JP2006519207A - スピロ−置換ピロロピリミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉ
【化１】
Figure 2006519207

［式中記号は明細書中に定義の意味を有する］の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。該化合物はカテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの阻害剤であり、カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状、例えば神経因性疼痛、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症および腫瘍を含む様々な疾患の処置に有用である。

Description

発明の詳細な説明
本発明はシステインプロテアーゼの阻害剤、とりわけピロロピリミドカテプシンＫ阻害剤もしくはカテプシンＳ阻害剤または混合された活性を有する阻害剤、およびカテプシンＫもしくはカテプシンＳが関係する、またはいずれもが関係する疾患または病状の処置または予防のための、それらの医薬的使用に関する。
カテプシンＫおよびカテプシンＳはリソソームシステインカテプシン酵素ファミリーのメンバーであり、例えばカテプシンＢ、Ｋ、ＬおよびＳを含む。これらは神経因性疼痛、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、腫瘍（とりわけ腫瘍浸潤および腫瘍転移）、肥満、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、多発性硬化症、呼吸器疾患、感染症および免疫介在疾患（移植片拒絶を含む）を含む様々な疾患に関係する。従って、カテプシンＫおよびカテプシンＳの二重阻害剤またはカテプシンＳもしくはカテプシンＫの特定阻害剤である本発明の化合物は、本明細書中に記載の疾患に有効であり得る。
従って、本発明は、式Ｉ
Figure 2006519207
 〔式中、
Ｅは式ａまたは式ｂ
Figure 2006519207
Figure 2006519207
 ［式中、
ＡはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
ＢはＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは
Figure 2006519207
 であり；
ＤはＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；
ＧはＣＨ２、ＣＨ２Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ＪはＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
ＬはＨ、ＯＣＨ３、ハロ、または低級アルコキシであり；
ＭはＣＨ２またはＮＨであり；
ＱはＨ、低級アルキル、ヒドロキシル置換低級アルキル、所望により置換されたアリール低級アルキル、低級アルキルスルホニル、炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、Ｎ−へテロシクリル−置換低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−へテロシクリル置換低級アルキルカルボニル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、または低級アルキルカルボニルである］の基であり、そして
Ｒは低級アルキル、パラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
好ましい態様において本発明は、式Ｉ−（ｉ）
Figure 2006519207
 〔式中、
Ｑ−ｉはＨ、低級アルキル、ヒドロキシル置換低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、モノまたはジ−置換アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキルであり；
そして
Ｒは上記定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
他の好ましい態様において本発明は、式Ｉ−（ｉｉ）
Figure 2006519207
 〔式中、
Ｑ−ｉｉはＨ、低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニルであり；そして
ＬおよびＲは上記定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
さらに好ましい態様において本発明は、式Ｉ−（ｉｉｉ）
Figure 2006519207
 〔式中、
Ｂ−ｉｉｉはＣＨ２であり；
Ｇ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｊ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
Ｑ−ｉｉｉはＨ、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、低級アルキルカルボニル、炭素環アリール低級アルキルまたはＮ−ヘテロシクリル置換低級アルキルカルボニルであり；そして
Ｒは上記定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
本発明のさらに好ましい態様において、ＲがＲ１＝低級アルキルである、式Ｉ、式Ｉ−（ｉ）、式Ｉ−（ｉｉ）または式Ｉ−（ｉｉｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに好ましい態様において、ＲがＲ５＝２，２−ジメチル−プロピルである、式Ｉ、式Ｉ−（ｉ）、式Ｉ−（ｉｉ）または式Ｉ−（ｉｉｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに好ましい態様において、ＲがＲ６＝３，３−ジメチル−ブチル（byutyl）である、式Ｉ、式Ｉ−（ｉ）、式Ｉ−（ｉｉ）または式Ｉ−（ｉｉｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに好ましい態様において、ＲがＲ２＝パラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルである、式Ｉ、式Ｉ−（ｉ）、式Ｉ−（ｉｉ）または式Ｉ−（ｉｉｉ）の化合物を提供する。
本発明のさらに好ましい態様において、式Ｉ−（ｉｖ）
Figure 2006519207
 〔式中、
Ｒ３は（８−低級アルキルカルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−低級アルキル−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−アリール−低級アルキル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、
Figure 2006519207
 であり；
Ｒ４はパラ−クロロフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、ジメチルプロピル、ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘプチルメチルであり；そして
Ｑは上記定義の通りである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供する。
さらに本発明は式Ｉの化合物ならびにそれらの塩およびエステルの製造方法であって、式ＩＩ
Figure 2006519207
 ［式中Ｑ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ａ、Ｂ、Ｄは上記定義の通りである］
の化合物を、式ＩＩＩ
Figure 2006519207
 ［式中、Ｘはハロであり、そしてＲは上記定義の通りである］の化合物とカップリングし；そして得られた化合物を遊離塩基で、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで回収することを含んでなる方法を提供する。
上記カップリング手順は、溶液、例えばＤＭＦ溶液中で、Ｋ２ＣＯ３の存在下で、例えば室温にて例えば約１２時間撹拌しながら行う。例えば下記実施例の通りに、カップリング手順の間に反応性の官能基を保護するために適切な保護基を使用することができ、そしてカップリング手順後に取り除くことができる。
次いで反応混合物の後処理および得られた化合物の精製を既知の手順に従って、または実施例に従って行い得る。
本明細書中の上記および他の場所において、以下の用語は以下の意味を有する。
ハロまたはハロゲンはＩ、Ｂｒ、ＣｌまたはＦを意味する。
有機の基または化合物との関係において、上記または下記“低級”の用語はそれぞれ、例えば６個以下の炭素原子を有する分枝状または非分枝状と定義する。
“低級アルキル”基は分枝状または非分枝状であり、１から６個の炭素原子を含む。低級アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピルイソブチル、第３級ブチルまたはネオペンチル（２，２−ジメチルプロピル）を表す。
“ハロ−置換低級アルキル”は、６個までのハロ原子により置換されたＣ１−Ｃ７低級アルキル、好ましくはモノ、ジまたはトリ−置換低級アルキルである。
“低級アルコキシ”基は、分枝状または非分枝状であり、１から６個の炭素原子、好ましくは１から４個の炭素原子を含む。低級アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシまたは第３級ブトキシを表す。
“アリール”はフェニルまたはナフチル基を表す。好ましくは“炭素環アリール”は、所望により置換された、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンから選択される１、２または３個の基によりモノ、ジまたはトリ−置換された炭素および水素原子のみからなる。炭素環アリールとしてフェニルまたは、所望により置換された、例えば実施例に記載の通り、例えばハロゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシによりモノ、ジまたはトリ−置換されたフェニルが好ましい。
“シクロアルキル”は、３から１０個の環炭素を含む、所望により低級アルキルにより置換された飽和環状炭化水素を表し、有利にはシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたは所望により低級アルキルにより置換されている。
“Ｎ−ヘテロシクリル”は、３から８個の環原子を有する窒素原子を介して結合した、所望によりヘテロ原子Ｏをさらに含み、所望により低級アルキルまたは低級アルキルカルボニルにより置換された、飽和、部分的に不飽和または芳香族性の、窒素を含むヘテロ環部分を表す。
“低級アルキルカルボニル”は、Ｒａが上記定義の低級アルキル基、例えばアセチル、エチルカルボニル、またはｎ−プロピルカルボニルである、式−Ｃ（Ｏ）Ｒａの基を意味する。
本発明の化合物は、遊離形で、または塩形成基が存在するときには塩形としてのいずれかで得られる。塩基性の基を有する本発明の化合物は、酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩へと変換することができる。これらは例えば、鉱酸のような無機酸、例えば硫酸、リン酸またはハロゲン化水素酸と、または、（Ｃ１−Ｃ４）アルカンカルボン酸(例えばハロゲンにより置換されているか非置換である)、例えば酢酸のような、飽和または不飽和ジカルボン酸、例えばシュウ酸、コハク酸、マレイン酸またはフマル酸のような、ヒドロキシカルボン酸、例えばグリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸またはクエン酸のような、アミノ酸、例えばアスパラギン酸またはグルタミン酸のような有機カルボン酸、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルスルホン酸（例えばメタンスルホン酸）または非置換または（例えばハロゲンにより）置換されたアリールスルホン酸のような有機スルホン酸と形成される。塩酸、メタンスルホン酸およびマレイン酸と形成した塩が好ましい。
遊離形の化合物とその塩形の化合物の間の近しい関係の観点から、本明細書中である化合物を言及するときは常に、その状況下で可能または適切である場合には、対応する塩も意図される。
それらの塩を含む該化合物はまた、それらの水和物、またはそれらの結晶化に使用した他の溶媒を含む形で得ることができる。
１以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトは、、それらは反応に参加するべきでないために式Ｉの化合物において保護されまたは保護される必要があるとき、これらはペプチド化合物の、およびセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用される基である。
該保護基はすでに前駆物質中に存在し得、そしてアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応のような、望まない２次反応から目的の官能基を保護するべきである。それらは容易に、すなわち望まない２次反応なしに、典型的には加溶媒分解、還元、光分解により、または例えば生理的条件と類似の条件下で、酵素活性によりそれら自身を除去するのに役立ち、そしてそれらが最終産物中に存在しないことが保護基の特徴である。上記および下記反応にいずれの保護基が好適かは、当業者に既知であるか、または容易に確立することができる。
式ＩＩおよび式ＩＩＩの出発物質は、実施例に記載の通りに製造され得る。
本発明の化合物は哺乳類において価値ある薬理学的特性を示し、従って、医薬として有用である。それらはとりわけカテプシンＫもしくはカテプシンＳまたは両方の阻害剤として有用である。
本発明の化合物のカテプシンＫ阻害効果を例えば組み換えヒトカテプシンＫの阻害を測定することにより、インビトロで示すことができる。
該インビトロアッセイを以下の通りに行なう：
該アッセイを９６ウェルマイクロタイタープレート中で環境温度にて組み換えヒトカテプシンＫを用いて行う。カテプシンＫの阻害を、一定の酵素（０．１６ｎＭ）および基質濃度（５４ｍＭのＺ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣＡ − Peptide Institute Inc. Osaka, Japan）で、２ｍＭのジチオスレイトール、２０ｍＭのＴｗｅｅｎ８０および１ｍＭのＥＤＴＡを含む１００ｍＭのリン酸ナトリウムバッファー、ｐＨ７．０中でアッセイする。カテプシンＫを阻害剤と３０分プレインキュベートし、反応を基質の添加により始める。３０分のインキュベーション後、該反応をＥ−６４（２ｍＭ）の添加により停止し、蛍光強度をマルチウェルプレートリーダー上で、３６０および４６０ｎｍの励起および発光波長それぞれで読む。
本発明の化合物は典型的には、約１００ｎＭ未満から約１ｎＭまたはそれ未満の、好ましくは５ｎＭまたはそれ未満、例えば約０．２ｎＭのヒトカテプシンＫの阻害ＩＣ５０を有する。実施例３−０は上記アッセイにおいて約０．１６ｎＭのＩＣ５０を有する。Ｒ＝Ｒ１である上記定義の化合物、例えばＲ＝Ｒ１である実施例１から４の化合物が好ましく、それらはカテプシンＫ阻害効果を有する。Ｒ＝Ｒ５である上記定義の化合物がさらに好ましく、最も好ましくは実施例３−０である。
本発明の化合物のカテプシンＳ阻害効果を例えば組み換えヒトカテプシンＳの阻害を測定することにより、インビトロで示すことができる。
該インビトロアッセイを透明、平底、９６ウェルマイクロタイタープレート（Greiner GmbH, Germany）中で、環境温度にて組み換えヒトカテプシンＳを用いて行う。ヒトカテプシンＳの阻害を、一定の酵素および様々な基質濃度（基質はＺ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−４−メチルクマリル−７−アミド（Bachem （Switzerland）である）で、２ｍＭのＥＤＴＡ、２部の１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１０部の２０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）および５８部の蒸留水を含む１００部の０．２Ｍのリン酸ナトリウム、ｐＨ７．０中でアッセイする。該アッセイを、酵素溶液（組み換えヒトカテプシンＳの最終濃度の１３倍高い濃度）を様々な濃度の対応する基質および化合物を含む反応混合物に添加することにより開始する。３．４から１７μＭの間の基質濃度を使用する。該組み換えヒトカテプシンＳを最終濃度０．０４ｎＭで使用する。試験化合物を化合物の酵素で測定されたＩＣ５０の０．４から２倍の濃度で使用する。相対蛍光を連続的に３０分測定し、初速度を各プログレス曲線から得る。阻害パターンおよび該Ｋｉ値をＤｉｘｏｎプロット分析により決定する。
本発明の化合物は典型的には、約１００ｎＭ未満から約１ｎＭまたはそれ未満の、好ましくは５ｎＭまたはそれ未満のヒトカテプシンＳの阻害ＩＣ５０を有する。Ｒ＝Ｒ２である上記定義の化合物が好ましい。例えば実施例４−８は上記アッセイにおいて約９ｎＭのＩＣ５０を有する。
二重阻害効果、すなわち上記カテプシンＫおよびカテプシンＳアッセイにおいて阻害効果を有する本発明の化合物は、典型的には両アッセイにおいて約１００ｎＭ未満から１ｎＭまたはそれ未満、好ましくは約５ｎＭまたはそれ未満のヒトカテプシンＳおよびカテプシンＫの阻害のＩＣ５０を有する。二重阻害効果を有する好ましい化合物はＲ＝Ｒ６である上記定義の化合物である。例えば８ｎＭのヒトカテプシンＫおよび６ｎＭのヒトカテプシンＳのＩＣ５０を有する実施例４−３。または１６ｎＭのヒトカテプシンＫおよび１０ｎＭのヒトカテプシンＳのＩＣ５０を有する実施例４−９。
カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの阻害剤としてのそれらの活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの上昇したレベルを伴う疾患または病状の処置または予防のための薬剤として、哺乳類においてとりわけ有用である。かかる疾患はニューモシスティス・カリニ、トリプサノーマ・クルーズ、トリプサノーマ・ブルセイ、クリシジア・フジキュラタのような有機体による感染、ならびに寄生虫症住血吸虫症およびマラリアのような寄生虫症、腫瘍（腫瘍浸潤および腫瘍転移）、および異染性白質萎縮症、筋ジストロフィー、筋萎縮（amytrophy）、神経因性疼痛、例えば慢性神経因性疼痛のような、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、痛い糖尿病性多発神経障害、卒中後疼痛（中心性疼痛）、切断後疼痛、筋障害性または神経根障害性疼痛（例えば脊髄狭窄、くも膜炎、根スリーブ線維症）、非定型顔面痛および灼熱痛様症候群（複合領域疼痛症候群）のような症状によって例示される他の疾患、これらに限らないが、若年型糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫性疾患、これに限らないが、喘息を含むアレルギー性疾患、ならびにこれに限らないが、組織移植片拒絶を含む同種免疫応答を伴う疾患を含む。
とりわけ、カテプシンＫは過剰な骨量減少に関係し、従って本発明の化合物は、骨粗鬆症、様々な起源の（例えば加齢により、またはコルチドステロイド治療または不活動により引き起こされる、若年性、更年期、更年期後、外傷後の）骨粗鬆症、歯肉炎および歯周炎のような歯肉疾患、パジェット病、悪性の高カルシウム血症、例えば腫瘍誘導性高カルシウム血症および代謝性骨疾患を含む、かかる疾患の処置および予防のために使用することができる。本発明の化合物はまた、骨関節炎およびリウマチ性関節炎を含む軟骨またはマトリックスの過剰な分解の疾患ならびにタンパク質分解酵素の高いレベルの発現およびマトリックス分解を含む特定の腫瘍性疾患の処置または予防のために使用することができる。好ましくはカテプシンＫ阻害剤を骨粗鬆症および骨関節炎の処置に使用する。
とりわけ、カテプシンＳは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、痛い糖尿病性多発神経障害、卒中後疼痛（中心性疼痛）、切断後疼痛、筋障害性または神経根障害性疼痛（例えば脊髄狭窄、くも膜炎、根スリーブ線維症）、非定型顔面痛および灼熱痛様症候群（複合領域疼痛症候群）、骨関節炎およびリウマチ性関節炎、これらに限らないが、若年型糖尿病および多発性硬化症を含む自己免疫性疾患、これに限らないが、喘息を含むアレルギー性疾患、ならびにこれに限らないが、組織移植片拒絶を含む同種免疫応答のような症状によって例示される、神経因性疼痛、例えば慢性神経因性疼痛の処置および予防に関係する。好ましくはカテプシンＳ阻害剤を神経因性疼痛、多発性硬化症、骨関節炎およびリウマチ性関節炎の処置に使用する。
従って、両阻害剤は両カテプシンが役割を果たす疾患、例えば神経因性疼痛、炎症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、腫瘍（とりわけ腫瘍浸潤および腫瘍転移）、肥満、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂および不安定化を含む）、自己免疫性疾患、多発性硬化症、呼吸器疾患、感染症および免疫介在疾患（移植片拒絶を含む）、好ましくは神経因性疼痛、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、および骨関節炎に関係する。
有利な効果は、当業者に一般に既知の、および本明細書中で説明した通りのインビボおよびインビトロ薬理学的試験において評価される。上記特性は、有利には哺乳類、例えばラット、マウス、イヌ、ウサギ、サルまたは単離された器官および組織、ならびに天然または組み換え技術により製造された哺乳類酵素製造を使用したインビボおよびインビトロ試験において示される。本発明の化合物を溶液の形態で、例えばインビトロで溶液の形態で、例えば好ましくは水溶液または懸濁液で、およびインビボで経腸または非経腸、有利には経口的に、例えば懸濁液または水溶液として、または固形カプセル剤または錠剤製剤として投与することができる。インビトロでの投与量は約１０−５モルから１０−９モルの間の濃度の範囲であり得る。インビボでの投与量は投与経路に依存して、約０．１から１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の化合物の骨粗鬆症の処置についての効果をインビボ動物モデル“ＯＶＸカニクイザル”を用いて決定することができる。このモデルは当業者によく知られており、骨粗鬆症化合物を確認する一般的なモデルである（例えばJerome CP, Peterson PE (2001) Bone; 29 (1)：1−6参照）。
本発明の化合物の慢性炎症性または神経因性疼痛の処置についての効果を以下のインビボ動物モデルを用いて決定することができる：
慢性炎症性疼痛モデル：
完全フロインドアジュバント−誘導機械的痛覚過敏を慢性炎症性疼痛のモデルとして使用することができる（Stein, C. et al. Pharmacol. Biochem. Behav. (1988) 31 ：445−451）。このモデルにおいて、典型的には雄Ｓｐｒａｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙまたはＷｉｓｔａｒラット（２００−２５０ｇ）に２５μｌの完全フロインドアジュバントを一方の後肢に足底内注射する。際立った炎症がこの後肢に起こる。炎症性障害の２４時間後、機械的痛覚過敏が十分に確立したと考えるときに、薬剤を一般的に効果の評価のために投与する。
慢性神経因性疼痛モデル：
何らかの形態の末梢神経損傷を伴う２匹の慢性神経因性疼痛の動物モデルを使用することができる。Ｓｅｌｔｚｅｒモデル（Seltzer et al. (1990) Pain 43： 205−218）において、ラットを麻酔し、片方の腿部（通常左）の中ごろから上を小さく切開し、坐骨神経を露出させる。後方二頭筋半腱様神経が総坐骨神経から枝分かれする地点である転子のすぐ末端側の部位において、周囲結合組織から注意深く神経を取り除く。３／８曲線状逆切断（reversed−cutting）小針で７−０絹縫糸を神経に挿入し、神経の厚みの背側１／３から１／２が結紮糸内で保持されるように堅く結紮する。筋肉および皮膚を縫合糸およびクリップで閉じ、創傷に抗生物質粉末を振りかける。シャム（sham）動物では、坐骨神経を暴露させるが、結紮はせず、非シャム動物のように創傷を閉じる。
慢性緊縛（ＣＣＩ）モデル（Bennett,G.J.およびXie,Y.K. Pain（1988）33：87−107）では、ラットに麻酔をかけ、片方の大腿部(通常左)の中ほどから上を小さく切開して、坐骨神経を露出させる。周囲結合組織から神経を取り除き、４／０クロムガットの４本の結紮糸を各々約１ｍｍあけて神経の周囲を緩く縛ることにより、結紮糸が辛うじて神経表面を圧迫するようにする。上記と同様に創傷を縫合糸およびクリップで閉じる。シャム動物では坐骨神経を暴露させるが、結紮はせず、非シャム動物のように創傷を閉じる。
ＳｅｌｔｚｅｒおよびＣＣＩモデルとは対照的に、Ｃｈｕｎｇモデルは脊髄神経の結紮を含む（Kim,S.O.およびChung,J.M. Pain（1992）：50：355−363）。このモデルでは、ラットに麻酔をかけ、うつ伏せにして置き、Ｌ４−Ｓ２レベルで脊椎の左を切開する。傍脊椎筋肉を通して深い切れ込みを入れ、Ｌ４−Ｓ２レベルで棘状突起から筋肉を分離すると、坐骨神経の一部が現れ、それは枝分かれしてＬ４、Ｌ５またはＬ６脊髄神経を形成している。Ｌ６横突起を注意深く小鉗子で取り出し、これらの脊髄神経が見えるようにする。Ｌ５神経を単離し、７−０絹糸で固く結紮する。創傷を単一筋肉結紮（６−０絹）および１または２個の皮膚閉鎖クリップで閉じ、抗生物質粉末を振りかける。シャム動物では、Ｌ５神経を暴露させるが、結紮はせず、前記と同様に創傷を閉じる。
行動指数
全慢性疼痛モデル(炎症性および神経因性)において、無痛覚計（Ugo−Basile, Milan）を用いて増圧的刺激に対する両後肢の逃避閾値を測定することにより機械的痛覚過敏を評価する。両後肢の足底表面にｖｏｎ Ｆｒｅｙ ｈａｉｒｓで適用した非有害性機械的刺激に対する逃避閾値を測定することにより、機械的異痛を評価する。各後肢の下側に適用した非有害性熱刺激に対する逃避潜伏期間を測定することにより、熱痛覚過敏を評価する。全モデルとも、機械的痛覚過敏および異痛および熱痛覚過敏は、術後１〜３日以内に現れ、少なくとも５０日間持続する。本明細書記載の検定法においては、薬剤を術前および術後に適用することにより痛覚過敏の発現に対するそれらの効果を評価し、特に手術の約１４日後、確立された痛覚過敏を除去するそれらの能力が測定され得る。
痛覚過敏の除去パーセントは、以下の通りに計算される：
Figure 2006519207
本明細書中に開示されている実験では、Ｗｉｓｔａｒラット(雄)を上記疼痛モデルで使用する。ラットは手術時点で約１２０〜１４０グラムの重さである。エンフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で全手術を遂行する。全ての場合において、術後に創傷を閉じ、動物を回復させる。使用された全疼痛モデルにおいて、数日後シャム動物以外は全て、著しい機械的および熱痛覚過敏および異痛を発現し、その結果、疼痛閾値の低下が生じ、接触、加圧または熱刺激に対する後肢の反射逃避応答の高まりが見られる。術後、動物はまた罹患した足に特徴的な変化を呈する。動物の大多数において、罹患した後肢のつま先は縮こまり、足は一方へ僅かにそれている。中には、つま先が下へねじ曲げられているラットもいる。結紮されたラットの歩き方は変化しているが、びっこは稀である。中には、罹患した後肢をケージの床から上げ、持ち上げられたとき後肢の異常な硬直伸展を示すラットも見られる。ラットは接触に対し非常に敏感になる傾向があり、声を出し得る。他の点では、ラットの全般的健康状態は良好である。
本発明の化合物はまた、冠動脈疾患、アテローム性動脈硬化症（アテローム性プラーク破裂および不安定化を含む）（例えばCathepsin F and S block HDL3−induced cholesterol efflux from macrophage cells、 Lindstedt et al., 2003, Biochemical and Biophysical research communications 312： 1019−1024参照）、自己免疫性疾患、呼吸器疾患および免疫介在疾患（移植片拒絶を含む）を予防し、または処置することに関する。
リウマチ性関節炎の処置のための本発明の化合物の抗関節炎効果は、以前に記載されたアジュバント関節炎のラットモデルと同様のまたは類似のモデルを用いて決定することができる（R.E. Esser, et. al. J. Rheumatology, 1993, 20, 1176.）。
骨関節炎の処置のための本発明の化合物の効果は、以前に記載されたウサギ一部側半月切除モデルと同様のまたは類似のモデルを用いて決定することができる（Colombo et al. Arth. Rheum. 1993 26, 875−886）。該モデルにおける化合物の効果を以前に記載された組織学的計測方法を用いて定量することができる（O’Byrne et al. Inflamm Res 1995, 44, S117−S118）。
骨粗鬆症の処置のための本発明の化合物の効果は、卵巣切除ラットまたは他の同様の種、例えばウサギまたはサルのような動物モデルを用いて、試験化合物を該動物に投与し、尿または血漿中の骨吸収のマーカーの存在を測定することで決定することができる（例えばOsteoporos Int （1997） 7：539−543に記載）。
さらなる局面において本発明は：
医薬として使用するための本発明の化合物；本発明の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物；カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状を患うまたは感受性の患者を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を患者に投与することを含む方法、ならびにカテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置用医薬の製造における本発明の化合物の使用
を提供する。
本発明は本発明の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を哺乳類に、カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳの阻害のために、および本明細書中に記載のカテプシンＫおよび／またはカテプシンＳに依存する症状、例えば炎症、神経因性疼痛、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎および骨関節炎のようなカテプシンＫおよび／またはカテプシンＳに依存する症状の処置のために使用する方法に関する。
本発明の特定の態様において、本発明はカテプシンＫ活性を哺乳類において選択的に阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効なカテプシンＫ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
さらにとりわけこれらは骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、および炎症（および上記他の疾患）を哺乳類において処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に、相応の有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の特定の態様において、本発明はカテプシンＳ活性を哺乳類において選択的に阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効なカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
さらにとりわけこれらは神経因性疼痛（および上記他の疾患）を哺乳類において処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に、相応の有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
本発明の特定の態様において、本発明はカテプシンＫおよびカテプシンＳ活性を哺乳類において阻害する方法であって、それを必要とする哺乳類に有効なカテプシンＫおよびカテプシンＳ阻害量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
さらにとりわけこれらは神経因性疼痛、骨粗鬆症、リウマチ性関節炎、骨関節炎、および炎症（および上記他の疾患）を哺乳類において処置する方法であって、それを必要とする哺乳類に、相応の有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法に関する。
以下の実施例は本発明を説明することを意図しており、それらに限定するように解釈されるものではない。温度は摂氏度で与えられる。他に記載がない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５から１００ｍｍＨｇ（＝２０から１３３ｍｂａｒ）で行われる。最終産物、中間体および出発物質の構造は標準的な分析方法により、例えば微量分析および分光学的特性（たとえばＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲ）により確認される。使用される略号は当業者に常套である。
実施例１−０：
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
Ａ．８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンの製造
Figure 2006519207
トルエン（４００ｍｌ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（７５．１ｇ、０．４０ｍｏｌ）の溶液に、シアノ−酢酸エチルエステル（５０．６ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）および酢酸（１８．２ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を４時間還流し、氷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステルを定量的収率で得る。
Ｒｆ＝０．５３（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.30-1.37 (m, 3H), 2.58 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H)
ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステル（１１２．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）溶液に、シアン化カリウム（６４．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を６５℃にて２４時間撹拌する。ＥｔＯＨの除去後、Ｈ２Ｏを残さに加える。水相をジエチルエーテルで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して７７．７ｇの１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得る。
Ｒｆ＝０．３８（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.76-1.81 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H).
酢酸（５６．８ｍｌ）および硫酸（１１．８ｍｌ）を１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（２７．２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）に環境温度にて加える。該反応混合物を１２５℃にて１時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ６．０に調整する。該混合物をジクロロメタンで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンを得る（３段階の収率：８１．８％）。
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.52-1.57 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H)
Ｂ．１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
２Ｌフラスコ中の８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン（２８．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（８．５ｇ）に、ＥｔＯＨ（４３８ｍｌ）および酢酸（５．５ｍｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物をＨ２下で室温にて１５時間撹拌する。触媒を濾過により取り除き、ＥｔＯＨを蒸発して２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンを定量的収率で得る。
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン（４．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ（２６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中のジ−t−ブチルジカルボネート（６．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を１５時間撹拌する。１０％クエン酸を該反応混合物に加え、該混合物のｐＨを５に調整する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して固形物を得て、ジエチルエーテルで濾過する。
収率：５１％
Ｒｆ＝０．２５（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.47 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H)
１，３−ジオキソ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、３．７ｍｍｏｌ）懸濁液に、２−（２−ブロモエトキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．６２ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を環境温度にて加え、該混合物を一晩室温にて撹拌する。該反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発して１．６ｇの粗１，３−ジオキソ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。
２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン.ヒドロクロリドの製造
酢酸エチル（１ｍｌ）中の粗１，３−ジオキソ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６ｇ）の溶液に、ＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）および４ＮのＨＣｌ／酢酸エチル（４ｍｌ）を室温にて加える。該反応混合物を一晩室温にて撹拌する。溶媒を蒸発により取り除き、１．０６ｇの粗２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン.ヒドロクロリドを得る。
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−［２−（２−ヒドロキシ−エチル）−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
６−ブロモメチル−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１．３ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）および粗２−（２−ヒドロキシ−エチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン.ヒドロクロリド（１．１ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１４ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（１．８ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を該溶液に加える。該反応混合物を室温にて１２時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発する。粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、分画を集め、蒸発する。飽和重炭酸ナトリウムを加えて中和し、水相を酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して０．５ｇの所望の産物を２７％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．１０（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.01 (s, 9H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
適切な出発物質および条件を用いて上記手順を繰り返すことにより下記表１のように以下の式Ｉの化合物を得る。
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
実施例２−０：
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イルメチル）−７−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
Ａ．２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンの製造
Figure 2006519207
アセトン（１６０ｍｌ）中の３−フルオロ−４−ニトロ−フェノール（２５．３ｇ、０．１６ｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（４１．７ｇ、０．３０ｍｏｌ）およびヨウ化メチル（２０．０ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を４０℃にて３時間撹拌する。室温まで冷却後、ジクロロメタンを該反応混合物に加え、濾過し、蒸発する。ジクロロメタンを残さに加え、有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを９８％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．５（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.90 (s, 3H), 6.72-6.79 (m, 2H), 8.06-8.13 (m, 1H)
Ｂ．５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンの製造
Figure 2006519207
 表題化合物を特許公報（ＷＯ／０２０６２２８）に記載の方法に従って製造する。
ＤＭＦ（４９０ｍｌ）中の２−フルオロ−４−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（８４．１ｇ、０．４９ｍｏｌ）およびジメチルマロネート（１２９．９ｇ、０．９８ｍｏｌ）溶液に、炭酸カリウム（１３５．９ｇ、０．９８ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を７０℃にて１２時間撹拌する。該反応混合物をトルエン（３９３ｍｌ）および１２ＮのＨＣｌ（１２３ｍｌ）に加え、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して２−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルを得る。
Ｒｆ＝０．８（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.80 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 8.15-8.20 (m, 1H)
１Ｌフラスコ中の２−（５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステルおよび５％Ｐｄ−Ｃ（７．０ｇ）に、ＭｅＯＨ（４９０ｍｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物をＨ２下で室温にて１５時間撹拌する。触媒を濾過により取り除き、ＭｅＯＨを蒸発して粗５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを得る。
Ｒｆ＝０．１０（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
ＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）中の粗５−メトキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル溶液に、６ＮのＨＣｌ（２５５ｍｌ、１．９２ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を７０℃にて３時間撹拌する。室温まで冷却後、８ＮのＫＯＨ（２６９ｍｌ、１．８２ｍｏｌ）を反応混合物に加える。該反応混合物を４０℃にて３０分撹拌する。１２ＮのＨＣｌ（４１ｍｌ）を反応混合物に加える。ＭｅＯＨを蒸発して白色粉末を濾過する。
収率：５９％（３段階）
Ｒｆ＝０．２５（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 3.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.72-6.85 (m, 3H), 7.60 (brs, 1H)
Ｃ．１’−ベンジル−５−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンの製造
Figure 2006519207
ＮａＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液）（８００ｍｌ、０．８ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（２６．１ｇ、０．１６ｍｏｌ）溶液およびＴＨＦ（１７６ｍｌ）中のベンジル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン（４７．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）溶液を−７８℃にて加える。該反応混合物を１５時間室温にて撹拌し、飽和塩化アンモニウムおよび氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。エチルエーテルを残さに加え、粉末を得て、濾過する。
収率：３９％
Ｒｆ＝０．２５（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.81-1.99 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 8.32 (brs, 1H)
Ｄ．ｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレートの製造
Figure 2006519207
５００ｍｌフラスコ中の１’−ベンジル−５−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２．０ｇ）に、ＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）および酢酸（５．５ｍｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物をＨ２下で室温にて１５時間撹拌する。触媒を濾過により取り除きＥｔＯＨを蒸発する。
Ｒｆ＝０．２０（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の５−メトキシスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（９．９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ（４５．２ｍｌ、４５．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（５０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（９．３ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）溶液を環境温度にて加える。該反応混合物を１時間撹拌する。該反応混合物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィーで（溶離剤；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１および１：１）１０．６ｇの所望の産物を得る。
収率：６８％（２段階）
Ｒｆ＝０．５０（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.51 (s, 9H), 1.76-1.89 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, ７Ｈ), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 8.83 (brs, 1H)
Ｅ．１−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシレート（１０．６ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１．４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を室温にて加え、該混合物を室温にて３０分撹拌する。６−ブロモメチル−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７．Ｈ．−ピロロ［２，３−．ｄ．］ピリミジン−２−カルボニトリル（９．５ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、該反応混合物を４時間環境温度にて撹拌する。該反応混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１０：１および１：１ ）で１２．１ｇの表題化合物を得る。
収率：６８％
Ｒｆ＝０．６０（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.09 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.83-1.86 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, ７Ｈ), 4.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H)
Ｆ．７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イルメチル）−７−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の１−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−５−メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を室温にて２時間撹拌する。溶媒の除去後、飽和重炭酸ナトリウムを残さに加え、該混合物を酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮する。エチルエーテルを残さに加え、濾過して淡黄色の産物として７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（５メトキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１−イルメチル）−７−ピロール［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。
収率：９１％
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.09 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.67 (d, 1H) 6.77-6.80 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H)
適切な出発物質および条件を用いて上記手順を繰り返すことにより下記表２のように以下の式Ｉ−（ｉｉ）の化合物を得る：
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
実施例３−０：
７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
Ａ．８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンの製造
Figure 2006519207
トルエン（４００ｍｌ）中の１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（７５．１ｇ、０．４０ｍｏｌ）溶液に、シアノ−酢酸エチルエステル（５０．６ｍｌ、０．４８ｍｏｌ）および酢酸（１８．２ｍｌ、０．３２ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を４時間還流し、氷水でクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステルを定量的収率で得る。
Ｒｆ＝０．５３（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.30-1.37 (m, 3H), 2.58 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H)
ＥｔＯＨ（５００ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中の（１−ベンジル−ピペリジン−４−イリデン）−シアノ−酢酸エチルエステル（１１２．９ｇ、０．４０ｍｏｌ）溶液に、シアン化カリウム（６４．６ｇ、０．９９ｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を６５℃にて２４時間撹拌しする。ＥｔＯＨの除去後、水を残さに加える。水相をジエチルエーテルで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して７７．７ｇの１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリルを得る。
Ｒｆ＝０．３８（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.76-1.81 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H)
酢酸 （５６．８ｍｌ）および硫酸（１１．８ｍｌ）を１−ベンジル−４−シアノメチル−ピペリジン−４−カルボニトリル（２７．２ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）に環境温度にて加える。該反応混合物を１２５℃にて１時間撹拌し、室温まで冷却し、飽和ＮａＯＨ水溶液を加えてｐＨ６．０に調整する。該混合物をジクロロメタンで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンを得る（３段階の収率：８１．８％）
Ｒｆ＝０．４０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.52-1.57 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H)
Ｂ．１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
２Ｌフラスコ中の８−ベンジル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン（２８．３ｇ、０．１１ｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２（８．５ｇ）に、ＥｔＯＨ（４３８ｍｌ）および酢酸（５．５ｍｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物をＨ２下で室温にて１５時間撹拌する。触媒を濾過により取り除き、ＥｔＯＨを蒸発して２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオンを定量的収率で得る。
ジクロロメタン（６０ｍｌ）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン１，３−ジオン（４．２ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１ＮのＮａＯＨ（２６ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２０ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（６．１ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を１５時間撹拌する。１０％のクエン酸を該反応混合物に加え、該混合物のｐＨを５に調整する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して固形物を得て、ジエチルエーテルで濾過する。
収率：５１％
Ｒｆ＝０．２５（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.47 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H)
Ｃ．２−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
６−ブロモメチル−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（１．０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）および１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）中に溶解し、炭酸カリウム（０．５８ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）を溶液に加える。該反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤；ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１）で１．５６ｇの所望の２−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを９７％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．３０（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.99 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.66-1.68 (m, 4H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H)
Ｄ．７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２−［２−シアノ−７−（２，２−ジメチル−プロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を０℃にて加える。該反応合物を室温にて２時間撹拌する。溶媒の除去後、飽和重炭酸ナトリウムを残さに加え、該混合物をジクロロメタンで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下で濃縮して所望の産物、７−（２，２−ジメチル−プロピル）−６−（１，３−ジオキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルを得る。
収率：９１％
Ｒｆ＝０．１５（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.03 (s, 9H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.69 (brs, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 8.90 (s, 1H)
適切な出発物質および条件を用いて上記手順を繰り返すことにより下記表３のように以下の式Ｉ−（ｉｉｉ）の化合物を得る。
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
実施例４−０：
６−（８−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル）−７−（３，３−ジメチル−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルの製造
Figure 2006519207
８−メタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカンヒドロクロリド
Figure 2006519207
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、４．６６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８８ｍｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１．０８ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を一晩撹拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗８−メタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．７（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.46(s, 9H), 1.66-1.76(m, 6H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.36-3.45(m, 4H)
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の８−メタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）の１Ｍの酢酸エチル溶液。２時間室温にて撹拌後、溶媒を蒸発して８−メタンスルホニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカンヒドロクロリドを固体として得る。
Ｒｆ＝０．０５（酢酸エチルのみ）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1.62-1.68(m, 4H), 1.78-1.82(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.98-3.12(m, 6H), 3.20-3.23(m, 2H), 9.49(brs, 1H), 9.59(brs, 1H)
１−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−エタノンヒドロクロリド
Figure 2006519207
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ、４．６６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．８８ｍｌ）および無水酢酸（１．３２ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を一晩撹拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して粗８−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ）を得る。
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.46(s, 9H), 1.50-1.56(m, 4H), 1.72-1.76(m, 2H), 2.03(s, 2H), 2.22(s, 3H), 3.16-3.49(m, 6H)
酢酸エチル（１０ｍｌ）中の８−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３４ｇ）の溶液に、ＨＣｌ（２０ｍｌ）の１Ｍの酢酸エチル溶液。２時間室温にて撹拌後、該反応混合物を蒸発して１−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−エタノンヒドロクロリドを固体として得る。
Ｒｆ＝０．０５（酢酸エチルのみ）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ： 1.44-1.59(m, 4H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.16-3.24(m, 4H), 3.38-3.56(m, 2H), 9.55(brs, 1H), 9.67(brs, 1H)
中間体Ｉ
Figure 2006519207
ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中の５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液）（５０ｍｌ、５０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて加える。３０分−７８℃にて撹拌後、ＴＨＦ（１７６ｍｌ）中のエチル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミン（４７．３ｇ、０．１８ｍｏｌ）を加え、該反応混合物を室温にて１５時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。エチルエーテルを残さに加えて粉末を得て、濾過する。
Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）
1H-NMR 400MHz, CDCl3) δ : 1.17(t, 3H), 1.87-2.02(m, 4H), 2.60(q, 2H), 2.69-2.74(m, 2H), 2.90-2.96(m, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 6.88-6.93(m, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 8.04(brs, 1H)
中間体Ｌ
Figure 2006519207
ＴＨＦ（１３ｍｌ）中の５−メトキシ−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１．０６ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（１ＭのＴＨＦ溶液）（３２．５ｍｌ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃にて加える。３０分−７８℃にて撹拌後、メチル−ビス−（２−クロロ−エチル）−アミンヒドロクロリド（１．３７ｇ、７．１４ｍｏｌ）を加え、該反応混合物を１３．５時間室温にて撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発する。エチルエーテルを残さに加えて粉末を得て、濾過する。
Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ : 1.66-1.78(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.44-2.47(m, 2H), 2.71-2.77(m, 2H), 3.70(s, 3H), 6.74(s, 2H), 7.01(s, 1H), 10.15(brs, 1H)
中間体
Figure 2006519207
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の中間体（４２２ｍｇ、１．７６ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１．２ｍｌ）および無水酢酸（０．３３ｍｌ、３．５３ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を２時間撹拌し、氷水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出する。合一した有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝５：１）で精製して産物を得る。
Ｒｆ＝０．６（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ :1.79-1.95(m, 4H), 2.20(s, 3H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.80-3.87(m, 1H), 3.98-4.22(m, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.2,2-7.26(m, 2H), 8.06(brs, 1H)
６−（８−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル）−７−（３，３−ジメチル−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2006519207
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の６−ブロモメチル−７−（３，３−ジメチル−ブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（４４０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イル）−エタノンヒドロクロリド（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５ｍｌ）を加える。該混合物を室温にて窒素雰囲気下で１１時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する（２回）。合一した有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して産物を得る。
Ｒｆ＝０．３０（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.05(s, 9H), 1.53-1.72(m, 8H), 2.07(s, 3H), 2.40-2.48(m, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 3.35-3.45(m, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.74-3.82(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)
適切な出発物質および条件を用いて上記手順を繰り返すことにより下記表４のように以下の式Ｉ−ｉｖの化合物を得る。
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
Figure 2006519207
実施例４−１３：
３−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
Figure 2006519207
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006519207
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン４−オン（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍｌ）溶液およびジクロロメタン（５ｍｌ）中のジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．０４ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を環境温度にて加える。該反応混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発して４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る。収率：１００％
Ｒｆ＝０．９０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.51(s, 9H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.75(s, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.23-7.27(m, 2H)
３−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2006519207
ＤＭＦ（７ｍｌ）中の６−クロロメチル−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６５７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（１０１ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温にて窒素雰囲気下で１４時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する（２回）。合一した有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、２９％の収率で産物を得る。
Ｒｆ＝０．２５（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 0.97-1.49(m, ７Ｈ), 1.50(s, 9H), 1.56-1.82(m, 8H), 2.45-2.60(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.33-4.36(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.87(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 8.94(s, 1H)
実施例４−１４：
７−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2006519207
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の３−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を加える。室温にて１時間撹拌後、溶媒を蒸発して７−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を素量的収率で得る。
Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.98-1,3,8(m, 5H),1.65-1.83(m, 8H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.88-6.90(m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 72,8-7.32(m, 2H), 7.85(brs, 1H), 8.25(brs, 1H), 9.08(s, 1H)
実施例４−１５：
６−（８−アセチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イルメチル）−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2006519207
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の７−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（１４２ｍｇ、０．２８ｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３９５μl）および無水酢酸（５４μl、０．５７ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで９０ｍｇの６−（８−アセチル−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デシ−３−イルメチル）−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２− カルボニトリルを５８％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．３０（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 0.97-1.40(m, 6H), 1.64-1.82(m, 9H), 2.14(s, 3H), 2.37-2.44(m, 2H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.34-4.38(m, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 4.87(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 8.94(s, 1H)
実施例４−１６：
６−（２−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル）−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2006519207
ＤＭＦ（１．７ｍｌ）中の６−ブロモメチル−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル（２９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１，３，８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加える。該混合物を室温にて窒素雰囲気下で１４時間撹拌する。該反応混合物を水で希釈し、ＡｃＯＥｔで抽出する（２回）。合一した有機層を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮する。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）で精製して、８−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７１％の収率で得る。
Ｒｆ＝０．４５（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
ジクロロメタン（５ｍｌ）中の８−［２−シアノ−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−イルメチル］−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加える。１．５時間室温にて撹拌後、溶媒を蒸発して７−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を定量的収率で得る。
Ｒｆ＝０．１０（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）
ピリジン（５ｍｌ）中の７−（２−シクロヘキシル−エチル）−６−（２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩の溶液に、無水酢酸（０．２８ｍｌ、２．９０ｍｍｏｌ）を０℃にて加える。該反応混合物を室温にて一晩撹拌し、氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。合一した抽出液を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。シリカゲルクロマトグラフィーで７９ｍｇの６−（２−アセチル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−８−イルメチル）−７−（２−シクロヘキシル−エチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３］ピリミジン−２−カルボニトリルを３０％の収率（３段階）で得る。
Ｒｆ＝０．３０（ｎ−へキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ : 1.00-1.84(m, 17H), 2.04(s, 3H), 2.33-2.56(m, 4H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.47-3.53(m, 2H), 3.66-3.69(m, 2H), 4.38-4.43(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H)

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    Figure 2006519207
     〔式中、
    Ｅは式ａまたは式ｂ
    Figure 2006519207
    Figure 2006519207
     ［式中、
    ＡはＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；
    ＢはＣＨ２、Ｃ＝Ｏまたは
    Figure 2006519207
     であり；
    ＤはＣＨ２、またはＣ＝Ｏであり；
    ＧはＣＨ２、ＣＨ２Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
    ＪはＣＨ２、Ｃ＝ＯまたはＣＨ２−ＣＨ２であり；
    ＬはＨ、ＯＣＨ３、ハロ、または低級アルコキシであり；
    ＭはＣＨ２またはＮＨであり；
    ＱはＨ、低級アルキル、ヒドロキシ置換低級アルキル、所望により置換されたアリール低級アルキル、低級アルキルスルホニル、炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、Ｎ−へテロシクリル−置換低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、アミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、Ｎ−へテロシクリル置換低級アルキルカルボニル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルコキシカルボニル、または低級アルキルカルボニルである］の基であり、そして
    Ｒは低級アルキル、パラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルである〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  2. 式Ｉ−（ｉ）
    Figure 2006519207
     〔式中、
    Ｑ−ｉはＨ、低級アルキル、ヒドロキシル置換低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、モノまたはジ−置換アリール低級アルキル、低級アルコキシ置換炭素環アリール低級アルキルであり；
    そして
    Ｒは請求項１に定義の通りである〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  3. 式Ｉ−（ｉｉ）
    Figure 2006519207
     〔式中、
    Ｑ−ｉｉはＨ、低級アルキル、Ｎ−ヘテロシクリル置換低級アルキル、ハロ置換炭素環アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニルであり；そして
    ＬおよびＲは請求項１に定義の通りである〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  4. 式Ｉ−（ｉｉｉ）
    Figure 2006519207
     〔式中、
    Ｂ−ｉｉｉはＣＨ２であり；
    Ｇ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｊ−ｉｉｉはＣＨ２ＣＨ２であり；
    Ｑ−ｉｉｉはＨ、シクロアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニル、低級アルコキシ置換炭素環アリール、低級アルキルカルボニル、炭素環アリール低級アルキルまたはＮ−ヘテロシクリル置換低級アルキルカルボニルであり；そして
    Ｒは請求項に定義の通りである〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  5. Ｒが低級アルキルであるＲ１である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒがパラ−クロロフェニルエチル、シクロヘキシルエチル、ジメチルブチル、ジフルオロシクロヘキシルエチル、シクロペンチルエチルまたはシクロヘプチルエチルであるＲ２である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒが２，２−ジメチルプロピルであるＲ５である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒが３，３−ジメチルブチルであるＲ６である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
  9. 式Ｉ−（ｉｖ）
    Figure 2006519207
     〔式中、
    Ｒ３は（８−低級アルキルカルボニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−低級アルキル−スルホニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、（８−アリール−低級アルキル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デシ−２−イルメチル、
    Figure 2006519207
     であり；
    Ｒ４はパラ−クロロフェニルメチル、シクロヘキシルメチル、ジメチルプロピル、ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘプチルメチルであり；そして
    Ｑは請求項１に定義の通りである〕
    の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  10. 実施例１から４のいずれか１つから選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。
  11. 医薬として使用するための請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
  12. 請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物を有効成分として含んでなる医薬組成物。
  13. カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状を患うまたは感受性の患者の処置法であって、該患者に請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の有効量を投与することを含んでなる方法。
  14. カテプシンＫおよび／またはカテプシンＳが関係する疾患または病状の治療的または予防的処置のための医薬の製造における、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
  15. 請求項１に記載の化合物の製造方法であって、式ＩＩ
    Figure 2006519207
     ［式中、Ｑは請求項１に定義の通りである］
    の化合物を、
    式ＩＩＩ
    Figure 2006519207
     ［式中、Ｘはハロであり、そしてＲは請求項１に定義の通りである］の化合物とカップリングし；そして得られた化合物を遊離塩基で、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルで回収することを含んでなる方法。

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