EA026088B1 - Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение - Google Patents

Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
EA026088B1
EA026088B1 EA201491876A EA201491876A EA026088B1 EA 026088 B1 EA026088 B1 EA 026088B1 EA 201491876 A EA201491876 A EA 201491876A EA 201491876 A EA201491876 A EA 201491876A EA 026088 B1 EA026088 B1 EA 026088B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mixture
trifluoromethyl
lower alkyl
added
Prior art date
Application number
EA201491876A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201491876A1 (ru
Inventor
Ютака НАКАДЗИМА
Сунао ИМАДА
Юдзи Такасуна
Наохиро Аояма
Такахиро Нигавара
Сохей СИРАКАМИ
Фумиюки СИРАИ
Дзундзи САТО
Кейта НАКАНИСИ
Каори Кубо
Original Assignee
Астеллас Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Астеллас Фарма Инк. filed Critical Астеллас Фарма Инк.
Publication of EA201491876A1 publication Critical patent/EA201491876A1/ru
Publication of EA026088B1 publication Critical patent/EA026088B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Задача изобретения - на основании ингибирующего катепсин S эффекта разработать прекрасное средство для лечения или предупреждения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или подобного заболевания. Установлено, что азотсодержащее бициклическое гетероциклическое соединение обладает прекрасным ингибирующим катепсин S эффектом, в результате чего изобретение было реализовано. Соединение настоящего изобретения обладает ингибирующим катепсин S эффектом и может быть использовано для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или подобного заболевания.

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, например азотсодержащему бициклическому ароматическому гетероциклическому соединению, полезному в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани или системной эритематозной волчанки (СЭВ (§ЬЕ)).
Предшествующий уровень техники
Катепсин δ представляет собой главным образом лизосомальную цистеиновую протеазу, которая экспрессирует на антигенпредставляющих клетках, таких как дендровидные клетки, макрофаги и Вклетки, и играет роль при деградации инвариантной цепи, связанной при генерировании молекул основного генного комплекса гистосовместимости класса II (МНС класс II). Молекулы МНС класса II связаны с аутологичным пептидом или неаутологичным пептидом, заимствованным вне клетки, и за счет презентации неаутологичного пептида или патогенного аутологичного пептида к СБ4-позитивным Т-клеткам индуцируют секрецию различных цитокинов. Подтверждено, что ингибируя катепсин δ или делая катепсин δ дефицитным ингибируют загрузку антигенного пептида к молекулам МНС класса II и подавляют антиген-презентацию к СБ4-позитивным Т-клеткам, и за счет этого снижают иммунную реакцию относительно чужеродного антигена (Ыакадатеа с1 а1., БптипЦу. 1999, Уо1. 10, № 2, рр. 207-217).
В связи с этим ингибитор катепсина δ может быть полезен в качестве средства для предупреждения и/или лечения воспалительного и иммунного заболевания, такого как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, СЭВ (δΕΕ), псориаз и болезнь Крона, и в качестве средства для предупреждения и/или лечения реакции отторжения трансплантата.
Сообщалось, что соединения, представленные приведенными ниже формулами (А) (патентные документы 1 и 2), (В) (патентный документ 3), (С) (патентный документ 4) и (Ό) (патентный документ 5), проявляют эффект ингибирования катепсина δ и являются полезными в качестве средства для лечения воспалений, таких как иммунные нарушения при ревматизме, и подобных воспалений. Сообщалось, что соединение, представленное приведенной ниже формулой (Е), проявляет эффект ингибирования катепсина δ и является полезным в качестве средства для лечения воспалений, таких как иммунные нарушения при ревматизме, и подобных воспалений (патентный документ 6).
Символы в формулах (А)-(Б) см. в данной публикации. В формуле (Е) К представляет собой арил или гетероарил, которые могут быть замещены галогеном или подобным заместителем, Н, С1-6-алкил или С3-6-циклоалкил, Υ представляет собой Ν, СН или др., К1 представляет собой У(СН2)рК7, Υ в У(СН2)рК7 представляет собой О или ΝΚ8, и К7 представляет собой 5-6-членный насыщенный гетероцикл.
Документы уровня техники
Патентные документы.
Патентный документ 1. Описание международной публикации № 2009/010491.
Патентный документ 2. Описание опубликованной патентной заявки США № 2009/0099172.
Патентный документ 3. Описание международной публикации № 2010/081859.
Патентный документ 4. Описание международной публикации № 2011/086125.
Патентный документ 5. Описание международной публикации № 2007/080191.
Патентный документ 6. Описание международной публикации № 2004/000843.
Описание изобретения
Задачи, решаемые изобретением
Предложена фармацевтическая композиция, например азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение, полезное в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани или СЭВ (δΕΕ).
Средства решения задач
В результате интенсивных исследований по соединению, обладающему ингибирующим эффектом
- 1 026088 для катепсина δ, заявители данного изобретения установили, что азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение обладает ингибирующим эффектом для катепсина δ, в результате чего реализовали изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или к его соли и к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и фармацевтически приемлемый наполнитель.
1. Соединение формулы (I) или его соль
В формуле
X представляет собой СН или Ν;
Υ представляет собой СН, С-галоген или Ν; представляет собой -О- или -δ(Ο)η-;
Ь1 представляет собой связь, -(низший алкилен)-, -О-(низший алкилен)-, -NН-(низший алкилен)или -С(О)-(низший алкилен)-;
К1 представляет собой
ί) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -О-(низший алкил), -ΝΗ2, -NН-(низший алкил), ^(низший алкил)2, -С(О)-МН2, -С(Ο)-NН-(низший алкил), -С(О)-Жниэший алкил)2, -С(О)-МН(неароматический гетероцикл, который может быть замещен), -С(О)-Жнизший алкил)(неароматический гетероцикл, который может быть замещен), неароматический гетероцикл, который может быть замещен, и -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен);
ίί) неароматический гетероцикл, который может быть замещен; или ίϋ) Н;
К2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена или Н;
К3 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена или -ΟΝ;
К4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и К4 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена, атом галогена, -ОН, -СЫ или Н;
К5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -ОН, атом галогена, -ΝΠ2, -МН-(низший алкил) и -Ы(низший алкил)2, -О-(низший алкил, который может быть замещен атомом галогена), С3-8-циклоалкил, который может быть замещен, ароматический гетероцикл, который может быть замещен, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен; и η являе(ю)тся одинаковым(и) или отличае(ю)тся друг от друга, и η представляет собой целое число от 0 до 2.
2. Соединение или его соль в соответствии с п.1, где X представляет собой Ν;
К1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -О-(низший алкил) и неароматический гетероцикл; где неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом;
К5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы Ό2; где группа Ό2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -ОН, -€Ν или -ИО2;
(6) -С(О)-Н(К0)2 или -С(О)-Ы(низший алкил) (неароматический гетероцикл) и (7) -С(О)-(низший алкилен)-ОН;
-С(О)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -СИ, -О-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); или
-С-(О)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими за- 2 026088 местителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -СЫ, -О(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); и (8) низший алкил или -О-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7);
К0 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и К0 представляет собой Н или низший алкил; и
Ζ2 представляет собой группу, включающую -ОН, -О-(низший алкил) и атом галогена.
3. Соединение или его соль в соответствии с п.2, где представляет собой -О- или -§-;
Ь1 представляет собой -(низший алкилен)-, -О-(низший алкилен)-, -ЫН-(низший алкилен)- или -С(О)-(низший алкилен)-;
К1 представляет собой низший алкил, и низший алкил может быть замещен тетрагидрофуранилом;
К2 представляет собой Н;
К3 представляет собой галоген-(низший алкил) или -СЫ;
К4 представляет собой Н; и
К5 представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы Ό2.
4. Соединение или его соль в соответствии с п.3, где представляет собой -О-.
5. Соединение или его соль в соответствии с п.4, где К5 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей азетидинил, пирролидинил, пиперидинил и октагидроиндолизинил; в которой каждый из азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и октагидроиндолизинила может быть замещен заместителем, выбранным из группы Ό2.
6. Соединение или его соль в соответствии с п.5, которое представлено формулой (II)
В формуле
К51 представляет собой Н, низший алкил, галоген-(низший алкил), циклоалкил, -(низший алкилен)ОН, -(низший алкилен)-СЫ, -(низший алкилен)-С(О)-Ы(К0)2, -(низший алкилен)-С(О)-(циклическая аминогруппа), -С(О)-гетероциклоалкил, -С(О)-Ы(К0)2, -С(О)-(низший алкилен)-ОН, или -(низший алкилен)(ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом); в котором гетероциклоалкил может быть замещен низшим алкилом, -ОН или гетероциклоалкилом;
циклическая аминогруппа может быть замещена атомом галогена или -СЫ; и 51 53 51 53
К51 и К53 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и каждый из заместителей К51 и К53 представляет собой Н или низший алкил.
7. Соединение или его соль в соответствии с п.6, где К1 представляет собой метил.
8. Соединение или его соль в соответствии с п.7, где Ь1 представляет собой -(низший алкилен)-.
9. Соединение или его соль в соответствии с п.8, где Υ представляет собой N.
10. Соединение или его соль в соответствии с п.9, где К3 представляет собой трифторметил.
11. Соединение или его соль в соответствии с п.10, где К51 представляет собой Н, низший алкил, -(низший алкилен)-С(О)-Ы(К0)2 или -С(О)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом); и каждый из заместителей К52 и К53 представляет собой Н.
12. Соединение или его соль в соответствии с п.11, где К51 представляет собой низший алкил.
13. Соединение или его соль в соответствии с п.6, которое выбирают из приведенной ниже группы, включающей
9-метил-6-{б-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил ;
6-{б-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил;
- 3 026088
9-метил-6-[6-{2-[1-(1-метил-Ь-пролил)пиперидин-4ил)этокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2карбонитрил;
6-{4- [2- (1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9Н-пурин-2карбонитрил; и
6-{6-[2- (1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5(трифт орме тил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-к ар бони трил.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль в соответствии с п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
15. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ (8ЬЕ) или волчаночного нефрита, содержащая соединение или соль в соответствии с п.1.
16. Применение соединения или его соли в соответствии с п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
17. Применение соединения или его соли в соответствии с п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
18. Соединение или его соль в соответствии с п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита.
19. Способ предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли в соответствии с п.1.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного другого аспекта, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Более того, фармацевтическая композиция содержит средство для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного другого аспекта, содержащее соединение формулы (I) или его соль.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его соли для производства фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, к соединению формулы (I) или его соли для применения при предупреждении и/или лечении аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита и к способу предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ или волчаночного нефрита, включающему введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
Более того, субъект представляет собой человека или животное, нуждающихся в таком предупреждении или лечении, и в варианте осуществления субъектом является человек, нуждающийся в таком предупреждении или лечении.
Кроме того, если не описано другое, в случае, где символы в химической формуле в описании также используют в других химических формулах, одни и те же символы указывают на одно и то же значение.
Эффекты изобретения
Более того, соединение формулы (I) или его соль обладают эффектом ингибирования катепсина 8 и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания в качестве аспекта, аллергического заболевания в качестве другого аспекта, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани в качестве еще одного аспекта, СЭВ в качестве еще одного другого аспекта или волчаночного нефрита в качестве еще одного аспекта.
Варианты осуществления изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
В данном описании низший алкил представляет собой линейный или разветвленный алкил, име- 4 026088 ющий от 1 до 6 атомов углерода (в дальнейшем обозначаемых как С1.6), и его примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил. Низший алкил представляет собой С1-4-алкил в качестве другого аспекта, представляет собой метил, этил, изопропил, изобутил или трет-бутил в качестве еще одного аспекта, представляет собой метил или этил в качестве еще одного аспекта, представляет собой метил в качестве еще одного аспекта и представляет собой этил в качестве еще одного другого аспекта.
Низший алкилен представляет собой линейный или разветвленный С1-6-алкилен, и его примеры включают метилен, этилен, триметилен, тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, пропилен, метилметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, 2,2-диметилэтилен и 1,1,2,2-тетраметилэтилен. Низший алкилен представляет собой С1-4-алкилен в качестве другого аспекта, представляет собой метилен, этилен или триметилен в качестве еще одного аспекта, представляет собой метилен или этилен в качестве еще одного аспекта, представляет собой метилен в качестве еще одного аспекта и представляет собой этилен в качестве еще одного другого аспекта.
Галоген представляет собой Р, С1, Вг или I. Галоген представляет собой Р в качестве другого аспекта и представляет собой С1 в качестве еще одного аспекта.
Галоген-(низший алкил) представляет собой низший алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена. В качестве другого аспекта галоген-(низший алкил) представляет собой низший алкил, замещенный 1-5 атомами галогена, и в качестве еще одного аспекта галоген-(низший алкил) представляет собой трифторметил.
Циклоалкил представляет собой С3-ю-насыщенную углеводородную циклическую группу, которая может иметь мостик. Ее примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и адамантил. Циклоалкил представляет собой С3-8-циклоалкил в качестве другого аспекта, представляет собой С3-6-циклоалкил в качестве еще одного аспекта, представляет собой циклопропил в качестве еще одного аспекта, представляет собой циклобутил в качестве другого аспекта и представляет собой адамантил в качестве еще одного другого аспекта.
Ароматическая гетероциклическая группа означает циклическую группу, выбранную из (ί) 5-6-членного моноциклического ароматического гетероцикла, содержащего от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота; и (ίί) бициклического или трициклического гетероцикла, содержащего от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, который образован моноциклическим ароматическим гетероциклом, конденсированным с одним или двумя кольцами, выбранными из группы, включающей моноциклический ароматический гетероцикл и бензольное кольцо. Оксид или диоксид могут быть образованы путем окисления атома серы или атома азота, который является кольцевым атомом. Конкретные примеры включают пиридил, пирролил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, имидазолил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиазолил, пиразолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиенил, фурил, индолил, изоиндолил, бензоимидазолил, индазолил, хинолил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, фталазинил, бензотиазолил, бензоизотиазолил, бензотиадиазолил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензофуранил, бензотиенил, бензотриазолил, карбазолил, имидазопиридил, имидазопиримидинил, имидазопиридазинил, пиразолопиримидинил и 1,8-нафтиридинил.
Ароматическая гетероциклическая группа представляет собой 5-6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу в качестве другого аспекта, представляет собой пиридил в качестве еще одного аспекта и представляет собой имидазолил в качестве еще одного другого аспекта.
Неароматическая гетероциклическая группа означает 3-15-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу, содержащую от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атомов кислорода, серы и азота, и в качестве другого аспекта 4-10-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу. Оксид или диоксид могут быть образованы путем окисления атома серы или атома азота, который является кольцевым атомом. Часть связи кольца может представлять собой мостик. Конкретные примеры включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепанил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, диоксоланил, диоксанил, тетрагидротиопиранил, азабицикло[3.2.1]октил и октагидроиндолизинил. Неароматическая гетероциклическая группа представляет собой 4-10-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу в качестве другого аспекта, представляет собой 4-8-членную от моноциклической до трициклической насыщенную гетероциклическую группу в качестве еще одного аспекта, представляет собой пирролидинил, пиперидинил или пиперазинил в качестве еще одного другого аспекта, и представляет собой пиперидинил в качестве еще одного другого аспекта.
Гетероциклоалкильная группа означает гетероциклическую группу, в которой связи между атомами кольца в описанной выше неароматической гетероциклической группе представляют собой только одинарные связи, а атомы углерода, образующие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидин-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4ил, 3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-азабицикло-[3.2.1]окт-3-ил, октагидроиндолизин-7-ил, оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил и тетрагидропиран-4-ил. В качестве
- 5 026088 другого аспекта гетероциклоалкильная группа представляет собой оксетан-3-ил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидрофуран-3-ил, тетрагидропиран-3-ил или тетрагидропиран-4-ил.
Азотсодержащая гетероциклоалкильная группа означает группу, имеющую атом азота в описанном выше гетероциклоалкиле, в которой атомы углерода, составляющие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидинил-3-ил, пирролидин-2-ил, пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил, 3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил, 8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил и октагидроиндолизин-7-ил. Азотсодержащая гетероциклоалкильная группа представляет собой пирролидин-3-ил, пиперидин-3-ил, пиперидин-4-ил или октагидроиндолизин-7-ил в качестве другого аспекта, представляет собой пирролидин-2-ил или пирролидин-3-ил в качестве еще одного аспекта, представляет собой пиперидин-4ил в качестве еще одного другого аспекта, и представляет собой октагидроиндолизин-7-ил в качестве еще одного другого аспекта.
Циклическая амино-группа означает группу, имеющую атом азота в описанном выше неароматическом гетероцикле, в котором атомы азота, составляющие кольцо, имеют связывающие сайты. Конкретные примеры включают азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, азепан-1-ил, оксазолидин-3-ил, тиазолидин-3-ил, изоксазолидин-2-ил, изотиазолидин-2-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1,1-диоксидитиоморфолин-4-ил, индолин-1-ил, изоиндолин-2-ил и 1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-ил. В качестве другого аспекта циклическая аминогруппа представляет собой азетидин-1-ил, пирролидин-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил или морфолин-4-ил и в качестве еще одного другого аспекта представляет собой пиперидин-1-ил.
В данном описании, например, в случае, где Ь1 представляет собой -О-(низший алкилен)-, атом О связан с К5, и низший алкилен связан с
В данном описании выражение может быть замещена означает, что группа не имеет какого-либо заместителя или имеет от 1 до 5 заместителей. Кроме того, в случае наличия множества заместителей такие заместители могут быть одинаковыми или могут отличаться друг от друга.
В качестве приемлемых заместителей -С(О)-ЫН-(неароматического гетероцикла, который может быть замещен), С(О)-Ы(низший алкил)(неароматического гетероцикла, который может быть замещен), неароматического гетероцикла, который может быть замещен, и -С(О)-(неароматического гетероцикла, который может быть замещен), в заместителе К1 в формуле (I), или неароматического гетероцикла в неароматическом гетероцикле, который может быть замещен, могут быть приведены примеры групп, показанных в приведенной ниже группе Ό1.
Группа Ό1 представляет:
(1) атом галогена;
(2) -ОН, -СЫ или -ЫО2;
(3) неароматический гетероцикл и (4) низший алкил или -О-(низший алкил), который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(3);
Другой аспект группы Ό1 представляет:
(1) атом галогена и (2) низший алкил.
В качестве приемлемых заместителей неароматического гетероцикла, который может быть замещен, описанного в заместителе К5 в формуле (I), могут быть приведены примеры групп, показанных как приведенная ниже группа Ό2.
Группа Ό2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -ОН, -СЫ или -ЫО2;
(6) -С(О)-Ы(К0)2 или -С(О)-Ы(низший алкил) (неароматический гетероцикл) и (7) -С(О)-(низший алкилен)-ОН;
-С(О)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -СЫ, -О-(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); или
-С-(О)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -СЫ, -О(низший алкил), циклоалкил и неароматический гетероцикл); и (8) низший алкил или -О-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7).
- 6 026088
В данном случае заместители К0 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и К0 представляет собой Н или низший алкил, а Ζ2 представляет собой группу, включающую -ОН, -О-(низший алкил) и атом галогена.
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(5) -ОН, -ΟΝ или -ΝΟ2;
(6) -0(Ο)-ΝΗ2, -С(О)-Жнизший алкил)2 или -С(О)-Жнизший алкил)(неароматический гетероцикл);
(7) -С(О)-(низший алкилен)-ОН; -С(О)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -6Ν, -О-(низший алкил) и циклоалкил; или -С-(О)-(низший алкилен)-(низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из Ζ2 или неароматического гетероцикла, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -6Ν, -О-(низший алкил) и циклоалкил); и (8) низший алкил или -О-(низший алкил, который может быть соответственно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(7)).
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл;
(5) оксогруппу;
(6) -ОН;
(7) -ΟΝ;
(8) -С(О)-Ы(низший алкил)2;
(9) -С(О)-(низший алкилен)-ОН;
(10) -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -ОН и -6Ν);
(11) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(10).
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) атом галогена;
(2) циклоалкил;
(3) ароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом;
(4) неароматический гетероцикл;
(5) -ОН;
(6) -ίΝ;
(7) -С(О)-Ы(низший алкил)2;
(8) -С(О)-(низший алкилен)-ОН;
(9) -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -ОН и -СЦ); и (10) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(9).
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) циклоалкил;
(2) -ОН;
(3) -С(О)-Ы(низший алкил)2;
(4) -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена, -ОН и -СЩ; и (5) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(4).
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) -ОН;
(2) -С(О)-Ы(низший алкил)2;
(3) -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей низший алкил, атом галогена и -ОН);
(4) низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1)-(3).
- 7 026088
Другой аспект группы Ό2 представляет:
(1) низший алкил;
(2) -(низший алкилен)-ОН;
(3) -(низший алкилен)-С(О)-Ы(низший алкил)2;
(4) -С(О)-(неароматический гетероцикл, который может быть замещен низшим алкилом).
В качестве приемлемых заместителей С3-8-циклоалкила, который может быть замещен в заместителе К5 в формуле (I), могут быть приведены примеры групп, показанных как приведенная ниже группа Ό3.
Группа Ό3 представляет:
(1) атом галогена;
(2) -ОН, -СЫ или -ΝΟ2 и (3) низший алкил или -О-(низший алкил), который соответственно может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, содержащей заместители в соответствии с описанными выше пп.(1) и (2).
Другой аспект группы Ό3 представляет:
(1) низший алкил и (2) атом галогена.
Аспект настоящего изобретения показан ниже.
Соединение в данном разделе означает соединение или его соль.
(1) Соединение формулы (I), в котором X представляет собой СН. В качестве другого аспекта соединение, в котором X представляет собой Ν.
(2) Соединение формулы (I), в котором Υ представляет собой СН. В качестве другого аспекта соединение, в котором Υ представляет собой Ν.
(3) Соединение формулы (I), в котором представляет собой -О- или -§-. В качестве другого аспекта соединение, в котором представляет собой -О-.
(4) Соединение формулы (I), в котором Ь1 представляет собой -(низший алкилен)-, -О-(низший алкилен)- или -С(О)-(низший алкилен).
В качестве другого аспекта соединение, в котором Ь1 представляет собой -(низший алкилен)- или -О-(низший алкилен)-.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором Ь1 представляет собой -(низший алкилен)-.
(5) Соединение формулы (I), в котором К1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы, включающей -ОН, -О-(низший алкил)- и неароматический гетероцикл, в котором неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен -ОН или -О-(низшим алкилом).
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен тетрагидрофураном.
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором К1 представляет собой низший алкил.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К1 представляет собой метил.
(6) Соединение формулы (I), в котором К2 представляет собой низший алкилен, который может быть замещен атомом галогена или Н.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К2 представляет собой низший алкил, который может быть замещен атомом галогена.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К2 представляет собой Н.
(7) Соединение формулы (I), в котором К3 представляет собой галоген-(низший алкил) или -СЫ.
В качестве другого аспекта соединение, в котором К3 представляет собой галоген-(низший алкил).
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором К3 представляет собой трифторметил.
(8) Соединение формулы (I), в котором заместители К4 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и К4 представляет собой Н или атом галогена. В качестве другого аспекта соединение, в котором все К4 представляют собой Н.
(9) Соединение формулы (I), в котором К5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен -Ы(низший алкил)2, ароматический гетероцикл, который может быть замещен, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве другого аспекта соединение, в котором К5 представляет собой низший алкил, который может быть замещен -Ы(низшим алкилом)2, или неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором К5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К5 представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, который может быть замещен.
- 8 026088
В качестве еще одного другого аспекта соединение, в котором К5 представляет собой азетидинил, который может быть замещен, пирролидинил, который может быть замещен, пиперидинил, который может быть замещен, или октагидроиндолизинил, который может быть замещен.
В качестве еще одного аспекта соединение, в котором К5 представляет собой пиперидинил, который может быть замещен.
(10) Соединение формулы (I), в котором К5 представляет собой
(10-1) Соединение в соответствии с п.(10), в котором К51 представляет собой Н, низший алкил, галоген-(низший алкил), циклоалкил, -(низший алкилен)-ОН или -(низший алкилен)-СМ.
В качестве другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором К51 представляет собой Н, -(низший алкилен)-С(О)-М(К0)2 или -С(О)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом, -ОН или гетероциклоалкилом).
В качестве еще одного другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором К51 представляет собой Н, низший алкил, -(низший алкилен)-С(О)-Ы(К0) 2 или -С(О)-(гетероциклоалкил, который может быть замещен низшим алкилом).
В качестве другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором К51 представляет собой низший алкил.
В качестве еще одного другого аспекта соединение в соответствии с п.(10), в котором К51 представляет собой Н.
(10-2) Соединение в соответствии с п.(10), в котором каждый из заместителей К52 и К53 представляет собой Н.
(11) Соединение формулы (I), в котором произвольно объединены два или несколько из аспектов, описанных в приведенных выше пп.(1)-(10-2).
Еще один другой аспект настоящего изобретения показан ниже.
Соединение формулы (I) или его соль, в котором
X представляет собой Ν,
Υ представляет собой Ν, представляет собой -О-,
Ь1 представляет собой -(низший алкилен)-,
К1 представляет собой метил,
К2 представляет собой Н,
К3 представляет собой трифторметил, все К4 представляют собой Н,
К5 представляет собой
К51 представляет собой низший алкил, и каждый из заместителей К52 и К53 представляет собой Н.
Еще один другой аспект настоящего изобретения показан ниже.
Соединение формулы (I) или его соль, в котором X представляет собой СН; К1 представляет собой низший алкил, который может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей атом галогена, -ОН, -О-(низший алкил) и неароматический гетероцикл; в котором неароматический гетероцикл может быть замещен низшим алкилом; и К5 представляет собой неароматический гетероцикл, который может быть замещен заместителем, выбранным из группы Ό2.
Примеры конкретного соединения, входящего в соединение формулы (I) или его соль, включают следующие соединения:
9-метил-б-{б-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил; б-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5- 9 026088 (трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил;
9-метил-6-[6-{2-[1-(1-метил-Ъ-пролил)пиперидин-4ил]этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил)-9Н-пурин-2карбонитрил;
6—{4 —[2 —(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-βί трифторметил) фенил)-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)-9Н-пурин-2карбонитрил; и
6- {6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил)-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил, и их соли.
Примеры другого конкретного соединения, входящего в соединение формулы (I) или его соль, включают следующие соединения:
2—[4—(2—{4—[2-циано-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси)этил)пиперидин-1-ил]Ν,Ν-диметилацетамид;
4-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2, 3-4]пиримидин2-карбонитрил;
4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3(трифторметил)фенил}-7-(2-гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2-карбонитрил;
7- метил-4-[6-(2-)[(ЗК)-1-(1-метил-О-пролил)пирролидин-3ил]окси}этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,34]пиримидин-2-карбонитрил; и
4—{6—[(1-{[1—(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4ил]карбонил)пиперидин-4-мл)метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3ил)-7-метил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2-карбонитрил;
и их соли.
Соединение формулы (I), таутомеры или геометрические изомеры могут присутствовать в зависимости от типов заместителей. В данном описании соединение формулы (I) описано в виде только одной формы изомеров, однако настоящее изобретение также включает другие изомеры, и также включает отдельный изомер или его смесь.
Кроме того, соединение формулы (I) может иметь асимметрический атом углерода или осевую асимметрию, и может присутствовать оптический изомер, основанный на этом. Настоящее изобретение также включает отделенный оптический изомер соединения формулы (I) или его смесь.
Кроме того, настоящее изобретение также включает фармацевтически приемлемое пролекарство соединения формулы (I). Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, имеющее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу или карбоксильную группу путем сольволиза или при физиологических условиях. В качестве группы, формирующей пролекарство, могут быть приведены примеры групп, описанных в публикации Ргод. Меб., 1985, Уо1. 5, рр. 2157-2161 и в публикации Рйагтасеи11са1 Кекеагсй апб □сус1ортсп1, Эгид Оемдп (Ниоката РиЬИкЫпд Сотрапу), 1990, Уо1. 7, рр. 163-198.
Кроме того, соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), и в зависимости от типа заместителей может быть образована кислотноаддитивная соль или соль с основанием. То есть примерами солей являются кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, таких как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, йодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, винная кислота, дибензоилвинная кислота, дитолуоилвинная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота; соли неорганических оснований, таких как натрий, калий, магний, кальций и алюминий; и органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин и орнитин; соли различных аминокислот, таких как ацетиллейцин и подобные соединения, а также производных аминокислот, и аммонийная соль.
- 10 026088
Кроме того, настоящее изобретение также включает различные гидраты или сольваты соединения формулы (I) или его соли, и вещества с полиморфизмом кристалла. Кроме того, настоящее изобретение также включает соединение, меченное различными радиоактивными или нерадиоактивными изотопами.
Способ получения.
Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены путем применения разнообразных известных методов синтеза с использованием характеристик, основанных на базовой структуре типов веществ. Одновременно может быть полезно в методике получения, чтобы функциональная группа была замещена подходящей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) на стадии от исходного материала до промежуточного соединения в зависимости от типов функциональных групп. В качестве такой защитной группы можно привести примеры защитных групп, описанных в публикации Огеепе'к Рго1сс11ус Огоирк ίη Огдапю §уи1йе818 (4'1' еййюи, 2006), написанной Р.СЛУ. \Уи15. Т.^. Огеепе, и такие группы могут быть соответствующим образом выбраны и использованы в зависимости от реакционных условий. В таком способе вводят защитную группу, проводят реакцию и защитную группу снимают, если это необходимо. За счет этого возможно получение желаемого соединения.
Кроме того, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено за счет дополнительного проведения реакции путем введения определенной группы на стадии от исходного материала до промежуточного соединения таким же способом, как и для описанной выше защитной группы, или за счет использования полученного соединения формулы (I). Реакция может быть проведена путем применения способов, известных специалисту в данной области техники как обычная этерификация, амидирование или дегидратации.
Далее описаны типичные способы получения соединения формулы (I). Каждый способ получения может быть проведен с учетом ссылок, описанных в описании. Более того, способ получения настоящего изобретения не ограничен примерами, описанными ниже.
Первый способ получения.
В формуле На1 означает атом галогена. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (I) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (1а) в реакцию цианирования.
В этой реакции соединение (1а) и заданный цианирующий реагент используют в эквивалентных количествах или любой из них в избыточном количестве, и их смесь перемешивают обычно в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного катализатора. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры цианирующего реагента включают цианид цинка. Примеры заданного катализатора включают трифторацетат палладия(П) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0). В некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии фосфинов, таких как трифенилфосфин или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил.
Второй способ получения.
- 11 026088
В формуле А означает азотсодержащий гетероциклоалкил, который может быть замещен. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (1-1) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (2а) в реакцию Вос-элиминирования.
В этой реакции соединение (2а) и этилацетатный раствор хлорида водорода используют в эквивалентных количествах или любой из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. В этой реакции можно использован диоксановый раствор хлорида водорода, трифторуксусную кислоту или подобные соединения вместо этилацетатного раствора хлорида водорода.
Третий способ получения.
В формуле Ьу означает уходящую группу, и А1 означает -О-или -§-. То же самое применимо в дальнейшем.
Соединение (1-2) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (3а) и соединения (3Ь) в реакцию алкилирования. В данном случае примеры уходящей группы включают атом галогена, метансульфонилоксигруппу и п-толуолсульфонилоксигруппу.
В этой реакции соединение (3а) и соединение (3Ь) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного основного реагента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основного реагента включают органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции проводить реакцию в присутствии йодида калия или подобных реагентов.
Ссылки.
Огдашс Риисбоиа1 Сгоир Ргерагайоиз, 8.К БапШсг. А. Каго, 2-пб ебНюи Уо1. 1, Асабетю Ргекк 1пс., 1991;
Соигкек ίη Ехрептеп1а1 Сйетщбу, (5-1П еббюп), еб. Тйе СНет1са1 Бос1е1у о£ 1арап, Уо1. 14 (2005) (Маги/еп Со., Ыб.).
Четвертый способ получения.
Соединение (1-3) настоящего изобретения может быть получено путем введения соединения (4а) и соединения (4Ь) в реакцию ипсо-замещения.
- 12 026088
В этой реакции соединение (4а) и соединение (4Ь) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного основного реагента. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры основного реагента включают органические основания, такие как триэтиламин, Ν,Νдиизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, или неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции нагревать реакционную смесь с помощью микроволнового излучения.
Различные заместители на группах К1 и К5 в соединении формулы (I) могут быть легко превращены в другие функциональные группы с использованием соединения формулы (I) в качестве исходного материала за счет использования реакции, описанной в примерах, приведенных ниже, реакции, очевидной специалисту в данной области техники, или их модифицированными способами. Например, могут быть проведены в произвольной комбинации процессы, которые специалист в данной области техники обычно использует, такие как восстановление, галогенирование, снятие защиты, гидролиз, амидирование, аминирование, окисление, уретанирование, восстановительное аминирование, ацилирование, Оалкилирование, Ν-алкилирование, восстановительное алкилирование и эпоксидирование.
Получение исходного соединения.
В способах получения, описанных выше, исходное соединение может быть получено путем использования, например, приведенных ниже способов, способов, описанных в подготовительных примерах, которые описаны позднее, известных способов или их модифицированных способов.
В формуле заместители На1 являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и На1 представляет собой атом галогена. О являются одинаковыми или отличаются друг от друга, и О означает Н, низший алкил или низший алкилен, в котором два О объединены в один заместитель.
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (1а) в первом подготовительном способе.
Исходное соединение (1а) может быть получено путем введения соединения (1а) и соединения (1с) в реакцию сочетания.
В этой реакции соединение (1а) и соединение (1с) используют в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии основного реагента и палладиевого катализатора. Такую реакцию предпочтительно проводят в атмосфере инертного газа. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, спирты, такие как метанол, этанол, 2-пропанол и бутанол, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, воду и их смешанный растворитель. Предпочтительные примеры основания включают неорганические основания, такие как карбонат калия, карбонат натрия, гидроксид калия и гидрид натрия. Предпочтительные примеры палладиевого катализатора включают тетракис(трифенилфосфин)палладий, дихлорбис(трифенилфосфин)палладий и хлорид [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия. Кроме того, в некоторых случаях полезно для гладкого развития реакции нагревать реакционную смесь с помощью микроволнового излучения.
Ссылки.
Ме1а1-С.’а1а1у/ей Сго88-Соир1шд Кеасйоик, еййей Ьу Ά.Ό. Меуеге, Р. ОКйспсН. 1-81 ейЛоп, УСН РиЬНкйегк 1пс., 1997;
Соиг8е8 ίη Ехрег1теп1а1 Сйет181ту, (5-1П ейЛоп), ей. Тйе Сйет1са1 8ос1е1у οί 1арап, Уо1. 13 (2005)
- 13 026088 (Маги/еп Со., Ы6.).
Синтез исходных материалов 2.
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (2а) во втором подготовительном способе.
Исходное соединение (2а) может быть получено путем введения соединения (2Ь) в реакцию цианирования.
Эта реакция может быть проведена тем же способом, что и в первом подготовительном способе. Соединение (2Ь) представляет собой соединение (1а), которое представляет собой азотсодержащий гетероциклоалкил, в котором заместитель К5 защищен Вос-группой.
Синтез исходных материалов 3.
В формуле РС означает защитную группу. Подготовительный способ представляет собой способ получения соединения (3ί), в котором XV1 в исходном соединении (3а) в третьем подготовительном способе представляет собой -О-.
Соединение (36) может быть получено путем введения соединения (1Ь) и соединения (3 с) в реакцию сочетания. Примеры защитной группы включают п-метоксибензильную группу и подобные группы. Эта реакция может быть проведена таким же образом, как и при синтезе исходного материала 1.
Соединение (3е) может быть получено путем введения соединения (36) в реакцию цианирования. Эта реакция может быть проведена таким же образом, как и в первом способе получения.
Соединение (31) может быть получено снятием защиты с соединения (3е).
Синтез исходных материалов 4.
В формуле Ьуд означает Ьу или -ОН.
Подготовительный способ представляет собой способ получения исходного соединения (4а) в четвертом подготовительном способе.
- 14 026088
В случае, где Ьуд представляет собой Ьу, исходное соединение (4а) может быть получено путем алкилирования соединения (4с) и соединения (4ά). Реакция может быть проведена таким же образом, как и в третьем подготовительном способе.
В случае, где Ьуд представляет собой -ОН, исходное соединение (4а) может быть получено путем введения соединения (4с) и соединения (4ά) в реакцию Мицунобу. В этой реакции соединение (4с) и соединения (4ά) используют в эквивалентных количествах или любого из них в избыточном количестве, и их смесь обычно перемешивают в течение от 0,1 ч до 5 дней при нагревании до кипения с обратным холодильником от комнатной температуры, в растворителе, который является инертным по отношению к реакции, или в отсутствие растворителя, в присутствии заданного органического фосфина и сложного эфира или амида азодикарбоновой кислоты. Примеры растворителя, используемого в этой реакции, которые особенно не ограничены, включают ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол и ксилол, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан и хлороформ, Ν-метилпирролидон, Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, диметилсульфоксид, этилацетат, ацетонитрил и их смесь. Примеры органического фосфина включают трифенилфосфин и трибутилфосфин. Примеры сложного эфира или амида азодикарбоновой кислоты включают диэтилазодикарбоксилат, бис(2метоксиэтил)азодикарбоксилат и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин.
Соединение формулы (I) выделяют и очищают в виде свободного соединения, его соли, гидрата, сольвата или вещества с полиморфизмом кристалла. Соль соединения формулы (I) может быть получена с помощью обычной реакции образования соли.
Выделение и очистку проводят путем применения обычных химических методик, таких как экстракция, дробная кристаллизация и различные типы фракционной хроматографии.
Различные изомеры могут быть получены за счет выбора подходящего исходного соединения или могут быть разделены с использованием различия физико-химических свойств среди изомеров. Например, оптические изомеры получают с помощью обычных методов оптического разрешения (например, дробной кристаллизацией, приводящей к диастереоизомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, или хроматографией с использованием хиральной колонки) рацемической смеси, и также могут быть получены из подходящего оптически активного исходного соединения.
Фармакологическая активность соединения формулы (I) может быть подтверждена с помощью испытаний, представленных ниже.
Пример испытания 1. Измерение ίη νίίτο ингибирующей человеческий катепсин δ активности.
В 96-луночный планшет добавляют 5 мкл фермента человеческого катепсина δ (Р&Б1183-С.'У-010) так, чтобы иметь 20 нг/лунка. Затем последовательно проводят 10-кратное разбавление испытуемого соединения (раствор 10 мМ в ДМСО) с помощью буферного раствора для оценки (раствор 50 мМ метоксида натрия, 250 мМ хлорида натрия и 5 мМ дитиотреитола (БТТ)), доведенный до рН 4,5 с помощью 1н. соляной кислоты) шесть раз так, чтобы конечная концентрация составляла от 0,1 нМ до 10 мкМ, затем 20 мкл каждого из растворов добавляют в лунки (конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%) и туда же добавляют 25 мкл синтетического субстрата ^К-АМС (3211-У, производимого РЕРТШЕ ΓΝδΊΤΓϋΊΈ, ГИС.) так, чтобы конечная концентрация составляла 40 мкМ, начиная таким образом ферментативную реакцию.
Интенсивность флуоресценции (длину волны возбуждения: 380 нм, и длину волны флуоресценции: 460 нм) измеряют при 37°С в течение 10 мин сразу же после начала реакции с использованием флуоресцентного спектрофотометра (ЪРЕС’ТРА МАХ СЕМШЕ производства Мо1еси1аг Ос\зсс5 СогрогаБоп), и скорость реакции в тот период (5 или 10 мин), когда наблюдают линейность, определяют при каждой концентрации испытуемого соединения. Скорость реакции в период без добавления фермента, при котором испытуемое соединение не добавляют, и скорость реакции в период добавления фермента, при котором испытуемое соединение не добавляют, принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибирование соответственно, затем определяют степень ингибирования при каждой концентрации, и рассчитывают значения Κ.'50 методом линейной регрессии. Полученные результаты показаны в табл. 1. В табл. 1 Пр. (Ех.) означает пример соединения №, Результаты 1 (Ба1е 1) означают значение Κ.’50 (нМ) для ингибирующей активности относительно человеческого катепсина δ.
- 15 026088
Таблица 1
Пр. Результаты 1
38 4.5
39 1.0
40 3,1
41 4.8
42 2.9
44 3.6
45 2.6
47 2.1
50 2.7
51 3.4
52 2.6
54 3.9
56 3.3
58 2.6
65 3.1
66 2.9
68 2.2
70 2.2
71 2.0
72 1.6
73 2.0
74 2.2
75 2.5
76 3.0
77 2.7
78 2.6
79 1.4
80 3.5
81 3.2
82 4.5
83 3.1
Пр. Результаты 1
84 1.3
85 3.3
86 1.9
87 2.7
88 2,4
89 3.1
90 3.0
91 2.1
92 2.0
93 2.1
94 3.6
95 2.3
96 4.0
97 3.8
101 2.8
102 2.0
103 3.7
104 7.8
105 2.2
106 2.8
107 3.1
108 3.2
109 2.4
110 2.3
111 4.3
112 8.9
113 1.9
114 2.9
115 3.3
116 2.5
117 2.3
пр. Результаты 1
118 2.3
119 2.7
120 2.1
121 2,4
122 1.7
135 2,1
136 1.5
137 1.0
138 2.7
139 2.1
140 2.1
141 2.0
142 1.5
143 1.5
144 2.8
145 1.0
14й 3.2
147 2.4
148 2.8
149 2.7
150 1.7
152 2.2
153 1.6
154 2.4
155 1.5
156 2.4
157 2.1
158 2.4
159 2.7
160 2,4
Пример испытания 2. Оценка ίη νίίτο ингибирующего экспрессию МНС класса II эффекта с использованием клеток селезенки мышей (система клеточной оценки).
В антигенпредставляющих клетках ингибирование катепсина 8 ингибирует экспрессию молекул МНС класса II. В результате ингибируют продуцирование антитела и имеет место снижение иммунной реакции. Для повышенной экспрессии МНС класса II в В-клетках изучен ингибирующий эффект соединения, представленного формулой (I).
Вначале клетки селезенки, собранные от мышей С57ВЬ/6, высевают в 96-луночном планшете так, чтобы иметь 1х 105 клеток/лунка, затем последовательно проводят 5-ти кратное разбавление 10 мМ раствора в ДМСО испытуемого соединения с помощью среды КΡΜI 1640 (включающей 10% сыворотки плода крупного рогатого скота (РВ8), 5х10-5 М 2-меркаптоэтанола, 50 межд.ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина) девять раз так, чтобы конечная концентрация составляла от 0,026 нМ до 10 мкМ, и туда же добавляют конечные продукты (конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%). Одновременно ЬР8 (81дта Ь4005) добавляют к лунке так, чтобы концентрация была 2 мкг/мл, и культуру подготавливают при 37°С в течение 48 ч в 5% СО2. После культивирования клетки окрашивают при 4°С в течение 20 мин с помощью РЕ-меченого стрептавидина (ΒΌ ВIО8СIΕNСΕ 554061) и меченого биотином ΥΆβ антитела (ЕВЮ8СШЫСЕ 13-57741-85) вместе с ИТС-меченым антимышиным В220 антителом (ΒΌ ВЮ8СШЫСЕ 553088), и уровень экспрессии (интенсивность флуоресценции ΥΑе-биотин/стрептавидинРЕ) МНС класса II, с которыми связан Еа пептид в В220 позитивных В-клетках, измеряют с использованием проточной цитометрической системы (Όιιανα Еа§уСу1е Р1и8 8у51ст. производства МПВрогс Согрогаΐίοη). Значение в период отсутствия стимулирования ЬР8, когда испытуемое соединение не добавляют, и значение в период стимулирования ЬР8, когда испытуемое соединение не добавляют, принимают за 100%-ное ингибирование и 0%-ное ингибирование соответственно, затем определяют степень ингибирования при каждой концентрации и рассчитывают значения Κ.'50 методом линейной регрессии. Полученные результаты показаны в табл. 2. В табл. 2 Пр. (Ех.) означает пример соединения №, Результаты 2 (Ла1е 2) означают значение Ю50 (нМ).
- 16 026088
Таблица 2
Пр. Результаты 2
2 1.2
3 1.0
6 0.69
15 2.1
19 0.7
21 1.0
23 3.0
24 0.80
26 0.61
27 1.3
28 0.81
29 0.66
пр. Результаты 2
30 0.97
39 0.61
40 0.85
41 1.1
47 2.0
52 1.8
54 0.94
58 2.0
66 2.1
70 0.76
71 1.3
72 0.73
Пр. Результаты 2
77 1.5
79 2.5
88 2.3
105 0.91
106 3.2
ПО 0.91
116 1.8
120 1.0
122 0.87
135 0.89
141 0.65
158 0.62
Результаты приведенной выше табл. 2 подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют повышенную экспрессию МНС класса II в В-клетках.
Пример испытания 3. Оценка ех νίνο ингибирующего экспрессию МНС класса II эффекта с использованием мышиной периферической крови.
Ингибирующий экспрессию молекул МНС класса II оценивают в системе ех νίνο.
Испытуемое соединение вводят перорально мышам С57ВЬ/6 и проверяют ингибирующий эффект в отношении повышенной экспрессии МНС класса II в В-клетках в периферической крови после перорального введения. То есть 10 мл/кг испытуемого соединения, растворенного в носителе (30% пропиленгликолевый растворитель (пропиленгликоль:(отвержденное касторовое масло (НСО40)):Тетееп 80) = 4:2:1))/НС1 (2 экв. относительно испытуемого соединения/вода) вводят перорально (доза: 0,1, 0,3 или 3 мг/кг) мышам С57ВЬ/6 и периферическую кровь забирают через 3 ч. К 90 мкл периферической крови добавляют 10 мкл среды КΡΜI 1640 (включающей 5х10-5 М 2-меркаптоэтанола, 50 межд.ед./мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина) или 10 мкл ΕΡδ, скорректированной с помощью среды так, чтобы конечная концентрация составляла 100 мкг/мл, и культуру подготавливают при 37°С в течение 15 ч в 5% СО2. После культивирования клетки окрашивают при 4°С в течение 30 мин с помощью НТС-меченого антимышного ЕЛЛ-Е антитела (ΒΌ ВIΟδСIΕNСΕ 553623) и ΡΕ-меченного В220 антитела (ΒΌ ΒIΟδСIΕNСΕ 553090), и проводят гемолиз и фиксацию при 37°С в течение 10 мин с использованием буфера (ΒΌ ΒIΟδСIΕNСΕ ΡΠοδΠον Ьуке/Их ВиГГег 558049). После промывки с использованием проточной цитометрической системы (ΡΑСδСаηΐο II, производства ΒΌ ΒIΟδСIΕNСΕ) измеряют уровень экспрессии МНС класса II на поверхности В220 позитивных В-клеток с использованием в качестве индикатора интенсивности флуоресценции ПТС (здесь и далее называют МП). Разность между МП во время стимуляции ΕΡδ и МП во время отсутствия стимуляции ΕΡδ принимают как АМИ, и АМИ мышей, которым введено только 10 мл/кг только носителя, принимают за 1 и рассчитывают степень ингибирования АМИ за счет введения испытуемого соединения.
По результатам приведенного выше испытания 3 соединение примера 28 проявляет ингибирование 40±1,4% (0,3 мг/кг, р<0,001), соединение примера 39 проявляет ингибирование 61±1,2% (1 мг/кг, р<0,001) и соединение примера 158 проявляет ингибирование 59±1,5% (0,3 мг/кг, р<0,001), и, таким образом, в значительной степени ингибируют повышенную экспрессию МНС класса II. То есть результаты подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют повышенную экспрессию МНС класса II в В клетках периферической крови.
Пример испытания 4. Оценка ингибирующего продуцирование антител эффекта в мышиной модели ОУА-индуцированного продуцирования антител.
Проводят оценку ингибирующего продуцирование антител эффекта ίη νίνο.
Самок мышей ВАЕВ/с сенсибилизируют путем внутрибрюшинного введения 200 мкл эмульсии, содержащей 100 мкг овальбумина (ОУА) ^ЮМА А5503) и 100 мкл полного адъюванта Фрейнда (СЕА) (ИГРСО 231131) (день 0), и через неделю после этого мышей сенсибилизируют путем внутрибрюшинного введения 200 мкл эмульсии, содержащей 50 мкг ОУА и 100 мкл неполного адъюванта Фрейнда (ЕРА) (ЭКСО 263910) (день 7). Испытуемое соединение, растворенное в носителе (30% пропиленгликолевый растворитель (пропиленгликоль:ΗСΟ40:Т№ееη 80 = 4:2:1)/НС1 (2 экв. относительно испытуемого соединения)/вода), вводят перорально (доза: 0,3, 1 или 3 мг/кг) при 10 мл/кг/день от дня 0 до дня 14, и на 14 день оценивают титр специфического к ОУА ЦС антитела в плазме крови. Измерения титра антитела проводят с использованием образца плазмы крови, который разбавлен в 40000, с помощью метода ΕΠδΛ. и титр антитела представляют в виде соотношения относительно контроля плазмы крови. Титр антитела мыши, которой введен перорально носитель при 10 мл/кг/день от 0 дня до 14 дня, принимают за 0%-ное ингибирование, титр антитела нормальной мыши, которой введен перорально носитель при 10 мл/кг/день от 0 дня до 14 дня и которая не сенсибилизирована ОУА, принимают за 100%-ное ингибирование, и рассчитывают степень ингибирования в период введения испытуемого соединения.
По результатам приведенного выше испытания 4 соединение примера 2 проявляет ингибирование
- 17 026088
61±10% (1 мг/кг, р=0,02), соединение примера 28 проявляет ингибирование 83±2% (1 мг/кг, р<0,001) и соединение примера 39 проявляет ингибирование 74±8% (0,3 мг/кг, р<0,001), и, таким образом, в значительной степени ингибируют продуцирование антитела. То есть результаты подтверждают, что некоторые соединения формулы (I) ингибируют продуцирование антитела.
Пример испытания 5. Оценка ингибирующего проявление симптомов СЭВ (§ЬЕ) эффекта в спонтанной модели с использованием мыши ΝΖΒ/ν Р1.
Мышей ΝΖΒ/ν Р1 используют в качестве модели СЭВ, которая самопроизвольно развивает условия, близкие к человеку (Не1уег е( а1., Ртосеебшдз о1 (Не ипуетзНу о(адо ше6юа1 8сНоо1 (№те Ζеа1аη6), 1961, Уо1. 39, р. 3; Абуапсез ίη 1тшипо1о§у, 1985, Уо1. 37, р. 269-390; Репу е( а1., 1оигпа1 оГ Вюшебюше ап6 В|о1есНпо1оду. 2011, Лтйс1е ГО 271694, Ке\ае\у ЛтИс1е).
Самок мышей ΝΖΒ/ν Р1 группируют на основе уровня белка в моче в период возраста 20 недель, титра анти-άδΌΝΑ антитела (1дС, 1§М), уровня экспрессии МНС класса II в В клетках периферической крови и массы тела. Одновременно исключают особь, имеющую больше чем 100 мг/дл белка в моче. После 20-недельного возраста испытуемое соединение перорально вводят один раз в день, забор мочи и забор крови проводят каждые 4 недели после и оценивают зависящие от времени изменения белка в моче, титра анти-68^NΑ антитела и уровня экспрессии МНС класса II в В клетках периферической крови. Оценку завершают, когда особи с повышенным уровнем белка в моче в группе введения носителя достигают большинства (в период 41-недельного возраста).
По результатам приведенного выше испытания 5 в период 41-недельного возраста белок в моче особей в 6 случаях из 8 в группе введения носителя составляет 1000 мг/дл или больше. В группе введения соединения (доза: 0,3 мг/кг) примера 39 белок в моче у всех особей из 10 случаев составляет 100 мг/дл или меньше. Таким образом, результаты подтверждают, что соединение 39, входящее в формулу (I), ингибирует повышение содержания белка в моче и поддерживает почечные функции.
Кроме того, в приведенном выше испытании 5 титр анти-бзЭЧА ЩС антитела в период 41недельного возраста измеряют методом ЕЬТЗА. Среднее значение титра анти-бзЭЧА ЩС антитела группы введения носителя для 6 случаев составляет 69,375±20,607 (мЕд./мл). В группе введения соединения (доза: 0,3 мг/кг) примера 39 среднее значение титра анти-бзЭЧА ЩС антитела группы введения носителя для 10 случаев составляет 9,263±1,700 (мЕд./мл). Таким образом, результаты подтверждают, что соединение 39, входящее в формулу (I), ингибирует увеличение титра анти-бзЭЧА ЩС антитела.
Кроме того, в приведенном выше испытании 5 проводят оценку патологии тканей почек. Готовят зафиксированный в формалине залитый парафином срез почечной ткани, затем готовят образец путем окрашивания с помощью (перйодной кислоты)-метенамина-серебра (РАМ), и образец изучают под микроскопом. В соответствии с гистологической классификацией волчаночного нефрита ВОЗ гистопатологическое изображение классифицируют на класс I (нормальная гломерула), класс II (патологическое изменение мезангия), класс III (фокально-сегментарный гломерулонефрит), класс IV (диффузный гломерулонефрит) и класс VI (прогрессивный склерозирующий волчаночный нефрит).
По результатам приведенного выше испытания 5 подтверждено, что соединение примера 39, входящее в формулу (I), может быть использовано для предупреждения и/или лечения СЭВ.
Исходя из приведенных выше результатов соединение формулы (I) или его соли могут быть использованы для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, СЭВ (§ЬЕ) или волчаночного нефрита.
В качестве аспекта реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани могут быть изучены связанный с антителами тип отторжения, в который вовлечены В-клетки, и связанный с Тклетками тип отторжения, в который вовлечены Т-клетки. В качестве другого аспекта может быть изучен связанный с антителами тип отторжения, в который вовлечены В-клетки. В качестве аспекта аутоиммунного заболевания могут быть изучены ревматоидный артрит, псориаз, ульцеративный колит, болезнь Крона, системная эритематозная волчанка, синдром Шегрена, рассеянный склероз и подобные заболевания. В качестве аспекта аллергического заболевания могут быть изучены астма, атопический дерматит и подобные заболевания. В качестве аспекта СЭВ могут быть изучены волчаночный нефрит, поражения центральной нервной системы при волчанке и подобные заболевания. В качестве аспекта волчаночного нефрита могут быть изучены нефротический синдром, почечная недостаточность и подобные заболевания.
Фармацевтическая композиция, которая содержит один или несколько видов соединения формулы (I) или его соли в качестве активного ингредиента, может быть получена способами, которые обычно используют с использованием эксципиентов, обычно используемых в данной области техники, то есть фармацевтических эксципиентов или фармацевтических носителей.
Введение может быть осуществлено в любой форме перорального введения с помощью таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, порошка или жидкого медикамента, или парентерального введения с помощью внутрисуставных, внутривенных или внутримышечных инъекций, свечи, глазных капель, глазной мази, трансдермального раствора, мази, трансдермального пластыря, чресслизистого раствора, чрессли- 18 026088 зистого пластыря или ингалянта.
В качестве твердой композиции для перорального введения могут быть использованы таблетка, порошок, гранула или подобные формы. В такой твердой композиции один, или два, или несколько видов активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним из инертных эксципиентов. В соответствии с обычно используемыми способами в предшествующем уровне техники композиция может включать инертную добавку, например, лубрикант, дезинтегрант, стабилизатор или солюбилизатор. Таблетка или пилюля, если необходимо, может быть покрыта пленкой из сахара или растворимым в желудке или кишечнорастворимым веществом.
Жидкая композиция для перорального введения содержит эмульсию, препарат раствора, суспензию, сироп или эликсир, которые являются фармацевтически приемлемыми и содержат обычно используемый инертный разбавитель, например очищенную воду или этанол. Помимо инертного разбавителя жидкая композиция может содержать адъюванты, такие как солюбилизирующее средство, смачивающий агент и суспензию, подсластитель, корригент, ароматизирующее вещество или консервант.
Инъекция для парентерального введения содержит стерильный водный или неводный раствор, суспензию или эмульсию. В качестве водного растворителя, например, включают дистиллированную воду для инъекции или физиологический раствор. В качестве неводного раствора могут быть включены, например, спирты, такие как этанол. Такие композиции также могут содержать изотонический агент, консервант, смачивающий агент, эмульгатор, дисперсант, стабилизатор или солюбилизатор. Например, их стерилизуют путем фильтрования через улавливающий бактерии фильтр, смешением с гермицидом или облучением. Кроме того, они также могут быть использованы путем получения стерильной твердой композиции и перед применением путем растворения или суспендирования композиции в стерильной воде или стерильном растворителе для инъекции.
В качестве препарата для наружного применения используют мазь, пластырь, крем, желе, примочку, спрей, лосьон, глазные капли и глазную мазь. Они содержат обычно используемую мазевую основу, основу лосьона, водный или неводный жидкий медикамент, суспензию и эмульсию.
Чресслизистое средство, такое как ингалянт и перназальное средство, могут быть использованы в твердой, жидкой или полутвердой форме и могут быть получены в соответствии со способами, известными в предшествующем уровне техники. Например, соответствующим образом могут быть добавлены известные эксципиент, регулятор рН, консервант, поверхностно-активное вещество, лубрикант, стабилизатор и загуститель. При введении возможно использование устройства для подходящей ингаляции или инсуффляции. Например, с использованием известного устройства, такого как дозирующий ингалятор или распылитель, введение может быть осуществлено в виде соединения отдельно или в виде порошка заданной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с носителем, который является фармацевтически приемлемым. Сухой порошковый ингалятор может представлять собой ингалятор для однократного или многократного введения, и возможно использование сухого порошка или содержащей порошок капсулы. С другой стороны, может быть использован подходящий пропеллант, например форма сжатого аэрозольного спрея с использованием подходящего газа, такого как хлорфторалкан, гидрофторалкан или диоксид углерода.
В случае обычного перорального введения подходящая ежедневная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг, и эту дозу вводят однократно или от 2 до 4 раз. В случае внутривенного введения ежедневная доза составляет соответственно приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и эту дозу вводят однократно или несколько раз в день. Кроме того, в качестве чресслизистого агента приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела вводят однократно или несколько раз в день. Дозу подходящим образом определяют в соответствии с индивидуальными случаями при рассмотрении симптомов, возраста и пола.
Доза различается в зависимости от типов пути введения, дозированной формы, участка введения, эксципиента и добавки, и фармацевтическая композиция содержит один или несколько видов соединения формулы (I) или его соли, где активный ингредиент составляет от 0,01 до 100 мас.% и в некоторых аспектах от 0,01 до 50 мас.%.
Соединение формулы (I) или его соль могут быть использованы в комбинации с разными терапевтическими средствами или профилактическими средствами, для которых предполагают, что соединение формулы (I) или его соль, описанные выше, проявляет эффективность. При комбинированном применении может быть осуществлено совведение или раздельное введение, или введение может быть осуществлено через необходимый временной интервал. Рецептуры для совведения могут быть приготовлены отдельно или могут представлять собой фармацевтическую композицию, включающую различные терапевтические средства или профилактические средства, для которых предполагают, что соединение формулы (I) или его соль, описанные выше, проявляют эффективность, и соединение формулы (I) или его соль.
Примеры
Далее способы получения соединения формулы (I) или его солей описаны более подробно со ссылкой на примеры. Кроме того, настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в приведенных ниже примерах. Кроме того, способы получения исходных соединений описаны в подготови- 19 026088 тельных примерах. Кроме того, способ получения соединения формулы (I) не ограничен только способами получения в конкретных примерах, представленных ниже, и соединение формулы (I) также может быть получено с использованием комбинации способов получения или с помощью способа, очевидного для специалиста в данной области техники.
Следующие сокращения могут быть использованы ниже в некоторых случаях в примерах, подготовительных примерах и в таблицах.
ППр (РЕх): подготовительный пример №; Пр (Ех): пример №; ПАнл (Р8уп): подготовительный пример №, полученный тем же (аналогичным) способом; Анл (8уп): пример №, полученный тем же способом; Стр (δίτ): химическая структурная формула; ФХД (ΌΆΤ): физико-химические данные.
ΕδΠ: т/ζ значение в масс-спектрометрии (метод ионизации ΕδΕ (М+Н)+, если не указано другое); ΕδΕ: т/ζ значение в масс-спектрометрии (метод ионизации ΕδΕ (М-Н)-, если не указано другое); ΕΣ: т/ζ значение в масс-спектрометрии (метод ионизации ΕΣ, (М)+, если не указано другое); СТ: т/ζ значение в масс-спектрометрии (метод ионизации О, (М+Н)+, если не указано другое); ЛРСП: т/ζ значение в массспектрометрии (метод химической ионизации при атмосферном давлении АРС1, (М+Н)+, если не указано другое); ΆΡΟ/ΕδΗ: т/ζ значение в масс-спектрометрии (одновременная ионизация АРСЗ и ΕδΕ (М+Н)+, если не указано другое) ; ЯМР1: δ (м.д.) при 1Н ЯМР в диметилсульфоксиде-й6; ЯМР2: δ (м.д.) при 1Н ЯМР в СОС13; с: синглет (спектр), д: дублет (спектр), тр: триплет (спектр), кв: квартет (спектр), м: мультиплет (спектр), уш: уширенная линия (спектр) (например, уш.с).
Ме - метил; Εί - этил; ί-Рт - изопропил; !Ви - трет-бутил; Вое - трет-бутоксикарбонил; Вп - бензил.
Нех - н-гексан; Б1ОАе - этилацетат; ДМФА (ОМЕ) - Ν,Ν-диметилформамид; ДМАц (ОМАе) - Ν,Νдиметилацетамид; МеОН - метанол; ИТОН - этанол; СН2С12 - дихлорметан; СНС13 - хлороформ; ТГФ (ТНЕ) - тетрагидрофуран.
№2СО3 - карбонат натрия; №НС’О3, - бикарбонат натрия; №ЯО3 - безводный сульфат натрия; М^О4 - безводный сульфат магния.
М - моль/л.
НС1 в структурной формуле означает гидрохлорид, и Еит означает фумарат. Число перед НС1 означает мольное отношение. Например, НС1 означает моногидрохлорид, и 2НС1 означает дигидрохлорид.
Соединение, помеченное с помощью термина Хиральное в структурной формуле означает соединение, которое является оптически активным веществом.
В приведенных ниже таблицах есть варианты, где ПАнл № описан как Анл, и это показывает, что пример соединения получен тем же способом, как и соединение ППр №. Например, в приведенных ниже таблицах есть обозначение ПАнл 3 в Анл Пр. 123, и оно показывает, что пример 123 получен тем же способом, как и в подготовительном примере 3.
Обозначение 3+4 в ПАнл и Анл показывает, что вначале получение проводят тем же способом, как и в примере 3, а затем с использованием продукта в качестве исходного материала получение проводят тем же способом, как и в примере 4.
Например, в приведенных ниже таблицах есть обозначение ПАнл2 4 + 11 в Анл Пр. 102, и оно показывает, что пример 102 получают тем же способом, как и в примере получения 24, и затем получение проводят тем же способом, как и в примере 11.
В приведенных ниже таблицах соединение, помеченное с помощью # в примере №, означает соединение, которое не включено в формулировку формулы изобретения.
Термический анализ (ТС/ЭТА) проводят при следующих условиях: прибор ΌδΟ О 2000, производимый ТА [пзйитепК температура от комнатной до 300°С, скорость повышения температуры 10°С/мин, Ν2 (50 мл/мин), кювета для образца, изготовленная из алюминия. При описании температурного пика теплопоглощения выражение около означает ±2°С, и в качестве другого аспекта означает ±2°С.
Подготовительный пример 1.
Добавляют 2-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (188 мг), №2СО3 (217 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (29 мг) к смеси 2,4-дихлор-7-метил-7Нпирроло|2.3-0]пиримидина (100 мг), диоксана (2 мл) и воды (0,3 мл) в атмосфере аргона и реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 6 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят экстракцию с использованием Б1ОАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М^О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:Б1ОАе = от 9:1 до 7:3), в результате получают 2-хлор-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин (130 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 2.
После добавления 60%-го гидрида натрия (17 мг) к раствору трет-бутил-4-(2гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (109 мг) в ДМФА (2 мл) при 0°С в атмосфере азота смесь перемешивают при комнатной температуре 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до 0°С туда добавляют 4-бром-1-фтор-2-(метилсульфонил)бензол (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и перемешивают при комнатной температуре 3 ч. После добавления к реакционной
- 20 026088 смеси насыщенного водного раствора хлорида аммония проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над №28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 80:20 до 55:45), в результате получают трет-бутил-4-{2-[4бром-2-(метилсульфонил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилат (169 мг) в виде бесцветной жидкости.
Подготовительный пример 3.
Добавляют цинк (29 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (59 мг), цианид цинка (63 мг) и трифторацетат палладия(П) (30 мг) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-7-метил-7Н-пирроло[2,3й]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (480 мг) в ДМАц (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют ЕЮАс, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Такой фильтрат промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 1:1), в результате получают третбутил-4-{2-[4-(2-циано-7-метил-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил} пиперидин-1-карбоксилат (236 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 4.
Карбонат калия (25,8 г) и 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (14,4 мл) добавляют к смеси 4-бром-2(трифторметил)фенола (15 г) и Ν-метилпирролидона (100 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 90°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют воду, затем проводят экстракцию с использованием ЕЮАс, и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 6:1), в результате получают 4-бром-1-[(4-метоксибензил)окси]-2-(трифторметил)бензол (22 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 5.
Добавляют цинк (64 мг), 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил (163 мг), цианид цинка (230 мг) и трифторацетат палладия(П) (81 мг) к раствору 2-хлор-6-{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фенил}-9-метил-9Н-пурина (1,1 г) в ДМАц (16,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют воду, затем проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 1:1 до 1:4), в результате получают смесь 6-{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фенил}-9-метил-9Нпурин-2-карбонитрил и 6-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил (502 мг).
Смесь полученной выше смеси (501 мг), трифторуксусной кислоты (3,5 мл) и анизола (0,62 мл) перемешивают при комнатной температуре 2 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 1:2 до 1:6), в результате получают смесь 6-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-9-метил-9Н-пурин-2карбонитрил (243 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 6.
Добавляют трет-бутил-4-(2-{ [(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (2,65 г) и карбонат калия (2,0 г) к смеси 4-бром-2-(трифторметил) бензолтиола (1,8 г) и ДМФА (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. Реакционную смесь дополнительно перемешивают при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смеси при комнатной температуре к ней добавляют воду (50 мл) и ЕЮАс (30 мл), затем проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 100:0 до 80:20), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[4бром-2-(трифторметил)фенил]сульфанил}этил)пиперидин-1-карбоксилат (2,83 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 7.
Добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (4,8 г) и трифенилфосфин (5,7 г) к раствору 4-бром-2-(трифторметил)фенола (5 г) в ТГФ (50 мл) при комнатной температуре. При охлаждении льдом к смеси добавляют бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилат (5,1 г) при внутренней температуре 10°С или ниже. Смесь перемешивают при комнатной температуре 6 ч. После охлаждения реакционной смеси льдом к смеси по каплям добавляют воду (50 мл), и смесь перемешивают 1 ч. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку гексана смесь перемешивают, нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле
- 21 026088 (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 6:1), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[4-бром-2-(трифторметил)фенокси] этил}пиперидин-1-карбоксилат (7,46 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 8.
Добавляют ацетат палладия(11) (62 мг) к смеси 1-бром-2-(метоксиметокси)бензола (1,2 г), 2дициклогексилфосфино-2',6'-диметоксибифенила (227 мг) и ТГФ (24 мл) в атмосфере азота. После охлаждения смеси льдом к ней по каплям добавляют 0,5М раствор бромида циклобутилцинка в ТГФ (22,1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют ЕЮЛс. К смеси добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСО3, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием ЕЮЛс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над безводным Ыа28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:Е!ОЛс = от 10:0 до 9:1), в результате получают 1-циклобутил-2-(метоксиметокси)бензол (713 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 9.
К смеси трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтилиден)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата (1,7 г) и ЕЮН (34 мл) добавляют 10% палладия на угле (приблизительно 50% влаги) (170 мг), и смесь перемешивают при комнатной температуре 4 ч в атмосфере водорода при 3 атм. Реакционную смесь разделяют фильтрованием с использованием целитов и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (1,7 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 10.
К смеси триэтилфосфоноацетата (1,02 г) и ТГФ (12 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляют 60%ный гидрид натрия (109 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре 10 мин. К смеси добавляют 3-бензил-3-азабицикло[3.2.1]октан-8-он (978 мг) и ДМФА (5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды проводят экстракцию с использованием ЕЮЛс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮЛс = от 97:3 до 80:20), в результате получают этил-(3бензил-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-илиден)ацетат (362 мг) в виде бесцветной жидкости.
Подготовительный пример 11.
После охлаждения раствора трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилата (1,7 г) в ТГФ (10 мл) до -78°С в атмосфере аргона к нему по каплям добавляют 1,02М раствор диизобутилалюминийбромида в толуоле (17,5 мл), затем смесь перемешивают при той же температуре 1 ч и дополнительно перемешивают при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют водный раствор соли Рочелла и ЕЮЛс. после чего перемешивают 1 ч. После достижения реакционной смесью комнатной температуры проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮЛс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮЛс = от 97:3 до 80:20), в результате получают трет-бутил-3-(2-гидроксиэтил)-8-азабицикло [3.2.1]октан-8-карбоксилат (0,83 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 12.
После добавления конц. соляной кислоты (3,1 мл) к раствору 1-циклобутил-2(метоксиметокси)бензола (1,43 г) в МеОН (29 мл) при комнатной температуре смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют стандартный буферный раствор с рН 6,86 и добавляют ЕЮЛс. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮЛс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают 2циклобутилфенол (1,1 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 13.
Добавляют тетра-н-бутиламмонийтрибромид (4,72 г) к раствору 2-циклобутилфенола (1,21 г) в СН2С12 (24,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После того как смесь выливают в насыщенный водный раствор сульфита натрия, проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Ыа28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 100:0 до 84:16), в результате получают 4-бром-2-циклобутилфенол (1,85 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 14.
Добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (300 мг) и 20%-ный гидроксид палладия на угле (приблизительно 50% влаги) к смеси этил-(3-бензил-3-диазабицикло[3.2.1]окт-8-илиден)ацетата (350 мг) и ЕЮАс (10 мл) в атмосфере азота и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч в атмосфере водорода при 4 атм. Реакционную разделяют фильтрованиям с использованием целитов, фильтрат концентрируют
- 22 026088 при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 97:3 до 85:15), в результате получают трет-бутил-8-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-азабицикло[3.2.1]октан-3карбоксилат (371 мг) в виде бесцветной жидкости.
Подготовительный пример 15.
Триэтиламин (0,27 мг) и п-толуолсульфонилхлорид (269 мг) добавляют к смеси трет-бутил-3-(2гидроксиэтил)-8-азабицикло-[3.2.1]октан-8-карбоксилата (300 мг) и СН2С12 (6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси СНС13 и воды проводят экстракцию смеси с использованием СНС13, экстракт промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 95:5 до 70:30), в результате получают трет-бутил-3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (375 мг) в виде светло-коричневого масла.
Подготовительный пример 16.
Добавляют трет-бутил-3-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (150 мг) и карбонат калия (100 мг) к раствору 4-[4-гидрокси-3-(трифторметил)фенил]-7метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) в ДМАц (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 80:20 до 50:50), в результате получают трет-бутил-3-{2-[4-(2-циано-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (146 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 17.
К раствору 2,4,6-трихлор-5-нитропиримидина (2 г) в ТГФ (30 мл) при охлаждении льдом добавляют 2М раствор метиламина и триэтиламина (1,8 мл) в ТГФ (4,6 мл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси воды проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 99:1 до 90:10), в результате получают 2,6-дихлор-Ы-метил-5нитропиримидин-4-амин (680 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 18.
Добавляют дигидрат хлорида олова(П) (2,0 г) к раствору 2,6-дихлор-Ы-метил-5-нитропиримидин-4амина (680 мг) в Е(ОН (13 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и перемешивают при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют ЕЮАс и насыщенный водный раствор NаНСО3 и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 80:20 до 50:50), в результате получают 2,6-дихлор-Ы4-метилпиримидин-4,5-диамин (482 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 19.
Карбонат калия (442 мг) и метилйодид (0,17 мл) добавляют к раствору 2,6-дихлор-8-метил-7Нпурина (500 мг) в ТГФ (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре 5 ч. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют воду, проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 8:2), в результате получают 2,6-дихлор8,9-диметил-9Н-пурин (310 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 20.
Добавляют тетрагидрофуран-3-илметанол (8 мл) и трибутилфосфин (22 мл) к суспензии 2,4-дихлор7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидина (10 г) в СН2С12 (150 мл) при комнатной температуре. К смеси добавляют 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (22 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси гексана (300 мл) смесь перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 6:4), в результате получают 2,6-дихлор-7Н-(тетрагидрофуран-3-илметил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин (5,9 г) в виде темно-коричневого масла.
Подготовительный пример 21.
Добавляют 1-(трет-бутоксикарбонил)-4-пиперидинметанол (400 мг) к смеси 60%-ного гидрида натрия (90 мг) и ДМФА (11 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота и смесь перемешивают 10 мин.
- 23 026088
При охлаждении льдом к смеси добавляют раствор 4-бром-1-(бромметил)-2-(трифторметил)бензола (550 мг) в ДМФА (2 мл). После перемешивания реакционной смеси 30 мин при охлаждении льдом температуру реакционной смеси повышают до комнатной температуры и перемешивают 30 мин. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора хлорида аммония проводят экстракцию с использованием смешанного растворителя ЕЮАс-Нех (1:1) и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М§§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 99:1 до 90:10), в результате получают трет-бутил-4-({ [4-бром-2-(трифторметил)бензил]окси}метил)пиперидин-1карбоксилат (598 мг) в виде светло-желтого масла.
Подготовительный пример 22.
Смесь 2,6-дихлор-Ы4-метилпиримидин-4,5-диамина (400 мг) и трифторуксусной кислоты (8 мл) перемешивают 8 ч при нагревании при кипении с обратным холодильником. Кроме того, реакционную смесь перемешивают при 120°С в течение 1,5 ч при облучении микроволновым излучением. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют дихлорид фенилфосфононовой кислоты (1,8 мл) и смесь перемешивают при 180°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют холодную воду (20 мл), затем смесь перемешивают и осадок отфильтровывают. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 100:0 до 90:10), в результате получают 2,6-дихлор-9-метил-8(трифторметил)-9Н-пурин (435 мг) в виде белого твердого вещества.
Подготовительный пример 23.
После добавления трет-бутил-4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (266 мг), Ыа2СО3 (169 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (31 мг) к смеси 2,4-дихлор-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (100 мг), диоксана (1,6 мл) и воды (0,6 мл) смесь перемешивают при 150°С в течение 2 ч при облучении микроволновым излучением и охлаждают до комнатной температуры. После добавления к реакционной смеси воды и ЕЮАс смесь перемешивают, фильтруют и промывают ЕЮАс. в результате получают трет-бутил-4-{2[4-(2-хлор-7Н-пирроло[2,3-б]-пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилат (121 мг) в виде коричневого твердого вещества.
Подготовительный пример 24.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (5 мл) к суспензии трет-бутил-4-(2-{4-[2-хлор-7(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1карбоксилата (500 мг) в ЕЮАс (5 мл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, в результате получают моногидрохлорид 2-хлор-7-(2метоксиэтил)-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (445 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.
Подготовительный пример 25.
Добавляют дифтортриметилсиликат трис(диметиламино)сульфония (239 мг) к смеси 4-[4-фтор-3(трифторметил)фенил] -7-[(4-метилфенил)сульфонил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (200 мг) и ДМАц (3 мл) и смесь перемешивают при 100°С в течение 1 ч при облучении микроволновым излучением. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 98:2 до 60:40), в результате получают 4-[4фтор-3-(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (81 мг) в виде светложелтого твердого вещества.
Подготовительный пример 26.
Добавляют триэтиламин (0,35 мл) к суспензии моногидрохлорида 2-хлор-7-(2-метоксиэтил)-4-{4-[2(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Н-пирроло[2,3-б]-пиримидина (440 мг) в дихлорэтане (8 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (0,24 мл), триацетоксиборгидрид натрия (359 мг) и ацетальдегид (0,14 мл), смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора ЫаНСО3 проводят экстракцию смеси с использованием СНС13 и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М§§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (СНС13), в результате получают 2-хлор-4-{4-[2-(1этилпиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин (431 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 27.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (17,2 г), ацетат калия (13,3 г) и дихлорбис(трифенилфосфин) палладий(11) (1,9 г) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-бром-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1карбоксилата (20,4 г) в диоксане (204 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры проводят ее экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над М§§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают
- 24 026088 колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 6:1 до 4:1), в результате получают трет-бутил-4-{2-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилат (22,0 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 28.
Добавляют трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (7,7 г) и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин (11,6 г) к смеси 5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ола (7 г) и толуола (124 мл) при комнатной температуре. При охлаждении льдом добавляют трибутилфосфин (11,6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси диизопропилового эфира нерастворимый материал отфильтровывают. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 100:0 до 70:30), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (8,93 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 29.
Добавляют цианборгидрид натрия (2,2 г) к смеси этил-4-пиперидинацетата (2,0 г), (1-этоксициклопропокси)триметилсилана (6,1 г), уксусной кислоты (6,7 мл), молекулярных сит 3 А (2,0 г), МеОН (20 мл) и ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 65°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку ЕЮАс смесь перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают. После добавления к фильтрату воды добавляют карбонат калия для подщелачивания смеси. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным водным раствором NаНСОз и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над №-ьБО4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН= от 100:0 до 95:5), в результате получают этил-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)ацетат (2,1 г) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 30.
Добавляют тетрагидроборат лития (730 мг) к раствору этил-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)ацетата (2,1 г) в ТГФ (53 мл) при охлаждении льдом. К смеси добавляют МеОН (2,4 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и ЕЮАс, смесь перемешивают 30 мин и проводят экстракцию с использованием ЕЮАс. Органический слой сушат над №-ьБО4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 80:20 до 60:40), в результате получают 2(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этанол (1,3 г) в виде бледно-желтого масла.
Подготовительный пример 31.
Добавляют хлорацетилхлорид (0,43 мл) к смеси раствора 4-цианпиперидина (500 мг) в СН2С12 (5 мл) и 2М водного раствора №-ьСО4 (5,7 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивают 30 мин при охлаждении льдом. После дополнительного перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 4 ч добавляют СН2С12, затем проводят экстракцию смеси с использованием СН2С12 и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над №2БО4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, в результате получают 1-(хлорацетил)пиперидин-4карбонитрил (845 мг) в виде светло-желтого масла.
Подготовительный пример 32.
Добавляют цианометилентрибутилфосфоран (1,1 мл) к смеси трет-бутил-4-{2-[4-(2-хлор-7Нпирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметилфенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г), тетрагидро-2Н-пиран-4-ола (0,36 мл) и толуола (30 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота и реакционную смесь перемешивают в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 67:33 до 33:67), в результате получают трет-бутил-4-(2-{4-[2-хлор-7-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]-пиримидин-4-ил]-2(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (1,04 г) в виде желтого аморфного материала.
Подготовительный пример 33.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (4,12 г), ацетат калия (4,35 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(11) (1,04 г) к раствору 4-бром-1-[(4-метоксибензил)окси]-2(трифторметил)бензола (5,87 г) в диоксане (90 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона, и смесь перемешивают при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурин (3 г), №-ьСО4 (4,7 г), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (854 мг) и воду (15 мл). Реакционную смесь перемешивают при 100°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют ЕЮАс, после чего перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием ЕЮАс и фильтрат промывают водой. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 4:1 до 1:1), в результате получают 2-хлор-6{4-[(4-метоксибензил)окси]-3-(трифторметил)фенил}-9-метил-9Н-пурин (1,1 г) в виде белого твердого
- 25 026088 вещества.
Подготовительный пример 34.
Добавляют уксусную кислоту (0,1 мл) и 1,0М раствор тетрабутиламмонийфторида в ТГФ (1 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{4-[7-(2-{[трет-бутил(диметил)силил]окси}этил)-2-циано-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (390 мл) в ТГФ (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 7 ч. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NаНСΟз проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 70:30 до 40:60), в результате получают трет-бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(2гидроксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидин-1карбоксилат (323 мг) в виде бесцветного масла.
Подготовительный пример 48.
Добавляют 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурин (5,6 г), №-ьСЮ3, (11,7 г), воду (16,8 мл) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (1,6 г) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (13,8 г) в диоксане (112 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при внутренней температуре 85°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют воду (700 мл) и смесь перемешивают 3 ч. Осадок отфильтровывают, затем промывают водой и диизопропиловым эфиром и сушат. Полученное твердое вещество очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс:СНС13 = 1:1:1), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-(2-хлор9-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (9,5 г) в виде твердого вещества.
В качестве другого способа соединение получают по реакции трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата и 2,6-дихлор-9-метил-9Н-пурина тем же способом, как и в подготовительном примере 33.
Подготовительный пример 110.
Добавляют бис(пинаколато)диборон (11,5 г), ацетат калия (9,6 г) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(П) (1,1 г) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-бром-3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (14,7 г) в диоксане (294 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют ЕЮАс (200 мл), затем перемешивают. Затем нерастворимый материал отфильтровывают, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 98:2 до 90:10), в результате получают трет-бутил-4(2-{[5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат (14,0 г) в виде масла.
Подготовительный пример 133.
Добавляют цинк (498 мг), 2-ди-трет-бутилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил (1,3 г), цианид цинка (1,8 г) и трифторацетат палладия(11) (498 мг) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(2-хлор-9-метил-9Нпурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (8,3 г) в ДМАц (125 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к ней добавляют ЕЮАс (100 мл) и целиты и смесь перемешивают при комнатной температуре. Нерастворимый материал отфильтровывают, к фильтрату добавляют насыщенный водный раствор NаНСΟ3, насыщенный рассол и воду. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 70:30 до 30:70), в результате получают трет-бутил-4-(2-{[5-(2-циано-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси} этил)пиперидин-1-карбоксилат (7,6 г) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 137.
Добавляют раствор трет-бутил-(3К)-3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (7,0 г) в ТГФ (30 мл) к суспензии 60%-ного гидроксида натрия (2,3 г) в ТГФ (40 мл) при охлаждении льдом. При той же температуре к смеси добавляют раствор в ТГФ (30 мл) этилбромацетата (13 мл) и смесь перемешивают в течение ночи. После добавления к реакционной смеси воды и ЕЮАс проводят экстракцию использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 99:1 до 70:30), в результате получают трет-бутил-(3К)-3-(2этокси-2-оксоэтокси)пирролидин-1-карбоксилат (6,6 г) в виде масла.
Подготовительный пример 138.
Добавляют гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ц№,№-тетраметилурония (546 мг) к раствору 1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (329 мг) в ДМФА (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. К реакционной смеси при
- 26 026088 комнатной температуре добавляют моногидрохлорид 7-метил-4-[6-(пиперидин-4-илметокси)-5(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-2-карбонитрила (500 мг) и Ν,Νдиизопропилэтиламин (0,38 мг) и смесь перемешивают при той же температуре в течение ночи. После добавления к реакционной смеси ЕЮАс и насыщенного водного раствора NаНСОз проводят экстракцию с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 100:0 до 96:4), в результате получают трет-бутил-4-{[4-({[5-(2-циано-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилат (488 мг) в виде твердого вещества.
Подготовительный пример 139.
Добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) к раствору трет-бутил-(3К)-3-(2-{[5-(2-циано-7-метил7Н-пирроло [2,3-й] -пиримидин-4-ил)-3 -(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этокси)пирролидин-1 -карбоксилата (240 мг) в смеси СН2С12 (4 мл) и ацетонитрила (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку при комнатной температуре добавляют СН2С12 (4 мл) и 4М раствор хлористого водорода в ЕЮАс (0,4 мл). Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок отфильтровывают, получают моногидрохлорид 7-метил-4-[6-{2-[(3К)пирролидин-3-илокси]этокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-карбонитрила (208 мг) в виде твердого вещества.
Таким же образом, как и в описанных выше подготовительных примерах, получают соединения подготовительных примеров, которые показаны в приведенных ниже таблицах. Структуры, способы получения и физико-химические данные соединений соответствующих подготовительных примеров представлены в табл. 3-24 соответственно.
Пример 1.
Добавляют цинк (11 мг), 2-(ди-третбутилфосфино)бифенил (23 мг), цианид цинка (25 мг) и трифторацетат палладия (II) (12 мг) к раствору 2-хлор-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7Нпирроло[2,3-й]пиримидина (125 мг) в ДМАц (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона и смесь перемешивают при 110°С в течение 5 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуре к смеси добавляют ЕЮАс, затем перемешивают и нерастворимый материал отфильтровывают с использованием целитов. Проводят экстракцию фильтрата с использованием ЕЮАс, экстракт промывают насыщенным водным раствором NаНСО3, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 9:1 до 1:1), в результате получают 4-[4-этокси-3(трифторметил)фенил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-карбонитрил (52,9 мг) в виде бледножелтого твердого вещества.
Пример 2.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (2 мл) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-циано-7метил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (232 мг) в ЕЮАс (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-метил-4-{4-[2-(пиперидин-4ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-карбонитрила (198 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 3.
Добавляют карбонат калия (133 мг), йодид калия (160 мг) и 2-хлор-N,N-диметилацетамид (34 мкл) к суспензии моногидрохлорида 7-метил-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-карбонитрила (150 мг) в ацетонитриле (6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют воду, проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд§О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:ЕЮАс=1:3). Полученный продукт промывают диизопропиловым эфиром, отфильтровывают, в результате получают 2-(4-{2-[4-(2-циано-7-метил-7Нпирроло[2,3-ά]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-ил)-N,N-диметилацетамид (118 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 4.
Добавляют трифторуксусную кислоту (0,41 мл) к раствору трет-бутил-{2-циано-4-[4-этокси-3(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}ацетата (160 мг) в СН2С12 (1,6 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают при той же температуре 5 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 100:0 до 80:20), в результате получают {2-циано-4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-7-ил}уксусную кислоту (137 мг) в виде белого твердого вещества.
- 27 026088
Пример 5.
Добавляют 1-метилпиперазин (42 мкл), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (66 мкл) и гексафторфосфат (1циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламиноморфолинкарбения (187 мг) к смеси {2-циано4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил}уксусной кислоты (100 мг) и ДМФА (4 мл) при комнатной температуре, смесь перемешивают при той же температуре 2 ч. После добавления к реакционной смеси воды осадок отфильтровывают и промывают водой. После растворения полученного твердого вещества в СНС13 раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 100:0 до 50:50), в результате получают 4-[4-этокси-3-(трифторметил)фенил]-7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-карбонитрил (82 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 6.
Добавляют насыщенный водный раствор NаНСО3 и воду к суспензии моногидрохлорида 9-метил-6{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в СНС13 (20 мл) и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смешанного раствора с использованием СНС13 и экстракт промывают водой. Органический слой сушат над Μ§δΟ4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку ДМФА (2 мл) добавляют Ν-метил-Э-пролин (41 мг) и гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-НЮ,№,№-тетраметилурония (122 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Проводят экстракцию реакционной смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Ν;·ι2δΟ.·ι и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:СНС13 = от 50:50 до 0:100), в результате получают 9-метил-6-[4-{2-[1 -(1 -метил-О-пролил)пиперидин-4-ил]этокси}-3 -(трифторметил)фенил] -9Н-пурин-2карбонитрил (76 мг) в виде белого аморфного материала.
Пример 7.
Добавляют насыщенный водный раствор NаНСΟ3 и воду к суспензии моногидрохлорида 9-метил-6{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в СНС13 (20 мл) и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смешанного раствора с использованием СНС13 и органический слой промывают водой. Органический слой сушат над Μ§δΟ4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После добавления к остатку СН2С12 (3 мл), чтобы суспендировать остаток, к нему добавляют диметилкарбамоилхлорид (26 мкл) и триэтиламин (60 мкл) и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Проводят экстракцию реакционной смеси с использованием ЕЮАс, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над №2δΟ4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 100:0 до 95:5), в результате получают 4-{2-[4-(2циано-9-метил-9Н-пурин-6-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}-НЮ-диметилпиперидин-1-карбоксамид (83 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 8.
Добавляют 1-метилпиперазин (28 мкл), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (43 мкл) и гексафторфосфат О(7-азабензотриазол-1-ил)-НЮ,№,№-тетраметилурония (109 мг) к раствору (2-циано-4-{4-[2-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-7-ил)уксусной кислоты (80 мг) в ДМФА (3,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 2 ч. После добавления к реакционной смеси воды осадок отфильтровывают и промывают водой. После растворения полученного твердого вещества в СНС13 раствор концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 100:0 до 50:50). После растворения полученного аморфного материала в СН2С12 (1 мл) при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (84 мкл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-4-{4-[2(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (89 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 9.
Добавляют 2-(1-метилпиперидин-4-ил)этанамин (93 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,22 мл) к смеси 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) и Νметилпирролидона (2 мл) и смесь перемешивают при 140°С в течение 1 ч при облучении микроволновым излучением. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:МеОН = от 98:2 до 85:15), в результате получают 4-[4-{ [2-( 1 -метилпиперидин-4-ил)этил]амино } -3 -(трифторметил)фенил] -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-карбонитрил (66 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 10.
Добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл) к раствору трет-бутил-4-{2-[4-(2-циано-8,9-диметил-9Нпурин-6-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил}пиперидин-1-карбоксилата (100 мг) в смеси СН2С12 (2 мл) и ацетонитрила (5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Реак- 28 026088 ционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют СН2С12 (2 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (0,2 мл) и осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 8,9-диметил-6-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]3- (трифторметил)фенил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (59 мг) в виде белого твердого вещества.
Пример 11.
Добавляют триэтиламин (114 мкл) к суспензии моногидрохлорида 8,9-диметил-6-{4-[2-(пиперидин4- ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (128 мг) в дихлорэтане (3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 15 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (76 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (113 мг) и ацетальдегид (45 мкл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора ИаНСО3 проводят экстракцию смеси с использованием СНС13, экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Мд8О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (СНС13). Полученный продукт промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают 6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-8,9диметил-9Н-пурин-2-карбонитрил (79 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 12.
Добавляют триэтиламин (90 мкл) к раствору моногидрохлорида 7-метил-4-{6-[2-(пиперидин-3ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (100 мг) в дихлорэтане (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение 20 мин. После охлаждения смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (61 мкл), триацетоксиборгидрид натрия (91 мг) и ацетальдегид (36 мкл) и смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора ИаНСО3 проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М§8О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 80:20 до 40:60). Полученный продукт растворяют в ЕЮАс (1 мл), затем добавляют 1М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (0,3 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре в течение 10 мин. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 4-{6-[2-(1-этилпиперидин-3-ил)этокси]-5(трифторметил)пиридин-3-ил}-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрил (92 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 13.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (0,12 мл) к раствору 4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-7-(2-метоксиэтил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) в СН2С12 (1,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 0,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 4-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(2-метоксиэтил)7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (50 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 14.
Добавляют 4-[4-гидрокси-3 -(трифторметил)фенил] -7-метил-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2карбонитрил (100 мг) и карбонат калия (87 мг) к раствору 2-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этил-4метилбензолсульфоната (152 мг) в ДМАц (2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 80°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры к смеси добавляют ЕЮАс, воду и насыщенный водный раствор ИаНСО3 и смесь перемешивают. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают водой и насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Иа28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:СНС13 = от 50:50 до 0:100), в результате получают 4-{4-[2-(1-циклопропилпиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-метил-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-карбонитрил (54 мг) в виде бледно-желтого порошка.
Пример 15.
Добавляют 1-метил-Ь-пролин (33 мг), гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-И,И,№,№тетраметилурония (85 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (64 мкл) к раствору моногидрохлорида 4-{4-[2(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-7Н-пирроло[2,36]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) в ДМФА (1,6 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же самой температуре в течение ночи. После разбавления реакционной смеси ЕЮАс к ней добавляют насыщенный водный раствор ИаНСО3 и воду, затем проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Иа28О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:СНС13 = от 50:50 до 0:100). Полученный продукт растворяют в ЕЮАс (1 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида натрия в ЕЮАс (31 мкл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногид- 29 026088 рохлорид 4-[4-{2-[1-(1 -метил-Ь-пролил)пиперидин-4-ил)этокси}-3 -(трифторметил)фенил] -7 -(тетрагидрофуран-2-илметил)-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (77 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 16.
Добавляют карбонат калия (62 мг), йодид калия (25 мг) и 2-хлор-Ы,Ы-диметилацетамид (18 мкл) к смеси моногидрохлорида 4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила (80 мг) и ацетонитрила (3,2 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют ЕЮАс. Затем добавляют насыщенный водный раствор ЫаНСО3 и воду, затем проводят экстракцию с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Ыа8О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:СНС13 = от 50:50 до 0:100). Полученный продукт растворяют в ЕЮАс (1 мл), затем при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида натрия в ЕЮАс (37 мкл) и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 2-[4-(2-{4-[2-циано7-(тетрагидрофуран-2-илметил)-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенокси]этил} пиперидин-1-ил]-Ы,Ы-диметилацетамида (57 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 17.
Добавляют 2-(1-метилпирролидин-3-ил)этиламин (32 мг) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (45 мкл) к раствору 4-[4-фтор-3-(трифторметил)фенил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (75 мг) в ДМАц (1,5 мл), затем смесь перемешивают при 150°С в течение 6 ч при облучении микроволновым излучением и смесь дополнительно перемешивают при 160°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционной смеси при комнатной температуре реакционную смесь очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:ЕЮАс = от 50:50 до 30:70). Полученный продукт растворяют в ЕЮН (1 мл) и к нему добавляют фумаровую кислоту (7 мл). Смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают монофумарат 7-метил-4-[4-{[2-(1-метилпирролидин-3-ил)этил]амино}-3(трифторметил)фенил]-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (23 мг) в виде аморфного материала.
Пример 18.
Добавляют 4М раствор хлорида водорода в диоксане (1 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{4-[7-(2{[трет-бутил(диметил)силил] окси} этил) -2 -циано -7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-4 -ил] -2-(трифторметил) фенокси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (150 мг) в диоксане (1 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении осадок промывают диизопропиловым эфиром и отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 7-(2-гидроксиэтил)-4-{4-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-3-(трифторметил)фенил}-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2-карбонитрила (110 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества.
Пример 28.
Добавляют трифторуксусную кислоту (40 мл) к раствору трет-бутил-4-(2-{[5-(2-циано-9-метил-9Нпурин-6-ил)-3-(трифторметил)пиридин-2-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (5,8 г) в смеси СН2С12 (80 мл) и ацетонитрила (20 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при той же температуре 1 ч. После концентрирования реакционной смеси при пониженном давлении к остатку добавляют СН2С12 (10 мл). К смеси при комнатной температуре добавляют 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (10 мл) и полученную смесь перемешивают при той же температуре 10 мин. К реакционной смеси при комнатной температуре добавляют ЕЮАс (5 мл) и диизопропиловый эфир (150 мл) и полученную смесь перемешивают 30 мин. Осадок отфильтровывают, в результате получают моногидрохлорид 9-метил-6{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (5,1 г) в виде твердого вещества.
Пример 39.
Добавляют при комнатной температуре триэтиламин (2,7 мл) к суспензии моногидрохлорида 9метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (3,0 г) в дихлорэтане (60 мл) и смесь перемешивают при той же температуре 20 мин. После охлаждения реакционной смеси льдом к ней добавляют уксусную кислоту (1,8 мл), триацетоксиборгидрид натрия (2,7 г) и раствор ацетальдегида (1,1 мл) в дихлорэтане (5 мл). Смесь перемешивают 1 ч при охлаждении льдом. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора ЫаНСО3 проводят экстракцию с использованием СНС13 и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над Ыа8О4 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в ЕЮН (80 мл) и суспензию растворяют путем перемешивания 30 мин, при этом нагревая с кипячением с обратным холодильником. Смесь охлаждают до комнатной температуры и осадок отфильтровывают, в результате получают 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил9Н-пурин-2-карбонитрил (1,8 г) в виде кристалла (температурный пик теплопоглощения, полученный с помощью анализа ТГ/ДТА: около 191°С).
- 30 026088
Пример 103.
Тем же способом, как и в примере 13, за исключением того, что используют один эквивалент фумаровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в ЕЮАс, получают монофумарат 7-этил-4-{4-[2-(1этилпиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-карбонитрила.
Пример 114.
трет-Бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)фенокси}этил)пиперидинкарбоксилат вводят в реакцию тем же способом, что и в подготовительном примере 24. Затем тем же способом, что и в примере 12, за исключением того, что используют один эквивалент фумаровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в ЕЮАс, получают монофумарат 4-{4[2-(1 -этилпиперидин-4 -ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил} -7-(оксетан-3 -ил) -7Н-пирроло [2,3 -ά] пиримидин-2-карбонитрила.
Пример 115.
трет-Бутил-4-(2-{4-[2-циано-7-(оксетан-3-ил)-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-4-ил]-2-(трифтормтил)фенокси}этил)пиперидинкарбоксилат вводят в реакцию тем же способом, что и в подготовительном примере 24. Затем тем же способом, что и в примере 15, за исключением того, что используют один эквивалент фумаровой кислоты вместо раствора хлорида водорода в ЕЮАс, получают монофумарат 4-[4{2-[1-(1 -метил-Ь-пролил)пиперидин-4-ил)этокси] -3 -(трифторметил)фенил] -7-(оксетан-3 -ил)-7Н-пирроло[2,3 -ά] пиримидин-2 -карбонитрила.
Пример 134.
Добавляют по каплям при комнатной температуре 4М раствор хлорида водорода в ЕЮАс (4,2 мл) к суспензии 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин-2карбонитрила (3,9 г) в ЕЮН (58,5 мл), в результате получают раствор. После концентрирования раствора при пониженном давлении остаток суспендируют в ЕЮН (117 мл).
Суспензию перемешивают при 80°С, получают раствор и раствор охлаждают при комнатной температуре с перемешиванием. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают и твердое вещество промывают ЕЮН, в результате получают моногидрохлорид 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9метил-9Н-пурин-2-карбонитрила (3,2 г) в виде кристалла (температурный пик теплопоглощения, полученный с помощью анализа ТГ/ДТА: около 220°С).
Пример 135.
Добавляют изобутиленоксид (38 мкл) и Ν,Ν-диизопропилэтиламин (73 мкл) к раствору моногидрохлорида 7-метил-4-[6-{[1-(пиперидин-4-илкарбонил)пиперидин-4-ил]метокси}-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-2-карбонитрила (120 мг) в смеси ЕЮН (2,4 мл) и ДМФА (0,5 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней ЕЮАс и воду. Проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М§§04 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на основном силикагеле (Нех:СНС13 = от 70:30 до 20:80), в результате получают 4-{6-[(1-{[1(2-гидрокси-2-метилпропил)пиперидин-4-ил]карбонил}пиперидин-4-ил}метокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил]-7-метил-7Н-пирроло[2,3-Д]пиримидин-2-карбонитрил (93 мг) в виде твердого вещества.
Пример 136.
Добавляют триэтиламин (30 мкл), 1Н-бензотриазол-1-метанол (48 мг) и триацетоксиборгидрид натрия (91 мг) к раствору моногидрохлорида 9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрила (100 мг) в смеси ТГФ (1,5 мл) и ЕЮН (1,5 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре 16 ч. После добавления к реакционной смеси насыщенного водного раствора NаНС0з и ЕЮАс проводят экстракцию смеси с использованием ЕЮАс и экстракт промывают насыщенным рассолом. Органический слой сушат над М§§04 и фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (СНС13:Ме0Н = от 100:0 до 80:20), в результате получают 9-метил-6-{6-[2-(1-метилпиперидин-4ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил (57 мг) в виде твердого вещества.
Пример 143.
Тем же способом, что и в примере 15, за исключением того один эквивалент фумаровой кислоты используют вместо раствора хлорида водорода в ЕЮАс, получают монофумарат 7-метил-4-[6-(2-{[(3§)1-(1 -метил-Э-пролил)пирролидин-3 -ил]окси}этокси)-5-(трифторметил)пиридин-3 -ил] -7Н-пирроло [2,3ά] пиримидин-2 -карбонитрила.
Тем же способом, что и в примерах, описанных выше, получают соединения примеров, представленных в приведенных ниже таблицах. Структуры соединений соответствующих примеров показаны в табл. 25-51, а способы получения и физико-химические данные представлены в табл. 52-64.
- 31 026088
Таблица 3
ППр ПАнл Структура ФХД
1 1 У'щ-Ме ЕЮ—4 >—К ,Ν НМ Р3С С1 Ε5Ι+: 356, 358
2 2 ,—С 0~4 э—Вг Ν—' Ме-5=0 Вое 6 Ε8Ι+: 462,464
3 3 Вое Ν—χ ^Ν'Μθ /—< οΉγΛ-4_^ν —' >=/Μ Рзс ΟΝ Ε5Ι+: 530
4 4 ζΓΛ/°4^Βγ МеО-? У—' \=/ Рзс СН-: 361,363
5 5 νΉγΜβ ИО-<^^—<^Ν Рзс ΟΝ Ε8Ι+: 320
6 6 н/С',г.--'--\-хВг Е51+; 490,492 [М+Ма]
Ί 7 ВоСн'-1 <<--Вг СРз Ε8Ι+: 474, 476 [Μ+Νη]
8 ^^,О.,-,ОМэ Ε5Ι+: 215 [Μ+Ν3]
ППр ПАнл Структура ФХД
9 9 со2Е1 Вос-Ν 1)—' Ε5Ι+: 298
10 10 Ε5Ι+: 286
п 11 Βοο-4>ΉΟΗ АРС1/Е51+: 256
12 12 о<> он Ε3Ι+; 149
13 13 Вг он ΕΙ: 226, 228
14 14 /™гл СО2Е1 Вос-Ν Гу— Ε5Ι+: 298
15 15 ”2Х-Др“ Ε5Ι+: 432 [М<Ма]
16 16 Вое ». ч,. Й-. 0'Ме Ч-р-рЧФ Е3С ΟΝ Ε5Ι+: 556
17 17 ΗΝ'Μ® Ο2Νγ4Ν ΟΙ-^Ν^ΌΙ Е8И: 223, 225, 227
18 18 ΗΝ'Μ® η,ν-Χν ΟΙ'^'Ν^ΌΙ Ε8ί+: 193, 195, 197
Таблица 4
- 32 026088
Таблица 5
ППр ПАнл Структура ФХД
19 19 С1 дАгАме аЧЧч Ме ЯМР1: 2,63 (ЗН, с), 3,73 (ЗН, с). Ε5Ι+: 217,219, 221
20 20 023 С1-Ч Л 0 ιΗ С1 Ε5Ι+: 272,274, 276
21 21 Е3С Вое Ε5Ι+: 452, 454
22 22 С. \=Ν Ме СГ Е8И-: 271,273
23 23 Восч Ν—, РЙН Αζ оАА-Ай )=/ мЛ Р3С С1 Ε8Ι+: 525, 527
24 24 НС1 ®'г-.Г''.„СМс ч-рч Рзс С1 Ε5Ι+: 483, 485
25 25 Ρ'ΉΗ ρΆΜ4ν )—' Ν~Χ Рзс ΟΝ Е81Т: 307
Таблица 6
ППр ПАнл Структура ФХД
26 26 Е1 ~ Ν=, С Ν''*ν,ΟΜθ А/ о-/Л—Ай Рзс С1 Ε5Ι+: 511, 513
27 27 Восч Ч „ Ме Ч-р-ре Рзс Ме Ε5Ι+: 522 [Μ+Ν3]
28 28 Вое рэс Ε5Ι+: 475,477 [М+На]
29 29 КУ^* Е81+:212
30 30 чОл 0Н Ε8Ι+: 170
31 31 С|УОсм Ε8Ι+: 187, 189
32 32 Вое Г*4 0 Ν-ν ΓνΌ А/ о-Ч)—(Αν · >=/нЦ Р3С С1 Ε5Ι+: 609,611
33 33 Ν^Ν-Μθ ΜθΟ^ζ )3 °-уАЧу Рзс С1 Ε8Ι+: 449, 451
- 33 026088
Таблица 7
ППр ПАнл Структура ФХД
34 34 Вос чх Р3С см Ε5Ι-Ι-: 560
35 1 Вос Ν—у ^М-Ме О о/Х >=/ыу Р3С С1 Ε8Ι+: 539, 541
36 1 Восх Ν—, Ν^Ν-Με КС οι Е51+: 540, 542
37 3 Вос Ν-л Ν^ΝΜβ '—/ θ—/ р—/ N 4—' )=^ ιΉ Р3С см Ε8Ι+: 531
38 ί Р-С\ О^со/Ви ει°<Μ5ν С! Ε5ΙΤ: 456,458
39 19 С%Г''\__.О.с--Ме /=Ч Ме '‘Ви сК\ ,м (И С1 Ε3Ι+: 346. 348, 350
40 м^м-Ме ЕЮ^ЧЛ— р3с α Ε8Ι+: 357, 359
Таблица 8
ППр ПАнл Структура ФХД
41 1 Вос У_\ ^.ме О ο/Κν Ме' '',βυ >умЛ Р3С С1 Ε3Ι+: 683, 685
42 3 Восч Ч хме —? О-Р\—( N Ме'3|'1Ви '—' )=7 νΑ; Р3С ΌΝ Ε8Ι+:674
43 33 “Х 0-“· Х°0>У Р3С С1 Е8ЕН 540,542
44 27 Ме ( ) )=/ О ' Ме Ν-7 О—З-Ме Ме Вос 0 Е81+:510
45 3 Вос Ν-д 00-Мс Х-Х Р3С СИ Е51+; 531
46 33 Вос Ν—ι 00,-Ме М з-ОХм р3с οι Ε5Ι+: 555, 557
47 4 <с^ о < о го ЕЕ 216, 218
- 34 026088
Таблица 9
ППр ПАнл Структура ФХД
48 48 Вое Л Ν-λ Ν£Ν-Μ® Р3С С1 Е51+; 541,543
49 3 Вое Ν-._ 4\гМе ИМ Р3С 0Ν Ε5Ι+: 546
50 4 Съ.0ХХ срз Ε5Ι+: 353, 355
51 19 СУ^СО/Ви ΟΐΉ'Α Ν=< С1 Е51+: 302, 304, 306
52 15 М е 8 - О 0 \ - В о с АРС1/Е51+; 344 [М-Ши+Н]
53 16 Х'^-Ме Вое-N \-0 оЧ 3—ζ N Р3С СМ Е51+:546
54 27 ОЛхй Ме £51+:423 [Μ+Νά]
55 11 Всс-^/0Н Ε5Ϊ+: 256
Таблица 10
ППр ПАнл Структура ФХД
56 1 Ч_ СЕЧо/Ви С1 Ε5Ι+: 540, 542
57 15 °Хид£Г и 0 Е51+: 432 [М+Иа]
58 16 Во\ Л* <-Ν р-/5—С/д )— ν~5 О Р3С СМ Е51+:546
59 15 о ,—, Вос-Ν V7 О Е......../ Μθ Ε5Ι+: 406 [М+Иа]
60 16 Вое Ν“\ 4Ν'Μβ Р,С СМ Ε5Ι+: 556
61 7 Во\ Р Ε5Ι+: 460, 462 ΪΜ+Νδ]
62 16 „ Ме Ме Вос-Ν /Ч М оЧ уЧ N ?— Ν—/ Р3С СМ Ε5Ι+: 530
- 35 026088
Таблица 11
ППр ПАнл Структура ФХД
63 1 о /==\ ΑνΆγμ,! \_2 о )—' Ν—( Рзс С1 Е81+: 470,472
64 ί Ж'м-Ме Ν-/ Ме-5=0 С1 Вое О Ε5Γ Ι : 549. 551
65 27 Г Ме вое и Ε5Ι+: 508 [М+№]
66 3 О г=> \_! О — ) Ν—( Р3С ΟΝ Ε5Ι+: 461
67 1 Ме Β“'ΝΛ Ι·Α-Μθ \_у ^=/ Ν- Р3С С1 Е81+: 554, 556
68 3 Ме Восм-Ч ιΑ-Μ* \-/ \=/ Р3С С1Ч Ε5Ι+: 545
Таблица 12
ППр ПАнл Структура ФХД
69 19 (+6ч^\^ОМе аДА м С1 Ε8Ι+: 246, 248, 250
70 1 Χ^Ν-Μβ ρΑΑ+όν )—' Ν—( Р3С С! Ε5Ι+: 330,332
71 28 Вое О,ч> Р3С Ε8Ι+: 453, 455
72 1 ХГчМ'Ме ^“-рА 7 И а Вое \А Ε8Ι+: 525, 527
73 33 +>гМе Вос-Ν ) Ν-λ >=( р3с οι Ε5Ι+: 540, 542
74 1 Вое Ν-, \ Ν\^ΟΜε >+N-7 Рзс С1 Ε5Ι+: 583, 585
75 33 Вое Λ Ν—ч г+'м-Ме '-о >=/ МД Р3С С1 Ε8Ι+: 539,541
- 36 026088
Таблица 13
ППр ПАнл Структура ФХД
76 3 ХтрУ /Ч Ч ον Вос \Ч Е51-Н 516
77 33 Вос Γ> Р3С С1 Ε5Ι+: 610, 612
78 3 ΜνΜβ Вос-Ν ) Ν—\ )=( \_У 0-м Р3С СМ Ε3Ι+: 531
79 3 В°°М 0-Мс Ч^ЧУм \™О /™^ ν—ς Р3С ΟΝ ЕЗИ; 530
80 Вед . Р3С С1 Ε5Ι+: 609, 611
81 7 ‘ЧУ Е51+: 492,494 [М+Ма]
82 3 Вос Ν—\ γ Ν'ΧΓ—χ < ) /Ч ч О Σ—( оЧ /У ζ ν о Рзс 0Ν Ε5Ι+: 601
Таблица 14
ППр ПАнл Структура ФХД
83 33 СР, Вос, Τ 3 1'Г'1ГМе Р3С С1 Ε5Ι-Κ 631,633 [М+№]
84 3 Вос /-,, С-Г'^гл Ч°ЧЧ 0 Р3С см Ε3Ι+: 600
85 3 СР, Вос ! Ν—, Ν'' Ν'Μθ У о7Ч$ ν? >=/ и Р3С см Ε8Ι+; 622 [М+Яа]
86 3 рУЧУ ) мЧ Р3С ΟΝ Ε5Ι+: 321
87 19 Вос . у [Ауо ЧУ Рзс С1 Е51+: 609, 611
88 3 Восч Ν”\ \ Ν'^Χ--О Ч^1 Рзс си Ε5Ι+: 600
- 37 026088
Таблица 15
ППр ПАнл Структура ФХД
89 20 ОД С1—< .Ν Д-0 нД С1 Ε5Ι+: 286, 288, 290
90 20 УС7 14--( С1 ЯМР1: 1,57-1,67 (1Н, м), 1,88-1,99 (1Н, м), 2,78-2,88 (1Н, м), 3,47-3,53 (1Н, м), 3,59-3,68 (2Н, м), 3,75-3,82 (1Н, м), 4,20-4,31 (2Н, м), 8,79 (1Н, с) Ε3Ι+: 273, 275, 277
91 1 В°С' ζ4μ-3ΥΓΊΥΜ9 /νλ О \-/0_^ν4ν Р3С С1 Ε8Ι+; 679, 681
92 3 дДУДу Ν—/ Ме-5=0 0Ν Бос О Ε3Ι+; 562 [Μ+Νη]
93 20 О^Т> рнСНн 0 Р3С СМ Ε3Ι+: 391
94 33 _ Д-М-Ме МеоД >—х π, УД 0 ЧУД 7 )—' 1чД Р3С С! Е51+: 448,450
95 1 Вое хк Ν-, ΟΥγ Р3С С1 Ε8Ι+: 610, 612
Таблица 16
ППр ПАнл Структура ФХД
96 33 Вое Ν-, Νζ Ν'Ύλ Дуду» у Р3С С1 Ε5Ι+; 611, 613
97 1 восчгу-, <Χχ^ оД УД /м О ДА гчД Р3С С1 Ε5Ι+: 595, 597
98 10 1 /С0^1 Βιι-Ν >=^ Е31+: 226
99 3 Вос' ^..ДД Уме ΝΛ 0 сДД Уд оУуд Д-/ ДУД р3с см Ε5Ι+: 670
100 3 Вос-гУД—, углк Сд ДИ Р3С СМ Е51+: 586
101 3 Вос Ν^. ЧУ'...,,, ДД Е3С ΌΝ Ε5Ι+: 601
102 25 Вос М-А ДД \_/0_(Эу^ы Р3с см Е5Ш 516
- 38 026088
Таблица 17
ППр ПАнл Структура ФХД
103 33 Вос О 4—1 Ν_\ Е3С СЕ Ε5Ι+: 624, 626
104 3 Вос _ <—χγΎΉ/-ζ /Ν 0 Р3С см Ε5Ι+: 602
105 5 ^Ν-Μθ ΗοΥ^Λ—ς/Ν /— Ν7 Р3С ΟΝ Ε51+: 319
106 9 ι /С0*И Ви-Ν у— Ε5Ι+:228
107 2 %% -'ΥΒΓ ΟΝ Ε8Ι+: 409,411
108 19 αΎζΜ>Ο Цм 0 С1 Ε8Ι+: 315,317, 319
109 30 Ъи-Ν \—/ νομ Ε8Ι+: 186
ПО по Ме γΡΤΧΉ: ν—7 ρ/ Μθ Вос Ε8Ι+: 501
Таблица 18
ΠΠρ ПАнл Структура ФХД
111 33 Вос Ν— Г Ν№-χ о ΝΟ С1 Е5П-; 566
112 15 Ε5Ι+: 370
113 3 Вос Р.С ΟΝ Ε8Ι+: 637 [Μ+Ν3]
114 32 Вос Г-0 Ν^. Αν'·7 '—\ О—\ у—( .Ν Р3С С1 Е8Н; 581,583
115 16 ,^Μ-Ме Вос-М^-д )— Ν—( Р3С ΟΝ Ε5Ι+: 488
116 31 С!—у Хиральное ич. Т о Е51+: 166, 168
117 31 >37 Е51+: 184, 186
118 16 ^Ν-Μθ Вос> /Г\ Г^ < Ή—1 )—' Ν—( ' Р3С ΟΝ Ε8Ι+: 538 [М+Иа]
- 39 026088
Таблица 19
ППр ПАнл Структура ФХД
119 16 Вос-мД \ι αα°^^νΛΝ р3с см Ε5Ι+: 516
120 19 ““л Сгн Рзс СМ Ε5Ι+: 544
121 15 3^~!О-Ме 0 4—' Ε5Ι+: 324
122 15 'Βι,-ιθ—>е-чГ~Уме 0 — Ε5Ι+:340
123 33 Вос ч·. А' О ОяЯг Р3с С1 Ε5Ι+: 653,655
124 3 В°сч Ыд Ν'',__ \_/ у=/|д МС СМ Ε5Ι+: 557
125 32 Вос Г°) Мд Р3С С1 Е5П : 595, 597
ППр ПАнл Структура ФХД
126 Β°(ξ Г^О Ν-ν ДГ\„,'' Ч+хЧт Р3С ΟΝ Ε5Ι+;600
127 3 Βολ ч. _ О Р3С ΟΝ Ε8Ι+: 644
128 3 Вос Г°\ мд /—? οΧ^^Χ/Ν аа Р3С ΟΝ Ε5Ι+: 586
129 3 Вос Λ Λο Мд ΑγΑ О 0_хуМ ал >=/Зн Р3С СМ Ε5Ι+: 572
130 33 В0С'Мд Ρ ί>№ Р3С С1 Ε5Ι+: 558, 560
131 19 Вос Мд Хм-умн2 /-{ оХ^ЛхХм 0 АА Х^мЛ Р3С СМ Е5П-: 573
Таблица 20
- 40 026088
Таблица 21
ППр ПАнл Структура ФХД
132 3 Вое Ν-д Р М<5'мМе чхх/ Р3С ем Ε5Ι+: 549
133 133 Вое Νζ Ν'Μ® Ч ЧЧ^ ν> у=/Лу Р3С ΟΝ Е5ЕН 554 [Μ+Ν&]
134 4 Вос-О-Л^Гу^ р3с Ε5Ί+; 460, 462 [М+№}
135 27 р3с Ме Ε8Ι+: 508 [М+№]
136 27 Ме ЕЮ^ЧВЧме Р3С Ме ЯМР2: 1,34 <121-1, с), 1,44 (ЗН, т, 6=7,0 Гц), 4,14 (2Н, кв, 6=7,0 Гц), 6,96 (1Н, д, 6=8,4 Гц), 7,90 (1Н, дд, 6=1,3, 8,4 Гц), 7,98-8,01 (1Н, м)
137 137 Ι \ Хиральное ЕЮ,С'''о,А.у>1-В00 Ε5Ι+: 296 [М+№]
138 138 Вое Ν-л ^м-Ме < ) Ν-χ М , о-7 уу N /— N )—' )— |Ч—( О λ' Р3С 0Ν Ε5Ι+;628
139 139 у-М-Ме Хиральное нО'о НС| νν р/ р Р3С 0Ν Ε&Ι+: 433
ППр ПАнл Структура ФХД
140 138 Вое ( „ Хиральное ι—-Ν .и ..... Мд Ν^Ν'Μθ ЧЧ4Ч4 Р3С ΟΝ Ε8Ι+: 629
141 10 ЧЧЧ^СО2Е1 Чч^Ч Ε5Ι+: 210
142 9 <ΧΓ“·Β Ε5Ι+; 212
143 11 <χρ“ Ε5ΙΤ; 170
144 2 У, »4 Ч-У СР3 Ε5Ι+; 393, 395
145 33 Ο Ν^Ν'Μ® ч 4ν уЧ Р3С С1 Е51+: 481, 483
146 28 Вос-М 2—к Ν—\ ^^°5>ВГ Ε8Ι+; 339, 341 [М-Вос+Н]
147 2 'Ви>Г'·, Ν^ΒΓ кЧ-оАу! СР3 Ε5Ι+: 409,411
Таблица 22
- 41 026088
Таблица 23
ППр ПАнл Структура ФХД
14« 33 'Βν Ν^Ν-Μθ Р3С С1 Ε5Ι+: 497,499
149 137 1 \ Хиральное Ε(02ε'''·0Α,_χΝ-Βϋυ Ε$Ι+: 274
150 30 НО / \ Хиральное '^'Ο’Χ'Ν'Βοο Ε8Ι+:232
151 2 Р5С.^',..,Вг Хиральное вос-м0>°^° Ν Ε8Ι+: 455,457
152 2 ®су^уВг Βοε'Ν-> Ε8Ι+: 469,471
153 33 Вос-г/ )—О 0—( Λ—(Χί 'γ—' \—/ Ν—^ Р3С С1 Ε8Ι+: 556, 558
154 33 ®‘Ы-Ме ВоСч Ν )_( Хиральное Ο~°^°-$>Λη:ν р3с С1 Ε5Ι+: 542, 544
155 <^Ν-Μθ Вос-г/ )-0 0-(^7—(1Ν Р3С ΟΝ Ε8Ι+: 547
Таблица 24
ПЛр ЛАнл Структура ФХД
156 3 ^Ν-Μβ Рг»!-' ы \ 1 Хиральное 'ΝΑ ΙΉ, М' КС СМ Ε5Ι+; 533
157 33 ®'М'Ме Вое, м_ )_1 Хиральное Ο'''%7^β4κΝ г3с а Ε8Ι+: 542,544
158 3 ®'>Г5/е Вое, М-. )_( Хиральное Е3С ΟΝ Ε5Ϊ+: 533
159 33 л^М-Ме Вос-Ν )—х Ν—)=( Р3С С1 Ε8Ι+: 526, 528
160 3 л^М-Ме Вос-Ν )—)=( 4—' 0—( С—( N )— Ν—( Р3С СМ Е51+: 517
161 138 Хиральное .N-7 „ <%ГМе Вос /Μ 0 λ—' О-/ «—< N )=У 'мА Р3С ΟΝ Е81+: 614
162 30 НО 1 V Хиральное Χ/Ν-Вос Β511: 232
163 2 Вос Р/-- -.^-.ч-Вг Хиральное х.....Оч^. X X Е81+; 477,479 [Μ+Νη |
- 42 026088
Таблица 25
Таблица 26
- 43 026088
Таблица 27
Пр. Структура
13 Εζ μ—. <ζ Ν^Χ-ОМе X; НС1 >=/ м Рзс СМ
14 X Юм'Ме X о/УХ >=/мЦ Р3С см
15 Ме Хиральное ΓΝ /° XX Рзс см
16 су^ (Μθ)2Ν Νχ ^Ν^Χ-Ο < / /Г\ НС1 >/ν^Ν р3с см
17# м ХХ'Ме Мех^ н Сц '—( Ν—<< у—С ,Ν Рит >/\Х; Р3С см
18 Ν—\ ^Ν^Χ^ΟΗ νχ НС1 4—/ )=^ ν-\ р3с ΰΝ
Таблица 28
Πρ. Структура
19 Η м-^м-'Ме Ν“% Ν Ν Χ> οΧΗ,ν НС1 )=/ Μ Р3С см
20 Ν^Ν-Με ΕίΟ-<>—ς/Ν )=/ Ν—( Р3С см
21 су^ (Μβ)2Ν Ν—χ \—/ —ζ/Ν Р3С см
22# рзС\ ЕЮ-^УЧГ/Ν мЛ СИ
23 N—\ Х^М^Х^-д^ V/ οχΓΎ~4ν ^о; НС1 Р3С СМ
24 ΗΟΖ ХΝ—\ Ν^Ν-Ηθ V-? о х-' ух\х; р3с см
- 44 026088
Таблица 29
Таблица 30
- 45 026088
Таблица 31
Таблица 32
- 46 026088
Таблица 33
Таблица 34
- 47 026088
Таблица 35
Таблица 36
- 48 026088
Таблица 37
Пр. Структура
75 м о+ЫЛ ° нс| у^ Л=ЛЗ^ ΟΝ
76 % сг НС1 У^ >4 Р3С ΟΝ
77 № хиральное 4° О ν\2/ν”%λ о оук> и нм Р3С 0Ν
78 Ν-\ Р'Рх'А О 04уЧ НС1 У-7 Им Р3С 0Ν
79 хиральное гм Р 4-) ι4ίΐ4> Р3С см
80 г у/ оу уу N У-° НС1 4—1 У=/ Ν-Λ Р3С см
Таблица 38
Пр. Структура
81 Е1, ~ му \ 4'уу О оЧ'Ууу, 48 НС1 >=/мЧ Р3С 0Ν
82 ум'м® ην4—\ п~\ /4 4444 ,Ν НС1 )—' Ν—( Е3С СМ
83 Ν-χ У-[\гМе Г/ЧЛ НС1 Р3С 0Ν
84 У-м-Ме ΗΝ / /—\ М 4 θ4 УЧ N НС1 \—/ )=/ Ν™^ Р3С 0Ν
85 О о^рУу^м 4 НС1 1—1 )=/ N4 ΝΟ ΟΝ
86 ньгу^ ''—Ζ о4 УЧ .Ν 0 НС1 )=/ ν4 Рзс см
87 Е1ч О ογγΜ 10> N0 СИ
- 49 026088
Таблица 39
Пр. Структура
88 Е1ч νΑ С_?^Г° НС! Р3С СН
89 Εΐ“Ν4^ /Г\ Г=^ Н—( Р3С СН
90 Ε1'ν 0гМе )—' Ν—( Р3С СН
91 ^Ν-Μ6 .—. \=( Н^оу^уЧ^н Р3С СН
92 1 \ ^кгМе ΕΙ-Ν^Ηθ^ -^□Чу Р3С СМ
93 х\ хиральное /М \ /\ ^%гМе Ме У-Ν^-λ, /=Ч О оУ7 УЧ N У-7 Ν_^ Р3С СИ
Таблица 40
Пр. Структура
94 М® хиральное г-и о Ν-χ 0^'Ме )— Ν—( Рзс СН
95 1 \ хиральное ме'1 С-Ме Чу-рЧ/ р3с СН
96 (Ме)2И Н^, У'Н'Ме Р3С СИ
97 Ме ^Ν'Μθ Εί-Ν^/Ц /=( оУ УЧ Н НС1 )=7 нУ Рзс СН
98# ум'Ме ^н У_2лу^м /-0 Р.С СН (Ме)2Н—'
99# Ме 0ГМе Р3С СИ
- 50 026088
Таблица 41
Пр. Структура
ЮО# Рзс ΟΝ
101 0 0νΡ% О о^Л-О НС| ν-' >=/ν4 Рзс ΟΝ
102 Εί - Ν—χ Μ 4Ю νη2 )=7 νΡ Ρ3Ο ΟΝ
103 Εί4 . Ν /уЕ1 ρ /°ρρΡν ρυπι 4—' )=7 νΡ Гзс ΟΝ
104 !Уе хиральное Ο..... Ν 0 ΝΟ ΟΝ
105 Рр-Ме хиральное ь»съ лЯ® С) 4—/ 00 \—ζ ,Ν О )=7 ΝΡ Гзс ΟΝ
Таблица 42
Пр. Структура
106 е(-<р уРр \—/ о0 \\—ζ N Рит )=7 νΡ Р3С ΟΝ
107 Н _ Р^ о /ΝΛ Γ/Ν^ΤΝ^ О о—Г)_<ΗΝ О НС1 >/νΡ Р3С ΟΝ
108 ηο^ν-α \_/ 0РХЛ нс! >/Лр Рзс ΟΝ
109 Εί, ^. РР ΟηΡ ° ” Рзс ΟΝ
110 Εί, РР'^-ОН V? ор^У-О НС| χ—' )=7 νΡ Рзс ον
111 !Рг, Μ о/УЛ V >Л0 ΝΟ ΟΝ
- 51 026088
Таблица 43
Пр. Структура
112 ?-АР р <“-> ОЪ '—( Р~\ у—ζ ,Ν Ό — )=7 Ν-\ N0 ΟΝ
113 Ν—\ Ρ ΐ4Ν'Μβ 4 ο/4 'ν НС1 —' ЧН Р3С ον
114 Ез 4° Ν=V 4ν\/ Α ο_44ν рит ν-/ >=/1ч Р3С ΟΝ
115 Μθ хиральное 0··/ А°чА “ Рзс ΟΝ
116 /'Ν-Μθ οΑΑ-αΑν НС1 < > )=7 ΝΑ Ν-^ СР. ΟΝ Η 3
117 Н0ч_^х /Р хиральное 41 ζ νλ Ме АУ АА13 )—' Ν—( СР3 0Ν
Пр. Структура
118 Ам° мА/к V/ Ν^Ν^θ °АУаУ /— Ν—( СР3 ον
119 Ме-ыЧЧ ''—' Ν=ι А? Ν^Μθ °ЧУАУ )—/ Ν—( СР3 ΟΝ
120 ,Ме ей η Ух ^Ν^ΑΝ/ΑΑ^ ιΌ ον 0 СР3
121 ,Ме Р Ч рМ Ν' А. А Ач ^^ΑΑον СР3
Таблица 44
- 52 026088
Таблица 45
Пр. Структура
122 Ме хиральное Ν. X ° <*3
123 ЗМе Υ^Ν Л ί 1 ΧψΝ ΟΝ Е,'СиХ
124 ЕС _ ΝΛ ОЧч Чз>44 ° Е3С ΟΝ
125 (Μβ),Ν Чр лл йЧ Ч°ЧЧ 0 Р3С см
126 Н° ;Ν^\ О^ЧЧ 4ν°44 ° Р3С СМ
127 ν-л ХХл XV ο414ν Ч НС! у=/ Ν-^ Гзс ΟΝ
Таблица 46
Пр. Структура
128 —<ч°чЭ—ν?Ν НС! Р3С ΟΝ
129 К να йРх —( о—2—С ζΝ X-0 4—' )=7 ы-\ Е3С θΝ
130 ν-ч ч ЧЧ/ Е3С ΟΝ
131 Е1' -ч Е'° Рзс ΟΝ
132 Н Ν-κ <ζ ΝΑ.0Η Ч>уЧ> Рзс ΟΝ
133 Εί Ν—ч у Ν^Κ-ΟΗ Р3С 0Ν
- 53 026088
Таблица 47
Таблица 48
Пр. Структура
Рг 0 хиральное Ν^Ν'Μθ
140 у 7 и
ΟΝ
141 Ν^Ν'Μθ ~Л\ У
У=/ м
ΟΝ
9ί Ν^Ν'Μθ
142 кД^о/'Ч / N
\=/ м
V ΟΝ
г-^\ хиральное У^М'Ме
143 Дг°^°уЧ У N Рит м
ΟΝ
Ме
Ме Ν^, Ν^Ν'Μ®
144 Ч ЧУ ч у
\_/ У=У м
0Ν
145 у кД^очЧ Ν^Ν-Μθ )—(\ N
У
ΟΝ
- 54 026088
Таблица 49
Пр. Структура
146 *Ви Ν—, УЖ'Ме Ч °лУ-Ъ >=/ М Р,С ΟΝ
147 ΗΝ? Уо ^%ГМе —7 \—Ν—х )={ ΟΉ УЧ N НС1 У=/\Ч Рзс ΟΝ
148 УУ-Ме хиральное —\ /=7 θΉ УЧ ,Ν НС| >/ν4 Рзс ΟΝ
149 хиральное ^Ме Ме ,. η л, А / 7. а сг °7юти” г,с ΟΝ О
150 хиральное л ие Г Ν-Ме \ у Ч 0«и ютлт Р3С ΟΝ
151 (Ме^Ну^/ч у^м-Ме о кДж _УчЧ=^ ν °У УЧ /,Ν Р3С ΟΝ
Таблица 50
- 55 026088
Таблица 51
Таблица 52
Пример Анл Данные спектров
1 1 ЯМР1: 1,40 (ЗН, τ, з=7,о Гц) , 3,92 (ЗН с) , 4,31
(2Н, кв, Ц=7,0 Гц), 7,11 (1Н, д, 8=3,6 Гц) , 7, 48
(1Н, д, сг=е, 9 Гц), 8,04 (1Н, Д, 8=3,6 Гц) , 8, 38
(1Н, д, 8=2,2 Гц), 8,47 (1Н, дд, 8=2,2 8, 8 Гц) ;
Ε3Ι+ : 347
2 2 ЯМР1: 1, 33-1, 49 (2Н, м) , 1,73 -1,94 (5Н, м) , 2,77-
2, 90 <2Н, м) , 3,21-3,31 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с) ,
4,27- 4,36 (2Н м) , 7,11 (1Н, д, 3=3,6 Гц) , 7, 50
(1Н, д, 8=8,8 Гц), 8,06 (1Н, Д, 8=3,6 ГЦ) , 8,39
(1Н, Д, 8=2,2 Гц), 8,48 (1Н, дд, Э=2,2 8, 8 Гц) ,
3, 56 (1Н, ушир . ), 8,80 (1Н, ушир.); Ε3Ι + : 430
3 3 ЯМР2 : 1,32-1, 45 (2Н, м) , 1, 54 -1,67 (1Н, м) , 1,69-
1, 78 (2Н, м) , 1,79-1,87 (2Н, м) , 2,03 -2, 15 (2Н,
м) 2 , 39-2,93 (2Н, м) , 2, 95 (ЗН, с), 3,09 (ЗН , с).
3, 15 (2Н, с), 3,96 (ЗН, с) , 4,17-4,24 (2Н, м) ,
6, 90 (1Н, д, 8=3, 6 Гц) , 7,16 (1Н, д, 3=8, 7 Гц),
7, 47 (1Н, Д, 3=3, 6 Гц) , 8, 36 С1Н, дд, 3=2,2 8/ 7
- 56 026088
Гц), 8,41 (1Н, д, 0=2,2 Гц); Ε3Ι+: 515,
4# 4 ЯМР2: 1,50 (ЗН, Л=6, 8 Гц), 4,22 (2Н, кв, 7=6,8 Гц), 5,12 (2Н, с), 6, 85-6, 95 (1Н, м) , 7,07-7,15 (1Н, м) , 7, 45-7,54 (1Н, м) , 8,21-8,39 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 391
5 5 ЯМР2: 1,51 (ЗН, 7=6,8 Гц), 2,36 (ЗН, с), 2,45 (2Н, т, 7=4,8 Гц), 2,55 <2Н, τ, 7=4,8 Гц), 3,64-3,71 (4Н, м) , 4,25 (2Н, кв, 7=6, 8 Гц), 5,18 (2Н, с), 6,97 (1Н, д, 7=4 Гц), 7,17 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,59 (1Н, д, 7-4 Гц), 8,35 (1Н, дд, 7=2,4, 8,8 Гц), 8,41 (1Н, д, 7=2,4 Гц); Ε3Ι+: 473,
6 6 ЯМР1 : 0, 97-1,22 (2Н, м) , 1, 59-1, 85 (8Н, м) , 1,972,04 (ΙΗ, Μ) , 2,10-2,24 (4Н, м) , 2, 44-2, 60 (1Н, м) , 2,87-3, 02 (2Н, м) , 3,02-3,17 (1Н, м) , 3,92 (ЗН, 8), 4,10-4,46 (4Н, м) , 7,56 (1Н, д, Л=Э,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05 (1Н, дд, 0=2,1, 8,9 Гц), 9,16 (1Н, д, 1=2,1 Гц); Ε5Ι+: 542.
Ί Ί ЯМР1 : 1, 09-1,25 (2Н, м) , 1,60-1,81 (5Н, м) , 2,59- 2,69 (2Н, м) , 2,71 (6Н, с), 3, 48-3, 59 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,32 (2Н, τ, 7=6,2 Гц), 7,57 (1Н, д, 7=9,0 Гц), 8,92 (1Н, с), 9,06 (1Н, дд, 7=2,2, 8,9 Гц), 9,17 <1Н, д, 7=2,1 Гц); Ε5Ι+: 502.
8 8 ЯМР1: 1,20-1,31 <2Н, м) , 1,61-1,68 (2Н, м) , 1,721,82 (ЗН, м) , 2,74-2,84 (2Н, м) , 2,94-3,71 (ЮН, м), 3, 82-3, 88 (2Н, м) , 4, 09-4, 46 (ЗН, м) , 5,47 (2Н, ушир.с), 7,16 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,52 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,92 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 8,49 (1Н, дд, 7=2,4, 8,8 Гц), 10,87 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+: 557.
9# 9 ЯМР1; 1,12-1,34 (ЗН, м) , 1, 49-1, 57 (2Н, м) , 1,641,71 (2Н, м) , 1, 77-1, 85 (2Н, м) , 2,13 (ЗН, с), 2,70-2, 77 (2Н, м) , 3,27-3, 78 (2Н, м) , 6,15 (1Н, 7=6 ГЦ), 7,00 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 7,05 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,93 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8, 29-8, 34 (2Н, м) , 12,81 (1Н, ушир.с); Ε3Ι+; 429.
10 10 ЯМР1: 1, 33-1, 48 (2Н, м) , 1,73-1,94 (5Н, м) , 2,75 (ЗН, с), 2, 78-2, 92 (2Н, м) , 3,22-3, 37 (2Н, м) , 3,83 (ЗН, с), 4,26-4,35 (2Н, м) , 7,55 (1Н, д, 7=8,9 Гц), 8,37 (1Н, ушир.), 8,64 (1Н, ушир.), 9,08 (1Н, дд, 7=2,2, 8,9 Гц), 9,11 (1Н, д, 7=2,2 Гц); Ε3Ι+: 445.
11 11 ЯМР2: 1,09 (ЗН, т, 7=7,2 Гц), 1,29-1,42 (2Н, м) , 1,55-1,68 (1Н, м), 1,72-1,96 (6Н, м) , 2,40 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 2,75 (ЗН, с), 2, 92-3, 00 (2Н, м) , 3,86 (ЗН, с), 4,21 (2Н, т, 7=6,3 Гц), 7,14 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 9,04 (1Н, дд, 7=2,2, 8,8 Гц), 9,16 (1Н, д, 7=2,2 Гц); Ε3Ι+: 473.
12 12 ЯМРЮ 1,13-1,27 (4Н, м) , 1, 64-1, 92 (5Н, м) , 1,972,10 (1Н, м) , 2,57-2, 69 (1Н, м) , 2,70-2, 83 (1Н, м) , 2,99-3,13 (2Н, м) , 3, 37-3, 53 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,53-4,71 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,73 (1Н, д, 7=2,2 Гц), 9,25 (1Н, д, 7=2,2 Гц), 9,58 (1Н, ушир. ) ; Ε5Ι+: 459.
- 57 026088
Таблица 53
Пример Анл Данные спектров
13 13 ЯМР1: 1,23 (зн, σ=7,3 Гц), 1,44- 1, 59 (2Н, м),
1,70-1, 84 (2Н, м), 1, 88- -2,01 (ЗН, м) , 2,77-2,90
(2Н, ы) , 3, 02-3,11 (2Н, м) , 3,25 (ЗН с) , 3,43-3,52
(2Н, м) , 3 ,76 (2Н, τ, σ =5,2 Гц), 4,29- 4,36 (2Н,
м) , 4,53 2Н, т, 3=5,2 Гц), 7,12 (1Н, д, 1= 3,6
Гц), 7,51 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,07 (1Н, д, 1=3,6
Гц), 8,39 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,48 ( 1Н, дд, 0=2,1,
8,8 Гц) , 9, 68 (1Н, ушир.) Ε3Ι+; 502
14 14 ЯМР1: 0,22- 0,30 (2Н, м) , 0,35-0, 42 (2Н, м) , 1,06-
1,22 (2Н, м) , 1,44-1,60 (2Н, м) , 1, 62- 1,76 (4Н,
м) , 2,04-2 ,16 (2Н, м) , 2,87-2,96 (2Н, м) , 3,92
(ЗН, с), 1,28 (2Н, т, 1=6,4 Гц), 7,11 (1Н, д.
Д=3, 6 Гц) , 7,50 (1Н, д, 3=8,9 Гц), 8,0 4 (1Н, д,
0=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 0=2,2 Гц), 8,46 (1Н, дд,
0=2,2, 8,8 Гц); Ε5Ι+: 470
15 15 ЯМР1: 1,06^ -1,34 (4Н, м) , 1,54-1,67 (1Н, м), 1,72-
2,16 (5Н, м) , 2,45-2,56 (4 Н, м) , 2, 65-2, 83 (4Н, м) ,
3,01-3,15 (2Н, м), 3,54- 3,73 (ЗН, м) , 3,75-3,84
(1Η, м) , ,20-4,66 (8Н, м) , 7,12 (1Н, д, 0=3,6
Гц), 7,52 (1Н, д, И=8,8 Гц), 8,06 (1Η, д, 1=3,7
ГЦ), 8,39 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,48 ( 1Н, дд, 0=2,2,
8, 8 Гц) , 9, 43-9, 60 (1Н, у лир.); Ε5Ι+ : 611.
16 16 ЯМР1: 1,50- -1,68 (ЗН, м) , 1,71-2,05 (8Н, м), 2,8 6-
3,05 (8Н, м) , 3,43-3,54 (2Н, м) , 3, 60- 3,69 (1Н,
м) , 3,75-3, 83 (1Н, м), 4,16-4,49 (7Н м) , 7,12 (1Н,
д, 0=3, 6 Гц) , 7,51 (1Н, д 3=8,9 Гц) , 8,06 (1Н, д,
1=3, 6 Гц) , 8,39 (1Н, д. 0=2,2 Гц), 8, 49 (1Н, дд,
3=2,1, 8,7 Гц), 9,31-9,48 (1Н, ушир ) ; Ε3Σ+: 585.
π# 17 ЯМР1: 1,48 -1, 61 (1Н, м) , 1,63-1,78 (2Н, м), 2,03-
2,17 (1Н, м) , 2,23-2,37 (1Н, м) , 2, 55 (ЗН, с),
2,85-3,02 (2Н, м) , 3, 10- 3,20 (1Н, м) , 3,27-3,38
(ЗН, м) , : ,90 (ЗН, с), 6,26-6,33 ин, м) , 6,54
(2Н, с) , ,01-7,06 (1Н, м) , 7,07 (1н, д, П=3,6
Гц), 7, 96 (1Н , д, 3=3,6 Гц), 8,28 -8, 34 (2Н, м) ;
Ε3Ι+: 429.
18 18 Е5Т+: 460.
19 2 ЯМР1: 1,33- -1,48 (2Н, м) , 1,71-1,95 (5Н, м), 2,76-
2,91 (2Н, м) , 3,20-3,38 (2Н, Μ) , 3, 93 (ЗН, с),
4,27-4,38 (2Н, м), 7,56 (1Н, д, 0= = 9, 0 Гц), 8,49
(1Н, ушир. , 8,73 (1Н, ушир.), 8,92 (1Н, с), 9,06
(1Н, дд, 0 = 2,2, 9, 0 Гц) , 9,17 <1Н, д, 1=2,2 Гц);
Ε5Ι+: 431.
20 1 ЯМР2: 1,51 (ЗН, т, 3=7,0 Гц), 3,98 (ЗН, с), 4,25
(2н, кв, ι =7,0 Гц), 7,16 (1Н, д, 0 = 8,8 Гц), 8,25
(1Н, с), 9 ,06 (1н, дд, σ = 2,2, 8,8 ГЦ) , 9,21 (1Н,
д, 1=2,2 Гц); Ε5Ι+; 348.
21 3 ЯМР2: 1,32- -1,44 (2Н, м) , 1,52-1,67 (1Н, м), 1,69-
1,86 (4Н, м), 2,04-2,14 (2Н, м), 2,8 3-2,92 (2Н, м) ,
- 58 026088
2,94 (ЗН, с), 3,08 (ЗН, с), 3,15 (2Н, с), 4,07 (2Н, т, Л=5,0 Гц), 4,20 (2Н, т, 3=6,4 Гц), 4,51 (2Н, т, 3=5,0 Гц), 6,91 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 7,16 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 7,63 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,35 (1Н, дд, 3=2,2, 8,8 Гц), 8,40 (1Н, д, 3=2,2 Гц); Ε3Ι+: 545.
22# 1 ЯМР2: 1,50 (9Н, с), 1,51 (ЗН, т, 3=7,0 Гц), 4,25 (2Н, кв, 3=7,0 Гц), 5,01 (2Н, с), 6,96 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 7,17 <1Н, д, 3=8,4 Гц), 7,53 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,35 (1Н, дд, 3=2,4, 8,4 Гц), 8,41 (1Н, д, 3=2,4 Гц); Ε5Ι + : 447 .
23 10 ЯМР1: 1,34-1, 49 (2Н, м) , 1, 59-1,69 (1Н, м) , 1,73- 1,97 (6Н, м) , 2, 78-2, 93 (ЗН, м) , 3,21-3,32 (2Н, м), 3, 49-3, 55 (1Н, м) , 3,61-3,69 (2Н, м) , 3,793,86 (1Н, м) , 4,27-4, 38 (4Н, м) , 7,14 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,16 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,40-8,56 (2Н, м) , 8,73 ί1Н, ушир.); Ε5Ι+: 500.
24 3 ЯМР1: 1,16-1,30 (2Н, м) , 1, 44-1,57 (1Н, м), 1,641,76 (4Н, м) , 1,86-2,01 (2Н, м) , 2,31-2,42 (2Н, м) , 2, 78-2,95 <2Н, м) , 3, 44-3, 52 <2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,24-4,39 (ЗН, м) , 7,56 ί 1Н, д, 3=9,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05 (1Н, дд, σ=2,2, 8,9 Гц), 9,17 (1Н, д, 3=2,1 Гц); Ε3Ι+: 475.
Таблица 54
Пример Анл Данные спектр ов
25 3 ЯМР1: 1,14 -1,31 (2Н, м) , 1,42- 1,56 (1Ή, м) , 1,64-
1,79 (6Н, м) , 1, 80-1, 88 (2Н, м) , 1,96-2,Об (2Н, м),
2,79-2,89 (2Н, м) , 3,04 (2Н, с) , 3,23-3, 33 (2Н, м) ,
3,46 (2Н, τ, Ц=б,9 Гц), 3,92 (ЗН, с), 4,30 (2Н,
3=6,5 Гц), 7,56 (1Н, д, 3=9,0 Гц) , 8,92 (1Н, с),
9,05 (1Н, дд, σ=2,2, 8,9 Гц), 9, 17 (1Н, д, 3=2,2
Гц); Ε5Ι+; 542 .
26 11 ЯМР1; 0,98 (ЗН, т, 3=7,2 Гц), 1, 12 -1,29 (2Н, м) ,
1,42-1,58 (1Н, м) , 1,64-1,88 (6Н, м) , 2,28 (2Н,
- 59 026088
кв, 4, 30 8, 91 (ΙΗ, σ=7,2 Гц), 2,79-2,91 (2Н, м) , 3,92 (ЗН д, σ=9,0 8,9 Гц) , С) , Гц), 9, 16
(2Н, т, 0=6,4 Гц), С1Н, с), 9,05 <1Н, д, 3=2,1 Гц); Ε3Ι+: 7,56 (1Н, дд, 3=2,2, 459.
27 11 ЯМР1 : 0,99 (ЗН, т, σ=7χ ГЦ), 1,13 -1,31 (ЗН , м),
1, 41 -1,55 (1Н, м) , 1,63 -1,96 (5Н, м), 2,25 -2,39
(2Н, м) , 2,81-2,94 (2Н, м) , 3,93 (ЗН , с), 4,59 (2Н,
т, 0 = 6, 5 Гц) , 7,24 (1Н, д , 1=3, 6 Гц) , 8,07 (1Н, д,
ц=з, 6 Гц), 8,71 (1Н, д, 3=2,0 Гц) 9,23 (1Н, д,
5=2, 0 Гц); Ε5Ι+: 459.
28 28 ЯМР1 : 1,33-1, 49 (2Н, м) , 1,69-1,83 (ЗН, м) , 1,84-
1, 93 (2Н, м), 2,75-2,90 (2Н, м) , 3, 20-3,32 (2Н,
м) , 3,94 (ЗН, с), 4,61 (2Н, т, 3 = 6,1 Гц), 8,53
(1Н, ушир.), 8,79 (1Н, ушир.), 8,97 (1Н, с), 9, 33
(1Н, д, 3=2,2 Гц), 9,75 (1Н, д, 1= 2,2 Гц); Ε5Ι + :
432.
29 6 ЯМР1 : 0,95-1,21 (2Н, м) , 1,60-1,84 (8Н, м) , 1,98-
2, 10 (1Н, м) , 2,15-2,24 (4Н, м) , 2,45-2,58 (1Н,
м) , 2,88-3,02 (2Н, м), 3, 04-3,18 (1Н , м) , 3,92 (ЗН,
с) , 4, 09-4,45 (4Н, м) , 7,56 (1Н, д, 1=9,0 Гц) ,
8, 91 (1Н, с), 9,05 (1Н, Д, 1=2,2, 8,9 Гц), 9,16
(1Н, д, 1=2,1 Гц); Ε3Ι+: 542.
30 6 ЯМР2 : 1,10-1,33 (2Н, м) , 1,66-2,15 (11Н, м), 2, 17-
2,29 (1Н, м) , 2,31-2,39 (ЗН, м), 2,53-2,66 (1Н,
м) , 2,88-3, 09 (ЗН, м) , 3,13-3,21 (1Н, м) , 3, 61-
3, 67 (1Н, м) , 3,75-3,84 (2Н, м) , 3,95-4,02 {1Н,
м) , 4, 07-4,43 (5Н, м), 4, 62-4, 73 (1Н, ы), 6, 91
(1н, д, 3=3, 6 Гц) , 7,18 (1н, д, ι = 8,7 Гц), 7,50
(1Н, д, 3=3, 6 Гц) , 8, 37 (1Н, дд, 1 =2,2, 8,7 Гц) ,
8, 41 (1Н, д, 3=2,2 Гц); ΕΞΙ+: 611.
31 3 ЯМР1 : 1,20-1, 32 (2Н, м) , 1,43-1,58 (1Н, м) , 1, 68-
1, 80 (4Н, м) , 2,07-2,18 (2Н, м) , 2,74-2,83 < 2Н,
м) , 3,69 (2Н, с), 3,92 (ЗН, с), 4,31 (2Н, т, 1=6, 4
Гц) , 7,56 (1Н, д, 3=9,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9, 05
(1Н, дд, 1=2,2, 8, 9 Гц) , 9,17 (1Н, Д, 1=2,1 Гц) ;
- 60 026088
Ε5Ι+: 470.
32 3 ЯМР1; 1,17 -1,30 (2Н, м) , 1,42-1,55 (1Н, м) , 1,66-
1,77 (4Н, м) , 2,02-2,12 (2Н, м) , 2,48 (ЗН, с),
2,79-2,86 (2Н, м) , 3,71 ( 2Н, с), 3,9 2 (ЗН, с), 4,29
(2Н, т, 2= = 6, 4 Гц) , 7,55 (1Н, д, Л = 9,0 Гц), 8,91
(1Н, с), £ ,04 (1Н, дд, 3=2,2, 8,9 Гц), 9,16 (1Н,
Д, 3=2,2 Г ц); Ε3Ι+; 527.
33 б ЯМР1; 1,00 -1,26 (2Н, м) , 1,70-1,83 (5Н, м), 2,53-
2,68 С1Н, м) , 2,85-2,98 (1Н, м) , 3, 60-3, 73 <1Н,
м), 3, 92 (ЗН, с), 4,01- -4,13 (2Н, м) , 4,26-4,39
(ЗН, м), 4,42 (1Н, т, Л=5,4 Гц), 7,56 (1Н, д.
2=9,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05 С1Н, дд, 3=2,2, 8,9
Гц), 9,16 (1Н, д, 3=2,2 Г ц) ; Ε5Ι +: 489.
34 2 ЯМР1: 1,26 -1,42 (2Н, м), 1,57-1,81 (ЗН, м) , 1,83-
1,95 (2Н, м), 2,76-2,94 <2Н, м) , 3,14-3,29 <4Н,
м) , 3,94 ( ЗН, с), 7,13 ( 1Н, д, 2=4 Гц), 7,84 (1Н,
д, σ=9,о г ц), 8,08 (1Н, д , Л=4 Гц), 8,35-8,48 (ЗН,
м), 8,62-8 ,8 (1Н, ушир.); Ε3Ι+: 446
35 2 ЯМР1: 1,66 -1,77 (2Н, м), 1,90-2,00 (2Н, м) , 2,91-
3,03 (2Н, м), 3,06-3,18 (2Н, м) , 3,65-3,73 (1Н,
м) , 3,80-3, 87 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,36-4,43
(2Н, м) 7,12 (1Н, д, 2=3,6 Гц), 7,52 <1Н, д,
2=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, 0=3, 6 Гц) 8,40 (1Н, д,
0=2,2 Гц), 8,49 (1Н, дд, 2=2,2, 8,8 Гц), 8,57
(1Н, ушир. ), 8,66 (1Н, ушир.); Ε5Ι+ : 446.
Таблица 55
Пример Анл Данные спектров
36 2 ЯМР1 ; 3, 02-3,26 [4Н, м) , 3,64-3,73 (4Н, м) , 3, 93
(ЗН, с), 5,27 (2Н, с), 7,44 (1Н, Д, л=9,0 Гц) ,
8,93 (1Н, с), 8,99 (1Н, дд, 3=2,2, 9,0 Гц), 9,11
(2Н, ушир.), 9,18 (1Н, д, 3=2,2 Гц) Ε5Ι+: 446.
37 2 ЯМР1 1,55-1,83 (4Н, ы) , 1,89-2,25 (7Н, м) , 3,88-
3, 98 (5Н, м) , 4,24-4,36 (2Н, м) , 7,10-7,13 (1Н,
м) , 7, 47-7,52 (1Н, м) , 8,04-8,07 (1Н, м), 8,37-
- 61 026088
8, 40 м) ; ί ΙΗ, Ε3Ι+; μ), 8, 46-8, 52 (ΙΗ, μ), 8, 55-8,97 (2Η, 456.
38 2 ЯМР1 : 1,63 -2, 04 (6Η, μ) , 2,11-2,26 (ЗН, м) , 2, 81-
2, 97 (2Η, μ), 3,02-3,12 (1Н, м) , 3,13-3,24 <1Н,
м) , 3,93 (ЗН, с), 4,25-4, 41 (2Н, м), 7,11 (1Н, д,
з=з, 6 Гц) , 7,52 (ΙΗ, Д, 3=8, 8 Гц) , 8,06 (1Н, д,
σ=3, 6 Гц) , 8,33-8,55 (3Η м), 8, 92-9, 03 (1Н, м) ;
Ε3Ι + : 456.
39 39 ЯМР1 : 0, 97 (3Η, τ, 3=7,2 Гц), 1,13-1,26 (2Н, м) ,
1, 38 -1,53 (ΙΗ, μ), 1,64- 1,85 (6Н, м) , 2,27 (2Н,
КБ, И=7, 2 Гц), 2,79-2,88 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с),
4, 60 {2Η, τ, 3=6,6 Гц), 8, 96 (ΙΗ, с), 9,33 (ΙΗ,
д, з =2,2 Гц), 9,76 (1Н, д , 3=2,2 Гц); Ε5Ι+: 460.
40 6 ЯМР1 : 0,96 -1,21 (2Η, Μ), 1,58-1,82 (8Н, м) , 1,97-
2, 08 (ΙΗ, μ), 2,11-2,23 (4Н, м) , 2, 48-2, 59 (1Н,
μ) , 2,88-3 ,00 (2Η, Μ), 3,03-3,16 С1Н, м) , 3,94
<3Η, с), 4,10-4,27 (ΙΗ, м) , 4,31-4, 47 (1Н, м) ,
4, 57 -4, 65 (2Η, μ), 8,96 (1Н, с), 9,31 <1Н, д,
σ=2, 1 ГЦ) , 9,74 (ΙΗ, д, 3= =2,1 Гц); Ε5Ι+: 543.
41 6 ЯМР1 : 0,96 -1,23 <2Η, μ), 1,59-1,83 (8Н, м) , 1,97-
2, 08 (ΙΗ, μ), 2,11-2,23 (4Н, м) , 2, 45-2,59 (1Н,
Μ) , 2,87-3 ,01 (2Η, μ), 3,02-3,15 (1Н, м) , 3,93
(3Η, Ο , 4,11-4,26 (ΙΗ, м) , 4,31-4,45 (1Н, м) ,
4, 60 (2Η, τ, 3=6, 1 Гц) , 7,23 (1Н, д, .7=3,6 Гц),
8, 07 (ΙΗ, Д, .7=3, 6 Гц) , 8,71 (1Н, д, 3=2,2 Гц),
9, 23 (ΙΗ, д, 3=2,2 Гц); Ε8Ι+: 542.
42 5 ЯМР1 : 1, 40 (3Η, τ, 3=7,0 Гц), 1,46-1, 52 (2Н, м) ,
1, 72 -1,81 (2Η, μ), 1,91- 2,26 (5Н, м) , 2,69-2,83
(2Η, Μ), 3,48-3,61 (ΙΗ, м) , 4, 32 (2Н, кв, 3=7,0
Гц) , 5, 03 (2Η, с) , 7, 13 (1Н, д, 3=3,7 Гц), 7,50
(ΙΗ, д, σ= = 8,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 3=3,7 Гц) , 8,34
(ΙΗ, д, 3= =7,5 Гц), 8,39 [1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,48
(ΙΗ, дд, и =2,2, 8,8 Гц); Ε5Ι+: 487.
43# 1 ЯМР1 : 1,20 -1,31 (2Η, м), 1,44 (9Н, с), 1,61-1,67
(2Η, Μ) , 1,72-1,82 (ЗН, м), 3, 24-3, 33 (2Н, м) ,
- 62 026088
3/ 82-3/ 88 (2Н/ м) , 4/31 <2Н, τ, 3=6 Гц), 5/18 (2Н, с), 7,16 (1Н, д, 3=3, 6 Гц), 7,52 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,05 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,48 (1Н, дд, 3=2,2, 8,8 Гц); Ε5Ι+: 531.
44 2 ЯМР1: 1,16 (ЗН, с), 1, 58-1,69 (2Н, м) , 1,74-1,85 (2Н, м), 3,04-3, 23 (4Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,09 <2Н, с), 7,11 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 7,52 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,06 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,49 (1Н, дд, 3=2,2, 8,8 Гц), 8,55-8,80 (2Н, м); Ε5Ι+; 430.
45 11 ЯМР1: 1,01 (ЗН, т, 3=7,2 Гц), 2,29-2,45 (6Н, м) , 3,41-3,51 (4Н, м), 3,92 (ЗН, с), 5,20 (2Н, с), 7,39 (1Н, д, 3=9,0 Гц), 8,92 (1Н, с), 8,99 (1Н, дд, 3=2,1, 9,0 Гц), 9,18 (1Н, д, 3=2,1 Гц); Ε5Ι+: 474 .
46# 4 ЯМР1: 1,20-1,31 (2Н, м) , 1,61-1,68 (2Н, м) , 1,711,82 (ЗН, м) , 3,12-3,49 (2Н, м) , 3, 80-3, 89 (2Н, ω) , 4,31 (2Н, т, 3=6,0 Гц), 5,16 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 3=3/6 Гц)/ 7,52 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,05 (1Р, д, 3=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 3=2,4 Гц), 8,48 (1Н, дд, 3=2,4, 8,8 Гц), 13,37 (1Н, ушир.); Ε5Ι+: 475.
Пример Анл Данные спектров
47 5 ЯМР1; 1,20-1,31 (2Н, м) , 1, 40-1,52 (2Н, м) , 1,601,67 (2Н, м), 1, 70-1, 83 (5Н, м) , 1, 89-1,98 (2Н, м) , 2,14 (ЗН, с), 2, 66-2, 73 (2Н, м) , 3,28 (2Н, дт, 3=1,6, 11,6 Гц), 3, 46-3,57 (1Н, м) , 3, 82-3, 88 (2Н, Μ) , 4,31 (2Н, т, 3=6,0 ГЦ), 5,03 <2Н, с), 7,12 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,02 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,32 (1Н, д, 3=7,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 3=2,2 Гц), 8,47 (1Н, дд, 3=2,2, 8,8 Гц); Ε5Ι+: 571.
48# 2 ЯМР1: 1,36-1, 50 (2Н, м) , 1,81-2,01 (ЗН, м) , 2,80-
Таблица 56
- 63 026088
2Х94 (2Н, м) , 3,22-3,31 (2Н, м) , 3/45 (2Н, д, 3=6,2 Гц), 3,95 (ЗН, с), 4,76 (2Н, с), 7,15 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 7,95 (1Н, л, 8=8,1 Гц), 8,10 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8, 40-8,54 (ЗН, м) , 8,80 (1Н, ушир.); Ε5Ι+: 430.
49# 11 ЯМР1; 0,98 (ЗН, т, 3=1,2 Гц), 1,16-1,29 (2Н, м) , 1/54-1,74 (ЗН, м), 1,78-1,88 (2Н, м) , 2,29 (2Н, кв, 8=7,2 Гц), 2, 80-2, 89 (2Н, м) , 3,41 (2Н, д, 8=6,3 Гц), 3,94 (ЗН, с), 4,73 (2Н, с), 7,17 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 7,96 (1Н, д, 8=8,1 Гц), 8,09 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,43 (1Н, д, 8=1,5 Гц), 8,51 (1Н, дд, 8=1,5, 8,1 Гц); Ε8Ι +: 458.
50 2 ЯМР1: 1,18-1,31 (1Н, м) , 1,54-2,01 (6Н, м), 2,582,70 (1Н, м) , 2, 70-2, 83 (1Н, м) , 3,14-3,41 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4, 54-4, 69 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,09 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,60 (1Н, ушир.), 8,73 (1Н, д, 8=2,2 Гц), 8,88 (1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, 8=2,2 Гц); Ε5Ι+: 431.
51 2 ЯМР1: 1,34-1, 49 (2Н, м) , 1,59-1,69 (1Н, м) , 1,711,97 (6Н, м) , 2, 76-2,93 (ЗН, м) , 3,21-3,30 (2Н, м) , 3, 49-3, 55 (1Н, м), 3, 60-3, 69 (2Н, м) , 3,793,86 (1Н, м), 4, 34-4,40 (2Н, м) , 4,57-4, 64 (2Н, м) , 7,26 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,20 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,57 (1Н, ушир.), 8,72 (1Н, д, 8=2,2 Гц), 8,80 (1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, 8=2,2 Гц); Ε3Ι+: 501.
52 12 ЯМР1: 1,22 (ЗН, т, 8=7,3 Гц), 1,41-1,55 (2Н, м) , 1, 58-1, 83 (ЗН, м) , 1,87-2, 00 (4Н, м) , 2,77-2,93 (ЗН, м) , 3,01-3,12 (2Н, м) , 3, 42-3, 55 (ЗН, м) , 3, 60-3, 69 (2Н, м) , 3, 78-3,86 (1Н, м) , 4,33-4,40 (2Н, м) , 4,62 (2Н, т, 8=6,0 Гц), 7,26 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,20 (1Н, д, 8=3,6 Гц), 8,73 (1Н, д, 8=2,2 Гц), 9,25 (1Н, д, 8=2,2 Гц), 9,43 (1Н, ушир.); Ε8Ι+; 529.
53# 2 ЯМР1: 1,32-1,49 (2Н, м), 1, 70-1,94 (6Н, м) , 1,97-
- 64 026088
2,23 (ЗН, м) , м), 3,20-3,34 (ЗН, с), 4,13 Л=3, 5 Гц), 7,15 м), 8,05 (1Н, ушир.) , 8,66-8, 2,29-2,41 (2Н, м) , (2Н, м), 3,56-3,80 (2н, τ, σ=6,ι гц), (1Н, д, 7=8,7 Гц) , цд, 7=2,3, 8,6 Гц) , 83 (1Н, ушир.); Ε3Ι+: 2,78-2,94 (1Н, м) 7,06 (1Н 7,96-8,01 8,39-8,54 416. (2Н, 3, 91 Ду (2Н, (1Н,
54 13 ЯМР1: 1,24 (ЗН, т, 7=7,3 Гц), 1,46 -1,69 (ЗН, м) ,
1, 72-1, 82 (ЗН, м) , 1,88-2,01 (ЗН, м) , 2,77- 2, 93
(ЗН, м) , 3,01- 3,10 (2Н, м) , 3,42- 3,55 (ЗН, м) ,
3, 57-3, 68 (2Н, ω) , 3, 78-3, 86 (1Н, м) , 4,28- 4, 40
(4Н, м) , 7,14 (1Н, д, Ц=3,6 Гц) , 7,51 (1Н Ду
Л=8,8 Гц), 8,16 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,39 (1Н Г Ду
7=2,2 Гц) , 8, 49 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 9,79 (1Н,
ушир.); Ε5Ι+: 528.
55# 9 ЯМР1: 1,12-1,36 (ЗН, м) , 1,45-1,60 (2Н, м) , 1 , 63-
1,72 (2Н, м), 1,74-1, 86 (2Н, м) , 2,13 (ЗН, С) ,
2,69-2,77 (2Н, м) , 3,23-3,38 (2Н, м) , 3,89 (ЗН,
с), 6,14-6,21 (1Н, м) , 7,00 (1Н, д, σ=8,8 Гц) ,
7,09 (1Н, д, 7 = 3,6 Гц), 7,96 (1Н, д, σ=3,6 ГЦ) ,
8,27-8,35 (2Н, м); Ε3Ι+: 443.
56 2 ЯМР1: 1,3-1,45 (2Н, м) , 1,75-1,94 (5Н, м) , 2 , 78-
2,92 (2Н, м) , 3, 20-3, 40 (2Н, м) , 3,90 (ЗН, С) ,
4,6-4,67 (2Н, м) , 7,88-8,6 (2Н, ушир.), 9,23 (1Н,
Д, 7=2, 4 Гц) , 9 77 (1Н, д, 7=2,4 Гц) ; Ε5Ι+: 500.
57# 9 ЯМР1: 1,53-1,67 (12Н, м) , 1,99-2,04 (ЗН, м) , 2, 78
(2Н, т, 7=6,0 Гц), 3,20-3,26 (2Н, м) , 3,89 (ЗН,
с), 6,31 (1Н, 1=4,8 Гц), 7,00 (1Н, Д, Л=8,8 Гц) ,
7,08 (1Н, д, Ц = 3,6 Гц), 7,96 (1Н, д, σ=3,6 Гц) ,
8,29-8,34 (ЗН, м) ; Ε5Ι+: 495.
Пример Анл Данные спектров
58 2 ЯМР1: 1,34-1,51 (2Н м) , 1,55-1,67 (1Н, м) , 1,73-
1,94 (7Н, м) , 1,95-2,06 (1Н, м) , 2,76 -2,91 (2Н,
м) , 3,22-3,36 (2Н, М) , 3,60-3,68 (1Н, м) , 3,75-
Таблица 57
- 65 026088
3,83 (1Н, Гц), 7,51 Гц), 8,38 8,71-8,87 м) , 4,20-4,49 ИН, м) , 7,11 (1Н, д, 3=3,6
(1Н, (1Н, (1Н, д, 3=9,0 Гц), 8,06 (1Н, д, 3=3,6 д, 3=2,1 Гц), 8, 44-8, 64 <2Н, м) , /шир.); Ε3Ι+: 500.
59# 9 ЯМР1: 1,59-1,71 (2Н, м) , 1,85-1,95 (2Н, м), 2,03-
2,12 (2Н, м) , 2,19 ПН, с), 2,66- -2,77 (2Н, м) ,
3,48-3,61 (1н, м) , 3,89 (ЗН, с) , 5,30 (1Н, д.
Л=7,7 Гц) 7,06 (1Н, д, 3=3, 6 Гц) , 7,09-7,13 (1Н,
м), 7,96 (1Н, д, 3=3,6 Гц), 8,2 7 -8,32 (2Н, м) ;
Ε3Ι+: 415
60# 9 ЯМР1: 1,14-1,30 (2Н, м) , 1,56-1,70 (ЗН, м) , 1,74-
1,84 (2Н, м) , 2,13 (ЗН, с), 2,72 -2,79 <2Н, м),
3,16-3,25 (2Н, м) , 3,89 (ЗН, с), 6,23-6,28 (1Н,
м) , 7,00- 7,05 (1Н, м) , 7,07 С1Н, д, ц=з,б гц),
7,95 С1Н, д, 3= = 3,6 Гц), 8,25-8,31 (2Н, м); Ε3Ι+;
429.
61# 9 ЯМР1: 1,68-1,77 (4Н, ы) , 1,77-1,86 (2Н, м) , 2,44-
2,52 (4Н, м) , 2, 56-2, 63 (2Н, м) , 3, 32-3,40 (2Н, м) ,
3,89 (ЗН, С) , 6, 95-7,02 (1Н, м) , 7,07 (1Н, д,
з=з,б гц) , 7,15 -7,22 С1Н, м) , 7,95 (1Н, д, 3=3, 6
Гц), 8,28 -8, 34 (2Н, м); Ε5Ι+; 429.
б2# 2 ЯМР1: 1,30-1,48 (2Н, м) , 1,77-1,96 (5Н, м), 2,78-
2,90 (2Н, м) , 3,23-3, 33 (ЗН, м) , 3,36 (ЗН, с),
3,93 (ЗН, с) , 4,32-4,42 <2Н, м), 9,09 (1Н, д,
3=3,6 Гц) , 7, 54 (1Н, д, 3= 8,9 Гц) , 8,08 (1Н, д,
1=3, 6 Гц) , 8,46 -8, 62 (2Н, м) , 8,67 (1Н, д, Л=2,3
Гц); Ε3Ι+ 440.
63# 9 ЯМР1: 1,12 (6Н, с), 1,63-1,75 (4Н, м) , 2,47-2,61
(4Н, м) , з,ίο-; ,16 (2Н, м) , 3,90 (ЗН, с), 6,02-
6,11 С1Н, ушир. ) , 6, 92-7, 00 (1Н, м) , 7,08 (1Н, д,
3=3,5 Гц) , 7, 97 (1Н, д, 3=3,5 Гц), 8,28-8,35 (2Н,
м) ; Ε3Ι+: 443.
64# 9 ЯМР1: 1,55-1,73 (ЗН, м) , 1,74-1,97 (ЗН, м), 2,05-
2,15 (1Н, м) , 2,27 (ЗН, с), 2,92 -3,00 (1Н, м),
3,25-3,40 (ЗН, м) , 3,89 (ЗН, с), 6, 93-6, 99 (1Н,
- 66 026088
м), 7,07 (1Н, д, 0=3,6 Гц), 7,27-7, 37 <1Н, м) , 7,95 (1Н, д, 0=3,6 Гц), 8,25-8,36 (2Н, м) ; ЕЗТ+: 429.
65 13 ЯМР1: 1,50-2,00 (8Н, м) , 2,81-3,00 3,16 (2Н, м), 3,19-3,26 <1Н, м) , м) , 3,61-3,69 (2Н, м) , 3, 73-3, 86 (ЗН (4Н, м) , 5,30 (1Н, ушир.), 7,14 (1Н, 7,51 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 8,17 (1Н, 8,39 (1Н, д, 0=2,1 Гц), 8,49 (1Н, Гц), 9,70 (1Н, ушир.); ΕΞΙ+: 544. (ЗН, м) , 3,08- 3,48-3,56 (ЗН, , м), 4,26-4,44 д, 0=3,6 Гц), д, 0=3,6 Гц), дд, 0=2,1, 8,8
66 13 ЯМР1: 1,52-2,00 (7Н, м) , 2,81-3,06 (ЮН, м) , 3,203,28 (1Н, м) , 3,36-3, 55 (ЗН, м) , 3,61-3,69 (2Н, м), 3,78-3,86 (1Н, м), 4,21-4,41 (бН, м) , 7,14 (1Н, д, 0=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 0=8,8 Гц), 8,17 (1Н, д, 0=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 0=2,1 Гц), 8,49 (1Н, дд, 0=2,1, 8,8 Гц), 9,46 (1Н, ушир,); Ε5Ι+: 585.
67# 9 ЯМР1; 1,13-1,35 (ЗН, м) , 1, 494,72 1,97 (ЗН, м) , 2,13 (ЗН, с), 2,662,80-2,91 <1Н, м) , 3, 27-3, 39 (2Н, (1Н, м) , 3, 59-3, 68 (2Н, м) , 3,774,25-4, 37 (2Н, м) , 6,15-6,20 (1Н, м) 0=8,8 Гц), 7,11 (1Н, д, 0=3,6 Гц), 0=3,6 Гц), 8,27-8, 33 (2Н, м) ; Ε5Ι+: (5Н, Μ) , 1,75-2,77 (2Н, м) , м) , 3,47-3,53 -3,85 (1Н, м), , 7,00 <1Н, д, 8,06 (1Н, д, 513.
68 2 ЯМР1: 1, 34-1, 49 (2Н, м) , 1, 73-1,93 (5Н, м) , 2,76- 2,89 (2Н, м) , 3,22-3, 30 (2Н, м) , 4,27-4, 35 (2Н, м) , 7,08 (1Н, дд, 0=1,6, 3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 0=8,9 Гц), 8,03 (1Н, дд, 0=2,4, 3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 0=2,1 Гц), 8,49 (1Н, дд, 0=2,2, 8,8 Гц), 8,57-8,71 (1Н, м), 8,81-8,96 (1Н, ушир.), 13,03 (1Н, ушир.с); Е31+: 416.
69# 9 ЯМР1: 0,92-1,08 (1Н, м) , 1,35-1,51 1,72 (2Н, м), 1,72-1, 83 (1Н, м) , м), 2,13 (ЗН, с), 2,46-2, 60 (1Н, (1Н, м) , 3,17-3,27 (2Н, м) , 3,89 6,51 (1Н, м) , 7,00-7, 05 (1Н, м) , (1Н, м), 1,581,87-2,02 (2Н, м) , 2,61-2,72 (ЗН, с) , 6, 377,08 (1Н, д,
0=3,6 Гц), 7,95 (1Н, д, 0=3,6 Гц), м) ; Е31+: 429 . 8,27-8,33 (2Н,
- 67 026088
Таблица 58
Пример АНЛ Данные спектров
70 11 ЯМР1: 0,98 (ЗН т, 7=7,2 Гц) , 1, 13 -1,29 (2Н, м) ,
1,42-1,56 (1Н, м) , 1,61-1,85 (7Н, м) , 1,90-2,03
(1Н, м) 2 ,28 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 2,80-2,96 (ЗН,
м) , 3,51-3 , 58 (1Н, м) , 3,59-3,72 (2Н, м) , 3,77-
3,85 (1Н, м) , 4,24-4, 39 (4Н, м) , 7,56 (1Н, д,
7=9,1 Гц), 9, 03 (1Н, с), 9,04 (1Н, дд, 7=2,0, 9,1
Гц), 9,18 (1Н, д, 7=2,0 Гц); Ε5Ι+: 529.
71 11 ЯМР1: 0,97 (ЗН т, 7=7,2 Гц), 1,13 -1,27 (2Н, м) ,
1,37-1,53 (1Н, м) , 1, 60-1, 85 (7Н, м) , 1,91-2,02
(1Н, м) 2 /27 (2Н, кв, 7=7,1 Гц) , 2,76-2,97 (ЗН,
м) , 3,51-3 , 58 (1Н, м) , 3,59-3,73 (2Н, м) , 3,77-
3,86 (1Н, м) , 4,29-4, 44 (2Н, м) , 4, 54-4, 64 (2Н,
м) , 9,08 1Н, с), 9,32 (1Н, д, 7= = 2,1 Гц), 9,74
(1Н, д, 7= 2,1 Гц); Ε5Ι +: 530.
72 3 ЯМР1: 1,19 -1, 31 (2Н, м) , 1,46-1,56 (1Н, м) , 1,66-
1/77 (4Н, м) , 1, 96-2,09 (2Н, м) , 2,80 (ЗН, с),
2,81-2,88 (2Н, м) , 3, 01 (ЗН, с), 3,08-3,18 (2Н,
м) , 3,92 (ЗН, с), 4,27-4,31 (2Н, м) , 7,55 (1Н, д,
7=8,8 Гц), 8, 91 (1Н, с), 9,04 (1Н, дд, 7=2, 0, 8,8
Гц), 9,15 (1Н, д, 7=2,0 Гц); Ε3Ι +: 516.
73 14 + 13 ЯМР1: 1,33 (9Н с), 1,48-1,62 (2Н, м) , 1,73-1,86
(ЗН, м) , 1, 94- 2,04 (2Н, м), 2,80- 2,93 (2Н, м) ,
3,48-3,56 (2Н, м) , 3, 93 (ЗН, с), 4,29-4,36 (2Н,
м) , 7,12 1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,52 (1Н, д, 7=8,9
Гц) , 8,04 (1Н, д, 7=3, 6 Гц) , 8,40 (1Н, д, 7=2,2
Гц), 8,50 (1Н, дд, 7=2,2, 8,7 Гц), 8,90 (1Н,
ушир.); Ε3Ι+: 486.
74 8 ЯМР1: 1,20 -1, 32 (2Н, м), 1,60-1,81 (5Н, м), 2,72-
2,90 (ЗН, м) , 3, 08-3, 67 (13Н, м) , 3, 82-3,88 (2Н,
м) , 4,29-4 ,35 (2Н, м) , 5,38 (2Н, с) , 7,15 (1Н, д,
7=3, 6 Гц) , 7,52 (1Н, д, 7=9,0 Гц) 7,96 (1Н, д,
7=3, 6 Гц) , 8,39 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,48 (1Н, дд,
7=2,0, 8,9 Гц) ; Ε5Ι+: 571.
75 8 ЯМР1: 1,00 -1, 40 (2Н, м) , 1,52-2,10 (6Н, м) , 2,65-
2,76 (1Н, м) >, 95-3, 43 (15Н, м) , 3,54-3,66 (ЗН,
м), 3,81-3 / 90 (2Н, м), 4,00-4,11 (1Н, м), 4,25-
4,38 (ЗН, м) , 5, 30-5, 50 (2Н, м) , 7,14 (1Н, д,
7=3, б Гц) , 7,52 (1Н, д, 7=8,8 Гц) 7,96 (1Н, Д,
7=3,6 Гц), 8,39 (1Н, д, 7=1,6 Гц), 8,48 (1Н,
дд, 7=1, 6, 8, 8 Гц); Ε3Ι+: 625.
76 10 ЯМР1: 1,35 -1,45 (5Н, м) , 1,74-1,93 (5Н, м) , 2,78-
2,90 (2Н, м) 2 ,23-3,41 (2Н, м) , 4 31 (2Н, т, 7=6
Гц), 4,39 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 7,12 (1Н, д, 7=3,6
Гц), 7,50 (1Н, д, 7=8, 8 Гц) , 8,14 (1Н, д, 7=3, 6
Гц), 8,38 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 8, 44 -8,55 (2Н, м) ,
8, 69-8,80 (1Н, ушир.); Ε3Ι+: 444 .
77 6 ЯМР1: 0,81 -0,89 (1Н, м) , 0,97-1,32 (4Н, м) , 1,59-
1,83 (7Н, м) , 1, 90-2,07 (2Н, м) , 2,12-2,23 (4Н,
м), 2,83-3 / 01 (ЗН, м) , 3, 02-3, 16 (1Н, м) , 3,51-
3,58 (1Н, м) , 3,59-3,73 (2Н, м) , 3, 76-3, 86 (1Н,
м) , 4,11-4 /46 (6Н, м) , 7,56 (1Н, д, 7=9,0 Гц),
9, 00-9, 07 (2Н, м) , 9,15-9,19 (1Н, м); Ε3Ι+: 612.
78 2 ЯМР1: 1,32 -1,47 (2Н, м) , 1,74-1,85 (ЗН, м) , 1,85-
1,97 (4Н, м) , 2,11-2,25 (2Н, м) , 2,78-2, 92 (2Н,
м) , 3,22-3 , 38 (2Н, м) , 3,56-3,67 (2Н, м) , 3,98-
4,08 (2Н, м), 4,27-4, 35 (2Н, м) , 4,97-5,08 (1Н,
м) , 7,16 1Н, д, 7=3,7 Гц), 7,50 (1Н, д, 7=8, 9
Гц), 8,24- 8, 42 (ЗН, м) , 8,48 (1Н, дд, 7=2,2, 8,8
Гц), 8,56- 8,68 (1Н, ушир.); Ε5Ι+: 500.
79 6 ЯМР1: 0,81 -1,34 (5Н, м) , 1,58-1,86 (7Н, м) , 1,90-
2,09 (2Н, м) , 2,11-2,25 (4Н, м) 2,84-3,01 (ЗН,
м), 3,03-3 / 18 (1Н, м) , 3,51-3,59 (1Н, м) , 3, 59-
3,73 (2Н, м) , 3, 76-3, 87 (1Н, м) , 4,10-4,26 (1Н,
м) , 4,29-4 /45 (ЗН, м) , 4,55-4,67 (2Н, м) , 9,08
(1Н, с), 9,32 (1Н, д, 7=1,7 Гц), 9,74 (1Н, д,
- 68 026088
Таблица 59
Г=1,7 Гц); Ε5Ι+: 613.
80 10 ЯМР1: 1,21-1,50 (6Н, м), 1,70-1,93 (5Н, м) , 2,09-
2,25 (1Н, м) , 2,76-2,91 (2Н, м) , 3,17-3,31 (4Н,
м) , 3, 78-3,88 (2Н, м) , 4,05-4,43 (2Н, Μ) , 4, 56-
4,65 (2Н, м) , 7,25 (1Н, д, Л=3,б Гц), 8,13 (1Н,
д, Д=3,6 Гц), 8,54 (1Н, ушир.), 8,71 (1Н, д,
Г=2,2 Гц), 8,76 (1Н, ушир.), 9,24 (1Н, д, σ=2,2
Гц); Ε5Ι+: 515.
- 69 026088
Гц), 8,40 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,50 (1Н, 8,8 Гц), 8,75-9,01 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 416. дд, 7=2,0,
85 10 ЯМР1: 1, 38-1,52 (2Н, м) , 1,58- 1,69 (1Н, м) , 1,77-
1,98 (6Н, м) , 2, 80-2,94 (ЗН, м) , 3,22 -3,32 (2Н,
м) , 3, 51 (1Н, дд, 7=5,3, 8,7 Гц), 3,60 -3,68 (2Н,
м) , 3,78-3,86 (1Н, м) , 4,28- 4,41 (4Н, м) , 7,25
(1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 8, 17
(1Н, д, 7=3, 6 Гц), 8,40-8,52 (2Н, м) , 8,52-8,90
(2Н, м); Ε5Ι+: 457.
86 10 ЯМР1: 1, 45-1, 69 (ЗН, м) , 1,88- 2,00 (ЗН, м), 2,10-
2,23 (1Н, м) , 2,81-3,00 (ЗН, м) , 3,31 -3,38 (2Н,
м) , 3,53 (1Н, дд, 7=5,3, 8,7 Гц), 3,60 -3,68 (2Н,
м) , 3,78-3,86 (1Н, м) , 4,16 (2Н, д, 7=6,0 Гц),
4,30-4, 42 (2Н, м) , 7,13 (1Н, Д, 7=3,6 Гц), 7,51
(1Н, д, 7=8,8 Гц), 8,16 (1Н, д, 7=3,6 Гц) , 8,39
(1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,46-8,51 (1Н, м) , 8,51-8,80
(2Н, м); Ε5Ι+: 486.
87 11 ЯМР1: 0,98 (ЗН , т, 7=7,2 Гц) , 1,16-1,30 (2Н, м) ,
1,44-1,97 (9Н, м) , 2,29 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 2,78-
2,93 (ЗН, м) , 3,51 (1Н, дд, 7= = 5,3, 8,7 Гц), 3,60-
3,69 (2Н, м) , 3, 78-3,86 (1Н, м) , 4,28 -4,39 (4Н,
м) , 7,25 (1Н, д, 7=3, 6 Гц) , 7,49 (1Н, Д, 7=9,3
Гц), 8,16 (1Н, д, 7=3, 6 Гц) , 8,45-8,51 (2Н, м) ;
Ε5Ι+: 485.
88 12 ЯМР1: 1,23 (ЗН , Т, 7=7,3 Гц) , 1,40-1, 67 (ЗН, м) ,
1,68-2, 06 (8Н, м) , 2,76-2,92 (2Н, м), 3,02-3,12
(2Н, м) , 3,42- -3,52 (2Н, м) , 3, 60-3,68 (1Н, м),
3,75-3,83 (1Н, м) , 4,20-4,49 (5Н, м) , 7,12 (1Н,
д, 7=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 7 = 8, 9 Гц) , 8,06 (1Н,
д, 7=3, 6 Гц) , 8,39 (1Н, д, 7 =2,1 Гц), 8,49 (1Н,
дд, 7=2,1, 8,7 Гц), 9,33-9,60 (1Н, ушир.); Ε3Ι+:
528 .
89 11 ЯМР1: 0,87 (ЗН т, 7=7,2 Гц) , 2,41 (2Н, кв, 7=7,2
Гц), 2,80-2,92 (1Н, м) , 2,95- 3,05 (2Н, м) , 3,25-
3,33 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,34 (2Н, Д, 7=6,1
Гц) , Гц) , Гц) , 7,12 (1Н, д, 8,05 (1Н, д, 8,47 (1Н, дд, 7=3, 6 Гц) , 7=3, 6 Гц) , 7=2,1, 8,9 7,50 (1Н, 8,39 (1Н, Гц); Ε3Ι+: Д, 7=8,9 Д, 7=2,1 416.
90 11 ЯМР1 : 1 ,00 (ЗН, т, 7=7,2 Гц), 1,09-1,29 (1Н, м) ,
1,43 -1, 57 (1Н, м) , 1, 62-1,72 (1Н, м) , 1,72-1,81
ί 1Н, м: , 1,81-2,00 (2Н, м) , 2,00-2,12 (1Н, м),
2,23 -2, 41 (2Н, м) , 2,66-2,80 (1Н, м), 2, 86-2,99
ί 1Н, м) , 3,92 (ЗН, с) , 4,05- 4,21 (2Н, м) , 7,11
(1Н, Дл 7=3,6 Гц), 7,47 (1Н, Д, 7=8,8 Гц), 8,04
(1Н, д, 7=3, 6 Гц) , 8,37 (1Н, Д, 7=2,0 Гц), 8,46
(1Н, дд , 7=2,0, 8,8 Гц) ; Ε3Ι + : 444 .
- 70 026088
Таблица 60
Пример АНЛ Данные спектров
91 11 ЯМР1: 1,01 (ЗН, 7=7,2 Гц), 1,36-1, 49 (1Н, м) , 1,77-2,01 (ЗН, м) , 2,10-2,17 (1Н, м) , 2,21-2,45 (4Н, м) , 2,48-2,58 (1Н, м) , 2, 67-2,76 (1Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,21-4,29 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,48 (1Н, Д, 7=8,8 Гц), 8,04 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8, 37 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,46 (1Н, дд, 7=2,0, 8,8 Гц); Ε3Ι+: 444.
92 11 ЯМР1: 0,96 (ЗН, т, 7=7,2 Гц), 1,37-1,49 (2Н, м) , 1,76-1, 86 (2Н, м) , 1,94-2,06 (2Н, м) , 2,26 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 2,58-2,70 (2Н, м) , 3, 34-3,45 (1Н, м) , 3,76-3, 83 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,33-4,40 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 8,04 (1Н, д, σ=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 7=2,1 Гц), 8,46 (1Н, дд, 7=2,1, 8,8 Гц); Ε3Ι+: 474 .
93 94 95 96 б 6 б 3 ЯМР1: 1, 64-1,83 (ЗН, м) , 1,91-2,07 (1Н, м) , 2,092,19 (1Н, м) , 2,21-2,25 (ЗН, м) , 2,73-2, 83 (1Н, м) , 2,91-3,00 (1Н, м) , 3,04-3,17 (1Н, м) , 3,733,85 (1Н, м) , 3,87-4,03 (4Н, м) , 4,09-4,18 (1Н, м) , 4, 30-4, 44 (ЗН, м) , 7,12 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,51 (1Н, д, 7=8,9 Гц), 8,05 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,29 (1Н, д, 7=2,0 Гц), 8,49 (1Н, дд, 7=2,0, 8,9 Гц); Ε5Ι+: 499. ЯМР1: 1,31-1,52 (2Н, м) , 1,58-2,26 (11Н, м) , 2,59-2, 77 (1Н, м) , 2,89-3,19 (ЗН, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,00-4,31 (4Н, м) , 7,11 (1Н, д, 7=3,5 Гц), 7.44- 7,55 (1Н, м) , 8,05 (1Н, д, 7=3,5 Гц), 8,378,43 (1Н, м) , 8, 44-8, 53 (1Н, м) ; Ε3Ι+: 527. ЯМР1: 1,48-1,79 (4Н, м) , 1, 86-2, 42 (9Н, м), 2,913,07 (2Н, м) , 3,11-3,85 (4Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 4,27-4, 36 (74, м) , 7,09-7,15 (14, м) , 7,47-7,5,5 (1Н, м) , 8, 02-8, 07 (1Н, м) , 8,36-8,41 (1Н, м) , 8.45- 8,52 (1Н, м); Ε5Ι+: 527. ЯМР1: 1,12-1,29 (1Н, м) , 1, 42-1, 57 (1Н, м) , 1,601,80 (2Н, м) , 1,98-2,19 (ЗН, м) , 2,58-2,88 (5Н, м) , 3,01 (ЗН, с), 3,03-3,19 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,08-4, 20 (2Н, м) , 7,11 (1Н, д, 7=3,5 Гц), 7,47 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 8,04 (1Н, д, 7=3,5 Гц), 8,37 (1Н, д, 7=1,4 Гц), 8,46 (1Н, дд, 7=1,4, 8,8 Гц) ; Ε3Ι+: 501.
97 12 ЯМР1: 1,08-1,30 (6Н, м) , 1, 64-1, 97 (4Н, м) , 2,993,20 (4Н, м) , 3,31-3,48 (2Н, м) , 3,93 (ЗН, с), 3,98-4, 01 (1Н, м) , 4,24-4,29 (1Н, м) , 7,11 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,47-7, 56 (1Н, м) , 8,06 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8, 38-8,42 (1Н, м) , 8, 46-8, 56 (1Н, м) , 9, 59-9, 89 (1Н, м) ; Ε5Ι+: 458.
98# 9 ЯМР1: 2,14 (6Н, с), 2,40 (2Н, т, 7=5,8 Гц), 3,48 (2Н, кв, 7=6,0 Гц), 3,53 (2Н, т, 7=5,8 Гц), 3,63 (2Н, т, 7=6,0 Гц), 3,90 (ЗН, с), 5, 93-5, 99 (1Н, м) , 7,08 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,11 (1Н, м) , 7,97 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,28-8,34 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 433.
99# 9 ЯМР1: 1,96-2,06 (2Н, м) , 2,25 (ЗН, с), 3,26-3,37 (2Н, м) , 3,90 (ЗН, с), 3,96 (2Н, т, 7=7,1 Гц), 6,25-6, 35 (1Н, м) , 6,74 (1Н, д, 7=1,2 Гц), б,96- 7,01 (1Н, м) , 7,05-7,10 (2Н, м) , 7,96 (1Н, д, 7=3,5 Гц), 8,26-8,32 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 440.
- 71 026088
100# 9 ЯМР1 3,49 ушир Гц) , 1,86-1,96 (2Н, м) , (6Н, м), 3,90 ( 2,17-2,25 ЗН, с), м) , 7,97 Ε5Ι+: 429. (2Н, м) , 6, 25-6, 31 (1Н, д, 3,38- (1Н, 7=3, 6
.), 7,05-7,11 8,27-8,36 (2Н, (2Н, м) ;
101 2 ЯМР1 1,33-1,47 (2Н м), 1,74-1,94 (5Н, м) , 2,16-
2,26 (1Н, м) , 2,53 -2, 64 (1Н, м) , 2,77-2,90 (2Н,
м) , 3,22-3, 32 (2Н, м) , 3,83-3,92 (1Н, м) , 3,92-
4,04 (2Н, м) , 4,10 -4, 19 (1Н, м) , 4,26-4,36 (2Н,
м) , 5, 54-5, 62 (1Н, м) , 7,16 (1Н, Д, 7=3,7 Гц) ,
7,51 (ιη, д, 7=9, о Гц) , 8,06 (1Н, Д, 7=3,8 Гц) ,
8,38 (1Н, д, 7=2,2 Гц) , 8,40-8,52 (2Н, м) , 8, 63-
8,78 (1Н, м); Ε3Ι+: 486.
Таблица 61
Пример Анл Данные спектров
102 ПАнл24 +11 ЯМР1: 0,98 (ЗН, т, 7=7,2 Гц), 1,14-1,27 (2Н, м) , 1, 45-1, 55 (1Н, м), 1, 65-1, 85 (6Н, м) , 2,28 (2Н, кв, Д=7,2 Гц), 2,81-2,88 (2Н, м) , 4,29 (2Н, т, σ=6,8 Гц), 5,03 (2Н, с), 7,12 (1Н, д, σ=3,6 Гц), 7,35 (1Н, ушир.с), 7,51 (1Н, д, 7=9,2 Гц), 7,76 (1Н, ушир.с), 8,02 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 7=2,4 Гц), 8,47 (1Н, дд, 7=2,4, 9,2 Гц) ? Ε5Ι+: 501.
103 103 ЯМР1: 1,08 (ЗН, т, 7=7,2 Гц), 1,29-1,40 (2Н, м) , 1,44 (ЗН, т, 7=7,6 Гц), 1, 58-1, 68 (1Н, м) , 1,721,84 (4Н, м) , 2,22-2, 36 (2Н, м) , 2,60-2, 69 (2Н, м) , 3,07-3,16 (2Н, м) , 4,30 (2Н, т, 7=6,4 Гц), 4,39 (2Н, кв, 7=7,2 Гц), 6,54 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 7,50 (1Н, д, 7=8,8 Гц), 8,13 (1Н, д, 7=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, σ=2,4 Гц), 8,47 (1Н, дд, Д=2,4, 8,8 Гц); Ε5Ι+: 472.
104 6 ЯМР1 : 1, 00-1,25 (2Н, м) , 1,57-1,85 (9Н, м) , 1,86-1,97 (1Н, м) , 1,98-2,10 (1Н, м) , 2,11-2,24 (4Н, м) , 2,50-2, 62 (1Н, м) , 2,80-3,18 (4Н, м) , 3,51 (1Н, дд, Д=5,3, 8,7 Гц), 3,60-3,69 (2Н, м),
- 72 026088
3,78-3, 86 (ΙΗ, м), 4,10-4,46 (6Η, м) , 7,25 (ΙΗ, д, 1=3,6 Гц), 7,50 (ΙΗ, д, 1=9,3 Гц), 8,16 (ΙΗ, д, 1=3,6 Гц), 8,45-8,51 (2Η, м) ; Ε5Ι+: 568.
ЯМР1 : 1,11-1,40 (2Н, м: , 1 58-2,21 (ЮН, м) ,
2,21 (ЗН, с), 2,52-2, 65 (1Н, м), 2,80-3,21 (4Н,
м) , 3,51 (1Н, дд, 1=5 з, δ, 7 Гц), 3,60-3,69 (2Н,
м) , 3,78-3, 86 (1Н, м , 4 , 09- 4,52 (6Н, м) , 7, 14
(1Н, д, 1=3, 6 Гц) , 7, 48 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,15
(1Н, д, 1=3, 6 Гц) , 8, 38 (1Н, д, 1=2,2 Гц) , 8, 47
(1Н, дд, 1=2,2, 8, 9 Гц) ; Ε5Ι + : 597.
ПАнл26 + 103
ЯМР1: 1,08 (ЗН, т, 1=7,2 Гц), 1, 35-1, 55 (2Н, м) , 1,59-1, 68 (1Н, м) , 1,76-1, 99 (4Н, м) , 2,20-2,35 (2Н, м) , 2,55-2, 64 (2Н, м) , 2,80-2, 93 (1Н, м) ,
3,08-3,16 (2Н, м) , 3,51 (1Н, дд, 1=5,3, 8,7 Гц), 3, 60-3, 69 (2Н, м) , 3, 78-3,86 (1Н, м) , 4,10-4,18 (2Н, м) , 4,30-4,41 (2Н, м) , 6,55 (2Н, с), 7,13 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,49 (1Н, д, 1=8,9 Гц), 8,15 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 8,38 (1Н, д, 1=2,4 Гц), 8,47 (1Н, дд, 1=2,4, 8,9 Гц); Ε3Ι+: 514.
ЯМР1: 1, 32-1, 47 (2Н, м) , 1,71-1,94 (5Н, м) ,
2,77-2,91 (2Н, м) , 3, 22-3, 76 (ЮН, м) , 4,57-4,66 (2Н, м) , 5,41 (2Н, с), 7,25 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 7,99 (1Н, д, 1=3,6 Гц), 8,38 (1Н, ушир.), 8,63 (1Н, ушир.), 8,74 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 9,26 (1Н, д, 1=2,2 Гц); Ε5Ι+: 544.
ЯМР1; 1,46-1, 67 (2Н, м) , 1,70-1, 86 (4Н, м) , 1,862,05 (4Н, м) , 2,86-3, 00 (2Н, м) , 3,08-3,17 (2Н,
м) , 3,19-3,35 (1Н, м) , 3, 46-3, 56 (2Н, м), 3,603,69 (1Н, м) , 3,71-3,83 (ЗН, м) , 4,20-4,49 (5Н,
м) , 5, 20-5, 40 (1Н, ушир.), 7,12 (1Н, д, 1=3,6
Гц), 7, 49-7,55 (1Н, м) , 8,06 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,49 (1Н, дд, 1=2,2, 8,7 Гц), 9,31-9,54 (1Н, ушир.); Ε5Ι+: 544.
109 13 ЯМР1: 1,23 (ЗН, 1=7,3 Гц), 1,43-1,59 (2Н, 3, 00- м) , 3, 24
1,66-2,01 (5Н м), 2,77-2,91 (2Н, м) ,
(2Н, Μ) , 3,41 -3, 52 (4Н, Μ) , 3,57-3,77 (6Н, м) ,
4,62 (2Н , т, 3=6, 0 Гц), 5,42 (2Н, с), 7,25 (1Н,
Д, 3=3,7 Гц) , 8,00 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8, 74 (1Н,
Д, 3=2,2 Гц) , 9, 26 (1Н, д, 1=2,2 Гц) , 9, 65 (1Н,
ушир.); Ε3Ι+: 572.
1,66-2,01 (5Н, м) , 2, 76-2, 90 (2Н, м) , 3,01-3,18 (2Н, м) , 3,42-3,52 (2Н, м) , 3, 74-3, 85 (2Н, м) ,
4,28-4,36 (2Н, м) , 4,41 (2Н, 1=5,5 Гц), 5,00 (1Н, ушир.), 7,11 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 7,52 (1Н, д, 1=8,8 Гц), 8,08 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 8,39 (1Н, д, 1=2,2 Гц), 8,49 (1Н, дд, 1=2,2, 8,8 Гц), 9,83 (1Н, ушир.); Ε3Ι+: 488.
ЯМР1 : 0,95 (6Н, д ι=β, б гц), 1,14-1,29 (2Н,
м) , 1, 42-1,56 (1Н, м) , 1,58-1,81 (5Н, м) , 1, 86-
1, 97 (1Н, м) , 2, 01- 2,17 (2Н, м) , 2,59-2,93 (4Н,
М) , 3,51 (1Н, ДД, з = 5,3, 8,7 Гц) , 3,60-3,69 (2Н,
м) , 3,78-3,86 (1Н, м) , 4,27-4,40 (4Н, м) , 7,25
(1Н, Д, 3=3,7 Гц) , 7,49 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 8, 16
(1Н, Д, 3=3,7 Гц) , 8, 44-8, 52 (2Н, м) ; Ε5Ι+: 499.
- 73 026088
Т аблица 62
Пример АНЛ Данные спектров
112 11 ЯМР1: 1,14 -1,29 (2Н, м) , 1,45-1,80 (6Н, м) , 1,86-
1,97 (1Н, м) , 2,37-2,46 (2Н, м) , 2, 80- 2,92 (ЗН,
м) , 2,93-3 , 11 (1Н, м) , 3,52 (1Н, ДД, Д =5,3, 8,7
Гц), 3,58- 3, 69 (2Н, м) , 3,78-3,86 (1Н, м) , 4,27-
4,40 (4Н, м) , 4,50-4,55 (2Н, м) , 4, 61- 4,67 (2Н,
м) , 7,25 (1Н, д, Д=3,6 Гц), 7,49 (1Н, Д, Д=9,3
Гц), 8,16 (1Н, д, Д=3, 6 Гц), 8, 44 -8,50 (2 Η, м) ;
Ε5Ι+: 535.
113 10 ЯМР1: 1,32 -1,49 (2Н, м) , 1,68-1,94 (5Н, м) , 2,75-
2,92 (2Н, м) , 3,21-3,33 (2Н, м) , 3, 94 (ЗН, с),
4,30-4,43 (2Н, м) , 8,40 -8,62 (1Н, ушир .), 8,66-
8,82 (1Н, ушир.), 8,86- 8,94 (1Н, м), 8, 95-9, 02
(2Н, м); Ε3Ι+: 449.
114 114 ЯМР1: 1,08 (ЗН, т, Д=7,2 Гц), 1,27 -1,41 (2Н, м) ,
1,56-1,68 (1Н, м) , 1,71 -1,84 (4Н, м), 2,18-2,34
<2Н, м) 2,56-2, 68 (2Н, м) , 2,80 -3, 90 (2Н, м),
4,26-4, 36 (2Н, м) , 4,99 -5,10 (4Н, м) , 5, 98-6,08
(1Н, м) , 5,54 (2Н, с), 7,26 (1Н, д, д = 3,8 Гц),
7,51 (1Н, д, Д=9, 0 Гц), 8,38 (1Н, Д, Д = 2,2 Гц),
8,45-8,53 (2Н, м); Ε5Ι+: 500.
115 115 ЯМР1: 0,99 -1,29 (2Н, м) , 1,63-1,88 (8Н, м) , 2,10-
2,24 (1Н, м) , 2,30-2,52 (4Н, м) , 2,52- 2,64 (1Н,
м) , 2,77-3 ,86 (ЗН, м) , 3,96-4,13 (1Н, м) , 4,26-
4,44 (ЗН, м) , 4,99-5,10 (4Н, м) , 5, 99- 6,08 (1Н,
м) , 6,56 (2Н, с), 7,26 (1Н, д, Д = 3, 8 Гц), 7,52
(1Н, д, д= 8,9 Гц), 8,38 (1Н, д, Д= 2,2 Гц) , 8, 45-
8,53 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 583.
116 10 ЯМР1: 1,34 -1,50 (2Н, м) , 1,72-1,96 (5Н, м) , 2,78-
2,91 (2Н, м) , 3,21-3,32 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с),
4,56-4,65 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д, Д = 3, 6 Гц) , 8,0 8
(ιη, д, σ =3,6 Гц), 8,48 (1Н, ушир.), 8,66-8,79
(2Н, м) , 9 ,22-9,25 (1Н, м); Ε5Ι+: 431.
117 6 ЯМР1: 0,96 -1,26 (2Н, м) , 1,49-1,66 (1Н, м) , 1,66-
1,84 (5Н, м) , 2,18 (ЗН, с), 2,21 -2, 40 (2Н, м) ,
2,44-2,62 (1Н, м) , 2,78- -3,19 (ЗН, м) , 3,92 (ЗН,
с), 4,10-4 ,22 (1Н, м) , 4,25-4,49 (4Н, м) , 4,75-
4,87 (1Н, м) , 7,56 (1Н, Д, Д=8,9 Гц) , 8,91 (1Н,
с), 9,05 1Н, ДД, Д=2,0 , 8,9 Гц), 9,17 (1Н, Д,
Д=2,0 Гц); Ε5Ι+: 558.
118 6 ЯМР1: 0,95 -1,25 (2Н, м) , 1, 67-1,83 (5Н, м) , 1,84-
1,99 (2Н, м), 2,18-2,23 (ЗН, м) , 2 ,23-2 , 35 (1Н,
м), 2,36-2 , 45 (1Н, м) , 2,46-2,59 (2Н, м) , 2,64-
2,78 (1Н, м) , 2,90-3,01 (1Н, м) , 3, 14- 3,25 (1Н,
м) , 3, 85-1 ,96 (4Н, м) , 4,24-4,42 (ЗН, м) , 7,56
(1н, д, д = 8,8 Гц) , 8, 91 (1Н, с), 9, 05 (1Н, дд,
Д=2,4, 8,8 Гц), 9,16 (1Н, д, 5= >,4 Гц); Ε8Ι+:
542.
- 74 026088
119 6 ЯМР1: 0,94-1,21 1,82 (5Н, м) , 2,42-2, 58 (2Н, (1н, т, з=и,б (2Н, м) , 4,35- Гц) , 8,92 (1Н, 9,17 (1Н, д, з= (2Н, м) , 1,46-1,65 1, 82-1, 95 (2Н, м) , Μ) , 2,75 (2Н, д, 3= Гц), 3, 86-3, 98 (4Н (4Н, м) , 2,13 (ЗН 11/6 Гц), м) , 4,27 (1Н, д, =2,1, 9,0 1, 67с) , 2,98 -4,35 3=9, 0 Гц) ,
4,46 (1Н, с), 9,06 2,1 Гц); м) , 7,56 (1Н, дд, ϋ Ε3Ι+: 556.
120 3 ЯМР1: 1,13-1,29 (2Н, м) , 1,43-1,62 (2Н, м) , 1, 63-
1, 77 (5Н, Μ) , 1,78-2,00 (4Н, м) , 2,73-2,84 (2Н,
м) , 3,00-3,22 (4Н, м) , 3,32-3,42 (1Н, м) , 3, 68-
3,81 (2Н, м) , 3,92 (ЗН, с), 4,24 -4,35 (2Н м) ,
7,55 (1Н, д, σ =9,0 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,04 (1Н,
дд, σ=2,0, 9,0 Гц), 9,16 (1Н, д, 3= =2, 0 Гц) ; Ε3Ι+ :
581.
121 3 ЯМР1: 1,16-1,30 (2Н, м) , 1,42-1,56 (1Н, м) , 1, 64-
1,79 (4Н, м) , 1,94-2,07 (2Н, м) , 2,28-2,53 (2Н,
м) , 2,75-2,87 (2Н, м) , 3,03-3,08 (1Н, м) , 3,09-
3,13 (1Н, м) , 3,51 (1Н, т, 3=7,6 Гц), 3,69 (1Н,
т, 3=13,2 гц), 3,79 (1Н, т, 3=7,6 Гц), 3,92 (ЗН,
с), 4,02 (1Н, т, 3=13,2 Гц), 4,30 (2Н, т, 3=6, 4
Гц), 7,55 (1Н, д, σ=9,ο Гц), 8,91 (1Н, с), 9, 05
(1Н, дд, 3=2,1 9,0 Гц), 9,16 (1Н, Д, 3=2,1 Гц) ;
Ε3Ι+: 578.
Таблица 63
Пример Анл Данные спектров
122 3 ЯМР1: 1,14-1,30 (2Н, м) , 1,42-1, 58 (1Н, м) , 1, 62-1, 79 (4Н, м), 1,86-2,26 (4Н, м) , 2,77-2,91 (2Н, м) , 3, 03-3,07 (1Н, м) , 3,07-3,12 (1Н, м) , 3,24-3,91 (4Н, м), 3,92 (ЗН, с), 4,23-4,34 (2Н, м) , 5,17-5,49 (1Н, м) , 7,56 (1Н, д, 3=8,8 Гц), 8,91 (1Н, с), 9,05 (1Н, дд, 3=2,0, 8,8 Гц), 9,17 (ΙΗ, σ=2,0 Гц); Ε3Ϊ+: 560.
123 ПАнлЗ Ε3Ι+: 502.
124 ПАнл2б Ε3Ι+: 528.
- 75 026088
125 3 Ε5Ι+; 585.
126 3 Ε5Ι+: 544.
127 ПАнл24 Ε5Ι+: 501.
128 ПАнл24 Ε5Ι+: 502.
129 ПАнл26 Ε5Ι+: 543.
130 ПАнл26 Ε5Ι+: 472.
131 ПАнл26 Ε5Ι+: 572.
132 ПАнл24 Ε5Ι+: 460.
133 ПАнл26 Ε5Ι+: 488.
134 134 ЯМР1: 1,23 (ЗН, Г=7,3 Гц), 1,45-1, 60 (2Н, м) , 1,65-1, 84 (ЗН, м), 1,85-2,01 (2Н, м) , 2,75-2,90 (2Н, м) , 2,99-3, 24 (2Н; м) , 3, 40-3,50 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,62 (2Н, т, Д=6, 1 Гц), 8,97 (1Н, с), 9,33 (1Н, д, σ=2,0 Гц), 9, 70-9,96 (2Н, м) ; Ε3Ι+: 460.
135 135 ЯМР2: 1,15 (6Н, с), 1,24-1,41 (2Н, м) , 1,61-1,70 (2Н, м) , 1,80-2,03 (4Н, м) , 2, 09-2,24 (1Н, м) , 2,31 (2Н, с), 2, 32-2, 42 (2Н, м) , 2,44-2,54 (1Н, м) , 2,56-2, 67 (1Н, м) , 2, 92-3, 03 (2Н, м) , 3,043,34 (1Н, м) , 3,93-4, 06 (4Н, м) , 4,29-4,50 (2Н, м) , 4, 66-4,78 (1Н, м) , 6,90 (1Н, д, Э=3, 6 Гц), 7,52 (1Н, д, Г=3,6 Гц), 8,72 (1Н, д, Л=2,1 Гц), 9,10 (1Н, д, Э=2,1 Гц); Ε5Ι+: 600.
136 136 ЯМР1: 1,19-1,30 (2Н, м), 1,40-1,52 (1Н, м), 1, 67-1,77 (4Н, м) , 1,84-1,99 (2Н, м) , 2,20 (ЗН, с), 2,77-2,85 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,60 (2Н, τ, σ=6,6 Гц), 8,96 (1Н, с), 9,32 (1Н, д, σ=2,ι Гц), 9,75 (1Н, д, σ=2,1 Гц); Ε5Ι+: 446.
137 6 ЯМР1: 0, 96-1,20 (2Н, м) , 1,58-1, 82 (8Н, м) , 1,96-2, 08 (1Н, м) , 2,10-2,23 (4Н, м) , 2,43-2,59 (1Н, м) , 2,87-3,01 (2Н, м) , 3,02-3,15 (1Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,10-4,26 (1Н, м,, 4, 30-4, 45 (1Н, м) , 4,62 (2Н, τ, σ=6,1 Гц), 8,96 (1Н, с), 9,33 (1Н, д, σ=2,1 Гц), 9,76 (1Н, д, Л=2,1 Гц) ; Ε3Ι+: 543.
138 10 Ε5Ι+: 529.
139 11 Ε5Ι+: 474.
140 11 ЯМР1: 0,81-1,30 (8Н, м) , 1,53-1, 84 (9Н, м) , 1,95-2, 06 (1Н, м) , 2,41-2,54 (1Н, м) , 2,70-2,84 (1Н, м) , 2, 87-3,00 (2Н, м) , 3, 55-3, 68 (1Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,20-4,44 (2Н, м) , 4,62 (2Н, т, σ=6,1 Гц), 8,96 (1Н, с), 9,32 (1Н, д, Э=2,1 Гц), 9,75 (1Н, д, Г=2,1 Гц); Ε5Ι+: 571.
141 11 ЯМР1: 1,10-1,25 (2Н, м) , 1,37-1, 50 (1Н, м) , 1, 53-1, 80 (ЮН, м) , 1, 88-1, 98 (2Н, м) , 2,562,66 (1Н, м) , 2,70-2, 80 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,59 (2Н, т, Г=6,5 Гц), 8,96 (1Н, с), 9,31 (1Н, д, Э=2,1 Гц), 9,74 (1Н, д, Э=2,1 Гц); Ε5Ι+: 486.
142 1 Ε5Ι+: 472.
- 76 026088
Таблица 64
Пример Анл Данные спектров
143 143 Ε3Ι+: 544 .
144 3 Ε5Ι + : 488 .
145 11 Ε3Ι+: 510.
146 1 Ε5Ι+ : 488 .
147 10 Ε3Ι+: 447.
148 10 Ε5Ι+ : 433.
149 6 Ε3Ι+: 558.
150 6 Ε5Ι+ : 544.
151 3 Ε3Ι+: 516.
152 13 ЯМР1: 1,53-2, 00 (7Н, м) , 2,88- 3,04 (8Н, м) , 3,19-
3,54 (2Н, м) , 3,94 (ЗН, с), 4,20-4,31 (2Н, м) ,
4,57- 4, 65 (2Н, м) , 7,23 (1Н, д, Г=3,6 Гц), 8,09
ί 1Н, д, Д=3, 6 Гц) , 8,72 (1Н, Д, Д=2,0 Гц), 9,24
(1Н, д, Д=2,0 Гц), 9,44-9,55 (1Н, ушир .); Ε5Ι+:
516.
153 10 Ε3Ι+: 417.
154 10 Ε5Ι+: 514.
155 135 Ε3Ι+: 489.
156 11 Ε5Ι+: 556.
157 6 Ε3Ι+: 544 .
158 6 ЯМР2: 1,71-2,29 (7Н, м) , 2,31- 2,36 (ЗН, м) , 2,91-
3,02 (1Н, м) , 3,11-3,19 (1Н, м) , 3,51- 3,78 (4Н,
м) 3, 80-3, 94 (2Н, м) , 3,98 (ЗН, с), 4,17-4,30
ί 1Н, м) , 4, 62-4, 73 (2Н, м) , 6, 89-6,93 (1Н, м),
7,50- 7,54 (1Н, м) , 8,73 (1Н, с) , 9,09- 9,14 (1Н,
м) ; Е51+:544 .
159 10 Ε5Ι+: 528.
160 11 Ε3Ι+: 612.
Промышленное применение
Соединение формулы (I) или его соль обладают ингибирующим катепсин δ эффектом и могут быть использованы в качестве средства для предупреждения и/или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки, волчаночного нефрита или подобного заболевания.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) или его соль где X представляет собой СН или Ν;
    Υ представляет собой СН, С-галоген или Ν;
    представляет собой -О-;
    Б1 представляет собой -(С1.6 алкилен)-, -О-(Сц6 алкилен)-, -ЛН-(С1-6 алкилен)- или -С(О)-(С4-6 алкилен)-;
    К1 представляет собой С1.б алкил, и С1.б алкил может быть замещен тетрагидрофуранилом;
    К2 представляет собой Н;
    К3 представляет собой галоген-С1-6 алкил или -ΟΝ;
    К4 представляет собой Н;
    К5 представляет собой где К51 представляет собой Н, С1.б алкил, галоген-С1-6 алкил, С3.10 циклоалкил, -(Сц6 алкилен)-ОН или -(С1.6 алкилен)-СН;
    каждый из К52 и К53 представляет собой Н.
  2. 2. Соединение или его соль по п.1, которое представлено формулой (II)
    - 77 026088
    К3 представляет собой трифторметил,
    Ь1 представляет собой -С1.6 алкилен-,
    Υ представляет собой Ν,
    К51 представляет собой С1.6 алкил, каждый из К52 и К53 представляет собой Н.
  3. 3. Соединение или его соль по п.1, которое выбирают из приведенной ниже группы, включающей
    9-метил-6-{6-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9Н-пурин-2-карбонитрил;
    6-{6-[2-(1 -этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -9-метил-9Н-пурин-2карбонитрил;
    6-{4-[2-(1-этилпиперидин-4-ил)этокси]-3 -(трифторметил)фенил}-9-(тетрагидрофуран-3-илметил)9Н-пурин-2-карбонитрил;
    6-{6-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этокси]-5-(трифторметил)пиридин-3-ил}-9-метил-9Н-пурин2-карбонитрил и
  4. 4-{6-[2-(1 -этилпиперидин-4-ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3б]пиримидин-2-карбонитрил.
    4. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 6-{6-[2-(1-этилпиперидин-4ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -9-метил-9Н-пурин-2-карбонитрил.
  5. 5. Соединение или его соль по п.1, которое представляет собой 4-{6-{2-(1-этилпиперидин-4ил)этокси] -5 -(трифторметил)пиридин-3 -ил} -7-метил-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-карбонитрил.
  6. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его соль по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  7. 7. Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита, содержащая соединение или соль по п.1.
  8. 8. Применение соединения или его соли по п.1 для получения фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.
  9. 9. Применение соединения или его соли по п.1 для предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита.
  10. 10. Способ предупреждения или лечения аутоиммунного заболевания, аллергического заболевания, реакции отторжения пересаженного органа, костного мозга или ткани, системной эритематозной волчанки или волчаночного нефрита, включающий введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по п.1.
EA201491876A 2012-04-17 2013-04-17 Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение EA026088B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012094278 2012-04-17
JP2013051487 2013-03-14
PCT/JP2013/061348 WO2013157562A1 (ja) 2012-04-17 2013-04-17 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201491876A1 EA201491876A1 (ru) 2015-03-31
EA026088B1 true EA026088B1 (ru) 2017-02-28

Family

ID=49383517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201491876A EA026088B1 (ru) 2012-04-17 2013-04-17 Азотсодержащее бициклическое ароматическое гетероциклическое соединение

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9328118B2 (ru)
EP (1) EP2840083B1 (ru)
JP (1) JP6172143B2 (ru)
KR (1) KR20140145171A (ru)
CN (1) CN104284895B (ru)
CA (1) CA2870527A1 (ru)
EA (1) EA026088B1 (ru)
ES (1) ES2644965T3 (ru)
MX (1) MX355055B (ru)
PL (1) PL2840083T3 (ru)
PT (1) PT2840083T (ru)
WO (1) WO2013157562A1 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (ru) 2014-01-24 2018-02-24
JP2021530525A (ja) * 2018-07-17 2021-11-11 インスメッド インコーポレイテッド ループス腎炎を処置するための特定の（２ｓ）−ｎ−［（１ｓ）−１−シアノ−２−フェニルエチル］−１，４−オキサゼパン−２−カルボキサミド

Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517874A (ja) * 2001-01-10 2004-06-17 バーナリス リサーチ リミテッド プリン作動性レセプターアンタゴニストとしてのプリン誘導体
JP2005502683A (ja) * 2001-08-30 2005-01-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン
JP2005533804A (ja) * 2002-06-24 2005-11-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
JP2006516554A (ja) * 2003-02-06 2006-07-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
JP2006519207A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スピロ−置換ピロロピリミジン
JP2008501764A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009508912A (ja) * 2005-09-23 2009-03-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
US20090099172A1 (en) * 2007-07-16 2009-04-16 N. V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
JP2009523717A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
JP2010520254A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害剤としてのプリン類
US20100184761A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
WO2010081859A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-phenyl-lh-imidazo [4, 5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
JP2010533675A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシン阻害剤としての６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
WO2011086125A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2277439T3 (es) * 1998-05-25 2007-07-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Amidas heterociclicas sustituidas, su produccion y su uso.
US7198250B2 (en) 2000-09-18 2007-04-03 Par Technologies, Llc Piezoelectric actuator and pump using same
DE102005045954A1 (de) 2005-09-26 2007-04-19 Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen einer Schweißverbindung zwischen den Oberflächen zweier flächiger Werkstücke
US7687515B2 (en) * 2006-01-17 2010-03-30 N.V. Organon 6-phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
KR101362764B1 (ko) 2007-07-02 2014-02-14 삼성전자주식회사 사진 파일 제공 장치 및 방법
JP5339585B2 (ja) 2008-10-01 2013-11-13 アトムメディカル株式会社 児ケア用装置
US7942659B2 (en) 2009-10-09 2011-05-17 Hwa Chin Machinery Factory Co., Ltd. Injection drive apparatus for injection molding machine
US8524710B2 (en) * 2010-11-05 2013-09-03 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrrolidine derivatives

Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004517874A (ja) * 2001-01-10 2004-06-17 バーナリス リサーチ リミテッド プリン作動性レセプターアンタゴニストとしてのプリン誘導体
JP2005502683A (ja) * 2001-08-30 2005-01-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン
JP2005533804A (ja) * 2002-06-24 2005-11-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
JP2006516554A (ja) * 2003-02-06 2006-07-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
JP2006519207A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スピロ−置換ピロロピリミジン
JP2008501764A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009508912A (ja) * 2005-09-23 2009-03-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009523717A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
JP2010520254A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害剤としてのプリン類
US20090099172A1 (en) * 2007-07-16 2009-04-16 N. V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
JP2010533675A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシン阻害剤としての６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
US20100184761A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
WO2010081859A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-phenyl-lh-imidazo [4, 5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
WO2011086125A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES

Non-Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Jiaqiang Cai et al., 2-Phenyl-9H-purine-6-carbonitrile derivatives as selective cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(15), 4447-4450 *
Jiaqiang Cai et al., 6-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 20(15), 2010, 4350-4354 *
Jiqiang Cai et al., 4-(3-Trifluoromethylphenyl)pyrimidine-2-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: N3, not N1 is critically important, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20(15), 4507-4510 *
Mark Baugh et al., Therapeutic dosing of an orally active, selective cathepsin S inhibitor suppresses disease in models of autoimmunity, Journal of Autoimmunity, 2011, 36(3-4), 201-209 *
Osamu Irie et al., Discovery of Orally Bioavailable Cathepsin S Inhibitors for the Reversal of Neuropathic Pain, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 51(18), 5502-5505 *
Osamu Irie et al., Discovery of selective and nonpeptidic cathepsin S inhibitors, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 3959-3962 *
US -A1-20070179138 *
Wullie Arbuckle et al., 1H-Imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: Seperation of desired cellular activity from undesired tissue accumulation through optimization of basic nitrogen pKa, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21(3), 932-935 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2840083A1 (en) 2015-02-25
MX355055B (es) 2018-04-03
CN104284895B (zh) 2016-08-31
EP2840083B1 (en) 2017-09-13
KR20140145171A (ko) 2014-12-22
JP6172143B2 (ja) 2017-08-02
CA2870527A1 (en) 2013-10-24
ES2644965T3 (es) 2017-12-01
MX2014012634A (es) 2015-05-11
EA201491876A1 (ru) 2015-03-31
EP2840083A4 (en) 2015-10-28
CN104284895A (zh) 2015-01-14
WO2013157562A1 (ja) 2013-10-24
US9328118B2 (en) 2016-05-03
US20160228442A1 (en) 2016-08-11
US20150126488A1 (en) 2015-05-07
PT2840083T (pt) 2017-11-08
PL2840083T3 (pl) 2018-01-31
US9585889B2 (en) 2017-03-07
JPWO2013157562A1 (ja) 2015-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2426407T3 (es) Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
US11958837B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
EP3464245A1 (en) Benzazepine dicarboxamide compounds with tertiary amide function
KR20180073687A (ko) 호흡기 질환의 치료를 위한 jak 키나제 저해제 화합물
US9562035B2 (en) Benzamide derivative useful as FASN inhibitors for the treatment of cancer
US9345709B2 (en) 1,5-naphthyridine derivatives and MELK inhibitors containing the same
ES2760521T3 (es) Derivados de aril-sultamo como moduladores de RORc
RU2710549C2 (ru) Производное пиразола, пригодное в качестве ингибитора рi3к
EP3546458B1 (en) ((pyridin-2-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine and ((pyridazin-3-yl)-amino)pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives as cdk4/6 inhibitors for treating e.g. rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, cerebral infarction or cancer
TW202237597A (zh) 新型egfr降解劑
US20220194960A1 (en) Wee1 inhibitor and preparation and use thereof
US9585889B2 (en) Nitrogen-containing bicyclic aromatic heterocyclic compound
EA027177B1 (ru) Макролидные производные, их получение и их терапевтическое использование
US11951094B2 (en) TLR2 modulator compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof
US20240101540A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
WO2017213210A1 (ja) 複素環化合物
US11180496B2 (en) 1H-pyrazolopyridine derivative and pharmaceutical composition comprising the same
RU2796400C2 (ru) Пиридо[3,4-d]пиримидиновое производное и его фармацевтически приемлемая соль
WO2024118966A1 (en) Glutarimide-containing pan-kras-mutant degrader compounds and uses thereof
TW202417435A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU