), 1.533 (0.85), 1.926 (0.93), 1.959 (0.90), 2.007 (1.02), 2.042 (0.93), 2.083 (1.16), 2.322 (0.96), 2.326 (1.30), 2.331 (0.93), 2.423 (1.72), 2.458 (1.81), 2.518 (5.47), 2.522 (3.41), 2.664 (1.10), 2.669 (1.55), 2.673 (1.44), 2.678 (1.30), 2.716 (2.12), 2.749 (1.10), 2.922 (2.09), 2.947 (2.20), 2.954 (2.23), 3.036 (2.54), 3.065 (3.08), 3.130 (0.82), 3.163 (1.72), 3.196 (2.60), 3.385 (3.84), 3.395 (0.45), 3.515 (1.38), 3.643 (16.00), 3.709 (1.78), 3.730 (1.95), 3.741 (2.17), 3.764 (1.19), 3.927 (1.33), 3.968 (3.39), 4.010 (2.93), 4.028 (2.88), 4.045 (2.85), 4.068 (1.35), 4.085 (1.02), 4.140 (0.90), 4.183 (1.27), 4.222 (0.90), 7.057 (0.48), 7.086 (2.17), 7.104 (2.88), 7.127 (2.43), 7.148 (1.27), 7.170 (4.29), 7.189 (9.26), 7.202 (5.02), 7.212 (7.20), 7.237 (3.33), 7.257 (2.54), 7.275 (2.00), 7.279 (2.09), 7.299 (2.37), 7.318 (1.55), 7.358 (0.99), 7.377 (3.05), 7.397 (3.30), 7.415 (1.47), 7.456 (1.75), 7.464 (1.89), 7.474 (2.77), 7.482 (2.68), 7.493 (1.55), 7.500 (1.38), 7.720 (2.54), 7.742 (2.43), 7.755 (4.20), 7.778 (5.33), 7.800 (2.06), 7.875 (2.54), 7.890 (2.93), 7.908 (2.12), 8.950 (1.07), 9.165 (1.50), 9.190 (1.24)。
實例33  1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮
Figure 02_image857
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體62 (75 mg, 138 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(39.5 mg, 61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.658 (0.71), -0.509 (0.77), 0.221 (0.84), 0.594 (1.03), 0.711 (1.48), 0.836 (1.74), 1.043 (1.16), 1.233 (1.48), 1.423 (10.32), 1.629 (8.32), 1.796 (0.97), 2.010 (1.74), 2.075 (2.13), 2.323 (3.61), 2.327 (4.77), 2.332 (3.74), 2.518 (16.00), 2.523 (10.65), 2.540 (5.61), 2.603 (5.03), 2.665 (4.45), 2.669 (5.55), 2.673 (4.26), 2.775 (2.19), 2.815 (2.65), 3.031 (1.23), 4.342 (0.90), 6.618 (1.68), 6.689 (2.06), 6.891 (2.97), 6.984 (1.81), 7.070 (1.81), 7.197 (2.39), 7.299 (1.16), 7.458 (3.94), 7.476 (6.13), 7.496 (6.06), 7.516 (6.13), 7.651 (1.35), 7.764 (2.58), 7.801 (5.68), 7.821 (5.03), 7.900 (3.23), 7.921 (3.10)。
實例34、實例35及實例36  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例34  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)
Figure 02_image859
使用針對實例28所闡述之方法，利用中間體60 (440 mg, 802 µmol)在使用乙醚研磨之後得到標題化合物(96 mg, 26%)。1 H NMR (400 MHz DMSO):δ [ppm] = 0.36-0.64 (m, 1H), 0.83-1.53 (m, 4H), 1.90-2.14 (m, 1H), 2.18-2.43 (m, 1H), 2.64-3.22 (m, 6H), 3.36-3.62 (m, 3H), 4.13-4.38 (m, 1H), 6.88-7.60 (m, 9H), 8.68-9.28 (m, 2H)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(96 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (18 mg，參見實例35)及立體異構體2 (15 mg，參見實例36)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Waters自動純化系統；管柱：Chiralpak IC 5µm，20×250mm；溶析液A：庚烷；溶析液B：乙醇/0.1% vol二乙胺(99%)；梯度：等度，20% B；流速：18mL/min，25 min；溫度：25℃；BPR：150巴；PAD 210-350 nm。
實例35  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image861
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例34。 對掌性HPLC (方法參見實例34): Rt = 11.25 min。1 H NMR (300 MHz CDCl3):δ [ppm] = 0.12-0.30 (m, 1H), 1.00-1.50 (m, 4H), 1.70-2.20 (m, 3H), 2.30-2.60 (m, 1H), 2.65-3.00 (m, 5H), 3.03-3.27 (m, 1H), 3.50-3.80 (m, 3H), 4.40-4.50 (m, 1H), 6.85-7.15 (m, 5H), 7.20-7.45 (m, 4H)。
實例36  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image863
1 H NMR (300 MHz CDCl3):δ [ppm] = 0.20-0.60 (m, 1H), 0.80-1.35 (m, 5H), 1.40-2.10 (m, 1H), 2.13-3.15 (m, 7H), 3.32 (d, 1H), 3.50-3.75 (m, 3H), 4.30-4.60 (m, 1H), 6.80-7.10 (m, 5H), 7.18-7.29 (m, 2H), 7.35-7.45 (m, 2H)。 關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例34。 對掌性HPLC (方法參見實例34): Rt = 18.64 min。
實例37  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image865
在-5℃及惰性氣氛下，向中間體63 (150 mg, 266 µmol)於DCM中之溶液中逐滴添加於DCM中之三溴化硼(800 µl, 1.0 M, 800 µmol)且將所得混合物在0℃下攪拌3 hr，然後在室溫下攪拌16 h。使用水終止反應並攪拌30 min，然後使用2N氫氧化鈉水溶液鹼化，使用DCM萃取，使用水洗滌，藉由硫酸鈉乾燥並濃縮。藉由RP Isolera使用酸方法(30 g SNAP Ultra管柱)純化產物，然後使用乙醚/庚烷(1:5)研磨以得到標題化合物(25 mg, 21%)。1 H NMR (400 MHz CD3OD):δ [ppm] = 0.12-0.80 m, (1H), 1.05-1.68 m, (3H), 1.70-2.22 (m, 1H), 2.30-2.62 (m, 2H), 2.65-2.97 m, (3H), 2.98-3.30 (m, 2H), 3.46-3.74 (m, 1H), 3.82-4.15 (m, 1H), 4.15-4.56 (m, 1H), 6.80-7.57 (m, 9H), 8.32-8.62 (br s, 1H)。
實例38  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image867
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體64 (140 mg, 227 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(26.2 mg, 39%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.012 (0.40), 0.161 (0.53), 0.172 (0.53), 0.662 (0.60), 0.695 (0.46), 0.831 (0.40), 0.920 (0.53), 1.011 (0.79), 1.044 (0.93), 1.075 (1.26), 1.119 (0.86), 1.154 (0.60), 1.254 (1.12), 1.289 (1.72), 1.349 (0.46), 1.842 (0.79), 1.883 (0.86), 1.921 (0.60), 1.997 (0.60), 2.038 (0.93), 2.071 (0.60), 2.282 (0.73), 2.331 (3.70), 2.394 (0.79), 2.423 (0.99), 2.518 (16.00), 2.522 (9.72), 2.539 (2.45), 2.594 (1.06), 2.636 (1.32), 2.669 (5.42), 2.673 (4.17), 2.714 (2.51), 2.745 (2.12), 2.812 (0.86), 2.841 (0.99), 2.871 (0.53), 2.917 (0.73), 2.952 (1.39), 2.982 (1.98), 3.012 (1.32), 3.555 (1.12), 3.583 (0.86), 3.648 (0.46), 4.002 (0.53), 4.103 (0.46), 4.162 (0.53), 4.197 (0.53), 6.894 (0.79), 6.914 (1.32), 6.929 (1.12), 6.944 (0.99), 6.971 (3.17), 6.982 (3.31), 7.020 (0.79), 7.041 (1.06), 7.057 (1.52), 7.064 (1.92), 7.080 (2.98), 7.086 (3.97), 7.106 (4.10), 7.129 (3.04), 7.149 (1.85), 7.169 (2.18), 7.184 (1.79), 7.201 (0.99), 7.264 (1.26), 7.282 (1.45), 7.306 (1.92), 7.319 (1.65), 7.402 (1.85), 7.421 (1.19), 7.431 (0.79), 7.437 (0.73), 7.450 (0.86), 7.469 (2.12), 7.490 (2.45), 7.495 (2.51), 7.515 (0.73), 7.527 (0.99), 7.547 (0.93), 8.159 (1.72), 8.173 (2.12), 8.208 (3.77), 8.465 (0.73)。
實例39、實例40及實例41  (2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮 (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
實例39  2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image869
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體68 (80 mg, 130 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(48.2 mg, 68%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.044 (0.83), -0.033 (1.04), -0.011 (1.83), 0.000 (1.83), 0.022 (1.04), 0.033 (0.87), 0.097 (0.96), 0.109 (1.17), 0.131 (2.09), 0.142 (2.13), 0.163 (1.22), 0.175 (1.00), 0.715 (2.09), 0.746 (1.87), 0.928 (0.91), 0.938 (1.13), 0.961 (2.00), 0.971 (2.04), 0.995 (1.43), 1.005 (2.13), 1.040 (3.17), 1.058 (3.65), 1.070 (4.13), 1.081 (3.91), 1.103 (4.83), 1.114 (3.43), 1.136 (3.65), 1.161 (1.35), 1.273 (0.43), 1.306 (5.74), 1.340 (6.30), 1.372 (0.83), 1.514 (0.78), 1.550 (0.70), 1.804 (0.83), 1.839 (0.74), 1.914 (3.09), 1.947 (2.96), 2.069 (2.48), 2.079 (1.87), 2.100 (4.22), 2.133 (2.52), 2.170 (0.52), 2.230 (0.91), 2.327 (4.61), 2.332 (5.22), 2.336 (4.83), 2.355 (3.35), 2.363 (3.22), 2.393 (2.61), 2.402 (3.04), 2.421 (3.00), 2.430 (3.09), 2.464 (1.74), 2.523 (16.00), 2.528 (13.04), 2.544 (7.00), 2.564 (2.30), 2.572 (2.26), 2.587 (1.61), 2.620 (3.30), 2.630 (2.57), 2.644 (3.35), 2.652 (3.48), 2.664 (2.87), 2.669 (3.26), 2.674 (4.35), 2.678 (3.52), 2.683 (3.04), 2.695 (2.26), 2.720 (7.26), 2.743 (6.83), 2.803 (1.70), 2.829 (4.57), 2.857 (5.74), 2.887 (4.96), 2.917 (3.26), 2.951 (3.48), 2.967 (2.09), 2.982 (4.09), 2.993 (1.91), 3.011 (2.13), 3.024 (1.17), 3.076 (1.52), 3.108 (2.83), 3.125 (1.91), 3.154 (2.96), 3.188 (1.96), 3.219 (8.70), 3.260 (10.48), 3.338 (7.52), 3.422 (2.48), 3.458 (1.96), 3.484 (2.22), 3.520 (1.87), 4.028 (0.96), 4.061 (1.70), 4.094 (0.87), 4.156 (1.96), 4.189 (1.87), 4.225 (2.00), 4.259 (1.91), 6.877 (2.00), 6.899 (4.52), 6.922 (2.91), 6.936 (3.26), 6.950 (4.78), 6.957 (7.17), 6.972 (8.22), 6.995 (8.13), 7.001 (9.78), 7.009 (9.22), 7.024 (15.61), 7.047 (11.74), 7.071 (6.43), 7.085 (11.35), 7.094 (9.17), 7.101 (8.17), 7.109 (4.74), 7.116 (3.61), 7.167 (0.61), 7.206 (2.48), 7.220 (3.04), 7.227 (3.30), 7.233 (3.30), 7.242 (3.30), 7.252 (2.83), 7.267 (1.78), 7.278 (1.70), 7.283 (1.87), 7.289 (1.91), 7.299 (2.13), 7.305 (2.26), 7.310 (2.09), 7.316 (1.78), 7.372 (6.00), 7.389 (6.00), 7.484 (3.22), 7.491 (5.91), 7.501 (3.48), 7.506 (3.26), 7.514 (7.57), 7.536 (3.35)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(42 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (14 mg，參見實例40)及立體異構體2 (12 mg，參見實例41)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例40  2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image871
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例39。 對掌性HPLC (方法參見實例39): Rt = 1.43 min. e.e. ＞95% 旋光度(方法OR1)：3.2° (甲醇)。
實例41  2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image873
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例39。 對掌性HPLC (方法參見實例39): Rt = 2.94 min. e.e. ＞95% 旋光度(方法OR1)：-22.9° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.032 (0.61), 0.043 (0.59), 0.617 (0.63), 0.649 (0.59), 0.765 (0.84), 0.861 (0.71), 0.873 (3.17), 0.907 (0.50), 0.960 (0.58), 0.970 (0.58), 1.013 (16.00), 1.050 (1.69), 1.138 (0.60), 1.232 (0.71), 1.295 (0.53), 1.818 (0.78), 1.849 (0.73), 1.990 (0.86), 2.005 (0.57), 2.038 (0.54), 2.233 (1.05), 2.238 (1.00), 2.259 (0.70), 2.429 (2.09), 2.468 (0.47), 2.535 (0.51), 2.571 (0.78), 2.575 (0.79), 2.652 (1.22), 2.704 (0.50), 2.737 (0.82), 2.766 (0.47), 2.827 (0.43), 2.855 (0.70), 2.887 (0.70), 3.027 (0.46), 3.058 (0.83), 3.089 (0.57), 3.161 (3.05), 3.324 (0.81), 3.360 (0.59), 3.473 (6.69), 4.099 (0.41), 4.128 (0.61), 4.161 (0.56), 6.779 (0.53), 6.801 (1.18), 6.823 (0.72), 6.875 (0.75), 6.896 (1.91), 6.911 (2.15), 6.929 (2.42), 6.950 (2.69), 6.972 (1.20), 6.989 (1.28), 7.011 (0.75), 7.108 (0.66), 7.122 (0.76), 7.142 (0.52), 7.278 (0.90), 7.292 (0.90), 7.392 (0.93), 7.403 (0.53), 7.415 (1.05), 7.437 (0.46)。
實例42  2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image875
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體69 (80 mg, 126 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(11.1 mg, 16%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.49), 0.021 (0.84), 0.032 (0.89), 0.054 (0.53), 0.191 (0.49), 0.213 (0.84), 0.224 (0.84), 0.246 (0.53), 0.257 (0.40), 0.780 (0.89), 0.816 (0.98), 0.853 (0.84), 0.864 (0.84), 0.887 (0.49), 0.985 (2.13), 0.997 (2.44), 1.031 (1.86), 1.045 (1.42), 1.078 (0.98), 1.110 (0.58), 1.273 (2.22), 1.306 (2.26), 1.326 (1.11), 1.338 (1.06), 1.717 (0.44), 1.746 (0.40), 1.831 (0.93), 1.861 (1.15), 1.877 (1.06), 1.911 (0.62), 2.004 (1.24), 2.037 (2.04), 2.069 (1.24), 2.256 (1.15), 2.260 (2.13), 2.264 (2.84), 2.269 (2.26), 2.274 (1.60), 2.285 (1.29), 2.305 (1.33), 2.313 (1.33), 2.324 (1.24), 2.333 (1.42), 2.352 (1.46), 2.361 (1.51), 2.455 (11.35), 2.460 (7.05), 2.477 (6.47), 2.485 (2.93), 2.543 (1.20), 2.573 (2.08), 2.602 (3.55), 2.607 (3.94), 2.611 (2.97), 2.616 (2.04), 2.624 (1.24), 2.655 (2.97), 2.675 (2.61), 2.775 (1.46), 2.805 (2.93), 2.841 (2.26), 2.875 (1.73), 2.883 (1.64), 2.896 (1.24), 2.914 (1.91), 2.944 (1.15), 3.034 (0.66), 3.063 (1.24), 3.095 (0.98), 3.122 (1.11), 3.162 (4.79), 3.201 (4.79), 3.327 (0.84), 3.379 (1.02), 3.415 (0.84), 3.515 (16.00), 3.926 (0.49), 3.957 (0.71), 3.983 (0.44), 4.075 (0.93), 4.109 (0.89), 4.135 (0.84), 4.170 (0.75), 6.873 (1.60), 6.887 (2.26), 6.894 (3.10), 6.909 (2.66), 6.941 (3.41), 6.952 (8.11), 6.975 (8.78), 6.997 (3.94), 7.005 (1.68), 7.019 (2.84), 7.027 (2.88), 7.042 (1.86), 7.049 (1.91), 7.064 (4.96), 7.087 (5.63), 7.149 (1.11), 7.164 (1.42), 7.172 (1.46), 7.177 (1.46), 7.191 (1.46), 7.219 (6.52), 7.222 (6.25), 7.600 (3.19), 7.605 (5.72), 7.610 (3.01), 7.709 (3.24), 7.714 (6.07), 7.719 (3.15), 7.727 (1.99), 7.731 (4.17), 7.735 (4.12), 7.739 (1.91), 8.482 (0.40)。
實例43、實例44及實例45  2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮 (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
實例43  2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image877
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體73 (80 mg, 122 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(28.8 mg, 40%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.51), 0.023 (0.88), 0.033 (0.83), 0.056 (0.51), 0.184 (0.42), 0.194 (0.51), 0.217 (0.92), 0.227 (0.92), 0.249 (0.55), 0.260 (0.46), 0.717 (0.97), 0.745 (0.83), 0.858 (0.51), 0.881 (0.88), 0.892 (0.92), 0.914 (1.11), 0.961 (1.71), 0.976 (2.03), 0.997 (2.36), 1.009 (2.13), 1.029 (1.53), 1.060 (0.88), 1.089 (0.55), 1.240 (1.85), 1.263 (2.22), 1.299 (1.16), 1.689 (0.42), 1.810 (1.43), 1.839 (1.71), 1.872 (0.65), 1.929 (12.67), 1.976 (1.34), 2.001 (15.03), 2.046 (1.34), 2.234 (13.09), 2.243 (3.65), 2.249 (2.73), 2.253 (2.03), 2.262 (1.29), 2.281 (1.25), 2.289 (1.25), 2.305 (1.11), 2.313 (1.29), 2.331 (1.29), 2.340 (1.29), 2.435 (12.72), 2.439 (8.14), 2.449 (2.82), 2.456 (6.84), 2.483 (1.11), 2.492 (1.11), 2.522 (0.83), 2.551 (2.13), 2.577 (2.87), 2.581 (3.75), 2.586 (3.93), 2.590 (3.05), 2.595 (2.08), 2.603 (1.43), 2.634 (3.47), 2.645 (2.50), 2.655 (2.77), 2.735 (0.74), 2.755 (1.43), 2.763 (1.39), 2.768 (1.39), 2.783 (2.45), 2.796 (1.29), 2.815 (2.45), 2.850 (1.62), 2.861 (1.71), 2.870 (1.16), 2.891 (2.13), 2.920 (1.20), 2.963 (0.69), 2.996 (1.20), 3.026 (1.29), 3.054 (1.16), 3.087 (0.79), 3.116 (4.39), 3.155 (5.46), 3.190 (1.06), 3.341 (1.02), 3.376 (0.83), 3.467 (16.00), 3.895 (0.51), 3.927 (0.79), 3.955 (0.46), 4.075 (0.92), 4.107 (0.88), 4.143 (0.88), 4.177 (0.79), 6.762 (2.40), 6.799 (2.59), 6.873 (1.43), 6.888 (2.13), 6.895 (3.05), 6.909 (2.59), 6.943 (4.58), 6.953 (7.54), 6.966 (8.55), 6.975 (6.29), 6.983 (2.96), 6.988 (3.19), 6.997 (3.79), 7.005 (3.14), 7.019 (2.45), 7.028 (4.76), 7.134 (1.34), 7.156 (5.50), 7.170 (5.60), 7.192 (0.97), 7.318 (3.51), 7.408 (3.75), 7.426 (3.24)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(25 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (10 mg，參見實例44HETO3682-1)及立體異構體2 (8 mg，參見實例45HETO3788-1)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例44  2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image879
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例43。 對掌性HPLC (方法參見實例43): Rt = 1.93 min. e.e. ＞95% 旋光度(方法OR1)：-9.0° (甲醇)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.082 (0.07), 0.104 (0.11), 0.136 (0.07), 0.852 (0.07), 0.859 (0.10), 0.950 (0.06), 0.967 (0.14), 1.037 (0.18), 1.057 (0.19), 1.093 (0.31), 1.107 (16.00), 1.125 (0.11), 1.144 (0.14), 1.162 (0.11), 1.190 (0.08), 1.232 (0.24), 1.261 (0.08), 1.319 (0.18), 1.351 (0.53), 1.383 (0.38), 2.011 (0.07), 2.049 (0.09), 2.083 (1.91), 2.114 (0.13), 2.318 (1.19), 2.418 (0.15), 2.444 (0.17), 2.518 (0.59), 2.522 (0.35), 2.539 (0.20), 2.566 (0.19), 2.665 (0.22), 2.669 (0.26), 2.673 (0.22), 2.746 (0.20), 2.865 (0.17), 2.898 (0.30), 2.928 (0.17), 3.011 (0.08), 3.048 (0.12), 3.081 (0.18), 3.112 (0.11), 3.193 (0.60), 3.237 (0.15), 3.427 (0.17), 3.463 (0.13), 3.553 (1.47), 4.161 (0.14), 4.192 (0.41), 6.881 (0.35), 6.958 (0.19), 6.979 (0.39), 6.993 (0.32), 7.033 (0.41), 7.055 (0.59), 7.076 (0.29), 7.093 (0.31), 7.114 (0.36), 7.247 (0.62), 7.490 (0.51), 7.513 (0.28)。
實例45  2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image881
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例43。 對掌性HPLC (方法參見實例43): Rt = 5.69 min. e.e. ＞95% 旋光度(方法OR1)：-10.2° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.010 (1.67), 2.315 (1.17), 2.518 (0.73), 2.522 (0.50), 3.233 (0.68), 3.547 (1.37), 7.041 (0.68), 7.048 (0.47), 7.063 (0.62), 7.086 (0.41), 7.233 (0.53), 7.400 (0.50)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.274 (0.07), 0.296 (0.12), 0.307 (0.12), 0.328 (0.07), 0.800 (0.13), 0.833 (0.14), 0.853 (0.09), 0.859 (0.10), 0.938 (0.08), 0.950 (0.08), 0.967 (0.21), 0.994 (0.08), 1.107 (16.00), 1.144 (0.10), 1.232 (0.27), 1.260 (0.08), 1.324 (0.17), 1.350 (0.13), 1.463 (0.07), 1.903 (0.14), 1.935 (0.14), 2.010 (1.67), 2.051 (0.06), 2.116 (0.09), 2.152 (0.09), 2.315 (1.17), 2.326 (0.22), 2.331 (0.15), 2.365 (0.11), 2.389 (0.12), 2.518 (0.73), 2.522 (0.50), 2.566 (0.16), 2.664 (0.22), 2.669 (0.26), 2.673 (0.21), 2.770 (0.16), 2.817 (0.11), 2.849 (0.16), 2.882 (0.10), 2.968 (0.14), 3.005 (0.12), 3.107 (0.09), 3.139 (0.16), 3.171 (0.11), 3.233 (0.68), 3.504 (0.11), 3.547 (1.37), 3.989 (0.07), 4.022 (0.06), 4.192 (0.19), 4.230 (0.13), 4.264 (0.11), 6.842 (0.33), 7.041 (0.68), 7.048 (0.47), 7.063 (0.62), 7.086 (0.41), 7.108 (0.39), 7.233 (0.53), 7.256 (0.28), 7.400 (0.50), 7.509 (0.27)。
實例46、實例47及實例48  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮 (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
實例46  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image883
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體102 (250 mg, 122 µmol，HETO3744)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(76 mg, 36%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.41 min；MS (ESIpos): m/z = 499 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.47), 0.000 (0.76), 0.011 (0.73), 0.032 (0.47), 0.116 (0.41), 0.129 (0.44), 0.149 (0.79), 0.161 (0.79), 0.183 (0.50), 0.646 (0.85), 0.679 (0.70), 0.910 (0.47), 0.932 (0.79), 0.942 (0.82), 0.979 (1.02), 0.994 (1.02), 1.017 (1.49), 1.037 (1.49), 1.051 (1.54), 1.071 (1.75), 1.083 (1.54), 1.104 (1.43), 1.232 (0.85), 1.268 (1.69), 1.299 (1.66), 1.455 (0.32), 1.758 (0.35), 1.862 (1.19), 1.895 (1.40), 2.032 (1.05), 2.062 (1.63), 2.096 (1.02), 2.287 (1.25), 2.301 (1.87), 2.306 (2.80), 2.309 (2.24), 2.314 (1.69), 2.371 (1.22), 2.390 (1.19), 2.399 (1.34), 2.496 (8.36), 2.500 (6.35), 2.518 (5.22), 2.545 (0.73), 2.565 (0.76), 2.594 (1.69), 2.624 (1.78), 2.642 (1.78), 2.647 (2.65), 2.652 (2.21), 2.656 (1.69), 2.685 (2.94), 2.710 (2.62), 2.776 (1.19), 2.804 (2.19), 2.820 (1.19), 2.835 (1.49), 2.854 (1.69), 2.883 (1.40), 2.923 (1.25), 2.934 (0.96), 2.954 (1.75), 2.982 (0.87), 3.022 (0.70), 3.055 (1.14), 3.103 (1.17), 3.136 (0.73), 3.194 (3.29), 3.232 (4.08), 3.384 (0.90), 3.419 (0.96), 3.455 (0.76), 3.541 (16.00), 4.021 (0.64), 4.132 (0.79), 4.166 (0.76), 4.198 (0.79), 4.231 (0.76), 6.724 (0.17), 6.877 (1.63), 6.890 (2.21), 6.897 (2.89), 6.911 (5.42), 6.925 (2.80), 6.934 (1.75), 6.948 (2.94), 6.955 (2.74), 6.969 (3.00), 7.046 (3.50), 7.053 (3.53), 7.060 (3.32), 7.069 (6.85), 7.075 (6.21), 7.092 (5.22), 7.113 (1.43), 7.145 (0.35), 7.184 (1.02), 7.222 (2.51), 7.241 (4.63), 7.335 (2.42), 7.414 (1.31), 7.419 (1.52), 7.428 (1.78), 7.432 (1.08), 7.436 (1.43), 7.441 (2.04), 7.461 (2.21), 7.481 (1.46), 7.508 (1.95), 7.534 (2.56), 7.537 (2.07), 7.554 (1.49), 7.557 (1.52)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(73.2 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (35 mg，參見實例47HETO3852-1)及立體異構體2 (32 mg，參見實例45HETO3857-1)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例47  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image885
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例46。 對掌性HPLC (方法參見實例46): Rt = 1.28 min. e.e. ＞95% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.09), 0.011 (0.09), 0.945 (0.24), 0.987 (0.08), 1.000 (0.08), 1.017 (0.10), 1.038 (0.12), 1.049 (0.11), 1.073 (0.27), 1.085 (16.00), 1.106 (0.15), 1.116 (0.13), 1.122 (0.21), 1.202 (0.07), 1.209 (0.07), 1.238 (0.12), 1.268 (0.20), 1.301 (0.10), 1.326 (0.06), 2.024 (0.08), 2.039 (0.09), 2.062 (0.10), 2.072 (0.08), 2.377 (0.10), 2.397 (0.11), 2.404 (0.11), 2.496 (0.23), 2.501 (0.21), 2.518 (0.21), 2.599 (0.10), 2.627 (0.10), 2.642 (0.08), 2.647 (0.09), 2.652 (0.09), 2.691 (0.18), 2.785 (0.08), 2.815 (0.18), 2.847 (0.21), 2.881 (0.11), 3.022 (0.08), 3.054 (0.13), 3.086 (0.09), 3.193 (0.39), 3.215 (0.12), 3.298 (0.26), 3.421 (0.12), 3.457 (0.09), 4.135 (0.11), 4.168 (0.19), 6.877 (0.18), 6.891 (0.24), 6.898 (0.28), 6.912 (0.23), 6.945 (0.15), 6.964 (0.18), 7.047 (0.31), 7.070 (0.65), 7.092 (0.57), 7.111 (0.16), 7.210 (0.09), 7.223 (0.18), 7.253 (0.32), 7.334 (0.15), 7.442 (0.08), 7.462 (0.19), 7.482 (0.13), 7.508 (0.10), 7.510 (0.13), 7.513 (0.12), 7.515 (0.11), 7.531 (0.23), 7.533 (0.26), 7.536 (0.22), 7.538 (0.19), 7.551 (0.17), 7.553 (0.18), 7.557 (0.18)。
實例48  2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image887
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例46。 對掌性HPLC (方法參見實例46): Rt = 2.59 min. e.e. ＞95% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.150 (0.07), 0.172 (0.12), 0.183 (0.12), 0.205 (0.07), 0.667 (0.12), 0.700 (0.11), 0.859 (0.07), 0.921 (0.06), 0.932 (0.07), 0.954 (0.13), 0.967 (0.44), 0.989 (0.08), 1.000 (0.09), 1.017 (0.08), 1.045 (0.13), 1.080 (0.16), 1.093 (0.16), 1.107 (16.00), 1.144 (0.22), 1.224 (0.07), 1.231 (0.08), 1.320 (0.14), 1.887 (0.17), 1.921 (0.16), 2.074 (0.07), 2.083 (0.18), 2.121 (0.12), 2.313 (0.14), 2.322 (0.10), 2.327 (0.14), 2.331 (0.18), 2.459 (0.11), 2.518 (0.27), 2.523 (0.20), 2.539 (0.21), 2.570 (0.09), 2.622 (0.11), 2.652 (0.11), 2.664 (0.12), 2.669 (0.12), 2.673 (0.11), 2.678 (0.10), 2.687 (0.10), 2.716 (0.15), 2.739 (0.25), 2.790 (0.10), 2.819 (0.16), 2.851 (0.09), 2.921 (0.07), 2.940 (0.13), 2.952 (0.14), 2.980 (0.16), 3.011 (0.08), 3.095 (0.09), 3.124 (0.16), 3.157 (0.11), 3.254 (0.60), 3.326 (0.24), 3.372 (0.20), 3.408 (0.13), 4.191 (0.16), 4.220 (0.13), 4.254 (0.12), 6.932 (0.53), 6.945 (0.41), 6.956 (0.24), 6.970 (0.30), 6.977 (0.35), 6.991 (0.28), 7.060 (0.14), 7.075 (0.40), 7.082 (0.37), 7.098 (0.59), 7.120 (0.25), 7.205 (0.13), 7.219 (0.16), 7.226 (0.14), 7.241 (0.20), 7.262 (0.48), 7.359 (0.20), 7.434 (0.20), 7.440 (0.22), 7.442 (0.19), 7.449 (0.28), 7.453 (0.17), 7.457 (0.20), 7.462 (0.27), 7.481 (0.25), 7.501 (0.17), 7.526 (0.14), 7.529 (0.17), 7.531 (0.15), 7.534 (0.14), 7.546 (0.08), 7.549 (0.08), 7.551 (0.08)。
實例49、實例50及實例51  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮 (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
實例49  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image889
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體106 (250 mg, 369 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(69 mg, 32%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.101 (0.77), 0.137 (0.43), 0.276 (0.56), 0.297 (0.90), 0.309 (0.86), 0.331 (0.51), 0.877 (0.90), 0.903 (1.12), 0.923 (0.99), 0.958 (0.56), 1.028 (1.20), 1.061 (2.57), 1.095 (2.02), 1.122 (1.16), 1.167 (0.77), 1.330 (1.89), 1.370 (2.02), 1.397 (1.03), 1.470 (0.43), 1.769 (0.47), 1.868 (0.90), 1.904 (1.12), 1.945 (0.90), 2.045 (1.07), 2.083 (1.80), 2.118 (1.24), 2.322 (2.10), 2.326 (2.87), 2.331 (2.27), 2.336 (1.72), 2.347 (1.37), 2.365 (1.29), 2.375 (1.50), 2.388 (1.37), 2.406 (1.29), 2.414 (1.33), 2.518 (10.29), 2.522 (7.25), 2.539 (3.82), 2.550 (2.57), 2.615 (1.07), 2.640 (2.02), 2.659 (2.23), 2.664 (3.09), 2.668 (4.29), 2.673 (3.30), 2.720 (2.79), 2.737 (2.57), 2.838 (1.46), 2.867 (2.27), 2.906 (1.93), 2.940 (2.10), 2.969 (1.97), 2.998 (1.16), 3.089 (0.56), 3.122 (1.16), 3.154 (1.16), 3.186 (1.24), 3.226 (4.72), 3.262 (5.45), 3.421 (0.90), 3.457 (0.73), 3.575 (16.00), 4.006 (0.73), 4.131 (0.77), 4.186 (0.86), 4.221 (0.73), 6.958 (1.16), 6.980 (2.66), 6.994 (2.27), 7.021 (11.41), 7.039 (10.38), 7.060 (2.79), 7.080 (3.09), 7.088 (2.83), 7.103 (2.02), 7.111 (2.23), 7.119 (2.45), 7.146 (2.32), 7.217 (1.33), 7.246 (1.54), 7.280 (0.82), 7.313 (3.26), 7.344 (2.53), 7.409 (3.17), 7.776 (3.13), 7.780 (5.71), 7.785 (3.05), 7.883 (2.87), 7.888 (5.15), 7.892 (2.83), 7.898 (2.10), 7.903 (5.02), 7.908 (4.93), 7.912 (1.80)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(66 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (28 mg，參見實例50HETO3858-1)及立體異構體2 (26 mg，參見實例51 HETO3890-2)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例50  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image891
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例49。 對掌性HPLC (方法參見實例49): Rt = 1.38 min. e.e. ＞95% ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.886 (0.63), 1.026 (16.00), 1.063 (0.42), 1.288 (0.42), 2.437 (0.74), 2.442 (0.55), 3.145 (0.93), 3.496 (2.05), 4.109 (0.54), 6.899 (0.59), 6.913 (0.50), 6.935 (0.66), 6.957 (0.93), 7.008 (0.51), 7.065 (0.50), 7.263 (0.55), 7.802 (0.64), 7.806 (1.13), 7.810 (0.62), 7.821 (0.42), 7.826 (0.74), 7.830 (0.41)。
實例51  2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image893
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例49。 對掌性HPLC (方法參見實例49): Rt = 3.18 min. e.e. ＞95% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.265 (0.07), 0.277 (0.08), 0.297 (0.13), 0.309 (0.13), 0.331 (0.08), 0.342 (0.07), 0.852 (0.07), 0.859 (0.14), 0.875 (0.15), 0.903 (0.19), 0.922 (0.17), 0.935 (0.15), 0.967 (0.35), 1.067 (0.14), 1.107 (16.00), 1.144 (0.20), 1.224 (0.12), 1.232 (0.13), 1.330 (0.21), 1.475 (0.07), 1.870 (0.14), 1.907 (0.16), 1.950 (0.07), 2.084 (0.14), 2.120 (0.12), 2.322 (0.16), 2.327 (0.21), 2.331 (0.17), 2.350 (0.17), 2.369 (0.17), 2.518 (0.76), 2.523 (0.53), 2.555 (0.26), 2.567 (0.26), 2.595 (0.09), 2.643 (0.14), 2.665 (0.26), 2.669 (0.31), 2.673 (0.28), 2.718 (0.18), 2.751 (0.26), 2.839 (0.10), 2.872 (0.17), 2.907 (0.14), 2.941 (0.15), 2.974 (0.21), 3.003 (0.15), 3.154 (0.09), 3.185 (0.20), 3.223 (0.15), 3.262 (0.83), 3.572 (1.51), 3.976 (0.08), 4.009 (0.08), 4.189 (0.68), 4.221 (0.13), 7.022 (1.58), 7.041 (1.09), 7.060 (0.24), 7.082 (0.42), 7.104 (0.27), 7.120 (0.37), 7.217 (0.20), 7.231 (0.22), 7.252 (0.15), 7.313 (0.32), 7.325 (0.41), 7.409 (0.29), 7.775 (0.50), 7.780 (0.91), 7.784 (0.49), 7.898 (0.32), 7.902 (0.57), 7.907 (0.30)。
實例52、實例53及實例54  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮 (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
實例52  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image895
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體110 (250 mg, 419 µmol)在製備型HPLC純化(方法6)之後得到標題化合物(77 mg, 37%)。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.27), 0.000 (0.53), 0.034 (0.29), 0.160 (0.31), 0.181 (0.58), 0.193 (0.54), 0.213 (0.35), 0.659 (0.56), 0.691 (0.53), 0.852 (0.31), 0.874 (0.56), 0.885 (0.54), 0.909 (0.35), 0.987 (1.27), 1.009 (1.22), 1.020 (1.49), 1.054 (1.05), 1.083 (0.36), 1.226 (0.73), 1.261 (1.67), 1.417 (0.22), 1.666 (0.13), 1.738 (0.22), 1.847 (0.76), 1.877 (0.78), 1.928 (0.33), 1.998 (8.23), 2.025 (1.07), 2.064 (9.08), 2.085 (0.80), 2.272 (9.72), 2.292 (0.91), 2.301 (0.84), 2.341 (0.82), 2.360 (0.84), 2.368 (0.91), 2.460 (5.76), 2.464 (3.96), 2.481 (16.00), 2.528 (0.56), 2.560 (1.18), 2.589 (1.22), 2.606 (1.29), 2.611 (1.63), 2.616 (1.40), 2.653 (1.94), 2.676 (1.80), 2.739 (0.51), 2.766 (1.34), 2.795 (1.34), 2.820 (1.29), 2.853 (0.93), 2.894 (0.85), 2.925 (1.25), 2.954 (0.67), 2.985 (0.51), 3.016 (0.82), 3.037 (0.65), 3.046 (0.58), 3.066 (0.84), 3.098 (0.65), 3.135 (2.11), 3.177 (2.47), 3.351 (0.76), 3.386 (0.56), 3.446 (0.67), 3.491 (9.32), 3.948 (0.27), 3.983 (0.45), 4.101 (0.54), 4.133 (0.53), 4.172 (0.54), 4.206 (0.53), 6.695 (2.69), 6.733 (1.73), 6.813 (0.76), 6.845 (1.34), 6.866 (1.71), 6.881 (1.42), 6.917 (2.63), 6.939 (1.53), 6.970 (2.60), 6.988 (3.47), 6.992 (3.45), 7.010 (2.29), 7.024 (1.62), 7.032 (1.54), 7.054 (1.67), 7.077 (1.13), 7.148 (0.74), 7.168 (1.16), 7.182 (1.07), 7.204 (0.49)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(73 mg)分離成其對映異構體以得到立體異構體1 (33 mg，參見實例53HETO3853-1)及立體異構體2 (49 mg，參見實例54 HETO3856-1)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：二氧化碳；溶析液B：甲醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例53  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image897
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例52。 對掌性HPLC (方法參見實例52): Rt = 1.62 min. e.e. ＞95% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.033 (0.08), 0.043 (0.08), 0.983 (0.07), 0.995 (0.07), 1.009 (0.11), 1.019 (0.12), 1.042 (0.14), 1.054 (0.15), 1.067 (0.16), 1.081 (16.00), 1.118 (0.07), 1.121 (0.07), 1.198 (0.07), 1.204 (0.06), 1.235 (0.07), 1.253 (0.12), 1.292 (0.18), 1.326 (0.14), 2.013 (0.07), 2.022 (0.11), 2.064 (0.10), 2.095 (1.38), 2.304 (0.67), 2.378 (0.11), 2.399 (0.12), 2.407 (0.12), 2.513 (0.27), 2.595 (0.10), 2.625 (0.09), 2.638 (0.07), 2.643 (0.07), 2.647 (0.07), 2.694 (0.16), 2.812 (0.12), 2.844 (0.20), 2.878 (0.10), 3.016 (0.07), 3.047 (0.12), 3.079 (0.08), 3.165 (0.33), 3.226 (0.07), 3.258 (0.08), 3.323 (0.10), 3.480 (0.10), 4.135 (0.11), 4.166 (0.21), 6.714 (0.12), 6.738 (0.12), 6.766 (0.27), 6.877 (0.17), 6.892 (0.21), 6.899 (0.26), 6.913 (0.21), 6.945 (0.14), 6.998 (0.25), 7.020 (0.41), 7.042 (0.25), 7.063 (0.18), 7.085 (0.24), 7.105 (0.17), 7.125 (0.11), 7.199 (0.08), 7.206 (0.08), 7.213 (0.10), 7.221 (0.10)。
實例54  3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image899
關於外消旋標題化合物之製備及至其對映異構體之分離，參見實例52。 對掌性HPLC (方法參見實例52): Rt = 3.43 min. e.e. ＞95% 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.205 (0.13), 0.216 (0.15), 0.238 (0.27), 0.248 (0.26), 0.271 (0.15), 0.281 (0.12), 0.719 (0.27), 0.749 (0.27), 0.852 (0.09), 0.859 (0.14), 0.901 (0.18), 0.911 (0.17), 0.934 (0.29), 0.967 (0.76), 1.023 (0.15), 1.054 (0.32), 1.107 (16.00), 1.144 (0.42), 1.224 (0.15), 1.232 (0.16), 1.260 (0.08), 1.327 (0.28), 1.388 (0.12), 1.483 (0.10), 1.518 (0.08), 1.911 (0.36), 1.945 (0.34), 1.985 (0.10), 2.055 (3.63), 2.083 (0.15), 2.121 (0.28), 2.153 (0.26), 2.329 (2.16), 2.363 (0.32), 2.371 (0.30), 2.522 (0.39), 2.540 (0.34), 2.578 (0.17), 2.636 (0.24), 2.665 (0.33), 2.668 (0.34), 2.720 (0.32), 2.754 (0.49), 2.792 (0.29), 2.825 (0.36), 2.858 (0.21), 2.925 (0.20), 2.957 (0.27), 2.972 (0.27), 3.000 (0.34), 3.030 (0.18), 3.095 (0.22), 3.124 (0.35), 3.156 (0.25), 3.232 (1.10), 3.271 (0.30), 3.319 (0.51), 3.412 (0.32), 3.447 (0.24), 4.013 (0.11), 4.045 (0.11), 4.191 (0.24), 4.232 (0.26), 4.265 (0.23), 6.728 (0.35), 6.753 (1.12), 6.872 (0.18), 6.894 (0.18), 6.963 (0.43), 6.977 (0.95), 6.984 (0.87), 6.998 (0.70), 7.012 (0.52), 7.031 (1.11), 7.053 (1.18), 7.075 (0.53), 7.085 (0.58), 7.107 (0.34), 7.126 (0.21), 7.149 (0.21), 7.205 (0.28), 7.219 (0.35), 7.240 (0.21)。
實例55 - 59  使用如針對中間體實例1所闡述之類似方法來製備下列實例，但分別使用中間體98、99、100、101及97 (表8)。表 8 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 1H-NMR
55
Figure 02_image901
1-[(7R)-7-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ]-2-[2-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙烷 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.973 (0.89), 0.984 (1.07), 1.006 (1.91), 1.017 (1.94), 1.038 (1.29), 1.049 (1.19), 1.073 (1.22), 1.096 (1.94), 1.107 (1.96), 1.129 (1.37), 1.200 (3.88), 1.213 (3.75), 1.231 (4.92), 1.241 (5.79), 1.272 (5.74), 1.299 (2.24), 1.308 (2.01), 1.331 (0.80), 1.826 (4.30), 1.860 (4.15), 2.139 (3.53), 2.173 (3.25), 2.322 (1.17), 2.326 (1.59), 2.331 (1.19), 2.518 (6.61), 2.522 (4.87), 2.539 (4.84), 2.551 (4.00), 2.558 (3.75), 2.569 (4.70), 2.620 (2.73), 2.641 (4.12), 2.664 (5.07), 2.668 (5.22), 2.697 (3.03), 2.730 (3.93), 2.763 (6.53), 2.794 (9.07), 3.029 (4.32), 3.058 (6.61), 3.088 (3.68), 3.133 (1.76), 3.163 (3.01), 3.179 (2.09), 3.193 (2.58), 3.214 (2.96), 3.242 (2.41), 3.252 (2.39), 3.325 (3.35), 3.554 (2.16), 3.601 (2.68), 3.632 (2.86), 3.650 (2.48), 3.673 (5.89), 3.696 (9.64), 3.719 (5.44), 3.738 (1.66), 3.761 (1.44), 3.991 (2.06), 4.023 (2.01), 4.050 (2.16), 4.083 (1.99), 7.075 (6.41), 7.097 (15.90), 7.119 (10.88), 7.141 (1.89), 7.163 (9.39), 7.178 (16.00), 7.195 (11.38), 7.207 (5.76), 7.229 (0.65), 7.247 (0.60), 7.264 (0.99), 7.282 (1.07), 7.299 (0.42), 7.377 (1.79), 7.396 (4.92), 7.408 (5.27), 7.426 (3.43), 7.443 (3.48), 7.462 (6.81), 7.481 (5.32), 7.502 (1.61), 7.599 (6.06), 7.606 (6.04), 7.617 (5.12), 7.625 (4.82)。
56
Figure 02_image903
1-[(7R)-7-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ]-2- 甲基 -2-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 丙烷 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.718 (0.72), 0.851 (0.67), 1.054 (1.82), 1.298 (5.24), 1.377 (4.98), 1.767 (0.52), 1.942 (2.29), 1.975 (2.26), 2.322 (1.45), 2.326 (1.97), 2.331 (1.45), 2.419 (2.11), 2.518 (6.65), 2.522 (4.37), 2.544 (2.89), 2.551 (2.95), 2.575 (3.73), 2.583 (3.44), 2.639 (3.07), 2.669 (6.65), 2.673 (6.16), 2.699 (6.25), 2.745 (4.08), 2.776 (2.46), 2.905 (1.94), 4.163 (0.72), 7.070 (16.00), 7.078 (11.54), 7.092 (11.83), 7.114 (2.81), 7.226 (3.91), 7.245 (5.27), 7.279 (0.84), 7.346 (9.03), 7.584 (3.33)。
57
Figure 02_image905
1-[(7R)-7-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ]-2-[2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ] 乙烷 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.957 (0.88), 0.968 (1.10), 0.989 (2.54), 0.999 (2.60), 1.020 (2.72), 1.029 (2.51), 1.051 (1.24), 1.061 (1.07), 1.149 (2.41), 1.162 (3.44), 1.182 (4.88), 1.194 (5.53), 1.209 (4.25), 1.226 (5.33), 1.237 (5.30), 1.286 (1.37), 1.795 (1.87), 1.831 (3.57), 1.864 (2.03), 2.118 (2.80), 2.124 (2.96), 2.144 (2.66), 2.150 (2.67), 2.157 (2.61), 2.322 (0.48), 2.326 (0.61), 2.331 (0.48), 2.518 (2.80), 2.523 (2.67), 2.530 (3.95), 2.539 (7.68), 2.558 (4.44), 2.566 (4.82), 2.613 (2.15), 2.635 (3.61), 2.659 (3.77), 2.663 (3.81), 2.691 (2.93), 2.727 (3.64), 2.759 (5.67), 2.792 (7.57), 3.013 (2.33), 3.022 (2.55), 3.042 (3.55), 3.050 (3.71), 3.070 (2.23), 3.080 (2.21), 3.114 (1.99), 3.143 (2.98), 3.162 (1.93), 3.172 (2.78), 3.196 (2.58), 3.225 (1.68), 3.233 (1.61), 3.511 (3.32), 3.536 (3.14), 3.552 (7.47), 3.576 (8.22), 3.613 (10.10), 3.624 (8.26), 3.653 (4.96), 3.664 (3.30), 4.012 (1.87), 4.046 (1.82), 4.075 (2.00), 4.108 (1.86), 7.064 (6.14), 7.086 (15.44), 7.107 (11.06), 7.126 (1.78), 7.148 (9.48), 7.157 (11.12), 7.168 (16.00), 7.173 (15.38), 7.183 (11.08), 7.188 (11.52), 7.196 (5.09), 7.198 (4.65), 7.216 (6.73), 7.236 (6.15), 7.239 (6.80), 7.242 (6.72), 7.257 (4.17), 7.260 (4.40), 7.287 (0.58), 7.305 (3.22), 7.311 (3.16), 7.322 (5.77), 7.327 (6.22), 7.343 (4.96), 7.348 (3.84), 7.360 (1.72), 7.365 (1.51)。
58
Figure 02_image907
2-(3,5- 二氯 苯基 )-1-[(7R)-7-(4- 氟苯基 )-3,9- 二氮雜 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ] 乙烷 -1- 酮 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.904 (0.54), 0.915 (0.70), 0.937 (1.65), 0.947 (1.36), 0.970 (1.68), 0.992 (0.76), 1.103 (1.00), 1.114 (1.25), 1.135 (3.08), 1.147 (3.21), 1.168 (3.27), 1.179 (2.79), 1.260 (1.81), 1.784 (1.09), 1.824 (1.83), 1.859 (1.13), 2.074 (2.87), 2.108 (1.69), 2.139 (1.38), 2.322 (0.50), 2.326 (0.65), 2.331 (0.47), 2.518 (3.64), 2.523 (3.33), 2.539 (5.24), 2.553 (2.49), 2.593 (1.15), 2.623 (1.98), 2.651 (1.86), 2.664 (1.33), 2.668 (1.30), 2.673 (1.17), 2.685 (1.60), 2.720 (2.03), 2.753 (3.11), 2.786 (3.89), 3.007 (1.33), 3.034 (2.06), 3.060 (1.31), 3.086 (1.34), 3.117 (1.94), 3.141 (1.74), 3.168 (2.14), 3.200 (1.72), 3.266 (1.39), 3.546 (1.82), 3.566 (1.65), 3.585 (4.15), 3.604 (4.94), 3.636 (5.43), 3.647 (5.68), 3.674 (2.60), 3.685 (2.59), 3.995 (1.10), 4.029 (1.06), 4.059 (1.17), 4.093 (1.10), 7.050 (2.88), 7.071 (6.86), 7.091 (4.97), 7.127 (4.49), 7.132 (5.33), 7.149 (16.00), 7.154 (15.33), 7.165 (13.15), 7.170 (12.37), 7.218 (0.47), 7.240 (0.45), 7.259 (0.46), 7.386 (3.12), 7.391 (5.59), 7.396 (3.10), 7.421 (3.08), 7.426 (5.20), 7.430 (2.70)。
59
Figure 02_image909
(2R)-3,3,3- 三氟 -1-[(7R)-7-(5- 氟 -3'- 甲氧基 [1,1'- 聯苯 ]-2- 基 )-3,9- 二氮雜 螺 [5.5] 十一烷 -3- 基 ]-2- 甲氧基 -2- 苯基丙烷 -1- 酮， 鹽酸鹽 ( 立體異構體混合物 ) 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ [ppm] = -0.09-0.18 (m, 1H), 0.31-0.64 (m, 1H), 0.92-1.57 (m, 3H), 1.98-2.27 (m, 1H), 2.32-2.47 (m, 1H), 2.61-2.86 (m, 1H), 2.89-3.45 (m, 5H), 3.46-3.64 (m, 3H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.79-3.89 (m, 2H), 4.16-4.59 (m, 1H), 6.72-7.61 (m, 12H)
實例60及實例61  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮
實例60  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1)
Figure 02_image911
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體87 (50 mg, 86.7 µmol)在減壓下濃縮反應混合物之後得到標題化合物(12 mg, 22%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.896 (0.44), 0.907 (0.45), 1.237 (0.97), 1.270 (0.90), 1.285 (1.03), 1.421 (0.43), 2.290 (0.57), 2.327 (0.51), 2.700 (0.79), 2.733 (0.97), 2.848 (0.45), 2.959 (0.45), 2.980 (1.78), 3.026 (0.87), 3.053 (0.53), 3.143 (0.42), 3.174 (0.53), 3.319 (4.82), 3.338 (1.92), 3.370 (1.53), 3.379 (1.46), 3.392 (1.37), 3.404 (1.23), 3.413 (1.33), 3.420 (1.14), 3.444 (0.99), 3.487 (6.00), 3.497 (13.65), 3.705 (3.14), 4.116 (0.75), 4.138 (0.52), 4.156 (0.55), 5.693 (16.00), 6.285 (0.77), 6.468 (0.88), 6.471 (0.89), 6.487 (0.97), 6.490 (0.92), 6.875 (0.46), 6.894 (0.86), 6.911 (1.24), 6.930 (0.64), 6.947 (0.45), 6.966 (0.55), 6.982 (1.22), 7.004 (1.70), 7.012 (1.40), 7.030 (2.55), 7.050 (1.80), 7.068 (2.18), 7.089 (0.95), 7.246 (0.48), 7.253 (0.46), 7.280 (0.70), 7.283 (0.70), 7.301 (1.13), 7.319 (0.57), 7.323 (0.52), 7.354 (1.14), 7.363 (1.55), 7.371 (1.03), 7.382 (1.16), 7.399 (0.51)。
實例61  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體2)
Figure 02_image913
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體89 (20 mg, 34.7 µmol)在減壓下濃縮反應混合物之後得到標題化合物(7.2 mg, 32%)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.046 (0.73), -0.034 (0.67), -0.011 (0.40), 0.552 (0.79), 0.585 (0.70), 0.868 (0.47), 1.040 (0.45), 1.051 (0.45), 1.074 (0.85), 1.108 (0.55), 1.184 (1.11), 1.197 (1.39), 1.205 (1.15), 1.250 (2.02), 1.286 (0.63), 1.330 (0.76), 1.349 (0.70), 1.361 (0.88), 1.370 (0.90), 1.395 (0.55), 2.014 (0.76), 2.046 (0.71), 2.346 (0.44), 2.380 (0.91), 2.416 (0.83), 2.688 (0.41), 2.770 (0.65), 2.800 (1.03), 2.836 (1.18), 2.868 (0.78), 2.967 (0.41), 3.020 (0.97), 3.051 (1.44), 3.084 (0.99), 3.154 (0.99), 3.173 (1.98), 3.297 (0.74), 3.303 (0.74), 3.330 (1.63), 3.337 (1.96), 3.403 (2.40), 3.443 (1.50), 3.462 (0.80), 3.478 (1.33), 3.486 (1.47), 3.498 (2.34), 3.506 (3.38), 3.513 (2.84), 3.519 (2.40), 3.528 (1.69), 3.543 (16.00), 3.559 (8.73), 3.592 (0.83), 3.598 (0.91), 3.605 (1.07), 3.615 (1.79), 3.618 (1.72), 3.632 (0.49), 3.685 (0.86), 3.697 (0.92), 3.709 (0.76), 3.767 (0.59), 3.776 (1.12), 3.793 (0.67), 3.805 (3.85), 3.818 (1.29), 4.037 (0.51), 4.153 (0.77), 4.158 (0.46), 4.239 (0.74), 4.251 (0.79), 4.262 (0.64), 4.307 (0.73), 4.324 (0.41), 4.342 (0.68), 4.347 (0.69), 4.648 (2.65), 4.651 (1.69), 4.663 (2.54), 4.668 (1.27), 4.682 (0.47), 5.778 (0.86), 6.945 (1.40), 6.964 (3.08), 6.983 (2.15), 7.006 (0.59), 7.024 (1.82), 7.040 (6.17), 7.059 (2.48), 7.089 (2.34), 7.109 (2.52), 7.137 (0.45), 7.280 (0.45), 7.342 (0.58), 7.351 (0.72), 7.365 (1.25), 7.384 (1.78), 7.394 (1.12), 7.399 (1.39), 7.410 (1.07), 7.415 (1.31), 7.431 (0.76), 7.437 (0.79), 7.454 (1.68), 7.460 (1.37), 7.469 (0.90), 8.261 (1.01), 8.722 (0.45), 9.180 (0.49), 9.205 (0.45)。
實例62  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image915
向中間體87 (200 mg, 347 µmol)於二噁烷(2ml)中之溶液中添加鹽酸(4M於二噁烷中，1.7 mmol)並在室溫下攪拌16h。濃縮反應液並藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物(116 mg, 67%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.212 (0.55), 0.222 (0.55), 0.986 (0.71), 0.997 (0.79), 1.019 (0.72), 1.031 (0.57), 1.050 (0.49), 1.118 (0.55), 1.128 (0.67), 1.149 (0.40), 1.161 (0.54), 1.173 (0.42), 1.199 (0.83), 1.233 (0.68), 1.285 (0.70), 1.318 (0.60), 2.081 (0.66), 2.115 (0.64), 2.323 (0.68), 2.327 (0.74), 2.332 (0.68), 2.355 (0.74), 2.518 (1.05), 2.523 (0.72), 2.540 (0.99), 2.587 (0.61), 2.616 (0.43), 2.696 (1.01), 2.724 (1.14), 2.757 (1.01), 2.789 (0.67), 2.801 (0.62), 2.829 (0.89), 2.834 (0.89), 2.862 (0.52), 2.986 (0.51), 2.997 (0.48), 3.023 (1.24), 3.053 (1.02), 3.104 (2.34), 3.444 (0.65), 3.479 (0.56), 3.742 (6.30), 3.757 (16.00), 4.129 (0.62), 4.161 (0.61), 6.549 (1.02), 6.552 (1.06), 6.568 (1.16), 6.571 (1.13), 6.879 (0.73), 6.884 (0.82), 6.902 (1.43), 6.921 (0.72), 6.939 (0.60), 6.960 (1.92), 6.981 (1.61), 7.091 (1.46), 7.110 (3.55), 7.131 (2.69), 7.150 (3.15), 7.170 (1.45), 7.242 (0.66), 7.260 (1.10), 7.278 (0.54), 7.319 (0.72), 7.327 (0.70), 7.418 (2.68), 7.422 (1.69), 7.425 (1.82), 7.433 (2.31), 7.436 (2.05), 7.440 (1.23), 7.454 (0.76)。
實例63  (2R)-1-[7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image917
在氬下，向中間體114 (150 mg, 303 µmol)於THF (2 ml)中之溶液中添加硼烷二甲硫醚(1.1 ml, 2.0 M於THF中，2.1 mmol)且將反應液在70℃下加熱3h。向反應液中添加EtOH (1ml)並在70℃下加熱16h。在減壓下濃縮反應液及且在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後獲得標題化合物(86 mg, 56%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.143 (16.00), 2.157 (0.41), 2.554 (0.74), 2.558 (0.49), 2.766 (0.62), 2.804 (0.45), 2.967 (0.40), 2.996 (0.41), 3.026 (0.43), 3.056 (0.40), 3.088 (0.52), 3.092 (0.54), 3.122 (0.42), 3.154 (0.49), 3.274 (0.67), 3.462 (0.41), 3.581 (2.34), 3.588 (1.83), 6.960 (0.73), 6.979 (0.47), 7.089 (0.68), 7.108 (0.53), 7.177 (1.23), 7.194 (0.67), 7.248 (0.43), 7.271 (0.41), 7.302 (0.46), 7.320 (0.94), 7.323 (0.75), 7.327 (0.42), 7.334 (0.69), 7.339 (0.56), 7.342 (0.55), 7.346 (0.49), 7.351 (0.48), 7.368 (1.20), 7.376 (0.76), 7.383 (0.83), 7.391 (0.86), 7.456 (0.63), 7.460 (0.49), 7.465 (0.91), 7.473 (0.92), 7.479 (0.79), 7.491 (0.58), 7.498 (0.81), 7.513 (0.51)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(77 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (44.9 mg，參見實例64)及非對映異構體2 (39.5 mg，參見實例65)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.4%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例64及實例65  (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例64  (2R)-1-[7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例63。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例63): Rt = 2.30 min, e.e. ＞99%。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.67), -0.066 (0.88), -0.045 (1.57), -0.033 (1.58), -0.011 (0.91), 0.000 (0.76), 0.665 (1.53), 0.694 (1.39), 1.056 (0.55), 1.069 (0.70), 1.101 (1.62), 1.115 (1.30), 1.135 (1.69), 1.142 (1.66), 1.147 (1.51), 1.169 (0.99), 1.182 (1.11), 1.195 (0.82), 1.229 (0.48), 1.266 (0.54), 1.538 (0.43), 1.991 (1.59), 2.020 (1.38), 2.156 (1.91), 2.189 (1.87), 2.351 (0.42), 2.357 (0.61), 2.361 (0.79), 2.366 (0.65), 2.371 (0.54), 2.420 (1.51), 2.426 (1.68), 2.449 (1.74), 2.455 (1.59), 2.552 (3.13), 2.557 (2.15), 2.574 (1.08), 2.586 (0.61), 2.638 (0.49), 2.698 (0.98), 2.704 (1.36), 2.708 (1.11), 2.736 (1.68), 2.765 (3.38), 2.804 (2.15), 2.837 (1.37), 2.863 (0.55), 2.935 (1.19), 2.942 (1.04), 2.965 (2.90), 2.970 (2.84), 2.995 (2.89), 3.025 (2.84), 3.053 (1.71), 3.087 (1.81), 3.092 (1.80), 3.121 (1.15), 3.201 (0.64), 3.210 (0.64), 3.228 (0.57), 3.237 (0.51), 3.271 (3.66), 3.467 (1.51), 3.502 (1.25), 3.579 (16.00), 4.306 (1.32), 4.339 (1.26), 6.940 (2.56), 6.960 (5.74), 6.979 (3.69), 7.089 (5.28), 7.108 (4.10), 7.248 (2.19), 7.258 (2.29), 7.265 (2.48), 7.272 (2.68), 7.299 (1.91), 7.301 (2.70), 7.317 (3.46), 7.320 (4.86), 7.335 (1.78), 7.338 (2.23), 7.366 (8.05), 7.375 (5.63), 7.382 (6.02), 7.391 (6.70), 7.400 (1.01), 7.444 (1.24), 7.448 (1.36), 7.455 (0.58), 7.464 (4.53), 7.468 (2.58), 7.470 (2.97), 7.481 (1.91), 7.489 (0.96), 7.498 (4.41), 7.505 (2.20), 7.508 (2.12), 7.512 (2.96), 7.521 (3.06), 7.531 (0.44)。
實例65  (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例63。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例63): Rt = 4.76 min, e.e.：95.6%。
實例66  (2R)-1-[7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image919
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體116 (50.0 mg, 90.4 µmol)在藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc，然後EtOAc:甲醇)純化之後得到標題化合物(32 mg, 61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.067 (0.63), -0.055 (0.79), -0.033 (1.36), -0.022 (1.42), 0.000 (0.84), 0.012 (0.68), 0.210 (0.52), 0.232 (0.89), 0.242 (0.94), 0.265 (0.52), 0.737 (1.42), 0.771 (1.42), 1.021 (0.58), 1.032 (0.73), 1.053 (1.31), 1.065 (1.47), 1.087 (1.47), 1.101 (1.47), 1.121 (1.73), 1.134 (1.68), 1.155 (1.99), 1.167 (1.84), 1.189 (2.05), 1.221 (1.94), 1.261 (2.20), 1.298 (2.31), 1.332 (1.52), 1.382 (0.52), 1.438 (0.68), 1.446 (0.94), 1.453 (2.36), 1.460 (1.00), 1.469 (0.73), 1.548 (1.26), 1.577 (1.10), 1.637 (0.68), 1.924 (0.52), 1.977 (1.73), 2.009 (1.89), 2.018 (1.63), 2.161 (2.31), 2.196 (2.26), 2.367 (1.42), 2.380 (0.68), 2.457 (2.78), 2.486 (3.78), 2.549 (14.53), 2.553 (9.44), 2.623 (1.26), 2.651 (1.78), 2.774 (5.19), 2.800 (2.94), 2.816 (2.15), 2.845 (2.47), 2.876 (1.73), 2.886 (2.15), 2.920 (1.26), 2.937 (1.36), 2.966 (2.62), 2.973 (2.57), 3.000 (2.57), 3.028 (2.94), 3.056 (2.89), 3.084 (3.36), 3.102 (1.89), 3.117 (2.41), 3.139 (1.47), 3.166 (3.93), 3.191 (6.82), 3.200 (7.03), 3.232 (1.00), 3.266 (3.25), 3.291 (4.56), 3.472 (1.57), 3.507 (1.31), 3.579 (16.00), 3.586 (13.38), 3.596 (4.25), 3.685 (1.84), 3.786 (0.73), 3.814 (1.26), 4.142 (1.21), 4.210 (1.26), 4.243 (0.94), 4.299 (1.21), 4.333 (1.15), 4.401 (0.52), 5.789 (15.11), 6.742 (1.68), 6.757 (1.78), 6.938 (2.31), 6.957 (5.04), 6.976 (3.20), 7.089 (4.93), 7.109 (3.93), 7.159 (2.73), 7.178 (6.30), 7.189 (5.77), 7.208 (5.14), 7.229 (2.15), 7.245 (2.73), 7.250 (2.68), 7.264 (3.88), 7.279 (3.04), 7.282 (2.83), 7.297 (4.35), 7.315 (4.72), 7.318 (4.67), 7.334 (2.94), 7.338 (3.25), 7.342 (3.10), 7.361 (6.14), 7.368 (5.51), 7.375 (4.35), 7.399 (3.20), 7.403 (3.04), 7.418 (3.30), 7.441 (1.47), 7.454 (3.20), 7.461 (5.14), 7.467 (3.62), 7.477 (2.15), 7.484 (2.05), 7.502 (2.57), 7.506 (1.57), 7.519 (1.31), 7.627 (1.05), 7.638 (1.57), 7.644 (1.36), 7.653 (3.41), 7.656 (4.04), 7.673 (2.78), 7.676 (2.73), 7.685 (3.78), 7.688 (3.78), 7.705 (3.41), 7.708 (3.15)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(30 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (12 mg，參見實例67)及非對映異構體2 (9 mg，參見實例68)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 210 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 210 nm。
實例67及實例68  (2R)-1-[(7R)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例67  (2R)-1-[7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例66。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例66): Rt = 2.06 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-27.2° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.079 (0.67), -0.067 (0.84), -0.045 (1.50), -0.033 (1.53), -0.012 (0.87), 0.000 (0.72), 0.723 (1.53), 0.756 (1.40), 1.063 (0.75), 1.083 (1.08), 1.109 (1.30), 1.121 (1.40), 1.144 (1.53), 1.155 (5.18), 1.177 (1.30), 1.187 (1.20), 1.211 (0.72), 1.248 (2.09), 1.276 (0.47), 1.310 (0.53), 1.590 (0.45), 1.619 (0.66), 1.956 (1.55), 1.989 (1.45), 2.132 (2.81), 2.170 (1.44), 2.339 (0.91), 2.344 (1.01), 2.348 (0.73), 2.367 (0.47), 2.427 (1.47), 2.450 (1.59), 2.495 (1.70), 2.535 (4.46), 2.540 (3.11), 2.595 (0.73), 2.631 (0.58), 2.660 (0.53), 2.681 (1.12), 2.686 (1.55), 2.690 (1.42), 2.725 (1.89), 2.752 (3.72), 2.787 (2.19), 2.819 (1.20), 2.875 (0.69), 2.908 (1.48), 2.935 (2.79), 2.942 (2.67), 2.966 (2.29), 2.996 (2.25), 3.025 (1.05), 3.042 (1.23), 3.071 (2.08), 3.104 (1.36), 3.156 (0.52), 3.186 (0.83), 3.204 (0.78), 3.213 (0.80), 3.279 (4.59), 3.456 (1.76), 3.492 (1.44), 3.564 (16.00), 4.284 (1.34), 4.318 (1.25), 6.926 (2.42), 6.945 (5.48), 6.964 (3.54), 7.077 (5.12), 7.096 (4.14), 7.125 (0.52), 7.130 (0.47), 7.146 (0.89), 7.166 (0.84), 7.176 (0.44), 7.236 (2.29), 7.255 (2.93), 7.261 (2.12), 7.265 (1.69), 7.283 (4.85), 7.301 (5.68), 7.320 (2.33), 7.337 (1.51), 7.354 (2.50), 7.361 (2.04), 7.382 (2.31), 7.385 (2.31), 7.401 (3.09), 7.404 (3.04), 7.420 (1.36), 7.446 (3.50), 7.453 (2.70), 7.463 (1.76), 7.608 (1.01), 7.629 (0.95), 7.668 (3.75), 7.671 (3.79), 7.688 (3.47), 7.691 (3.26)。
實例68  (2R)-1-[7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例66。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例66): Rt = 2.95 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：+10.4° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.80), -0.003 (0.80), 0.181 (0.76), 0.203 (1.28), 0.214 (1.28), 0.237 (0.76), 0.852 (0.49), 0.990 (0.76), 1.002 (0.94), 1.024 (1.74), 1.035 (1.74), 1.057 (1.15), 1.069 (1.18), 1.137 (7.05), 1.183 (1.53), 1.232 (3.82), 1.266 (3.02), 1.299 (1.77), 1.517 (1.60), 1.547 (1.49), 1.885 (0.56), 1.924 (0.52), 1.964 (0.97), 1.999 (0.56), 2.031 (0.49), 2.038 (0.49), 2.084 (0.56), 2.116 (2.95), 2.129 (1.63), 2.162 (1.63), 2.408 (1.74), 2.439 (1.94), 2.518 (10.97), 2.523 (7.11), 2.576 (1.42), 2.609 (2.12), 2.640 (1.25), 2.715 (2.64), 2.741 (1.94), 2.769 (1.67), 2.798 (2.74), 2.829 (2.64), 2.858 (2.05), 2.891 (1.21), 2.981 (0.66), 3.023 (1.28), 3.058 (3.37), 3.068 (2.36), 3.088 (2.78), 3.139 (4.96), 3.167 (1.01), 3.497 (1.56), 3.556 (16.00), 3.655 (0.62), 4.176 (1.70), 4.209 (1.35), 4.561 (0.45), 6.711 (2.29), 6.727 (2.33), 7.130 (3.23), 7.148 (7.81), 7.159 (7.25), 7.178 (6.73), 7.198 (2.78), 7.206 (1.91), 7.210 (1.77), 7.226 (3.05), 7.244 (2.33), 7.248 (2.19), 7.309 (2.92), 7.328 (5.69), 7.343 (3.05), 7.368 (1.25), 7.384 (0.66), 7.423 (4.03), 7.431 (3.75), 7.440 (2.98), 7.453 (2.39), 7.457 (1.53), 7.471 (3.51), 7.489 (1.67), 7.606 (1.67), 7.620 (4.13), 7.623 (5.24), 7.640 (3.57), 7.643 (3.40), 9.086 (0.49), 9.091 (0.42)。
實例69及實例70  (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例69  (2R)-1-[7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image921
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體119 (79.0 mg, 162 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(44.8 mg, 55%)。 旋光度(方法OR1)：-7.4° (甲醇)。
實例70  (2R)-1-[7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image923
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體120 (52.0 mg, 106 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(27.8 mg, 52%)。 旋光度(方法OR1)：+21.3° (甲醇)。
實例71  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image925
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體122 (32.0 mg, 60.5 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(15.9 mg, 48%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 2.323 (0.48), 2.327 (0.68), 2.332 (0.49), 2.518 (2.75), 2.523 (1.87), 2.660 (0.62), 2.665 (0.84), 2.669 (0.92), 2.673 (0.68), 2.678 (0.41), 2.692 (0.41), 2.726 (0.64), 2.746 (0.46), 2.898 (0.43), 2.927 (0.41), 3.374 (0.56), 3.549 (2.57), 3.567 (1.01), 4.190 (0.74), 5.759 (0.87), 6.841 (0.67), 6.860 (0.41), 7.077 (0.73), 7.096 (0.64), 7.138 (0.58), 7.216 (0.41), 7.266 (0.44), 7.433 (0.67), 7.440 (0.51), 7.507 (0.52), 7.525 (0.45), 7.544 (0.62), 7.563 (0.44), 7.677 (0.53), 7.692 (0.42), 7.739 (0.55), 7.742 (0.55), 7.759 (0.47)。
實例72  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[1-羥乙基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image927
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體126 (33.0 mg, 65.7 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(13 mg, 38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.994 (1.02), 1.008 (1.02), 1.107 (5.61), 1.123 (1.76), 1.144 (2.28), 1.159 (4.79), 1.174 (3.47), 1.231 (0.97), 1.295 (1.12), 1.328 (0.92), 1.365 (0.64), 1.392 (0.79), 1.400 (0.67), 1.407 (0.72), 1.957 (0.42), 1.987 (0.57), 2.069 (0.40), 2.142 (0.47), 2.177 (0.42), 2.261 (1.09), 2.300 (0.69), 2.331 (1.61), 2.404 (0.50), 2.518 (5.83), 2.522 (4.02), 2.539 (16.00), 2.556 (0.42), 2.575 (0.55), 2.606 (0.64), 2.639 (0.55), 2.673 (1.56), 2.744 (1.71), 2.769 (1.22), 2.808 (1.02), 2.836 (0.79), 2.882 (0.42), 2.896 (0.42), 2.923 (0.52), 2.950 (0.55), 2.979 (0.77), 3.008 (0.69), 3.036 (0.82), 3.059 (1.14), 3.210 (3.13), 3.245 (0.79), 3.538 (3.52), 3.551 (3.27), 4.193 (0.42), 4.690 (1.07), 5.082 (1.39), 5.097 (1.22), 5.106 (0.99), 6.437 (0.42), 6.456 (0.45), 6.839 (0.50), 6.886 (0.45), 6.906 (0.94), 6.925 (0.60), 7.004 (0.52), 7.024 (0.69), 7.045 (1.51), 7.062 (1.27), 7.108 (1.34), 7.126 (2.36), 7.158 (1.74), 7.176 (2.38), 7.196 (1.41), 7.243 (0.42), 7.259 (0.62), 7.277 (0.69), 7.290 (0.84), 7.318 (1.22), 7.324 (1.12), 7.334 (1.34), 7.343 (1.19), 7.414 (1.02), 7.422 (1.36), 7.431 (3.65), 7.437 (2.75), 7.448 (1.74), 7.458 (0.87), 7.461 (0.84), 7.479 (0.82), 7.548 (0.84), 7.552 (0.92), 7.566 (0.77), 7.571 (0.72), 7.586 (0.62), 7.602 (0.97), 7.617 (0.55)。
實例73  (2R)-1-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image929
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體128 (100 mg, 190 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(45 mg, 44%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.078 (0.48), -0.066 (0.61), -0.045 (1.08), -0.033 (1.08), -0.011 (0.65), 0.000 (0.52), 0.148 (0.43), 0.170 (0.78), 0.181 (0.78), 0.205 (0.48), 0.577 (1.08), 0.608 (0.95), 0.997 (0.43), 1.007 (0.52), 1.030 (1.04), 1.042 (1.17), 1.062 (1.21), 1.076 (1.60), 1.087 (1.69), 1.108 (1.78), 1.120 (1.99), 1.140 (1.56), 1.171 (1.60), 1.205 (1.21), 1.239 (0.52), 1.292 (1.30), 1.317 (1.73), 1.344 (1.00), 1.390 (0.48), 1.971 (1.43), 1.999 (1.47), 2.160 (1.65), 2.185 (1.65), 2.352 (0.39), 2.380 (2.38), 2.385 (1.43), 2.415 (1.47), 2.436 (2.25), 2.445 (2.34), 2.467 (1.39), 2.476 (1.30), 2.566 (10.67), 2.571 (6.85), 2.588 (1.78), 2.596 (1.43), 2.635 (1.60), 2.666 (1.00), 2.722 (2.60), 2.726 (1.52), 2.749 (2.95), 2.776 (3.86), 2.818 (3.73), 2.848 (4.42), 2.855 (3.21), 2.879 (1.82), 2.888 (1.65), 2.922 (0.91), 2.960 (1.47), 2.969 (1.56), 2.990 (1.21), 3.000 (2.17), 3.031 (2.25), 3.060 (2.69), 3.079 (2.43), 3.113 (1.95), 3.140 (0.95), 3.181 (2.95), 3.267 (3.64), 3.455 (1.95), 3.495 (1.30), 3.525 (1.17), 3.559 (1.08), 3.593 (16.00), 3.596 (14.96), 4.215 (1.04), 4.248 (0.87), 4.313 (1.00), 4.346 (0.95), 6.707 (2.25), 6.739 (1.56), 6.756 (1.69), 6.892 (3.04), 6.975 (1.91), 6.995 (4.16), 7.014 (2.73), 7.071 (0.95), 7.077 (2.30), 7.097 (2.99), 7.109 (4.03), 7.128 (3.12), 7.164 (13.18), 7.176 (9.19), 7.197 (3.47), 7.202 (3.43), 7.224 (4.29), 7.244 (2.86), 7.248 (2.91), 7.256 (2.17), 7.263 (2.04), 7.275 (5.77), 7.280 (6.24), 7.290 (3.77), 7.312 (1.86), 7.332 (0.74), 7.352 (2.34), 7.370 (5.07), 7.380 (2.86), 7.389 (2.99), 7.392 (3.08), 7.396 (2.21), 7.415 (2.12), 7.420 (1.91), 7.427 (1.47), 7.436 (2.04), 7.441 (2.51), 7.447 (1.30), 7.456 (1.26), 7.469 (4.77), 7.475 (5.77), 7.482 (4.68), 7.486 (4.38), 7.492 (2.82), 7.500 (1.43), 7.508 (0.69)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(41 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (17 mg，參見實例74)及非對映異構體2 (18 mg，參見實例75)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Reprosil Chiral NR 8µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.4%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Reprosil Chiral NR 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：2-丙醇 + 0.2%二乙胺(99%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例74及實例75  (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-{(7S)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例74  (2R)-1-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例73。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例73): Rt = 1.66 min, e.e. ＞99%。 旋光度(方法OR1)：-12.0° (甲醇)。
實例75  (2R)-1-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例73。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例73): Rt = 2.96 min, e.e.：96.2%。 旋光度(方法OR1)：+10.3° (甲醇)。
實例76  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image931
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體132 (40 mg, 73.5 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(30.1 mg, 70%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.067 (16.00), 2.478 (1.31), 2.483 (0.82), 2.789 (0.55), 3.510 (1.51), 4.151 (1.00), 7.060 (0.43), 7.082 (1.09), 7.099 (0.55), 7.292 (0.53), 7.304 (0.50), 7.381 (0.56), 7.384 (0.50), 7.389 (0.51), 7.392 (0.50), 7.398 (0.56), 7.403 (0.44)。
實例77  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-苯氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image933
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體136 (50 mg, 90.5 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(24 mg, 47%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.222 (0.58), 1.029 (0.48), 1.052 (0.82), 1.082 (0.68), 1.168 (0.39), 1.191 (0.73), 1.202 (0.77), 1.225 (0.77), 1.235 (0.73), 1.268 (0.97), 1.300 (1.89), 1.333 (0.77), 1.945 (0.53), 2.088 (0.92), 2.122 (0.87), 2.318 (0.97), 2.323 (2.13), 2.327 (3.05), 2.332 (2.22), 2.337 (1.16), 2.376 (1.11), 2.399 (1.26), 2.518 (16.00), 2.523 (10.39), 2.575 (0.87), 2.605 (0.63), 2.660 (1.84), 2.665 (2.80), 2.669 (3.63), 2.673 (2.85), 2.679 (1.79), 2.796 (0.68), 2.824 (1.45), 2.853 (2.08), 2.868 (1.64), 2.903 (0.53), 2.967 (0.53), 3.018 (0.58), 3.034 (0.58), 3.050 (0.97), 3.082 (0.58), 3.195 (2.42), 3.497 (0.73), 3.560 (7.64), 4.168 (0.82), 4.200 (0.77), 6.731 (1.16), 6.748 (1.26), 6.836 (1.40), 6.856 (1.93), 6.862 (3.38), 6.864 (3.77), 6.871 (2.51), 6.874 (2.51), 6.883 (4.54), 6.891 (2.66), 6.894 (2.27), 6.899 (1.06), 7.053 (0.53), 7.071 (1.93), 7.090 (2.76), 7.108 (1.40), 7.132 (1.79), 7.146 (10.20), 7.160 (4.83), 7.202 (0.58), 7.207 (0.58), 7.223 (0.73), 7.286 (1.11), 7.290 (1.16), 7.306 (1.64), 7.324 (1.69), 7.332 (2.22), 7.345 (1.74), 7.350 (4.50), 7.369 (4.11), 7.372 (4.54), 7.385 (1.31), 7.391 (2.32), 7.425 (2.85), 7.431 (2.22), 7.443 (2.08), 7.451 (1.45), 7.458 (1.11), 7.465 (1.02), 7.472 (0.73), 7.480 (0.44)。
實例78  (2R)-1-[7-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image935
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體141 (16 mg, 31.8 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(13.3 mg, 81%)。 旋光度(方法OR1)：+5.3° (甲醇)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.103 (0.58), 1.128 (0.49), 1.232 (1.04), 2.071 (0.44), 2.104 (0.43), 2.323 (0.49), 2.327 (0.69), 2.331 (0.49), 2.394 (0.50), 2.518 (3.13), 2.523 (2.15), 2.539 (16.00), 2.582 (0.67), 2.610 (0.44), 2.665 (0.69), 2.669 (0.92), 2.673 (0.77), 2.694 (1.16), 2.780 (0.50), 2.812 (0.62), 2.850 (0.73), 2.883 (0.42), 2.993 (0.44), 3.024 (0.72), 3.055 (0.46), 3.148 (2.29), 3.166 (1.46), 3.444 (0.65), 3.475 (0.53), 3.549 (6.14), 4.151 (0.53), 4.408 (0.55), 4.430 (0.67), 4.452 (0.51), 4.479 (0.62), 4.499 (0.49), 6.747 (0.70), 6.765 (0.95), 6.783 (1.20), 6.801 (0.63), 7.045 (0.45), 7.062 (0.41), 7.113 (1.15), 7.134 (3.68), 7.149 (2.33), 7.167 (2.16), 7.187 (0.84), 7.330 (0.63), 7.338 (0.59), 7.422 (2.26), 7.430 (1.61), 7.439 (1.96), 7.457 (0.48)。
實例79  (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image937
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體145 (70 mg, 146 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(41.2 mg, 59%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.57), 0.040 (0.46), 0.079 (0.46), 0.524 (0.74), 0.558 (0.68), 1.044 (1.77), 1.077 (1.31), 1.130 (0.97), 1.149 (1.02), 1.181 (0.91), 1.254 (0.85), 1.289 (0.85), 1.375 (0.46), 1.973 (1.25), 2.008 (1.08), 2.141 (1.20), 2.161 (1.14), 2.340 (1.31), 2.345 (2.45), 2.350 (3.47), 2.354 (2.68), 2.358 (1.48), 2.395 (0.57), 2.439 (1.14), 2.540 (16.00), 2.545 (10.36), 2.562 (1.77), 2.607 (1.54), 2.638 (0.97), 2.682 (1.99), 2.687 (3.30), 2.691 (4.21), 2.696 (3.36), 2.700 (2.28), 2.718 (2.16), 2.749 (3.02), 2.797 (1.65), 2.833 (2.16), 2.871 (1.31), 2.901 (0.85), 3.033 (1.20), 3.061 (1.82), 3.094 (1.82), 3.134 (2.11), 3.207 (2.45), 3.442 (1.25), 3.478 (0.91), 3.513 (0.80), 3.569 (13.27), 4.204 (0.85), 4.236 (0.85), 4.296 (0.80), 4.329 (0.74), 6.740 (0.46), 6.961 (1.20), 6.979 (2.62), 6.998 (1.77), 7.078 (3.42), 7.097 (2.56), 7.126 (8.31), 7.139 (4.78), 7.162 (3.25), 7.185 (3.76), 7.201 (3.07), 7.209 (3.30), 7.261 (0.85), 7.277 (0.85), 7.300 (0.74), 7.318 (1.31), 7.341 (2.62), 7.354 (2.85), 7.379 (1.54), 7.385 (1.42), 7.399 (1.08), 7.443 (3.25), 7.450 (5.07), 7.457 (3.53), 7.467 (1.99)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(33 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (16 mg，參見實例80)及非對映異構體2 (16 mg，參見實例81)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。
實例80及實例81  (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例80  (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例79。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例79): Rt = 1.88 min, e.e. ＞99%。
實例81  (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例79。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例79): Rt = 3.23 min, e.e.：98.1%。
實例82  (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image939
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體148 (70 mg, 146 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(31.2 mg, 45%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.980 (0.65), 1.007 (0.77), 1.017 (0.77), 1.040 (0.60), 1.052 (0.53), 1.088 (0.43), 1.120 (16.00), 1.140 (0.43), 1.157 (0.46), 1.162 (0.48), 1.173 (0.69), 1.207 (0.53), 1.292 (0.43), 1.362 (0.48), 1.917 (0.46), 2.073 (0.48), 2.100 (0.72), 2.134 (0.50), 2.297 (0.41), 2.306 (0.48), 2.345 (1.10), 2.421 (0.43), 2.429 (0.50), 2.450 (0.60), 2.457 (0.69), 2.531 (6.85), 2.535 (4.50), 2.571 (0.60), 2.603 (0.67), 2.687 (1.51), 2.691 (1.01), 2.707 (1.22), 2.736 (1.20), 2.771 (0.41), 2.781 (0.55), 2.809 (0.79), 2.831 (0.55), 2.839 (0.53), 2.856 (0.50), 2.863 (0.50), 2.980 (0.55), 3.010 (0.91), 3.041 (0.67), 3.086 (0.55), 3.229 (1.01), 3.263 (1.27), 3.427 (0.48), 3.564 (6.95), 4.204 (1.20), 6.626 (0.41), 6.652 (0.41), 6.741 (0.93), 6.762 (1.13), 6.792 (0.69), 7.003 (0.72), 7.023 (1.70), 7.042 (1.29), 7.052 (0.60), 7.097 (1.56), 7.116 (1.51), 7.139 (5.01), 7.154 (2.51), 7.176 (0.62), 7.278 (0.60), 7.296 (1.05), 7.318 (0.91), 7.334 (1.32), 7.338 (1.29), 7.353 (1.82), 7.370 (0.81), 7.373 (0.81), 7.390 (0.67), 7.399 (0.48), 7.406 (0.53), 7.412 (0.46), 7.436 (1.29), 7.441 (1.58), 7.448 (1.13), 7.453 (0.93)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(26 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (12 mg，參見實例83)及非對映異構體2 (13 mg，參見實例84)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 254 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：乙醇 + 0.1 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 254 nm。
實例83及實例84  (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例83  (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例82。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例82): Rt = 1.55 min, e.e. ＞99%。
實例84  (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例82。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例82): Rt = 3.60 min, e.e. ＞99%。
實例85  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-3-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image941
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體150 (150 mg, 305 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(40 mg, 26%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.030 (0.75), 0.063 (0.69), 0.092 (0.54), 0.508 (0.85), 0.541 (0.74), 0.839 (0.42), 1.062 (1.59), 1.079 (1.58), 1.094 (1.74), 1.220 (3.21), 1.244 (1.40), 1.285 (0.86), 1.311 (0.62), 1.971 (1.26), 2.002 (1.18), 2.055 (0.44), 2.062 (0.44), 2.152 (0.86), 2.169 (1.54), 2.209 (3.63), 2.256 (16.00), 2.314 (0.59), 2.319 (0.79), 2.323 (0.81), 2.358 (0.51), 2.514 (2.28), 2.531 (1.26), 2.609 (0.74), 2.640 (1.00), 2.651 (0.88), 2.655 (0.99), 2.661 (1.11), 2.665 (1.03), 2.775 (3.72), 2.803 (3.05), 2.833 (1.81), 2.877 (1.75), 3.001 (0.90), 3.038 (1.91), 3.072 (2.52), 3.091 (2.90), 3.156 (0.85), 3.190 (2.42), 3.239 (0.69), 3.277 (0.82), 3.536 (14.72), 4.184 (0.78), 4.214 (0.78), 4.291 (0.94), 4.324 (0.86), 5.746 (2.85), 6.511 (0.66), 6.918 (1.47), 6.937 (3.19), 6.955 (2.63), 6.971 (1.33), 6.989 (0.90), 7.016 (1.14), 7.044 (4.19), 7.052 (3.02), 7.063 (3.49), 7.090 (2.74), 7.106 (8.89), 7.120 (4.34), 7.198 (0.74), 7.217 (1.32), 7.230 (1.45), 7.247 (1.89), 7.258 (1.51), 7.276 (1.89), 7.295 (1.10), 7.315 (1.53), 7.324 (1.67), 7.397 (0.76), 7.404 (1.19), 7.412 (3.20), 7.420 (4.63), 7.427 (3.41), 8.413 (0.54)。
實例86  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1)
Figure 02_image943
向中間體156 (600 mg, 1.06 mmol)於甲醇(33 ml)中之溶液中添加2M鹽酸(水溶液，1.6 ml)且添加活性炭載鈀(10%, 56 mg)，並在氫氣氛45℃下攪拌3h。過濾反應液並濃縮以得到標題化合物(579 mg, 90%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (3.52), 2.077 (16.00), 2.330 (0.52), 2.335 (0.49), 2.339 (0.48), 2.345 (0.53), 2.521 (0.83), 2.526 (0.56), 2.759 (2.31), 2.774 (5.99), 2.810 (0.47), 3.035 (1.13), 3.056 (0.49), 3.087 (0.45), 3.111 (0.41), 3.179 (0.40), 6.441 (0.41), 6.779 (0.49), 7.116 (0.88), 7.135 (1.36), 7.187 (1.21), 7.205 (1.55), 7.226 (0.75), 7.272 (0.51), 7.424 (0.70), 7.434 (0.72), 7.441 (0.74), 7.462 (0.53), 7.481 (0.85)。
實例87  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image945
藉由製備型HPLC (方法6)純化實例86 (579 mg, 1.06 mmol)以得到標題化合物(258 mg, 49%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (0.58), 0.000 (16.00), 0.008 (0.55), 0.360 (0.65), 0.370 (0.65), 0.985 (0.43), 1.007 (0.76), 1.018 (0.76), 1.040 (0.46), 1.218 (1.42), 1.233 (1.51), 1.292 (0.60), 1.483 (0.80), 1.513 (0.72), 1.925 (0.72), 1.959 (0.69), 2.068 (0.85), 2.101 (0.82), 2.320 (1.29), 2.324 (1.35), 2.329 (1.35), 2.334 (1.12), 2.343 (1.02), 2.524 (2.79), 2.542 (5.84), 2.581 (0.47), 2.612 (0.83), 2.640 (0.61), 2.671 (1.76), 2.676 (1.80), 2.683 (3.40), 2.695 (4.49), 2.703 (7.95), 2.715 (7.53), 2.745 (1.75), 2.758 (1.37), 2.773 (1.02), 2.787 (1.31), 2.813 (1.20), 2.840 (0.61), 2.974 (0.47), 3.006 (1.18), 3.036 (0.99), 3.067 (3.06), 3.445 (0.72), 3.479 (0.63), 3.545 (7.94), 4.130 (0.65), 4.163 (0.87), 5.072 (1.04), 5.084 (1.15), 5.096 (0.82), 5.108 (0.50), 6.346 (1.17), 6.362 (1.40), 6.455 (0.72), 6.483 (1.75), 6.503 (1.84), 6.514 (1.69), 6.533 (1.98), 6.551 (0.85), 6.883 (0.58), 6.900 (0.54), 7.000 (0.61), 7.082 (0.88), 7.097 (3.02), 7.116 (3.84), 7.161 (2.35), 7.180 (3.35), 7.201 (1.61), 7.311 (0.88), 7.320 (0.93), 7.416 (2.54), 7.420 (2.30), 7.424 (2.55), 7.432 (2.25), 7.437 (2.19), 7.456 (0.91)。
實例88  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體2)
Figure 02_image947
使用針對實例86所闡述之方法：利用中間體157 (29 mg, 51.3 µmol)得到標題化合物(27 mg, 91%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.056 (0.45), -0.033 (0.78), -0.022 (0.78), 0.000 (0.45), 0.912 (1.02), 0.938 (0.96), 1.220 (0.51), 1.242 (0.93), 1.254 (1.02), 1.266 (1.71), 1.418 (0.63), 1.446 (1.08), 1.480 (0.66), 1.786 (0.42), 2.044 (1.02), 2.077 (0.90), 2.356 (2.08), 2.360 (2.86), 2.365 (2.29), 2.383 (1.26), 2.398 (1.80), 2.552 (6.41), 2.556 (4.42), 2.573 (8.78), 2.609 (16.00), 2.694 (0.66), 2.698 (1.35), 2.702 (1.77), 2.707 (1.32), 2.712 (0.69), 2.742 (0.51), 2.770 (6.65), 2.800 (1.44), 2.832 (1.62), 2.861 (2.74), 2.891 (1.20), 2.922 (0.45), 2.953 (0.54), 3.037 (1.17), 3.070 (1.83), 3.100 (1.02), 3.129 (0.69), 3.159 (0.66), 3.200 (1.08), 3.234 (3.46), 3.416 (1.95), 3.445 (1.59), 3.638 (0.48), 3.940 (3.91), 4.167 (0.51), 4.202 (0.45), 4.337 (1.05), 4.371 (0.96), 6.632 (0.39), 6.652 (0.60), 6.672 (0.54), 6.715 (1.02), 6.735 (1.47), 6.754 (1.20), 6.905 (1.74), 6.925 (1.68), 6.933 (2.29), 6.952 (4.24), 6.971 (2.68), 7.043 (3.79), 7.063 (2.62), 7.150 (0.69), 7.280 (1.14), 7.299 (3.28), 7.318 (3.61), 7.336 (1.29), 7.363 (0.84), 7.373 (0.99), 7.382 (0.93), 7.472 (2.98), 7.478 (2.35), 7.489 (1.53), 7.565 (0.60), 8.518 (0.66), 9.102 (0.69), 9.130 (0.63)。
實例89  (2R)-1-{7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image949
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體159 (70 mg, 139 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(26.6 mg, 37%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.100 (16.00), 2.275 (6.63), 2.319 (0.44), 2.511 (2.50), 2.515 (3.06), 2.532 (2.00), 2.657 (0.45), 2.662 (0.55), 2.666 (0.42), 2.734 (0.52), 2.748 (0.60), 2.965 (0.40), 3.272 (0.64), 3.523 (2.06), 3.538 (1.05), 4.184 (0.56), 5.751 (0.62), 6.935 (0.72), 6.954 (0.51), 7.019 (1.05), 7.038 (0.90), 7.118 (0.43), 7.139 (0.47), 7.145 (0.45), 7.196 (0.63), 7.199 (0.62), 7.215 (0.76), 7.229 (0.87), 7.248 (0.72), 7.292 (0.44), 7.409 (0.72), 7.416 (0.55), 7.426 (0.44)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(21 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (7 mg，參見實例90)及非對映異構體2 (13 mg，參見實例91)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000；管柱：Chiralcel OH-H 5µ，250×20mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：90%A+10%B；流速：20.0 ml/min；UV 254 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralcel OD-H 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：90%A+10%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 254 nm。
實例90  (2R)-1-{7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例89。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例89): Rt = 3.67 min, e.e. ＞99%。
實例91  (2R)-1-{7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例89。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例89): Rt = 6.49 min, e.e. ＞99%。
實例92  (2R)-1-{7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1)
Figure 02_image951
使用針對實例86所闡述之方法：利用中間體164 (136 mg, 235 µmol)在過濾並在減壓下濃縮及冷凍乾燥步驟之後得到標題化合物(103 mg, 74%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.300 (0.53), 0.933 (0.41), 1.036 (0.82), 1.054 (0.45), 1.133 (1.45), 1.139 (0.64), 1.151 (3.11), 1.170 (4.53), 1.179 (1.09), 1.188 (8.34), 1.206 (3.89), 1.231 (0.74), 1.352 (1.29), 1.381 (0.63), 1.607 (0.66), 1.634 (0.70), 2.044 (0.41), 2.318 (0.70), 2.323 (1.07), 2.327 (1.47), 2.332 (1.33), 2.337 (1.15), 2.376 (0.74), 2.518 (4.14), 2.523 (2.85), 2.540 (0.47), 2.660 (0.41), 2.665 (0.86), 2.669 (1.19), 2.674 (0.84), 2.729 (0.49), 2.768 (0.94), 2.787 (1.04), 2.815 (1.00), 2.848 (0.55), 2.907 (0.57), 2.933 (0.68), 3.038 (2.77), 3.059 (1.15), 3.093 (0.78), 3.164 (16.00), 3.181 (2.01), 3.200 (2.83), 3.257 (0.88), 3.504 (0.80), 3.544 (1.68), 3.561 (7.62), 4.192 (1.13), 4.227 (1.31), 4.255 (1.19), 4.290 (1.39), 6.459 (0.57), 6.822 (0.66), 6.881 (0.41), 6.893 (0.43), 6.912 (0.49), 7.029 (0.49), 7.114 (1.93), 7.134 (3.01), 7.192 (2.42), 7.210 (3.30), 7.231 (1.70), 7.258 (0.76), 7.272 (0.78), 7.293 (0.92), 7.301 (0.92), 7.311 (0.86), 7.423 (1.78), 7.431 (1.78), 7.440 (1.88), 7.464 (1.07), 7.483 (1.70), 7.502 (0.78), 8.673 (0.45), 8.971 (0.43)。
實例93  (2R)-1-{7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image953
藉由製備型HPLC (方法6)純化實例92 (97 mg, 172 µmol)以得到標題化合物(48 mg, 54%)。 旋光度(方法OR1)：+48.4° (甲醇)。
實例94  (2R)-1-{7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體2)
Figure 02_image955
使用針對實例86所闡述之方法：利用中間體165 (50 mg, 86 µmol)在過濾並在減壓下濃縮及冷凍乾燥步驟之後得到標題化合物(47 mg, 92%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.86), 0.923 (1.38), 0.958 (1.29), 0.977 (0.66), 1.093 (7.66), 1.111 (16.00), 1.128 (7.89), 1.195 (1.32), 1.213 (2.61), 1.232 (2.12), 1.235 (3.41), 1.253 (7.28), 1.270 (4.04), 1.303 (2.61), 1.332 (1.18), 1.482 (0.60), 1.541 (0.86), 1.567 (1.43), 1.576 (1.43), 1.602 (0.92), 1.654 (0.43), 1.685 (0.60), 1.723 (0.46), 1.751 (0.46), 1.842 (0.72), 1.874 (0.66), 2.109 (1.66), 2.143 (1.58), 2.256 (0.72), 2.292 (0.72), 2.395 (1.92), 2.399 (2.72), 2.404 (2.84), 2.408 (2.61), 2.445 (1.92), 2.590 (6.65), 2.595 (4.42), 2.737 (1.32), 2.741 (1.72), 2.745 (1.23), 2.770 (0.49), 2.804 (0.89), 2.829 (1.66), 2.863 (2.95), 2.878 (2.35), 2.881 (2.35), 2.896 (2.24), 2.910 (1.95), 2.973 (1.09), 2.996 (2.06), 3.013 (1.86), 3.027 (2.75), 3.044 (2.61), 3.061 (1.86), 3.089 (4.76), 3.120 (5.68), 3.150 (2.09), 3.179 (1.20), 3.213 (1.26), 3.233 (1.15), 3.252 (2.27), 3.290 (6.65), 3.365 (0.46), 3.398 (1.89), 3.431 (1.55), 3.465 (2.78), 3.502 (1.81), 3.674 (1.32), 3.825 (0.43), 4.211 (2.04), 4.243 (2.24), 4.382 (2.64), 4.415 (2.32), 6.962 (4.01), 6.981 (7.34), 7.000 (4.87), 7.033 (1.69), 7.103 (6.82), 7.122 (5.13), 7.206 (0.60), 7.225 (0.75), 7.310 (2.87), 7.328 (4.73), 7.347 (2.61), 7.375 (1.63), 7.403 (1.95), 7.413 (2.04), 7.422 (1.92), 7.512 (5.48), 7.518 (4.30), 7.528 (2.87), 7.537 (0.80), 7.586 (0.40), 7.603 (1.00), 8.714 (0.89), 8.739 (0.89), 9.152 (0.46), 9.230 (1.09)。
實例95  (2R)-1-{7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image957
藉由製備型HPLC (方法6)純化實例92 (42 mg, 75 µmol)以得到標題化合物(30 mg, 78%)。 旋光度(方法OR1)：-54.8° (甲醇)。
實例96  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image959
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體167 (150 mg, 305 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(30 mg, 20%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.242 (0.58), -0.230 (0.67), -0.209 (1.26), -0.197 (1.26), -0.176 (0.72), -0.165 (0.58), 0.231 (0.63), 0.243 (0.63), 0.505 (1.26), 0.535 (1.17), 0.934 (0.45), 0.954 (0.85), 0.967 (0.85), 0.988 (0.54), 0.999 (0.45), 1.041 (0.72), 1.073 (1.75), 1.085 (1.48), 1.107 (1.93), 1.118 (1.71), 1.146 (1.53), 1.180 (0.94), 1.212 (0.54), 1.258 (0.90), 1.293 (0.85), 1.321 (0.94), 1.353 (1.03), 1.739 (0.63), 1.783 (11.64), 1.790 (11.46), 1.954 (1.57), 1.987 (1.71), 2.073 (0.40), 2.127 (2.29), 2.163 (11.24), 2.169 (10.25), 2.186 (2.56), 2.192 (2.43), 2.268 (0.45), 2.303 (0.67), 2.322 (2.38), 2.327 (3.06), 2.331 (2.47), 2.336 (1.39), 2.361 (2.16), 2.370 (1.71), 2.393 (1.84), 2.402 (1.57), 2.518 (10.79), 2.522 (6.79), 2.539 (1.30), 2.571 (0.63), 2.599 (1.21), 2.629 (2.02), 2.636 (1.93), 2.659 (2.70), 2.664 (3.78), 2.668 (3.91), 2.673 (2.70), 2.678 (1.57), 2.695 (2.07), 2.722 (3.96), 2.734 (3.60), 2.749 (2.70), 2.762 (2.34), 2.790 (2.43), 2.798 (2.34), 2.836 (1.21), 2.843 (1.12), 2.870 (0.85), 2.895 (0.63), 2.924 (0.72), 2.950 (1.62), 2.981 (2.74), 3.011 (2.25), 3.046 (1.80), 3.065 (0.85), 3.080 (1.08), 3.116 (2.29), 3.232 (2.74), 3.442 (1.44), 3.485 (1.48), 3.547 (16.00), 4.179 (0.76), 4.212 (0.76), 4.258 (1.12), 4.291 (1.08), 6.375 (1.44), 6.394 (1.48), 6.845 (2.43), 6.865 (2.70), 6.923 (1.98), 6.942 (4.45), 6.961 (3.46), 6.977 (1.57), 6.999 (0.67), 7.049 (4.31), 7.067 (4.22), 7.089 (1.35), 7.103 (1.35), 7.125 (4.18), 7.147 (6.83), 7.162 (4.90), 7.180 (4.22), 7.201 (2.56), 7.216 (2.61), 7.232 (3.46), 7.250 (1.57), 7.325 (1.44), 7.333 (1.12), 7.419 (2.11), 7.426 (2.07), 7.431 (2.97), 7.435 (2.47), 7.445 (2.16), 7.448 (1.75), 7.459 (1.30), 7.462 (1.98), 7.480 (0.90)。
實例97  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image961
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體167 (50.0 mg, 102 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(22 mg, 42%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.967 (0.46), 1.107 (16.00), 1.144 (0.44), 1.380 (0.62), 1.886 (2.31), 2.234 (2.62), 2.258 (0.65), 2.331 (0.74), 2.518 (3.79), 2.523 (2.35), 2.673 (0.85), 2.678 (0.54), 2.711 (0.47), 2.725 (0.68), 2.744 (0.84), 3.283 (0.62), 3.550 (2.07), 3.557 (1.83), 4.192 (0.96), 5.758 (0.69), 6.942 (0.66), 6.961 (0.46), 7.072 (0.62), 7.093 (0.46), 7.162 (1.63), 7.179 (0.82), 7.229 (0.47), 7.275 (0.47), 7.434 (0.51)。
實例98  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image963
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體169 (150 mg, 305 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(51 mg, 33%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.174 (16.00), 2.025 (1.53), 2.377 (0.47), 2.386 (1.31), 2.584 (0.70), 2.589 (0.49), 3.616 (1.22), 3.624 (1.04), 7.142 (0.42), 7.161 (0.46), 7.224 (0.40), 7.263 (0.42)。
實例99  (2R)-1-[7-(2,3-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image965
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體174 (44 mg, 90 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(20 mg, 44%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.295 (0.43), 0.319 (0.74), 0.328 (0.74), 0.351 (0.43), 0.949 (0.43), 0.960 (0.49), 0.968 (1.04), 0.982 (0.92), 0.994 (0.98), 1.015 (0.61), 1.026 (0.49), 1.086 (0.49), 1.108 (16.00), 1.144 (0.92), 1.159 (0.74), 1.192 (0.86), 1.210 (0.80), 1.232 (1.04), 1.251 (1.16), 1.287 (1.29), 1.300 (1.16), 1.333 (0.86), 1.349 (0.80), 1.978 (0.80), 2.012 (0.80), 2.120 (1.23), 2.157 (8.58), 2.162 (15.08), 2.236 (5.64), 2.275 (14.41), 2.323 (3.74), 2.327 (4.97), 2.331 (3.86), 2.356 (1.29), 2.364 (1.16), 2.518 (13.00), 2.523 (9.07), 2.576 (0.43), 2.604 (0.92), 2.636 (0.67), 2.660 (1.29), 2.665 (2.82), 2.669 (3.92), 2.673 (2.88), 2.678 (1.41), 2.707 (1.35), 2.740 (2.08), 2.770 (1.47), 2.801 (1.41), 2.831 (1.10), 2.838 (1.16), 2.865 (0.67), 2.886 (1.16), 2.895 (1.23), 2.915 (0.86), 2.923 (0.74), 2.985 (1.04), 3.017 (3.62), 3.037 (0.74), 3.052 (0.67), 3.246 (0.43), 3.454 (0.80), 3.488 (0.80), 3.505 (0.61), 3.511 (0.55), 3.544 (9.13), 4.153 (0.74), 4.190 (2.02), 6.371 (1.53), 6.390 (1.59), 6.934 (0.61), 6.975 (1.29), 6.982 (2.51), 7.001 (3.13), 7.020 (1.72), 7.067 (2.39), 7.093 (2.39), 7.112 (3.86), 7.157 (3.13), 7.176 (4.23), 7.196 (2.02), 7.308 (0.92), 7.316 (0.86), 7.414 (2.51), 7.422 (2.15), 7.431 (1.84), 7.437 (1.16), 7.440 (1.59), 7.459 (2.39), 7.477 (1.04), 8.548 (0.67)。
實例100  (2R)-1-[7-(3,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image967
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體177 (134 mg, 274 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(78 mg, 59%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.107 (16.00), 1.249 (0.49), 1.261 (0.48), 2.230 (2.80), 2.274 (5.92), 2.292 (5.63), 2.322 (0.63), 2.326 (0.67), 2.332 (0.47), 2.462 (0.41), 2.518 (2.51), 2.522 (1.64), 2.664 (0.53), 2.668 (0.68), 2.673 (0.54), 2.701 (0.42), 2.709 (0.41), 2.726 (0.49), 3.157 (0.51), 3.211 (0.55), 3.545 (2.67), 4.192 (0.96), 6.457 (0.91), 6.492 (0.54), 6.730 (0.43), 6.906 (0.57), 6.942 (0.64), 6.950 (0.72), 6.970 (0.45), 7.048 (0.61), 7.067 (0.44), 7.108 (2.14), 7.119 (1.43), 7.271 (0.46), 7.425 (0.83), 7.431 (0.75), 7.440 (0.52)。
實例101  (2R)-1-[7-(2-氯-3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image969
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體179 (150 mg, 292 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(34 mg, 22%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.324 (0.54), -0.312 (0.68), -0.291 (1.21), -0.279 (1.22), -0.258 (0.69), -0.246 (0.57), 0.033 (0.57), 0.043 (0.56), 0.529 (1.23), 0.560 (1.14), 0.852 (0.42), 0.874 (0.74), 0.885 (0.75), 0.907 (0.53), 0.921 (0.73), 0.935 (1.02), 0.957 (1.45), 0.968 (1.96), 0.987 (1.23), 1.000 (1.32), 1.028 (0.54), 1.039 (0.60), 1.060 (0.84), 1.070 (0.80), 1.092 (1.14), 1.129 (2.26), 1.155 (1.26), 1.195 (0.90), 1.343 (0.75), 1.371 (0.67), 1.866 (1.55), 1.898 (1.29), 1.973 (4.94), 2.040 (1.79), 2.074 (1.61), 2.224 (0.40), 2.229 (0.51), 2.234 (0.47), 2.238 (0.45), 2.278 (0.45), 2.311 (1.85), 2.340 (1.99), 2.420 (1.74), 2.424 (1.10), 2.442 (0.71), 2.476 (0.80), 2.508 (1.05), 2.539 (0.63), 2.567 (0.60), 2.571 (0.83), 2.576 (0.79), 2.610 (1.59), 2.639 (3.53), 2.671 (2.41), 2.704 (1.88), 2.723 (0.91), 2.735 (0.93), 2.751 (1.02), 2.756 (1.02), 2.783 (0.60), 2.827 (0.99), 2.860 (2.63), 2.877 (1.75), 2.890 (0.75), 2.905 (1.65), 2.934 (1.57), 2.962 (1.97), 2.986 (1.52), 2.995 (1.88), 3.013 (1.01), 3.022 (0.87), 3.075 (2.34), 3.105 (1.04), 3.133 (1.20), 3.172 (4.53), 3.377 (1.46), 3.413 (1.83), 3.452 (16.00), 4.087 (0.73), 4.121 (0.60), 4.173 (1.08), 4.206 (1.02), 5.656 (1.61), 6.471 (0.76), 6.485 (0.97), 6.493 (0.74), 6.828 (1.91), 6.848 (4.27), 6.866 (2.75), 6.949 (1.50), 6.955 (1.32), 6.963 (2.20), 6.981 (4.30), 7.000 (3.22), 7.063 (8.46), 7.075 (4.70), 7.097 (0.75), 7.106 (1.86), 7.125 (2.81), 7.143 (1.49), 7.154 (0.86), 7.166 (0.58), 7.175 (0.45), 7.205 (0.57), 7.215 (0.96), 7.225 (2.70), 7.230 (2.90), 7.239 (4.27), 7.251 (2.02), 7.258 (2.44), 7.272 (0.49), 7.284 (2.55), 7.287 (2.61), 7.297 (4.43), 7.309 (2.39), 7.316 (4.09), 7.324 (2.12), 7.331 (3.42), 7.337 (2.57), 7.346 (1.93), 7.352 (1.14), 7.360 (1.11), 7.368 (0.84), 7.373 (0.67), 7.382 (0.41)。
實例102  (2R)-1-[7-(2,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image971
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體181 (150 mg, 307 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(66 mg, 43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.184 (16.00), 1.937 (2.20), 2.282 (0.62), 2.295 (1.62), 2.309 (1.56), 2.315 (2.38), 2.390 (2.34), 2.403 (0.41), 2.594 (1.04), 2.599 (0.62), 2.805 (0.55), 2.840 (0.46), 3.305 (0.52), 3.618 (1.74), 3.627 (1.23), 4.268 (0.65), 5.835 (1.67), 6.899 (0.47), 6.956 (0.57), 6.971 (0.61), 7.104 (0.73), 7.119 (0.58), 7.159 (0.53), 7.219 (1.10), 7.236 (0.48), 7.319 (0.42), 7.508 (0.75), 7.515 (0.45)。
實例103  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image973
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體181 (400 mg, 771 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(170 mg, 43%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.45), 0.011 (0.43), 0.507 (0.45), 0.538 (0.43), 1.025 (0.71), 1.036 (0.84), 1.070 (1.00), 1.106 (0.79), 1.149 (0.60), 1.189 (0.73), 1.218 (0.52), 1.244 (0.72), 1.283 (0.57), 1.308 (0.70), 1.343 (0.61), 1.925 (0.48), 1.959 (0.62), 2.079 (0.52), 2.089 (1.34), 2.154 (0.98), 2.189 (0.97), 2.225 (4.31), 2.261 (7.83), 2.301 (7.17), 2.328 (0.56), 2.333 (0.73), 2.338 (0.71), 2.440 (0.82), 2.463 (0.76), 2.471 (0.90), 2.524 (3.21), 2.528 (2.21), 2.545 (0.95), 2.621 (0.41), 2.653 (0.72), 2.670 (0.66), 2.675 (0.86), 2.679 (0.86), 2.738 (0.70), 2.767 (1.32), 2.790 (1.57), 2.836 (1.15), 2.881 (1.00), 2.913 (0.62), 2.931 (0.46), 2.963 (0.72), 2.970 (0.78), 3.003 (0.80), 3.031 (1.32), 3.068 (1.28), 3.076 (1.25), 3.099 (0.78), 3.143 (1.39), 3.166 (0.47), 3.210 (1.58), 3.364 (3.47), 3.445 (2.08), 3.474 (10.72), 3.543 (5.94), 3.553 (5.88), 3.671 (1.60), 3.711 (3.35), 3.727 (3.91), 3.737 (10.82), 4.177 (0.60), 4.212 (0.53), 4.284 (0.45), 4.318 (0.42), 5.764 (16.00), 6.393 (1.29), 6.812 (1.36), 6.831 (0.59), 6.837 (0.65), 6.852 (0.82), 6.858 (0.72), 6.878 (1.76), 6.885 (1.59), 6.899 (2.21), 6.906 (2.20), 6.924 (0.57), 6.947 (0.83), 6.967 (2.19), 6.985 (1.53), 7.049 (1.74), 7.069 (2.25), 7.096 (1.45), 7.119 (6.14), 7.132 (3.55), 7.329 (1.50), 7.347 (1.68), 7.366 (0.68), 7.402 (0.56), 7.409 (0.86), 7.417 (1.16), 7.425 (1.91), 7.432 (2.41)。
實例104  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image975
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體186 (92 mg, 181 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(54 mg, 55%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.248 (0.55), 2.338 (0.56), 2.343 (0.77), 2.347 (0.60), 2.533 (4.11), 2.538 (2.57), 2.680 (0.84), 2.685 (0.99), 2.689 (0.72), 2.693 (0.44), 2.708 (0.43), 2.743 (0.62), 2.777 (0.52), 3.045 (0.44), 3.126 (0.45), 3.175 (0.44), 3.186 (0.44), 3.263 (0.40), 3.276 (0.65), 3.292 (0.49), 3.308 (0.43), 3.452 (1.33), 3.533 (4.49), 3.560 (3.33), 3.567 (2.60), 3.581 (2.39), 3.757 (0.54), 3.789 (1.72), 3.810 (2.88), 5.774 (16.00), 6.776 (0.48), 6.806 (0.48), 6.851 (0.45), 6.870 (0.95), 6.891 (0.72), 6.928 (0.45), 6.947 (0.84), 6.966 (0.51), 7.094 (0.77), 7.114 (0.66), 7.160 (1.07), 7.170 (0.66), 7.188 (0.62), 7.326 (0.54), 7.334 (0.59), 7.344 (0.90), 7.348 (0.76), 7.353 (0.72), 7.360 (0.51), 7.363 (0.54), 7.370 (0.59), 7.446 (0.61), 7.450 (0.56), 7.460 (0.43)。
實例105  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image977
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體188 (40 mg, 79 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(19.3 mg, 47%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.012 (0.52), 0.000 (0.52), 0.582 (0.52), 0.611 (0.48), 1.020 (0.94), 1.047 (0.46), 1.063 (0.46), 1.089 (0.55), 1.116 (0.73), 1.160 (16.00), 1.197 (0.78), 1.262 (0.94), 1.284 (1.00), 1.323 (0.50), 1.991 (0.68), 2.025 (0.55), 2.163 (0.71), 2.197 (0.66), 2.426 (1.00), 2.457 (0.98), 2.571 (7.67), 2.575 (4.88), 2.636 (0.66), 2.667 (0.46), 2.758 (1.26), 2.785 (1.85), 2.824 (0.98), 2.856 (0.66), 2.889 (0.94), 2.911 (0.96), 2.918 (0.98), 2.970 (1.03), 2.999 (1.23), 3.029 (0.50), 3.052 (0.46), 3.087 (0.68), 3.124 (0.80), 3.159 (0.43), 3.219 (1.05), 3.304 (1.39), 3.514 (0.64), 3.564 (7.40), 3.568 (7.24), 3.603 (8.72), 3.820 (1.76), 3.824 (1.85), 3.837 (4.20), 3.842 (4.20), 3.848 (1.94), 3.852 (1.73), 4.244 (0.98), 4.334 (0.50), 4.369 (0.48), 5.811 (0.80), 6.443 (0.48), 6.463 (0.50), 6.921 (0.87), 6.941 (1.03), 7.007 (0.94), 7.026 (2.05), 7.045 (1.46), 7.067 (0.62), 7.088 (1.00), 7.101 (0.68), 7.111 (0.66), 7.132 (2.92), 7.151 (2.17), 7.166 (0.82), 7.180 (0.59), 7.198 (3.04), 7.215 (1.62), 7.234 (0.71), 7.253 (0.78), 7.274 (0.68), 7.282 (1.42), 7.301 (1.71), 7.319 (0.62), 7.380 (0.68), 7.387 (0.75), 7.474 (1.46), 7.480 (1.85), 7.486 (1.64), 7.491 (1.48)。
實例106  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image979
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體192 (20 mg, 39 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(9 mg, 42%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.022 (0.53), 0.032 (0.53), 0.869 (0.69), 0.881 (0.69), 0.903 (0.47), 0.914 (0.41), 0.939 (1.07), 0.957 (2.10), 0.974 (1.00), 0.987 (0.47), 1.011 (5.18), 1.029 (0.69), 1.061 (0.60), 1.093 (0.78), 1.137 (1.10), 1.202 (0.72), 1.237 (0.60), 1.661 (0.97), 1.949 (0.63), 1.973 (0.72), 2.006 (0.66), 2.236 (1.73), 2.240 (1.16), 2.249 (0.66), 2.271 (0.75), 2.280 (0.69), 2.422 (7.53), 2.427 (4.71), 2.443 (1.13), 2.471 (0.78), 2.502 (0.53), 2.578 (1.98), 2.582 (1.41), 2.596 (1.41), 2.626 (1.44), 2.657 (0.66), 2.707 (0.66), 2.735 (0.94), 2.768 (0.47), 2.902 (1.10), 2.932 (1.22), 2.965 (0.47), 3.113 (1.38), 3.383 (0.63), 3.415 (0.63), 3.456 (7.06), 3.486 (0.41), 3.503 (0.75), 3.637 (4.17), 3.651 (16.00), 4.049 (0.69), 4.082 (0.56), 4.094 (0.50), 6.272 (0.60), 6.279 (0.66), 6.297 (0.63), 6.303 (0.60), 6.856 (0.56), 6.863 (1.04), 6.870 (0.69), 6.875 (1.19), 6.885 (1.60), 6.897 (1.60), 6.968 (0.91), 6.975 (1.04), 6.988 (1.10), 6.996 (1.19), 7.010 (0.66), 7.018 (0.66), 7.036 (0.78), 7.050 (7.91), 7.056 (3.26), 7.065 (3.26), 7.086 (0.63), 7.234 (0.53), 7.244 (0.53), 7.263 (0.47), 7.269 (0.72), 7.277 (0.85), 7.284 (0.88), 7.290 (0.72), 7.299 (0.53), 7.328 (1.38), 7.335 (1.13), 7.345 (0.88)。
實例107  (2R)-1-[7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image981
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體194 (150 mg, 285 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(55 mg, 36%)。 藉由製備型對掌性HPLC將標題化合物(49 mg)分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (18 mg，參見實例108)及非對映異構體2 (21 mg，參見實例109)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Labomatic HD5000, Labocord-5000；Gilson GX-241, Labcol Vario 4000, 管柱：Chiralcel OD-H 5µ，250×20mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：85%A+15%B；流速：20.0 ml/min；UV 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralcel OD-H 3µ，100×4.6mm；溶析液A：己烷+ 0.1 Vol-%二乙胺(99%)；溶析液B：乙醇；等度：85%A+15%B；流速：1.4 ml/min；溫度：25℃；DAD 220 nm。
實例108及實例109  (2R)-1-[(7R)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-1-[(7S)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮
實例108  (2R)-1-[7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例107。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例107): Rt = 3.06 min, e.e. ＞99%。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.066 (0.42), -0.033 (0.73), 0.000 (0.41), 0.773 (3.03), 0.792 (6.77), 0.810 (3.82), 0.816 (1.95), 0.822 (0.68), 0.833 (2.22), 0.841 (1.96), 0.852 (1.25), 0.859 (2.85), 0.868 (1.02), 0.877 (1.28), 0.884 (0.48), 0.926 (0.71), 0.933 (0.73), 0.956 (1.30), 0.971 (1.81), 0.983 (1.02), 0.990 (1.25), 1.003 (7.08), 1.010 (1.20), 1.026 (1.17), 1.031 (3.55), 1.047 (2.16), 1.081 (9.79), 1.097 (2.45), 1.105 (1.73), 1.135 (1.62), 1.202 (2.46), 1.228 (2.88), 1.257 (10.73), 1.277 (1.43), 1.284 (1.83), 1.301 (1.41), 1.315 (1.64), 1.333 (1.15), 1.350 (0.95), 1.372 (0.81), 1.389 (1.25), 1.403 (1.28), 1.420 (1.95), 1.422 (1.86), 1.438 (1.62), 1.441 (1.61), 1.456 (0.71), 1.460 (0.65), 1.485 (0.42), 1.503 (0.65), 1.525 (0.80), 1.535 (0.67), 1.540 (0.72), 1.558 (0.44), 1.570 (0.51), 1.590 (0.60), 1.598 (0.46), 1.607 (0.58), 1.620 (0.46), 1.626 (0.46), 1.756 (0.49), 1.760 (0.44), 1.772 (0.54), 1.786 (0.63), 1.801 (0.47), 2.060 (0.46), 2.081 (0.44), 2.086 (0.41), 2.113 (0.60), 2.141 (1.40), 2.175 (1.28), 2.307 (0.43), 2.321 (0.42), 2.325 (0.52), 2.330 (0.48), 2.450 (1.10), 2.516 (2.07), 2.521 (1.53), 2.538 (1.90), 2.561 (1.13), 2.595 (0.87), 2.662 (0.61), 2.668 (0.73), 2.672 (0.66), 2.716 (1.46), 2.740 (1.49), 2.778 (1.32), 2.811 (1.77), 2.844 (0.94), 2.864 (0.52), 2.894 (0.55), 3.006 (1.15), 3.039 (4.47), 3.065 (1.48), 3.106 (0.67), 3.138 (1.43), 3.162 (2.38), 3.535 (5.05), 3.542 (5.76), 3.559 (16.00), 3.803 (3.98), 3.807 (3.98), 3.826 (13.82), 3.831 (13.89), 3.847 (0.49), 4.185 (1.17), 4.218 (1.23), 6.915 (0.98), 6.925 (1.14), 6.941 (1.79), 6.950 (1.92), 6.964 (1.36), 6.974 (1.35), 7.151 (3.58), 7.162 (6.35), 7.171 (12.24), 7.182 (10.97), 7.205 (0.72), 7.244 (0.83), 7.256 (1.12), 7.270 (1.28), 7.278 (1.35), 7.283 (1.35), 7.294 (1.17), 7.306 (1.72), 7.321 (1.43), 7.376 (0.61), 7.386 (0.68), 7.399 (0.52), 7.418 (2.31), 7.422 (1.83), 7.425 (1.94), 7.431 (1.58), 7.434 (1.45), 7.441 (1.20), 7.452 (1.66), 7.463 (2.14), 7.474 (1.60), 7.484 (0.63)。
實例109  (2R)-1-[7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) 關於外消旋標題化合物之製備，參見實例107。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例107): Rt = 4.63 min, e.e. ＞99%。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.077 (0.56), -0.066 (0.70), -0.044 (1.22), -0.033 (1.21), -0.011 (0.70), 0.000 (0.57), 0.528 (1.11), 0.557 (0.96), 0.800 (1.83), 0.818 (3.99), 0.837 (2.35), 0.843 (1.19), 0.860 (1.39), 0.868 (1.24), 0.878 (0.77), 0.885 (1.77), 0.895 (0.66), 0.904 (0.85), 0.928 (0.52), 0.940 (0.53), 0.959 (0.79), 0.972 (1.05), 0.991 (1.17), 0.997 (1.37), 1.008 (1.28), 1.030 (4.65), 1.058 (2.39), 1.074 (1.17), 1.108 (5.61), 1.124 (1.13), 1.162 (0.89), 1.228 (1.03), 1.255 (1.56), 1.283 (6.02), 1.303 (0.58), 1.310 (0.66), 1.327 (0.55), 1.341 (0.60), 1.360 (0.46), 1.382 (0.57), 1.398 (0.45), 1.416 (0.73), 1.429 (0.73), 1.446 (1.14), 1.448 (1.09), 1.464 (0.96), 1.468 (0.94), 1.483 (0.44), 1.552 (0.48), 1.567 (0.43), 1.812 (0.44), 1.837 (0.41), 2.048 (1.14), 2.086 (1.00), 2.186 (1.14), 2.220 (1.07), 2.347 (0.46), 2.351 (0.64), 2.357 (0.52), 2.542 (2.67), 2.547 (1.69), 2.564 (0.43), 2.584 (0.51), 2.676 (0.59), 2.690 (0.67), 2.694 (0.92), 2.707 (1.45), 2.740 (1.30), 2.770 (2.21), 2.801 (2.01), 2.835 (0.81), 2.959 (1.02), 2.982 (1.24), 3.072 (1.15), 3.106 (1.56), 3.135 (1.01), 3.192 (0.62), 3.270 (1.88), 3.445 (1.25), 3.520 (1.22), 3.561 (14.98), 3.567 (16.00), 3.581 (12.12), 3.809 (0.87), 3.815 (0.90), 3.835 (3.00), 3.842 (3.08), 3.858 (0.41), 3.868 (2.39), 3.873 (2.49), 4.328 (1.03), 4.361 (0.96), 6.916 (0.53), 6.927 (0.55), 6.939 (0.50), 6.960 (0.92), 6.971 (1.60), 6.982 (2.57), 6.998 (4.91), 7.009 (2.40), 7.018 (3.26), 7.154 (4.21), 7.173 (3.45), 7.234 (1.51), 7.253 (2.48), 7.271 (1.11), 7.288 (0.48), 7.307 (0.79), 7.321 (1.09), 7.334 (1.04), 7.349 (1.31), 7.356 (1.67), 7.361 (1.79), 7.372 (1.66), 7.384 (1.31), 7.457 (2.06), 7.463 (1.63), 7.471 (0.96), 7.474 (0.97)。
實例110  (2R)-1-[7-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image983
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體196 (150 mg, 285 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(61 mg, 40%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.093 (0.84), 1.111 (2.04), 1.129 (0.97), 1.166 (16.00), 1.816 (0.76), 2.103 (1.23), 2.577 (1.35), 2.582 (0.88), 3.477 (0.70), 3.559 (2.60), 3.611 (1.58), 3.620 (1.39), 3.657 (0.67), 3.816 (1.26), 3.842 (2.67), 4.251 (0.55), 7.030 (0.43), 7.187 (0.55), 7.208 (0.75), 7.225 (1.16), 7.236 (0.41), 7.399 (0.59), 7.421 (0.45)。
實例111  (2R)-1-[7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image985
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體198 (150 mg, 285 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(68 mg, 44%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.154 (0.42), -0.133 (0.76), -0.122 (0.78), -0.099 (0.46), 0.023 (0.56), 0.033 (0.56), 0.550 (0.74), 0.581 (0.68), 0.919 (0.69), 0.930 (0.71), 0.954 (0.64), 0.965 (0.69), 0.992 (1.12), 1.001 (1.01), 1.023 (1.09), 1.072 (0.77), 1.104 (1.05), 1.127 (0.80), 1.181 (0.76), 1.215 (0.65), 1.254 (0.73), 1.287 (0.61), 1.876 (0.84), 1.908 (0.68), 2.055 (1.42), 2.088 (1.36), 2.293 (0.55), 2.298 (0.78), 2.302 (0.65), 2.306 (0.41), 2.346 (0.80), 2.355 (0.92), 2.364 (1.12), 2.372 (1.39), 2.385 (1.09), 2.394 (1.17), 2.402 (0.98), 2.488 (3.09), 2.493 (2.14), 2.510 (0.91), 2.537 (1.05), 2.564 (0.94), 2.623 (0.44), 2.635 (0.85), 2.640 (1.17), 2.649 (1.72), 2.656 (1.80), 2.671 (2.01), 2.678 (2.15), 2.686 (2.09), 2.700 (2.48), 2.731 (1.12), 2.743 (1.20), 2.776 (1.67), 2.804 (2.04), 2.843 (0.91), 2.863 (1.37), 2.873 (1.41), 2.892 (1.73), 2.921 (0.79), 2.976 (0.68), 3.015 (1.35), 3.049 (1.41), 3.083 (0.74), 3.252 (3.27), 3.447 (1.09), 3.468 (12.11), 3.472 (12.46), 3.529 (16.00), 3.705 (3.13), 3.707 (3.16), 3.723 (10.04), 3.726 (10.15), 3.732 (3.37), 3.735 (2.99), 4.151 (0.63), 4.184 (0.59), 4.250 (0.74), 4.284 (0.71), 6.229 (0.66), 6.253 (0.66), 6.790 (0.82), 6.814 (0.81), 6.999 (1.50), 7.018 (3.36), 7.037 (2.29), 7.116 (3.31), 7.135 (2.81), 7.147 (3.97), 7.154 (3.63), 7.161 (8.78), 7.194 (0.61), 7.201 (0.68), 7.223 (2.09), 7.238 (2.21), 7.246 (1.37), 7.254 (2.13), 7.276 (0.79), 7.284 (0.78), 7.301 (0.90), 7.319 (1.45), 7.325 (1.37), 7.334 (1.04), 7.341 (1.00), 7.347 (0.81), 7.355 (0.60), 7.389 (0.46), 7.398 (3.04), 7.405 (2.38), 7.415 (1.53)。
實例112  (2R)-1-[7-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image987
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體200 (40 mg, 76 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(19 mg, 46%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.048 (16.00), 2.268 (0.48), 2.272 (0.43), 2.459 (1.43), 2.464 (0.99), 2.610 (0.52), 2.614 (0.43), 2.631 (0.40), 3.455 (2.69), 3.493 (1.57), 3.496 (1.39), 3.686 (0.62), 3.695 (2.31), 3.700 (0.92), 4.132 (0.67), 6.990 (0.48), 7.082 (0.64), 7.101 (0.76), 7.118 (0.88), 7.366 (0.63)。
實例113  (2R)-1-{7-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image989
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體205 (20 mg, 37 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(12.6 mg, 61%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.173 (0.50), 0.183 (0.55), 0.852 (0.50), 0.967 (0.60), 0.979 (0.40), 1.002 (0.80), 1.012 (0.80), 1.035 (0.70), 1.046 (0.70), 1.076 (0.70), 1.107 (16.00), 1.144 (0.55), 1.232 (3.13), 1.257 (1.04), 1.299 (0.89), 1.333 (0.75), 1.352 (0.50), 1.836 (0.60), 2.107 (0.80), 2.140 (0.75), 2.336 (1.14), 2.352 (0.70), 2.360 (0.65), 2.518 (11.88), 2.522 (7.80), 2.560 (0.65), 2.586 (0.70), 2.618 (0.45), 2.678 (1.19), 2.696 (1.09), 2.723 (0.84), 2.763 (0.70), 2.794 (1.34), 2.824 (0.84), 2.833 (0.99), 2.867 (0.45), 2.983 (0.70), 3.019 (1.54), 3.049 (1.14), 3.165 (1.99), 3.225 (0.45), 3.448 (0.65), 3.482 (0.80), 3.488 (0.94), 3.544 (7.06), 4.129 (0.60), 4.162 (0.60), 4.190 (0.70), 4.230 (0.70), 4.239 (0.94), 4.248 (0.45), 4.267 (1.44), 4.275 (1.64), 4.302 (1.24), 4.311 (1.14), 4.338 (0.60), 6.288 (0.55), 6.393 (0.40), 6.415 (0.55), 6.424 (1.09), 6.432 (0.55), 6.558 (1.24), 6.573 (1.14), 6.941 (0.75), 6.949 (0.99), 6.967 (1.64), 6.984 (1.04), 7.000 (0.89), 7.008 (1.54), 7.029 (1.79), 7.083 (0.94), 7.105 (5.61), 7.122 (2.98), 7.143 (0.99), 7.159 (0.45), 7.175 (0.50), 7.257 (1.19), 7.261 (1.19), 7.278 (1.59), 7.299 (0.84), 7.321 (0.84), 7.330 (0.75), 7.405 (0.60), 7.410 (1.04), 7.415 (0.84), 7.423 (2.93), 7.427 (2.43), 7.439 (1.54), 7.444 (0.94)。
實例114  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image991
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體206 (45 mg, 81 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(26.8 mg, 55%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.141 (0.43), 0.165 (0.53), 0.967 (1.16), 0.995 (0.73), 1.010 (0.93), 1.025 (1.10), 1.037 (1.26), 1.058 (1.06), 1.071 (0.83), 1.107 (16.00), 1.144 (1.20), 1.191 (0.73), 1.209 (1.50), 1.232 (3.09), 1.276 (1.56), 1.348 (0.77), 1.389 (0.47), 1.853 (0.70), 2.121 (0.86), 2.155 (0.86), 2.209 (0.43), 2.244 (0.43), 2.331 (2.03), 2.336 (1.36), 2.359 (0.80), 2.423 (0.77), 2.518 (7.88), 2.522 (5.09), 2.539 (0.80), 2.552 (0.83), 2.586 (1.03), 2.618 (0.67), 2.673 (1.80), 2.678 (1.06), 2.695 (1.36), 2.722 (1.13), 2.762 (0.60), 2.774 (0.90), 2.805 (1.93), 2.836 (1.50), 2.874 (0.63), 2.990 (1.70), 3.021 (1.63), 3.072 (1.16), 3.169 (2.03), 3.438 (0.50), 3.463 (0.77), 3.505 (0.90), 3.518 (1.13), 3.544 (10.71), 3.796 (0.83), 4.127 (0.60), 4.163 (0.83), 4.191 (0.90), 4.659 (0.70), 4.689 (1.33), 4.711 (1.23), 4.720 (0.70), 4.733 (0.57), 4.743 (0.80), 4.754 (0.47), 4.766 (1.10), 4.788 (1.10), 4.794 (0.96), 4.816 (0.80), 5.758 (0.50), 6.558 (0.53), 6.577 (1.53), 6.593 (1.16), 6.962 (0.43), 6.980 (0.73), 6.990 (1.06), 7.008 (1.96), 7.025 (1.66), 7.044 (2.89), 7.064 (2.53), 7.084 (5.46), 7.100 (8.95), 7.117 (3.69), 7.136 (1.23), 7.155 (0.47), 7.177 (0.43), 7.198 (0.53), 7.282 (1.23), 7.286 (1.30), 7.304 (2.46), 7.321 (1.96), 7.341 (0.70), 7.363 (0.67), 7.384 (0.40), 7.408 (0.86), 7.413 (1.56), 7.424 (3.56), 7.429 (3.16), 7.434 (2.69), 7.441 (1.90)。
實例115  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image993
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體207 (20.0 mg, 36.5 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(12.7 mg, 62%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.016 (0.42), 1.107 (2.86), 1.183 (1.42), 1.199 (1.57), 1.216 (3.41), 1.232 (4.28), 1.259 (0.49), 2.322 (0.62), 2.326 (0.80), 2.332 (0.68), 2.518 (2.37), 2.522 (1.56), 2.664 (0.48), 2.669 (0.64), 2.673 (0.50), 2.706 (0.51), 2.789 (0.48), 2.839 (0.41), 3.055 (0.52), 3.064 (0.47), 3.155 (1.02), 3.254 (3.96), 3.283 (0.41), 3.332 (16.00), 3.350 (10.33), 3.482 (0.41), 3.488 (0.51), 3.545 (3.24), 3.820 (0.56), 3.834 (0.48), 3.845 (0.82), 3.859 (0.59), 3.958 (0.53), 3.969 (0.56), 3.983 (0.55), 6.523 (0.45), 6.542 (0.48), 6.887 (0.45), 6.905 (0.69), 6.920 (0.52), 6.950 (0.68), 6.969 (0.74), 7.081 (0.61), 7.100 (1.44), 7.117 (1.21), 7.135 (1.34), 7.156 (0.55), 7.226 (0.43), 7.244 (0.64), 7.414 (0.58), 7.421 (1.04), 7.429 (1.19), 7.432 (1.11), 7.437 (0.86)。
實例116  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image995
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體208 (20.0 mg, 35.4 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(12 mg, 58%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.987 (0.48), 0.998 (0.45), 1.107 (11.40), 1.138 (0.45), 1.232 (1.52), 1.256 (0.76), 1.343 (0.55), 1.352 (0.52), 1.375 (0.45), 2.108 (0.48), 2.141 (0.48), 2.332 (1.90), 2.336 (0.93), 2.355 (0.48), 2.518 (8.33), 2.522 (5.60), 2.539 (1.49), 2.601 (0.48), 2.673 (1.56), 2.678 (0.76), 2.711 (0.83), 2.756 (0.48), 2.787 (0.79), 2.818 (0.48), 2.832 (0.69), 2.981 (0.45), 3.014 (0.59), 3.095 (0.52), 3.124 (0.55), 3.147 (1.56), 3.192 (1.35), 3.226 (0.76), 3.238 (6.46), 3.250 (0.62), 3.303 (16.00), 3.403 (1.04), 3.414 (1.14), 3.427 (0.45), 3.452 (1.76), 3.457 (1.76), 3.465 (1.66), 3.469 (1.56), 3.482 (0.73), 3.545 (5.18), 3.813 (0.83), 3.824 (1.00), 3.841 (0.66), 3.901 (0.69), 3.915 (0.55), 3.936 (0.69), 3.948 (1.56), 3.963 (1.24), 4.118 (0.48), 4.190 (0.66), 5.073 (0.41), 5.085 (0.48), 5.095 (0.97), 5.107 (0.93), 6.511 (0.73), 6.528 (0.76), 6.870 (0.55), 6.879 (0.66), 6.898 (1.17), 6.918 (0.69), 6.942 (1.49), 6.963 (1.21), 7.081 (1.00), 7.100 (2.28), 7.119 (2.14), 7.137 (2.49), 7.158 (1.04), 7.217 (0.76), 7.221 (0.79), 7.239 (0.90), 7.256 (0.48), 7.316 (0.59), 7.416 (1.80), 7.423 (1.49), 7.432 (2.07), 7.450 (0.55)。
實例117  (2R)-1-{7-[2-(環丙基甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image997
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體209 (85.0 mg, 160 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(68 mg, 44%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.186 (0.89), 0.210 (1.59), 0.219 (1.59), 0.241 (1.11), 0.319 (2.74), 0.331 (2.56), 0.346 (2.48), 0.375 (0.85), 0.523 (1.70), 0.527 (1.56), 0.544 (1.78), 0.547 (1.67), 0.578 (4.96), 0.592 (2.11), 0.599 (5.30), 1.029 (0.93), 1.041 (1.15), 1.063 (2.11), 1.076 (2.00), 1.096 (2.04), 1.109 (1.93), 1.144 (0.85), 1.186 (1.19), 1.217 (3.52), 1.233 (3.44), 1.246 (3.07), 1.344 (2.07), 1.374 (2.07), 1.822 (0.48), 1.858 (0.44), 1.912 (0.59), 1.947 (0.67), 2.107 (1.52), 2.140 (1.52), 2.209 (0.78), 2.254 (0.63), 2.322 (2.33), 2.326 (3.26), 2.331 (2.63), 2.357 (1.41), 2.399 (0.44), 2.428 (0.74), 2.518 (11.15), 2.523 (7.30), 2.539 (1.59), 2.589 (1.67), 2.620 (1.33), 2.664 (1.93), 2.669 (2.52), 2.673 (1.96), 2.697 (2.56), 2.725 (1.85), 2.747 (1.48), 2.777 (2.44), 2.808 (1.78), 2.827 (1.48), 2.859 (1.93), 2.888 (1.07), 2.953 (0.56), 2.984 (1.41), 3.024 (1.74), 3.055 (1.19), 3.082 (1.74), 3.091 (1.74), 3.122 (5.37), 3.171 (0.85), 3.188 (1.04), 3.250 (0.85), 3.440 (1.33), 3.473 (1.19), 3.547 (16.00), 3.733 (2.04), 3.751 (2.19), 3.758 (3.37), 3.776 (3.07), 3.813 (1.30), 3.831 (3.70), 3.848 (2.78), 3.856 (2.41), 3.873 (1.59), 4.087 (0.56), 4.131 (1.44), 4.165 (1.22), 6.525 (1.93), 6.541 (2.11), 6.837 (0.78), 6.856 (1.74), 6.862 (1.89), 6.881 (3.37), 6.887 (2.11), 6.907 (4.26), 6.925 (3.67), 7.079 (2.56), 7.097 (7.04), 7.108 (7.67), 7.125 (7.11), 7.146 (2.85), 7.174 (0.89), 7.199 (2.22), 7.203 (2.04), 7.221 (2.78), 7.238 (1.48), 7.312 (1.52), 7.322 (1.96), 7.331 (1.89), 7.404 (2.15), 7.408 (1.48), 7.422 (4.63), 7.426 (6.74), 7.433 (4.81), 7.440 (3.89), 7.443 (3.48), 8.089 (0.41)。
實例118  (2R)-1-{7-[2-(環丙基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image999
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體211 (31 mg, 60.0 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(8.5 mg, 27%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.034 (0.40), -0.011 (0.71), 0.000 (0.71), 0.021 (0.42), 0.065 (0.52), 0.077 (0.47), 0.084 (0.61), 0.089 (0.71), 0.096 (0.68), 0.437 (0.85), 0.445 (1.06), 0.452 (1.13), 0.471 (0.66), 0.479 (0.78), 0.621 (0.42), 0.631 (0.78), 0.647 (1.46), 0.652 (1.72), 0.658 (1.58), 0.662 (1.51), 0.668 (1.68), 0.673 (1.39), 0.688 (0.66), 0.771 (0.83), 0.785 (0.83), 0.952 (0.42), 0.995 (0.52), 1.029 (0.50), 1.063 (0.73), 1.092 (16.00), 1.119 (0.50), 1.129 (0.50), 1.217 (0.92), 1.245 (0.50), 1.916 (0.73), 1.947 (0.68), 2.067 (0.83), 2.100 (0.83), 2.317 (1.77), 2.322 (1.30), 2.345 (0.94), 2.353 (0.83), 2.504 (6.58), 2.508 (4.41), 2.659 (1.27), 2.664 (0.78), 2.705 (1.98), 2.740 (1.01), 2.773 (0.66), 2.813 (0.78), 2.821 (0.73), 2.844 (1.16), 2.851 (1.04), 2.893 (0.40), 2.922 (1.09), 2.952 (1.23), 2.983 (0.85), 3.018 (1.04), 3.052 (0.59), 3.196 (1.79), 3.372 (0.92), 3.491 (0.80), 3.495 (0.80), 3.503 (1.06), 3.517 (9.30), 3.532 (1.04), 4.177 (0.59), 4.257 (0.66), 4.289 (0.61), 5.744 (0.47), 6.869 (0.50), 6.921 (0.80), 6.937 (2.76), 6.957 (4.04), 6.976 (2.57), 6.980 (2.29), 6.984 (2.01), 6.999 (1.01), 7.003 (0.90), 7.028 (2.88), 7.047 (1.86), 7.153 (0.45), 7.211 (1.49), 7.229 (2.24), 7.231 (2.15), 7.265 (1.13), 7.269 (1.11), 7.282 (1.23), 7.286 (1.53), 7.290 (1.56), 7.293 (1.53), 7.296 (1.18), 7.303 (1.35), 7.308 (2.12), 7.312 (2.62), 7.326 (0.99), 7.329 (1.09), 7.406 (1.70), 7.413 (1.42), 7.423 (0.94)。
實例119  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1001
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體221 (40 mg, 60.0 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(10.2 mg 25%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.214 (0.44), 0.224 (0.44), 1.014 (0.60), 1.026 (0.68), 1.049 (0.53), 1.061 (0.54), 1.107 (0.43), 1.116 (0.44), 1.224 (0.87), 1.260 (0.79), 1.269 (0.84), 1.304 (0.46), 1.916 (0.74), 1.931 (0.97), 1.946 (0.90), 1.958 (1.30), 1.973 (1.66), 1.989 (1.15), 2.107 (0.57), 2.142 (0.53), 2.322 (0.58), 2.327 (0.47), 2.345 (0.54), 2.352 (0.53), 2.518 (0.75), 2.523 (0.63), 2.590 (0.53), 2.699 (0.87), 2.724 (0.74), 2.741 (0.64), 2.772 (0.91), 2.803 (0.56), 2.811 (0.54), 2.845 (0.65), 2.850 (0.66), 2.985 (0.56), 3.021 (0.77), 3.031 (0.81), 3.040 (0.79), 3.060 (0.74), 3.069 (0.55), 3.122 (1.95), 3.212 (7.11), 3.221 (1.04), 3.271 (16.00), 3.287 (0.49), 3.303 (0.61), 3.319 (0.57), 3.442 (1.07), 3.457 (1.69), 3.473 (0.86), 3.480 (0.60), 3.495 (0.52), 3.504 (1.13), 3.507 (1.12), 3.519 (2.01), 3.523 (2.01), 3.932 (0.68), 3.939 (0.75), 3.948 (0.65), 3.955 (1.16), 3.963 (0.63), 3.971 (0.71), 3.987 (0.49), 3.997 (0.55), 4.013 (1.03), 4.021 (0.43), 4.029 (0.55), 4.037 (0.60), 4.128 (0.53), 4.160 (0.48), 6.519 (0.81), 6.535 (0.88), 6.538 (0.86), 6.867 (0.59), 6.875 (0.69), 6.886 (0.49), 6.893 (1.20), 6.912 (0.63), 6.925 (0.50), 6.946 (1.58), 6.967 (1.30), 7.084 (1.04), 7.103 (2.58), 7.120 (2.47), 7.138 (2.73), 7.158 (1.28), 7.217 (0.59), 7.221 (0.63), 7.238 (1.01), 7.256 (0.50), 7.259 (0.50), 7.299 (0.45), 7.306 (0.53), 7.314 (0.64), 7.322 (0.62), 7.414 (2.29), 7.418 (1.44), 7.422 (1.52), 7.431 (2.25), 7.447 (0.41), 7.450 (0.60)。
實例120  (2R)-1-[7-(2-乙氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image1003
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體223 (20 mg, 99 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(15.4 mg 30%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.023 (0.61), 0.034 (0.61), 0.523 (0.63), 0.553 (0.56), 0.977 (0.42), 1.008 (0.80), 1.013 (1.53), 1.031 (2.65), 1.036 (0.85), 1.048 (1.50), 1.068 (3.99), 1.085 (16.00), 1.103 (3.92), 1.187 (0.61), 1.211 (0.80), 1.267 (0.82), 1.284 (1.10), 1.305 (1.41), 1.312 (1.48), 1.323 (2.73), 1.329 (3.01), 1.340 (1.34), 1.346 (1.36), 1.736 (1.01), 1.752 (0.40), 1.871 (0.82), 1.905 (0.75), 2.023 (0.63), 2.077 (0.89), 2.110 (0.85), 2.296 (0.73), 2.301 (1.25), 2.305 (1.69), 2.310 (1.29), 2.314 (0.78), 2.327 (1.15), 2.353 (1.01), 2.496 (5.66), 2.501 (4.04), 2.517 (0.59), 2.563 (0.47), 2.643 (1.46), 2.647 (1.74), 2.652 (1.32), 2.657 (0.78), 2.671 (1.08), 2.703 (1.81), 2.743 (1.22), 2.775 (0.68), 2.823 (0.49), 2.885 (0.56), 2.919 (1.83), 2.924 (1.62), 2.952 (0.99), 2.984 (0.63), 2.991 (0.73), 3.025 (1.17), 3.054 (0.70), 3.107 (0.70), 3.173 (1.62), 3.390 (0.63), 3.412 (0.47), 3.518 (7.87), 3.571 (0.49), 3.577 (0.85), 3.588 (0.92), 3.594 (0.70), 3.606 (0.82), 3.612 (0.94), 3.629 (0.87), 3.832 (0.87), 3.850 (0.96), 3.856 (0.85), 3.873 (0.75), 3.942 (0.47), 3.956 (1.13), 3.966 (0.82), 3.973 (1.15), 3.983 (0.87), 3.990 (0.66), 4.227 (0.54), 4.262 (0.54), 6.830 (0.49), 6.844 (0.40), 6.862 (0.63), 6.870 (0.82), 6.878 (0.78), 6.888 (1.81), 6.895 (0.80), 6.907 (1.43), 6.917 (1.67), 6.929 (1.39), 6.938 (2.14), 6.946 (2.61), 6.965 (1.86), 6.978 (1.39), 6.981 (1.43), 6.997 (1.01), 7.000 (0.96), 7.025 (2.35), 7.044 (1.62), 7.080 (1.36), 7.094 (1.27), 7.112 (1.39), 7.132 (0.66), 7.211 (1.17), 7.215 (1.10), 7.233 (1.34), 7.250 (0.66), 7.254 (0.61), 7.300 (1.60), 7.318 (2.23), 7.337 (0.82), 7.387 (0.49), 7.391 (0.49), 7.401 (2.28), 7.407 (2.00), 7.417 (1.20), 7.423 (0.59)。
實例121及實例122  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮
實例121  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1005
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體227 (133 mg, 246 µmol)在藉由NH Biotage層析及製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(18 mg 13%)。 旋光度(方法OR1)：-47.6° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.123 (0.56), -0.111 (0.56), -0.084 (1.18), -0.008 (1.67), 0.008 (1.74), 0.761 (0.49), 0.781 (0.47), 0.796 (0.53), 1.144 (0.54), 1.168 (0.67), 1.177 (0.67), 1.897 (0.58), 1.930 (0.53), 2.005 (0.81), 2.039 (0.83), 2.151 (0.77), 2.320 (0.54), 2.325 (0.90), 2.329 (1.19), 2.334 (0.93), 2.338 (0.53), 2.458 (0.40), 2.520 (3.67), 2.525 (2.67), 2.542 (0.58), 2.552 (0.86), 2.560 (0.95), 2.582 (0.86), 2.590 (0.84), 2.631 (0.46), 2.662 (0.54), 2.667 (1.02), 2.671 (1.48), 2.676 (1.53), 2.681 (1.60), 2.688 (1.67), 2.701 (1.63), 2.726 (1.21), 2.756 (0.61), 2.882 (1.09), 2.892 (1.37), 2.909 (1.83), 2.916 (1.67), 2.960 (1.19), 2.990 (1.07), 3.019 (0.40), 3.255 (0.67), 3.283 (2.09), 3.311 (1.35), 3.510 (8.11), 3.607 (2.16), 3.636 (0.63), 3.718 (0.90), 3.813 (16.00), 3.827 (1.30), 3.879 (4.39), 4.223 (0.65), 4.257 (0.51), 6.855 (0.63), 7.013 (1.18), 7.032 (2.63), 7.049 (7.03), 7.059 (3.42), 7.078 (1.48), 7.165 (1.37), 7.175 (2.63), 7.179 (2.25), 7.186 (2.02), 7.190 (1.76), 7.197 (2.32), 7.215 (0.44), 7.279 (0.68), 7.286 (0.98), 7.301 (2.58), 7.304 (2.55), 7.311 (3.39), 7.317 (2.42), 7.322 (3.00), 7.361 (3.88), 7.373 (0.70), 7.403 (1.41), 7.407 (1.19), 7.415 (2.35), 7.420 (2.34), 7.431 (1.19), 7.437 (0.95), 7.463 (1.25), 7.795 (1.11)。
實例122  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1007
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體228 (140 mg, 259 µmol)在藉由NH Biotage層析及製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(9 mg 6%)。 旋光度(方法OR1)：+33.5° (甲醇)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.008 (1.53), 0.008 (1.46), 0.317 (0.51), 0.327 (0.51), 0.645 (0.46), 0.678 (0.60), 0.836 (0.65), 0.846 (0.76), 0.869 (0.92), 0.880 (1.09), 0.912 (0.53), 1.234 (0.83), 1.244 (0.86), 1.276 (0.72), 2.011 (0.69), 2.045 (0.67), 2.320 (0.69), 2.325 (1.18), 2.329 (1.55), 2.334 (1.09), 2.338 (0.53), 2.521 (4.55), 2.525 (3.47), 2.558 (0.95), 2.567 (0.76), 2.584 (0.69), 2.612 (0.49), 2.662 (1.29), 2.667 (1.80), 2.671 (2.15), 2.676 (1.66), 2.680 (1.02), 2.694 (0.99), 2.728 (0.86), 2.735 (0.92), 2.768 (0.97), 2.798 (1.13), 2.828 (0.65), 2.949 (0.42), 2.980 (0.76), 2.997 (0.44), 3.016 (0.55), 3.026 (0.51), 3.087 (0.72), 3.095 (0.81), 3.115 (0.69), 3.123 (0.60), 3.160 (2.52), 3.414 (0.58), 3.449 (0.55), 3.531 (6.50), 3.859 (6.73), 3.879 (0.72), 3.893 (16.00), 3.982 (0.55), 4.014 (0.49), 6.669 (0.88), 6.688 (0.95), 7.134 (1.78), 7.153 (2.59), 7.175 (1.83), 7.181 (2.13), 7.194 (1.76), 7.198 (2.17), 7.207 (1.09), 7.222 (1.64), 7.226 (1.73), 7.232 (2.43), 7.240 (1.62), 7.251 (3.33), 7.253 (3.38), 7.272 (2.66), 7.276 (1.69), 7.294 (1.09), 7.302 (0.88), 7.311 (0.88), 7.351 (0.49), 7.369 (0.39), 7.403 (1.97), 7.410 (1.71), 7.419 (1.60), 7.422 (2.20), 7.424 (2.20), 7.442 (4.02), 7.496 (1.02), 7.514 (1.64), 7.533 (0.72), 7.774 (5.11)。
實例123  (2R)-1-{(7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1009
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體230 (2.36 g, 4.2 mmol)在後處理之後得到標題化合物(2.32 g 96%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.215 (0.63), 0.237 (1.07), 0.248 (1.07), 0.271 (0.67), 0.979 (0.76), 1.018 (1.43), 1.026 (1.34), 1.042 (1.03), 1.058 (1.74), 1.082 (1.88), 1.093 (1.92), 1.116 (1.07), 1.127 (0.94), 1.200 (0.80), 1.231 (2.99), 1.246 (2.64), 1.276 (1.65), 1.823 (0.54), 1.855 (0.54), 1.892 (0.80), 1.926 (0.89), 2.081 (1.88), 2.115 (1.74), 2.318 (2.15), 2.322 (3.13), 2.326 (4.11), 2.331 (2.73), 2.336 (1.83), 2.347 (1.88), 2.357 (1.56), 2.370 (1.12), 2.402 (0.54), 2.518 (10.50), 2.522 (7.37), 2.544 (1.43), 2.577 (1.52), 2.607 (1.07), 2.664 (3.44), 2.668 (4.56), 2.673 (3.93), 2.678 (2.77), 2.694 (2.59), 2.739 (1.88), 2.769 (2.86), 2.789 (1.34), 2.799 (1.65), 2.817 (1.83), 2.851 (0.98), 2.927 (0.63), 2.945 (0.85), 2.976 (1.79), 3.013 (2.06), 3.042 (6.21), 3.087 (1.65), 3.096 (1.79), 3.117 (1.52), 3.126 (1.39), 3.159 (2.41), 3.171 (2.64), 3.180 (1.70), 3.207 (1.07), 3.450 (1.30), 3.485 (1.16), 3.544 (15.28), 4.087 (0.67), 4.116 (1.83), 4.149 (1.12), 4.655 (0.58), 4.684 (0.67), 4.879 (0.72), 4.907 (0.58), 5.038 (2.37), 5.068 (4.83), 5.104 (5.85), 5.118 (5.05), 5.148 (2.41), 5.758 (16.00), 6.560 (2.10), 6.577 (2.28), 6.867 (0.80), 6.885 (1.70), 6.906 (2.01), 6.927 (3.22), 6.944 (1.70), 6.970 (1.07), 6.989 (1.43), 7.007 (0.76), 7.023 (1.39), 7.042 (2.06), 7.062 (1.21), 7.077 (3.71), 7.096 (5.59), 7.110 (7.96), 7.118 (8.67), 7.136 (6.70), 7.149 (2.50), 7.157 (2.64), 7.164 (1.12), 7.193 (1.12), 7.209 (1.39), 7.213 (1.16), 7.225 (1.07), 7.243 (2.50), 7.247 (2.55), 7.265 (2.73), 7.282 (1.52), 7.286 (1.56), 7.293 (0.80), 7.297 (0.76), 7.317 (2.77), 7.322 (2.68), 7.329 (3.66), 7.334 (4.16), 7.341 (3.71), 7.347 (5.18), 7.352 (3.49), 7.367 (4.34), 7.386 (3.80), 7.403 (2.59), 7.407 (2.46), 7.413 (4.83), 7.418 (5.50), 7.422 (6.66), 7.431 (14.17), 7.441 (5.94), 7.449 (7.11), 7.457 (2.06), 7.474 (7.78), 7.491 (3.80), 8.547 (0.80)。
實例124  (2R)-1-{7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1011
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體231 (1.57 g, 2.77 mmol)在藉由製備型HPLC (方法6)及利用製備型HPLC (儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：25%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm)純化之後得到標題化合物(646 g 40%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.60), 0.012 (0.76), 0.034 (1.36), 0.045 (1.36), 0.068 (0.85), 0.080 (0.67), 0.383 (1.57), 0.415 (1.29), 0.856 (0.95), 1.008 (0.41), 1.042 (0.88), 1.066 (1.29), 1.076 (1.31), 1.101 (0.85), 1.179 (0.90), 1.211 (0.60), 1.262 (0.60), 1.818 (0.44), 1.866 (1.43), 1.902 (1.29), 2.020 (4.13), 2.030 (2.56), 2.055 (1.38), 2.269 (1.31), 2.274 (1.84), 2.278 (1.71), 2.291 (1.66), 2.318 (1.73), 2.464 (6.20), 2.469 (4.31), 2.486 (10.31), 2.536 (0.46), 2.611 (2.07), 2.615 (2.95), 2.620 (2.90), 2.644 (3.07), 2.686 (1.87), 2.720 (1.01), 2.781 (0.46), 2.845 (1.08), 2.879 (2.88), 2.899 (1.87), 2.928 (2.58), 2.958 (2.28), 2.992 (1.11), 3.128 (3.41), 3.170 (0.53), 3.352 (1.43), 3.484 (16.00), 4.215 (1.31), 4.247 (1.24), 4.604 (3.07), 4.632 (3.90), 4.826 (4.08), 4.855 (3.27), 4.979 (0.55), 5.009 (1.34), 5.044 (1.36), 5.073 (0.58), 5.705 (1.54), 6.825 (0.51), 6.843 (0.90), 6.859 (0.58), 6.901 (1.71), 6.917 (5.53), 6.936 (7.84), 6.955 (4.01), 6.983 (3.34), 7.009 (6.06), 7.028 (3.60), 7.078 (3.18), 7.097 (4.06), 7.112 (1.08), 7.140 (5.79), 7.156 (6.87), 7.160 (5.53), 7.241 (2.42), 7.244 (2.81), 7.263 (7.26), 7.276 (4.24), 7.280 (6.34), 7.284 (4.66), 7.290 (2.65), 7.296 (7.61), 7.310 (4.61), 7.314 (7.31), 7.331 (2.74), 7.335 (1.89), 7.346 (2.67), 7.349 (2.74), 7.365 (6.76), 7.383 (3.80), 7.387 (2.72), 7.417 (2.03), 7.434 (1.11)。
實例125  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1)
Figure 02_image1013
向實例124 (50 mg, 90.5 µmol)於甲醇(10 ml)中之溶液中添加數滴3M HCl (水溶液)。使用氫沖洗反應液。將反應液在正氫壓及室溫下攪拌1h。過濾反應液且在減壓下濃縮濾液並得到標題化合物(45 mg, 95%)，其未經進一步純化即使用。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.171 (0.59), 0.195 (0.98), 0.204 (0.98), 0.228 (0.59), 1.070 (0.59), 1.093 (1.14), 1.104 (1.37), 1.128 (0.91), 1.139 (1.04), 1.154 (1.31), 1.172 (1.96), 1.189 (1.18), 1.231 (0.75), 1.294 (1.70), 1.335 (2.25), 1.373 (1.53), 1.417 (0.82), 1.447 (1.08), 1.482 (0.62), 1.907 (0.91), 1.987 (3.20), 2.029 (0.56), 2.061 (0.42), 2.213 (0.52), 2.248 (0.46), 2.323 (1.67), 2.327 (2.45), 2.331 (2.12), 2.336 (1.63), 2.347 (1.63), 2.383 (1.37), 2.518 (8.03), 2.523 (5.16), 2.540 (0.82), 2.660 (0.72), 2.665 (1.40), 2.669 (1.89), 2.673 (1.37), 2.711 (0.46), 2.744 (0.88), 2.767 (1.96), 2.799 (2.81), 2.831 (1.14), 2.889 (0.85), 2.920 (1.21), 2.946 (0.98), 3.037 (4.67), 3.056 (2.16), 3.106 (1.70), 3.134 (1.80), 3.164 (16.00), 3.194 (1.11), 3.221 (1.37), 3.449 (3.07), 3.492 (1.76), 3.558 (14.82), 4.016 (0.75), 4.034 (0.78), 4.198 (1.11), 4.231 (1.47), 6.452 (1.86), 6.470 (2.09), 6.763 (0.59), 6.781 (1.14), 6.801 (1.86), 6.820 (2.61), 6.839 (1.63), 6.860 (1.11), 6.882 (1.63), 6.889 (2.81), 6.910 (3.13), 6.942 (1.14), 6.961 (0.82), 6.989 (0.95), 7.006 (0.78), 7.031 (0.72), 7.051 (1.08), 7.074 (1.73), 7.084 (3.10), 7.103 (5.88), 7.127 (5.22), 7.146 (6.47), 7.164 (3.62), 7.181 (2.91), 7.202 (1.93), 7.250 (0.49), 7.268 (0.46), 7.309 (1.44), 7.324 (1.70), 7.421 (4.02), 7.423 (3.89), 7.429 (3.79), 7.437 (4.83), 7.441 (4.57), 7.460 (1.63), 8.618 (0.85), 8.886 (0.82), 9.301 (0.78), 9.618 (5.26), 9.660 (1.80), 10.003 (0.42)。
實例126  (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1015
將實例125 (45 mg, 86 µmol)溶於飽和NaHCO3 (水溶液)中並使用EtOAc萃取。使用飽和NaHCO3 (水溶液)洗滌合併之有機物並經由疏水性過濾器過濾，且在減壓下濃縮。獲得標題化合物(32 mg, 81%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.222 (0.41), -0.188 (0.54), 0.000 (0.44), 0.022 (0.54), 0.031 (0.56), 1.011 (0.51), 1.023 (0.51), 1.056 (0.73), 1.098 (4.80), 1.116 (9.54), 1.134 (5.07), 1.150 (1.49), 1.175 (2.46), 1.254 (0.98), 1.287 (1.07), 1.346 (0.61), 1.370 (0.46), 1.541 (0.44), 1.748 (0.66), 1.783 (0.59), 1.823 (0.39), 1.931 (16.00), 2.017 (0.44), 2.051 (0.41), 2.084 (0.41), 2.137 (0.54), 2.170 (0.54), 2.196 (1.17), 2.267 (1.12), 2.271 (1.54), 2.275 (1.15), 2.280 (0.63), 2.337 (0.44), 2.462 (6.34), 2.467 (4.00), 2.531 (0.46), 2.560 (0.49), 2.608 (1.88), 2.613 (2.20), 2.617 (1.54), 2.699 (1.41), 2.717 (2.02), 2.747 (2.76), 2.816 (0.78), 2.848 (1.22), 2.882 (0.71), 2.962 (0.80), 2.985 (0.95), 2.994 (0.95), 3.035 (1.59), 3.071 (0.85), 3.082 (0.90), 3.115 (0.63), 3.139 (0.68), 3.398 (0.68), 3.439 (0.59), 3.491 (3.46), 3.509 (6.61), 3.545 (0.93), 3.590 (0.73), 3.637 (3.71), 3.943 (1.34), 3.961 (3.59), 3.979 (3.68), 3.997 (1.44), 4.082 (0.46), 4.116 (0.41), 4.151 (0.61), 4.187 (0.59), 5.702 (3.80), 6.337 (1.12), 6.353 (2.49), 6.367 (0.49), 6.380 (0.51), 6.401 (0.56), 6.435 (1.37), 6.455 (1.66), 6.480 (1.05), 6.499 (0.76), 6.544 (1.02), 6.547 (1.07), 6.564 (1.15), 6.678 (0.49), 6.695 (0.68), 6.714 (0.49), 6.740 (0.41), 6.750 (0.78), 6.771 (0.85), 6.800 (0.73), 6.806 (0.76), 6.816 (0.76), 6.821 (1.00), 6.826 (0.63), 6.835 (0.63), 6.842 (0.61), 6.907 (1.17), 6.925 (1.41), 6.945 (1.20), 6.966 (1.02), 6.988 (0.44), 7.011 (0.51), 7.029 (1.22), 7.049 (1.71), 7.071 (1.17), 7.090 (1.41), 7.110 (0.56), 7.269 (0.44), 7.327 (0.66), 7.343 (1.07), 7.368 (3.37), 7.387 (3.54), 7.394 (4.07), 7.399 (3.34), 7.408 (1.61), 7.413 (1.46), 7.422 (1.02), 7.430 (1.32), 7.444 (2.90), 7.463 (3.66), 7.477 (0.98), 9.200 (0.56)。
實例127至實例170之合成  第一步驟係使酚在鹼性條件下烷基化，如下文之反應圖及一般方法中所展示：
Figure 02_image1017
一般方法 ：向中間體223 (50-100 mg)於DMF (1-2 ml)之溶液中添加碳酸銫(2當量)及烷基化劑(1當量)。對於純化而言 ： 在減壓下濃縮並藉由二氧化矽層析(己烷:EtOAc或DCM:EtOH)純化或過濾反應液並藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。 第二步驟係在酸性條件下去除Boc保護基團，如下文之反應圖及一般方法中所展示：
Figure 02_image1019
一般方法 ：向經Boc保護之中間體於二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之4M鹽酸(10當量)並在室溫下攪拌。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應液以得到HCl鹽。 或者，對於含有環氧丙烷之實例141 - 147而言，將經Boc保護之中間體吸收於二氧化矽上並在80 - 120℃及真空下加熱。自二氧化矽(DCM:EtOH)溶析標題化合物。對於純化而言 ：在減壓下濃縮以直接得到HCl鹽或藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。表 9 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值
實例 127
Figure 02_image1021
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.24 min；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]
實例 128
Figure 02_image1023
2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]
實例 129
Figure 02_image1025
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]
實例 130
Figure 02_image1027
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]
實例 131
Figure 02_image1029
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min；MS (ESIpos): m/z = 520 [M+H]
實例 132
Figure 02_image1031
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[(3RS)-3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]
實例 133
Figure 02_image1033
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]
實例 134
Figure 02_image1035
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2) LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]
實例 135
Figure 02_image1037
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]
實例 136
Figure 02_image1039
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 534 [M+H]
實例 137
Figure 02_image1041
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]
實例 138
Figure 02_image1043
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min；MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]
實例 139
Figure 02_image1045
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 548 [M+H]
實例 140
Figure 02_image1047
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 562 [M+H]
實例 141
Figure 02_image1049
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]
實例 142
Figure 02_image1051
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]
實例 143
Figure 02_image1053
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min；MS (ESIpos): m/z = 550 [M+H]
實例 144
Figure 02_image1055
3-[(2-{(9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]環氧丙烷-3-甲腈(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]
實例 145
Figure 02_image1057
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt = 1.28 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]
實例 146
Figure 02_image1059
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min；MS (ESIpos): m/z = 532 [M+H]
實例 147
Figure 02_image1061
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-2-甲基環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]
實例 148
Figure 02_image1063
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(噁烷-4-基)氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 546 [M+H]
實例 149
Figure 02_image1065
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(3RS)-噁烷-3-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt = 1.46 min；MS (ESIpos): m/z = 560 [M+H]
實例 150
Figure 02_image1067
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.32 min；MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]
實例 151
Figure 02_image1069
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.49 min；MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]
實例 152
Figure 02_image1071
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.29 min；MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]
實例 153
Figure 02_image1073
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]
實例 154
Figure 02_image1075
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]
實例 155
Figure 02_image1077
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]
實例 156
Figure 02_image1079
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.30 min；MS (ESIpos): m/z = 543 [M+H]
實例 157
Figure 02_image1081
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 557 [M+H]
實例 158
Figure 02_image1083
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.25 min；MS (ESIpos): m/z = 558 [M+H]
實例 159
Figure 02_image1085
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 559 [M+H]
實例 160
Figure 02_image1087
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]
實例 161
Figure 02_image1089
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]
實例 162
Figure 02_image1091
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 571 [M+H]
實例 163
Figure 02_image1093
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.39 min；MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]
實例 164
Figure 02_image1095
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.36 min；MS (ESIpos): m/z = 573 [M+H]
實例 165
Figure 02_image1097
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]
實例 166
Figure 02_image1099
4-[(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]吡啶-2-甲腈(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 578 [M+H]
實例 167
Figure 02_image1101
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]
實例 168
Figure 02_image1103
1-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]咪唑啶-2-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.27 min；MS (ESIpos): m/z = 574 [M+H]
實例 169
Figure 02_image1105
3-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]-1,3-噁唑啶-2-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 575 [M+H]
實例 170
Figure 02_image1107
(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 556 [M+H]
實例 171 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image1109
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體234 (140 mg, 291 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(18 mg, 13%)。 LC-MS (方法4): Rt = 1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 467[M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.40), 1.023 (1.58), 1.057 (2.90), 1.094 (1.83), 1.137 (2.93), 1.167 (2.34), 1.176 (2.15), 1.233 (4.19), 1.257 (3.60), 1.297 (1.99), 1.328 (1.83), 1.347 (1.91), 1.368 (1.72), 1.398 (0.94), 2.001 (4.05), 2.044 (5.91), 2.083 (0.48), 2.116 (1.18), 2.168 (1.15), 2.208 (7.33), 2.252 (8.35), 2.278 (4.91), 2.310 (4.05), 2.331 (4.11), 2.361 (1.42), 2.540 (2.98), 2.572 (1.83), 2.669 (1.72), 2.835 (5.53), 2.867 (7.70), 3.007 (6.60), 3.042 (4.59), 3.300 (3.03), 3.403 (3.11), 3.423 (3.11), 3.454 (1.77), 6.407 (3.28), 7.189 (10.17), 7.207 (13.15), 7.233 (2.12), 7.250 (6.47), 7.267 (6.50), 7.287 (12.13), 7.306 (12.16), 7.323 (4.13), 7.345 (1.66), 7.350 (1.61), 7.365 (5.21), 7.370 (5.07), 7.384 (11.95), 7.388 (16.00), 7.403 (2.47), 7.408 (2.71), 7.464 (6.17), 7.482 (4.43), 7.562 (9.93), 7.605 (6.71)。
實例172  2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(單一立體異構體)
Figure 02_image1111
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體236 (270 mg, 524 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(6.5 mg, 2%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.063 (1.38), 1.095 (1.69), 1.139 (1.00), 1.167 (4.52), 1.196 (1.07), 1.238 (2.51), 1.268 (1.57), 1.329 (1.00), 1.352 (1.57), 1.379 (0.75), 2.001 (2.64), 2.045 (3.64), 2.221 (4.58), 2.241 (1.13), 2.264 (5.21), 2.293 (3.70), 2.308 (3.70), 2.318 (4.08), 2.322 (4.02), 2.327 (4.45), 2.332 (3.26), 2.456 (1.13), 2.461 (1.51), 2.465 (1.57), 2.518 (16.00), 2.523 (11.23), 2.546 (0.56), 2.665 (2.70), 2.669 (3.95), 2.673 (2.95), 2.780 (2.89), 2.815 (3.45), 2.835 (1.69), 2.854 (2.38), 2.868 (1.82), 3.040 (3.64), 3.076 (2.76), 3.289 (1.32), 3.412 (1.69), 3.431 (1.63), 3.463 (1.00), 6.548 (0.94), 6.578 (0.63), 6.654 (7.34), 7.188 (5.77), 7.204 (7.47), 7.209 (6.27), 7.236 (1.25), 7.254 (4.96), 7.271 (4.20), 7.288 (7.72), 7.306 (7.09), 7.322 (2.45), 7.447 (0.44), 7.489 (0.56), 7.532 (12.11), 7.537 (13.55), 7.589 (6.40), 7.594 (10.29), 7.599 (6.09), 7.606 (4.58)。
實例 173 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(單一立體異構體)
Figure 02_image1113
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體237 (280 mg, 543 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(6.8 mg, 2%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.903 (0.43), 1.068 (1.73), 1.099 (2.04), 1.148 (0.98), 1.167 (13.88), 1.198 (1.69), 1.209 (1.49), 1.232 (3.14), 1.268 (2.94), 1.309 (1.22), 1.330 (1.65), 1.340 (1.65), 1.361 (1.02), 1.751 (0.63), 1.993 (3.18), 2.036 (4.20), 2.214 (1.29), 2.238 (7.22), 2.281 (4.98), 2.318 (2.90), 2.322 (2.75), 2.327 (2.90), 2.332 (2.27), 2.347 (2.20), 2.357 (2.31), 2.387 (1.61), 2.430 (2.20), 2.461 (1.92), 2.518 (10.00), 2.523 (6.67), 2.539 (0.90), 2.665 (1.92), 2.669 (2.63), 2.673 (1.92), 2.779 (3.53), 2.815 (4.16), 2.843 (1.92), 2.863 (2.78), 2.876 (2.31), 2.967 (0.59), 3.003 (0.43), 3.046 (4.35), 3.082 (3.33), 3.274 (1.25), 3.282 (1.33), 3.289 (1.41), 3.301 (2.08), 3.306 (2.24), 3.418 (1.84), 3.438 (1.84), 3.445 (1.53), 3.467 (1.22), 5.399 (0.59), 6.563 (1.22), 6.578 (2.04), 6.646 (6.75), 7.058 (0.55), 7.119 (0.47), 7.191 (7.22), 7.208 (9.37), 7.211 (7.69), 7.231 (1.84), 7.235 (1.76), 7.242 (1.57), 7.250 (6.12), 7.256 (2.59), 7.264 (3.76), 7.267 (4.94), 7.287 (8.59), 7.306 (8.39), 7.322 (2.90), 7.484 (1.88), 7.489 (1.88), 7.525 (14.35), 7.529 (16.00), 7.558 (0.82), 7.563 (1.29), 7.568 (0.71), 7.580 (7.49), 7.585 (12.08), 7.589 (6.00), 7.603 (5.10), 7.658 (0.39)。
實例 174 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image1115
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體238 (1.39 g, 2.72 mmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(10 mg, 1%)。LC-MS (方法4): Rt = 1.46 min；MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]+
實例 175 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(單一立體異構體)
Figure 02_image1117
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體240 (50.0 mg, 86.9 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(9 mg)。LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min；MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
實例 176 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮
Figure 02_image1119
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體242 (60.0 mg, 129 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(1 mg, 2 %)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.867 (12.16), 0.882 (13.13), 1.083 (3.56), 1.116 (5.10), 1.212 (3.50), 1.243 (2.52), 1.267 (1.72), 1.277 (1.95), 1.298 (2.47), 1.307 (2.52), 1.328 (1.43), 1.353 (1.38), 1.745 (0.40), 1.983 (4.87), 2.026 (6.42), 2.059 (0.63), 2.195 (5.10), 2.252 (7.74), 2.296 (6.37), 2.322 (3.04), 2.327 (4.13), 2.331 (4.01), 2.362 (4.47), 2.390 (4.99), 2.418 (4.01), 2.432 (4.59), 2.518 (13.53), 2.523 (9.52), 2.536 (3.44), 2.564 (2.24), 2.645 (0.57), 2.665 (2.52), 2.669 (3.50), 2.673 (2.75), 2.888 (2.87), 2.902 (3.78), 2.910 (3.84), 2.923 (3.44), 3.077 (0.86), 3.117 (0.86), 3.152 (5.16), 3.191 (9.86), 3.229 (4.70), 3.242 (2.81), 3.255 (2.06), 3.261 (2.18), 3.273 (2.98), 3.279 (3.27), 3.287 (2.87), 3.400 (4.07), 3.425 (3.04), 3.454 (1.89), 3.742 (3.04), 6.965 (0.40), 7.087 (0.86), 7.108 (0.86), 7.134 (6.19), 7.157 (16.00), 7.179 (10.38), 7.219 (8.77), 7.233 (10.32), 7.240 (7.23), 7.255 (5.79), 7.396 (0.46), 7.426 (1.09), 7.462 (2.81), 7.466 (3.15), 7.479 (5.10), 7.483 (6.65), 7.488 (3.56), 7.501 (5.96), 7.505 (9.00), 7.524 (12.27), 7.543 (12.50), 7.561 (3.96), 7.579 (2.41), 7.607 (8.95), 7.633 (8.32), 7.649 (5.73), 7.726 (1.43), 7.743 (1.15), 7.959 (0.92), 7.976 (7.00), 7.996 (6.31), 7.999 (6.02), 8.010 (1.49), 8.030 (8.37), 8.051 (6.88), 8.074 (1.09), 8.101 (4.99), 8.122 (4.59), 8.180 (0.75), 8.199 (0.69)。
實例177至實例178之合成  在酸性條件下去除BOC保護基團，如下文之反應圖及一般方法中所展示：
Figure 02_image1121
一般方法 ：向經Boc保護之中間體249或250於二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之4M鹽酸(10當量)並在室溫下攪拌。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應液以得到鹽酸鹽。對於純化而言 ：在減壓下濃縮以直接得到HCl鹽或藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。表 10 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 177
Figure 02_image1123
2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt = 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
實例 178
Figure 02_image1125
2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt = 1.40 min；MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+   
實例 179 至實例 182 之合成 在酸性條件下去除BOC保護基團，如下文之反應圖及一般方法中所展示：
Figure 02_image1127
一般方法 ：向經Boc保護之中間體256、257、258或259於二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之4M鹽酸(10當量)並在室溫下攪拌。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應液以得到鹽酸鹽。對於純化而言 ：在減壓下濃縮以直接得到HCl鹽或藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。表 11 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 179
Figure 02_image1129
1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt = 1.23 min；MS (ESIpos): m/z = 449[M+H]+
實例 180
Figure 02_image1131
2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt = 1.31 min；MS (ESIpos): m/z = 449[M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.858 (0.52), 0.870 (0.66), 0.890 (1.04), 0.901 (1.04), 0.924 (0.99), 0.936 (0.95), 0.956 (0.90), 0.969 (0.95), 0.990 (0.62), 1.002 (0.47), 1.051 (0.57), 1.073 (0.95), 1.085 (0.99), 1.119 (0.80), 1.146 (0.85), 1.157 (0.85), 1.189 (0.99), 1.210 (1.28), 1.232 (2.18), 1.253 (1.85), 1.286 (1.18), 1.315 (1.04), 1.349 (0.85), 1.919 (1.70), 1.954 (1.61), 2.163 (1.80), 2.197 (1.70), 2.258 (16.00), 2.281 (13.40), 2.318 (1.14), 2.322 (2.18), 2.326 (2.89), 2.331 (2.18), 2.336 (1.04), 2.440 (1.37), 2.518 (11.27), 2.522 (7.01), 2.619 (0.80), 2.652 (1.37), 2.659 (1.51), 2.664 (2.51), 2.669 (3.50), 2.673 (2.89), 2.678 (2.13), 2.710 (1.61), 2.742 (1.99), 2.783 (2.79), 2.802 (2.22), 2.831 (2.46), 2.853 (1.37), 2.860 (1.18), 2.963 (1.99), 2.993 (2.79), 3.022 (1.33), 3.084 (0.71), 3.117 (1.75), 3.145 (1.85), 3.179 (0.85), 3.513 (1.85), 3.551 (2.98), 3.577 (1.18), 3.615 (3.50), 3.629 (2.08), 3.648 (3.98), 3.658 (3.64), 3.687 (2.37), 3.697 (1.99), 3.731 (0.76), 3.766 (0.52), 4.028 (0.71), 4.063 (0.71), 4.117 (0.95), 4.149 (0.90), 6.883 (0.90), 6.896 (1.70), 6.905 (2.04), 6.916 (1.89), 6.925 (1.33), 6.936 (0.95), 6.974 (2.70), 6.999 (2.70), 7.023 (2.89), 7.039 (3.17), 7.044 (2.60), 7.061 (2.08), 7.150 (8.99), 7.154 (9.66), 7.173 (7.72), 7.178 (7.62), 7.370 (2.79), 7.375 (4.97), 7.379 (2.84), 7.429 (2.22), 7.434 (3.79), 7.439 (2.04)。
實例 181
Figure 02_image1133
1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.954 (0.60), 0.975 (1.37), 0.986 (1.20), 0.996 (1.15), 1.009 (1.42), 1.029 (0.66), 1.132 (0.52), 1.154 (0.96), 1.163 (0.96), 1.187 (1.28), 1.198 (1.42), 1.231 (4.23), 1.251 (2.87), 1.281 (1.42), 1.316 (1.06), 1.352 (0.87), 1.925 (1.72), 1.958 (1.64), 2.176 (2.08), 2.209 (2.02), 2.254 (16.00), 2.291 (13.60), 2.318 (0.85), 2.322 (1.42), 2.327 (1.83), 2.331 (1.45), 2.461 (1.45), 2.518 (7.75), 2.522 (5.13), 2.631 (0.79), 2.664 (2.43), 2.668 (2.29), 2.673 (1.75), 2.678 (1.26), 2.689 (1.09), 2.719 (1.72), 2.753 (2.54), 2.787 (3.17), 2.827 (1.86), 2.846 (2.29), 2.865 (1.47), 2.976 (2.24), 3.006 (3.19), 3.036 (1.47), 3.114 (0.68), 3.145 (1.75), 3.178 (1.86), 3.206 (0.87), 3.486 (1.94), 3.526 (3.22), 3.549 (2.18), 3.589 (3.55), 3.630 (3.85), 3.635 (3.60), 3.669 (2.54), 3.676 (1.72), 4.041 (0.79), 4.073 (0.76), 4.130 (0.96), 4.163 (0.90), 6.904 (1.09), 6.911 (1.42), 6.925 (2.51), 6.932 (3.09), 6.947 (1.53), 6.954 (1.75), 6.992 (2.87), 7.018 (2.89), 7.063 (1.86), 7.078 (2.68), 7.094 (1.34), 7.100 (1.47), 7.155 (5.87), 7.165 (6.25), 7.190 (2.68), 7.195 (2.68), 7.206 (3.03), 7.224 (3.69), 7.243 (1.88), 7.267 (1.86), 7.301 (1.45), 7.312 (2.24), 7.323 (1.91), 7.327 (1.88), 7.332 (2.43), 7.344 (2.02), 7.365 (0.76), 7.370 (0.68)。
實例 182
Figure 02_image1135
1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法2): Rt = 1.37 min；MS (ESIpos): m/z = 477 [M+H]+
實例 183 2,2-二氟-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)
Figure 02_image1137
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體285 (218 mg, 424 µmol)在後處理(藉由製備型HPLC (方法6)純化)之後得到標題化合物(10 mg, 5%產率)。 LC-MS (方法2): Rt = 1.61 min；MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.945 (0.50), 0.960 (0.62), 0.977 (0.66), 0.988 (0.50), 1.003 (0.43), 1.246 (1.05), 1.272 (1.42), 1.298 (1.08), 1.414 (0.49), 1.437 (0.68), 1.446 (0.70), 2.081 (1.39), 2.124 (1.66), 2.306 (16.00), 2.322 (0.68), 2.326 (0.79), 2.332 (0.66), 2.336 (0.47), 2.364 (1.42), 2.392 (3.10), 2.416 (0.83), 2.518 (3.24), 2.522 (2.28), 2.534 (2.46), 2.664 (0.46), 2.669 (0.64), 2.673 (0.45), 2.964 (1.79), 3.002 (3.63), 3.040 (1.60), 3.053 (0.61), 3.066 (0.74), 3.074 (0.76), 3.083 (0.68), 3.091 (0.71), 3.096 (0.82), 3.104 (0.71), 3.154 (1.00), 3.167 (0.79), 3.180 (1.22), 3.193 (0.95), 3.415 (0.93), 3.444 (1.35), 3.472 (0.67), 6.962 (0.59), 6.970 (0.77), 6.984 (1.26), 6.991 (1.60), 7.005 (0.74), 7.012 (0.88), 7.036 (1.63), 7.043 (1.42), 7.062 (1.65), 7.069 (1.36), 7.199 (1.42), 7.214 (1.52), 7.221 (1.33), 7.237 (1.18), 7.387 (1.28), 7.397 (1.50), 7.405 (2.93), 7.423 (2.45), 7.521 (2.18), 7.525 (2.54), 7.542 (1.79), 7.546 (1.62), 7.586 (1.54), 7.591 (1.87), 7.604 (2.99), 7.625 (0.91), 7.629 (0.77)。 類似於實例179至182來製備實例184至實例214。一般方法 ： 向經Boc保護之中間體260 - 282於二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (10當量)並在室溫下攪拌。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應液以得到HCl鹽。對於純化而言 ：在減壓下濃縮以直接得到HCl鹽或藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。表 12 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 184
Figure 02_image1139
1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.035 (0.74), 1.046 (0.74), 1.081 (0.69), 1.118 (1.03), 1.144 (1.23), 1.191 (1.30), 1.207 (1.46), 1.242 (1.28), 1.253 (1.39), 1.286 (1.49), 1.315 (0.74), 1.867 (1.02), 2.074 (2.76), 2.147 (1.36), 2.180 (1.36), 2.322 (0.72), 2.326 (0.97), 2.331 (0.72), 2.518 (3.99), 2.522 (2.54), 2.539 (1.64), 2.647 (0.49), 2.664 (0.98), 2.669 (1.35), 2.673 (1.36), 2.678 (1.23), 2.722 (1.44), 2.748 (1.48), 2.783 (1.79), 3.006 (0.94), 3.036 (1.82), 3.066 (1.23), 3.121 (0.69), 3.155 (3.02), 3.183 (2.64), 3.217 (0.89), 3.492 (0.75), 3.529 (0.71), 3.618 (1.33), 3.659 (2.45), 3.704 (3.30), 3.725 (16.00), 3.747 (14.28), 3.968 (0.66), 3.999 (0.64), 4.067 (0.71), 4.101 (0.67), 6.870 (0.71), 6.887 (1.74), 6.902 (1.81), 6.919 (0.98), 6.942 (1.23), 6.964 (2.58), 6.985 (1.62), 7.069 (3.15), 7.085 (2.51), 7.137 (1.13), 7.158 (1.44), 7.166 (1.71), 7.186 (2.77), 7.207 (2.22), 7.227 (1.17), 7.398 (2.35), 7.407 (4.92), 7.415 (2.30), 7.422 (2.20), 7.457 (1.17), 7.475 (1.51), 7.494 (0.59), 7.597 (1.53), 7.610 (2.59), 7.619 (1.53), 7.628 (1.69)。
實例 185
Figure 02_image1141
2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.963 (0.65), 0.976 (0.60), 0.996 (0.70), 1.067 (0.46), 1.077 (0.45), 1.165 (0.94), 1.183 (0.83), 1.273 (0.68), 1.874 (0.68), 1.907 (0.66), 2.119 (0.94), 2.153 (0.92), 2.322 (0.50), 2.327 (0.68), 2.332 (0.50), 2.446 (0.56), 2.518 (2.47), 2.523 (1.66), 2.539 (0.95), 2.659 (0.68), 2.664 (0.78), 2.669 (0.96), 2.673 (0.87), 2.679 (0.70), 2.708 (0.79), 2.739 (0.89), 2.774 (1.14), 2.990 (0.52), 3.020 (1.09), 3.050 (0.74), 3.103 (0.93), 3.137 (1.72), 3.169 (0.99), 3.539 (0.59), 3.577 (1.87), 3.620 (3.30), 3.651 (0.67), 3.675 (0.51), 3.737 (16.00), 4.072 (0.43), 4.106 (0.41), 6.836 (0.46), 6.855 (1.34), 6.873 (1.43), 6.891 (0.59), 6.923 (1.83), 6.943 (2.19), 7.029 (1.83), 7.045 (1.47), 7.153 (4.99), 7.158 (4.80), 7.170 (5.07), 7.174 (5.07), 7.191 (0.80), 7.399 (1.16), 7.404 (1.98), 7.409 (1.12), 7.419 (1.07), 7.424 (1.73)。
實例 186
Figure 02_image1143
2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.531 (0.58), 0.541 (0.56), 0.798 (1.12), 0.802 (0.57), 0.814 (1.22), 0.821 (1.18), 0.840 (0.61), 0.884 (0.59), 0.886 (0.70), 0.902 (1.13), 0.904 (1.48), 0.922 (0.83), 0.963 (0.95), 0.991 (1.16), 0.999 (1.19), 1.009 (1.15), 1.035 (1.12), 1.044 (1.06), 1.071 (1.10), 1.108 (0.72), 1.126 (0.47), 1.142 (0.64), 1.159 (0.67), 1.182 (0.62), 1.230 (0.87), 1.337 (0.67), 1.369 (0.55), 1.705 (0.60), 1.740 (0.53), 1.898 (0.59), 1.931 (0.56), 2.065 (1.26), 2.096 (0.74), 2.116 (0.96), 2.150 (0.80), 2.323 (0.44), 2.327 (0.63), 2.332 (0.46), 2.444 (0.94), 2.466 (1.58), 2.518 (2.51), 2.523 (1.81), 2.632 (0.40), 2.665 (1.14), 2.669 (1.24), 2.694 (0.69), 2.728 (1.30), 2.756 (1.34), 2.777 (1.14), 2.834 (0.74), 2.865 (0.88), 2.888 (1.20), 2.896 (0.81), 2.926 (1.17), 2.956 (1.34), 2.988 (1.07), 3.003 (1.35), 3.025 (4.33), 3.054 (0.85), 3.069 (0.89), 3.103 (0.54), 3.140 (0.87), 3.153 (0.99), 3.170 (0.68), 3.346 (1.41), 3.447 (0.99), 3.481 (0.86), 3.516 (0.53), 3.531 (1.00), 3.538 (0.92), 3.680 (0.79), 3.741 (10.08), 4.034 (0.55), 4.069 (0.52), 4.157 (0.59), 4.191 (0.57), 5.760 (16.00), 6.798 (0.78), 6.816 (1.54), 6.834 (1.43), 6.852 (2.63), 6.872 (2.22), 6.898 (1.30), 6.913 (0.77), 6.937 (1.42), 6.950 (1.48), 6.957 (1.73), 6.965 (1.17), 7.163 (0.92), 7.183 (1.78), 7.202 (1.50), 7.222 (0.63), 7.417 (0.92), 7.436 (1.80), 7.450 (1.47), 7.454 (1.64), 7.468 (0.96), 7.497 (1.20), 7.515 (2.24), 7.535 (2.52), 7.553 (1.61), 7.561 (1.16), 7.572 (1.02), 7.582 (1.29), 7.603 (1.66), 7.622 (1.48), 7.633 (1.55), 7.651 (1.15), 7.925 (1.05), 7.946 (0.99), 7.986 (1.18), 7.999 (2.03), 8.019 (1.67), 8.028 (1.48), 8.048 (1.19), 8.101 (1.35), 8.121 (1.40), 8.130 (1.39), 8.150 (1.12)。
實例 187
Figure 02_image1145
1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.303 (0.85), 0.666 (1.16), 1.045 (3.12), 1.231 (5.48), 1.370 (4.72), 1.432 (4.77), 1.750 (0.89), 1.814 (0.94), 1.980 (3.08), 2.010 (2.94), 2.074 (1.25), 2.322 (2.05), 2.326 (2.72), 2.331 (2.09), 2.388 (4.23), 2.411 (4.37), 2.518 (9.81), 2.523 (6.33), 2.539 (9.23), 2.582 (3.25), 2.612 (5.70), 2.643 (4.23), 2.664 (4.59), 2.669 (5.53), 2.673 (5.44), 2.692 (6.60), 2.726 (4.77), 2.762 (2.63), 2.962 (3.03), 3.585 (4.23), 3.729 (2.72), 4.099 (0.71), 4.238 (0.98), 6.880 (4.46), 6.898 (7.98), 6.917 (4.72), 6.962 (5.08), 6.984 (6.19), 7.222 (4.95), 7.403 (16.00), 7.582 (4.19)。
實例 188
Figure 02_image1147
2-(3,5-二氯苯基)-2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.140 (1.02), 1.171 (0.88), 1.307 (0.75), 1.342 (0.54), 1.452 (0.55), 1.461 (0.55), 2.015 (1.21), 2.058 (1.47), 2.203 (0.81), 2.313 (0.44), 2.322 (0.67), 2.327 (0.93), 2.332 (0.97), 2.337 (1.27), 2.342 (1.17), 2.356 (1.61), 2.366 (1.40), 2.399 (2.15), 2.518 (3.27), 2.523 (2.37), 2.664 (0.54), 2.669 (0.75), 2.673 (0.55), 2.951 (1.31), 2.988 (2.60), 3.024 (1.16), 3.160 (0.63), 3.171 (0.81), 3.418 (0.98), 3.435 (2.78), 3.762 (16.00), 6.911 (0.73), 6.930 (1.56), 6.949 (0.91), 6.986 (1.72), 6.989 (1.81), 7.007 (2.15), 7.199 (1.27), 7.219 (1.16), 7.223 (1.63), 7.227 (1.15), 7.244 (1.57), 7.262 (0.93), 7.266 (0.80), 7.473 (6.62), 7.478 (6.98), 7.597 (1.54), 7.740 (1.85), 7.744 (3.33), 7.749 (1.78)。
實例 189
Figure 02_image1149
3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.151 (0.63), 0.163 (0.63), 0.309 (0.50), 0.319 (0.50), 0.555 (0.67), 0.586 (0.60), 1.002 (0.81), 1.013 (0.95), 1.037 (1.03), 1.073 (0.74), 1.104 (0.82), 1.128 (1.30), 1.161 (0.88), 1.231 (0.89), 1.265 (0.73), 1.296 (0.74), 1.327 (0.74), 1.913 (0.43), 1.948 (1.09), 1.982 (0.71), 2.094 (0.63), 2.124 (1.20), 2.154 (0.73), 2.301 (6.76), 2.322 (1.26), 2.327 (1.73), 2.337 (11.49), 2.382 (13.48), 2.518 (3.44), 2.523 (2.18), 2.539 (0.66), 2.565 (0.41), 2.597 (0.78), 2.629 (0.59), 2.664 (0.89), 2.669 (1.20), 2.673 (1.05), 2.729 (2.10), 2.763 (1.57), 2.794 (1.65), 2.824 (1.24), 2.857 (0.54), 2.943 (0.71), 2.975 (2.98), 3.001 (1.22), 3.017 (1.33), 3.046 (1.91), 3.078 (2.70), 3.115 (0.49), 3.137 (0.60), 3.174 (1.91), 3.401 (0.92), 3.437 (0.73), 3.469 (16.00), 3.516 (7.87), 3.523 (7.15), 3.730 (0.66), 3.742 (5.51), 3.753 (5.79), 3.763 (14.50), 4.138 (0.52), 4.167 (0.59), 4.284 (0.59), 4.317 (0.56), 6.597 (0.92), 6.613 (1.05), 6.767 (2.08), 6.787 (2.74), 6.855 (0.94), 6.874 (1.84), 6.896 (2.85), 6.917 (1.91), 6.936 (1.45), 6.959 (12.65), 6.977 (3.54), 6.999 (2.24), 7.019 (0.82), 7.082 (0.42), 7.098 (0.71), 7.142 (0.49), 7.160 (0.74), 7.174 (0.80), 7.195 (1.76), 7.208 (1.90), 7.214 (2.22), 7.222 (2.04), 7.235 (0.77), 7.267 (0.59), 7.285 (0.99), 7.301 (0.95), 7.317 (1.08), 7.334 (0.54), 8.517 (0.43)。
實例 190
Figure 02_image1151
3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.011 (0.64), 0.000 (0.64), 0.202 (0.43), 0.212 (0.43), 0.590 (0.66), 0.621 (0.59), 0.993 (0.57), 1.004 (0.65), 1.025 (0.61), 1.038 (0.74), 1.054 (0.66), 1.089 (0.75), 1.114 (0.99), 1.126 (0.99), 1.148 (0.97), 1.158 (0.94), 1.189 (0.53), 1.286 (0.61), 1.317 (1.19), 1.352 (0.57), 1.965 (1.08), 1.999 (0.78), 2.109 (1.16), 2.136 (1.03), 2.168 (0.74), 2.283 (0.44), 2.346 (0.53), 2.350 (0.77), 2.355 (0.85), 2.367 (1.36), 2.391 (1.55), 2.415 (0.44), 2.486 (0.64), 2.541 (2.55), 2.546 (1.82), 2.562 (9.54), 2.584 (0.41), 2.614 (0.72), 2.648 (0.49), 2.688 (0.71), 2.692 (0.90), 2.697 (0.75), 2.724 (1.50), 2.750 (2.26), 2.784 (1.46), 2.816 (1.23), 2.845 (0.61), 2.862 (0.88), 2.891 (0.47), 2.938 (0.49), 2.970 (1.79), 3.004 (0.85), 3.022 (0.48), 3.052 (1.30), 3.073 (1.29), 3.083 (1.33), 3.102 (0.65), 3.125 (2.10), 3.161 (0.49), 3.223 (1.61), 3.341 (1.20), 3.405 (0.99), 3.440 (0.70), 3.466 (0.40), 3.486 (0.61), 3.523 (0.57), 3.548 (16.00), 3.564 (7.59), 3.572 (6.54), 3.765 (5.15), 3.780 (14.60), 4.147 (0.51), 4.179 (0.52), 4.287 (0.57), 4.320 (0.56), 6.638 (0.83), 6.653 (0.98), 6.755 (0.98), 6.776 (1.97), 6.798 (1.16), 6.832 (0.66), 6.850 (1.17), 6.869 (0.72), 6.891 (0.48), 6.899 (0.53), 6.918 (0.41), 6.928 (1.51), 6.950 (2.47), 6.966 (2.73), 6.988 (2.65), 7.014 (2.90), 7.029 (0.83), 7.033 (0.70), 7.086 (1.11), 7.100 (1.36), 7.119 (1.18), 7.150 (1.38), 7.164 (1.60), 7.184 (1.47), 7.269 (0.94), 7.274 (0.81), 7.277 (0.70), 7.291 (2.17), 7.300 (1.39), 7.308 (1.42), 7.313 (1.49), 7.321 (1.57), 7.342 (0.58), 7.346 (0.54), 7.360 (0.58), 7.372 (0.97), 7.383 (0.76), 7.394 (0.61)。
實例 191
Figure 02_image1153
2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.560 (0.66), 0.570 (0.73), 0.592 (0.41), 0.917 (1.01), 0.953 (0.75), 1.059 (0.55), 1.081 (1.10), 1.092 (1.12), 1.114 (0.73), 1.126 (0.71), 1.148 (0.69), 1.170 (1.14), 1.181 (1.14), 1.203 (0.69), 1.324 (0.66), 1.359 (0.53), 1.666 (0.59), 1.698 (0.55), 1.921 (0.73), 1.950 (0.69), 2.074 (0.64), 2.110 (1.23), 2.144 (1.19), 2.322 (1.01), 2.326 (1.35), 2.332 (0.98), 2.406 (1.21), 2.430 (1.35), 2.445 (0.91), 2.518 (6.17), 2.522 (4.09), 2.539 (3.11), 2.659 (0.85), 2.664 (1.23), 2.669 (1.55), 2.673 (1.30), 2.678 (1.01), 2.738 (1.94), 2.801 (0.50), 2.834 (0.85), 2.867 (0.85), 2.910 (1.10), 2.941 (0.71), 2.965 (0.43), 2.996 (1.10), 3.020 (3.43), 3.067 (0.94), 3.101 (1.81), 3.129 (1.21), 3.213 (0.94), 3.406 (0.91), 3.445 (0.64), 3.610 (16.00), 3.739 (12.80), 3.975 (0.48), 4.007 (0.48), 4.104 (0.66), 4.136 (0.62), 6.860 (0.71), 6.879 (1.67), 6.893 (3.22), 6.903 (2.54), 6.939 (1.28), 6.959 (1.53), 6.973 (1.55), 6.993 (1.71), 7.024 (1.51), 7.039 (1.17), 7.163 (1.07), 7.188 (1.60), 7.199 (1.53), 7.219 (1.60), 7.237 (0.69), 7.353 (0.85), 7.372 (0.94), 7.454 (0.80), 7.473 (1.85), 7.484 (0.85), 7.492 (1.23), 7.503 (1.53), 7.521 (0.91), 7.666 (2.90), 7.686 (3.04), 7.706 (1.94), 7.724 (1.58), 7.742 (0.55)。
實例 192
Figure 02_image1155
2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.410 (0.41), 0.555 (0.59), 0.585 (0.45), 1.037 (0.48), 1.068 (0.64), 1.089 (0.67), 1.100 (0.70), 1.120 (0.92), 1.151 (0.54), 1.218 (0.92), 1.250 (0.76), 1.278 (0.75), 1.314 (0.50), 1.453 (0.80), 1.950 (0.60), 1.984 (0.67), 2.110 (0.79), 2.146 (0.99), 2.246 (3.06), 2.287 (7.45), 2.311 (0.52), 2.322 (0.68), 2.327 (1.05), 2.337 (8.27), 2.362 (0.71), 2.395 (1.18), 2.418 (0.75), 2.518 (2.92), 2.523 (1.91), 2.539 (0.88), 2.598 (0.66), 2.628 (0.49), 2.664 (0.52), 2.669 (0.71), 2.673 (0.66), 2.692 (0.86), 2.721 (1.49), 2.746 (1.81), 2.776 (1.10), 2.806 (1.41), 2.838 (0.80), 2.952 (0.76), 2.966 (0.80), 2.997 (2.68), 3.012 (1.75), 3.054 (0.81), 3.063 (0.77), 3.084 (0.62), 3.093 (0.61), 3.105 (1.18), 3.327 (1.22), 3.402 (0.58), 3.479 (5.90), 3.488 (6.42), 3.511 (9.68), 3.735 (3.53), 3.753 (16.00), 4.165 (0.44), 4.199 (0.53), 4.303 (0.45), 4.336 (0.44), 6.623 (0.90), 6.638 (0.99), 6.642 (0.99), 6.872 (0.43), 6.917 (0.55), 6.935 (1.41), 6.952 (1.36), 6.963 (0.88), 6.980 (1.45), 7.000 (2.81), 7.020 (1.10), 7.023 (1.12), 7.036 (0.93), 7.055 (1.09), 7.086 (0.65), 7.160 (0.44), 7.291 (0.55), 7.310 (1.33), 7.331 (1.26), 7.349 (0.51)。
實例 193
Figure 02_image1157
2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.359 (0.42), 0.369 (0.43), 0.986 (0.55), 0.998 (0.58), 1.021 (0.65), 1.055 (0.54), 1.126 (0.62), 1.137 (0.66), 1.158 (0.56), 1.169 (0.55), 1.324 (0.58), 1.366 (0.72), 1.402 (0.47), 1.942 (0.41), 2.086 (15.77), 2.119 (0.62), 2.153 (0.55), 2.260 (10.16), 2.327 (0.88), 2.332 (0.75), 2.359 (0.73), 2.388 (0.43), 2.518 (1.93), 2.523 (1.30), 2.540 (2.58), 2.610 (0.58), 2.669 (0.54), 2.673 (0.42), 2.708 (1.18), 2.729 (0.93), 2.770 (0.43), 2.804 (0.63), 2.834 (0.86), 2.865 (0.56), 2.877 (0.70), 2.883 (0.67), 2.994 (0.62), 3.023 (0.86), 3.056 (1.02), 3.083 (2.82), 3.110 (0.46), 3.119 (0.49), 3.259 (0.44), 3.372 (0.70), 3.428 (0.57), 3.461 (0.46), 3.506 (0.47), 3.521 (5.34), 3.567 (0.49), 3.729 (0.61), 3.748 (16.00), 3.761 (0.60), 4.116 (0.68), 4.150 (0.66), 6.679 (0.75), 6.694 (1.02), 6.779 (3.23), 6.789 (1.46), 6.809 (0.57), 6.874 (0.71), 6.903 (2.14), 6.934 (1.62), 6.955 (1.93), 6.995 (1.92), 7.040 (1.13), 7.116 (0.50), 7.135 (0.48), 7.141 (0.49), 7.162 (1.13), 7.180 (1.22), 7.197 (0.53)。
實例 194
Figure 02_image1159
3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.000 (0.50), 1.011 (0.58), 1.035 (0.62), 1.045 (0.61), 1.073 (0.58), 1.105 (0.52), 1.141 (0.69), 1.163 (0.53), 1.174 (0.50), 1.297 (0.65), 1.326 (0.63), 1.948 (0.47), 2.125 (0.49), 2.323 (0.41), 2.327 (0.57), 2.332 (0.44), 2.355 (0.58), 2.385 (0.74), 2.518 (2.34), 2.523 (1.61), 2.540 (2.82), 2.608 (0.47), 2.665 (0.58), 2.669 (0.73), 2.674 (0.61), 2.726 (1.29), 2.753 (0.73), 2.777 (0.52), 2.807 (0.85), 2.839 (0.86), 2.956 (0.59), 2.995 (0.59), 3.027 (0.80), 3.045 (0.92), 3.072 (2.29), 3.169 (0.85), 3.480 (5.38), 3.518 (5.68), 3.744 (5.17), 3.757 (16.00), 3.810 (6.70), 3.845 (12.94), 4.152 (0.56), 6.530 (0.88), 6.552 (0.96), 6.650 (0.69), 6.666 (0.82), 6.705 (2.11), 6.727 (2.41), 6.819 (0.49), 6.838 (0.91), 6.856 (0.71), 6.874 (0.55), 6.892 (0.77), 6.912 (0.58), 6.936 (1.27), 6.953 (2.76), 6.961 (1.57), 6.975 (1.94), 6.984 (1.89), 6.994 (2.09), 7.015 (1.75), 7.102 (0.44), 7.161 (0.46), 7.202 (1.15), 7.225 (1.01), 7.237 (0.79), 7.256 (0.76), 7.274 (0.47), 7.287 (0.44)。
實例 195
Figure 02_image1161
3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt = 1.45 min；MS (ESIpos): m/z = 509[M+H]+
實例 196
Figure 02_image1163
2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt =  1.35 min；MS (ESIpos): m/z = 511 [M+H]⁺ ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.393 (0.52), 0.405 (0.54), 0.547 (1.12), 0.581 (0.72), 1.032 (0.48), 1.066 (0.64), 1.108 (0.62), 1.142 (0.72), 1.173 (0.43), 1.203 (0.87), 1.237 (1.12), 1.259 (1.53), 1.349 (0.46), 1.382 (0.62), 1.413 (0.50), 1.885 (0.60), 1.918 (0.56), 2.113 (0.97), 2.140 (0.97), 2.322 (0.87), 2.327 (1.20), 2.331 (0.91), 2.388 (0.64), 2.403 (0.95), 2.426 (1.01), 2.518 (5.22), 2.523 (3.58), 2.539 (0.99), 2.566 (0.50), 2.599 (0.85), 2.629 (0.58), 2.665 (0.97), 2.669 (1.39), 2.673 (1.06), 2.721 (1.74), 2.750 (2.30), 2.788 (1.06), 2.812 (1.26), 2.842 (0.89), 2.952 (0.89), 2.987 (2.32), 3.022 (1.28), 3.053 (0.75), 3.067 (0.93), 3.076 (0.99), 3.108 (2.98), 3.141 (0.83), 3.179 (1.68), 3.214 (0.83), 3.250 (0.81), 3.495 (0.48), 3.520 (7.89), 3.528 (7.97), 3.548 (14.70), 3.730 (4.53), 3.744 (16.00), 3.756 (3.54), 4.129 (0.56), 4.160 (0.60), 4.257 (0.54), 4.291 (0.52), 6.651 (0.97), 6.668 (1.12), 6.856 (1.12), 6.875 (1.57), 6.894 (0.95), 6.912 (1.22), 6.931 (1.14), 6.941 (0.62), 6.957 (2.59), 6.976 (3.21), 6.994 (1.84), 7.016 (0.91), 7.034 (1.20), 7.053 (1.39), 7.071 (0.41), 7.087 (1.20), 7.105 (1.35), 7.146 (0.39), 7.163 (0.54), 7.255 (0.68), 7.274 (1.61), 7.294 (1.49), 7.313 (0.60), 7.377 (0.54), 7.411 (1.28), 7.416 (1.30), 7.431 (1.88), 7.435 (2.11), 7.450 (2.53), 7.453 (1.82), 7.458 (2.26), 7.464 (3.15), 7.469 (1.88), 7.483 (1.61), 7.488 (1.43), 7.502 (0.62), 7.507 (0.50), 7.746 (0.93), 8.507 (0.79)。
實例 197
Figure 02_image1165
2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.367 (0.47), 0.389 (0.86), 0.400 (0.89), 0.422 (0.62), 0.545 (1.26), 0.578 (0.90), 0.846 (0.46), 1.018 (0.55), 1.046 (0.84), 1.068 (0.65), 1.100 (0.40), 1.135 (0.42), 1.167 (0.48), 1.228 (2.52), 1.345 (0.79), 1.376 (1.08), 1.399 (0.67), 1.884 (1.03), 1.917 (0.93), 2.129 (1.22), 2.161 (1.16), 2.323 (0.43), 2.433 (1.30), 2.461 (1.62), 2.536 (2.46), 2.665 (0.58), 2.722 (1.34), 2.755 (2.45), 2.767 (2.38), 2.947 (0.75), 2.979 (1.91), 3.011 (3.01), 3.050 (1.10), 3.081 (0.56), 3.107 (1.24), 3.173 (2.65), 3.516 (11.29), 3.545 (16.00), 3.716 (0.48), 3.754 (3.79), 4.255 (1.01), 4.289 (0.95), 5.755 (1.20), 6.852 (1.53), 6.872 (1.83), 6.894 (1.29), 6.914 (2.13), 6.932 (1.88), 6.951 (0.72), 6.994 (2.01), 7.013 (1.47), 7.036 (2.18), 7.057 (2.49), 7.081 (0.49), 7.164 (0.51), 7.280 (1.17), 7.299 (1.85), 7.317 (1.01), 7.377 (0.95), 7.413 (1.61), 7.428 (1.89), 7.453 (1.59), 7.467 (1.41), 7.479 (0.53), 7.705 (0.97), 7.756 (0.46)。
實例 198
Figure 02_image1167
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt = 1.46 min；MS (ESIpos): m/z = 511[M+H]+
實例 199
Figure 02_image1169
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.068 (0.12), -0.056 (0.15), -0.033 (0.25), -0.023 (0.26), 0.000 (0.14), 0.011 (0.12), 0.655 (0.26), 0.686 (0.25), 0.875 (0.08), 0.882 (0.14), 0.925 (0.08), 0.973 (0.07), 0.990 (0.94), 1.039 (0.26), 1.061 (0.44), 1.072 (0.42), 1.104 (0.28), 1.130 (16.00), 1.167 (0.64), 1.231 (0.11), 1.247 (0.15), 1.254 (0.18), 1.284 (0.10), 1.309 (0.09), 1.356 (0.12), 1.393 (0.09), 1.411 (0.16), 1.622 (0.08), 1.656 (0.07), 1.930 (0.27), 1.962 (0.26), 2.064 (0.09), 2.070 (0.12), 2.124 (0.25), 2.158 (0.25), 2.345 (0.20), 2.350 (0.26), 2.354 (0.21), 2.380 (0.30), 2.405 (0.36), 2.435 (0.17), 2.540 (0.92), 2.545 (0.60), 2.601 (0.08), 2.630 (0.12), 2.661 (0.10), 2.687 (0.29), 2.692 (0.35), 2.696 (0.30), 2.700 (0.24), 2.715 (0.28), 2.749 (0.44), 2.797 (0.37), 2.829 (0.23), 2.861 (0.14), 2.895 (0.08), 2.927 (0.20), 2.959 (0.72), 2.993 (0.30), 3.025 (0.12), 3.075 (0.19), 3.105 (0.31), 3.137 (0.20), 3.159 (0.13), 3.187 (0.10), 3.233 (0.77), 3.290 (0.17), 3.401 (0.32), 3.437 (0.24), 3.529 (0.25), 3.564 (6.09), 3.574 (3.01), 3.741 (0.12), 3.752 (0.13), 3.778 (1.88), 4.026 (0.08), 4.059 (0.08), 4.213 (0.38), 4.250 (0.25), 4.284 (0.22), 6.694 (0.14), 6.714 (0.59), 6.730 (1.11), 6.874 (0.10), 6.892 (0.22), 6.915 (0.27), 6.935 (0.59), 6.952 (0.58), 6.973 (0.25), 7.004 (0.90), 7.018 (0.45), 7.026 (0.75), 7.123 (0.15), 7.141 (0.13), 7.161 (0.13), 7.182 (0.20), 7.199 (0.10), 7.262 (0.45), 7.282 (0.60), 7.301 (0.25), 7.304 (0.24), 7.380 (0.34), 7.394 (0.79), 7.484 (0.53), 7.490 (0.55), 7.495 (0.36), 7.500 (0.41), 7.506 (0.81), 7.512 (0.34), 7.524 (0.26), 7.550 (0.20), 7.553 (0.24), 7.558 (0.20), 7.575 (0.12)。
實例 200
Figure 02_image1171
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體2) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.235 (0.11), 0.258 (0.19), 0.268 (0.19), 0.291 (0.11), 0.852 (0.07), 0.860 (0.13), 0.939 (0.11), 0.951 (0.17), 0.967 (0.83), 0.984 (0.24), 1.009 (0.18), 1.055 (0.16), 1.107 (16.00), 1.145 (0.71), 1.173 (0.25), 1.209 (0.20), 1.225 (0.20), 1.233 (0.21), 1.261 (0.10), 1.310 (0.39), 1.342 (0.36), 1.389 (0.14), 1.905 (0.11), 1.946 (0.17), 1.983 (0.11), 2.089 (0.22), 2.123 (0.22), 2.323 (0.15), 2.327 (0.20), 2.332 (0.17), 2.354 (0.20), 2.379 (0.24), 2.428 (0.18), 2.518 (0.76), 2.523 (0.53), 2.582 (0.12), 2.614 (0.22), 2.645 (0.16), 2.665 (0.17), 2.669 (0.20), 2.673 (0.17), 2.709 (0.40), 2.773 (0.18), 2.802 (0.30), 2.833 (0.34), 2.867 (0.31), 2.895 (0.17), 2.972 (0.07), 3.000 (0.13), 3.037 (0.41), 3.068 (0.53), 3.117 (1.06), 3.155 (0.15), 3.186 (0.14), 3.219 (0.13), 3.330 (0.61), 3.404 (0.26), 3.439 (0.29), 3.558 (2.50), 3.705 (0.18), 3.717 (0.14), 4.097 (0.22), 4.130 (0.27), 4.191 (0.29), 6.622 (0.34), 6.639 (0.39), 6.808 (0.34), 6.828 (0.43), 6.859 (0.17), 6.869 (0.34), 6.878 (0.34), 6.887 (0.56), 6.906 (0.28), 6.939 (0.32), 6.947 (0.55), 6.960 (0.38), 6.967 (0.61), 7.009 (0.37), 7.029 (0.70), 7.049 (0.35), 7.116 (0.19), 7.134 (0.16), 7.144 (0.15), 7.165 (0.22), 7.183 (0.11), 7.213 (0.30), 7.231 (0.64), 7.249 (0.43), 7.341 (0.38), 7.365 (0.74), 7.456 (0.18), 7.476 (0.42), 7.495 (0.28), 7.527 (0.32), 7.529 (0.32), 7.532 (0.31), 7.538 (0.47), 7.544 (0.51), 7.558 (0.41), 7.561 (0.39)。
實例 201
Figure 02_image1173
2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.021 (0.47), 0.033 (0.48), 0.180 (0.57), 0.190 (0.56), 0.562 (0.52), 0.596 (0.45), 0.938 (0.69), 0.949 (0.70), 0.972 (0.56), 0.982 (0.61), 1.009 (0.54), 1.042 (0.73), 1.075 (1.05), 1.094 (1.01), 1.107 (1.06), 1.126 (0.79), 1.136 (0.77), 1.170 (0.48), 1.253 (1.05), 1.285 (0.92), 1.928 (0.71), 1.963 (0.53), 2.060 (0.84), 2.093 (1.14), 2.120 (0.61), 2.297 (0.87), 2.301 (0.89), 2.306 (0.89), 2.313 (0.87), 2.327 (1.07), 2.349 (1.37), 2.488 (3.61), 2.492 (2.37), 2.509 (6.41), 2.533 (0.56), 2.564 (0.86), 2.593 (0.60), 2.634 (0.67), 2.639 (0.93), 2.643 (0.82), 2.674 (1.69), 2.705 (2.07), 2.738 (1.17), 2.765 (1.39), 2.796 (0.86), 2.804 (1.11), 2.838 (0.57), 2.907 (0.46), 2.939 (2.48), 2.965 (0.91), 2.999 (1.44), 3.008 (1.15), 3.028 (1.64), 3.057 (1.23), 3.073 (2.30), 3.170 (1.27), 3.300 (2.35), 3.367 (0.64), 3.417 (0.79), 3.449 (0.68), 3.510 (6.16), 3.516 (16.00), 3.699 (1.01), 3.712 (6.22), 3.723 (3.61), 3.730 (15.90), 4.103 (0.63), 4.130 (0.68), 4.243 (0.43), 4.277 (0.42), 6.570 (1.10), 6.589 (1.22), 6.837 (0.43), 6.846 (0.62), 6.871 (0.99), 6.890 (1.61), 6.905 (1.69), 6.924 (1.94), 6.937 (1.59), 6.947 (1.93), 6.957 (2.29), 6.966 (2.47), 6.976 (1.21), 6.995 (3.18), 7.023 (0.66), 7.068 (2.29), 7.089 (3.22), 7.111 (0.56), 7.129 (0.75), 7.165 (3.90), 7.187 (2.64), 7.230 (0.81), 7.248 (1.29), 7.256 (0.75), 7.265 (0.83), 7.285 (1.27), 7.307 (1.32), 7.318 (0.68), 7.467 (1.73), 7.475 (1.04), 7.488 (1.47), 7.497 (0.79)。
實例 202
Figure 02_image1175
3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.146 (0.48), 0.402 (0.68), 0.422 (0.42), 0.704 (0.52), 0.742 (0.50), 0.963 (0.46), 0.994 (0.81), 1.028 (1.00), 1.068 (1.61), 1.102 (1.53), 1.144 (1.33), 1.312 (1.07), 1.347 (1.22), 1.394 (0.85), 1.935 (1.03), 2.093 (0.96), 2.123 (1.07), 2.327 (1.48), 2.398 (2.44), 2.615 (2.27), 2.646 (1.79), 2.670 (2.46), 2.728 (2.92), 2.783 (1.57), 2.798 (1.50), 2.828 (2.05), 2.859 (1.79), 2.892 (0.85), 2.959 (2.61), 3.004 (1.02), 3.034 (1.26), 3.060 (2.46), 3.084 (4.71), 3.121 (1.31), 3.180 (2.42), 3.485 (9.13), 3.530 (11.42), 3.749 (16.00), 3.848 (10.12), 3.911 (8.94), 3.938 (12.73), 4.029 (0.46), 4.089 (0.85), 4.119 (0.83), 4.220 (0.55), 4.251 (0.52), 6.652 (0.44), 6.673 (0.96), 6.706 (2.00), 6.725 (2.05), 6.763 (1.46), 6.791 (1.64), 6.810 (0.89), 6.845 (1.50), 6.855 (2.00), 6.866 (2.12), 6.876 (2.77), 6.896 (1.64), 6.913 (1.46), 6.936 (2.27), 6.949 (2.83), 6.970 (2.90), 7.010 (1.72), 7.056 (1.18), 7.087 (1.33), 7.105 (1.77), 7.139 (0.92), 7.160 (1.27), 7.191 (1.02), 7.213 (1.90), 7.225 (1.88), 7.245 (1.33)。
實例 203
Figure 02_image1177
3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體1) 藉由製備型對掌性HPLC將實例203分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (實例204)及非對映異構體2 (實例205)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 220 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 220 nm。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例205): Rt = 3.22 min, e.e. ＞99%。
實例 204
Figure 02_image1179
3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體2) 分析型對掌性HPLC (方法參見實例205): Rt = 5.47 min, e.e. ＞99%。
實例 205
Figure 02_image1181
3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.835 (1.34), 0.986 (0.93), 1.002 (1.01), 1.051 (2.28), 1.078 (2.77), 1.139 (1.93), 1.203 (1.18), 1.229 (2.09), 1.272 (1.64), 1.831 (0.54), 1.995 (0.84), 2.003 (1.01), 2.020 (1.16), 2.074 (5.41), 2.083 (1.83), 2.116 (0.88), 2.297 (1.00), 2.323 (1.21), 2.327 (1.31), 2.540 (10.40), 2.665 (2.80), 2.669 (2.88), 2.880 (1.51), 2.913 (2.70), 2.947 (2.65), 3.055 (1.45), 3.081 (1.66), 3.115 (1.27), 3.177 (8.10), 3.262 (1.67), 3.325 (1.98), 3.501 (0.61), 3.621 (16.00), 4.162 (1.73), 4.193 (1.66), 6.857 (1.68), 6.875 (2.78), 6.894 (2.11), 6.942 (2.84), 6.962 (3.01), 7.115 (1.73), 7.134 (1.64), 7.150 (1.70), 7.170 (2.32), 7.188 (1.59), 7.224 (1.13), 7.389 (0.69), 7.474 (1.14), 7.491 (2.03), 7.507 (3.55), 7.521 (2.44), 7.537 (1.32), 7.577 (1.28), 7.917 (1.60), 7.964 (2.66), 7.983 (5.34), 8.004 (3.90), 8.014 (3.15), 8.035 (2.41)。
實例 206
Figure 02_image1183
2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.203 (0.08), 0.226 (0.14), 0.237 (0.15), 0.258 (0.08), 0.859 (0.09), 0.924 (0.08), 0.935 (0.10), 0.958 (0.18), 0.967 (0.50), 0.991 (0.12), 1.003 (0.10), 1.039 (0.07), 1.078 (0.09), 1.107 (16.00), 1.144 (0.41), 1.167 (0.19), 1.178 (0.18), 1.202 (0.11), 1.208 (0.11), 1.224 (0.11), 1.233 (0.12), 1.309 (0.19), 1.358 (0.20), 1.388 (0.18), 1.915 (0.08), 1.958 (0.12), 1.993 (0.08), 2.084 (0.20), 2.092 (0.18), 2.125 (0.17), 2.322 (0.12), 2.327 (0.16), 2.332 (0.13), 2.355 (0.16), 2.379 (0.18), 2.436 (0.07), 2.518 (0.53), 2.522 (0.33), 2.575 (0.09), 2.607 (0.18), 2.635 (0.12), 2.664 (0.12), 2.669 (0.15), 2.673 (0.12), 2.713 (0.30), 2.789 (0.18), 2.822 (0.28), 2.852 (0.17), 2.864 (0.24), 2.870 (0.23), 2.898 (0.13), 3.000 (0.11), 3.029 (0.26), 3.036 (0.25), 3.058 (0.28), 3.090 (0.23), 3.117 (0.81), 3.143 (0.11), 3.182 (0.09), 3.218 (0.09), 3.437 (0.24), 3.469 (0.15), 3.564 (1.89), 3.748 (5.28), 4.095 (0.16), 4.129 (0.22), 4.164 (0.09), 4.191 (0.34), 6.670 (0.24), 6.686 (0.32), 6.771 (0.23), 6.789 (0.38), 6.807 (0.18), 6.858 (0.09), 6.876 (0.20), 6.895 (0.20), 6.935 (0.30), 6.955 (0.55), 6.968 (0.39), 6.973 (0.52), 6.989 (0.45), 7.012 (0.18), 7.109 (0.14), 7.128 (0.11), 7.142 (0.11), 7.162 (0.15), 7.181 (0.08), 7.219 (0.20), 7.223 (0.21), 7.242 (0.33), 7.259 (0.22), 7.263 (0.22), 7.287 (0.10), 7.464 (0.37), 7.476 (0.50), 7.481 (0.39), 7.499 (0.35), 7.521 (0.16)。
實例 207
Figure 02_image1185
2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt = 1.58 min；MS (ESIpos): m/z = 545[M+H]+
實例 208
Figure 02_image1187
2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1) 藉由製備型對掌性HPLC將實例207分離成其非對映異構體以得到非對映異構體1 (實例208)及非對映異構體2 (實例209)。製備型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Sepiatec: Prep SFC100；管柱：Chiralpak IC 5µ，250×30mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 vol%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：100 ml/min；溫度：40℃；BPR：150巴；UV: 254 nm。分析型對掌性 HPLC 方法 ：儀器：Agilent: 1260, Aurora SFC-Module；管柱：Chiralpak IC 5µ，100×4.6mm；溶析液A：CO2；溶析液B：甲醇 + 0.2 Vol-%氨水溶液(32%)；等度：30%B；流速：4 ml/min；溫度：37.5℃；BPR：100巴；UV: 254 nm。 分析型對掌性HPLC (方法參見實例210): Rt = 1.98 min, e.e. ＞99%。
實例 209
Figure 02_image1189
2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體2) 分析型對掌性HPLC (方法參見實例210): Rt = 4.05 min, e.e.：98.6%。
實例 210
Figure 02_image1191
2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.62), 0.011 (0.64), 0.155 (0.45), 0.519 (0.65), 0.552 (0.58), 0.885 (0.53), 0.897 (0.56), 0.919 (0.58), 0.932 (0.58), 0.968 (0.60), 1.025 (1.04), 1.040 (1.04), 1.055 (0.87), 1.074 (0.73), 1.208 (1.20), 1.243 (1.04), 1.881 (0.82), 1.918 (0.62), 2.011 (0.65), 2.039 (1.13), 2.073 (0.76), 2.241 (0.91), 2.245 (1.27), 2.249 (1.04), 2.254 (0.76), 2.268 (0.78), 2.284 (1.45), 2.306 (1.44), 2.436 (4.95), 2.441 (3.44), 2.457 (1.13), 2.486 (0.42), 2.519 (0.73), 2.552 (0.49), 2.582 (0.96), 2.587 (1.35), 2.591 (1.16), 2.626 (1.64), 2.655 (2.31), 2.690 (1.51), 2.721 (1.65), 2.751 (1.22), 2.786 (0.42), 2.866 (0.40), 2.897 (3.89), 2.920 (1.27), 2.954 (0.95), 2.975 (1.24), 2.993 (0.76), 3.014 (1.95), 3.036 (0.76), 3.115 (1.49), 3.319 (0.64), 3.357 (0.58), 3.391 (0.67), 3.454 (7.13), 3.465 (6.42), 3.486 (16.00), 3.660 (4.49), 3.671 (4.16), 3.680 (13.29), 4.044 (0.49), 4.075 (0.55), 4.193 (0.56), 4.226 (0.55), 6.519 (0.85), 6.534 (0.95), 6.785 (0.45), 6.792 (0.49), 6.853 (1.00), 6.873 (3.65), 6.891 (3.73), 6.896 (3.65), 6.909 (2.69), 6.916 (3.67), 6.928 (1.11), 6.937 (2.20), 6.946 (1.98), 6.966 (2.05), 7.021 (0.55), 7.071 (2.42), 7.092 (1.96), 7.165 (0.87), 7.177 (1.42), 7.187 (1.11), 7.198 (1.87), 7.209 (0.95), 7.226 (1.20), 7.243 (0.69), 7.248 (0.82), 7.256 (2.84), 7.278 (2.49), 7.550 (1.56), 7.558 (1.31), 7.572 (1.35), 7.581 (1.18)。
實例 211
Figure 02_image1193
(2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.023 (0.44), 0.000 (0.72), 0.011 (0.72), 0.032 (0.42), 0.281 (0.57), 0.712 (0.76), 0.746 (0.74), 0.866 (0.68), 0.888 (1.20), 0.898 (1.24), 0.922 (0.82), 0.967 (0.99), 0.999 (1.39), 1.017 (1.07), 1.028 (1.08), 1.052 (1.20), 1.080 (1.46), 1.146 (0.72), 1.181 (0.57), 1.247 (1.16), 1.280 (0.93), 1.341 (0.70), 1.371 (0.65), 1.777 (0.78), 1.808 (1.20), 1.860 (10.18), 1.904 (0.61), 1.950 (9.44), 2.017 (1.33), 2.050 (1.27), 2.228 (12.88), 2.240 (1.79), 2.245 (1.31), 2.257 (0.93), 2.289 (1.77), 2.309 (1.27), 2.431 (4.30), 2.436 (2.80), 2.453 (6.73), 2.503 (0.53), 2.535 (1.03), 2.578 (1.33), 2.583 (1.71), 2.587 (1.60), 2.592 (1.48), 2.625 (2.36), 2.694 (1.01), 2.723 (1.79), 2.754 (1.81), 2.783 (1.43), 2.816 (1.54), 2.849 (4.55), 2.872 (1.31), 2.905 (0.76), 2.937 (0.51), 2.962 (1.14), 2.971 (1.14), 2.990 (1.81), 3.018 (4.91), 3.056 (1.33), 3.105 (3.86), 3.245 (6.60), 3.300 (1.45), 3.336 (1.46), 3.655 (16.00), 3.663 (11.03), 3.667 (10.71), 4.024 (0.76), 4.102 (0.68), 4.137 (0.65), 6.626 (0.93), 6.641 (1.41), 6.679 (1.90), 6.699 (1.12), 6.717 (3.31), 6.735 (0.88), 6.758 (1.26), 6.777 (2.66), 6.795 (1.79), 6.806 (2.32), 6.825 (2.09), 6.839 (2.23), 6.849 (1.37), 6.859 (2.61), 6.869 (1.33), 6.930 (1.35), 6.946 (1.07), 7.011 (1.81), 7.054 (1.45), 7.075 (1.98), 7.089 (2.26), 7.107 (1.79), 7.123 (0.82), 7.153 (1.43), 7.169 (1.29), 7.202 (2.28), 7.214 (2.38), 7.322 (2.72), 7.373 (2.40), 7.420 (2.85)。
實例 212
Figure 02_image1195
2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.941 (0.42), 0.955 (0.67), 1.088 (0.66), 1.119 (0.90), 1.156 (0.67), 1.185 (0.48), 1.325 (0.50), 1.353 (0.42), 1.940 (0.42), 1.976 (0.48), 2.088 (0.74), 2.121 (0.71), 2.322 (0.77), 2.326 (1.04), 2.332 (0.77), 2.374 (0.42), 2.387 (0.69), 2.408 (0.87), 2.518 (4.13), 2.522 (2.84), 2.539 (3.98), 2.628 (0.51), 2.664 (1.11), 2.668 (1.29), 2.673 (1.00), 2.689 (0.76), 2.718 (1.29), 2.770 (0.48), 2.803 (0.67), 2.824 (0.76), 2.854 (0.59), 2.903 (0.71), 2.938 (2.70), 2.960 (0.72), 2.995 (0.43), 3.056 (0.51), 3.124 (2.35), 3.172 (0.59), 3.216 (2.06), 3.463 (0.58), 3.567 (16.00), 3.733 (8.14), 3.750 (5.72), 3.754 (5.48), 6.706 (0.47), 6.727 (0.82), 6.759 (0.45), 6.784 (0.55), 6.804 (0.90), 6.824 (0.88), 6.846 (1.41), 6.864 (1.04), 6.875 (0.66), 6.892 (1.22), 6.911 (1.72), 6.929 (1.48), 6.949 (0.71), 6.956 (0.74), 6.981 (0.74), 6.997 (0.56), 7.105 (1.01), 7.135 (0.96), 7.169 (1.14), 7.188 (1.03), 7.205 (0.40), 7.270 (1.20), 7.289 (1.90), 7.306 (0.74), 7.644 (0.74), 7.648 (0.53), 7.663 (0.71), 7.695 (0.64), 7.715 (1.30), 7.720 (1.11), 7.736 (0.72), 7.741 (0.69)。   
實例 213
Figure 02_image1197
2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.093 (0.50), 0.652 (0.58), 0.685 (0.50), 1.012 (0.78), 1.023 (0.74), 1.047 (0.78), 1.097 (0.74), 1.123 (1.32), 1.275 (0.70), 1.308 (0.52), 1.356 (0.64), 1.388 (0.50), 1.741 (0.80), 1.748 (0.84), 1.757 (2.37), 1.766 (0.82), 1.774 (0.82), 1.935 (0.70), 1.964 (0.64), 2.106 (1.06), 2.137 (1.00), 2.331 (1.04), 2.358 (1.20), 2.380 (1.30), 2.518 (4.48), 2.522 (2.85), 2.539 (8.55), 2.614 (0.66), 2.643 (0.54), 2.673 (1.24), 2.703 (1.41), 2.728 (2.19), 2.755 (1.08), 2.791 (0.96), 2.825 (1.28), 2.857 (0.76), 2.971 (2.97), 2.993 (0.80), 3.032 (0.70), 3.049 (1.35), 3.058 (1.35), 3.093 (2.03), 3.124 (0.52), 3.179 (1.33), 3.204 (0.74), 3.260 (1.08), 3.541 (10.38), 3.582 (12.79), 3.592 (1.08), 3.599 (2.11), 3.615 (0.86), 3.752 (16.00), 4.089 (0.52), 4.212 (0.52), 4.244 (0.48), 6.195 (0.84), 6.216 (1.02), 6.223 (0.98), 6.244 (0.88), 6.621 (0.76), 6.649 (1.65), 6.671 (1.61), 6.872 (0.56), 6.910 (0.50), 6.927 (1.45), 6.946 (1.26), 6.966 (1.55), 6.987 (2.81), 6.998 (0.94), 7.058 (1.14), 7.077 (1.39), 7.108 (0.50), 7.159 (0.54), 7.243 (0.64), 7.267 (1.43), 7.289 (1.59), 7.311 (0.84), 7.659 (0.86), 7.665 (1.10), 7.675 (0.92), 7.681 (1.08), 7.704 (1.63), 7.710 (2.07), 7.721 (1.89), 7.726 (1.85), 7.736 (1.12), 7.742 (0.82), 7.766 (0.58), 7.776 (0.72), 7.783 (0.54), 7.787 (0.62), 7.798 (0.62)。
實例 214
Figure 02_image1199
2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.034 (0.65), 0.044 (0.66), 0.811 (0.66), 0.848 (1.02), 0.860 (0.75), 0.883 (1.19), 0.893 (1.19), 0.916 (0.74), 1.022 (1.27), 1.045 (1.57), 1.084 (1.25), 1.113 (0.92), 1.146 (0.65), 1.265 (1.05), 1.301 (0.84), 1.757 (0.65), 1.859 (0.73), 1.897 (0.90), 1.995 (1.10), 2.007 (1.35), 2.041 (1.29), 2.243 (0.64), 2.248 (0.82), 2.303 (0.84), 2.338 (1.37), 2.439 (4.02), 2.443 (3.16), 2.460 (1.40), 2.555 (0.91), 2.585 (1.35), 2.589 (1.44), 2.594 (1.18), 2.599 (0.98), 2.611 (1.36), 2.645 (2.29), 2.723 (0.67), 2.733 (0.88), 2.762 (1.52), 2.790 (1.21), 2.821 (1.23), 2.863 (2.80), 2.878 (1.65), 2.916 (0.74), 2.979 (0.81), 2.986 (0.90), 3.006 (1.11), 3.044 (5.18), 3.070 (2.06), 3.104 (1.18), 3.137 (4.47), 3.167 (0.83), 3.274 (1.47), 3.312 (1.41), 3.353 (0.71), 3.653 (14.46), 3.674 (16.00), 4.069 (0.65), 6.694 (1.33), 6.707 (1.25), 6.724 (1.33), 6.745 (1.14), 6.766 (2.09), 6.785 (2.06), 6.797 (2.65), 6.817 (2.23), 6.826 (1.67), 6.848 (2.42), 6.857 (1.32), 6.870 (1.35), 6.877 (1.44), 6.938 (1.15), 6.956 (0.94), 7.040 (2.57), 7.063 (3.19), 7.081 (2.18), 7.099 (2.35), 7.119 (1.83), 7.138 (0.69), 7.225 (2.14), 7.246 (3.51), 7.315 (1.66), 7.328 (1.52), 7.717 (2.07), 7.722 (3.73), 7.726 (2.03), 7.770 (1.71), 7.774 (3.04), 7.779 (1.69), 7.812 (1.64), 7.817 (4.19), 7.821 (4.25), 7.826 (1.61)。
實例215  (2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽
Figure 02_image1201
將中間體289 (15 mg, 22 µmol)溶於甲酸(1 ml)中並在室溫下攪拌30min。在減壓下濃縮反應液。使用水稀釋殘餘物並冷凍乾燥過夜以得到標題化合物(15 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.980 (0.94), 1.009 (0.94), 1.064 (1.52), 1.095 (0.87), 1.129 (1.01), 1.159 (1.67), 1.192 (1.16), 1.233 (0.87), 1.313 (0.58), 1.350 (1.23), 1.929 (1.01), 1.961 (0.94), 2.128 (1.30), 2.165 (1.01), 2.318 (1.45), 2.323 (3.19), 2.327 (4.56), 2.332 (3.26), 2.336 (1.52), 2.518 (15.71), 2.523 (10.64), 2.540 (0.87), 2.567 (1.01), 2.599 (1.45), 2.653 (11.00), 2.665 (4.92), 2.669 (5.79), 2.673 (4.34), 2.679 (2.46), 2.724 (1.59), 2.762 (1.09), 2.791 (1.30), 2.805 (1.59), 2.862 (2.82), 3.023 (0.65), 3.052 (0.58), 3.122 (1.01), 3.153 (1.81), 3.183 (1.67), 3.228 (3.11), 3.257 (3.04), 3.620 (1.01), 3.736 (12.38), 3.761 (3.40), 3.773 (3.69), 3.805 (1.38), 3.831 (1.38), 4.104 (1.95), 4.131 (1.74), 4.168 (0.65), 4.251 (0.72), 4.290 (1.01), 4.322 (0.87), 6.869 (1.01), 6.898 (2.03), 6.917 (3.76), 6.935 (2.53), 6.944 (2.10), 6.964 (2.32), 6.997 (1.23), 7.049 (1.81), 7.065 (1.45), 7.175 (2.03), 7.195 (1.95), 7.214 (1.01), 7.284 (0.58), 7.386 (1.16), 7.409 (2.10), 7.431 (1.45), 7.456 (1.38), 7.507 (0.58), 8.387 (16.00)。
實例216  (2S)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽
Figure 02_image1203
將中間體290 (27.1 mg, 30.1 µmol)溶於甲酸(1 ml)中並在室溫下攪拌30min。在減壓下濃縮反應液。使用水稀釋殘餘物並冷凍乾燥過夜以得到標題化合物(18 mg)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.032 (0.56), 1.070 (0.77), 1.107 (1.12), 1.133 (0.82), 1.239 (0.77), 1.274 (1.12), 1.305 (0.61), 1.350 (0.97), 1.677 (0.56), 1.710 (0.51), 1.892 (1.07), 1.931 (0.41), 2.111 (0.66), 2.145 (1.02), 2.318 (1.02), 2.322 (2.25), 2.326 (3.12), 2.331 (2.15), 2.336 (1.02), 2.423 (0.92), 2.518 (11.19), 2.522 (7.72), 2.539 (5.98), 2.606 (1.07), 2.638 (1.43), 2.659 (1.79), 2.664 (3.02), 2.668 (3.99), 2.673 (3.17), 2.678 (1.89), 2.709 (0.82), 2.742 (0.82), 2.789 (1.23), 2.844 (2.45), 2.874 (8.08), 3.050 (0.77), 3.081 (1.18), 3.114 (1.23), 3.140 (2.10), 3.325 (8.43), 3.354 (5.37), 3.361 (5.37), 3.592 (4.40), 3.621 (1.23), 3.712 (0.72), 3.769 (7.36), 3.899 (0.87), 3.925 (1.02), 4.155 (1.74), 4.182 (1.84), 4.232 (1.12), 6.856 (0.61), 6.875 (1.23), 6.893 (0.82), 6.967 (1.64), 6.989 (2.30), 6.997 (2.25), 7.017 (1.58), 7.056 (0.82), 7.182 (1.33), 7.201 (1.74), 7.302 (0.46), 7.320 (0.66), 7.411 (0.82), 7.433 (1.33), 7.454 (0.72), 7.491 (1.38), 8.373 (16.00)。
實例217  (2R)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1205
在氬下，向實例215 (30.0 mg, 47.4 µmol)於甲醇(12 ml)中之溶液中添加碳載鈀(10%, 5 mg)。使用氫沖洗反應器皿並在室溫下攪拌16h。過濾反應液並在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC (方法6)純化殘餘物並得到標題化合物(18 mg, 71%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.528 (0.57), 0.883 (0.40), 1.001 (3.31), 1.125 (1.54), 1.158 (1.54), 1.231 (1.29), 1.290 (0.89), 1.320 (0.73), 1.352 (0.57), 1.897 (1.29), 1.932 (1.21), 2.016 (2.26), 2.048 (1.54), 2.163 (0.48), 2.322 (3.72), 2.326 (5.01), 2.331 (3.72), 2.397 (3.07), 2.425 (4.20), 2.518 (16.00), 2.522 (10.51), 2.539 (0.89), 2.575 (1.54), 2.606 (2.18), 2.664 (14.95), 2.668 (10.91), 2.673 (6.71), 2.704 (4.77), 2.725 (4.53), 2.796 (1.13), 2.824 (1.21), 2.876 (0.97), 2.969 (0.81), 2.999 (1.54), 3.031 (1.13), 3.081 (2.42), 3.717 (12.69), 3.742 (2.51), 3.766 (6.71), 3.790 (1.78), 4.091 (2.34), 4.117 (2.18), 4.167 (1.13), 4.229 (1.21), 4.257 (0.81), 4.283 (1.13), 4.316 (1.05), 6.817 (1.05), 6.894 (3.23), 6.912 (3.88), 6.933 (2.67), 7.004 (3.64), 7.037 (2.99), 7.055 (2.02), 7.165 (4.44), 7.204 (3.31), 7.226 (3.88), 7.248 (1.86), 7.272 (1.05)。
實例218  (2S)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1207
使用針對實例221所闡述之類似方法：利用實例216 (32.0 mg, 50.5 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(15 mg, 55%)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.299 (0.67), 0.553 (1.01), 0.587 (0.81), 1.035 (1.41), 1.111 (2.08), 1.255 (1.08), 1.288 (0.87), 1.353 (0.40), 1.622 (0.81), 1.654 (0.81), 1.921 (0.94), 1.954 (0.94), 1.988 (1.01), 2.022 (1.08), 2.052 (1.21), 2.084 (1.08), 2.162 (0.40), 2.323 (3.36), 2.327 (4.57), 2.331 (3.43), 2.357 (1.14), 2.388 (1.75), 2.407 (2.22), 2.442 (1.61), 2.518 (16.00), 2.523 (10.42), 2.580 (1.61), 2.610 (1.82), 2.638 (1.41), 2.665 (4.77), 2.669 (6.05), 2.673 (4.91), 2.717 (2.96), 2.810 (2.89), 2.841 (2.08), 2.873 (8.07), 2.926 (1.34), 2.959 (1.14), 2.988 (3.56), 3.093 (1.34), 3.124 (0.87), 3.582 (8.87), 3.726 (1.01), 3.757 (8.20), 3.873 (0.94), 3.898 (1.14), 4.144 (2.55), 4.172 (3.50), 4.215 (2.08), 4.241 (1.55), 4.284 (0.87), 6.780 (1.21), 6.829 (1.01), 6.845 (1.61), 6.864 (1.21), 6.934 (2.96), 6.952 (3.36), 6.967 (2.76), 6.989 (3.76), 7.011 (2.82), 7.041 (1.95), 7.058 (1.28), 7.141 (0.94), 7.161 (1.61), 7.202 (2.62), 7.230 (2.42), 7.252 (2.69), 7.298 (0.94), 7.317 (1.41), 7.334 (0.74)。
實例 219 至實例 221 ( 表 13) 及實例 222 至實例 224 ( 表 14) 之合成 在酸性條件下去除BOC保護基團，如下文之反應圖及一般方法中所展示：
Figure 02_image1209
一般方法 ： 向經Boc保護之中間體301 - 306於二噁烷中之溶液中添加於二噁烷中之4M HCl (10當量)並在室溫下攪拌。在反應完成之後，在減壓下濃縮反應液以得到HCl鹽。對於純化而言 ：在減壓下濃縮以直接得到HCl鹽或藉由製備型HPLC (方法6)純化以得到標題化合物。表 13 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 219
Figure 02_image1211
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.045 (0.51), -0.033 (0.51), 0.709 (0.56), 0.741 (0.51), 1.003 (0.60), 1.041 (0.67), 1.073 (0.47), 1.114 (0.59), 1.134 (0.51), 1.178 (0.70), 1.208 (0.78), 1.371 (0.95), 1.406 (0.93), 1.959 (0.66), 1.991 (0.73), 2.149 (0.99), 2.161 (0.77), 2.193 (0.73), 2.402 (1.24), 2.407 (1.24), 2.435 (1.00), 2.593 (2.48), 2.597 (1.62), 2.641 (0.41), 2.671 (0.70), 2.699 (0.51), 2.740 (0.85), 2.744 (1.18), 2.749 (1.16), 2.781 (1.47), 2.821 (0.97), 2.852 (1.43), 2.882 (1.03), 2.901 (0.90), 2.932 (1.27), 2.974 (0.70), 2.985 (0.71), 3.016 (0.92), 3.036 (0.89), 3.065 (0.60), 3.115 (0.61), 3.132 (0.71), 3.144 (0.96), 3.162 (0.98), 3.195 (0.60), 3.286 (1.81), 3.355 (2.04), 3.496 (0.83), 3.519 (0.85), 3.617 (1.07), 3.628 (16.00), 3.636 (9.87), 3.824 (1.01), 3.835 (11.55), 3.845 (3.95), 4.187 (0.53), 4.220 (0.51), 4.302 (0.50), 4.336 (0.48), 6.719 (0.80), 6.738 (0.80), 6.745 (0.75), 6.751 (0.72), 6.766 (1.31), 6.772 (1.37), 6.787 (1.19), 6.793 (1.22), 6.807 (0.48), 6.814 (0.49), 6.897 (0.97), 6.902 (1.07), 6.926 (1.26), 6.930 (1.19), 6.945 (1.89), 6.962 (2.40), 6.973 (1.18), 6.980 (1.08), 7.049 (1.37), 7.068 (1.74), 7.088 (0.70), 7.182 (0.86), 7.203 (1.52), 7.222 (0.88), 7.314 (0.52), 7.333 (0.62), 7.371 (1.38), 7.388 (1.55), 7.432 (0.71), 7.535 (0.41), 7.555 (0.92), 7.559 (0.85), 7.574 (0.63), 7.578 (0.59), 7.593 (0.88), 7.598 (1.42), 7.603 (1.45), 7.609 (1.50), 7.615 (1.56), 7.620 (0.90), 7.629 (1.20), 7.631 (1.18), 7.634 (0.91), 7.651 (0.79), 7.655 (0.79)。
實例 220
Figure 02_image1213
1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (0.48), 0.948 (0.92), 0.960 (1.10), 0.981 (0.80), 0.996 (1.15), 1.009 (0.93), 1.030 (0.96), 1.040 (0.93), 1.061 (0.92), 1.072 (0.91), 1.095 (0.89), 1.105 (0.90), 1.128 (0.91), 1.139 (1.12), 1.174 (1.43), 1.212 (2.05), 1.244 (1.17), 1.280 (1.01), 1.312 (0.77), 1.836 (1.74), 1.869 (1.66), 2.118 (2.10), 2.151 (1.99), 2.451 (0.82), 2.478 (1.48), 2.518 (0.93), 2.523 (0.65), 2.632 (0.71), 2.665 (1.35), 2.692 (1.47), 2.727 (1.99), 2.766 (2.14), 2.973 (1.17), 3.002 (2.26), 3.032 (2.04), 3.069 (2.36), 3.090 (2.63), 3.119 (1.60), 3.133 (2.33), 3.162 (2.27), 3.195 (1.09), 3.479 (1.93), 3.520 (3.25), 3.546 (1.83), 3.586 (2.99), 3.629 (3.67), 3.646 (3.31), 3.669 (1.93), 3.686 (2.06), 3.743 (1.47), 3.755 (16.00), 3.996 (0.79), 4.029 (0.76), 4.103 (0.91), 4.136 (0.86), 6.663 (0.80), 6.670 (1.23), 6.680 (1.10), 6.685 (1.76), 6.691 (2.48), 6.700 (1.76), 6.705 (1.17), 6.713 (1.34), 6.721 (0.83), 6.820 (1.52), 6.829 (2.37), 6.836 (1.83), 6.850 (1.62), 6.858 (2.40), 6.865 (1.74), 7.064 (1.53), 7.081 (2.29), 7.097 (1.13), 7.103 (1.20), 7.159 (5.55), 7.169 (5.22), 7.191 (3.15), 7.195 (2.84), 7.202 (1.91), 7.204 (1.83), 7.222 (3.43), 7.242 (3.67), 7.266 (1.88), 7.317 (1.51), 7.324 (1.83), 7.329 (3.13), 7.340 (2.51), 7.346 (2.30), 7.361 (1.28), 7.366 (0.74)。
實例 221
Figure 02_image1215
1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體1) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.219 (0.75), 0.642 (1.25), 1.029 (2.12), 1.249 (4.69), 1.446 (3.87), 1.794 (0.88), 1.967 (2.69), 1.998 (2.75), 2.323 (3.12), 2.327 (4.31), 2.332 (3.12), 2.377 (4.31), 2.399 (4.56), 2.518 (16.00), 2.523 (10.81), 2.587 (2.56), 2.619 (4.44), 2.665 (5.50), 2.669 (7.31), 2.674 (7.00), 2.679 (6.37), 2.746 (2.63), 2.905 (3.37), 3.599 (3.37), 3.736 (2.06), 4.240 (0.81), 6.689 (2.44), 6.710 (4.94), 6.730 (2.69), 6.848 (3.69), 6.876 (4.00), 7.174 (1.81), 7.376 (13.12), 7.604 (6.69), 7.623 (5.88)。
表 14 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 222
Figure 02_image1217
2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.044 (0.53), -0.032 (0.54), 0.710 (0.63), 0.742 (0.59), 1.005 (0.64), 1.042 (0.73), 1.077 (0.53), 1.116 (0.70), 1.137 (0.59), 1.151 (0.55), 1.180 (0.78), 1.209 (0.87), 1.372 (1.05), 1.406 (1.06), 1.960 (0.70), 1.993 (0.80), 2.150 (1.25), 2.162 (0.87), 2.196 (0.82), 2.440 (0.91), 2.598 (1.04), 2.642 (0.46), 2.672 (0.73), 2.702 (0.58), 2.745 (0.96), 2.749 (1.05), 2.783 (1.64), 2.821 (1.14), 2.854 (1.54), 2.885 (1.17), 2.905 (1.12), 2.934 (1.60), 2.974 (0.80), 2.989 (0.71), 3.018 (0.96), 3.038 (1.02), 3.060 (0.73), 3.127 (0.90), 3.146 (1.21), 3.162 (1.20), 3.194 (0.91), 3.287 (2.16), 3.357 (1.92), 3.499 (0.91), 3.521 (0.94), 3.617 (2.06), 3.629 (16.00), 3.636 (10.97), 3.824 (2.03), 3.835 (11.28), 3.845 (4.02), 4.190 (0.61), 4.222 (0.59), 4.304 (0.59), 4.337 (0.56), 6.719 (0.89), 6.738 (0.87), 6.747 (0.84), 6.752 (0.83), 6.767 (1.50), 6.773 (1.53), 6.787 (1.35), 6.794 (1.31), 6.808 (0.51), 6.814 (0.50), 6.898 (1.10), 6.903 (1.21), 6.927 (1.41), 6.932 (1.32), 6.945 (2.12), 6.952 (1.60), 6.962 (2.63), 6.975 (1.26), 6.981 (1.19), 7.049 (1.53), 7.069 (1.91), 7.089 (0.73), 7.182 (0.89), 7.202 (1.57), 7.222 (0.93), 7.316 (0.64), 7.335 (0.75), 7.373 (1.51), 7.390 (1.66), 7.429 (0.80), 7.433 (0.81), 7.438 (0.81), 7.534 (0.46), 7.538 (0.42), 7.555 (0.96), 7.558 (0.96), 7.574 (0.65), 7.578 (0.62), 7.593 (0.86), 7.598 (1.51), 7.603 (1.64), 7.609 (1.59), 7.615 (1.51), 7.620 (1.04), 7.629 (1.24), 7.634 (0.99), 7.651 (0.81), 7.655 (0.80)。
實例 223
Figure 02_image1219
1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體2) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.926 (0.41), 0.948 (0.78), 0.959 (0.93), 0.980 (0.70), 0.995 (1.01), 1.008 (0.86), 1.029 (0.88), 1.040 (0.86), 1.060 (0.82), 1.071 (0.80), 1.093 (0.77), 1.104 (0.79), 1.128 (0.82), 1.138 (0.99), 1.173 (1.29), 1.211 (1.84), 1.244 (1.08), 1.279 (0.91), 1.313 (0.69), 1.836 (1.48), 1.869 (1.51), 2.118 (1.80), 2.151 (1.72), 2.453 (0.70), 2.518 (0.90), 2.522 (0.63), 2.632 (0.63), 2.664 (1.20), 2.692 (1.29), 2.726 (1.72), 2.769 (1.86), 2.974 (0.96), 3.003 (1.88), 3.032 (1.80), 3.068 (2.13), 3.090 (2.35), 3.133 (2.17), 3.162 (2.14), 3.194 (1.02), 3.478 (1.65), 3.519 (2.82), 3.546 (1.62), 3.586 (2.69), 3.629 (3.20), 3.645 (2.86), 3.668 (1.71), 3.685 (1.76), 3.709 (2.44), 3.719 (16.00), 3.743 (2.20), 3.755 (13.63), 3.996 (0.70), 4.029 (0.68), 4.102 (0.81), 4.135 (0.77), 6.663 (0.69), 6.670 (1.04), 6.679 (0.94), 6.684 (1.51), 6.691 (2.11), 6.700 (1.50), 6.705 (1.01), 6.712 (1.13), 6.721 (0.70), 6.820 (1.28), 6.829 (2.01), 6.836 (1.54), 6.849 (1.40), 6.858 (2.09), 6.865 (1.54), 7.063 (1.43), 7.081 (2.00), 7.095 (0.96), 7.102 (1.02), 7.131 (0.43), 7.135 (0.46), 7.158 (4.76), 7.169 (4.64), 7.190 (2.94), 7.195 (2.65), 7.201 (1.68), 7.204 (1.62), 7.221 (2.98), 7.241 (3.26), 7.266 (1.68), 7.317 (1.40), 7.323 (1.66), 7.328 (2.74), 7.340 (2.24), 7.346 (2.01), 7.361 (1.11), 7.366 (0.63)。
實例 224
Figure 02_image1221
1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體2) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.228 (0.84), 0.648 (1.55), 1.027 (2.69), 1.255 (5.79), 1.442 (4.84), 1.791 (1.01), 1.966 (3.28), 1.996 (3.28), 2.323 (2.93), 2.327 (4.12), 2.332 (3.04), 2.377 (4.96), 2.399 (5.19), 2.518 (16.00), 2.523 (11.16), 2.587 (3.46), 2.618 (5.79), 2.652 (4.42), 2.665 (6.33), 2.669 (8.00), 2.674 (8.06), 2.679 (7.58), 2.744 (3.46), 2.902 (4.30), 3.595 (4.30), 3.732 (2.63), 4.106 (0.72), 4.246 (1.01), 6.689 (2.87), 6.710 (5.67), 6.730 (3.22), 6.846 (4.48), 6.876 (4.90), 7.046 (1.49), 7.155 (2.21), 7.376 (15.64), 7.403 (2.21), 7.604 (8.18), 7.623 (7.04)。
實例 225 至實例 238 ( 表 15) 之合成 使用針對先前實例所闡述之類似方法，使用下列途徑經由下文所闡釋之兩步驟程序來合成實例225至實例238；i)第一步驟：使各別酸偶合至中間體5-(4-氟-2-甲氧基-苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(方法參見中間體10)；ii)將螺內醯胺還原成螺胺(方法參見實例63)。
Figure 02_image1223
表 15 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 225
Figure 02_image1225
2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.65), 0.012 (0.65), 0.165 (0.46), 0.609 (0.68), 0.643 (0.60), 0.954 (0.55), 0.965 (0.55), 1.022 (0.65), 1.047 (1.15), 1.081 (0.86), 1.116 (0.85), 1.133 (0.88), 1.166 (0.55), 1.181 (0.59), 1.247 (0.43), 1.282 (0.69), 1.302 (0.91), 1.330 (0.60), 1.962 (0.82), 1.992 (0.69), 2.089 (0.66), 2.122 (1.27), 2.153 (0.79), 2.336 (1.01), 2.341 (1.53), 2.346 (1.54), 2.350 (1.56), 2.380 (1.43), 2.532 (3.99), 2.537 (2.48), 2.554 (1.17), 2.564 (0.49), 2.593 (0.73), 2.625 (0.52), 2.678 (1.12), 2.683 (1.28), 2.688 (1.05), 2.692 (0.76), 2.708 (1.66), 2.739 (1.99), 2.766 (1.05), 2.794 (1.43), 2.825 (1.38), 2.856 (0.88), 2.889 (0.96), 2.920 (1.30), 2.955 (1.11), 2.965 (0.91), 2.975 (1.11), 2.985 (1.31), 3.004 (0.73), 3.047 (0.68), 3.077 (1.40), 3.110 (1.27), 3.139 (0.56), 3.207 (1.67), 3.281 (1.71), 3.422 (0.73), 3.458 (0.62), 3.485 (0.62), 3.517 (0.55), 3.560 (7.96), 3.567 (6.91), 3.594 (16.00), 3.772 (4.61), 3.783 (4.98), 3.788 (13.31), 4.152 (0.63), 4.186 (0.62), 4.289 (0.59), 4.321 (0.58), 6.640 (0.45), 6.661 (0.96), 6.679 (0.94), 6.693 (0.49), 6.707 (0.96), 6.713 (1.11), 6.728 (1.08), 6.734 (1.15), 6.755 (0.45), 6.762 (0.53), 6.768 (0.66), 6.783 (1.04), 6.789 (1.27), 6.804 (0.62), 6.810 (0.72), 6.833 (1.48), 6.839 (1.41), 6.862 (1.51), 6.868 (1.43), 6.878 (1.04), 6.885 (1.01), 6.908 (0.99), 6.913 (0.92), 7.007 (0.98), 7.028 (1.40), 7.040 (1.90), 7.059 (2.12), 7.097 (1.96), 7.118 (2.23), 7.154 (0.40), 7.173 (0.43), 7.206 (2.43), 7.227 (1.92), 7.270 (0.95), 7.277 (0.94), 7.292 (1.08), 7.298 (0.91), 7.361 (2.97), 7.382 (2.48), 7.650 (1.74), 7.656 (1.61), 7.672 (1.54), 7.679 (1.27)。
實例 226
Figure 02_image1227
(2R)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(單一立體異構體) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.196 (0.51), 0.206 (0.50), 0.937 (0.60), 0.949 (0.60), 1.094 (0.64), 1.106 (0.62), 1.135 (0.89), 1.167 (0.73), 1.301 (1.36), 1.334 (1.22), 2.069 (0.70), 2.104 (0.68), 2.322 (0.55), 2.327 (0.83), 2.331 (0.97), 2.364 (0.74), 2.371 (0.71), 2.518 (2.37), 2.522 (1.52), 2.539 (1.12), 2.601 (0.72), 2.628 (0.50), 2.664 (0.50), 2.669 (0.65), 2.673 (0.58), 2.696 (1.25), 2.749 (0.63), 2.779 (1.18), 2.810 (0.96), 2.838 (0.61), 2.869 (0.86), 2.899 (0.51), 2.957 (1.17), 2.965 (0.98), 2.986 (0.92), 3.041 (0.75), 3.070 (1.01), 3.104 (0.49), 3.211 (2.58), 3.410 (0.72), 3.449 (0.81), 3.560 (7.04), 3.760 (16.00), 4.104 (0.72), 4.133 (0.71), 6.663 (1.10), 6.681 (1.73), 6.687 (1.16), 6.694 (0.78), 6.701 (1.34), 6.708 (1.14), 6.721 (0.54), 6.827 (1.39), 6.851 (1.32), 6.856 (1.36), 6.970 (0.74), 6.989 (1.30), 7.021 (1.48), 7.041 (1.99), 7.060 (0.80), 7.273 (0.48), 7.293 (0.60), 7.393 (0.75), 7.414 (1.37), 7.433 (0.65), 7.483 (2.24), 7.658 (0.66), 7.660 (0.71), 7.663 (0.65), 7.665 (0.60), 7.678 (0.60), 7.680 (0.63), 7.683 (0.68), 7.688 (1.12), 7.690 (1.34), 7.692 (1.22), 7.695 (1.08), 7.707 (0.99), 7.710 (1.15), 7.714 (0.91)。
實例 227
Figure 02_image1229
2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.034 (0.46), -0.023 (0.47), 0.602 (0.49), 0.633 (0.44), 0.956 (0.42), 0.967 (0.43), 1.002 (0.43), 1.017 (0.49), 1.051 (0.83), 1.076 (0.62), 1.106 (0.62), 1.117 (0.62), 1.137 (0.66), 1.170 (0.44), 1.271 (0.44), 1.303 (0.91), 1.333 (0.43), 1.955 (0.57), 1.987 (0.48), 2.089 (0.46), 2.122 (0.86), 2.153 (0.52), 2.343 (0.99), 2.347 (1.11), 2.352 (0.97), 2.378 (1.00), 2.533 (2.00), 2.539 (1.28), 2.550 (0.61), 2.555 (1.14), 2.594 (0.58), 2.680 (0.73), 2.685 (0.81), 2.689 (0.66), 2.711 (1.21), 2.741 (1.45), 2.792 (1.06), 2.825 (1.02), 2.858 (0.71), 2.886 (0.65), 2.907 (0.78), 2.914 (0.81), 2.953 (0.84), 2.962 (0.72), 2.971 (0.73), 2.983 (1.00), 3.013 (0.44), 3.048 (0.52), 3.075 (0.92), 3.109 (0.96), 3.137 (0.45), 3.212 (1.38), 3.251 (0.49), 3.286 (1.44), 3.431 (0.61), 3.477 (0.52), 3.524 (0.40), 3.564 (6.24), 3.574 (16.00), 3.757 (0.45), 3.773 (3.49), 3.788 (10.23), 3.852 (0.46), 4.154 (0.48), 4.188 (0.48), 4.289 (0.44), 4.321 (0.42), 6.661 (1.44), 6.680 (1.36), 6.768 (0.43), 6.783 (0.62), 6.790 (0.86), 6.808 (1.11), 6.837 (1.15), 6.843 (0.90), 6.868 (0.46), 6.882 (0.73), 6.910 (0.69), 7.003 (0.67), 7.022 (0.88), 7.042 (0.68), 7.060 (1.05), 7.081 (2.11), 7.115 (1.95), 7.135 (1.09), 7.167 (1.15), 7.189 (2.20), 7.220 (2.86), 7.241 (1.20), 7.339 (0.69), 7.346 (0.63), 7.361 (0.85), 7.368 (0.68), 7.516 (1.35), 7.522 (1.17), 7.538 (1.09), 7.545 (0.86)。
實例 228
Figure 02_image1231
3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.208 (0.59), -0.196 (0.60), 0.022 (0.47), 0.032 (0.47), 0.498 (0.63), 0.528 (0.58), 0.868 (0.56), 0.880 (0.59), 0.910 (0.74), 0.942 (1.04), 0.974 (0.75), 1.034 (0.66), 1.053 (0.79), 1.064 (0.79), 1.087 (0.56), 1.162 (0.69), 1.195 (0.56), 1.215 (0.63), 1.250 (0.53), 1.847 (0.95), 1.880 (0.74), 1.994 (0.54), 2.026 (1.05), 2.058 (0.64), 2.251 (0.97), 2.256 (1.24), 2.260 (1.22), 2.292 (0.95), 2.446 (2.67), 2.452 (1.93), 2.468 (2.20), 2.507 (0.70), 2.536 (0.53), 2.593 (0.81), 2.598 (1.00), 2.602 (0.88), 2.644 (1.78), 2.695 (1.29), 2.731 (1.08), 2.767 (1.25), 2.773 (1.26), 2.804 (1.30), 2.852 (0.82), 2.866 (0.98), 2.875 (1.02), 2.883 (1.14), 2.894 (0.92), 2.951 (0.51), 2.969 (0.84), 2.997 (1.25), 3.016 (0.68), 3.030 (0.69), 3.125 (1.83), 3.199 (1.89), 3.253 (1.50), 3.365 (0.70), 3.410 (0.75), 3.453 (1.11), 3.468 (16.00), 3.479 (9.11), 3.482 (8.27), 3.687 (5.16), 3.697 (15.07), 4.059 (0.64), 4.094 (0.62), 4.187 (0.56), 4.220 (0.54), 6.503 (0.72), 6.509 (0.79), 6.524 (0.48), 6.530 (0.50), 6.583 (0.67), 6.602 (1.02), 6.623 (0.76), 6.630 (0.52), 6.672 (1.89), 6.697 (2.00), 6.707 (1.49), 6.729 (2.10), 6.751 (1.49), 6.783 (1.20), 6.789 (1.15), 6.813 (0.83), 6.818 (0.83), 6.862 (1.10), 6.884 (2.33), 6.906 (1.47), 6.913 (0.94), 6.930 (0.98), 6.953 (0.59), 7.061 (1.21), 7.073 (1.64), 7.094 (1.37), 7.111 (1.34), 7.125 (1.41), 7.132 (1.25), 7.146 (1.00), 7.178 (0.56), 7.184 (0.56), 7.201 (1.41), 7.207 (1.17), 7.223 (0.99), 7.229 (0.78), 7.274 (0.63), 7.288 (0.86), 7.295 (0.92), 7.304 (0.56)。
實例 229
Figure 02_image1233
3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.022 (0.61), 0.033 (0.62), 0.195 (0.41), 0.204 (0.41), 0.519 (0.68), 0.549 (0.61), 0.943 (0.56), 0.954 (0.75), 0.985 (1.01), 1.016 (1.12), 1.027 (1.06), 1.049 (0.96), 1.085 (0.73), 1.118 (0.53), 1.172 (0.62), 1.203 (0.58), 1.258 (0.58), 1.293 (0.63), 1.901 (0.79), 1.930 (0.62), 2.039 (0.54), 2.070 (1.04), 2.099 (0.79), 2.270 (7.15), 2.290 (1.20), 2.294 (1.57), 2.299 (1.81), 2.315 (11.61), 2.344 (9.58), 2.485 (3.49), 2.490 (2.44), 2.507 (2.14), 2.545 (0.77), 2.576 (0.52), 2.632 (0.94), 2.636 (1.15), 2.641 (0.89), 2.662 (1.57), 2.693 (2.23), 2.727 (1.21), 2.738 (1.09), 2.762 (0.93), 2.769 (0.99), 2.797 (0.78), 2.831 (0.87), 2.861 (1.02), 2.868 (1.11), 2.906 (1.09), 2.916 (0.85), 2.925 (0.94), 2.937 (1.32), 2.964 (0.82), 2.994 (1.19), 3.026 (1.45), 3.054 (0.70), 3.139 (1.65), 3.213 (1.88), 3.421 (0.74), 3.436 (0.99), 3.449 (16.00), 3.492 (9.40), 3.724 (4.68), 3.737 (5.32), 3.742 (12.18), 4.115 (0.59), 4.149 (0.59), 4.251 (0.59), 4.283 (0.55), 6.603 (1.77), 6.622 (1.75), 6.657 (0.51), 6.667 (0.43), 6.718 (0.46), 6.724 (0.59), 6.739 (0.98), 6.745 (1.19), 6.761 (0.66), 6.774 (2.29), 6.795 (3.60), 6.826 (1.50), 6.832 (1.75), 6.863 (0.98), 6.919 (3.06), 6.933 (3.84), 6.966 (3.61), 6.987 (2.44), 7.005 (0.85), 7.149 (0.51), 7.171 (1.60), 7.180 (1.88), 7.186 (2.13), 7.191 (2.16), 7.208 (0.63)。
實例 230
Figure 02_image1235
2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.147 (0.62), -0.136 (0.63), 0.139 (0.53), 0.149 (0.53), 0.692 (0.66), 0.722 (0.60), 0.922 (0.90), 0.931 (0.88), 0.954 (0.91), 0.963 (0.85), 0.999 (0.44), 1.016 (0.42), 1.047 (0.70), 1.066 (0.59), 1.080 (0.59), 1.115 (1.15), 1.130 (1.03), 1.144 (0.98), 1.166 (0.58), 1.179 (0.51), 1.303 (0.68), 1.340 (1.28), 1.376 (0.73), 1.909 (0.99), 1.939 (0.99), 2.074 (0.66), 2.081 (0.66), 2.101 (0.85), 2.133 (0.74), 2.323 (0.76), 2.327 (1.16), 2.331 (1.23), 2.336 (1.15), 2.367 (0.97), 2.518 (2.79), 2.522 (1.79), 2.539 (2.99), 2.561 (0.41), 2.592 (0.70), 2.622 (0.54), 2.664 (0.88), 2.669 (1.11), 2.673 (1.07), 2.714 (1.90), 2.756 (0.95), 2.770 (0.87), 2.801 (1.29), 2.832 (1.25), 2.872 (1.86), 2.905 (0.89), 2.919 (0.88), 2.948 (1.59), 2.976 (1.01), 3.069 (0.91), 3.098 (1.09), 3.115 (1.17), 3.149 (0.77), 3.210 (2.64), 3.283 (2.85), 3.313 (1.66), 3.353 (1.19), 3.469 (1.07), 3.503 (0.94), 3.546 (15.82), 3.568 (12.17), 3.758 (16.00), 3.770 (5.24), 4.117 (0.68), 4.146 (0.66), 4.229 (0.60), 4.262 (0.57), 6.524 (0.41), 6.546 (0.84), 6.566 (0.48), 6.682 (0.53), 6.699 (1.19), 6.716 (2.22), 6.728 (1.31), 6.737 (1.46), 6.747 (1.40), 6.831 (1.43), 6.849 (1.62), 6.861 (1.42), 6.867 (1.32), 6.972 (0.87), 6.989 (1.62), 7.012 (1.12), 7.086 (2.17), 7.103 (2.17), 7.147 (0.46), 7.166 (0.46), 7.294 (0.52), 7.387 (1.05), 7.404 (1.03), 7.429 (0.91), 7.442 (0.91), 7.480 (1.41), 7.487 (1.07), 7.502 (1.57), 7.509 (1.02), 7.524 (0.58), 7.531 (0.44)。
實例 231
Figure 02_image1237
2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) LC-MS (方法4): Rt =  1.34 min；MS (ESIpos): m/z = 529 [M+H]⁺
實例 232
Figure 02_image1239
2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.351 (0.42), 0.548 (0.67), 0.579 (0.55), 1.060 (1.07), 1.116 (1.02), 1.149 (0.97), 1.198 (0.92), 1.233 (0.73), 1.279 (0.78), 1.312 (0.58), 1.372 (0.42), 1.555 (0.77), 1.936 (0.87), 1.966 (0.87), 2.015 (1.45), 2.098 (0.97), 2.130 (0.97), 2.167 (0.82), 2.248 (4.70), 2.300 (8.77), 2.323 (1.60), 2.327 (2.23), 2.337 (8.69), 2.375 (1.53), 2.404 (1.00), 2.463 (0.85), 2.518 (4.68), 2.523 (3.21), 2.539 (2.95), 2.550 (0.53), 2.578 (0.80), 2.609 (0.58), 2.665 (1.18), 2.669 (1.65), 2.673 (1.48), 2.679 (1.13), 2.725 (2.08), 2.756 (1.48), 2.787 (1.71), 2.819 (1.32), 2.847 (0.50), 2.888 (0.63), 2.919 (1.32), 2.926 (1.35), 2.961 (1.58), 2.973 (1.65), 2.981 (1.55), 2.991 (1.65), 3.002 (1.28), 3.059 (0.55), 3.110 (1.40), 3.181 (1.15), 3.485 (7.61), 3.492 (7.54), 3.510 (0.88), 3.525 (10.92), 3.539 (1.27), 3.562 (0.55), 3.751 (4.03), 3.757 (3.23), 3.768 (16.00), 4.168 (0.52), 4.201 (0.58), 4.301 (0.57), 4.332 (0.52), 6.649 (0.55), 6.670 (1.30), 6.689 (1.33), 6.717 (0.90), 6.741 (1.02), 6.747 (0.98), 6.762 (1.25), 6.769 (1.32), 6.784 (0.73), 6.789 (0.75), 6.819 (0.43), 6.834 (0.47), 6.841 (0.58), 6.862 (0.48), 6.869 (0.48), 6.878 (1.02), 6.884 (1.03), 6.907 (1.03), 6.913 (0.98), 6.955 (0.63), 6.997 (1.25), 7.007 (1.28), 7.027 (1.33), 7.047 (1.28), 7.072 (0.72), 7.109 (0.47), 7.128 (0.47)。
實例 233
Figure 02_image1241
3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.334 (1.02), 0.366 (0.93), 0.916 (0.86), 1.045 (1.14), 1.167 (0.80), 1.784 (0.46), 2.027 (1.45), 2.060 (1.51), 2.249 (1.24), 2.300 (0.86), 2.322 (1.67), 2.326 (2.13), 2.331 (1.73), 2.336 (1.45), 2.518 (13.34), 2.522 (9.30), 2.539 (2.90), 2.630 (2.13), 2.664 (3.58), 2.668 (3.80), 2.673 (3.09), 2.758 (1.08), 2.789 (1.92), 2.820 (1.58), 2.893 (1.45), 2.920 (1.42), 2.942 (1.33), 2.981 (1.33), 3.233 (1.14), 3.272 (4.11), 3.485 (0.71), 3.524 (0.77), 3.627 (16.00), 3.700 (1.73), 3.733 (4.54), 3.752 (1.11), 3.767 (7.10), 4.176 (0.77), 4.209 (0.65), 4.301 (0.83), 4.332 (0.83), 6.577 (0.53), 6.699 (1.02), 6.818 (1.05), 6.839 (1.05), 6.859 (0.93), 7.026 (0.53), 7.122 (0.59), 7.181 (0.59), 7.259 (0.53), 7.509 (2.10), 7.517 (1.82), 7.527 (2.07), 7.580 (0.99), 7.891 (1.58), 7.953 (2.78), 7.973 (3.52), 7.986 (2.04), 7.993 (2.78), 8.018 (3.12), 8.040 (2.04)。
實例 234
Figure 02_image1243
2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.045 (0.61), -0.034 (0.61), 0.251 (0.42), 0.260 (0.41), 0.817 (0.65), 0.852 (0.60), 0.906 (0.47), 0.918 (0.57), 0.940 (1.03), 0.951 (1.05), 0.973 (0.65), 0.985 (0.53), 1.083 (0.46), 1.114 (0.72), 1.145 (0.81), 1.161 (0.95), 1.177 (0.91), 1.349 (0.53), 1.386 (0.64), 1.453 (0.47), 1.487 (0.45), 1.912 (0.80), 1.945 (0.75), 2.000 (0.44), 2.136 (1.16), 2.170 (1.12), 2.367 (0.61), 2.372 (0.80), 2.377 (0.71), 2.395 (1.15), 2.426 (1.26), 2.563 (3.00), 2.568 (1.96), 2.585 (1.58), 2.657 (0.76), 2.694 (0.82), 2.714 (1.25), 2.719 (1.32), 2.754 (1.56), 2.805 (0.82), 2.825 (0.59), 2.842 (0.96), 2.854 (0.97), 2.877 (1.09), 2.884 (1.21), 2.897 (0.95), 2.906 (1.28), 2.913 (1.31), 2.924 (1.02), 2.956 (1.26), 2.985 (1.25), 3.009 (1.07), 3.016 (1.09), 3.038 (0.75), 3.120 (0.65), 3.148 (0.79), 3.158 (0.73), 3.181 (1.00), 3.211 (0.65), 3.262 (2.20), 3.332 (2.65), 3.524 (1.13), 3.552 (0.87), 3.617 (12.24), 3.629 (16.00), 3.778 (0.45), 3.793 (11.36), 3.810 (5.18), 3.815 (5.26), 4.133 (0.61), 4.166 (0.58), 4.239 (0.59), 4.272 (0.56), 6.665 (0.72), 6.671 (0.81), 6.679 (0.67), 6.686 (1.05), 6.700 (1.13), 6.707 (1.35), 6.727 (1.52), 6.745 (1.24), 6.766 (0.58), 6.799 (0.70), 6.821 (0.72), 6.838 (0.96), 6.846 (1.48), 6.853 (1.25), 6.867 (1.41), 6.874 (1.78), 6.882 (1.44), 6.890 (1.13), 6.908 (0.75), 7.006 (0.77), 7.024 (1.07), 7.045 (0.71), 7.158 (0.67), 7.180 (0.78), 7.204 (0.48), 7.224 (0.46), 7.323 (1.47), 7.346 (0.93), 7.363 (2.09), 7.731 (0.86), 7.737 (1.33), 7.741 (1.02), 7.752 (1.40), 7.756 (2.26), 7.761 (1.91), 7.770 (1.04), 7.775 (1.05), 7.780 (1.08)。
實例 235
Figure 02_image1245
3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.000 (0.58), 0.010 (0.56), 0.231 (0.48), 0.650 (0.62), 0.682 (0.56), 0.897 (0.60), 0.907 (0.80), 0.940 (0.83), 0.973 (0.66), 0.983 (0.70), 1.005 (0.76), 1.038 (0.83), 1.069 (1.32), 1.096 (1.04), 1.131 (0.52), 1.259 (0.66), 1.291 (1.39), 1.326 (0.74), 1.841 (0.84), 1.872 (1.04), 2.035 (0.62), 2.060 (0.84), 2.088 (0.67), 2.280 (0.67), 2.285 (0.88), 2.289 (0.72), 2.311 (1.04), 2.337 (1.26), 2.370 (0.55), 2.410 (0.68), 2.475 (3.59), 2.480 (2.39), 2.497 (0.49), 2.532 (0.54), 2.559 (0.95), 2.590 (0.72), 2.622 (1.07), 2.627 (1.35), 2.631 (1.19), 2.673 (1.98), 2.732 (1.39), 2.760 (1.27), 2.811 (1.38), 2.841 (1.34), 2.882 (0.84), 2.913 (1.12), 2.923 (1.22), 2.951 (0.88), 2.996 (0.86), 3.023 (1.43), 3.053 (1.30), 3.082 (0.64), 3.134 (2.56), 3.207 (2.78), 3.457 (13.98), 3.495 (12.27), 3.715 (14.56), 3.727 (6.41), 3.807 (13.23), 3.861 (16.00), 3.889 (14.46), 4.068 (0.56), 4.096 (0.75), 4.182 (0.56), 4.215 (0.54), 6.486 (0.40), 6.502 (0.76), 6.507 (0.80), 6.523 (0.47), 6.643 (1.51), 6.655 (1.23), 6.672 (2.29), 6.770 (0.78), 6.790 (2.47), 6.812 (2.78), 6.838 (2.68), 6.867 (2.68), 6.895 (1.87), 6.917 (1.35), 6.939 (0.63), 6.955 (0.83), 6.975 (1.15), 6.994 (1.19), 7.021 (0.88), 7.047 (0.87), 7.078 (1.03), 7.096 (0.55), 7.116 (0.51), 7.152 (0.64), 7.160 (0.63), 7.174 (1.11), 7.181 (1.02), 7.196 (0.54), 7.203 (0.45)。
實例 236
Figure 02_image1247
2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(單一立體異構體) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.249 (0.43), 0.259 (0.44), 0.934 (0.52), 0.946 (0.52), 1.052 (0.47), 1.090 (0.43), 1.121 (0.72), 1.154 (0.51), 1.299 (0.57), 1.336 (0.83), 1.375 (0.48), 2.100 (16.00), 2.144 (0.59), 2.262 (7.87), 2.322 (0.70), 2.326 (0.61), 2.331 (0.42), 2.345 (0.57), 2.518 (1.68), 2.522 (1.11), 2.591 (0.59), 2.698 (1.00), 2.786 (0.62), 2.816 (0.89), 2.836 (0.54), 2.846 (0.60), 2.869 (0.71), 2.960 (0.89), 2.968 (0.78), 2.990 (0.94), 3.028 (0.68), 3.046 (0.48), 3.058 (0.48), 3.174 (1.96), 3.329 (1.04), 3.387 (0.51), 3.467 (0.53), 3.502 (0.50), 3.527 (5.60), 3.747 (0.69), 4.136 (0.63), 4.169 (0.45), 6.596 (0.75), 6.602 (0.85), 6.617 (0.52), 6.623 (0.54), 6.665 (0.76), 6.683 (0.99), 6.699 (0.58), 6.704 (0.57), 6.800 (3.16), 6.819 (1.06), 6.825 (1.34), 6.848 (0.92), 6.854 (1.19), 6.911 (1.60), 7.010 (1.87), 7.042 (0.89)。
實例 237
Figure 02_image1249
2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.068 (0.41), -0.058 (0.51), -0.035 (0.88), -0.024 (0.90), 0.000 (0.51), 0.257 (0.60), 0.835 (0.96), 0.866 (1.67), 0.909 (1.56), 0.920 (1.05), 0.943 (0.90), 1.061 (0.77), 1.092 (1.16), 1.131 (1.54), 1.163 (1.39), 1.247 (1.50), 1.333 (0.92), 1.368 (1.20), 1.393 (1.07), 1.461 (0.75), 1.491 (0.68), 1.884 (1.11), 1.917 (1.07), 1.972 (0.68), 2.006 (0.47), 2.090 (0.62), 2.114 (1.84), 2.148 (1.88), 2.205 (0.75), 2.268 (0.53), 2.338 (1.28), 2.343 (1.65), 2.348 (1.37), 2.352 (1.01), 2.369 (1.69), 2.399 (1.93), 2.459 (0.92), 2.534 (5.97), 2.539 (4.02), 2.556 (2.40), 2.598 (0.71), 2.629 (1.22), 2.660 (1.20), 2.680 (1.58), 2.685 (2.42), 2.690 (2.25), 2.730 (2.07), 2.793 (0.94), 2.809 (0.88), 2.838 (1.82), 2.859 (1.54), 2.870 (1.69), 2.880 (2.35), 2.887 (2.37), 2.925 (1.95), 2.956 (2.12), 2.983 (1.69), 3.012 (1.09), 3.089 (0.77), 3.110 (0.96), 3.136 (1.24), 3.168 (1.50), 3.198 (1.03), 3.234 (3.08), 3.304 (3.76), 3.347 (10.05), 3.487 (1.41), 3.575 (1.48), 3.611 (1.95), 3.754 (1.58), 3.764 (16.00), 3.783 (8.47), 3.786 (9.28), 4.104 (0.86), 4.137 (0.88), 4.206 (0.83), 4.238 (0.77), 6.599 (0.49), 6.606 (0.58), 6.620 (1.09), 6.626 (1.33), 6.647 (1.39), 6.652 (1.11), 6.667 (1.63), 6.673 (1.95), 6.688 (1.28), 6.695 (1.56), 6.704 (0.90), 6.717 (1.58), 6.736 (1.33), 6.756 (0.66), 6.791 (1.67), 6.797 (1.71), 6.807 (1.52), 6.813 (1.67), 6.820 (1.90), 6.826 (1.80), 6.835 (1.84), 6.842 (2.01), 6.861 (0.81), 6.868 (0.86), 6.878 (0.75), 6.992 (1.05), 7.012 (1.45), 7.030 (1.01), 7.171 (7.17), 7.297 (3.74), 7.746 (3.08), 7.752 (5.71), 7.756 (3.14), 7.769 (2.10), 7.774 (3.64), 7.778 (2.07), 7.801 (1.33), 7.806 (2.61), 7.809 (2.63), 7.814 (1.26), 7.880 (0.51)。
實例 238
Figure 02_image1251
2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.011 (0.60), 0.000 (0.60), 0.286 (0.41), 0.854 (0.70), 0.883 (1.01), 0.916 (0.91), 0.929 (0.72), 0.951 (0.55), 1.068 (0.60), 1.102 (0.86), 1.133 (1.37), 1.168 (1.01), 1.239 (0.43), 1.344 (0.67), 1.378 (0.67), 1.456 (0.50), 1.490 (0.46), 1.869 (0.77), 1.902 (0.70), 1.969 (0.53), 2.105 (1.27), 2.139 (1.20), 2.203 (1.39), 2.337 (1.13), 2.341 (1.56), 2.346 (1.18), 2.376 (1.13), 2.405 (1.25), 2.532 (6.87), 2.537 (4.85), 2.554 (1.18), 2.601 (0.48), 2.633 (0.89), 2.660 (0.89), 2.679 (1.44), 2.683 (2.16), 2.688 (1.97), 2.729 (1.56), 2.808 (0.62), 2.837 (1.47), 2.852 (0.96), 2.868 (1.18), 2.886 (1.73), 2.921 (1.78), 2.950 (1.49), 2.984 (1.03), 2.991 (0.89), 3.012 (0.67), 3.089 (0.55), 3.108 (0.67), 3.137 (0.96), 3.169 (1.27), 3.203 (0.96), 3.232 (2.45), 3.268 (0.60), 3.301 (2.74), 3.426 (0.62), 3.462 (1.03), 3.489 (0.79), 3.589 (12.64), 3.602 (16.00), 3.620 (0.58), 3.763 (11.75), 3.784 (7.47), 4.092 (0.62), 4.125 (0.62), 4.193 (0.58), 4.227 (0.55), 6.606 (0.46), 6.621 (0.86), 6.627 (0.98), 6.648 (0.91), 6.666 (1.13), 6.672 (1.44), 6.687 (0.91), 6.693 (1.27), 6.714 (0.74), 6.742 (0.60), 6.759 (0.77), 6.787 (1.30), 6.793 (1.27), 6.804 (1.03), 6.809 (1.18), 6.815 (1.32), 6.822 (1.25), 6.832 (1.35), 6.838 (1.42), 6.847 (0.72), 6.859 (0.60), 6.870 (0.67), 6.877 (0.58), 7.011 (0.70), 7.029 (0.96), 7.048 (0.62), 7.134 (1.54), 7.161 (1.61), 7.180 (0.67), 7.199 (0.55), 7.323 (1.47), 7.364 (1.49), 7.382 (1.68), 7.421 (1.15), 7.849 (2.35), 7.854 (4.01), 7.858 (2.09), 7.873 (1.63), 7.878 (2.76), 7.882 (1.49), 7.911 (1.11), 7.915 (2.14), 7.918 (2.11), 7.923 (1.01)。
實例239及實例240  2,2-二氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮 2,2-二氟-1-{(7S)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮
實例239 2,2-二氟-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1253
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體315 (73 mg, 124 µmol)在藉由製備型HPLC(方法6)純化之後得到標題化合物(3 mg, 4%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.48), 1.920 (0.96), 1.935 (1.44), 1.951 (0.98), 2.009 (0.57), 2.053 (0.69), 2.319 (0.90), 2.326 (0.58), 2.332 (0.52), 2.336 (0.59), 2.342 (0.57), 2.363 (0.85), 2.407 (0.54), 2.418 (0.51), 2.518 (1.43), 2.522 (0.92), 2.973 (0.72), 3.011 (1.43), 3.048 (0.65), 3.218 (16.00), 3.225 (0.66), 3.348 (0.82), 3.356 (0.64), 3.449 (1.14), 3.464 (2.39), 3.480 (1.07), 3.963 (0.53), 3.969 (0.61), 3.978 (1.06), 3.985 (0.99), 3.993 (0.59), 4.000 (0.47), 6.734 (0.57), 6.741 (0.64), 6.855 (0.76), 6.861 (0.77), 6.884 (0.77), 6.891 (0.75), 7.169 (0.47), 7.187 (0.60), 7.208 (0.44), 7.404 (1.00), 7.423 (1.60), 7.441 (0.72), 7.540 (0.89), 7.544 (1.06), 7.561 (0.76), 7.565 (0.70), 7.601 (1.18), 7.619 (0.82)。
實例240  2,2-二氟-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1255
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體317 (56 mg, 95 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(2 mg, 3%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.088 (0.47), 1.920 (0.87), 1.936 (1.30), 1.951 (0.91), 2.009 (0.53), 2.053 (0.65), 2.319 (0.89), 2.327 (0.70), 2.331 (0.61), 2.337 (0.62), 2.363 (0.79), 2.408 (0.54), 2.518 (2.15), 2.523 (1.38), 2.669 (0.45), 2.973 (0.66), 3.011 (1.31), 3.049 (0.60), 3.218 (16.00), 3.450 (1.03), 3.465 (2.15), 3.480 (0.97), 3.963 (0.48), 3.970 (0.57), 3.978 (0.97), 3.985 (0.91), 3.994 (0.55), 4.001 (0.44), 6.734 (0.51), 6.741 (0.58), 6.856 (0.69), 6.862 (0.71), 6.884 (0.69), 6.891 (0.67), 7.169 (0.43), 7.187 (0.55), 7.405 (0.91), 7.424 (1.46), 7.441 (0.65), 7.541 (0.81), 7.545 (0.97), 7.561 (0.69), 7.566 (0.64), 7.601 (1.10), 7.617 (0.76)。
實例241及實例242  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮 (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮 或 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮 (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮
實例241  3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體1)
Figure 02_image1257
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體318 (29 mg, 48 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(11 mg, 35%)。 旋光度(方法OR1)：-6.7° (甲醇)。
實例242  3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1259
使用針對實例63所闡述之方法：利用中間體319 (23 mg, 38 µmol)在藉由製備型HPLC (方法6)純化之後得到標題化合物(8 mg, 32%)。 旋光度(方法OR1)：+34.6° (甲醇)。
實例 243 至實例 247 ( 表 16) 之合成 使用針對先前實例所闡述之類似方法，使用下列途徑經由下文所闡釋之兩步驟程序來合成實例243至實例247；i)第一步驟：使各別酸偶合至中間體5-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(方法參見中間體10)；ii)將螺內醯胺還原成螺胺(方法參見實例63)。
Figure 02_image1261
表 16 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 243
Figure 02_image1263
1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.040 (0.52), 1.052 (0.79), 1.071 (0.63), 1.086 (1.08), 1.120 (0.63), 1.182 (0.74), 1.213 (1.27), 1.232 (1.23), 1.247 (1.20), 1.280 (0.93), 1.310 (0.52), 1.813 (0.52), 1.847 (0.95), 1.880 (0.51), 1.906 (0.44), 1.922 (1.57), 1.938 (2.71), 1.957 (2.45), 1.973 (1.45), 1.988 (0.42), 2.144 (1.03), 2.176 (0.98), 2.322 (0.76), 2.327 (1.01), 2.331 (0.76), 2.518 (4.43), 2.523 (3.08), 2.649 (0.44), 2.659 (0.54), 2.664 (0.93), 2.669 (1.27), 2.673 (1.23), 2.678 (1.01), 2.716 (0.88), 2.751 (1.54), 2.784 (1.76), 2.987 (0.46), 2.997 (0.47), 3.015 (1.00), 3.025 (0.95), 3.045 (0.81), 3.057 (0.78), 3.081 (0.96), 3.088 (1.10), 3.095 (1.07), 3.103 (1.01), 3.117 (0.85), 3.157 (0.78), 3.195 (0.86), 3.235 (15.98), 3.242 (16.00), 3.451 (1.59), 3.467 (3.20), 3.481 (2.96), 3.496 (3.48), 3.512 (1.59), 3.615 (3.74), 3.657 (1.67), 3.703 (1.29), 3.726 (1.96), 3.766 (0.69), 3.888 (0.52), 3.891 (0.51), 3.918 (0.52), 3.926 (0.63), 3.943 (1.18), 3.958 (1.57), 3.972 (2.55), 3.986 (2.03), 4.001 (1.08), 4.009 (0.91), 4.065 (0.51), 4.098 (0.49), 6.666 (0.41), 6.673 (0.52), 6.688 (1.18), 6.694 (1.08), 6.704 (0.96), 6.709 (1.23), 6.725 (0.47), 6.730 (0.46), 6.808 (0.85), 6.815 (1.03), 6.820 (1.10), 6.826 (0.96), 6.837 (0.93), 6.843 (1.05), 6.849 (1.10), 6.855 (0.88), 7.099 (1.07), 7.119 (1.61), 7.138 (0.98), 7.163 (0.85), 7.177 (0.95), 7.184 (1.05), 7.195 (1.15), 7.214 (1.13), 7.406 (2.13), 7.414 (2.98), 7.424 (1.79), 7.429 (1.79), 7.470 (0.78), 7.488 (1.05), 7.508 (0.51), 7.612 (2.37), 7.628 (1.56)。
實例 244
Figure 02_image1265
2-(3,5-二氯苯基)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}乙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.861 (0.51), 0.872 (0.50), 0.965 (0.46), 0.998 (0.90), 1.020 (0.48), 1.033 (0.63), 1.071 (0.46), 1.184 (0.69), 1.214 (1.13), 1.247 (0.73), 1.282 (0.59), 1.316 (0.50), 1.835 (0.92), 1.867 (0.89), 1.910 (0.47), 1.926 (1.60), 1.941 (2.59), 1.951 (2.26), 1.957 (2.05), 1.966 (1.47), 2.127 (1.07), 2.160 (1.00), 2.326 (0.51), 2.467 (0.65), 2.518 (2.32), 2.522 (1.79), 2.626 (0.40), 2.660 (0.83), 2.664 (0.84), 2.668 (0.79), 2.673 (0.59), 2.686 (0.80), 2.696 (0.55), 2.749 (1.01), 2.795 (1.16), 2.992 (0.43), 3.013 (0.87), 3.043 (0.78), 3.052 (0.73), 3.102 (1.63), 3.122 (0.91), 3.155 (1.08), 3.166 (3.76), 3.178 (0.84), 3.202 (0.44), 3.209 (0.44), 3.242 (13.19), 3.255 (16.00), 3.332 (1.44), 3.473 (3.05), 3.488 (6.06), 3.505 (3.21), 3.548 (1.72), 3.579 (0.82), 3.617 (1.73), 3.644 (1.73), 3.672 (1.93), 3.682 (0.91), 3.711 (1.25), 3.926 (0.83), 3.932 (1.09), 3.941 (1.61), 3.948 (1.94), 3.957 (1.64), 3.963 (1.71), 3.972 (1.97), 3.979 (1.75), 3.987 (1.34), 4.003 (0.62), 4.081 (0.54), 4.114 (0.52), 6.634 (0.42), 6.641 (0.51), 6.655 (1.08), 6.661 (1.20), 6.675 (1.06), 6.680 (1.15), 6.695 (0.45), 6.701 (0.46), 6.774 (0.87), 6.779 (0.93), 6.794 (0.95), 6.801 (1.53), 6.808 (0.97), 6.823 (0.85), 6.829 (0.77), 7.048 (0.78), 7.065 (1.25), 7.086 (0.64), 7.147 (4.57), 7.151 (4.78), 7.171 (4.35), 7.176 (4.35), 7.396 (1.42), 7.401 (2.38), 7.405 (1.35), 7.421 (1.42), 7.426 (2.18), 7.431 (1.16)。
實例 245
Figure 02_image1267
1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.211 (0.59), 1.232 (0.78), 1.827 (0.41), 1.912 (0.66), 1.927 (1.12), 1.942 (1.18), 1.957 (0.98), 1.973 (0.57), 2.130 (0.43), 2.159 (0.41), 2.463 (0.41), 2.518 (1.63), 2.523 (1.09), 2.665 (0.58), 2.669 (0.69), 2.673 (0.49), 2.743 (0.75), 2.777 (0.81), 3.004 (0.48), 3.066 (0.50), 3.098 (0.54), 3.176 (0.41), 3.244 (16.00), 3.452 (0.77), 3.468 (1.69), 3.482 (1.41), 3.496 (1.51), 3.512 (1.42), 3.588 (0.77), 3.616 (0.62), 3.624 (0.93), 3.653 (0.87), 3.664 (0.51), 3.693 (0.49), 3.930 (0.75), 3.946 (0.80), 3.960 (0.59), 3.975 (0.70), 3.986 (0.80), 6.675 (0.45), 6.682 (0.54), 6.693 (0.46), 6.803 (0.90), 6.809 (0.91), 6.832 (0.92), 6.838 (0.88), 7.087 (0.44), 7.100 (0.47), 7.147 (1.41), 7.157 (1.47), 7.188 (0.69), 7.193 (0.66), 7.204 (0.46), 7.222 (0.87), 7.241 (0.96), 7.266 (0.48), 7.329 (0.99), 7.341 (0.66), 7.350 (0.66)。
實例 246
Figure 02_image1269
1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.305 (0.64), 0.636 (1.10), 0.833 (0.55), 0.851 (0.92), 1.042 (2.02), 1.125 (1.20), 1.231 (8.05), 1.399 (3.22), 1.453 (4.05), 1.546 (16.00), 1.784 (2.48), 2.002 (2.57), 2.034 (2.25), 2.084 (0.60), 2.322 (1.89), 2.327 (2.62), 2.331 (1.98), 2.408 (3.22), 2.430 (3.45), 2.518 (11.17), 2.523 (7.26), 2.593 (2.30), 2.624 (3.95), 2.659 (3.82), 2.664 (4.28), 2.669 (4.64), 2.673 (3.77), 2.686 (2.30), 2.711 (4.41), 2.772 (2.57), 2.926 (2.90), 3.207 (7.40), 3.607 (12.51), 3.768 (1.10), 3.920 (2.16), 4.239 (0.83), 5.758 (0.97), 6.685 (2.07), 6.706 (4.00), 6.727 (2.21), 6.830 (3.63), 6.859 (3.77), 7.076 (1.75), 7.167 (1.43), 7.389 (9.20), 7.596 (5.10), 7.615 (4.37)。
實例 247
Figure 02_image1271
(2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.068 (0.15), -0.056 (0.18), -0.034 (0.32), -0.022 (0.32), 0.000 (0.19), 0.011 (0.15), 0.130 (0.12), 0.160 (0.23), 0.182 (0.14), 0.543 (0.33), 0.576 (0.30), 0.860 (0.10), 0.878 (0.15), 0.979 (0.17), 1.012 (0.48), 1.046 (0.72), 1.081 (0.50), 1.095 (0.40), 1.129 (0.37), 1.169 (0.36), 1.181 (0.40), 1.199 (0.61), 1.216 (0.41), 1.236 (0.43), 1.258 (0.77), 1.273 (0.63), 1.310 (0.32), 1.359 (0.14), 1.379 (0.11), 1.546 (0.08), 1.742 (0.25), 1.758 (0.91), 1.773 (1.42), 1.789 (0.96), 1.805 (0.28), 1.827 (0.12), 1.862 (0.11), 1.909 (0.44), 1.939 (0.69), 1.954 (0.66), 1.970 (0.51), 1.981 (0.77), 1.996 (1.07), 2.013 (1.07), 2.028 (0.25), 2.110 (1.31), 2.121 (0.61), 2.153 (0.61), 2.337 (0.40), 2.344 (0.47), 2.348 (0.76), 2.353 (1.05), 2.358 (1.14), 2.362 (0.96), 2.368 (0.77), 2.391 (0.54), 2.398 (0.51), 2.426 (0.21), 2.544 (3.49), 2.549 (2.28), 2.566 (0.43), 2.606 (0.43), 2.635 (0.30), 2.686 (0.50), 2.690 (0.78), 2.695 (1.00), 2.700 (0.83), 2.705 (0.62), 2.713 (0.96), 2.746 (1.20), 2.783 (0.99), 2.815 (0.59), 2.838 (0.52), 2.844 (0.58), 2.874 (0.84), 2.905 (0.32), 2.946 (0.54), 2.976 (0.77), 2.991 (0.45), 3.013 (0.50), 3.020 (0.45), 3.047 (0.54), 3.075 (0.63), 3.109 (0.34), 3.238 (16.00), 3.286 (3.59), 3.297 (10.02), 3.311 (0.59), 3.319 (1.07), 3.325 (1.17), 3.336 (2.10), 3.342 (2.86), 3.356 (14.67), 3.411 (0.22), 3.443 (0.39), 3.457 (0.52), 3.472 (1.05), 3.488 (0.73), 3.519 (0.92), 3.535 (1.46), 3.538 (1.35), 3.550 (0.72), 3.681 (0.23), 3.697 (0.47), 3.705 (0.33), 3.714 (0.29), 3.721 (0.55), 3.737 (0.25), 3.857 (0.28), 3.872 (0.58), 3.880 (0.30), 3.887 (0.34), 3.895 (0.47), 3.911 (0.22), 3.956 (0.17), 3.972 (0.40), 3.979 (0.43), 3.986 (0.43), 3.995 (0.66), 4.001 (0.51), 4.011 (0.44), 4.026 (0.34), 4.033 (0.41), 4.049 (0.70), 4.066 (0.37), 4.073 (0.39), 4.089 (0.19), 4.120 (0.12), 4.158 (0.33), 4.193 (0.25), 4.278 (0.30), 4.311 (0.29), 6.538 (0.25), 6.559 (0.44), 6.578 (0.32), 6.691 (0.15), 6.712 (0.47), 6.718 (0.51), 6.733 (0.61), 6.740 (0.74), 6.758 (0.69), 6.764 (0.69), 6.780 (0.32), 6.785 (0.34), 6.826 (0.18), 6.832 (0.19), 6.840 (0.22), 6.847 (0.23), 6.861 (0.62), 6.867 (0.61), 6.877 (0.73), 6.884 (0.70), 6.889 (0.59), 6.896 (0.52), 6.907 (0.63), 6.913 (0.59), 7.011 (0.61), 7.031 (1.61), 7.050 (1.40), 7.072 (0.40), 7.116 (1.27), 7.134 (0.91), 7.151 (0.43), 7.166 (3.58), 7.181 (1.47), 7.203 (0.29), 7.250 (0.12), 7.270 (0.17), 7.290 (0.11), 7.348 (0.50), 7.393 (0.52), 7.411 (0.89), 7.430 (0.45), 7.446 (0.98), 7.453 (1.33), 7.459 (0.98), 7.463 (0.92), 7.470 (0.78), 7.479 (0.41), 7.486 (0.44), 7.492 (0.37), 7.501 (0.29), 7.507 (0.18)。
實例 248 至實例 252 ( 表 17) 之合成 使用針對先前實例所闡述之類似方法，使用下列途徑經由下文所闡釋之兩步驟程序來合成實例248至實例252；i)第一步驟：使各別酸偶合至中間體324或325 (方法參見中間體10)；ii)裂解BOC-基團；及iii)將螺內醯胺還原成螺胺(方法參見實例63)。
Figure 02_image1273
表 17 ：
實例 結構 IUPAC 名稱 LC-MS (方法)：滯留時間；質量實驗值 1H-NMR
實例 248
Figure 02_image1275
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.033 (0.46), -0.012 (0.80), 0.000 (0.80), 0.022 (0.50), 0.571 (0.84), 0.604 (0.76), 0.955 (0.42), 0.985 (0.71), 1.018 (1.34), 1.040 (1.26), 1.077 (0.80), 1.108 (0.84), 1.215 (1.72), 1.440 (0.67), 1.457 (0.76), 1.474 (0.76), 1.870 (1.39), 1.904 (1.43), 1.985 (0.55), 2.006 (0.88), 2.021 (1.09), 2.040 (1.09), 2.056 (0.92), 2.077 (1.30), 2.117 (1.76), 2.189 (0.55), 2.203 (0.67), 2.223 (0.59), 2.237 (0.50), 2.305 (1.93), 2.310 (2.69), 2.315 (2.18), 2.319 (1.22), 2.367 (1.09), 2.391 (1.01), 2.501 (9.11), 2.505 (6.01), 2.576 (0.59), 2.608 (0.46), 2.643 (0.88), 2.647 (1.93), 2.652 (2.52), 2.657 (1.97), 2.661 (1.13), 2.702 (1.60), 2.727 (2.44), 2.759 (1.60), 2.775 (1.26), 2.807 (1.05), 2.826 (1.01), 2.834 (1.09), 2.856 (1.39), 2.863 (1.26), 2.937 (1.30), 2.967 (1.76), 2.998 (1.01), 3.045 (1.51), 3.080 (0.84), 3.228 (1.43), 3.253 (2.06), 3.380 (1.09), 3.401 (2.56), 3.421 (2.65), 3.424 (2.98), 3.427 (2.81), 3.439 (1.64), 3.451 (2.56), 3.454 (5.38), 3.457 (5.08), 3.532 (13.31), 3.598 (0.88), 3.610 (0.97), 3.619 (1.72), 3.631 (1.76), 3.640 (2.39), 3.651 (0.88), 3.665 (2.10), 3.697 (0.), 3.722 (0.97), 3.733 (0.80), 3.753 (1.39), 3.764 (1.01), 3.786 (1.34), 3.808 (2.39), 3.818 (2.69), 3.833 (1.85), 3.844 (1.85), 3.856 (0.63), 3.871 (16.00), 3.920 (0.71), 3.931 (0.76), 3.945 (0.55), 3.957 (0.55), 4.102 (0.42), 4.244 (0.84), 4.278 (0.76), 4.793 (1.39), 5.043 (0.67), 6.525 (0.55), 6.544 (0.42), 6.690 (0.63), 6.697 (0.71), 6.711 (1.30), 6.717 (1.55), 6.731 (1.55), 6.738 (1.97), 6.753 (0.84), 6.759 (1.09), 6.768 (1.68), 6.774 (1.64), 6.797 (1.81), 6.803 (1.72), 6.826 (0.84), 6.854 (0.67), 7.013 (1.64), 7.032 (4.16), 7.051 (3.74), 7.069 (1.05), 7.103 (3.44), 7.119 (6.01), 7.128 (3.86), 7.232 (1.43), 7.237 (0.71), 7.251 (0.71), 7.317 (1.01), 7.361 (1.43), 7.380 (2.48), 7.398 (1.51), 7.410 (3.11), 7.416 (2.94), 7.426 (2.39), 7.438 (1.97), 7.453 (1.26), 7.460 (2.31), 7.462 (2.10), 7.469 (1.43), 7.471 (1.97), 7.477 (1.89)。
實例 249
Figure 02_image1277
(2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.033 (0.60), -0.011 (1.01), 0.000 (1.01), 0.021 (0.63), 0.141 (0.54), 0.576 (1.07), 0.609 (0.98), 1.026 (1.07), 1.066 (1.80), 1.103 (1.57), 1.155 (0.98), 1.171 (1.54), 1.204 (1.32), 1.262 (0.85), 1.279 (1.39), 1.340 (0.69), 1.400 (0.44), 1.582 (0.41), 1.599 (0.47), 1.619 (0.41), 1.769 (0.54), 1.788 (0.57), 1.807 (0.47), 1.846 (1.20), 1.864 (1.13), 1.881 (1.29), 1.933 (1.61), 1.964 (1.67), 2.030 (0.63), 2.047 (0.69), 2.063 (0.76), 2.145 (1.42), 2.178 (1.42), 2.207 (0.76), 2.227 (1.39), 2.243 (1.61), 2.261 (1.64), 2.277 (1.17), 2.297 (0.82), 2.312 (0.82), 2.327 (1.01), 2.345 (0.82), 2.370 (1.92), 2.374 (2.55), 2.379 (2.11), 2.431 (1.48), 2.454 (1.26), 2.566 (8.09), 2.570 (5.42), 2.633 (3.46), 2.672 (0.66), 2.712 (1.54), 2.717 (2.14), 2.721 (1.76), 2.726 (1.23), 2.766 (2.52), 2.804 (3.12), 2.841 (2.02), 2.889 (1.95), 2.920 (2.14), 2.964 (3.40), 3.000 (1.98), 3.030 (2.27), 3.061 (1.70), 3.089 (1.92), 3.123 (1.35), 3.289 (3.09), 3.318 (4.16), 3.462 (2.02), 3.495 (1.64), 3.553 (0.91), 3.594 (16.00), 3.629 (1.23), 3.641 (1.26), 3.645 (1.51), 3.671 (1.01), 3.688 (1.98), 3.693 (0.82), 3.704 (1.32), 3.721 (2.49), 3.738 (3.18), 3.742 (3.24), 3.748 (3.50), 3.755 (3.53), 3.760 (4.22), 3.766 (2.90), 3.774 (3.37), 3.786 (2.65), 3.804 (2.27), 3.824 (1.86), 3.832 (1.95), 3.842 (1.76), 3.853 (2.08), 3.863 (1.76), 3.883 (1.70), 3.900 (1.42), 3.916 (1.51), 3.927 (1.57), 3.941 (1.17), 3.952 (1.29), 3.961 (0.85), 3.975 (0.60), 3.987 (0.54), 4.177 (0.66), 4.212 (0.57), 4.303 (1.07), 4.336 (0.98), 4.860 (1.76), 5.095 (1.45), 6.573 (0.57), 6.593 (0.98), 6.612 (0.69), 6.762 (1.20), 6.783 (1.89), 6.802 (2.08), 6.809 (2.20), 6.824 (1.04), 6.830 (1.17), 6.854 (0.63), 6.891 (2.68), 6.916 (2.58), 7.054 (2.05), 7.075 (4.94), 7.093 (4.31), 7.118 (1.51), 7.146 (4.54), 7.166 (3.37), 7.180 (7.69), 7.191 (6.80), 7.246 (0.50), 7.373 (1.51), 7.383 (1.61), 7.440 (1.80), 7.458 (3.31), 7.472 (3.56), 7.478 (5.57), 7.484 (3.46), 7.496 (2.55), 7.510 (1.29)。
實例 250
Figure 02_image1279
1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.44), 1.044 (2.20), 1.063 (2.52), 1.129 (1.32), 1.163 (1.83), 1.174 (2.08), 1.180 (2.08), 1.196 (2.96), 1.232 (4.72), 1.272 (2.58), 1.411 (0.44), 1.833 (2.58), 1.866 (3.02), 1.922 (1.45), 1.938 (1.89), 1.955 (2.02), 1.969 (1.57), 2.081 (0.50), 2.150 (2.77), 2.181 (3.21), 2.192 (3.02), 2.212 (2.83), 2.229 (2.52), 2.247 (1.76), 2.263 (0.94), 2.318 (1.39), 2.322 (2.83), 2.327 (3.78), 2.331 (2.90), 2.336 (1.51), 2.518 (16.00), 2.523 (10.33), 2.639 (1.26), 2.664 (4.35), 2.669 (5.67), 2.673 (4.35), 2.703 (2.14), 2.731 (2.65), 2.758 (3.53), 2.805 (3.59), 3.008 (1.64), 3.036 (3.59), 3.065 (5.73), 3.082 (3.84), 3.115 (2.08), 3.166 (9.39), 3.183 (2.90), 3.219 (1.45), 3.483 (4.91), 3.511 (1.64), 3.615 (6.87), 3.638 (2.65), 3.653 (2.90), 3.716 (6.05), 3.732 (5.04), 3.743 (4.28), 3.755 (6.24), 3.766 (5.67), 3.776 (7.31), 3.800 (4.16), 3.820 (3.46), 3.837 (3.02), 3.858 (1.45), 3.866 (3.15), 3.878 (3.72), 3.892 (4.28), 3.903 (2.83), 3.908 (2.96), 3.920 (1.89), 3.933 (1.20), 3.958 (1.13), 3.988 (1.07), 4.094 (2.02), 5.004 (1.83), 5.022 (2.27), 5.035 (2.02), 6.682 (1.32), 6.688 (1.64), 6.703 (3.28), 6.709 (3.72), 6.723 (3.09), 6.729 (3.34), 6.744 (1.20), 6.749 (1.26), 6.806 (3.46), 6.812 (5.10), 6.836 (3.59), 6.841 (4.98), 7.080 (1.01), 7.108 (2.20), 7.129 (2.33), 7.146 (1.70), 7.170 (2.83), 7.188 (3.09), 7.203 (2.77), 7.222 (2.71), 7.412 (4.60), 7.418 (4.47), 7.430 (4.66), 7.448 (1.95), 7.472 (2.33), 7.491 (2.96), 7.510 (1.39), 7.535 (0.50), 7.608 (4.72), 7.626 (4.16), 7.659 (0.76), 7.688 (0.50), 7.709 (0.69)。
實例 251
Figure 02_image1281
2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.808 (1.06), 0.833 (1.14), 0.851 (1.22), 0.990 (2.69), 1.024 (1.96), 1.073 (1.71), 1.183 (3.84), 1.230 (3.10), 1.274 (1.47), 1.853 (2.69), 1.888 (2.61), 1.919 (2.29), 1.934 (2.20), 1.952 (1.96), 2.119 (2.78), 2.152 (2.78), 2.197 (2.45), 2.212 (3.02), 2.229 (2.61), 2.247 (2.04), 2.322 (3.67), 2.326 (5.06), 2.331 (3.59), 2.451 (2.61), 2.456 (3.67), 2.461 (5.88), 2.466 (7.92), 2.471 (8.57), 2.518 (16.00), 2.522 (9.31), 2.541 (0.73), 2.546 (1.06), 2.555 (0.90), 2.621 (1.39), 2.659 (3.10), 2.664 (4.57), 2.668 (5.71), 2.673 (4.41), 2.678 (2.78), 2.687 (2.45), 2.730 (4.00), 2.778 (4.08), 3.009 (4.08), 3.027 (5.71), 3.062 (3.67), 3.099 (2.78), 3.145 (2.78), 3.179 (1.63), 3.485 (2.53), 3.507 (2.78), 3.523 (3.92), 3.547 (3.27), 3.580 (1.71), 3.606 (2.12), 3.619 (4.82), 3.644 (4.24), 3.663 (3.92), 3.682 (2.61), 3.701 (7.76), 3.722 (4.16), 3.743 (7.18), 3.756 (5.63), 3.769 (8.82), 3.796 (4.24), 3.817 (2.86), 3.832 (1.88), 3.850 (2.53), 3.861 (3.10), 3.874 (3.18), 3.888 (2.29), 3.901 (3.10), 3.913 (2.12), 3.927 (2.20), 3.938 (1.63), 3.964 (1.39), 3.996 (1.31), 4.117 (1.63), 4.971 (1.88), 5.016 (2.20), 5.207 (0.82), 5.240 (0.57), 5.895 (0.65), 5.954 (0.65), 6.659 (1.55), 6.679 (3.35), 6.698 (3.67), 6.711 (1.96), 6.750 (1.71), 6.794 (3.51), 6.822 (3.43), 7.048 (2.12), 7.065 (3.18), 7.086 (2.37), 7.127 (8.08), 7.131 (8.82), 7.138 (8.08), 7.142 (8.00), 7.173 (12.82), 7.178 (13.06), 7.206 (2.04), 7.273 (1.06), 7.411 (6.12), 7.416 (7.92), 7.422 (8.08), 7.542 (0.73), 7.571 (0.57), 8.477 (0.57)。
實例 252
Figure 02_image1283
1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物) ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.851 (0.46), 0.944 (1.70), 0.977 (2.03), 0.999 (2.03), 1.020 (3.21), 1.053 (3.41), 1.090 (2.23), 1.125 (2.62), 1.210 (4.79), 1.836 (4.46), 1.866 (3.61), 1.925 (2.62), 1.939 (2.95), 1.956 (2.95), 2.122 (3.80), 2.155 (4.13), 2.194 (3.61), 2.208 (4.26), 2.228 (3.61), 2.242 (2.62), 2.265 (1.51), 2.322 (2.89), 2.327 (3.93), 2.331 (2.89), 2.518 (16.00), 2.523 (10.03), 2.632 (1.64), 2.664 (5.51), 2.669 (5.97), 2.673 (4.20), 2.703 (3.54), 2.736 (6.36), 2.769 (6.30), 2.983 (2.16), 3.012 (4.85), 3.039 (8.46), 3.097 (2.89), 3.131 (3.74), 3.167 (4.33), 3.200 (2.30), 3.473 (5.18), 3.481 (5.11), 3.485 (4.92), 3.513 (5.70), 3.549 (2.43), 3.592 (5.90), 3.625 (8.79), 3.641 (5.25), 3.668 (6.16), 3.681 (3.21), 3.694 (3.28), 3.717 (3.08), 3.753 (9.38), 3.776 (11.80), 3.805 (4.20), 3.835 (2.10), 3.859 (3.34), 3.870 (3.93), 3.877 (4.46), 3.889 (4.20), 3.897 (4.07), 3.910 (2.95), 3.924 (1.90), 3.935 (1.57), 4.002 (1.70), 4.110 (1.84), 4.971 (2.89), 4.983 (2.82), 5.021 (2.95), 6.682 (2.69), 6.702 (5.31), 6.723 (3.15), 6.804 (4.39), 6.832 (4.52), 7.098 (4.46), 7.143 (7.80), 7.151 (9.51), 7.158 (7.87), 7.171 (4.20), 7.180 (3.80), 7.198 (6.23), 7.226 (7.67), 7.245 (7.80), 7.318 (4.59), 7.325 (6.30), 7.333 (4.00), 7.341 (7.48), 7.355 (2.69), 7.362 (3.87), 8.501 (0.39)。
實例 253
Figure 02_image1285
1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 0.274 (0.54), 0.645 (0.81), 1.028 (1.52), 1.230 (3.51), 1.384 (3.21), 1.444 (5.77), 1.463 (16.00), 1.508 (1.99), 1.854 (1.05), 2.005 (1.55), 2.180 (1.05), 2.196 (1.22), 2.215 (1.15), 2.229 (0.88), 2.322 (1.59), 2.327 (2.13), 2.331 (1.55), 2.411 (1.82), 2.518 (8.17), 2.523 (5.23), 2.591 (1.62), 2.623 (2.97), 2.659 (2.77), 2.664 (3.27), 2.669 (3.54), 2.673 (3.00), 2.678 (2.40), 2.699 (3.04), 2.761 (1.89), 2.796 (1.79), 2.902 (2.23), 3.722 (3.07), 3.841 (1.52), 4.252 (0.64), 4.901 (0.95), 6.690 (1.42), 6.712 (2.80), 6.732 (1.69), 6.748 (0.78), 6.780 (1.42), 6.820 (1.65), 6.854 (1.49), 7.046 (0.84), 7.198 (1.65), 7.334 (2.26), 7.367 (4.19), 7.452 (1.11), 7.471 (0.68), 7.487 (0.54), 7.552 (0.57), 7.581 (1.92), 7.600 (3.98), 7.622 (3.48)。
實例254  (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體2)
Figure 02_image1287
使用針對實例1所闡述之方法，利用中間體89 (200 mg, 347 µmol)。在減壓下濃縮反應混合物及製備型HPLC (方法6)之後，獲得標題化合物(10.5 mg, 23%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: -0.022 (0.73), -0.010 (0.69), 0.012 (0.42), 0.499 (0.76), 0.532 (0.62), 1.019 (0.66), 1.071 (0.52), 1.106 (0.90), 1.233 (0.48), 1.922 (0.90), 1.951 (0.73), 2.099 (0.90), 2.134 (0.87), 2.323 (1.90), 2.327 (2.53), 2.332 (1.97), 2.337 (1.45), 2.368 (0.97), 2.460 (0.94), 2.518 (8.48), 2.523 (5.61), 2.539 (0.87), 2.548 (0.42), 2.665 (1.90), 2.669 (2.39), 2.674 (1.77), 2.694 (0.94), 2.722 (2.01), 2.755 (1.14), 2.786 (0.59), 2.889 (0.52), 2.925 (1.42), 2.945 (1.18), 2.974 (1.18), 3.002 (0.73), 3.028 (1.00), 3.064 (0.59), 3.198 (1.73), 3.366 (0.87), 3.401 (0.62), 3.506 (16.00), 3.535 (7.45), 3.743 (0.97), 3.755 (5.06), 4.266 (0.62), 4.297 (0.59), 6.871 (0.55), 6.917 (0.87), 6.934 (2.87), 6.953 (4.12), 6.972 (2.04), 6.984 (3.32), 7.005 (2.81), 7.027 (2.56), 7.047 (1.66), 7.091 (0.52), 7.110 (0.73), 7.149 (0.48), 7.271 (0.94), 7.275 (0.90), 7.292 (1.32), 7.314 (1.07), 7.331 (1.59), 7.349 (1.90), 7.367 (0.90), 7.424 (1.77), 7.431 (1.39)。
實驗部分-生物分析  可使用如熟習此項技術者已知之活體外及/或活體內分析來評價本發明化合物之藥理學活性。下列實例闡述本發明化合物之生物活性，且本發明並不限於該等實例。 在所選生物分析中測試本發明之實例化合物一或多次。在進行一次以上測試時，以平均值或以中位值報告數據，其中 •  平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且 •  中位值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數量係奇數，則中位值係中間值。若數據組中各值之數量係偶數，則中位值係兩個中間值之算術平均值。 各實例合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中位值。 可在下列分析中證實本發明化合物之活體外活性：
分析1：用於檢測對經純化人類香葉基香葉基轉移酶類型1 (GGTase-1)之酶促活性之抑制效應之分析  生物化學GGTase-1分析量測化合物對人類GGTase-1之酶促活性之抑制效應。分析原理係使用GGTase-1之活性將香葉基香葉基部分自焦磷酸香葉基香葉基酯(GGPP)轉移至具有識別序列GCVLL之肽或蛋白質。在分析中，GGTase-1將香葉基香葉基部分轉移至與丹磺醯基偶合之GCVLL肽，從而增加螢光強度，此乃因丹磺醯基經保護免於被極鄰近之異戊二烯基殘基溶劑化。分析係根據Mansha等人，European Journal of Medicinal Chemistry, 2016來建立，進一步最佳化且小型化以獲得高通量適度之僅加和(add-noly)分析。 GGTase-1之人類β亞單元(PGGT1b，胺基酸M1-T377，蛋白質序列NP_005014.2)及法呢基轉移酶之人類α亞單元(FNTA，胺基酸M1-Q379，蛋白質序列NP_002018.1)對於構成功能GGTase-1複合物係必不可少的，其表現於昆蟲Hi-5細胞中並藉由粒徑篩析層析純化。在白色384孔微量板(Greiner Bio-One, Frickenhausen，德國)使用5微升(µl)之總體積來實施分析。將測試化合物於DMSO中之50毫微升(nl) 100倍濃縮溶液轉移至384孔微量滴定測試板中。為此，使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)。向化合物中添加於2.5 µl分析緩衝液(50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、5 mM MgCl2 、10 mM KCl、50 µM ZnCl2 、5 mM DTT、0.04%正十二烷基β-D-麥芽糖苷、5 mM ATP)中之5 nM (或2nM，分析1*) GGTase-1。在室溫下預培育15分鐘之後，藉由添加2.5 µl於分析緩衝液中之2微莫耳濃度(µM) (或0.3µM，分析1*)丹磺醯基-GCVLL肽及2 µM GGPP來開始反應。在60分鐘之後於室溫下使用BMG (德國)之Pherastar藉由使用在380 nm下激發且在510 nm下發射之模組來量測反應混合物之螢光強度。 將數據正規化(含有完整反應混合物且含有DMSO代替化合物之中性對照= 0%抑制，含有完整反應混合物但不含酶及化合物之抑制劑對照= 100%抑制)。對於劑量-反應評估而言，一式兩份在最多11個濃度下(20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM及0.073 nM)來測試化合物。在分析之前以100倍濃縮形式藉由連續稀釋來製備稀釋系列，每一化合物使用兩種單獨稀釋液(n=2)。藉由4-參數擬合使用商業軟體包(Genedata Screener，瑞士)來計算IC50 值。表 18 ： 實例化合物在分析1 (GGTase-1)中之IC50 值
實例編號 分析 1 分析 1*
IC50 [M] IC50 [M]
1    ＞ 2.00E-5
2    1.34E-05
3    ＞ 2.00E-5
4    4.54E-06
5    7.76E-07
6    3.41E-07
7 1.08E-05 4.25E-06
8    4.30E-06
9    9.34E-06
10    3.20E-07
11    1.28E-05
12    1.20E-06
13 1.32E-06 5.45E-07
14 1.29E-05 8.70E-06
15    2.71E-07
16 3.80E-08 8.92E-08
17 4.72E-06 2.83E-06
18 9.74E-06 8.01E-06
19    2.69E-06
20    2.21E-07
21    2.73E-07
22    2.48E-07
23    5.59E-07
24    3.20E-07
25    1.01E-07
26    ＞ 2.00E-5
27    ＞ 2.00E-5
28    1.36E-05
29    5.05E-07
30    6.40E-06
31    3.85E-06
32    2.57E-06
33 1.42E-05 7.48E-06
34    6.22E-07
35 2.05E-06 5.97E-07
36 1.43E-05 1.17E-05
37    5.00E-06
38    9.07E-07
39    4.04E-07
40    4.32E-07
41    1.34E-05
42    5.64E-08
43    8.49E-08
44    8.61E-08
45    9.18E-06
46    1.83E-07
47    2.43E-07
48    5.31E-06
49    8.99E-08
50    1.66E-07
51    6.56E-06
52    2.22E-07
53    1.80E-07
54    1.23E-05
55    5.73E-06
56    3.72E-06
57    4.28E-06
58    1.14E-05
59    4.13E-07
60 3.67E-08 6.73E-08
61 5.81E-07 1.54E-06
62 2.24E-08 3.57E-08
63    5.70E-07
64      
65    3.90E-07
66    1.94E-07
67    1.13E-05
68    2.52E-07
69      
70    6.02E-08
71    1.35E-06
72    1.36E-06
73    6.31E-07
74      
75    6.83E-07
76    1.52E-06
77    1.62E-07
78    1.23E-07
79      
80      
81      
82      
83      
84      
85      
86    5.04E-08
87    3.81E-08
88    3.08E-06
89      
90    1.45E-07
91      
92    5.14E-08
93    3.69E-08
94    1.30E-06
95    1.32E-06
96      
97      
98    1.94E-06
99    3.52E-07
100      
101      
102      
103    2.91E-07
104    8.24E-07
105      
106    1.91E-07
107      
108      
109      
110      
111      
112    2.87E-06
113    8.34E-08
114    4.76E-07
115    6.21E-08
116    5.59E-08
117    1.72E-07
118      
119    3.04E-08
120      
121    9.83E-06
122    5.59E-08
123    1.48E-07
124      
125    2.49E-07
126    3.39E-07
127    4.05E-08
128    3.70E-08
129    3.22E-08
130    5.16E-08
131    5.12E-08
132    4.12E-08
133    1.12E-07
134    1.69E-07
135    7.28E-08
136    6.83E-08
137    8.68E-08
138    2.67E-07
139    4.54E-07
140    2.38E-07
141    8.11E-08
142    9.05E-08
143    1.17E-07
144    3.27E-07
145    7.16E-08
146    8.29E-08
147    1.97E-07
148    1.95E-07
149    1.96E-07
150    2.43E-07
151    3.46E-07
152    6.07E-08
153    6.90E-08
154    9.36E-08
155    5.51E-08
156    1.03E-07
157    5.24E-08
158    7.16E-08
159    6.10E-08
160    1.10E-07
161    1.73E-07
162    9.69E-08
163    6.85E-08
164    2.57E-07
165    2.15E-07
166    9.12E-08
167    1.27E-07
168    1.79E-07
169    2.34E-07
170    1.05E-07
171      
172    3.13E-06
173      
174    1.86E-07
175    1.00E-07
176      
177    2.13E-07
178    7.28E-08
179    3.39E-06
180      
181    5.17E-06
182    1.89E-06
183    1.01E-05
184 1.75E-07 1.44E-07
185    4.05E-06
186    1.28E-07
187 1.97E-07 2.51E-07
188      
189    5.60E-07
191 6.00E-07 1.34E-06
192    1.73E-07
192    4.72E-07
193    2.16E-07
194    4.90E-07
195    2.24E-07
196    1.91E-07
197    1.16E-05
198    5.12E-07
199    1.07E-06
200    1.11E-07
201    2.62E-07
202    1.98E-07
203    8.38E-08
206    3.99E-07
207    3.71E-07
208    1.52E-07
209    3.19E-06
210    9.60E-07
211    8.54E-07
212    4.86E-07
213    1.54E-07
214    6.52E-07
215    1.64E-07
216    1.98E-06
217    2.73 E-7
218    5.02 E-6
219      
220      
221      
222    2.83 E-7
223    1.42 E-6
224      
225      
226    1.60 E-7
227      
228    2.10 E-7
229    5.99 E-7
230      
231    2.48 E-7
232    2.96 E-7
233    1.45 E-7
234    5.15 E-7
235    3.34 E-7
236    2.21 E-7
237    7.78 E-7
238    4.40 E-7
239      
240    8.75 E-7
241    7.50 E-8
242    1.08 E-7
243    4.73 E-7
244      
245    3.60 E-7
246      
247    1.48 E-7
248    7.83 E-7
249    5.23 E-7
250    1.46 E-6
251      
252      
253      
254    4.10 E-7
分析2：用於檢測MDA-MB-231-TEAD-Luc報告基因細胞中之YAP1/TAZ活性之分析  YAP/TAZ雙重報告基因分析量化內源性YAP1及/或TAZ在MDA-MB-231細胞中之活性。該等細胞含有在TEAD-啟動子(鹼基對27-304)之控制下之穩定螢火蟲螢光素酶報告基因(如在SEQ ID No. 1下所闡述)以及用於毒性控制之胸苷激酶(TK)-海腎報告基因構築體(pGL4.74, Promega)。藉由使用DualGlo-螢光素酶分析系統檢測套組(Promega，部件編號：E2920, E2940)量測螢火蟲發光、隨後量測海腎發光來檢測信號。 將細胞保持常規培養於DMEM (低葡萄糖、10%胎牛血清(FBS)、1% Glutamax、250 μg/ml潮黴素(Hygromycin)、0.5 μg/ml嘌呤黴素(Puromycin))中，收穫，冷藏保存於90%培養基+ 10%二甲基亞碸(DMSO)中並以通常具有10-50百萬個細胞/小瓶之冷凍等分試樣形式儲存於-150℃下或更低直至進一步使用。 在分析中，將足夠細胞快速解凍於37℃水浴中並移液至預升溫分析培養基(DMEM/Ham’s 12，5 ml麩醯胺酸，5 ml青黴素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)，4% FBS)。將細胞在44 × g (重力)下離心5 min。去除上清液且將細胞糰粒再懸浮於新鮮培養基中以得到具有2.0E+05個細胞/ ml之懸浮液。細胞濃度可端視所用之冷藏保存細胞批次而有所變化。抑制劑對照溶液含有無細胞分析培養基。 在白色384孔或1536孔微量板(Greiner Bio-One, Frickenhausen，德國)中分別使用5微升(µl)或4 µl之總體積來實施分析。將50 nl (40 nl於1536孔微量板中)測試化合物於DMSO中之100倍濃縮溶液轉移至384孔微量滴定測試板中。為此，使用Hummingbird液體處置器(Digilab, MA, USA)或Echo聲音系統(Labcyte, CA, USA)。將5µl新製細胞懸浮液添加至測試板之各孔中。將抑制劑對照細胞懸浮液添加至測試板一側之空孔中，隨後在37℃下於5%二氧化碳氣氛中培育20-24小時。 對於發光檢測而言，將1 µl Dual-Glo-螢光素酶檢測溶液(如由供應商所推薦來製備)添加至所有孔中。將測試板在1200 rpm下於微量板離心機(埃彭道夫(Eppendorf)模型5810)中離心兩分鐘，在20℃下培育10 min，然後在微量板讀數儀(通常係德國BMG之Pherastar或美國Perkin-Elmer之ViewLux)量測發光。然後，將1 µl Dual-Glo-Stop&Glo螢光素酶檢測溶液(如由供應商所推薦來製備)添加至所有孔中。將測試板在1200 rpm下離心兩分鐘，在20℃下培育10 min，然後在微量板讀數儀中量測海腎發光。 將數據正規化(含有細胞溶液且不含抑制劑之對照孔= 0%抑制，分析培養基對照 = 100%抑制)。對於劑量-反應評估而言，一式兩份在最多11個濃度下(例如20 µM、5.7 µM、1.6 µM、0.47 µM、0.13 µM、38 nM、11 nM、3.1 nM、0.89 nM、0.25 nM及0.073 nM)來測試化合物。在分析之前以100倍濃縮形式藉由連續稀釋來製備稀釋系列。藉由4-參數擬合使用商業軟體包(Genedata Screener，瑞士)來計算IC50 值。表 19 ： 實例化合物在分析2 (MDA-MB231-TEAD-Luc報告基因細胞)中之IC50 值
實例編號 分析 2
TEAD- 螢火蟲 IC50 [M] TK- 海腎 IC50 [M]
1 ＞2.00E-5 ＞2.00E-5
2 3.50E-06 ＞2.00E-5
3 ＞ 2.00E-5  1.81E-5   
4 9.10E-07 1.66E-5  ＞ 2.00E-5
5 4.15E-07 8.37E-6
6 2.39E-07 1.22E-5
7 2.15E-06 9.72E-6
8 1.32E-06 ＞2.00E-5
9 4.28E-06 ＞2.00E-5
10 9.31E-08 1.82E-5
11 1.15E-05 ＞2.00E-5
12 1.34E-07 1.60E-5
13 8.79E-08 1.60E-5
14 3.03E-06 1.52E-5
15 5.64E-08 4.89E-6
16 2.07E-08 5.44E-6
17 3.55E-07 4.58E-6
18 4.07E-06 9.08E-6
19 2.10E-06 ＞2.00E-5
20 2.69E-07 8.65E-6
21 2.31E-07 5.88E-6
22 2.61E-07 4.22E-6
23 9.03E-07 6.31E-6
24 2.50E-07 4.31E-6
25 1.53E-08 7.63E-6
26 ＞2.00E-5 ＞2.00E-5
27 ＞2.00E-5 ＞2.00E-5
28 2.39E-06 ＞2.00E-5
29 1.68E-07 1.50E-5
30 1.73E-5  ＞ 2.00E-5 ＞2.00E-5
31 3.74E-06 ＞2.00E-5
32 2.25E-06 ＞2.00E-5
33 4.32E-06 1.56E-5
34 2.63E-07 1.13E-5
35 1.32E-07 1.55E-5
36 2.19E-06 1.21E-5
37 1.76E-06 ＞2.00E-5
38 5.54E-07 1.01E-5
39 1.12E-06 7.76E-6
40 4.98E-07 4.84E-6
41 4.06E-06 8.81E-6
42 4.70E-07 3.63E-6
43 2.72E-07 3.86E-6
44 2.13E-07 5.05E-6
45 3.40E-06 4.26E-6
46 2.33E-07 7.00E-6
47 1.60E-07 7.18E-6
48 3.23E-06 1.09E-5
49 3.59E-07 3.73E-6
50 1.33E-07 6.24E-6
51 5.35E-06 6.94E-6
52 3.25E-07 6.79E-6
53 2.78E-07 1.57E-5
54 4.69E-06 9.78E-6
55 2.43E-06 ＞2.00E-5
56 2.10E-06 1.34E-5
57 1.96E-06 ＞2.00E-5
58 9.93E-06 1.41E-5
59 1.47E-06 4.04E-6
60 6.34E-08 ＞2.00E-5
61 3.98E-07 ＞2.00E-5
62 9.41E-09 1.79E-5  1.56E-5  ＞ 2.00E-5  ＞ 2.00E-5  ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5  1.95E-5  1.79E-5
63 3.57E-07 1.22E-05
64 7.34E-06 7.25E-06
65 9.39E-08 9.09E-06
66 1.96E-07 1.18E-05
67 1.35E-05 1.69E-05
68 2.09E-07 1.72E-05
69 2.83E-06 4.26E-06
70 3.01E-08 5.53E-06
71 6.12E-07 7.22E-06
72 4.24E-07 ＞ 2.00E-5
73 2.10E-07 1.40E-05
74 ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5
75 2.83E-07 ＞ 2.00E-5
76 3.27E-07 1.41E-05
77 2.02E-08 4.59E-06
78 8.62E-08 1.53E-05
79 ＞ 5.71E-6  ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5
80 1.15E-05   
81 5.22E-06 1.46E-05
82 ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5
83 1.06E-05 ＞ 2.00E-5
84 1.04E-05 ＞ 1.63E-6  ＞ 2.00E-5
85 3.78E-06 8.51E-06
86 8.72E-09 ＞ 2.00E-5
87 8.17E-09 ＞ 2.00E-5
88 1.96E-06 1.57E-05
89 2.68E-07 6.80E-06
90 1.52E-07 9.40E-06
91 7.79E-06 5.69E-06
92 1.01E-08   
93 6.87E-09 ＞ 2.00E-5  ＞ 5.71E-6
94 5.29E-07 9.89E-06
95 5.74E-07 9.13E-06
96 3.27E-07 7.38E-06
97 2.83E-07 7.17E-06
98 6.52E-07 7.56E-06
99 1.06E-07 1.13E-05
100 1.11E-06 5.37E-06
101 5.68E-06 9.46E-06
102 2.73E-07 6.32E-06
103 1.89E-07 1.37E-05
104 2.47E-07 1.34E-05
105 1.25E-06 1.45E-05
106 8.72E-08 ＞ 2.00E-5  ＞ 5.71E-6
107 ＞ 2.00E-5 1.47E-05
108 4.09E-06 1.38E-05
109 5.42E-06 1.11E-05
110 5.72E-06 1.31E-05
111 6.65E-06 1.15E-05
112 7.65E-07 1.16E-05
113 1.60E-07 ＞ 2.00E-5
114 1.07E-07 ＞ 2.00E-5
115 2.22E-08 ＞ 2.00E-5
116 3.09E-08 ＞ 2.00E-5
117 3.32E-08 8.16E-06
118 5.73E-06 5.40E-06
119 8.49E-09 ＞ 2.00E-5
120 5.63E-08 1.24E-05
121 9.81E-06 1.58E-05
122 1.71E-08 ＞ 2.00E-5
123 8.50E-08 7.97E-06
124 1.06E-06 4.54E-06
125 6.84E-08 ＞ 2.00E-5
126 8.05E-08 1.16E-05
127 6.46E-09 ＞ 2.00E-5
128 9.24E-09 ＞ 2.00E-5
129 4.06E-09 ＞ 2.00E-5
130 6.10E-09 ＞ 2.00E-5
131 4.49E-09 ＞ 2.00E-5
132 4.44E-09 ＞ 2.00E-5
133 8.04E-09 ＞ 2.00E-5
134 9.11E-09 ＞ 2.00E-5
135 6.55E-09 ＞ 2.00E-5
136 5.09E-09 ＞ 2.00E-5
137 8.69E-09 ＞ 2.00E-5
138 1.03E-08 ＞ 2.00E-5
139 1.72E-08 ＞ 2.00E-5
140 2.92E-08 ＞5.71E-6
141 1.14E-08 ＞ 2.00E-5
142 1.25E-08 ＞ 2.00E-5
143 1.84E-08 ＞ 2.00E-5
144 7.45E-08 ＞ 2.00E-5
145 4.98E-09 ＞ 2.00E-5
146 6.12E-09 ＞ 2.00E-5
147 8.19E-09 ＞5.71E-6
148 5.44E-09 ＞5.71E-6
149 2.21E-08 1.94E-05
150 7.27E-08 ＞ 2.00E-5
151 2.43E-07 ＞5.71E-6
152 7.98E-09 ＞ 2.00E-5
153 2.99E-08 ＞ 2.00E-5
154 2.11E-08 ＞5.71E-6
155 3.03E-08 ＞ 2.00E-5
156 2.43E-08 ＞ 2.00E-5
157 1.44E-08 ＞ 2.00E-5
158 5.13E-08 ＞ 2.00E-5
159 1.26E-08 ＞5.71E-6
160 6.22E-08 1.68E-05
161 2.95E-08 1.19E-05
162 1.83E-08 1.51E-05
163 6.78E-08 ＞ 2.00E-5
164 9.97E-08   
165 7.37E-08 ＞5.71E-6
166 2.47E-08 ＞5.71E-6
167 2.57E-07 ＞ 2.00E-5
168 7.55E-07 ＞ 2.00E-5
169 5.72E-07 ＞ 2.00E-5
170 4.55E-08 ＞ 2.00E-5
171 ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5
172 3.44E-06 1.14E-05
173 7.05E-06 8.55E-06
174 1.37E-08 1.34E-05
175 4.45E-07 8.26E-06
176 1.72E-06   
177 5.73E-07 4.08E-06
178 2.10E-07 7.33E-06
179 1.21E-06 ＞ 2.00E-5
180 7.89E-06 1.05E-05
181 8.90E-07 ＞ 2.00E-5
182 2.56E-06 1.28E-05
183 9.42E-07 ＞ 2.00E-5
184 1.00E-07 ＞ 2.00E-5  ＞ 5.71E-6
185 1.52E-06 ＞ 2.00E-5
186 7.36E-08 ＞ 2.00E-5
187 1.31E-07 1.96E-05
188 ＞ 2.00E-5 1.08E-05
189 8.55E-08 1.37E-05
191 1.56E-07 ＞ 2.00E-5
192 4.18E-08 ＞ 2.00E-5  ＞ 5.71E-6
192 2.89E-08 7.72E-06
193 7.01E-09 6.66E-06
194 4.67E-08 1.90E-05
195 1.16E-08 1.72E-05
196 4.27E-08   
197 3.31E-06 ＞ 2.00E-5
198 1.14E-08 7.68E-06
199 1.18E-06 1.30E-05
200 1.46E-08 8.48E-06
201 2.37E-07 9.08E-06
202 2.86E-08 ＞ 2.00E-5
203 4.87E-09 8.81E-06
206 6.87E-08 7.42E-06
207 3.49E-08 3.84E-06
208 1.42E-08 4.50E-06
209 2.57E-06 5.83E-06
210 4.34E-07 8.15E-06
211 2.00E-08 3.59E-06
212 3.43E-08 5.21E-06
213 1.33E-08 7.41E-06
214 7.00E-08 9.85E-06
215 1.18E-07 1.66E-05
216 5.78E-07   
217 1.65E-07 ＞ 2.00E-5
218 1.30E-06 ＞ 2.00E-5
219 2.02E-06 8.77E-06
220 ＞ 2.00E-5 ＞ 2.00E-5
221 8.87E-06 1.40E-05
222 3.95E-08 8.90E-06
223 1.24E-07 ＞ 2.00E-5
224 2.84E-07 1.51E-05
225 1.81E-06 9.93E-06
226 2.00E-08 4.82E-06
227 8.43E-07 9.88E-06
228 1.94E-07 1.87E-5  ＞ 2.00E-5
229 1.86E-07 1.61E-05
230 2.28E-07 1.90E-05
231 9.89E-08 ＞ 2.00E-5
232 1.41E-07 9.13E-06
233 1.33E-08 7.56E-06
234 1.44E-07 1.08E-05
235 7.54E-08 ＞ 2.00E-5
236 4.34E-08   
237 6.48E-08 5.64E-06
238 6.01E-08 4.18E-06
239 4.37E-06 1.38E-05
240 1.73E-07 1.35E-05
241 3.39E-09 1.05E-05
242 8.21E-08 ＞ 2.00E-5
243 1.57E-07 ＞ 2.00E-5
244 2.33E-06 ＞ 2.00E-5
245 1.40E-07 ＞ 2.00E-5
246 3.07E-07 1.74E-05
247 2.42E-08 1.94E-05
248 4.97E-08 ＞ 5.71E-6  ＞ 2.00E-5
249 1.35E-07 ＞ 2.00E-5
250 4.75E-07 ＞ 2.00E-5
251 9.15E-06 ＞ 5.71E-6  ＞ 2.00E-5
252 2.94 E-7 ＞ 2.00 E-5
253 3.39 E-7 1.91 E-5
254 7.31 E-7 1.42 E-5
分析3：癌細胞增殖分析  癌細胞增殖分析量化測試化合物添加對癌細胞活力之效應。將人類乳癌細胞(MDA-MB-231)、人類肉瘤細胞(HT-1080)及小鼠黑色素瘤細胞(B16-F10)以800個細胞接種於384孔板中之30 µl其適當生長培養基(MDA-MB-231: DMEM / Ham's F12；Biochrom；FG 4815號，含有穩定麩醯胺酸、10% FBS Biochrom FBS Superior S0415號)；HT-1080 MEM Earle's；(Biochrom；FG 0325號；含有穩定麩醯胺酸、10% FCS Biochrom；S 0415號)；B16F10 DMEM / Ham's F12；Biochrom；FG 4815號，含有穩定麩醯胺酸、10% FCS Sigma；F2442號))中並在加濕37℃培育器中培育。回收細胞24 h，然後藉助HP D300數位分配器以10步2.67倍稀釋系列(自10 µM之最大最終分析濃度開始)將測試化合物添加至細胞中。在加濕37℃培育器中培育72 h之後，添加30 µl Cell Titer-Glo發光細胞活力分析試劑(Promega, G7573)且在室溫下培育繼續10 min。在VICTOR V讀板儀(Perkin Elmer)上測定對應於細胞活力之發光。半最大生長抑制(IC50 )計算為達到50%發光抑制所需之化合物濃度。藉助量測數據之4-參數擬合來測定IC50 ，該等數據已正規化至媒劑(DMSO)處理細胞(=100%)及在即將化合物暴露之前獲取之量測讀數(=0%)。表 20 ： 實例化合物在分析3 (癌細胞增殖分析)中之IC50 值
實例編號 分析 3
MDA-MB-231 ( 乳癌症 ) IC50 [M] B16F10 ( 小鼠黑色素瘤 ) IC50 [M] HT1080 ( 纖維肉瘤 ) IC50 [M]
1         
2         
3         
4         
5 1.49E-06 5.31E-07   
6         
7         
8         
9         
10 2.66E-07 2.46E-07 1.98E-07
11         
12 9.86E-07 2.80E-07   
13 4.10E-07 1.26E-07 3.17E-07
14 ＞3.00E-6 2.93E-06   
15 1.18E-07 7.98E-08 7.83E-08
16 6.49E-08 6.75E-08 1.06E-07
17 6.18E-07 8.57E-07 1.16E-06
18         
19         
20 5.64E-07 4.73E-07 6.60E-07
21 4.00E-07 3.13E-07 3.95E-07
22 3.67E-07 5.22E-07 5.75E-07
23         
24         
25 8.96E-08 3.74E-08 3.46E-08
26         
27         
28         
29         
30         
31         
32         
33         
34 9.15E-07 7.13E-07 9.73E-07
35 1.39E-06 4.40E-08 3.47E-07
36 ＞3.00E-6 2.73E-07 2.86E-06
37 2.54E-06 2.59E-06 2.85E-06
38         
39         
40 7.50E-07 7.94E-07 8.41E-07
41         
42         
43         
44 4.89E-07 4.58E-07 5.02E-07
45         
46         
47 3.68E-07 5.84E-08 2.09E-07
48         
49         
50 8.80E-07 2.65E-07 5.36E-07
51         
52         
53 2.59E-07 4.77E-08 2.60E-07
54         
55         
56         
57         
58         
59         
60 1.51E-07 2.19E-08 8.47E-08
61         
62 5.16E-07 2.23E-08 5.58E-08
63 9.48E-07 5.03E-07 4.26E-07
64         
65 1.14E-07 6.62E-08 2.02E-07
66 4.88E-07 8.17E-07 1.32E-06
67         
68         
69         
70 3.83E-08 1.04E-08 2.39E-08
71         
72         
73 1.06E-06 5.22E-07 4.60E-07
74         
75 6.34E-07 3.12E-07 2.43E-07
76         
77 3.79E-07 5.07E-08 6.97E-08
78 5.66E-08 3.91E-08 1.43E-07
79         
80         
81         
82         
83         
84         
85         
86 8.07E-09 2.04E-08 6.80E-09
87 3.86E-08 1.41E-08 1.79E-08
88         
89         
90 1.32E-07 1.34E-07 2.86E-07
91         
92 4.19E-09 1.68E-08 2.80E-08
93 6.98E-09 1.03E-08 3.26E-08
94 7.55E-07 1.34E-06 2.17E-06
95 7.80E-07 1.01E-06 1.61E-06
96         
97         
98         
99 1.78E-07 1.73E-08 2.67E-07
100 7.95E-07 5.34E-07 1.56E-06
101         
102         
103 2.34E-07 1.21E-07 5.52E-07
104 4.69E-07 3.52E-07 3.57E-07
105         
106         
107         
108         
109         
110         
111         
112         
113 ＞ 3.00E-6 ＞ 3.00E-6 ＞ 3.00E-6
114 4.39E-07 1.19E-07 3.36E-07
115 7.78E-09 6.03E-09 3.41E-08
116 7.50E-09 1.74E-08 4.44E-08
117 1.87E-08 5.52E-09 2.67E-08
118         
119 4.66E-09 6.03E-09 3.20E-08
120         
121         
122 1.98E-07 2.11E-07 6.84E-08
123 1.60E-07 3.47E-08 8.67E-08
124         
125 2.39E-07 5.47E-08 1.44E-07
126 2.30E-07 5.99E-08 1.40E-07
127 1.82E-08 3.48E-08 9.71E-08
128 1.12E-08 2.38E-08 5.81E-08
129 7.77E-09 2.29E-08 4.88E-08
130 1.02E-08 1.83E-08 4.51E-08
131 3.60E-09 4.08E-09 3.00E-09
132         
133 1.77E-07 2.25E-08 4.68E-08
134 1.18E-07 1.72E-08 2.87E-08
135 8.70E-09 1.46E-08 3.85E-08
136 4.84E-09 8.33E-09 2.62E-08
137 1.59E-08 2.97E-08 1.04E-07
138 3.37E-08 6.86E-09 6.50E-09
139 3.17E-08 1.92E-08 2.79E-08
140 5.02E-08 2.38E-08 4.50E-08
141 1.81E-08 1.66E-08 1.55E-08
142 1.18E-08 1.06E-08 1.01E-08
143 5.97E-08 7.28E-08 5.35E-08
144 1.16E-07 1.35E-07 1.06E-07
145         
146 4.89E-09 5.18E-09 2.98E-08
147 1.41E-07 3.96E-08 6.11E-08
148 1.18E-08 1.05E-08 1.01E-08
149 1.12E-07 3.13E-08 5.89E-08
150 7.28E-08 9.78E-08 6.56E-08
151         
152 5.64E-09 5.25E-08 4.78E-09
153 3.62E-08 2.00E-07 3.20E-08
154 1.62E-07 9.18E-08 9.79E-08
155 2.52E-07 1.78E-07 8.25E-08
156 1.37E-07 1.00E-07 6.37E-08
157 9.73E-08 1.18E-07 4.42E-08
158 4.81E-07 3.63E-07 1.79E-07
159 8.64E-08 1.11E-07 5.06E-08
160 2.19E-08 1.79E-07 1.91E-08
161 1.61E-07 3.78E-07 7.88E-08
162 1.39E-07 4.19E-08 4.66E-08
163 4.59E-07 2.00E-07 2.94E-07
164 7.16E-07 5.37E-07 4.03E-07
165 2.76E-07 2.80E-07 2.02E-07
166 1.70E-07 7.48E-08 9.94E-08
167 3.09E-07 8.13E-07 2.89E-07
168 8.74E-07 1.63E-06 8.45E-07
169 7.60E-07 1.38E-06 7.32E-07
170 1.16E-07 9.84E-08 1.05E-07
171         
172 2.20E-06 1.72E-06 ＞ 3.00E-6
173         
174 8.59E-08 8.44E-08 3.01E-08
175         
176         
177         
178 4.63E-07 2.88E-07 3.55E-07
179 1.21E-06      
180         
181         
182 1.47E-06      
183         
184 3.57E-07 3.92E-07 3.05E-07
185         
186 3.48E-07 1.46E-07 2.27E-07
187 4.43E-07 3.31E-07 4.37E-07
188         
189 4.47E-08 3.96E-08 1.11E-07
191 4.60E-07 5.08E-07 4.71E-07
192 1.20E-07 9.30E-08 8.67E-08
192 1.64E-08 5.87E-09 2.79E-08
193 5.90E-08 1.44E-08 1.36E-08
194 2.25E-08 1.03E-08 3.80E-08
195 1.28E-07 1.10E-08 1.22E-08
196 4.21E-08 2.27E-08 6.83E-08
197         
198 1.24E-07 4.34E-08 6.82E-08
199         
200 5.80E-08 3.65E-08 3.39E-08
201 1.05E-06 6.06E-07 7.01E-07
202 1.19E-07 1.11E-07 7.70E-08
203 3.59E-08 1.38E-08 8.27E-09
206 2.41E-07 1.13E-07 1.58E-07
207 1.14E-07 5.59E-08 7.92E-08
208 4.02E-08 6.98E-09 1.53E-08
209         
210 1.36E-06 1.04E-06 1.22E-06
211 1.31E-07 3.06E-08 4.81E-08
212 1.61E-07 5.20E-08 7.77E-08
213 8.17E-08 3.90E-08 6.38E-08
214 1.37E-07 4.80E-08 6.89E-08
215         
216         
217 3.73E-07 1.37E-07 3.52E-07
218         
219         
220         
221         
222 4.37E-08 5.46E-08 5.26E-08
223         
224         
225         
226 1.09E-07 3.19E-08 2.90E-08
227 1.25E-06 6.70E-07 8.68E-07
228 2.90E-07 1.37E-07 1.47E-07
229 5.51E-07 3.47E-07 2.80E-07
230 2.98E-07 9.54E-08 1.29E-07
231 5.01E-07 2.31E-07 1.58E-07
232 2.20E-07 1.33E-07 1.13E-07
233 1.29E-07 1.65E-08 1.80E-08
234 3.42E-07 1.07E-07 1.30E-07
235         
236 2.28E-07 2.44E-08 2.81E-08
237 2.86E-07 1.58E-07 1.32E-07
238 2.77E-07 7.85E-08 1.16E-07
239         
240         
241 9.49E-08 1.52E-08 2.20E-08
242         
243         
244         
245         
246         
247         
248         
249         
250         
251         
252         
253         
分析4：癌細胞增殖分析  癌細胞增殖分析量化測試化合物添加對癌細胞活力之效應。將癌細胞786O (腎癌)、769-P (腎癌)、T-24 (膀胱癌)、Colo-678 (結腸癌)、RKO (結腸癌)、SW620 (結腸癌)、SW640 (結腸癌)、NCI-H2052 (間皮瘤)、MDA-MB-231 (乳癌)、HPAF-II (胰臟癌)、CFPAC-1 (胰臟癌)、HUP-T4 (胰臟癌)、IGROV1 (卵巢癌)、T98G (腦癌：神經膠母細胞瘤)、SW 1783 (腦癌：星形細胞瘤)、H4 (腦癌：神經膠母細胞瘤)、A172 (腦癌：神經膠母細胞瘤)、SNB-19 (腦癌：星形細胞瘤)、SW 872 (結締組織癌：脂肪肉瘤)、SW-982 (結締組織癌：滑膜肉瘤)、SW684 (結締組織癌：纖維肉瘤)、HT-1080 (結締組織癌：纖維肉瘤)、Detroit-562 (頭頸癌：咽)、FaDu (頭頸癌：咽)、CAL-33 (頭頸癌：舌)、CAL-27 (頭頸癌：舌)、SCC-9 (頭頸癌：舌)、HSC-3 (上呼吸消化道癌：舌鱗狀細胞癌)、DB (瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、L-363 (白血病：漿細胞性白血病)、MOLM-16 (白血病：急性骨髓樣白血病)、RPMI-8226 (多發性骨髓瘤)、U266B1 (多發性骨髓瘤)、JMSU1 (膀胱癌) 、HUH7 (肝癌)、NCI-H661 (肺癌)、IGR-1 (皮膚癌)、5637 (膀胱癌)、SW-579 (甲狀腺癌)、SNG-M (子宮內膜癌)、NCI-H28 (間皮瘤)、MSTO-211H H28 (間皮瘤)、KNS-81 (腦癌：神經膠母細胞瘤)、KNS-60 (腦癌：神經膠母細胞瘤)、KMRC-1 (腎癌)、JHH-4 (肝癌)、GB-1 (腦癌：神經膠母細胞瘤)、 GAMG (腦癌：神經膠母細胞瘤)、DoTc2-4510 (子宮頸癌)、DBTRG-05-MG (腦癌：神經膠母細胞瘤)、HCC-44 (肺癌)、SCC-25 (鱗狀細胞癌)、NCI-H226 (間皮瘤)、MFE-280 (子宮內膜癌)、 HT-1197 (膀胱癌)、CAL-29 (膀胱癌)、Caki-2 (腎癌症)以適當細胞數量接種於384孔板中之30 µl其適當生長培養基中並在加濕37℃培育器中培育。回收細胞24 h，然後藉助HP D300數位分配器以10步稀釋系列將測試化合物添加至細胞中。在加濕37℃培育器中培育72 h之後，藉由添加30 µl Cell Titer-Glo發光細胞活力分析試劑(Promega, G7573)來評價細胞活力。在VICTOR V讀板儀(Perkin Elmer)上測定對應於細胞活力之發光。半最大生長抑制(IC50 )計算為達到50%發光抑制所需之化合物濃度。藉助量測數據之4-參數擬合來測定IC50 ，該等數據已正規化至媒劑(DMSO)處理細胞(=100%)及在即將化合物暴露之前獲取之量測讀數(=0%)。表 21 ： 實例化合物13在分析4 (癌細胞增殖分析)中之IC50 值
細胞系 IC50 [M]
Detroit-562 2.92E-07
786O 2.80E-06
Colo-678 1.75E-06
RKO 6.37E-06
SW620 9.02E-06
SW480 6.41E-06
NCI-H2052 1.42E-06
L-363 2.57E-06
IGROV1 9.93E-07
HSC-3 8.02E-07
FaDu 3.94E-07
DB 1.36E-05
CAL-33 1.16E-06
CAL-27 1.25E-07
769-P 1.11E-06
T-24 1.69E-07
T98G 5.45E-07
SW872 5.83E-06
SW1783 2.59E-06
SW-982 6.77E-08
SW684 4.21E-06
SNB19 3.82E-06
HUP-T4 1.15E-05
CFPAC-1 5.24E-07
A172 1.23E-06
MOLM-16 4.43E-06
U266B1 3.09E-06
SCC-9 2.26E-06
RPMI-8226 7.48E-06
HPAF-II 8.08E-06
H4 9.07E-07
表 22 ： 實例化合物62在分析4 (癌細胞增殖分析)中之IC50 值
細胞系 IC50 [M]
NCI-H2052 5.71E-06
IGROV1 3.36E-07
T98G 1.99E-07
SW1783 1.03E-06
HUH-7 1.39E-06
NCI-H661 4.33E-07
JMSU-1 5.58E-07
IGR-1 4.12E-07
5637 1.17E-07
SW-579 1.53E-08
SNG-M 2.12E-07
NCI-H28 7.01E-07
MSTO-211H 7.71E-06
KNS-81 4.06E-07
KNS-60 1.41E-07
KMRC-1 3.86E-07
JHH-4 6.03E-08
GB-1 1.15E-07
GAMG 4.05E-07
DoTc2-4510 3.62E-08
DBTRG-05-MG 1.96E-07
CFPAC-1 4.34E-07
HCC-44 4.81E-08
SCC-25 8.92E-08
NCI-H226 2.69E-06
MFE-280 4.70E-07
HT-1197 3.66E-08
CAL-29 1.61E-07
Caki-2 1.43E-07
圖1：(5R)-5-(4-氟苯基)-9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-酮(參考化合物1) 之晶體結構。以50%機率值來繪製置換橢圓體；H(-N)氫原子、H(-C)氫原子及氟原子展示為任意大小之球體。 圖2：在TEAD-啟動子之控制下之螢火蟲螢光素酶報告基因，如在SEQ ID No. 1下所闡述。 圖3：在TEAD-啟動子(鹼基對27-304)之控制下之螢火蟲螢光素酶報告基因，如在SEQ ID No. 2下所闡述。 圖4：焦磷酸香葉基香葉基酯(GGPP)之識別序列，如在SEQ ID No. 3下所闡述。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 108130633-A0101-11-0002-6

Claims (20)

  1. 一種通式(I)之化合物，
    Figure 03_image1289
    ， 其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷基)-、(C3 -C6 -環烷基氧基)-(C1 -C3 -烷基)-、C1 -C6 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C6 -烷基)-S-(C1 -C6 -烷氧基)-、C1 -C6 -鹵代烷氧基、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C6 -烷基)-、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C6 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-苯基、-S(=O)-苯基、-S(=O)2 -苯基、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C4 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、4員至7員雜環烷基、(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 -C4 -烷基)-(4員至7員雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)OR7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)OR7 、R7 OC(=O)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-C(=O)R7 、-(C1 -C3 -烷基)-C(=O)R7 及(C1 -C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3、4或5之整數， 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由該4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等(4員至7員雜環烷基)氧基-、-(C1 - C4 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該等苯基-(C1 -C3 -烷基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基-(C1 -C3 -烷基)-、苯氧基-(C2 -C3 -烷氧基)-、-S-苯基、-S(=O)-苯基及-S(=O)2 -苯基之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷基)-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R2 代表選自苯基、萘基及5員或6員雜芳基之基團， 該等苯基、萘基及5員或6員雜芳基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C6 -烷基、C2 -C6 -烯基、C2 -C6 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C4 -C7 -環烯基、C4 -C7 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C6 -烯基)-、C1 -C6 -羥基烷基、C1 -C6 -鹵代烷基、C1 -C6 -烷氧基、C1 -C6 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、-SH、-S-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -烷基)、-S-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)-(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S(=O)2 -(C1 -C6 -鹵代烷基)、-S-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)-(C3 -C6 -環烷基)、-S(=O)2 -(C3 -C6 -環烷基)、氰基、羥基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基及-N(R5 )(R6 )， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、苯基、苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)氧基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)、羥基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-(C4 -C7 -雜環烷基)、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、-C(=O)N(R5 )(R6 )及-C(=O)OR7 ， 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由該4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該等-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基及該等苯氧基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-及苯基-(C1 -C2 -烷氧基)-之苯基部分以及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C2 -C4 -炔基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、苯基、苯基-(C1 -C2 -烷基)-、-(C1 -C2 -烷基)-N(R5 )(R6 )、C4 -C7 -雜環烷基、-(C1 -C2 -烷基)-( C4 -C7 -雜環烷基)、(C1 -C2 -鹵代烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及(C3 -C4 -環烷基氧基)-(C1 -C2 -烷基)- 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之(4員至7員雜環烷基)部分經由該4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該4員至7員雜環烷基及該-(C1 - C2 - 烷基)-(4員至7員雜環烷基)之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )及側氧基， 且 其中該環烷基及該苯基以及該苯基-(C1 -C3 -烷基)-之苯基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基及-N(R5 )(R6 )， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至8員環烷基， 其中該環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -烷氧基、氰基、羥基及側氧基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C2 -C4 -鹵代烷基、C2 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C3 -烷基-)、-C(=O)-(C1 -C3 -烷基)及-C(=O)-(C1 -C3 -鹵代烷基)， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C3 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  2. 如請求項1之化合物，其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  3. 如請求項1或2之化合物，其具有通式(I-a)：
    Figure 03_image1291
    ， 其中： R1 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及C1 -C4 -烷氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、C2 -C6 -羥基烷氧基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C2 -C6 -烷氧基)-、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-CH(OH)-(C1 -C2 -烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 -C4 -烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-及-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-、-O-(CH2 )2 -O-、-N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -N(R7 )-、-CH2 -N(R7 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -N(R7 )-CH2 -、-N(R7 )-(CH2 )2 -N(R7 )-、-N(R7 )-(CH2 )2 -O-及-O-(CH2 )2 -N(R7 )-， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、C1 -C2 -烷氧基、C3 -C4 -環烷基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基，或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-、-CH2 -O-CH2 -、-O-(CH2 )3 -、-(CH2 )3 -O-、-CH2 -O-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -O-CH2 -、-O-CH2 -O-及-O-(CH2 )2 -O-， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C3 -C4 -環烷基、C1 -C2 -鹵代烷基、C1 -C2 -羥基烷基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C1 -C2 -烷基)-及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 且 R8 代表C1 -C4 -烷基， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  4. 2或3之化合物，其中： R1 代表基團
    Figure 03_image1293
    ， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)-(C1 -C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、(C1 -C4 -烷基)-S-(C1 - C4 - 烷氧基)-、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、C1 -C4 -氰基烷氧基、苯基、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)氧基-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、苯氧基、-S-(C1 -C4 -烷基)、-S-(C1 -C4 -鹵代烷基)、羥基、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、(R5 )(R6 )NC(=O)-(C1 - C3 - 烷氧基)-、-C(=O)R7 及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C3 - 烷氧基)n -， 其中n代表2、3或4之整數， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基、-C(=O)OR8 及側氧基， 且 其中該等苯基及苯氧基及該苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-之苯基部分以及該5員或6員雜芳基及該等(5員或6員雜芳基)氧基-及(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -C(R9 )=C(R9 )-C(R9 )=C(R9 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-(CH2 )2 -N(R7 )-、-O-(CH2 )2 -及-N(R7 )-(CH2 )3 -， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -鹵代烷基， 或 其中X3 及X4 以其聯合形成選自以下之基團之方式彼此連接： -CH2 -O-CH2 -及-O-CH2 -O-， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R2 代表選自苯基、萘基及吡啶基之基團， 該等苯基、萘基及吡啶基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C5 -C6 -環烯基、C5 -C6 -羥基環烯基、(C1 -C2 -烷氧基)-(C3 -C4 -烯基)-、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、氰基、-N(R5 )(R6 )、-C(=O)N(R5 )(R6 )、-C(=O)OR7 、4員至7員雜環烷基、5員至7員雜環烯基、苯基及5員或6員雜芳基， 或該苯基之兩個取代基在其連接至毗鄰環原子時視情況以其聯合形成-(CH2 )3 -基團之方式彼此連接， 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基經由該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等4員至7員雜環烷基及5員至7員雜環烯基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該等苯基及5員或6員雜芳基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自以下之基團：C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C3 -C6 -環烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C4 -羥基烷氧基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C4 - 烷氧基)-、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、羥基、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-及-C(=O)OR7 ， 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之(4員至7員雜環烷基)部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該(4員至7員雜環烷基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基及側氧基之基團， 且 其中該(5員或6員雜芳基-(C1 -C3 -烷氧基)-之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子及C1 -C2 -烷基， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C2 -C4 -烯基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或選自C1 -C4 -烷基及C3 -C4 -環烷基之基團， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自C1 -C2 -烷基及側氧基， R7 代表氫原子或C1 -C4 -烷基， R8 代表C1 -C4 -烷基， 且 R9 代表氫原子或鹵素原子及C1 -C2 -烷基， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  5. 2、3或4之化合物，其中： R1 代表基團
    Figure 03_image1295
    ， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -羥基烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基、C2 -C6 -羥基烷氧基、C1 -C4 -鹵代烷氧基、C3 -C6 -環烷基氧基、(C3 -C6 -環烷基)- (C1 - C3 - 烷氧基)-、苯氧基、羥基、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C2 - C6 - 烷氧基)-、(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-CH(OH)-(C1 - C2 - 烷氧基)-、苯基、苯基-(C1 -C3 -烷氧基)-、5員或6員雜芳基、(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)-、-N(R5 )(R6 )、(R5 )(R6 )N-(C2 -C3 -烷氧基)-、(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-， 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之4員至7員雜環烷基部分經由4員至7員雜環烷基之碳原子連結至分子之其餘部分， 且 其中該等(4員至7員雜環烷基)氧基-及(4員至7員雜環烷基)-(C1 -C3 -烷氧基)-之該4員至7員雜環烷基部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C2 -烷基、C1 -C2 -羥基烷基、氰基、羥基及側氧基， 且 其中該苯基及該5員或6員雜芳基以及該(5員或6員雜芳基)-(C1 -C3 -烷氧基)之(5員或6員雜芳基)部分視情況經取代一或兩次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自C1 -C2 -烷基、氰基及C1 -C2 -烷氧基之基團， 其中X3 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或鹵素原子， 其中X5 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C2 -烷基， 其中X6 代表氫原子或鹵素原子或C1 -C4 -烷基， R2 代表選自苯基及萘基之基團， 該等苯基及萘基視情況經取代一次、兩次、三次或四次，每一取代基獨立地選自鹵素原子或選自以下之基團： C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基、C1 -C4 -烷氧基及C1 -C4 -鹵代烷氧基， R3 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -烷氧基、羥基及C1 -C4 -鹵代烷基之基團， R4 代表氫原子、鹵素原子或選自C1 -C4 -烷基、C1 -C4 -鹵代烷基及(C1 - C2 - 烷氧基)- (C1 - C2 - 烷基)-之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表 3員至6員環烷基， R5 及R6 在每次出現時獨立地代表氫原子或C1 -C4 -烷基， 或 R5 及R6 與其所連接之氮一起代表4員至7員含氮雜環烷基， 其中該4員至7員含氮雜環烷基視情況經側氧基取代， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  6. 2、3、4或5之化合物，其中： R1 代表基團
    Figure 03_image1297
    ， 其中「*」代表至分子之其餘部分之連接點， 且 其中X2 代表氫原子或溴原子、氯原子、氟原子或選自以下之基團：甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、環丙基氧基、環丙基甲氧基、羥基、1-羥乙基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、四氫呋喃-3-基氧基、3-甲氧基苯基、2-羥基-2-甲基丙氧基、3-羥基丁氧基、3-羥基-3-甲基丁氧基、2-羥基-3-甲氧基丙氧基、2-甲氧基丙氧基、2-甲氧基-2-甲基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、3-甲氧基-3-甲基丁氧基、苄基氧基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、(環氧丙烷-2-基)甲氧基、(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基、(環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基、(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基、四氫吡喃-4-基氧基、(四氫吡喃-3-基)甲氧基、2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基、2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基、2-(嗎啉-4-基)乙氧基、2-(噁嗪-2-基)乙氧基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-(咪唑-1-基)乙氧基、(1,3-噁唑-2-基)甲氧基、(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基、(噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基、(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基、(1,3-噁唑-5-基)甲氧基、2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基、(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基、(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基、(吡啶-2-基)甲氧基、(吡啶-3-基)甲氧基、(吡啶-4-基)甲氧基、(3-氟吡啶-4-基)甲氧基、(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基、(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基及(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基， 其中X3 代表氫原子或氟原子或甲基， 或 其中X2 及X3 以其聯合形成以下基團之方式彼此連接： -O-(CH2 )2 -基團， 其中X4 代表氫原子或氟原子， 其中X5 代表氫原子或氟原子或甲基， 其中X6 代表氫原子或氟原子或甲基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  7. 2、3、4、5或6之化合物，其中： R1 代表選自以下之基團： 苯基、2-溴苯基、2-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯-3-氟苯基、2-氟-3-甲基苯基、2-氟-6-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、2-乙基-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-甲氧基苯基、5-氟-2-甲氧基苯基、3,6-二氟-2-甲氧基苯基、2,3-二氟-6-甲氧基苯基、3,4-二氟-2-甲氧基苯基、3,5-二氟-2-甲氧基苯基、4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、4-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧基)苯基、2-乙基苯基、2,3-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-苯氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基苯基、2-(三氟甲基)苯基、2-(二氟甲氧基)苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、2-(2,2-二氟乙氧基)苯基、2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基、2-(環丙基氧基)苯基、2-(環丙基甲氧基)苯基、2-羥基苯基、2-(1-羥乙基)苯基、2-(2-羥基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丙氧基)苯基、2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-羥基丁氧基)苯基、2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)苯基)、2-(2-甲氧基丙氧基)苯基、2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基丙氧基)苯基、2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基、2-(苄基氧基)苯基、2-(甲基胺基)苯基、2-(乙基胺基)苯基、2-(二甲基胺基)苯基、2-[(環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基環氧丙烷-2-基)甲氧基]苯基、2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氰基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基、2-(四氫吡喃-4-基氧基)苯基、2-[(四氫吡喃-3-基)甲氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基咪唑啉-1-基)乙氧基]苯基、2-[2-(2-側氧基-1,3-噁唑啶-3-基)乙氧基]苯基、2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基、2-[2-(噁嗪-2-基)乙氧基]苯基、2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基、2-[2-(咪唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基、2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基、2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2-[(2-氰基吡啶-4-基)甲氧基]苯基、2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基及5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基， R2 代表選自以下之基團： 苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-溴-5-氯苯基、3-溴-4-氟苯基、3-溴-5-氟苯基、5-溴-2-氟苯基、3-溴-5-甲基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氟苯基、3-氟-5-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、2-(三氟甲基)苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-溴-5-甲基苯基、4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、3,5-二甲基苯基、2-(三氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基及1-萘基， R3 代表氫原子、氟原子或選自甲基、甲氧基、羥基及三氟甲基之基團， R4 代表氫原子或氟原子或選自甲基、三氟甲基及甲氧基甲基之基團， 或 R3 及R4 與其所連接之碳原子一起代表環丙基或環戊基， 或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或其混合物。
  8. 如請求項1或2之化合物，其係選自由以下組成之群： (外消旋)-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-2-甲基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (外消旋)-(1-苯基環丙基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-(1-苯基環戊基)[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-[1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (外消旋)-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， (外消旋)-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7S)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(1R)-1-羥乙基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(三氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-苯氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7S)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-3-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2,3-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(3,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2-氯-3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(2,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(5-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[(7R)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7S)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-[7-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-1-{7-[2-(2,2-二氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{7-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2S)-2-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基-3-甲氧基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(環丙基甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{7-[2-(環丙基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[7-(2-乙氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7S)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7S)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-羥基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2S)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(2R)-2-羥基丙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(3RS)-7-(2-{[3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[(3R)-3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(2-{[(3S)-3-羥丁基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(2-羥基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[2-(3-羥基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(2-甲氧基-2-甲基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R*)-7-{2-[(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟環氧丙烷-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 3-[(2-{(9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]環氧丙烷-3-甲腈， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2R)-環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(2RS)-2-甲基環氧丙烷-2-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(噁烷-4-基)氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-{[(3RS)-噁烷-3-基]甲氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[2-(1,2-噁嗪烷-2-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-3-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(1,3-噁唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噁唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[(1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(3-甲基吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[(3-氟吡啶-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-{2-[(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)甲氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， 4-[(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)甲基]吡啶-2-甲腈， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-{2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 1-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]咪唑啶-2-酮， 3-[2-(2-{9-[(2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙醯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-1-基}苯氧基)乙基]-1,3-噁唑啶-2-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[7-{2-[2-(1H-吡唑-1-基)乙氧基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽， (2S)-2-(3-溴-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮，甲酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-(甲氧基甲基)-1-[7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2-(4-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(4-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(4-甲基苯基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(2,4-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-{(7S)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{7-[2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-1-[7-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)，及 1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)，
    或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或混合物。
  9. 2、3、4、5、6或7之化合物，其係選自由以下組成之群： 2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 2-甲基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (1-苯基環丙基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， (1-苯基環戊基)[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， [1-(3,5-二甲基苯基)環戊基][(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲酮， 2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， 1-(7R)-[7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二甲基苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(4-氟苯基)-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3,4-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮，鹽酸鹽， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-(萘-1-基)丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基-2-苯基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-羥基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯-4-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， 2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2S)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2R)-2-(3-溴-5-甲基苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氯苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-(3-氟-5-甲基苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(5-氟-3'-甲氧基[1,1'-聯苯]-2-基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽，及 (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-溴苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基-1-{(7R)-7-[2-(三氟甲基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-{2-[(1R)-1-羥乙基]苯基}-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二氟甲氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-3-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(二甲基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮，鹽酸鹽， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(乙基胺基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(5-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-6-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-氯-3-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2,5-二甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-[(7R)-7-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(2-氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(3-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,6-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(4,5-二氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-[(7R)-7-(2-乙氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-1-{(7R)-7-[2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-1-{(7R)-7-[2-(苄基氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， 2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-3,3,3-三氟-2-羥基-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， (2S)-3,3,3-三氟-2-甲氧基-2-(萘-1-基)-1-[(7R)-7-苯基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]丙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-(萘-1-基)乙烷-1-酮， 2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(3-溴-5-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， 2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮(立體異構體混合物)， (2R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (2S)-2-(5-溴-2-氟苯基)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-2-(3,5-二氯苯基)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， (7R)-2,2-二氟-1-[7-(4-氟-2-甲基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， 2,2-二氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮， (7R)-1-{7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-{(7R)-7-[4-氟-2-(3-甲氧基丙氧基)苯基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (2R)-3,3,3-三氟-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3S)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲氧基-2-苯基丙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮， 2-(3,5-二氯苯基)-1-[(7R)-7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]乙烷-1-酮， (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮，及 (7R)-1-[7-(4-氟-2-{[(3R)-氧雜戊環-3-基]氧基}苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-甲基-2-[3-(三氟甲基)苯基]丙烷-1-酮，
    或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或混合物。
  10. 一種製備如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(III)之中間體化合物：
    Figure 03_image1299
    其中R1 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 與通式(XXI)之化合物反應：
    Figure 03_image1301
    其中R2 、R3 及R4 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義， 由此得到通式(II)之化合物：
    Figure 03_image1303
    其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 且使通式(II)之該化合物與酸反應， 由此得到通式(I)之化合物：
    Figure 03_image1305
    其中其中R1 、R2 、R3 及R4 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義， 然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
  11. 如請求項1至9中任一項之通式(I)或如請求項1至9中任一項之通式(I-a)之化合物，其用於治療及/或防治疾病。
  12. 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至9中任一項之通式(I)或如請求項1至9中任一項之通式(I-a)之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  13. 一種醫藥組合，其包括： 一或多種第一活性成分、尤其如請求項1至9中任一項之通式(I)或如請求項1至9中任一項之通式(I-a)之化合物，及 一或多種其他活性成分、尤其抗癌劑。
  14. 一種如請求項1至9中任一項之通式(I)或如請求項1至9中任一項之通式(I-a)之化合物之用途，其用於治療及/或防治疾病。
  15. 一種如請求項1至9中任一項之通式(I)或如請求項1至9中任一項之通式(I-a)之化合物之用途，其用以製備用於治療或防治疾病之藥劑。
  16. 如請求項11、14或15之用途，其中該疾病係過度增殖性病症。
  17. 如請求項16之用途，其中該疾病係癌症。
  18. 如請求項17之用途，其中該癌症疾病係選自腎癌、膀胱癌、結腸癌、間皮瘤、乳癌、胰臟癌、卵巢癌、腦癌(神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤)、結締組織癌(滑膜肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤)、頭頸癌(咽、舌)、上呼吸消化道癌(舌鱗狀細胞癌)、淋巴瘤(瀰漫性大B細胞淋巴瘤)、白血病(急性骨髓樣白血病、漿細胞性白血病)、多發性骨髓瘤、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲狀腺癌、子宮內膜癌及子宮頸癌。
  19. 一種通式(III)之化合物之用途，
    Figure 03_image1307
    其中R1 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義，且其中Rd 代表保護基團， 其用於製備如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物。
  20. 一種通式(XXI)之化合物之用途，
    Figure 03_image1309
    其中R2 、R3 及R4 係如針對如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物所定義， 其用於製備如請求項1、2或8中任一項之通式(I)之化合物。
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Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL126003A0 (en) 1996-04-10 1999-04-11 Hoechst Marion Roussel Inc Spiro [cyclopent [b] indole-piperidines] and n-[phenyl-hydrazon intermediates for their preparation both being acetyl cholinesterase and mao inhibitors
ITMI991578A1 (it) 1999-07-15 2001-01-15 Recordati Ind Chimica E Farma Amidi e imidi cicliche dotate di attivita' antagonista selettiva per il recettore adrenergico
CA2458009C (en) 2001-08-24 2011-08-16 Yale University Piperazinone compounds as anti-tumor and anti-cancer agents and methods of treatment
PE20050068A1 (es) 2003-02-06 2005-03-11 Novartis Ag 2-cianopirrolopirimidinas como inhibidores de la catepsina s
US20070078120A1 (en) 2003-10-21 2007-04-05 Hitoshi Ban Novel piperidine derivative
SE0302811D0 (sv) 2003-10-23 2003-10-23 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE102004014296A1 (de) 2004-03-22 2005-10-06 Grünenthal GmbH Substituierte 1,4,8-Triazaspiro[4.5]decan-2-on-Verbindingen
JO2527B1 (en) 2004-04-06 2010-03-17 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Derivatives of second-aza-Spiro- (5,5) -andecan and their use as antihistamines
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
GB0517187D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200800999A (en) 2005-09-06 2008-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7351706B2 (en) 2006-01-05 2008-04-01 Hoffmann-La Roche Inc. Indol-3-yl-carbonyl-spiro-piperidine derivatives
JP5646814B2 (ja) 2006-03-06 2014-12-24 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを治療するためのリトナビルの組成物及び使用方法
WO2007124136A1 (en) 2006-04-19 2007-11-01 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Use of 4-amino-piperidines for treating sleep disorders
WO2007140383A2 (en) 2006-05-30 2007-12-06 Neurogen Corporation Spirocyclic sulfonamides and related compounds
ES2343286T3 (es) 2006-12-07 2010-07-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de espiro-piperidina.
US20100144678A1 (en) 2007-04-09 2010-06-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for treating bone cancer
WO2009037168A1 (en) 2007-09-19 2009-03-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
GB0804326D0 (en) 2008-03-07 2008-04-16 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2723080A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
WO2010088457A2 (en) 2009-01-29 2010-08-05 H. Lee Moffitt Cancer And Research Institute, Inc. Methods for inducing tumor regression, inhibiting tumor growth, and inducing apoptosis in breast tumors with geranylgeranyltransferase i inhibitors
AU2011236933A1 (en) 2010-04-05 2013-05-02 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having catechol group
WO2012112363A1 (en) 2011-02-14 2012-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2015038426A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Asana Biosciences, Llc Self-immolative linkers containing mandelic acid derivatives, drug-ligand conjugates for targeted therapies and uses thereof
AU2014353893A1 (en) 2013-11-25 2016-06-09 Novogen ltd Functionalised and substituted indoles as anti-cancer agents
EP3083594A1 (de) 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenorezeptor alpha 2c antagonisten
WO2015096035A1 (en) 2013-12-24 2015-07-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel
WO2015151001A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Lupin Limited Sulfonamide compounds as voltage gated sodium channel modulators
CA2951697A1 (en) 2014-06-13 2015-12-17 Purdue Pharma L.P. Azamophinan derivatives and use thereof
WO2016161570A1 (en) 2015-04-08 2016-10-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Azacarbazole btk inhibitors
US10710975B2 (en) 2017-12-15 2020-07-14 Inthera Bioscience AG Oxopiperazine derivatives

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