ES2268633T3 - Pirrolopirimidinas espiro sustituidas. - Google Patents

Pirrolopirimidinas espiro sustituidas. Download PDF

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ES2268633T3 ES04715273T ES04715273T ES2268633T3 ES 2268633 T3 ES2268633 T3 ES 2268633T3 ES 04715273 T ES04715273 T ES 04715273T ES 04715273 T ES04715273 T ES 04715273T ES 2268633 T3 ES2268633 T3 ES 2268633T3
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alkyl
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Osamu Irie
Genji Iwasaki
Keiichi Masuya
Takahiro Miyake
Naoki Teno
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Abstract

Un compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo: fórmula I en donde E es un radical de fórmula a o de fórmula b fórmula a fórmula b en donde A es CH2, CH2-CH2 o C=O; B es CH2, C=O o D es CH2, o C=O; G es CH2, CH2C=O o CH2-CH2; J es CH2, C=O o CH2-CH2; L es H, OCH3, halo, o alcoxi inferior; M es CH2 o NH; Q es H, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil sulfonilo inferior, alquilo inferior aril carbocíclico, alquilo inferior aril carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, arilo carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, amino carbonilo, cicloalquil amino carbonilo, alquil carbonilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alcoxi carbonilo inferior, o alquil carbonilo inferior; y R es alquilo inferior, para-clorofeniletilo, ciclohexiletilo, dimetilbutilo, difluorociclohexileti- lo, ciclopentiletilo o cicloheptiletilo, En donde "alquilo inferior" contiene de 1-6 átomos de carbono, "alquilo inferior halo sustituido" está alquil sustituido C1-C7 hasta por 6 halo átomos, "alcoxi inferior" contiene de 1-6 átomos de carbono, "alquil carbonilo inferior" se refiere a un radical ¿C(O)Ra, en donde Ra es alquilo C1-C6.

Description

Pirrolopirimidinas espiro sustituidas.
Esta invención se relaciona con inhibidores de cisteína proteasas, en particular con inhibidores de catepsina K de pirrolopirimidina o inhibidores de catepsina S o inhibidores con actividades mezcladas y con su uso farmacéutico para el tratamiento o profilaxis de enfermedades o condiciones médicas en las cuales la catepsina K o la catepsina S están implicadas o ambas están implicadas.
La catepsina K y la catepsina S son miembros de la familia de las enzimas catepsín cisteína lisosomales, que comprenden por ejemplo a las catepsinas B, K, L y S, que están implicadas en diferentes desordenes incluido dolor neuropático, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), obesidad, enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluida la ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades inmunológicamente mediadas (incluido el rechazo de trasplantes). Por lo tanto, los compuestos de la invención que son inhibidores duales para catepsina K y catepsina S o inhibidores específicos para catepsina S o catepsina K pueden ser útiles en las enfermedades mencionadas aquí.
Por lo tanto, la presente invención provee un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma.
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en donde E es un radical de fórmula a o de fórmula b
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en donde
A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o C=O;
B es CH_{2}, C=O o
4 
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D es CH_{2}, o C=O;
G es CH_{2}, CH_{2}C=O o CH_{2}-CH_{2};
J es CH_{2}, C=O o CH_{2}-CH_{2};
L es H, OCH_{3}, halo, o alcoxi inferior;
M es CH_{2} o NH;
Q es H, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil sulfonilo inferior, alquilo inferior aril carbocíclico, alquilo inferior aril carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, arilo carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, amino carbonilo, cicloalquil amino carbonilo, alquil carbonilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alcoxi carbonilo inferior, o alquil carbonilo inferior; y
R es alquilo inferior, para-clorofeniletilo, ciclohexiletilo, dimetilbutilo, difluorociclohexiletilo, ciclopentiletilo o cicloheptiletilo.
En una modalidad preferida de la invención, se provee un compuesto de fórmula I-(i), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma
5 
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en donde
Q-i es H, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxil sustituido, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril mono o di sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico sustituido con alcoxi inferior; y
R es como se definió anteriormente.
En otra modalidad preferida de la invención se provee un compuesto A de fórmula I-(ii), o una sal farmacéuticamente o éster de la misma
6
en donde
Q-ii es H, alquilo inferior, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alquil carbonilo inferior, y
L y R son como se definió anteriormente.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I-(iii), o una sal farmacéuticamente o éster de la misma
7
en donde
B-iii es CH_{2};
G-iii es CH_{2}CH_{2};
J-iii es CH_{2}CH_{2};
Q-iii es H, cicloalquil amino carbonilo, amino carbonilo, aril carbocíclico alcoxi sustituido, alquil carbonilo inferior, alquilo inferior aril carbocíclico o alquil carbonilo inferior N-heterociclil sustituido; y
R es como se definió anteriormente.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I, fórmula I-(i), fórmula I-(ii) o fórmula I-(iii), en donde R es R1 = alquilo inferior.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I, fórmula I-(i), fórmula I-(ii) o fórmula I-(iii), en donde R es R5 = 2,2-dimetil-propilo.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I, fórmula I-(i), fórmula I-(ii) o fórmula I-(iii), en donde R es R6 = 3,3-dimetil-butilo.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I, fórmula I-(i), fórmula I-(ii) o fórmula I-(iii), en donde R es R2 = para-clorofeniletilo, ciclohexiletilo, dimetilbutilo, difluorociclohexiletilo, ciclopentiletilo o cicloheptiletilo.
En una modalidad preferida adicional de la invención se provee un compuesto de fórmula I-(iv), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma
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8 
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en donde
R3 es (8-alquil carbonilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil, (8-alquil sulfonilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil, (8-aril-alquilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil,
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R4 es para-clorofenilmetilo, ciclohexilmetilo, dimetilpropilo, difluorociclohexilmetilo o cicloheptilmetilo, y
Q es como se definió anteriormente.
La presente invención provee además un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I y sus sales y ésteres, que comprende la etapa de acoplar un compuesto de fórmula II
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10 
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en donde Q, G, J, M, A, B, D son como se definió anteriormente, con un compuesto de fórmula III
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en donde X es un halo y R se definió anteriormente, y la recuperación del compuesto resultante en forma de base libre,
o en una sal farmacéuticamente aceptable o éster de la misma.
El procedimiento anterior de acoplamiento puede llevarse a cabo en solución, por ejemplo en solución DMF en presencia de K_{2}CO_{3} por ejemplo a temperatura ambiente con agitación, por ejemplo aproximadamente durante 12 horas. Como grupos de protección apropiados pueden utilizarse para proteger grupos reactivos funcionales durante el procedimiento de acoplamiento y se pueden remover después del procedimiento de acoplamiento, por ejemplo como se describe aquí más adelante en los Ejemplos.
La elaboración de las mezclas de reacción y la purificación de los compuestos así obtenidos se puede llevar a cabo de acuerdo con procedimientos conocidos o de acuerdo con los Ejemplos.
Lo anterior y en otra parte en la presente descripción, los siguientes términos tienen el siguiente significado.
Halo o halógeno significan I, Br, Cl o F.
El término "inferior" mencionado anteriormente y de aquí en adelante en conexión con radicales orgánicos o compuestos define respectivamente a aquellos ramificados o no ramificados que incluyen hasta 6 átomos de carbono.
Un grupo "alquilo inferior" es ramificado o no ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilo inferior representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario o neopentilo (2,2-dimetilpropilo).
"Alquilo inferior halo sustituido" es un alquilo inferior C1-C7 sustituido hasta por 6 átomos de halógeno, preferiblemente alquilo inferior mono, di o trisustituido.
Un grupo "alcoxi inferior" es ramificado o no ramificado y contiene 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente 1-4 átomos de carbono. Alcoxi inferior representa por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, isopropoxi, isobutoxi o butoxi terciario.
"Arilo" representa un radical fenilo o naftilo. Preferiblemente un "arilo carbocíclico" que consiste únicamente de átomos de carbono e hidrógeno opcionalmente sustituidos, mono, di o trisustituidos por uno, dos o tres radicales seleccionados de alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxi, halógeno. Se prefiere como arilo carbocíclico al fenilo o fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, como se describe en los ejemplos, por ejemplo, mono, di o trisustituidos por halógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior.
"Cicloalquilo" representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo inferior que contiene de 3 a 10 carbonos por anillo y es convenientemente ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo u opcionalmente sustituido por alquilo inferior.
"N-heterociclilo" representa una fracción heterocíclica que contiene nitrógeno saturado parcialmente insaturado o aromático unido a través de un átomo de nitrógeno que tiene de 3 a 8 átomos por anillo, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional de O opcionalmente sustituido por un alquilo inferior o alquil carbonilo inferior.
"Alquil carbonilo inferior" se refiere a un radical de fórmula -C(O)R_{a} en donde R_{a} es un radical alquilo inferior definido anteriormente, por ejemplo, acetilo, etilcarbonilo, o n-propilcarbonilo.
Los compuestos de la invención se obtienen ya sea en forma libre, o como una sal del mismo si los grupos que forman la sal están presentes. Los compuestos de la invención que tienen grupos básicos se pueden convertir en sales de adición ácida, especialmente sales farmacéuticamente aceptables. Estas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o un ácido de hidrohaluro, o con ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácidos alcanocarboxílicos (C1-C4) los cuales, por ejemplo, están sustituidos o no sustituidos por halógeno, por ejemplo ácido acético, tal como los ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maléico o fumárico, tal como los ácidos hidroxicarboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico o cítrico, tal como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sulfónicos orgánicos, tales como ácidos alquilsulfónicos (C1-C4) (por ejemplo ácido metanosulfónico) o ácidos arilsulfónicos que están sustituidos o no sustituidos (por ejemplo por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico y ácido maléico.
En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que se haga referencia a un compuesto en este contexto, la al correspondiente también está en la mira, dado que sea posible o apropiado bajo las circunstancias.
Los compuestos, incluidas sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o incluyen a otros solventes utilizados para su cristalización.
Si uno o más de los otros grupos funcionales, por ejemplo carboxi, hidroxi, amino, o mercapto, son o necesitan ser protegidos en un compuesto de fórmula I, ya que ellos no deben tomar parte en la reacción, estos son grupos tales que son usualmente utilizados en la síntesis de compuestos peptídicos, y también de cefalosporinas y penicilinas, así como de derivados de ácido nucleico y de azúcares.
Los grupos de protección pueden estar ya presentes en los precursores y deben proteger a los grupos funcionales en relación con las reacciones secundarias no deseadas, tales como acilaciones, esterificaciones, oxidaciones, solvólisis, y reacciones similares. Es característico de los grupos de protección que ellos se presten entre si fácilmente, esto es, sin reacciones secundarias indeseadas, para remover, típicamente por solvólisis, reducción, fotólisis o también por medio de actividad enzimática, por ejemplo bajo condiciones análogas a condiciones fisiológicas, y que ellos no estén presentes en los productos finales. Los especialistas saben, o pueden establecerlo fácilmente, que grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas aquí anteriormente y posteriormente.
Los compuestos de partida de fórmula II y de fórmula III se pueden producir como se describe en los Ejemplos.
Los compuestos de la invención exhiben propiedades farmacológicas valiosas en mamíferos y son por lo tanto útiles como compuestos farmacéuticos. Ellos son particularmente útiles como inhibidores de catepsina K o catepsina S o ambos.
Los efectos inhibidores de la catepsina K de los compuestos de la invención se pueden demostrar in vitro por medio de la medición de la inhibición, por ejemplo de la catepsina K humana recombinante.
El ensayo in vitro se lleva a cabo como sigue:
El ensayo se realiza en placas de microtitulación de 96 pozos a temperatura ambiente, utilizando catepsina K humana recombinante. La inhibición de la catepsina K se ensaya con una concentración constante de enzima (0,16 nM) y de sustrato (Z-Phe-Arg- AMCA 54 mM - Peptide Institute Inc., Osaka, Japón) en amortiguador de fosfato de sodio 100 mM, pH 7,0, que contiene ditiotreitol 2 mM, Tween 80 20 mM y EDTA 1 mM. La catepsina K se preincuba con los inhibidores durante 30 minutos, y se inicia la reacción por medio de la adición de sustrato. Después de 30 minutos de incubación se detiene la reacción por medio de la adición de E-64 (2 mM), y se lee la intensidad de la fluorescencia sobre un lector de placas multipozo con longitudes de onda de excitación y de emisión de 360 y 460 nm, respectivamente.
Los compuestos de la invención tienen típicamente los IC_{50} para la inhibición de la catepsina K humana menores aproximadamente a 100 nM hacia abajo aproximadamente hasta 1 nM o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos, por ejemplo aproximadamente 0,2 nM. El Ejemplo 3-0 tiene un IC_{50} en el ensayo anteriormente descrito aproximadamente de 0,16 nM. Se prefieren compuestos como los definidos anteriormente con R = R1, por ejemplo los compuestos de los ejemplos 1 a 4 con R = R1, que tienen los efectos inhibidores de la catepsina K. Se prefieren más compuestos como los definidos anteriormente con R = R5, el Ejemplo 3-0 el más preferido.
Los efectos inhibidores de la catepsina S del compuesto de la invención se pueden demostrar in vitro midiendo la inhibición por ejemplo de la catepsina S humana recombinante.
El ensayo in vitro se lleva a cabo en placas de microtitulación de 96 pozos, claras y de fondo plano (Greiner GMBH, Alemania) a temperatura ambiente utilizando catepsina S humana recombinante. La inhibición de la catepsina S humana se analiza con concentración constante de enzima y diferentes concentraciones de sustrato (el sustrato es Z-Leu-Leu-4-metilcumaril-7-amida (Bachem (Suiza)) en 100 partes de fosfato de sodio 0,2 M, pH 7,0, que contiene EDTA 2 mM, 2 partes de Triton X-100 al 1%, 10 partes de ditiotreitol 20 mM (DTT) y 58 partes de agua destilada. El ensayo se inició por medio de la adición de la solución de la enzima (concentración 13 veces más alta de concentración final de catepsina S humana recombinante) a la mezcla de reacción que contenía diferentes concentraciones del correspondiente sustrato y del compuesto. Se utilizaron concentraciones de sustrato entre 3,4 y 17 \muM. Se utilizó Catepsina S humana recombinante en una concentración final de 0,04 nM. Se utilizan compuestos de prueba en concentraciones entre 0,4 y 2 veces el IC_{50} determinado para el compuesto en la enzima. La fluorescencia relativa se midió continuamente durante 30 minutos y se obtuvo la velocidad inicial a partir de cada curva en progreso. Los patrones de inhibición y los valores de K_{i} se determinan por medio del análisis de la representación gráfica de Dixon.
Los compuestos de la invención tienen típicamente los IC_{50} para la inhibición de la catepsina S humana menores aproximadamente a 100 nM hacia abajo aproximadamente hasta 1 nM o menos, preferiblemente de aproximadamente 5 nM o menos. Se prefieren compuestos como los definidos anteriormente con R = R2, por ejemplo, el ejemplo 4-8 tiene un IC_{50} en el ensayo anteriormente descrito aproximadamente de 9 nM.
Los compuestos de la invención que tienen efectos inhibidores duales, esto es, efectos inhibidores en la catepsina K y en el ensayo de la catepsina S como se describió anteriormente, tienen típicamente IC_{50} para la inhibición de catepsina S y de la catepsina K humanas menores aproximadamente a 100 nM en ambos ensayos, hacia abajo aproximadamente hasta 1 nM o menos en ambos ensayos, preferiblemente aproximadamente de 5 nM o menos. Los compuestos preferidos con un efecto inhibidor dual son compuestos como los definidos anteriormente con R = R6. Por ejemplo, el ejemplo 4-3 con un IC_{50} sobre catepsina K humana de 8 nM y sobre catepsina S humana de 6 nM. O el ejemplo 4-9 con un IC_{50} sobre catepsina K humana de 16 nM y sobre catepsina S humana de 10 nM.
En vista de su actividad como inhibidores de catepsina K y/o de catepsina S, los compuestos de la invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y profilaxis de enfermedades y condiciones médicas que involucran niveles elevados de catepsina K y/o de catepsina S. Tales enfermedades incluyen a enfermedades que involucran una infección por medio de organismos tales como pneumocistitis carinii, tripanosoma cruzi, tripanosoma brucei, crithidia fasciculata, así como enfermedades parasitarias tales como esquistomiasis y malaria, tumores (invasión tumoral y metástasis tumoral), y otras enfermedades tales como leucodistrofia metacromática, distrofia muscular, amitrofia, dolor neuropático, por ejemplo, dolor neuropático crónico, ejemplificado por condiciones tales como neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, polineuropatía diabética dolorosa, dolor post ataque (dolor central), dolor postamputación, dolor miolopático o radiculopático (por ejemplo, estenosis espinal, aracnoiditis, fibrosis de la raíz de la manga), dolor facial atípico y síndromes como la causalgia (síndromes de dolor regional complejo), desordenes autoinmunes incluidos, pero no limitados a principios de diabetes juvenil y esclerosis múltiple, desordenes alérgicos, incluidos, pero no limitados a, asma, y respuestas inmunológicas alogénicas, incluidas pero no limitadas a, rechazo por transplante de órganos.
En particular, la catepsina K ha estado implicada en enfermedades de perdida excesiva de hueso, y por lo tanto, los Compuestos de la invención pueden ser utilizados para el tratamiento y la profilaxis de tales enfermedades, incluida la osteoporosis, osteoporosis de diversos orígenes (por ejemplo, juvenil, por menopausia, posterior a la menopausia, post traumática, causada por edad avanzada o por terapia con corticosteroides o por inactividad), enfermedades gingivales tales como gingivitis y periodontitis, enfermedad de Pager, hipercalcemia de origen tumoral, por ejemplo hipercalcemia inducida por tumor y por enfermedad metabólica ósea. Los Compuestos de la Invención también pueden ser utilizados para el tratamiento o profilaxis de enfermedades de degradación excesiva del cartílago o de la matriz, incluida la osteoartritis y la artritis reumatoide así como ciertas enfermedades neoplásicas que involucran la expresión de altos niveles de enzimas proteolíticas y degradación de la matriz. Los inhibidores de la catepsina K son utilizados preferiblemente en el tratamiento de osteoporosis y osteoartritis.
En particular, la catepsina S ha sido implicada en el tratamiento y también en la prevención de dolor neuropático, por ejemplo, dolor neuropático crónico, ejemplificado por condiciones tales como la neuropatía diabética, neuralgia postherpética, neuralgia trigeminal, polineuropatía diabética dolorosa, dolor post ataque (dolor central), dolor postamputación, dolor miolopático o radiculopático (por ejemplo, estenosis espinal, aracnoiditis, fibrosis de la raíz de la manga), dolor facial atípico y síndromes como la causalgia (síndromes de dolor regional complejo), osteoartritis y artritis reumatoide, desordenes autoinmunes, incluidos, pero no limitados a principios de diabetes juvenil y esclerosis múltiple, desordenes alérgicos, incluidos, pero no limitados a, asma, y respuestas inmunológicas alogénicas, incluidas pero no limitadas a, rechazo por transplante de órganos. Los inhibidores de la catepsina S se utilizan preferiblemente en el tratamiento de dolor neuropático, esclerosis múltiple, osteoartritis y artritis reumatoide.
Los inhibidores duales pueden implantarse entonces en enfermedades en donde ambas catepsinas juegan un papel, por ejemplo, dolor neuropático, inflamación, artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, tumores (especialmente invasión tumoral y metástasis tumoral), obesidad, enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluida la ruptura y desestabilización de la placa aterosclerótica), enfermedades autoinmunes, esclerosis múltiple, enfermedades respiratorias, enfermedades infecciosas y enfermedades inmunológicamente mediadas (incluido el rechazo de trasplantes), preferiblemente dolor neuropático, osteoporosis, artritis reumatoide, y osteoartritis.
Los efectos benéficos se evalúan en ensayos farmacológicos in vitro e in vivo generalmente conocidos en el estado del arte, y como se ilustra aquí. Las propiedades anteriormente citadas son demostrables en ensayos in vitro e in vivo, utilizando mamíferos convenientes, por ejemplo ratas, ratones, perros, conejos, monos u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones enzimáticas de mamíferos, ya sea naturales o preparadas, por ejemplo por medio de tecnología recombinante. Los Compuestos de la Invención se pueden aplicar in vitro en forma de soluciones, por ejemplo preferiblemente soluciones acuosas o suspensiones, e in vivo ya sea en forma enteral o parenteral, convenientemente en forma oral, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación en cápsula sólida o en tableta. La dosificación in vitro puede estar en el rango de concentración aproximadamente entre 10^{-5} molar y 10^{-9} molar. La dosificación in vivo puede estar en el rango, dependiendo de la vía de administración, aproximadamente entre 0,1 y 100 mg/kg.
La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de osteoporosis se puede determinar usando el modelo animal in vivo "mono cynomologus OVX". Este modelo es bien conocido en el arte y es un modelo común para validar un compuesto para la osteoporosis (ver, por ejemplo, Jerome CP, Paterson PE (2001) Bone; 29 (1):1-6).
La eficacia de los Compuestos de la Invención para el tratamiento de dolor neuropático o inflamatorio crónico, se puede determinar utilizando los siguientes modelos animales in vivo:
Modelo para el dolor inflamatorio crónico
La hiperalgesia mecánica inducida por el Adyuvante Completo de Freund puede ser utilizada como modelo de dolor inflamatorio crónico (Stein, C. y colaboradores, Pharmacol. Biochem. Behav. (1988) 31:445-451). En este modelo, típicamente una rata macho Sprague-Dawley o Wistar (200-250 g) recibe una inyección intraplantar de 25 \mul de adyuvante completo de Freund en una pata trasera. Ocurre una marcada inflamación en esta pata trasera. Las drogas se administran generalmente para la evaluación de la eficacia, 24 horas después del traumatismo inflamatorio, cuando se considera a la hiperplasia mecánica completamente establecida.
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Modelos para dolor neuropático crónico
Pueden ser utilizados dos modelos animales de dolor neuropático crónico que involucran alguna forma de daño del nervio periférico. En el modelo de Seltzer (Seltzer y colaboradores, (1990), Pain 43:205-218) se anestesian las ratas y se les hace una pequeña incisión hacia la mitad del muslo (usualmente el izquierdo) para exponer el nervio ciático. Se limpia cuidadosamente el nervio de los tejidos conectivos que lo rodean en un sitio cercano al trocánter justo en posición distal al punto en el cual el nervio semitendinoso del bíceps posterior se ramifica hacia fuera del nervio ciático común. Se inserta una sutura 7-0 de seda en el nervio con una miniaguja inversa de grabación, y se la ligó firmemente de modo que de 1/3 a ½ del dorsal del espesor del nervio se mantenga dentro de la ligadura. El músculo y la piel se cierran se cierran con suturas y grapas y la herida se espolvorea con antibiótico en polvo. En los animales de simulación, se expone el nervio ciático pero no se lo liga y se cierra la herida como en los animales que no son de simulación.
En el modelo de Lesión por Constricción Crónica (LCC) (Bennett, G.J. y Xie, Y.K. Pain (1988) 33: 87-107) se anestesian las ratas y se hace una pequeña incisión en medio de uno de los muslos (usualmente el izquierdo) para exponer el nervio ciático. Se limpia cuidadosamente el nervio de los tejidos conectivos que lo rodean y se atan en forma suelta cuatro ligaduras de tripa quirúrgica crómica 4/0 alrededor del nervio aproximadamente con 1 mm entre cada una, de tal manera que las ligaduras constriñan escasamente la superficie del nervio. Se cierra la herida con suturas y grapas como se describió anteriormente. En los animales de simulación, se expone el nervio ciático pero no se lo liga y se cierra la herida como en los animales que no son de simulación.
En contraste con los modelos de Seltzer y los LCC, el modelo de Cheng involucra la ligadura del nervio espinal (Kim, S.O. y Cheng, J.M. Pain (1992), 50:355-363). En este modelo, las ratas se anestesian y se colocan en posición inclinada y se hace una incisión a la izquierda de la espina en el nivel L4-S2. Una disección profunda a través de los músculos paraespinales y la separación de los músculos de los procesos espinales en el nivel L4-S2 revelará parte del nervio ciático en sus ramificaciones para formar los nervios espinales L4, L5 y L6. Se remueve cuidadosamente el proceso transversal L6 con un roedor pequeño que permite la visualización de estos nervios espinales. Se aísla el nervio espinal L5 y se lo liga firmemente con sutura de seda 7-0. Se cierra la herida con sutura muscular sencilla (seda 6-0) y una o dos grapas de cierre para piel y se espolvorea con antibiótico en polvo. En los animales de simulación se expone el nervio L5 como anteriormente pero no se lo liga, y se cierra la herida como anteriormente.
Índice de Comportamiento
En todos los modelos para dolor crónico (inflamatorios y neuropáticos) se evalúa la hiperalgesia mecánica por medio de la medición de los inicios del retiro de la pata de ambas patas posteriores para un estímulo creciente de presión utilizando un Analgesímetro (Ugo-Basile, Milan). La alodinia mecánica se evalúa por medio de la medición de los inicios de retiro para los estímulos mecánicos no deletéreos aplicados con filamentos de von Frey para la superficie plantar de ambas patas traseras. La hiperalgesia térmica se evalúa por medio de la medición de las latencias de retiro para el estímulo térmico deletéreo aplicado por la parte inferior de cada pata trasera. Con todos los modelos, se desarrolló hiperalgesia mecánica e hiperalgesia alodinia y térmica dentro de los 1-3 días siguientes a la cirugía y persistió al menos durante 50 días. Para los ensayos descritos aquí, pueden aplicarse drogas antes y después de la cirugía para evaluar su efecto sobre el desarrollo de hiperalgesia, particularmente aproximadamente 14 días después de la cirugía, para determinar su capacidad para reversar la hiperalgesia establecida.
El porcentaje de inversión de la hiperalgesia se calcula como sigue:
% \ de \ inversión = \frac{umbral \ postdosis - umbral \ predosis}{umbral \ naive - umbral \ predosis} \ x 100
En los experimentos expuestos aquí, se emplean ratas Wistar (macho) en los modelos para dolor descritos anteriormente. Las ratas pesan aproximadamente 120-140 gramos al momento de la cirugía. Todas las cirugías se realizan bajo anestesia por medio de inhalación de enflurano/O_{2}. En todos los casos las heridas se cerraron después del procedimiento y se le permitió al animal recuperarse. En todos los modelos empleados para el dolor, después de uno pocos días en todos, excepto en los animales de simulación operados, se desarrolló una marcada hiperalgesia y alodinia térmica y mecánica en las cuales existe una disminución del umbral de dolor y una respuesta mejorada con el retiro del reflejo de la pata trasera al toque, la presión o el estímulo térmico. Después de la cirugía, los animales exhibieron también cambios característicos por la pata afectada. En la mayoría de los animales, los dedos de la pata trasera afectada se mantienen juntos y la pata se volteó ligeramente hacia un lado; en algunas ratas los dedos estaban también enroscados hacia abajo. La forma de caminar de las ratas ligadas varía, pero no es común la que cojee. Se observó que algunas ratas levantan la pata trasera afectada del piso de la jaula y demuestran un aumento inusual de la rigidez del miembro trasero cuando se apoyan. Las ratas tienden a ser muy sensibles al toque y pueden vocalizar. De lo contrario, la salud general y condición de las ratas es bueno.
Los Compuestos de la Invención, también son adecuados para prevenir o tratar una enfermedad coronaria, aterosclerosis (incluida la rotura y desestabilización de la placa aterosclerótica) (ver, por ejemplo, el bloqueo de las Catepsinas F y S de la efusión de colesterol inducido por HDL-3 en las células macrófagas, Lindstedt y colaboradores, 2003, Biochemical and Biophysical research communications 312:1019-1024), enfermedades autoinmunes, enfermedades respiratorias enfermedades mediadas inmunológicamente (incluido el rechazo de transplantes).
La eficacia antiarrítmica de los compuestos de la invención para el tratamiento de la artritis reumatoide se puede determinar utilizando modelos tales como o similares al modelo de rata de artritis adyuvante, como se describió previamente (R.E. Esser, y colaboradores, J. Rheumatology, 1993, 20, 1176).
La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de osteoartritis se puede determinar utilizando modelos tales como o similares al modelo para meniscectomía lateral parcial en conejo, como se describió previamente (Colombo y colaboradores, Arth. Rheum. 1993 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo se puede cuantificar utilizando métodos de puntuación histológicos, como se describió previamente (O'Byrne y colaboradores, Inflanun Res 1995, 44, S117-S118).
La eficacia de los compuestos de la invención para el tratamiento de la osteoporosis se puede determinar utilizando un modelo animal tal como la rata con ovariectomía u otra especie similar, por ejemplo, conejo o mono, en los cuales se les administra los compuestos de prueba al animal y se mide la presencia de marcadores de reabsorción de hueso en la orina o en el suero (por ejemplo, como se describió en Osteoporos Int (1997) 7:539-543).
Por lo tanto, en otros aspectos la invención provee:
Un compuesto de la invención para ser usado como un producto farmacéutico; una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la invención como ingrediente activo; un método para tratar a un paciente que sufre de o es susceptible a una enfermedad o condición médica en la cual están implicadas la catepsina K y/o la catepsina S, que comprende la administración de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención a un paciente, y el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o condición médica en la cual la catepsina K y/o una catepsina S están implicadas.
La presente invención se relaciona con métodos para usar los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de las mismas en mamíferos para inhibir a la catepsina K y/o a la catepsina S, y para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina K y/o de la catepsina S, tales como las condiciones dependientes de la catepsina K y/o de la catepsina S descritas aquí, por ejemplo inflamación, dolor neuropático, osteoporosis, artritis reumatoide y osteoartritis.
En una modalidad particular de la invención, la presente invención se relaciona con un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina K en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad efectiva para la inhibición de la catepsina K, de un compuesto de la invención.
Más específicamente, se relaciona con un método para tratar osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación (y otras enfermedades como las identificadas anteriormente) en mamíferos, que comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la invención.
En una modalidad particular de la invención, la presente invención se relaciona con un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina S en un mamífero que comprende administrar a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad efectiva para la inhibición de la catepsina S, de un compuesto de la invención.
Más específicamente, se relaciona con un método para tratar dolor neuropático (y otras enfermedades como las identificadas anteriormente) en mamíferos, que comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la invención.
En una modalidad particular de la invención, la presente invención se relaciona con un método para inhibir la actividad de la catepsina K y de la catepsina S en un mamífero, que comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo de una cantidad efectiva para la inhibición de la catepsina K y de la catepsina S, de un compuesto de la invención.
Más específicamente, se relaciona con un método para tratar dolor neuropático, osteoporosis, artritis reumatoide, osteoartritis e inflamación (y otras enfermedades como las identificadas anteriormente) en mamíferos, que comprende la administración a un mamífero necesitado del mismo, de una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la invención.
Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la invención y no pretenden constituirse en limitaciones para la misma. Las temperaturas se dan en grados centígrados. Si no se establece otra cosa, todas las evaporaciones se llevan a cabo a presión reducida, preferiblemente aproximadamente entre 15 y 100 mm Hg (= 20-133 mbar). La estructura de los productos finales, intermedios y de los materiales de partida se confirma por medio de métodos analíticos estándar, por ejemplo microanálisis y características espectroscópicas (por ejemplo, EM, IR, RMN). Las abreviaturas utilizadas son aquellas convencionales en el estado del arte.
Ejemplos
Ejemplo 1
Ejemplo 1-0: Preparación de 7-(2.2-Dimetil-propil)-6-[2-(2-hidroxi-etil)-1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
12
A. Preparación de 8-Bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona
13
A una solución de 1-bencil-piperidín-4-ona (75,1 g, 0,40 mol) en tolueno (400 ml), se le añade éster etílico del ácido ciano-acético (50,6 ml, 0,48 mol) y ácido acético (18,2 ml, 0,32 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 4 horas, se apaga con agua-hielo y se extrae con éter dietílico. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio para producir éster etílico del ácido (1-bencil-piperidín-4-iliden)-ciano-acético en forma cuantitativa. Rf=0,53 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.30-1.37 (m, 3H), 2.58 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H).
A una solución de éster etílico del ácido (1-bencil-piperidín-4-iliden)-ciano-acético (112,9 g, 0,40 mol) en EtOH (500 ml) y H_{2}O (100 ml), se le añade cianuro de potasio (64,6 g, 0,99 mol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 65ºC durante 24h. Después de remover el EtOH, se añade H_{2}O al residuo. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para producir 77,7 g de 1-bencil-4-cianometil-piperidín-4-carbonitrilo. Rf=0.38 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.76-1.81 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H).
Se añaden ácido acético (56,8 ml) y ácido sulfúrico (11,8 ml) al 1-bencil-4-cianometil-piperidín-4-carbonitrilo (27,2 g, 0,114 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 125ºC durante 1 hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se le añade NaOH acuoso saturado para ajustar el pH 6,0. Se extrae la mezcla con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para producir 8-bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (tres pasos produjeron:81.8%). Rf=0,40 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.52-1.57 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H).
B. Preparación del éster Pert- butílico del ácido 1,3-Dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
14
A la 8-bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (28,3 g, 0,11 mol) y Pd(OH)_{2} (8,5 g) en un frasco de 2 L, se le añaden EtOH (438 ml) y ácido acético (5,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 15 horas. Se remueve el catalizador por medio de filtración y se evapora el EtOH para producir 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona en forma cuantitativa. A una suspensión de 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (4,2 g, 25,2 mmol) en diclorometano (60 ml), se le añaden NaOH 1N (26 ml, 26 mmol) y di-t-butildicarbonato (6,1 g, 27,7 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 15 horas. Se añade ácido cítrico al 10% a la mezcla de reacción y se ajusta el pH de la mezcla en 5. Se lavan los extractos combinados con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para rendir un producto sólido, que se filtra con éter dietílico.
Rendimiento: 51%
Rf=0,25 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.47 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H).
15
Preparación del éster tert-butílico del ácido 1,3-dioxo-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
A una suspensión del éster tert-butílico del ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (1,0 g, 3,7 mmol) en DMF (12 ml), se le añaden 2-(2-bromoetoxi)-tetrahidro-2H-pirano (0,62 ml, 4,1 mmol) y carbonato de potasio (0,62 g, 4,5 mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con agua y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio, filtrados. Se evapora el solvente para producir 1,6 g del éster tert-butílico del ácido 1,3-dioxo-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico.
Preparación del clorhidrato de 2-(2-hidroxi-etil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona
A una solución del éster tert-butílico del ácido 1,3-dioxo-2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (1,6 g) en acetato de etilo (1 ml), se le añaden EtOH (1,0 ml) y HCl 4N/acetato de etilo (4 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente. Se remueve el solvente por evaporación para producir 1,06 g del clorhidrato de 2-(2-hidroxi-etil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona, crudo.
Preparación del 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-[2-(2-hidroxi-etil)-1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
El 6-bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo (1,3 g, 4,25 mmol) y el clorhidrato de 2-(2-hidroxi-etil)-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (1,1 g, 4,25 mmol) se disuelven en DMF (14 ml) y se añade carbonato de potasio (1,8 g, 12,8 mmol) a la solución. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 12 horas y se apaga con H_{2}O y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El producto crudo se purifica por medio de HPLC en fase reversa y se recolectan las fracciones y se evaporan. Se añade bicarbonato de sodio saturado y se neutraliza y se extrae la fase acuosa con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan para producir 0,5 g del producto deseado con un rendimiento del 27%.
Rf=0.10 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.01 (s, 9H), 1.52-1.60 (m, 2H), 2.08-2.14 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.84-2.88 (m, 2H), 3.71-3.78 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 8.89 (s, 1H).
Por medio de la repetición de los procedimientos descritos anteriormente utilizando los materiales de partida y las condiciones apropiadas, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I que se identifican más abajo en la Tabla 1.
16
TABLA 1
17
TABLA 1 (continuación)
18 
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Ejemplo 2
Ejemplo 2-0: Preparación de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(5metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'piperidín]-1-ilmetil)-7-pirrol[2,3d]pirimidín-2-carbonitrilo 
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19
A. Preparación de 2-Fluoro-4-metoxi-1-nitro-benceno
20
A una solución de 3-fluoro-4-nitro-fenol (25,3 g, 0,16 mol) en acetona (160 ml), se le añade carbonato (41,7 g, 0,30 mol) y yoduro de metilo (20,0 ml, 0,32 mol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade diclorometano a la mezcla de reacción, que se filtra y evapora. Se añade diclorometano al residuo y se lava la fase orgánica con H_{2}O y salmuera, se seca sobre sulfato de sodio y se evapora para producir 2-fluoro-4-metoxi-1-nitro-benceno con un rendimiento del 98%.
Rf=0,5 (n-hexano:acetato de etilo = 10:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.90 (s, 3H), 6.72-6.79 (m, 2H), 8.06-8.13 (m, 1H).
B. Preparación de 5-Metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona 
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21 
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El compuesto del título se preparó de acuerdo al método reportado en la patente (WO0206228).
A una solución de 2-fluoro-4-metoxi-1-nitro-benceno (84,1 g, 0,49 mol) y dimetil malonato (129,9 g, 0,98 mol) en DMF (490 ml), se le añade carbonato de potasio (135,9 g, 0,98 mol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 70ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se añade a tolueno (393 ml) y HCl 12 N (123 ml) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan para producir el dimetil éster del ácido 2-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-malónico.
Rf=0.8 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.80 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 5.45 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 8.15-8.20 (m, 1H).
Al dimetil éster del ácido 2-(5-metoxi-2-nitro-fenil)-malónico y 5% Pd-C (7,0 g) en un frasco de 1 l, se les añade MeOH (490 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción bajo atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 15 horas. Se remueve el catalizador por medio de filtración y se evapora el MeOH para producir el éster metílico del ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico, crudo.
Rf=0.10 (n-hexano:acetato de etilo =1:1).
A una solución del éster metílico del ácido 5-metoxi-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-3-carboxílico en MeOH (320 ml), se le añade HCl 6N (255 ml, 1,92 mol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 70ºC durante 3 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añade KOH 8N (269 ml, 1,82 mol) a la mezcla de reacción. Se agita la mezcla de reacción a 40ºC durante 30 minutos. Se añade HCl 12 N (41 ml) a la mezcla e reacción. Se evapora el MeOH y se filtra el polvo de color blanco.
Rendimiento: 59% (tres etapas).
Rf=0.25 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 3.51 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 6.72-6.85 (m, 3H), 7.60 (brs, 1H).
C. Preparación de 1'-Bencil-5-metoxiespiro[indol-3,4'-piperidín]-2(1H)-ona
22
A una solución de NaHMDS (solución de THF 1 M) (800 ml, 0,8 mol), se le añade la solución de 5-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (26,1 g, 0,16 mol) en THF (160 ml) y bencil-bis-(2-cloro-etil)-amina (47,3 g, 0,18 mol) en THF (176 ml) a -78ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente, se apaga con cloruro de amonio saturado y agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se añade éter etílico al residuo para producir el polvo, que se filtra.
Rendimiento: 39%
Rf=0.25 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.81-1.99 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.90-2.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 6.71-6.81 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 8.32 (brs, 1H).
D. Preparación de tert-Butil 5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1'-carboxilato 
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23 
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A la 1'-bencil-5-metoxiespiro[indol-3,4'-piperidín]-2(1H)-ona (20,0 g, 62 mmol) y Pd/C (2,0 g) en un frasco de 500 ml, se le añade EtOH (120 ml) y ácido acético (5,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita bajo atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 15 horas. Se remueve el catalizador por medio de filtración y se evapora el EtOH.
Rf=0.20 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
A una suspensión de 5-metoxiespiro[indol-3,4'-piperidín]-2(1H)-ona (9,9 g, 45,2 mmol) en diclorometano (50 ml), se le añade NaOH 1N (45,2 ml, 45,2 mmol) y una solución de di-t-butildicarbonato (9,3 g, 45,2 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora. Se lava la mezcla de reacción con salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y se concentra al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1 y 1:1) produce 10,6 g del producto deseado.
Rendimiento: 68% (dos etapas)
Rf=0,50 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.51 1 (s, 9H), 1.76-1.89 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 7H), 6.74-6.76 (m, 1H), 6.83-6.88 (m, 2H), 8.83 (brs, 1H).
E. Preparación del éster tert-butílico del ácido 1-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1'carboxílico 
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24
A una solución de tert-butil 5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1'-carboxilato (10,6 g, 31,9 mmol) en DMF (70 ml), se le añade NaH (1,4 g, 35,1 mmol) a temperatura ambiente y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade 6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7.H.-pirrolo[2,3-.d.]pirimidín-2-carbonitrilo (9,5 g, 31,9 mmol) a 0ºC y se agita la mezcla de reacción durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se apaga con agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 10:1 1 y 1:1) para producir 12,1 g del producto del título.
Rendimiento: 68%
Rf=0.60 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.09 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 1.83-1.86 (m, 4H), 3.78-3.84 (m, 7H), 4.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.62-6.65 (m, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H).
F. Preparación de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(5metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1-ilmetil)-7-pirrol[2,3d]pirimidín-2-carbonitrilo
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A una solución del éster tert-butílico del ácido 1-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-5-metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1'carboxílico (12,1 g, 21,6 mmol) en diclorometano (100 ml), se le añade TFA (5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la remoción del solvente, se añade bicarbonato de sodio saturado al residuo y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío. Se añade éter etílico al residuo, que se filtra para producir un producto de color Amarillo pálido, 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(5metoxi-2-oxo-1,2-dihidro-1'H-espiro[indol-3,4'-piperidín]-1-ilmetil)-7-pirrol[2,3d]pirimidín-2-carbonitrilo.
Rendimiento: 91%.
Rf=0.15 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.09 (s, 9H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.52-2.61 (m, 2H), 3.44-3.50 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.87-3.94 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.67 (d, 1H) 6.77-6.80 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 8.86 (s, 1H).
Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente utilizando materiales y condiciones de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I-(ii) como se identifican más abajo en la Tabla 2:
TABLA 2
26
TABLA 2 (continuación)
27
TABLA 2 (continuación)
28 
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Ejemplo 3
Ejemplo 3-0: Preparación de 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo 
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29 
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A. Preparación de 8-Bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona 
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30 
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A una solución de 1-bencil-piperidín-4-ona (75,1 g, 0,40 mol) en tolueno (400 ml), se le añade éster etílico del ácido ciano-acético (50,6 ml, 0,48 mol) y ácido acético (18,2 ml, 0,32 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se somete a reflujo durante 4 horas, se apaga con agua-hielo y se extrae con éter dietílico. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio para producir el éster etílico del ácido (1-bencil-piperidín-4-iliden)-ciano-acético en forma cuantitativa.
Rf=0,53 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.30-1.37 (m, 3H), 2.58 (dd, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.79 (dd, 2H), 3.15 (dd, 2H), 3.55 (s, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 7.21-7.36 (m, 5H).
A una solución del éster etílico del ácido (1-bencil-piperidín-4-iliden)-ciano-acético (112,9 g, 0,40 mol) en EtOH (500 ml) y H_{2}O (100 ml), se le añade cianuro de potasio (64,6 g, 0,99 mol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 65ºC durante 24 horas. Después de remover el EtOH, se añade H_{2}O al residuo. Se extrae la fase acuosa con éter dietílico. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera y se secan sobre sulfato de sodio y evaporan para producir 77,7 g de 1-bencil-4-cianometil-piperidín-4-carbonitrilo.
Rf=0.38 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.76-1.81 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H), 2.23-2.39 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H).
Se añaden ácido acético (56,8 ml) y ácido sulfúrico (11,8 ml) al 1-bencil-4-cianometil-piperidín-4-carbonitrilo (27,2 g, 0,114 mmol) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción a 125ºC durante 1 hora, se enfría hasta temperatura ambiente y se añade a NaOH acuoso saturado para ajustar el pH en 6,0. Se extrae la mezcla con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y evaporan para producir 8-bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (tres etapas producen:81.8%).
Rf=0.40 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.52-1.57 (m, 2H), 2.02-2.17 (m, 4H), 2.59 (s, 2H), 2.86-2.90 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 7.21-7.28 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.92 (brs, 1H).
B. Preparación del éster tert-butílico del ácido 1,3-Dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 
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A la 8-bencil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (28,3 g, 0,11 mol) y Pd(OH)_{2} (8,5 g) en un frasco de 2 l, se le añaden EtOH (438 ml) y ácido acético (5,5 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción bato atmósfera de H_{2} a temperatura ambiente durante 15 horas. Se remueven los catalizadores por medio de filtración y se evapora el EtOH para producir 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona en forma cuantitativa. A una suspensión de 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-1,3-diona (4,2 g, 25,2 mmol) en diclorometano (60 ml), se le añaden NaOH 1 N (26 ml, 26 mmol) y di-t-butildicarbonato (6,1 g, 27,7 mmol) en diclorometano (20 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 15 horas. Se añade ácido cítrico al 10% a la mezcla de reacción y se ajusta el pH de la mezcla en 5. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para producir un producto sólido, que se filtra con éter dietílico.
Rendimiento: 51%
Rf=0.25 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.47 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.96-3.02 (m, 2H), 4.02-4.04 (m, 2H), 8.14 (brs, 1H).
C. Preparación del éster tert-butílico del ácido 2-[2-Ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico 
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El 6-Bromometil-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo (1,0 g, 3,25 mmol) y el éster tert-butílico del ácido 1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (0,82 g, 3,42 mmol) se disuelven en DMF (15 ml) y se añade carbonato de potasio (0,58 g, 4,23 mmol) a la solución. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 15 horas y se apaga con cloruro de amonio saturado y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de magnesio. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente; n-hexano:acetato de etilo = 2:1) produce 1,56 g del éster tert-butílico del ácido 2-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico deseado con un rendimiento del 97%.
Rf=0.30 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0.99 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.66-1.68 (m, 4H), 2.89-2.93 (m, 2H), 3.85-3.88 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 9.06 (s, 1H).
D. Preparación del 7-(2,2-Dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo 
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33 
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A una solución del éster tert-butílico del ácido 2-[2-ciano-7-(2,2-dimetil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (1,5 g, 3,1 mmol) en diclorometano (20 ml), se le añade TFA (5 ml) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de remover el solvente, se añade bicarbonato de sodio saturado al residuo y se extrae la mezcla con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera, se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran al vacío para producir el producto deseado, 7-(2,2-dimetil-propil)-6-(1,3-dioxo-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo.
Rendimiento: 91%.
Rf=0.15 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.03 (s, 9H), 1.44-1.51 (m, 2H), 1.69 (brs, 1H), 1.95-2.02 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.69-2.72 (m, 2H), 3.11-3.17 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 8.90 (s, 1H).
Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente utilizando materiales y condiciones de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I-(iii) como se identifican más abajo en la Tabla 3.
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TABLA 3
35 
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Ejemplo 4
Ejemplo 4-0: Preparación de 6-(8-Acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-7-(3,3-dimetil-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
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Clorhidrato de 8-Metanosulfonil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano
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37
A una solución del éster tert-butílico del ácido 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (1,12 g, 4,66 mol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml), se le añaden trietilamina (3,88 ml) y cloruro de metanosulfonilo (1.08 ml, 14 mmol) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante la noche, se apaga con agua-hielo y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio para producir el éster tert-butílico del ácido 8-metanosulfonil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (1,32 g).
Rf=0.7 (CH_{2}Ch:MeOH = 10:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.46(s, 9H), 1.66-1.76(m, 6H), 2.76-2.80(m, 2H), 3.00(s, 3H), 3.15-3.25(m, 2H), 3.36-3.45(m, 4H).
A una solución del éster tert-butílico del ácido 8-metanosulfonil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (1,32 g) en acetato de etilo (10 ml), se le añade una solución de acetato de etilo 1 M de HCl (20 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se evapora el solvente para producir clorhidrato de 8-metanosulfonil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano como un sólido.
Rf=0,05 (acetato de etilo únicamente).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.62-1.68(m, 4H), 1.78-1.82(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.98-3.12(m, 6H), 3.20-3.23(m, 2H), 9.49(brs, 1H), 9.59(brs, 1H).
Clorhidrato de 1-(2,8-Diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona
38
A una solución del éster tert-butílico del ácido 2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (1,12 g, 4,66 mol) en diclorometano (10 ml), se le añaden trietilamina (3,88 ml) y anhídrido acético (1,32 ml, 14 mmol) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante la noche, se apaga con agua-hielo y se extrae con diclorometano. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio para producir el éster tert-butílico del ácido 8-acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico crudo (1,34 g).
Rf=0.6 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.46(s, 9H), 1.50-1.56(m, 4H), 1.72-1.76(m, 2H), 2.03(s, 2H), 2.22(s, 3H), 3.16-3.49(m, 6H).
A una solución del éster tert-butílico del ácido 8-acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (1,34 g) en acetato de etilo (10 ml), se le añade una solución de acetato de etilo 1 M de HCl (20 ml). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se evapora la mezcla de reacción para producir el clorhidrato de la 1-(2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)-etanona como un sólido.
Rf=0.05 (únicamente acetato de etilo).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.44-1.59(m, 4H), 1.76-1.83(m, 2H), 2.07(s, 3H), 2.96-3.06(m, 2H), 3.16-3.24(m, 4H), 3.38-3.56(m, 2H), 9.55(brs, 1H), 9.67(brs, 1H).
Intermedio I
39
A una solución de 5-metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,5 g, 10 mmol) en THF (160 ml), se le añade una solución de NaHMDS (solución de THF 1 M) (50 ml, 50 mmol) a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, se añade etil-bis-(2-cloro-etil)-amina (47,3 g, 0,18 mol) en THF (176 ml) y se agita la mezcla de reacción durante 15 horas a temperatura ambiente, se apaga con NH_{4}Cl acuoso saturado y agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se añade éter etílico al residuo para producir el polvo que se filtra.
Rf=0.10 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 30:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.17(t, 3H), 1.87-2.02(m, 4H), 2.60(q, 2H), 2.69-2.74(m, 2H), 2.90-2.96(m, 2H), 6.78-6.82(m, 1H), 6.88-6.93(m, 1H), 7.08-7.11(m, 1H), 8.04(brs, 1H).
Intermedio L
40
A una solución de 5-Metoxi-1,3-dihidro-indol-2-ona (1,06 g, 6,49 mmol) en THF (13 ml), se le añade una solución de NaHMDS (solución THF 1 M) (32,5 ml, 32,5 mmol) a -78ºC. Después de agitar durante 30 minutos a -78ºC, se añade clorhidrato de metil-bis-(2-cloroetil)-amina (1,37g, 7,14 mol) y se agita la mezcla de reacción durante 13,5 horas a temperatura ambiente, se apaga con NH_{4}Cl acuoso saturado y agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavan con salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. Se añade éter etílico al residuo para producir el polvo, que se filtra.
Rf=0.10 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 30:1)
RMN ^{1}H (400MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1.66-1.78(m, 4H), 2.28(s, 3H), 2.44-2.47(m, 2H), 2.71-2.77(m, 2H), 3.70(s, 3H), 6.74(s, 2H), 7.01(s, 1H), 10.15(brs, 1H).
\newpage
Intermedio
41
A una solución del intermedio (422 mg, 1,76 mol) en diclorometano (5 ml), se le añade trietilamina (1,2 ml) y anhídrido acético (0,33 ml, 3,53 mmol) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante 2 horas, y se apaga con agua-hielo y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava con agua y salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, y se concentra al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:AcOEt = 5:1) para rendir el producto.
Rf=0.6 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta:1.79-1.95(m, 4H), 2.20(s, 3H), 3.68-3.74(m, 1H), 3.80-3.87 (m, 1H), 3.98-4.22(m, 2H), 6.90-6.92(m, 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.22-7.26(m, 2H), 8.06(brs, 1H).
6-(8-Acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil)-7-(3,3-dimetil-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
42
A una solución de 6-bromometil-7-(3,3-dimetil-butil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo (440 mg, 1,37 mmol) en DMF (5 ml), se le añade clorhidrato de 1-(2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-il)- etanona (300 mg, 1,37 mmol) y K_{2}CO_{3} (568 mg, 4,11 mmol) y trietilamina (5 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 11 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con AcOEt (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:AcOEt = 1:1) para producir el producto.
Rf=0.30 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.05(s, 9H), 1.53-1.72(m, 8H), 2.07(s, 3H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 335-3.45(m, 2H), 3.60-3.67(m, 1H), 3.74-3.82(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87 (s, 1H).
Repitiendo los procedimientos descritos anteriormente utilizando materiales y condiciones de partida apropiados, se obtienen los siguientes compuestos de fórmula I-(iv) como se identifican más abajo en la Tabla 4.
43
TABLA 4
44
TABLA 4 (continuación)
45 
\newpage
Ejemplo 4-13
Preparación del éster tert-butílico del ácido 3-[2-Ciano-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
46
Éster tert-butílico del ácido 4-Oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
47
A una suspensión de 1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4-ona (1,0 g, 4,32 mmol) en diclorometano (10 ml), se le añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml) y un di-t-butildicarbonato (1,04 g, 4,76 mmol) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se agita la mezcla de reacción durante 1 hora y se la apaga con H_{2}O y se la extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O y salmuera, se secan sobre sulfato de sodio y se los evapora para producir el éster tert-butílico del ácido 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico. Rendimiento: 100%
Rf=0.90 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 20:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.51(s, 9H), 1.63-1.71(m, 2H), 2.50-2.65(m, 2H), 3.50-3.65 (m, 2H), 3.97-4.10(m, 2H), 4.75(s, 2H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.01(brs, 1H), 7.23-7.27(m, 2H).
Éster tert-butílico del ácido 3-[2-Ciano-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico
48
A una solución de 6-clorometil-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo (600 mg, 1,98
mmol) en DMF (7 ml), se le añaden éster tert-butílico del ácido 4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (657 mg, 1,98 mmol) e hidróxido de sodio (101 mg, 2,53 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con AcOEt (dos veces). Se lavaron las capas orgánicas combinadas con agua y salmuera, se las secó sobre MgSO_{4}, y se las concentra al vacío. Se purifica el residuo por medio de cromatografía sobre columna en gel de sílice (n-hexano:AcOEt = 1:1) para dar el producto con un 29% de rendimiento.
Rf=0,25 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0.97-1.49(m, 7H), 1.50(s, 9H), 1.56-1.82(m, 8H), 2.45-2.60(m, 2H), 3.50-3.65(m, 2H), 4.09-4.14(m, 2H), 4.33-4.36(m, 2H), 4.64(s, 2H), 4.87(s, 2H), 6.72-6.74(m, 2H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.20-7.24(m, 2H), 8.94(s, 1H).
Ejemplo 4-14
Sal del ácido 7-(2-Ciclohexil-etil)-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d-pirimidín-2-carbonitrilo trifluoroacético
49
A una solución del éster tert-butílico del ácido 3-[2-ciano-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-8-carboxílico (340 mg, 0,56 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añade ácido trifluoroacético (5 ml). Después de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, se evapora el solvente para producir la sal del ácido 7-(2-ciclohexiletil)-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitril trifluoroacético en forma cuantitativa.
Rf=0.10 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 20:1)
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0.98-1.35(m, 5H), 1.65-1.83(m, 8H), 1.98-2.09(m, 2H), 2.71-2.80(m, 2H), 3.53-3.56(m, 2H), 3.94-4.02(m, 2H), 4.38-4.42(m, 2H), 4.73(s, 2H), 4.91(s, 2H), 6.71(s, 1H), 6.88-6.90 (m, 2H), 7.01-7.04(m, 1H), 7.28-7.32(m, 2H), 7.85(brs, 1H), 8.25(brs, 1H), 9.08(s, 1H).
Ejemplo 4-15
6-(8-Acetil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilmetil)-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2.3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
50
A una solución de una sal ácida del 7-(2-ciclohexil-etil)-6-(4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo trifluoroacético (142 mg, 0,28 mol) en diclorometano (2 ml), se le añaden trietilamina (395 \mul) y anhídrido acético (54 \mul, 0,57 mmol) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, se la apaga con agua-hielo y se la extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice produce 90 mg de 6-(8-acetil-4-oxo-1-fenil-1,3,8-triaza-espiro[4.5]dec-3-ilmetil)-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo con un rendimiento del 58%.
Rf=0.30 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 0.97-1.40(m, 6H), 1.64-1.82(m, 9H), 2.14(s, 3H), 2.37-2.44(m, 2H), 3.40-3.48(m, 1H), 3.74-3.79(m, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.34-4.38(m, 2H), 4.56-4.66(m, 3H), 4.87(s, 2H), 6.61(s, 1H), 6.74-6.76(m, 2H), 6.91-6.95(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 8.94(s, 1H).
Ejemplo 4-16
6-(2-Acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo
51
A una solución de 6-bromometil-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo (290 mg, 0,84 mmol) en DMF (1.7 ml), se le añaden el éster tert-butílico del ácido 2,8-Diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (201 mg, 0,84 mmol) y carbonato de potasio (138 mg, 1,0 mmol). Se agita la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante 14 horas. Se diluye la mezcla de reacción con agua y se extrae con AcOEt (dos veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre MgSO_{4}, y se concentran al vacío. El residuo se purifica por medio de cromatografía en columna sobre gel de sílice (n-hexano:AcOEt = 1:1) para producir el éster tert-butílico del ácido 8-[2-Ciano-7-(2-cianohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico con un rendimiento del 71%.
Rf=0.45 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
A una solución del éster tert-butílico del ácido 8-[2-ciano-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-6-ilmetil]-2,8-diaza-espiro[4.5]decano-2-carboxílico (300 mg, 0,59 mmol) en diclorometano (5 ml), se le añade ácido trifluoroacético (3 ml). Después de agitar durante 1.5 horas a temperatura ambiente, se evapora el solvente para producir la sal del ácido 7-(2- ciclohexil-etil)-6-(2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo trifluoroacético en forma cuantitativa.
Rf=0.10 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH = 10:1)
A una solución de la sal ácida del 7-(2-ciclohexil-etil)-6-(2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-7 H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-2-carbonitrilo trifluoroacético en pirimidina (5 ml), se le añadieron anhídrido acético (0,28 ml, 2,90 mmol) a 0ºC. Se agita la mezcla de reacción durante la noche a temperatura ambiente, se apaga con agua-hielo y se extrae con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavan con H_{2}O, salmuera y se secan sobre sulfato de sodio. La cromatografía sobre gel de sílice produce 79 mg de 6-(2-acetil-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-8-ilmetil)-7-(2-ciclohexil-etil)-7H-pirrolo[2,3]pirimidín-2-carbonitrilo con un rendimiento del 30% (3 etapas).
Rf=0.30 (n-hexano:AcOEt = 1:1).
RMN ^{1}H (400MHz, CDCl_{3}) \delta: 1.00-1.84(m, 17H), 2.04(s, 3H), 2.33-2.56(m, 4H), 3.25-3.35(m, 2H), 3.47-3.53(m, 2H), 3.66-3.69(m, 2H), 4.38-4.43(m, 2H), 6.49(s, 1H), 8.87(s, 1H).

Claims (14)

1. Un compuesto de formula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo:
52
en donde E es un radical de fórmula a o de fórmula b
53 
\vskip1.000000\baselineskip
54 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
A es CH_{2}, CH_{2}-CH_{2} o C=O;
B es CH_{2}, C=O o
55
D es CH_{2}, o C=O;
G es CH_{2}, CH_{2}C=O o CH_{2}-CH_{2};
J es CH_{2}, C=O o CH_{2}-CH_{2};
L es H, OCH_{3}, halo, o alcoxi inferior;
M es CH_{2} o NH;
Q es H, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxi sustituido, alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquil sulfonilo inferior, alquilo inferior aril carbocíclico, alquilo inferior aril carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, arilo carbocíclico sustituido con alcoxi inferior, amino carbonilo, cicloalquil amino carbonilo, alquil carbonilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alcoxi carbonilo inferior, o alquil carbonilo inferior; y
R es alquilo inferior, para-clorofeniletilo, ciclohexiletilo, dimetilbutilo, difluorociclohexileti- lo, ciclopentiletilo o cicloheptiletilo,
En donde "alquilo inferior" contiene de 1-6 átomos de carbono, "alquilo inferior halo sustituido" está alquil sustituido C1-C7 hasta por 6 halo átomos, "alcoxi inferior" contiene de 1-6 átomos de carbono, "alquil carbonilo inferior" se refiere a un radical -C(O)Ra, en donde Ra es alquilo C1-C6.
2. Un compuesto de fórmula I-(i), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo
56
en donde
Q-i es H, alquilo inferior, alquilo inferior hidroxil sustituido, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril mono o di sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico sustituido con alcoxi inferior; e "inferior" y
R son como se define en la reivindicación 1.
3. Un compuesto de fórmula I-(ii), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo
57
en donde
Q-ii es H, alquilo inferior, alquilo inferior N-heterociclil sustituido, alquilo inferior aril carbocíclico halo sustituido, alquil carbonilo inferior; e "inferior" y
L y R son como se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto de fórmula I-(iii), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo
58
en donde
B-iii es CH_{2};
G-iii es CH_{2}CH_{2};
J-iii es CH_{2}CH_{2};
Q-iii es H, cicloalquil amino carbonilo, amino carbonilo, aril carbocíclico alcoxi sustituido, alquil carbonilo inferior, alquilo inferior aril carbocíclico o alquil carbonilo inferior N-heterociclil sustituido; e "inferior y"
R es como se define en la reivindicación 1.
5. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde R es R1 que es alquilo inferior.
6. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde R es R2 que es para-clorofeniletilo, ciclohexiletilo, dimetilbutilo, difluorociclohexiletilo, ciclopentiletilo o cicloheptiletilo.
7. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde R es R5 que es 2,2-dimetil-propilo.
8. Un compuesto de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en donde R es R6 que es 3,3-dimetil-butilo.
9. Un compuesto de fórmula I-(iv), o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo
59
en donde
R3 es (8-alquil carbonilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil, (8-alquil sulfonilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil, (8-aril-alquilo inferior)-2,8-diaza-espiro[4.5]dec-2-ilmetil,
60 
\newpage
R4 es para-clorofenilmetilo, ciclohexilmetilo, dimetilpropilo, difluorociclohexilmetilo o cicloheptilmetilo, y
Q es como se define en la reivindicación 1.
10. Un compuesto seleccionado de cualquiera de los Ejemplos 1 a 4 o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
11. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso como un producto farmacéutico.
12. Una composición farmacéutica que contiene una composición de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8 como un ingrediente activo.
13. El uso de un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para la preparación de un medicamento para tratamiento terapéutico o profiláctico de una enfermedad o condición médica en la cual la catepsina K y/o la catepsina S están implicadas.
14. Un proceso para la preparación de un compuesto de la reivindicación 1 que comprende el acoplamiento a un compuesto de fórmula II
61
en donde Q se define como en la reivindicación 1,
con un compuesto de fórmula III
62
en donde X es un halo y R se define como en la reivindicación 1; y la recuperación del compuesto resultante en forma de una base libre, o en una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo.
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