SK14122000A3 - Substituované benzamidy, ich príprava a použitie - Google Patents

Substituované benzamidy, ich príprava a použitie Download PDF

Info

Publication number
SK14122000A3
SK14122000A3 SK1412-2000A SK14122000A SK14122000A3 SK 14122000 A3 SK14122000 A3 SK 14122000A3 SK 14122000 A SK14122000 A SK 14122000A SK 14122000 A3 SK14122000 A3 SK 14122000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
alkyl
benzamide
branched
unbranched
Prior art date
Application number
SK1412-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Wilfried Lubisch
Achim Mller
Hans-J�Rg Treiber
Monika Knopp
Original Assignee
Basf Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Basf Aktiengesellschaft filed Critical Basf Aktiengesellschaft
Publication of SK14122000A3 publication Critical patent/SK14122000A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

«Substituované benzamidy, ich príprava a použitie
Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka nových benzamidov, ktoré sú inhibítormi enzýmov, najmä cysteín proteáz ako kalpaín (= na vápniku závislé cysteín proteázy) a jeho izoenzýmy a katepsíny, napríklad B a L.
Doterajší stav techniky
Kalpaíny sú vnútrobunkové proteolytické enzýmy zo skupiny cysteín proteáz a nachádzajú sa v mnohých bunkách. Kalpaíny sa aktivujú zvýšením koncentrácie vápnika, pričom sa rozlišuje kalpaín I alebo μ-kalpaín, ktorý sa aktivuje mikromolárnymi koncentráciami iónov vápnika, a kalpaín II alebo m-kalpaín, ktorý sa aktivuje milimolárnymi koncentráciami iónov vápnika (P. Johnson, Int. J. Biochem. 1990, 22(8), 811-22). Teraz boli postulované aj ďalšie kalpaínové izoenzýmy (K. Suzuki a koľ, Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1995, 367(9), 523-9).
Predpokladá sa, že kalpaíny hrajú dôležitú úlohu v rôznych fyziologických procesoch. Medzi ne patria štiepenia regulačných proteínov ako proteín kináza C, cytoskeletálnych proteínov ako MAP 2 a spektrín, svalových proteínov, degradácia proteínov pri reumatoidnej artritíde, proteínov v aktivácii krvných doštičiek, neuropeptidový metabolizmus, proteíny v mitóze a ďalšie, ktoré sú uvedené v práci M. J. Barrett a kol., Life Sci. 1991, 48, 1659-69 a K. K. Wang a kol., Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 75, 412-9.
Zvýšené hladiny kalpaínu boli namerané pri rôznych patofyziologických procesoch, napríklad: ischémia srdca (napr. infarkt myokardu), obličiek alebo centrálnej nervovej sústavy (napr. mŕtvica), zápaly, svalové dystrofie, katarakty očí, poranenia centrálnej nervovej sústavy (napr. trauma), Alzheimerova choroba atď. (pozrite vyššie uvedený odkaz na K. K. Wang). Existuje podozrenie, že je spojenie medzi týmito poruchami a zvýšenými a pretrvávajúcimi hladinami vnútrobunkového vápnika. To má za následok nadmernú aktiváciu procesov závislých od vápnika, ktoré už potom nepodliehajú fyziologickej kontrole. Podľa toho môže nadmerná aktivácia kalpaínov tiež indukovať patofyziologické procesy.
······ ·· · · · • ·· ···· · · ·· • · ··· · · · · · · • · ···· ···· · • · ···· ··· ·· ··· ·· ··· ·· ···
Preto sa postulovalo, že inhibítory kalpaínových enzýmov môžu byť užitočné na liečbu týchto porúch. Toto potvrdili rôzne výskumy. Napríklad Seung-Chyul Hong a kol., Stroke 1994, 25(3), 663-9 a R. T. Bartus a kol., Neurological Res. 1995, 17, 249-58 ukázali neuroprotekčný účinok kalpaínových inhibítorov pri akútnych neurodegeneratívnych poruchách alebo ischémiách, ktoré sa objavujú napríklad po mozgovej mŕtvici. Podobne kaipaínové inhibítory zlepšili zotavovanie sa po poruchách výkonu pamäti a neuromotorických poruchách, ktoré sa objavili po experimentálnych mozgových traumách (K. E. Saatman a kol. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93-3433). C. L. Edelstein a kol., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1995, 92, 7662-6 zistili ochranný účinok kalpaínových inhibítorov na obličky poškodené hypoxiou. Yoshida, Ken Ischi a kol., Jap. Circ. J. 1995, 59(1), 40-8, dokázali, že kaipaínové inhibítory vykazujú priaznivé účinky po poškodení srdca spôsobenom ischémiou alebo reperfúziou. Kedže kaipaínové inhibítory inhibujú uvoľňovanie βAP4 proteínu, navrhlo sa pre ne potenciálne použitie ako terapeutických prostriedkov pri Alzheimerovej chorobe (J. Higaki a kol., Neurón, 1995, 14, 651-59). Kaipaínové inhibítory podobne inhibujú aj uvoľňovanie interleukínu-1a (N. Watanabe a kol., Cytokine 1994, 6f6), 597-601). Okrem toho sa zistilo, že kaipaínové inhibítory majú cytotoxické účinky na nádorové bunky (E. Shiba a kol. 20. stretnutie Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai Jp, 1994, 25. 28. sept., Intl. J. Oncol. 5 (Suppl.), 1994, 381). Ďalšie možné spôsoby využitia kalpaínových inhibítorov sú uvedené v práci K. K. Wang, Trends in Pharmacol. Sci., 1994, 15, 412-8.
Kaipaínové inhibítory už boli opísané v literatúre. Ide však hlavne o peptidové inhibítory. Mnohé známe reverzibilné inhibítory cysteín proteáz, ako je napríklad kalpaín, sú však peptidové aldehydy, najmä dipeptidové alebo tripeptidové aldehydy, napríklad Z-Val-Phe-H (MDL 28170) (S. Mehdi, Trends in Biol. Sci. 1991, 16, 150-3). Za fyziologických podmienok majú peptidové aldehydy nevýhodu vzhľadom na svoju veľkú reaktivitu, že sú často nestabilné, môžu sa rýchlo metabolizovať a sú náchylné na nešpecifické reakcie, ktoré môžu spôsobiť toxické účinky (J. A. Fehrentz a B. Castro, Synthesis 1983, 676-78).
Peptidové ketónové deriváty sú podobne inhibítormi cysteín proteáz, konkrétne kalpaínov. Tak je napríklad známe, že ketónové deriváty, kde je ······ ·· · ·· ··· · · ·· ··· • · ··· · · · · · ·· c·· ·· ··· ·· ··· ketónová skupina aktivovaná elektrónakceptornou skupinou ako CF3, sú inhibítormi serín proteáz. V prípade cysteín proteáz majú deriváty s ketónmi aktivovanými CF3 alebo podobnými skupinami len malú alebo žiadnu aktivitu (M. R. Angelastro a kol., J. Med. Chem. 1990, 33, 11-13). Doposiaľ sa zisťovalo, že iba ketónové deriváty, v ktorých na jednej strane odchádzajúce skupiny v α polohe spôsobujú ireverzibilnú inhibíciu a na druhej strane ketónová skupina je aktivovaná derivátom karboxylovej kyseliny, sú efektívnymi inhibítormi kalpaínu (pozrite M. R. Angelastro a kol., pozrite vyššie; WO 92/11850; WO 92,12140; WO 94/00095 a WO 95/00535). Mnohé z týchto inhibítorov sú však odvodené od peptidov (Zhaozhao Li a kol., J. Med. Chem. 1993, 36, 3472-80; S. L. Harbenson a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 2918-29 a pozrite vyššie M. R. Angelastro a kol.).
Ketónové deriváty, ktoré majú heteroskupinu v α polohe, boli tiež opísané ako kalpaínové inhibítory. Takto sú známe sírne deriváty (pozrite EP 603873) a kyslíkaté deriváty (pozrite WO 95/15749 a R. E. Dolle a kol., J. Med. Chem. 1995, 38, 220-222), v ktorých sú tieto heteroatómy v polohe α voči ketónu. Ketóny, ktoré majú amino- alebo amidoskupinu v α polohe sú tiež známe, ale obyčajne v štruktúrach odvodených od peptidov. EP 603873 takto uvádza α-amino radikály nesúce heterocyklus. α-Amidy boli rovnako opísané niekoľkokrát: D. L. Flynn a kol. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 4874-4881; S. Natarajan a kol., J. Enzým. Inhib. 1988, 2, 91-97; J. D. Godfrey a kol., J. Org. Chem. 1986, 51, 3073-3075; GB 2170200; EP 159156; EP 132304; US 4470973 a JP 59033260. Väčšina derivátov tam opísaných je substituovaných na amidovom zvyšku inými aminokyselinovými derivátmi. Amid
však tiež opísal D. L. Flynn a kol. (pozrite vyššie). Na druhej strane sa však nespomínajú žiadne deriváty, v ktorých má benzamidová skupina substitutent.
·· ···· ·· · ·· · ··· · · ·· ···· • * ··· · t · · · · • · · · · t · · · · • · ···· · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···
Okrem toho väčšina zlúčenín bola postulovaná ako inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmu.
Analogický sulfónamid, ale znova bez substitúcie na benzamidovom fragmente, bol opísaný v práci R. F. Meyer a kol., J. Med. Chem. 1982, 25, 996996, tiež ako inhibítor angiotenzín konvertujúceho enzýmu. JP 06035142 (CA 121, 267626) opisuje benzamidové deriváty analogické všeobecnej štruktúre I ako fotografický materiál, hoci heterocykly ako hydantoíny alebo iné skupiny citlivé na oxidáciu sa vyskytujú v R1.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorých substitúcie na benzamide a v polohe α voči ketoskupine hrajú dôležitú úlohu, s amido- alebo sulfónamidoskupinou v α polohe, neboli predtým opísané a sú preto nové.
V niekoľkých terapiách, napríklad terapii mŕtvice, sa účinné zložky podávajú intravenózne, napríklad ako infúzny roztok. Aby to bolo možné, je potrebné mať k dispozícii substituenty, v tomto prípade kalpaínové inhibítory, ktoré majú adekvátnu rozpustnosť vo vode, aby bolo možné pripraviť infúzny roztok. Mnohé z opísaných kaipaínových inhibítorov však majú nevýhodu, že majú len nízku alebo žiadnu rozpustnosť vo vode a sú preto nevhodné na intravenózne podanie. Účinné zložky tohto typu možno podávať len s pomocnými látkami zabezpečujúcimi rozpustnosť vo vode (R. T. Bartus a kol. J. Cereb. Blood Flow Metab. 1994, 14, 537-544). Tieto pomocné látky, napríklad polyetylénglykol, majú však často vedľajšie účinky, alebo sú dokonca nekompatibilné. Nepeptidový kalpaínový inhibítor, ktorý je rozpustný vo vode bez pomocných látok, by bol teda veľkou výhodou. Také inhibítory boli doposiaľ opísané len vzácne a vykazovali by teda osobitné výhody.
Podstata vynálezu
V predloženom vynáleze sú opísané benzamidové deriváty. Tieto zlúčeniny sú nové a niekoľko derivátov prekvapujúco ukazuje možnosť získať potentné nepeptidové inhibítory cysteínových proteáz, napríklad kalpaínu, zabudovaním rigidných štruktúrnych fragmentov. Okrem toho všetky tieto zlúčeniny všeobecného vzorca I majú aspoň jeden alifatický amínový radikál a sú teda schopné tvoriť soli ·· ··· · 9 99
9 9 9 9 99 9 9 9 »«t· · · · · 9 s kyselinami. Toto má za následok zlepšenú rozpustnosť vo vode a preto zlúčeniny vykazujú požadovaný profil na intravenózne podanie podľa potreby, napríklad pri terapii mŕtvice.
Vynález sa týka substituovaných benzamidov všeobecného vzorca I
a ich tautomérnych foriem, možných enantiomérnych a diastereomérnych foriem, E a Z foriem, a možných fyziologicky tolerovaných solí, kde premenné majú nasledujúci význam:
R1 -Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, kde jeden z atómov uhlíka v tomto reťazci môže byť substituovaný fenylovým kruhom, cyklohexylovým kruhom, indolylovým kruhom a SCH3 skupinou, a fenylový kruh je zase substituovaný maximálne dvoma R4 radikálmi, kde R4 je vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4-alkyl, NHCO-CrCA-alkyl, a
R2 môže byť NRSCO-R6 a NHR5SO2-R6, a
R3 je chlór, bróm, fluór, Ci-C6-alkyl, NHCO-CrC4-alkyl, NHSO2-C1-C4-alkyl, NO2, -O-Ci-C4-alkyl, CN, COOH, CONH2, COO-CrC4-alkyl, SOz-CrC^alkyl, -SO2Ph, SO2NH-Ci-C4-alkyl, jód, SO2NH2 a NH2, a
A môže byť aromatický kruh a heteroaromatický kruh ako naftyl, chinolinyl, chinoxalyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinazolyl, fenyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl a pyridazyl, pričom je tiež možné, aby kruhy boli substituované R9 a až dvoma R8 radikálmi, a
B je väzba, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO-(CH2)m-, (CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CH=CH-,-(CH2)0-CO-(CH2)m-, (CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)0-, -(CH2)m-NHSO2-(CH2)o-, -NHCO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-, ·· · · · · ·· • · · · · • · ··· · • · · · · · ·· • · • · ···
A-B spolu tiež
R5 je vodík a Ci-C4-alkyl a
R6 je vodík, fenyl, naftyl, Ci-C6-alkyl, lineárny alebo rozvetvený, pričom je možné, aby atóm uhlíka v reťazci bol substituovaný fenylovým kruhom, ktorý sám môže byť substituovaný jedným alebo dvoma R4 radikálmi, a
R8 môže byť vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4-alkyl, -NHCO-Cr C4-alkyl, fenyl, NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-fenyl, -SOz-CrC,alkyl, pyridín a SO2-fenyl,
R9 je vodík, -CHR14-(CH2)P-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, hexahydroazepín, homopiperazín, (CHz)!., —NR1°R13 a —N—R10 a R10 je Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a ktorý môže tiež niesť fenylový kruh, ktorý je zase substituovaný maximálne dvoma R11 radikálmi, kde R11 je vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-C^C,alkyl, -NHSO2-CrC4-alkyl a -SO2-Ci-C4-alkyl; a
R13 je vodík a Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a • B
B B B •B ···· ·· • · · · · • B ··· · · n,p sú navzájom nezávisle čísla 0,1 alebo 2, a m,o sú navzájom nezávisle čísla 0, 1, 2, 3 alebo 4.
A
B
R1
Výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých je fenyl a naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný R9, a je -SO2NH-, -CH=CH-, väzba a -C=C-, a je etyl, propyl, butyl a benzyl, je NH-SO2-R6 a NH-CO-R6 a je vodík a COOH a je Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a fenyl, a je vodík, -(CH2)-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, —NR10R13 a —N N—R10 a R10 je Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a
R13 môže byť Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený.
Osobitne výhodnými zlúčeninami všeobecného vzorca I sú tie, v ktorých A je fenyl, ktorý môže byť tiež substituovaný R9, a
B je -CH=CH-, a radikál B je v orto polohe voči benzamidu všeobecného vzorca I, a
R1 je butyl a benzyl
R2 je NH-SOz-R6 a
R3 je vodík a
R6 je Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a fenyl, a
R9 je vodík, -(CH2)-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, —NR10R13 a —n
N—Rio ·· ···· ·· · ·· · ··· ···· · · · · • t »·· · e · · · · ·· ···· · · · · · ·· ···· · · · ·· «·· ·· ··· ·· ··· a R10 je Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a R13 je Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený,
R14 môže byť vodík, metyl, etyl.
Zlúčeniny vzorca I možno použiť ako racemáty, ako enantiomérne čisté zlúčeniny alebo ako diastereoméry. Ak sú potrebné enantiomérne čisté zlúčeniny, možno ich získať napríklad vykonaním konvenčného delenia racemátov so zlúčeninami vzorca I alebo ich intermediátmi pomocou vhodnej opticky aktívnej bázy alebo kyseliny. Na druhej strane možno enantiomérne zlúčeniny pripraviť aj využitím komerčne dostupných zlúčenín, napríklad opticky aktívnych aminokyselín, napríklad fenylalanínu, tryptofánu a tyrozínu.
Vynález sa týka aj zlúčenín, ktoré sú mezomérmi alebo tautomérmi zlúčenín vzorca I, napríklad zlúčenín, kde ketoskupina vo vzorci I je vo forme enolového tautoméru.
Vynález sa ďalej týka fyziologicky tolerovaných solí zlúčenín I, ktoré možno získať reakciou zlúčenín I s vhodnou kyselinou alebo bázou. Vhodné kyseliny a bázy sú uvedené napríklad vo Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhäuser Verlag, zv. 10, s. 224-285. Medzi tieto patrí napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina mliečna, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina octová, kyselina mravčia, kyselina maleínová, kyselina fumarová atď. a hydroxid sodný, hydroxid lítny, hydroxid draselný a tris.
Nové zlúčeniny všeobecného vzorca I možno pripraviť rôznymi spôsobmi, ako je opísané ďalej (pozrite schému 1).
Kyselina benzoová II, ktorá sa podľa potreby dá pripraviť jednoducho z analogických esterov hydrolýzou kyselinami ako kyselina chlorovodíková alebo bázami ako hydroxid lítny alebo hydroxid draselný vo vodných roztokoch alebo v zmesiach vody a rozpúšťadla, napríklad voda/alkoholy alebo voda/tetrahydrofurán, pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty až po bod varu rozpúšťadla, sa nechá reagovať s vhodnými aminoalkoholmi III, čím sa získajú benzamidy IV. Toto obsahuje použitie konvenčných metód spájania peptidov, ktoré sú podrobne
9
9 99
9 9 ·· ···· • 1 · • ι ··· · ·
9 9 99 *»
9 9
999 ·· « • · ·· • · · t : :
·· 99 9 opísané buď v C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 972 a nasledujúce, alebo v Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. vydanie, E5, kapitola V. Uprednostňuje sa použitie „aktivovaných“ derivátov kyselín II, kde je kyselinová skupina COOH konvertovaná na skupinu COĽ L predstavuje odchádzajúcu skupinu, napríklad Cl, imidazol a Nhydroxybenzotriazol. Táto aktivovaná kyselina sa potom nechá zreagovať s amínmi, čím sa získajú amidy IV. Reakcia prebieha v bezvodých inertných rozpúšťadlách, napríklad dichlórmetáne, tetrahydrofuráne a dimetylformamide pri teplotách od -20 do +40 °C.
Aminoalkoholy III sa pripravujú z analogických alkoholov VII (všeobecný spôsob syntézy pozrite v: J. C. Barrish a kol., J. Med. Chem. 1994, 37, 17581768). Toto obsahuje reakciu VII, analogicky ako je uvedené vyššie, s kyselinami alebo sulfónovými kyselinami, čím sa získajú zodpovedajúce amidy alebo sulfónamidy VIII. Ochranná skupina Z, ktorou je obyčajne BOC alebo Cbz, sa potom odstráni. Použijú sa pri tom konvenčné postupy, napríklad s BOC kyselinami ako kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková v rozpúšťadlách ako dichlórmetán alebo zmesiach vody a alkoholov alebo tetrahydrofuránu.
Alkoholové deriváty IV možno oxidovať na nové aldehydové deriváty I. Na to je možné použiť rôzne konvenčné oxidačné reakcie (pozrite C. R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, strana 604 a nasl.), napríklad Swernovu oxidáciu a oxidácie analogické Swernovej oxidácii (T. T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857-70), chlórnan sodný/TEMPO (S. L. Harbenson a kol., pozrite vyššie) alebo Dess-Martin (J. Org. Chem. 1983, 48, 4155). Tieto sa s výhodou uskutočňujú v inertných aprotických rozpúšťadlách ako dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo dichlórmetán s oxidačnými činidlami ako DMSO/pyridín x SO3, DMSO/oxalylchlorid alebo DMSO/DCC alebo EDC pri teplotách od -50 do +25 °C v závislosti od metódy (pozrite literatúru uvedenú vyššie).
·· · • · ·· « · I • · · • · ··* ·» ···· ·· • · · · · · • I ··· · t • ft · · · e ·· · · · ·» ···
Schéma 1
OD
Alternatívne možno aminoalkohol III nechať reagovať s benzoovou kyselinou V analogicky ako v prepojení II a III, čím sa získa benzamidový derivát VI. V tomto prípade je R’ funkčnou skupinou, ktorá potom umožňuje konverziu na AB radikály podľa vynálezu (pozrite nižšie). R' v VI môže teda napríklad byť nitroskupina, ktorá sa potom môže katalytický redukovať konvenčným spôsobom, napríklad vodíkom a paládiom na uhlíku v rozpúšťadlách rozpustných vo vode, napríklad v alkoholoch, čím sa získa analogický anilín (R’ = NH2). Túto aminoskupinu možno potom skonvertovať na amidy alebo sulfónamidy. To obsahuje reakciu anilínu s derivátmi karboxylových kyselín alebo sulfónových kyselín analogicky ako pri prepojení II a III.
Ďalšie radikály a ich transformáciu možno použiť a uskutočniť analogicky ako v spôsoboch spomenutých pri príprave AB-substituovaných derivátov kyseliny benzoovej.
I . 1 • · ··» · •ι
V prípadoch, kde R3 v IV je karboxylový ester, možno ho hydrolyzovať bázami a kyselinami, napríklad hydroxidom lítnym, hydroxidom sodným a kyselinou chlorovodíkovou vo vodných systémoch alebo v zmesiach vody a rozpúšťadla, napríklad voda a alkohol alebo voda a tetrahydrofurán, na karboxylovú kyselinu, buď pri teplote miestnosti alebo za zvýšenej teploty (až po teplotu varu rozpúšťadla). Oxidácia na I sa potom uskutoční tak, ako je opísané vyššie.
Schéma 2
Syntéza karboxylových esterov II už bola v niektorých prípadoch opísaná, alebo tieto estery možno pripraviť konvenčnými chemickými metódami.
Zlúčeniny, v ktorých B je väzba, sa pripravujú konvenčným aromatickým spájaním, napríklad Suzukiho syntézou s derivátmi kyseliny boritej a halogenidmi s katalýzou paládiom, alebo meďou katalyzovanou syntézou aromatických halogenidov. Alkylom premostené radikály (B = -(CH2)m-) možno pripraviť redukovaním analogických ketónov alebo alkyláciou organolítia, napr. ortofenyloxazolidínov alebo iných organokovových zlúčenín (I. M. Dordor a kol., J. Chem. Soc. Perkirt Trans. 1,1984,1247-52).
Éterom premostené deriváty sa pripravujú alkyláciou príslušných alkoholov alebo fenolov halogenidmi. Sulfoxidy a sulfóny možno získať oxidáciou príslušných tioéterov. Alkénom a alkínom premostené zlúčeniny sa pripravujú napríklad Hečkovou reakciou z aromatických halogenidov a príslušných alkénov a alkínov (I. Sakamoto a kol., Chem. Pharm. Bulí, 1986, 34, 2754-59). Chalkóny sa pripravujú kondenzáciou acetofenónov s aldehydmi a možno ich podľa potreby skonvertovať na analogické alkylderiváty hydrogenáciou. Amidy a sulfónamidy sa pripravujú z derivátov amínov a kyselín analogicky ako vo vyššie opísaných metódach.
··
i ··· ·· t
Benzamidové deriváty I podľa predloženého vynálezu sú inhibítormi cysteínových proteáz, najmä cysteín proteáz, napríklad kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
Inhibičný účinok benzamidov I bol určený pomocou enzýmových skúšok známych z literatúry, ktoré určujú ako kritérium účinku koncentráciu inhibítora, pri ktorej sa inhibuje 50% aktivity enzýmu (= IC5o). Amidy I boli merané takýmto spôsobom na inhibičný účinok na kalpaín I, kalpaín II a katepsín B.
Skúška katepsínu B
Inhibicia katepsínu B bola určená metódou analogickou s S. Hasnain a kol., J. Biol. Chem., 1993, 268, 235-40. 2 μΙ roztoku inhibítora pripraveného z inhibítora a DMSO (konečné koncentrácie: 100 μΜ až 0,01 μΜ) sa pridajú do 88 μΙ katepsínu B (katepsín B z ľudskej pečene (Calbiochem) zriedený na 5 jednotiek v 500 μΜ tlmivom roztoku). Táto zmes sa predinkubuje pri teplote miestnosti (25 °C) 60 minút a potom sa naštartuje reakcia pridaním 10 μΙ 10 mM Z-Arg-Arg-pNA (v tlmivom roztoku obsahujúcom 10 % DMSO). Reakcia sa sleduje na čítačke mikrotitračných platničiek pri 405 nM počas 30 minút. Z maximálnych gradientov sa potom určia hodnoty IC50Skúška kalpaínu I a II
Inhibičné vlastnosti kalpaínových inhibítorov sa testujú v tlmivom roztoku obsahujúcom 50 mM Tris-HCl, pH 7,5; 0,1 M NaCl; 1 mM ditiotreitolu; 0,11 mM CaCI2, pomocou fluorogénneho kalpaínového substrátu Suc-Leu-Tyr-AMC (25 mM rozpustené v DMSO, Bachem, Švajčiarsko). Ľudský μ-kalpaín sa izoluje z erytrocytov a enzým s čistotou >95%, vyhodnotené pomocou SDS-PAGE, Western blot analýzou a N-koncovým sekvencovaním, sa získa po ďalších chromatografických krokoch (DEAE-Sepharose, fenyl-Sepharose, Superdex 200 a modrá Sepharose). Fluorescencia produktu štiepenia - 7-amino-4-metylkumarínu (AMC) sa sleduje fluorimetrom Spex-Fluorolog pri λβχ = 380 nm a λθιτ = 460 nm. Štiepenie substrátu je lineárne v intervale merania 60 minút a autokatalytická aktivita kalpaínu je nízka, ak sa testy uskutočňujú pri teplote 12 °C. Inhibítory a kalpaínový substrát sa pridajú do skúšobnej zmesi ako roztoky v DMSO, pričom konečná koncentrácia DMSO by nemala prekročiť 2 %.
Do skúšobnej zmesi sa do 1 ml kyvety, ktorá obsahuje tlmivý roztok, pridá 10 μΙ substrátu (celkovo 250 μΜ) a potom 10 μΙ μ-kalpaínu (celkovo 2 pg/ml, t.j. 18 nM). Kalpaínom sprostredkované štiepenie substrátu sa meria od 15 do 20 min. Potom sa pridá 10 μΙ inhibítora (50 alebo 100 μΜ roztok v DMSO) a inhibícia štiepenia sa meria ďalších 40 min.
Hodnoty Kj sa určia pomocou klasickej rovnice pre reverzibilnú inhibíciu;
Kj = l(vo/Vj) -1; kde I = koncentrácia inhibítora, v0 = počiatočná rýchlosť pred pridaním inhibítora; Vj = reakčná rýchlosť pri rovnováhe.
Rýchlosť sa vypočíta z v = uvoľňovanie AMC/čas, t.j. výška/čas.
Pri testovaní 3(2-naftylsulfonamido)-N(3(S)-4-fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamidu (príklad 1) sa zistila inhibícia vyššia ako 50 % kalpaínu i pri koncentrácii 1 μΜ, a teda K, pre príklad 1 je < 1 μΜ.
Kalpaín je intracelulárna cysteín proteáza. Kalpaínové inhibítory musia prejsť cez bunkovú stenu, aby zabránili degradácii intracelulárnych proteínov kalpaínom. Niektoré známe kalpaínové inhibítory, ako napríklad E 64 a leupeptín, prechádzajú bunkovými stenami len slabo a v súlade s tým vykazujú len slabý účinok na bunky, hoci sú dobrými inhibítormi kalpaínu. Cieľom je nájsť zlúčeniny, ktoré majú lepšiu schopnosť prechádzať cez membrány. Na preukázanie schopnosti kalpaínových inhibítorov prechádzať membránami sa používajú ľudské krvné doštičky.
Kalpaínom sprostredkovaná degradácia tyrozín kinázy pp60src v trombocytoch
Po aktivovaní trombocytov sa štiepi tyrozín kináza pp60src kalpaínom. Toto podrobne skúmal Oda a kol. v J. Biol. Chem., 1993, 268, 12603-12608. Táto štúdia ukázala, že štiepeniu pp60src možno zabrániť kalpeptínom, ktorý je inhibítorom kalpaínu. Bunková účinnosť nových látok sa testovala podľa tejto publikácie. Čerstvá ľudská krv s prídavkom citrátu sa centrifugovala pri 200 g počas 15 min. Na krvné doštičky bohatá plazma sa zhromaždila a zriedila 1:1 trombocytovým tlmivým roztokom (trombocytový tlmivý roztok: 68 mM NaCl, 2,7 mM KCI, 0,5 mM MgCfc x 6 H2O, 0,24 mM NaH2PO4 x H2O, 12 mM NaHCO3, 5,6 mM glukózy, 1 mM EDTA, pH 7,4). Po centrifugovaní a premytí trombocytovým tlmivým roztokom sa ·· krvné doštičky upravili na koncentráciu 107 buniek/ml. Ľudské krvné doštičky sa izolovali pri teplote miestnosti.
V skúšobnej zmesi sa izolované krvné doštičky (2 x 1j6) predinkubovali pri 37 °C počas 5 min s rôznymi koncentráciami inhibítorov (rozpustených v DMSO). Trombocyty sa potom aktivovali 1 μΜ ionoforu A23187 a 5 mM CaCi2. Po 5 minútach inkubácie sa trombocyty centrifugovali krátko pri 13 000 ot./min. a rozmiešali sa vo vzorkovom tlmivom roztoku SDS (vzorkový tlmivý roztok SDS: 20 mM Tris-HCI, 5 mM EDTA, 5 mM EGTA, 1 mM DTt, 0,5 mM PMSF, 5 pg/ml leupeptínu, 10 μπι pepstatínu, 10 % glycerolu a 1% SDS). Proteíny sa frakcionovali v 12 % géle a pp60src a jeho 52 kDa a 47 kDa produkty štiepenia sa identifikovali pomocou Western Blotting. Použitá polyklonálna králičia protilátka anti-Cys-src (ρρ60~'°) sa získala od Biomol Feinchemikaíien (Hamburg). Táto primárna protilátka sa zisťovala s druhou kozou protilátkou spárovanou s HRP (Boehringer Mannheim, FRG). Western Blotting sa vykonal podľa známych metód.
Štiepenie pp60src sa kvalifikovalo pomocou denzitometrie s použitím kontrol - neaktivovaných (kontrola 1: žiadne štiepenie) a ionoforom a vápnikom spracovaných trombocytov (kontrola 2: zodpovedá 100 % štiepeniu). ED50 zodpovedá koncentrácii inhibítora, pri ktorej sa intenzita farebnej reakcie zníži o 50 %. Glutamátom indukované umieranie buniek v kortikálnych neurónoch
Test sa uskutočnil podľa popisu v Choi D. W., Maulucci-Gedde M. A. a Kriegstein A. R., “Glutamate neurotoxicity in cortical celí culture”. J. Neurosci. 1989, 7, 357-368. Z 15 dní starých myšacích embryí sa vypitvali polovice kortexu a jednotlivé bunky sa získali enzymaticky (trypsín). Tieto bunky (glia a kortikálne neuróny) sa naočkovali do 24-jamkových platničiek. Po troch dňoch (laminínom obalené trombocyty) alebo siedmich dňoch (ornitínom obalené trombocyty) sa uskutoční mitózové pôsobenie pomocou FDU (5-fluór-2-deoxyuridín). 15 dní po príprave buniek sa indukuje umieranie buniek pridaním glutamátu (15 min). Po odstránení glutamátu sa pridajú kalpaínové inhibítory. Po 24 hodinách sa vyhodnotí poškodenie buniek určením laktát dehydrogenázy (LDH) v supernatante bunkovej kultúry.
···· e·· ·· ·· • · • · · * · · · • · · • ·· ···
Postulovalo sa, že kalpaín je zapojený aj do programovaného umierania buniek (M. K. T. Squier a kol., J. Celí. Physiol. 1994, 159, 229-237; T. Patel a kol. Faseb Journal 1996, 590, 587-597). Z tohto dôvodu bolo umieranie buniek indukované v inom modeli, v línii ľudských buniek, pomocou kalcia v prítomnosti kalciového ionoforu. Kalpaínové inhibítory sa musia dostať dovnútra bunky a tam inhibovať kalpaín, aby zabránili indukovanému umieraniu buniek.
Vápnikom sprostredkované umieranie buniek u buniek NT2
U ľudských buniek línie NT2 možno spustiť umieranie buniek vápnikom v prítomnosti ionoforu A 23187. 20 hodín pred experimentom sa umiestnilo 105 buniek na jednu jamku do mikrotitračných platničiek. Po uplynutí tohto času sa bunky inkubovali s rôznymi koncentráciami inhibítorov za prítomnosti 2,5 μΜ ionoforu a 5 mM vápnika. Po 5 hodinách sa do reakčnej zmesi pridalo 0,05 ml XTT (Celí Proliferation Kit II, Boehringer Mannheim). Optická hustota sa určila približne o 17 hodín neskôr podľa pokynov výrobcu v prístroji SLT Easy Reader EAR400. Optická hustota, pri ktorej odumrie polovica buniek, sa vypočíta z dvoch kontrol s bunkami bez inhibítorov po inkubácii za neprítomnosti a za prítomnosti ionoforu.
Zvýšená aktivita glutamátu, ktorá vedie k stavom nadmerného vzrušenia alebo toxickým účinkom v centrálnej nervovej sústave (CNS), sa objavuje pri niekoľkých neurologických chorobách alebo psychických poruchách. Účinky glutamátu sú sprostredkované rôznymi receptormi. Dva z týchto receptorov sú klasifikované podľa špecifických agonistov ako NMDA receptor a AMPA receptor. Agonistov týchto glutamátom sprostredkovaných efektov možno teda použiť na liečbu týchto porúch, najmä na terapeutické použitie na neurodegeneratívne poruchy ako Huntingtonova chorea a Parkinsonova choroba, neurotoxické postihnutia po hypoxii, anoxii, ischémii a po léziách, ako sú lézie po mŕtvici a úrazoch, alebo ako antiepileptiká (Arzneim. Forschung 1990, 40, 511-514; TIPS, 1990, 11, 334-338; Drugs of the Future 1989, 14,1059-1071).
Ochrana pred nadmernou cerebrálnou excitáciou excitačnými aminokyselinami (NMDA a AMPA antagonizmus u myší)
Intracerebrálne podanie excitačných aminokyselín (EAA) indukuje takú drastickú nadmernú excitáciu, že vedie ku kŕčom a smrti zvierat (myší) v priebehu ·· · • ·· • · ·· ···· • · ··· ·· · • · ·· · • · · · ·· ··· krátkeho času. Tieto symptómy možno inhibovať systémovým, napr. intraperitoneálnym podaním centrálne pôsobiacich látok (EAA antagonistov). Keďže nadmerná aktivácia EAA receptorov v centrálnej nervovej sústave hrá významnú úlohu v patogenéze rôznych neurologických porúch, je možné usúdiť na základe zisteného EAA antagonizmu in vivo, že tieto látky môžu mať terapeutické využitie pri takých poruchách CNS. Ako miera účinnosti týchto látok sa určila ED5o, pri ktorej 50 % zvierat nemá príznaky po predchádzajúcom i.p. podaní skúšanej látky pomocou pevnej dávky NMDA alebo AMPA.
Benzamidové deriváty I sú inhibítormi cysteínových derivátov ako kalpaín I a II a katepsín B a L a možno ich teda použiť na kontrolu chorôb spojených so zvýšenou aktivitou kalpaínových enzýmov alebo katepsínových enzýmov. Predložené amidy I možno teda použiť na liečbu neurodegeneratívnych chorôb vyskytujúcich sa po ischémii, úraze, subarachnoidálnej hemorágii a mŕtvici, a neurodegeneratívnych porúch ako viacinfarktová demencia, Alzheimerova choroba, Huntlngtonova choroba a epilepsie a navyše liečiť poškodenia srdca po srdcovej ischémii a poškodenie v dôsledku reperfúzie po vaskulárnych oklúziách, poškodenie obličiek po renálnej ischémii, poškodenia skeletálnych svalov, svalové dystrofie, poškodenie v dôsledku proliferácie buniek hladkej svaloviny, koronárnych vazospazmov, cerebrálnych vazospazmov, kataraktov očí a restenózy ciev po angioplastike. Okrem toho môžu byť amidy I užitočné pri chemoterapii nádorov a ich metastáz a na liečbu chorôb, pri ktorých sa vyskytuje zvýšená hladina interleukínu-1, napríklad zápaly a reumatické choroby.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu pozostávajú z terapeuticky účinného množstva zlúčenín I a konvenčných farmaceutických pomocných látok.
Na lokálne externé použitie, napríklad v práškoch, mastiach alebo sprejoch, môžu byť aktívne zlúčeniny prítomné vo zvyčajných koncentráciách. Účinné zložky sú spravidla prítomné v množstve od 0,001 do 1 % hmotnostného, s výhodou od 0,001 do 0,1 % hmotnostného.
V prípade interného použitia sa prípravky podávajú v jednotlivých dávkach. V jednotlivej dávke sa podáva od 0,1 do 100 mg na kg telesnej hmotnosti.
·· ···· • · · • · ·· ·· · • · · · • · · ·· • · • · • *· •
• · ·· e ·· ··· ·· • · ·
Prípravky možno podávať denne v jednej alebo viacerých dávkach v závislosti od povahy a závažnosti chorôb.
Farmaceutické prípravky podľa vynálezu obsahujú popri účinnej zložke aj zvyčajné vehikulá a riedidlá vhodné na požadovaný režim podávania. Na lokálne externé použitie možno využiť farmaceutické pomocné látky, ako je napríklad etanol, izopropanol, etoxylovaný ricínový olej, etoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej, kyselina polyakrylová, polyetylénglykol, polyetylénglykostearát, etoxylované mastné alkoholy, kvapalný parafín, vazelína a lanolín. Vhodnými príkladmi na interné použitie sú laktóza, propylénglykol, etanol, škrob, mastenec a polyvinylyrolidón.
Môžu byť prítomné aj antioxidanty, napríklad tokoferol a butylovaný hydroxyanizol a tiež butylovaný hydroxytoluén, chuťové prísady, stabilizátory, emulgátory a mazadlá.
Látky, ktoré sú obsiahnuté v prípravku popri aktívnej zlúčenine, a tiež látky, ktoré sa používajú na výrobu farmaceutických prípravkov, sú toxikologický neškodné a kompatibilné s príslušnou účinnou zložkou. Farmaceutické prípravky sa pripravujú zvyčajným spôsobom, napríklad zmiešaním účinnej zložky s inými zvyčajnými nosičmi a riedidlami.
Farmaceutické prípravky možno podávať rôznymi spôsobmi, napríklad perorálne, parenterálne, napríklad intravenózne infúziou, subkutánne, intraeritoneálne a lokálne. Medzi možné liekové formy teda patria tablety, emulzie, infúzne roztoky, injekčné roztoky, pasty, masti, gély, krémy, roztoky, prášky a spreje.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
3-(2-Naftylsulfonamido)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid ·· ···· ·· · ·· · ··· · · ·4 » · ·· • · ··· · · · · » · • ···· · · · ·· ··· ·· ··· ··
a) O-terc-Butyl N-(1-nitro-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)karbamát
31.8 g (0,52 mol) nitrometánu a 12,5 ml dietylamínu sa rozpustilo v 125 ml etanolu. Potom sa po častiach pridalo 43,3 g (0,17 mol) O-terc-butyl-N-(2-(S)-3fenylpropion-1-al-3-yl)karbamátu (A. W. Konradi a kol., J. Am. Chem. Soc. 1994, 1316-1323). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Zmes sa nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v etyiacetáte a premyl postupne 5 % vodným roztokom kyseliny citrónovej a hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 51,4 g (95 %) produktu.
b) N-(2-(R,S)-3-(S)-1-Amónium-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)-O-terc-butylkarbamát acetát
58.9 g (0,19 mol) intermediátu 1a sa rozpustilo v 750 ml zmesi tetrahydrofuránu a metanolu (2/1) a po pridaní 58 g paládia na sírane bárnatom (5%) a 10 ml ľadovej kyseliny octovej sa redukovalo vodíkom. Zmes sa potom prefiltrovala a filtrát sa nakoncentroval za zníženého tlaku. K zvyšku sa pridal éter, pričom produkt vykryštalizoval ako acetát.
c) O-(ŕerc-Butyl) N-(2-(R,S)-3(S)-1 -fenylsulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)karbamát
2,5 g (7,3 mmol) intermediátu 1b sa rozpustilo v 25 ml pyridínu. Potom sa pri 0 °C rýchlo po kvapkách pridalo 1,36 g (7,7 mmol) benzénsulfonylchloridu rozpusteného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridala voda, načo produkt pomaly vykryštalizoval. Získalo sa 2,6 g (89 %) produktu.
·· ···· • ··· • • ·· • • • ·· • • • ·· • •
• • • •
• • • • • • • •
·· ··· ·· ··» • t
d) N-(2-(R,S)-3(S)-3-Amino-4-fenylbutan-2-ol-1-yl)benzénsulfónamid
2,2 g (5,1 mmol) intermediátu 1c sa rozpustilo v 50 ml dichlórmetánu a pridalo sa 50 ml nasýteného éterického roztoku chlorovodíka. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom nakoncentrovala vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridal éter, načo sa produkt pomaly oddelil vo forme hydrochloridu. Výťažok 1,8 g (97 %).
e) Etyl 3(2-naftylsulfonamido)benzoát
34,3 g (0,15 mol) 2-naftalénsulfonylchloridu rozpusteného v 250 ml tetrahydrofuránu sa pridalo po kvapkách do 25 g (0,15 mol) etyl 3-aminobenzoátu a 63 ml (0,45 mol) trietylamínu v 400 ml tetrahydrofuránu pri 0°C. Zmes sa potom hodinu zahrievala na reflux. Organické rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu a zvyšok sa rozdelil medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová fáza sa vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Získalo sa 55 g (100 %) produktu.
f) Kyselina 3-(2-naftylsulfonamido)benzoová g (0,15 mol) intermediátu 7a sa rozpustilo v 400 ml tetrahydrofuránu a pridalo sa 400 ml 4 M roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa miešala pri 60 °C 1,5 hodiny. Organické rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu. Ostávajúca vodná fáza sa vmiešala do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Získaná zrazenina sa rozpustila v etylacetáte, premyla sa vodou, vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. K zvyšku sa potom pridal dichlórmetán. Získalo sa 37,3 g (75 %) produktu.
g) 3(2-Naftylsulfonamido)-N-(2-(R,S)-3(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2ol-3-yl)benzamid
0,87 g (2,7 mmol) intermediátu 1f a 0,36 g (2,7 mmol) 1-hydroxybenzotriazolu sa rozpustilo v 5 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Potom sa pripravil ďalší roztok 0,95 g (2,7 mmol) intermediátu 1d a 0,94 g (9,3 mmol) trietylamínu v 5 ml bezvodého dimetylsulfoxidu a pridal sa do prvého roztoku. Pridalo sa 0,56 g (2,9 mmol) N’-(3-dimetylaminopropyl)-N-etylkarbodiimid hydrochloridu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 h. Reakčná zmes sa potom miešala s asi 100 ml vodného roztoku chloridu sodného a hydrogénuhličitanu sodného, po čom začal byť produkt viditeľný. Výťažok: 0,54 g (88 %).
·· ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ··
• • • •
• • • • · • • ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
h) 3-(2-Naftylsulfonamido)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3yl)benzamid
0,2 g (0,32 mmol) intermediátu 1g a 0,16 g (1,6 mmol) trietylamínu sa rozpustilo v 5 ml bezvodého dimetylsulfoxidu. Potom sa pri teplote miestnosti pridalo 0,2 g (1,3 mmol) komplexu pyridínu s oxidom sírovým a zmes sa miešala 16 hodín. Reakčná zmes sa vyliala do 50 ml vodného roztoku chloridu sodného a hydrogenuhličitanu sodného, po čom sa začal produkt oddeľovať. Výťažok 0,16 g (80 %).
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,8 (1H), 3,1 (1H), 3,8 (1H), 4,0 (1H), 4,6 (1H), 7,08,2 (21 H), 8,4 (1H), 8,8 (1H) a 10,6 (široký) ppm.
Príklad 2
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
a) Etyl 2-(E-2(4-pyridyl)-1-etenyl)benzoát g (0,22 mol) etyl 2-brómbenzoátu, 30 g (0,29 mol) 4-vinylpyridínu a 75 ml (0,54 mol) trietylamínu sa rozpustili v 750 ml dimetylformamidu. Potom sa pridalo 0,36 g octanu paládnatého, 0,96 g tri(o-tolyl)fosfínu a 1 ml vody a zmes sa refluxovala 3 hodiny. Reakčná zmes sa vyliala do zmesi ľadu a vody a extrahovala sa etylacetátom. Organická fáza sa vysušila a nakoncentrovala vo vákuu. Zvyšok sa rekryštalizoval zo zmesi cyklohexánu a petroléteru, čím sa získalo 45,3 g (83 %) produktu.
·· ···· ·· • ·· ·
• • · • · ·· • · ··
• • ··· • · • • · ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
b) Kyselina 2-(E-2(4-pyridyl)-1-etenyl)benzoová g (0,18 mol) intermediátu 2a sa rozpustilo v 200 ml tetrahydrofuránu a po pridaní 400 ml 4 M roztoku hydroxidu sodného sa zmes refluxovala 4 hodiny. Po ochladení sa zmes zriedila 600 ml vody a neutralizovala kyselinou octovou, po čom produkt vykryštalizoval. Výťažok 38,2 g (95 %).
c) N-(2-(R,S)-3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-ol-3-yl)-2-(E-2-(4py r idy I)-1 -etenyl)benzamid
0,75 g (2,1 mmol) intermediátu 1d a 0,47 g (2,1 mmol) intermediátu 2b reagovalo analogicky ako v metóde 1g, čím sa získalo 0,97 g (87 %) produktu.
d) N-(3-(S)-4-Fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1 etenyl)-benzamid
0,87 g intermediátu 2c sa oxidovalo analogicky ako v metóde 1h, čím sa získalo 0,78 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,8 (1H), 3,1 (1H), 3,9 (1H), 4,1 (1H), 4,8 (1H), 7,08,2 (18H), 8,6 (2H) a 8,9 (1H) ppm.
Príklad 3
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
·· ···· ·· · ·· • · · · · ·· ··· • · ··· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
a) O-(ŕerc-Butyl) N(2-(R,S)-3-(S)-1 -metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3yl)karbamát
2,5 g (7,3 mmol) intermediátu 1b sa rozpustilo v 25 ml pyridínu. Potom sa pri 0 °C rýchlo po kvapkách pridalo 0,88 g (7,7 mmol) metánsulfonylchloridu rozpusteného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa nakoncentrovala vo vákuu a získaný zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová fáza sa vysušila a nakoncentrovala vo vákuu, čím sa získalo 2,2 g (82 %) produktu.
b) N-(2-(R,S)-3-(S)-3-Amino-4-fenylbutan-2-ol-1-yl)metánsulfónamid
1,85 g (5,1 mmol) intermediátu 3a sa rozpustilo v 50 ml dichlórmetánu a pridalo sa 50 ml nasýteného éterického roztoku chlorovodíka. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom nakoncentrovala vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridal éter, načo sa produkt pomaly oddelil vo forme hydrochloridu. Výťažok 1,5 g (97 %).
c) N-(2-(R,S)-3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1 -etenyl)benzamid
0,6 g (2,0 mmol) intermediátu 3b a 0,46 g (2,1 mmol) intermediátu 2b reagovalo analogicky ako v metóde 1 g, čím sa získalo 0,62 g (65%) produktu.
d) N-(3-(S)-1 -Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyrÍdyl)-1 etenyl)benzamid
0,5 g intermediátu 3c sa oxidovalo analogicky ako v metóde 1 h, čím sa získalo 0,35 g produktu.
1H-NMR (D6-DMSO): δ = 2,7-3,0 (3H), 3,1-3,4 (2H), 4,1-4,4 (2H), 4,9 (1H), 7,1-8,0 (13H), 8,5 (2H) a 9,0 (1H) ppm.
Príklad 4
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
• e • • • • ···· • ··· ·· • · • · 9 99 9 ·· • · • · 9 99 9
• • • • · • • 9 9
·· ··· ·· ··· 99 999
a) N-(2-(R,S)-3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)-2-(2naftylsulfonamido)benzamid
0,8 g (2,0 mmol) intermediátu 3b a 0,86 g (2,1 mmol) intermediátu 1f reagovalo analogicky ako v metóde 1g, čím sa získalo 1,2 g (81 %) produktu.
d) N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenylbutan-2-on-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
1,1 g intermediátu 4a sa oxidovalo analogicky ako v metóde 1h, čím sa získalo 0,73 g produktu.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 2,8-3,0 (3H), 3,1-3,3 (2H), 3,9-4,2 (2H), 4,8(1 H), 7,0-8,2 (17H), 8,4 (1H), 8,8 (1H) a 10,8 (široký) ppm.
Príklad 5
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenylbutan)-2-on-3-yl)-(2-naftylsulfonamido)benzamid
a) O -(ŕerc-Butyl) N-(2-(R,S)-3-(S)-1 -benzamido-4-fenylbutan-2-ol-3-yl)karbamát
2,5 g (7,3 mmol) intermediátu 1b sa rozpustilo v 25 ml pyridínu. Potom sa pri °C rýchlo po kvapkách pridalo 1,1 g (7,7 mmol) benzoylchloridu rozpusteného v 5 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 16 hodín. Reakčná zmes sa zriedila na 10-násobný objem vodným
·· • • ···· ·· • • • ·· • ·· • · • · • ·
• · • •
• ···
• • • • • • • ·
·· ··· ·· ··· »· ··
roztokom hydrogénuhličitanu sodného, po čom produkt vykryštalizoval. Získalo sa
1.3 g (46 %) produktu.
b) N-(2-(R,S)-3-(S)-3-Amino-4-fenylbutan-2-ol-1-yl)benzamid
1,2 g (3,0 mmol) intermediátu 5a sa rozpustilo v 50 ml dichlórmetánu a pridalo sa 20 ml nasýteného éterického roztoku chlorovodíka. Zmes sa miešala pri teplote miestnosti 1 hodinu. Reakčná zmes sa potom nakoncentrovala vo vákuu a k získanému zvyšku sa pridal éter, načo sa produkt pomaly oddelil vo forme hydrochloridu. Výťažok 1,0 g (99 %).
c) N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenylbutan-2-on-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
0,52 g (2,0 mmol) intermediátu 5b a 0,53 g (1,6 mmol) intermediátu 1f reagovalo analogicky ako v metóde 1 g, čím sa získalo 0,89 g (92 %) produktu.
d) N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenylbutan-2-on-2-yl)-3-(2-naftylsulfonamido)benzamid
0,78 g intermediátu 5c sa oxidovalo analogicky ako v metóde 1h, čím sa získalo 0,72 g produktu.
1H-NMR (De-DMSO): δ = 2,8 (1H), 3,3 (1H), 4,3 (2H), 4,7 (1H), 7,08.3 (20H), 8,4 (1H) a 8,7-8,9 (2H) ppm.
Príklad 6
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-benzamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
• · ·
··· ·· ···· ·· • · · · · • · ··· · · • · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ·· ·· ·
a) N-(2-(R,S)-3-(S)-4-Fenyl-1 -benzamidobutan-2-ol-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1 etenyl)benzamid
0,4 g (1,25 mmol) intermediátu 5b a 0,28 g (1,25 mmol) intermediátu 2b reagovalo analogicky ako v metóde 1 g, čím sa získalo 0,54 g (88 %) produktu.
b) N-(3-(S)-4-Fenyl-1 -benzamidobutan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1 -etenyl)benzamid
0,48 g intermediátu 6a sa oxidovalo analogicky ako v metóde 1h, čím sa získalo 0,42 g produktu.
MS: m/e = 489 (M*).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené analogicky ako vo vyššie uvedených príkladoch:
Príklad 7
3-(4-(1 -(N, N-Dimetylamino)-1-etyl)-fenylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid 1H-NMR (CDCb): δ = 0,7-1,0 (3H), 1,0-1,8 (12H), 2,9-3,2 (8H), 3,9-4,2 (2H),
4,6 (1H), 7,2-8,0 (14H) ppm.
Príklad 8
N-(1 -Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-3-(4-(1 -(piperi n id in-1 -y l)-1 -etylfenylsulfonamido)benzamid 1H-NMR (D6-DMSO): δ = 0,8 (3H), 1,1-1,8 (10H), 3,1 (1H), 3,9 (2H),
4,4 (1H), 7,2-8,1 (14H) a 8,7 (1H) ppm.
Príklad 9
3-(4-(1 -(4-Metylpiperazin-1 -y l)-1 -etyl)fenylsulfonamido)-N-(1 -fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid 1H-NMR (CDCb): δ = 0,9 (6H), 1,1-1,6 (6H), 2,3-2,8 (11H), 3,1 (1H), 3,94,1 (2H), 4,7 (1H) a 7,2-8,0 (14H) ppm.
·· • • • • ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • · • · ··
• • • • · • ·
·· ··· ·· ··· ·· ··
Nasledujúce zlúčeniny možno pripraviť analogicky ako vo vyššie uvedených príkladoch:
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(2-Naftyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dietylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1ylmetyl)fenyl)-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(4-(P iperidin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-((4-Metylpiperazin-1 -yl)metyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Benzyl-metylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Benzylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 -fenylsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
N-(1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1-etenyl)-N-(-1-fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(2-Naftyl)-1-etenyl)-N-(1-fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid ······ ·· · ·· • · · · · ·· · · · • · ··· · · · · · • · ···· ·· ·· ··· ·· ··· ·· ·
2-(E-2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(1-fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dietylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(1-fenylsulfonamidoheptan2- on-3-yl)benzamid
N-(1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl)1 -etenyl)benzamid
2-(E-2-(4-(Piperidin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(1 -fenylsulfonamido-heptan-2on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-((4-Metylpiperazin-1 -yl)metyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(1 -fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Benzyl-metylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(-1-fenylsutfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Ety lpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(-1 -fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Benzylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(1 -fenylsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-metánsulfonamido-heptan-2-on
3- yl)benzamid
2-(E-2-(2-Naftyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)benz· amid
2-(E-2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-metánsulfonamidohepan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dietylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-metánsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
2-( E-2-(4-(P iperidin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-1 -metánsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid ······ ·· · · · ··· · · ·· ··· ····· ·· · ·· ··· ·· *·· ·· ·
2-( E-2-(4-((4-Mety lpiperazin-1 -yl)metyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-1 -metánsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Benzyl-metylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-metánsulfon amidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-1 -metánsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Benzylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-1 -metánsulfonamidoheptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-metánsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(3,4-Dimetoxyfenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(2-Naftyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-metánsulfonamido-butan-2-on-3yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Dietylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-metánsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1ylmetyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
2-(E-2-(4-(Piperidin-1-ylmetyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1-metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-((4-Metylpiperazin-1 -yl)metyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(N,N-Benzyl-metylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1metánsulfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(E-2-(4-(4-Etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 -metánsuifonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid • · · · · · • · · • · ··· • · ·· ·
2-( E-2-(4-(4-B enzy Ιρ iperazin-1 -y Imety l)feny 1)-1 -etenyl)-N-(3-(S)-4-fenyl-1 metánsutfonamidobutan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benz amid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1etenyl)benzamid
N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· ··* ·· ··· ·· ·
N-(3-(S)-1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-pyridyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimetylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dietylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-(1 -Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1 -Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-metylpiperazin-1-yl)-metyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzyl-metylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(1 -Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-Etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-1-ylmetyl)fény l)-1 -etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimetylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · · ··· ·· ··· ··
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dietylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-( 1 -Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-1-ylmetyl)-fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-metylpiperazin-1-yl)-metyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmetylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(1 -Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl)1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dimetylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dietylaminometyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-(1 -Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1 -ylmetyl)-fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-1-ylmetyl)-fenyl)-1etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-metylpiperazin-1-yl)-metyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid ·· ···· ·· · ·· ··· · · · · ··· • ···· · · · t 9
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmetylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-( 1 -Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-etylpiperazin-1 -ylmetyl)fenyl)-1 etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-hexan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-1-ylmetyl)fenyl) 1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-etenyl)benzamid
N-((3S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-di-metylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-di-etylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-metylpiperazin-1yl)metyl)fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmetylaminometyl)fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-etylpiperazin-1ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-1ylmetyl)fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-fenyl-1-etenyl)benzamid ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · «·» 9 9 9 9 9
N-(3-(S)-1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(3,4-dimetoxyfenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(2-naftyl)-1-etenyl)benzamid
N-((3S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-di-metylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-di-etylaminometyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(piperidin-1-ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-((4-metylpiperazin-1yl)metyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-benzylmetylaminometyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-etylpiperazin-1ylmetyl)fenyl)-1 -etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(4-benzylpiperazin-1ylmetyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
4-(Naft-2-ylmetoxy)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)benzamid
4-(Naft-2-ylmetoxy)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid ······ ·· · ·· · ··· ···· ···· • e ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· «·ι
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetoxy)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
4-(Naft-2-ylmetylmerkapto)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
4-(Naft-2-ylmetylmerkapto)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylmetylmerkapto)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
2-Fenoxy-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)benzamid
2-Fenoxy-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenoxybenzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
•e ··· • · · • · ··· e· • · • · · ·· • · • · ··
• · · · ·· ··· ·· ··
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
4-(Naft-2-ylamido)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylannido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
4-(Naft-2-ylamido)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
4-(Naft-2-ylsulfonamido)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
4-(Naft-2-ylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-3-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-3-(naft-2-ylsulfonamido)benzamid
3-(Naft-2-ylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-3-(naft-2-ylsulfonamido)benzannid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-fenylsulfonamidobenzamid ·· ···· ·· • · · · · · • · ··· · · ·· • · · • · ·· ··· ·· ··· ·· ·
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
3-Fenylsulfonamido-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)benzamid
3-Fenylsulfonamido-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
2-Fenyl-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)benzamid
2-Fenyl-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-fenylbenzamid
2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)-fenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid
2- (4-(N,N-Dietylaminometyl)-fenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan·
2- on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl)fenyl)- benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-(chinolin-8-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-3-(chinolin-8-ylsulfonamido)benzamid
3- (Chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(3-(S)-1-metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on
3- yl)benzamid
3-(Chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(1-metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid ·· ···· ·· · ·· · • · · ···· ···· • β ··· · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ··
3-(Chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on3-yl)benzamid
3-(Chinolin-8-ylsulfonamido)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-(chinolin-8-ylsulfonamido)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-3-fenylsulfonamidobenzamid
2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenoxy-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenylbutan-2-on-3-yl)benzamid
2-(4-(N,N-Dimetylaminometyl)fenoxy-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3yl)benzamid
2-(4-(N,N-Dietylaminometyl)fenoxy-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan2-on-3-yl)benzamid
2-(4-(NIN-Dietylaminometyl)fenoxy-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(4-pyrrolidin-1-ylmetyl)fenoxybenzamid
N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(4-pyrroidin-1-yl)-fenoxybenzamid
N-(4-Cyklohexyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dímetylaminometyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(4-Cyklohexyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-2-(E-2-(4-(N,N-dietylaminometyl)-fenyl)-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1-etenyl)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1-etenyl)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1etenyl)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1-etenyl)benzamid
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • · • · •
·· ··· ·· ··· ··
2-(E-Nafto-2-yl-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
2-(E-Nafto-2-yl-1-etenyl)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1-etenyl)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-2-(E-nafto-2-yl-1-etenyl)benzamid
2- (E-2-Benzoyl-1-etenyl)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(1-Acetamido-heptan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(3-(S)-1-Metánsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(1-Metánsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
6-Metyl-4-(naft-2-ylamido)-N-(3-(S)-1-fenylsulfonylamido-4-fenyl-butan-2-on-3yl)benzamid
6-Metyl-4-(naft-2-ylamido)-N-(1-fenylsulfonylamido-heptan-2-on-3-yl)benzamid
N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-6-metyl-4-(naft-2-ylamido)benzamid
3- (N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoyl-fenyl)nafto[c]pyrimidión
3-(N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidión
3-(N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidión
3-(N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)nafto[c]pyrimidión
• 99 • 9999 • ·· • · • ·· 99 9 9
• • ··· • • • • •
• • 9 9 • 9 9 9
99 999 ·· 999 99
3-(N-(1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidión
3-(N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto-[c]pyrimidión
3-(N-(1-Acetamido-4-fenyl-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidión
3-(N-(1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-nafto[c]pyrimidión
2-(N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Acetamido-4-fenyl-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-4-karbamoylfenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-4-Fenyl-1-fenylsulfonamido-butan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metylfenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Benzamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metyl-fenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Acetamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metyl-fenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(3-(S)-1-Metánsulfonamido-4-fenyl-butan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metylfenyl)-benzo[c]ftalimid
·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · •
·· ··· ·· ··· ·· •
2-(N-(1-Fenylsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metyl-fenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Benzamido-heptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-metyl-fenyl)-benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Acetamido-4-fenyl-heptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metyl-fenyl)benzo[c]ftalimid
2-(N-(1-Metánsulfonamido-heptan-2-on-3-yl)-3-karbamoyl-6-metyl-fenyl)benzo[c]ftalimid

Claims (21)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Benzamid všeobecného vzorca I a jeho tautomérne formy, možné enantiomérne a diastereomérne formy, E a Z formy, a možné fyziologicky tolerované soli, kde premenné majú nasledujúci význam:
    R1 -Ci-Ce-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, kde jeden z atómov uhlíka v tomto reťazci môže byť substituovaný fenylovým kruhom, cyklohexylovým kruhom, indolylovým kruhom a SCH3 skupinou, a fenylový kruh je zase substituovaný maximálne dvoma R4 radikálmi, kde R4 je vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-Ci-C4-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2i NH2i CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-Ci-C4alkyl, a
    R2 môže byť NR5CO-R6 a NHR5SO2-R6, a
    R3 je chlór, bróm, fluór, Ci-C6-alkyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, NHSO2-CrC4-alkyl, NO2, -O-Ci-C4-alkyl, CN, COOH, CONH2, COO-Ci-C4-alkyl, SO2-Ci-C4alkyl, -SO2Ph, SO2NH-Ci-C4-alkyl, jód, SO2NH2 a NH2, a
    A môže byť aromatický kruh a heteroaromatický kruh ako naftyl, chinolinyl, chinoxalyl, benzimidazolyl, benzotienyl, chinazolyl, fenyl, tienyl, imidazolyl, pyridyl, pyrimidyl a pyridazyl, pričom je tiež možné, aby kruhy boli substituované R9 a až dvoma R8 radikálmi, a
    B je väzba, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-(CH2)o-, -(CH2)0-S-(CH2)m-, -(CH2)o-SO(CH2)m-, -(CH2)o-SO2-(CH2)m-, -CH=CH-, -C=C-, -CO-CH=CH-,-(CH2)oCO-(CH2)m-, -(CH2)m-NHCO-(CH2)o-, -(CH2)m-CONH-(CH2)o-, -(CH2)mNHSO2-(CH2)o-, -NH-CO-CH=CH-, -(CH2)m-SO2NH-(CH2)o-,
    A-B spolu tiež
    R5 je vodík a Ci-C4-alkyl a
    R6 je vodík, fenyl, naftyl, Ci-C6-alkyl, lineárny alebo rozvetvený, pričom je možné, aby atóm uhlíka v reťazci bol substituovaný fenylovým kruhom, ktorý sám môže byť substituovaný jedným alebo dvoma R4 radikálmi, a
    R8 môže byť vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, -O-C1-C4alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-Ci-C4-alkyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, fenyl, NHCO-fenyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl, -NHSO2fenyl, -SO2-Ci-C4-alkyl, pyridín a SO2-fenyl,
    R9 je vodík, -CHR14-(CH2)P-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, hexahydroazepín, homopiperazín, (CHz)!.,
    NR10R13 a —N—R10
    V_7 a R10 je Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a ktorý môže tiež niesť fenylový kruh, ktorý je zase substituovaný maximálne dvoma R11 radikálmi, kde R11 je vodík, Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, O-CrC.-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CF3, NO2, NH2, CN, COOH, COO-CrC4alkyl, NHCO-Ci-C4-alkyl, -NHSO2-Ci-C4-alkyl a -SO2-Ci-C4-alkyl; a
    R13 je vodík a Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a n,p sú navzájom nezávisle čísla 0,1 alebo 2, a
    ·· ···· ·· • ·· • • • • • 99 • · • · • • ··· • • • • e ·· ··· ·· • · · ·· ··
    m,o sú navzájom nezávisle čísla 0,1, 2, 3 alebo 4.
  2. 2. Benzamid vzorca I podľa nároku 1, kde
    A je fenyl a naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný R9, a B je -SO2NH-, -CH=CH-, väzba a -C=C-, a R1 je etyl, propyl, butyl a benzyl,
    R2 je NH-SOz-R6 a
    R3 je vodík a COOH a
    R6 je Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a fenyl, a R9 je vodík, -CH-R14-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, —NR1°R13 a —U N—R10 \_/ a R10 je CrCe-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a R13 je Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený,
    R14 môže byť vodík, metyl, etyl.
  3. 3. Benzamid vzorca I podľa nároku 1, kde
    A je fenyl a naftyl, z ktorých každý môže byť substituovaný R9, a B je -SO2NH-, -CH=CH-, väzba a -C=C-, a R1 je etyl, propyl, butyl a benzyl,
    R2 je NH-CO-R6 a
    R3 je vodík a COOH a
    R6 je CrC4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a fenyl,
    R9 je vodík, -CH-R14-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, —NR10R13 a —N N—R10
    ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · • ·· • ·· • · • · ·· ·· ··· ·· ··· ·· ··
    a R10 je Ci-Ce-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a R13 je CrC^alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený,
    R14 môže byť vodík, metyl, etyl.
  4. 4. Benzamid vzorca I podľa nároku 1, kde
    A je fenyl, ktorý môže byť tiež substituovaný R9, a
    B je -CH=CH-, a radikál B je v orto polohe voči benzamidu všeobecného vzorca I, a
    R1 je butyl a benzyl R2 je NH-SO2-R6 a R3 je vodík a
    R6 je CrC4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a fenyl, a R9 je vodík, -(CH2)-R12, kde R12 je pyrolidín, morfolín, piperidín, —NRWR13 a —N N—R10 a R10 je Ci-C6-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený, a R13 môže byť Ci-C4-alkyl, rozvetvený alebo nerozvetvený.
  5. 5. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na liečenie chorôb.
  6. 6. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 ako inhibítorov cysteín proteáz.
  7. 7. Použitie podľa nároku 6, kde ide o použitie vo funkcii inhibítorov cysteín proteáz ako kalpaínov a katepsínov, najmä kalpaínov I a II a katepsínov B a L.
  8. 8. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené aktivity kalpaínu.
  9. 9. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie neurodegeneratívnych chorôb a neurónového poškodenia.
    ·· ···· ·· · ·· ··· ···· ··· • · ··· · · · · ·
  10. 10. Použitie podľa nároku 9, kde ide o použitie na liečbu neurodegeneratívnych chorôb a neurónového poškodenia spôsobeného ischémiou, traumou alebo masívnou hemorágiou.
  11. 11. Použitie podľa nároku 9 na liečbu mŕtvice a kraniocerebrálnej traumy.
    x
  12. 12. Použitie podľa nároku 9 na liečbu Alzheimerovej choroby a Huntingtonovej choroby.
  13. 13. Použitie podľa nároku 9 na liečbu epilepsií.
  14. 14. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu poškodenia srdca po srdcovej ischémii a poškodenia spôsobeného reperfúziou po vaskulárnych oklúziách.
  15. 15. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie poškodenia obličiek po renálnej ischémii.
  16. 16. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečbu poškodenia spôsobeného proliferáciou buniek hladkej svaloviny a liečbu restenózy ciev po angioplastike.
  17. 17. Použitie zlúčenín vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie cerebrálnych vazospazmov a koronárnych vazospazmov.
  18. 18. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na liečenie nádorov a ich metastáz.
  19. 19. Použitie benzamidov vzorca I podľa nárokov 1 až 4 na výrobu liekov na lieče/ nie chorôb, pri ktorých sa vyskytujú zvýšené hladiny interleukínu-1.
    B
  20. 20. Použitie benzamidov podľa nárokov 1 až 4 na liečbu imunologických porúch, ako sú zápaly a reumatické poruchy.
  21. 21. Liekový prípravok na orálne, parenterálne alebo intraperitoneálne použitie obsahujúci v jednej dávke okrem konvenčných farmaceutických pomocných látok aspoň jeden benzamid I podľa nárokov 1 až 4.
SK1412-2000A 1998-04-20 1999-04-19 Substituované benzamidy, ich príprava a použitie SK14122000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19817461A DE19817461A1 (de) 1998-04-20 1998-04-20 Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP1999/002617 WO1999054293A1 (de) 1998-04-20 1999-04-19 Substituierte benzamide, deren herstellung und anwendung als inhibitoren von cystein-proteasen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK14122000A3 true SK14122000A3 (sk) 2001-05-10

Family

ID=7865113

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1412-2000A SK14122000A3 (sk) 1998-04-20 1999-04-19 Substituované benzamidy, ich príprava a použitie

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6436925B1 (sk)
EP (1) EP1073632A1 (sk)
JP (1) JP2002512220A (sk)
KR (1) KR20010042837A (sk)
CN (1) CN1306509A (sk)
AU (1) AU743245B2 (sk)
BG (1) BG104856A (sk)
BR (1) BR9909776A (sk)
CA (1) CA2328430A1 (sk)
CZ (1) CZ20003890A3 (sk)
DE (1) DE19817461A1 (sk)
HR (1) HRP20000777A2 (sk)
HU (1) HUP0101616A3 (sk)
ID (1) ID26305A (sk)
IL (1) IL138676A0 (sk)
NO (1) NO20005265D0 (sk)
PL (1) PL343466A1 (sk)
SK (1) SK14122000A3 (sk)
TR (1) TR200003069T2 (sk)
WO (1) WO1999054293A1 (sk)
ZA (1) ZA200006758B (sk)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20020013942A (ko) * 1999-07-01 2002-02-21 우에하라 아끼라 아미노벤조산 유도체
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
PE20020506A1 (es) * 2000-08-22 2002-07-09 Glaxo Group Ltd Derivados de pirazol fusionados como inhibidores de la proteina cinasa
DE10114762A1 (de) * 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
JP2005504040A (ja) * 2001-08-03 2005-02-10 スミスクライン ビーチャム コーポレーション カテプシンＫ阻害剤としてのα−ケトアミド誘導体
GB0124933D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124936D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124934D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124932D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124931D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124939D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124941D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0124938D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
WO2003062192A1 (en) 2002-01-17 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
EP1864975B1 (en) * 2002-02-12 2010-10-20 GlaxoSmithKline LLC Nicotinamide derivates useful as P38 inhibitors
GB0217757D0 (en) 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CA2505098A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 Merck & Co., Inc. Phenylcarboxamide beta-secretase inhibitors for the treatment of alzheimer's disease
GB0228410D0 (en) 2002-12-05 2003-01-08 Glaxo Group Ltd Novel Compounds
GB0308201D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308186D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0308185D0 (en) * 2003-04-09 2003-05-14 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
GB0318814D0 (en) * 2003-08-11 2003-09-10 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
EP1700850B1 (en) * 2003-12-22 2015-07-15 Ajinomoto Co., Inc. Phenylalanine derivative
GB0402143D0 (en) * 2004-01-30 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp Novel compounds
US20080051416A1 (en) * 2004-10-05 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Novel Compounds
GB0512429D0 (en) * 2005-06-17 2005-07-27 Smithkline Beecham Corp Novel compound
UA100501C2 (uk) 2006-12-29 2013-01-10 Ебботт Гмбх Унд Ко. Кг Карбоксамідні сполуки і їх застосування як інгібіторів кальпаїнів
TWI453019B (zh) 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
US20100222396A1 (en) * 2009-01-30 2010-09-02 Novartis Ag 4-aryl-butane-1,3-diamides
TWI519530B (zh) 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
CN104364247A (zh) 2012-04-03 2015-02-18 艾伯维德国有限责任两合公司 甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途
CA2952897A1 (en) 2014-06-27 2015-12-30 Nogra Pharma Limited Aryl receptor modulators and methods of making and using the same
EP3426674A4 (en) 2016-03-09 2019-08-14 Blade Therapeutics, Inc. CYCLIC KETO AMID COMPOUNDS AS CALPAIN MODULATORS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US11292801B2 (en) 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
US10934261B2 (en) 2016-09-28 2021-03-02 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1071751C (zh) 1995-03-24 2001-09-26 阿克西斯制药公司 可逆蛋白酶抑制剂
EP0923535A4 (en) 1996-08-28 2001-01-10 Smithkline Beecham Corp CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
JP4099237B2 (ja) 1996-12-11 2008-06-11 アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト カルパインインヒビターとしてのケトベンズアミド

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003890A3 (cs) 2001-11-14
TR200003069T2 (tr) 2009-01-21
IL138676A0 (en) 2001-10-31
EP1073632A1 (de) 2001-02-07
DE19817461A1 (de) 1999-10-21
ID26305A (id) 2000-12-14
HRP20000777A2 (en) 2001-06-30
KR20010042837A (ko) 2001-05-25
HUP0101616A1 (hu) 2001-09-28
AU743245B2 (en) 2002-01-24
WO1999054293A1 (de) 1999-10-28
CN1306509A (zh) 2001-08-01
HUP0101616A3 (en) 2002-10-28
CA2328430A1 (en) 1999-10-28
BG104856A (en) 2001-05-31
BR9909776A (pt) 2000-12-19
US6436925B1 (en) 2002-08-20
NO20005265L (no) 2000-10-19
NO20005265D0 (no) 2000-10-19
AU3818699A (en) 1999-11-08
PL343466A1 (en) 2001-08-13
JP2002512220A (ja) 2002-04-23
ZA200006758B (en) 2001-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK14122000A3 (sk) Substituované benzamidy, ich príprava a použitie
AU721620B2 (en) Novel ketobenzamides and their use
US7956093B2 (en) Substituted amides, their preparation and use
US6562827B1 (en) Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
US6448254B1 (en) Substituted amides, their production and their use
JP4621350B2 (ja) 複素環置換アミド、その製造および使用
US6380220B1 (en) Derivatives from piperidine-keto acid, their preparation and use
JP2011063604A (ja) 新規の複素環式の置換されたアミド、その製造および使用
SK56599A3 (en) Benzamidoaldehydes and their use
SK56699A3 (en) Novel heterocyclically substituted benzamides and their use
SK15062000A3 (sk) Amidy s heterocyklickými substituentmi, ich príprava a použitie
MXPA00010149A (en) Substituted benzamides, their production and their use as cysteine protease inhibitors
MXPA00009969A (en) New substituted amides, their production and their use
CZ208499A3 (cs) Ketobenzamidy a jejich použití