JP4499667B2 - 2−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用 - Google Patents
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Description
Yは−(CH2)t−O−または−(CH2)r−S−であり、
pは1または2であり、
rは1、2または3であり、
tは1、2または3であり、
R1は下記の基であり;
(a)非置換または下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル
(α)ハロゲン、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、アルキル−C(O)−NH−、シクロアルキル−C(O)−NH−、アルキル−C(O)−N(アルキル)−、ホルミル、アルキル−C(O)−、アルキル−S(O)2−NH−、CF3−アルキル−S(O)2−NH−、ピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、N−アルキルピペラジニルカルボニル、ピペリジニル、1−(アルキルカルボニル)ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、アルキルカルボニル1,2,3,6−テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、アルキルピペラジニル、アルキルカルボニルピペラジニル、シクロアルキルカルボニルピペラジニル、アルコキシカルボニルピペラジニル、アルキル−SO2−ピペラジニル、ジアザシクロヘプチル、アルキルカルボニルジアザシクロヘプチル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3,3−ジ−アルキル−2−オキソ−1−ピロリジニル;
(β)R3−アルキル(ここで、R3は水素、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキル−N(アルキル)−、アルキル−NH−、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、4−アルキル−1−ピペラジニルカルボニル、2,4−ジオキサ−5,5−(ジ−アルキル)−オキサゾリジン−3−イル、R4R5N−C(O)−であり、ここで、R4およびR5は、互いに独立して水素またはアルキルである);または
(γ)R6R7N−C(O)−(ここで、R6およびR7は、互いに独立して水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、CF3−アルキルまたはピリジルアルキルである);
(b)非置換またはハロゲンもしくはアルキル(ハロゲンでモノ−、ジ−またはトリ置換されている)でモノ−、ジ−またはトリ置換されているピリジル;
(c)ピリミジル;
(d)アルキル−C(O)−NH−アルキルでモノ−またはジ置換されているインドリル;
(e)2−(アルキル)−ベンゾチアゾリル;
(f)下位式Ia
の基;または
(g)下位式Ib
の基;
R2は非置換またはシクロアルキル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ−置換されている)またはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキルである。
ただし、YがOであり、そしてR1が3−ピリジル、4−ピリジル、5−クロロ−3−ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、2−トリフルオロメチル−4−ピリジル、2−ジフルオロメチル−4−ピリジル、4−アセチル−1−ピペラジニル−フェニル、4−メチル−1−ピペラジニル−メチル−フェニルから選択されるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではなく、そして
YがSであり、そしてR1が4−ピリジルであるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではない;または
jは1または2であり;
pは1または2であり、
R1は下記の基であり;
(a)チエニル、チアゾリル、1−ピペリジニル−カルボニル、または
(b)非置換または下記の置換基でモノ−、ジ−またはトリ置換されているフェニル
(i)アルコキシ、H2N−C(O)−、4−(アルキルカルボニル)1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、またはハロゲン;
(ii)R12−O−C(O)−(ここで、R12は水素またはアルキルである)、または
(iii)R13NH−(ここで、R13は水素または基R14−アルキル−Z−であり、ZはCO、SOまたはSO2であり、そしてR14は水素、トリフルオロメチルまたはアルコキシである)、
(iv)R15−アルキル(ここで、R15は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、1−ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジ−アルキル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イルまたはアルキル−N(R16)−であり、そしてR16は水素またはアルキルである);そして
R2は下記の基である;
(a)非置換またはアルケニル、インダニル、シクロアルキル(非置換またはハロゲンもしくはアルキルでモノ−またはジ置換されている)、シクロアルケニル、フェニル(非置換またはハロゲンもしくはアルキルでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキル;
(b)シクロアルキル;または
(c)アルキルカルボニル。
ただし、YがCH2であり、R1が4−クロロフェニルであり、そしてpが1であるとき、R2は1,1−ジメチルエチル、1−メチルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、2−メチル−プロピルまたは2−エチル−プロピルではない;
pが1であり、YがCH2であり、そしてR1がチエニル、フェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−ブチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、4−(5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル−メチル)−フェニル、4−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(n−ブチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(エチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(n−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(イソ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、4−アミノフェニル、4−(アセチルアミノ)−フェニル、4−(ブタノイルアミノ)−フェニルまたは4−(ジエチルアミノメチル)−フェニルであるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではない;
そして、pが1であり、YがCH2であり、そしてR1がフェニル(非置換または4−アセチル−1−ピペラジニルで置換されている)であるとき、R2は1−メチルエチルではない;または
fは1または2であり;
pは1であり、
R1は下記の基であり;
(a)1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、アルキル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、ジ−アルキル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、ハロ−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、イミダゾリル、アルキルイミダゾリル、ジ−ハロイミダゾリル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジアルキル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル、アルキルイミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、トリフルオロメチル−3,4−ピロリン−1−イル、ピロリジニル、アルキル1−ピロリジニル、ジ−アルキルピロリジニル、アルコキシピロリジニル、アルキル2−オキソ−1−ピロリジニル、ジ−アルキル2−オキソ−1−ピロリジニル、ハロ1−ピロリジニル、ジ−ハロ1−ピロリジニル、ジ−ハロ1−ピペリジニル、トリアゾリル、ニトロトリアゾリル、フェニルイミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾ[b]イミダゾリル、(1−(アルキル−SO2)−4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]イミダゾリル、3−(アルキルカルボニル−4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]イミダゾリル、インドリル、ハロ1−インドリル、1,3−ジヒドロ−2−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]チアゾリル、ジ−アルコキシ1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、アルコキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
(b)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ic
Xは−O−、−(CH2)s−CR17R18−または−NR18であり、ここで、
sは0、1または2であり、R17およびR18は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、フェニルアルキルカルボニル、カルバモイル、N−フェニルカルバモイル、シアノ、ピリジル、ピペリジニルおよびフェニル(ハロゲンまたはアルコキシでモノ−またはジ置換されている)から選択されるか、またはXがCR17R18であるとき、R17およびR18は共にオキソ基または基HO−C(O)−CH=を形成し、そしてR23、R24、R25およびR26は独立して水素およびアルキルから選択される}
の基;
(c)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Id
kは0、1または2であり、AはCH2または結合であり、BはCH2またはカルボニルであり、DはCH2またはカルボニルであり、EはCH2またはNR22であり、GはCH2または結合であり、QはCH2またはカルボニルであり、TはCH2またはNR29であり、R19は水素、アルキル、フェニルアルキル、アルキルカルボニルまたはアルキル−SO2−、でありR22は水素またはアルキルであり、そしてR29はフェニルである)
の基;
(d)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ie
R27はアルキルまたはアルキルカルボニルであり、そしてR28は水素、アルコキシまたはハロゲンである)
の基;または
(e)NR20R21(ここで、R20およびR21は独立して水素、アルキル、シクロアルキル(非置換またはヒドロキシでモノ−またはジ置換されている);およびフェニル(非置換または1,2,3−チアジアゾリルでモノ−またはジ置換されている)から選択される。ただし、R20およびR21の両方が同時に水素ではない;そして
R2は、非置換または、シクロアルキル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ置換されている);もしくはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているアルキルである。
ただし、
(a)R1がベンゾ[b]イミダゾール−1−イル、1−イミダゾリル、4,5−ジクロロ−1−イミダゾリル、2−(C1−C4アルキル)−1−イミダゾリル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イルまたは1H−テトラゾール−1−イルであるか、またはR1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、XがNR18であり、そしてR18が水素、メチル、エチル、アセチル、4−ピリジル、1−ピペリジニル、フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであるとき;
(b)R1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、Xが−(CH2)s−CR17R18−であり、sが0であり、そしてR17およびR18がヒドロキシルおよびフェニル(クロロでモノ置換されている)から選択されるか、またはR17およびR18が水素、メトキシフェニルおよびN−フェニル−カルバモイルから選択されるとき;または
(c)R1が下位構造式Idの基であり、kが1であり、Aが結合であり、EがNR22であり、R22が水素であり、G、QおよびTがCH2であり、BおよびDがカルボニルであり、そしてR19がメチル、n−プロピルまたはイソ−ブチルであるとき
R2は1,1−ジメチルエチルではない;
R1が下位構造式Idの基であり、kが1であり、Aが結合であり、EがNR22であり、R22が水素であり、G、QおよびTがCH2であり、BおよびDがカルボニルであり、そしてR19がメチルであるか、またはR1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、Xが−(CH2)s−CR17R18−であり、sが0であり、そしてR17およびR18が水素およびフェニル(メトキシでモノ置換されている)から選択されるとき、R2は2−メチルプロピルではない;
そして、R1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、XがNR18であり、そしてR18がメトキシフェニルまたはエトキシフェニルであるか、またはXがCR17R18であり、そしてR17およびR18が水素およびメトキシフェニルから選択されるとき、R2は1−メチルエチルではない。〕
のピロロピリミジン、
またはそのN−オキシドまたは互変異性体、
またはこのようなピロロピリミジン、そのN−オキシドもしくはその互変異性体の塩を提供する。
化合物、塩などに関して複数形を使用するとき、これは、また一つの化合物、塩なども意味すると取るべきである。
慢性炎症性疼痛モデル:
完全フロインドアジュバント−誘発機械的痛覚過敏症を、慢性炎症性疼痛のモデルとして使用できる(Stein, C. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (1988)31 :445-451)。このモデルにおいて、典型的に雄Sprague-DawleyまたはWistarラット(200−250g)に、25μl完全フロインドアジュバントを一方の後足に足底内注射する。著明な炎症反応がこの後足で起こる。薬剤を、効果の評価のために、一般的に、機械的痛覚過敏症が十分に確立したとみなされる炎症性傷害24時間後に一般的に投与する。
末梢神経障害のある形が関与する、慢性神経因性疼痛の2匹の動物モデルを使用できる。Seltzerモデル(Seltzer et al. (1990)Pain 43: 205-218)において、ラットを麻酔し、小切開を一方(通常左)の腿の中程から上に作り、座骨神経を暴露させる。神経を、後部二頭筋半腱様筋神経が共有座骨神経から分枝している場所である転子のすぐ末梢側の部位で、注意深く周りの結合組織から離す。7−0絹縫合糸を3/8曲線、逆カッティングしたミニ針で神経に挿入し、しっかり結紮して、神経の厚さの背中側1/3から1/2が結紮糸中に収容されるようにする。筋肉および皮膚を縫合糸とクリップで閉じ、創傷に抗生物質粉末を散布する。シャム動物においては、座骨神経を露出するが結紮せず、創傷を非シャム動物と同様に閉じる。
すべての慢性疼痛モデル(炎症性および神経障害性)機械的痛覚過敏症を、両方の後足の、上昇させていく加圧刺激に対する足引っ込め閾値をAnalgesymeter(Ugo-Basile, Milan)を使用して測定することにより評価する。機械的異痛を、両方の後足の足底表面に、von Frey hairsを適用して加えた無害の機械的刺激に対する引っ込め閾値の測定により評価する。熱痛覚過敏症を、各後足の下側に無害の熱刺激に対する引っ込め潜伏時間の測定により評価する。すべてのモデルにおいて、機械的痛覚過敏症および異痛および熱痛覚過敏症が手術1−3日後に発症し、少なくとも50日続く。本明細書で記載のアッセイについて、薬剤を手術の前後に投与し、特に手術後約14日における、痛覚過敏症の発症におけるそれらの効果を評価し、確立された痛覚過敏症を回復させるそれらの能力を測定する。
Yが−CH2−O−または−CH2−S−であり、pが1であり、
R1が下記の基であり;
(a)非置換または下記の基でモノ−またはジ置換されているフェニル
(α)ハロゲン、カルボキシ、C1−C4アルコキシ、ニトロ、C1−C4アルキル−C(O)−NH−、C3−C4シクロアルキル−C(O)−NH−、C1−C4アルキル−C(O)−N(C1−C4アルキル)−、ホルミル、C1−C4アルキル−C(O)−、C1−C4アルキル−S(O)2−NH−、CF3−C1−C3アルキル−S(O)2−NH−、1−ピロリジニル−カルボニル、1−ピペリジニル−カルボニル、4−モルホリニル−カルボニル、4−(C1−C4アルキル)−1−ピペラジニルカルボニル、4−ピペリジニル、1−ピペリジニル、1−(C1−C4アルキル−カルボニル)−4−ピペリジニル、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル、1−(C1−C4アルキル−カルボニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル、1−ピペラジニル、4−(C1−C4アルキル)−1−ピペラジニル、4−(C1−C4アルキル−カルボニル)−1−ピペラジニル、4−(C3−C5シクロアルキル−カルボニル)−1−ピペラジニル、4−(C1−C4アルコキシ−カルボニル)−1−ピペラジニル、4−(C1−C4アルキル−SO2)−1−ピペラジニル、1,4−ジアザシクロヘプト−1−イル、4−(C1−C4アルキル−カルボニル)−1,4−ジアザシクロヘプト−1−イル、2−オキソ−1−ピロリジニル、3,3−ジ−(C1−C4アルキル)−2−オキソ−1−ピロリジニル;
(β)R3−C1−C4アルキル(ここで、R3が水素、ヒドロキシル、カルボキシ、C1−C4アルキル−N(C1−C4アルキル)−、C1−C4アルキル−NH−、1−ピロリジニル、1−ピペリジル、4−(C1−C4アルキル)−1−ピペラジニルカルボニル、2,4−ジオキサ−5,5−(ジ−C1−C4アルキル)−オキサゾリジン−3−イル、R4R5N−C(O)−であり、R4およびR5が互いに独立して水素またはC1−C4アルキルである);または
(γ)R6R7N−C(O)−(ここで、R6およびR7が互いに独立して水素、C1−C4アルキル、C5−C7シクロアルキル−C1−C4アルキル、CF3−C1−C3アルキルまたはピリジル−C1−C4アルキルである);
(b)ピリジル、{非置換またはまたはハロゲンもしくはC1−C4アルキル(ハロゲンでジ−またはトリ置換されている)でモノ−またはジ置換されている};
(c)ピリミジル;
(d)インドリル(C1−C4アルキル−C(O)−NH−C1−C4アルキルでモノ置換されている);
(e)2−(C1−C4アルキル)−ベンゾチアゾリル;
(f)下位式Iaの基(ここで、R8が水素であり、R9が水素であり、そしてmが2または3である);または
(g)下位式Ibの基(ここで、R10が水素であり、R11が水素であり、そしてnが2または3である);
R2が、非置換またはC5−C7シクロアルキル(非置換またはハロゲンでジ置換されている)もしくはフェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているC1−C5アルキルである。
ただし、YがOであり、そしてR1が3−ピリジル、4−ピリジル、5−クロロ−3−ピリジル、6−クロロ−3−ピリジル、2−クロロ−4−ピリジル、2−トリフルオロメチル−4−ピリジル、2−ジフルオロメチル−4−ピリジル、4−アセチル−1−ピペラジニル−フェニル、4−メチル−1−ピペラジニル−メチル−フェニルから選択されるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではない、そして
YがSであり、そしてR1が4−ピリジルであるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではない;
式Iのピロロピリミジンおよびその互変異性体、およびこのようなピロロピリミジンまたはその互変異性体の塩に関する。
YがCH2または−CH=CH−であり、pが1または2であり、
R1が下記の基であり;
(a)チエニル、チアゾリル、1−ピペリジニル−カルボニル、または
(b)非置換または下記の基でモノ−またはジ置換されているフェニル
(i)C1−C4アルコキシ、H2N−C(O)−、4−(C1−C4アルキル−カルボニル)−1−ピペラジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、またはハロゲン;
(ii)R12−O−C(O)−(ここで、R12が水素またはC1−C4アルキルである)、または
(iii)R13NH−(ここで、R13が水素または基R14−C1−C4アルキル−Z−であり、ZがCOまたはSO2であり、そしてR14が水素、トリフルオロメチルまたはC1−C4アルコキシである)、
(iv)R15−C1−C4アルキル(ここで、R15が水素、ヒドロキシ、低級アルコキシ、1−ピロリジニル、2−オキソ−1−ピロリジニル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イルまたはC1−C4アルキル−N(R16)−であり、R16が水素またはC1−C4アルキルである);そして
R2が下記の基である;
(a)非置換またはC2−C3アルケニル、インダニル、C3−C7シクロアルキル(非置換またはハロゲンまたはC1−C4アルキルでジ置換されている)、C3−C7シクロアルケニル、フェニル(非置換またはハロゲンでモノ−またはジ置換されている)もしくはC1−C4アルキルで置換されている、C1−C7アルキル;
(b)C3−C7シクロアルキル;または
(c)C1−C4アルキルカルボニル。
ただし、YがCH2であり、R1が4−クロロフェニルであり、そしてpが1であるとき、R2は1,1−ジメチルエチル、1−メチルエチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、2−メチル−プロピルまたは2−エチル−プロピルではない;
pが1であり、YがCH2であり、そしてR1がチエニル、フェニル、メトキシフェニル、プロポキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−メチルフェニル、4−エチルフェニル、4−ブチルフェニル、ヒドロキシメチルフェニル、4−(5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル−メチル)−フェニル、4−(メチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(n−ブチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(エチルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(n−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、4−(イソ−プロピルスルホニルアミノ)−フェニル、4−アミノフェニル、4−(アセチルアミノ)−フェニル、4−(ブタノイルアミノ)−フェニルまたは4−(ジエチルアミノメチル)−フェニルであるとき、R2は1,1−ジメチルエチルではない;
そして、pが1であり、YがCH2であり、そしてR1がフェニル(非置換または4−アセチル−1−ピペラジニルで置換されている)であるとき、R2は1−メチルエチルではない;式Iのピロロピリミジンに関する。
YがCH2であり、pが1であり、
R1が下記の基であり;
(a)1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、4−(C1−C4アルキル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、4,5−ジ(C1−C4アルキル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、5−クロロ−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、4−フェニル−1,2,3,6−テトラヒドロピリド−1−イル、1−イミダゾリル、2−(C1−C4アルキル)−1−イミダゾリル、4,5−ジハロ−1−イミダゾリル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル、3−(C1−C4アルキル)−イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、3−トリフルオロメチル−3,4−ピロリン−1−イル、1−ピロリジニル、3−C1−C4アルキル−1−ピロリジニル、3,3−ジ−(C1−C4アルキル)−1−ピロリジニル、3−C1−C4アルコキシ−1−ピロリジニル、3−C1−C4アルキル−2−オキソ−1−ピロリジニル、3,3−ジ−(C1−C4アルキル)−2−オキソ−1−ピロリジニル、3−ハロ−1−ピロリジニル、3,3−ジ−ハロ−1−ピロリジニル、3,3−ジ−ハロ−1−ピペリジニル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、2−フェニル−1−イミダゾリル、2H−テトラゾール−2−イル、1H−テトラゾール−1−イル、ベンゾ[b]イミダゾール−1−イル、3−(1−(C1−C4アルキル−SO2)−4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]イミダゾール−1−イル、3−(1−C1−C4アルキルカルボニル−4−ピペリジニル)−2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]イミダゾール−1−イル、1−インドリル、6−ハロ−1−インドリル、1,3−ジヒドロ−2−イソインドリル、2,3−ジヒドロ−1−インドリル、2,3−ジヒドロ−2−オキソ−ベンゾ[b]チアゾール−3−イル、6,7−ジ−(C1−C4アルコキシ)−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、6−C1−C4アルコキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、7−C1−C4アルコキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン;
(b)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Icの基(ここで、Xが−O−、−(CH2)s−CR17R18−または−NR18であり、sが0または1であり、R17およびR18が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、フェニル−C1−C4アルキル−カルボニル、カルバモイル、N−フェニル−カルバモイル、シアノ、4−ピリジル、1−ピペリジニルおよびフェニル(非置換またはハロゲンまたはC1−C4アルコキシでモノ置換されている)から選択されるか、または、XがCR17R18であるとき、R17およびR18が一緒になってオキソ基または基HO−C(O)−CH=を形成し、そして、R23、R24、R25およびR26が独立して水素およびC1−C4アルキルから選択される);
(c)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Idの基(ここで、kが0または1であり、AがCH2または結合であり、BがCH2またはカルボニルであり、DがCH2またはカルボニルであり、EがCH2またはNR22であり、GがCH2または結合であり、QがCH2またはカルボニルであり、TがCH2またはNR29であり、R19が水素、C1−C4アルキル、フェニル−C1−C4アルキル、C1−C4アルキルカルボニルまたはC1−C4アルキル−SO2−であり、R22が水素であり、そしてR29がフェニルである);
(d)窒素原子を介して分子に結合している、下位構造式Ieの基(ここで、R27がC1−C4アルキルまたはC1−C4アルキルカルボニルであり、そしてR28が水素、C1−C4アルコキシまたはハロゲンである);または
(e)NR20R21{ここで、R20およびR21が独立して水素、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル(非置換またはヒドロキシでモノ置換されている);およびフェニル(非置換または1,2,3−チアジアゾール−4−イルでモノ置換されている)から選択される。ただし、R20およびR21の両方が同時に水素ではない};そして
R2が、非置換C3−C7シクロアルキル(非置換またはハロゲンでジ置換されている);フェニル(ハロゲンでモノ−またはジ置換されている)で置換されているC1−C8アルキルである;
(a)R1がベンゾ[b]イミダゾール−1−イル、1−イミダゾリル、4,5−ジクロロ−1−イミダゾリル、2−(C1−C4アルキル)−1−イミダゾリル、イミダゾリジン−2,5−ジオン−1−イル、5,5−ジメチル−オキサゾリジン−2,4−ジオン−3−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル、2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル、3−ニトロ−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル、2H−テトラゾール−2−イルまたは1H−テトラゾール−1−イルであるか、またはR1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、XがNR18であり、そしてR18が水素、メチル、エチル、アセチル、4−ピリジル、1−ピペリジニル、フェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、フルオロフェニルまたはクロロフェニルであるとき;
(b)R1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、Xが−(CH2)s−CR17R18−であり、sが0であり、そしてR17およびR18がヒドロキシルおよびフェニル(クロロによりモノ置換されている)から選択されるか、またはR17およびR18が水素、メトキシフェニルおよびN−フェニル−カルバモイルから選択されるとき;または
(c)R1が下位構造式Idの基であり、kが1であり、Aが結合であり、EがNR22であり、R22が水素であり、G、QおよびTがCH2であり、BおよびDがカルボニルであり、そしてR19がメチル、n−プロピルまたはイソ−ブチルであるとき、
R2は1,1−ジメチルエチルではない;
R1が下位構造式Idの基であり、kが1であり、Aが結合であり、EがNR22であり、R22が水素であり、G、QおよびTがCH2であり、BおよびDがカルボニルであり、そしてR19がメチルであるとき、またはR1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、Xが−(CH2)s−CR17R18−であり、sが0であり、そしてR17およびR18が水素およびフェニル(メトキシによりモノ置換されている)であるとき、R2は2−メチルプロピルではない;
そして、R1が下位構造式Icの基であり、R23からR26が水素であり、XがNR18であり、そしてR18がメトキシフェニルまたはエトキシフェニルであるか、またはXがCR17R18であり、そしてR17およびR18が水素およびメトキシフェニルから選択されるとき、R2は1−メチルエチルではない;
式Iのピロロピリミジン
またはその互変異性体、
またはそのようなピロロピリミジンもしくはその互変異性体の塩に関する。
医薬として使用するための式Iの化合物;
式Iの化合物を活性成分として含む、医薬組成物;
カテプシンSが関与する疾患または医学的状態を有するか、または罹りやすい患者を処置する方法であり、式Iの化合物の有効量を該患者に投与することを含む、方法、および
カテプシンSが関与する疾患または医学的状態の治療的または予防的処置用医薬の製造のための、式Iの化合物の使用。
R1−(Y)p−H (II)
(式中、Yは−(CH2)t−O−または(CH2)r−S−であり、そしてt、rおよびR1は、上記式Iの化合物に関して定義した意味を有する)
のアルコールまたはチオールを、式III
のピロロピリミジンでアルキル化し、
式IIおよびIIIの出発物質はまた、必要であれば、保護された形の官能基を有してよく、および/または、塩形成基が存在し、塩形での反応が可能であるとき塩の形で存在してよく;
式Iの化合物の保護された誘導体におけるすべての保護基を除去し;
そして、望ましいとき、得られた式Iの化合物を他の式Iの化合物またはそのN−オキシドに変換し、遊離形の式Iの化合物を塩に変換し、得られた式Iの化合物を塩を遊離化合物にまたは他の塩に変換し、/または式Iの化合物の異性体混合物を個々の異性体に分割することにより製造できる。
下記の方法のより詳細な記載において、t、r、R1およびR2は、特記しない限り、式Iの化合物に関して定義した通りである。
式IIまたはIIIの化合物中、1個またはそれ以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが保護されているか、それらが反応に参加すべきでないために保護する必要があるとき、ペプチド化合物、またセファロスポリンおよびペニシリンならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されるようなこのような基が存在する。
塩形成基を有する式Iの化合物の塩は、それ自体既知の方法で製造できる。式Iの化合物の酸付加塩は、したがって、酸または適当なアニオン交換試薬で処理することにより得ることができる。2個の酸分子との塩(例えば式Iの化合物の二ハロゲン化物)も化合物あたり1個の塩と1個の酸分子に変換できる(例えば一ハロゲン化物);これは、加熱して融解するか、または例えば固体として高真空下、高温で、例えば130から170℃で式Iの化合物当たり1個の酸の分子を放出することにより行い得る。
本明細書に記載のすべての工程段階は、既知の条件下で、好ましくは具体的に記載した条件下で、好ましくは、使用する試薬に対して不活性であり、それらを溶解することができる溶媒または希釈剤の非存在下または通常存在下、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばH+形の、カチオン交換体の非存在下または存在下、反応のタイプに依存して、および/または、低温、常温または高温、例えば、−100℃から約190℃、好ましくは約−80℃から約150℃、例えば−80から−60℃、室温、−20から40℃または使用する溶媒の沸点の反応容器中、大気圧下または密封容器中、適当であれば加圧下、および/または不活性雰囲気、例えば、アルゴンまたは窒素中、行うことができる。
新規出発物質および/または中間体、ならびにそれらの製造法も同様に本発明の対象である。好ましい態様において、このような出発物質を使用し、好ましい化合物を得ることができるように反応条件を選択する。
R2−CH2−NH2(V)
(式中、R2は、上記式Iの化合物に関して定義した意味を有する)
のアミンと、それ自体既知の方法で反応させ、例えば約−10℃および約+10℃、例えば約0℃の温度で、式Vのアミンを、式IVのピリミジンの適当な溶媒、例えばC1−C3アルコール中の溶液に滴下し、そして、該溶液を約15℃から約30℃、例えば約20℃で約3から12時間の反応時間反応させ、式VI
のピリミジンを得る。
の2−シアノ−ピリミジン誘導体を得る。
の化合物と、適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、例えばパラジウム−(II)触媒、ヨウ化銅−(I)、および適当な塩基、例えばトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下反応させ、式IX
の2−シアノ−ピリミジン誘導体を得る。
の保護されたヒドロキシメチルピロロピリミジンを得る。
の保護されていないヒドロキシメチルピロロピリミジンを得る。該式XIのヒドロキシメチルピロロピリミジンを、ヒドロキシ基をハロ基で置換する標準置換反応により、所望の式IIIのピロロピリミジンに変換できる。
の2−シアノ−ピリミジン誘導体を、それ自体既知の適当な条件下、例えば上記の式IXの化合物の製造のための条件下、式XII
の化合物と反応させて、式XIII
の化合物を得る。
本発明は、式Iの化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を、カテプシンSの阻害のため、およびカテプシンS依存性状態、例えば、本明細書に記載のようなカテプシンS依存性状態、例えば慢性炎症性または神経因性疼痛の処置のために、哺乳類において使用する方法に関する。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく本発明を説明するために記載する。
温度は摂氏で測定する。特記しない限り、反応は室温で行う。最終産物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば微量分析および分光的特徴付け(例えばMS、IR、NMR)により確認する。
使用する略語は当分野で慣用のものであり、特に、下記の意味を有する。
Ac アセチル
aq. 水性
Boc tert−ブトキシカルボニル
conc. 濃縮
DABCO 1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
Et エチル
FC フラッシュクロマトグラフィー
Me メチル
min 分
MS 質量分析
NMR 核磁気共鳴
Ph フェニル
RP−HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
rt 室温
sat. 飽和
soln. 溶液
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TsOH トルエンスルホン酸
0℃でCBr4(56.1g、0.17mol)の乾燥CH2Cl2(150ml)の溶液を、15分にわたりステップA.5(20.65g、84.5mmol)およびPh3P(44.2g、0.17mol)の乾燥CH2Cl2(150ml)溶液に滴下する。30分、0℃で攪拌後、該混合物を室温に暖め、3時間攪拌する。該混合物をCH2Cl2(300ml)で希釈し、飽和水性NaHCO3溶液(150ml)および塩水(150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。該有機層をSiO2(70g)で処理し、蒸発させ、該残渣をシリカゲルカラムFC(800gのシリカゲル;ヘキサン/EtOAc 7:4)に付し、表題化合物を黄色固体として得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.98-1.11(m, 2H), 1.18-1.45(m, 5H), 1.64-1.89(m, 6H), 4.40(t, 2H), 4.68(s, 2H), 6.70(s, 1H), 8.95(s, 1H)。
2−シクロヘキシル−エチルアミン(40.3g、320mmol)を、0℃で20分にわたり、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(51g、224mmol)のMeOH(200ml)溶液に滴下する。0℃で20分攪拌後、該混合物を室温に暖め、11時間攪拌し、蒸発させる。該残渣を200mlのCH2Cl2に懸濁し、水および塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5:1)に付し、表題生成物を得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.90-1.01(m, 2H), 1.10-1.41(m, 5H), 1.55(q, 2H), 1.61-1.80(m, 4H), 3.52(q, 2H), 5.43(brs, 1H), 8.09(s, 1H)。
室温で、NaCN(1.27g、25.9mmol)の水性溶液(5ml)に連続してDMSO(50ml)、DABCO(0.24g、2.16mmol)、およびステップA.1の生産物(6.9g、21.6mmol)を添加する。該混合物を11時間、60℃で攪拌し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 4:1)に付し、表題生成物を得る。
室温で、ステップA.2の生産物(25.0g、89.9mmol)および2−プロプ−2−イニルオキシ−テトラヒドロピラン(13.6ml、97.02mmol)の乾燥DMF(420ml)溶液を、Et3N(56.5ml、40.5mmol)、CuI(0.78mg、4.05mmol)および(Ph3P)2PdCl2(1.4g、2.02mmol)で処理する。該混合物を3時間、70℃で攪拌し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(1800gのシリカゲル;ヘキサン/EtOAc 2:1)に付し、表題化合物を得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.90-1.02(m, 2H), 1.10-1.40(m, 5H), 1.48-1.91(m, 12H), 3.49 - 3.60(m, 3 H), 3.84 - 3.92(m, 1 H), 4.54(s, 2H), 4.86(t, 1H), 5.88(brt, 1H), 8.19(s, 1H)。
室温で、ステップA.3の生産物(23.1g、62.69mmol)の乾燥DMF(400ml)溶液をDBU(11.3ml、75.23mmol)で処理し、1時間、100℃で乾燥し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 5:1)に付し、表題化合物を得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.93-1.08(m, 2H), 1.12-1.40(m, 5H), 1.48-1.91(m, 12H), 3.54-3.62(m, 1H), 3.82 - 3.91(m, 1H), 4.38(t, 2H), 4.70(d, 1H), 4.73(t, 1H), 4.94(d, 1H), 6.61(s, 1H), 8.91(s, 1H)。
室温で、ステップA.4(21.4g、58.08mmol)のMeOH(200ml)溶液をTsOH・H2O(1.1g、5.78mmol)で処理し、11時間攪拌し、蒸発させる。該残渣をCH2Cl2で希釈し、水および飽和NaHCO3水性溶液で洗浄する。該有機抽出物を乾燥(MgSO4)させ、濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーに付し、表題化合物を得る。
実施例C.1:3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−プロピル−ベンズアミド
3−フルオロ−4−ヒドロキシ安息香酸(5g、32mmol)およびプロピルアミン(3.1ml、38ml)のDMF(250ml)溶液に、HOAt(5.2g、38mmol)およびWSCI.HCl(7.2g、38mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を室温で15時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタンおよび3%MeOHのジクロロメタン溶液)により、4.8gの所望の生成物を得る;Rf = 0.76(ジクロロメタン :MeOH = 8:2)。
3−ヒドロキシ−安息香酸(430mg、3.6mmol)のTHF(5ml)にSOCl2(0.4ml)およびDMF(2滴)添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。該混合物を半分に分け、この混合物にEt3N(0.42ml)および対応するアミンを添加する。該混合物を室温で一晩攪拌した後、それを水で希釈する。該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して該生成物を得る。
実施例D.1:(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル−メタノン
トルエン(6mL)の溶液に、トリメチルアルミニウム(ヘキサン中1M、3mL)、ピペリジン(3mmol)を室温で添加する。該混合物を0.3時間、室温で攪拌する。4−ヒドロキシ安息香酸エチルエステルを添加し、1時間、100℃で攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、8N KOH水溶液を添加する。次いで、該反応混合物を水性濃HClで酸性化し、ジクロロメタンで抽出する(3回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮して表題化合物を得る。
DMF/H2O(20mL/7mL)の溶液に、4−ベンジルオキシ−安息香酸(1g)、3−メチルアミノピリジン(710mg)、HOAt(715mg)、WSCD.HCl(1g)を添加する。該混合物を3時間、室温で攪拌し、氷水で希釈する。白色沈殿を濾過により回収する。上記生成物のメタノール溶液にPd/Cを添加し、該混合物を12時間、H2雰囲気下に攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して表題化合物を得る。
実施例E.1:7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オンおよび7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オン
加熱した6−メトキシ−1−テタロン(1g)のトリクロロ酢酸(10g)溶液に、ナトリウムアジド(553mg)を70℃で添加し、該混合物を4時間、攪拌しながら維持する。該反応混合物を氷水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。該有機層を連続して水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(後期)を49%収率でおよび7−メトキシ−1,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−2−オンを27%収率で得る。
7−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[c]アゼピン−1−オン(520mg)のジクロロメタン(3mL)に、三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(ジクロロメタン中1M)を0℃で添加し、2.5時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、水性炭酸水素ナトリウムで中和する。該混合物中の白色沈殿を濾過により回収する。該沈殿を真空で乾燥させ、て、表題化合物を得る。
4−アミノ−2−フルオロ−フェノール(3.4mmol)およびγ−ブチロラクトン(3.57mmol)の混合物と90mlの濃HClを、190℃に加熱し、1.5時間攪拌する。室温に冷却後、該反応混合物をTHFおよびNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサン(3:1)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、1−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピロリジン−2−オンを得る。
4−ヨードフェノール(1.0mmol)を3mlのジオキサンに溶解する。この溶液に、3,3−ジメチル−ピロリジン−2−オン(1.2mmol)、K2CO3(2.0mmol)およびN,N'−ジメチルエチレンジアミンを室温で添加する。該反応混合物を加熱し、14時間、110℃でN2下攪拌し、次いでセライトを通して濾過する。得られた混合物をAcOEtおよびNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサン(3:1)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3,3−ジメチル−ピロリジン−2−オンを褐色固体として得る。
ステップH.1の生産物(2g)の、1M HClのEtOAc溶液を、0.5時間、還流下に攪拌し、真空で濃縮する。該残渣をジエチルエーテルに懸濁し、白色粉末を濾過により回収する。本粉末のメタノール(100mL)溶液に、Pd/C(10%w/w、200mg)を添加し、18時間、H2雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、その濾液を真空で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物(300mg)のDMF溶液に、Boc2O(305mg)およびEt3Nを添加し、5時間、室温で攪拌する。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する(2回)。該有機層を合わせ、連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る;Rf = 0.56(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−ベンゼン(5g)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に、n−ブチルリチウム(ヘキサン中1.6M、13mL)を−78℃で添加し、0.5時間、−78℃で攪拌する。この混合物に、1−ベンジル−ピペリジン−4−オンのテトラヒドロフラン(20mL中3.6g)を−78℃で添加し、攪拌しながら−78℃に1.5時間維持する。該反応混合物を水性NH4Clで希釈し、次いでEtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る;Rf = 0.15(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
実施例Hの生産物(2g)のメタノール(50ml)溶液にPd/C(10%w/w、200mg)を添加し、9時間、H2雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。この濾液に、HCl(EtOH中1M、50ml)を添加し、還流下で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、粗生成物を得る。粗生成物のMeOH/THF/H2O(10ml/5ml/10ml)溶液に、NaHCO3(pH=9まで)、Boc2Oを0℃で添加し、攪拌しながら1時間、0℃に維持する。該反応混合物を蒸発させ、水性クエン酸で中和し、EtOAcで抽出する(3回)。該有機層を合わせ、連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る;Rf = 0.60(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1)。
ステップJ.1の生産物(1g)のメタノール(100mL)溶液に、Pd/C(活性炭素上10%w/w、0.1g)を添加し、11時間、H2雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。該濾液を濃縮して表題化合物を得る;Rf = 0.23(ジクロロメタン:メタノール = 9:1)。
1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼン(1g)、1−アセチルピペラジン(0.55g)およびナトリウムtert−ブトキシド(0.51g)のトルエン(70mL)溶液に、トリ−o−トリル−ホスファン(0.05g)およびPd2(dba)3(0.16g)をN2雰囲気下添加し、4時間、還流下攪拌する。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋生成物を得る;Rf = 0.29(ジクロロメタン:メタノール = 9:1)。
ステップK.1の生産物(2.8g)のメタノール(100mL)溶液に、Pd/C(活性炭素上10%w/w)を添加し、12時間、H2雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトのパッドを通して濾過する。該濾液を濃縮して表題生成物を得る;Rf = 0.13(n-ヘキサン:EtOAc = 4:1)。
1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼン(3g)、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.36g)およびナトリウムtert−ブトキシド(1.54g)のトルエン(210ml)溶液に、トリ−o−トリル−ホスファン(0.163g)およびPd2(dba)3(0.49g)をN2雰囲気下添加し、11時間、80℃で攪拌する。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、純粋標題生成物を得る;Rf = 0.19(n-ヘキサン:EtOAc = 4:1)。
Mg粉末(19.3mmol)および一片のヨウ素のTHF(10mL)中の懸濁液を(4−ブロモ−ベンジルオキシ)−トリメチル−シラン(16.0mmol)のTHF(20mL)溶液に室温で添加し、該混合物を85℃で0.5時間攪拌する。臭化銅(I)(1.60mmol)を室温で添加し、次いでメトキシアレン(16.0mmol)のTHF(10mL)溶液を0℃で添加し、該混合物を室温で5時間攪拌する。該混合物を飽和塩化アンモニウムに注ぎ、AcOEtで抽出する。該有機層を1N HCl溶液、H2Oおよび塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:9)により、表題化合物を得る;Rf = 0.4(CH2Cl2:AcOEt = 3:2)。
メチルプロパルギルエーテル(50.0g、714mmol)およびt−BuOK(4.0g、36mmol)の混合物を、N2下で1時間還流する。該混合物を希釈してメトキシアレン(50g、定量的)の無色油状物を酸性する。該メトキシアレン(42mL、50mmol)およびCuBr(720mg、5mmol)の200mLのジエチルエーテル溶液に、p−クロロフェニルマグネシウム臭化物のジエチルエーテル(50mL、50mmol)中の1M溶液を0℃でN2下滴下する。1時間、室温で攪拌後、150mLの飽和NH4Cl溶液を添加し、該混合物をエーテルで抽出し、飽和NaHCO3溶液で洗浄する。該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残渣のヘキサンのみで溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製により、1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼンを黄色油状物として得る。
1−フルオロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼンを、p−フルオロフェニルマグネシウム臭化物およびメトキシアレンから、実施例Mに記載の方法により合成する。
4−プロプ−2−イニル−フェニルアミン(2.0mmol)およびg−ブチロラクトン(2.0mmol)の濃HCl溶液を190℃に加熱し、1時間攪拌する。室温に冷却後、該反応混合物をNaHCO3水溶液で希釈し、AcOEtで抽出し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサン(1:1)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、1−(4−プロプ−2−イニル−フェニル)−ピロリジン−2−オンを得る。
5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジンをNH3/MeOHに溶解し、室温で攪拌し、溶媒を減圧下除去する。得られた固体をH2Oで洗浄し、真空で乾燥させて、5−ブロモ−2−クロロ−ピリミジン−4−イルアミンの白色固体を定量的収率で得る。該白色固体をDMSO/H2Oに溶解する。この溶液に、DABCOおよびNaCNを添加し、次いで得られた混合物を60℃に加熱する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、4−アミノ−5−ブロモ−ピリミジン−2−カルボニトリルを白色固体として得る。上記生成物のDMF溶液に、1−クロロ−4−プロプ−2−イニル−ベンゼン、(PPh3)2PdCl2およびCuIをN2下添加する。得られた溶液を80℃で攪拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液を該混合物に添加する。さらに1時間攪拌後、該混合物をAcOEtで2回抽出する。合わせた有機抽出物をNaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。
3,3−ジメチル−ペンタ−4−エン−1−オール(0.77mmol)を10mlのCH2Cl2に溶解し、次いで該溶液を0℃に冷却する。この冷却した溶液にPPh3(0.92mmol)、ピリジン(0.85mmol)およびヨウ素(0.92mmol)を添加し、次いで0℃から室温で16時間攪拌する。水性Na2SO3溶液の添加後、該混合物をEt2Oで2回抽出する。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。n−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、本ヨウ化物を無色油状物として得る。
2−p−トリル−エタノール(1g、7.30mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に、PPh3(1.94g、7.40mmol)およびNBS(1.32g、7.40mmol)を−15℃で添加する。該反応混合物を−15℃から室温で一晩攪拌する。反応を飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、表題化合物を得る。
3−シクロプロピル−プロパン−1−オール(530mg、5.30mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、PPh3(1.42g、5.40mmol)およびNBS(960mg、5.40mmol)を−20℃で添加する。該反応混合物を−20℃から室温で一晩攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、得られた混合物をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Et2O)で精製して、標題化合物を得る。
インダン−2−カルボン酸(1g、6.20mmol)のTHF(10mL)溶液に、LiAlH4(266mg、7mmol)を0℃で徐々に添加する。該反応混合物を0℃から室温で3.5時間攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、得られた混合物をEt2Oで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
4−ペンチン酸(512mg、0.53mmol)のベンゼン(10mL)溶液に、(COCl)2(1mL)を添加する。室温で5.5時間攪拌後、該反応混合物を真空で濃縮して、対応する酸塩化物を得、それを次反応にさらに精製することなく使用する。ピペリジン(890mg、10.5mmol)のベンゼン(3mL)溶液に、該酸塩化物のベンゼン(2mL)溶液を添加する。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、EtOAcで希釈する。該混合物を1M水性KHSO4、水、飽和水性NaHCO3、水および塩水で洗浄する。該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
NaH(60%、424mg、10.6mmol)のTHF(5mL)中の懸濁液に、(EtO)2P(O)CH2CO2Et(2.6g、11.6mmol)のTHF(8mL)溶液を0℃で添加する。0℃で30分攪拌後、この溶液に2−ホルミルチアゾール(1g、8.84mmol)のTHF(8mL)溶液を添加する。該反応混合物を0℃から室温で13時間攪拌する。全部の溶媒を真空で除去した後、残渣をエーテルで希釈し、1M 水性KHSO4、水および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して、該不飽和エステルを得る。
ピロリジン−2−オン(1.03g、12.1mmol)のDMF(30mL)に、NaH(60%、540mg、13.5mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を0℃で20分攪拌し、次いで室温に40分暖める。この溶液に、1−ブロモ−3−ブロモメチル−ベンゼン(2.45g、9.8mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を0℃で15分攪拌し、次いで室温に13時間暖める。エーテルで希釈後、該混合物を1M 水性KHSO4、水、飽和水性NaHCO3、水および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=1:1から1:2)で精製して、表題化合物を得る。
(3−ブロモ−フェニル)−メタノール(1g、5.35mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaH(60%、257mg、6.43mmol)を0℃で添加する。13分後、この混合物にMeI(1mL、16.1mmol)を添加する。該反応混合物を0℃で10分攪拌し、次いで室温に50分暖める。反応を1M 水性KHSO4の添加によりクエンチし、該混合物をエーテルで希釈する。得られた2相を分離した後、該有機層を塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製して、表題化合物を得る。
1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−4−オン(1.0g、4.32mmol)のジクロロメタン(10ml)中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.04g、4.76mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を1時間攪拌し、H2Oでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.90(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.51(s, 9H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.75(s, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.23-7.27(m, 2H)。
6−クロロメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(600mg、1.98mmol)のDMF(7ml)溶液に、4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(657mg、1.98mmol)および水素化ナトリウム(101mg、2.53mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、14時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.97-1.49(m, 7H), 1.50(s, 9H), 1.56-1.82(m, 8H), 2.45-2.60(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.33-4.36(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.87(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 8.94(s, 1H)。
3−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(340mg、0.56mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加する。1時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.98-1.38(m, 5H),1.65-1.83(m, 8H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.85(brs, 1H), 8.25(brs, 1H), 9.08(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(1.0g、2.66mmol)のDMF(10ml)溶液に、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(545mg、2.93mmol)および炭酸カリウム(515mg、3.72mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、14時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.20(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.45(s, 9H), 2.36-2.38(m, 4H), 3.12-3.15(m, 2H), 3.39-3.43(m, 6H), 4.58-4.62(m, 2H), 6.48(s, 1H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.24-7.26(m, 2H), 8.90(s, 1H)。
室温で、B(0.49mmol)およびC(0.73mmol)のDMF(5ml)溶液を、Et3N(2.18mmol)、CuI(0.05mmol)および(Ph3P)2PdCl2(0.03mmol)で処理する。該混合物を2時間、80℃で攪拌し、氷水に注ぎ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させる。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して、表題化合物をオレンジ色固体として得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.91-1.04(m, 2 H), 1.12-1.38(m, 3 H), 1.49-1.79(m, 16H), 2.74(t, 4H), 3.54(t, 2 H), 3.67(s, 1 H), 5.77(brs. 1H), 8.18(s, 1H). Rf 0.12(ヘキサン/EtOAc 1:3)。
1−ベンジル−ピペリジン−4−オン(75.1g、0.40mol)のトルエン(400ml)溶液に、シアノ−酢酸エチルエステル(50.6ml、0.48mol)および酢酸(18.2ml、0.32mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を4時間還流し、氷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、(1−ベンジル−ピペリジン−4−イリデン)−シアノ−酢酸エチルエステルを定量的収率で得る;Rf = 0.53(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.30-1.37(m, 3H), 2.58(dd, 2H), 2.64(dd, 2H), 2.79(dd, 2H), 3.15(dd, 2H), 3.55(s, 2H), 4.23-4.32(m, 2H), 7.21-7.36(m, 5H)。
水素化アルミニウムリチウム(3.63g、95.6mmol)のTHF(100ml)溶液に、実施例ZAの生産物(8.23g、31.8mol)のTHF(60ml)を、ゆっくり環境温度で添加する。該反応混合物を6時間還流し、Na2SO410H2Oで0℃でクエンチする。無機物質を濾過により除去し、THFを蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.10(酢酸エチルのみ)。
実施例ZAの生産物(1.04g、4.02mol)およびPd(OH)2(8.5g)の200mlのフラスコ中の溶液に、EtOH(80.5ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をH2下、室温で15時間攪拌した。該触媒を濾過により除去し、EtOHを蒸発させて2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1,3−ジオンを定量的収率で得た。2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−1,3−ジオンのEtOH(20ml)溶液に、HClの1M ジオキサン溶液(10ml)を添加する。1時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る;1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.76-1.79(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.68(s, 2H), 2.88-2.96(m, 2H), 3.20-3.28(m, 2H), 8.76(brs, 1H), 9.01(brs, 1H), 11.25(brs, 1H)。
実施例ZBの生産物(5.06g、21.9mmol)のジクロロメタン(50ml)溶液に、1N NaOH(50ml)およびジ−t−ブチルジカーボネート(6.14g、28.1mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を5時間攪拌し、H2Oでクエンチして、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.49(s, 9H), 1.50-1.70(m, 6H), 2.25-2.40(m, 2H), 2.45-2.55(m, 2H), 3.10-3.40(m, 4H), 3.50(s, 2H), 7.24-7.31(m, 5H)。
実施例ZDの生産物(7.95g、24.0mol)およびPd(OH)2(2.4g)の200mlのフラスコ中の溶液に、EtOH(96ml)および酢酸(1.2ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をH2下、室温で15時間攪拌した。該触媒を濾過により除去し、EtOHを蒸発させて表題化合物を得た;Rf = 0.05(酢酸エチルのみ)。
実施例ZEの生産物(1.12g、4.66mol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリエチルアミン(3.88ml)および塩化メタンスルホニル(1.08ml、14mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗8−メタンスルホニル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;Rf = 0.7(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
実施例ZEの生産物(1.12g、4.66mol)のジクロロメタン(10ml)溶液に、トリエチルアミン(3.88ml)および酢酸無水物(1.32ml、14mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を一晩攪拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、粗8−アセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;Rf = 0.6(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
2,4−ジフルオロニトロ−ベンゼン(127g、0.79mol)およびマロン酸ジメチル(210.9g、1.59mol)のDMF(800ml)溶液に、炭酸カリウム(220.6g、1.59mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を70℃で12時間攪拌する。該反応混合物をトルエン(639ml)および12N HCl(1200ml)に添加し、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて2−(5−フルオロ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステルを得る;Rf = 0.5(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1)。
3−フルオロ−4−ニトロ−フェノール(25.3g、0.16mol)のアセトン(160ml)溶液に、炭酸カリウム(41.7g、0.30mol)およびヨウ化メチル(20.0ml、0.32mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を40℃で3時間、攪拌する。室温に冷却後、ジクロロメタンを該反応混合物に添加し、それを濾過し、蒸発させる。ジクロロメタンを残渣に添加し、合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :3.90(s, 3H), 6.72-6.79(m, 2H), 8.06-8.13(m, 1H)。
2−フルオロ−4−メトキシ−1−ニトロ−ベンゼン(84.1g、0.49mol)およびマロン酸ジメチル(129.9g、0.98mol)のDMF(490ml)溶液に、炭酸カリウム(135.9g、0.98mol)を環境温度で添加する。該反応混合物を70℃で12時間攪拌する。該反応混合物をトルエン(393ml)および12N HCl(123ml)および酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて2−(5−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−マロン酸ジメチルエステルを得る;Rf = 0.8(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1)。
Rf = 0.25(CH2Cl2:MeOH = 30:1)1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ :1.43(s, 9H), 1.63-1.70(m, 4H), 3.57-3.71(m, 4H), 6.84-6.86(m, 1H), 6.95-6.97(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.42-7.44(m, 1H), 10.40(brs, 1H)。
4−オキソ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(1.85mL)を0℃で添加し、1.5時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性NaHCO3に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。Et2O(10mL)中の該油状物の溶液に、HClのEtOAc(4N、5mL)溶液を添加し、1時間、室温で攪拌する。該反応混合物中の白色沈殿を濾過により回収して、純粋生成物を得る;1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm));2.23-2.2.36(m, 4H), 3.17-3.28(m, 4H), 9.54(brs, 2H)。
3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(236μL)を0℃で添加し、1時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性NaHCO3に注ぎ、Et2Oで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物を4N HClのジオキサン(5mL)溶液に溶解し、1.5時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
1−ベンジル−ピペリジン−3−オン(1g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(1.84mL)を0℃で添加し、1.5時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。EtOH/MeOH(50mL)中の、該油状物およびPd/C(活性炭素上5%w/w、100mg)のHCl溶液を、22時間、H2雰囲気下で攪拌する。該反応混合物をセライトパッドを通して濾過する。該濾液をHClのEtOAc溶液に添加し、次いで真空で濃縮して、表題化合物を得る。
3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1g)のCH2Cl2(10mL)溶液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(2mL)を0℃で添加し、11時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性NaHCO3に注ぎ、Et2Oで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物のEt2O(10mL)溶液に、HClのEtOAc(4N、5mL)溶液を添加し、3時間、室温で攪拌した。該反応混合物を真空で濃縮し、該残渣をEt2Oに懸濁する。Et2O中の白色沈殿を濾過により回収して、表題化合物を得る。
3−(R)−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg)のCH2Cl2(10mL)溶液に、[ビス(2−メトキシエチル)アミノ]硫黄トリフルオリド(236μL)を0℃で添加し、1時間、室温で攪拌する。該反応混合物を水性NaHCO3に注ぎ、Et2Oで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、無色油状物を得る。該油状物を、4N HClのジオキサン(5mL)溶液に溶解し、1.5時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮して、表題化合物を得る。
加熱した6−メトキシ−インダン−1−オン(3g)のトリクロロ酢酸(30g)溶液に、ナトリウムアジド(1.8g)を70℃で添加し、該混合物を攪拌しながら12時間維持する。該反応混合物を氷水で希釈し、炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する(2回)。該有機層を連続して水および飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3, δ(ppm));2.86(dd, 2H), 3.45-3.50(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.36(brs, 1H), 6.92-6.95(m, 1H), 7.06(d, 1H), 7.52(d, 1H)。
7−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(200mg)のTHF(8mL)溶液に、LiAlH4(76mg)を添加し、3時間、還流下攪拌し、THFで希釈する。該反応混合物に硫酸ナトリウム10水和物を添加し、セライトパッドを通して濾過する。該濾液を真空で濃縮する。該残渣をEt2Oに溶解し、次いでHClのEtOAc溶液を該Et2Oに添加する。白色沈殿を濾過により回収して、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3, δ(ppm));2.92(dd, 2H), 3.30-3.35(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.18-4.23(m, 2H), 6.81-6.86(m, 2H), 7.12(d, 1H), 9.45(brs, 2H)。
1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−2−オン(1.0g、4.6mmol)のジクロロメタン(10ml)中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液(10ml)およびジ−t−ブチルジカーボネート(1.1g、5.06mmol)のジクロロメタン(5ml)溶液を環境温度で添加する。該反応混合物を1時間攪拌し、H2Oでクエンチして、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.90(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :1.60(s, 9H), 1.82-1.85(m, 2H), 2.31-2.36(m, 2H), 2.84-2.90(m, 2H), 4.25-4.45(m, 2H), 4.47-4.51(m, 2H), 7.04-7.14(m, 4H), 9.43(brs, 1H)。
6−クロロメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(600mg、1.98mmol)のDMF(7ml)溶液に、4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(628mg、1.98mmol)および水素化ナトリウム(106mg、2.65mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、14時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.92-0.97(m, 2H), 1.00-1.34(m, 3H), 1.50(s, 9H), 1.53-1.85(m, 10H), 2.30-2.41(m, 2H), 2.85-2.91(m, 2H), 4.31-4.54(m, 5H), 5.29(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.96-6.98(m, 1H), 7.02-7.12(m, 2H), 7.17-7.19(m, 1H), 8.88(s, 1H)。
4−{3−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イル}−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(512mg)のジクロロメタン(5ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(5ml)を添加する。1時間、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 20:1)1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ :0.95-1.03(m, 2H), 1.17-1.35(m, 4H), 1.59-1.79(m, 7H), 2.14-2.17(m, 2H), 2.86-3.01(m, 2H), 3.29-3.32(m, 2H), 3.77-3.80(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 4.79-4.85(m, 1H), 5.36(s, 2H), 6.55(s, 1H), 7.03-7.23(m, 3H), 7.46-7.47(m, 1H), 8.27(brs, 1H), 8.36(brs, 1H), 8.99(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例A;0.1g、0.27mmol)および2,4−ジフルオロフェノール(35mg、0.27mmol)をDMF(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(75mg、0.54mmol)をその溶液に添加する。該反応混合物を室温で15時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4(またはNa2SO4)で乾燥させ、濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1)。
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:3.18(t, 2H), 4.63(t, 2H), 4.93(s, 2H), 6.63(s, 1H), 6.67-6.95(m, 3H), 7.02(d, 2H), 7.22(d, 2H), 8.97(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例A、3.8g、10.1mmol)および3−フルオロ−4−ヒドロキシ−N−プロピル−ベンズアミド(2.0g、10.1mmol)をDMF(220ml)に溶解し、炭酸カリウム(2.8g、20.2mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1、2:1、1:1、1:2)により黄色生成物を得、それをアセトニトリルから再結晶して、薄黄色粉末を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.99(s, 3H), 1.65(q, 2H), 3.18(t, 2H), 3.41(q, 2H), 4.60(t, 2H), 4.97(s, 2H), 5.94-6.05(br, 1H), 6.77(s, 1H), 6.97-6.99(m, 3H), 7.26-7.31(m, 2H), 7.50-7.58(m, 2H), 8.97(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例B2、500mg)のDMF(5mL)溶液に、3−フルオロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(224mg)、炭酸カリウム(276mg)を添加し、2時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続して水および水性塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.25(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm);3.19(dd, 2H), 4.60(dd, 2H), 5.00(s, 2H), 6.72)s, 1H), 6.98(dd, 2H), 7.06(dd, 1H), 7.22(d, 2H), 7.65-7.69(m, 2H), 9.01(s, 1H), 9.90(s, 1H)。
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−ホルミル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例88、480mg)、NaClO4(298mg)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液に、NH2SO3H(160mg)のH2O溶液を0°で添加し、3時間、室温で攪拌する。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をEt2Oで洗浄し、表題化合物を得る;Rf = 0.08(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(DMSO-d6, δ(ppm):3.13(dd, 2H), 4.61(dd, 2H), 5.54(s, 2H), 7.01(s, 1H), 7.08-7.10(m, 2H), 7.22-7.25(m, 2H), 7.45-7.49(m, 1H), 7.71-7.74(m, 1H), 7.80-7.82(m, 1H), 9.16(s, 1H), 13.00(brs, 1H)。
4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ}−3−フルオロ−安息香酸(60mg)のピリジン(1mL)溶液に、POCl3(15μL)を0℃で添加し、0℃で1時間攪拌しながら維持する。該反応混合物に、ジ−n−プロピルアミン(17μL)を添加し、1時間、0℃で攪拌し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oおよび水性塩化ナトリウムで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.13(n-ヘキサン;EtOAc = 1:1);1H NMR(CDCl3, δ(ppm));0.88-1.04(m, 6H), 1.65-1.85(m, 4H), 3.18-3.61(m, 6H), 4.70(dd, 2H), 5.05(s, 2H), 6.76(s, 1H), 7.02-7.10(m, 3H), 7.20-7.31(m, 4H), 9.08(s, 1H)。
7−(3−エチル−ヘプチル)−6−(4−ホルミル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(720mg、1.90mmol)のMeOH(30ml)およびTHF(30ml)中の溶液に、NaBH4(100mg、2.60mmol)を徐々に添加する。該反応混合物を室温で4時間攪拌し、全部の溶媒を真空で除去する。該残渣を水で希釈し、CH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、アルコール7−(3−エチル−ヘプチル)−6−(4−ヒドロキシメチル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。該アルコール(140mg、0.36mmol)、5,5−ジメチルオキサゾリジンジオン(46mg、360mmol)およびPh3P(105mg、0.40mmol)のTHF(2mL)溶液に、DEAD(0.25ml、0.46mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。濃縮後、残渣をRP−HPLCで精製して、表題化合物を得る;Rf 0.38(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1);1H-HMR(400 MHz)δ 0.92-1.00(m, 2H), 1.18-1.25(m, 3H), 1.30-1.40(m, 1H), 1.58(s, 6H), 1.68-1.78(m, 7H), 4.35-4.39(m, 2H), 4.62(s, 2H), 5.22(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.95(dd, 2H), 7.37(dd, 2H), 8.96(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(実施例A、0.23mmol)を2mlのDMFに溶解する。この溶液に、1−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3,3−ジメチル−ピロリジン−2−オン(0.25mmol)およびK2CO3(0.27mmol)を室温で添加する。1.5時間後、該反応混合物をH2Oで希釈し、AcOEtで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサン(1:2)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、生成物を得る(物理的データは下記表6参照)。
6−(4−アミノ−フェノキシメチル)−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(0.21mmol)を2mlのCH2Cl2に溶解する。この溶液に、2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホニルクロライド(0.25mmol)およびピリジン(0.25mmol)を室温で添加する。0.5時間後、該反応混合物をH2Oで希釈し、Et2Oで2回抽出し、Na2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサン(1:1)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題生成物を得る;Rf 0.18(n-ヘキサン:AcOEt = 2:1);1H-HMR(400 MHz, CDCl3)δ: 0.93 -1.02(m, 2H), 1.10 -1.28(m, 3H), 1.29 -1.39(m, 1H), 1.65 -1.79(m, 5H), 3.73 -3.79(q, 2H), 4.37 -4.41(m, 2H), 5.24(s, 2H), 6.63(br s, 1H), 6.74(s, 1H), 7.01 -7.03(m, 2H), 7.27(d, 2H), 8.98(s, 1H)。
5−ブロモ−4−(2−シクロペンチル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−カルボニトリル(0.46mmol)および1−[4−(4−プロプ−2−イニルオキシ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン(0.41mmol)を4mlのDMFに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ph3P)2PdCl2(0.021mmol)、CuI(0.041mmol)およびEt3N(0.82mmol)を添加し、該反応物を窒素下、80℃で9時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該混合物を2回、AcOEtで抽出し、合わせた有機層を塩水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、固体を得る。該固体を3mlのDMFに溶解する。この溶液に、DBU(60ml)を添加し、次いで100℃で1.5時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該混合物を減圧下濃縮する。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る;Rf 0.13(AcOEt);1H-HMR(400 MHz, CDCl3)δ: 1.14-1.16(m, 2H), 1.49-1.65(m, 4H), 1.78-1.88(m, 5H), 2.14(s, 3H), 3.04-3.10(m, 4H), 3.62(t, 2H), 3.77(t, 2H), 4.39(t, 2H), 5.20(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.74(d, 2H), 7.03(d, 2H), 8.95(s, 1H)。
4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ]−安息香酸(51mg、0.13mmol)および2,2,2−トリフルオロエチルアミン(25mg、0.25mmol)のDMF(3ml)溶液に、HOAt(26mg、0.19mmol)およびWSCI.HCl(36mg、0.19mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を室温で15時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。該粗生成物を逆相HPLCで精製し、フラクションを回収し、蒸発させる。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、中和し、該水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて所望の生成物を得る;Rf = 0.76(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:2);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.94-0.99(m, 2H), 1.11-1.39(m, 4H), 1.61-1.84(m, 7H), 4.09-4.17(m, 2H), 4.37-4.40(m, 2H), 5.39(s, 2H), 6.27-6.30(br, 1H), 6.76(s, 1H), 7.07(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.97(s, 1H)。
6−クロロメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルおよび(4−ヒドロキシ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルを実施例104に記載の方法により反応させ、表題化合物を得る;Rf = 0.16(n-ヘキサン:AcOEt = 3:1). NMR(400MHz, CDCl3, δ)0.92-1.05(m, 2H), 1.15-1.40(m, 4H), 1.51(s, 9H), 1.60-1.84(m, 7H), 4.38(t, 2H), 5.30(s, 2H), 6.38(br s, 2H), 6.70(s, 2H), 6.92(d, 2H), 7.31(d, 2H), 8.95(s, 1H)。
実施例107Aの化合物を、TFAの塩化メチレン溶液で処理し、アミン6−(4−アミノ−フェノキシメチル)−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。該アミン(0.18mmol)の塩化メチレン(10ml)溶液に、塩化プロピオニル(0.62mmol)およびトリエチルアミン(0.97mmol)を0℃で滴下する。該混合物を室温で4時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する。該有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣を逆相カラムのHPLC(0.1%TFAのH2O溶液および0.1%TFAのMeCN溶液)で精製し、表題化合物を得る;Rf(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1):0.15;1H-HMR(400 MHz)δ: 0.92-1.04(m, 2H), 1.11-1.40(m, 7H), 1.62-1.81(m, 7H), 2.38(q, 2H), 4.38(t, 2H), 5.21(s, 2H), 6.71(s, 2H), 6.94(d, 2H), 7.05(br s, 1H), 7.47(d, 2H), 8.86(s, 1H)。
実施例107Aおよび107Bに記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例AからGで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表3に示すような、式2
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルおよび3−フルオロ−4−ニトロ−フェノールを実施例104の記載と同様の方法により反応させ、表題化合物を得る;Rf 0.43(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-HMR(400 MHz)δ: 3.16(t, 2H), 4.56(t, 2H), 4.84(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.74(s, 1H), 6.76(s, 1H), 6.91(d, 2H), 7.22(d, 2H), 8.14(t, 1H), 9.03(s, 1H)。
実施例110の化合物を、10%Pd−C上の、水素雰囲気下での水素化により還元し、アミン7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(3−フルオロ−4−アミノ−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。該アミンをアセチルクロライドにより、上記と同様の方法でアシル化し、表題化合物を得る;Rf 0.14(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 2.22(s, 3H), 3.15(t, 2H), 4.56(t, 2H), 4.83(s, 2H), 6.65-6.71(m, 3H), 6.95(d, 2H), 7.18(br s, 1H), 7.21(d, 2H), 8.18(t, 1H), 8.99(s, 1H)。
実施例110および111に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例AからGで製造したいくつかを含む)および適当な条件を使用して、下記表10に示すような、式2
6−(4−クロロメチル−2−フルオロ−フェノキシメチル)−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルおよびプロピルアミンを炭酸カリウムのDMF溶液で処理し、7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノメチル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを得る;Rf 0.10(n-ヘキサン:AcOEt = 1:2);1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.92(t, 3H), 1.49-1.59(m, 2H), 2.62(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.77(s, 2H), 4.61(t, 2H), 4.95(s, 2H), 6.65(s, 1H), 6.91(t, 1H), 6.98-7.08(m, 3H), 7.11-7.21(m, 3H), 8.97(s, 1H)。
6−クロロメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルおよび4−(4−ヒドロキシ−フェニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを実施例107Aに記載の方法により反応させ、4−{4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る。このようなエステルを、Boc基の脱保護のためにTFAで処理し、該脱保護したピペラジン誘導体を、実施例107Bの記載と同じ方法を使用して塩化プロピオニルによりアシル化し、表題化合物を得る;1H-HMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 0.58(CH2Cl2:MeOH = 9:1);0.93-1.03(m, 2H), 1.15-1.43(m, 7H), 1.59-1.81(m, 7H), 2.39(q, 2H), 3.07(brs, 4H), 3.62(brt, 2H), 3.78(brt, 2H), 4.39(t, 2H), 5.19(s, 2H), 6.69(s, 1H), 6.92(s, 4H), 8.95(s, 1H)。
実施例131および107B(Boc基の除去に関して)に記載の方法を繰り返し、適当な出発物質(実施例HからKで製造したいくつかを含む)使用して、下記表13に示すような、式2
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(80mg)のCH2Cl2溶液に、Et3N(55μL)、アセチルクロライド(11.3μL)を0℃で添加し、2時間、室温で攪拌する。該反応混合物を真空で濃縮する。該粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、該生成物を得る;Rf = 0.27(ジクロロメタン:メタノール = 10:1);1H NMR(CDCl3, δ(ppm)):2.14(s, 3H), 3.06-3.12(m, 4H), 3.18(dd, 2H), 3.61(dd, 2H), 3.76(dd, 2H), 4.63(dd, 2H), 4.90(s, 2H), 6.58-6.62(m, 2H), 6.70(dd, 1H), 6.87(t, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.19-7.22(m, 2H), 8.96(s, 1H)。
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−ピペラジン−1−イル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(80mg)のDMF溶液に、ヨードエタン(12.8μL)、炭酸カリウム(55mg)を添加し、11時間、60℃で攪拌する。該反応混合物中の固体を濾過により除去する。該濾液をHPLCにかけ、純粋生成物を得る;Rf = 0.15(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1)HCl塩;1H NMR(DMSO-d6), δ (ppm):1.28(t, 3H), 3.04-3.17(m, 8H), 3.50-3.53(m, 2H), 3.65-3.75(m, 2H), 4.60(dd, 2H), 5.31(s, 2H), 6.75-6.78(m, 1H), 6.93(s, 1H), 6.99(dd, 1H), 7.09(d, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 9.14(s, 1H), 10.70(brs, 1H)。
6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(110mg、0.293mmol)およびp−メトキシフェニルボロン酸(98mg、0.645mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、Cs2CO3(143mg、0.439mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24mg、0.029mmol)を添加する。該反応混合物を60℃で窒素雰囲気下、1時間攪拌する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=4:1から3:1)で精製して、該生成物を得る;Rf 0.46(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.95(t, 2H), 3.75(s, 3H), 3.80(s, 3H), 4.36(t, 2H), 6.23(s, 1H), 6.87(d, 2H), 6.89(d, 2H), 6.98(d, 2H), 7.24(d, 2H), 8.85(s, 1H)。
酢酸パラジウム(6.7mg)、(ジ−t−ブチルホスフィノ)ビフェニル(18mg)、Cs2CO3(120mg)およびEt3N(51.4mL)の脱気したジオキサン(1.3mL)中の溶液に、6−(4−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(100mg)および1−アセチルピペラジン(40,4mg)を添加し、18時間、還流下、攪拌する。該反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出する。該有機層を連続してH2Oで洗浄し、水性NaCl、真空で濃縮する。該残渣をHPLCで精製して、純粋生成物を得る;Rf = 0.47(ジクロロメタン:メタノール = 9:1);1H NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.88-0.98(m, 2H), 1.14-1.32(m, 4H), 1.49-1.73(m, 7H), 2.14(s, 3H), 3.14-3.20(m, 4H), 3.61-3.67(m, 2H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.10(s, 2H), 4.17-4.21(m, 2H), 6.30(s, 1H), 6.91-6.95(m, 2H), 7.11(d, 2H), 8.83(s, 1H)。
5−ブロモ−4−(2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−カルボニトリル(1.03mmol)、(4−プロプ−2−イニル−フェニル)−メタノール(4.10mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.05mmol)、ヨウ化銅(I)(0.10mmol)およびトリエチルアミン(5.15mmol)のDMF(20mL)溶液を75℃で3時間攪拌する。該反応混合物を飽和塩化アンモニウムで処理した後、該混合物をAcOEtで抽出する。該有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。該粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、それを下記の溶媒で溶出した:n−ヘキサン:AcOEt=3:7(v/v)。後者の流出物の溶媒を蒸発により除去し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る;Rf = 0.22(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.89-1.32(m, 6H), 1.50-1.58(m, 3H), 1.64(t, 1H), 1.62-1.78(m, 4H), 4.18(s, 2H), 4.19(t, 2H), 4.72(d, 2H), 6.31(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.36(d, 2H), 8.84(s, 1H)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(0.88mmol)、TMPO(0.088mmol)およびリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.8)(3mL)をMeCN(10mL)に溶解する。該溶液に、NaClO2(3.52mmol)の水(3ml)溶液および8.5%NaOCl水性(0.04mmol)を添加する。該混合物を35℃の温度で窒素雰囲気下、2日間攪拌する。該反応混合物をCH2Cl2および水で希釈し、CH2Cl2で抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.17(n-ヘキサン:AcOEt = 2:3);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.87-1.32(m, 6H), 1.54-1.77(m, 7H), 4.20(t, 2H), 4.26(s, 2H), 6.34(s, 1H), 7.32(d, 2H), 8.09(d, 2H), 8.87(s, 1H)。
4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸(0.23mmol)をCH2Cl2(15mL)に溶解する。該溶液に、(COCl)2(2.27mmol)およびDMF(1滴)を0℃で添加する。該混合物を窒素雰囲気下、室温で30分攪拌する。該反応混合物を蒸発させ、残渣をEt2O(2mL)−AcOEt(5mL)に溶解する。該溶液に、NH4OH(5mL)を0℃で添加する。該混合物を窒素雰囲気下、室温で11時間攪拌し、該反応混合物をAcOEtおよび水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.16(n-ヘキサン:AcOEt = 2:3);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.87-1.33(m, 6H), 1.54-1.79(m, 7H), 4.19(t, 2H), 4.24(s, 2H), 5.71(brs, 1H), 6.02(brs, 1H), 6.32(s, 1H), 7.30(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.86(s, 1H)。
[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル
5−ブロモ−4−(2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−カルボニトリル(0.3mmol)および1−(4−プロプ−2−イニル−フェニル)−ピロリジン−2−オン(0.3mmol)を3mLのDMFに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ph3P)PdCl2(0.015mmol)、CuI(0.03mmol)、およびEt3N(0.6mmol)を添加し、反応物を窒素下で80℃で16時間加熱する。該混合物を室温に冷却後、該水性層を2回AcOEtで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。AcOEt−ヘキサン(1:1)を使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.91 -1.01(m, 2H), 1.14 -1.28(m, 4H), 1.66 -1.76(m, 7H), 2.14 -2.22(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.86(t, 2H), 4.15(s, 2H), 4.17 -4.21(m, 2H), 6.30(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.61 -7.63(m, 2H), 8.84(s, 1H)。
6−(4−クロロ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(68mg、250mmol)のDMF(3mL)溶液に、K2CO3(40mg、0.29mmol)および1−(2−ブロモ−エチル)−4−メチル−ベンゼン(100mg、0.50mmol)を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌する。水を注いだ後、得られた混合物をEtOAcで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=3:1)で精製して、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):2.33(s, 3H), 2.99(t, 2H), 3.63(s, 2H), 4.37(t, 2H), 6.12(s, 1H), 6.81(d, 2H), 6.95(d, 2H), 7.07(d, 2H), 7.30(d, 2H), 8.84(s, 1H)。
6−(4−クロロ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(270mg、1.00mmol)、2−シクロペンチルエタノール(140mg、1.20mmol)、およびPh3P(310mg、1.20mmol)のTHF(3mL)溶液に、DEAD(190mg、1.10mmol)を滴下する。該反応混合物を窒素雰囲気下、室温で一晩攪拌する。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=3:1)で精製して、その後RP−HPLCを行い、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.09-1.12(m, 2H), 1.24-1.70(m, 7H), 1.74-1.80(m, 2H), 4.16(s, 2H), 4.17(t, 2H), 6.30(s, 1H), 7.14(d, 2H), 7.33(d, 2H), 8.85(s, 1H)。
7−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−ヒドロキシメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルをCH2Cl2に溶解する。この溶液に、Dess-Martinペルヨージナンを0℃で添加し、得られた溶液を攪拌する。H2Oで希釈後、該混合物を2回AcOEtで抽出し、塩水で洗浄する。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、7−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−ホルミル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを得る。該アルデヒドをTHFに溶解する。この溶液に、ベンジル−ホスホン酸ジエチルエステルおよび水素化ナトリウムを添加し、得られた溶液を攪拌する。該反応をH2Oの添加によりクエンチし、該混合物を2回AcOEtで抽出する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.99(s, 9H), (m, 2H), 3.80(q, 2H), 4.16 -4.21(m, 4H), 6.34(s, 1H), 7.24 -7.26(m, 4H), 8.87(s, 1H)。
実施例211の生成物をMeOHに溶解する。該溶液を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。Pd/C(mmol)を添加し、該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下、水素で数回パージする。該懸濁液を水素下激しく攪拌する。2時間後、該混合物をセライトを通して濾過し、該濾液を濃縮する。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る。1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.03(s, 9H), 1.55 -1.59(m, 2H), 3.12(s, 4H), 4.15 -4.20(m, 2H), 6.43(s, 1H), 7.19 -7.21(m, 1H), (m, 2H), 8.85(s, 1H)。
5−ブロモ−4−(3,3−ジメチル−ブチルアミノ)−ピリミジン−2−カルボニトリルおよび(4−プロプ−2−イニル−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルをDMFに溶解する。該混合物を蒸発により脱気し、攪拌下に、数回、窒素でパージする。(Ph3P)PdCl2、CuI、およびEt3Nを添加し、該反応物を窒素下、80℃で加熱する。該混合物を室温に冷却後、該水性層を2回AcOEtで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で数回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮する。該黄色固体をCH2Cl2に溶解する。この溶液に、TFAを滴下し、得られた溶液を数時間攪拌する。H2Oで希釈後、該混合物を2回AcOEtで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄する。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を黄色固体として得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.00(s, 9H), 3.67(s, 2H), 4.06(s, 2H), 4.16 -4.20(m, 2H), 6.31(s, 1H), 6.65 -6.67(m, 2H), 6.97(d, 2H), 8.83(s, 1H)。
実施例214のアミンをCH2Cl2に溶解する。この溶液に、2−メトキシ−エタンスルホニルクロライドおよびピリジンを室温で添加する。室温で数時間攪拌後、該反応混合物をH2Oで希釈する。該混合物をAcOEtで2回抽出し、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥させる。AcOEt−ヘキサンを使用したフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.99(s, 9H), 3.22(t, 2H), 3.43(s, 3H), 3.84(t, 2H), 4.16 -4.21(m, 4H), 6.33(s, 1H), 6.44(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.23 -7.26(m, 2H), 8.86(s, 1H)。
7−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−(3−ホルミル−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルをTHF/H2Oに溶解し、NaClO2およびNH2SO3HのTHF/H2O溶液と、0℃の温度で反応させる;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):0.98(s, 9H), 1.40-1.45(m, 2H), 4.26 -4.30(m, 2H), 4.50(s, 2H), 6.65(s, 1H), 7.57 -7.64(m, 2H), 7.95 -7.96(m, 2H), 9.13(s, 1H)。
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(31mg、0.077mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、Ph3P(24mg、0.092mmol)およびCBr4(33mg、0.093mmol)を添加する。室温で30分攪拌後、さらにPh3P(29mg、0.11mmol)およびCBr4(40mg、0.12mmol)を添加する。該反応混合物を室温で20分攪拌し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して、対応する臭化物を得る。該臭化物(14mg、0.030mmol)のDMF(0.3mL)溶液に、ヒダントイン(4mg、0.040mmol)およびK2CO3(5mg、0.036mmol)を添加する。該反応混合物を室温で16時間攪拌する。EtOAcで希釈後、該混合物を水および塩水で洗浄する。該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:3から1:2)で精製して、表題化合物を得る;1H NMR(CDCl3), δ (ppm):2.95(t, 2H), 3.79(s, 2H), 3.96(s, 2H), 4.34(t, 2H), 4.65(s, 2H), 5.23(s, 1H), 6.24(s, 1H), 6.87(d, 2H), 6.97(d, 1H), 7.17(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.28-7.35(m, 2H), 8.87(s, 1H)。
(5−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−メタノール(272mg、1.23mmol)およびビス(ピナコレート)ジボロン(343mg、1.35mmol)のDMSO(7mL)溶液に、KOAc(362mg、3.69mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(50mg、0.062mmol)を添加する。該反応混合物を80℃で窒素雰囲気下、9時間攪拌する。エーテルで希釈後、該混合物を水(×2)および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して、対応するボロンエステルを得る。6−ブロモメチル−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(88mg、0.234mmol)および該ボロンエステル(126mg、0.469mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、Cs2CO3(115mg、0.353mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(19mg、0.023mmol)を添加する。該反応混合物を60℃で窒素雰囲気下、1時間攪拌する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.25(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H NMR(CDCl3), δ (ppm):1.98(t, 1H), 3.00(t, 2H), 3.73(s, 2H), 4.38(t, 2H), 4.77(d, 2H), 6.19(s, 1H), 6.87(dd, 2H), 6.92(dd, 1H), 7.22-7.25(m, 3H), 7.32(d, 1H), 8.86(s, 1H)。
アルキン(71mg、0.43mmol)およびシアノピリミジン(110mg、0.36mmol)のDMF(2mL)溶液に、Et3N(0.15mL、1.08mmol)、CuI(6.8mg、0.036mmol)、およびPd(Ph3P)2Cl2(13mg、0.019mmol)を添加する。該フラスコから空気を抜き、窒素を再充填し、次いで80℃で2時間攪拌する。EtOAcで希釈後、該混合物を水(×2)および塩水で洗浄する。該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=2:1)で精製して、カップリング生成物を得る。
1−ブロモ−3−メトキシメチル−ベンゼン(286mg、1.42mmol)およびビス(ピナコレート)ジボロン(397mg、1.56mmol)のDMSO(8mL)溶液に、KOAc(419mg、4.27mmol)およびPd(dppf)Cl2.CH2Cl2(58mg、0.071mmol)を添加する。該反応混合物を80℃で窒素雰囲気下、1時間攪拌する。エーテルで希釈後、該混合物を水(×2)および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製して、対応するボロンエステルを得る。
6−ブロモメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(80mg、0.23mmol)および4−フェニル−ピペリジン−4−オール(41.8mg、0.23mmol)をDMF(2ml)に溶解し、炭酸カリウム(63.6mg、0.46mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で3時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。該粗生成物を逆相HPLCで精製し、フラクションを回収し、蒸発させる。飽和重炭酸ナトリウムを添加し、中和し、該水相を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.02-1.05(m, 2H), 1.23-1.40(m, 3H), 1.71-1.86(m, 9H), 2.10-2.19(m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.77-2.79(m, 2H), 3.78(s, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 6.54(s, 1H), 7.28(t, 1H), 7.37(t, 2H), 7.49(d, 2H), 8.88(s, 1H)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−オキソ−ピペリジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルを、メタノール中、水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、対応するアルコールを得る;Rf = 0.15(n-ヘキサン:AcOEt = 1:2). NMR(400MHz, CDCl3, δ)0.94-1.09(m, 2H), 1.15-1.42(m, 4H), 1.52-1.78(m, 11H), 1.80-1.94(m, 4H), 2.21-2.29(m, 2H), 2.74-2.78(m, 2H), 3.67(s, 2H), 4.42(t, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
6−ブロモメチル−7−(3,3−ジメチル−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(440mg、1.37mmol)のDMF(5ml)溶液に、1−(2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−エタノン塩酸塩(実施例ZG、300mg、1.37mmol)およびK2CO3(568mg、4.11mmol)およびトリエチルアミン(5ml)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、11時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:1.05(s, 9H), 1.53-1.72(m, 8H), 2.07(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.74-3.82(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(2−オキソ−3−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(141mg、0.29mol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(395μl)および酢酸無水物(60μl、0.63mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.95-1.33(m, 5H), 1.53-1.96(m, 8H), 2.20(s, 3H), 2.32-2.41(m, 2H), 2.66-2.72(m, 1H), 3.22-3.29(m, 1H), 4.01-4.11(m, 1H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.54-4.60(m, 1H), 4.87-4.91(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.54(s, 1H), 6.96-7.17(m, 4H), 8.88(s, 1H)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(2−オキソ−3−ピペリジン−4−イル−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(141mg、0.29mol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(395μl)および酢酸無水物(60μl、0.77mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.93-1.01(m, 2H), 1.13-1.33(m, 3H), 1.54-1.78(m, 8H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.52-2.63(m, 2H), 2.87-2.93(m, 5H), 4.03-4.06(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 4.50-4.56(m, 1H), 5.29(s, 2H), 6.53(s, 1H), 6.97-7.24(m, 4H), 8.88(s, 1H)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩(142mg、0.28mol)のジクロロメタン(2ml)溶液に、トリエチルアミン(395μl)および酢酸無水物(54μl、0.57mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を一晩室温で攪拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。シリカゲルクロマトグラフィーにより、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1). 1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.97-1.40(m, 6H), 1.64-1.82(m, 9H), 2.14(s, 3H), 2.37-2.44(m, 2H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.34-4.38(m, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 4.87(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 8.94(s, 1H)。
4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.26mmol)のジクロロメタン(1ml)溶液に、トリフルオロ酢酸(1ml)を添加する。30分、室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−ピペラジン−1−イルメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を得る;Rf = 0.10(CH2Cl2:MeOH = 10:1)。
6−ブロモメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(290mg、0.84mmol)のDMF(1.7ml)溶液に、2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(201mg、0.84mmol)および炭酸カリウム(138mg、1.0mmol)を添加する。該混合物を室温で窒素雰囲気下、14時間攪拌する。該反応混合物を水で希釈し、AcOEtで抽出する(2回)。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:AcOEt=1:1)で精製して、8−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを得る;Rf = 0.45(n-ヘキサン:AcOEt = 1:1)。
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(2,3−ジヒドロ−インドール−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(NVP−TAC583、167mg、0.481mmol)のトルエン(1.5mL)溶液に、MnO2(487mg)を添加する。1時間後、さらにMnO2(430mg)を添加し、該混合物を室温で36時間攪拌(atirred)する。この混合物に、さらにMnO2(430mg)を添加し、得られた混合物を50℃で2時間加熱する。該混合物をセライトのパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=5:1)で精製して、表題化合物を得る;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 0.77-0.84(m, 2H), 1.06-1.14(m, 4H), 1.24-1.30(m, 2H), 1.60-1.63(m, 5H), 4.29(t, 2H), 5.84(s, 2H), 6.38(s, 1H), 6.56(d, 1H), 7.06(t, 1H), 7.14(t, 1H), 7.44(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.60(d, 1H), 9.05(s, 1H);Rf 0.47(n-ヘキサン:EtOAc = 1:1)。
ピリミジン−2−カルボニトリル
6−フルオロ−1H−インドール(147mg、1.09mmol)のTHF(3.7mL)溶液に、NaH(60%、48mg、1.20mmol)を0℃で添加する。0℃で20分攪拌後、この混合物にプロパルギル臭化物(0.1mL、1.33mmol)を添加し、該混合物を0℃室温で11時間攪拌する。反応を水の添加によりクエンチし、該混合物をエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物を水および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=10:1)で精製して、該プロパルギルインドールを得る。
3−オキソ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.71g、14.7mmol)のTHF(50mL)溶液に、連続してCF3TMS(2.4mL、16.2mmol)およびTBAF(THF中1.0M、0.8mL、0.8mmol)を0℃で添加する。該反応混合物を0℃で20分、次いで室温で9時間攪拌する。該反応を飽和水性NH4ClおよびTBAFの添加によりクエンチする。該混合物をエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を1M 水性KHSO4、水、および塩水で洗浄する。該有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、該生成物を得る。
上記エステル(105mg、0.443mmol)を4N HCl−EtOAc(1mL)で処理し、次いで該混合物を真空で濃縮して、塩酸塩を得た。
3−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(764mg、3.22mmol)および10%Pd/炭素(460mg)のEtOH(10mL)中の混合物を、1気圧のH2下、室温で19時間攪拌する。該混合物をセライトパッドを通して濾過し、該濾液を真空で濃縮する。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:EtOAc=15:1)で精製して、該生成物を得る。
上記生成物を4N HCl−EtOAcで、室温で、1時間処理し、該塩酸塩を得る。
ピペリジン−4−カルボン酸(1g、7.7mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液、水(5mL)、および1N 水性NaOH(8mL)に、Boc2O(1.86g、8.5mmol)の1,4−ジオキサン(5mL)溶液を添加する。該反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、10%水性クエン酸の添加により酸性化する。該混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄する。該有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、所望の酸を得る。
室温で、5−(3−アゼパン−1−イル−プロプ−1−イニル)−4−(2−シクロヘキシル−エチルアミノ)−ピリミジン−2−カルボニトリル(0.27mmol)のDMF(10ml)溶液をDBU(0.40mmol)で処理し、3時間、100℃で攪拌し、水に注ぎ、EtOAcで抽出し、H2Oで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させる。該残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(AcOEt)で精製して、表題化合物を得る;1H-NMR(400 MHz, CDCl3)δ 0.97-1.06(m, 2H), 1.15-1.42(m, 4H), 1.68(brs, 8H), 1.58-1.85(m, 7H), 2.64(brs, 4H), 3.79(s, 2H), 4.46(t, 2H), 6.48(s, 1H), 8.86(s, 1H)。
(R)−3−メトキシ−ピロリジン.塩酸塩(ステップ343.3、46mg、0.34mmol)および6−ブロモメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル(117mg、0.34mmol)をDMF(2ml)に溶解し、炭酸カリウム(130mg、1.02mmol)を該溶液に添加する。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤;n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1、2:1、1:1)により、表題化合物を得る;Rf = 0.30(n-ヘキサン:酢酸エチル = 1:2);1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ:0.95-1.04(m, 2H), 1.16-1.38(m, 5H), 1.52-1.53(m, 2H), 1.64-1.87(m, 9H), 2.02-2.11(m, 1H), 2.52-2.60(m, 2H), 2.67-2.71(m, 1H), 2.79-2.83(m, 1H), 3.81-3.82(d, 2H), 3.91-3.96(m, 1H), 4.37-4.41(m, 2H), 6.51(s, 1H), 8.87(s, 1H)。
100mlのフラスコ中の(R)−1−ベンジル−ピロリジン−3−オール(1.5g、8.24mol)、ジ−t−ブチルジカーボネート(2.2g、9.9mmol)および5%Pd/C(0.2g)に、MeOH:酢酸エチル(10ml:10ml)を環境温度で添加する。該反応混合物をH2下、室温で15時間攪拌する。該触媒を濾過により除去し、MeOHおよび酢酸エチルを蒸発させて粗油状生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤;ジクロロメタンおよび2%MeOHのジクロロメタン溶液)により、表題化合物を得る;Rf = 0.45(ジクロロエタン:MeOH = 9:1)。
NaH(98mg、2.46mmol)のDMF(10ml)中の懸濁液に、(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(460mg、2.46mmol)を、連続して0℃で添加する。該混合物に、メチルヨウ素(0.19ml、3.0mmol)を0℃で添加し、該混合物を2時間、環境温度で攪拌する。該反応混合物を氷水でクエンチし、AcOEtで抽出する。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて表題化合物を得る;Rf = 0.45(n-ヘキサン:酢酸エチル = 2:1)。
(R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.2g、0.99mmol)を4N HClのジオキサン(0.75ml、3.0mmol)溶液に、0℃で添加する。該混合物を一晩、1時間、室温で攪拌する。該溶媒の除去後、該油状残渣を乾燥させて、粗(R)−3−メトキシ−ピロリジン塩酸塩を得る。
各々活性成分として、0.05gの前記実施例に記載の式Iの化合物の一つを含む、5000個の軟ゼラチンカプセルを下記のように製造する:
組成
活性成分 250g
ラウログリコール 2リットル
製造法:微粉状の活性成分をLauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefosse S.A., Saint Priest, France)に懸濁し、湿式微粉砕器で挽き、約1から3μmの粒子サイズとする。該混合物の0.419gずつを次いで軟ゼラチンカプセルに、カプセル充填機を使用して挿入する。
Claims (3)
- 遊離形または塩形の、式(I)
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ}−3−フルオロ−N−プロピル−ベンズアミド、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−ホルミル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ}−3−フルオロ−安息香酸、
4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ}−3−フルオロ−N,N−ジプロピル−ベンズアミド、
6−[4−(5,5−ジメチル−2,4−ジオキソ−オキサゾリジン−3−イルメチル)−フェノキシメチル]−7−(3−エチル−ヘプチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
2,2,2−トリフルオロ−エタンスルホン酸{4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−アミド、
6−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−7−(2−シクロペンチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ]−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−ベンズアミド、
N−{4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオンアミド、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(3−フルオロ−4−ニトロ−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
N−(4−{7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−2−シアノ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメトキシ}−2−フルオロ−フェニル)−アセトアミド、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(2−フルオロ−4−プロピルアミノメチル−フェノキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−[4−(4−プロピオニル−ピペラジン−1−イル)−フェノキシメチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−フェノキシメチル]−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−[4−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−フェノキシメチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(4−メトキシ−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−ヒドロキシメチル−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸、
4−[2−シアノ−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ベンズアミド、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−[4−(2−オキソ−ピロリジン−1−イル)−ベンジル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(4−クロロ−ベンジル)−7−(2−p−トリル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(4−クロロ−ベンジル)−7−(2−シクロペンチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−スチリル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(3,3−ジメチル−ブチル)−6−フェネチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(4−アミノ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(4−アミノ−ベンジル)−7−(3,3−ジメチル−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
3−[2−シアノ−7−(3,3−ジメチル−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−安息香酸、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−[3−(2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−ベンジル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(4−クロロ−3−ヒドロキシメチル−ベンジル)−7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(3−オキソ−3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(3−メトキシメチル−ベンジル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−ヒドロキシ−4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(8−アセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−2−イルメチル)−7−(3,3−ジメチル−ブチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−[3−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−[3−(1−メタンスルホニル−ピペリジン−4−イル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−1−イルメチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(8−アセチル−4−オキソ−1−フェニル−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカ−3−イルメチル)−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−フェニル)−エチル]−6−(4−フェニルアセチル−ピペラジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
6−(2−アセチル−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デカ−8−イルメチル)−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−インドール−1−イルメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−(6−フルオロ−インドール−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エチル]−6−(3−トリフルオロメチル−2,5−ジヒドロ−ピロール−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
7−[2−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−エチル]−6−(3−トリフルオロメチル−ピロリジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、
1−[2−シアノ−7−(3−エチル−ヘプチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イルメチル]−ピペリジン−4−カルボン酸フェニルアミド、
6−アゼパン−1−イルメチル−7−(2−シクロヘキシル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、および
7−(2−シクロヘキシル−エチル)−6−((R)−3−メトキシ−ピロリジン−1−イルメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボニトリル、ならびに
R1−(Y)p−がR’−CH2−であり、そしてR2−CH2−がR''−であって、R’およびR''が次の表に記載の通りの化合物:
の化合物。 - 活性成分として請求項1に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物、および少なくとも1種の薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
- 神経障害性疼痛の処置用薬剤の製造のための、請求項1に記載の遊離形または薬学的に許容される塩形の式(I)の化合物の使用。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006519207A (ja) * | 2003-02-28 | 2006-08-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | スピロ−置換ピロロピリミジン |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP1797883A3 (en) * | 2003-04-28 | 2007-08-01 | Novartis AG | Pharmaceutical composition comprising a cathepsin S inhibitor and an opioid |
WO2005111042A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel indole derivatives as selective androgen receptor modulators (sarms) |
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UY33304A (es) * | 2010-04-02 | 2011-10-31 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos y sus usos |
EP2558463A1 (en) | 2010-04-14 | 2013-02-20 | Incyte Corporation | Fused derivatives as i3 inhibitors |
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KR102131612B1 (ko) | 2011-09-02 | 2020-07-08 | 인사이트 홀딩스 코포레이션 | Pi3k 억제제로서 헤테로시클릴아민 |
CN103304525B (zh) * | 2012-03-08 | 2015-08-05 | 深圳海王药业有限公司 | 一种制备达非那新中间体5-(卤代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的方法 |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
MX355055B (es) * | 2012-04-17 | 2018-04-03 | Astellas Pharma Inc | Compuesto heterociclico aromatico biciclico nitrogenado. |
CA2873920C (en) * | 2012-06-15 | 2021-07-20 | Janssen R&D Ireland | 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents |
MY172021A (en) | 2012-10-16 | 2019-11-12 | Janssen Sciences Ireland Uc | Rsv antiviral compounds |
EP2970269B1 (en) * | 2013-03-14 | 2017-04-19 | Novartis AG | 2-(1h-indol-4-ylmethyl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridine-6-carbonitrile derivatives as complement factor b inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases |
EP3089963A1 (en) | 2013-10-30 | 2016-11-09 | Novartis AG | 2-benzyl-benzimidazole complement factor b inhibitors and uses thereof |
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WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
MA41607B1 (fr) | 2015-02-27 | 2021-01-29 | Incyte Corp | Sels d'un inhibiteur de pi3k et procédés de préparation de ces sels |
US10537552B2 (en) | 2015-05-05 | 2020-01-21 | Carafe Drug Innovation, Llc | Substituted 5-hydroxyoxindoles and their use as analgesics and fever reducers |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
KR20200097694A (ko) * | 2017-10-27 | 2020-08-19 | 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 | 통증 및 통증 관련 상태를 치료하기 위한 신규한 알콕시아미노 유도체 |
WO2020048829A1 (en) | 2018-09-03 | 2020-03-12 | Bayer Aktiengesellschaft | 3,9-diazaspiro[5.5]undecane compounds |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997034895A1 (de) * | 1996-03-15 | 1997-09-25 | Novartis Ag | NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG |
DE69934311D1 (de) * | 1998-06-30 | 2007-01-18 | Lilly Co Eli | BICYCLISCHE sPLA 2-INHIBITOREN |
GB0100622D0 (en) * | 2001-01-10 | 2001-02-21 | Vernalis Res Ltd | Chemical compounds V111 |
GB0121033D0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030144234A1 (en) * | 2001-08-30 | 2003-07-31 | Buxton Francis Paul | Methods for the treatment of chronic pain and compositions therefor |
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