CZ20004381A3 - Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití - Google Patents

Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20004381A3
CZ20004381A3 CZ20004381A CZ20004381A CZ20004381A3 CZ 20004381 A3 CZ20004381 A3 CZ 20004381A3 CZ 20004381 A CZ20004381 A CZ 20004381A CZ 20004381 A CZ20004381 A CZ 20004381A CZ 20004381 A3 CZ20004381 A3 CZ 20004381A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
substituted
conh
phenyl
formula
Prior art date
Application number
CZ20004381A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Möller
Hans-Jörg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of CZ20004381A3 publication Critical patent/CZ20004381A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká to nové amidy které jsou inhibitory enzymů, zejména cysteinových proteáz, jako je kalpain (=cysteinové proteázy závislé na vápníku) a jeho isoenzymy a katepsiny, například katepsiny B a L.
Dosavadní stav techniky
Kalpainy jsou vnitrobunščné, proteolytické enzymy ze skupiny cysteinové proteázy a vyskytují se v mnoha buňkách. Kalpainy se aktivují zvýšenou koncentrací vápníku, přičemž odlišnost mezi kalpainem I nebo μ kalpainem, který se aktivuje molárními koncentracemi vápenatých iontů μ, a kalpain II nebo m kalpain, který se aktivuje m molárními koncentracemi vápenatých iontů ? (P. Johnson, Int.J.Biochem.
1990, 22(8), 811-22). V poslední době byly popsány další kalpainové isoenzymy (K.Suzuki et al., Biol.Chem. HoppeSeyler, 1995, 376(9), 523-9).
Kalpainy jsou považovány za látky, které hrají důležitou roli v řadě fysiologických procesů. Mezi ně patří štěpení regulačních proteinů jako je C-kináza, cytoskeletové proteiny jako je MAP 2 a spektrin, svalové proteiny, protein degradace revmatoidní arthritidy, proteiny uplatňující se při aktivaci krevních destiček, při metabolismu neuropeptidů, proteiny mitosy a další proteiny které jsou uvedeny v publikaci M.J.Barrett et al., Life Sci, 1991, 48, 1659-69 a K.K.Wang et al. a Trends in Pharmacol.Sci., 1994, 15, 412-9.
• · * • 99 9 9 9 9
• • • • · * 9 9 9 9 • 0 · • · 9 • C 9 • ♦ • 9
9 · 9 • • 9
• .· 9 9 9 · • · • ·
Zvýšené hladiny kalpainu byly naměřeny při různých patofyziologických stavech, například: srdečních ischémiích (např. srdeční infarkt), při patologických stavech ledvin nebo centrální nervové soustavy (např. mrtvice), zánětech, svalových dystrofiích, očním šedém zákalu, poškozeních centrální nervové soustavy (např. po traumatu), při Alzheimerově chorobě atd. (viz K.K. Wang, shora). Předpokládá se, že je souvislost mezi chorobami a přetrvávajícím zvýšením vnitrobuněčných hladin kalpainu. Tyto hladiny mají za důsledek, že se hyperaktivují procesy závislé na vápníku a přestávají být fyziologicky kontrolovány. Tato hyperaktivace kalpainů může také indukovat jiné patofysiologické procesy.
Proto bylo konstatováno, že inhibitory kalpainových enzymů by mohly být použitelné pro léčení těchto chorob. To je potvrzeno řadou výzkumů. Tak například lze uvést publikace Seung-Chyul Hong et al., Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R.T.Bartus et al., Neurological Res. 1995, 17, 249-58, které ukázaly, že kalpainové inhibitory mají neuroprotektivní účinek na akutní neurodegenerativní poruchy nebo ischémie, které se projevují po mrtvici. Stejnou cestou po experimentálních poškozeních mozků mohou inhibitory kalpainu zlepšit obnovu paměti a náhradu jejích ztrát a může mít kladný vliv na neuromotorická poškození, která se projevila, (K. E. Saatman et al. Proč.Nati.Acad.Sci. USA, 1996, 93,34283433). C.L. Edelstein et al., Proč.Nati.Acad.Sci. USA, 1995, 92, 7662-6, kteří zjistili, že inhibitory kalpainu mají ochranný účinek na poškození ledvin vlivem hypoxie. Yoshida, Ken Ischi et al., Jap.Circ.J. 1995, 59(1), 40-8, ukázali, že inhibitory kalpainu mají blahodárné vlivy na stavy, které následují po poškození srdce ischemií nebo reperfúzí. Vzhledem k tomu, že inhibitory kalpainu inhibují uvolňování β-ΑΡ4 proteinu, bylo. navrženo, že by tyto látky mohly mít • ·· · · · · ·· • · · · · · · · · · • · ····· ·· • · ··«··· · ··· ···« «· ·* ·· ··· potenciální použití jako terapeutické prostředky pro léčení Alzheimerovy choroby (J. Higaki et al., Neuron, 1995, 14,
651-59). Inhibitory kalpainu také inhibovat uvolňování interleukinu-loí (N. Watanabe et al., Cytokine 1994, 6(6),
597-601). Kromě toho bylo zjištěno, že inhibitory kalpainu mají cytotoxické účinky na nádorové buňky (E.Shiba et al. 20th Meeting Int.Ass.Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25.-28. Sept., Int.J.Oncol. 5(Suppl.), 1994, 381).
Jiná možná použití pro inhibitory kalpainu jsou uvedena v publikaci K.K. Wang, Trends in Pharmacol.Sci., 1994, 15,
412-8.
Inhibitory kalpainu jsou již v literatuře popsány. « Nicméně ty, které jsou dosud popsány, představují především buď ireversibilní inhibitory nebo peptidové inhibitory. Je pravidlem, že ireversibilní inhibitory jsou alkylačními činidly a trpí touto nevýhodou, neboť buď reagují v organismu neselektivně nebo jsou nestabilní. Proto vykazují tyto inhibitory často nežádoucí vedlejší účinky, jako je toxicita, a v důsledku toho mají jen omezené použití nebo nejsou použitelné vůbec. Příklady ireversibilních inhibitorů, které je možno zmínit, jsou epoxidy E 64 (E. B. McGowan et al.,
Biochem.Biophys.Res.Commun. 1989, 158, 432-5), a-halogenketony (H.Angliker et al., v J.Med.Chem. 1992, 35, 216-20) nebo disulfidy (R.Matsueda et al., Chem.Lett. 1990, 191-194).
Mnoho známých reversibilních inhibitorů cystelnových proteáz, jako je kalpain, jsou aldehydy peptidů, zejména aldehydy dípeptidů a tripeptidů, jako je například Z-Val-PheH (MDL 28170) (S.Mehdi, Tends v Biol.Scí. 1991, 16, 150-3). Za fyziologických podmínek tím aldehydy peptidů trpí jako nevýhodou, neboť to má za následek jejich vysokou reaktivitu, • 4 ·
• 4 • 4 4*444 · · * • »94···«·· 4
4444 444
....... *’ ’* ’c *·* jejich častou nestabilitu, rychlé metabolizováni a tendenci podílet se na nespecifických reakcích, které mohou být způsobeny toxickými účinky (J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
JP 08183771 (CA 1996, 605307) a EP 520336 popisují aldehydy, které jsou odvozeny od piperidin-4-ylkarboxamidů a l-karbonylpiperidin-4-ylkarboxamidů, a které jsou inhibitory kalpainu. Nicméně aldehydy podle našeho vynálezu, které jsou odvozeny od heteroaromaticky substituovaných amidů obecné struktury I, nebyly dříve popsány.
Peptidové ketonové deriváty jsou také inhibitory cysteinových proteáz, zejména kalpainů. Například ketonové deriváty, ve kterých je ketoskupina aktivována elektrofilní skupinou, jako je CF3, jsou známé jako inhibitory serinových proteáz. Deriváty, které obsahují ketony, které jsou aktivovány působením CF3 nebo podobnými skupinami, nejsou konkrétně aktivní, nebo nejsou vůbec aktivní, v případě cysteinových proteáz (M. R. Angelastro et al., J.Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Překvapivě ty ketonové deriváty, které byly až dosud objeveny jako účinné inhibitory kalpainu, jsou ty, které mají současně odštěpitelné skupiny v takové poloze, že tyto skupiny způsobují ireversibilní inhibici, a nebo jde o deriváty karboxylových kyselin, které aktivují ketoskupinu (viz M.R. Angelastro et al., viz shora; WO 92/11850; WO 92/12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Nicméně, jedině peptidové deriváty těchto ketoamidů a ketoesterů byly dosud popsány jako účinné (Zhaozhao Li et al., J.Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S.L, Harbenson et al., J. Med. Chem. 1994, 37,
2918-29 a viz M.R. Angelastro et al., viz shora).
Ketobenzamidy byly již v literatuře popsány. Tak ketoester PhCO-Abu-COOCHgCHg byl popsán v WO 91/09801, WO 94/00095 a WO 92/11850. Nicméně v publikaci M.R. Angelastro et al., J.Med.Chem. 1990, 33, 11-13, byl nalezen analogický fenylderivát Ph-CONH-CH (CHgPh) -CO-COCOOCH3 jako jediný, a nepříliš silný, inhibitor kalpainu. Tento derivát je také popsán v publikaci J.P. Burkhardt, Tetrahedron Lett., 1988, 3433-36. Nicméně význam substituovaných benzamidů nebyl tudíž dosud podroben zkoumání.
Při léčení řady chorob jako je mrtvice, se aktivní sloučeniny podávají intravenózně, například ve formě infúzního roztoku. Pro tyto účely je nezbytné mít dostupné látky, v tomto případě inhibitory kalpainu, které jsou dostatečně ve vodě rozpustné, aby poskytly infúžní roztoky, které se mají připravit. Nicméně, mnoho inhibitorů kalpainu, které byly popsány, trpí tou nevýhodou, že jsou ve vodě pouze málo nebo vůbec rozpustné a v důsledku toho jsou nevhodné pro intravenózní podávání. Účinné sloučeniny této chemické povahy se dají podávat pouze s použitím pomocných látek, jejichž účelem je zvýšit rozpustnost účinných látek ve vodě (viz. R.T. Bartus et al. J.Cereb.Blood Flow Metab. 1994, 14, 537544). Nicméně tyto pomocné látky, jako je polyethylenglykol, mají často souběžně nežádoucí účinky nebo nejsou fakticky snášitelné. Z těchto důvodů by bylo velikou výhodou nalézt nepeptidový kalpainový inhibitor, který je rozpustný ve vodě v nepřítomnosti pomocných látek. Takovýto inhibitor dosud nebyl objeven a byl by proto nový.
Vynálezem jsou popsány substituované nepeptidové aldehydy, ketokarboxylové estery a ketoamidové deriváty. Tyto sloučeniny jsou nové a překvapivě splňují možnost získat
účinné nepeptidové inhibitory cysteinových proteáz jako je kalpain, zavedením pevných strukturních fragmentů. Kromě toho jsou v případě těchto sloučenin obecného vzorce I možné iontové vazby s kyselinami, neboť všechny tyto sloučeniny všechny nesou alespoň jeden alifatický aminový radikál. Velké množství těchto sloučenin má dobrou rozpustnost ve vodě, tedy mohou být schopny tvořit například 0,5% roztok, při pH = 4-5 a v důsledku toho mají požadovaný profil pro intravenózní aplikace, což je požadováno například v případě léčení mrtvice.
Podstata vynálezu
Vynález se týká amidů obecného vzorce I
a jejich tautomerních a isomerních forem, možných enantiomerních a diastereomerních forem, a také možných fyziologicky snášitelných solí, ve kterých mají proměnné symboly následující významy:
A znamená kondenzovaný kruh jako je
B je fenyl, naftyl, pyridyl, pyrimidyl., pyrazyl, pyridazyl, chinolyl, chinazyl, chinoxalyl, thienyl, benzothienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, a
R1 je vodík, C]_-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, O-C^-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, C2-Cg-alkenyl, Cg-Cg-alkinyl, C^-Cg-alkylfenyl, C2-Cg-alkenylfenyl, C^Cg-alkinylfenyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-C1-C4-alkyl, NHCO-fenyl, CONHR11, NHSO2-C1-C4-alkyl, NHSO2-fenyl, SO2-Ci-C4-alkyl a SO2-fenyl, a r2 je Ci-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený a který může dále nést fenyl, cyklohexyl, pyridyl, thienyl,. indolyl nebo naftylový kruh, který je substituovaný maximálně dvěma R1 radikály, a r3 je vodík, COOR^ a CO-Z, kde Z je NR^R7 a
R«
Ris je vodík nebo (CH2)mNR^R9, O(CH2)mNR^R9 nebo (CH2)m-N
(CH.) -N N- B>
(CH2)„-n
(CH,) -N
Re * · · φ · '♦ φ · φ · · φ φ φ φ» φ φ φ φ °(CHX~Nx_χΝ—R. ; O(CH2)m-N^\ — R. . O(CH2)ni-N^-R·.
Ό”
O(CHj) —ν ο O(CH2)„
Ν-R· je C^-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituován fenylovým kruhem, který může jako takový být dále substituován jedním nebo dvěma radikály, a r6 je vodík nebo C^-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, a r7 je vodík nebo C^-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený a který může dále být substituován - by a fenyl nebo pyridinový kruh, který může dále nést radikál R1(\ nebo
N-R«
R» /
-(CH,)—N “ \
R’ r8 je C]_-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituován fenylovým kruhem který může jako takový být dále substituované jedním nebo dvěma R1^ radikály, a
R® je C]_-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituován fenylovým kruhem který může jako • * φ · φ
φφφ φ
φφφφ takový být dále substituován jedním nebo dvěma R10.radikály, a R10 může být vodík, C1-C4-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, -O-Ci-C4~alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-C1-C4-alkyl, -NHCO-C1-C4alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-C]_-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2Cl“C4-alkyl a -SO2-fenyl, rH je vodík, Ci-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, r!5 je vodík nebo znamená R^, m je číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a n je číslo 0, 1 nebo 2, a o je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.
Sloučeniny vzorce I se mohou použít jako racemáty, jako enantiomerně čisté sloučeniny nebo jako diastereomery. Jestliže jsou požadovány enantiomerně čisté sloučeniny, můžou být získány například klasickým dělením racemické směsi sloučeniny vzorce I nebo jejich meziproduktů pomocí vhodných opticky aktivní zásady nebo kyseliny. Na druhé straně se také dají enantiomerní sloučeniny připravit pomocí komerčně dostupných sloučenin, například opticky aktivních aminokyselin jako je fenylalanin, tryptofan a tyrosin.
• »
W* » * · · · · · «
......... ·· «· ···
Vynález také se týká sloučenin, které jsou mesomerní nebo tautomerní ve vztahu ke sloučeninám vzorce I, například těch sloučenin, ve kterých aldehydová nebo ketonová skupina ve vzorci I je přítomna v enolové tautomerní formě.
Vynález se dále týká fysiologicky snášitelných solí sloučenin vzorce I, které mohou být získány reakcí sloučenin vzorce I s vhodnou kyselinou nebo zásadou. Příklady vhodných kyselin a zásad jsou vyjmenovány v publikaci Fortschritte der Arzneimittelforschung (Postupy ve výzkumu léčiv), 1966, Birkhauser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285. Mezi tyto kyseliny patří například kyselina chlorovodíková, citrónová, vinná, mléčná, fosforečná, methansulfonová, octová, mravenčí, maleinová, fumarová atd., a hydroxid sodný, lithný a draselný.
Amidy I podle vynálezu mohou být připraveny řadou cest,
které jsou znázorněna na schématu syntéz 1.
Syntézní schéma 1
0 R1 Λ R—OH R2 A/0H 0 R2 0H _>- 0 R’—bAn ArH
Á 1 Á Á H
II IV 1 1
R2 HjN^COY1 II ->- 0 R2 s' Rf-B^^N^^COY' Á i
Vlil IX
R2 Y2HNX^'COOH A H.N CONfCHjOCH, 0 R2 i 1 A R(CHJOCH 1 1 A H
v
VI
VII
·· φ» • » φ φ φ φ · φ • · · φ • · φ φ φφ
Karboxylové kyseliny II se za účelem přípravy vhodných amidů IV navazují na vhodné aminoalkoholy III. Pro tuto reakci se použijí obvyklé peptidové kopulační metody, které jsou citovány v tomto popisu buď v C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, stránky 972 ff. nebo v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody organické chemie], 4. vydání, E5, Chap. V. Při tom je důležité použití aktivovaných” kyselých derivátů vzorce II, s kyselou skupinou COOH, která se při tom převádí na skupinu COL. L je odštěpitelná jako je například Cl, imidazol a N-hydroxybenzotriazol. Tato aktivovaná kyselina se pak nechá reagovat s aminy, což poskytne amidy IV. Reakce se provádí za bezvodých podmínek v inertních rozpouštědlech jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran a dímethylformamíd při teplotách od -20 do +25°C.
Tyto alkoholické deriváty IV se mohou oxidovat, což poskytne deriváty aldehydu vzorce I podle vynálezu. K tomuto účelu se mohou použít různé obvyklé oxidační reakce (viz C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, stránky 604 ff.) jako je Swernova oxidace a k ní analogické oxidace (T.T. Tidwell, Synthesis 1990, 857-70), chlornan sodný/TEMPO (S. L.Harbenson et al., viz shora) nebo Dess-Martin (J.Org.Chem. 1983, 48, 4155). Přednost se dává provádění této reakce v inertních, aprotických rozpouštědlech jako je dimethylformamid, tetrahydrofuran nebo methylenchlorid, obsahujících oxidační činidlo jako je DMSO/py x SO3 nebo DMSO/oxalylchlorid při teplotách od -50 do ·* »» > ♦ · ► · · · · • ♦ 4 ·· ·*♦ +25°C, v závislosti na použité metodě (viz shora citovaná literatura).
Alternativně může být karboxylová kyselina II uvedena do reakce s aminohydroxamovými deriváty VI, čímž se vytvoří benzamidy VII. Reakce se pak provádí stejným způsobem, pokud se připravuje sloučenina IV. Hydroxamové deriváty VI se dají získat z chráněných aminokyselin V jejich reakcí s hydroxylaminem. V tomto případě se také může použít způsobů přípravy amidů, které byly již popsány shora. Chránící skupina Y2, například Boc, se odstraňuje obvyklým způsobem, například pomocí trifluoroctové kyseliny. Výsledné amidohydroxamové kyseliny VII se mohou převést redukcí na aldehydy I podle vynálezu. Za tímto účelem se například používá jako redukční činidlo lithium aluminium hydrid, při teplotách od -60 do 0°C a reakce se provádí v inertních rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran nebo ether.
V analogii s tím je také možné připravit karboxylové kyseliny nebo deriváty kyselin, jako jsou estery IX (Yl = OR', SR’) který se může podobně převést redukcí na aldehydy I podle vynálezu. Tyto·způsoby jsou citovány v C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, stránky 619-26.
Nové heterocyklicky substituované amidy I, které nesou ketoamidovou nebo ketoesterovou skupinu, se mohou připravit řadou cest, které již byly naznačeny na syntézních schématech 2 a 3, kterými se vhodné karboxylové estery Ila převádějí na kyseliny II pomocí kyselin nebo bází jako je hydroxid lithný, hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, ve vodném prostředí nebo ve směsích, které sestávají z vody a organických »· 99 • 9 9 · • · 9·· • ·9 9
99 rozpouštědel jako jsou alkoholy a tetrahydrofuran, a při pokojové nebo zvýšené teplotě jako je 25-100°C.
Tyto kyseliny vzorce II se naváží na derivát a-aminokyseliny za obvyklých reakčních podmínek, které jsou uvedeny například v publikaci Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Metody v organické chemii], 4. vydání, E5, a v publikaci Chap. V, a C.R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, K.9.
Karboxylové kyseliny II se například převedou na aktivované deriváty vzorce lib =Y-COL, kde L je odštěpitelná skupina jako je Cl, ímidazol a N-hydroxybenzotriazol, a tyto aktivované deriváty kyselin se následně převedou na deriváty XI přidáním derivátu aminokyseliny
H2N-CH(R^)-COOK. Tato reakce se provádí v bezvodých, inertních rozpouštědlech. jako je methylenchlorid, tetrahydrofuran a dimethylformamid, při teplotách od -20 do +25°C.
Syntézní schéma 2
r • 4 • 0 0 · 4 4 0 • · · 0 0 • 04000 • 0 0 0 0 • 000 00 0 «
Deriváty vzorce XI, které jsou as zpravidla estery, se převedou na ketokarboxylové kyseliny vzorce XII analogicky, jako ve shora popsaném hydrolýzním kroku. Ketoestery vzorce I' se připravují reakcemi, které jsou analogické Dakin-Westově reakci, přičemž se použije publikace Zhaozhao Li et al., J.Med.Chem., 1993, 36, 3472-80. Při této metodě se karboxylové kyseliny jako je XII, uvádějí do reakce při zvýšené teplotě (50-100°C) a v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, s monoester chloridem kyseliny šťavelové a výsledný produkt se pak uvede do reakce s bází jako je ethoxid sodný, v ethanolu a při teplotách 25-80°C, což poskytne ketoester 1’ podle vynálezu. Ketoestery I’ se mohou například být hydrolyzovat, jak je popsáno shora, což poskytne ketokarboxylové kyseliny podle vynálezu.
Konverze na ketobenzamidy I se také provádějí analogicky způsobu podle Zhaozhao Li et al. (viz shora). Ketoskupina ve sloučenině vzorce I’ je chráněna přidáním 1,2-ethandithiolu a s použitím Lewisovy kyseliny jako katalyzátoru, což například může být bortrifluoridetherát, v inertních rozpouštědlech jako je methylenchlorid a při pokojové teplotě, přičemž vznikne dithian. Tyto vzniklé deriváty se uvádějí do reakce s aminy v polárních rozpouštědlech jako jsou alkoholy, při teplotách 0-80°C, což má za výsledek vznik ketoamidů vzorce I (R3 = CONR6R7).
• · • · • ·
Syntézní schéma 3
Rt 'Xt^X-NR6R7
XVI
Alternativní metoda je znázorněna na schématu 3. Ketokarboxylové kyseliny II se uvádějí do reakce s deriváty aminohydroxykarboxylové kyseliny XIII (příprava sloučeniny XIII, viz S.L. Harbenson et al., J.Med.Chem. 1994, 37, 291829 nebo J.P. Burkhardt et al. Tetrahedron Lett. 1988, . 29, 3433-3436), pomocí obvyklých metod pro spojování peptidů (viz shora, Houben-Weyl), s použitím amidů XIV. Tyto deriváty alkoholů XIV se mohou oxidovat, čímž se získají deriváty ketokarboxylových kyselin I podle vynálezu. Pro tyto účely se dají použít obměny obvyklých oxidačních reakcí (viz C.R. Larock, Comprehensive Organic Trans formations, VCH Publisher, 1989, stránky 604 ff.) jako je například Swernova oxidace a jí analogické oxidace, výhodně s použitím komplexního činidla dimethylsulfoxid/pyridin-síra trioxid v rozpouštědlech jako je methylenchlorid nebo tetrahydrofuran, pokud je to vhodné, s přísadou dimethylsulfoxidu při pokojové teplotě nebo při • 9 • · 99 ·· • · · 9 9 • 9 9999 • · · 9 9 9 • 9 9 9 9 ••99 99 99 teplotách od -50 do 25°C, (T. T. Tidwell, Synthesis 1990, (857-70) nebo se dá použít oxidace pomocí chlornanu sodného/TEMPO (S.L. Harbenson et al., viz shora).
Pokud XIV jsou α-hydroxyestery (X = O-alkyl), pak mohou tyto estery být hydrolyzovány, čímž se získají karboxylové kyseliny XV, a to pomocí metod, které jsou analogické metodám uvedeným shora, nicméně, výhodně pomocí hydroxidu lithného ve směsi voda/tetrahydrofuran při pokojové . teplotě. Jiné estery nebo amidy XVI se připravují reakcí alkoholů nebo aminů za kopulačních podmínek, které již byly popsány. Deriváty alkoholů XVI mohou být znovu oxidovány, čímž se získají deriváty ketokarboxylových kyselin I podle vynálezu.
Příprava některých karboxylových esterů II byla popsána a další lze připravit pomocí obvyklých chemických metod.
Vazba A-B se vytváří reakcí halogenaromatické sloučeniny s odpovídajícím aminem v přítomnosti uhličitanu draselného a 18-crown-6 v DMF, THF nebo BuOH. Dialkylaminoalkýlové substituenty se získají redukční afinací aldehydických derivátů s odpovídajícími aminy v přítomnosti borohydridů, jako je BH^-pyridinový komplex nebo NaBH^CN (A. F. AbdelMagid, C.A. Maryanoff, K.G. Carson, Tetrahedron Lett. 10990, 31, 5595; A.E. Moormann, Synth. Commun, 1993, 23, 789).
Heterocyklicky substituované amidy I, které jsou obsaženy ve vynálezu, jsou inhibitory cystein proteáz, zejména cysteinových proteáz jako jsou kalpainy I a II a katepsiny B a L.
Inhibiční efekt heterocyklicky substituovaných amidů I byl potvrzen pomocí enzymových testů, které jsou obvyklé v literatuře, s použitím koncentrace inhibitoru, při které je 50 % aktivity enzymu inhibováno (IC50), což je stanovena jako kriterium účinnosti. Toto hodnocení bylo použito při měření inhibičního účinku amidu vzorce I na kalpain vzorce I, kalpain II a katepsin 33.
Test na katepsin B
Inhibice katepsinu B byla stanovována pomocí způsobů, analogických těm, které popsali S. Hasnain et al., J.Biol.Chem. 1993, 268, 235-40.
Smísením inhibitoru a DMSO se připraví 2 μΐ roztoku inhibitoru (výsledné koncentrace: 100 μΜ až 0,01 μΜ), které se přidají do 88 μΐ katepsinu B (katepsin B z lidských jater (Calbiochem), zředěných na 5 jednotek v 500 μΜ pufru). Tato směs se pre-inkubuje při pokojové teplotě (25°C) po dobu 60 minut a pak se nastartuje reakce přidáním 10 μΐ 10 mM Z-ArgArg-pNA (v pufru obsahujícím 10% DMSO). Reakce se je monitoruje po dobu 30 minut pomocí čtečky mikrotitrových destiček při koncentraci 405 nM. Pak se z maxim směrnic stanoví IC50.
Test na kalpain I a kalpain II
Inhibiční vlastnosti vůči kalpainu se testují v pufru, který má složení 50 mM tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM dithiothreitolu; 0,11 mM CaCl2, a používá se fluorescenčního kalpainového substrátu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM roztok v DMSO, Bachem/Švýcarsko). Lidský kalpain μ se izoluje z erytrocytů, • 4 • ·* ·· · · • · • « • · « · · ·«·· přičemž enzym, který má čistotu > 95%, což se ověřuje pomocí SDS-PAGE, Western blot analýzy a N-terminálním sekvencováním, se získá po několika chromatografických stupních (DEAF sepharose, Fenyl Sepharose, Superdex 200 a Blue Sepharose). Fluorescence štěpného produktu 7-amino-4-methylkumarinu (AMC) se monitoruje na fluorimetru
Spex-Fluorolog při Áex - 380 nm a Áem = 460 nm. Štěpení substrátu je v průběhu intervalu měření 60 min lineární a autokatalytická aktivita kalpainu je nízká tehdy, jestliže jsou experimenty prováděny při teplotě 12 °C. Inhibitory a kalpainový substrát se do testu uvádějí ve formě roztoků v DMSO, přičemž finální koncentrace DMSO by neměla překročit 2%.
V jednom testu se do 1 ml kyvety obsahující pufr přidá 10 μΐ substrátu (finální koncentrace, 250 μΜ) a pak 10 μΐ μ kalpainu (finál koncentrace 2 pg/ml, t.j. 18 nM). Pak se měří štěpení způsobené kalpainem po dobu 15-20 minut. Pak se přidá 10 μΐ inhibitoru (50-100 μΜ roztok v DMSO) inhibice se měří dalších 40 minut.
Hodnoty Ki se stanoví pomocí klasické rovnice pro reverzibilní inhibici:
(Methods in Enzymology) Ki = I / (vq/ví) - 1;
kde
I = koncentrace inhibitoru, vq = původní rychlost před přidáním inhibitoru;
ví = reakční rychlost v rovnovážném stavu.
Rychlost se vypočte z v = množství uvolněného AMC/doba, t.j. intenzita/doba.
• 00
0 · » » ·
• 0 »0? 0000
0 0« • 0 0 • · 00· >00 ♦ ·· «
00
0 0
0 »0 0 a
0
Kalpain je vnitrobuněčná cysteinová proteáza. Inhibitory kalpainu ,mají být schopny projít buněčnou membránou, aby byly schopny zabránit vnitrobuněčná degradaci kalpainových proteinů. Pouze některé známé inhibitory kalpainu, například E 64 a leupeptin, jsou schopny s obtíženi překonat buněčnou membránu a pak mají jen slabý účinek na buňku, a to dokonce i tehdy, pokud jsou dobrými inhibitory kalpainu. Cílem je nalézt sloučeniny, které jsou schopny lépe membránu překonat. Pro demonstraci schopnosti inhibitorů kalpainu podle vynálezu projít buněčnou membránu jsme použili lidské krevní destičky.
Kalpaínem zprostředkovaná degradace tyrosinkinázy pp60src v krevních destičkách.
Po aktivaci destiček se tyrosinkináza pp60src štěpí kalpaínem. To bylo podrobně prozkoumáno autory Oda et al. v J.Biol.Chem., 1993, Vol. 268, 12603-12608. V této souvislosti bylo prokázáno, že kalpeptin, který je inhibitorem kalpainu, může . štěpení pp60src zabránit. Buněčná účinnost našich sloučenin podle vynálezu byla testována následovně metodou, použitou v této publikaci. Čerstvá lidská, citrátem ošetřená krev byla odstředěna při 200 g po dobu 15 min. Krevní plasma, obohacená o krevní destičky, pak byla shromážděna, zředěna 1:1 destičkovým pufrem (destičkový pufr: 68 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 0,5 mM MgCl2 x 6 H2O, 0,24 mM NaH2PO4 x H2O, 12 mM NaHCC>3, 5,6 mM glukózy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po odstředění a promytí destičkovým pufrem byla koncentrace destiček upravena na koncentraci 107 buněk/ml. Lidské krevní destičky pak byly izolovány při pokojové teplotě.
V tomto testu byly isolované destičky (2 x 106) preinkubovány při 37 °C po dobu 5 min, a to při různých koncentracích inhibitorů (rozpuštěných v DMSO). Destičky pak byly aktivovány pomocí 1 μΜ iontoforu A23187 a 5 mM CaCl2- Po pětiminutové inkubaci byly destičky krátce odstředěny při 13000 ot/min a peleta byla odebrána do SDS vzorkového pufru (SDS vzorkový pufr: 20 mM tris-HCl, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTT, 0,5 mM PMSF, 5 pg leupeptinu/ml, 10 pg pepstatinu/ml, 10% glycerolu a 1% SDS). Proteiny byly frakcionovány v 12% gelu a byly stanoveny ppóOsrc a štěpné produkty o molekulové hmotnosti 52 kDa a 47 kDa, přičemž bylo použito metody Western blotting. Polyklonální králičí protilátka anti-Cys-src (pp60c“Src) byla získána od Biomol Feinchemikalien (Hamburg). Tato primární protilátka byla stanovena pomocí kozí HRP-kopulované druhé protilátky (Boehringer Mannheim, FRG). Metoda Western blotting” byla prováděna pomocí známých metod.
Štěpení pp60src bylo kvantifikováno denzitometricky s kontrolními měřeními, při kterých se využívá neaktivovaných destiček (kontrola 1: žádné štěpení) a iontoforem a vápníkem ošetřených destiček (kontrola 2: odpovídá 100% štěpení). Hodnota ED50 je koncentrace inhibitoru,při které se intenzita barevné reakce sníží o 50%.
Glutamátem indukovaná smrt buněk v kortikálních neuronech.
Tento test byl prováděn tak, jak je popsáno v publikaci Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. a Kriegstein A. R., Glutamate neurotoxicity in cortical cell culture. J. Neurosci. 1989, 7, 357-368.
dní starým myším embryím byly vyoperovány obě poloviny mozkové kůry a enzymaticky (trypsinem) byly odděleny jednotlivé buňky. Tyto buňky (gliální buňky kortikálních neuronů) se naočkují do 24-jamkových destiček. Po třech dnech (lamíninem povlečené destičky) nebo po sedmi dnech (ornitinem povlečené destičky), se provede stimulace mitózy pomocí FDU (5-fluor-2-deoxyuridinem). Po 15 dnech od preparace buněk se vyvolá smrt buněk přidáním glutamátu (15 minut). Po odstranění glutamátu se přidají inhibitory kalpainu. Za dalších 24 hodin se poškození buněk posoudí měřením laktátu dehydrogenázy (LDH) v supernatantu buněčné kultury.
Bylo postulováno, že kalpain také hraje roli při apoptotickém odumírání buněk (M.K.T. Squier et al. J.Cell,Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel et al. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). U dalšího modelu, představovaného linií lidských buněk, byla smrt buněk vyvolána vápníkem v přítomnosti vápníkového iontoforu. Inhibitory kalpainu při tom penetrovaly do buňky a pak inhibovaly v buňce kalpain, čímž zabránily vyvolané smrti buňky.
Smrt buněk NT 2, vyvolaná vápníkem
U linie lidských buněk NT 2 může být smrt vyvolána vápníkem v přítomnosti iontoforu A23187. 20 hodin před experimentem byly buňky naneseny na mikrotitrové destičky v množství 105 buněk/jamku. Po této době bylo zajištěno, aby byly buňky inkubovány při různých koncentracích inhibitoru v přítomnosti 2,5 pM iontoforu a 5 mM vápníku. Po 5 hodinách bylo k reakční směsi přidáno 0,05 ml XTT (Cell Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Zhruba o 17 hodin později byla • ·· ·· 99 • · 9 9 · · · · 9 9 9 99 • 9 9 9 9 9 ·
9 · · · · ••••••β 9 9 ·· provedena optická měření podle instrukcí výrobce, přičemž bylo použito přístroje SLT Easy Reader EAR 400”. Optická hustota, při které byla mrtvá polovina buněk, byla vypočtena ze dvou kontrol, ve kterých buňky neobsahovaly žádné inhibitory, a byly inkubovány buď bez přítomnosti, nebo v přítomnosti iontoforu.
Při řadě neurologických chorob nebo psychických odchylek se projevují zvýšené aktivity glutamátu, které vedou ke stavům superexcitace nebo k toxickým účinkům na centrální nervovou soustavu (CNS). Glutamát vyvolává tyto účinky přes řadu receptorů. Dva z těchto receptorů jsou označovány jako NMDA receptor a AMPA receptor, podle jejich specifických agonistů. V důsledku toho je možné použít antagonisty těchto látek pro léčení glutamátem vyvolaných účinků takovýchto chorob, zejména pro terapeutické použití proti neurodegenerativním chorobám jako je Huntingtonova choroba a Parkinsonova choroba, a proti neurotoxickým poruchám, které jsou následkem hypoxie, anoxie a ischemie a ke kterým dochází po lezích, způsobeným mrtvicí a traumaty, nebo jiných, jako antiepileptické účinné látky (viz. Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; a Drugs of the Future 1989, 14, 1059-1071) .
Ochrana proti cerebrální superexcitaci, způsobená excitačními aminokyselinami (NMDA antagonismus a AMPA antagonismus u myši)
Intracerebrální podávání excitačních aminokyselin EAA (podle Excitatory Amino Acids) vyvolává superexcitaci, která je tak masivní, že vede ke krátkodobým křečím a ke smrti zvířete (myši). Tyto symptomy se mohou inhibovat systémicky, např. intraperitoneální aplikací účinného ·· antidota (EAA antagonisty), které působí na centrální nervový systém. Vzhledem k tomu, že nadměrná aktivace EAA receptorů v centrální nervové soustavě hraje důležitou roli při patogenezi řady neurologických chorob, přivádí EAA antagonismus, jenž byl demonstrován in vivo, na myšlenku, že by mohlo být možné použiti těchto sloučenin pro terapii těchto chorob CNS. Účinek sloučenin byl měřen stanovením hodnot ED5Q, což je hodnota, při které preventivní i.p. podání testované sloučeniny způsobí, že u 50 % zvířat příznaky po definované dávce NMDA nebo AMPA zcela vymizí.
Heterocyklicky substituované amidy I jsou inhibitory cysteinových derivátů jako je kalpain I a kalpain II a katepsin B a katepsin L a mohou proto být použity pro kontrolu chorob, které jsou spojeny se zvýšenou aktivitou kalpainových nebo katepsinových enzymů. V souladu s tím, předložené amidy I mohou být použity pro léčení neurodegenerativních chorob, které se projevují po ischémii, traumatu, subarachnoidním krvácení a mrtvici, a pro léčení neurodegenerativních chorob jako je roztroušená infarktová demence, Alzheimerova choroba a Huntingtonova choroba, a pro léčení epilepsií, dále pro léčení poškození srdce po srdečních ischémiích, poškození ledvin po ledvinových ischémiích, poškození kosterního svalstva, svalových dystrofiích, poškození které vzniká jako důsledek proliferace buněk hladkého svalstva, koronárního vasospasma, cerebrálního vasospasma, katar očí a restenóz v krevním řečišti, následujících po angioplastii. Dále mohou být amidy vzorce I použity pro chemoterapii nádorů a jejich metastáz, a pro léčení chorob, při kterých roste hladina interleukinu lz jako v případě zánětlívých a revmatických chorob.
obsahuj i a k tomu ·
» · · » 9 99 9
9 9 • · ·
Farmaceutické přípravky podle vynálezu terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I obvyklé farmaceutické adjuvanty.
Pro lokální, externí použití, například v případě prášků, mastí nebo sprejů, mohou být účinné sloučeniny přítomny v obvyklých koncentracích. Zpravidla jsou účinné sloučeniny přítomny, v množství 0,001 až 1% hmotnostní, výhodně 0,001 do 0,1% hmotnostního.
Pro interní použití jsou přípravky podávány v individuálních dávkách. Na 1 kg tělesné hmotnosti je/jsou podávána(y) individuální dávka(y) od 0,1 do 100 mg. Přípravek může být podáván denně v jedné nebo více dávkách, podle povahy a závažnosti choroby.
Kromě toho může účinná sloučenina ve farmaceutickém přípravku podle vynálezu, v závislosti na požadovaném způsobu podávání, obsahovat excipienty a diluenty, které jsou obvyklé. Pro lokální vnější použití se mohou přidávat adjuvanty, které jsou pro tyto účely ve farmaceutické technologii obvyklé, jako je ethanol, isopropanol, ethoxylovaný ricinový olej, ethoxylovaný hydratovaný ricinový olej, polyakrylová kyselina, polyethylenglykol, polyethylen glykostearát, ethoxylované mastné alkoholy, parafinový olej, vazelína a lanolin. Příklady vhodných adjuvantů pro vnitřní použití jsou laktóza, propylenglykol, ethanol, škrob, mastek a polyvinylpyrrolidon.
Mohou také být přítomny antioxidanty jako je tokoferol a butylovaný hydroxyanisol, a také butylovaný hydroxytoluen, aditiva vylepšující chuťové vlastnosti, stabilizátory, emulgátory a kluzné přísady.
silikagel/heptan-ethylacetát 20-1), což poskytlo výtěžek 4,8 g (87%) .
b) 2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)nikotinová kyselina
4,8 g meziproduktu la byly hydrolyzovány působením 2N roztoku hydroxidu sodného v ethanolu při teplotě varu (2 hodiny). Takto získaná směs byla zředěna vodou a pak extrahována ethylacetátem; zbylá vodná fáze byla poté okyselena přidáváním kyseliny octové na pH 4-5. Celkem bylo po oddělení výsledné sraženiny filtrací s použitím odsávání a opětné extrakci vodné fáze ethylacetátem získáno 3,3 g (81%).
T.t. 150-152°C
c) 2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)nikotin[N-(1-karbamoyl-l-ol-3-fenylpropan-2-yl)Jamid
1,65 g (6,5 mmol) meziproduktu lc bylo nejprve uvedeno spolu s 1,0 ml (7,2 mmol) triethylaminu a 0,88 (6,5 mmol) 1-hydroxy-lH-benzotriazolu (HOBT), při 0°C, do 50 ml DMF a 1,5 g (6,5 mmol) 3-amino-2-hydroxy-4-fenylbutyramid hydrochloridu, pak bylo přidáno 2,7 ml (19,5 mmol) triethylaminu a 1,37 g (7,2 mmol) Ν’-(3-di-methylaminopropyl)-N-ethylkarbodiimid hydrochloridu (EDC). Směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc, byla přidána voda . s etherem a pevný podíl byl odfiltrován s pomocí odsávání, což poskytlo výtěžek 2,4 g (85%).
T.t. 237-239°C
d) 2-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)nikotin[N-(1-karbamoyl-l-oxo-3-fenylpropan-2-yl)]amid
1,3 g (3,0 mmol) meziproduktu vzorce 1c spolu s 1,9 ml (13,6 mmol) triethylaminu bylo při 0°C rozpuštěno v ml DMSO a pak bylo k získané směsi přidáno 1,92 g (12 mmol) komplexu pyridin-SC>3. Tato směs byla míchána přes noc a pak k ní byl přidán zředěný roztok hydrogenuhličitanu sodného a celý objem takto získané směsi byl extrahován 3 krát ethylacetátem. Spojené ethylacetátové fáze byly po vysušení odpařeny a zbytek byl zředěn methylenchloridem; pevný podíl pak byl oddělen filtrací a sušen ve vakuu.
Výtěžek: 400 mg (31 % teorie)
T.t. 163-165°C 1H NMR (DMSO-Dg): δ=2,8-3,2 (6H), 4,3 (2H), 5,4 (1H),
6,8-7,5 (11 H), 7,8-8,1 (3H), 9,0 (1H) ppm.
Příklady 2-5 byly připraveny analogickým způsobem.
Příklad 2
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-2yl)nikotin[N-(l-karbamoyl-l-oxo-3-fenylpropan-2-yl)]-amid
T.t. 214-216°C !h NMR (DMSO-D6) : δ = 2,7-3,5 (6H), 3,8 (6H), 4,3 (2H), 5,5 (1H), 6,7-7,5 (9H), 7,9-8,1 (2H), 9,0 (1H) ppm.
Příklad 3
2-(1,2,3,4-Tetrahydro-6,7-dimethoxyisochinolin-2yl)nikotin[N-(l-karbamoyl-l-oxohexan-2-yl)]amid ·· • * « • 4 0 4· » 4 ·
4 • · ·
T.t. 182°C
1h NMR (DMSO-Dg): 5 = 0,9-1,8 (9H), 2,8 (2H), 3,5-3,7 (8H),
4,3 (2H), 5,1 (1H), 6,7-6,9 (3H), 7,7-8,2 (4H), 9,0 (1H) ppm.
Příklad 4
2-(1,2,3, 4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)benz[N-(1-karbamoyl-l-oxo-3-fenylpropan-2-yl)]amid
T.t. 156-158°C
1h NMR (DMSO-Dg): δ = 2,3-3,2 (6H), 4,0-4,3 (2H), 5,3 (1H),
6,9-8,0 (15H), 10,0 (1H) ppm.
Příklad 5
4-(1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-2-yl)nikotin[N-(1-karbamoyl-l-oxo-3-fenylpropan-2-yl)]amid
T.t. 160-162°C
1H NMR (DMSO-Dg): δ = 2,7-3,5 (6Ή), 4,2-4,5 (2H), 5,5 (1H),
7,0-7,4 (11H), 7,9-8,1 (3H), 9,1 (1H) ppm.
Další příklady jsou uvedeny v následující tabulce (Příklady 1-250):
• · « 9 9 9
9· ·
* ,c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
1 XX oo Bn conh2
2 MeO CO XX MeO·^^^^' OO Bn H
3 ^C0 CC OO Bn conh2
4 Me0XKC0 OO Bn conh2
5 a“ xxo nBu conh2
6 a“ CXO Bn H
7 cx“ nBu conh2
8 a Et2,:'XXj nBu H
9 CX cx Bn H
10 A »OOC°Mí 'Á-A0Ke Bn H
11 cX” XX Bn H
12 Meo^occ° XX Bn H
• · • ·
Φ · · φ
I Φ Φ » φ φ φ φ
C . (Rl)n-B-CÓ Α R2 R3
13 /C0 ο; ocr0Me Βη conh2
14 ο; οχ Βη conh2
15 <Χ Βη Η
16 cx ΟΑΧΧ nBu conh2
17 χ; -ο-χχο CH2cHex conh2
18 Ca JOMe OOC Βη conh2
19 cx ΟΧΧ<] Βη H
20 cx ΧΧ'ΧΧ nBu conh2
21 XC ΟΧ My“ /“\ CONtT _/
22 χχ οχ Βη H
23 XX XX Βη conh2
24 cx <λΪ'*ϊ! nBu H
' ·· ·· ·· · ·· · · 9 9 9 9 9 9
99999 99
999 9999 9 9 9 9 9 9
V C . (Rl)n-B-CO Α R2 R3
25 Of οο Βη conh2
26 TO ώο Βη Η
27 ΟΟχ, Βη conh2
28 XX οο V conh2
29 XX οο V conh2
30 <x“ O3NEt! CH2cHex Η
31 xx° οτο. Βη conh2
32 cx οοοο Βη Η
33 XX _ /OMe ΟΟΟ, Βη Η
34 xX° οο,.. Βη conh2
35 ΟΧ οο Ο,, conh2
36 ΟΧ ΟΟ: Ον Η
• ·· ' 99 ·· • · · · 9 9 9 • · 9 · 9 9 · • 9 9 9 ··
9 9 9 9
9999999 99 99
9
V C. (Rl)n-B-CO A R2 R3
37 cx“ QO^HEt! Bn H
38 a Bn conh2
39 A 03 3y /NEt2 CONIK
40 'CX 33 Bn H
41 cX 03 Bn conh2
42 MeO^^/CO „XX 33 Bn H
43 “XX 33 Bn H
44 cx 3C,C '^'NEt2 Bn conh2
45 o x _ /OMe CXOX Bn H
46 cx 33 X H
47 a Bn conh2
V C . (Rl)n-B-CO A R2 R3
48 oo ^-NEt2 Bn H
49 a“ coo* Bn conh2
50 XX co Bn H
51 <X 03 Bn conh2
52 ,„XX 03 Bn H
53 SX oo Bn conh2
54 3X0* Bn H
55 oO 3X7 O /~\ CONřT \_/
56 a 0x0 CH2cHex H
57 oO o........xx CH2cHex conh2
58 CO CO 03- H
59 OO oo O... conh2
·· ·
v c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
60 íX” CO cHexCH2 H
61 XX co Bn conh2
62 a oo nBu conh2
63 a co- Bn conh2
64 a m-h^OO Bn conh2
65 oX Et^'XX) CH2cHex H
66 oX 000/3 Bn H
67 ÍX cocx CH2cHex H
68 CX° OO “X conh2
69 ΪΧ co nBu conh2
70 cx oo cHexCH2 H
71 OX oo Bn
·♦ ·· ·· • · · · « · • · » ttt · ·
—s— c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
72 X x XX Bn H
73 ζ X xx ^NEt2 Bn conh2
74 f rco ϊΧ'^'χΧ'' X Ϊ) nBu H
75 ς X XXX X Bn H
76 _X?O rx cHexCH2 conh2
x>
77 ζ X XX Bn ΛΛ CONH'^/
78 xX° XX Bn H
79 K xX Bn H
80 X X) k xOMe Bn conh2
81 ζ X“ xxxx Bn H
82 ζ X NEt2 nBu H
83 ς X“ cxx X Bn conh2
• ·· ·· ·* ·· • · · · ··· « · • · · ···· · · • · ······ ··»···· ·· · · ··
v C . (Rl)n-B-CO A R2 R3
84 CX . OMe OCX Bn conh2
85 o 03 nBu H
86 07 oo Bn conh2
87 GX ao cHexCH2 conh2
88 OX oaxc Bn conh2
89 CX“ 03 cHexCH2 H
90 cX“ _ .OMe OCX Bn H
91 XT” _ .OMe 03 Bn conh2
92 ox QO Bn H
93 xx ao Bn H
94 oo Bn conh2
95 “XX ax Bn conh2
• ftft ftftft* ·· • ft · · ftftft ftft • · ftftft·· ftft • ft ftftftft ftft ······· ftft ftft ftft
v c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
96 OC OOo Bn H
97 a Bn H
98 cx nBu conh2
99 cx <yXXú CH2cHex conh2
100 sx <γγ°“ Bn conh2
101 <X uO Bn H
102 Me<C^O° XX CO Bn conh2
103 Me°'.^í-T-co co Bn H
104 co co Bn conh2
105 XX ^'''-^'Χ'^Χ OMe Bn conh2
106 cx XX<X5 Bn conh2
107 a „Or~<sO Bn conh2
• ·· 00 ·* 99
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 999 9 9
9 9 9 9 9 9 9 • 99 9999 99 99 99
V 0. (Rl)n-B-CO A R2 R3
108 xx ox. Bn H
109 oX OCX nBu conh2
110 cx CH2cHex conh2
111 of Me2,í-XxO CH2cHex H
112 O' co Bn H
113 'CC OCX... nBu conh2
114 OX C<cO CH2cHex conh2
115 OX CxoO nBu conh2
116 CX OoxO Bn H
117 OX Bn H
118 XX CO Bn H
119 XX“ .co Bn conh2
e ·· • * • φ ·>» Φ Φ Φ • • Φ α φ · φ
• Φ * • Φ • • Φ Φ Φ
• · φ Φ • Φ Φ Φ •
• · · ♦ · • Φ «Α ΦΦ Φ 0 φ«
V C. (Rl)n-B-CO Α R2 R3
132 Ο ΟΟχΧ Βη conh2
133 ζΧ ΟΟοΟ Οχ γ~\ CONH'x^x^N\_/°
134 oc ΟΟχΟ Βη conh2
135 οχ .γ-ΟΧ0 8 Βη conh2
136 χχ ατ Βη conh2
137 ΟΧ CO Χγ Η
138 ΟΧ Οχ χχ conh2
139 ο:“ 00x0 Βη Η
140 χχ° cxr0Me Βη Η
141 θ' οο Βη Η
142 XX“ ΧΟ Βη /NEt2 CONIO
143 XX οο Βη λλ 20ΝΗ'^^Νν 71^
• · • · · · * · · · • ····· · · · • 9 · · * · 9 · · • · · · · · · • *· .« · ·· ··«.
V c. (Rl)n-B-CO A R2 r3
144 XI Bn /~A CONH'/Xx-^Ny/°
145 CCX nBu H
146 CX rO nBu conh2
147 XI Bn H
148 a xo Bn conh2
149 XX 03 Bn conh2
150 ζΧ NMe2 CH2cHex H
151 NEt2 Bn conh2
152 X XXX, nBu H
153 cx XXX CH2cHex conh2
154 ζΧ XXXIX nBu conh2
155 XX •χγχχ0“ nBu H
• 4 • 4 4 4 * · 4. 4 4 • · · · 4·· 4 • 4 44444 44
4 44 44 4 4 4 4
4444 4«
4444444 44 44 44 ·
V c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
156 OC“ <50 nBu conh2
157 OC Bn H
158 oc” oo Bn conh2
159 cx Bn H
160 CX OÍXX> CH2cHex H
161 CX ccrxx Bn conh2
162 CX ccx« nBu H
163 cx ox nBu conh2
164 a nBu H
165 cx OjX CH2cHex H
166 cx Bn conh2
167 cx NMe2 nBu conh2
• «0 0 0 0· 0 0 » · ' 0 · 0 00 · 00 • · 0 0 0 0 0 0 β
000 00 0 0 0 0 0 0 0000 00
0000000 00 0» ·· ·
V C . (Rl)n-B-CO A R2 R3
168 c Γ ccc Os nBu H
169 c ccr ^NEt2 CH2cHex CONH2
170 c γ 03 Bn conh2
171 c co Bn H
172 v rco on Bn C0NB2
173 c ť oce OMe nBu conh2
co
174 X r oo Bn H
175 ς Γ oocc CH2cHex H
o° _z<Z\
176 ζ. EtzN\X^ Bn conh2
rv3*\ _ XX
177 ί» ex CH2cHex H
ť
178 ζ χ*χχΧ Bn H
179 c ť° ccc -o nBu conh2
• 9.
· φ 9 9·· ,9·· * 9 9 9 9 9 99
9 9999 ·*
9999999 99 9 · ·· ·
V c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
180 Of OOXO nBu H
181 of ao Bn Γ-'\
182 Of oo Bn CONH2
183 of Οχ Bn H
184 co Bn conh2
185 MeO co xo no Bn conh2
186 MeO^ co „fX no CH2cHex ΛΛ CONH^\^ y__y
187 oť” θθη-> Bn conh2
188 a χΟ NEt2 Bn H
189 of ,τχχΧ*'6 nBu H
190 Oť oo,,. nBu conh2
191 a OO' NEt2 Bn H
č. (Rl)n-B-CO A R2 R3
192 OX iCQ Bn H
193 íX“ co Bn conh2
194 MeO CO „xx CO Bn conh2
195 CX CO Bn H
196 OX σο Bn conh2
197 OX cO Bn H
198 ox ůo X H
199 OX Co H
200 a: oo wy
201 ox nBu H
202 OX OO Bn H
203 OX cG7 cHexCH2 conh2
• · · · · · (
v c. (Rl)n-B-CO A R2 R3
204 Of CO^Me2 cHexCH2 conh2
205 of oo nBu H
206 a cxoo nBu conh2
207 of cxyoi cHexCH2 H
208 of oo A conh2
209 a OO- Bn H
210 of OOOO nBu H
211 a OO Bn H
212 oč aO cHexCH2 H
213 of OO cHexCH2 conh2
214 of oo Bn H
215 a 0003 cHexCH2 conh2
Φ · · « · 4 • · · ♦ · • C φ φ Φ «
Č. (Rl)n-B-CO Α R2 R3
216 OO X 9 conh2
217 00 ΟΟΑ™θ2 Βη H
218 00 Ο0Ο cHexCH2 conh2
219 00 ΟΟ Βη conh2
220 Ο0 ΟΟ Βη conh2
221 00 αχ cHexCH2 conh2
222 00 cHexCH2 conh2
223 τ X 'A H
224 οτ 1^0 Βη conh2
225 τ X A H
226 00 Ο0Χ nBu H
227 00 CX nBu H
9 9 4 · · · · ··· ···· ·« ·* «· ·
. v C . (Rl)n-B-CO A R2 R3
228 cx GuoO Bn conh2
229 CX N oo Bn H
230 cx COOEt2 nBu conh2
231 cx ocxxc nBu H
232 OX cxxo nBu H
233 cx COX3 cHexCH2 H
234 cx Bn rx
235 XX Bn h’
236 XX ca„ Bn conh2
237 XX Bn XX coiia''-'-''-'
238 cx Cxx,Eti Bn H
239 cx” cxxx> Bn H
s. (Rl)n-B-CO A R2 R3
240 cť' 00X3° Bn conh2
241 of 00X3 Bn conh2
242 Of ccr0Me Bn H
243 oo co x> conh2
244 of eo xý H
245 x ca. Bn /~λ CONřT \_y
246 of Bn conh2
247 a Χ33χ> Bn H
248 of xf cHexCH2 ^NEt2 CONH^^^
249 of OOx Bn H
250 Xf Bn conh2
• ···

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Amid obecného vzorce I a jeho tautomerní a isomerní formy, možné enantiomerní a diastereomerní formy, a také možné fysiologicky snášitelné soli, ve kterých mají proměnné symboly následující významy:
    znamená kondenzované kruhy jako je (R\ je fenyl, naftyl, pyridyl, pyridazyl, chinolyl, chinazyl, pyrimidyl, chinoxalyl, benzothienyl, benzofuranyl, furanyl a indolyl, pyrazyl, thienyl, a
    Rl je vodík, C^-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, O-C^-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, C2-Cg-alkenyl, C2~Cg-alkinyl, Cý-Cgalkylfenyl, C2“Cg-alkenylfenyl, C2~Cg-alkinylfenyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, N02, NH2, CN, COOH, COO-C1-C4-alkyl,
    NHC0-Ci-C4~alkyl, NHCO-fenyl, CONHR11, NHSO2-C1-C4-alkyl, NHSO2~fenyl, SO2-C]_-C4-alkyl a SO2~fenyl, a
    R2 je Cty-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, a který může dále nést fenyl, cyklohexyl, pyridyl, thienyl, indolyl nebo naftyl kruh které, přičemž části jsou substituované maximálně dvěma radikály R1, a
    R2 je vodík, COOR5 a CO-Z, kde Z je NR6R7 a
    R>5
    R15 a
    R4 je vodík nebo (CH2)mNR8R9, O(CH2)mNR8R9 nebo
    (CHS m_NCX: ; (ch2)~X3n-r,: (cHí)H
    O(CH2)m-N
    O(CH2)m-N
    R· ; OÍCHX-nQX’
    O(CH2)
    O(CH2)m-N o
    O(CH2)m
    N-R· a
    ·· • J · · · 9.9 • ♦ · ··· · >
    * ·· ·« · · · f • · · · · · · »··« ·« ·» φ r5 je C^-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituované fenylovým kruhem který může jako takový být dále substituované jedním nebo dvěma radikály R^ú, a
    R^ je vodík nebo Cj-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, a
    R^ je vodík nebo Cj-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, a který může dále být substituován fenylovým nebo pyridinovým kruhem, který může dále nést radikál nebo substituentem vzorce
    N-R·
    R·
    R“
    -(CH,),;—N
    R’ r8 je C^-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituován fenylovým kruhem, který může jako takový být dále substituován jedním nebo dvěma radikály R10, a
    R9 je C]_-Cg-alkyl, který je lineární nebo rozvětvený, a který může být substituován fenylovým kruhem který může jako takový být dále substituován jedním nebo dvěma radikály R^9, a
    R10 může být vodík, Ci-C4-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, CONH2, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, -NHCO-Ci-C^ alkyl, -NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SO2-C]_-C4-alkyl a -SO2-fenyl,
    RÍÍ je vodík, Cý-Cg-alkyl, který je rozvětvený nebo nerozvětvený,
    Rl5 j€ vodík nebo znamená R8, m je číslo 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, a n je číslo 0, 1 nebo 2, a o je číslo 0, 1, 2, 3 nebo 4.
  2. 2. Heterocyklicky substituovaný amid vzorce I podle nároku 1, s tím rozdílem, že
    B je fenyl, a
    R3 je CONR6R7.
  3. 3. Heterocyklicky substituovaný amid vzorce I podle nároku 1, přičemž
    B je pyridyl, a
    Rl je H, a
    • · · • · • · • · • · · • • • • • · • · • • ··· « • • · • • • · • • • · · · · · • · • · • · •
    R3 je H, 4. Heterocyklicky nároku 1, přičemž B je pyridyl, a R1 je H, a R3 je conh2. 5. Heterocyklicky
    nároku 1, přičemž
    A znamená kondenzované kruhy jako je (R\
    CQ / (X
    B je pyridyl, a
    Rl je H, a
    R3 je H.
  4. 6. Heterocyklicky substituovaný amid vzorce I podle nároku 1, přičemž • ·· *· · ' 9· ·· • · · · · ·· · «9
    9 · · 9 · · · · 9
    9 9 ···· · 9 · ··· ···« ·· ·· ·· ·9·
    A znamená kondenzované kruhy jako je a
    B je pyridyl, a
    R1 je H, a
    R3 je CONH2.
  5. 7. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 pro léčení chorob.
  6. 8. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 jako inhibitorů cysteinových proteáz.
  7. 9. Použití látek podle nároku 6 jako Inhibitorů cysteinových proteáz jako jsou kalpainy a katepsiny, zejména kalpainy I a II a katepsiny B a L.
  8. 10. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení chorob, při kterých se objevují zvýšené aktivity kalpainu.
  9. 11. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení neurodegenerativních chorob a poškození neuronů.
    • ·· • · · • • * • • · • • »· • · • · • • 9 ·♦ • • • · • • • · • • • · · · · · • · • · • 9 9
  10. 12. Použití podle nároku 9 pro léčení těch neurodegenerativních chorob a těch poškození neuronů, které jsou indukovány ischemií, traumatem a roztroušeným krvácením.
  11. 13. Použití podle nároku 10 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení mrtvice a kraniocerebrálního traumatu.
  12. 14. Použití podle nároku 10 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení Alzheimerovy choroby a Huntingtonovy choroby.
  13. 15. Použití podle nároku 10 pro léčení epilepsií.
  14. 16. Použití sloučeniny vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 pro výrobu farmaceutických prostředků a léčení poškození srdce, které následuje po srdečních ischémiích, poškození ledvin, které následuje po ledvinových ischémiích, poškození kosterního svalstva, svalových dystrofií, poškození vznikající z proliferace buněk hladkého svalstva, koronárního vasospasma, cerebrálního vasospasma, očního šedého zákalu a restenóz krevního řečiště po angioplastii.
  15. 17. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení nádorů a jejich metastáz.
  16. 18. Použití amidů vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5 k výrobě farmaceutických prostředků pro léčení chorob, pří kterých se objevují zvýšené hladiny interleukinu 1.
  17. 19. Použití amidů podle kteréhokoliv z nároků 1—5 pro léčení imunologických chorob jako jsou záněty a revmatické choroby.
    • .·· • · · • * 9 · - -9 9 9 9 9 9 . 9 9 99 99’ 9 9 9 9 9 • · • · · · · · 9 9 9 9 99 99 . 9 · 9 9 9
  18. 20. Farmaceutický přípravek pro perorální, parenterální a intraperitoneální použití, který v jednotlivé dávce obsahuje kromě obvyklých farmaceutických přísad alespoň jeden amid vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1-5.
CZ20004381A 1998-05-25 1999-05-25 Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití CZ20004381A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823245 1998-05-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004381A3 true CZ20004381A3 (cs) 2001-09-12

Family

ID=7868806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004381A CZ20004381A3 (cs) 1998-05-25 1999-05-25 Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6482832B1 (cs)
EP (2) EP1080074B1 (cs)
JP (2) JP4700192B2 (cs)
KR (1) KR20010043799A (cs)
CN (1) CN1303372A (cs)
AT (2) ATE524440T1 (cs)
AU (1) AU4500399A (cs)
BR (1) BR9910701A (cs)
CA (1) CA2333008C (cs)
CZ (1) CZ20004381A3 (cs)
DE (1) DE59913973D1 (cs)
ES (2) ES2277439T3 (cs)
HU (1) HUP0102146A3 (cs)
IL (1) IL139357A0 (cs)
NO (1) NO20005929L (cs)
WO (1) WO1999061423A1 (cs)
ZA (1) ZA200007757B (cs)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2220061T3 (es) * 1998-04-20 2004-12-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Nuevas amidas substituidas, su obtencion y aplicacion.
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
JP2005515254A (ja) 2002-01-17 2005-05-26 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンｋ阻害剤として有用なシクロアルキルケトアミド誘導体
CA2505098A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
DE10331980A1 (de) * 2003-07-14 2005-02-17 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verwendung von Calpain zur Identifizierung von schmerzmodulierenden Verbindungen
WO2005023188A2 (en) * 2003-09-03 2005-03-17 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
WO2008080969A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8236798B2 (en) 2009-05-07 2012-08-07 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V
US8598211B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
CN103599588B (zh) 2010-04-30 2017-04-26 雅培心脏血管系统股份有限公司 呈现迅速膨胀和收缩的改进型球囊导管
CA2819087A1 (en) 2010-12-09 2012-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
SG11201406345XA (en) 2012-04-03 2014-11-27 Abbvie Deutschland Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
WO2013157562A1 (ja) 2012-04-17 2013-10-24 アステラス製薬株式会社 含窒素二環式芳香族へテロ環化合物
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
WO2018009417A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
WO2018064119A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CN115057856B (zh) * 2022-06-08 2024-04-02 澳门科技大学 3,5-二取代-7氮杂吲哚衍生物及其合成方法与应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0499237A (ja) * 1990-08-08 1992-03-31 Kubota Corp 金属マトリックス繊維強化複合材料
JPH06504061A (ja) * 1990-12-28 1994-05-12 コーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド 神経変性の治療および予防におけるカルパイン阻害剤の使用
WO1992012140A1 (en) * 1990-12-28 1992-07-23 Georgia Tech Research Corporation Peptides ketoamides, ketoacids, and ketoesters
CA2071621C (en) * 1991-06-19 1996-08-06 Ahihiko Hosoda Aldehyde derivatives
CA2138124A1 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 David D. Eveleth, Jr. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
US5541290A (en) * 1993-06-24 1996-07-30 Harbeson; Scott L. Optically pure calpain inhibitor compounds
JP3216458B2 (ja) * 1994-12-28 2001-10-09 富士レビオ株式会社 アミド誘導体
TR199901305T2 (xx) * 1996-12-11 1999-08-23 Basf Aktiengesellschaft Calpain-�nleyicileri olarak ketonbenzamidler
ES2220061T3 (es) * 1998-04-20 2004-12-01 ABBOTT GMBH &amp; CO. KG Nuevas amidas substituidas, su obtencion y aplicacion.
DE19817459A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung

Also Published As

Publication number Publication date
CA2333008A1 (en) 1999-12-02
ES2373564T3 (es) 2012-02-06
DE59913973D1 (de) 2006-12-21
HUP0102146A2 (hu) 2001-11-28
HUP0102146A3 (en) 2003-01-28
JP2011063604A (ja) 2011-03-31
EP1080074A1 (de) 2001-03-07
ATE524440T1 (de) 2011-09-15
AU4500399A (en) 1999-12-13
EP1757584A1 (de) 2007-02-28
KR20010043799A (ko) 2001-05-25
CA2333008C (en) 2008-07-29
NO20005929D0 (no) 2000-11-23
JP4700192B2 (ja) 2011-06-15
ZA200007757B (en) 2002-01-21
NO20005929L (no) 2000-11-23
ES2277439T3 (es) 2007-07-01
IL139357A0 (en) 2001-11-25
US6482832B1 (en) 2002-11-19
WO1999061423A1 (de) 1999-12-02
ATE344794T1 (de) 2006-11-15
CN1303372A (zh) 2001-07-11
EP1080074B1 (de) 2006-11-08
JP2002516311A (ja) 2002-06-04
BR9910701A (pt) 2001-01-30
EP1757584B1 (de) 2011-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20004381A3 (cs) Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
US6562827B1 (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
CA2328438C (en) Heterocyclically substituted amides, their production and their use
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
BG103433A (bg) Бензамидоалдехиди и тяхното използване като инхибитори на цистеинпротеаза
SK14122000A3 (sk) Substituované benzamidy, ich príprava a použitie
KR20010042840A (ko) 신규한 치환된 아미드, 그의 제조 및 그의 용도
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
SK56699A3 (en) Novel heterocyclically substituted benzamides and their use
CZ20003867A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ20003891A3 (cs) Nové heterocyklicky substituované amidy, jejich příprava a použití
CZ20003844A3 (cs) Amidy a jejich použití
CZ20003868A3 (cs) Amidy a jejich použití
MXPA00010908A (en) New heterocyclically substituted amides, their production and their use