JP2009508912A - ４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式Ｉを有する４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
Figure 2009508912

［式中、Ｒは、（Ｃ１−４）アルキル（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）およびハロゲンから独立に選択される１つから３つの任意選択の置換基を表し；Ｘは、ＮＲｌ、ＯまたはＳであり；Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；Ｙは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＮＲ２Ｒ３、４から８員の飽和複素環（Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む。）、および１から４個のＮ原子を含む５または６員の芳香族複素環基から選択される基で置換された（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルまたは（Ｃ２−６）アルキルであり；またはＲ１およびＹは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＮＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む５から８員の飽和複素環を形成し；この環が、ＮＲ２Ｒ３または１つから４つの（Ｃ１−３）アルキル基で場合により置換されており；Ｒ２およびＲ３は、独立にＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む４から８員の飽和複素環を形成し；Ｒ４はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ−（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、アミド−（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ１−４）アルキルである。］または医薬として許容できるこれらの塩、同を含む薬剤組成物、ならびにカテプシンＫおよびカテプシンＳに関連する障害、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、炎症および関節リウマチおよび慢性疼痛などの免疫障害を治療するための薬物の調製のためのこれらの４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体の使用に関する。

Description

本発明は、４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、同を含む薬剤組成物、ならびに骨粗鬆症およびアテローム性動脈硬化症などのカテプシンＫ関連の疾患の治療を目的とした薬物の調製のためのこれら誘導体の使用に関する。
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチダーゼのクラスを表し、これらのプロテアーゼがタンパク質の通常の分解と処理に関係する。多くの病的な障害または疾患が、過剰発現または活性の亢進など、システインプロテアーゼの異常な活動の結果である。例えば、カテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｖ、Ｆなどのシステインカテプシンは、リソソーム酵素のクラスであり、リソソーム酵素は炎症、関節リウマチ、変形性関節症、骨粗鬆症、腫瘍、冠動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患および感染症を含む様々な障害に関与している。
カテプシンＫは、強力なコラーゲン分解性、エラスターゼおよびゼラチナーゼ活性を有しており（Ｂｒｏｍｍｅ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ．２７１、２１２６から２１３２頁、１９９６年）、これは主に破骨細胞内で発現する（ＢｒｏｍｍｅおよびＯｋａｍｏｔｏ、Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐ−Ｓｅｙｌｅｒ、３７６、３７９から３８４頁、１９９５年）。これは、コラーゲンタイプＩおよびＩＩ（Ｋａｆｆｉｅｎａｈ他、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３１、７２７から７３２頁、１９９８年）、ゼラチン、オステオポンチンおよびオステオネクチンを含む、主要な骨基質タンパク質を切断し、それ自体、正常な骨の成長および組織修復に必要な細胞外基質代謝作用に関与する（Ｂｏｓｓａｒｄ他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１、１２５１７から１２５２４、１９９６年）。カテプシンＫの阻害は、破骨細胞媒介の骨の再吸収を減少させるはずである。したがって、カテプシンＫ阻害剤は、ヒトの骨粗鬆症などの病状の処置のための新しい治療薬となり得る。
その後、Ｓｕｋｈｏｖａ他（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６から５８３頁、１９９８年）が、ヒトの発達中の動脈硬化性プラーク内に移動して蓄積する細胞（マクロファージ）もまた強力なエラスターゼカテプシンＫおよびＳを合成することを実証した。基質の分解、特にかかるプラークの繊維性被膜における分解は、アテローム性動脈硬化症の不安定化における極めて重要なプロセスである。したがって、病変の繊維性被膜に構造的健全性を与える、細胞外基質成分のコラーゲンおよびエラスチンの代謝作用は、動脈硬化性プラークの破裂の結果として、アテローム性動脈硬化症の冠状動脈血栓症などの臨床症状に決定的な影響を及ぼすことができる。それ故破裂しやすいプラークのサイトにおけるカテプシンＫおよび／またはＳの阻害は、かかる発症を予防する有効な方法となり得る。
カテプシンＫと同様に、カテプシンＳもまた強力なエラスチン分解性活性（Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．、２９９、３３４から３３９頁、１９９２；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２６７、７２５８から７２６２頁、１９９２年）およびコラーゲン分解性活性（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．、２５６、４３３から４４０頁、１９９８年）を有している。病気のヒトの動脈は、カテプシンＫおよびＳの両方を過剰発現し、システインプロテアーゼの最も多い内因性阻害剤であるシスタチンＣの相互欠乏を示す（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０２、５７６から５８３頁、１９９８年；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０４、１１９１から１１９７頁、１９９９年）。Ｓｕｋｈｏｖａ他（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１１、８９７から９０６頁、２００３年）は、カテプシンＳの欠乏が、ＬＤＬ受容体−欠乏マウス中のアテローム性動脈硬化症を減少させることを実証した。Ｂｒｏｍｍｅ他（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍ．、３１２、１０１９から１０２４頁、２００３年）もまた、カテプシンＫおよびＳの両方がＨＤＬ３および脂質を含まないａｐｏＡ−Ｉを生体外で分解できることを実証した。これは、カテプシンＫおよびＳを、アテローム性動脈硬化症のための治療対象としてさらに示唆している。
カテプシンＳは、ヒトおよびマウス抗原提示細胞における不変鎖処理に関与する重要な酵素であることが示された（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０、３６１から３６９頁、２００２年）。この不変鎖処理は、ＭＨＣクラスＩＩ機能を規制し、自己免疫疾患に関係している。Ｓａｅｇｕｓａ他（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１０、３６１から３６９頁、２００２年）は、その後、生体内におけるカテプシンＳの阻害は、自己抗原提示および器官特有の自己免疫の発展を変えることを実証した。
ＷＯ０３／０２０２８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）において、カテプシンＳに関するｍＲＮＡが、慢性疼痛の動物モデルにおいて発現上昇しており、カテプシンＳ阻害剤の投与が、これらの動物における機械的痛覚過敏反転を起こすことが開示されている。
４−アミノ−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体が、カテプシンＫおよび／またはＳの阻害剤として国際特許出願ＷＯ０３／０２０２７８（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）において開示され、一方構造的に関係のある４−アミノ−ピリミジン−２カルボニトリル誘導体が、最近ＷＯ０４／０００８１９（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）においてカテプシンＳの阻害剤として開示された。同様に、ピロロ−ピリミジンが、カテプシンＫおよび／またはＳ阻害剤としてＷＯ０３／０２０７２１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａ ＧＭＢＨ）およびＷＯ０４／０００８４３（ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＢ）において開示された。
一般式Ｉを有する４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
Figure 2009508912
 ［式中、
Ｒは、（Ｃ１−４）アルキル（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）およびハロゲンから独立に選択される１から３つの任意選択の置換基を表し；
Ｘは、ＮＲｌ、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
Ｙは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＮＲ２Ｒ３、４から８員の飽和複素環Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む。および１から４個のＮ原子を含む５または６員の芳香族複素環基から選択される基で置換された（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルまたは（Ｃ２−６）アルキルであり；または
Ｒ１およびＹは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＮＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、５から８員の飽和複素環を形成し；この環が、ＮＲ２Ｒ３または１つから４つの（Ｃ１−３）アルキル基で場合により置換されており；
Ｒ２およびＲ３は、独立にＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４から８員の飽和複素環を形成し；
Ｒ４はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、アミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ１−４）アルキルである。］
または医薬として許容できるこれらの塩が、カテプシンＫおよびカテプシンＳの阻害剤であり、それ故カテプシンＫおよびカテプシンＳに関係した障害、例えば、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症などの骨疾患、関節リウマチおよび多発性硬化症などの炎症および免疫障害、ならびに神経因性疼痛などの慢性疼痛を治療するための薬物の調製に使用できることが判明した。
式Ｉの定義に使用された（Ｃ１−６）アルキルという用語は、ヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、分枝のまたは分枝していない１から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、分枝のまたは分枝していない１から４個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
式ＩのＹの定義に使用された（Ｃ２−６）アルキルという用語は、同様にヘキシル、ペンチル、３−メチル−ブチル、ブチル、イソブチル、第３ブチル、プロピル、イソプロピル、およびエチルのような、分枝のまたは分枝していない２から６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
（Ｃ３−６）シクロアルキルという用語は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルなどの３から６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
式Ｉの定義において、Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素と一緒に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、または１Ｈ−アゼピン環などの、４から８員の飽和複素環を形成することができる。かかる環は、Ｏ、ＳまたはＮＲ５から選択される１つ以上の追加のヘテロ原子を含み、モルホリン、チオモルホリン、ヘキサヒドロ−１，４−オキサゼピン、ピペラジン、ホモピペラジン、イミダゾリジンまたはテトラヒドロチアゾール環などの環を形成することもできる。
Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４から８員の飽和複素環という用語は、Ｙの定義において使用されたように、モルホリン−４−イル、ピペラジン−４−イル、ピロリジン−１−イルおよびピペリジン−１イルなどの環によって例証される。
１から４個のＮ原子を含む５員または６員の芳香族複素環基という用語は、式ＩのＹの定義において使用されたように、ピリジル、ピロリル、イミダゾリル、ピラジニルおよびテトラゾール−５−イルなどの環によって例証される。
式Ｉの定義において、Ｒ１およびＹは、これらが結合する窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＮＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、５から８員の複素環を形成することができる。かかる環の例は、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−オキソ−ピペラジン−１−イルおよびジアゼパン−１−イルである。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。ハロゲンがアルキル基における置換基の場合、Ｆが好ましい。好ましいハロゲン置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。
本発明において、式Ｉによる４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体であって、ここでＲが４−フェニル基のメタ位においてトリフルオロメチル置換基を表すものが好ましい。
ＸがＮＲ１である化合物が、さらに好ましい。
特に好ましい本発明による４−フェニル−６−置換ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、
−４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−［４−（２−カルボキシエチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（カルボキシメチル−アミノ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
−４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
である。
本発明は、さらなる態様において、医薬として許容できる補助剤と混合した、一般式Ｉを有する４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、または医薬として許容できるこれらの塩を含む薬剤組成物を提供する。
一般式Ｉの４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体は、一般的に有機化学の当技術分野において知られている方法の使用によって調製することができる。例えば、ＸがＮＲ１を表し、Ｒ１、ＲおよびＹが前に定義した意味を有する一般式Ｉの化合物は、スキーム１おいて示すように調製することができる。２−メチルスルファニル−４，６−ジクロロピリミジン（ＩＩ）と式Ｒ１−ＮＨ−Ｙのアミン（ここでＹに存在する任意のさらなる官能基が、適切な保護基を保有することもできる）との反応は、一般式（Ｉｌｌ）を有する化合物を提供する。式（Ｉｌｌ）の硫化物を、例えばジクロロメタン、メタノール、アセトニトリル、もしくは水などの適切な溶媒またはこれら溶媒の混合物中の酸化剤、例えばＯＸＯＮＥ（登録商標）、メタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過酸化水素、ＮａＩＯ４を用いた酸化により、式（ＩＶ）のスルホンを生成する。パラジウムまたは他の遷移金属が触媒作用を及ぼした、式（ＩＶ）のスルホンとボロン酸アリールまたは他のアリール金属試薬とのクロスカップリングにより、式（Ｖ）のビアリール誘導体を生成し、（Ｖ）のスルホニル部分（ｍｏｉｅｔｙ）を、例えばシアン化ナトリウムのシアン化合物で置換することで、その後に保護基を除去し、一般式（ＶＩ）の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体を提供する。
Figure 2009508912
式（ＶＩ）の化合物は、そこからさらなる本発明の化合物を調製できる中間化合物を表すこともできる。この例がスキーム２に示されており、ここでｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で保護されている式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ１およびＹが、これらが結合する窒素と一緒にピペラジン環を形成する）は、式（ＶＩＩ）の化合物へと脱保護され、式（ＶＩＩ）の化合物は、例えばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなど適切な溶媒中の、例えばＤＩＰＥＡ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式Ｒ４−Ｘ（ここでＲ４は前に定義した意味を有し、Ｘはハロゲンである）のアルキルハロゲン化合物を用いたＮ−アルキル化の結果、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を提供する。
Figure 2009508912
別の方法として、式（Ｖｌｌｌ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から、アルデヒドおよび例えばシアノホウ化水素ナトリウム、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたは樹脂結合還元剤などの還元剤を使用する還元性アミノ化によって調製することができる（スキーム３）。
Figure 2009508912
別の方法において、スキーム４において示すように、２−メチルスルファニル−４，６−ジクロロピリミジンをヒドロキシエチルアミンで置換することによって、式（ＩＸ）の化合物が提供され、式（ＩＸ）の化合物は、ボロン酸とのＳｕｚｕｋｉカップリング反応を使用して式（Ｘ）のビアリール誘導体へと転換することができる。式（Ｘ）における硫化物基の酸化によって、式（ＸＩ）のスルホンが生成物として生成される。スキーム１に記述したような、その後のスルホンのシアン化によって、式（ＸＩＩ）のニトリルが生成される。式（ＸＩＩ）化合物中の第１級アルコールを、デス−マーチンまたは他の試薬を使用して酸化することによって式（ＸＩＩＩ）のアルデヒドが提供される。（ＸＩＩＩ）の、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムまたは別の還元剤を使用した、式ＨＮＲ２Ｒ３の第１級または第２級アミンとの還元性アミノ化によって、式（ＸＩＶ）の化合物が本発明のさらなる化合物として提供される。
Figure 2009508912
スキーム５で示すさらに別の方法において、４−アミノ−２−メチルスルファニル−６−クロロピリミジン（ＸＶ）から出発し、Ｓｕｚｕｋｉまたは別の種類の遷移金属が触媒作用を及ぼしたクロスカップリング反応により式（ＸＶＩ）のビアリール誘導体が生成され、この６−アミノ基がジアゾ化を通してヒドロキシルに転換することができ、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成し、式（ＸＶＩＩ）の化合物はＰＯＣｌ３を用いた処理の結果、式（ＸＶＩＩＩ）の４−クロロ−ピリミジン誘導体を生成する。その後の水素化ナトリウムを塩基として使用した（ＸＶＩＩＩ）のアルコールとのカップリング反応によって、式（ＸＩＸ）の化合物を生成物として得る。硫化物のスルホン（ＸＸ）への酸化およびその後のスルホンのシアン化によって、本発明によるさらなる２−シアノピリミジン誘導体（ＸＸＩ）がもたらされる。
Figure 2009508912
別の方法において、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム６により合成することができる。式（ＸＸＩ）の化合物を、還流温度においてメタノール中で塩酸処理することによって、ニトリル部分がメチルエステルに転換され、ベンジル基の除去が同時に行われて、式（ＸＸＩＩ）の化合物が得られる。
アミノ分解およびその後のＰＯＣｌ３を用いた処理によって、式（ＸＸＩＶ）の６−塩化物誘導体が主要な中間体として得られ、一般式Ｈ−Ｘ−Ｙ（ここでＸおよびＹは以前に定義した意味を有する）の求核試薬を用いた反応によって、一般式Ｉの本発明の化合物が得られる。
Figure 2009508912
Ｙが塩基性アミンの窒素原子（ＮＲ２Ｒ３またはＮＲ４のどちらかの形態）を含む、一般式Ｉの４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体の調製において、かかる窒素が、例えば酸不安定ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基保護基などによって一時的に保護される。合成中に一時的に保護される官能基のための他の保護基は、当技術分野において、例えばＷｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９９年などから知られている。
遊離塩基の形態とすることのできる本発明の化合物は、医薬として許容できる塩の形態の反応混合物から単離することもできる。医薬として許容できる塩は、式Ｉの遊離塩基を、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの、ただしこれには限定されないが、有機酸または無機酸で処理することによって得ることもできる。
本発明の化合物は、水和形態を含む、溶媒和の形態および非溶媒和の形態で存在することもできる。一般的に、溶媒和形態は非溶媒和形態に対して等価であり、本発明の範囲内に包含されることを意図している。本発明の化合物は、非晶質の形態で存在することもできるが、多数の結晶の形態で存在することも可能である。一般的に、すべての物理的形態が本発明によって考えられている使用に関して等価であり、本発明の範囲内であることを意図している。
本発明の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体およびこれらの塩は、１つ以上の側鎖Ｒ、Ｒ１およびＹにおけるキラリティーの中心を含むこともでき、それ故純粋な鏡像異性体として、または鏡像異性体の混合物として、あるいはジアステレオマーを含む混合物として得ることもできる。純粋な立体異性体が得られる不斉合成のための方法は、例えばキラル誘導を用いる合成またはキラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素転換、キラル媒体上でクロマトグラフィーを使用する立体異性体と鏡像異性体の分離など、当技術分野においてよく知られている。かかる方法は、例えばＣｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ、Ｇ．Ｎ．ＳｈｅｌｄｒａｋｅおよびＪ．Ｃｒｏｓｂｙ編集、１９９２年；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ）において記述されている。
本発明の化合物は、ヒトのカテプシンＫおよびＳの阻害剤であることが見出されており、それ故本発明のさらなる態様において、化合物は治療、特に骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症および関連するカテプシンＫおよびカテプシンＳ依存性障害、例えば炎症および関節リウマチなどの免疫障害、神経因性疼痛などの慢性疼痛、ならびにパジェット病、変形性関節症、溶骨性骨癌および転移性骨疾患などの異常な骨吸収に関連するさらなる障害を治療するための薬物の調製のために使用することができる。
本発明の化合物は、経腸的にまたは非経口的に投与することもでき、ヒトに関しては１日の投与量が体重１ｋｇ当たり０．００１から１００ｍｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１から１０ｍｇであることが好ましい。例えば、標準参照資料、Ｇｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００年、特にパート５のＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記載されているように、医薬的に適切な補助剤と混合して、化合物をピル、錠剤などの固体投与単位に圧縮することもでき、またカプセルまたは坐薬へと加工処理することもできる。また化合物は、医薬的に適切な液体を用いて、例えば注射薬調製、または例えばスプレー式点鼻薬などのスプレーとして使用するために、溶液、懸濁液、乳液の形態で適用することができる。例えば錠剤などの投与単位を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマー性結合剤などの在来の添加物の使用が考えられる。一般的に、活性化合物の機能を妨げない、医薬として許容できる任意の添加物を使用することができる。
これを用いて組成物を投与することができる適切な担体には、乳糖、澱粉、セルロース誘導体など、およびこれらの混合物が含まれ、適当な量において使用される。
本発明は、以下の実施例によりさらに例示される。
方法
一般的化学的手順。すべての試薬は、通常の商用源から購入するかまたは商用源を使用して文献の手順に従い合成した。陽子ＮＭＲ（１Ｈ ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ ４００スペクトロメーターで得た。内部のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して参照する。質量スペクトルは、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）ＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０ＥＸ ＬＣＭＳにおいて記録した。分析的な逆相ＬＣＭＳ分析は、勾配条件（９０％水／０．１％ギ酸対９０％アセトニトリル／０．１％ギ酸）の下、流速４ｍｌ／分においてＬＵＮＡ Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）で実施した。
略語
メタクロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、幅広（ｂｒ）、一重（ｓ）、二重（ｄ）、三重（ｔ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ（ＥＤＣｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ（ＴＥＭＰＯ）。
実施例１：
４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン（１０ｇ）を、ジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（２０．６ｇ）を加えた。この混合物を室温において攪拌し、ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．５４ｇ）を分割して加えた。混合物を室温において一夜攪拌した。混合物を水（２００ｍ１）次いで塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で蒸発させて、４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．９ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．１１（ｓ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。
Ｂ：４−（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタノールと水１０：１の混合物（２５ｍｌ）中の４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ）の攪拌溶液に、ｏｘｏｎｅ（登録商標）（ペルオキシモノ硫酸カリウム；４．１ｇ）を加えた。得られた懸濁液を室温において１６時間攪拌した。水（１００ｍｌ）で希釈した後、生成物を酢酸エチルへと抽出し（１００ｍｌ×３回）、一緒にした有機物を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して４−（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色の固体（１．０１ｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ６．６０（ｓ，１Ｈ）、３．６３から３．８５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５４から３．５９（ｍ，４Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．４（Ｍ＋１）、１００％。
Ｃ：４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノールおよびトルエン１：１混合物（１０ｍｌ）中の４−（６−クロロ−２−メタンスルホニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）の攪拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２７７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２２ｍｇ）、水（５００μｌ）およびＣｏｍｂｉＰｈｏｓ−Ｐｄ６（３０．５ｍｇ）触媒混合物を加えた。得られた懸濁液を還流状態で３時間加熱し、その後セライトを通してろ過し、真空中で濃縮して、４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、黄色オイル（７２０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５９から３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８７．４（Ｍ＋１）、１００％。
Ｄ：４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１７ｍ１）中の４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ）の攪拌溶液に、シアン化ナトリウム（７２．５ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温において２４時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈した後、次いで水（４×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留固体を、ヘプタンおよび酢酸エチル（２：１）を溶離剤として使用してシリカゲル上でカラム処理し、白色固体（２３０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２１（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｔ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、３．７８（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３４．３（Ｍ＋１）、１００％。
Ｅ：４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５０ｍｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（２５０μｌ）を加えた。得られた溶液を室温において２時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をアセトニトリル中に溶解し分取ＨＰＬＣを用いて精製して標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩を白色固体（６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、４．１０から４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．３６から３．３９（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．０（Ｍ＋１）、１００％。
実施例２ａ：
４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
アセトニトリル（３ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（実施例１；１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（７８μｌ）の攪拌溶液に、２−ブロモエチル−メチルエーテル（３１μｌ）を加えた。得られた溶液を室温において１６時間攪拌し、次に４５℃において２４時間加熱した。次いでポリマー結合イソシアネート（１ｍｍｏｌ／ｇ、３００ｍｇ）を加え、混合物をろ過の前に室温において７２時間振とうし、真空中で濃縮した。残留物をジメチルスルホキシド中に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を、白色固体（８ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．１０から３．７５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．３（Ｍ＋１）、１００％。
以下の化合物は、同じ手順を用いて合成した。
２ｂ：４−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２０から３．６５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３９１．５（Ｍ＋１）、１００％。
実施例３：
４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（実施例１；５０ｍｇ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３９μｌ）および２−ブロモプロパン（１５．５μｌ）を加えた。得られた溶液を、１５０℃において５分間マイクロ波で加熱した。ヨウ化ナトリウム（２ｍｇ）を加え、反応混合物をさらに１８０℃において３０分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をメタノール中に溶解し分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．１８から３．６０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、１．４２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．５（Ｍ＋１）、１００％。
実施例４：
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルエチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（１１２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（４９μｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（５９μｌ）およびジメチルホルムアミド（０．２ｍｌ）を一緒にして４５℃において１６時間攪拌した。メタノールを加えた後、生成物を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色固体（３０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、３．８から４．３（ｍ，４Ｈ）、３．４１から３．５８（ｍ，６Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．３（Ｍ＋１）、１００％。
実施例５：
４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の実施例４の化合物（２２ｍｇ）の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を真空中で濃縮する前に、室温において１時間攪拌した。次いで残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色固体（８．５ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、４．０から４．２１（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．４２から３．５５（ｂｒ ｍ，６Ｈ）、２．８７から２．９３（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．５（Ｍ＋１）、１００％。
実施例６：
４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2009508912
メタノール（２ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（６７ｍｇ）の攪拌溶液に、シクロプロパンカルボキシアルデヒド（１３μｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および樹脂結合シアノホウ化水素（ｌｍｍｏｌ／ｇ、８９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温において１６時間攪拌した。樹脂をフィルター処理し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を白色固体（１０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．１から４．０（ｂｒ ｓ，８Ｈ）、３．１４（ｔ，２Ｈ）、１．１８（ｍ，１Ｈ）、０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．４８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．３（Ｍ＋１）、１００％。
また以下の化合物も、同様の手順を用いて合成した。
実施例８：
４−（４−シクロプロピルーピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル塩酸塩
Figure 2009508912
メタノール（２ｍｌ）中の４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ）の攪拌溶液に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチル−シラン（３６０μｌ）、酢酸（１７３μｌ）およびシアノホウ化水素ナトリウム（８５ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を還流状態で２時間加熱した。混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、水（３×２０ｍｌ）および塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、ヘプタンおよび酢酸エチルを使用してシリカゲル上でカラム処理した黄色固体、４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル８５ｍｇを得た。塩酸（１：１）塩は、ＨＣｌをエーテル（１Ｍ）中で処理することで白色固体として調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４４（ｓ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、３．５０から３．６８（ｍ，８Ｈ）１．３１（ｔ，１Ｈ）、１．０８から１．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、０．９８から１．０３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７４．３（Ｍ＋１）、１００％。
実施例９：
４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：２−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−エタノール
４，６−ジクロロ−２−メチルスルファニルピリミジン（９．７５ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に、アミノエタノール（３．１ｇ）およびトリエチルアミン（７．５ｍｌ）を加えた。混合物を室温において２０時間攪拌した。真空下で溶媒を除去した後、残留物をイソプロパノール（１５ｍｌ）中に溶解し、次いでエーテル（３０ｍｌ）を加えた。生成物をろ過で収集した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ６．１５（ｓ，１Ｈ）、３．６９（ｔ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ，２Ｈ）。
Ｂ：２−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノール
トルエン（１２ｍｌ）中の２−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル−アミノ）−エタノール（４０４ｍｇ）、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３８４ｍｇ）および炭酸ナトリウム（５８５ｍｇ）、数滴のＤＭＥとエタノールを有する混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０６ｍｇ）を加えた。得られた懸濁液を、１５０℃において２０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。残留物の褐色ガムを、ヘプタンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用して、シリカゲル上でカラム処理した。得られた生成物をテトラヒドロフラン中に溶解し、３−アミノ−１，２−プロパンジオールと共に室温において３０分間攪拌し、次いで酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、１Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）および塩水（４０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し真空中で濃縮して２−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノール２００ｍｇを褐色ガムとして得た。残った酸性水溶液層をゆっくりと中和し、得られた白色沈殿物をろ過して乾燥した。これにより、２−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノールが白色固体（４５０ｍｇ）として生成された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６３（ｔ，１Ｈ）、６．６９（ｓ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，２Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ：２−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノール
１０：１のアセトニトリル／水混合物（１１ｍｌ）中の２−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノール（４５０ｍｇ）の攪拌懸濁液に、オキソン（１．９３ｇ）を加えた。得られた懸濁液を、室温においいて４．５時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した後、標題の化合物を黄色ガム（４９３ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３１（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｓ，１Ｈ）、３．７６（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ：４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ジメチルスルホキシド（１５ｍ１）中の２−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル−アミノ］−エタノール（４９３ｍｇ）の攪拌溶液に、シアン化ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。得られた溶液を室温において７２時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した後、標題の化合物を淡黄色の固体（３８０ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、３．７４（ｔ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）。
実施例１０：
４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Ａ：ジクロロメタン（５ｍｌ）中の４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（３０８ｍｇ）の攪拌溶液に、デス−マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ、４２４ｍｇ）を加え、得られた懸濁液を室温において４５分間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残留物を、ヘプタンおよび酢酸エチル（１：１）を溶離剤として使用してシリカゲルパッドを通してろ過し、溶媒を真空中で除去し、４−（２−オキソ−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルを白色固体（２０６ｍｇ）ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．５（Ｍ＋１）として得た。
Ｂ：メタノール（２ｍｌ）中の上記生成物１００ｍｇに、モルホリン（５７μｌ）、酢酸（０．５ｍｌ）および樹脂結合シアノホウ化水素（１９０ｍｇ）を加えた。樹脂をフィルターで処理する前に、反応混合物を室温で１時間攪拌し、生成物を真空中で濃縮した。残留物をメタノール中に溶解し、分取ＨＰＬＣを用いて精製し、４−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩を、白色固体（２６ｍｇ）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｓ，１Ｈ）、３．７８から４．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．９１（ｔ，２Ｈ）、３．２５から３．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ）、３．４５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．５（Ｍ＋１）、１００％。
実施例１１：
４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−イルアミン
窒素雰囲気下、トルエン（４５ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオピリミジン（３．５ｇ）の攪拌溶液に、３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（４．１５ｇ）、炭酸カリウム（２５ｍＬ、２Ｍ）およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ）を逐次加えた。混合物を還流状態で１０時間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（３．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ：２８６．３（Ｍ＋１）。
Ｂ：２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−オール
２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（２．４２ｇ）を、酢酸（６ｍｌ）中で溶解するまで４０℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム溶液（５ｍｌ水中１．１７ｇ）を液滴状で加え、４０℃において３０分間そして９０℃において９０分間攪拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却してろ過した。ケーキを水で洗浄し、次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）中に溶解して飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した（２×３００ｍｌ）。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−オール（２．１１ｇ）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ：４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−オール（５００ｍｇ）およびオキシ塩化リン（２．５ｍｌ）を４時間加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残った残留物を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、水（２×３０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（４７８ｍｇ）を、褐色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．３５（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ：２−メチルスルファニル−４−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
ジクロロメタン（２ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（２００ｍｇ）、３，３，４−トリメチル−ピペラジンジヒドロクロリド（１５８ｍｇ）およびトリエチルアミン（４５７μｌ）を、室温において一夜攪拌した。混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２５ｍ１）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで生成物２−メチルスルファニル−４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１９９ｍｇ）を、淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｔ，１Ｈ）、６．９４（ｓ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，２Ｈ）、３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．６７（ｔ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．２８２（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）。
Ｅ：２−メタンスルホニル−４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
２−メチルスルファニル−４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１８８ｍｇ）およびオキソン（６７０ｍｇ）を、室温においてアセトニトリル（３．５ｍｌ）、メタノール（１ｍｌ）および水（０．５ｍｌ）の混合物中で２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残った残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム（４０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物２−メタンスルホニル−４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジンを得た。
ＭＳ ｍ／ｚ ４４５．５（Ｍ＋１）。
Ｆ：４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
２−メタンスルホニル−４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１１７ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（２７ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）中で４５℃に４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄した（３×５０ｍｌ）。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。粗製生成物２０ｍｇをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し、その後、分取ＬＣＭＳで精製して４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（７ｍｇ）を、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｔ，１Ｈ）、４．４７（ｄ，１Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，３Ｈ）、３．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１２：
４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
４−（３，３，４−トリメチル−４−オキシ−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（実施例１１；１６ｍｇ）ポリ（メチルヒドロシロキサン）（８ｍｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ）を、テトラヒドロフラン（５００μｌ）中で、室温において３時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させて、残った残留物をジクロロメタン（５ｍｌ）中に溶解し水（５ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。分取ＬＣＭＳによる精製によって、生成物４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｍ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．７（Ｍ＋１）。
実施例１３：
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：４−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（１４０ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−ホモピペラジンカルボキシレート（１８１μｌ）およびトリエチルアミン（３２０μｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）中で一夜室温において攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物４−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ）を、黄色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，１Ｈ）、３．２７（ｔ，１Ｈ）、２．５７（ｓ，３Ｈ）、１．９９（ｔ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，９Ｈ）。
Ｂ：４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８５ｍｇ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（５５８ｍｇ）を、アセトニトリル（３ｍｌ）および水（３００μｌ）中で室温において８時間攪拌した。反応混合物を、次いで酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×４０ｍ１）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ）を、黄色ガムとして得た。ＭＳ ｍ／ｚ ５０１．３（Ｍ＋１）。
Ｃ：４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
４−［２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（２２ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド中で、４５℃に４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させて、生成物４−［２−シアノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０４ｍｇ）を得た。この生成物を、次いでジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解して０℃に冷却した。トリフルオロ酢酸（２００μＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（５２ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｔ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４：
４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（実施例１３；３０ｍｇ）およびホルムアルデヒド（６ｍｇ、３７重量％水溶液）を、メタノール（５００μｌ）中で、室温において１０分間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１７ｍｇ）を反応に加えて、攪拌を２時間継続した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗製生成物を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、４．１０から３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．１８から１．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．５（Ｍ＋１）。
実施例１５：
４−ベンジルオキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−イルアミン
窒素雰囲気下、トルエン（４５ｍＬ）中の４−アミノ−６−クロロ−２−メチルチオピリミジン（３．５ｇ）の攪拌溶液に、（３−トリフルオロ−メチルフェニル）ボロン酸（４．１５ｇ）、炭酸カリウム（２５ｍＬ、２Ｍ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１６ｇ）を逐次加えた。混合物を１０時間加熱還流し、週末にわたって室温において攪拌した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え混合物を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（３．４５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、６．５６（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ２８６．３（Ｍ＋１）。
Ｂ：２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−オール
２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミン（２．４２ｇ）を、酢酸（６ｍＬ）中で溶解するまで４０℃に加熱した。亜硝酸ナトリウム（最小容量の水に溶かした１．１７ｇ）溶液を液滴状で加え、４０℃において３０分間そして９０℃において９０分間攪拌を継続した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ケーキを水で洗浄し次いで酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−４−オール（２．１１ｇ）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）。
Ｃ：４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−オール（２．１１ｇ）を、オキシ塩化リン（１５ｍＬ）中、４時間加熱還流した。オキシ塩化リンを減圧下で蒸発させ、残った残留物を酢酸エチル（１００ｍＬ）中に溶解し、飽和塩化ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、生成物４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（２．１１ｇ）を褐色オイルとして得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８，２５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｔ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）。
Ｄ：４−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６３０ｍｇ、鉱物油中の６０％分散）の攪拌懸濁液に、０℃においてベンジルアルコール（１．０９ｍｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、次いでテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１．６ｇ）溶液を液滴状で加えた。反応物を室温に温めて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残った残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解し水（２×１５０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下除去して粗製生成物（２．５ｇ）を得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１．７５ｇ）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
Ｅ：４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン
４−ベンジルオキシ−２−メチルスルファニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１００ｍｇ）およびペルオキシモノ硫酸カリウム（４９０ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）および水（２００μｌ）中で、室温において２０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水（４０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて生成物４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（９３ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２８（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、５．５９（ｓ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）。
Ｆ：４−ベンジルオキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
４−ベンジルオキシ−２−メタンスルホニル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（９２ｍｇ）およびシアン化ナトリウム（２２ｍｇ）を、ジメチルスルホキシド（５００μｌ）中で、室温において２０分間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（４０ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物（８６ｍｇ）を黄色オイルとして得た。シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４−ベンジルオキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（５４ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、５．４２（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６ａ：
４−ジエチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール（１０ｍｌ）に、０℃において塩化チオニル（５００μｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで４−ベンジルオキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（３００ｍｇ）を加え、反応物を５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて粗製生成物を得た。得られた残留物を、シリカのフラッシュクロマトグラフィーにより、生成物４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１０４ｍｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．３６（ｓ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ：４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド
４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（１７ｍｇ）を、アンモニア水溶液（５００μｌ）中、室温において１時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて生成物４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド（１７ｍｇ）を、白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．６６（ｓ，１Ｈ）、８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．１３（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７３（ｔ，１Ｈ）、７．２２（ｓ，１Ｈ）。
Ｃ：４−クロロ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボン酸アミド（３４０ｍｇ）を、酢酸エチル（２ｍｌ）およびオキシ塩化リン（８ｍｌ）中、４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残った残留物を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、飽和塩化ナトリウム（２０ｍｌ）で洗浄した。有機物を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を除去して生成物４−クロロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（３６２ｍｇ）を褐色固体として得た。この生成物は、さらなる精製無しで次の段階に使用された。
Ｄ：４−ジエチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
４−クロロ−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１０ｍｇ）ジメチルアミン（１８μｌ）およびトリエチルアミン（５０μｌ）を、アセトニトリル（５００μｌ）中、室温において１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を分取ＬＣＭＳによって精製して、４−ジエチルアミノ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（２．５ｍｇ）を、白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２５（ｔ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３２０．３２（Ｍ＋１）。
上記で記述した手順は、適切なアミン誘導体を使用して、以下の化合物を調製するためにさらに適用された。
１６ｂ：４−（２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｔ，１Ｈ）、７．２４（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、３．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４９（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３６２．５（Ｍ＋１）。
１６ｃ：４−（２−ジメチルアミノ−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．１９（ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３３６．３（Ｍ＋１）。
１６ｄ：４−（２−ピペリジン−１−イル−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．８８（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，２Ｈ）、３．０２（ｔ，２Ｈ）、１．９７（ｄ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，３Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．５（Ｍ＋１）。
１６ｉ：４−（３−ジメチルアミノ−２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．３０（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、３．５２（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、３．００（ｓ，６Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７８．７（Ｍ＋１）。
１６ｊ：４−（４−ピロリジン−１−イル−ピペリジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０２．５（Ｍ＋１）。
１６ｋ：４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．３５（ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７６．７（Ｍ＋１）。
１６ｌ：４−（２−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．７０（ｄ，１Ｈ）、８．３８（ｔ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３７０．１（Ｍ＋１）。
１６ｎ：４［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．５７（ｔ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．９４（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３４４．９（Ｍ−１）。
１６ｏ：４−（カルボキシメチル−アミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３２３．５（Ｍ＋１）。
１６ｐ：４−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
Figure 2009508912
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、３．６１（ｓ，４Ｈ）、３．０３（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３５３．５（Ｍ＋１）。
１６ｒ：４−（カルバモイルメチル−アミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ ８．２８（ｍ，２Ｈ）、８．０３（ｔ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｔ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）、４．００（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３２２．５（Ｍ＋１）。
実施例１６ｓ：
４−（２−ジメチルアミノメチル−ベンジルアミノ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｔ，１Ｈ）、７．８９から７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４１２．５（Ｍ＋１）。
実施例１７：
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニルボロン酸
３−ブロモ−６−メトキシ−ベンゾトリフルオリド（５ｇ）を、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解し、混合物を窒素下、−７８℃へと冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液１２．２５ｍｌ）を１０分間にわたって液滴状で加えた。混合物を、−７８℃において１０分間攪拌した。トリイソプロピルボレート（３．８７ｇ）を一度に加え、混合物を−７８℃において３０分間攪拌し、その後ＲＴに温めた。混合物を、水（５０ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）を加えることで急冷した。混合物を蒸発してＴＨＦを除き、次いでＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分割した。有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固体２．１ｇを得た。水層を酸性化し（５Ｍ ＨＣｌ；５ｍｌ）、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出して白色固体１．９ｇを得た。白色固体を一緒にし、３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニルボロン酸４．０ｇを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ ８．０から７．８（ｍ，１Ｈ）、７．２５から７．１（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。
Ｂ：４−［２−シアノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニルボロン酸（１．５ｇ）、４−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３８ｇ）、Ｃｏｍｂｉｐｈｏｓ Ｐｄ６（１４２ｍｇ）、および炭酸ナトリウム（１．９７ｇ）を、トルエン（２５ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中で攪拌し、次いで混合物を１時間加熱還流した。次いで混合物を蒸発させて、酢酸エチル（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）との間に分割し、次いでろ過した。有機物を分離し次いで乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて褐色オイル３．４ｇを得た。このオイルを、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中に溶解し、シアン化ナトリウム（６５３ｍｇ）を加え、混合物を室温において７２時間攪拌した。混合物をエーテル（２００ｍｌ）中に取り、次いで水（２×２００ｍｌ）で洗浄した。有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させて褐色固体２．９ｇを得た。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して（１０％酢酸エチル／ヘプタンから４０％酢酸エチル／ヘプタン）、４−［２−シアノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．８３ｇを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．２３（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，１Ｈ）、６．８７（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｍ，４Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６４．３（Ｍ＋１）。
Ｃ：４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
４−［２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７３ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３ｍｌ）を５分間にわたって液滴状で加えた。混合物を室温において３０分間攪拌した。混合物を蒸発させ、次いで減圧下でクロロホルムと同時蒸発させて４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩１．８２ｇ（９６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：８．３８（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３６４．３（Ｍ＋１）。
実施例１８ａ：
２−｛４−［２−シアノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 2009508912
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４０ｍｇ）および２−ブロモアセトアミド（２２ｍｇ）を、アセトニトリル（２ｍｌ）中に溶解し、混合物を６５℃において一夜攪拌した。混合物を、酢酸エチル（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）との間に分割し、有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させて白色固体を得た。分取ＨＰＬＣによって精製し、２−｛４−［２−シアノ−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−イル｝−アセトアミドトリフルオロ酢酸塩１８ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ ８．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｍ，４Ｈ）、８．９３（ｓ，３Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４２１．１（Ｍ＋１）。
以下の化合物も、上記と同じ手順を使用して生成した。
１８ｂ：４−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イル）−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリルトリフルオロ酢酸塩
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ ８．３５（ｍ，２Ｈ）、７．５３（ｍ，５Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，１Ｈ）、４．５−３．６（広幅 ｍ，４Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５４．３（Ｍ＋１）。
実施例１９：
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：２−［２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール
２−（６−クロロ−２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イルアミノ）−エタノール（０．８２ｇ）、３−トリフルオロメチル−４−メトキシフェニルボロン酸（１．２４ｇ）、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４３４ｍｇ）および炭酸カリウム（１．６ｇ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）および水（１ｍｌ）中に溶解し、混合物をＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒマイクロウェーブ中で１５０℃において１０分間加熱した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との間に分割した。有機物を乾燥し、減圧下で蒸発させ、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで処理し（ヘプタン中の２０％酢酸エチルからヘプタン中の５０％酢酸エチル）、放置しておくと固形化する透明オイル０．８２ｇを得た。この固体を、アセトニトリル（１５ｍｌ）および水（５ｍｌ）中に溶解し攪拌しながらオキソンを５分間にわたって分割して加えた。混合物をＲＴにおいて７２時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させて、次いで酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分割した。有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、次いで減圧下で蒸発させて２−［２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール０．６８ｇを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．１０（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｄ，１Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、６．２０（ｂｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．５（Ｍ＋１）。
Ｂ：４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
２−［２−メタンスルホニル−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−イルアミノ］−エタノール（０．６８ｇ）を、ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中に溶解し、シアン化ナトリウム（０．１７ｇ）を加えた。混合物をＲＴにおいて４８時間攪拌した。混合物を、酢酸エチル（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）との間に分割した。有機物を乾燥し、蒸発させ、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで処理し（ＤＣＭ−ＤＣＭ中の２％メタノール）、４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル４２０ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＨ）：δ ８．２３（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ３３９．１（Ｍ＋１）。
実施例２０：
４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ）を、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中に溶解し、デス−マーチンペルヨージナンを一度に加えた。混合物を室温において１．５時間攪拌した。混合物を減圧下で蒸発させ、次いでシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで処理し（ヘプタン中の５０％酢酸エチル）、オイル状固体８４ｍｇを得た。この固体の２０ｍｇを、メタノール（１ｍｌ）および酢酸（０．１ｍｌ）中に溶解した。モルホリン（１３ｍｇ）を加え、混合物を室温において３０分間攪拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２４ｍｇ）を加え、混合物を室温において一夜攪拌した。混合物を蒸発させ、アセトニトリルに溶解し、次いで分取ＬＣＭＳで精製して４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチルアミノ）−ピリミジン−２−カルボニトリルを、透明なオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ ８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｂｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｍ，５Ｈ）、３．５３（ｂｓ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４０８．５（Ｍ＋１）。
実施例２１：
４−ヒドロキシ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
ｍＣＰＢＡ（５５０ｍｇ、７０ｗ／ｗ％）を、アセトニトリル（７ｍｌ）中の２−メチルチオ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−４−オール（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）溶液に加えた。４８時間後に、Ｎａ２ＳＯ３（５ｍｌ、１Ｎ）溶液を加え、反応混合物を減圧下で濃縮して中間体１ｇを得た。無水ＤＭＳＯ（７．５ｍｌ）中のこの中間体２３８ｍｇとシアン化ナトリウム（７３ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃において３２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。水（２ｍｌ）を加えて残存しているＮａＣＮを溶解した。この固体を分取ＨＰＬＣで精製して、上記標題の化合物（２０ｍｇ、収率１０％）を得た。ＨＰＬＣ：１００％。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４（２Ｈ，ｓ）、７．９４（１Ｈ，ｄ）、７．８０（１Ｈ，ｔ）、７．７１（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：２６６（Ｍ＋１）。
実施例２２ａ：
４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
Figure 2009508912
Ａ：２−メチルチオ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＥ（６ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチルチオ−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン（１２０μｌ、０．９２ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を４０℃において２時間加熱した。冷却後、水およびｔｅｒｔ−ブチル−メチルエーテルを加えた。水層を、ｔＢｕＯＭｅにより２回抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）し、上記標題の化合物１９０ｍｇを得た（収率：７８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２９（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｄ）、７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．５９（１Ｈ，ｍ）、６．８３（１Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）、２．５１（４Ｈ，ｍ）、１．６１（４Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）。
Ｂ：２−メタンスルホニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン
ＨＣｌ（７２０μｌ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ、１．４３ｍｍｏｌ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ（１ｍｌ）中の２−メチルチオ−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン（１９０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）溶液に加えた。溶媒を蒸発させ、沈殿物を、水（１ｍｌ）およびアセトニトリル（６ｍｌ）の混合物中に溶解した。オキソン（５８６ｍｇ、．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温において６０時間攪拌した。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（６ｍｌ）を加え（ｐＨ＝９）、その後ＡｃＯＥｔを加えた。有機層を、Ｎａ２ＳＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して上記標題の化合物１８４ｍｇ（収率：９０％）を得、この化合物はさらなる精製無しで次の段階において使用された。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（２Ｈ，ｍ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｓ）、４．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、２．７９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．５０（４Ｈ，ｍ）、１．５９（４Ｈ，ｍ）、１．４５（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：４３０（Ｍ＋１）。
Ｃ：４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
アセトニトリル（１．５ｍｌ）中の、２−メタンスルホニル−４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（１２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と、数滴のＤＭＳＯとの混合物を、室温において１８時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー処理（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５／５）し、上記標題の化合物３１ｍｇを得た（収率：７０％）。ＨＰＬＣ：９９．５％。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．６１（２Ｈ，ｍ）、２．８１（２Ｈ，ｍ）、２．５４（４Ｈ，ｍ）、１．６３（４Ｈ，ｍ）、１．４６（２Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３７７（Ｍ＋１）。
上記で記述した手順は、適切なアミン誘導体を使用して、以下の化合物を調製するためにさらに適用された。
２２ｂ：４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、４．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．７３（４Ｈ，ｍ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．５９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３７９（Ｍ＋１）。
２２ｃ：４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｓ）、４．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、２．６５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。
２２ｄ：４−（（２Ｓ）−１−メトキシ−ピロリジン−２−イルメトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、４．４７（２Ｈ，ｍ）、３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｍ）、２．４８（３Ｈ，ｓ）、２．３１（１Ｈ，ｍ）、２．０２（１Ｈ，ｍ）、１．７０から１．９０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３６３（Ｍ＋１）。
２２ｅ：４−（２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０（１Ｈ，ｓ）、８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、４．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、１．２０（９Ｈ，ｓ）。ＭＳ ｍ／ｚ：３６５（Ｍ＋１）。
実施例２３：
検査手順
カテプシンＫの活性度：
本発明の化合物の阻害活性を、組換えヒトカテプシンＫを以下のように測定することによって生体外で実証した。
３８４ウェルのマイクロタイタープレートに、分析緩衝剤（１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオスレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の５μｌを、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プラス分析緩衝剤中の基質Ｚ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ；ジペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）１００μＭ溶液の１０μｌ、および分析緩衝剤の２５μｌと共に加える。分析緩衝剤中の活性化した組換えヒトカテプシンＫの１ｍｇ／ｌ溶液１０μｌを、次いでウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得る。
酵素活性は、１０分間における、３９０ｎＭ励起を使用した４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定される。酵素活性の百分率は、この活性度を、阻害剤を含んでいない溶液の活性度と比較することで計算する。化合物は、その後活性化合物に関するＩＣ５０値を決定するために用量反応曲線分析にかけられる（ここにおいて、ＩＣ５０は、酵素活性の５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度である）。本発明の化合物は、一般的に、ヒトカテプシンＫの阻害に関して、６超、好ましくは７超のｐＩＣ５０（Ｃ５０濃度の負の対数）を有し、最も好ましくは、例えば、実施例１、２ａ、２ｂ、３、５、６、８、１２、１４、１３、１６ｋ、１６ｎ、１６ｏ、１７、２２ａ、２２ｂ、２２ｃなど８超のｐＩＣ５０を有している。
カテプシンＳの活性度：
本発明の化合物の阻害活性を、遺伝子組換えヒトカテプシンＳを以下のように測定することによって生体外で実証した。
３８４ウェルのマイクロタイタープレートに、分析緩衝剤（１００ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．５、５ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭジチオスレイトール）中の試験化合物の１００μＭ溶液の１０μｌを、１０％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、プラス分析緩衝剤中の基質Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＡＭＣ（Ｂａｃｈｅｍ；トリペプチドＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨの７−アミド−クマリン誘導体）２５０μＭ溶液の２０μｌ、および分析緩衝剤の４５μｌと共に加える。分析緩衝剤中の活性化した組換えヒトカテプシンＳの２ｍｇ／ｌ溶液２５μｌを、次いでウェルに加え、１０μＭの最終阻害剤濃度を得る。
酵素活性は、２０分間における、３９０ｎＭ励起を使用した４４０ｎＭでの遊離アミノメチルクマリンの蛍光を測定することによって決定される。酵素活性の百分率は、この活性度を、阻害剤を含んでいない溶液の活性度と比較することで計算する。化合物は、その後活性化合物に関するＩＣ５０値を決定するために用量反応曲線分析にかけられる（ここにおいて、ＩＣ５０は、酵素活性の５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度である）。本発明の化合物は、一般的に、ヒトカテプシンＳの阻害に関して、６超のｐＩＣ５０（ＩＣ５０濃度の負の対数）を有している。本発明のほとんどの化合物は、７超のｐＩＣ５０を有している。

Claims (7)

  1. 一般式Ｉを有する４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
    Figure 2009508912
     ［式中、
    Ｒは、（Ｃ１−４）アルキル（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（１つ以上のハロゲンで場合により置換される。）およびハロゲンから独立に選択される１から３つの任意選択の置換基を表し；
    Ｘは、ＮＲｌ、ＯまたはＳであり；
    Ｒ１は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；
    Ｙは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、ＮＲ２Ｒ３、４から８員の飽和複素環（Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択された１個または２個のヘテロ原子を含む。）、および１から４個のＮ原子を含む５または６員の芳香族複素環基から選択される基で置換された（Ｃ１−４）アルキル、ベンジルまたは（Ｃ２−６）アルキルであり；または
    Ｒ１およびＹは、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、Ｓ、ＮＲ４およびＮＯから選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、５から８員の飽和複素環を形成し；前記環が、ＮＲ２Ｒ３または１つから４つの（Ｃ１−３）アルキル基で場合により置換されており；
    Ｒ２およびＲ３は、独立にＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり；または
    Ｒ２およびＲ３は、これらが結合する窒素と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ４から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４から８員の飽和複素環を形成し；
    Ｒ４はＨ、（Ｃ１−６）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ（Ｃ１−４）アルキル、ベンジル、アミド（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−６）アルキルオキシカルボニル（Ｃ１−４）アルキルまたはカルボキシ（Ｃ１−４）アルキルである。］
    または医薬として許容できるこれらの塩。
  2. Ｒが、４−フェニル基のメタ位におけるトリフルオロメチル置換基を表す、請求項１に記載の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
  3. ＸがＮＲ１である、請求項１または２に記載の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
  4. −４−（ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−アミノ］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル）−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−カルバモイルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−［４−（２−カルボキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−シクロプロピルメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（３，３，４−トリメチル−ピペラジン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イル）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（カルボキシメチル−アミノ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル；
    −４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−ピリミジン−２−カルボニトリル
    から選択される、式Ｉの４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
  5. 治療において使用するための、請求項１から４のいずれか一項に記載の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体。
  6. 医薬として許容できる補助剤との混合物として、請求項１から４のいずれか一項の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体、または医薬として許容できるこれらの塩を含む薬剤組成物。
  7. カテプシンＫおよびカテプシンＳに関連する障害、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化症、炎症および関節リウマチおよび慢性疼痛などの免疫障害を治療するための薬物の調製のための、請求項１から４のいずれか一項の４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体の使用。
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