JP2002516311A - 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用 - Google Patents
新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用Info
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Abstract
Description
ウム−依存性システインプロテアーゼ)およびそのイソ酵素およびカテプシン、
例えばカテプシンBおよびLの阻害剤である新規のアミドに関する。
素であり、多くの細胞に見いだされる。カルパインは高められたカルシウム濃度
によって活性化され、その際、μモル濃度のカルシウムイオンで活性化されるカ
ルパインIまたはμカルパインと、ミリモル濃度のカルシウムイオンで活性化さ
れるカルパインIIまたはmカルパインとが区別される(P. Johnson, Int. J.
Biochem. 1990, 22 (8), 811-22)。更にカルパインイソ酵素は今日では自明で
あると見なされている(K. Suzuki et al., Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995,
376 (9), 523-9)。
。これらは調節タンパク質、例えばプロテインキナーゼC、細胞骨格タンパク質
、例えばMAP2およびスペクトリン、筋タンパク質の分解、リウマチ様関節炎
におけるタンパク質分解、血小板の活性化に関与するタンパク質、ニューロペプ
チド代謝、マイトシスにおけるタンパク質およびM.J.バレット他のライフサ
イエンス(M. J. Barrett et al., Life Sci. 1991, 48, 1659-69)およびK.
K.ワン他の製剤学におけるトレンド(K. K. Wang et al. and Trend in Pharm
acol. Sci., 1994, 15, 412-9)に列記されるタンパク質を含む。
虚血(例えば心不全)、腎臓の虚血または中枢神経系の虚血(例えば脳卒中)、
炎症、筋ジストロフィー、目の白内障、中枢神経系への損傷(例えば外傷)、ア
ルツハイマー病等(前記のK.K.ワン参照)において測定されている。これら
の疾患と永続的に高められる細胞内カルシウムレベルとが関係あると推定される
。これらのレベルは、過剰亢進状態でありかつもはや生理学的制御を行えないカ
ルシウム依存性プロセスを引き起こす。相応してカルパインの過剰亢進は他の病
態生理学的プロセスを誘発することがある。
明のこととされている。このことは種々の調査によって立証されている。こうし
てソイン−チュル ホン他の脳卒中1994(Seung-Chyul Hong et al., Stroke
1994, 25 (3), 663-9)およびR.T.バルツス他の神経学的リサーチ(R. T.
Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58)はカルパイン阻害剤が
急性神経変性障害または脳卒中後に生じる虚血において神経保護作用を有するこ
とを証明している。同様に実験的な脳外傷の後に、カルパイン阻害剤は記憶能力
欠損および引き起こった神経運動障害の回復を改善した(K. E. Saatman et al.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 3428-3433)。C.L.エーデルシュ
タイン他(C. L. Edelstein et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7
662-6)によってカルパイン阻害剤が低酸素症によって損傷を受けた腎臓に保護
作用を有することが見いだされた。ヨシダ、ケン イシイ他(Yoshida, Ken Isch
i et al., Jap. Circ. J. 1995, 59 (1), 40-8)によってカルパイン阻害剤が虚
血または再潅流によってもたらされる心臓障害の後に有利な作用を有することが
証明された。カルパイン阻害剤はβ−AP4タンパク質の放出を阻害するので、
これらがアルツハイマー病の治療剤として潜在的な使用を有することがあると提
案されている(J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14, 651-59)。またカルパイ
ン阻害剤はインターロイキン−1αの放出を阻害する(N. Watanabe et al., Cy
tokine 1994, 6 (6), 597-601)。更にカルパイン阻害剤は腫瘍細胞に対して細
胞障害効果を有する(E. Shiba et al. 20th Meeting Int. Ass. Breast Cancer
Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int. J. Oncol. 5(Suppl.), 1994, 3
81)。
(K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8)に列記されてい
る。
るものは専ら不可逆的な阻害剤またはペプチド阻害剤のいずれかである。一般に
、不可逆的な阻害剤はアルキル化剤であり、これらが生物中で非選択的に反応す
るか、または不安定であるという欠点がある。このようにこれらの阻害剤はしば
しば不所望な副作用、例えば毒性を示し、従って使用が制限されるか、または全
く使用できないかである。挙げることのできる不可逆的な阻害剤の例はE64エ
ポキシド(E. B. McGowan et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1989, 158
, 432-5)、α−ハロゲンケトン(H. Angliker et al., J. Med. Chem. 1992, 3
5, 216-20)またはジスルフィド(R. Matsueda et al., Chem. Lett. 1990, 191
-194)である。
プチドアルデヒド、特にジペプチドおよびトリペプチドアルデヒド、例えばZ−
Val−Phe−H(MDL28170)(S. Mehdi, Tends in Biol. Sci. 19
91, 16, 150-3)である。生理学的条件下でペプチドアルデヒドは、その高度の
反応性のためこれらがしばしば不安定であり、迅速に代謝され、かつ毒性作用を
引き起こしうる非特異的反応に加担する傾向があるという欠点がある(J. A. Fe
hrentz and B. Castro, Synthesis 1983, 676-78)。
36号はピペリジン−4−イルカルボキサミドおよび1−カルボニルピペリジン
−4−イルカルボキサミドから誘導され、かつカルパイン阻害剤であるアルデヒ
ドを記載している。しかしながら前記の明細書に請求されている一般構造Iの複
素芳香族で置換されたアミドから得られたアルデヒドは以前から記載されている
。
剤である。例えばケト基が求電子性基、例えばCF3によって活性化されるケト
ン誘導体はセリンプロテアーゼの阻害剤であると知られている。CF3または類
似の基によって活性化されるケトンを有する誘導体は、システインプロテアーゼ
の場合には特別活性ではないか、または全く活性でない(M. R. Angelastro et
al., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13)。意想外にもカルパインの効果的な阻害
剤であるとさえ知られているケトン誘導体だけが一方でα位の離脱基が不可逆的
な阻害をもたらし、他方でカルボン酸誘導体がケト基を活性化する(M. R. Ange
lastro et al.参照、前記参照、WO92/11850参照; WO92/12140参照; WO94/00095
参照およびWO95/00535参照)。しかしながらこれらのケトアミドおよびケトエス
テルのペプチド誘導体だけが効果的であるとさえ報告されている(Zhaozhao Li
et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson et al., J. Med.
Chem. 1994, 37, 2918-29およびM. R. Angelastro et al.参照、前記参照)。
−Abu−COOCH2CH3はWO91/09801号、WO94/00095
号およびWO92/11850号に記載されている。しかしながらM.R.アン
ジェラストロ他のJ.Med.Chem(M. R. Angelastro et al., J. Med. C
hem. 1990, 33, 11-13)においては、類似のフェニル誘導体Ph−CONH−C
H(CH2Ph)−CO−COCOOCH3が唯一の弱いカルパイン阻害剤である
と判明した。該阻害剤はJ.P.ブルクハルトのテトラヘドロン(J. P. Burkha
rdt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36)に記載されている。しかしながら置
換ベンズアミドの重要性は全く調査されてもいない。
静脈内適用される。このために、注入溶液を調製するのに十分に水溶性である利
用可能な物質(この場合にはカルパイン阻害剤)を有する必要がある。しかしな
がら記載されている多くのカルパイン阻害剤は、これらが水に僅かに可溶性であ
るか、または水不溶性であり、従って静脈内適用に適当でないという欠点がある
。この性質の活性化合物は、水溶性を媒介する目的の補助物質を使用して適用で
きるにすぎない(R. T. Bartus et al. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14
, 537-544参照)。しかしながらこれらの補助物質、例えばポリエチレングリコ
ールは屡々不随の作用を有するか、または事実許容性であり得ない。従って補助
物質の不在下に水溶性である非ペプチド性カルパイン阻害剤を提供することは非
常に有利である。このような阻害剤は以前にも記載されておらず、従って新規で
ある。
ミド誘導体が本発明に記載されている。これらの化合物は新規であり、意想外に
も剛構造フラグメント(rigid structual fragment)を導入することによってカ
ルパインのようなシステインプロテアーゼの潜在的な非ペプチド性の阻害剤が得
られる可能性が証明された。更に酸と結合する塩は、一般式Iの本発明の化合物
の場合に可能であり、該化合物の全ては少なくとも1つの脂肪族アミン基を有す
る。多数のこれらの物質は0.5%溶液としてpH=4〜5で水溶性を示し、結
果として、例えば脳卒中療法の場合に必要とされるような静脈内適用のために所
望のプロフィールを有する。
びジアステレオマー形、可能な生理学的に認容性の塩に関し、この変数および置
換基は以下の意味を有する: Aは縮合環、例えば
リル、キナジル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、
フラニルおよびインドリルであり、 R1は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキル、分枝鎖状または
非分枝鎖状のO−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アル
キニル、C1〜C6−アルキルフェニル、C2〜C6−アルケニルフェニル、C2〜
C6−アルキニルフェニル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、
CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、NHCO−C1〜C4−アルキル
、NHCO−フェニル、CONHR11、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NH
SO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−フェニルであり、
R2は分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ2個以下のR1基によって置換され
ているフェニル、シクロヘキシル、ピリジル、チエニル、インドリルまたはナフ
チル環を有していてよいC1〜C6−アルキルであり、 R3は水素、COOR5およびCO−Zであり、ここでZはNR6R7および
体付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6 −アルキルであり、 R6は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であるC1〜C6−アルキルであり、
R7は水素または分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ付加的にR10基を有し
ていてよいフェニル環またはピリジン環または
付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6−
アルキルであり、 R9は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ1個または2個のR10基によって自体
付加的に置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6−
アルキルであり、 R10は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるC1〜C4−アルキル、−O−C1
〜C4−アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、C
ONH2、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、−NHCO−C1〜C4−ア
ルキル、−NHCO−フェニル、−NHSO2−C1〜C4−アルキル、−NHS
O2−フェニル、−SO2−C1〜C4−アルキルおよび−SO2−フェニルであっ
てよく、 R11は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であるC1〜C6−アルキルであり、 R15は水素であるか、またはR8の意味を有し、 mは1,2,3,4,5または6の数であり、 nは0,1または2であり、 oは0,1,2,3または4である。
オマーとして使用できる。エナンチオマー的に純粋な化合物が望ましいのであれ
ば、これらを、例えば適当な光学活性塩基または酸を使用して式Iの化合物また
はその中間体の古典的なラセミ分割を実施することによって得ることができる。
他方でエナンチオマー化合物を市販の化合物、例えば光学活性アミノ酸、例えば
フェニルアラニン、トリプトファンおよびチロシンを使用することによって製造
することもできる。
式Iのアルデヒドまたはケト基がエノール互変異性体として存在する化合物に関
する。
な酸または塩基とを反応させることによって得られる。適当な酸および塩基の例
は薬剤研究の進展、1966、ビルクホイザー出版、第10巻、224〜285
ページ(Fortschritte der Arzneimittelforschung[Advances inDrug Research]
, 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285)に列記されている。これ
らは、例えば塩化水素酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタンスルホン酸
、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸等、ならびに水酸化ナトリウム、水酸化リ
チウムおよび水酸化カリウムのそれぞれを含む。
きる。
IVを形成する。C.R.ラロック、包括的な有機変換、VCH出版、1989
,972頁以降(C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publisher, 1989, pages 972 ff.)またはホウベン−ヴァイル、有機化学の手
法、第4版、E5、チャプターV(Houben-Weyl, Methoden der organischen Ch
emie, 4th Edition, E5, Chap. V)に記載される慣用のペプチドカップリング法
がこの反応のために使用される。IIの“活性化された”酸誘導体を使用するこ
とが有利であり、その際酸基COOHはCOL基に変換される。Lは離脱基、例
えばCl、イミダゾールおよびN−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。次い
でこの活性化した酸をアミンと反応させて、アミドIVを得る。該反応は無水の
不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムア
ミド中で−20〜+25℃の温度で実施する。
を得る。種々の慣用の酸化反応(C.R.ラロック、包括的な有機変換、VCH
出版、1989,604頁以降参照)、例えばスヴェルン酸化(Swern oxidatio
n)およびスヴェルン類似酸化(T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70)、次
亜塩素酸ナトリウム/TEMPO(S. L. Harbenson et al., 前記参照)または
デス−マルチン(Des-Martin)(J. Org. Chem. 1983, 48, 4155)を前記の目的
のために使用できる。前記の反応を、酸化剤、例えばDMSO/py×SO3ま
たはDMSO/塩化オキサリルを含有する不活性の非プロトン性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたは塩化メチレン中で−50〜+2
5℃の温度でその方法(前記の文献参照)に依存して実施するのが有利である。
ベンズアミドVIIを形成することができる。次いで反応を、IVを製造するの
と同様に実施する。ヒドロオキサミド酸誘導体VIを、保護されたアミノ酸Vか
らこれをヒドロキシルアミンと反応させることによって得ることができる。既に
記載されているアミド製造法を前記の場合も同様に使用できる。保護基Y2、例
えばBocを、例えばトリフルオロ酢酸を使用して慣用の方法で除去する。得ら
れたアミドヒドロオキサミド酸VIIを本発明によるアルデヒドIに還元するこ
とによって変換できる。このために水素化アルミニウムリチウムを、例えば還元
剤として−60〜0℃の温度で、かつ不活性溶剤、例えばテトラヒドロフランま
たはエーテル中で使用する。
て本発明によるアルデヒドIに変換できるエステルIX(Y1=OR’、SR’
)を製造できる。これらの方法はC.R.ラロック、包括的な有機変換、VCH
出版、1989,619〜26ページに記載されている。
を合成反応式2および3に概略した種々の方法で製造できる。
、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使用して水性媒体または水および有
機溶剤、例えばアルコールおよびテトラヒドロフランからなる混合物中で、かつ
室温または高められた温度、例えば25〜100℃で変換する。
学の手法、第4版、E5、チャプターVおよびC.R.ラロック、包括的な有機
変換、VCH出版、1989,Ch.9に記載される慣用の条件を使用して結合
させる。
し、その際Lは離脱基、例えばCl、イミダゾールおよびN−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールであり、これらの活性化された酸誘導体を引き続きアミノ酸誘導体
H2N−CH(R2)−COORを添加することによって誘導体XIに変換する。
この反応は無水の不活性溶剤、例えば塩化メチレン、テトラヒドロフランおよび
ジメチルホルムアミド中で−20〜+25℃の温度で実施する。
IIに変換する。ケトエステルI’をダーキン−ウェスト反応(Dakin-West rea
ction)と類似の反応で製造し、その際ツァオツァオ リー他の方法(Zhaozhao L
i et al., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80)を使用する。この方法において
、XIIのようなカルボン酸を高められた温度(50〜100℃)で、かつ溶剤
、例えばテトラヒドロフラン中でシュウ酸モノエステルクロリドと反応させ、次
いで得られた生成物を塩基、例えばナトリウムエトキシドとエタノール中で、か
つ25〜80℃の温度において反応させて、本発明によるケトエステルI’を得
る。ケトエステルI’は、例えば前記のように加水分解して、本発明によるケト
カルボン酸を得ることができる。
と類似に実施する。I’中のケト基を1,2−エタンジチオールを添加し、かつ
ルイス酸触媒、例えば三フッ化ホウ素エーテレートを使用して不活性溶剤、例え
ば塩化メチレン中で、かつ室温で保護し、その際ジチアンが形成する。これらの
誘導体をアミンと極性溶剤、例えばアルコール中で0〜80℃の温度で反応させ
て、ケトアミドI(R3=CONR6R7)が形成する。
カルボン酸誘導体XIII(XIIIの製造に関する、S. L. Harbenson et al.
, J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29)またはJ.P.ブルクハルト他、テトラ
ヘドロンLett。1988,29,3433−3436(J. P. Burkhardt et
al. Tetrahedron Lett)と慣用のペプチドカップリング法(前記のホウベン−
ヴァイルを参照)を使用して反応させ、その際アミドXIVが形成する。これら
のアルコール誘導体XIVを酸化して、本発明によるカルボン酸誘導体Iが得ら
れる。種々の慣用の酸化反応(C.R.ラロック、包括的な有機変換、VCH出
版、1989,604頁以降参照)、例えばスヴェルン酸化およびスヴェルン類
似酸化、有利には場合によりジメチルスルホキシドを添加した溶剤、例えば塩化
メチルまたはテトラヒドロフラン中のジメチルスルホキシド/ピリジン−三酸化
硫黄複合体を室温または−50〜25℃で(T. T. Tidwell, Synthesis 1990, 8
57-70)または次亜塩素酸ナトリウム/TEMPO(S. L. Harbenson et al.,
前記参照)をこの目的のために使用できる。
これらのエステルを加水分解して、前記と類似の方法を使用するが、有利には室
温で水/テトラヒドロフラン混合物中の水酸化リチウムを使用してカルボン酸X
Vを得る。他のエステルまたはアミドXVIを、アルコールまたはアミンと既に
記載されているカップリング条件下に反応させることによって製造する。もう一
度、アルコール誘導体XVIを酸化して、本発明によるケトカルボン酸誘導体I
を得る。
学的方法を使用して製造する。
はBuOH中の炭酸カリウムおよび18−クラウン−6の存在下に反応させるこ
とによって形成する。ジアルキルアミノアルキル置換基を、アルデヒド誘導体の
相応のアミンによる水素化ホウ素、例えばBH3−ピリジン錯体またはNaBH3 CNの存在下での還元的アミノ化によって得る(A. F. Abdel-Magid, C. A. Mar
yanoff, K. G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A. E. Moormann,
Synth. Commun. 1993, 23, 789)。
特にシステインプロテアーゼ、例えばカルパインIおよびIIならびにカテプシ
ンBおよびLの阻害剤である。
して確認した。その際酵素活性の50%を阻害する阻害剤濃度(IC50)を効力
の基準として測定する。この評価を使用して、カルパインI、カルパインIIお
よびカテプシンBにおけるアミドIの阻害作用を測定した。
et al., J. Biol. Chem. 1993, 268, 235-40)と類似の方法を使用して測定し
た。
M〜0.01μM)をカテプシンB(ヒトの肝臓のカテプシンB(カルビオケム
(Calbiochem))、500μMバッファー中の5単位に希釈した)88μLに添
加した。この混合物を室温(25℃)で60分間プレインキュベートし、次いで
10mMのZ−Arg−Arg−pNA(10%のDMSOを含有するバッファ
ー中)10μLを添加することによって反応を開始させた。反応をマイクロタイ
タープレートリーダー(microtiter plate reader)中で405nmで30分間
観察した。次いでIC50を最大傾斜から決定した。
NaCl;1mMのジチオトレイトール;0.11mMのCaCl2の組成を有
するバッファー中で、かつフッ素発生カルパイン基質Suc−Leu−Tyr−
AMC(DMSO中に溶解させた25mM、バヒェム/スイス(Bachem/Switzer
land))を使用して試験した。ヒトのμカルパインを赤血球から単離して数回の
クロマトグラフィー工程(DEAEセファロース、フェニルセファロース、スー
パーデックス200(Superdex 200)およびブルーセファロース)後にSDS−
PAGE、ウェスタンブロット分析およびN−末端配列決定によって評価して>
95%の純度を有する酵素が得られた。開裂生成物7−アミノ−4−メチルクマ
リン(AMC)の蛍光をスペックス−フルオロログ蛍光計(Spex-Fluorolog Flu
orimeter)においてλex=380nmおよびλem=460nmで観察した。基質
の開裂は60分間の測定期間にわたり線形であり、カルパインの自己触媒活性は
試験を12℃の温度で実施した場合は低かった。阻害剤およびカルパイン基質を
DMSO中の溶液の形でアッセイに添加した。その際、DMSOの最終濃度は2
%を超過すべきでない。
μlのμカルパイン(最終濃度2μg/ml、すなわち18nM)をバッファー
を含有する1mlのキュベットに添加した。基質のカルパインを媒介する開裂を
15〜20分間測定した。10μlの阻害剤(DMSO中50〜100μMの溶
液)を次いで添加し、かつ開裂の阻害を更に40分間測定した。
応速度]を使用して測定した。
胞膜を透過して、細胞内タンパク質を分解するカルパインを妨げうる必要がある
。幾つかの公知のカルパイン阻害剤、例えばE64およびロイペプチンは細胞膜
の透過が困難であり、従ってこれらは良好なカルパイン阻害剤であるけれど細胞
に与える影響は乏しい。目的は膜を良好に透過できる化合物を見いだすことであ
る。カルパイン阻害剤の膜透過能力を証明するためにヒトの血小板が使用される
。
て開裂させる。これはオダ他によってJ.Biol.Chem.,1993,V
ol.268,12603−12608において詳細に調査されている。これに
関連して、カルパインの阻害剤であるカルペプチンがpp60srcの開裂を妨
げうることを示した。本発明の物質の細胞効力を前記の文献で使用された方法の
後に試験した。ヒトの新鮮なクエン酸処理した血液を200gで15分間遠心分
離した。血小板リッチな血漿をプールし、血小板バッファー(血小板バッファー
:68mMのNaCl、2.7mMのKCl、0.5mMのMgCl2×6H2O
、0.24mMのNaH2PO4×H2O、12mMのNaHCO3、5.6mMの
グルコース、1mMのEDTA、pH7.4)で1:1に希釈した。遠心分離お
よび血小板バッファーでの洗浄工程後に血小板を107細胞/mlの濃度に調整
した。ヒトの血小板を室温で単離した。
剤(DMSO中に溶解した)と一緒に37℃で5分間プレインキュベートした。
次いで血小板を1μMのイオノホアA23187および5mMのCaCl2で活
性化した。5分間のインキュベート後に、血小板を簡単に13000rpmで遠
心分離し、かつペレットをSDSサンプルバッファー(SDSサンプルバッファ
:20mMのトリス塩酸、5mMのEDTA、5mMのEGTA、1mMのDT
T、0.5mMのPMSF、5μgのロイペプチン/ml、10μgのペプスタ
チン/ml、10%のグリセロールおよび1%のSDS)中に取った。タンパク
質を12%ゲル中で分画し、かつpp60srcおよびその52kDaおよび4
7kDaの開裂生成物をウェスタンブロットによって同定した。ウサギの抗Cy
s−src(pp60c-src)ポリクローナル抗体をバイオモル ファインケミカ
ル(Biomol Feinchemikalien)(ハンブルク)から入手した。この一次抗体をヤ
ギHRP−結合した二次抗体(ベーリンガーマンハイム、FRG)を使用して検
出した。ウェスタンブロットは公知の方法を使用して実施した。
トロール1:非開裂)およびイオノホア処理およびカルシウム処理した血小板(
コントロール2:100%の開裂に相当する)を使用してデンシトメトリーによ
って定量した。ED50値は呈色反応の強度を50%低下させる阻害剤の濃度であ
る。
riegstein A.R.,“皮質細胞培養におけるグルタメートの細胞毒
性(Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture)”.J.Neuro
sci.1989,7,357-368に記載のように実施した。
酵素(トリプシン)的に単離した。これらの細胞(グリア細胞および皮質性ニュ
ーロン)を24ウェルプレート中に配分する。3日後(ラミニン被覆プレート)
または7日(オルニチン被覆プレート)後にマイトシス処理をFDU(5−フル
オロ−2−デオキシウリジン)を使用して実施した。細胞の調製の15日後に、
細胞死をグルタメートの添加によって誘発した(15分)。カルパイン阻害剤を
グルタメートの除去後に添加した。24時間後に、細胞の損傷を細胞培養上清に
おいて乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を測定することによって確認する。
. T. Squier et al. J. Cell. Physiol. 1994. 159, 229-237; T. Patel et al.
Faseb Journal 1996, 590, 587-597)。従って細胞死はカルシウムによってカ
ルシウムイオノホアの存在下にヒトの細胞系が示す別の形式で誘発される。カル
パイン阻害剤は細胞中に透過し、細胞中でカルパインを阻害して、誘発される細
胞死を妨げる必要がある。
ルシウムによって誘発できる。実験の20時間前に、細胞を105細胞/ウェル
の割合でマイクロタイタープレートにプレーティングした。時間経過後に、細胞
を2.5μMのイオノホアおよび5mMのカルシウムの存在下に種々の濃度の阻
害剤と一緒にインキュベートした。5時間後にXTT(細胞増殖キット(Cell P
roliferation Kit II)、ベーリンガーマンハイム)0.05mlを反応混合物
に添加した。光学密度を約17時間後に製造者の教示に従ってSLTイージーリ
ーダーEAR400(SLT Easy Reader EAR 400)中で測定した。細胞が死ぬ半
値の光学密度を阻害剤を含有しない2つの細胞含有コントロールから、これらの
細胞をイオノホアの不在または存在下のいずれかでインキュベートして計算した
。
トの高められた活性は、幾つかの神経学的疾患または精神障害を引き起こす。グ
ルタメートは種々の受容体を経由してその作用を誘発する。これらの2種の受容
体を、その特異的アゴニストに鑑みてそれぞれNMDA受容体およびAMPA受
容体と呼称する。従ってこれらのグルタメート誘発性作用に対するアンタゴニス
トを前記の疾患を治療するため、特に神経変性疾患、例えばハンチントン舞踏病
およびパーキンソン病ならびに低酸素症、無酸素症および虚血および脳卒中およ
び外傷の後に引き起こされる疾患による神経毒性疾患に対する治療的使用のため
、または抗てんかん剤として使用することができる(Arzneim. Forschung 1990,
40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14, 105
9-1071)。
おけるNMDA拮抗作用およびAMPA拮抗作用) 興奮性アミノ酸EAA(Excitatory Amino Acids)の大脳内適用は短時間の痙
攣および動物(マウス)の死を引き起こす非常に大規模な過度興奮を誘発する。
これの症状は、中枢神経系に作用する活性化合物(EAAアンタゴニスト)の全
身性、例えば腹腔内適用によって阻害できる。中枢神経系におけるEAA受容体
の過剰活性が種々の神経学的疾患の病因に重要な役割を担うので、インビボで証
明されているEAA拮抗作用は、前記のCNS疾患の治療に該物質を使用できる
ことを暗示している。該物質の効力を、測定物質の前記の腹腔内適用がNMDA
またはAMPAの規定の用量の適用によって50%の無症状の動物をもたらすE
D50値の決定によって測定した。
カルパインIIならびにカテプシンBおよびカテプシンLの阻害剤であり、かつ
従ってカルパインまたはカテプシン酵素の高められた活性に関連する疾患のコン
トロールのために使用できる。従って、本発明のアミドIは、虚血、外傷、くも
膜下出血および脳卒中の後に起こる神経変性疾患の治療および神経変性疾患、例
えば多発梗塞性痴呆、アルツハイマー病およびハンチントン病の治療ならびにて
んかんの治療および更に心臓の虚血後の心臓の損傷の治療、腎臓の虚血後の腎臓
の損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖により起こる損傷
、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、目の白内障および血管形成術後の血管の再狭窄の
治療のために使用できる。更にアミドIは腫瘍およびその転移の化学療法におい
て、かつ炎症およびリウマチ性疾患の場合のようなインターロイキン1レベルの
増大がある疾患の治療のために使用できる。
含有する。
の濃度で存在してよい。一般に活性化合物は0.001〜1質量%、有利には0
.001〜0.1質量%の量で存在する。
のkgあたり0.1〜100mgを適用する。調剤は一日に疾患の状態および重
度に依存して1回以上で適用してよい。
の賦形剤および希釈剤を含有する。医薬品技術において慣用の助剤、例えばエタ
ノール、イソプロパノール、硬化ひまし油、硬化含水ひまし油、ポリアクリル酸
、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコステアレート、エトキシ化脂肪
アルコール、パラフィン油、ワセリンおよびラノリンを局所外用のために使用し
てよい。内用のための適当な助剤の例はラクトース、プロピレングリコール、エ
タノール、デンプン、タルクおよびポリビニルピロリドンである。
びブチル化ヒドロキシトルエン、矯味剤添加物、安定化剤、乳化剤および滑沢剤
が存在してよい。
される物質は毒性学的に無害であり、各活性化合物に相容性である。医薬品調剤
は、例えば活性化合物と他の慣用の賦形剤および希釈剤とを混合することによっ
て慣用の方法において製造される。
静脈内に、皮下的に、腹腔内的に、かつ局所的に適用できる。このように可能な
調剤形は錠剤、エマルジョン剤、注入液剤、注射液剤、ペースト剤、軟膏剤、ゲ
ル剤、クリーム剤、ローション剤、粉剤およびスプレー剤である。
−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)]アミ
ド a)2−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−2−イル)ニコチン
酸エチル 4.0g(19.4ミリモル)の2−クロロニコチン酸エチルを、3.2g(
19.4ミリモル)の1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩および
5.36gの炭酸カリウムと一緒に撹拌しながら50mlのDMF中で3時間1
10℃で加熱した。次いで水を添加し、全体をエーテルで抽出した;次いでエー
テル相を塩化アンモニウムで洗浄し、乾燥させ、かつ蒸発させた。粗製生成物を
クロマトグラフィー(シリカゲル/ヘプタン−酢酸エチル 20−1)で精製し
、4.8g(87%)の収率が得られた。
酸 4.8gの中間体1aを2Nの水酸化ナトリウム溶液およびエタノールを使用
して沸点で加水分解した(2時間)。混合物を水で希釈し、次いで酢酸エチルで
抽出した;次いで水相を酢酸を使用してpH4−5に酸性化した。3.3g(8
1%)全体を、吸引によって得られた沈殿物の濾過および酢酸エチルによる再度
の水相の抽出によって得た。融点150−152℃。
[N−(1−カルバモイル−1−オール−3−フェニルプロパン−2−イル)]
アミド 1.65g(6.5ミリモル)の中間体1cをまず、1.0ml(7.2ミリ
モル)のトリエチルアミンおよび0.88(6.5ミリモル)の1−ヒドロキシ
−1H−ベンゾトリアゾール(HOBT)と一緒に0℃で50mlのDMF中に
導入し、かつ1.5g(6.5ミリモル)の3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−
フェニルブチルアミド塩酸塩、2.7ml(19.5ミリモル)のトリエチルア
ミンおよび1.37g(7.2ミリモル)のN’−(3−ジメチルアミノプロピ
ル)−N−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)を添加した。混合物を室温で
一晩撹拌した後に、水およびエーテルを添加し、かつ固体を吸引によって濾過し
、2.4g(85%)の収率が得られた。融点237−239℃。
[N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)]
アミド 1.3g(3.0ミリモル)の中間体1cを、1.9ml(13.6ミリモル
)のトリエチルアミンと一緒に0℃で30mlのDMSO中に溶解させ、かつ1
.92g(12ミリモル)のピリジン−SO3錯体を添加した。混合物を一晩撹
拌した後に、炭酸水素ナトリウム希溶液を添加し、全体を酢酸エチルで3回抽出
した。合した酢酸エチル相を乾燥後に蒸発させ、かつ残留物を塩化メチレンと撹
拌した;次いで固体を吸引によって濾過し、真空中で乾燥させた。
、5.4(1H)、6.8−7.5(11H)、7.8−8.1(3H)、9.
0(1H)ppm。
−イル)ニコチン[N−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパ
ン−2−イル)]アミド 融点214−216℃1 H NMR(DMSO−D6):δ=2.7−3.5(6H)、3.8(6H)
、4.3(2H)、5.5(1H)、6.7−7.5(9H)、7.9−8.1
(2H)、9.0(1H)ppm。
−イル)ニコチン[N−(1−カルバモイル−1−オキソヘキサン−2−イル)
]アミド 融点182℃1 H NMR(DMSO−D6):δ=0.9−1.8(9H)、2.8(2H)
、3.5−3.7(8H)、4.3(2H)、5.1(1H)、6.7−6.9
(3H)、7.7−8.2(4H)、9.0(1H)ppm。
(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)]アミド
融点156−158℃1 H NMR(DMSO−D6):δ=2.3−3.2(6H)、4.0−4.3
(2H)、5.3(1H)、6.9−8.0(15H)、10.0(1H)pp
m。
−(1−カルバモイル−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)]アミ
ド 融点160−162℃1 H NMR(DMSO−D6):δ=2.7−3.5(6H)、4.2−4.5
(2H)、5.5(1H)、7.0−7.4(11H)、7.9−8.1(3H
)、9.1(1H)ppm。
Claims (20)
- 【請求項1】 一般式I: 【化1】 [式中、 Aは縮合環、例えば 【化2】 を示し、 Bはフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、ピラジル、ピリダジル、キノ
リル、キナジル、キノキサリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、
フラニルおよびインドリルであり、 R1は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキル、分枝鎖状または
非分枝鎖状のO−C1〜C6−アルキル、C2〜C6−アルケニル、C2〜C6−アル
キニル、C1〜C6−アルキルフェニル、C2〜C6−アルケニルフェニル、C2〜
C6−アルキニルフェニル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、
CN、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、NHCO−C1〜C4−アルキル
、NHCO−フェニル、CONHR11、NHSO2−C1〜C4−アルキル、NH
SO2−フェニル、SO2−C1〜C4−アルキルおよびSO2−フェニルであり、
R2は分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつ付加的に最大2個のR1基によって
置換されているフェニル環、シクロヘキシル環、ピリジル環、チエニル環、イン
ドリル環またはナフチル環を有していてよいC1〜C6−アルキルであり、 R3は水素、COOR5およびCO−Zであり、その際、ZはNR6R7および 【化3】 であり、 R4は水素または(CH2)mNR8R9、O(CH2)mNR8R9または 【化4】 であり、 R5は直鎖状または分枝鎖状であり、1個または2個のR10基によって置換され
ていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6−アルキルであり、
R6は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキルであり、 R7は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状であり、かつR10基を有してよいフェニ
ル環またはピリジン環によるか、または 【化5】 によって付加的に置換されていてよいC1〜C6−アルキルであり、 R8は直鎖状または分枝鎖状であり、1個または2個のR10基によって置換され
ていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6−アルキルであり、
R9は直鎖状または分枝鎖状であり、かつ付加的に1個または2個のR10基によ
って置換されていてよいフェニル環によって置換されていてよいC1〜C6−アル
キルであり、 R10は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C4−アルキル、−O−C1〜C4 −アルキル、OH、Cl、F、Br、I、CF3、NO2、NH2、CN、CON
H2、COOH、COO−C1〜C4−アルキル、−NHCO−C1〜C4−アルキ
ル、−NHCO−フェニル、−NHSO2−C1〜C4−アルキル、−NHSO2−
フェニル、−SO2−C1〜C4−アルキルおよび−SO2−フェニルであってよく
、 R11は水素、分枝鎖状または非分枝鎖状のC1〜C6−アルキルであり、 R15は水素であるか、またはR8の意味を有し、 mは1、2、3、4、5または6の数であり、 nは0、1または2の数であり、 oは0、1、2、3または4である]のアミドおよびその互変異性体形および異
性体形、可能なエナンチオマー形およびジアステレオマー形、ならびに可能な生
理学的に認容性の塩。 - 【請求項2】 Bがフェニルであり、かつR3がCONR6R7であるという
差異を有する、請求項1記載の式Iの複素環で置換されたアミド。 - 【請求項3】 Bがピリジルであり、R1がHであり、かつR3がHである、
請求項1記載の式Iの複素環で置換されたアミド。 - 【請求項4】 Bがピリジルであり、R1がHであり、R3がCONH2であ
る、請求項1記載の式Iの複素環で置換されたアミド。 - 【請求項5】 Aが縮合環、例えば 【化6】 を意味し、Bがピリジルであり、R1がHであり、R3がHである、請求項1記載
の式Iの複素環で置換されたアミド。 - 【請求項6】 Aが縮合環、例えば 【化7】 であり、Bがピリジルであり、R1がHであり、R3がCONH2である、請求項
1記載の式Iの複素環で置換されたアミド。 - 【請求項7】 疾患の治療のための、請求項1から5までのいずれか1項記
載の式Iのアミドの使用。 - 【請求項8】 システインプロテアーゼの阻害剤としての、請求項1から5
までのいずれか1項記載の式Iのアミドの使用。 - 【請求項9】 システインプロテアーゼ、例えばカルパインおよびカテプシ
ン、特にカルパインIおよびIIならびにカテプシンBおよびLの阻害剤として
の、請求項6記載の使用。 - 【請求項10】 高められたカルパイン活性が生じる疾患を治療するための
医薬品として製造するための、請求項1から5までのいずれか1項記載の式Iの
アミドの使用。 - 【請求項11】 神経変性疾患およびニューロン損傷を治療するための医薬
品を製造するための、請求項1から5までのいずれか1項記載の式Iのアミドの
使用。 - 【請求項12】 神経変性疾患および虚血、外傷および大量の出血によって
誘発されるニューロンの損傷を治療するための、請求項9記載の使用。 - 【請求項13】 脳卒中および頭蓋脳外傷の治療のための、請求項10記載
の使用。 - 【請求項14】 アルツハイマー病およびハンチントン病の治療のための、
請求項10記載の使用。 - 【請求項15】 てんかんの治療のための請求項10記載の使用。
- 【請求項16】 医薬品の製造および心臓の虚血後の心臓への損傷、腎臓の
虚血後の腎臓への損傷、骨格筋の損傷、筋ジストロフィー、平滑筋細胞の増殖に
よって引き起こされる損傷、冠状血管痙攣、脳血管痙攣、目の白内障ならびに血
管形成術後の血管の再狭窄の治療のための、請求項1から5までのいずれか1項
記載の式Iの化合物の使用。 - 【請求項17】 腫瘍およびその転移の治療のための医薬品を製造するため
の、請求項1から5までのいずれか1項記載の式Iのアミドの使用。 - 【請求項18】 高められたインターロイキン1濃度が生ずる疾患を治療す
るための医薬品を製造するための、請求項1から5までのいずれか1項記載の式
Iのアミドの使用。 - 【請求項19】 炎症およびリウマチ性疾患のような免疫学的疾患の治療の
ための、請求項1から5までのいずれか1項記載のアミドの使用。 - 【請求項20】 個々の用量あたり、慣用の医薬品助剤の他に請求項1から
5までのいずれか1項記載の少なくとも1種のアミドIを含有する、経口的、非
経口的および腹腔内的な使用のための医薬品調剤。
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