MX2014011998A - Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína v. - Google Patents

Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína v.

Info

Publication number
MX2014011998A
MX2014011998A MX2014011998A MX2014011998A MX2014011998A MX 2014011998 A MX2014011998 A MX 2014011998A MX 2014011998 A MX2014011998 A MX 2014011998A MX 2014011998 A MX2014011998 A MX 2014011998A MX 2014011998 A MX2014011998 A MX 2014011998A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
phenyl
radicals
amino
dioxo
Prior art date
Application number
MX2014011998A
Other languages
English (en)
Inventor
Helmut Mack
Wilfried Hornberger
Katja Jantos
Andreas Kling
Achim Möller
Gisela Backfisch
Yanbin Lao
Marjoleen Nijsen
Original Assignee
Abbvie Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Deutschland filed Critical Abbvie Deutschland
Publication of MX2014011998A publication Critical patent/MX2014011998A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se relaciona con nuevos compuestos carboxamida y su uso para la fabricación de un medicamento. Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaínas (proteasas de cisteína dependientes de calcio). La invención por lo tanto se relaciona también con el uso de estos compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una actividad elevada de calpaínas. Los compuestos carboxamida son compuestos de la fórmula general (I) en donde R1, R2 y n tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y la descripción, Y es un radical de las fórmulas (Y1) o (Y2) donde # indica el punto de unión de Y al anillo piridina, R3, R4, R5, Ry m tienen los significados mencionados en las reivindicaciones y la descripción, A es es (CH2)p donde p es 1, 2, 3 o 4, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical R6, donde A se une a la posición 3 o 4 del radical pirazol y R6 tiene el significado mencionado en las reivindicaciones y la descripción; A1 es (CH2)q donde q es 0, 1, 2 o 3, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o C1-C4-alquilo; y A2 es (CH2)r donde r es 0, 1, 2 o 3, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o C1-C4-alquilo, con la condición de que r + q es 2, 3, 4, 5 o 6; sus tautómeros, los hidratos de los mismos, las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos carboxamida (I), las prodrogas de (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de las prodrogas, tautómeros o hidratos de (I). (ver Fórmulas).

Description

COMPUESTOS CARBOXAMIDA Y SU USO COMO INHIBIDORES DE CALPAÍNA V La presente invención se relaciona con compuestos carboxamida novedosos y su uso para la fabricación de un Los compuestos carboxamida son inhibidores de calpaínas proteasas dependientes del Por lo la invención también se refiere al uso de dichos compuestos carboxamida para tratar un trastorno asociado con una alta actividad de Antecedentes de la invención Las calpaínas son enzimas proteoliticas intracelulares del grupo de cisteína proteasas y se encuentran en muchas La enzima calpaína es activada por una concentración alta de debiendo distinguirse entre la calpaína I o que es activada por concentraciones micromolares de iones y la calpaína II o que es activada por concentraciones milimolares de iones también se postulan otras isoenzimas de la calpaína Saez y Drug Discovery Today 11 páginas Goll y páginas Suzuki y 376 páginas Las calpaínas desempeñan un importante papel en diversos procesos Dichos procesos incluyen la ruptura de diferentes proteínas regulatorias tales como proteína proteínas citoesqueléticas tales como MAP 2 y y proteínas degradación de proteínas en artritis proteínas en la activación de metabolismo de proteínas en y otros cuya lista figura Barrett y Life Barrett y Life 1991 páginas Wang y Trends in páginas Se han medido altos niveles de calpaína en diversos procesos por isquemias cardíacas ejemplo infarto de del del del hígado o del sistema nervioso central ejemplo distrofias cataratas en los trastornos de lesiones al sistema nervioso central ejemplo traumatismo enfermedades de esclerosis citado y enfermedades infecciosas tales como malaria Medana y and páginas Se presume que hay una conexión entre dichas enfermedades y niveles intracelulares de calcio elevados de manera general o Esto hace que se hiperactiven los procesos dependientes del calcio y que ya no estén sujetos al control fisiológico La correspondiente hiperactivación de las calpaínas también puede disparar procesos Debido a esta se postuló que los inhibidores de calpaínas podrían ser útiles para tratar dichas Este postulado fue confirmado por una variedad de Por lo Chyul Hong y Stroke 25 páginas y Bartus y Neurological páginas demostraron que los inhibidores de calpaínas tienen un efecto neuroprotector en deterioros neurodegenerativos agudos o isquemias tales como ocurren después de un ataque Saatman y páginas describe que después de traumas cerebrales los inhibidores de calpaínas también mejoran la recuperación de déficits del rendimiento de la memoria y discapacidades neuro Edelstein y páginas descubrieron que los inhibidores de calpaínas tienen un efecto protector sobre los riñones dañados por Ken Ischi y 59 páginas señalaron que los inhibidores de calpaínas tienen efectos favorables después del daño cardíaco producido por isquemia o El inhibidor de calpaínas demoró la progresión de una infección de malaria en un modelo de ratón de patogénesis de malaria como se demuestra en Li y 155 páginas Estudios más recientes han demostrado en animales transgénicos para calpastatina que la expresión del inhibidor natural de calpaínas atenúa significativamente los efectos fisiopatológicos de la calpaína activada en la glomerulonefritis experimental como demostraron Peltier y J Soc Nephrol páginas en la remodelación cardiovascular en la hipertensión inducida por angiotensina en la transmisión sináptica deteriorada en el síndrome miasténico congénito de canales lentos como demostraron Groshong JS y J Clin Invest 1 17 páginas en la fragmentación de DNA excitotóxica por las vías mitocondriales como demostraron J Takano y J Biol Chem 280 páginas y en los procesos necróticos de la musculatura distrófica como lo demuestran M J Spencer y Hum Mol 1 1 páginas En años recientes se ha mostrado que tanto la función como el metabolismo de varias proteínas importantes relacionadas con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer son modulados por las Diversas influencias externas tales por estrés oxidativo o bien la acción de la proteína amiloide causa la hiperactivación de calpaínas en la célula como una alteración de la regulación de la cdk5 específica para el SNC y posteriormente una hiperfosforilación de la denominada proteína Aunque en realidad la tarea de la proteína tau consiste en estabilizar los microtúbulos y por lo tanto el la tau fosforilada ya no es capaz de completar esta el citoesqueleto empeora el transporte axonal de materia y por lo tanto eventualmente la célula nerviosa degenera Patrick y Nature páginas Monaco y Alzheimer 1 1 páginas La acumulación de tau fosforilado conduce además a la formación de los denominados ovillos neurofibrilares junto con las bien conocidas placas representan una característica patológica del mal de También se observan cambios similares en la proteina conocidos en general como características importantes de las en otros trastornos tales por despues de un accidente inflamaciones del en la hidrocefalia de presión normal y la enfermedad de El compromiso de las calpaínas en los procesos neurodegenerativos fue demostrado en ratones transgénicos con la ayuda de la un inhibidor específico y natural de las calpaínas y 280 páginas Con la ayuda de un inhibidor de calpaínas fue posible reducir mucho las señales clínicas de encefalomielítis aguda en un modelo de esclerosis múltiple en ratón Mokhtarian y Neuroimmunology páginas También se mostró que los inhibidores de calpaína por un lado bloquean la degeneración de neuronas inducida por Ab y páginas y además reduce la liberación del precursor de la proteína Higaki y páginas Con estos los inhibidores de calpaínas con suficiente disponibilidad en el SNC representan un novedoso principio terapéutico para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos en general y en particular también de la enfermedad de La liberación de es inhibida de la misma manera por los inhibidores de calpaínas Watanabe y Cytokine páginas También se descubrió que los inhibidores de calpaínas muestran efectos citotóxicos sobre células tumorales Shiba y 20th Meeting Breast Cáncer Sendai 381 Sólo recientemente se ha detectado la relación de la calpaína con los trastornos de se demostró que la neurotoxicidad inducida por HIV está mediada por la calpaína Donnell y 26 páginas 981 También se ha mostrado la relación de las calpaínas con la replicación del HIV y 303 páginas Las investigaciones recientes indican que las calpaínas desempeñan un papel en la denominada la percepción del Los inhibidores de calpaínas mostraron un marcado efecto benéfico en diversos modelos de dolor con relevancia por ejemplo en la hiperalgesia inducida térmicamente en ratas y Pain páginas en la neuropatía inducida por Taxol y Brain páginas y en procesos inflamatorios agudos y crónicos y American Journal of Pathololgy 157 páginas El compromiso de la calpaína en el desarrollo de enfermedades tales como enfermedades renales por ejemplo nefropatía también fue demostrado Por Shi y demostraron en modelos animales que el inhibidor natural de las la se expresa menos durante la renal Renal páginas Dnyanmote y Toxicology and Applied Pharmacology páginas han demostrado que la inhibición de calpaínas por sobreexpresión de calpastatina reduce el avance de lesión renal inducida por DCVC en un modelo de insuficiencia renal Peltier y han demostrado que la activación y secreción de calpaína promueve la lesión glomerular en la glomerulonefritis experimental J páginas También se ha demostrado que los inhibidores de calpaínas reducen la disfunción renal y las lesiones causadas por reperfusión renal y por consiguiente puede ser de utilidad para mejorar la tolerancia del riñón contra una lesión renal asociada con una cirugía aortovascular o un transplante renal Chatterjee y páginas 1121 Las calpaínas también se han identificado como un mediador central de la actividad Los parásitos como Plasmodium falciparum y Toxoplasma gondii explotan las calpaínas de las células huéspedes para facilitar el escape de la vacuola parasitófora intracelular membrana plasmática del La inhibición de en eritrocitos hipotónicamente lisados y resellados previno el escape de parásitos que se restauró con el agregado de el egreso eficiente de gondii de fibroblastos de mamífero se bloqueó por supresión mediada por RNA de interferencia pequeños o por eliminación genética de la actividad de calpaína y pudo ser restaurado por complementación genética Greenbaum y Science 794 El hecho de que los parásitos que fallan en escapar de sus células huéspedes no tienen la capacidad de sugiere una estrategia para terapias Se ha mostrado que la inhibición farmacológica de calpaínas ejerce actividad y por lo tanto presenta una novedosa estrategia para la estrategia antiparasitaria tal como enfermedades provocadas por infecciones por protistas como malaria o toxoplasmosis y Mol Biochem Jung y Archives of Pharmacal Research Chandramohanadas y Science Pietsch y Current Topics in Medicinal Saez y Drug Discovery Today 11 páginas Diseño páginas Wang y Drugs of the Future 23 páginas 741 y Trends in páginas 419 se detallan otras aplicaciones posibles de los inhibidores de En Donkor et Expert Patents 2011 21 636 se ofrece una descripción detallada de los inhibidores de Con los inhibidores de calpaínas descritos hasta hoy en se realiza una distinción general entre inhibidores irreversibles y e inhibidores peptídicos y no Los inhibidores irreversibles usualmente son sustancias Los mismos tienen la desventaja que en primer lugar reaccionan de manera no selectiva son inestables en el Por lo los inhibidores correspondientes frecuentemente muestran efectos secundarios no deseados tales como y por lo tanto su aplicación se encuentra muy Los inhibidores irreversibles incluyen por ejemplo epóxidos tales como y Una gran cantidad de los inhibidores reversibles de calpaínas conocidos son aldehidos peptídicos derivados en particular de di o tripéptidos tales por También se han descrito derivados y prodrogas derivados estructuralmente de en especial los correspondientes acétales y hemiacetales ejemplo pero también iminas o Sin en condiciones los aldehidos peptídicos y compuestos relacionados usualmente tienen la desventaja debido a su los mismos frecuentemente son se metabolizan rápidamente y son propensos a sufrir reacciones inespecíficas que de la misma manera pueden causar efectos tóxicos Fehrentz y Synthesis páginas En años se han descrito varias carboxamidas no peptídicas con una función en la unidad amina y que inhiben las Por lo describe derivados ácido carboxílicos cuyo grupo amino está amidado con un compuesto ácido describe compuestos similares que se amidan con un ácido y describen derivados ácido carboxílicos cuyo grupo amino está amidado con un ácido benzoico describe derivados ácido oxo carboxílicos cuyo grupo amino está amidado con un ácido carboxílico aromático que lleva un residuo y Se describen compuestos similares en donde el residuo de ácido carboxílico aromático contiene un radical heterocicloalquilo o un radical que está unido opcionalmente por medio de un conector en WO WO WO y WO en WO se describen nicotinamidas de derivados de ácido que en la posición 2 del anillo piridina están unidos a un pirazol sustituido por medio de un átomo de En se describe el uso de las amidas mencionadas anteriormente para el tratamiento de enfermedades Los inhibidores de calpaínas no peptídicos que se mencionan allí tambien tienen varias en particular una selectividad baja o ausente con respecto a las cisteína proteasas como por ejemplo diversas y de la misma manera posiblemente presentan efectos secundarios no En WO y WO se describen derivados de ácido carboxílico que portan un grupo en la posición También se describe su uso para tratar infecciones por virus de la hepatitis Se ha demostrado que las carboxamidas que comprenden un grupo en el componente en particular aquellas descritas en WO son inhibidores de calpaínas altamente eficaces y Sin de acuerdo a lo que encontraron los inventores de la presente en algunos casos han limitado la estabilidad particularmente en posiblemente como resultado de su depuración prematura del Como la farmacocinetica de estos compuestos puede ser La degradación citosólica de dichos compuestos carboxamida que tienen un grupo se cree que es principalmente causada por reducción metabólica de la función carbonilo en la posición La reducción del carbonilo es un paso importante en el metabolismo de Fase I de drogas que contienen carbonilo por conversión de grupos cetona o a alcoholes para facilitar la eliminación de conjugación de Fase II o excreción directa Rosemond y carbonyl reduction pathways and a strategy for their study in Drug Metabolism Las actividades reductores de carbonilo en humanos son encontradas en muchos tejidos que incluyen y Se han caracterizado múltiples enzimas reductores de carbonilo en que incluyen de cadena media y cadena corta reductasas y quinona reductasas la mayoría de estas están presentes en citosol de excepto algunas de la familia SDR presentes en microsomas de hígado y mitocondria como se describe en Hoffmann y reductases and pluripotent hidroxisteroid dehydrogenases of the shortchain Drug Metabolism Reviews La presente invención por lo tanto está basada en el propósito de proveer compuestos que inhiben calpaína con alta afinidad y Los compuestos tienen como intención adicional presentar una estabilidad citosólica mejorada en celulas de tales como y en consecuencia farmacocinética Este y otros objetivos se consiguen a través de los compuestos carboxamida de la fórmula general I descrita a los los las sales farmacéuticamente adecuadas y las prodrogas del en donde R1 es C1 u i lo donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados tener 1 2 o 3 sustituyeles R1 donde un grupo CH2 en la unidad cicloalquilo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por o o dos átomos adyacentes de C pueden formar una unión donde la unidad cicloalquilo además puede tener 1 3 o 4 radicales R1 o donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 3 o 4 radicales idénticos o diferentes donde R1 a se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de y R1 se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 donde las unidades alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas tener 1 2 o 3 sustituyentes COORb1 y además dos radicales juntos pueden formar un grupo o 2 R1 b radicales unidos a átomos adyacentes de C de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos también un anillo R1c se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de donde las unidades alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas tener 1 2 o 3 sustituyentes R1 cicloalq uiloxi donde la unidad cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales R1 donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la unidad arilo o pueden llevar 1 3 o 4 radicales R1 5 COOR01 con p 1 5 o 6 y con q 5 o donde o dos radicales R16 o dos radicales R1 unidos a átomos C 0 adyacentes forman junto con los átomos C a los cuales están un carbociclo de 6 o 7 opcionalmente carbociclo substituido o un heterociclo opcionalmente el cual tiene 1 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de N y S como miembros de se selecciona entre el grupo que consiste en y 0 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en CHF2 C 1 Iq u i Itio y donde R y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el 5 grupo que consiste en hidrógeno y n es 1 o Y es un radical de las fórmulas Y1 o Y2 donde indica el punto de unión de Y al anillo A es donde p es 1 3 o donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical donde A se une a la posición 3 o 4 del radical A1 es donde q es 1 2 o donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o A2 es r donde r es 1 2 o donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o con la condición de que r q es 5 o m es 0 o 1 se selecciona entre el grupo que consiste en y R3 se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales o donde alquenilo y en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes y un radical R3a se selecciona entre el grupo que consiste en y R3b se selecciona entre el grupo que consiste en donde las unidades alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenadas tener 1 2 o 3 sustituyentes fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes y o dos radicales R3b también pueden formar juntos un grupo o 2 radicales R3b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo también pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un anillo R3c se selecciona entre el grupo que consiste en y R3d se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R4 se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales o donde alquenilo y en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes fenilo y donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde es como se define para R4b es como se define para y R4c es como se define para o la unidad NR3R4 en la fórmula Y1 es un radical heteromonocíclico de 6 o 7 miembros o heterobicíclico de 9 o 10 miembros saturado unido por donde dicho radical heteromonocíclico o además del átomo de puede tener 1 o 2 heteroátomos o unidades heteroatómicas adicionales como miembros del que se seleccionan entre y donde dicho radical heteromonocíclico puede tener un anillo benceno fusionado y donde dicho radical heteromonocíclico o heterobicielico no está sustituido o puede estar sustituido con 1 3 o 4 radicales se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo y donde el anillo fenilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o puede tener 1 2 o 3 sustituyentes R4e se selecciona entre el grupo que consiste en y fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R5 tiene uno de los significados dados para R3 o es un radical R6 si se encuentra se selecciona entre halógeno o o R6 junto con R4 forma un radical bivalente donde s es 1 2 o donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o y donde Rai se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en alquilo que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o ari hetarilo y donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o a ri Iq u i hetarilo y donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes 3 y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o a ri 1 hetarilo y donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes o los dos radicales Ra2 y o Rb2 y Rb3 o y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente puede tener 1 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o identicos seleccionados entre el grupo de S como miembros del Ra4 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en alquilo que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o hetarilo y donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes y Ras y tienen en forma independiente entre sí los significados mencionados para Rb1 y Rc1 Ra6 y se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o y donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes y Rb7 y Rc7 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 o a 1 hetarilo y donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes o los dos radicales Ra6 y o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente puede tener 1 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o identicos seleccionados entre el grupo de N y S como miembros del La presente invención por lo tanto se relaciona con los compuestos carboxamida de fórmula general sus los hidratos de los las sales farmacéuticamente adecuadas de los compuestos carboxamida las prodrogas de I y las sales farmacéuticamente adecuadas de las tautómeros o hidratos de Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula sus sus sus hidratos y sus tautómeros inhiben eficazmente a calpaínas incluso a bajas Además se distinguen por una alta selectividad en relación a la inhibición de la calpaína en comparación con otras cisteína tales como catepsina catepsina catepsina L y catepsina y sus estabilidad mejorada contra la degradación Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula sus sus sus hidratos y sus tautómeros son particularmente adecuados para tratar trastornos y condiciones en especialmente seres que están asociados a una actividad elevada de La invención por lo tanto se relaciona con el uso de compuestos carboxamida de fórmula sus sus hidratos y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un en particular de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición que está asociado con una actividad elevada de La invención además se relaciona con un en particular un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición que está asociado con una actividad elevada de El medicamento comprende al menos un compuesto carboxamida de fórmula como se describe en la el el hidrato o una prodroga del compuesto o una sal farmacéuticamente adecuada del compuesto I o del del hidrato o una prodroga de Este compuesto sus hidratos y tautómeros así como los compuestos de fórmula I inhiben eficazmente las calpaínas incluso a concentraciones Adicionalmente se distinguen por una alta selectividad en relación a la inhibición de las calpaínas en comparación a otras cisteína tales como catepsina catepsina catepsina L y catepsina y por su estabilidad mejorada contra degradación Por lo estos compuestos carboxamida son particularmente adecuados para tratar trastornos y condiciones en especialmente seres que están asociados a una actividad elevada de La invención por lo tanto también se relaciona con el uso de estos compuestos sus sus hidratos y sus sales farmacéuticamente adecuadas para la fabricación de un en particular de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de un trastorno o una condición que está asociado con una actividad elevada de calpaínas como se describe en la presente para los compuestos de fórmula Respecto a los los las sales farmacéuticamente adecuadas o las prodrogas se hace referencia a los compuestos de fórmula Los compuestos carboxamida de fórmula I pueden estar presentes en la forma de como se muestra en la fórmula Como pueden estar también presentes en la forma de un es decir el grupo ceto en la posición a en relación al grupo amida en el componente CONH2 carbamoilo se transforma a dos grupos hidroxilo como se muestra en la fórmula a R1 Y y n en la fórmula tienen los significados mencionados En presencia de especialmente bajo condiciones usualmente la forma y el hidrato están presentes en una Cuando solo se indica la forma en las siguientes fórmulas y se tiene como intención incluir también el hidrato y las mezclas de la misma con la forma a menos que se indique de otro Las formas hidrato y son igualmente adecuados como inhibidores de Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I también tienen la capacidad de formar tautómeros que son igualmente adecuados como inhibidores de Los ejemplos particulares de tautómeros a mencionar son los compuestos de fórmula R1 Y y n en la fórmula tienen los significados mencionados Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula I también pueden formar acétales o cetales con Estos compuestos son igualmente adecuados como inhibidores de calpaínas como lo son las prodrogas de los compuestos En los compuestos en donde uno o ambos grupos hidroxilo germinales mostrados en la fórmula son un radical derivado de un y especialmente también se pueden usar de acuerdo a la the El término como se usa en la presente y en las reivindicaciones se refiere a un compuesto que se transforma bajo condiciones metabólicas a un compuesto de fórmula Además de los acétales y las prodrogas de los compuestos I incluyen los compuestos de fórmula en donde el átomo de oxígeno del grupo ceto en posición a al componente CONH2 carbamoilo está reemplazado por un grupo o en donde Ale es que puede estar no sustituido o sustituido por 1 3 o 4 radicales seleccionados de o en donde los ejemplos de dichos grupos incluyen Otras prodrogas o los compuestos I incluyen los compuestos de fórmula en donde el grupo ceto en posición a al componente CONH2 carbamoilo está reemplazado por un grupo en donde se selecciona entre Bajo condiciones las prodrogas mencionadas anteriormente son transformadas a los correspondientes compuestos de fórmula I o a los correspondientes hidratos de fórmula Por lo dichas prodrogas y sus sales farmacéuticamente aceptables son parte de la Igualmente es posible usar sales apropiadas para uso farmacéutico de los compuestos carboxamida de fórmula de sus sus hidratos o de sus especialmente sales de adición ácida con ácidos orgánicos o inorgánicos tolerados para el uso Los ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos tolerados para el uso fisiológico que son apropiados son ácido ácido ácido nítrico ácido ácidos sulfónicos orgánicos con entre 1 y 12 átomos de por ejemplo ácido tales como ácido ácidos sulfónicos cicloalifáticos tales como ácidos y ácidos sulfónicos aromáticos tales como ácido bencensulfónico y ácido ácidos y tricarboxílicos y ácidos hidroxicarboxílicos con entre 2 y 10 átomos de como por ejemplo ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido ácido glicólico y ácido así como ácido y ácido y ácido Otros ácidos apropiados se describen en Fortschritte der volumen páginas 224 y Birkháuser Basilea y Las sales toleradas para el uso fisiológico de los compuestos de fórmula I pueden estar en la forma de tri o lo que significa que pueden comprender 1 3 o 4 de las moléculas de los ácidos mencionados anteriormente por cada molécula de fórmula Las moléculas de ácido pueden estar presentes en su forma ácida o como Los compuestos de la invención pueden estar en la forma de una mezcla de o de una mezcla enriquecida en uno de los dos o de compuestos que esencialmente son diastereomericamente puros de diastereómero mayor de Los compuestos preferiblemente están en forma de compuestos que esencialmente son diastereoméricamente puros de diastereómero mayor de Los compuestos I de la invención además pueden estar en la forma de una mezcla de enantiómeros ejemplo como de una mezcla de enantiómeros enriquecida en uno de los dos o compuestos que esencialmente son enantioméricamente puros enantiomérico mayor de Sin los compuestos de la invención frecuentemente son propensos a sufrir racemización con relación a la estereoquímica del átomo de carbono que lleva el radical de manera que frecuentemente se obtienen mezclas con relación a dicho átomo de o los compuestos que muestran una estereoquímica uniforme con relación a dicho átomo de C forman mezclas en condiciones Sin con relación a otros centros quirales y la asociada a los de enantiómeros y se prefieren emplear compuestos enantioméricamente puros o diastereoméricamente En el contexto de la presente a no ser que se especifique de otro los términos y los radicales derivados de los mismos siempre incluyen tanto y no ramificados como El prefijo indica el respectivo número de carbonos en la unidad A no ser que se indique de otro los sustituyentes halogenados preferiblemente tienen entre uno y cinco átomos de halógeno idénticos o especialmente átomos de flúor o átomos de En el contexto de la o O expresiones similares a no ser que se indique de otro una única El término designa en cada cloro o específicamente cloro o Los ejemplos de otros significados y las porciones alquilo por ejemplo en cicloalquilalquilo o radicales hidrocarbonados saturados lineales o ramificados con uno o más átomos de por ejemplo entre 1 y entre 1 y 6 o entre 1 y 10 átomos de por ejemplo tal como 1 1 1 1 1 1 1 1 En una modalidad de la alquilo significa grupos alquilo pequeños como por ejemplo En otra modalidad de la alquilo significa grupos alquilo mayores como por ejemplo un radical alquilo usualmente con entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de C como se ha cuyos átomos de hidrógeno se reemplazan parcial o totalmente por átomos de halógeno como por ejemplo bromo por ejemplo 1 1 bromobutilo y y porciones cicloalquilo por ejemplo en cicloalcoxi o grupos hidrocarbonados monocíclicos saturados con tres o más átomos de por ejemplo 6 o 7 carbonos miembros del como por ejemplo y porciones alquenilo por ejemplo en radicales hidrocarbonados monomsaturados lineales o ramificados con dos o más átomos de por ejemplo entre 2 y entre 2 y 6 o entre 2 y 10 átomos de carbono y un enlace doble en cualquier por ejemplo como por ejemplo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 i met i 1 1 1 1 1 1 1 1 1 grupos hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada con dos o más átomos de por ejemplo entre 2 y entre 2 y 6 o entre 2 y 10 átomos de carbono y uno o dos enlaces triples en cualquier posición pero no por ejemplo como por ejemplo 1 1 1 1 i lo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Alcoxi o porciones alcoxi por ejemplo en Alquilo como se define precedentemente con preferentemente entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de que está unido a través de un átomo de por ejemplo 1 1 o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 o 1 alcoxi como se describe en donde los átomos de hidrógeno de estos grupos se reemplazan parcial o totalmente por átomos de por ejemplo por ejemplo como por ejemplo 1 1 1 o específicamente o un radical alquilo que ordinariamente tiene entre 1 y 4 átomos de en donde un átomo de hidrógeno se reemplaza por un radical alcoxi que ordinariamente tiene entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de Los ejemplos de los mismos son 1 1 1 1 alquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de que está unido a través de un átomo de por ejemplo y haloalquilo como se define precedentemente que preferentemente tiene entre 1 y 6 o entre 1 y 4 átomos de que está unido a través de un átomo de por ejemplo y un radical hidrocarbonado aromático bicielico o tricíclico como por ejemplo fenilo o especialmente un radical heterocíclico que puede ser saturado o parcialmente insaturado o aromático y que usualmente tiene 7 o 8 átomos del donde usualmente 1 3 o en particular 1 2 o de los átomos de anillo son heteroátomos como por ejemplo S o además de los átomos de carbono como miembros del Los ejemplos de heterociclos saturados son en por ejemplo un radical heterocíclico saturado que usualmente tiene 6 o 7 átomos del donde usualmente 1 2 o 3 de los átomos de anillo son heteroátomos como por ejemplo S o además de los átomos de carbono como miembros del Estos por anillos saturados de 3 o 4 miembros unidos por C como por ejemplo anillos saturados de 5 miembros unidos por C como por ejemplo tetra 1 1 1 1 1 lo 1 1 1 1 1 1 anillos saturados de 6 miembros unidos por C como por 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 lo I azi i lo anillos saturados de 5 miembros unidos por N como por tetra h id ropirro anillos saturados de 6 miembros unidos por N como por tetra h id tetra lo Radicales heterocíclicos insaturados que usualmente tienen 6 o 7 átomos del donde usualmente 1 2 o 3 de los átomos de anillo son heteroátomos como por ejemplo S o además de los átomos de carbono como miembros del Estos por anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por C como por hid 1 2 i hid 1 2 i h id 1 hid i hid lo 4 i hid 1 di hid i hid hid i hid i hid 2 roisotiazo i 2 h id roisotiazo 1 1 1 1 iti 1 1 1 1 anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por C como por 1 1 1 h id ropi ridi lo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 i h idropi rid i 2 pi ra lo pi lo 1 1 1 1 1 1 azi lo 3 hid lo 2 3 1 1 1 1 1 1 ri midi lo 1 1 1 1 1 1 2 1 1 lo lo o 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 id 0 anillos parcialmente insaturados de 5 miembros unidos por N como por 2 i hid 1 1 2 i h id 1 razo 2 i h id 1 1 1 2 i h id 1 anillos parcialmente insaturados de 6 miembros unidos por N como por 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 1 I o 1 1 1 1 o un radical heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros que usualmente tiene 1 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxígeno y azufre de ser 1 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del anillo además de los átomos de carbono como miembros del por radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos por C con 1 3 o 4 átomos de nitrógeno o un heteroátomo seleccionado entre oxigeno y azufre de ser con 1 2 o 3 átomos de nitrógeno como miembros del como por 1 1 1 lo 1 1 1 1 1 1 1 1 1 radicales heteroaromáticos de 6 miembros unidos por C con 1 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del como por 1 1 1 1 1 radicales heteroaromáticos de 5 miembros unidos por N con 1 3 o 4 átomos de nitrógeno como miembros del como por 1 1 1 2 1 1 1 lo Heterocielilo también incluye heterociclos bicíclicos que tienen uno de los anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros mencionados y un carbociclo insaturado o aromático adicional fusionado al por ejemplo un anillo ciclohexeno o o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros adicional fusionado al donde el último puede ser insaturado o Estos heterociclos bicíclicos por ejemplo bencimidazolilo y Los ejemplos de radicales heterocíclicos no aromáticos de 5 o 6 miembros que comprenden un anillo benceno incluyen cromenilo y un radical arilo como se define precedentemente que está unido a través de un grupo en particular a través de un grupo 1 o 1 por ejemplo 1 y un radical arilo como se define que está unido a través de un grupo en particular a través de un grupo 1 1 1 o 1 por ejemplo fenilete 1 lo y 1 un radical cicloalquilo como se define precedentemente que está unido a través de un átomo de por ejemplo ciclopentiloxi o un radical cicloalquilo como se define precedentemente que está unido a través de un grupo en particular a través de un grupo 1 o 1 por ejemplo ciclopentilmetilo o Heterociclilalquilo y un radical heterociclilo o hetarilo como se define precedentemente que está unido a través de un grupo en particular a través de un grupo 1 o 1 La expresión significa en el contexto de la presente invención que la poción correspondiente está sustituida o tiene 1 2 o en particular 1 sustituyente que se selecciona entre y donde fenilo y hetarilo en los últimos 11 radicales mencionados no están sustituidos o pueden tener 1 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre alcoxi y De acuerdo con una modalidad particular de la invención los compuestos de la fórmula I tienen predominantemente la configuración S en el átomo de carbono que se une al radical R1 y de acuerdo con una modalidad particular los compuestos I tienen completamente la configuración S en dicha De acuerdo con un aspecto de la invención el átomo de hidrógeno unido al átomo de carbono que se une al radical R1 de un compuesto I se reemplaza por un átomo de como se muestra en la fórmula a Y y n en la fórmula tienen los significados mencionados y donde Y y n solos o en tienen en particular los significados preferidos o especiales provistos más El grado de deuteración en dicha posición usualmente excede preferentemente excede y en particular excede Los diasterómeros deuterados de fórmula usualmente presentan una estabilidad marcadamente mayor contra la racemización que sus contrapartes de fórmula probablemente debido a un efecto isotópico cinético Maltais et DOI De este generalmente es posible estabilizar la configuración S en el átomo de carbono que se une al radical R1 de los compuestos I de acuerdo con las modalidades preferidas de la invención mencionadas introduciendo un deuterio en ese átomo de En relación a su uso como inhibidores de las variables R1 R2 y Ry preferentemente tienen los siguientes donde estos considerados en forma aislada y en combinación con al menos uno de los otros o modalidades especiales de los compuestos de la fórmula R1 es preferentemente que pueden estar parcial o totalmente halogenados tener 1 2 o 3 sustituyentes R1 en particular es no específicamente no donde la unidad cicloalquilo puede tener 1 3 o 4 radicales R1 en particular o específicamente o o en particular 1 hetari leti como por ejemplo donde fenilo y hetarilo en los últimos radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1 Más preferentemente R1 es preferentemente que puede estar parcial o totalmente halogenado tener 1 2 o 3 sustituyentes R1a como se define en la donde R1 a se selecciona en particular entre y donde la unidad cicloalquilo puede tener 1 3 o 4 radicales R1 como se define en la donde R1 se selecciona en particular entre o o bencilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c como se define en la donde R1 se selecciona en particular entre específicamente flúor y y donde p es 0 o 1 y Rc6 y Rc7 son como se definen y en particular se seleccionan entre hidrógeno y o NRc6Rc7 juntos forman un heterociclo unido por N saturado como por ejemplo 1 o o En R1 es donde el grupo fenilo de bencilo puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales identicos o diferentes R1 como se define en la donde R1 c se selecciona en particular entre específicamente flúor y haloalcoxi y donde p es 0 o 1 y Rc6 y Rc7 son como se definen y en particular se seleccionan entre hidrógeno y o juntos forman un heterociclo unido por N saturado como por ejemplo 1 1 o o y donde se selecciona especialmente entre y En esta R1 R1 by donde están presentes tienen los significados En R1 es o R1 es alcoxi o y R1 c es donde fenilo y hetarilo en los últimos 1 1 radicales mencionados son no substituidos o pueden tener 1 2 o 3 los cuales son seleccionados de y con p 1 5 o en particular y con q 5 o en particular donde son independientemente uno de otro hidrógeno o o junto con el átomo de nitrógeno al cual están son un residuo de azetidina o donde los últimos 5 radicales mencionados son no substituidos o pueden portar 1 3 o 4 radicales seleccionados de o R1c es en particular seleccionado de CHF2 y NRc6Rc7 con p 1 o donde Rc6 es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo y es seleccionado del grupo que consiste de H y alquilo o los dos radicales Rc6 y forman junto con el átomo N un heterociclo de nitrógeno de 6 o 7 el cual puede opcionalmente tener además un heteroátomo diferente o identico del grupo de N y S como miembro de anillo y donde el heterociclo de nitrógeno es no substituido o porta 1 2 o 3 substituyentes seleccionados de R1 c es particularmente preferido específicamente flúor y y donde p es 0 o 1 y Rc6 y Rc7 son como se define y en particular R1 c es especialmente seleccionado de tal como tal como y R1 es en particular que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales idénticos o diferentes donde los radicales R1 son como se definen precedentemente y en particular se seleccionan entre y n es preferentemente 0 o 1 y específicamente Dependiendo de la R2 es en particular específicamente flúor o o En si se encuentra es etilo o y específicamente flúor m es preferentemente Dependiendo de la Ry es en particular específicamente flúor o o En si se encuentra es etilo o y específicamente flúor o Un primer grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula donde Y es un radical de la fórmula Entre los compuestos de la fórmula donde Y es un radical de la fórmula Y1 un grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde la unidad en la fórmula Y1 está localizada en la posición 3 del anillo Entre los compuestos de la fórmula donde Y es un radical de la fórmula Y1 otro grupo particular de modalidades se relaciona con compuestos donde la unidad en la fórmula Y1 está localizada en la posición 4 del anillo En los compuestos de la fórmula donde Y es un radical Y1 las variables R3 y R4 preferentemente tienen los siguientes donde estos tanto considerados por sí solos como en combinación con al menos otro o modalidades especiales de los compuestos de la fórmula A es un radical bivalente de la fórmula donde el átomo de carbono que se une a Rp se une al anillo donde z es 1 o 2 y donde Rp es hidrógeno o tiene uno de los significados dados para o Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula donde s es 1 2 o En particular z es 1 o Rp es hidrógeno o o Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula donde s es 1 2 o Un grupo particular de los compuestos de fórmula donde Y es Y1 y donde A es un radical bivalente de la fórmula y donde el átomo de carbono que se une a Rp se une al anillo donde z es 1 o donde Rp es hidrógeno o tiene uno de los significados dados para y donde Rp es en particular metilo o especialmente Un grupo especial de los compuestos de fórmula donde Y es Y1 y donde A es un radical bivalente de la fórmula y donde el átomo de carbono que se une a Rp se une al anillo son los compuestos de la fórmula los tautómeros de los los hidratos de los las prodrogas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los donde R4 y n son como se definen en la Rp es metilo o o Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula donde s es 1 2 o y z es 1 o En los compuestos de las fórmulas I y donde Y es Y1 las variables R3 y R4 preferentemente tienen los siguientes donde estos tanto considerados por sí solos como en combinación con al menos otro o modalidades especiales de los compuestos de las fórmulas I y R3 es preferentemente donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde R3b y R3c son como se definen En relación con y R3c cuando están presentes tienen los significados mencionados En R3b se selecciona entre el grupo que consiste en que puede estar parcial o completamente fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R3b es en particular flúor o R3c se selecciona entre NH2 y R3c se selecciona en particular entre y R3 es en particular donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor o fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde y R3c son como se definen R4 es preferentemente o en particular hidrógeno o En la unidad de la fórmula Y1 la unidad NR3R4 tambien puede formar un radical heteromonocíclico de 6 o 7 miembros o heterobicielico de 9 o 10 miembros saturado unido por N como se define En la unidad NR3R4 es un radical heteromonocíclico de 6 o 7 miembros o heterobiciclico de 9 o 10 miembros saturado unido por donde dicho radical heteromonocíclico o además del átomo de puede tener 1 heteroátomo o unidad heteroaromática adicional como miembro del que se selecciona entre y donde dicho radical heteromonocíclico puede tener un anillo benceno fusionado y donde dicho radical heteromonocíclico o heterobiciclico no está sustituido o puede estar sustituido con 1 3 o 4 radicales donde y R4e son como se definen precedentemente y donde R4d se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalq ui lo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo y bencilo donde el anillo fenilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o puede tener 1 2 o 3 sustituyentes En relación con R4d y R4e cuando están presentes tienen los significados mencionados En R4d se selecciona entre el grupo que consiste en que tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde la unidad cicloalqui lo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo y bencilo donde el anillo fenilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o puede tener 1 2 o 3 sustituyentes R4e se selecciona entre el grupo que consiste en y En relación con R4b y R4c cuando están presentes tienen los significados mencionados En R4a se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno y en particular metoxi o R4b se selecciona entre el grupo que consiste en Iq u i I que puede estar parcial o completamente fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R4b es en particular flúor o R4c se selecciona entre y R4c se selecciona en particular entre y C Los ejemplos particulares de la unidad NR3R4 sin que esto constituya limitación los siguientes 1 1 1 1 1 1 dimet opro lamí 2 i hid 1 1 y Un grupo adicional de modalidades de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula donde Y es un radical Y1 Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula donde s es 1 2 o En este grupo de R2 y R3 son como se definen En este grupo de R3 tiene en particular los siguientes R3 es preferentemente donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde R3b y son como se definen En relación con y R3C cuando están presentes tienen los significados mencionados En se selecciona entre el grupo que consiste en que puede estar parcial o completamente fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes es en particular flúor o se selecciona entre y R3c se selecciona en particular entre y En este grupo de R3 se selecciona especialmente entre el grupo que consiste en donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor o fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde R3b y R3c son como se definen En este grupo de los ejemplos particulares de la unidad sin que esto constituya limitación los siguientes 1 1 1 1 y Un segundo grupo de modalidades de la invención se relaciona con compuestos de la fórmula donde Y es un radical de la fórmula En los compuestos de las fórmulas donde Y es las variables A2 y R5 preferentemente tienen los siguientes donde estos tanto considerados por sí solos como en combinación con al menos otro o modalidades especiales de los compuestos de las fórmulas I y A1 es preferentemente una unión CH2 o A2 es preferentemente CH2CH2 o R5 es preferentemente cicloalq donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales un radical un radical fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde y R3d son como se definen En este Rb1 R3c y cuando están presentes tienen los significados mencionados En R3b se selecciona entre el grupo que consiste en que puede estar parcial o completamente fenilo que opcionalmente tiene 1 2 o 3 sustituyentes R3b es en particular flúor o R3c se selecciona entre Ci y R3c se selecciona en particular entre y Rb1 se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo y alquilo donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes R1 que se seleccionan entre el grupo que consiste en y haloalq ui R1 es en particular R5 es en particular donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 3 o 4 radicales que se seleccionan en particular entre el grupo que consiste en flúor o fenilo o donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 2 o 3 sustituyentes donde y son como se definen Los ejemplos particulares de la unidad Y2 sin que esto constituya limitación los siguientes cjpirid y tetrahid Un grupo especial de los compuestos de fórmula donde Y es Y2 son los compuestos de la fórmula los tautómeros de los los hidratos de los las prodrogas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los donde R1 y n son como se definen precedentemente y donde A1 es donde q es 1 o A2 es donde r es 1 2 o y donde q r es 1 2 o Salvo que se especifique lo los radicales R1 Ra1 R C3 R C4 Rb5 Ra6 Ra 7 Rb7 y Rc7 preferentemente tienen en forma independiente entre sí salvo que se indique lo uno de los siguientes R1 o C1 Ra1 Rc1 en forma independiente entre hetarilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre y Rc2 en forma independiente entre hetarilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre y Ra 3 Rc3 en forma independiente entre hidrógeno o o Ra2 con de la misma manera Rb2 con y Rc2 con junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son un residuo azetidina o donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden llevar 1 3 o 4 radicales seleccionados entre y Rc4 en forma independiente entre hetarilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre y en forma independiente entre hetarilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan entre y R a 6 Rc6 en forma independiente entre hetarilo o donde fenilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 2 o 3 sustítuyentes que se seleccionan entre y en forma independiente entre hidrógeno o o Ra6 con Ra7 de la misma manera con Rb7and Rc6 con junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos son un residuo azetidina donde los últimos 5 radicales mencionados no están sustituidos o pueden llevar 1 3 o 4 radicales seleccionados entre y Los compuestos de las fórmulas generales la y Ib y que se indican en las Tablas 1 a 12 más y sus prodrogas y sales aceptables representan en sí modalidades preferidas de la presente Los significados para R1 y NR3R4 indicados en la Tabla A más adelante representan modalidades de la invención que son de la misma manera preferidas en forma independiente entre sí y especialmente en Los significados para A2 y R5 indicados en la Tabla B más adelante representan modalidades de la invención que son de la misma manera preferidas en forma independiente entre sí y especialmente en I i Tabla 1 Compuestos de las fórmulas la y en donde n por ejemplo se encuentra m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 2 Compuestos de las fórmulas la y en donde n 1 es m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 3 Compuestos de las fórmulas la y en donde n 1 es m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 4 Compuestos de las fórmulas la y en donde n 1 es m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 5 Compuestos de las fórmulas la y en donde n 1 es m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 6 Compuestos de las fórmulas la y en donde n 1 es m por ejemplo se encuentra y la combinación de R1 y y NR3R4 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 7 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n por ejemplo se encuentra ausente y la combinación de A1 A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 8 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n 1 es y la combinación de R1 A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 9 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n 1 es y la combinación de R1 A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una linea de la Tabla Tabla 10 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n 1 es y la combinación de A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 1 1 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n 1 es y la combinación de R1 A1 A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla 12 Compuestos de las fórmulas Ib y en donde n 1 es y la combinación de A1 A2 y R5 para un compuesto en cada caso corresponde a una línea de la Tabla Tabla A Fenilo Ciclohexilo Tabla B enlace simple Fenilo Ciclohexilo La invención en particular se relaciona con los compuestos de fórmula I que se seleccionan entre el grupo que consiste nicotina razo d i metilmorfol i metí razo nicotina 1 i 1 nicotina meti 1 razo n i cotí n mi pirro lid 1 razo 1 indo I 1 I 1 1 icot 1 1 razo i metí 1 pi razo 1 icot na razo icot tiomorfoli 1 1 nicotina 1 i de de de 1 los tautómeros de los los hidratos de los las prodrogas de los mismos y las sales farmacéuticamente aceptables de los Los compuestos de la invención de fórmula general I y sus materiales de partida usados para preparlos pueden prepararse en analogía a procesos conocidos de química orgánica como se describen en los trabajos estándares de química por ejemplo der Organischen Jerry March Organic Wiley Sons y la literatura citada en y Organic 2da 1999 y la literatura citada Los compuestos carboxamida de la invención de fórmula general I se preparan ventajosamente por los metodos descritos más abajo en la sección Los compuestos de fórmula I pueden preparase en analogía a los esquemas y métodos descritos en WO páginas y en WO páginas Un acceso importante a compuestos de fórmula se describe en el esquema Esquema 1 En el esquema 1 R1 Y y n exhiben los significados mencionados En un primer paso se convierte un ácido carboxílico II por reacción con una amino hidroxi amida III a una correspondiente hidroxi diamida En relación a se usan comúnmente métodos de acoplamiento de péptidos como se describen por ejemplo en Comprehensive Organic Editor páginas o en Methoden der organischen 4ta Capítulo Puede ser ventajoso activar primero el ácido carboxílico Para este por el ácido carboxílico II se hace reaccionar con un agente de por ejemplo una carbodiimida tal como diciclohexilcarbodiimida CDI DCI o 1 preferentemente en presencia de hidroxibenzotriazol triclorofhenol o para obtener un éster lia Puede ser adicionalmente ventajoso preparar el éster lia activado en presencia de una por ejemplo una amina Otros agentes de acoplamiento adecuados para el paso I son aquellos mencionados para el paso en el esquema 3 más tal como derivados de derivados de piridinotriazol y activadores de El éster lia activado se hace reaccionar posteriormente con la amino hidroxi amida de fórmula III o su sal hidrohaluro para dar la hidroxi diamida La reacción normalmente se lleva a cabo en solventes inertes anhidros tal como hidrocarburos por ejemplo diclorometano o por ejemplo tetrahidrofurano o 1 o por ejemplo dimetilacetamida o El paso se lleva a cabo comúnmente a temperaturas en el rango entre y en un segundo paso el compuesto hidroxi diamida IV se oxida al compuesto carboxamida de la Diferentes reacciones de oxidación convencionales son adecuadas para esto Comprehensive Organic Editores página 604 y tales por oxidación de Swern y oxidaciones análogas de Swern Synthesis páginas u oxidación de Los agentes oxidantes adecuados son dimetilsulfóxido en combinación con diciclohexilcarbodiimida o dimetilsulfóxido en combinación con el complejo o dimetilsulfóxido en combinación con cloruro de hipoclorito de Harbenson y o compuestos de ioduro hipervalentes tales como ácido o el peryodinano de Dependiendo del agente oxidante la oxidación del compuesto hidroxi amida IV tiene lugar a temperaturas de entre y Las aminohidroxiamidas III pueden obtenerse de fuentes comerciales o pueden prepararse por medio de procesos descritos en la por ejemplo los compuestos III pueden obtenerse por medio de la síntesis descrita en Harbenson et o Burkhardt et Tetrahedron Los II de los derivados de propanamida III que están deuterados en la posición 3 pueden sintetizarse comenzando a partir del X análogamente a un proceso en 9 pasoa descrito por Maltais et 52 como se muestra más De acuerdo con este se lleva a cabo la resolución quiral de la mezcla racémica obtenida como intermediario por amidación con ácido Usando los compuestos 11 en las rutas sintéticas respectivas del esquema 1 pueden obtenerse los compuestos I que tienen configuración S en el átomo de carbono que se une al radical El ácido carboxílico II puede prepararse hidrolizando el éster carboxílico VI correspondiente con ácidos o bases bajo condiciones estándares esquema La hidrólisis preferentemente se lleva a cabo con bases como por ejemplo hidróxidos de metales alcalino o metales por ejemplo hidróxido de hidróxido de sodio o hidróxido de potasio en medio como por ejemplo una mezcla de agua y solventes por ejemplo alcoholes como por ejemplo metanol o éteres como por ejemplo tetrahidrofurano o a temperatura ambiente o temperatura elevada como por ejemplo Esquema En las fórmulas II y Y y n tienen los significados mencionados En la fórmula es preferentemente El éster carboxílico de la fórmula VI de manera ventajosa puede obtenerse haciendo reaccionar el éster carboxílico de la fórmula general Vil con un véase esquema Esquema En esquema LG representa un grupo saliente desplazable de manera Los ejemplos de grupos salientes desplazables de manera nucleofílica adecuados son por ejemplo cloro o o sulfonatos como mesilato o Rq es preferentemente Y y n tienen los significados mencionados Como se muestra en el esquema en éster Vil se hace reaccionar con un compuesto pirazol apropiado de la fórmula donde Y es como se define precedentemente y donde Y es en particular un radical donde el átomo de hidrógeno de está localizado en el nitrógeno de La reacción ordinariamente se lleva a cabo bajo condiciones convencionales en presencia de una base en un solvente inerte a temperatura Puede ser en los casos llevar a cabo la reacción en presencia de cantidades catalíticamente activas de un metal de en particular de un metal del grupo 10 u 11 de la tabla La reacción preferentemente se lleva a cabo a temperatura elevada sin diluyente o en un solvente inerte tal como un por ejemplo tetrahidrofurano o carboxamidas tales como o o un hidrocarburo aromático tal como tolueno u o La reacción tiene lugar en presencia de bases inorgánicas u orgánicas de un éter Las bases inorgánicas apropiadas son las amidas de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como amida de carbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como carbonato de potasio o carbonato de cesio o hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de Las bases orgánicas apropiadas son las aminas tales por trimetilamina o Un corona apropiado es el Se agrega una sal de tal por en los casos como catalizador por US y WO Los derivados de éster de ácido nicotínico Vil y los compuestos pirazol pueden adquirirse o pueden prepararse por métodos Los derivados de éster de ácido nicotínico donde Y es un radical también pueden prepararse a partir de derivados de éster de ácido nicotínico de la fórmula VIII o IX esquemas 4a y Esquema Esquema En los Esquemas 5a y m y n son como se definen es donde p es 1 3 o donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical donde A se une a la posición 3 o 4 del radical pirazol y donde R6 es como se define precedentemente y en particular es representa un grupo saliente desplazable de manera Los ejemplos de grupos salientes desplazables de manera nucleofílica adecuados son por ejemplo cloro o o sulfonates como mesilato o La reacción ilustrada en el esquema 5a puede llevarse a cabo por reacciones de sustitución nucelofílica convencionales como se describe por ejemplo en Organic 2da La reacción ilustrada en el esquema 5b puede llevarse a cabo por reacciones de aminación reductiva convencionales como se describe por ejemplo en Organic 2da 421 Las mezclas de reacción se recogen de una manera por ejemplo mezclándolas con separando las fases donde sea purificando los productos en bruto por Los intermediarios y productos finales en algunos casos se obtienen en la forma de aceites viscosos incoloros o de color amarronado que se liberan de volátiles o se purifican bajo presión reducida y a una temperatura moderadamente Si los intermediarios y productos finales se obtienen como la purificación también se puede realizar por recristalización o Si los compuestos I individuales no se pueden obtener por las rutas descritas los mismos se pueden preparar por derivatización de otros compuestos Los compuestos de la invención muestran valores Ki extremadamente bajos con respecto a la inhibición de calpaínas y por lo tanto permiten una eficiente inhibición de la especialmente calpaínas a bajos niveles en Los compuestos de la invención normalmente muestran valores Ki con relación a la inhibición in vitro de calpaínas de 1500 preferentemente 800 en particular 400 nM y específicamente 250 Por lo los compuestos de la invención son particularmente apropiados para el tratamiento de trastornos asociados con una actividad elevada de los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de es decir la inhibición de otras cisteína proteasas tales como catepsina catepsina catepsina L o catepsina S suceden solo a concentraciones que son notablemente mayores que las concentraciones necesarias para la inhibición de Por lo los compuestos de la invención deberían mostrar notablemente menos efectos secundarios que los compuestos del arte anterior que son comparativamente no selectivos con relación a la inhibición de calpaínas y de la misma manera inhiben otras cisteína Por lo los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina expresada en la forma de una proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina B y la Ki para la inhibición de calpaínas de en particular 9 y específicamente Por lo los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina K y la Ki para la inhibición de calpaínas de en particular 9 y específicamente Por lo los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina L a la Ki para la inhibición de calpaínas de en particular 10 y específicamente Por lo los compuestos preferidos de acuerdo con la invención tienen una selectividad con relación a la inhibición de catepsina expresado en la forma de la proporción entre la Ki para la inhibición de catepsina S a la Ki para la inhibición de calpaínas de en particular y específicamente los compuestos de la presente invención presentan una mayor estabilidad en el citosol de celulas que contribuye marcadamente con su buena estabilidad metabólica La estabilidad citosólica se puede por incubando una solución de un compuesto de la invención con citosol de hígado especies particulares mono o y determinando la vida media del compuesto bajo estas De las vidas medias más es posible concluir que mejora la estabilidad metabólica del La estabilidad en la presencia de citosol de hígado humano es de particular interés porque permite predecir la degradación metabólica del compuesto en el hígado Por ello es más probable que los compuestos con mayor estabilidad citosólica se degraden a índices reducidos en el Una degradación metabólica más lenta en el hígado puede causar a su vez concentraciones más altas de una mayor duración del compuesto en el de manera que aumenta la vida media de depuración de los compuestos de la Los mayores niveles efectivos de mayor duración pueden causar una mejor eficacia del compuesto en el tratamiento o la profilaxis de diversas enfermedades dependientes de Una estabilidad metabólica mejorada también puede causar un aumento de la biodisponibilidad después de la administración porque el compuesto se después de ser absorbido en el a una menor degradación metabólica en el hígado el efecto de primera Como se aumenta la concentración del una mayor biodisponibilidad oral puede conseguir una mejor eficacia del compuesto después de la administración Por lo debido a su mayor estabilidad citosólica los compuestos de la invención permanecen en el citosol por períodos es decir presentan una menor depuración y por ello deberían mostrar una farmacocínética humana Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención presentan entonces una depuración citosólica en el citosol de hígado humano de 30 en particular de 15 La mayor estabilidad citosólica de los compuestos de acuerdo con la presente invención probablemente se deba primariamente a su menor susceptibilidad a las reductasas que intervienen en la degradación metabólica de los compuestos que tienen un grupo carbonilo en el citosol de hígado de humanos y Por la reducción catalizada por AKR de las cetoamidas de fórmula I debería ser menos pronunciada que en el caso de las cetoamidas menos Por la relación de la concentración del compuesto es decir la cetoamida de fórmula con respecto a la concentración del es decir la hidroxiamida proveniente de la es una medida de la estabilidad de los compuestos de la Por los compuestos preferidos de acuerdo con la invención después de una incubación en hepatocitos humanos por 4 una relación de la concentración del metabolito de hidroxiamida con respecto a su correspondiente compuesto parental de fórmula I de en particular 2 y específicamente Debido a su efecto inhibidor sobre las a su selectividad por las calpaínas en comparación con otras cisteína proteasas y a su estabilidad los compuestos de la presente sus sus hidratos y sus sales apropiadas para uso farmacéutico son particularmente apropiadas para el tratamiento de un trastorno o de una condición asociada con una alta actividad de calpaínas según se describe por ejemplo en el arte anterior citado al Los trastornos asociados con una alta actividad de calpaínas son en particular trastornos especialmente aquellos trastornos neurodegenerativos que ocurren como resultado de un deficit de suministro crónico al de una isquemia o de un traumatismo tal como traumatismo y de los trastornos neurodegenerativos de la enfermedad de enfermedad de esclerosis lateral amiotrófica y enfermedad de también esclerosis múltiple y el daño al sistema nervioso asociado con las especialmente daño al nervio óptico y los nervios que controlan el movimiento Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el tratamiento de trastornos especialmente de los trastornos neurodegenerativos mencionados anteriormente en y al uso de los compuestos de la invención de fórmula sus tautómeros y sus sales apropiadas para uso farmacéutico para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichos Los trastornos o condiciones asociados con una alta actividad de calpaínas también incluyen la Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el tratamiento de la epilepsia en y al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la Los trastornos o condiciones asociados con una alta actividad de calpaínas también incluyen dolor y condiciones Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el tratamiento del dolor y condiciones dolorosas en especialmente en y al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del dolor y condiciones Los trastornos o condiciones asociados con una alta actividad de calpaínas tambien incluyen lesiones cardíacas posteriores a isquemias lesiones renales después de isquemias lesiones del músculo distrofias daño que surge por proliferación de células de músculo coronario vasoespasmos degeneración cataratas en los o restenosis de vasos sanguíneos después de Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con daño cardíaco posterior a isquemias daño renal posterior a isquemias daño al músculo distrofias daño que surge por proliferación de células del músculo vasoespasmos vasoespasmos degeneración cataratas de los o restenosis de vasos sanguíneos posterior a angioplastía en especialmente en y al uso de los compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichos También ha surgido que la inhibición de calpaínas suscita efectos citotóxicos sobre las células Por lo los compuestos de la invención son apropiadas para la quimioterapia de tumores y sus Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el uso de los compuestos de la invención en la terapia de tumores y y a su uso para la fabricación de un medicamento para la terapia de tumores y También se descubrió que diversas discapacidades asociadas con un trastorno por especialmente daño a los nervios inducida por son mediadas por calpaínas y por lo tanto la inhibición de calpaínas permite tratar o aliviar dichas Por lo los compuestos de la invención son apropiados para el tratamiento de pacientes de Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de pacientes infectados con especialmente el tratamiento de aquellas discapacidades causadas por una neurotoxicidad inducida por y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de pacientes de También se descubrió que la liberación de TNF o péptidos Ab o se puede reducir o inhibir completamente por inhibidores de Por lo se pueden tratar discapacidades o trastornos asociados con altos niveles de TNF o Ab usando los compuestos de la invención de fórmula sus tautómeros y sus sales apropiadas para uso Por lo las modalidades preferidas de la invención se relacionan con el uso de los compuestos de la invención para el tratamiento de discapacidades o trastornos asociados con altos niveles de TNF o Ab tales como el la artritis reumatoide y a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichas discapacidades o Además ha surgido que la inhibición de calpaínas es adecuada para el tratamiento de infecciones por protozoarios por como malaria o toxoplasmosis y Mol Biochem Jung y Archives of Pharmacal Research Por lo los compuestos de la presente invención son particularmente adecuados para tratar a las infecciones por protozoarios como malaria o toxoplasmosis y para su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de dichos deterioros o Además de su mejor estabilidad los compuestos de la presente invención también se distinguen por una buena estabilidad contra la degradación en los microsomas La estabilidad microsomal de un compuesto se puede medir por ejemplo mediante incubación de una solución de este compuesto con microsomas de hígado de especies particulares ejemplo perro o y determinación de la vida media del compuesto bajo estas condiciones Curr Opin Drug Discov 2001 Su buena estabilidad microsomal contribuye a la mayor estabilidad metabóiica global de los compuestos de la Los compuestos de la presente invención también se caracterizan por mostrar una actividad farmacológica en comparación con los compuestos carboxamida que se revela en el arte en pacientes o modelos animales permitiendo indicaciones prognósticas para utilizar en La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas decir un que comprenden por lo menos un compuesto de la presente invención donde sea uno o más vehículos apropiados para la Estos vehículos para la droga se seleccionan de acuerdo con la forma farmaceutica y la modalidad de administración que se Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar para fabricar composiciones farmacéuticas para administración transdérmica o y se pueden administrar a animales o humanos en formas de dosis mezcladas con vehículos farmacéuticos para la profilaxis o el tratamiento de las anteriores discapacidades o Las formas de dosis unitarias que son apropiadas incluyen formas para administración como por ejemplo cápsulas de gránulos y soluciones o suspensiones para administración formas para administración intratraqueal o formas de administración intramuscular o intravenosa y formas de administración Los compuestos de la invención se pueden utilizar en ungüentos o lociones para administración Para conseguir el efecto profiláctico o terapéutico las dosis del ingrediente activo básico pueden variar entre y 50 mg por kg de peso corporal y por Cada dosis unitaria puede comprender entre y 5000 preferentemente entre 1 y 1000 del ingrediente activo en combinación con un vehículo Esta dosis individual puede administrarse entre 1 y 5 veces por de modo que se administra una dosis diaria de entre y 25 000 preferentemente entre 1 y 5000 Si se prepara una composición sólida en la forma de el ingrediente principal se mezcla con un vehículo farmacéutico tal como estearato de dióxido de Las tabletas se pueden recubrir con un derivado de celulosa u otra sustancia apropiada o se pueden tratar de otra manera para que muestren una actividad prolongada o retrasada y para liberar de manera continua una cantidad predeterminada del ingrediente activo Se obtiene una preparación en la forma de cápsulas de gelatina mezclando el ingrediente activo con una carga y recogiendo la mezcla resultante en cápsulas de gelatina blanda o Una preparación en la forma de un jarabe o elíxir o para administrar en la forma de gotas puede comprender ingredientes activos junto con un que preferiblemente es sin metilparabeno o propilparabeno como un saborizante y un colorante Los polvos o gránulos dispersadles en agua pueden comprender a los ingredientes activos mezcladas con agentes humectantes o agentes de suspensión tales como y endulzantes o mejoradores del La administración rectal se consigue mediante el uso de supositorios que se preparan con aglutinantes que funden a la temperatura por ejemplo manteca de cacao o La administración parenteral se realiza usando suspensiones soluciones salinas isotónicas o soluciones estériles e inyectables que comprenden dispersantes agentes humectantes apropiados para uso por ejemplo propilenglicol o El ingrediente activo básico también se puede formular como microcápsulas o de ser apropiado con uno o más vehículos o Además de los compuestos de fórmula general sus sus hidratos o sus sales apropiadas para uso las composiciones de la invención pueden comprender otros ingredientes activos básicos que puedan ser benéficos para el tratamiento de las discapacidades o enfermedades que se indicaron Por lo la presente invención se refiere además a composiciones farmacéuticas donde hay presentes varios ingredientes activos básicos donde por lo menos uno de los cuales es un compuesto de la Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin Dependiendo del manejo de la reacción y trabajo los compuestos de la invención están presentes como mezclas de compuestos de fórmula I y de los correspondientes hidratos de fórmula La conversión a los compuestos puros de carbonilo en general tiene lugar por tratamiento de las sustancias con HCI en un solvente EDC es clorhidrato de DMSO es sulfóxido de MTB es TFA es ácido Ejemplos de preparación Los intermediarios usados estaban disponibles comercialmente o se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en WO WO 1 y WO Ejemplo i 1 de etilo A de etilo 1 y 1 carbaldehído en se agregó 87 1 y Kl la mezcla se calentó a durante 1 h r y luego se agitó durante la noche a temperatura La mezcla luego se se agregaron 250 de luego se lavó con agua y se secó se filtró y se concentró para dar 1 1 g de un aceite La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 y la evaporación de las fracciones con producto combinadas dieron g del compuesto del título como un sólido d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo de etilo A de etilo en etanol a se agregó NaBH4 y se agitó a durante 1 h Para el tratamiento posterior la mezcla se volcó sobre 200 mL de agua se extrajo dos veces con acetato de las fases orgánicas combinadas luego se lavaron con agua y se secó se filtró y se concentró para dar g de un aceite La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 dio g del compuesto del título correspondiente como un aceite Ejemplo de etilo A una solución de de etilo en diclorometano se agregó cloruro de tionilo 1 por goteo bajo Una vez completa la la mezcla se concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 para dar g del compuesto del título como un aceite d 1 1 13 1 1 1 Preparación de compuestos de la fórmula general I Ejemplo 1 1 nicotina mida de etilo A una solución de i 1 de etilo 1 y morfolina en acetonitrilo se agregó NaCNBH4 y el pH se ajustó a agregando ácido acético glacial 1 La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 se agregó otra porción de NaCNBH4 y se agitó durante 2 Para el tratamiento posterior la mezcla se se disolvió en 100 mL de luego se lavó con agua y se secó se retiró por filtración y se concentró para dar 710 mg del producto del título La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice y concentración dieron 518 mg del compuesto del título como un aceite ácido A de etilo 1 170 en metanol y agua se agregó NaOH 1 y la mezcla se calentó a reflujo durante 90 La mezcla de la reacción se se recogió en se agregó 1 mL de HCI 2N y se concentró El sólido obtenido se trató con 20 mL de el residuo se separó por filtración y se secó para dar 295 mg del ácido como un sólido amorfo 1 Se agregó en forma sucesiva clorhidrato de 1 mmol hidrato de 1 1 y trietilamina a una suspensión de ácido 1 y 1 en CH2CI2 a y la mezcla se agitó a durante aproximadamente 5 El pH se ajustó a 8 agregando 50 de la mezcla se agitó durante 1 hora a y luego durante la noche a temperatura Se agregó diclorometano luego se lavó con agua y se secó y se concentró al vacio para dar 430 mg de un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 260 mg de un sólido amorfo nicotina mida A una solución de en DMSO se agregó EDC 1 luego de agitar durante ácido y la mezcla se agitó durante 15min a temperatura Se agregó 60 mL de una mezcla 1 1 de salmuera y solución saturada de NaHC03 se continuó la agitación durante 10 se extrajo con acetato de etilo 50 las fases orgánicas combinadas se secaron se retiró por filtración y se concentró al vacío para dar 170 mg del producto crudo como un aceite El tratamiento con 15 mL de y la purificación adicional del precipitado formado mediante cromatografía sobre gel de sílice dio 15 mg del compuesto del título como un sólido amorfo d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 15 y uno 1 Ejemplo de diasterómeros cis y de etilo de diasterómeros cis y Se agitó de etilo y K2CO3 en acetonitrilo durante la noche a temperatura La mezcla se el sólido restante se dividió entre 60 mL de agua y la fase orgánica se se secó se filtró y se concentró nuevamente para dar 870 mg del compuesto del título como un aceite icotinato de sodio A de etilo en etanol se agregó NaOH 2 molar y la mezcla se calentó a Una vez completa la reacción la mezcla se concentró al se coevaporó dos veces con y el sólido obtenido se El tratamiento con y el secado dieron 820 mg del compuesto del título como una sal de que se usó en los pasos siguientes sin purificación d i met i I morfol metí 1 nicotina mida El acoplamiento de de sodio y fenilbutanamida 1 135 de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y el tratamiento posterior dieron 448 mg del producto el cual further se purificó por tratamiento con una mezcla de 30 mL de La filtración y el secado dieron 388 mg de sólido amorfo met i La mezcla de y ácido en DMSO se agitó durante la noche a temperatura luego se enfrió a y se detuvo mediante la adición de solución acuosa de agua y CH2CI2 La fase orgánica se se lavó con agua y se evaluó para dar 160 mg de una mezcla de compuesto del título y material de que se trató nuevamente con 200 mg de ácido y se detuvo siguiendo el procedimiento Se purificaron 110 mg del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 para dar el compuesto del título como dos diasterómeros Eje plo2a metanol 1 Rf 15 491 d 1 1 1 1 1 1 1 1 16 con 1 1 Ejemplo 2b metanol 1 Rf 31 491 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 con 18 y uno 1 1 1 Ejemplo trifluoroacetato de de etilo La mezcla de de etilo 1 y K2CO3 se agitó a temperatura ambiente en acetonitrilo hasta completarse la La mezcla se se dividió entre agua y diclorometano la fase orgánica se se lavó dos veces con se secó se filtró y se secó para dar un aceite que luego se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice para dar 620 mg del compuesto del título como un aceite 351 d 1 1 15 1 1 1 1 superpuesto con con 1 Sal de sodio de ácido nico El tratamiento de de etilo 1 en etanol con 1 mL de NaOH la concentración de la mezcla de la reacción y el secado del sólido obtenido dieron 610 mg del ácido como una sal de sodio como un sólido d if luoropi peridi 1 met i 1 i na mida El acoplamiento de de sodio y 1 171 en dimetilformamida de acuerdo con el ejemplo y el tratamiento posterior dieron 449 mg del compuesto del Trifluoroacetato de A una solución de meti 1 en DMSO y diclorometano se agregó EDC luego de agitar durante 5 ácido dicloroacético 1 y la mezcla se agitó durante 5min a temperatura Se agregaron 20ml de una solución saturada de NaHC03 la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera se secó se retiró por y se agregaron 1 de HCI 1 M en éter dietílico al Luego de agitar el precipitado formado se se lavó con MTB y se secó para dar un sólido que se purificó adicionalmente por HPLC preparativa xTerra prepMS C18 19x150mm agua 1 metanol 1 La liofilización de las fracciones con producto combinadas dio 71 mg de un sólido amorfo d 1 1 1 1 1 1 y uno m con uno Ejemplo de etilo La mezcla de de etilo K2CO3 y Kl 13 en se calentó a bajo Una vez completa la reacción la mezcla se el residuo se disolvió en 250 mL de luego se lavó con agua y se secó se filtró y se concentró para dar g de un aceite que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice Se obtuvieron 200 mg del compuesto del título como un sólido amorfo sal de sodio de ácido El tratamiento de de etilo 10 en etanol con mL de NaOH 1 M y el tratamiento posterior dieron 106 mg del compuesto del titulo como una sal de tetrah id ni cotí n amida El acoplamiento de de sodio y en de acuerdo con el ejemplo y el tratamiento posterior dieron 197 mg del compuesto del titulo un sólido 511 A una solución de en DMSO a temperatura se agregó EDC y luego de 5 min de agitación ácido La mezcla se agitó durante 45min a temperatura y luego se agregaron 10 mL de salmuera y 10 mL de solución acuosa saturada de el precipitado formado se separó por filtración y se secó al El sólido amarillo obtenido se cristalizó a partir de el precipitado resultante se lavó y se trató con MTB y para dar 27 mg de un sólido amorfo d 1 1 1 1 1 1 18 11 1 1 16 superpuesto con 1 Aplicando las rutas y los procedimientos descritos precedentemente se prepararon los siguientes 1 pi 1 metil 1 nicotina mida Se obtuvieron 500 mg de un aceite i nicotina mida A una solución de metí ida 186 en diclorometano a temperatura ambiente se agregó DMSO 1 y ácido y la mezcla se agitó durante 1 a temperatura Una vez completa la reacción la mezcla se el material filtrado se diluyó con 30 mL de se extrajo con acetato de la fase acuosa luego se ajustó a pH 8 agregando luego se extrajo nuevamente con acetato de etilo 30 las fases orgánicas combinadas se lavaron con se secó se filtró y se concentró para dar 80 mg de un sólido amorfo color La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice y concentración dio 25 mg del compuesto del título como un sólido amorfo Ejemplo 358 mg de un sólido amorfo color mezcla de am i 1 i nicotina mida La oxidación de en DMSO con ácido como se describe para el ejemplo dio 220 mg de un sólido que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 de la concentración el sólido obtenido se recristalizó a partir de para dar 78 mg del compuesto del titulo como un sólido 51 1 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 12 1 Ejemplo clorhidrato de metí 1 ni cot inamida 1 nicotina mida Se obtuvieron 1960 mg de un sólido amorfo color mezcla de clorhidrato de La oxidación de 1 I meti I 1 de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo obtenido con diisopropílico dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 78 461 Ejemplo trifluoroacetato de de La reacción se llevó a cabo análogamente al ejemplo Una vez completa la reacción la mezcla se luego se agregaron 30 mL de 10 mL de solución saturada de y 30 mL de El sólido restante se retiró por filtración y se secó para dar 120 mg de un sólido amorfo blanco diasterómero tic metanol 1 Rf La fase orgánica se se se secó y se y el sólido restante se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice CH2CI2 para dar 320 mg de un sólido amorfo blanco diasterómero 2 y tic metanol 1 Rf y trifluoroacetato de diasterómero 1 La oxidación de 2 y 200 como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo trifluoroacetato de diasterómero 2 La oxidación de 1 115 como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron 53 mg del compuesto del título como un sólido amorfo 1 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 superpuesto con superpuesto con 1 Ejemplo trifluoroacetato de 892 mezcla de 541 trifluoroacetato de La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 51 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo trifluoroacetato de 343 mezcla de trifluoroacetato de I metí 1 La oxidación de I meti 1 como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 22 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 y 10 uno 1 18 1 1 I Ejemplo 11 trifluoroacetato de I I 274 mezcla de trifluoroacetato de razo 1 n amida La oxidación de Ibuta como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 14 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 11 y uno 1 17 1 1 1 1 Ejemplo trifluoroacetato de I uoro metí I i perid i nicotina mida 70 mezcla de 531 trifluoroacetato de i perid i nicotina mida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 25 1 d 10 1 1 1 1 1 1 1 1 1 y uno 1 1 1 14 1 1 1 y 1 uno Ejemplo trifluoroacetato de pirro 1 d ifluorohexah id rocicl ope pirro iljnicotinamida 200 mezcla de trifluoroacetato de pirro 1 1 La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 61 d 15 1 1 1 1 1 1 1 10 1 1 18 superpuesto con 13 Ejemplo trifluoroacetato de 655 mezcla de 491 trifluoroacetato de pirro 6a La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo blanco de Ejemplo 1 nicotina mida 1 nicotina mida 482 mezcla de La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 38 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 19 superpuesto con Ejemplo eti I n mi met i n amida 677 mezcla de La oxidación de como se describe en el ejemplo La reacción se detuvo mediante la adición de 50 mL de una solución saturada de a el precipitado formado se aisló y se cristalizó a partir de para dar 61 mg de un sólido amorfo NMR d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 18 1 Ejemplo trifluoroacetato de ilmeti 1 36 mezcla de trifluoroacetato de La oxidación de i nicotina mida como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 44 Ejemplo razo 478 mezcla de 451 trifluoroacetato de ida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 48 Ejemplo nicotina mida ilmeti 1 nicotina mida 240 mezcla de i metí 1 nicotina mida La oxidación de razo 1 1 15 como se describe en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo con acetato de etilo dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 421 d 1 1 1 1 1 1 1 15 1 1 15 y uno 1 Ejemplo trifluoroacetato de 816 mezcla de 491 trifluoroacetato de I i n metí I 1 i cotí nam ida La oxidación de ami nam ida como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 78 Ejemplo 21 trifluoroacetato de ida 874 mezcla de trifluoroacetato de La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 105 NMR d 1 1 1 19 1 1 10 y uno 1 superpuesto con Ejemplo razo i inamida 690 mezcla de 51 1 razo 1 na mida La oxidación de nicotina mida como se describe en el ejemplo y la recristalización del producto crudo desde dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 52 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 y uno 1 Ejemplo 670 mezcla de La oxidación de I piperid 1 metí nicotina mida como se describe en el ejemplo y la recristalización del producto crudo desde dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 34 d 1 1 1 1 1 1 1 1 superpuesto con 1 1 1 15 11 Ejemplo trifluoroacetato de 1 eti 1 razo 1 nicotina mida 265 mezcla de trifluoroacetato de metil pi perid i 1 m eti 1 nicotina mida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 52 Ejemplo 529 mezcla de trifluoroacetato de La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 108 471 Ejemplo nicot inamida 595 mezcla de trifluoroacetato de ni cotí na mida La oxidación de ida como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 78 Ejemplo trifluoroacetato de nicot inamida 516 mezcla de trifluoroacetato de La oxidación de razo como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 46 Ejemplo nicotina mida 120 mezcla de 471 1 nicotina mida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 19 y uno 1 Ejemplo 1 nicotina mida 668 mezcla de n amida La oxidación de como se describe en el ejemplo y la cristalización consecutiva del producto crudo a partir de y luego a partir de acetato de etilo dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 80 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 17 1 1 1 1 1 Ejemplo trifluoroacetato de nicotina mida 795 mezcla de trifluoroacetato de La oxidación de nicotina mida como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 162 d 1 1 1 10 1 1 1 1 1 19 1 1 14 y uno 1 Ejemplo 31 trifluoroacetato de ida f luoroisoindol nicotina mida 319 mezcla de trifluoroacetato de ida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 70 d 1 1 1 1 1 1 10 1 1 1 1 1 1 1 1 14 y uno 1 Ejemplo trifluoroacetato de metí nicotina mida 1 ida 860 mezcla de trifluoroacetato de nicotina mida La oxidación de 1 como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 156 NMR d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 con 15 1 1 Ejemplo trifluoroacetato de nicotina mida 505 mezcla de trifluoroacetato de ni cotí n amida La oxidación de nicotina mida como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 1 18 ó 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 17 14 y uno 1 Ejemplo trifluoroacetato de 1 n amida 550 mezcla de trifluoroacetato de 1 La oxidación de 1 i 1 como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 70 51 1 1 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 con 1 Ejemplo trifluoroacetato de i ndol i amida amida 460 mezcla de 51 1 trifluoroacetato de i nd ol i 1 nicotina mida La oxidación de como se describe en el ejemplo la purificación del producto crudo por HPLC preparativa y la liofilización dieron el compuesto del título como un sólido amorfo mezcla de 77 Ejemplo i nicotina mida 100 mezcla de 51 1 La oxidación de 196 como se describe en el ejemplo la purificación mediante cromatografía en C18 agua acetonitrilo ácido acético glacial y la recristalización del producto crudo desde dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 12 Ejemplo 1 meti pi ni cotí na mida El acoplamiento con clorhidrato de de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo dio 284 mg del compuesto del 1 1 La oxidación de como se describe en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo con una mezcla de acetato de etilo y MTB 1 1 la filtración del sólido restante y el secado dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 63 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo ni cot inamida 1 inamida El acoplamiento con clorhidrato de de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo dio 340 mg del compuesto del icotin amida La oxidación de 1 como se describe en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo con la filtración del sólido restante y el secado dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 74 1 d 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Ejemplo 1 I i metí 1 ida 1 nicotina mida El acoplamiento con clorhidrato de de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo dio 463 mg del compuesto del nicotina mida La oxidación del compuesto del ejemplo como se describe en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo con acetato de la filtración del sólido restante y el secado dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 77 461 d 1 1 1 1 1 1 1 19 1 11 1 1 1 1 1 1 Ejemplo El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice dieron 45 mg del compuesto del 51 1 La oxidación de benci h id nicotina mida como se describe en el ejemplo y el tratamiento del producto crudo con la filtración del sólido restante y el secado dieron el compuesto del titulo como un sólido amorfo 27 Ejemplo 41 El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice dieron 200 mg del compuesto del La oxidación de como se describe en el ejemplo y la recristalización del producto crudo desde dieron el compuesto del título como un sólido amorfo 30 Ejemplo clorhidrato de de butilo El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y la purificación del producto crudo mediante cromatografía sobre gel de sílice dieron 180 mg del compuesto del 521 clorhidrato de La oxidación de carboxilato de como se describe en el ejemplo dio 105 mg de un sólido Se trató 70 mg del compuesto protegido con Boc obtenido en 10 mL de díclorometano con de HCI en dioxano 4M durante la la mezcla se concentró y el sólido obtenido se trató nuevamente con díclorometano para dar 39 mg de un sólido amorfo color blanco Ejemplo razo lato de i h id razo lato de El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y el tratamiento del producto crudo obtenido con agua dieron 90 mg del compuesto del de La oxidación de de 174 como se describe en el ejemplo y la purificación mediante cromatografía en Chromabond dieron 55 mg de un sólido 1 d 1 1 15 1 1 1 1 1 1 1 18 1 1 1 1 1 Ejemplo clorhidrato de A una solución de de en diclorometano se agregaron de HCI en dioxano 4M y se agitó durante la noche a temperatura La mezcla luego se el residuo se trató con MTB y el sólido restante luego se purificó adicionalmente mediante cromatografía en Chromabond para dar 30 mg del compuesto del d 1 1 1 1 1 1 1 1 16 12 1 1 Ejemplo de de butilo El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y el tratamiento del producto crudo obtenido con agua dieron 90 mg del compuesto del 521 de butilo La oxidación de carboxilato de como se describe en el ejemplo y la purificación mediante cromatografía en Chromabond dieron 84 mg de un sólido Ejemplo clorhidrato de A una solución de carboxilato de en dioxano se agregaron de HCI en dioxano 4M y se agitó durante la noche a temperatura La mezcla luego se y el residuo se purificó mediante cromatografía en Chromabond para dar 24mg del compuesto del Ejemplo de de El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y el tratamiento del producto crudo obtenido con agua dieron 600 mg del compuesto del 521 de butilo La oxidación del compuesto del ejemplo como se describe en el ejemplo y la purificación mediante cromatografía en Chromabond dieron 84 mg de un sólido d 1 1 1 1 1 1 12 1 1 con 1 1 Ejemplo clorhidrato de A una solución del compuesto del ejemplo en diclorometano se agregó 1 mL de HCI en dioxano 4M y se agitó durante la noche a temperatura La mezcla luego se el precipitado obtenido se lavó con diclorometano y se secó para dar 346 mg del compuesto del d 1 1 1 1 1 1 1 1 14 1 1 1 con 1 Ejemplo El acoplamiento de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y el tratamiento del producto crudo obtenido con agua dieron 1340 mg del compuesto del 51 1 La oxidación de como se describe en el ejemplo y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título como un sólido 11 d 1 1 1 1 1 1 Ejemplo nicotina mida I 1 El acoplamiento de ácido 1 y fenilbutanamida 1 en diclorometano de acuerdo con el procedimiento descrito para el ejemplo y la recristalización desde acetato de etilo dieron 273 mg del compuesto del 1 La oxidación de piperid I como se describe en el ejemplo y la purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice dieron el compuesto del título como un sólido 18 461 Ejemplo 51 trifluoroacetato de A una solución de clorhidrato de en metanol se agregó primero acetaldehído y luego de 30 minutos y ácido acetico glacial y se agitó durante la La mezcla se se agregaron 20 mL de 10 mL de solución de NaHC03 y 20 mL de la fase orgánica se se lavó 2x con se secó con se filtró y se concentró para dar 85 mg de un sólido trifluoroacetato de La oxidación de eti h id nicotina mida y la purificación como se describe en el ejemplo dieron el compuesto del título como un sólido 18 II Inhibición in vitro de la Se llevaron a cabo pruebas de bloqueo de las correspondientes actividades enzimáticas por medio de ensayos de cinetica por fluorescencia 390 emisión 460 Se calcularon los valores Ki aparentes a partir de los valores IC50 determinados experimentalmente por la relación de suponiendo una inhibición reversible competitiva de la Los valores de Km de los sustratos que se utilizaron en las condiciones del ensayo indicado anteriormente Los valores Km de los sustratos que se utilizaron en las condiciones de ensayo que se indicaron antes 90 mM catepsina 10 mM catepsina 2 mM catepsina y 30 mM catepsina Los valores Ki que se indican son promedios de las constantes de inhibición calculadas en base a entre 2 y 4 gráficas Se utilizaron los siguientes Calpaína 20 nM aislada de eritrocitos humanos 100 mM como sustrato en solución amortiguadora de pH con imidazol 62 CaCI2 CHAPS BSA DTT 1 mM a pH y a temperatura Catepsina Catepsina L aislada de hígado humano 100 mM como sustrato en MES 50 EDTA 2 Brij 35 pH a temperatura Catepsina Catepsina K 3 nM activada de procatepsina K humana recombinante de Coli 10 mM como sustrato en MES 50 EDTA 2 Brij 35 pH a temperatura Catepsina Catepsina L 1 nM aislada de hígado humano 2 mM como sustrato en MES 50 EDTA 2 Brij 35 pH a temperatura Catepsina Catepsina S humana recombinante de Coli nM 20 mM como sustrato en MES 50 EDTA 2 Brij 35 pH a temperatura Los resultados de la determinación in vitro se indican en la tabla En la tabla 1 se utilizan las siguientes En la columna de de significa una Ki de calpaína de 250 significa 250 nM de 400 significa 400 nM 800 nM y o significa 800 nM 1000 La columna indica la proporción de En esta significa una proporción de significa 9 y significa 5 9 y o significa La columna indica la proporción En esta significa una proporción de significa 9 y significa 5 9 y o significa La columna indica la proporción En esta significa una proporción de significa 10 y significa 5 10 y o significa La columna indica la proporción En esta significa una proporción de significa 10 y significa 5 10 y o significa Tabla 1 Como puede apreciarse en la Tabla 1 los compuestos de la fórmula I de acuerdo con la invención presentan actividad calpaína mejorada sobre los compuestos relacionados C1 y C2 que comprenden un grupo ciclopropilo en el átomo amino III Ensayo de espectrina en células para determinar la inhibición de la calpaína Se emplearon las siguientes soluciones y soluciones HBS 40 800 mI de HEPES 1 mi de KCI 100 mi de NaCI 1 mi de de 60 mI de 1 400 mI de piruvato de Na 100 19 mi de pH entre y solución amortiguadora de lisis 20 400 mI de Tris 1 M pH mi de NaCI 1 520 mI de EDTA 2 mi de de tritón mi 1 de CompletePlus mi de 200 mI de Pefabloc 100 mi de pH TBST 1 Tris 100 mM 1 NaCI 1 M 1 de Tween 20 ajustado a pH El diseño y procedimiento del ensayo fueron según revela BMC páginas los valores EC50 se calcularon a partir de la degradación porcentual de espectrina como una función de la Condiciones del cultivo de Condiciones del cultivo las células se mantienen en medio RPMI 1640 I con FCS al y gentamicina 50 a CO2 al y repicado 1 15 dos veces por Preparación de las células las células se se cuentan y se toman en una concentración de 2 c 107 en solución amortiguadora de pH Dilución de las sustancias Las sustancias de prueba se disolvieron en una concentración de 10 M en La solución madre luego se diluye 1 15 en DMSO c 10 4 De allí en la solución madre diluida 1 15 se diluye 1 en DMSO en dos pasos 1 c 10 M y 17 c 10 5 De allí en dichas tres soluciones se siguen diluyendo 1 en solución amortiguadora de pH de HBS para dar soluciones con una concentración de 1 c 10 5 x M y c 10 7 Mezcla de Mezcla de para cada se introducen células lo en un tubo Eppendorf de 1 A esto se agrega en cada caso 150 de las sustancias diluidas final 10 5 c 10 6 M y c 10 7 y mezclado Como controles se utilizan un control negativo y a control En este inicialmente se pipetean solo 150 de solución amortiguadora de pH de HBS sobre las Todas la mezclas se incuban a de en una incubadora durante 10 De allí en excepto para el control en cada caso se agrega CaCI2 final 5 e ionomicina final 5 se mezclan íntimamente y se incuba a de C02 en una incubadora durante 30 Luego se centrifuga a 700 g durante 5 Los sobrenadantes se descartan y los pellets se recogen en 20 mI de solución amortiguadora de pH para Luego las mezclas se ponen sobre hielo durante min y luego se centrifugan a 15000 g durante 15 Los sobrenadantes se retiran y se ponen en nuevos tubos Los sobrenadantes se retiran y se introducen en tubos Electroforesis se ponen 10 de proteína total de cada mezcla dentro de un nuevo tubo Eppendorf después de pipetear en el mismo volumen de 2x de solución amortiguadora de pH de muestra de SDS y volumen de DTT 1 se mezclan íntimamente y se calienta a durante 15 Las soluciones se centrifugan brevemente y se cargan sobre un gel de SDS al El gel se corre a 100V con 1 x de solución amortiguadora de pH de Laemmli hasta que la banda inferior del marcador haya alcanzado la base del Transferencia Transferencia el gel se saca del aparato y se transfiere sobre nitrocelulosa en 1 x de solución amortiguadora de transferencia de metanol al con 1 en una cámara FastBIot durante 30 El filtro de nitrocelulosa se se lava brevemente en solución amortiguadora de TBST y se bloquea en de leche en polvo durante 1 h a temperatura La nitrocelulosa bloqueada se incuba luego con una Ab 10000 en de leche en a temperatura ambiente durante 3 h o a durante toda la La nitrocelulosa se lava 3x en solución amortiguadora de Esto se incuba luego con anticuerpo IgG anti ratón 10000 en de leche en a temperatura ambiente durante 1 Luego se lava la nitrocelulosa 5x en solución amortiguadora de En el próximo se ponen sobre el filtro 5 mi de solución preparada del sustrato para quimioluminiscencia West Pico y se incuba durante 5 Luego se recoge la nitrocelulosa de la se seca suavemente y se inserta dentro de un pliego de película para revelado Se utiliza un sistema digital para análisis de imágenes para registrar y cuantificar la ECL y a partir de los datos se calcula la degradación porcentual de Se utiliza un prisma para ajustar el espectro de del porcentaje de degradación como una función de las dosis a una gráfica sigmoidea de a un máximo del y mínimo del y se calculan las EC IV Ensayo para determinar la depuración citosólica de los compuestos de fórmula A efectos se contrastaron los datos medidos con citosol de hígado humano con los obtenidos con el citosol de hígado de monos cinomólogos o Se incubaron entre mM de un compuesto para probar con 1 de citosol hepático humano así como con el citosol hepático de mono a en M de solución amortiguadora de fosfato a pH mientras se sacudía citosol hepático de Cynomolgus hembra de Tebu citosol hepático humano de En cada caso se tomaron alícuotas de 65 m? despues de 10 y 15 min y fueron transferidas a las cavidades de una placa que se llenó inmediatamente con 130 mI de etanol para detener la Las muestras se mantuvieron congeladas hasta su análisis con un sistema de Biosystems SCIEX Los parámetros leídos fueron la perdida de los compuestos a partir de los cuales se calcularon los períodos de vida media Sobre la base de estos datos se calcularon los parámetros de depuración citosólica depuración a escala y depuración predicha usando las siguientes 1 cytCL x x 1000 CLs cytCL x x 60 CLp flujo de plasma flujo de plasma hepático CLs Para evaluar la estabilidad de los compuestos se ajustaron los rangos de depuración al flujo de plasma hepático de diferentes especies de acuerdo con el siguiente estable entre 0 y aproximadamente del flujo de plasma moderadamente estable entre aproximadamente y aproximadamente del flujo de plasma inestable más de del flujo de plasma En base a este se asignaron los siguientes calificadores para evaluar las estabilidades citosólicas de los compuestos Los datos de cytCL que se obtienen se esta manera para los compuestos de los Ejemplos 1 a 46 se muestran en la Tabla 1 V Ensayo para determinar la degradación de los compuestos I en los correspondientes metabolitos de hidroxiamida en Se incubó cada compuesto a probar en hepatocitos de mono y tambien de humano para determinar la proporción de concentraciones de metabolito de hidroxiamida a compuesto de fórmula I como compuesto Las incubaciones se llevaron a cabo a entre 0 y 4 horas en una placa de 24 en donde cada pocilio contiene mi de medio para hepatocitos con aproximadamente Al final de cada punto de se agregó 1 mi de a cada pocilio para terminar la Se pasaron las soluciones por vórtex y se mezclaron Se sometió una alícuota a análisis por a una longitud de onda UV de 254 Se confirmaron las identidades de los compuestos I probados y de sus correspondientes metabolitos de hidroxiamida mediante análisis por y por comparación con estándares Se integraron las áreas de UV para cada compuesto de prueba y sus metabolitos de Se determinaron las proporciones de concentración de metabolitos de hidroxiamida a compuestos parentales como las proporciones de las áreas UV de los metabolitos a aquellas de los compuestos asumiendo que los coeficientes de extinción er y EM son aproximadamente Las proporciones que se obtuvieron de esta forma para incubaciones terminadas después de 4 VI Determinación de la proporción de metabolito de hidroxiamida al compuesto parental I en plasma de monos cinomólogos Se prepararon los compuestos de prueba como solución ya sea para administración intravenosa o bien oral a grupos de monos cinomólogos Para la dosificación se prepararon los compuestos en un vehículo de de DMSO a una concentración de 2 Para la dosificación se prepararon los compuestos en un vehículo a base lipídica a una concentración de 3 Grupos de tres monos recibieron una dosis intravenosa de 1 o bien una dosis oral de 3 La dosis intravenosa se administró como bolo lento en una vena la dosis oral se administró por entubación gástrica y seguida por mi de Se obtuvieron muestras de sangre seriadas de cada animal en puntos de tiempo seleccionados hasta 24 horas después de la administración de la Se separó el plasma de la sangre por centrifugación y se almacenó congelado hasta su Se separaron los compuestos parentales I y los metabolitos seleccionados del plasma usando precipitación de proteínas con una mezcla de acetonitrilo y Se evaporó el sobrenadante a sequedad con una corriente de nitrógeno Se reconstituyeron las muestras con una alícuota de fase seguido de cuantificación por Se prepararon curvas estándar tanto para el parental como para los metabolitos seleccionados a partir de estándares auténticos en blanco de plasma de se analizaron los estándares simultáneamente con las Se calculó la concentración plasmática de cada muestra por análisis de regresión por cuadrados mínimos de la proporción de área de pico o de los estándares dosificados en plasma versus Se las concentraciones pico en plasma y el tiempo para la concentración pico en plasma directamente de los datos de concentración en plasma para cada Se enviaron los datos de concentración en plasma tanto para parental como para metabolito a ajuste de curva multiexponencial usando Se calculó el área bajo la cuerva de concentración en entre 0 y t horas de la última concentración en plasma después de la dosificación usando la regla lineal trapezoidal para los perfiles de concentración en El área residual extrapolada a determinada como la concentración en plasma medida final dividido por constante de la tasa de eliminación terminal se agregó al para producir el área total bajo la curva Se calculó eliminación plasmática total aparente mediante la división de la dosis administrada por Se calculó la distribución de volumen inicial como la dosis dividida por la concentración extrapolada a tiempo 0 Se estimó el volumen de distribución en estado como el producto de la eliminación plasmática y el tiempo de residencia medio se obtuvo el volumen de distribución de fase terminal a partir del valor de eliminación plasmática dividido por la constante de tasa de eliminación plasmática Se calculó la biodisponibilidad como la normalizada por dosis a partir de la dosis oral dividida por el correspondiente valor calculado de la dosis Se calcularon las proporciones metabolito a parental como Cmax o para las concentraciones pico y área bajo la insufficientOCRQuality

Claims (38)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto carboxamida de la fórmula I en donde R1 es Ci-Cio-alquilo, C2-Cio-alquenilo, C2-Cio-alqum¡lo, donde los últimos 3 radicales mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenados y/o tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde un grupo CH2 en la unidad cicloalq u i lo de los últimos dos radicales mencionados puede reemplazarse por O, NH, o S, o dos átomos adyacentes de C pueden formar una unión doble, donde la unidad cicloalq u il o además puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R1 b, arilo, hetarilo, aril-Ci-C6-alquilo, aril-C2-C6-alquenilo, hetaril-Ci-C4-alquilo o hetaril-C2-C6-alquenilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 6 radicales mencionados pueden no estar sustituidos o tener 1 , 2, 3 o 4 radicales identicos o diferentes R1 c; donde R1 a se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C3-C7-cicloalquilox¡, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, COORa1, CONRa2Ra3, S02NRa2Ra3, -NRa2-S02-Ra4, NRa2-CO-Ra5, S02-Ra4 y NRa6Ra7, R1b se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de OH, SH, COOH, CN, OCH2COOH, halógeno, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 d, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alquiltio, donde las unidades alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas y/o tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, COORb1, CONRb2Rb3, S02NRb2Rb3, NRb2-S02-Rb4, NRb2-CO-RbS, S02-Rb4 y NRb6Rb7, además dos radicales R1 b juntos pueden formar un grupo C1-C4-alquileno, o 2 R1 b radicales unidos a átomos adyacentes de C de cicloalquilo pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos tambien un anillo benceno, R1c se selecciona en forma independiente en cada caso del grupo que consiste de OH, SH, halógeno, NO2, NH2, CN, COOH, OCH2COOH, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-alcox¡, Ci-C6-alcoxi-?1-?4-alquilo, C1-Ce-alquiltio, donde las unidades alquilo en los últimos 4 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o totalmente halogenadas y/o tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-cicloalquiloxi, donde la unidad cicloalquilo de los últimos tres radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R1 b, arilo, hetarilo, O-arilo, 0-CH2-arilo, donde los últimos tres radicales mencionados no están sustituidos en la unidad arilo o pueden llevar 1 , 2, 3 o 4 radicales R1d, COORc1, CONRc2Rc3, S02NRC2RC3, NRC2-SO2-RC4, NRc2-CO-Rc5, S02-RC4, -(CH2)P-NRC6RC7 con p = 0, 1 , 2, 3, 4, 5 o 6 y 0-(CH2)q-NRc6Rc7 con q = 2, 3, 4, 5 o 6; donde o dos radicales R1 b o dos radicales R1 c unidos a átomos C adyacentes forman junto con los átomos C a los cuales están unidos un carbociclo opcionalmente substituido, de 4, 5, 6 o 7 miembros o un heterociclo opcionalmente substituido, el cual tiene 1 , 2 o 3 heteroátomos diferentes o idénticos del grupo de O, N y S como miembros de anillo; R1 d es seleccionado del grupo que consiste de halógeno, OH, SH, NO2, COOH, C(O)NH2 CHO, CN, NH2, OCH2COOH, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcox¡, Ci-C6-haloalcox¡, Ci-C6-alquiltio, C1-C6-haloalquiltio, CO-Ci-Ce-alquilo, CO-O-Ci-C6-alquilo, NH-Ci-C6-alquilo, NHCHO, NH-C(O)Ci-C6-alquilo y S02-Ci-C6-alquilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, NH2, CN, CF3, CHF2, CH2F, O-CF3, 0-CHF2, 0-CH2F, COOH, OCH2COOH, CI-C2-alquilo, ?1-?2-alcoxi, Ci-C2-alcoxi-Ci-C2-alquilo, Ci-C2-alquiltio y CH2NRR', donde R y R' se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en hidrógeno y Ci-C4-alquilo; n es 0, 1 o 2; Y es un radical de las fórmulas Y1 o Y2 donde # indica el punto de unión de Y al anillo piridina; A es (CH2)P donde p es 1 , 2, 3 o 4, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por un radical R6, donde A se une a la posición 3 o 4 del radical pirazol; A1 es (C H2) q donde q es 0, 1 , 2 o 3, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o Ci-C4-alquilo; A2 es (CH2)r donde r es 0, 1 , 2 o 3, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o Ci-C4-alquilo; con la condición de que r + q es 2, 3, 4, 5 o 6; m es 0 o 1 ; Ry se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, NH2, ? 1 -? 2-alquilo, C -C2-alcoxi, C -C2-alcoxi-C -C2-alquilo y C -C2-alquiltio; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, Ci-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R3b, C2-C6-alquenilo o C2-C6-alqumilo, donde alquenilo y alquinilo, en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R3a, fenilo o fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, y un radical C(=0)R3d; R3a se selecciona entre el grupo que consiste en OH, SH, CN, Ci-Ce-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, C3-C7-cicloalquiloxi, C 1 -Ce-a Iq ui Itio, Ci-Ce-haloalquiltio, COORa1 , CONRa2Ra3, S02NRa2Ra3, -NRa2-S02-Ra4, NRa2-CO-Ra5, S02-Ra4 y NRa6Ra7, R3b se selecciona entre el grupo que consiste en OH, SH, CN, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-Ce-alquiltio, donde las unidades alquilo en los últimos 3 sustituyentes mencionados pueden estar parcial o completamente halogenadas y/o tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R3a, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, COORb1, CONRb2Rb3, S02NRb2Rb3, NRb2-S02-Rb4, NRb2-CO-Rb5, S02-Rb4 y NRb6Rb7, o dos radicales R3b tambien pueden formar juntos un grupo C1-C4-alquileno, o 2 radicales R3b unidos a átomos de C adyacentes de cicloalquilo también pueden formar junto con los átomos de carbono a los cuales están unidos un anillo benceno, R3c se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, OH, SH, NO2, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, Ci-C6-alquilo, Cí-Ce-haloalquilo, C1-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcox¡, Ci-C6-alquiltio, Ci-Ce-haloalquiltio, CO-C1-C6-alquilo, CO-O-Ci-C6-alquilo, NH-Ci-C6-alquilo, NH-C(O)Ci-C6-alquilo, y S02-Ci-C6-alquilo; R3d se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalq ui lo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R3b, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R4a, C3-C7-cicloalqu¡lo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R4b, Cz-Ce-alquenilo o C2-C6-alqumilo, donde alquenilo y alquinilo, en los últimos 2 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R4a, fenilo y fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R4C, donde R4a es como se define para R3a, R4b es como se define para R3b, y R4c es como se define para R3c, o la unidad NR3R4 en la fórmula Y1 es un radical heteromonocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros saturado unido por N, donde dicho radical heteromonocíclico o heterobicíclico, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 o 2 heteroátomos o unidades heteroatómicas adicionales como miembros del anillo, que se seleccionan entre O, S, S(O), S(O)2 y NR4d, donde dicho radical heteromonocíclico puede tener un anillo benceno fusionado y donde dicho radical heteromonocíclico o heterobicíclico no está sustituido o puede estar sustituido con 1 , 2, 3 o 4 radicales R4e; R4d se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C3-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R4a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R4b, fenilo y fenil-Ci-C4-alquilo donde el anillo fenilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o puede tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R4c, R4e se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, OH, SH, NO2, C(O)N H2 I CHO, CN, NH2 Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcox¡, Ci-C6-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, COORb1, CONRB2Rb3, S02NRb2Rb3, NRb2-S02-Rb4, NRb2-CO-Rb5, S02-Rb4, y fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R4c; R5 tiene uno de los significados dados para R3 o es un radical COORb1 ; R6 si se encuentra presente, se selecciona entre halógeno o Ci-C4-alquilo, o R6 junto con R4 forma un radical bivalente (CH2)S donde s es 1 , 2 o 3, donde uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por halógeno o Ci-C4-alquilo; y donde Ra1, Rb1 y Rc1 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C1-C6-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alqumilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-?1-?4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, a rilo , aril-C 1 -C4-alquilo, hetarilo y hetaril-Ci-C4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1d, R 2 Rb2 y RC2 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-haloalquilo, C1-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, arilo, a ril-C 1 -C4-alquilo, hetarilo y hetaril-Ci-C4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 d, Ra3, Rb3 y Rc3 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C1-C6-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, arilo, a ril-C 1 -C4-alquilo, hetarilo y hetaril-Ci-C4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra2 y Ra3, o Rb2 y Rb3 o Rc2 y Rc3 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente puede tener 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o identicos seleccionados entre el grupo de O, N, S como miembros del anillo, Ra4 Rb4 y RC4 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alqumilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, arilo, aril-Ci-C4-alquilo, hetarilo y hetaril-Ci-C4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1d, y Ra 5 , Rb5 y Rc5 tienen en forma independiente entre sí los significados mencionados para Ra1, Rb1 y Rc1 ; Ra6, Rb6 y Rc6 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alquinilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, CO-Ci-Ce-alquilo, CO-O-Ci-C6-alquilo, S02-Ci-C6-alquilo, arilo, hetarilo, O-arilo, OCH2-arilo, aril-Ci-C4-alquilo, hetaril-Ci-C4-alquilo, CO-arilo, CO-hetarilo, CO-(aril-Ci-C4-alquilo), CO-(hetaril-Ci-C4-alquilo), CO-O-arilo, CO-O-hetarilo, CO-0-(aril-Ci-C4-alquilo), CO-0-(hetaril-Ci-C4-alquilo), S02-arilo, S02-hetarilo, S02-(aril-Ci-C4-alquilo) y S02-(hetaril-Ci-C4-alquilo), donde arilo y hetarilo en los últimos 18 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 d, y Ra7 , Rb7 y Rc7 se seleccionan en forma independiente entre sí entre el grupo que consiste en H, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, o C2-C6-alquenilo, C2-C6-alqumilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, C3-C7-heterocicloalquil-Ci-C4-alquilo, Ci-C6-alcoxi-Ci-C4-alquilo, arilo, a ril-C 1 -C4-alquilo, hetarilo y hetaril-Ci-C4-alquilo, donde arilo y hetarilo en los últimos 4 radicales mencionados no están sustituidos o tienen 1 , 2 o 3 sustituyentes R1d, o los dos radicales Ra6 y Ra7, o Rb6 y Rb7 o Rc6 y Rc7 forman junto con el átomo de N un heterociclo con nitrógeno de entre 3 y 7 miembros opcionalmente sustituido que opcionalmente puede tener 1 , 2 o 3 heteroátomos adicionales diferentes o identicos seleccionados entre el grupo de O, N y S como miembros del anillo, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, las prodrogas del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto carboxamida de la reivindicación 1 , donde R1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-Cio-alquilo que puede estar parcial o completamente halogenado y/o tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 a, C3-C7-cicloalquil-metilo, donde la unidad cicloalquilo puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R1 b, bencilo y hetaril-metilo, donde fenilo y hetarilo en los últimos 2 radicales mencionados puede no estar sustituido o tener 1 , 2, 3 o 4 radicales idénticos o diferentes R1c.
3. El compuesto carboxamida de la reivindicación 2, donde R1 es bencilo, que puede no estar sustituido o tener 1 o 2 radicales identicos o diferentes seleccionados entre halógeno, Ci-C2-alquilo y Ci-C2-alcox¡.
4. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde n es 0 o 1 y, cuando n = 1 , R2 se selecciona entre F, Cl, CN, CF3, Ci-C2-alquilo y Ci-C2-alcox¡.
5. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde m es 0.
6. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde Y es un radical de la fórmula Y1.
7. El compuesto carboxamida de la reivindicación 6, donde la unidad A-NR3R4 en la fórmula Y1 está localizada en la posición 3 del anillo pirazol.
8. El compuesto carboxamida de la reivindicación 6 o 7, donde la unidad A es un radical bivalente de la fórmula CH-Rp(CH2)z, donde el átomo de carbono que se une a Rp se une al anillo pirazol, y donde Rp es hidrógeno o metilo o junto con junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula (CH2)S donde s es 1 , 2 o 3, y z es 0, 1 o 2.
9. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, donde R3 es Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3- C7-cicloalquil-?1-?4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R3b, fenilo o fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, R3b se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-Ce-alquilo, que puede estar parcial o completamente halogenado, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c; R3c se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcox¡, C1-C6-haloalcoxi, Ci-Ce-alquiltio, Ci-Ce-haloalquiltio, CO-Ci-C6-alquilo, CO-O-Ci-Ce-alquilo, NH-Ci-Ce-alquilo, NH-C(O)Ci-C6-alquilo, y SO2-C1-C6-alquilo; R4 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo o Ci-C6-haloalquilo.
10. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, donde la unidad NR3R4 en la fórmula Y1 es un radical heteromonocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros o heterobicíclico de 7, 8, 9 o 10 miembros saturado unido por N, donde dicho radical heteromonocíclico o heterobicíclico, además del átomo de nitrógeno, puede tener 1 heteroátomo o unidad heteroaromática adicional como miembro del anillo, que se selecciona entre O, S, S(O)2 y NR4d, donde dicho radical heteromonocíclico puede tener un anillo benceno fusionado y donde dicho radical heteromonocíclico o heterobicíclico no está sustituido o puede estar sustituido con 1 , 2, 3 o 4 radicales R4e; R4d se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, C1-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alquilo que tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R4a, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituida o puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R4b, fenilo y bencilo donde el anillo fenilo de los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o puede tener 1 , 2 o 3 sustituyentes R4c; R4e se selecciona entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcox¡, C1-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio y fenilo.
11. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, donde la unidad NR3R4 en la fórmula Y1 representa un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxotiomorfolin-4-ilo, 2,6-dimetilmorfolin-4-ilo, 2-fenilmorfolin-4-ilo, 1 -azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 3-fenilpirrolidin-1-ilo, 1-azepanilo, 1-piperidinilo, 4-metilpiperidin-1-ilo, 4-etilpiperidin-1-ilo, 4-propilpiperazin-1 -ilo, 4-ciclopropilmetilpiperazin-1 -ilo, 4-ciclopropilpiperazin-1-ilo, 4-fen i lpiperidin-1-ilo, 4,4-difluoropiperidin-1-ilo, 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo, 4-(ter-butil)piperidin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1 -ilo, 4-fenilpiperazin-1-ilo, dimetilamino, dietilamino, diisopropilamino, N-fenilamino, N-metil-N-fenilamino, N-ciclopropil-N-metilamino, N-ciclohexil-N-metilamino, N-bencil-N-metilamino, N-ciclohexilmetil-N-metilamino, N-metil-N-isopropilamino, N-ciclopropil-N-fenilo, N-ciclopropil-N-bencilo, N-(4-trifluorometilciclohexil) metí l-N-meti lamí no, 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazin-4-ilo, cis-octahidrobenzo-[1 ,4]oxazin-4-ilo, trans-octahidrobenzo[1 ,4]oxazin-4-ilo, 5,5-difluoroocta-hidrociclopenta[c]pirrol-2-ilo, hexahidrofuro[3,4-c]pirrol-5-ilo, 2,3-dihidroindol-1 -ilo, 2-oxa-7-azaespiro[3,5]nonan-7-ilo, 2 , 3-d i h id ro- 1 H-isoindol-2-ilo, 5-trifluorometil- 2.3-dihidro-1 H-isomdol-2-ilo, 4-trifluoro-2,3-dihidro-1 H-isoindol-2-ilo, 2.3-dihidroisoindol-1 -ona-2-ilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoqumolin-2-ilo, 3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo y 6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]heptan-3-ilo.
12. El compuesto carboxamida de la reivindicación 8, donde R3 es Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R3b, fenilo o fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, R3b se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, que puede estar parcial o completamente halogenado, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, R3c se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-Ce-alcoxi, Ci-Ce-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-C6-haloalquiltio, CO-Ci-C6-alquilo, CO-O-Ci-C6-alquilo, NH-Ci-C6-alquilo, NH-C(O)Ci-C6-alquilo, y SO2-C1-C6-alquilo; donde Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula (C H2)S donde s es 1 , 2 o 3.
13. El compuesto carboxamida de la reivindicación 12, donde la unidad A-NR3R4 en la fórmula Y1 representa un radical que se selecciona entre el grupo que consiste en azetidin-3-ilo, pirrolidin-3-ilo, 1-metilpirrolidin-3-ilo, piperidin-3-ilo, 1 -metilpiperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, 1 -metilpiperidin-4-ilo, 1 -etilpiperidin-4-ilo, 1 -propilpiperidin-4-ilo, 1 - ciclopropilpiperidin-4-ilo y 1 -bencilpiperidin-4-ilo,.
14. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 6 a 13, que tiene la siguiente fórmula la , donde R1, R2, R3, R4 y n son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, Rp es hidrógeno, metilo o etilo, o Rp junto con R4 forma un radical bivalente de la fórmula (CH2)S donde s es 1 , 2 o 3, y z es 0, 1 o 2 los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, las prodrogas del mismo y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
15. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Y es un radical de la fórmula Y2.
16. El compuesto carboxamida de la reivindicación 15, donde la unidad A1 es una unión simple, CH2 o CH2CH2 y la unidad A2 es CH2, CH2CH2 O CH2CH2CH2.
17. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 15 o 16, donde R5 es hidrógeno, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, C3-C7- cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, donde la unidad cicloalquilo de los últimos 2 radicales mencionados puede tener 1 , 2, 3 o 4 radicales R3b, fenilo, fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, o un radical un radical COORb1, donde R3b se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, que puede estar parcial o completamente halogenado, fenilo que opcionalmente tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R3c, R3c se selecciona entre halógeno, OH, SH, NO2, C(O)NH2, CHO, CN, NH2, Ci-Ce-alquilo, Ci-C6-haloalquilo, Ci-C6-alcoxi, Ci-C6-haloalcoxi, Ci-C6-alquiltio, Ci-Ce-haloalquiltio, CO-Ci-C6-alquilo, CO-O-Ci-Ce-alquilo, NH-Ci-C6-alquilo, NH-C(O)Ci-C6-alquil0, y S02-Ci-C6-alquilo; Rb1 se selecciona entre el grupo que consiste en Ci-C6-alquilo, C3-C7-cicloalquilo, C3-C7-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, fenilo y fenil-Ci-C4-alquilo, donde fenilo en los últimos 2 radicales mencionados no está sustituido o tiene 1 , 2 o 3 sustituyentes R1 d, que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-Ce-alcoxi y Ci-Ce-haloalq u ilo .
18. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, donde el radical de la fórmula Y2 se selecciona entre el grupo que consiste en 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-(Ci-C4-alquil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-(ter-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-bencil- 4.5.6.7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 6-ciclopropil metí 1-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo[3,4-c]piridin-2-ilo, 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-(Ci-C4-alquil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-(ter-butoxicarbonM)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-bencil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 5-ciclopropilmetil- 4.5.6.7-tetrahidropirazolo[4,3-c]piridin-2-ilo, 2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-2-ilo, 5-(Ci-C4-alquil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-2-ilo, 5-bencil-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-2-ilo, 5-(ter-butoxicarbonil)-2,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]pirazol-2-ilo, 4, 5, 6, 7-tetra hidropirazolo[4 ,3-c]piridin-2-ilo, 5-(Ci-C4-alquil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-b]piridin-2-ilo, 5-(ter-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-b]piridin-2-ilo, 5-bencil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-b]piridin-2-ilo y 5-cicl opropi lmetil-4, 5,6,7-tetrahidropirazolo[4,3-b]piridin-2-ilo.
19. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y 15 a 18, que tiene la siguiente fórmula Ib donde R1, R2, R5 y n son como se definen precedentemente y donde A1 es ( C H 2) q donde q es 0, 1 o 2; A2 es (C H2) r donde r es 1 , 2 o 3; donde q + r es 1 , 2 o 3, los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, las prodrogas del mismo y las sales farmaceuticamente aceptables del mismo.
20. El compuesto carboxamida de la reivindicación 1 que se selecciona entre el grupo que consiste en N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-(morfolinometil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((2,6-dimetilmorfolino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((cis-2,6-dimetilmorfolino)metil)-1 H-pirazol-1 -i l)nicot¡nam ida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((trans-2,6-dimet i Imorf olino) metí l)-1 H-pi razo 1-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((4,4-difluoropiperidin-1-il)metil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(5-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((4-fenilpiperidin-1 -i l)met i l)-1 H-pirazol-1 -il) n icot inamida; 2-(3-((2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-4(3H)-il)metil)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-(piperidin-1-ilmetil)-1 H-pirazol-1 - il)nicotinam ida; 2-(3-((2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-4(3H,4aH,5H,6H,7H,8H,8aH)- il)metil)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)mcotinamida; 2-(3-((2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHS)-N)metM)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(4-am ino-3,4-di oxo-1 -fenilbutan-2-il)nicotinamida; 2-(3-((2H-benzo[b][1 ,4]oxazin-4(3H,4aHS,5H,6H,7H,8H,8aHR)-¡l)met¡l)-1 H-pirazol-1 -il)-N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-((2-fenilmorfolino)met¡l)-1 H-p¡ razo 1-1 -il)nicot inamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-femlbutan-2-il)-2-(3-(pirrolidin-1-ilmetil)-1 H-pi razo l-1 -il)nicotmam ida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-(azetidin-1 -ilmetil)-1 H-p¡ razo 1-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((4-(trifluorometil) pipe rid i n- 1 -i I) metil)- 1 H-pirazol-1-il) nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-{3-[(5,5-difluorohexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 H)-il)metil]-1 H-pirazol-1 -il}nicotinamida; N-(4-amino-3,4- ioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-((dihidro-1 H-furo[3,4-c]pirrol-5(3H,6H,6aH)-il)metil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(indolin-1 -ilmetil)-1 H-pirazol-1-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((metil(fenil)amino)metil)-1 H-pirazol- 1 -i I) n icot inamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butan¡l)-2-[3-(2-oxa-7-azaespiro[3,5]non-7-Mmetil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-{3-[(dietilamino)metil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-il)-2-(3-(isomdolin-2-ilmetil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-{[ciclohexil(metil)amino]metil}-1 H-pirazol-1 -M )nicotin amida; N-(4-ammo-3,4-dioxo-1-fenM-2-butanil)-2-(3-{[bencil(metil)amino]metil}-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-[3-(3,4-dihidro-2(1 H)-isoqumolinilmetil)-1 H-p¡ razo 1-1 -i I] n ¡cotí n amida; N-(4-a mi no-3,4-d ioxo-1 -fenilbutan-2- il)-2-(3-( (4-ter-butilpi peridin-1 -il)metil)-1 H-p¡ razo 1-1 -M) nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((4-metilpiperidin-1 -il)metil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-ammo-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-il)-2-(3-((metM((4-(trifluorometil)ciclohexil)metil)amino)metil)-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenMbutan-2-il)-2-(3-((ciclopropil(metil)amino)metil)-1 H-pi razo 1-1-il) nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenil-2-butanil)-2-(3-{[(6R)-6-(4-fluorofenil)-3-azabiciclo[3.2.0]hept-3-il]metil}-1 H-pirazol-1 -il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenMbutan-2-il)-2-(3-((fenilamino)metM)-1 H-pirazol-1 -il) nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-{3-[(3-fenil-1 -pirrolidinit)metil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -feml-2-butanil)-2-(3-{[5-(trifluorometil)-1 ,3-dihidro-2H-isomdol-2-il]metil}-1 H-pirazol-1 -il) nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-{3-[(5-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1 H-pirazol-1-il}nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanM)-2-{3-[(4-fenil-1 -piperazinil)metil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-{3-[(4-fluoro-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1 H-pi razo 1-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-{3-[(1 , 1 -dioxido-4-tiomorfolinil)metil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-di oxo-1 -fenil-2-butani l)-2-{3-[ 1 -(1 ,3-dihidro-2Hisoindol-2-il)etil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-{3-[(1 -oxo-1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)metil]-1 H-pi razo 1-1 -iljnicotinamida; N-(1 -amino-1 ,2-dioxo-3-heptanil)-2-[3-(1 -piperidinilmetil)-1 Hpirazol-1 -iljnicotinamida; N-(1 -amino-1 ,2-dioxo-3-heptanil)-2-{3-[(4,4-difluoro-1 -piperidinil)metil]-1 H-pirazol-1 -iljnicotinamida; N-(1-amino-1 ,2-dioxo-3-heptanil)-2-[3-(1 ,3-dihidro-2H-isoindol-2-i I m e t i I ) - 1 H-pi razo 1-1 -il] nicotina mida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fen il-2-buta ni l)-2-(5-bencil-4, 5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-[5-(ciclopropilmetil)- 4.5.6.7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-2-il]n¡cotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro- 2Hpirazolo[4,3-c]piridin-2-il)nicotinami a; 2-(3-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)-4,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(2H)-carbox¡lato de ter-buti lo ; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-(5,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-2(4H)-il)nicotinamida; 2-(3-(4-amino-3,4-dioxo-1-fenilbutan-2-ilcarbamoil)piridin-2-il)- 2.4.5.7-tetrahidro-6H-p¡razolo[3,4-c]piridin-6-carboxilato de ter-butilo; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)nicotinamida; 2-(3-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenilbutan-2-Ncarbamoil)piridin-2-ll)- 2.5.6.7-tetrahidro-4H-p¡razolo[4,3-b]piridin-4-carboxilato de ter-butilo; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-(4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-(4-bencil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[4,3-b]piridin-2-il)nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butanil)-2-[3-(1 -metil-4-piperidinil)-1 H-pirazol-1 -il]nicotinamida; N-(4-amino-3,4-dioxo-1 -fenil-2-butan¡l)-2-(6-etil-4,5,6,7-tetrahidro-2H-pirazolo[3,4-c]piridin-2-il)nicotinamida; los tautómeros del mismo, los hidratos del mismo, las prodrogas del mismo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que tiene la configuración S en el átomo de carbono que porta el grupo R1.
22. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones precedentes para usar en terapia.
23. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un vehículo.
24. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de un trastorno, un deterioro o una condición que está asociada con una actividad elevada de calpaínas.
25. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de trastornos o deterioros neurodegenerativos.
26. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 , en donde está involucrado un trastorno neurodegenerativo que ocurre como resultado de un déficit crónico de provisión al cerebro, una isquemia o un trauma.
27. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica o enfermedad de Huntington.
28. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de esclerosis múltiple y daño concomitante del sistema nervioso.
29. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de epilepsia.
30. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de dolor.
31. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de daño al corazón después de isquemias cardiacas, daño al músculo esquelético, distrofias musculares, daño que resulta de proliferación de células de músculo liso, vasoespasmos coronarios, vasoespasmos cerebrales, degeneración macular, cataratas en los ojos, o restenosis de los vasos sanguíneos después de angioplastía.
32. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de daños al riñón o enfermedades renales crónicas.
33. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la quimioterapia de tumores y metástasis de los mismos.
34. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de pacientes con HIV.
35. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de un trastorno o un deterioro asociado con un nivel elevado de ¡nterleuquma-l, TNF o Ab.
36. El compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de un trastorno o un deterioro asociado con una infección por protozoarios tales como malaria o toxoplasmosis.
37. Un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un mamífero que requiere un tratamiento, mediante administración de una cantidad eficaz de al menos un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para el tratamiento de una enfermedad, de una condición o de un deterioro como se establece en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 36.
38. El uso de un compuesto carboxamida de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para preparar un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, de una condición o de un deterioro como se establece en cualquiera de las reivindicaciones 24 a 36.
MX2014011998A 2012-04-03 2013-03-14 Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína v. MX2014011998A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261619590P 2012-04-03 2012-04-03
PCT/EP2013/055291 WO2013149800A1 (en) 2012-04-03 2013-03-14 Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2014011998A true MX2014011998A (es) 2015-05-11

Family

ID=47878073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2014011998A MX2014011998A (es) 2012-04-03 2013-03-14 Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína v.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9150545B2 (es)
EP (1) EP2834230A1 (es)
JP (1) JP2015512427A (es)
CN (1) CN104364247A (es)
CA (1) CA2867210A1 (es)
MX (1) MX2014011998A (es)
RU (1) RU2014144285A (es)
SG (1) SG11201406345XA (es)
WO (1) WO2013149800A1 (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
US11292801B2 (en) 2016-07-05 2022-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3038331A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3093749A1 (en) * 2018-03-28 2019-10-03 Blade Therapeutics, Inc. Method of treating fibrotic disease

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4826835A (en) 1985-10-23 1989-05-02 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridyl-pyridazinone and pyridyl-pyrazolinone compounds and their use in the treatment of congestive heart failure
US4743608A (en) 1986-07-15 1988-05-10 Rorer Pharmaceutical Corporation Pyridone-pyridyl-imidazolyl and triazolyl compounds and their use as cardiotonic agents
DE19642591A1 (de) 1996-10-15 1998-04-16 Basf Ag Neue Piperidin-Ketocarbonsäure-Derivate, deren Herstellung und Anwendung
DE19650975A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Basf Ag Neue heterocyclisch substituierte Benzamide und deren Anwendung
PL334059A1 (en) 1996-12-11 2000-01-31 Basf Ag Ketone benzamides useful as calpain inhibitors
US6083944A (en) 1997-10-07 2000-07-04 Cephalon, Inc. Quinoline-containing α-ketoamide cysteine and serine protease inhibitors
US6562827B1 (en) 1998-04-20 2003-05-13 Abbott Laboratories Heterocyclically substituted amides used as calpain inhibitors
ID26403A (id) 1998-04-20 2000-12-21 Basf Ag Amida baru yang tersubstitusi, pembuatan dan penggunaannya
PL343551A1 (en) 1998-04-20 2001-08-27 Basf Ag Novel heterocyclically substituted amides with cysteine protease-inhibiting effect
DE19817461A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Benzamide, deren Herstellung und Anwendung
DE19818614A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
DE19817459A1 (de) 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue heterozyklische substituierte Amide, Herstellung und Anwendung
BR9910701A (pt) 1998-05-25 2001-01-30 Basf Ag Amida, uso de amidas, e, preparação farmacêutica
DE10114762A1 (de) 2001-03-26 2002-10-02 Knoll Gmbh Verwendung von Cysteinprotease-Inhibitoren
WO2007016589A2 (en) 2005-08-02 2007-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases
MY147780A (en) * 2006-12-29 2013-01-31 Abbvie Deutschland Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors
EP2125113A2 (en) 2007-02-26 2009-12-02 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Tertiary amine substituted peptides useful as inhibitors of hcv replication
TWI453019B (zh) * 2007-12-28 2014-09-21 Abbvie Deutschland 甲醯胺化合物
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
US8400968B2 (en) * 2009-12-09 2013-03-19 Marvell World Trade Ltd. Frame padding for wireless communications
US8430139B2 (en) * 2009-12-11 2013-04-30 Agco Corporation Automated refilling connection for a liquid material container of an applicator
US8598211B2 (en) * 2009-12-22 2013-12-03 Abbvie Inc. Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors IV
US9051304B2 (en) 2009-12-22 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors V

Also Published As

Publication number Publication date
CN104364247A (zh) 2015-02-18
US9150545B2 (en) 2015-10-06
SG11201406345XA (en) 2014-11-27
WO2013149800A1 (en) 2013-10-10
CA2867210A1 (en) 2013-10-10
RU2014144285A (ru) 2016-05-27
EP2834230A1 (en) 2015-02-11
JP2015512427A (ja) 2015-04-27
US20150065477A1 (en) 2015-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102173463B1 (ko) 안드로겐 수용체의 표적 분해용 화합물 및 방법
KR101974254B1 (ko) Fgfr 저해제의 간헐 투여용 항종양제
JP2021073251A (ja) 標的タンパク質の分解向上のための化合物および方法
JP5592890B2 (ja) ピロロトリアジンキナーゼ阻害剤
EA032687B1 (ru) СОЕДИНЕНИЕ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ Аβ-АССОЦИИРОВАННОЙ ПАТОЛОГИИ
BRPI0708644A2 (pt) compostos de pró-fármaco de anilina de pirrolotriazina úteis como inibidores de cinase
TW201311685A (zh) 咪唑並吡啶化合物
JP2011529073A (ja) キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
AU2011288876A2 (en) Phthalazinone ketone derivative, preparation method thereof, and pharmaceutical use thereof
WO2012027564A1 (en) Substituted hydroxamic acids and uses thereof
MXPA06007640A (es) Inhibidores de quinasa selectivos.
BG107750A (bg) ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА
PT1497019E (pt) Compostos de pirrolotriazina anilina úteis como inibidores de quinase
KR102404865B1 (ko) 항종양제
JP4808628B2 (ja) アゾール系キナーゼ阻害剤
US10870648B2 (en) Inhibiting CREB binding protein (CBP)
JP7130873B2 (ja) バニン阻害剤としてのヘテロ芳香族化合物
MXPA05011423A (es) Derivados de azaespiro alcanos como inhibidores de las metaloproteasas.
WO2004092169A1 (ja) スピロピペリジン化合物およびその医薬用途
KR20180046904A (ko) 페닐 프탈라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
MX2014011998A (es) Compuestos carboxamida y su uso como inhibidores de calpaína v.
EP3890828A1 (en) Heteroaromatic compounds as vanin inhibitors
WO2005118543A1 (ja) キナーゼ阻害薬およびその用途
AU2014347644A1 (en) Carboxymethyl piperidine derivative
CN114181196A (zh) 一种抑制并降解parp酶的化合物及其制备方法和药学上的应用