CN104364247A - 甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂v的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新甲酰胺化合物及它们用于制备药物的用途。甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症中的用途。甲酰胺化合物是通式(I)的化合物，它们的互变异构体，其水合物，甲酰胺化合物(I)的药物合适的盐，(I)的前药，和(I)的前药、互变异构体或水合物的药物合适的盐，其中R1、R2和n具有权利要求和说明书中提及的含义，Y为式(Y1)或(Y2)的基团，其中#表示Y与吡啶环的连接点，R3、R4、R5、Ry和m具有权利要求和说明书中提及的含义，A为(CH2)p，p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可被基团R6代替，其中A与吡唑基团的3-或4-位连接并且R6具有权利要求和说明书中提及的含义；A1为(CH2)q，q为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；且A2为(CH2)r，r为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替，条件是r+q为2、3、4、5或6。

Description

甲酰胺化合物及它们作为钙蛋白酶抑制剂V的用途
说明
本发明涉及新的甲酰胺化合物及其在制备药物中的用途。所述甲酰胺化合物是钙蛋白酶(钙依赖性半胱氨酸蛋白酶)的抑制剂。因此，本发明还涉及这些甲酰胺化合物在治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症中的用途。
钙蛋白酶是来自半胱氨酸蛋白酶家族的胞内蛋白水解酶，存在于很多细胞中。钙蛋白酶这种酶被升高的钙浓度激活，并且区分成被微摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶I或μ-钙蛋白酶，和被毫摩尔浓度钙离子激活的钙蛋白酶II或m-钙蛋白酶。目前，还假设有其它的钙蛋白酶同工酶(M. E. Saez等；Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，第917-923页；Goll等, Physiol. Rev. 2003, 83, oo. 731-801；K. Suzuki等，Biol. Chem. Hoppe-Seyler，1995，376(9)，第523-529页)。
钙蛋白酶在多种生理过程中起重要作用。这些过程包括：不同调节蛋白的裂解，例如蛋白激酶C，细胞骨架蛋白例如MAP 2和血影蛋白，和肌肉蛋白，类风湿性关节炎中的蛋白质降解，血小板活化中的蛋白，神经肽代谢作用，有丝分裂中的蛋白，以及在M. J. Barrett等，Life Sci. 1991，48，第1659-1669页；K. Wang等，Trends in Pharmocol. Sci. 1994，15，第412-419页中列出的其它过程。
已经在各种病理生理过程中测定到钙蛋白酶水平升高，例如：心脏(例如心肌梗死)、肾、肺、肝或中枢神经系统(例如中风)的缺血，炎症，肌肉营养不良，眼白内障，糖尿病，HIV病，中枢神经系统损伤(例如脑外伤)，阿尔茨海默病，亨廷顿病，帕金森病，多发性硬化等(参见上面K. K. Wang)，以及传染性疾病例如疟疾(IM Medana等，Neuropath and Appl. Neurobiol，2007，33，第179-192页)。人们假定这些疾病与胞内钙水平的普遍或持续升高之间有联系。这导致钙依赖性过程变得活动过强并且不再受到正常的生理控制。相应的钙蛋白酶活动过强还会触发病理生理过程。
为此，人们设想钙蛋白酶的抑制剂能够用于治疗这些疾病。这一假设被许多研究所证实。因此，Seung-Chyul Hong等，Stroke 1994，25(3)，第663-669页，和R. T. Bartus等，Neurological Res. 1995，17，第249-258页，已经证实钙蛋白酶抑制剂在急性神经变性损伤或缺血(例如脑中风后发生的)中具有神经保护作用。K. E. Saatman等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1996，93，第3428-3433页描述了在实验性脑外伤之后，钙蛋白酶抑制剂还改善记忆功能缺陷和神经运动损伤的恢复。C. L. Edelstein等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA，1995，92，第7662-7666页发现，钙蛋白酶抑制剂对缺氧损伤的肾有保护作用。Yoshida，Ken Ischi等，Jap. Circ. J. 1995，59(1)，第40-48页指出，在由于缺血或再灌注造成的心脏损伤之后，钙蛋白酶抑制剂具有有利的作用。如X. Li等在Mol. Biochem. Parasitol. 2007，155(1)，第26-32页所述，钙蛋白酶抑制剂BDA-410在疟疾发病机制的小鼠模型中延缓疟疾感染的进展。
最近的研究已经表明，在钙蛋白酶抑制蛋白转基因动物中，这种天然的钙蛋白酶抑制剂的表达在实验性肾小球肾炎中(如J. Peltier等，J. A. Soc. Nephrol. 2006，17，第3415-3423页所示)、在血管紧张素II诱发的高血压症的心血管重建中、在慢通道先天性肌无力综合征的突触传递削弱中(如Groshong JS等，J Clin Invest. 2007，117(10)，第2903-2912页所示)、在通过线粒体通道的兴奋毒素的DNA断裂中(如J Takano等，J. Biol Chem. 2005，280(16)第16175-16184页所示)和在营养不良肌肉中的坏死过程中(如M. J. Spencer等，Hum Mol Gen，2002，11(21)，第2645-2655页所示)，显著地减弱活性钙蛋白酶的病理生理作用。
最近几年已经表明，参与阿尔茨海默病的发展的一些重要蛋白质的功能和代谢都是由钙蛋白酶调节的。各种外界影响，例如，兴奋毒素、氧化应激反应或者淀粉样蛋白的作用导致神经细胞中的钙蛋白酶活动过强，作为级联效应，造成CNS特异性激酶cdk5的调节异常并随后引起所谓的tau蛋白的过度磷酸化。而tau蛋白的实际任务包括稳定微管并因此稳定细胞骨架，磷酸化的tau不再能履行此功能；细胞骨架崩溃，物质的轴突运输受到削弱，并因此最终导致神经细胞变性(G. Patrick等，Nature 1999，402，第615-622页；E. A. Monaco等，Curr. Alzheimer Res. 2004，1(1)，第33-38页)。磷酸化tau的积累还导致形成所谓的神经元纤维缠结(NFTs)，它与众所周知的淀粉样蛋白斑一起，代表阿尔茨海默病的病理特点。在其它(神经)变性病症例如中风之后、脑炎症、帕金森病、在常压力脑积水和克-雅氏病中，也观察到tau蛋白的类似变化，通常被认为是tau蛋白病的重要特征。
借助一种特异的和天然的钙蛋酶抑制剂—钙蛋白酶抑制蛋白，业已在转基因小鼠中证实了钙蛋白酶参与神经变性过程(Higuchi等，J. Biol. Chem. 2005，280(15)，第15229-15237页)。在多发性硬化的小鼠模型中，借助钙蛋白酶抑制剂可以显著减少急性自身免疫脑脊髓炎的临床征象(F. Mokhtarian等，J. Neuroimmunology 2006，第180卷，135-146页)。已经进一步证明，钙蛋白酶抑制剂一方面阻滞 Aß诱导的神经元变性(Park等，J. Neurosci. 2005，25，第5365-5375页)，另外还减少β-淀粉样前体蛋白(βAPP)的释放(J. Higaki等，Neuron，1995，14，第651-659页)。由于这种背景，具有足够的CNS利用度的钙蛋白酶抑制剂代表一种新的治疗原理，通常用于治疗神经变性病症，还特别用于治疗阿尔茨海默病。
白介素-1α的释放同样受到钙蛋白酶抑制剂的抑制(N. Watanabe等，Cytokine 1994，6(6)，597-601页)。还已发现，钙蛋白酶抑制剂对肿瘤细胞显示细胞毒性作用(E. Shiba等，20 th Meeting Int. Ass. Breast Cancer Res., Sendai JP，1994，25-28，Sep.，Int. J. Oncol. S(suppl.)，1994，381)。
只是在最近才证明钙蛋白酶与HIV病有关。因此，已经证实，HIV诱发的神经毒性是由钙蛋白酶介导的(O’Donnell等，J. Neurosci 2006，26(3)，981-990页)。还已证明，钙蛋白酶参与了HIV病毒的复制(Teranishi等，Biochem. Biophys. Res. Comm. 2003，303(3)，940-946页)。
近来的研究表明，钙蛋白酶在所谓的伤害感受(疼痛感觉)中起作用。在疼痛的各种临床前相关模型中，例如在大鼠的热诱发痛觉过敏中(Kunz等，Pain 2004，110，409-418页)、在紫杉醇诱发的神经病中(Wang等，Brain 2004，127，671-679页)和在急性和慢性发炎过程中(Cuzzocrea等，American Journal of Pathology 2000，157(6)，2065-2079页)，钙蛋白酶抑制剂显示出明显有利的效果。
最近还证明，钙蛋白酶参与了肾病(例如慢性肾病，如糖尿病肾病)的发展。因此，Y. Shi等在动物模型中证实，在肾缺血再灌注期间，天然的钙蛋白酶抑制剂钙蛋白酶抑制蛋白被下调(Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2000，279，509-517页)。另外，A. Dnyanmote等，Toxicology and Applied Pharmacology 2006，215，146-157页表明，通过过度表达钙蛋白酶抑制蛋白来抑制钙蛋白酶，在急性肾衰竭模型中减缓DCVC诱发的肾损伤的进展。再者，Peltier等已经证明，在实验性肾小球肾炎中钙蛋白酶的激活和分泌会促进肾小球损伤(J. Am. Soc. Nephrol，2006，17，3415-3423页)。还已经证明，钙蛋白酶抑制剂减轻由于肾缺血-再灌注引起的肾功能不良和损伤，从而可用于提高肾对于和主动脉血管手术或肾移植有关的肾损伤的耐性(P. Chatterjee等，Biochem. Pharmacol. 2005，7，1121-1131页)。
钙蛋白酶还被确定为对于寄生虫活性至关重要的中心介导体。寄生虫如镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)和鼠弓形体(Toxoplasma gondii)利用宿主细胞钙蛋白酶，促进从胞内寄生泡和/或宿主血浆膜中逃出。在低渗裂解和再封闭的红细胞中抑制钙蛋白酶-1阻止了镰状疟原虫寄生虫的逃逸，而加入纯化的钙蛋白酶-1又恢复逃逸。类似地，鼠弓形体从哺乳动物成纤维细胞中的有效外出被小干扰RNA介导的钙蛋白酶活性抑制或遗传缺失所阻滞，并且会通过遗传互补得到恢复(D. Greenbaum等，Science 324，794(2009))。因为不能从其宿主细胞中逃逸的寄生虫不能繁殖，所以这提出了一种抗寄生虫疗法的策略。钙蛋白酶的药理学抑制已表明会发挥抗疟活性，因此展示了一种新的策略，抗寄生虫策略(例如由原生生物(protest)感染引起的疾病，如疟疾或弓形体病)(Li等，Mol Biochem Parasitol，2007；155(1)，26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research (2009)，32(6)，899-906，Chandramohanadas等，Science(2009)，324，794)。
钙蛋白酶抑制剂的其它可能的应用详述在下列文献中：M. Pietsch等，Current Topics in Medicinal Chemistry，2010，10，270-293；M. E. Saez等，Drug Discovery Today 2006，11(19/20)，917-923页；N. O. Carragher，Curr. Pharm. Design 2006，12，615-638页；K. K. Wang等，Drugs of the Future 1998，23(7)，741-749页；和Trends in Pharmacol. Sci. 1994，15，412-419页。
在文献中报道的钙蛋白酶抑制剂的综合评论在Donkor等人，Expert Opin. Ther. Patents　2011, 21 (5). 601-636页中提供。
迄今提到的钙蛋白酶抑制剂被大体上区分为不可逆抑制剂和可逆抑制剂，以及肽与非肽抑制剂。
不可逆抑制剂通常是烷基化物质。它们的缺点是首先非选择性地反应和/或在体内不稳定。因此，相应的抑制剂常常显示出不良的副作用，例如毒性，其应用也因此受到严重限制。不可逆抑制剂包括例如环氧化物如E64、α-卤代酮和二硫化物。
许多已知的可逆性钙蛋白酶抑制剂是肽醛，它们尤其是衍生自二或三肽，例如Z-Val-Phe-H(MDL 28170)。还描述了结构上衍生自醛的衍生物和前药，尤其是相应的缩醛和半缩醛(例如，羟基四氢呋喃类、羟基噁唑烷类、羟基吗啉类等)，也描述了亚胺或腙类。但是，在生理条件下，肽醛和相关化合物常因其反应性而具有缺点：它们常常不稳定，快速代谢和易发生非特异性反应，这同样会引起毒性作用(J. A. Fehrentz和B. Castro，Synthesis 1983，676-678页)。
近年来，已经描述了在胺基团有β-酮官能基并且抑制钙蛋白酶的许多非肽甲酰胺化合物。因此，WO 98/16512描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被4-哌啶羧酸化合物酰胺化。WO 99/17775描述了被喹啉羧酸酰胺化的类似化合物。WO 98/25883、WO 98/25899和WO 99/54294描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被取代的苯甲酸酰胺化。WO 99/61423描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物，其氨基被带有四氢喹啉/异喹啉和2,3-二氢吲哚/异吲哚残基的芳族羧酸酰胺化。在WO 99/54320、WO 99/54310、WO 99/54304和WO 99/54305中描述了类似的化合物，其中芳族羧酸残基带有杂环烷基基团或(杂)芳基基团(任选地通过连接基连接)。同样，WO 08/080969描述了3-氨基-2-氧代羧酸衍生物的烟酰胺，其在吡啶环的2位通过氮原子与取代的吡唑连接。WO 03/080182描述了上述酰胺对于治疗肺疾病的应用。其中所述的非肽钙蛋白酶抑制剂也有许多缺点，特别是对于相关的半胱氨酸蛋白酶，例如各种组织蛋白酶，其选择性低或不具选择性，同样可能导致不良的副作用。
WO 07/016589和WO 08/106130描述了在3位带有N-酰化的2-吡咯烷羧基酰胺基团的2-氧代羧酸衍生物。还公开了它们治疗丙型肝炎病毒感染的应用。
在胺组分中含有α-酮酰胺基团的甲酰胺化合物，特别是WO 08/080969中描述的那些，已被证实是高度有效和选择性的钙蛋白酶抑制剂。但是，正如本发明的发明人所发现的，在某些情形，即在人中，它们的细胞溶质稳定性有限，可能会造成它们过早地被从细胞溶质中清除。因此，这些化合物的药代动力学可能不充分。
所述的具有α-酮酰胺基团的甲酰胺化合物的细胞溶质降解据信主要是由α-位的羰基官能基的代谢还原造成的。羰基还原是含羰基的药物在第一相代谢作用中的重要步骤，醛、酮或醌基团被转化成醇，促进了通过第二相结合反应消除或直接排泄(M. J. C. Rosemond和J. S. Walsh：“Human Carbonyl reduction Pathways and a strategy for their study in vitro”，Drug Metabolism Reviews，2004，36，335-361)。人的羰基还原活性是普遍存在的，发现于很多组织中，包括肝、肺、脑、心、肾和血液中。已鉴定了多种人羰基还原酶，包括中链(MDR)和短链(SDR)脱氢酶/还原酶、醛-酮还原酶(AKR)和醌还原酶(QR)，它们大部分存在于肝细胞溶质中，只有一些SDR家族例外，它们存在于肝微粒体和线粒体中，如F. Hoffmann和E. Maser：“Carbonyl reductases and pluripotent hydroxysteroid dehydrogenases of the shortchain dehydrogenases/reductases superfamily”，Drug Metabolism Reviews 2007，39，87-144中所述。
因此，本发明的目标是提供能以高亲和性和选择性抑制钙蛋白酶的化合物。还希望该化合物在人细胞(例如肝细胞)中显示提高的细胞溶质稳定性，并因此改进药代动力学。
该目标和其它目标通过下述通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、水合物、药物合适的盐和前药实现：
其中
R1为C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基基团中的CH2基团可被O、NH或S代替，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基基团还可具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7；
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R1d的苯基，C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
此外，两个R1b基团可在一起形成C1-C4-亚烷基，或者2个与环烷基的相邻C原子连接的R1b基团也可与它们连接的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个R1b基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基基团中为未取代的或者可带有1、2、3或4个R1d基团，
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4、-(CH2)p-NRc6Rc7，p = 0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRc6Rc7， q = 2、3、4、5或6；其中
或者与相邻C原子连接的两个基团R1b或者两个基团R1c与它们连接的C原子一起形成4、5、6或7-元任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同的来自O、N和S组成的组的杂原子作为环成员的任选取代的杂环；
R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R2选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷基硫基和CH2NRR'，其中
R和R'彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
n为0、1或2；
Y为式Y1或Y2的基团
其中#表示Y与吡啶环的连接点；
A为(CH2)p，p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可被基团R6代替，其中A与吡唑基团的3-或4-位连接；
A1为(CH2)q，q为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
A2为(CH2)r，r为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
条件是 r + q为2、3、4、5或6；
m为0或1；
Ry选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和C1-C2-烷基硫基；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R3a的C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中的烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3a，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，和
基团C(=O)R3d；
R3a选自OH、SH、CN、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R3b选自OH、SH、CN、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R3a，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，或者
两个R3b基团还可在一起形成C1-C4-亚烷基，或者2个与环烷基的相邻C原子连接的R3b基团还可与它们连接的碳原子一起形成苯环，
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R3d选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R3a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R3b，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R4选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R4b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基R4a，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R4c，
其中R4a如针对R3a定义的，R4b如针对R3b定义的且R4c如针对R3c定义的，
或者式Y1中的基团NR3R4是饱和的，N-连接的4-、5-、6-或7-元杂单环或7-、8-、9-或10-元杂二环基团，其中除了氮原子之外所述杂单环和杂二环基团可具有1或2个其他杂原子或杂原子基团作为环成员，其选自O、S、S(O)、S(O)2和NR4d，其中所述杂单环基团可带有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取代；
R4d选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代基R4c，
R4e选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和任选具有1、2或3个取代基R4c的苯基；
R5具有针对R3给出的含义之一或者为基团COORb1；
R6如果存在，选自卤素或C1-C4-烷基，或者
R6与R4一起形成二价基团(CH2)s，s为1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
并且其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra2和Ra3，或者Rb2和Rb3或者Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7-元，任选取代的氮杂环，其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自O、N、S组成的组的杂原子作为环成员，
Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，并且
Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有针对Ra1、Rb1和Rc1提及的含义；
Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)和SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，并且
Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra6和Ra7，或者Rb6和Rb7或者Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7-元，任选取代的氮杂环，其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
本发明因此涉及通式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物、甲酰胺化合物I的药物合适的盐、化合物I的前药，以及化合物I的前药、互变异构体或水合物的药物合适的盐。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、其前药、其水合物和其互变异构体，即使在低浓度下也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，在抑制钙蛋白酶方面有高选择性，以及它们对抗细胞溶质降解的稳定性提高。
本发明的式I甲酰胺化合物、其盐、其前药、其水合物和其互变异构体因此特别适合治疗生物(尤其是人类生物)中与钙蛋白酶活性升高有关的病症和疾病状态。
因此，本发明还涉及式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐用于制造药物的用途，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。
本发明还涉及药物，特别是适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。所述药物包括本文所述的至少一种式I的甲酰胺化合物，化合物I的互变异构体、水合物或前药，或者化合物I或其互变异构体、水合物或前药的药物合适的盐。
这种甲酰胺化合物、其盐、前药、水合物和互变异构体，像式I化合物一样，即使在低浓度也有效地抑制钙蛋白酶。它们的另外特色是，与其它的半胱氨酸蛋白酶，例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L和组织蛋白酶S相比，它们对抑制钙蛋白酶有高选择性，并且对抗细胞溶质降解的稳定性提高。因此，这些甲酰胺化合物特别适合治疗生物(尤其是人类生物)中与钙蛋白酶活性升高有关的病症和疾病状态。本发明因此还涉及这些甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物和其药物合适的盐在制造药物中的用途，特别是适合治疗如本文对式I化合物所述的与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态的药物。就互变异构体、水合物、药物合适的盐或前药而言，参照式I化合物。
式I的甲酰胺化合物可以如式I所示的α-酮酰胺形式存在。或者，它们还可以水合物形式存在，即，将在相对于胺组分中的氨基甲酰基基团CONH2的α-位的酮基转化为两个端羟基，如下面式I-H所示。式I-H中的R1、R2、Y和n具有前述含义。
在水的存在下，特别是在生理学条件下，通常α-酮酰胺形式和水合物形式二者以混合物形式存在。
其中在下式和描述中仅指出α-酮酰胺形式，除非另外规定，其还意图包括水合物和其与α-酮酰胺形式的混合物。水合物和α-酮酰胺形式同样适用作钙蛋白酶抑制剂。
本发明的式I的甲酰胺化合物还能形成同样适用作钙蛋白酶抑制剂的互变异构体。提及的互变异构体的特殊实例是式I-T的化合物：
式I-T中R1、R2、Y和n具有前述含义。
本发明的式I的甲酰胺化合物还能与链烷醇形成半缩醛、半缩酮、缩醛或缩酮。这些化合物作为钙蛋白酶抑制剂是同样合适的，因为它们是化合物I的前药。因此，如果式I-H中所示的偕羟基中的一个或两个是由链烷醇衍生的基团，尤其是C1-C6烷氧基时，该化合物也可根据本发明来使用。
本文中和权利要求中使用的前药一词，是指在代谢条件下转化成式I化合物的某种化合物。除前述的半缩醛、半缩酮、缩醛和缩酮以外，化合物I的前药还包括这样的式I化合物，其中在相对于氨基甲酰基基团CONH2的α位的酮基中的氧原子被基团O-Alk-O、S-Alk-O或S-Alk-S替代，其中Alk是直链的C2-C5链烷二基，它可以是未取代的或被1、2、3或4个选自C1-C4烷基或卤素的基团取代，这类基团的实例包括O(CH2)2O、O(CH2)5O、O(CH2)4O、S(CH2)2O、S(CH2)5O、S(CH2)4O等。其它前药或化合物I包括这样的式I化合物，其中在相对于氨基甲酰基基团CONH2的α位处的酮基被基团C=NRα替代，其中Rα选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基、C2-C6烯氧基、C3-C6环烷基氧基、C3-C6环烷基-C1-C4烷基氧基。在代谢条件下，上述的前药被转化成相应的式I的α-酮酰胺化合物，或相应的式I-H水合物。因此，所述的前药及其药物可接受的盐也是本发明的一部分。
同样可以使用式I的甲酰胺化合物、其互变异构体、其水合物或其前药的药物合适的盐，尤其是与生理上容许的有机或无机酸形成的酸加成盐。合适的生理上容许的有机和无机酸的实例是：盐酸，氢溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，有1至12个碳原子的有机磺酸，例如C1-C4烷基磺酸，如甲磺酸，脂环族磺酸，例如S-(+)-10-樟脑磺酸，和芳族磺酸，例如苯磺酸和甲苯磺酸，有2至10个碳原子的二元羧酸和三元羧酸及羟基羧酸，例如草酸、丙二酸、马来酸、富马酸、半乳糖二酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、乙醇酸和己二酸，以及顺式和反式肉桂酸、呋喃-2-羧酸和苯甲酸。其它合适的酸描述在Fortschritte der Arzneimittelforschung，第10卷，224页及以后，Birkhäuser Verlag，Basel and Stuttgart，1966。式I化合物的生理上容许的盐可以是单、二、三或四盐的形式，意味着每个式I化合物分子可以含1、2、3或4个上述的酸分子。酸分子可以以其酸的形式或作为阴离子存在。
本发明化合物可以是非对映异构体的混合物的形式；或是非对映异构体混合物的形式，其中富集两种非对映异构体中的一种；或是基本上非对映异构体纯的化合物的形式(非对映异构体过量de>90%)。化合物优选是基本上非对映异构体纯化合物的形式(非对映异构体过量de>90%)。本发明的化合物I还可以是对映异构体混合物的形式(例如作为外消旋体)；对映异构体混合物的形式，其中富集两种对映异构体中的一种；或是基本上对映异构体纯的化合物的形式(对映异构体过量ee>90%)。但是，本发明化合物就携带基团R1的碳原子的立体化学而言常常有外消旋化的倾向，因此就该碳原子来说常常得到混合物，或是相对于该C原子显示出均一立体化学的化合物在生理条件下形成混合物。然而，就其它立构中心和与其有关的对映异构体和非对映异构体的出现而言，优选使用对映异构体纯或非对映异构体纯的化合物。
在本说明书的上下文中，除非另外指出，术语“烷基”、“烷氧基”、“烷基硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷基硫基”、“烯基”、“炔基”、“亚烷基”和从它们衍生的基团，总是把无支链的和有支链的“烷基”、“烷氧基”、“烷基硫基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“卤代烷基硫基”、“烯基”、“炔基”和“亚烷基”都分别包括在内。
前缀Cn-Cm-指示烃单元中相应的碳数。除非另外指出，卤化的取代基优选有1至5个相同或不同的卤原子，尤其是氟原子或氯原子。说明书上下文中的C0-亚烷基或(CH2)0或类似表达，除非另外指出，代表一个单键。
术语“卤素”在每种情形都代表氟、溴、氯或碘，尤其是氟、氯或溴。
其它含义的实例是：
烷基和例如烷氧基、烷基硫基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷氧基烷基中的烷基基团：具有一个或多个C原子，例如，1至4、1至6或1至10个碳原子的饱和、直链或支链烃基团，例如，C1-C6-烷基，如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基 (仲丁基)、2-甲基丙基 (异丁基)、1,1-二甲基乙基 (叔丁基)、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基。在本发明的一个实施方案中，烷基代表小烷基基团，例如C1-C4-烷基。在本发明的另一实施方案中，烷基代表较大烷基，例如C5-C10-烷基。
卤代烷基：如上所述的通常有1至6个或1至4个C原子的烷基，其氢原子部分或完全被卤原子(例如氟、氯、溴和/或碘)替代，例如氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯一氟甲基、一氯二氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、2-氟丙基、3-氟丙基、2,2-二氟丙基、2,3-二氟丙基、2-氯丙基、3-氯丙基、2,3-二氯丙基、2-溴丙基、3-溴丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三氯丙基、2,2,3,3,3-五氟丙基、七氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、1-(氯甲基)-2-氯乙基、1-(溴甲基)-2-溴乙基、4-氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基和九氟丁基。
环烷基和例如在环烷氧基或环烷基-C1-C6烷基中的环烷基基团：有3或更多C原子，例如3、4、5、6或7个碳环成员的单环、饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
烯基和例如在芳基-(C2-C6)-烯基中的烯基基团：有2个或更多的碳原子(例如2至4、2至6或2至10个碳原子)和任何位置上的一个双键的单不饱和的直链或支链的烃基，例如C2-C6烯基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基、1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。
炔基：有2个或更多碳原子(例如2至4个、2至6个或2至10个碳原子)和在任何位置(但不相邻)有1或2个三键的直链或支链的烃基，例如C2-C6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、1,1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基、1-甲基-2-戊炔基、1-甲基-3-戊炔基、1-甲基-4-戊炔基、2-甲基-3-戊炔基、2-甲基-4-戊炔基、3-甲基-1-戊炔基、3-甲基-4-戊炔基、4-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、1,1-二甲基-2-丁炔基、1,1-二甲基-3-丁炔基、1,2-二甲基-3-丁炔基、2,2-二甲基-3-丁炔基、3,3-二甲基-1-丁炔基、1-乙基-2-丁炔基、1-乙基-3-丁炔基、2-乙基-3-丁炔基、1-乙基-1-甲基-2-丙炔基。
烷氧基或例如烷氧基烷基中的烷氧基基团：通过O原子连接的优选含有1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基：例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1,1-二甲基乙氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基或1-乙基-2-甲基丙氧基。
卤代烷氧基：如上所述的烷氧基，其中这些基团的氢原子部分或完全被卤原子替代，即，例如C1-C6卤代烷氧基，如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯氟甲氧基、二氯一氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2-氯-2-氟乙氧基、2-氯-2,2-二氟乙氧基、2,2-二氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、五氟乙氧基、2-氟丙氧基、3-氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、2,3-二氟丙氧基、2-氯丙氧基、3-氯丙氧基、2,3-二氯丙氧基、2-溴丙氧基、3-溴丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、3,3,3-三氯丙氧基、2,2,3,3,3-五氟丙氧基、七氟丙氧基、1-(氟甲基)-2-氟乙氧基、1-(氯甲基)-2-氯乙氧基、1-(溴甲基)-2-溴乙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、4-溴丁氧基、九氟丁氧基、5-氟-1-戊氧基、5-氯-1-戊氧基、5-溴-1-戊氧基、5-碘-1-戊氧基、5,5,5-三氯-1-戊氧基、十一氟戊氧基、6-氟-1-己氧基、6-氯-1-己氧基、6-溴-1-己氧基、6-碘-1-己氧基、6,6,6-三氯-1-己氧基或十二氟己氧基，特别是氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基或2,2,2-三氟乙氧基。
烷氧基烷基：通常有1至4个C原子的烷基，其中一个氢原子被通常有1至6或1至4个C原子的烷氧基替代。其实例是：CH2-OCH3、CH2-OC2H5、正丙氧基甲基、CH2-OCH(CH3)2、正丁氧基甲基、(1-甲基丙氧基)甲基、(2-甲基丙氧基)甲基、CH2-O-C(CH3)3、2-(甲氧基)乙基、2-(乙氧基)乙基、2-(正丙氧基)乙基、2-(1-甲基乙氧基)乙基、2-(正丁氧基)乙基、2-(1-甲基丙氧基)乙基、2-(2-甲基丙氧基)乙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)乙基、2-(甲氧基)丙基、2-(乙氧基)丙基、2-(正丙氧基)丙基、2-(1-甲基乙氧基)丙基、2-(正丁氧基)丙基、2-(1-甲基丙氧基)丙基、2-(2-甲基丙氧基)丙基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、3-(甲氧基)丙基、3-(乙氧基)丙基、3-(正丙氧基)丙基、3-(1-甲基乙氧基)丙基、3-(正丁氧基)丙基、3-(1-甲基丙氧基)丙基、3-(2-甲基丙氧基)丙基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丙基、2-(甲氧基)丁基、2-(乙氧基)丁基、2-(正丙氧基)丁基、2-(1-甲基乙氧基)丁基、2-(正丁氧基)丁基、2-(1-甲基丙氧基)丁基、2-(2-甲基丙氧基)丁基、2-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、3-(甲氧基)丁基、3-(乙氧基)丁基、3-(正丙氧基)丁基、3-(1-甲基乙氧基)丁基、3-(正丁氧基)丁基、3-(1-甲基丙氧基)丁基、3-(2-甲基丙氧基)丁基、3-(1,1-二甲基乙氧基)丁基、4-(甲氧基)丁基、4-(乙氧基)丁基、4-(正丙氧基)丁基、4-(1-甲基乙氧基)丁基、4-(正丁氧基)丁基、4-(1-甲基丙氧基)丁基、4-(2-甲基丙氧基)丁基、4-(1,1-二甲基乙氧基)丁基等。
烷基硫基：通过S原子连接的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的烷基，例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基等。
卤代烷基硫基：通过S原子连接的优选含1至6或1至4个C原子的以上定义的卤代烷基，例如，氟甲基硫基、二氟甲基硫基、三氟甲基硫基、2-氟乙基硫基、2,2-二氟乙基硫基、2,2,2-三氟乙基硫基、五氟乙基硫基、2-氟丙基硫基、3-氟丙基硫基、2,2-二氟丙基硫基、2,3-二氟丙基硫基和七氟丙基硫基。
芳基：单环、双环或三环芳族烃基，例如苯基或萘基，尤其是苯基。
杂环基：杂环基团，可以是饱和或部分不饱和或芳族的，通常有3、4、5、6、7或8个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2、3或4个，特别是1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。
饱和杂环的实例特别是：
杂环烷基：即，饱和的杂环基团，通常有3、4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的碳原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-连接的3-4元饱和环，例如2-氧杂环丙基、2-氧杂环丁基、3-氧杂环丁基、2-氮杂环丙基、3-硫杂环丁基、1-氮杂环丁基、2-氮杂环丁基。
C-连接的5元饱和环，例如，四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、四氢吡咯-2-基、四氢吡咯-3-基、四氢吡唑-3-基、四氢吡唑-4-基、四氢异噁唑-3-基、四氢异噁唑-4-基、四氢异噁唑-5-基、1,2-氧硫杂环戊-3-基、1,2-氧硫杂环戊-4-基、1,2-氧硫杂环戊-5-基、四氢异噻唑-3-基、四氢异噻唑-4-基、四氢异噻唑-5-基、1,2-二硫杂环戊-3-基、1,2-二硫杂环戊-4-基、四氢咪唑-2-基、四氢咪唑-4-基、四氢噁唑-2-基、四氢噁唑-4-基、四氢噁唑-5-基、四氢噻唑-2-基、四氢噻唑-4-基、四氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊-2-基、1,3-二氧杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-2-基、1,3-氧硫杂环戊-4-基、1,3-氧硫杂环戊-5-基、1,3-二硫杂环戊-2-基、1,3-二硫杂环戊-4-基、1,3,2-二氧杂硫杂环戊-4-基。
C-连接的6元饱和环，例如：四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、四氢噻喃-2-基、四氢噻喃-3-基、四氢噻喃-4-基、1,3-二噁烷-2-基、1,3-二噁烷-4-基、1,3-二噁烷-5-基、1,4-二噁烷-2-基、1,3-二噻烷-2-基、1,3-二噻烷-4-基、1,3-二噻烷-5-基、1,4-二噻烷-2-基、1,3-氧硫杂环己-2-基、1,3-氧硫杂环己-4-基、1,3-氧硫杂环己-5-基、1,3-氧硫杂环己-6-基、1,4-氧硫杂环己-2-基、1,4-氧硫杂环己-3-基、1,2-二噻烷-3-基、1,2-二噻烷-4-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基、六氢嘧啶-5-基、六氢吡嗪-2-基、六氢哒嗪-3-基、六氢哒嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-2-基、四氢-1,3-噁嗪-4-基、四氢-1,3-噁嗪-5-基、四氢-1,3-噁嗪-6-基、四氢-1,3-噻嗪-2-基、四氢-1,3-噻嗪-4-基、四氢-1,3-噻嗪-5-基、四氢-1,3-噻嗪-6-基、四氢-1,4-噻嗪-2-基、四氢-1,4-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噁嗪-2-基、四氢-1,4-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-3-基、四氢-1,2-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-5-基、四氢-1,2-噁嗪-6-基。
N-连接的5元饱和环，例如：四氢吡咯-1-基、四氢吡唑-1-基、四氢异噁唑-2-基、四氢异噻唑-2-基、四氢咪唑-1-基、四氢噁唑-3-基、四氢噻唑-3-基。
N-连接的6元饱和环，例如：哌啶-1-基、六氢嘧啶-1-基、六氢吡嗪-1-基、六氢哒嗪-1-基、四氢-1,3-噁嗪-3-基、四氢-1,3-噻嗪-3-基、四氢-1,4-噻嗪-4-基、四氢-1,4-噁嗪-4-基、四氢-1,2-噁嗪-2-基。
不饱和的杂环基团，其通常有4、5、6或7个环原子，其中除作为环成员的C原子外，通常有1、2或3个环原子是杂原子，例如N、S或O。这包括例如：
C-连接的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢呋喃-2-基、2,3-二氢呋喃-3-基、2,5-二氢呋喃-2-基、2,5-二氢呋喃-3-基、4,5-二氢呋喃-2-基、4,5-二氢呋喃-3-基、2,3-二氢噻吩-2-基、2,3-二氢噻吩-3-基、2,5-二氢噻吩-2-基、2,5-二氢噻吩-3-基、4,5-二氢噻吩-2-基、4,5-二氢噻吩-3-基、2,3-二氢-1H-吡咯-2-基、2,3-二氢-1H-吡咯-3-基、2,5-二氢-1H-吡咯-2-基、2,5-二氢-1H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡咯-2-基、4,5-二氢-1H-吡咯-3-基、3,4-二氢-2H-吡咯-2-基、3,4-二氢-2H-吡咯-3-基、3,4-二氢-5H-吡咯-2-基、3,4-二氢-5H-吡咯-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-3-基、4,5-二氢-1H-吡唑-4-基、4,5-二氢-1H-吡唑-5-基、2,5-二氢-1H-吡唑-3-基、2,5-二氢-1H-吡唑-4-基、2,5-二氢-1H-吡唑-5-基、4,5-二氢异噁唑-3-基、4,5-二氢异噁唑-4-基、4,5-二氢异噁唑-5-基、2,5-二氢异噁唑-3-基、2,5-二氢异噁唑-4-基、2,5-二氢异噁唑-5-基、2,3-二氢异噁唑-3-基、2,3-二氢异噁唑-4-基、2,3-二氢异噁唑-5-基、4,5-二氢异噻唑-3-基、4,5-二氢异噻唑-4-基、4,5-二氢异噻唑-5-基、2,5-二氢异噻唑-3-基、2,5-二氢异噻唑-4-基、2,5-二氢异噻唑-5-基、2,3-二氢异噻唑-3-基、2,3-二氢异噻唑-4-基、2,3-二氢异噻唑-5-基、4,5-二氢-1H-咪唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,5-二氢-1H-咪唑-2-基、2,5-二氢-1H-咪唑-4-基、2,5-二氢-1H-咪唑-5-基、2,3-二氢-1H-咪唑-2-基、2,3-二氢-1H-咪唑-4-基、4,5-二氢噁唑-2-基、4,5-二氢噁唑-4-基、4,5-二氢噁唑-5-基、2,5-二氢噁唑-2-基、2,5-二氢噁唑-4-基、2,5-二氢噁唑-5-基、2,3-二氢噁唑-2-基、2,3-二氢噁唑-4-基、2,3-二氢噁唑-5-基、4,5-二氢噻唑-2-基、4,5-二氢噻唑-4-基、4,5-二氢噻唑-5-基、2,5-二氢噻唑-2-基、2,5-二氢噻唑-4-基、2,5-二氢噻唑-5-基、2,3-二氢噻唑-2-基、2,3-二氢噻唑-4-基、2,3-二氢噻唑-5-基、1,3-二氧杂环戊烯-2-基、1,3-二氧杂环戊烯-4-基、1,3-二硫杂环戊烯-2-基、1,3-二硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-2-基、1,3-氧硫杂环戊烯-4-基、1,3-氧硫杂环戊烯-5-基。
C-连接的6元部分不饱和环，例如：2H-3,4-二氢吡喃-6-基、2H-3,4-二氢吡喃-5-基、2H-3,4-二氢吡喃-4-基、2H-3,4-二氢吡喃-3-基、2H-3,4-二氢吡喃-2-基、2H-3,4-二氢噻喃-6-基、2H-3,4-二氢噻喃-5-基、2H-3,4-二氢噻喃-4-基、2H-3,4-二氢噻喃-3-基、2H-3,4-二氢噻喃-2-基、1,2,3,4-四氢吡啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡啶-5-基、1,2,3,4-四氢吡啶-4-基、1,2,3,4-四氢吡啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡啶-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-2-基、2H-5,6-二氢吡喃-3-基、2H-5,6-二氢吡喃-4-基、2H-5,6-二氢吡喃-5-基、2H-5,6-二氢吡喃-6-基、2H-5,6-二氢噻喃-2-基、2H-5,6-二氢噻喃-3-基、2H-5,6-二氢噻喃-4-基、2H-5,6-二氢噻喃-5-基、2H-5,6-二氢噻喃-6-基、1,2,5,6-四氢吡啶-2-基、1,2,5,6-四氢吡啶-3-基、1,2,5,6-四氢吡啶-4-基、1,2,5,6-四氢吡啶-5-基、1,2,5,6-四氢吡啶-6-基、2,3,4,5-四氢吡啶-2-基、2,3,4,5-四氢吡啶-3-基、2,3,4,5-四氢吡啶-4-基、2,3,4,5-四氢吡啶-5-基、2,3,4,5-四氢吡啶-6-基、4H-吡喃-2-基、4H-吡喃-3-基、4H-吡喃-4-基、4H-噻喃-2-基、4H-噻喃-3-基、4H-噻喃-4-基、1,4-二氢吡啶-2-基、1,4-二氢吡啶-3-基、1,4-二氢吡啶-4-基、2H-吡喃-2-基、2H-吡喃-3-基、2H-吡喃-4-基、2H-吡喃-5-基、2H-吡喃-6-基、2H-噻喃-2-基、2H-噻喃-3-基、2H-噻喃-4-基、2H-噻喃-5-基、2H-噻喃-6-基、1,2-二氢吡啶-2-基、1,2-二氢吡啶-3-基、1,2-二氢吡啶-4-基、1,2-二氢吡啶-5-基、1,2-二氢吡啶-6-基、3,4-二氢吡啶-2-基、3,4-二氢吡啶-3-基、3,4-二氢吡啶-4-基、3,4-二氢吡啶-5-基、3,4-二氢吡啶-6-基、2,5-二氢吡啶-2-基、2,5-二氢吡啶-3-基、2,5-二氢吡啶-4-基、2,5-二氢吡啶-5-基、2,5-二氢吡啶-6-基、2,3-二氢吡啶-2-基、2,3-二氢吡啶-3-基、2,3-二氢吡啶-4-基、2,3-二氢吡啶-5-基、2,3-二氢吡啶-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-6-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-3-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-4-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-5-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-6-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-3-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-4-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-5-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-6-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-3-基、3,4,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-4-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-5-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-6-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-3-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噁嗪-6-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-2-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-4-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-5-基、4H-5,6-二氢-1,3-噻嗪-6-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-2-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-4-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-5-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-6-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-2-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-2-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-4-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-6-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-2-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-5-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-6-基、2H-1,3-噁嗪-2-基、2H-1,3-噁嗪-4-基、2H-1,3-噁嗪-5-基、2H-1,3-噁嗪-6-基、2H-1,3-噻嗪-2-基、2H-1,3-噻嗪-4-基、2H-1,3-噻嗪-5-基、2H-1,3-噻嗪-6-基、4H-1,3-噁嗪-2-基、4H-1,3-噁嗪-4-基、4H-1,3-噁嗪-5-基、4H-1,3-噁嗪-6-基、4H-1,3-噻嗪-2-基、4H-1,3-噻嗪-4-基、4H-1,3-噻嗪-5-基、4H-1,3-噻嗪-6-基、6H-1,3-噁嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噁嗪-6-基、6H-1,3-噻嗪-2-基、6H-1,3-噁嗪-4-基、6H-1,3-噁嗪-5-基、6H-1,3-噻嗪-6-基、2H-1,4-噁嗪-2-基、2H-1,4-噁嗪-3-基、2H-1,4-噁嗪-5-基、2H-1,4-噁嗪-6-基、2H-1,4-噻嗪-2-基、2H-1,4-噻嗪-3-基、2H-1,4-噻嗪-5-基、2H-1,4-噻嗪-6-基、4H-1,4-噁嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-3-基、4H-1,4-噻嗪-2-基、4H-1,4-噻嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-3-基、1,4-二氢哒嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-5-基、1,4-二氢哒嗪-6-基、1,4-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-2-基、1,2-二氢吡嗪-3-基、1,2-二氢吡嗪-5-基、1,2-二氢吡嗪-6-基、1,4-二氢嘧啶-2-基、1,4-二氢嘧啶-4-基、1,4-二氢嘧啶-5-基、1,4-二氢嘧啶-6-基、3,4-二氢嘧啶-2-基、3,4-二氢嘧啶-4-基、3,4-二氢嘧啶-5-基或3,4-二氢嘧啶-6-基。
N-连接的5元部分不饱和环，例如：2,3-二氢-1H-吡咯-1-基、2,5-二氢-1H-吡咯-1-基、4,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢-1H-吡唑-1-基、2,3-二氢-1H-吡唑-1-基、2,5-二氢异噁唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、2,5-二氢异噻唑-2-基、2,3-二氢异噁唑-2-基、4,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,5-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢-1H-咪唑-1-基、2,3-二氢噁唑-3-基、2,3-二氢噻唑-3-基。
N-连接的6元部分不饱和环，例如：1,2,3,4-四氢吡啶-1-基、1,2,5,6-四氢吡啶-1-基、1,4-二氢吡啶-1-基、1,2-二氢吡啶-1-基、2H-5,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-5,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,6-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噁嗪-2-基、2H-3,4-二氢-1,2-噻嗪-2-基、2,3,4,5-四氢哒嗪-2-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-1-基、1,2,5,6-四氢哒嗪-2-基、1,2,3,6-四氢哒嗪-1-基、3,4,5,6-四氢嘧啶-3-基、1,2,3,4-四氢吡嗪-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-1-基、1,2,3,4-四氢嘧啶-3-基、2,3-二氢-1,4-噻嗪-4-基、2H-1,2-噁嗪-2-基、2H-1,2-噻嗪-2-基、4H-1,4-噁嗪-4-基、4H-1,4-噻嗪-4-基、1,4-二氢哒嗪-1-基、1,4-二氢吡嗪-1-基、1,2-二氢吡嗪-1-基、1,4-二氢嘧啶-1-基或3,4-二氢嘧啶-3-基。
杂芳基：5或6元的芳族杂环基团，通常除作为环成员的碳原子外，还含有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子，并且适当时，1、2或3个氮原子作为环成员，例如：
C连接的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子或者选自氧和硫的杂原子，并且适当时，1、2或3个氮原子作为环成员，例如：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,3,4-噁二唑-2-基、1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,3,4-噻二唑基-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-5-基。
C连接的6元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、吡嗪-2-基、1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,4,5-四嗪-3-基。
N-连接的5元杂芳族基团，有1、2、3或4个氮原子作为环成员，例如：吡咯-1-基、吡唑-1-基、咪唑-1-基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,4-三唑-1-基、四唑-1-基。
杂环基还包括双环杂环，其具有一个上述的5或6元杂环和另一个与其稠合的饱和、不饱和或芳族的碳环，例如苯、环己烷、环己烯或环己二烯环，或另一个与其稠合的5或6元杂环，后者也可以是饱和、不饱和或芳族的。这些双环杂环包括例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[b]噻唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基和3,5,6,7-四氢-吲唑基。含有稠合苯环的5至6元非芳族杂环基团的实例包括二氢吲哚基、二氢吲嗪基、二氢异吲哚基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、苯并吡喃基和苯并二氢吡喃基。
芳基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的芳基基团，例如苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基(=苯乙基)。
芳基烯基：通过亚烯基，特别是通过1,1-亚乙烯基、1,2-亚乙烯基或1,3-亚丙烯基连接的以上定义的芳基基团，例如2-苯基乙烯-1-基和1-苯基乙烯-1-基。
环烷氧基：通过氧原子连接的以上定义的环烷基，例如，环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。
环烷基烷基：通过亚烷基，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的环烷基基团，例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基。
杂环基烷基和杂芳基烷基：通过亚烷基基团，特别是通过亚甲基、1,1-亚乙基或1,2-亚乙基连接的以上定义的杂环基或杂芳基基团。
在本发明的上下文中表达“任选取代的”是指各个基团为取代的或具有1、2或3个，特别是1个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、OH、SH、CN、CF3、O-CF3、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基和NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或可具有1、2或3个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的取代基。
根据本发明的特殊实施方案，式I的化合物在带有基团R1的碳原子处S-构型占优势，并且根据特别优选的实施方案，化合物I在所述位置完全是S-构型。
根据本发明的一个方面，与带有化合物I的基团R1的碳原子连接的氢原子被氘原子替代，如下面式I-D所示。式I-D中的R1、R2、Y和n具有前述含义，并且特别地其中R1、R2、Y和n单独地或组合具有下面给出的优选或特殊含义。
在所述位置的氘化程度通常超过80%，优选超过90%并且特别地超过95%。式I-D的氘化非对映异构体常显示对外消旋化比它们的式I的对应物显著更高的稳定性，可能由于动力学同位素效应(参见F. Maltais等人，J. Med. Chem, DOI 10.1021/jm901023f)。因此，根通常能够通过在带有据本发明的前述优选实施方案的化合物I的基团R1的碳原子处引入氘来稳定在所述碳原子处的S-构型。
相对于它们作为钙蛋白酶抑制剂的用途，变量n、m、Y、R1、R2和Ry优选具有下列含义，从它们本身和与至少另一个其他或全体组合考虑，这些都代表了式I化合物的具体实施方案：
R1为C1-C10-烷基、优选C3-C8-烷基，其可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，特别是未取代的C1-C10-烷基，特别是未取代的C3-C8-烷基，
C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中所述环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R1b，特别是C3-C7-环烷基甲基、1-(C3-C7-环烷基)乙基或2-(C3-C7-环烷基)乙基，特别是环己基甲基，或
苯基-C1-C4-烷基或杂芳基-C1-C4-烷基，特别是苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、杂芳基甲基、1-杂芳基乙基、2-杂芳基乙基，如噻吩基甲基、吡啶基甲基，其中提及的最后基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或者具有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c。
更优选地，R1为C1-C10-烷基，优选C3-C8-烷基，其可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个如本文定义的取代基R1a，其中R1a特别地选自C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基；
C3-C7-环烷基-甲基，其中环烷基基团可具有1、2、3或4个如本文定义的基团R1b，其中R1b特别地选自卤素、C1-C3-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或者
苄基或杂芳基-甲基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或者带有1、2、3或4个相同或不同的如本文定义的基团R1c，其中R1c特别地选自卤素，特别是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7为上述定义的，并且特别地选自氢和C1-C4-烷基或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基。
特别地，R1为苄基，其中所述苄基的苯基可为未取代的或者带有1或2个相同或不同的如本文定义的基团R1c，其中R1c特别地选自卤素，特别是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7为上述定义的，并且特别地选自氢和C1-C4-烷基或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基并且其中R1c特别地选自氟、氯、甲基、甲氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2和O-CH2F。
就此而言，R1a、R1b和R1c在存在的情况下具有前述含义。特别地：
R1a为C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；
R1b为卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；且
R1c为卤素、C1-C4-烷基、OH、SH、CN、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、COOH、O-CH2-COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C3-C7-环烷基、COO-C1-C6-烷基、CONH2、CONH-C1-C6-烷基、SO2NH-C1-C6-烷基、CON-(C1-C6-烷基)2、SO2N-(C1-C6-烷基)2、NH-SO2-C1-C6-烷基、NH-CO-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、
O-苯基、O-CH2-苯基、CONH-苯基、SO2NH-苯基、CONH-杂芳基、SO2NH-杂芳基、SO2-苯基、NH-SO2-苯基、NH-CO-苯基、NH-SO2-杂芳基、NH-CO-杂芳基，其中提及的最后11个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或者可具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基、
-(CH2)p-NRc6Rc7，p = 0、1、2、3、4、5或6，特别地为0，和
-O-(CH2)q-NRc6Rc7，q = 2、3、4、5或6，特别地为2，其中
Rc6、Rc7彼此独立地为氢或C1-C6-烷基，或者连同它们连接的氮原子为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基的基团。
R1c特别地选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、CF3、CHF2、CH2F、O-CHF2、O-CH2F、O-CF3和-(CH2)p-NRc6Rc7，p = 0、1或2，其中
Rc6选自H和C1-C4-烷基，和
Rc7选自H和C1-C4-烷基，或者
两个基团Rc6和Rc7与N原子一起形成5、6或7-元饱和氮杂环，其可任选具有其他不同或相同的来自O、N和S组成的组的杂原子作为环成员并且其中氮杂环为未取代的或者带有1、2或3个选自C1-C4-烷基的取代基。
R1c是特别优选的卤素，特别是氟和氯，C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基和(CH2)pNRc6Rc7，其中p为0或1且Rc6和Rc7为上述定义的，并且特别地选自氢和C1-C4-烷基，或NRc6Rc7一起形成饱和N-连接的杂环如4-吗啉基、1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-哌嗪基或4-甲基哌嗪-1-基，并且其中R1c特别地选自卤素、C1-C4-烷基如甲基、CF3、CHF2、CH2F、C1-C4-烷氧基如甲氧基、O-CF3、O-CHF2和O-CH2F。
R1特别地为苄基，其可为未取代的或者带有1或2个相同或不同的基团R1c，其中基团R1c如上述定义的并且特别地选自卤素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基。
n优选为0或1且特别是0。
依赖它的出现，R2特别是卤素，特别是氟或氯，CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。特别地，如果存在R2为氟、氯、甲基、乙基或甲氧基，且特别是氟或甲基。
m优选为0。
依赖它的出现，Ry特别是卤素，特别是氟或氯，CN、CF3、CHF2、CH2F、C1-C2-烷基或C1-C2-烷氧基。特别地，如果存在Ry为氟、氯、甲基、乙基或甲氧基，且特别是氟或甲基。
本发明的第一组实施方案涉及式I的化合物，其中Y为式Y1的基团。
在式I的化合物中，其中Y为式Y1的基团，一组具体的实施方案涉及其中式Y1中的基团A-NR3R4位于吡唑环的3-位的化合物。
在式I的化合物中，其中Y为式Y1的基团，另一组具体的实施方案涉及其中式Y1中的基团A-NR3R4位于吡唑环的4-位的化合物。
在式I的化合物中，其中Y为基团Y1，变量A、R3和R4优选具有下列含义，从它们本身和与至少另一个其他或全体组合考虑，这些都代表了式I化合物的具体实施方案。
A为式CH-Rp(CH2)z的二价基团，其中带有Rp的碳原子与吡唑环连接，其中z为0、1或2并且其中Rp为氢或者具有针对R6给出的含义之一，或者Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3。特别地，z为0、1或2，Rp为氢或甲基，或者Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3。
式I化合物的具体基团，其中Y为Y1并且其中A为式CH-Rp(CH2)z的二价基团并且其中带有Rp的碳原子与吡唑环连接，其中z为0、1或2，其中Rp为氢或者具有针对R6给出的含义之一，并且其中Rp特别地为氢、甲基或乙基，特别地为氢。
其中Y为Y1并且其中A为式CH-Rp(CH2)z的二价基团并且其中带有Rp的碳原子与吡唑环连接的式I化合物的具体基团是式Ia的化合物，其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐：
其中R1、R2、R3、R4和n如本文定义的，
Rp为氢、甲基或乙基，或
Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3，且
Z为0、1或2。
在式I和Ia的化合物中，其中Y为Y1，变量R3和R4优选具有下列含义，从它们本身和与至少另一个其他或全体组合考虑，这些都代表了式I和Ia化合物的具体实施方案：
R3优选为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中
R3b和R3c为上述定义的。
就此而言，在存在的情况下R3b和R3c具有前述含义。特别地：
R3b选自卤素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R3b特别地为氟或甲基；
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基； R3c特别地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基。
R3特别地为C1-C6-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，其特别地选自氟或甲基；
苯基或苄基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中
R3b和R3c为上述定义的。
R4优选为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基、特别地为氢或C1-C4-烷基。
在式Y1的基团中，基团NR3R4还可形成饱和的N-连接的4-、5-、6-或7-元杂单环或者7-、8-、9-或10-元上述定义的杂二环基团。特别地，基团NR3R4为饱和的N-连接的4-、5-、6-或7-元杂单环或者7-、8-、9-或10-元杂二环基团，其中除了氮原子之外，所述杂单环和杂二环基团可具有1个其他杂原子或者杂原子基团作为环成员，其选自O、S、S(O)2和NR4d，其中所述杂单环基团可带有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取代，其中R4d和R4e如上述定义的，并且其中
R4d选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b，
苯基和苄基，其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代基R4c；
就此而言，在存在的情况下，R4d和R4e具有前述含义。特别地：
R4d选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b，
苯基和苄基，其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代基R4c；
R4e选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基和苯基。
就此而言，在存在的情况下，R4a、R4b和R4c具有前述含义。特别地：
R4a选自卤素和C1-C4-烷氧基，特别地氟、甲氧基或乙氧基；
R4b选自卤素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R4b特别地为氟或甲基；
R4c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基； R4c特别地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基。
基团NR3R4的具体实例包括但不限于下列基团：
4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、2-苯基吗啉-4-基、1-氮杂环丁烷基、1-氮杂环庚烷基、1-吡咯烷基、3-苯基吡咯烷-1-基、1-哌啶基、4-甲基哌啶-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-(叔丁基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-环丙基甲基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环丙基-N-苯基氨基、N-环丙基-N-苄基氨基、N-环己基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N-环己基甲基-N-甲基氨基、N-(4-三氟甲基环己基)甲基-N-甲基氨基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基、顺式-八氢苯并[1,4]噁嗪-4-基、反式-八氢苯并[1,4]噁嗪-4-基、5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、2,3-二氢吲哚-1-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、4-三氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、2,3-二氢异吲哚-1-酮-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基和6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基。
本发明的另一组实施方案涉及式I化合物，其中Y为基团Y1、Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3。在该组实施方案中，n、R1、R2和R3为上述定义的。在该组实施方案中，R3特别地具有下列含义：
R3优选为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中
R3b和R3c为上述定义的。
就此而言，在存在的情况下，R3b和R3c具有前述含义。特别地：
R3b选自卤素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R3b特别地为氟或甲基；
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R3c特别地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基。
在该组实施方案中，R3特别地选自C1-C6-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，其特别地选自氟或甲基，
苯基或苄基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中R3b和R3c为上述定义的。
在该组实施方案中，基团A-NR3R4的具体实例包括但不限于下列基团：氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-4-基和1-苄基哌啶-4-基。
本发明的第二组实施方案涉及式I化合物，其中Y为式Y2的基团。
在式I化合物中，其中Y为Y2，变量A1、A2和R5优选具有下列含义，从它们本身和与至少另一个其他或全体组合考虑，这些都代表了式I和Ib化合物的具体实施方案：
A1优选为单键、CH2或CH2CH2。
A2优选为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
R5优选为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
基团C(=O)R3d，基团COORb1，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中
Rb1、R3b、R3c和R3d为上述定义的。
在该上下文中，在存在的情况下，Rb1、R3b、R3c和R3d具有前述含义。特别地：
R3b选自卤素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R3b特别地为氟或甲基；
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基； R3c特别地选自卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C2-氟烷基、C1-C2-烷氧基和C1-C2-氟烷氧基；
Rb1选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或者具有1、2或3个取代基R1d，其选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基。R1b特别地为C1-C6-烷基。
R5特别地为C1-C6-烷基、C1-C4-氟烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，其特别地选自氟或甲基；
苯基或苄基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，其中
R3b和R3c为上述定义的。
基团Y2的基团实例包括但不限于下列基团：
4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-(C1-C4-烷基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-苄基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基、5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基和5-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基。
一组具体的其中Y为Y2的式I化合物是式Ib化合物，其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐：
其中R1、R2、R5和n如上述定义的，并且其中
A1为(CH2)q，q为0、1或2；
A2为(CH2)r，r为1、2或3；且
其中q + r为1、2或3。
如果未另外规定，基团R1d、Ra1、Rb1、Rc1、Ra2、Rb2、Rc2、Ra3、Rb3、Rc3、Ra4、Rb4、Rc4、Ra5、Rb5、Rc5、Ra6、Rb6、Rc6、Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地优选具有下列含义之一，除非另外规定：
R1d：卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基。
Ra1、Rb1、Rc1彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
Ra2、Rb2、Rc2彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
Ra3、Rb3、Rc3彼此独立地为：氢或C1-C6-烷基，
或者Ra2与Ra3 (并且同样地Rb2与Rb3和Rc2与Rc3)与它们连接的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团。
Ra4、Rb4、Rc4彼此独立地为：C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
Ra5、Rb5、Rc5彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
Ra6、Rb6、Rc6彼此独立地为：氢、C1-C6-烷基、苯基、苄基、杂芳基或杂芳基甲基，其中提及的最后4个基团中的苯基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基。
Ra7、Rb7、Rc7彼此独立地为：氢或C1-C6-烷基，
或者Ra6与Ra7 (并且同样地Rb6与Rb7和Rc6与Rc7)与它们连接的氮原子一起为吗啉、哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或哌嗪残基，其中提及的最后5个基团为未取代的或可带有1、2、3或4个选自C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基和C1-C4-卤代烷氧基的基团。
下面表1至12中指出的通式Ia和Ia-H、Ib和Ib-H的化合物，和它们的互变异构体，前药和药物可接受的盐本身代表本发明的优选实施方案。
下面表A中指出的R1、CH-Rp(CH2)z和NR3R4的含义代表本发明的实施方案，其同样优选彼此独立且特别是组合形式。
下面表B中指出的R1、A1、A2和R5的含义代表本发明的实施方案，其同样优选彼此独立且特别是组合形式。
表1
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 0，即，(R2)n不存在，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表2
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为4-氟，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表3
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氰基，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表4
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氟，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表5
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氯，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表6
式Ia和Ia-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为6-氟，m = 0，即，(Ry)m不存在，且在各个情况下化合物的R1和CH-Rp(CH2)z和NR3R4的组合相应于表A的一行。
表7
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 0，即，(R2)n不存在，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
表8
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为4-氟，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
表9
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氰基，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
表10
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氟，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
表11
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为5-氯，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
表12
式Ib和Ib-H的化合物，其中n = 1，(R2)n为6-氟，且在各个情况下化合物的R1、A1、A2和R5的组合相应于表B的一行。
本发明特别地涉及式I化合物，其选自：
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((顺式-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((反式-2,6-二甲基吗啉代)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHS)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHR)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[(6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[1-(1,3-二氢-2H异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-[3-(1-哌啶基甲基)-1H吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-{3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-[3-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺，
其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐。
本发明的通式I化合物和用来制备它们的起始物可以按照与经典的有机化学著作中描述的已知的有机化学方法类似的方式制备，这些著作的实例是Houben-Weyl，“Methoden der Organischen Chemie”，Thieme-Verlag，Stuttgart；Jerry March“Advanced Organic Chemistry”，第5版，Wiley & Sons及其中引用的文献；和R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim，1999及其中引用的文献。本发明的通式I甲酰胺化合物可方便地利用下述方法和/或在实验部分中描述的方法制备。
能以与WO 99/54305，pp. 6-10和WO 2008/080969，pp. 65-70中描述的方案和方法类似的方法制备式I化合物。得到式I化合物的一个重要的途径在方案1中描述。
方案1：
在方案1中，R1、R2、Y和n显示前述含义。
在第一步i)中，通过与氨基羟基酰胺III反应将羧酸II转化为相应的羟基二酰胺IV。关于这一点，通常使用常规肽偶联方法，例如在R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，第972-976页，或者在Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie，第4版，E5，Chap.V中描述的。可能有利的是首先活化羧酸II。为了该目的，例如，使羧酸II与偶联剂反应，例如，碳二亚胺如二环己基碳二亚胺 (DCC)、CDI (羰基二咪唑)、羰基二吡唑、DCI (二异丙基碳二亚胺)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺 (EDC)，优选在羟基苯并三唑 (HOBt)、硝基苯酚、五氟苯酚、2,4,5-三氯苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺的存在下以获得活性酯IIa。可能更有利的是在碱如叔胺的存在下制备活性酯IIa。用于步骤I的其它合适的偶联剂为针对下列方案3中的步骤iii)提及的那些，例如苯并三唑衍生物、吡啶并三唑衍生物和鏻鎓活化剂。活性酯IIa随后与式III的氨基羟基酰胺或其氢卤化物盐反应以产生羟基二酰胺IV。反应通常在无水惰性溶剂例如氯化烃，如二氯甲烷或二氯乙烷，醚类，如四氢呋喃或1,4-二噁烷，或羧酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮中发生。通常在-20℃至+25℃的温度下进行步骤i)。
然后，在第二步ii)中，羟基二酰胺化合物IV被氧化成本发明的甲酰胺化合物I’。许多种常规的氧化反应适用于此(参见R. C. Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH Publisher，1989，604页及以后)，例如，Swern氧化反应和类似的Swern氧化反应(T. T. Tidwell，Synthesis 1990，857-870页)，或Pfitzner-Moffatt氧化反应。合适的氧化剂是二甲基亚砜(DMSO)与二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的组合，二甲基亚砜与吡啶/SO3络合物的组合，或二甲基亚砜与草酰氯的组合，次氯酸钠(sodium hypochloride)/TEMPO(S. L. Harbenson等，J. Med. Chem. 1994，37，2918-2929)或高价碘化合物（过碘烷），例如2-碘酰苯甲酸(IBX)(J. Org. Chem. 1995，60，7272)或Dess-Martin氧化剂(J. Org. Chem. 1983，48，4155)。根据所使用的氧化剂，羟基酰胺化合物IV的氧化在-50至+35℃的温度下进行。
能通过购买获得或能通过文献中公开的方法制备氨基羟基酰胺III，例如，通过S. L. Harbenson等人，J. Med. Chem.　1994, 37, 2918-2929或J. P. Burkhardt等人，Tetrahedron Lett.　1988, 29, 3433-3436描述的合成获得化合物III。
能以如下所述的与F. Maltais等人，J. Med. Chem.　2009, 52 (24), 7993-8001 (DOI 10.1021/jm901023f)描述的9-步方法类似的方法从炔醇(alkinol) X开始合成在3-位氘化的丙酰胺衍生物III的3-(S)-非对映异构体III’。根据该方法，通过与脱氧胆酸的酰胺化实现中间获得的外消旋混合物的手性拆分。通过在方案1的各个合成路线中使用化合物III’，可获得在带有基团R1的碳原子处为S-构型的化合物I。
能通过在一般常规条件下使用酸或碱水解相应的羧酸酯VI制备羧酸II (参见方案2)。优选在室温或高温如25-100℃下，在水性介质中与碱如碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾发生水解，所述水性介质例如水和有机溶剂的混合物，所述有机溶剂例如醇类如甲醇或乙醇，醚类如四氢呋喃或二噁烷。
方案2：
在式II和VI中，R2、Y和n具有前述含义。在式VI中，Rq为烷基，优选为C1-C6-烷基。
有利地，能通过使通式VII的羧酸酯与Y-H反应获得式VI的羧酸酯，参见方案3。
方案3：
在方案3中，LG代表可亲核置换的离去基团。合适的可亲核置换的离去基团的实例为卤素，例如，氯或溴，或磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。Rq为烷基，优选为C1-C6-烷基。R2、Y和n具有前述含义。
如方案3所示，使酯VII与式Y-H的合适的吡唑化合物反应，其中Y如上述定义的并且其中Y特别地为基团Y2，其中Y-H的氢原子位于吡唑氮上。通常，在高温下，在惰性溶剂中，在碱的存在下，在常规条件下进行反应。在适当情况下，在催化活性量的过渡金属，特别是元素周期表中第10或11族的金属的存在下进行反应是有利的。
反应优选在高温下而不稀释或在惰性溶剂中进行，例如，醚类如四氢呋喃或二噁烷，羧酰胺如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮，或芳族烃如苯、甲苯或邻、间或对二甲苯。反应在无机或有机碱以及冠醚的存在下发生。合适的无机碱为氨基碱金属或氨基碱土金属如氨基钠，碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钾或碳酸铯，或碱金属氢化物如氢化钠。合适的有机碱为叔胺例如，三甲胺或三乙胺。合适的冠醚为18-冠-6。在适当的情况下，添加Cu(I)盐例如，CuI、CuCN、Cu2O作为催化剂 (参见例如，US 4,826,835和WO 88/00468)。
能购买或者能通过常规方法制备烟酸酯衍生物VII和吡唑化合物。
还可从式VIII或IX的烟酸酯衍生物制备其中Y为基团Y-1的烟酸酯衍生物VI (参见方案4a和4b)：
方案5a：
方案5b：
在方案5a和5b中，A、R2、R3、R4、Rq、Ry、m和n为上述定义的。A'为(CH2)p-1，p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可被基团R6代替，其中A与吡唑基团的3-或4-位连接并且其中R6为上述定义的并且特别地为氢。LG'代表可亲核置换的离去基团。合适的可亲核置换的离去基团的实例为卤素，例如，氯或溴，或者磺酸酯如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。
能通过例如在R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim, 1999, pp. 397-400中描述的常规亲核取代反应进行方案5a中描述的反应。
能通过例如在R. Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，第2版，Weinheim, 1999, pp. 421-425中描述的常规还原胺化反应进行方案5b中描述的反应。
以常规方法处理反应混合物，例如，通过与水混合，分离相并且在适当情况下，通过色谱法纯化粗产物。在一些情况下，中间体和最终产物导致无色或浅褐色、粘稠油状物形式，其不含挥发物或在减压并在适度高温下纯化。如果获得固体形式的中间体和最终产物，则还能通过重结晶或浸提进行纯化。
如果通过上述路线不能获得单独的化合物I，则能通过其它化合物I的衍生化制备它们。
本发明的化合物在抑制钙蛋白酶方面显示出极低的Ki值，从而可以在低血清浓度下有效地抑制钙蛋白酶，尤其是钙蛋白酶I。本发明化合物在体外抑制钙蛋白酶的Ki值通常为<1500 nM，优选<800 nM，特别是<400 nM，尤其是≤250 nM。本发明化合物因此特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症。
此外，本发明化合物是选择性钙蛋白酶抑制剂，即，其它半胱氨酸蛋白酶例如组织蛋白酶B、组织蛋白酶K、组织蛋白酶L或组织蛋白酶S的抑制只在浓度明显高于为抑制钙蛋白酶所需的浓度下发生。因此，本发明化合物的副作用应当明显地小于现有技术化合物，后者在抑制钙蛋白酶方面比较没有选择性，它们同样抑制其它的半胱氨酸蛋白酶。
因此，优选的本发明化合物相对于组织蛋白酶B的抑制具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶B的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥9，尤其是≥30。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶K具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶K的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥9，尤其是≥30。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶L具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶L的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
因此，优选的本发明化合物相对于抑制组织蛋白酶S具有选择性，表达成抑制组织蛋白酶S的Ki与抑制钙蛋白酶的Ki之比的形式，该比值≥5，特别是≥10，尤其是≥50。
此外，本发明化合物的特点是在人细胞的细胞溶质内的稳定性提高，这明显地有助于它们良好的整体代谢稳定性。细胞溶质稳定性可以例如测量如下：将本发明化合物的溶液与得自特定物种(例如大鼠、狗、猴或人)的肝细胞溶质一起培养并测定化合物在这些条件下的半衰期。根据较长的半衰期可以断定化合物的代谢稳定性提高了。在人肝细胞溶质存在下的稳定性具有特别的意义，因为它可以预测化合物在人肝中的代谢降解。细胞溶质稳定性提高的化合物因此很可能在肝中的降解速度低。在肝中代谢降解较慢又会导致化合物在体内有较高和/或更长的持续浓度(有效水平)，从而使本发明化合物的消除半衰期增加。增高和/或更长的持续有效水平可以导致化合物在各种钙蛋白酶依赖性疾病的治疗或预防中有更好的效力。提高的代谢稳定性还可以导致口服给药后的生物利用度提高，因为在肠中吸收之后，化合物在肝中经受的代谢降解(称为首过效应)较少。口服生物利用度提高会因为化合物的浓度(有效水平)增加而导致口服给药后化合物的效力更好。
因此，由于其细胞溶质稳定性提高，本发明化合物在细胞溶质内保持的时间延长，即，细胞溶质清除率减小，因此人的药代动力学应当提高。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞溶质中的细胞溶质清除率≤30 μl/min/mg，特别是≤15 μl/min/mg。
本发明化合物的细胞溶质稳定性的提高大概主要是因为它们对醛-酮还原酶(AKRs)的敏感性降低，而AKRs调节具有羰基的化合物在人和猴的肝细胞溶质内的代谢降解。因此，式I的酮酰胺的AKR催化还原应当不像不太稳定的酮酰胺那样显著。于是，母体化合物(即，式I的酮酰胺)的浓度与代谢物(即，源自酮酰胺的羟基酰胺)的浓度之比是本发明化合物稳定性的量度。
因此，优选的本发明化合物在人肝细胞中培养4小时后，羟基酰胺代谢物与其相应的式I母体化合物的浓度比≤5，特别是≤2，尤其是≤0.5。
由于其对钙蛋白酶的抑制作用、与其它半胱氨酸蛋白酶相比对钙蛋白酶的选择性以及其细胞溶质稳定性，本发明化合物，包括其互变异构体、其水合物及其药物合适的盐，特别适合治疗与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态，如在开始时引用的现有技术中所述。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症特别是神经变性病症，尤其是由于慢性脑供血不足、缺血(中风)或创伤(例如脑外伤)造成的那些神经变性病症，以及神经变性病症阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化和亨廷顿病，还有多发性硬化和与其有关的对神经系统的损伤，尤其是对视神经的损伤(视神经炎)和控制眼睛运动的神经。因此，本发明的优选的实施方案涉及治疗人的神经变性病症，尤其是上述神经变性病症，以及本发明的式I化合物、其互变异构体和其药物合适的盐在制备用于治疗这些病症的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症还包括癫痫。因此，本发明的优选的实施方案涉及人的癫痫的治疗，以及本发明化合物在制备用于治疗癫痫的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态还包括疼痛和疼痛疾病状态。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)的疼痛和疼痛疾病状态的治疗，以及本发明化合物在制备用于治疗疼痛和疼痛疾病状态的药物中的用途。
与钙蛋白酶活性升高有关的病症或疾病状态还包括心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。因此，本发明的优选实施方案涉及哺乳动物(尤其是人)中下述疾病或疾病状态的治疗：心脏缺血后的心脏损伤、肾缺血后的肾损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄，以及本发明化合物在制备用于治疗这些病症的药物中的用途。
还已经发现了钙蛋白酶的抑制对肿瘤细胞产生细胞毒性作用。因此，本发明化合物适合肿瘤及其转移的化疗。因此本发明的优选实施方案涉及本发明化合物在肿瘤及转移的治疗中的用途，以及它们在制备用于治疗肿瘤及转移的药物中的用途。
还已经发现，各种与HIV病有关的损伤，尤其是神经损伤(HIV引起的神经毒性)，是由钙蛋白酶介导的，因此钙蛋白酶的抑制使这些损伤可以被治疗或缓解。于是，本发明的化合物适合治疗HIV患者。优选的本发明实施方案因此涉及本发明化合物用于治疗受HIV感染的患者，尤其是用于治疗由HIV引起的神经毒性造成的那些损伤的用途，以及它们在制备用于治疗HIV患者的药物中的用途。
还发现，白介素-I、TNF或β-淀粉样肽(Aβ或Aβ-肽)的释放会被钙蛋白酶抑制剂减少或完全抑制。因此，与白介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或病症能够用本发明式I化合物、其互变异构体和其药物合适的盐治疗。本发明的优选实施方案因此涉及本发明化合物用于治疗与白介素-I、TNF或Aβ水平升高有关的损伤或病症(例如风湿病、类风湿性关节炎)的用途，及其在制备用于治疗这类损伤或病症的药物中的用途。
业已发现，钙蛋白酶的抑制适合治疗原生动物感染(原生生物感染)如疟疾或弓形体病(Li等，Mol Biochem Parasitol. 2007，155(1)：26-32；Jung等，Archives of Pharmacal Research(2009)，32(6)，899-906)。因此，本发明化合物特别适合治疗原生动物感染如疟疾或弓形体病，以及其用于制备治疗此类损伤或病症的药物的用途。
除了它们的细胞溶质稳定性提高以外，本发明化合物的特色还在于它们在肝微粒体中对抗降解的良好稳定性。化合物的微粒体稳定性可以测量如下：例如将该化合物的溶液与来自特定物种(例如大鼠、狗或人)的肝微粒体一起培养并测定在这些条件下化合物的半衰期(RS Obach，Curr Opin Drug Discov Devel. 2001，4，36-44)。它们的良好的微粒体稳定性有助于增强本发明化合物的整体代谢稳定性。
本发明化合物的另一特色是与现有技术中公开的甲酰胺化合物相比，在患者或可以得到用于治疗的预后说明的相关动物模型中的药理活性提高。
本发明还涉及药物组合物(即，药物)，其含有至少一种本发明化合物，和适当时的一种或多种合适的药物载体。
药物载体根据药物形式和所希望的给药方式选择。
本发明化合物可以用来制造用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部、鞘内、鼻内、透皮或直肠给药的药物组合物，并与常规的药物载体混合，以单位剂型向动物或人施用，用于预防或治疗以上的损伤或病症。
合适的单位剂型包括用于口服给药的形式，例如片剂、明胶胶囊剂、粉剂、颗粒剂和供口服摄入的溶液剂或混悬剂，用于舌下、口含、鞘内或鼻内给药的形式，气雾剂，植入剂，皮下、肌内或静脉内给药的形式，以及直肠给药的形式。
本发明化合物可以以乳膏剂、软膏剂或洗剂形式用于局部给药。
为了达到所希望的预防或治疗效果，活性基本成分的剂量可以在每千克体重每天0.01至50 mg之间变化。
每单位剂量可以含有与药物载体组合的0.05-5000 mg、优选1-1000 mg的活性成分。此单位剂量可以每天服用1至5次，于是施用的每日剂量为0.5-25000 mg，优选1-5000 mg。
如果固体组合物被制备成片剂形式，则主要成分与药物载体，例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石、二氧化硅等混合。
片剂可以用蔗糖、纤维素衍生物或其它合适物质包衣，或者用其它方法处理，以显示出延长或延迟的活性和连续释放出预定数量的活性基本成分。
明胶胶囊形式的制剂是通过将活性成分与增量剂混合并将所形成的混合物置于软或硬明胶胶囊中得到的。
糖浆剂或酏剂形式的制剂或以滴剂形式给药的制剂可以含有活性成分及甜味剂(优选无热量)，作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，调味剂和合适的着色剂。
水可分散性粉剂或颗粒剂可含有与分散剂、润湿剂或悬浮剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)以及甜味剂或增味剂混合的活性成分。
直肠给药使用栓剂来实现，栓剂是用在直肠温度下熔化的粘合剂(例如可可脂或聚乙二醇)制备的。肠胃外给药是使用水性悬浮液、等渗的盐溶液或者灭菌的可注射溶液进行的，其含有药理上合适的分散剂和/或润湿剂，例如丙二醇或聚乙二醇。
活性基本成分还可以配制成微胶囊或脂质体/中心体，如果合适，加入一种或多种载体或添加剂。
除了通式I化合物、其互变异构体、其水合物或其药物合适的盐以外，本发明组合物还可以含有对于治疗上面提到的损伤或疾病可能有利的另外的活性基本成分。
因此本发明还涉及药物组合物，其中有多种活性基本成分一起存在，它们中至少有一种是本发明化合物。
以下实施例示例说明本发明而不是对它进行限制。根据对反应和后处理的控制，本发明化合物是以式I化合物和相应的式I-H水合物的混合物的形式存在。向纯的羰基化合物的转化一般通过将该物质在惰性溶剂中用HCl处理来进行。
I. 制备实施例
使用的中间体或者商购获得或者根据WO 2008/080969、WO 2011/076811和WO 2011/076812中描述的步骤制备。
实施例A：2-(3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
向2-氯烟酸乙酯 (8 g, 43.1 mmol)和1H-吡唑-3-甲醛 (4.6 g, 47.9 mmol)的N,N-二甲基甲酰胺 (80 mL)中添加K2CO3 (12 g, 87 mmol)、18-冠-6 (0.5 g, 1.892 mmol)和KI (0.4 g, 2.410 mmol)，混合物加热至120℃时间为1 hr，然后在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，添加250 mL的二氯甲烷，随后使用水和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩以产生11.2 g的黄色油状物。通过在硅胶上的色谱纯化 (洗脱液CH2Cl2 +0-6%甲醇)并蒸发合并的产物级分产生8.3 g的无定形固体形式的标题化合物。
实施例B：2-(3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
在10℃下向2-(3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (6 g, 9.79 mmol)的乙醇 (100 mL)中添加NaBH4 (0.741 g, 19.57 mmol)并在25℃下搅拌1 hr。对于后处理，将混合物倒入200 mL的冰水，使用乙酸乙酯萃取两次，随后使用水和盐水洗涤合并有机层，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩以产生7.2 g的黄色油状物。通过在硅胶上的色谱纯化 (洗脱液CH2Cl2 + 0-10%甲醇)产生2.36 g的透明油状物形式的相应的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：248.1。
实施例C：2-(3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
在搅拌下，向2-(3-(羟基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (3.76 g, 13.69 mmol)的二氯甲烷(100 mL)溶液滴加亚硫酰氯(1.1 mL, 15.07 mmol)。在反应完成后，将混合物浓缩并通过在硅胶上的色谱纯化 (洗脱液CH2Cl2 +0-5%甲醇)以产生3.7 g的透明油状物形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：266.1。
I.2.　　通式I化合物的制备
实施例1：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
1.1　　2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
向2-(3-甲酰基-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (400 mg, 1.631 mmol)和吗啉 (220 µl, 2.53 mmol)的乙腈 (25 mL)溶液中添加NaCNBH4 (130mg, 2.069 mmol)，并通过添加冰醋酸 (110 µL, 1.922 mmol)调整pH至5-6。将混合物在室温下搅拌1 h，添加另一部分的NaCNBH4 (30 mg, 0.477 mmol)并搅拌2 hrs。对于后处理，将混合物浓缩，溶于100 mL的二氯甲烷，随后使用水和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，滤除并浓缩以产生710 mg的粗标题产物。通过在硅胶上的色谱纯化 (CH2Cl2/3%-5%甲醇)和浓缩产生518 mg的透明油状物形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：317.20。
1.2　　2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸
向2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (370 mg, 1.170 mmol)的甲醇(20 mL)和水 (2 mL)中添加NaOH (2m溶液；1.7mL)并将混合物加热至回流时间为90 min。将反应混合物浓缩，置于水中，添加1.7 mL的2n HCl并再次浓缩。使用20 mL的丙酮处理获得的固体，将剩余物滤除并干燥以产生295 mg的灰白色无定形固体形式的酸；ESI-MS [M+H]+：289.2。
1.3　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
在5℃下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐 (EDC) (280 mg, 1.461 mmol mmol)、1-羟基苯并三唑水合物(220 mg, 1.437 mmol)和三乙胺 (Et3N) (220µL)相继添加至2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸 (350 mg, 1.214 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺 (260 mg, 1.339 mmol)的CH2Cl2 (40 mL)悬浮液，并将混合物在5℃下搅拌约5分钟。通过添加50 µL的Et3N调节pH为8，在5℃下将混合物搅拌1小时，然后在室温下过夜。添加二氯甲烷 (50 mL)，随后使用水和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)并真空浓缩以产生430 mg的黄色油状物，通过在硅胶上的色谱 (洗脱液CH2Cl2/甲醇)将其纯化以产生260 mg的无定形白色固体；ESI-MS [M+H]+：465.2。
1.4　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (70 mg, 0.151 mmol)的DMSO (3 mL)溶液添加EDC (240 mg, 1.252 mmol)，并在搅拌5 min后，添加2,2-二氯乙酸 (50 µL, 0.609 mmol)，并将混合物在室温下搅拌15 min。添加60 mL的盐水和饱和NaHCO3-溶液 (60 mL)的1:1混合物，搅拌继续10 min，使用乙酸乙酯 (3 × 50 mL)萃取，干燥 (MgSO4)合并的有机层，滤除并真空浓缩以产生170 mg的黄色油状物形式的粗产物。使用15 mL的甲基叔丁基醚 (MTB)处理并通过在硅胶上的色谱 (CH2Cl2/甲醇)进一步纯化形成的沉淀提供15 mg的无定形白色固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：463.2。
实施例2：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (顺式和反式非对映异构体的混合物)
2.1　　2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (顺式和反式非对映异构体的混合物)
在室温下，将2-(3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (650 mg, 2.446 mmol)、2,6-二甲基吗啉 (0.482 mL, 3.91 mmol)和K2CO3 (1082 mg, 7,83 mmol)的乙腈 (25 mL)搅拌过夜。将混合物浓缩，将剩余的固体在60 mL的水和二氯甲烷之间分层，分离有机层，干燥 (MgSO4)，过滤并再次浓缩以产生870 mg的透明油状物形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：345.2。
2.2　　2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸钠
向2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (870 mg, 2.021 mmol)的乙醇 (30 mL)添加2摩尔NaOH (1.4 mL, 2.80 mmol)，并将混合物加热至回流。在反应完成后，将混合物真空浓缩、使用丙酮共同蒸发两次，并干燥获得的固体。使用正戊烷处理并干燥提供820 mg的钠盐形式的标题化合物，其用于下一步而不进一步纯化。
2.3　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基­吗啉代)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤偶联2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸钠(400 mg, 0.946 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺 (220 mg, 1.135 mmol)并后处理产生448 mg的粗产物，通过使用30 mL的正戊烷/MTB (10 mL)的混合物处理将其进一步纯化。过滤并干燥产生388 mg的无定形白色固体；ESI-MS [M+H]+：493.2。
2.4　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
在室温下，将N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.406 mmol)和2-碘苯甲酸 (303 mg, 0.487 mmol)的DMSO (6 mL)的混合物搅拌过夜，然后冷却至15℃，并通过添加15% NaHCO3水溶液 (15 mL)，水 (10 mL)和CH2Cl2 (20 mL)淬灭。将有机层分离，使用水洗涤并干燥以产生160 mg的标题化合物和起始原料的混合物，按照描述的步骤使用200 mg的2-碘苯甲酸将其再次处理并淬灭。通过在硅胶上的色谱纯化 (洗脱液CH2Cl2 + 0-12%甲醇)110 mg的粗产物以提供两个单独非对映异构体形式的标题化合物。
实施例3：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
3.1　　2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯
在室温下搅拌2-(3-(氯甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (500 mg, 1.882 mmol)、4,4-二氟哌啶 (328 mg, 2.7 mmol)和K2CO3在乙腈 (25 mL)中的混合物直至反应完成。将混合物浓缩，在水和二氯甲烷 (60 mL)之间分层，分离有机层，使用水洗涤两次，干燥(MgSO4)，过滤并干燥以产生褐色油状物，然后通过在硅胶上的色谱将其纯化 (CH2Cl2 +甲醇)以产生620 mg的透明油状物形式的标题化合物。ESI-MS [M+H]+：351.15。
3.2　　2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸，钠盐
使用1.2 mL的2M NaOH处理2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸乙酯 (620 mg, 1.770 mmol)的乙醇 (30 mL)，浓缩反应混合物和干燥获得的固体产生610 mg的无定形固体形式的钠盐形式的酸；ESI-MS [M+H]+：323.1。
3.3　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3在N,N-二甲基甲酰胺 (20 mL)中偶联2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酸钠 (310 mg, 0.900 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺 (227 mg, 1.171 mmol)并后处理产生449 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：499.2。
3.4　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.401 mmol)的DMSO (5 mL)和二氯甲烷(25ml)溶液添加EDC (615 mg, 3.21 mmol)并在搅拌5 min后，添加2,2-二氯乙酸 (120 µL, 1.455 mmol)，并将混合物在室温下搅拌5 min。添加20 ml的冷却的饱和NaHCO3溶液，分离有机层并使用盐水(3×)洗涤，干燥 (MgSO4)，滤除并将2.1 eq.的1M HCl的二乙醚添加至滤液。在搅拌后，将形成的沉淀过滤，使用MTB洗涤并干燥以产生无定形固体，通过制备HPLC (柱：xTerra prepMS C18 19 × 150mm 5µM；洗脱液：水 + 0.1% TFA/甲醇+ 0.1% TFA；流速：15mL/min)将其进一步纯化。
冷冻干燥合并的产物级分提供71 mg的白色无定形固体；ESI-MS [M+H]+：497.2。
实施例4：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
4.1　　2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酸乙酯
在搅拌下，将5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(1.0 g, 4.69 mmol)、2-氯烟酸乙酯 (1.55 g, 8.35 mmol)、K2CO3 (1.7 g, 12.30 mmol)、18-冠-6 (0.2 g, 0.757 mmol)和KI (0.13 g, 0.783 mmol)的N,N-二甲基­甲酰胺 (15 mL)混合物加热至140℃。在反应完成后，将混合物浓缩，将剩余物溶于250 mL的二氯甲烷，随后使用水 (3 × 30mL)和盐水洗涤，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩以产生2.21 g的褐色油状物，通过在硅胶上的色谱(洗脱液CH2Cl2/甲醇)将其纯化。获得200 mg的白色无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：363.2。
4.2　　2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酸, 钠盐
使用0.5 mL的1 m NaOH处理2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酸乙酯 (110 mg, 0.304 mmol)的乙醇 (10 mL)并后处理提供106 mg的钠盐形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：335.2。
4.3　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
根据实施例1.3，在N,N-二甲基甲酰胺 (10 mL)中偶联2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酸钠 (106 mg, 0.297 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺 (80 mg, 0.412 mmol)并后处理产生197 mg的无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
4.4　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
在室温下，向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺 (45 mg, 0.088 mmol)的DMSO (1200 µL)溶液添加EDC (160 mg, 0.835 mmol)，并在搅拌5 min后添加2,2-二氯乙酸 (40 µL, 0.487 mmol)。将混合物在室温下搅拌45 min，然后添加10 mL的盐水和10 mL的饱和NaHCO3水溶液，滤除形成的沉淀并真空干燥。从2-丙醇中结晶获得的黄色固体，使用MTB和正戊烷洗涤并处理生成的沉淀以提供27 mg的灰白色无定形固体；ESI-MS [M+H]+：509.2。
应用上述路线和步骤制备下列实施例：
实施例5：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
5.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
获得500 mg的透明油状物；ESI-MS [M+H]+：509.2。
5.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
在室温下，向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (100 mg, 0.186 mmol)的二氯甲烷(3 mL)的溶液添加DMSO (300 µL)，N,N’-二环己基­碳二亚胺 (380 mg, 1.842 mmol)和2,2-二氯乙酸 (40 µL, 0.487 mmol)，并将混合物在室温下搅拌1.5 h。在反应完成后，将混合物过滤，使用30 mL的水稀释滤液，使用乙酸乙酯萃取，然后通过添加NaHCO3调节水层至pH 8，然后使用乙酸乙酯 (3 × 30 mL)再次萃取，使用盐水洗涤合并有机层，干燥 (MgSO4)，过滤并浓缩以产生80 mg的黄色无定形固体。通过在硅胶上的色谱 (CH2Cl2/甲醇)纯化并浓缩提供25 mg的白色无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：537.2。
实施例6：2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺
6.1　　2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺
358 mg的黄色无定形固体；非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：513.2。
6.2　　2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺
如实施例2.4所述，用2-碘苯甲酸氧化2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺 (210 mg, 0.410 mmol)的DMSO (6 mL)产生220 mg的黄色固体，通过在硅胶上的色谱 (洗脱液CH2Cl2 + 0-15%甲醇)将其纯化。在浓缩后，从2-丙醇中重结晶获得的固体以产生78 mg的无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
实施例7：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺盐酸盐
7.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
获得1960 mg的黄色无定形固体；非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：463.2。
7.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺盐酸盐
根据实施例3.4描述的步骤氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.432 mmol)并使用二异丙基醚处理获得的粗产物提供白色无定形固体形式的标题化合物；78 mg；ESI-MS [M+H]+：461.2。
实施例8：2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐 (非对映异构体的混合物)
8.1　　2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺
与实施例1.3相似进行反应。在反应完成后，将混合物浓缩，随后添加30 mL的水，10 mL的饱和NaHCO3-溶液和30 mL的二氯甲烷。将剩余的固体滤除并干燥以产生120 mg的白色无定形固体 (非对映异构体1：tlc CH2Cl2/甲醇9:1 Rf：0.37)；ESI-MS [M+H]+：519.3。将有机层分离，洗涤，干燥并浓缩，并通过在硅胶上的色谱 (洗脱液CH2Cl2 +0-15%甲醇)纯化剩余的固体以产生320 mg的白色无定形固体 (非对映异构体2和3：tlc CH2Cl2/甲醇9:1 Rf：0.29和0.27)；ESI-MS [M+H]+：519.3。
8.2.a　　2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐，非对映异构体1
如实施例3.4所述氧化2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺 (非对映异构体2和3：200 mg, 0.386 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：517.2。
8.2.b　　2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐，非对映异构体2
如实施例3.4所述氧化2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺 (非对映异构体1：115 mg, 0.222 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供53 mg的白色无定形固体形式的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：517.2。
实施例9：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
9.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
892 mg，非对映异构体混合物；ESI-MS [M+H]+：541.2。
9.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.370 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；51 mg, ESI-MS [M+H]+：539.2。
实施例10：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
10.1　　 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
343 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：449.2。
10.2 　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (190 mg, 0.424 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；22 mg, ESI-MS [M+H]+：447.2。
实施例11：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
11.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
274 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：435.2。
11.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (255 mg, 0.587 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；14 mg, ESI-MS [M+H]+：433.2。
实施例12：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
12.1　　 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
70 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：531.2。
12.2　　 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)­哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.377 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；25 mg，ESI-MS [M+H]+：529.2。
实施例13：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺三氟乙酸盐
13.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
200 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：525.2。
13.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5,5-二氟­六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (124 mg, 0.236 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；61 mg，ESI-MS [M+H]+：523.2。
实施例14：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
14.1　　 N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
655 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：491.2。
14.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (205 mg, 0.418 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物 (非对映异构体的混合物)；113 mg，ESI-MS [M+H]+：489.0。
实施例15：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
15.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
482 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：497.25。
15.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.403 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；38 mg，ESI-MS [M+H]+：495.20。
实施例16：
16.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
677 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：485.2。
16.2 　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.413 mmol)。在4℃下通过添加50 mL的饱和NaHCO3-溶液淬灭反应，将形成的沉淀分离并从2-丙醇中结晶以产生61 mg的白色无定形固体；ESI-MS [M+H]+：483.2。
实施例17：2-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐
17.1　　2-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺
36 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：505.3。
17.2　　2-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化2-(3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺 (180 mg, 0.357 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；44 mg, ESI-MS [M+H]+：502.3。
实施例18：
18.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
478 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：451.2。
18.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二乙基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (250 mg, 0.555 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；48 mg, ESI-MS [M+H]+：449.2。
实施例19：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
19.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
240 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：497.2。
19.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (1.05 g, 2.115 mmol)，使用乙酸乙酯处理粗产物产生白色无定形固体形式的标题化合物；421 mg，ESI-MS [M+H]+：495.2。
实施例20：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环己基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
20.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环己基(甲基)­氨基)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
816 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：491.2。
20.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环己基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环己基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.408 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；78 mg, ESI-MS [M+H]+：489.2。
实施例21：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
21.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
874 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：499.2。
21.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苄基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.401 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；105 mg，ESI-MS [M+H]+：497.2。
实施例22：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
22.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
690 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
22.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.392 mmol)，从CH2Cl2/MTB中重结晶粗产物产生白色无定形固体形式的标题化合物；52 mg，ESI-MS [M+H]+：509.2。
实施例23：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
23.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
670 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：519.2。
23.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.386 mmol)，从CH2Cl2/MTB中重结晶粗产物产生白色无定形固体形式的标题化合物；34 mg，ESI-MS [M+H]+：517.2。
实施例24：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
24.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
265 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：477.2。
24.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (260 mg, 0.546 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；52 mg, ESI-MS [M+H]+：475.2。
实施例25：
25.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
529 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：573.2。
25.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.349 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；108 mg，ESI-MS [M+H]+：471.2。
实施例26：
26.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)氨基)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
595 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：449.2。
26.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)­氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.446 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；78 mg, ESI-MS [M+H]+：447.2。
实施例27：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(((6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
27.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(((6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
516 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：569.2。
27.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(((6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(((6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (155 mg, 0.273 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；46 mg，ESI-MS [M+H]+：567.2。
实施例28：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
28.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
120 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：471.2。
28.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (120 mg, 0.255 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；3.8 mg, ESI-MS [M+H]+：469.2。
实施例29：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
29.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
668 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：525.3。
29.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (120 mg, 0.255 mmol)，随后从2-丙醇中结晶粗产物，然后从乙酸乙酯中提供白色无定形固体形式的标题化合物；80 mg，ESI-MS [M+H]+：523.3。
实施例30：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
30.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
795 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：565.3。
30.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-(三氟甲基)异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (250 mg, 0.443 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；162 mg，ESI-MS [M+H]+：563.2。
实施例31：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
31.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
319 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：515.2。
31.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((5-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (319 mg, 0.620 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；70 mg，ESI-MS [M+H]+：513.2。
实施例32：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
32.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((3-苯基吡咯烷-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
860 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：540.3。
32.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌嗪-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (250 mg, 0.463 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；156 mg，ESI-MS [M+H]+：538.2。
实施例33：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
33.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
505 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：515.2。
33.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-氟异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (230 mg, 0.447 mmol))，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；118 mg，ESI-MS [M+H]+：513.2。
实施例34：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺三氟乙酸盐
34.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺
550 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：513.2。
34.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺 (150 mg, 0.293 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；70 mg, ESI-MS [M+H]+：511.2。
实施例35：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
35.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
460 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
35.2　　 N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-(异吲哚啉-2-基)乙基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (200 mg, 0.392 mmol)，通过制备HPLC纯化粗产物并冷冻干燥提供白色无定形固体形式的标题化合物；非对映异构体的混合物，77 mg，ESI-MS [M+H]+：509.2。
实施例36：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
36.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
100 mg，非对映异构体的混合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
36.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((1-氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (100 mg, 0.196 mmol)，通过Chromabond-RP C18上的色谱纯化 (洗脱液 水 + 0-60%乙腈 + 0.5%冰醋酸)并从2-丙醇中重结晶粗产物提供白色无定形固体形式的标题化合物；12 mg，ESI-MS [M+H]+：509.2。
实施例37：N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
37.1　　N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚烷-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤与3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐偶联提供284 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：465.2。
37.2　　N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚烷-3-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (180 mg, 0.378 mmol)并使用乙酸乙酯和MTB 1:1的混合物处理粗产物，滤除剩余的固体并干燥产生白色无定形固体形式的标题化合物；63 mg，ESI-MS [M+H]+：427.2。
实施例38：N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
38.1　　N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚烷-3-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤与3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐偶联提供340 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：429.2。
38.2　　N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚烷-3-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (140 mg, 0.301 mmol)并使用MTB处理粗产物，滤除剩余的固体并干燥产生白色无定形固体形式的标题化合物；74 mg，ESI-MS [M+H]+：463.2。
实施例39：N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
39.1　　N-(1-氨基-2-羟基-1-氧代庚烷-3-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤与3-氨基-2-羟基庚酰胺盐酸盐偶联提供463 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：463.3。
39.2　　N-(1-氨基-1,2-二氧代庚烷-3-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化实施例39.1的化合物 (180 mg, 0.389 mmol)并使用乙酸乙酯/MTB处理粗产物，滤除剩余的固体并干燥产生白色无定形固体形式的标题化合物；77 mg，ESI-MS [M+H]+：461.2。
实施例40：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
40.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤偶联并通过在硅胶上的色谱(洗脱液:二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物提供45 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
40.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺 (45 mg, 0.088 mmol)并使用MTB处理粗产物，滤除剩余的固体并干燥产生白色无定形固体形式的标题化合物；27 mg，ESI-MS [M+H]+：509.2。
实施例41：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
41.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤偶联并通过在硅胶上的色谱(洗脱液:二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物提供200 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：475.2。
41.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺 (100 mg, 0.211 mmol)并从2-丙醇中重结晶粗产物产生白色无定形固体形式的标题化合物；30 mg，ESI-MS [M+H]+：473.2。
实施例42：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐
42.1　　2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1.3描述的步骤偶联并通过在硅胶上的色谱 (洗脱液:二氯甲烷/甲醇)纯化粗产物提供180 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：521.2。
42.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐
如实施例1.4所述氧化2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯 (170 mg, 0.327 mmol)产生105 mg的无定形固体；ESI-MS [M+H]+：519.2。
使用200 µL的4M HCl的二噁烷溶液将70 mg获得的Boc-保护的化合物的10 mL二氯甲烷溶液处理过夜，将混合物浓缩并使用二氯甲烷再次处理获得的固体产生39 mg的白色-黄色无定形固体；ESI-MS [M+H]+：419.2。
实施例43：2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯
43.1　　2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1.3描述的步骤偶联并使用水处理获得的粗产物提供90 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：507.2。
43.2　　2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯
如实施例1.4所述氧化2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯 (88 mg, 0.174 mmol)并通过在Chromabond RP-C18上的色谱纯化 (洗脱液:水/乙腈)产生55 mg的无定形固体；ESI-MS [M+H]+：505.2。
实施例44：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)烟酰胺盐酸盐
向2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)­吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯 (50 mg, 0.099 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液添加400 µL的4M HCl的二噁烷溶液并在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，使用MTB处理剩余物，然后通过在Chromabond RP-C18上的色谱 (洗脱液:水/乙腈)进一步纯化剩余的固体以产生30 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：405.1。
实施例45：2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
45.1　　2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1.3描述的步骤偶联并使用水处理获得的粗产物提供90 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：521.2。
45.2　　2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯
如实施例1.4所述氧化2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,5-二氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6(7H)-甲酸叔丁酯 (170 mg, 0.327 mmol)并通过在Chromabond RP-C18上的色谱纯化 (洗脱液:水/乙腈)产生84 mg的无定形固体；ESI-MS [M+H]+：519.2。
实施例46：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐
向2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯的二噁烷 (5 ml)溶液添加400 µL的4M HCl的二噁烷溶液，并在室温下搅拌过夜。然后，将混合物浓缩，并通过在Chromabond RP-C18上的色谱纯化剩余物 (洗脱液:水/乙腈)以产生24 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：419.2。
实施例47：2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯
47.1　　2-(3-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4(5H)-甲酸叔丁酯
根据实施例1.3描述的步骤偶联并使用水处理获得的粗产物提供600 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：521.2。
47.2　　2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯
如实施例1.4所述氧化来自实施例47.1的化合物并通过在Chromabond RP-C18上的色谱纯化 (洗脱液:水/乙腈)产生84 mg的无定形固体；ESI-MS [M+H]+：519.2。
实施例48：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐
向来自实施例47.1的化合物 (400 mg, 0.771 mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液添加1 mL的4M HCl的二噁烷溶液并在室温下搅拌过夜。然后，将混合物过滤，使用二氯甲烷洗涤获得的沉淀并干燥以产生346 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：419.2。
实施例49：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺
49.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤偶联并使用水处理获得的粗产物提供1340 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：511.2。
49.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺
如实施例2.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺 (150 mg, 0.294 mmol)并通过在硅胶上的色谱纯化 (洗脱液:二氯甲烷/甲醇)提供无定形固体形式的标题化合物；11 mg，ESI-MS [M+H]+：509.2。
实施例50：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
50.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
根据实施例1.3描述的步骤偶联2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酸 (360 mg, 1.257 mmol)和3-氨基-2-羟基-4-苯基丁酰胺 (293 mg, 1.509 mmol)，于二氯甲烷(50mL)中，并从乙酸乙酯中重结晶提供273 mg的标题化合物；ESI-MS [M+H]+：463.3。
50.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺
如实施例1.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺 (150 mg, 0.324 mmol)并通过在硅胶上的色谱纯化提供无定形固体形式的标题化合物；18 mg，ESI-MS [M+H]+：461.2。
实施例51：N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐
51.1　　N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺
向N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺盐酸盐 (210 mg, 0.460 mmol)的甲醇(15ml)溶液首先添加乙醛 (150 µL, 2.66 mmol)并在30分钟后添加NaCN(BH4)4 (40 mg, 0.637 mmol)和冰醋酸 (20 µL, 0.349 mmol)并搅拌过夜。将混合物浓缩，添加20 mL的水，10 mL NaHCO3溶液和20 mL的二氯甲烷，将有机层分离，使用水洗涤2次，使用MgSO4干燥，过滤并浓缩以产生85 mg的无定形固体；ESI-MS [M+H]+：449.2。
51.2　　N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺三氟乙酸盐
如实施例3.4所述氧化N-(4-氨基-3-羟基-4-氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺 (85 mg, 0.190 mmol)并纯化提供无定形固体形式的标题化合物；18 mg，ESI-MS [M+H]+：447.2。
II　体外酶抑制：
测试相应酶活性的阻抑是利用动态荧光试验（激发390 nm，发射460 nm）进行的。
假定是可逆的竞争性酶抑制，利用Cheng-Prussoff关系，由实验测定的IC50值计算表观Ki值。在上述试验条件下所用的底物的Km值是：90 µM (Z-Phe-Arg-AMC，组织蛋白酶B), 10 µM (Z-Gly-Pro-Arg-AMC, 组织蛋白酶K), 2 µM (Z-Phe-Arg-AMC, 组织蛋白酶L)和30 µM (Z-Val-Val-Arg-AMC, 组织蛋白酶S)。所示的Ki值是基于2至4个独立的剂量-效果图计算的抑制常数的平均值。
使用以下试验：
1. 钙蛋白酶I：
20 nM 钙蛋白酶I-从人红细胞中分离(Calbiochem #208713), 100 µM Suc-Leu-Tyr-AMC (Bachem # I-1355) 作为底物，在含有62 mM咪唑、0.3 mM CaCl2、0.10% CHAPS、0.05% BSA、1 mM DTT的缓冲液（pH 7.3）中和室温下。
2. 组织蛋白酶B:
0.25 nM组织蛋白酶B-从人肝脏中分离(Calbiochem #219362), 100 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，50 mM MES, 2 mM EDTA, 0.05% Brij 35，2.5 mM L-半胱氨酸，pH 6.0，室温。
3. 组织蛋白酶K:
3 nM组织蛋白酶K-用得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶原K 进行活化(Calbiochem #342001)，10 µM Z-Gly-Pro-Arg-AMC (Biomol #P-142)作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
4. 组织蛋白酶L:
1 nM组织蛋白酶L：从人肝脏分离(Calbiochem #219402), 2 µM Z-Phe-Arg-AMC (Bachem #I-1160)作为底物，在50 mM MES，2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中，pH 6.0，室温。
5. 组织蛋白酶S:
0.5 nM 得自大肠杆菌的重组人组织蛋白酶S(Calbiochem #219343)，20 µM Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem #I-1540) 作为底物，在50 mM MES、2 mM EDTA、0.05% Brij 35、2.5 mM L-半胱氨酸中, pH 6.0, 室温。
体外测定的结果示于表1中。在表1中使用以下缩写：
在“钙蛋白酶活性”列中，+++ 代表钙蛋白酶Ki (Ki(钙蛋白酶)) < 250 nM, ++表示250 nM ≤ Ki(钙蛋白酶) ≤ 400 nM, +表示400 nM < Ki(钙蛋白酶)≤ 800 nM，o表示800 nM < Ki(钙蛋白酶)≤1000 nM。
“Sel. cat. B”列指示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶)比值> 30, ++ 表示9 < Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 30, + 表示 5 ≤ Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 9，而o表示Ki(组织蛋白酶B)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. K”列指示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶)比值>30，++表示9< Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 30, +表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 9，而o表示Ki(组织蛋白酶K)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. L”列指示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶)比值>50，++ 表示10 < Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50, + 表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 10，而o表示Ki(组织蛋白酶L)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
“Sel. cat. S”列指示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比例。在这方面，+++ 表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶)比值>50, ++表示10 < Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤ 50，+表示5 ≤ Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) ≤10，而o表示Ki(组织蛋白酶S)/Ki(钙蛋白酶) < 5。
从表1能够看出，本发明的式I化合物特征在于比在氨基氮原子处带有环丙基基团的相关化合物C1和C2提高的钙蛋白酶活性。
III　测定细胞钙蛋白酶抑制的血影蛋白molt-4试验：
使用以下溶液和缓冲液
- HBS（对于40 ml）：800 µl 1M HEPES; 2.16 ml 100 mM KCl; 4.8 ml 1M NaCl；3.59 ml 5%葡萄糖；60 µl 1M MgSO4；400 µl 100 mM丙酮酸钠, 28.19 ml水；pH 7.2-7.5。　
- 裂解缓冲液(对于20 ml): 400 µl 1M Tris pH 8.2；2.74 ml 1M NaCl；520 µl 0.5 M EDTA；2 ml 10% Triton X-100；0.8 ml (= 1:25) CompletePlus (1片/2 ml水)；200 µl 100 mM Pefabloc；13.34 ml水, pH 8.2。　
- TBST (10x) (对于1l): 100 mM Tris (12.1 g)；1.5M NaCl (87 g); 1% Tween 20 (10 g), 调节至pH 8。
实验的设计和步骤如Chatterjee, BMC 1998, 6, 509-522页所公开的；由作为剂量函数的血影蛋白降解百分数计算EC50值。
细胞培养条件：将molt-4细胞在37℃、5% CO2条件下保持在含有10% FCS和50 μg/ml庆大霉素的RPMI 1640 + GlutamaxTM I培养基（Gibco）中，并每周按1:15分裂2次。
molt-4细胞的制备：洗涤细胞，计数并以2 × 107细胞/ml的浓度置于HBS缓冲液中。
抑制剂物质的稀释：将所有抑制剂以10-2 M的浓度溶在DMSO中。然后按1:15将储备溶液稀释在DMSO中（=6.67 × 10-4 M）。而后，将按1:15稀释的储备溶液分两步在DMSO中按1:4稀释（=1.67 × 10-4 M和4.17 × 10-5 M）。接着，这三种溶液在HBS缓冲液中进一步按1:50稀释，以得到浓度为1.33 × 10-5 M、3.36 × 10-6 M和8.34 × 10-7 M的溶液。
试验混合物：对于每种混合物，取106细胞（见上）加到1.5 ml Eppendorf管中。在每种情形，均向其中加入150 μl稀释的物质（最终浓度10-5 M；2.5 × 10-6 M和6.25 × 10-7 M）并充分混合。阴性对照和阳性对照用作对照物。在这种情况下，开始只是将150 μl HBS缓冲液用吸管加到细胞上。将所有的混合物在37℃、5% CO2的条件下于培养箱中培养10分钟。然后，除阴性对照以外，每种情形均加入CaCl2（最终浓度5 mM）和离子霉素（最终浓度5 μM），充分混合并在37℃、5% CO2下于培养箱中培养30分钟。然后在700 g离心5分钟。除去上清液，将粒状沉淀物置于20 μl裂解缓冲液中。随后将该混合物在冰上放置30-60分钟，然后在15000 g离心15分钟。除去上清液并放在新的Eppendorf管中。然后对其进行蛋白质测定，例如用MicroBCA试验法（Pierce）。
SDS-PAGE电泳：将得自每个混合物的10 μg总蛋白放入新的Eppendorf管，用吸管以相同体积移入2× Tris-甘氨酸SDS样品缓冲液（Invitrogen）和1/10体积的1M DTT后，充分混合并在95℃加热15分钟。将溶液短暂离心，加载到6% SDS凝胶（Invitrogen）上。在100 V下用1× Tris-甘氨酸Laemmli缓冲液（Biomol）运行凝胶，直到标记物的较低谱带已到达凝胶的底部。
Western印迹法：从装置中除去凝胶，并在硝化纤维上于FastBlot箱（Biometra）中在1× Tris-甘氨酸转移缓冲液（Invitrogen）+20%甲醇中以1.5 A/cm2显示印迹30分钟。除去硝化纤维过滤器，在TBST缓冲液中短暂洗涤，并在RT(室温)下在TBST/5%奶粉中封闭1小时。然后将封闭的硝化纤维用抗血影蛋白Ab（Chemicon）（1:10000，在TBST/5%奶粉中）在室温下培养3小时或在4℃下培养过夜。将硝化纤维用TBST缓冲液洗3次。然后用抗小鼠IgG（POD）抗体（Sigma）（1:10000在TBST/5%奶粉中）在室温下培养1小时。
随后将硝化纤维在TBST缓冲液中洗5次。在下一步中，将5 ml SuperSignal® West Pico化学荧光底物（Pierce）的制备溶液倒在过滤器上并培养5分钟。接着从溶液中取出硝化纤维，轻轻地擦干，插入显影夹胶片（Tropix）中。使用数字成像分析系统（VersaDoc, Biorad）记录和量化ECL（QuantityOne），由该数据计算血影蛋白的降解百分数。使用Graph-pad prism，将作为剂量的函数的血影蛋白降解百分数与S形剂量-效果图（顶端固定为100%，底为0%）拟合，计算EC50%。
IV　测定式I化合物细胞溶质清除率的试验：
为比较起见，用人肝细胞溶质测定的数据与用食蟹猴肝细胞溶质得到的数据进行对比。
0.5 μM待试验的化合物与1 mg/ml的人肝细胞溶质以及猴肝细胞溶质在37℃于0.5 M的磷酸盐缓冲液（pH 7.5）中培养，同时摇动（商业来源：雌性食蟹猴肝细胞溶质得自Tebu bio，人肝细胞溶质得自BDgentest）。
在每种情况下，在0、5、10和15分钟后取出65 μl等分样品，并转移到多孔板的孔中，向其立即充入130 μl乙醇以终止反应。将样品保持冷冻，直至在LC/MS/MS系统（Applied Biosystems SCIEX 4000）上进行分析。
读出参数是母体化合物的损失，由它计算半衰期（T1/2）。基于这些数据，使用以下方程式，计算参数细胞溶质清除率（cytCL）、规模清除率（CLs）和预测清除率（CLp）：
1) cytCL = (ln 2/T1/2) × [细胞溶质蛋白] × 1000
2) CLs = cytCL × [细胞溶质收率] × 1,000,000 × 60
3) CLp = （CLs + 肝血浆流量）/肝血浆流量/CLs。
为了评价试验化合物的稳定性，按照以下方案将清除率范围调节至不同物种的肝血浆流量：
稳定=0至肝血浆流量的约1/3；
中等稳定=肝血浆流量的约1/3至约2/3；
不稳定=超过肝血浆流量的2/3。
基于这种调节，指定以下限定词，以便评价试验化合物的细胞溶质稳定性：
。
以这种方式对实施例1至46的化合物得到的cytCL数据列在上面的表1中。
V　测定化合物I在肝细胞中降解成相应的羟基酰胺代谢物的体外试验
每种待试验化合物（10 μl）均在猴和人的肝细胞中培养，以确定羟基酰胺代谢物与作为母体化合物的式I化合物的浓度比。培养在24孔板中于37℃进行0和4小时，每个孔中装有0.5 ml肝细胞培养基，含有大约500,000细胞/ml。在每个时间点结束时，向各孔中加入1 ml乙腈/乙醇（1/1，v/v）以使反应猝灭。将溶液涡动并充分混合。取一等分试样在254 nm的紫外波长进行LC-UV-MS/MS分析。试验的化合物I及其相应的羟基酰胺代谢物的识别由MS/MS分析和与合成的标准品作比较来证实。对各试验化合物及其羟基酰胺代谢物的UV面积积分。羟基酰胺代谢物与母体化合物的浓度比（M/P比）作为代谢物的UV面积与化合物I的UV面积之比测定，这要假定消光系数εP和εM大致相同。在4小时后培养结束时用这一方式得到M/P比。
VI　在食蟹猴的血浆中羟基酰胺代谢物与母体化合物I之比的体内测定
将试验化合物配制成溶液，用于向雌性食蟹猴组静脉内或口服施用。对于静脉内给药，化合物以2 mg/ml的浓度配制在10% DMSO/PEG-400溶媒中。对于口服给药，化合物以3 mg/ml的浓度配制在脂基溶媒中。三个一组的猴子接受1 mg/kg（0.5 ml/kg）静脉内剂量或3 mg/kg (1 ml/kg)的口服剂量。静脉内剂量以缓慢推注到隐静脉内的方式给药；口服剂量则以胃插管的方式给药并随后给予约5 ml水。服药后在选定的时间点直至24小时，对每只动物得到系列血样。从血液中离心分离出血浆并冷冻（<-15℃）保存，直至开始分析。利用甲醇、乙腈和水的混合物的蛋白质沉淀法，从血浆中分离母体化合物I和选定的代谢物。用干燥的氮气流将上清液蒸发至干。样品与一等分试样的流动相重组，随后用HPLC-MS/MS定量测定。母体和选定的代谢物的标准曲线由可靠的标准品在空白的猴血浆中制备；标准品与样品同时进行分析。每份样品的血浆浓度由掺标血浆标准品的峰面积比（母体或代谢物/内标）对浓度的最小二乘线性回归分析来计算。
峰值血浆浓度（Cmax）和到峰值血浆浓度的时间（Tmax）对于每只猴子均由血浆浓度数据直接读出。母体和代谢物的血浆浓度数据都利用WinNonlin进行多指数曲线拟合。对于血浆浓度-时间分布图，服药后血浆浓度-时间曲线下从0到t小时（最后可测的血浆浓度的时间）的面积（AUC0-t）利用线性梯形规则计算。将作为最后测得的血浆浓度（Ct）除以终末排出速度常数（β）确定的外延至无限的残留面积加到AUC0-t上，得到曲线下的总面积（AUC0-inf）。表观的总血浆清除率（CLp）通过施用剂量除以AUC0-inf计算。分布的初始体积（Vc）计算成剂量除以时间=0时的外延浓度（C0）。稳态时的分布体积Vss则作为血浆清除率（CLp）和平均停留时间（MRT）的乘积来估算；分布的末期体积（Vβ）由血浆清除率值（CLp）除以血浆排除速度常数（β）得到。生物利用度由口服剂量的剂量规一化的AUC0-inf除以静脉内剂量的相应数值计算。代谢物与母体化合物之比，对于峰值浓度和曲线下面积，分别计算成Cmax（代谢物）/Cmax（母体）或AUC（代谢物）/AUC（母体）。

Claims (38)

1.式I的甲酰胺化合物，其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐
其中
R1为C1-C10-烷基、C2-C10-烯基、C2-C10-炔基，其中提及的最后3个基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后两个基团的环烷基基团中的CH2基团可被O、NH或S代替，或者两个相邻的C原子可形成双键，其中所述环烷基基团还可具有1、2、3或4个基团R1b，
芳基、杂芳基、芳基-C1-C6-烷基、芳基-C2-C6-烯基、杂芳基-C1-C4-烷基或杂芳基-C2-C6-烯基，其中提及的最后6个基团中的芳基和杂芳基可为未取代的或可带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c；其中
R1a彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7；
R1b彼此独立地选自OH、SH、COOH、CN、OCH2COOH、卤素、任选具有1、2或3个取代基R1d的苯基，
C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，
此外，两个R1b基团可在一起形成C1-C4-亚烷基，或者2个与环烷基的相邻C原子连接的R1b基团也可与它们连接的碳原子一起形成苯环，
R1c彼此独立地选自OH、SH、卤素、NO2、NH2、CN、COOH、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后4个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-环烷基氧基，其中提及的最后三个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个R1b基团，
芳基、杂芳基、O-芳基、O-CH2-芳基，其中提及的最后三个基团在芳基基团中为未取代的或者可带有1、2、3或4个R1d基团，
COORc1、CONRc2Rc3、SO2NRc2Rc3、NRc2-SO2-Rc4、NRc2-CO-Rc5、SO2-Rc4，
-(CH2)p-NRc6Rc7，p = 0、1、2、3、4、5或6，和
O-(CH2)q-NRc6Rc7， q = 2、3、4、5或6；其中
或者与相邻C原子连接的两个基团R1b或者两个基团R1c与它们连接的C原子一起形成4、5、6或7-元任选取代的碳环或具有1、2或3个不同或相同的来自O、N和S组成的组的杂原子作为环成员的任选取代的杂环；
R1d选自卤素、OH、SH、NO2、COOH、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、OCH2COOH、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NHCHO、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R2选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基、C1-C2-烷基硫基和CH2NRR'，其中
R和R'彼此独立地选自氢和C1-C4-烷基；
n为0、1或2；
Y为式Y1或Y2的基团
其中#表示Y与吡啶环的连接点；
A为(CH2)p，p为1、2、3或4，其中一个或两个氢原子可被基团R6代替，其中A与吡唑基团的3-或4-位连接；
A1为(CH2)q，q为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
A2为(CH2)r，r为0、1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
条件是 r + q为2、3、4、5或6；
m为0或1；
Ry选自卤素、NH2、CN、CF3、CHF2、CH2F、O-CF3、O-CHF2、O-CH2F、COOH、OCH2COOH、C1-C2-烷基、C1-C2-烷氧基、C1-C2-烷氧基-C1-C2-烷基和C1-C2-烷基硫基；
R3选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R3a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中的烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3a，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，和
基团C(=O)R3d；
R3a选自OH、SH、CN、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C7-环烷基氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORa1、CONRa2Ra3、SO2NRa2Ra3、-NRa2-SO2-Ra4、NRa2-CO-Ra5、SO2-Ra4和NRa6Ra7，
R3b选自OH、SH、CN、卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷基硫基，其中提及的最后3个取代基中的烷基基团可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R3a，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和NRb6Rb7，或者
两个R3b基团还可在一起形成C1-C4-亚烷基，或者2个与环烷基的相邻C原子连接的R3b基团还可与它们连接的碳原子一起形成苯环，
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R3d选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R3a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R3b，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R4选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R4b，
C2-C6-烯基或C2-C6-炔基，其中提及的最后2个基团中烯基和炔基为未取代的或具有1、2或3个取代基R4a，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R4c，
其中R4a如针对R3a定义的，R4b如针对R3b定义的且R4c如针对R3c定义的，
或者式Y1中的基团NR3R4是饱和的，N-连接的4-、5-、6-或7-元杂单环或7-、8-、9-或10-元杂二环基团，其中除了氮原子之外所述杂单环和杂二环基团可具有1或2个其他杂原子或杂原子基团作为环成员，其选自O、S、S(O)、S(O)2和NR4d，其中所述杂单环基团可带有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取代；
R4d选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b，
苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代基R4c，
R4e选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、COORb1、CONRb2Rb3、SO2NRb2Rb3、NRb2-SO2-Rb4、NRb2-CO-Rb5、SO2-Rb4和任选具有1、2或3个取代基R4c的苯基；
R5具有针对R3给出的含义之一或者为基团COORb1；
R6如果存在，选自卤素或C1-C4-烷基，或者
R6与R4一起形成二价基团(CH2)s，s为1、2或3，其中一个或两个氢原子可被卤素或C1-C4-烷基代替；
并且其中
Ra1、Rb1和Rc1彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra2、Rb2和Rc2彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，
Ra3、Rb3和Rc3彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra2和Ra3，或者Rb2和Rb3或者Rc2和Rc3与N原子一起形成3至7-元，任选取代的氮杂环，其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自O、N、S组成的组的杂原子作为环成员，
Ra4、Rb4和Rc4彼此独立地选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，并且
Ra5、Rb5和Rc5彼此独立地具有针对Ra1、Rb1和Rc1提及的含义；
Ra6、Rb6和Rc6彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或者C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、SO2-C1-C6-烷基、芳基、杂芳基、O-芳基、OCH2-芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基-C1-C4-烷基、CO-芳基、CO-杂芳基、CO-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-(杂芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-芳基、CO-O-杂芳基、CO-O-(芳基-C1-C4-烷基)、CO-O-(杂芳基-C1-C4-烷基)、SO2-芳基、SO2-杂芳基、SO2-(芳基-C1-C4-烷基)和SO2-(杂芳基-C1-C4-烷基)，其中提及的最后18个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，并且
Ra7、Rb7和Rc7彼此独立地选自H、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R1a的C1-C6-烷基，或C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、C3-C7-杂环烷基-C1-C4-烷基、C1-C6-烷氧基-C1-C4-烷基、芳基、芳基-C1-C4-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-C4-烷基，其中提及的最后4个基团中的芳基和杂芳基为未取代的或具有1、2或3个取代基R1d，或者
两个基团Ra6和Ra7，或者Rb6和Rb7或者Rc6和Rc7与N原子一起形成3至7-元，任选取代的氮杂环，其可任选具有1、2或3个其他不同或相同的来自O、N和S组成的组的杂原子作为环成员。
2.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其中R1选自
C1-C10-烷基，其可被部分或完全卤代和/或具有1、2或3个取代基R1a，
C3-C7-环烷基-甲基，其中所述环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R1b，
苄基和杂芳基-甲基，其中提及的最后2个基团中的苯基和杂芳基可为未取代的或者带有1、2、3或4个相同或不同的基团R1c。
3.如权利要求2所述的甲酰胺化合物，其中R1为苄基，其可为未取代的或者带有1或2个相同或不同的选自卤素、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基的基团。
4.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中n为0或1，并且当n = 1时，R2选自F、Cl、CN、CF3、C1-C2-烷基和C1-C2-烷氧基。
5.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中m为0。
6.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其中Y为式Y1的基团。
7.如权利要求6所述的甲酰胺化合物，其中式Y1中的基团A-NR3R4位于吡唑环的3-位。
8.如权利要求6或7所述的甲酰胺化合物，其中基团A为式CH-Rp(CH2)z的二价基团，其中带有Rp的碳原子与吡唑环连接，并且其中
Rp为氢或甲基或与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3，并且
z 为0、1或2。
9.如权利要求6至8中任一项所述的甲酰胺化合物，其中
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，
R3b选自卤素、C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基；
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
R4为氢、C1-C6-烷基或C1-C6-卤代烷基。
10.如权利要求6至9中任一项所述的甲酰胺化合物，其中式Y1中的基团NR3R4为饱和的、N-连接的4-、5-、6-或7-元杂单环或者7-、8-、9-或10-元杂二环基团，其中除了氮原子之外，所述杂单环和杂二环基团可具有1个其他杂原子或杂原子基团作为环成员，其选自O、S、S(O)2和NR4d，其中所述杂单环基团可带有稠合苯环并且其中所述杂单环和杂二环基团为未取代的或可被1、2、3或4个基团R4e取代；
R4d选自氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、具有1、2或3个取代基R4a的C1-C6-烷基，
C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团为未取代的或可具有1、2、3或4个基团R4b，
苯基和苄基，其中提及的最后2个基团的苯环为未取代的或者可具有1、2或3个取代基R4c；
R4e选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基和苯基。
11.如权利要求6至10中任一项所述的甲酰胺化合物，其中式Y1中的基团NR3R4代表选自4-吗啉基、4-硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、2-苯基吗啉-4-基、1-氮杂环丁烷基、1-吡咯烷基、3-苯基吡咯烷-1-基、1-氮杂环庚烷基、1-哌啶基、4-甲基哌啶-1-基、4-乙基哌啶-1-基、4-丙基哌嗪-1-基、4-环丙基甲基哌嗪-1-基、4-环丙基哌嗪-1-基、4-苯基哌啶-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-(三氟甲基)哌啶-1-基、4-(叔丁基)哌啶-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-苯基哌嗪-1-基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、N-苯基氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-环丙基-N-甲基氨基、N-环己基-N-甲基氨基、N-苄基-N-甲基氨基、N-环己基甲基-N-甲基氨基、N-甲基-N-异丙基氨基、N-环丙基-N-苯基、N-环丙基-N-苄基、N-(4-三氟甲基环己基)甲基-N-甲基氨基、3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-4-基、顺式-八氢苯并[1,4]噁嗪-4-基、反式-八氢苯并[1,4]噁嗪-4-基、5,5-二氟八氢环戊二烯并[c]吡咯-2-基、六氢呋喃并[3,4-c]吡咯-5-基、2,3-二氢吲哚-1-基、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基、2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、5-三氟甲基-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、4-三氟-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基、2,3-二氢异吲哚-1-酮-2-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-2-基、3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基和6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚烷-3-基的基团。
12.如权利要求8所述的甲酰胺化合物，其中
R3为C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
苯基或苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，
R3b选自C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
其中Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3。
13.如权利要求12所述的甲酰胺化合物，其中式Y1中的基团A-NR3R4代表选自氮杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、1-甲基吡咯烷-3-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-丙基哌啶-4-基、1-环丙基哌啶-4-基和1-苄基哌啶-4-基的基团。
14.如权利要求6至13中任一项所述的甲酰胺化合物，具有下式Ia
其中R1、R2、R3、R4和n如在前述权利要求中任一项所定义的，
Rp为氢、甲基或乙基，或者
Rp与R4一起形成式(CH2)s的二价基团，s为1、2或3，并且
Z为0、1或2，
其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐。
15.如权利要求1至5中任一项所述的甲酰胺化合物，其中Y为式Y2的基团。
16.如权利要求15所述的甲酰胺化合物，其中基团A1为单键、CH2或CH2CH2并且基团A2为CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2。
17.如权利要求15或16任一项所述的甲酰胺化合物，其中
R5为氢、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的环烷基基团可具有1、2、3或4个基团R3b，
苯基、苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团的苯基为未取代的或具有1、2或3个取代基R3c，或者
基团COORb1，其中
R3b选自C1-C6-烷基，其可被部分或完全卤代，
任选具有1、2或3个取代基R3c的苯基，
R3c选自卤素、OH、SH、NO2、C(O)NH2、CHO、CN、NH2、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C1-C6-烷基硫基、C1-C6-卤代烷基硫基、CO-C1-C6-烷基、CO-O-C1-C6-烷基、NH-C1-C6-烷基、NH-C(O)C1-C6-烷基和SO2-C1-C6-烷基；
Rb1选自C1-C6-烷基、C3-C7-环烷基、C3-C7-环烷基-C1-C4-烷基、苯基和苯基-C1-C4-烷基，其中提及的最后2个基团中的苯基为未取代的或者具有1、2或3个取代基R1d，其选自卤素、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基和C1-C6-卤代烷基。
18.如权利要求15至17中任一项所述的甲酰胺化合物，其中式Y2的基团选自4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、6-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-(C1-C4-烷基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-苄基-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2-基、4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基、5-(C1-C4-烷基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基、5-(叔丁氧基羰基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基、5-苄基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基和5-环丙基甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基。
19.如权利要求1至5和15至18中任一项所述的甲酰胺化合物，具有下式Ib
其中R1、R2、R5和n如上述定义的并且其中
A1为(CH2)q，q为0、1或2；
A2为(CH2)r，r为1、2或3；
其中q + r为1、2或3，
其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐。
20.如权利要求1所述的甲酰胺化合物，其选自，
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吗啉代甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((顺式-2,6-二甲基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((反式-2,6-二甲基吗啉代)­甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4,4-二氟哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-苯基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(哌啶-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHS)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
2-(3-((2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHR)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)-N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((2-苯基吗啉代)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吡咯烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-(三氟甲基)哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5,5-二氟六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((二氢-1H-呋喃并[3,4-c]吡咯-5(3H,6H,6aH)-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(吲哚啉-1-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(二乙基氨基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-(异吲哚啉-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[环己基(甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[苄基(甲基)氨基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(3,4-二氢-2(1H)-异喹啉基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-叔丁基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((4-甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((甲基((4-(三氟甲基)环己基)甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((环丙基(甲基)氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[(6R)-6-(4-氟苯基)-3-氮杂二环[3.2.0]庚-3-基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基)-2-(3-((苯基氨基)甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(3-苯基-1-吡咯烷基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(3-{[5-(三氟甲基)-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基]甲基}-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(5-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(4-苯基-1-哌嗪基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(4-氟-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1,1-二氧化-4-硫代吗啉基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[1-(1,3-二氢-2H异吲哚-2-基)乙基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-{3-[(1-氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-[3-(1-哌啶基甲基)-1H吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-{3-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-1H-吡唑-1-基}烟酰胺；
N-(1-氨基-1,2-二氧代-3-庚烷基)-2-[3-(1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基甲基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[5-(环丙基甲基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-2H吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(2H)-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4H)-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,4,5,7-四氢-6H-吡唑并[3,4-c]吡啶-6-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺；
2-(3-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基丁烷-2-基氨基甲酰基)吡啶-2-基)-2,5,6,7-四氢-4H-吡唑并[4,3-b]吡啶-4-甲酸叔丁酯；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4,5,6,7-四氢-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(4-苄基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-b]吡啶-2-基)烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-[3-(1-甲基-4-哌啶基)-1H-吡唑-1-基]烟酰胺；
N-(4-氨基-3,4-二氧代-1-苯基-2-丁烷基)-2-(6-乙基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-基)烟酰胺，
其互变异构体，其水合物，其前药及其药物合适的盐。
21.如前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其在带有基团R1的碳原子处具有S构型。
22.前述权利要求中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗。
23.药物组合物，其包含至少一种权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物和载体。
24.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的钙蛋白酶活性有关的病症、损伤或疾病状态。
25.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗神经变性病症或损伤。
26.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其中包括由于慢性脑供血不足、缺血或创伤导致发生的神经变性病症。
27.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化或亨廷顿病。
28.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗多发性硬化和伴随的对神经系统的损伤。
29.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗癫痫。
30.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗疼痛。
31.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗心脏缺血后的心脏损伤、骨骼肌损伤、肌肉营养不良、由于平滑肌细胞的增殖引起的损伤、冠状动脉血管痉挛、脑血管痉挛、黄斑变性、眼的白内障或血管成形术之后的血管再狭窄。
32.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗肾脏损伤或慢性肾脏疾病。
33.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于化疗肿瘤及其转移。
34.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗HIV患者。
35.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与升高的白介素-I、TNF或Aβ水平有关的病症或损伤。
36.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物，其用于治疗与原生动物感染有关的病症或损伤，例如疟疾或弓形体病。
37.治疗性和/或预防性治疗需要治疗的哺乳动物的方法，其通过给予有效量的至少一种权利要求1至21中任一项所述的化合物，用于治疗权利要求24至36中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤。
38.权利要求1至21中任一项所述的甲酰胺化合物在制备用于治疗权利要求24至36中任一项所述的疾病、疾病状态或损伤的药物中的用途。
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