ES2644965T3 - Compuesto heterocíclico aromático bicíclico nitrogenado - Google Patents

Compuesto heterocíclico aromático bicíclico nitrogenado Download PDF

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Sunao Imada
Yuji Takasuna
Naohiro Aoyama
Takahiro Nigawara
Shohei Shirakami
Fumiyuki Shirai
Junji Sato
Keita Nakanishi
Kaori KUBO
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Description

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de Sjögren, esclerosis múltiple y similares. Como un aspecto de la enfermedad alérgica, se pueden ilustrar asma, dermatitis atópica y similares. Como aspecto del LES, se pueden ilustrar nefritis lúpica, lupus del sistema nervioso central y similares. Como un aspecto de la nefritis lúpica, se pueden ilustrar síndrome nefrótico, insuficiencia renal, y similares.
5 Puede prepararse una composición farmacéutica que contiene uno o dos o más tipos de compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos como principio activo mediante métodos que se usan de forma habitual usando excipientes de uso habitual en la materia, es decir, excipientes farmacéuticos o vehículos farmacéuticos.
10 La administración puede ser cualquier forma de administración oral mediante un comprimido, una píldora, una cápsula, un gránulo, polvo o un medicamento líquido, o una administración parenteral mediante inyecciones intraarticulares, iIntravenosas o intramusculares, un supositorio, gotas oculares, pomadas oculares, una solución transdérmica, una pomada, un parche transdérmico, una solución transmucosa, un parche transmucoso o un inhalador.
15 Como composición sólida para la administración oral, se puede usar un comprimido, polvo o similares. En dicha composición sólida, se mezclan uno o dos o más tipos de principios activos con al menos un excipiente inerte. Según los métodos comúnmente utilizados en la técnica relacionada, la composición puede contener un aditivo inerte, por ejemplo, un lubricante, un disgregante, un estabilizante o un solubilizante. El comprimido o píldora, si es
20 necesario, si es necesario, puede estar recubierto con una película de azúcar o una sustancia soluble en el estómago o soluble entérica.
Una composición líquida para administración oral contiene una emulsión, una preparación en solución, una suspensión, un jarabe o un elixir que es farmacéuticamente aceptable y contiene un diluyente inerte generalmente
25 usado, por ejemplo, agua purificada o etanol. Además del diluyente inerte, la composición líquida puede contener adyuvantes tales como un agente solubilizante, un agente humectante y una suspensión, un edulcorante, un sabor, una fragancia o un conservante.
La inyección para administración parenteral contiene una solución estéril acuosa o no acuosa, una suspensión o una
30 emulsión. Como disolvente acuoso, por ejemplo, se incluyen agua destilada para inyección o solución salina fisiológica. Como disolvente no acuoso, por ejemplo, se incluyen alcoholes tales como etanol. Dicha composición puede incluir además un agente isotónico, un conservante, un agente humectante, un emulsionante, un dispersante, un estabilizante o un solubilizante. Por ejemplo, estos se esterilizan mediante filtración a través de un filtro de captura de bacterias, mezcla de un germicida o irradiación. Además, estos también pueden usarse preparando una
35 composición sólida estéril, y antes de usar, disolver o suspender la composición en agua estéril o un disolvente estéril para inyección.
Como preparación externa, se incluyen una pomada, un yeso, una crema, una gelatina, una cataplasma, un aerosol, una loción, un colirio y una pomada ocular. Se incluyen una base de ungüento de uso general, una base de loción,
40 un medicamento líquido acuoso o no acuoso, una suspensión y una emulsión.
El agente transmucoso tal como un agente inhalador y un agente pernasal puede usarse en forma sólida, líquida o semisólida y puede prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica relacionada. Por ejemplo, se puede añadir adecuadamente un excipiente conocido, un ajustador de pH, un conservante, un tensioactivo, un lubricante, 45 un estabilizante y un espesante. En la administración, es posible utilizar un dispositivo para una inhalación o insuflación adecuadas. Por ejemplo, usando un dispositivo conocido, tal como un inhalador de dosis medida o un nebulizador, la administración puede realizarse como un compuesto solo o un polvo de una mezcla prescrita, o como una solución o una suspensión en combinación con un vehículo que es farmacéuticamente aceptable. Un inhalador de polvo seco puede ser un inhalador para una o varias administraciones, y es posible usar polvo seco o una
50 cápsula que contiene polvo. Como alternativa, puede usarse un propulsor adecuado, por ejemplo, una forma de un nebulizador de aerosol a presión utilizando un gas adecuado tal como clorofluoroalcano, hidrofluoroalcano o dióxido de carbono.
En el caso de una administración oral normal, una dosis diaria adecuada es de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100
55 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg, y más preferiblemente de 0,1 mg/kg a 10 mg/kg, y esta dosis se administra una vez o de 2 a 4 veces. En un caso de administración intravenosa, una dosis diaria es, adecuadamente, de aproximadamente 0,0001 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal, y esta dosis se administra una o varias veces al día. Además, como agente transmucoso, se administra una cantidad de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal una o varias veces al día. La dosis se determina adecuadamente según los
60 casos individuales en consideración de los síntomas, la edad y el sexo.
La dosis difiere dependiendo de los tipos de la vía de administración, una forma de dosificación, un sitio de administración, un excipiente y un aditivo, y la composición farmacéutica de la presente invención contiene uno o más tipos del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo en el que el ingrediente activo es de 0,01 % en peso a
65 100 % en peso, y de 0,01 % en peso a 50 % en peso como cierto aspecto.
El compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo se puede usar en combinación con diversos agentes terapéuticos o agentes preventivos para los que se cree que el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo descrito anteriormente muestra eficacia. En el uso combinado, se puede realizar la coadministración o administración separada en sucesión o la administración se puede realizar a un intervalo de tiempo deseado. La formulación de
5 coadministración puede formularse por separado o puede ser una composición farmacéutica que incluya diversos agentes terapéuticos o agentes preventivos para los que se cree que el compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo descrito anteriormente muestra eficacia y el compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo.
Ejemplos, Ejemplos de preparación, Ejemplos comparativos
10 En lo sucesivo en el presente documento, los métodos de preparación para el compuesto de la fórmula (I) o sales del mismo se describirán con más detalle con referencia a los Ejemplos. Además, la presente invención no se limita a los compuestos descritos en los siguientes Ejemplos. Además, los métodos de preparación para los compuestos de partida se describirán en los Ejemplos de preparación. Además, el método de preparación para el compuesto de
15 fórmula (I) no se limita solamente a los métodos de preparación en Ejemplos específicos mostrados a continuación, y el compuesto de fórmula (I) también puede prepararse usando una combinación de los métodos de preparación o un método evidente para los expertos en la materia.
Las siguientes abreviaturas pueden usarse en algunos casos en los Ejemplos, Ejemplos comparativos, Ejemplos de 20 preparación y Tablas a continuación.
EjP: n.º de Ejemplo de preparación, Ej: n.º de Ejemplo, PSyn: Ejemplo de preparación no preparado mediante el mismo método, Syn: Ejemplo no preparado en el mismo método, Est.: fórmula estructural química, DAT: datos fisicoquímicos.
25 IEN+: valor m/z en espectrometría de masas (método de ionización IEN, (M+H)+ a menos que se indique otra cosa), IEN-: valor m/z (método de ionización IEN, (M-H) -a menos que se indique otra cosa), EI: valor m/z en espectrometría de masas (método de ionización EI, (M)+ a menos que se indique otra cosa), CI: valor m/z en espectrometría de masas (método de ionización CI, (M+H)+ a menos que se indique otra cosa), APCI+: valor m/z en espectrometría de masas (método de ionización química a presión atmosférica APCI, (M+H)+ a menos que se
30 indique otra cosa), APCI/IEN+: valor m/z (ionización simultánea de APCI e IEN, (M+H)+ a menos que se indique otra cosa), RMN 1: δ (ppm) a RMN 1H en dimetilsulfóxido-d6, RMN 2: δ (ppm) a RMN 1H en CDCl3, s: singlete (espectro), d: doblete (espectro), t: triplete (espectro), c: cuarteto (espectro), m: multiplete (espectro),
a: línea amplia (espectro) (ejemplo: s a). Me: metilo, Et: etilo, iPr: isopropilo, tBu: terc-butilo, Boc: terc-butoxicarbonilo, Bn: bencilo.
35 Hex: n-hexano, EtOAc: acetato de etilo, DMF: N,N-dimetilformamida, DMAc: N,N-dimetilacetamida, MeOH: metanol, EtOH: etanol, CH2Cl2: diclorometano, CHCl3: cloroformo, THF: tetrahidrofurano. Na2CO3: carbonato sódico, NaHCO3: bicarbonato sódico, Na2SO4: sulfato sódico anhidro, MgSO4: sulfato de magnesio anhidro.
M: mol/l.
40 HCl en una fórmula estructural representa clorhidrato y Fum representa fumarato. El número antes de HCl representa una relación molar. Por ejemplo, HCl significa monoclorhidrato y 2HCl significa diclorhidrato.
Un compuesto marcado con "Quiral" en una fórmula estructural representa un compuesto que es una sustancia 45 ópticamente activa.
En las siguientes Tablas, hay casos en los que PSyn n.º se describe como Syn, y muestra que el compuesto del Ejemplo se prepara por el mismo método que en el compuesto de EjP n.º. Por ejemplo, en las siguientes Tablas, hay una descripción de PSyn3 en Syn de Ej. 123, y se muestra que el Ejemplo 123 se prepara mediante el mismo
50 método que en el Ejemplo de preparación 3.
Una descripción de "3+4" en Psyn y Syn muestra que, primero, la preparación se realiza mediante el mismo método que en el Ejemplo 3, y posteriormente, usando el producto como un material de partida, la preparación se realiza por el mismo método que en el Ejemplo 4. Por ejemplo, en las siguientes Tablas, hay una descripción de PSyn24+11 en
55 Syn de Ej. 102, y se muestra que el Ejemplo 102 se prepara mediante el mismo método que en el Ejemplo de preparación 24, y posteriormente, la preparación se realiza por el mismo método que en el Ejemplo 11.
En las siguientes Tablas, un compuesto marcado con "n.º" en el Ejemplo n.º representa un compuesto que no está incluido en la definición de las reivindicaciones.
60 Se midió el análisis térmico (TG/DTA) en las siguientes condiciones. DSC Q 2000 fabricado por TA Instruments, temperatura ambiente hasta 300 ºC, una velocidad de aumento de temperatura de 10 ºC/minutos, N2 (50 ml/minutos), una bandeja de la muestra hecha de aluminio. Para una descripción de un pico de temperatura de absorción de calor, "cerca" significa ±2 ºC, y como otro aspecto, significa ± 1 ºC.
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Ejemplo de preparación 24
Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (5 ml) a una suspensión de 4-(2-{4-[2-cloro-7-(2metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (500 mg) en
5 EtOAc (5 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 2-cloro-7-(2-metoxietil)-4-{4-[2-(piperidin-4il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (445 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de preparación 25
10 Se añadió difluorotrimetilsilicato de tris(dimetilamino)sulfonio (239 mg) a una mezcla de 4-[4-fluoro-3(trifluorometil)fenil]-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (200 mg) y DMAc (3 ml), y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 1 hora en irradiación de microondas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice
15 (Hex:EtOAc = 98:2 hasta 60:40), a través de la cual se obtuvo 4-[4-fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-2-carbonitrilo (81 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo de preparación 26
20 Se añadió trietilamina (0,35 ml) a una suspensión de monoclorhidrato de 2-cloro-7-(2-metoxietil)-4-{4-[2-(piperidin-4il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (440 mg) en dicloroetano (8 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriase con hielo, se añadieron a la misma ácido acético (0,24 ml), triacetoxiborohidruro sódico (359 mg) y acetaldehído (0,14 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora en enfriamiento con hielo. Después de añadirse una solución acuosa
25 saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, se realizó la extracción de la misma usando CHCl3 y el extracto se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (CHCl3), a través de la cual se obtuvo 2-cloro-4-{4-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (431 mg) en forma de un aceite incoloro.
30 Ejemplo de preparación 27
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (17,2 g), acetato potásico (13,3 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,9 g) a una solución de 4-{2-[4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (20,4 g) en dioxano 35 (204 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se realizó la extracción de la misma usando EtOAc y el extracto se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 6:1 hasta 4:1), a través de la cual se obtuvo 4-{2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2
40 (trifluorometil)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (22,0 g) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación 28
Se añadieron 4-(2-hidroxietil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (7,7 g) y 1,1’-(azodicarbonil)dipiperidina (11,6 g) a
45 una mezcla de 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (7 g) y tolueno (124 ml) a temperatura ambiente. Se añadió a la misma tributilfosfina (11,6 ml) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de añadirse diisopropiléter a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó y el material insoluble se separó por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 100:0 hasta 70:30), a través de la cual se obtuvo 4-(2-{[5-bromo-3
50 (trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (8,93 g) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación 29
Se añadió cianoborohidruro sódico (2,2 g) a una mezcla de 4-piperidinacetato de etilo (2,0 g), (1
55 etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (6,1 g), ácido acético (6,7 ml), un tamiz molecular de 3 Å (2,0 g), MeOH (20 ml) y THF (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 65 ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. Después de añadirse EtOAc al residuo, la mezcla se agitó y el material insoluble se separó por filtración. Después de añadirse agua al filtrado, se añadió carbonato potásico para alcalinizar la mezcla. La extracción se realizó sobre la mezcla usando EtOAc y el extracto se lavó con una
60 solución acuosa saturada de NaHCO3 y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CHCl3:MeOH = 100:0 hasta 95:5), a través de la cual se obtuvo (1-ciclopropilpiperidin-4-il)acetato de etilo (2,1 g) en forma de un aceite incoloro.
65
Ejemplo de preparación 30
Se añadió tetrahidroborato de litio (730 mg) a una solución de (1-ciclopropilpiperidin-4-il)acetato de etilo (2,1 g) en THF (53 ml) en enfriamiento con hielo. Se añadió a la misma MeOH (2,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura
5 ambiente durante una noche. Después de añadirse agua y EtOAc a la mezcla de reacción, la mezcla se agitó durante 30 minutos y la extracción se realizó usando EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 80:20 hasta 60:40), a través de la cual se obtuvo 2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)etanol (1,3 g) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
Ejemplo de preparación 31
Se añadió cloruro de cloroacetilo (0,43 ml) a una mezcla de una solución de 4-cianopiperidina (500 mg) en CH2Cl2 (5 ml) y una solución acuosa 2 M de Na2CO3 (5,7 ml) en enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 30
15 minutos en enfriamiento con hielo. Después de que la mezcla de reacción se agitase adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas, se añadieron a la misma CH2Cl2 y agua, después, se realizó la extracción sobre la mezcla usando CH2Cl2 y el extracto se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, a través del cual se obtuvo 1-(cloroacetil)piperidin-4-carbonitrilo (845 mg) en forma de un aceite de color amarillo claro.
Ejemplo de preparación 32
Se añadió cianometilenotributilfosforano (1,1 ml) a una mezcla de 4-{2-[4-(2-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-2(trifluorometil)fenoxi]etil}piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g), tetrahidro-2H-piran-4-ol (0,36 ml) y tolueno
25 (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó durante una noche mientras que se calentaba a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex: EtOAc = 67:33 hasta 33:67), a través de la cual se obtuvo 4-(2-{4-[2-cloro-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de (1,04 g) en forma de un material amorfo de color amarillo.
Ejemplo de preparación 33
Se añadieron bis(pinacolato)diboro (4,12 g), acetato potásico (4,35 g) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (1,04 g) a una solución de 4-bromo-1-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(trifluorometil)benceno (5,87 g) en dioxano (90 ml) a temperatura
35 ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadieron a la misma 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina (3 g), Na2CO3 (4,7 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (854 mg) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a 100 ºC durante 4 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió EtOAc a la misma, seguido de agitación, y el material insoluble se separó por filtración usando Celite. La extracción se realizó sobre el filtrado usando EtOAc y el extracto se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 4:1 hasta 1:1), a través de la cual se obtuvo 2-cloro-6-{4-[(4-metoxibencil)oxi]-3-(trifluorometil)fenil}-9-metil-9Hpurina (1,1 g) en forma de un sólido de color blanco.
45 Ejemplo de preparación 34
Se añadieron ácido acético (0,1 ml) y una solución 1,0 M de fluoruro de tetrabutilamonio en THF (1 ml) a una solución de 4-(2-{4-[7-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (390 mg) en THF (5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 7 horas. Después de añadirse una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, se realizó la extracción del mismo usando EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 70:30 hasta 40:60), a través de la cual se obtuvo 4-(2-{4-[2-ciano-7-(2-hidroxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1
55 carboxilato de terc-butilo (323 mg) en forma de un aceite incoloro.
Ejemplo de preparación 48
Se añadieron 2,6-dicloro-9-metil-9H-purina (5,6 g), Na2CO3 (11,7 g), agua (16,8 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio
(0) (1,6 g) a una solución de 4-(2-{[5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(trifluorometil)piridin-2il]oxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (13,8 g) en dioxano (112 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó a una temperatura interna de 85 ºC durante 5 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadió agua (700 ml) a la misma y la mezcla se agitó durante 3 horas. El precipitado se recogió por filtración, después se lavó con agua y diisopropil éter y se secó. El sólido
65 obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc:CHCl3 = 1:1:1), a través de la cual se obtuvo 4-(2-{[5-(2-cloro-9-metil-9H-purin-6-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il]oxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc
imagen25
imagen26
imagen27
Ejemplo 12
Se añadió trietilamina (90 µl) a una solución de monoclorhidrato de 7-metil-4-{6-[2-(piperidin-3-il)etoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg) en dicloroetano (2 ml) a temperatura 5 ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Después de que la mezcla se enfriase con hielo, se añadieron a la misma, ácido acético (61 µl), triacetoxiborohidruro sódico (91 mg) y acetaldehído (36 µl), y la mezcla se agitó durante 1 hora en enfriamiento con hielo. Después de añadirse una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, se realizó la extracción del mismo usando EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 80:20 hasta 40:60). El producto obtenido se disolvió en EtOAc (1 ml), después se añadió al mismo una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (0,3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. El precipitado se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 4-{6-[2-(1etilpiperidin-3-il)etoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (92 mg) en forma de
15 un sólido de color amarillo pálido.
Ejemplo comparativo 13
Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (0,12 ml) a una solución de 4-{4-[2-(1-etilpiperidin-4il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (80 mg) en CH2Cl2 (1,5 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió diisopropil éter al residuo. El precipitado se lavó con diisopropil éter y se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 4-{4-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-3(trifluorometil)fenil}-7-(2-metoxietil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (50 mg) en forma de un sólido de color
25 amarillo pálido.
Ejemplo 14
Se añadieron 4-[4-hidroxi-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (100 mg) y carbonato potásico (87 mg) a una solución de 4-metilbencenosulfonato de 2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)etilo (152 mg) en DMAc (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, se añadieron a la misma EtOAc, agua y una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó. La extracción se realizó sobre la mezcla usando EtOAc y el extracto se lavó con agua y salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión
35 reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:CHCl3 = 50:50 hasta 0:100), a través de la cual se obtuvo 4-{4-[2-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7-metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (54 mg) en forma de un polvo de color amarillo pálido.
Ejemplo 15
Se añadieron 1-metil-L-prolina (33 mg), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio (85 mg), y N,N-diisopropiletilamina (64 µl) a una solución de monoclorhidrato de 4-{4-[2-(piperidin-4-il)etoxi]-3(trifluorometil)fenil}-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (80 mg) en DMF(1,6 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una noche. Después de que la mezcla
45 de reacción se diluyese con EtOAc, se añadieron a la misma una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, después se realizó la extracción de la misma usando EtOAc y el extracto se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:CHCl3 = 50:50 hasta 0:100). El producto obtenido se disolvió en EtOAc (1 ml), después se añadió a la misma una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (31 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 4-[4-{2-[1-(1-metil-L-prolil)piperidin-4-il]etoxi}-3(trifluorometil)fenil]-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (77 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
55 Ejemplo 16
Se añadieron carbonato potásico (62 mg), yoduro potásico (25 mg) y 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (18 µl) a una mezcla de 4-{4-[2-(piperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2carbonitrilo (80 mg) y acetonitrilo (3,2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 ºC durante 2 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. Posteriormente, se añadieron a la misma una solución acuosa saturada de NaHCO3 y agua, después se realizó la extracción de la misma usando EtOAc y el extracto se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:CHCl3 = 50:50 hasta 0:100). El producto obtenido se disolvió en EtOAc 65 (1 ml), después se añadió a la misma una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en EtOAc (37 µl) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. El precipitado se recogió por filtración, a
través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 2-[4-(2-{4-[2-ciano-7-(tetrahidrofuran-2-il metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1-il]-N,N-dimetilacetamida (57 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
5 Ejemplo comparativo 17
Se añadieron 2-(1-metilpirrolidin-3-il)etilamina (32 mg) y N,N-diisopropiletilamina (45 µl) a una solución de 4-[4fluoro-3-(trifluorometil)fenil]-7-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (75 mg) en DMAc (1,5 ml), después la mezcla se agitó a 150 ºC durante 6 horas en irradiación de microondas y la mezcla se agitó adicionalmente a 160 ºC durante 3 horas. Después de que la mezcla de reacción se enfriase a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía básica en columna sobre gel de sílice (Hex:EtOAc = 50:50 hasta 30:70). El producto obtenido se disolvió en EtOH (1 ml) y se añadió a la misma ácido fumárico (7 mg). La mezcla se concentró a presión reducida y se añadió diisopropil éter al residuo. El precipitado se lavó con diisopropil éter y se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monofumarato de 7-metil-4-[4-{[2-(1-metilpirrolidin-3-il)etil]amino}-3-(trifluorometil)fenil]
15 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (23 mg) en forma de un material amorfo.
Ejemplo comparativo 18
Se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (1 ml) a una solución de 4-(2-{4-[7-(2-{[tercbutil(dimetil)silil]oxi}etil)-2-ciano-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (150 mg) en dioxano (1 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. Después de que la mezcla de reacción se concentrase a presión reducida, el precipitado se lavó con diisopropil éter y se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 7-(2-hidroxietil)-4-{4-[2-(piperidin-4il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo (110 mg) en forma de un sólido de color amarillo
25 pálido.
Ejemplo 28
Se añadió ácido trifluoroacético (40 ml) a una solución de 4-(2-{[5-(2-ciano-9-metil-9H-purin-6-il)-3(trifluorometil)piridin-2-il]oxi} etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,8 g) en CH2Cl2 (80 ml)-acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió CH2Cl2 (10 ml) al residuo. Se añadió una solución 4 M de cloro de hidrógeno en EtOAc (10 ml) a la mezcla a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante 10 minutos. Se añadieron EtOAc (5 ml) y disiopropil éter (150 ml) a la mezcla de reacción a
35 temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El precipitado se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo monoclorhidrato de 9-metil-6-{6-[2-(piperidin-4-il)etoxi]-5-(trifluorometil)piridin-3-il}-9Hpurin-2-carbonitrilo (5,1 g) en forma de un sólido.
Ejemplo 39
Se añadió trietilamina (2,7 ml) a una suspensión de monoclorhidrato de 9-metil-6-{6-[2-(piperidin-4-il)etoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}-9H-purin-2-carbonitrilo (3,0 g) en dicloroetano (60 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 20 minutos. Después de que la mezcla de reacción se enfriase con hielo, se añadieron a la misma, ácido acético (1,8 ml), triacetoxiborohidruro sódico (2,7 g) y una solución de acetaldehído
45 (1,1 ml) en dicloroetano (5 ml) se añadió a la misma. La mezcla se agitó durante 1 hora en enfriamiento con hielo. Después de añadirse una solución acuosa saturada de NaHCO3 a la mezcla de reacción, se realizó la extracción usando CHCl3 y el extracto se lavó con salmuera saturada. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en EtOH (80 ml) y la suspensión se disolvió mediante agitación durante 30 minutos mientras se calentaba reflujo. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y el precipitado se recogió por filtración, a través de la cual se obtuvo 6-{6-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-5(trifluorometil)piridin-3-il}-9-metil-9H-purin-2-carbonitrilo (1,8 g) en forma de un cristal (pico de temperatura de absorción de calor obtenido mediante un análisis TG/DTA: cerca de 191 ºC).
Ejemplo 103
55 Mediante el mismo método que en el Ejemplo 13 excepto que se usó un ácido fumárico equivalente, en lugar de una solución de cloruro de hidrógeno en EtOAc, se obtuvo monofumarato de 7-etil-4-{4-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-3(trifluorometil)fenil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo.
Ejemplo comparativo 114
Se hizo reaccionar 4-(2-{4-[2-ciano-7-(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)fenoxi}etil)piperidin1-carboxilato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo de preparación 24. Posteriormente, mediante el mismo método que en el Ejemplo 12 excepto que se usó un ácido fumárico equivalente, en lugar de una solución de
65 cloruro de hidrógeno en EtOAc, se obtuvo monofumarato de 4-{4-[2-(1-etilpiperidin-4-il)etoxi]-3-(trifluorometil)fenil}-7(oxetan-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-2-carbonitrilo.
imagen28
2
2
IEN+: 462, 464
3
3
imagen29 IEN+: 530
4
4
CI+: 361, 363
5
5
imagen30 IEN+: 320
6
6
IEN+: 490, 492 [M+Na]
7
7
IEN+: 474, 476 [M+Na]
8
8
IEN+: 215 [M+Na]
[Tabla 4]
EjP
PSyn Est. DAT
9
9
IEN+: 298
10
10
imagen31 IEN+: 286
11
11
APCI/IEN+: 256
12
12
IEN+: 149
13
13
EI: 226, 228
14
14
IEN+: 298
15
15
imagen32 IEN+: 432 [M+Na]
16
16
IEN+: 556
17
17
IEN+: 223, 225, 227
18
18
IEN+: 193, 195, 197
[Tabla 5]
EjP
PSyn Est. DAT
19
19
RMN 1: 2,63 (3H, s), 3,73 (3H, s) IEN+: 217, 219, 221
20
20
imagen33 IEN+: 272, 274, 276
21
21
IEN+: 452, 454
22
22
IEN+: 271, 273
23
23
IEN+: 525, 527
24
24
IEN+: 483, 485
25
25
IEN+: 307
[Tabla 6]
EjP
PSyn Est. DAT
26
26
imagen34 IEN+: 511, 513
27
27
IEN+: 522 [M+Na]
28
28
IEN+: 475, 477 [M+Na]
29
29
IEN+: 212
30
30
IEN+: 170
31
31
IEN+: 187, 189
32
32
IEN+: 609, 611
33
33
IEN+: 449, 451
[Tabla 7]
EjP
PSyn Est. DAT
34
34
imagen35 IEN+: 560
35
1 IEN+: 539, 541
36
1 IEN+: 540, 542
37
3 IEN+: 531
38
1 imagen36 IEN+: 456, 458
39
19 IEN+: 346, 348, 350
40
1 imagen37 IEN+: 357, 359
[Tabla 8]
EjP
PSyn Est. DAT
41
1 IEN+: 683, 685
42
3 IEN+: 674
43
33 IEN+: 540, 542
44
27 IEN+: 510
45
3 IEN+: 531
46
33 IEN+: 555, 557
47
4 EI: 216, 218
[Tabla 9]
EjP
PSyn Est. DAT
48
48
IEN+: 541, 543
49
3 imagen38 IEN+: 546
50
4 IEN+: 353, 355
51
19 imagen39 IEN+: 302, 304, 306
52
15 imagen40 APCI/IEN+: 344 [M-tBu+H]
53
16 IEN+: 546
54
27 IEN+: 423 [M+Na]
55
11 IEN+: 256
[Tabla 10]
EjP
PSyn Est. DAT
56
1 imagen41 IEN+: 540, 542
57
15 IEN+: 432 [M+Na]
58
16 IEN+: 546
59
15 IEN+: 406 [M+Na]
60
16 IEN+: 556
61
7 IEN+: 460, 462 [M+Na]
62
16 IEN+: 530
[Tabla 11]
EjP
PSyn Est. DAT
63
1 IEN+: 470, 472
64
1 IEN+: 549, 551
65
27 IEN+: 508 [M+Na]
66
3 IEN+: 461
67
1 IEN+: 554, 556
68
3 IEN+: 545
[Tabla 12]
EjP
PSyn Est. DAT
69
19 IEN+: 246, 248, 250
70
1 IEN+: 330, 332
71
28 imagen42 IEN+: 453, 455
72
1 IEN+: 525, 527
73
33 IEN+: 540, 542
74
1 IEN+: 583, 585
75
33 IEN+: 539, 541
[Tabla 13]
EjP
PSyn Est. DAT
76
3 IEN+: 516
77
33 IEN+: 610, 612
78
3 IEN+: 531
79
3 IEN+: 530
80
1 IEN+: 609, 611
81
7 IEN+: 492, 494 [M+Na]
82
3 IEN+: 601
[Tabla 14]
EjP
PSyn Est. DAT
83
33 IEN+: 631, 633 [M+Na]
84
3 IEN+: 600
85
3 IEN+: 622 [M+Na]
86
3 IEN+: 321
imagen43
imagen44
imagen45
[Tabla 16]
EjP
PSyn Est. DAT
96
33 IEN+: 611, 613
97
1 IEN+: 595, 597
98
10 IEN+: 226
99
3 IEN+: 670
100
3 IEN+: 586
101
3 imagen46 IEN+: 601
102
25 IEN+: 516
[Tabla 17]
EjP
PSyn Est. DAT
103
33 IEN+: 624, 626
104
3 imagen47 IEN+: 602
105
5 IEN+: 319
106
9 IEN+: 228
107
2 IEN+: 409, 411
108
19 IEN+: 315, 317, 319
109
30 IEN+: 186
110
110
IEN+: 501
[Tabla 18]
EjP
PSyn Est. DAT
111
33 IEN+: 566
112
15 IEN+: 370
113
3 imagen48 IEN+: 637 [M+Na]
114
32 IEN+: 581, 583
115
16 IEN+: 488
116
31 IEN+: 166, 168
117
31 IEN+: 184, 186
118
16 IEN+: 538 [M+Na]
[Tabla 19]
EjP
PSyn Est. DAT
119
16 IEN+: 516
120
19 IEN+: 544
121
15 IEN+: 324
122
15 IEN+: 340
123
33 IEN+: 653, 655
124
3 imagen49 IEN+: 557
125
32 IEN+: 595, 597
[Tabla 20]
EjP
PSyn Est. DAT
126
3 IEN+: 600
127
3 IEN+: 644
128
3 IEN+: 586
129
3 IEN+: 572
130
33 IEN+: 558, 560
131
19 IEN+: 573
imagen50
imagen51
[Tabla 22]
EjP
PSyn Est. DAT
140
138 IEN+: 629
141
10 IEN+: 210
142
9 IEN+: 212
143
11 imagen52 IEN+: 170
144
2 IEN+: 393, 395
145
33 IEN+: 481, 483
146
28 IEN+: 339, 341 [M-Boc+H]
147
2 IEN+: 409, 411
[Tabla 23]
EjP
PSyn Est. DAT
148
33 IEN+: 497, 499
149
137 imagen53 IEN+: 274
150
30 imagen54 IEN+: 232
151
2 imagen55 IEN+: 455, 457
152
2 IEN+: 469, 471
153
33 IEN+: 556, 558
154
33 IEN+: 542, 544
155
3 IEN+: 547
[Tabla 24]
EjP
PSyn Est. DAT
156
3 IEN+: 533
157
33 IEN+: 542, 544
158
3 IEN+: 533
159
33 IEN+: 526, 528
160
3 IEN+: 517
161
138 IEN+: 614
162
30 imagen56 IEN+: 232
163
2 IEN+: 477, 479 [M+Na]
[Tabla 25]
Ej
Est.
n.º 1
2
3
imagen57
n.º 4
n.º 5
imagen58
6
[Tabla 26]
Ej
Est.
7
n.º 8
n.º 9
n.º 10
n.º 11
imagen59
12
[Tabla 27] [Tabla 28]
Ej
Est.
n.º 13
14
15
16
n.º 17
n.º 18
Ej
Est.
19
n.º 20
n.º 21
n.º 22
23
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24
[Tabla 29] [Tabla 30] [Tabla 31] [Tabla 32] [Tabla 33] [Tabla 34] [Tabla 35] [Tabla 36] [Tabla 37] [Tabla 38] [Tabla 39] [Tabla 40] [Tabla 41] [Tabla 42] [Tabla 43] [Tabla 44]
Ej
Est.
25
26
27
28
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29
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30
Ej
Est.
31
32
33
34
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35
36
Ej
Est.
37
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38
39
40
41
n.º 42
Ej
Est.
n.º 43
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44
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45
n.º 46
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n.º 47
n.º 48
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n.º 49
Ej
Est.
50
51
52
n.º 53
54
n.º 55
Ej
Est.
n.º 56
n.º 57
58
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n.º 59
n.º 60
n.º 61
Ej
Est.
n.º 62
n.º 63
n.º 64
65
66
n.º 67
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Ej
Est.
n.º 68
n.º 69
70
71
72
73
n.º 74
Ej
Est.
n.º 75
76
77
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n.º 78
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79
n.º 80
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Ej
Est.
n.º 81
82
83
84
85
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86
87
Ej
Est.
88
89
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90
91
92
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Ej
Est.
94
95
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96
97
n.º 98
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Ej
Est.
n.º 100
imagen79
101
n.º 102
103
104
105
Ej
Est.
106
n.º 107
108
n.º 109
n.º 110
111
Ej
Est.
112
113
n.º 114
n.º 115
116
117
Ej
Est.
118
119
120
121
[Tabla 45] [Tabla 46] [Tabla 47] [Tabla 48] [Tabla 49] [Tabla 50]
Ej
Est.
122
n.º 123
124
125
126
127
Ej
Est.
128
129
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130
n.º 131
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n.º 132
n.º 133
Ej
Est.
134
135
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136
n.º 137
138
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139
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Ej
Est.
140
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Ej
Est.
146
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148
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Ej
Est.
152
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