JPWO2013157562A1 - 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 - Google Patents

含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2013157562A1
JPWO2013157562A1 JP2014511226A JP2014511226A JPWO2013157562A1 JP WO2013157562 A1 JPWO2013157562 A1 JP WO2013157562A1 JP 2014511226 A JP2014511226 A JP 2014511226A JP 2014511226 A JP2014511226 A JP 2014511226A JP WO2013157562 A1 JPWO2013157562 A1 JP WO2013157562A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
lower alkyl
compound
optionally substituted
salt
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2014511226A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6172143B2 (ja
Inventor
中島　豊
豊 中島
直 ▲今▼田
直 ▲今▼田
祐二 ▲高▼砂
祐二 ▲高▼砂
尚寛 青山
尚寛 青山
充啓 二川原
充啓 二川原
昇平 白神
昇平 白神
文幸 白井
文幸 白井
淳司 佐藤
淳司 佐藤
慶太 中西
慶太 中西
香織 久保
香織 久保
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Original Assignee
Astellas Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astellas Pharma Inc filed Critical Astellas Pharma Inc
Publication of JPWO2013157562A1 publication Critical patent/JPWO2013157562A1/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6172143B2 publication Critical patent/JP6172143B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

【課題】カテプシンＳ阻害作用に基づく、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス等の優れた治療剤又は予防剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）で表される含窒素二環式ヘテロ環化合物が良好なカテプシンＳ阻害作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明の化合物はカテプシンＳ阻害作用を有し、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Description

本発明は、医薬組成物、例えば自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の予防用及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な含窒素二環式芳香族へテロ環化合物に関する。
カテプシンＳは主に樹状細胞やマクロファージ、B細胞などの抗原提示細胞に発現するリソソーム性システインプロテアーゼであり、主要組織適合遺伝子複合体クラスII（MHC class II）分子の生成時に結合しているinvariant鎖の分解を担っている。MHC class II分子は細胞外から取り込んだ自己又は非自己ペプチドと結合し、当該非自己ペプチドあるいは病原性自己ペプチドをCD4陽性T細胞に提示することにより種々のサイトカインの分泌を誘導する。カテプシンＳを阻害又は欠損することによってMHC class II分子への抗原ペプチドのローディングが阻害され、さらにはCD4陽性T細胞への抗原提示が抑制されることで外来抗原に対する免疫応答の低下が認められる（Nakagawaら、Immunity、1999年、第10巻、第2号、p.207-217）。
この点においてカテプシンＳの阻害剤は、関節リウマチ、多発性硬化症、ＳＬＥ、乾癬、クローン病のような、炎症及び免疫疾患の予防及び／又は治療剤、並びに移植片拒絶の予防及び／又は治療剤として有用でありうる。
下記式（Ａ）（特許文献１及び２）、（Ｂ）（特許文献３）、（Ｃ）（特許文献４）、及び（Ｄ）（特許文献５）の化合物はカテプシンＳ阻害を示し、リウマチ等の炎症や免疫障害等の治療剤として有用であることが報告されている。下記式（Ｅ）の化合物はカテプシンＳ阻害を示し、リウマチ等の炎症や免疫障害等の治療剤として有用であることが報告されている（特許文献６）。
Figure 2013157562
 （式（Ａ）〜（Ｄ）中の記号は当該公報を参照のこと。式（Ｅ）中、Rはハロゲン等で置換されていてもよいアリール若しくはへテロアリール、H、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルであり、YはN又はCH等であり、R1はY(CH2)pR7であり、Y(CH2)pR7中のYはO又はNR8であり、R7は5-6員飽和ヘテロ環等である。）
国際公開第２００９／０１０４９１号パンフレット 米国特許出願公開第２００９／００９９１７２号パンフレット 国際公開第２０１０／０８１８５９号パンフレット 国際公開第２０１１／０８６１２５号パンフレット 国際公開第２００７／０８０１９１号パンフレット 国際公開第２００４／０００８４３号パンフレット
医薬組成物、例えば自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥの予防用及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な含窒素二環式芳香族へテロ環化合物を提供する。
本発明者らは、カテプシンＳ阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、含窒素二環式芳香族へテロ環化合物がカテプシンＳ阻害作用を有することを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
［１］式（Ｉ）の化合物又はその塩。
Figure 2013157562
 （式中、
Xは、CH又はNであり；
Yは、CH、C-ハロゲン又はNであり；
Wは、-O-又は-S(O)n-であり；
L1は、結合、-低級アルキレン-、-O-低級アルキレン-、-NH-低級アルキレン-又は-C(O)-低級アルキレン-であり；
R1は、i)ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-(低級アルキル)、-N(低級アルキル)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-低級アルキル、-C(O)-N(低級アルキル)2、-C(O)-NH-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-C(O)-N(低級アルキル)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、置換されていてもよい非芳香族へテロ環及び-C(O)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；
ii)置換されていてもよい非芳香族へテロ環；又は
iii)Hであり；
R2は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又はHであり；
R3は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は-CNであり；
R4は、同一又は互いに異なって、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN又はHであり；
R5は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり；及び、
nは、同一又は互いに異なって、0から2の整数である。）
［２］
XがNであり；
R1がハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；ここで非芳香族へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよく；
R5がD2群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり；ここでD2群は、
（１）ハロゲン；
（２）低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；
（３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環；
（４）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環；
（５）-OH、-CN又は-NO2；
（６）-C(O)-N(R0)2又は-C(O)-N(低級アルキル)-非芳香族へテロ環；及び、
（７）-C(O)-低級アルキレン-OH；
-C(O)-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)；又は、
-C(O)-低級アルキレン-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)；並びに、
（８）上記（１）〜（７）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルであり；
R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルであり；
Z2は、-OH、-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群である、［１］記載の化合物又はその塩。
［３］
Wが-O-又は-S-であり；
L1が-低級アルキレン-、-O-低級アルキレン-、-NH-低級アルキレン-又は-C(O)-低級アルキレン-であり；
R1が低級アルキルであり、ここで低級アルキルはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよく；
R2がHであり；
R3がハロゲノ低級アルキル又は-CNであり；
R4がHであり；
R5がD2群より選択される置換基で置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキルである、［２］記載の化合物又はその塩。
［４］
Wが-O-である、［３］記載の化合物又はその塩。
［５］
R5がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びオクタヒドロインドリジニルからなる群より選択される基であり；ここで、
アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びオクタヒドロインドリジニルはそれぞれD2群より選択される置換基で置換されていてもよい、［４］記載の化合物又はその塩。
［６］
式（ＩＩ）で示される、［５］記載の化合物又はその塩。
Figure 2013157562
 （式中、
R51は、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-CN、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、-低級アルキレン-C(O)-環状アミノ、-C(O)-へテロシクロアルキル、-C(O)-N(R0)2、-C(O)-低級アルキレン-OH、又は-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)であり；ここで、
へテロシクロアルキルは低級アルキル、-OH又はへテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
環状アミノはハロゲン又は-CNで置換されていてもよく；
R52及びR53は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルである。）
［７］
R1がメチルである、［６］記載の化合物又はその塩。
［８］
L1が-低級アルキレン-である、［７］記載の化合物又はその塩。
［９］
YがNである、［８］記載の化合物又はその塩。
［１０］
R3がトリフルオロメチルである、［９］記載の化合物又はその塩。
［１１］
R51がH、低級アルキル、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、又は-C(O)-(低級アルキルで置換されていてもよいへテロシクロアルキル)であり；R52及びR53がHである、［１０］記載の化合物又はその塩。
［１２］
R51が低級アルキルである、［１１］記載の化合物又はその塩。
［１３］
下記の群から選択される、［６］記載の化合物又はその塩。
9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル；
6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル；
9-メチル-6-[6-{2-[1-(1-メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-9H-プリン-2-カルボニトリル；
6-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-カルボニトリル；及び、
6-{6-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル。
［１４］
［１］記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
［１５］
［１］記載の化合物又はその塩を含有する、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防若しくは治療用医薬組成物。
［１６］
自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための［１］記載の化合物又はその塩の使用。
［１７］
自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防若しくは治療のための［１］記載の化合物又はその塩の使用。
［１８］
自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防若しくは治療のための［１］記載の化合物又はその塩。
［１９］
［１］記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防若しくは治療方法。
また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、ある態様としては自己免疫疾患の、別の態様としてはアレルギー疾患の、さらに別の態様としては臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の、さらに別の態様としてはＳＬＥの、またさらに別の態様としてはループス腎炎の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する、ある態様としては自己免疫疾患の、別の態様としてはアレルギー疾患の、さらに別の態様としては臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の、別の態様としてはＳＬＥの、またさらに別の態様としてはループス腎炎の予防及び／又は治療剤を包含する。
また、本発明は、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防及び／又は治療に使用するための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防及び／又は治療方法に関する。
なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、カテプシンＳ阻害作用を有し、ある態様としては自己免疫疾患の、別の態様としてはアレルギー疾患の、さらに別の態様としては臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶の、さらに別の態様としてはＳＬＥの、またさらに別の態様としてはループス腎炎の予防及び／又は治療剤として使用できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル又はtert-ブチルであり、さらに別の態様としては、メチル又はエチルであり、さらに別の態様としては、メチルであり、またさらに別の態様としては、エチルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、2,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレン又はトリメチレンであり、さらに別の態様としては、メチレン又はエチレンであり、さらに別の態様としては、メチレンであり、またさらに別の態様としては、エチレンである。
「ハロゲン」とは、F、Cl、Br、Iである。別の態様としては、Fであり、さらに別の態様としては、Clである。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された低級アルキルである。別の態様としては１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としてはトリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、シクロプロピルであり、さらに別の態様としては、シクロブチルであり、またさらに別の態様としてはアダマンチルである。
「芳香族へテロ環」基とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する５〜６員の単環式芳香族へテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環式芳香族ヘテロ環が、単環式芳香族へテロ環及びベンゼン環からなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜５個含有する二〜三環式ヘテロ環、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。具体的には、例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、カルバゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、1,8-ナフチリジニル等が挙げられる。別の態様としては、５〜６員の単環式芳香族へテロ環基であり、さらに別の態様としては、ピリジルであり、またさらに別の態様としては、イミダゾリルである。
「非芳香族へテロ環」基とは、酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１〜４個含有する３〜１５員の、別の態様としては４〜１０員の単環〜三環式飽和ヘテロ環基である。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。環の一部の結合が架橋していてもよい。具体的には、例えばアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロチオピラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクチル、オクタヒドロインドリジニル等が挙げられる。別の態様としては、４〜１０員の単環〜三環式飽和へテロ環基であり、さらに別の態様としては、４〜８員の単環式飽和へテロ環基であり、さらに別の態様としては、ピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり、またさらに別の態様としては、ピペリジニルである。
「ヘテロシクロアルキル」基とは、上記「非芳香族へテロ環」基のうち環原子間の結合が単結合のみからなるヘテロ環基であり、環を構成する炭素原子に結合手を有する基を意味する。具体的には、例えばアゼチジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、オクタヒドロインドリジン-7-イル、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル、テトラヒドロピラン-4-イル等が挙げられる。別の態様としては、オキセタン-3-イル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロピラン-3-イル又はテトラヒドロピラン-4-イルである。
「含窒素ヘテロシクロアルキル」基とは、上記「ヘテロシクロアルキル」のうち、窒素原子を有する基であり、環を構成する炭素原子に結合手を有する基を意味する。具体的には、例えばアゼチジン-3-イル、ピロリジン-2-イル、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル、3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-3-イル、オクタヒドロインドリジン-7-イル等が挙げられる。別の態様としては、ピロリジン-3-イル、ピペリジン-3-イル、ピペリジン-4-イル又はオクタヒドロインドリジン-7-イルであり、さらに別の態様としては、ピロリジン-2-イル又はピロリジン-3-イルであり、さらに別の態様としては、ピペリジン-4-イルであり、またさらに別の態様としては、オクタヒドロインドリジン-7-イルである。
「環状アミノ」基とは、上記「非芳香族ヘテロ環」のうち、窒素原子を有し、環を構成する窒素原子に結合手を有する基である。具体的には、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、アゼパン-1-イル、オキサゾリジン-3-イル、チアゾリジン-3-イル、イソオキサゾリジン-2-イル、イソチアゾリジン-2-イル、ピペラジン-1-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、1,1-ジオキシドチオモルホリン-4-イル、インドリン-1-イル、イソインドリン-2-イル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-1-イル等が挙げられる。別の態様としては、アゼチジン-1-イル、ピロリジン-1-イル、ピペリジン-1-イル、ピペラジン-1-イル又はモルホリン-4-イルであり、さらに別の態様としては、ピペリジン-1-イルである。
本明細書において、例えばL1が-O-低級アルキレン-の場合、OがR5に、低級アルキレンがWに結合する。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１〜５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。
式（Ｉ）のR1における「-C(O)-NH-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-C(O)-N(低級アルキル)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、置換されていてもよい非芳香族へテロ環、及び、-C(O)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環」、並びに、「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」における「非芳香族へテロ環」の許容される置換基としては、例えば下記D1群に示される基である。
D1群
（１）ハロゲン、
（２）-OH、-CN又は-NO2、
（３）非芳香族ヘテロ環、並びに、
（４）上記（１）〜（３）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
D1群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、及び、
（２）低級アルキルである。
式（Ｉ）のR5に記載の「置換されていてもよい非芳香族へテロ環」の許容される置換基としては、例えば下記D2群に示される基である。
D2群
（１）ハロゲン、
（２）低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環、
（４）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、
（５）-OH、-CN又は-NO2、
（６）-C(O)-N(R0)2又は-C(O)-N(低級アルキル)-非芳香族へテロ環、及び、
（７）-C(O)-低級アルキレン-OH、
-C(O)-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、又は、
-C(O)-低級アルキレン-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（８）上記（１）〜（７）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
ここで、R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルであり、
Z2は、-OH、-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群である。
D2群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、
（３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環、
（４）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環、
（５）-OH、-CN又は-NO2、
（６）-C(O)-NH2、-C(O)-N(低級アルキル)2又は-C(O)-N(低級アルキル)-非芳香族へテロ環、及び、
（７）-C(O)-低級アルキレン-OH、-C(O)-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル並びにシクロアルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)又は-C(O)-低級アルキレン-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル並びにシクロアルキルからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（８）上記（１）〜（７）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
D2群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）シクロアルキル、
（３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環、
（４）非芳香族へテロ環、
（５）オキソ、
（６）-OH、
（７）-CN、
（８）-C(O)-N(低級アルキル)2、
（９）-C(O)-低級アルキレン-OH、及び、
（１０）-C(O)-(低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（１１）上記（１）〜（１０）に記載の置換基からなる群より選択される１以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
D2群の別の態様としては、
（１）ハロゲン、
（２）シクロアルキル、
（３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環、
（４）非芳香族へテロ環、
（５）-OH、
（６）-CN、
（７）-C(O)-N(低級アルキル)2、
（８）-C(O)-低級アルキレン-OH、及び、
（９）-C(O)-(低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（１０）上記（１）〜（９）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
D2群の別の態様としては、
（１）シクロアルキル、
（２）-OH、
（３）-C(O)-N(低級アルキル)2、及び、
（４）-C(O)-(低級アルキル、ハロゲン、-OH及び-CNからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（５）上記（１）〜（４）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
D2群の別の態様としては、
（１）-OH、
（２）-C(O)-N(低級アルキル)2、及び、
（３）-C(O)-(低級アルキル及び-OHからなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)、並びに、
（４）上記（１）〜（３）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
D2群の別の態様としては、
（１）低級アルキル、
（２）-低級アルキレン-OH、
（３）-低級アルキレン-C(O)-N(低級アルキル)2、及び、
（４）-C(O)-(低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環)である。
式（Ｉ）のR5における「置換されていてもよいC3-8シクロアルキル」又は「置換されていてもよい芳香族へテロ環」において許容される置換基としては、例えば下記D3群に示される基である。
D3群
（１）ハロゲン、
（２）-OH、-CN又は-NO2、並びに、
（３）上記（１）〜（２）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルである。
D3群の別の態様としては、
（１）低級アルキル、及び、
（２）ハロゲンである。
本発明のある態様を以下に示す。この項において「化合物」とは、「化合物又はその塩」を意味する。
（１）式（Ｉ）において、XがCHである化合物。別の態様としてはXがNである化合物。
（２）式（Ｉ）において、YがCHである化合物。別の態様としてはYがNである化合物。
（３）式（Ｉ）において、Wが-O-又は-S-である化合物。別の態様としてはWが-O-である化合物。
（４）式（Ｉ）において、L1が-低級アルキレン-、-O-低級アルキレン-又は-C(O)-低級アルキレンである化合物。
別の態様としてはL1が-低級アルキレン-又は-O-低級アルキレン-である化合物。
さらに別の態様としてはL1が-低級アルキレン-である化合物。
（５）式（Ｉ）において、R1が-OH、-O-低級アルキル及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり、ここで非芳香族へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよい化合物。
別の態様としてはR1が-OH又は-O-低級アルキルで置換されていてもよい、低級アルキルである化合物。
さらに別の態様としてはR1がテトラヒドロフラニルで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
さらに別の態様としてはR1が低級アルキルである化合物。
またさらに別の態様としてはR1がメチルである化合物。
（６）式（Ｉ）において、R2がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル又はHである化合物。
別の態様としてはR2がハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
さらに別の態様としてはR2がHである化合物。
（７）式（Ｉ）において、R3がハロゲノ低級アルキル又は-CNである化合物。
別の態様としてはR3がハロゲノ低級アルキルである化合物。
さらに別の態様としてはR3がトリフルオロメチルである化合物。
（８）式（Ｉ）において、R4が同一又は互いに異なって、H又はハロゲンである化合物。別の態様としてはR4が全てHである化合物。
（９）式（Ｉ）において、R5が-N(低級アルキル)2で置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい芳香族へテロ環、又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物。
別の態様としてはR5が-N(低級アルキル)2で置換されていてもよい低級アルキル、又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物。
さらに別の態様としてはR5が置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物。
さらに別の態様としてはR5が置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキルである化合物。
さらに別の態様としてはR5が置換されていてもよいアゼチジニル、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいピペリジニル、又は置換されていてもよいオクタヒドロインドリジニルである化合物。
さらに別の態様としてはR5が置換されていてもよいピペリジニルである化合物。
（１０）式（Ｉ）において、R5が
Figure 2013157562
 である化合物。
（１０−１）R51がH、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-OH、又は-低級アルキレン-CNである、（１０）記載の化合物。
別の態様としてはR51がH、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、又は-C(O)-(低級アルキル、-OH又はへテロシクロアルキルで置換されていてもよいへテロシクロアルキル)である、（１０）記載の化合物。
さらに別の態様としてはR51がH、低級アルキル、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、又は-C(O)-(低級アルキルで置換されていてもよいへテロシクロアルキル)である、（１０）記載の化合物。
さらに別の態様としてはR51が低級アルキルである、（１０）記載の化合物。
またさらに別の態様としてはR51がHである、（１０）記載の化合物。
（１０−２）R52及びR53がHである、（１０）記載の化合物。
（１１）式（Ｉ）において、上記（１）乃至（１０−２）記載の態様のうち任意の二以上の組み合わせである化合物。
本発明のさらに別の態様を以下に示す。
式（Ｉ）において、XがNであり、YがNであり、Wが-O-であり、L1が-低級アルキレン-であり、R1がメチルであり、R2がHであり、R3がトリフルオロメチルであり、R4が全てHであり、R5が
Figure 2013157562
 であり、R51が低級アルキルであり、R52及びR53がHである化合物又はその塩。
本発明のさらに別の態様を以下に示す。
式（Ｉ）において、XがCHであり；
R1がハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；ここで非芳香族へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよく；
R5がD2群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環である化合物又はその塩。
式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル、
6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル、
9-メチル-6-[6-{2-[1-(1-メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-9H-プリン-2-カルボニトリル、
6-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-カルボニトリル、及び、
6-{6-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル、
並びに、これらの塩。
式（Ｉ）の化合物又はその塩に包含される別の具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
2-[4-(2-{4-[2-シアノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド、
4-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
7-メチル-4-[6-(2-{[(3R)-1-(1-メチル-D-プロリル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、及び、
4-{6-[(1-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル、
並びに、これらの塩。
式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第一製法）
Figure 2013157562
 （式中、Halはハロゲンを示す。以下同じ。）
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１ａ）のシアノ化反応により得る事ができる。
本反応は、化合物（１ａ）と所定のシアノ化試薬とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は、無溶媒下、所定の触媒の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。シアノ化試薬としては、シアン化亜鉛等が挙げられる。所定の触媒としては、トリフルオロ酢酸パラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）等が挙げられる。トリフェニルホスフィン、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル等のホスフィンの存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
（第二製法）
Figure 2013157562
 （式中、Aは置換されていてもよい含窒素ヘテロシクロアルキルを示す。以下同じ。）
本発明化合物（Ｉ−１）は、化合物（２ａ）の脱Boc化反応により得る事ができる。
本反応は、化合物（２ａ）と塩化水素の酢酸エチル溶液とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は、無溶媒下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。本反応には、塩化水素の酢酸エチル溶液以外に塩化水素のジオキサン溶液やトリフルオロ酢酸等を用いることができる。
（第三製法）
Figure 2013157562
 （式中、Lvは脱離基を、W1は-O-又は-S-を示す。以下同じ。）
本発明化合物（Ｉ−２）は、化合物（３ａ）と化合物（３ｂ）とのアルキル化反応により得る事ができる。ここで脱離基の例として、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基等が含まれる。
本反応は、化合物（３ａ）と化合物（３ｂ）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は、無溶媒下、所定の塩基性試薬の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基性試薬の例としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、ヨウ化カリウム等の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第２版、第１巻、Academic Press Inc.、１９９１年
日本化学会編、「第５版 実験化学講座（第１４巻）」、丸善、２００５年
（第四製法）
Figure 2013157562
本発明化合物（Ｉ−３）は、化合物（４ａ）と化合物（４ｂ）とのイプソ置換反応により得る事ができる。
本反応は、化合物（４ａ）と化合物（４ｂ）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は、無溶媒下、所定の塩基性試薬の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。塩基性試薬の例としては、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
式（Ｉ）の化合物における基R1及びR5上の種々の置換基は、式（Ｉ）の化合物を原料として、後述の実施例記載の反応、当業者にとって自明である反応、又は、これらの変法を用いることにより、他の官能基へと容易に変換することができる。例えば、還元、ハロゲン化、脱保護、加水分解、アミド化、アミノ化、酸化、ウレア化、還元的アミノ化、アシル化、O-アルキル化、N-アルキル化、還元的アルキル化、エポキシ化等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせて行うことができる。
（原料化合物の製造）
上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
（原料合成１）
Figure 2013157562
 （式中、Halは同一又は互いに異なって、ハロゲンを示す。Qは同一又は互いに異なって、H又は低級アルキル、あるいは２つのQが一体となって低級アルキレンを示す。）
本製法は、第一製法における原料化合物（１ａ）を製造する方法である。
原料化合物（１ａ）は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とのカップリング反応により得ることができる。
本反応は、化合物（１ｂ）と化合物（１ｃ）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基性試薬及びパラジウム触媒の存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。本反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、2-プロパノール、ブタノール等のアルコール類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、及び、これらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸カリウム、若しくは、水酸化カリウム等の無機塩基が好ましい。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム-1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等が好ましい。また、反応混合物をマイクロ波照射により加熱するのが反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
A. d. Meijere及びF. Diederich編、「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」、第１版、VCH Publishers Inc.、１９９７年
日本化学会編、「第５版 実験化学講座（第１３巻）」、丸善、２００５年
（原料合成２）
Figure 2013157562
本製法は、第二製法の原料化合物（２ａ）を製造する方法である。
原料化合物（２ａ）は、化合物（２ｂ）のシアノ化反応により得ることができる。
本反応は、第一製法と同様の方法により行う事ができる。化合物（２ｂ）は、R5がBocで保護された含窒素ヘテロシクロアルキルである、化合物（１ａ）である。
（原料合成３）
Figure 2013157562
 （式中、PGは保護基を示す。）
本製法は、第三製法の原料化合物（３ａ）のうちW1が-O-である化合物（３ｆ）を製造する方法である。
化合物（３ｄ）は化合物（１ｂ）と化合物（３ｃ）とのカップリング反応により得る事ができる。保護基の例にはp-メトキシベンジル基等が含まれる。本反応は、原料合成１と同様の方法により行う事ができる。
化合物（３ｅ）は化合物（３ｄ）のシアノ化により得る事ができる。本反応は、第一製法と同様の方法により行う事ができる。
化合物（３ｆ）は化合物（３ｅ）の脱保護により得る事ができる。
（原料合成４）
Figure 2013157562
 （式中、LvgはLv又は-OHを示す。）
本製法は、第四製法の原料化合物（４ａ）を製造する方法である。
LvgがLvの場合、原料化合物（４ａ）は化合物（４ｃ）と化合物（４ｄ）とのアルキル化により得ることができる。本反応は、第三製法と同様の方法により行う事ができる。
Lvgが-OHの場合、原料化合物（４ａ）は化合物（４ｃ）と化合物（４ｄ）との光延反応により得ることができる。本反応は、化合物（４ｃ）と化合物（４ｄ）とを当量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を反応に不活性な溶媒中、又は、無溶媒下、所定の有機ホスフィン及びアゾジカルボン酸のエステル若しくはアミドの存在下、室温から加熱還流下で、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。有機ホスフィンの例としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられる。アゾジカルボン酸のエステル若しくはアミドの例としては、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン等が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例１ in vitro ヒトカテプシンＳ阻害活性の測定
5μLのヒトカテプシンＳ酵素（R&D 1183-CY-010）を20ng/wellとなるように96ウェルプレートに添加した。次に、被験化合物（10mM DMSO溶液）を、アッセイ用緩衝液（50mMナトリウムメトキシド、250mM塩化ナトリウム及び5mMジチオトレイトール(DTT)、1N塩酸でpH=4.5に調整）で最終濃度が0.1nM〜10μMになるように10倍希釈系列にて6段階希釈し、当該ウェルへ20μL添加し（最終DMSO濃度は0.1%）、続いて25μLの合成基質VVR-AMC（ペプチド研究所 3211-V）を最終濃度40μMとなるように添加して酵素反応を開始した。分光蛍光光度計(SPECTRA MAX GEMINI、モレキュラーデバイス)を用いて反応開始直後から10分間、37℃にて蛍光強度（励起波長:380nm、蛍光波長:460nm）を測定し、直線性の認められる時点（5又は10分）での反応速度を被験化合物の各濃度において求めた。被験化合物を加えない酵素非添加時の反応速度及び被験化合物を加えない酵素添加時の反応速度を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、直線回帰法にてIC50値を算出した。結果を表１に示す。表中Exは実施例化合物番号、Data1はヒトカテプシンＳ阻害活性のIC50値(nM)を示す。
Figure 2013157562
試験例２ マウス脾臓細胞を用いたin vitro MHC class II発現抑制作用の評価（Cell評価系）
抗原提示細胞において、カテプシンＳの阻害はMHC class II分子の発現を抑制する。その結果抗体産生が抑制され、免疫応答の低下を引き起こす。B細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対し、式（Ｉ）の化合物について阻害作用を検討した。
まず、C57BL/6マウスより採取した脾細胞を、1×105cells/wellとなるように96ウェルプレートに播種し、被験化合物の10mM DMSO溶液をRPMI1640培地（10%ウシ胎児血清(FCS)、5×10-5 M 2-メルカプトエタノール、50 IU/mLペニシリン、及び、50μg/mLストレプトマイシンを含む）で最終濃度が0.026nM〜10μMになるように5倍希釈系列にて9段階希釈して添加した（最終DMSO濃度は0.1%）。同時にLPS（Sigma L4005）を最終濃度2μg/mLとなるように当該ウェルへ添加し、37℃、5%CO2下で48時間培養を行った。培養後、FITC標識抗マウスB220抗体（BD BIOSCIENCE 553088）と共にPE標識ストレプトアビジン(BD BIOSCIENCE 554061)及びビオチン標識YAe抗体（EBIOSCIENCE 13-5741-85）で細胞を4℃、20分間染色し、フローサイトメトリーシステム（Guava EasyCyte Plus System、ミリポア）を用いてB220陽性B細胞におけるEaペプチドを結合したMHC class IIの発現量（YAe-ビオチン/ストレプトアビジン-PEの蛍光強度）を測定した。被験化合物を加えないLPS非刺激時の値及び被験化合物を加えないLPS刺激時の値を、それぞれ100%抑制、0%抑制として各濃度の阻害率を求め、直線回帰法によりIC50値を算出した。結果を表２に示す。表中Exは実施例化合物番号、Data2はIC50値(nM)を示す。
Figure 2013157562
上記試験２の結果、式（Ｉ）のいくつかの化合物がB細胞におけるMHC class II発現上昇を抑制することが確認された。
試験例３ マウス末梢血を用いたex vivo MHC class II発現抑制作用の評価
MHC class II分子の発現抑制作用をex vivoの系で評価した。
C57BL/6マウスに被験化合物を経口投与し、経口投与後の末梢血中のB細胞におけるMHC class IIの発現上昇に対する抑制作用を検討した。すなわちC57BL/6マウスへvehicle(30%のプロピレングリコール溶剤（プロピレングリコール：硬化ヒマシ油(HCO40)：Tween80=4：2：1）/HCl(被験化合物に対して2当量)/water)で溶解した被験化合物を10mL/kgで経口投与（投与用量0.1、0.3、1、3mg/kg）し、3時間後に末梢血を回収した。当該末梢血90μLにRPMI1640培地（5×10-5 M 2-メルカプトエタノール、50 IU/mLペニシリン、及び、50μg/mLストレプトマイシンを含む）を10μLまたは当該培地にて最終濃度が100μg/mLとなるように調整したLPSを10μL添加し、37℃、5%CO2下で15時間培養を行った。培養後、FITC標識抗マウスI-A/I-E抗体(BD BIOSCIENCE 553623)及びPE標識B220抗体(BD BIOSCIENCE 553090)で細胞を4℃、30分間染色した後、バッファー(BD BIOSCIENCE Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049)を用いて37℃、10分間溶血及び固定を行った。洗浄後、フローサイトメトリーシステム（FACSCanto II、BD BIOSCIENCE）を用いてB220陽性B細胞表面上のMHC class IIの発現量をFITCの蛍光強度（以下MFIと表記する）を指標に測定した。LPS刺激時のMFIと無刺激時のMFIとの差をΔMFIとし、vehicleのみを10mL/kg投与したマウスのΔMFIを1として、被験化合物投与によるΔMFIの抑制率を算出した。
上記試験３の結果、実施例２８の化合物は40±1.4%抑制（0.3mg/kg, p<0.001）、実施例３９の化合物は61±1.2%抑制（1mg/kg, p<0.001）、実施例１５８の化合物は59±1.5%抑制（0.3mg/kg, p<0.001）を示し、MHC class IIの発現上昇を有意に抑制した。すなわち式（Ｉ）のいくつかの化合物が末梢血B細胞におけるMHC class II発現上昇を抑制することが確認された。
試験例４ マウスOVA誘発抗体産生モデルにおける抗体産生抑制作用の評価
in vivoにおける抗体産生抑制作用の評価を行った。
BALB/c雄性マウスに、100μgの卵白アルブミン（OVA）（SIGMA A5503）と100μLの完全フロインドアジュバンド(CFA)（DIFCO 231131）とのエマルジョンを200μL腹腔内投与することで感作し（Day0）、さらにその1週間後に50μgのOVAと100μLの不完全フロインドアジュバンド(IFA)（DIFCO 263910）とのエマルジョンを200μL腹腔内投与することで感作した（Day7）。Vehicle(30%のプロピレングリコール溶剤（プロピレングリコール：HCO40：Tween80=4：2：1）/HCl(被験化合物に対して2当量)/water)に溶解した被験化合物をDay0からDay14まで10mL/kg/dayで経口投与し（投与用量0.3、1、又は3mg/kg）、Day14時点における血漿中のOVA特異的IgG抗体価を評価した。抗体価の測定は40000倍希釈の血漿サンプルを用いてELISA法により実施し、コントロール血漿に対する比で抗体価を表した。VehicleをDay0からDay14まで10mL/kg/day経口投与したマウスの抗体価を0％抑制、またVehicleをDay0からDay14まで10mL/kg/day経口投与しOVAを感作していないノーマルマウスの抗体価を100％抑制として被験化合物投与時の抑制率を算出した。
上記試験４の結果、実施例２の化合物は61±10%抑制（1mg/kg, p=0.02）、実施例２８の化合物は83±2%抑制（1mg/kg, p<0.001）、実施例３９の化合物は74±8%抑制（0.3mg/kg, p<0.001）を示し、抗体産生抑制作用を有意に抑制した。すなわち式（Ｉ）のいくつかの化合物が抗体産生を抑制することが確認された。
試験例５ NZB/W F1マウスを用いた自然発症モデルにおけるＳＬＥ発症抑制作用の評価
NZB/W F1マウスはヒトに近い病態を自然発症するＳＬＥのモデルとして用いられる（Helyerら、Proceedings of the university otago medical school (ニュージーランド)、1961年、第39巻、p.3；Advances in Immunology、1985年、第37巻、p.269-390；Perryら、Journal of Biomedicine and Biotechnology、2011年、Article ID 271694、Review Article）。
NZB/W F1雌性マウスを、20週齢時点の尿蛋白値、抗dsDNA抗体価（IgG, IgM）、末梢血B細胞上MHC class IIの発現量、体重をもとに群分けを行った。この時点で尿蛋白が100mg/dLを超える個体は除外した。20週齢より被験化合物を１日１回経口投与し、その後４週毎に採尿、採血を行って尿蛋白、抗dsDNA抗体価、末梢血B細胞上MHC class II発現量の経時的推移を評価した。Vehicle投与群において尿蛋白上昇個体が過半数に至った時点（41週齢時点）で評価を終了した。
上記試験５の結果、41週齢時点で、Vehicle投与群において8例中6例の個体の尿蛋白が1000mg/dL以上であった。実施例３９の化合物投与群（投与用量0.3mg/kg）では、10例中全ての個体の尿蛋白が100mg/dL以下であった。したがって式（Ｉ）に含まれる実施例３９の化合物が尿蛋白の上昇を抑制し、腎機能を維持することが確認された。
また上記試験５において、41週齢時点での抗dsDNA IgG抗体価をELISA法により測定した。Vehicle投与群6例の抗dsDNA IgG抗体価は平均69375±20607 (mU/mL)であった。実施例３９の化合物投与群（投与用量0.3mg/kg）では、10例の抗dsDNA IgG抗体価が平均9263±1700 (mU/mL)であった。したがって式（Ｉ）に含まれる実施例３９の化合物が抗dsDNA抗体価の上昇を抑制することが確認された。
さらに上記試験５の腎臓組織の病理評価を行った。腎臓組織のホルマリン固定パラフィン包埋切片を作製し、過ヨウ素酸メセナミン銀(PAM)染色して標本を作製し、顕微鏡で観察した。WHOによるループス腎炎の組織学的分類に従い、病理組織像をクラスＩ（正常糸球体）、クラスＩＩ（メサンギウム病変）、クラスＩＩＩ（巣状分節状糸球体腎炎）、クラスＩＶ（びまん性糸球体腎炎）及びクラスＶＩ（進行性硬化性ループス腎炎）に分類した。
上記試験５の結果から、式（Ｉ）に含まれる実施例３９の化合物がＳＬＥの予防及び／又は治療等に使用できることが確認された。
以上の結果から、式（Ｉ）の化合物又はその塩は自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、ＳＬＥ又はループス腎炎の予防及び／又は治療に使用できる。
臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶のある態様としては、B細胞が関わる抗体関連型拒絶、T細胞が関わるT細胞関連型拒絶が挙げられる。別の態様としては、B細胞が関わる抗体関連型拒絶が挙げられる。自己免疫疾患のある態様としては、関節リウマチ、乾癬、潰瘍性大腸炎、クローン病、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症等が挙げられる。アレルギー疾患のある態様としては、喘息、アトピー性皮膚炎等が挙げられる。ＳＬＥのある態様としては、ループス腎炎、中枢神経ループス等が挙げられる。ループス腎炎のある態様としては、ネフローゼ症候群、腎不全等が挙げられる。
式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分が、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回〜４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、１日１回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを１日１回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は、0.01〜100重量%、ある態様としては0.01〜50重量%の有効成分である１種又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する。
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、あるいは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物又はその塩が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物又はその塩とを含む医薬組成物であってもよい。
以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物又はその塩の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
PEx：製造例番号、Ex:実施例番号、PSyn：同様の方法で製造した製造例番号、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、Str:化学構造式、DAT：物理化学的データ。
ESI+:質量分析におけるm/z値（イオン化法ESI、断りのない場合(M+H)+）、ESI-:m/z値(イオン化法ESI、断りのない場合(M-H)-）、EI:質量分析におけるm/z値(イオン化法EI、断りのない場合(M)+)、CI:質量分析におけるm/z値（イオン化法CI、断りのない場合(M+H)+)、APCI+:質量分析におけるm/z値(大気圧化学イオン化法APCI、断りのない場合(M+H)+）、APCI/ESI+: m/z値（APCIとESIの同時イオン化、断りのない場合(M+H)+）、NMR1：ジメチルスルホキシド-d6中の1H NMRにおけるδ(ppm)、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるδ(ppm)、s: 一重線（スペクトル）、d: 二重線（スペクトル）、t: 三重線（スペクトル）、q: 四重線（スペクトル）、m: 多重線（スペクトル）、br: 幅広線（スペクトル）（例：br-s）。
Me：メチル、Et：エチル、iPr:イソプロピル、tBu:tert-ブチル、Boc:tert-ブトキシカルボニル、Bn:ベンジル。
Hex：n-ヘキサン、EtOAc：酢酸エチル、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、CH2Cl2：ジクロロメタン、CHCl3：クロロホルム、THF：テトラヒドロフラン。
Na2CO3：炭酸ナトリウム、NaHCO3：炭酸水素ナトリウム、Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、MgSO4：無水硫酸マグネシウム。
M：mol/L。
構造式中のHClは塩酸塩であることを、Fumはフマル酸塩を示す。HClの前の数字はモル比を示す。例えばHClは一塩酸塩、2HClは二塩酸塩であることを意味する。
構造式中“Chiral”が付された化合物は、その化合物が光学活性体であることを示す。
後記表中において、SynとしてPSyn番号が記載されている場合があるが、当該実施例化合物はPEx番号の化合物と同様の方法で製造した事を示す。例えば後記表中において、Ex123のSynはPSyn3であると記載されているが、これは実施例１２３は製造例３と同様の方法により製造した事を示す。
Psyn及びSynにおける“3＋4”との記載は、まず実施例３と同様の方法で製造し、引き続きその生成物を原料として実施例４と同様の方法で製造したことを示す。例えば後記表中において、Ex102のSynはPSyn24+11であると記載されているが、これは実施例１０２は製造例２４と同様の方法で製造し、引き続き実施例１１と同様の方法で製造した事を示す。
後記表中において、実施例番号に“#”が付された化合物は、請求項の定義に包含されない化合物を示す。
熱分析（TG/DTA）は以下の条件で測定した。TAインスツルメント社製、DSC Q2000、室温〜300℃、昇温速度10℃/分、N2(50mL/分)、アルミニウム製サンプルパン。熱吸収ピーク温度の記載に関して、「付近」とは±２℃を意味し、別の態様としては±１℃を意味する。
製造例１
アルゴン雰囲気下、2,4-ジクロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(100 mg)、ジオキサン(2 mL)及び水(0.3 mL)の混合物に、2-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(188 mg)、Na2CO3(217 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29 mg)を加え、反応混合物を100℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-7:3）にて精製し、2-クロロ-4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(130 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例２
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(109 mg)のDMF(2 mL)溶液に、60%水素化ナトリウム(17 mg)を0℃にて加えた後、混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、4-ブロモ-1-フルオロ-2-(メチルスルホニル)ベンゼン(100 mg)を加えた。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した後、室温にて3時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=80:20-55:45）にて精製し、tert-ブチル 4-{2-[4-ブロモ-2-(メチルスルホニル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(169 mg)を無色液体として得た。
製造例３
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-{2-[4-(2-クロロ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(480 mg)のDMAc(10 mL)溶液に、亜鉛(29 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(59 mg)、シアン化亜鉛(63 mg)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(II)(30 mg)を室温にて加え、混合物を110℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcを加えて、撹拌し、不溶物をセライトを用いて、濾別した。濾液を飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-1:1）にて精製し、tert-ブチル 4-{2-[4-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(236 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例４
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノール(15 g)とN-メチルピロリドン(100 mL)の混合物に、室温下、炭酸カリウム(25.8 g)及び1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(14.4 mL)を加え、混合物を90℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、EtOAcにて抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-6:1）にて精製し、4-ブロモ-1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(22 g)を無色油状物として得た。
製造例５
アルゴン雰囲気下、2-クロロ-6-{4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-メチル-9H-プリン(1.1 g)のDMAc(16.5 mL)溶液に亜鉛(64 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(163 mg)、シアン化亜鉛(230 mg)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(II)(81 mg)を室温にて加え、混合物を100℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、EtOAcにて抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=1:1-1:4）にて精製し、6-{4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリルと6-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリルの混合物(502 mg)を得た。
この混合物(501 mg)、トリフルオロ酢酸(3.5 mL)及びアニソール(0.62 mL)の混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=1:2-1:6）にて精製し、6-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル(243 mg)を白色固体として得た。
製造例６
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンゼンチオール(1.8 g)とDMF(20 mL)の混合物にtert-ブチル 4-(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.65 g)及び炭酸カリウム(2.0 g)を室温で加え、混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物をさらに80℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水(50 mL)及びEtOAc(30 mL)を加え、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=100:0-80:20）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]スルファニル}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(2.83 g)を無色油状物として得た。
製造例７
4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノール(5 g)のTHF(50 mL)溶液にtert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(4.8 g)及びトリフェニルホスフィン(5.7 g)を室温にて加えた。氷冷下、混合物にアゾジカルボン酸ビス(2-メトキシエチル)(5.1 g)を内温10℃以下にて加えた。混合物を室温にて6時間撹拌した。反応混合物を氷冷した後、水(50 mL)を滴下し、混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcにて抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物にHexを加え、撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-6:1）にて精製することにより、tert-ブチル 4-{2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(7.46 g)を無色油状物として得た。
製造例８
窒素雰囲気下、1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(1.2 g)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(227 mg)及びTHF(24 mL)の混合物に酢酸パラジウム(II)(62 mg)を室温にて加えた。混合物を氷冷し、0.5M シクロブチル亜鉛ブロミドのTHF溶液(22.1 mL)を滴下した後、室温にて終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物にEtOAcを加えた。混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、撹拌した後、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液をEtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=10:0-9:1）にて精製し、1-シクロブチル-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(713 mg)を無色油状物として得た。
製造例９
tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチリデン)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(1.7 g)とEtOH(34 mL)の混合物に10%パラジウム炭素(約50%含水)(170 mg)を加えた後、3気圧の水素雰囲気下、室温にて4時間撹拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮し、tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(1.7 g)を無色油状物として得た。
製造例１０
窒素雰囲気下、ホスホノ酢酸トリエチル(1.02 g)とTHF(12 mL)の混合物に60%水素化ナトリウム(109 mg)を0℃にて加え、混合物を室温にて10分間撹拌した。混合物に3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-オン(978 mg)及びDMF(5 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=97:3-80:20）にて精製し、エチル (3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イリデン)アセテート(362 mg)を無色液体として得た。
製造例１１
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(1.7 g)のTHF(10 mL)溶液を-78℃に冷却し、1.02M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(17.5 mL)を滴下した後、同温度にて1時間撹拌し、更に0℃にて30分間撹拌した。反応混合物にロッシェル塩水溶液とEtOAcを加え1時間撹拌した。混合物を室温まで昇温し、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=97:3-80:20）にて精製し、tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(0.83 g)を無色油状物として得た。
製造例１２
1-シクロブチル-2-(メトキシメトキシ)ベンゼン(1.43 g)のMeOH(29 mL)溶液に濃塩酸(3.1 mL)を室温にて加えた後、混合物を60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、pH6.86標準緩衝液を加えた後、EtOAcを加えた。混合物をEtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、2-シクロブチルフェノール(1.1 g)を無色油状物として得た。
製造例１３
2-シクロブチルフェノール(1.21 g)のCH2Cl2(24.2 mL)溶液にテトラ-n-ブチルアンモニウム トリブロミド(4.72 g)を室温で加え、混合物を同温度にて終夜攪拌した。反応混合物を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液に注いだ後、EtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=100:0-84:16）にて精製し、4-ブロモ-2-シクロブチルフェノール(1.85 g)を無色油状物として得た。
製造例１４
窒素雰囲気下、エチル (3-ベンジル-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタ-8-イリデン)アセテート(350 mg)とEtOH(10 mL)の混合物に、ジ-tert-ブチル ジカーボナート(300 mg)及び20%水酸化パラジウム炭素(約50%含水)を加え、混合物を4気圧の水素雰囲気下、室温にて16時間攪拌した。反応混合物をセライトを用いて濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=97:3-85:15）にて精製し、tert-ブチル 8-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボキシラート(371 mg)を無色液体として得た。
製造例１５
tert-ブチル 3-(2-ヒドロキシエチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(300 mg)とCH2Cl2(6 mL)の混合物にトリエチルアミン(0.27 mL)及びp-トルエンスルホニル クロリド(269 mg)を室温にて加え、混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物にCHCl3及び水を加えた後、CHCl3で抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=95:5-70:30）にて精製し、tert-ブチル 3-(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(375 mg)を淡褐色油状物として得た。
製造例１６
4-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(100 mg)のDMAc(2 mL)溶液に、tert-ブチル 3-(2-{[(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシ}エチル)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(150 mg)及び炭酸カリウム(100 mg)を室温にて加え、混合物を80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=80:20-50:50）にて精製し、tert-ブチル 3-{2-[4-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボキシラート(146 mg)を白色固体として得た。
製造例１７
2,4,6-トリクロロ-5-ニトロピリミジン(2 g)のTHF(30 mL)溶液に氷冷下、2MメチルアミンのTHF溶液(4.6 mL)及びトリエチルアミン(1.8 mL)を加え、混合物を氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=99:1-90:10）にて精製し、2,6-ジクロロ-N-メチル-5-ニトロピリミジン-4-アミン(680 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例１８
2,6-ジクロロ-N-メチル-5-ニトロピリミジン-4-アミン(680 mg)のEtOH(13 mL)溶液に、室温にて塩化スズ(II)二水和物(2.0 g)を加えた。混合物を室温にて3時間撹拌した後、90℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残留物にEtOAcと飽和NaHCO3水溶液を加えた後、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液をEtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=80:20-50:50）にて精製し、2,6-ジクロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン(482 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例１９
2,6-ジクロロ-8-メチル-7H-プリン(500 mg)のTHF(5 mL)溶液に、氷冷下にて炭酸カリウム(442 mg)及びヨウ化メチル(0.17 mL)を加え、混合物を室温にて5時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、水を加えた後、EtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-8:2）にて精製し、2,6-ジクロロ-8,9-ジメチル-9H-プリン(310 mg)を白色固体として得た。
製造例２０
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10 g)のCH2Cl2(150 mL)懸濁液にテトラヒドロフラン-3-イルメタノール(8 mL)及びトリブチルホスフィン(22 mL)を室温にて加えた。氷冷下、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(22 g)を加えた後、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物にHex(300 mL)を加え、撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-6:4）にて精製することにより、2,4-ジクロロ-7-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(5.9 g)を茶褐色油状物として得た。
製造例２１
窒素雰囲気下、60%水素化ナトリウム(90 mg)とDMF(11 mL)の混合物に、氷冷下にて1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-ピペリジンメタノール(400 mg)を加え、混合物を10分間撹拌した。氷冷下、混合物に4-ブロモ-1-(ブロモメチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(550 mg)のDMF(2 mL)溶液を加えた。反応混合物を氷冷下にて30分間撹拌した後、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAc - Hex混合溶媒（1:1）にて抽出し、水、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=99:1-90:10）にて精製し、tert-ブチル 4-({[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ベンジル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(598 mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例２２
2,6-ジクロロ-N4-メチルピリミジン-4,5-ジアミン(400 mg)とトリフルオロ酢酸(8 mL)の混合物を加熱還流下にて、8時間撹拌した。さらに反応混合物をマイクロウェーブ照射下、120℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にフェニルホスホン酸 ジクロリド(1.8 mL)を加え、180℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、冷水(20 mL)を加え、撹拌後、沈殿物を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=100:0-90:10）にて精製し、2,6-ジクロロ-9-メチル-8-(トリフルオロメチル)-9H-プリン(435 mg)を白色固体として得た。
製造例２３
2,4-ジクロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(100 mg)、ジオキサン(1.6 mL)及び水(0.6 mL)の混合物に、tert-ブチル 4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(266 mg)、Na2CO3(169 mg)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(31 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、150℃で2時間撹拌後、室温まで放冷した。反応混合物に水及びEtOAcを加え撹拌した後、濾過し、EtOAcを用いて洗浄することにより、tert-ブチル 4-{2-[4-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(121 mg)を褐色固体として得た。
製造例２４
tert-ブチル 4-(2-{4-[2-クロロ-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg)のEtOAc(5 mL)懸濁液に4M塩化水素のEtOAc溶液(5 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2-クロロ-7-(2-メトキシエチル)-4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 一塩酸塩(445 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例２５
4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(200 mg)とDMAc(3 mL)の混合物に、ジフルオロトリメチルケイ酸 トリス(ジメチルアミノ)スルホニウム(239 mg)を加え、マイクロウェーブ照射下、100℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=98:2-60:40）にて精製し、4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(81 mg)を淡黄色固体として得た。
製造例２６
2-クロロ-7-(2-メトキシエチル)-4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン 一塩酸塩(440 mg)のジクロロエタン(8 mL)懸濁液にトリエチルアミン(0.35 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて15分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸(0.24 mL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(359 mg)及びアセトアルデヒド(0.14 mL)を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えた後、CHCl3にて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3）にて精製し、2-クロロ-4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(431 mg)を無色油状物として得た。
製造例２７
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-{2-[4-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(20.4 g)のジオキサン(204 mL)溶液に、室温にてビス(ピナコラート)ジボロン(17.2 g)、酢酸カリウム(13.3 g)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(1.9 g)を加え、混合物を100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcにて抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=6:1-4:1）にて精製し、tert-ブチル 4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(22.0 g)を無色油状物として得た。
製造例２８
5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-オール(7 g)とトルエン(124 mL)の混合物に、tert-ブチル 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.7 g)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(11.6 g)を室温にて加えた。氷冷下トリブチルホスフィン(11.6 mL)を加え、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテルを加え、撹拌し、不溶物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=100:0-70:30）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{[5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.93 g)を無色油状物として得た。
製造例２９
4-ピペリジン酢酸エチル(2.0 g)、(1-エトキシシクロプロポキシ)トリメチルシラン(6.1 g)、酢酸(6.7 mL)、モレキュラーシーブ3A(2.0 g)、MeOH(20 mL)及びTHF(20 mL)の混合物に、室温にてシアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.2 g)を加え、混合物を65℃にて6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残留物にEtOAcを加え撹拌した後、不溶物を濾別した。濾液に水を加えた後、炭酸カリウムを加え塩基性とした。混合物をEtOAcにて抽出し、飽和NaHCO3水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-95:5）にて精製し、(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)酢酸エチル(2.1 g)を無色油状物として得た。
製造例３０
(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)酢酸エチル(2.1 g)のTHF(53 mL)溶液に、氷冷下にてテトラヒドロホウ酸リチウム(730 mg)を加えた。MeOH(2.4 mL)を加え、混合物を室温にて終夜撹拌した。反応混合物に水及びEtOAcを加え30分間撹拌した後、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=80:20-60:40）にて精製し、2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エタノール(1.3 g)を淡黄色油状物として得た。
製造例３１
4-シアノピペリジン(500 mg)のCH2Cl2(5 mL)溶液及び2M Na2CO3水溶液(5.7 mL)の混合物に、クロロアセチル クロリド(0.43 mL)を氷冷下にて加え、混合物を氷冷下にて30分間撹拌した。反応混合物をさらに室温にて4時間撹拌した後、CH2Cl2及び水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮し、1-(クロロアセチル)ピペリジン-4-カルボニトリル(845 mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例３２
窒素雰囲気下、tert-ブチル 4-{2-[4-(2-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(1.0 g)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.36 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物に、室温にてシアノメチレントリブチルホスホラン(1.1 mL)を加え、反応混合物を加熱還流下にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=67:33-33:67）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{4-[2-クロロ-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.04 g)を黄色アモルファスとして得た。
製造例３３
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン(5.87 g)のジオキサン(90 mL)溶液に、室温下、ビス(ピナコラート)ジボロン(4.12 g)、酢酸カリウム(4.35 g)及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)(1.04 g)を加え、混合物を100℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン(3 g)、Na2CO3(4.7 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(854 mg)及び水(15 mL)を加えた。反応混合物を100℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcを加え撹拌し、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液をEtOAcにて抽出し、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=4:1-1:1）にて精製し、2-クロロ-6-{4-[(4-メトキシベンジル)オキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-メチル-9H-プリン(1.1 g)を白色固体として得た。
製造例３４
tert-ブチル 4-(2-{4-[7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(390 mg)のTHF(5 mL)溶液に、室温にて酢酸(0.1 mL)及び1.0M テトラブチルアンモニウム フルオリドのTHF溶液(1 mL)を加え、混合物を同温度にて7時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=70:30-40:60）にて精製し、tert-ブチル4-(2-{4-[2-シアノ-7-(2-ヒドロキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(323 mg)を無色油状物として得た。
製造例４８
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-{[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(13.8 g)のジオキサン(112 mL)溶液に、2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリン(5.6 g)、Na2CO3(11.7 g)、水(16.8 mL)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.6 g)を室温にて加え、混合物を内温85℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水(700 mL)を加え、3時間撹拌した。析出物を濾取し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc：CHCl3=1:1:1）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{[5-(2-クロロ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(9.5 g)を固体として得た。
別法として、本化合物は製造例３３と同様の方法によりtert-ブチル 4-(2-{[5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートと2,6-ジクロロ-9-メチル-9H-プリンとの反応で得られた。
製造例１１０
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-{[5-ブロモ-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(14.7 g)のジオキサン(294 mL)溶液に、室温にてビス(ピナコラート)ジボロン(11.5 g)、酢酸カリウム(9.6 g)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.1 g)を加え、混合物を110℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(200 mL)を加え撹拌し、不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=98:2-90:10）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(14.0 g)を油状物として得た。
製造例１３３
アルゴン雰囲気下、tert-ブチル 4-(2-{[5-(2-クロロ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(8.3 g)のDMAc(125 mL)溶液に、亜鉛(498 mg)、2-ジ-tert-ブチルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル(1.3 g)、シアン化亜鉛(1.8 g)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(II)(498 mg)を室温にて加え、混合物を50℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc(100 mL)及びセライトを加え、室温にて撹拌した。不溶物を濾別し、濾液に飽和NaHCO3水溶液、飽和食塩水及び水を加えた。混合物をEtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=70:30-30:70）にて精製し、tert-ブチル 4-(2-{[5-(2-シアノ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(7.6 g)を固体として得た。
製造例１３７
60%水素化ナトリウム(2.3 g)のTHF(40 mL)懸濁液に、tert-ブチル (3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート(7.0 g)のTHF(30 mL)溶液を氷冷下にて加えた。同温度にて、混合物にブロモ酢酸エチル(13 mL)のTHF(30 mL)溶液を加え、混合物を終夜撹拌した。反応混合物に水およびEtOAcを加えた後、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc= 99:1-70:30）にて精製し、tert-ブチル (3R)-3-(2-エトキシ-2-オキソエトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(6.6 g)を油状物として得た。
製造例１３８
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(329 mg)のDMF(10 mL)溶液にO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(546 mg)を室温にて加え、混合物を同温度にて15分間撹拌した。反応混合物に7-メチル-4-[6-(ピペリジン-4-イルメトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(500 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL)を室温にて加え、同温度にて終夜撹拌した。反応混合物にEtOAc及び飽和NaHCO3水溶液を加えた後、EtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH= 100:0-96:4）にて精製し、tert-ブチル 4-{[4-({[5-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシラート(488 mg)を固体として得た。
製造例１３９
tert-ブチル (3R)-3-(2-{[5-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エトキシ)ピロリジン-1-カルボキシラート(240 mg)のCH2Cl2(4 mL) - アセトニトリル(1 mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(2 mL)を加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にCH2Cl2(4 mL)及び4M塩化水素のEtOAc溶液(0.4 mL)を室温にて加えた。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物を濾取し、7-メチル-4-[6-{2-[(3R)-ピロリジン-3-イルオキシ]エトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(208 mg)を固体として得た。
上述の製造例と同様にして、後記表に示す製造例の化合物を製造した。各製造例化合物の構造、製造法及び物理化学的データを表３〜２４にそれぞれ示す。
実施例１
アルゴン雰囲気下、2-クロロ-4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(125 mg)のDMAc(2.5 mL)溶液に、亜鉛(11 mg)、2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)ビフェニル(23 mg)、シアン化亜鉛(25 mg)及びトリフルオロ酢酸パラジウム(II)(12 mg)を室温にて加え、混合物を110℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcを加えて撹拌し、不溶物をセライトを用いて濾別した。濾液をEtOAcにて抽出し、飽和NaHCO3水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=9:1-1:1）にて精製し、4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(52.9 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例２
tert-ブチル 4-{2-[4-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(232 mg)のEtOAc(2 mL)溶液に、4M塩化水素のEtOAc溶液(2 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。析出物を濾取し、7-メチル-4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(198 mg)を白色固体として得た。
実施例３
7-メチル-4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(150 mg)のアセトニトリル(6 mL)懸濁液に、炭酸カリウム(133 mg)、ヨウ化カリウム(160 mg)及び2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(34 μL)を室温にて加え、混合物を60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、水を加え、EtOAcにて抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=1:3）にて精製した。得られた生成物をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、濾取し、2-(4-{2-[4-(2-シアノ-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-イル)-N,N-ジメチルアセトアミド(118 mg)を白色固体として得た。
実施例４
tert-ブチル {2-シアノ-4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}アセテート(160 mg)のCH2Cl2(1.6 mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(0.41 mL)を加え、混合物を同温度にて5時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-80:20）にて精製し、{2-シアノ-4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸(137 mg)を白色固体として得た。
実施例５
{2-シアノ-4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル}酢酸(100 mg)とDMF(4 mL)の混合物に、1-メチルピペラジン(42 μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(66 μL)及び(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウム ヘキサフルオロリン酸塩(187 mg)を室温にて加え、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体をCHCl3に溶解した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-50:50）にて精製し、4-[4-エトキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(82 mg)を白色固体として得た。
実施例６
9-メチル-6-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(100 mg)のCHCl3(20 mL)懸濁液に飽和NaHCO3水溶液及び水を加え撹拌した。混合溶液をCHCl3にて抽出した後、水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物にDMF(2 mL)を加えた後、N-メチル-D-プロリン(41 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(122 mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：CHCl3=50:50-0:100）にて精製し、9-メチル-6-[4-{2-[1-(1-メチル-D-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-9H-プリン-2-カルボニトリル(76 mg)を白色アモルファスとして得た。
実施例７
9-メチル-6-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(100 mg)のCHCl3(20 mL)懸濁液に飽和NaHCO3水溶液及び水を加え撹拌した。混合溶液をCHCl3にて抽出し、有機層を水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物にCH2Cl2(3 mL)を加え懸濁させた後、ジメチルカルバモイル クロリド(26 μL)及びトリエチルアミン(60 μL)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-95:5）にて精製し、4-{2-[4-(2-シアノ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}-N,N-ジメチルピペリジン-1-カルボキサミド(83 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例８
(2-シアノ-4-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)酢酸(80 mg)のDMF(3.2 mL)溶液に、1-メチルピペラジン(28 μL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(43 μL)及びO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(109 mg)を室温にて加えた後、混合物を同温度にて2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出物を濾取し、水にて洗浄した。得られた固体をCHCl3に溶解した後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-50:50）にて精製した。得られたアモルファス状物質をCH2Cl2(1 mL)に溶解した後、4M塩化水素のEtOAc溶液(84 μL)を室温にて加えた。混合物を減圧下濃縮した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物をジイソプロピルエーテルにて洗浄、濾取し7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル]-4-{4-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(89 mg)を白色固体として得た。
実施例９
4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(100 mg)とN-メチルピロリドン(2 mL)の混合物に2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エタンアミン(93 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.22 mL)を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、140℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=98:2-85:15）にて精製し、4-[4-{[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エチル]アミノ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(66 mg)を白色固体として得た。
実施例１０
tert-ブチル 4-{2-[4-(2-シアノ-8,9-ジメチル-9H-プリン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ]エチル}ピペリジン-1-カルボキシラート(100 mg)のCH2Cl2(2 mL) - アセトニトリル(0.5 mL)溶液に、室温にてトリフルオロ酢酸(1 mL)を加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にCH2Cl2(2 mL)を加えた。混合物に4M塩化水素のEtOAc溶液(0.2 mL)を室温にて加え、析出物を濾取し、8,9-ジメチル-6-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(59 mg)を白色固体として得た。
実施例１１
8,9-ジメチル-6-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(128 mg)のジクロロエタン(3 mL)懸濁液にトリエチルアミン(114 μL)を室温にて加え、混合物を同温度にて15分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸(76 μL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(113 mg)及びアセトアルデヒド(45 μL)を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えた後、CHCl3にて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3）にて精製した。得られた生成物をジイソプロピルエーテルにて洗浄、濾取し6-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-8,9-ジメチル-9H-プリン-2-カルボニトリル(79 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１２
7-メチル-4-{6-[2-(ピペリジン-3-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(100 mg)のジクロロエタン(2 mL)溶液にトリエチルアミン(90 μL)を室温にて加え、混合物を同温度にて20分間撹拌した。混合物を氷冷し、酢酸(61 μL)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(91 mg)及びアセトアルデヒド(36 μL)を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えた後、EtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=80:20-40:60）にて精製した。得られた生成物をEtOAc(1 mL)に溶解し、4M塩化水素のEtOAc溶液(0.3 mL)を室温にて加え、混合液を同温度にて10分間撹拌した。析出物を濾取し、4-{6-[2-(1-エチルピペリジン-3-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(92 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１３
4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(80 mg)のCH2Cl2(1.5 mL)溶液に4M塩化水素のEtOAc溶液(0.12 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて0.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、濾取し、4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(2-メトキシエチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(50 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１４
2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エチル 4-メチルベンゼンスルホナート(152 mg)のDMAc(2 mL)溶液に室温にて4-[4-ヒドロキシ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(100 mg)及び炭酸カリウム(87 mg)を加え、混合物を80℃にて1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、EtOAc、水及び飽和NaHCO3水溶液を加え撹拌した。混合物をEtOAcにて抽出し、水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：CHCl3=50:50-0:100）にて精製し、4-{4-[2-(1-シクロプロピルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(54 mg)を淡黄色粉末として得た。
実施例１５
4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(80 mg)のDMF(1.6 mL)溶液に1-メチル-L-プロリン(33 mg)、O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩(85 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(64 μL)を室温にて加え、混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び水を加えた後、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：CHCl3=50:50-0:100）にて精製した。得られた生成物をEtOAc(1 mL)に溶解し、4M塩化水素のEtOAc溶液(31 μL)を室温にて加えた後、混合物を同温度にて1時間撹拌した。析出物を濾取し、4-[4-{2-[1-(1-メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(77 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１６
4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(80 mg)とアセトニトリル(3.2 mL)の混合物に、炭酸カリウム(62 mg)、ヨウ化カリウム(25 mg)及び2-クロロ-N,N-ジメチルアセトアミド(18 μL)を室温にて加え、混合物を60℃にて2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及び水を加えた後、EtOAcにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：CHCl3=50:50-0:100）にて精製した。得られた生成物をEtOAc(1 mL)に溶解し、4M塩化水素のEtOAc溶液(37 μL)を室温にて加え、混合液を同温度にて1時間撹拌した。析出物を濾取し、2-[4-(2-{4-[2-シアノ-7-(テトラヒドロフラン-2-イルメチル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-イル]-N,N-ジメチルアセトアミド 一塩酸塩(57 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例１７
4-[4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(75 mg)のDMAc(1.5 mL)溶液に2-(1-メチルピロリジン-3-イル)エチルアミン(32 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(45 μL)を加え、混合物をマイクロウェーブ照射下、150℃にて6時間撹拌し、さらに160℃にて3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：EtOAc=50:50-30:70）にて精製した。得られた生成物をEtOH(1 mL)に溶解させ、フマル酸(7 mg)を加えた。混合物を減圧下濃縮した後、残留物にジイソプロピルエーテルを加えた。析出物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄、濾取し、7-メチル-4-[4-{[2-(1-メチルピロリジン-3-イル)エチル]アミノ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一フマル酸塩(23 mg)をアモルファスとして得た。
実施例１８
tert-ブチル 4-(2-{4-[7-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-2-シアノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(150 mg)のジオキサン(1 mL)溶液に4M塩化水素のジオキサン溶液(1 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮したのち、残留物をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、濾取し、7-(2-ヒドロキシエチル)-4-{4-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(110 mg)を淡黄色固体として得た。
実施例２８
tert-ブチル 4-(2-{[5-(2-シアノ-9-メチル-9H-プリン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]オキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(5.8 g)のCH2Cl2(80 mL) - アセトニトリル(20 mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(40 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残留物にCH2Cl2(10 mL)を加えた。混合物に4M塩化水素のEtOAc溶液(10 mL)を室温にて加え、同温度にて10分間撹拌した。反応混合物にEtOAc(5 mL)及びジイソプロピルエーテル(150 mL)を室温にて加えた後、30分間撹拌した。析出物を濾取し、9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(5.1 g)を固体として得た。
実施例３９
9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(3.0 g)のジクロロエタン(60 mL)懸濁液にトリエチルアミン(2.7 mL)を室温にて加え、混合物を同温度にて20分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、酢酸(1.8 mL)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.7 g)を加えた後、アセトアルデヒド(1.1 mL)のジクロロエタン(5 mL)溶液を加えた。混合物を氷冷下にて1時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加えた後、CHCl3にて抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をEtOH(80 mL)に懸濁させ、加熱還流下、30分間撹拌し溶解させた。混合物を室温まで冷却した後、析出物を濾取し、6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル(1.8 g)を結晶（TG/DTA分析における熱吸収ピーク温度：191℃付近）として得た。
実施例１０３
塩化水素のEtOAc溶液の代わりに1当量のフマル酸を使用し、実施例１３と同様の方法で7-エチル-4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一フマル酸塩を得た。
実施例１１４
tert-ブチル 4-(2-{4-[2-シアノ-7-(オキセタン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを製造例２４と同様の反応に付した。引き続いて、塩化水素のEtOAc溶液の代わりに1当量のフマル酸を使用し、実施例１２と同様の方法で4-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-7-(オキセタン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一フマル酸塩を得た。
実施例１１５
tert-ブチル 4-(2-{4-[2-シアノ-7-(オキセタン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)フェノキシ}エチル)ピペリジン-1-カルボキシラートを製造例２４と同様の反応に付した。引き続いて、塩化水素のEtOAc溶液の代わりに1当量のフマル酸を使用し、実施例１５と同様の方法で4-[4-{2-[1-(1-メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-(オキセタン-3-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一フマル酸塩を得た。
実施例１３４
6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル(3.9 g)のEtOH(58.5 mL)懸濁液に、4M塩化水素のEtOAc溶液(4.2 mL)を室温にて滴下し、溶液とした。溶液を減圧下濃縮した後、残留物をEtOH(117 mL)に懸濁させた。懸濁液を80℃にて撹拌し溶液とした後、撹拌しながら室温まで冷却した。溶液を室温にて終夜撹拌した。析出した固体を濾過し、少量のEtOHにて洗浄することにより、6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(3.2 g)を結晶（TG/DTA分析における熱吸収ピーク温度：220℃付近）として得た。
実施例１３５
7-メチル-4-[6-{[1-(ピペリジン-4-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]メトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(120 mg)のEtOH(2.4 mL) - DMF(0.5 mL)溶液に、室温にてイソブチレンオキシド(38 μL)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(73 μL)を加え、混合物を60℃にて終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、EtOAc及び水を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hex：CHCl3=70:30-20:80）にて精製し、4-{6-[(1-{[1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-4-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)メトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-7-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル(93 mg)を固体として得た。
実施例１３６
9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル 一塩酸塩(100 mg)のTHF(1.5 mL) - EtOH(1.5 mL)溶液にトリエチルアミン(30 μL)、1H-ベンゾトリアゾール-1-メタノール(48 mg)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(91 mg)を加え、混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液及びEtOAcを加えた後、EtOAcで抽出し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3：MeOH=100:0-80:20）にて精製し、9-メチル-6-{6-[2-(1-メチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル(57 mg)を固体として得た。
実施例１４３
塩化水素のEtOAc溶液の代わりに1当量のフマル酸を使用し、実施例１５と同様の方法で7-メチル-4-[6-(2-{[(3S)-1-(1-メチル-D-プロリル)ピロリジン-3-イル]オキシ}エトキシ)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-2-カルボニトリル 一フマル酸塩を得た。
上述の実施例の方法と同様にして、後記表に示す実施例の化合物を製造した。各実施例化合物の構造を表２５〜５１に、製造法及び物理化学的データを表５２〜６４に示す。
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
Figure 2013157562
式（Ｉ）の化合物又はその塩は、カテプシンＳ阻害作用を有し、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎等の予防及び／又は治療剤として使用できる。

Claims (19)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure 2013157562
     （式中、
    Xは、CH又はNであり；
    Yは、CH、C-ハロゲン又はNであり；
    Wは、-O-又は-S(O)n-であり；
    L1は、結合、-低級アルキレン-、-O-低級アルキレン-、-NH-低級アルキレン-又は-C(O)-低級アルキレン-であり；
    R1は、i)ハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、-NH2、-NH-(低級アルキル)、-N(低級アルキル)2、-C(O)-NH2、-C(O)-NH-低級アルキル、-C(O)-N(低級アルキル)2、-C(O)-NH-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、-C(O)-N(低級アルキル)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環、置換されていてもよい非芳香族へテロ環及び-C(O)-置換されていてもよい非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル；
    ii)置換されていてもよい非芳香族へテロ環；又は
    iii)Hであり；
    R2は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又はHであり；
    R3は、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン又は-CNであり；
    R4は、同一又は互いに異なって、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN又はHであり；
    R5は、-OH、ハロゲン、-NH2、-NH-(低級アルキル)及び-N(低級アルキル)2からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル、-O-(ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル)、置換されていてもよいC3-8シクロアルキル、置換されていてもよい芳香族へテロ環又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり；及び、
    nは、同一又は互いに異なって、0から2の整数である。）
  2. XがNであり；
    R1がハロゲン、-OH、-O-低級アルキル、及び非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；ここで非芳香族へテロ環は低級アルキルで置換されていてもよく；
    R5がD2群より選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環であり；ここでD2群は、
    （１）ハロゲン；
    （２）低級アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル；
    （３）低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環；
    （４）低級アルキルで置換されていてもよい非芳香族へテロ環；
    （５）-OH、-CN又は-NO2；
    （６）-C(O)-N(R0)2又は-C(O)-N(低級アルキル)-非芳香族へテロ環；及び、
    （７）-C(O)-低級アルキレン-OH；
    -C(O)-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)；又は、
    -C(O)-低級アルキレン-(Z2より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、ハロゲン、-OH、-CN、-O-低級アルキル、シクロアルキル並びに非芳香族へテロ環からなる群より選択される1以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族へテロ環)；並びに、
    （８）上記（１）〜（７）に記載の置換基からなる群より選択される1以上の置換基でそれぞれ置換されていてもよい低級アルキル又は-O-低級アルキルであり；
    R0は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルであり；
    Z2は、-OH、-O-低級アルキル及びハロゲンからなる群である、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. Wが-O-又は-S-であり；
    L1が-低級アルキレン-、-O-低級アルキレン-、-NH-低級アルキレン-又は-C(O)-低級アルキレン-であり；
    R1が低級アルキルであり、ここで低級アルキルはテトラヒドロフラニルで置換されていてもよく；
    R2がHであり；
    R3がハロゲノ低級アルキル又は-CNであり；
    R4がHであり；
    R5がD2群より選択される置換基で置換されていてもよい含窒素へテロシクロアルキルである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. Wが-O-である、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R5がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びオクタヒドロインドリジニルからなる群より選択される基であり；ここで、
    アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、及びオクタヒドロインドリジニルはそれぞれD2群より選択される置換基で置換されていてもよい、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. 式（ＩＩ）で示される、請求項５に記載の化合物又はその塩。
    Figure 2013157562
     （式中、
    R51は、H、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、-低級アルキレン-OH、-低級アルキレン-CN、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、-低級アルキレン-C(O)-環状アミノ、-C(O)-へテロシクロアルキル、-C(O)-N(R0)2、-C(O)-低級アルキレン-OH、又は-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい芳香族へテロ環)であり；ここで、
    へテロシクロアルキルは低級アルキル、-OH又はへテロシクロアルキルで置換されていてもよく；
    環状アミノはハロゲン又は-CNで置換されていてもよく；
    R52及びR53は、同一又は互いに異なって、H又は低級アルキルである。）
  7. R1がメチルである、請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. L1が-低級アルキレン-である、請求項７に記載の化合物又はその塩。
  9. YがNである、請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. R3がトリフルオロメチルである、請求項９に記載の化合物又はその塩。
  11. R51がH、低級アルキル、-低級アルキレン-C(O)-N(R0)2、又は-C(O)-(低級アルキルで置換されていてもよいへテロシクロアルキル)であり；
    R52及びR53がHである、請求項１０に記載の化合物又はその塩。
  12. R51が低級アルキルである、請求項１１に記載の化合物又はその塩。
  13. 下記の群から選択される、請求項６に記載の化合物又はその塩。
    9-メチル-6-{6-[2-(ピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9H-プリン-2-カルボニトリル；
    6-{6-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル；
    9-メチル-6-[6-{2-[1-(1-メチル-L-プロリル)ピペリジン-4-イル]エトキシ}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-9H-プリン-2-カルボニトリル；
    6-{4-[2-(1-エチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-3-(トリフルオロメチル)フェニル}-9-(テトラヒドロフラン-3-イルメチル)-9H-プリン-2-カルボニトリル；及び、
    6-{6-[2-(1-シクロブチルピペリジン-4-イル)エトキシ]-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル}-9-メチル-9H-プリン-2-カルボニトリル。
  14. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の予防若しくは治療用医薬組成物。
  16. 自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. 自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  18. 自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  19. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、自己免疫疾患、アレルギー疾患、臓器、骨髄若しくは組織の移植片拒絶、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎の予防若しくは治療方法。
JP2014511226A 2012-04-17 2013-04-17 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物 Expired - Fee Related JP6172143B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012094278 2012-04-17
JP2012094278 2012-04-17
JP2013051487 2013-03-14
JP2013051487 2013-03-14
PCT/JP2013/061348 WO2013157562A1 (ja) 2012-04-17 2013-04-17 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPWO2013157562A1 true JPWO2013157562A1 (ja) 2015-12-21
JP6172143B2 JP6172143B2 (ja) 2017-08-02

Family

ID=49383517

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014511226A Expired - Fee Related JP6172143B2 (ja) 2012-04-17 2013-04-17 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9328118B2 (ja)
EP (1) EP2840083B1 (ja)
JP (1) JP6172143B2 (ja)
KR (1) KR20140145171A (ja)
CN (1) CN104284895B (ja)
CA (1) CA2870527A1 (ja)
EA (1) EA026088B1 (ja)
ES (1) ES2644965T3 (ja)
MX (1) MX355055B (ja)
PL (1) PL2840083T3 (ja)
PT (1) PT2840083T (ja)
WO (1) WO2013157562A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO2699580T3 (ja) 2014-01-24 2018-02-24
US20210322438A1 (en) * 2018-07-17 2021-10-21 Insmed Incorporated Certain (2s)-n-[(1s)-1-cyano-2-phenylethyl]-1,4-oxazepane-2-carboxamides for treating lupus nephritis

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516311A (ja) * 1998-05-25 2002-06-04 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
JP2004517874A (ja) * 2001-01-10 2004-06-17 バーナリス リサーチ リミテッド プリン作動性レセプターアンタゴニストとしてのプリン誘導体
JP2005502683A (ja) * 2001-08-30 2005-01-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン
JP2005533804A (ja) * 2002-06-24 2005-11-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
JP2006516554A (ja) * 2003-02-06 2006-07-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
JP2006519207A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スピロ−置換ピロロピリミジン
US20070179138A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-02 N.V. Organon 6-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
JP2008501764A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009508912A (ja) * 2005-09-23 2009-03-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
US20090099172A1 (en) * 2007-07-16 2009-04-16 N. V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
JP2009523717A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
JP2010520254A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害剤としてのプリン類
WO2010081859A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-phenyl-lh-imidazo [4, 5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
US20100184761A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
JP2010533675A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシン阻害剤としての６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
WO2011086125A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
WO2012059507A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives used as cathepsin inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7198250B2 (en) 2000-09-18 2007-04-03 Par Technologies, Llc Piezoelectric actuator and pump using same
DE102005045954A1 (de) 2005-09-26 2007-04-19 Gkss-Forschungszentrum Geesthacht Gmbh Verfahren und Vorrichtung zum Herstellen einer Schweißverbindung zwischen den Oberflächen zweier flächiger Werkstücke
KR101362764B1 (ko) 2007-07-02 2014-02-14 삼성전자주식회사 사진 파일 제공 장치 및 방법
JP5339585B2 (ja) 2008-10-01 2013-11-13 アトムメディカル株式会社 児ケア用装置
US7942659B2 (en) 2009-10-09 2011-05-17 Hwa Chin Machinery Factory Co., Ltd. Injection drive apparatus for injection molding machine

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002516311A (ja) * 1998-05-25 2002-06-04 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
JP2004517874A (ja) * 2001-01-10 2004-06-17 バーナリス リサーチ リミテッド プリン作動性レセプターアンタゴニストとしてのプリン誘導体
JP2005502683A (ja) * 2001-08-30 2005-01-27 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼの阻害因子としてのピロロピリミジン
JP2005533804A (ja) * 2002-06-24 2005-11-10 アストラゼネカ・アクチエボラーグ システイン・プロテアーゼ活性に関係する疾患を処置するための新規プリン−もしくはピロール−［２，３−ｄ］ピリミジン−２−カルボニトリル
JP2006516554A (ja) * 2003-02-06 2006-07-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ２−シアノピロロピリミジンおよびその薬学的使用
JP2006519207A (ja) * 2003-02-28 2006-08-24 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト スピロ−置換ピロロピリミジン
JP2008501764A (ja) * 2004-06-11 2008-01-24 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009508912A (ja) * 2005-09-23 2009-03-05 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン ４−フェニル−６−置換−ピリミジン−２−カルボニトリル誘導体
JP2009523717A (ja) * 2006-01-16 2009-06-25 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシンＫおよびＳの阻害剤としての６−フェニル−ＩＨ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
US20070179138A1 (en) * 2006-01-17 2007-08-02 N.V. Organon 6-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile derivatives
JP2010520254A (ja) * 2007-03-02 2010-06-10 グラクソ グループ リミテッド システインプロテアーゼ阻害剤としてのプリン類
US20090099172A1 (en) * 2007-07-16 2009-04-16 N. V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
JP2010533675A (ja) * 2007-07-16 2010-10-28 ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン カテプシン阻害剤としての６−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−カルボニトリル誘導体
WO2010081859A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-phenyl-lh-imidazo [4, 5-c] pyridine-4-carbonitrile derivatives as cathepsin s and/or cathepsin k inhibitors
US20100184761A1 (en) * 2009-01-16 2010-07-22 N.V. Organon 6-PHENYL-1H-IMIDAZO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
WO2011086125A1 (en) * 2010-01-15 2011-07-21 N.V. Organon 1H-[1,2,3]TRIAZOLO[4,5-c]PYRIDINE-4-CARBONITRILE DERIVATIVES
WO2012059507A1 (en) * 2010-11-05 2012-05-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine derivatives used as cathepsin inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIAQIANG CAI ET AL: "2-Phenyl-9H-purine-6-carbonitrile derivatives as selective cathepsin S inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(15), JPN6013023431, 2010, pages 4447 - 4450, ISSN: 0003530158 *
JIAQIANG CAI ET AL: "6-Phenyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(15), JPN6013023432, 2010, pages 4350 - 4354, ISSN: 0003530159 *
JIQIANG CAI ET AL: "4-(3-Trifluoromethylphenyl)pyrimidine-2-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: N3, not N1 is critic", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(15), JPN6013023429, 2010, pages 4507 - 4510, ISSN: 0003530156 *
MARK BAUGH ET AL: "Therapeutic dosing of an orally active, selective cathepsin S inhibitor suppresses disease in models", JOURNAL OF AUTOIMMUNITY, vol. 36(3-4), JPN6013023428, 2011, pages 201 - 209, ISSN: 0003530155 *
OSAMU IRIE ET AL: "Discovery of Orally Bioavailable Cathepsin S Inhibitors for the Reversal of Neuropathic Pain", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 51(18), JPN6013023433, 2008, pages 5502 - 5505, ISSN: 0003530160 *
OSAMU IRIE ET AL: "Discovery of selective and nonpeptidic cathepsin S inhibitors", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 18, JPN6013023434, 2008, pages 3959 - 3962, XP022852873, ISSN: 0003530161, DOI: 10.1016/j.bmcl.2008.06.009 *
WULLIE ARBUCKLE ET AL: "1H-Imidazo[4,5-c]pyridine-4-carbonitrile as cathepsin S inhibitors: Seperation of desired cellular a", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 21(3), JPN6013023430, 2011, pages 932 - 935, ISSN: 0003530157 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN104284895B (zh) 2016-08-31
US20160228442A1 (en) 2016-08-11
US9585889B2 (en) 2017-03-07
PT2840083T (pt) 2017-11-08
CA2870527A1 (en) 2013-10-24
CN104284895A (zh) 2015-01-14
KR20140145171A (ko) 2014-12-22
PL2840083T3 (pl) 2018-01-31
EA201491876A1 (ru) 2015-03-31
US9328118B2 (en) 2016-05-03
MX355055B (es) 2018-04-03
EA026088B1 (ru) 2017-02-28
EP2840083B1 (en) 2017-09-13
US20150126488A1 (en) 2015-05-07
ES2644965T3 (es) 2017-12-01
MX2014012634A (es) 2015-05-11
JP6172143B2 (ja) 2017-08-02
EP2840083A1 (en) 2015-02-25
EP2840083A4 (en) 2015-10-28
WO2013157562A1 (ja) 2013-10-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11958837B2 (en) Quinazolinones as PARP14 inhibitors
US20220388985A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy
JPWO2010058846A1 (ja) ４，６−ジアミノニコチンアミド化合物
US20130150364A1 (en) Heterocyclic compound
KR20210006407A (ko) Rip1 억제 화합물 및 이를 제조하고 사용하는 방법
MX2014008647A (es) Compuesto de pirazin-carboxamida.
KR20110137364A (ko) 축합 피롤로피리딘 유도체
WO2017071516A1 (zh) 一种蛋白激酶抑制剂及其制备方法和医药用途
JP2006241089A (ja) ピロロピリミジン誘導体またはその塩
JP6172143B2 (ja) 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物
KR20120060871A (ko) 8-옥소디히드로퓨린 유도체
US20240051946A1 (en) Targeted protein degradation of parp14 for use in therapy

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160307

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20160307

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20160325

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20170314

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170404

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170525

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170606

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170619

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6172143

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees