BG107750A - ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА - Google Patents

Description

ПИРОЛОТРИАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ И ИЗПОЛЗВАНЕТО ИМ КАТО ИНХИБИТОРИ НА р38 КИНАЗА

Свързани изобретения

Тази заявка претендира за ползването на временна заявка на САЩ № 60/249,877, регистрирана на 17 ноември 2000 г. и временна заявка на САЩ № 60/310,563, регистрирана на 7 август 2001 г., като двете са включени тук чрез цитиране.

Област на изобретението

Това изобретение се отнася до методи за лечение на състояния, свързани с р38а и β кинази и до пиролотриазинови съединения, по-специално до пиролотриазинови карбоксамидни и бензамидни съединения, полезни за лечение на състояния, свързани с р38 киназа.

Предшестващо ниво на техниката

Голям брой цитокини вземат участие във възпалителния отговор, включително IL-1, IL-6, IL-8 и TNF-α. СвръхпроизводсТво на цитокини, такива като IL-1 и TNF-a, участват в множество заболявания, включително възпалително чревно заболяване, ревматоиден артрит, псориазис, множествена склероза, ендотоксинен шок, остеопороза, болест на Алцхаймер и конгестивно сърдечно заболяване [Henry и сътр., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999); Salituro и сътр., Curr. Med. Chem., 6: 807-823 (1999)]. Доказателство в човешки болни пациенти показва, че белтъчни антагонисти на цитокини са ефективни при лечение на хронични възпалителни заболявания, такива като, например, моноклонално антитяло на TNF-α (Enbrel) [Rankin и сътр., Br. J. Rheumatol., 34: 334-342 (1995)] и разтворим TNF-α рецептор-Fc белтък на изгаряне (Etanercept) [Moreland и сътр., Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)].

Биосинтезата на TNF-α се наблюдава в много типове клетки в отговор на външни стимули, такива като, например, митоген, инфекционен организъм или травма. Важни посредници на производството на TNF-α са митогенно-активирани белтъчни (MAP) кинази и особено р38 киназа. Тези кинази са активирани в отговор на различни стресови фактори, включително, но не ограничено до провъзпалителни цитокини, ендотоксин, ултравиолетова светлина и осмотичен шок. Активиране на р38 киназа изисква двойно фосфорилиране чрез възходящ поток на МАР-киназа кинази (МККЗ и МКК6) на треонин и тирозин в рамките на Thr-Gly-Tyr характеристика на р38 изозими.

Има четири познати изоформи на рЗ8, т.е., ρ38-α, ρ38β, ρ38γ и ρ38δ. Изоформите а и β се проявяват във възпалени клетки и са ключови посредници на произвеждането на TNF-a. Инхибиране на р38а и β ензимите в клетките довежда до намалени нива на изразяване на TNF-a. Също така, прилагайки р38а и β инхибитори в животински модели на възпалително заболяване доказа, че такива инхибитори са ефективни при лечение на тези заболявания. В съответствие с това, ензимите р38 изпълняват важна роля във възпалителни процеси, осъществявани чрез посредничеството на IL1 и TNF-a. Съединения, за които се съобщава, че инхибират р38 киназа и цитокинези, такива като IL-1 и TNF-a за използване при лечение на възпалителни заболявания, са разкрити в патенти на

САЩ №№ 6,277,989 и 6,130,235 на Scios, Inc; патенти на САЩ №№ 6,147,080 и 5,945,418 на Vertex Pharmaceuticals Inc; патенти на САЩ №№ 6,251,914 5,977,103 и 5,945,418 на Smith-Kline Beecham Corp.; патенти на САЩ №№ 5,932,576 и 6,087,496 на G.D.Searle & Co.; WO 00/56738 и WO 01/27089 на Astra Zeneca; WO 01/34605 на Johnson & Johnson; WO 00/12497 (производни на хиназолин като инхибитори на р38 киназа); WO 00/56738 (производни на пиридин и пиримидин за същата цел); WO 00/12497 (дискутира връзката между инхибитори на р38 киназа) и WO 00/12074 (пиперазинови и пиперидинови съединения, полезни като инхибитори на р38 киназа).

Настоящото изобретение предоставя методи за лечение на заболявания, свързани с активност на р38 киназа, обхващащо прилагане на пациент в случай на нужда на някои пиролотриазинови съединения. По-нататък изобретението предоставя избрани пиролотриазинови съединения, включително 5-метил и 5трифлуорометил пиролотриазин-6-карбоксамидни съединения, полезни като инхибитори на киназа, по-специално кинази р38а и β. Пиролотриазинови съединения, полезни като инхибитори на тирозин киназа, са разкрити в патентна заявка на САЩ сериен № 09/573,829, регистрирана на 18 май 2000 г., прехвърлена на настоящия правоприемник. Пиролотриазинови съединения, заместени с киселинна група, притежаващи 8РЬА₂-инхибиторна активност, са разкрити в WO 01/14378 А1 на Shinogi & Co., Ltd, публикуван на 1 март, 2001 г. на японски език. Всяка от патентните заявки, патенти и публикации, които се отнасят до това тук, са включени тук чрез цитиране.

з

Резюме на изобретението

Непосредственото изобретение е насочено към методи за лечение на едно или повече заболявания, свързани с активност на р38 киназа, обхващащо прилагане на пациент в случай на нужда на едно или повече фармацевтично активни съединения, имащи формулата (I):

(I) или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в която:

R₃ е водород, метил, перфлуорометил, метокси, халоген, циано или NH₂;

X е избран от -0-, -00(=0)-, -S-, -S(=0)-, -S0₂-, -С(=0)-, -С0₂-, NR10-, -NRioC(=0)-, -NRioC(=0)NRn-, -NRioC0₂-, -NRioS0₂-, NRioS0₂NRii-, -S0₂NRio-, -C(=O)NRi₀-, халоген, нитро или циано, или X липсва;

Z е избран от О, S, N и CR₂o, в който, когато Z е CR₂o, въпросният въглероден атом може да образува по избор заместен бицикличен арил или хетероарил с R4 и R₅;

R_te водород, -СН₃, -OH, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -nh₂, -nr₂₄r₂₅, NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, NR₂₄C(=O)R₂₅, -NR₂₄CO₂R₂₅, NR₂iC(=O)NR₂₄R₂₅, халоген, нитро или циано;

R₂ е избран от:

a) водород, при условие че R₂ не е водород, ако X е -S(=O)-, SO₂-, -NRioC0₂- или -NR₁₀SO₂-;

b) алкил, алкенил и алкинил, по избор заместени с до четири R26;

c) арил и хетероарил, по избор заместени с до три R₂₇; и

d) хетероцикло и циклоалкил, по избор заместени с кето (=О), до три R₂₇ и/или имащи въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; или

e) R₂ отсъства, ако X е халоген, нитро или циано;

(i) R4 е заместен арил, арил, заместен с NHSO₂anKwi, заместен хетероарил или по избор заместен бицикличен 7-11 членен наситен или ненаситен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен и

R₅ е водород, алкил или заместен алкил, с изключение, когато Z е О или S, R5 отсъства, или обратно, (п) R4 и R₅, взети заедно с Z, образуват по избор заместен бицикличен 7-11 членен арил или хетероарил;

R<5 е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR₇Rg, -OR₇ или халоген;

Rio и Rn са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил, заместен циклоалкил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₇, Rg, R₂i, R₂4 и R₂5 са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₂₀ е водород, нисш алкил или заместен алкил, или R₂₀ може да липсва, ако въглеродният атом, към който е прикрепен заедно c R4 И R₅, е част от ненаситен бицикличен арил или хетероарил;

R₂₂ е алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло;

R₂₆ е избран от халоген, трифлуорометил, халогеналкокси, кето (=О), нитро, циано, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, NR₂₈SO₂R₂9, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, NR₂₈CO₂R₂₉, =N-OH, =Н-О-алкил; арил, по избор заместен с един до три R₂₇; циклоалкил, по избор заместен с кето (~О), един до три R₂₇, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; и хетероциклен остатък, по избор заместен с кето (=0), един до три R₂₇, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; в които R₂₈ и R₂₉ са всеки независимо избран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, Сз_₇циклоалкил и С₃.₇хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образуват Сз_₇хетероциклен остатък; и в който всеки R₂₈ и R₂₉ може да бъде По избор заместен с до два алкил, алкенил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси; и

R₂₇ е избран от алкил, R₃₂, и С_м алкил, заместен с една до три R₃₂, в която всяка R₃₂ група е независимо избрана от халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, нитро, циано, -SR₃o, -OR₃o, NR30R31, -NR₃₀SO₂, -NR^oS0₂R₃i, -S0₂R₃o, -S0₂NR3oR3i, C0₂R₃o, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃₁, -OC(=O)R₃₀, OC(=0)NR₃oR3i, -NR₃₀C(=O)R3i, -NR30CO2R31 и 3 до 7 членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, по избор заместен с алкил, халоген, хидрокси, алкокси, халогеналкил, халогеналкокси, нитро, амино или циано, в който R30 и R_3t са всеки независимо избран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С₃.₇циклоалкил и хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образува С₃.₇хетероциклен остатък.

Изобретението е по-нататък насочено към съединения, имащи изненадващо полезна активност като инхибитори на р38 кинази а и β и TNF-oc, обхващащи съединения с формула (II):

и техни фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в които:

R₃ е метил или CF₃;

R₅ е водород или алкил;

Y е — C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂- или -SO₂NR₂₃-;

R₁₈ и R₂₃ са избрани от водород, алкил, алкокси, арил и арил, заместен с един до три R19, с изключение когато Y е NR₂₃SO₂-, Rig е Смалкил или арил, по избор заместен с един до три Ri₉;

R_]3 и R₁₉ при всеки случай са независимо избрани от алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсулфониламин, алкилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси, в които всяка R43 и/или R19 група може по-нататък да бъде заместена с хидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил; и

X, R], R₂ и Rs са както е дефинирано по-горе за съединения с формула (I).

Описание на изобретението

По-долу са изброени определения на различни понятия, използвани за описание на това изобретение. Тези определения се прилагат към понятията както те са използвани по цялата тази спецификация, освен ако друго е ограничено в специфични случаи, или индивидуално, или като част от по-голяма група.

Понятието “алкил” се отнася до незаместени въглеводородни групи с права или разклонена верига с 1 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 1 до 7 въглеродни атома. Изразът “нисш алкил” се отнася до незаместени алкидни групи с 1 до 4 въглеродни атома. Когато е използван индекс по отношение на една алкидна или друга група, индексът се отнася до броя въглеродни атоми, които групата може да съдържа. Понятието “Со^алкил” включва връзка и алкилни групи с 1 до 4 въглеродни атома.

Понятието “заместен алкил” се отнася до алкидна група, заместена с един до четири заместителя, избрани от халоген, хидрокси, алкокси, оксо (=О), алканоил, арилокси, алканоилокси, амино, алкиламино, ариламино, аралкиламино, дизаместени амини, в които 2-та амино заместители са избрани от алкил, арил или аралкил; алканоиламино, ароиламино, аралканоиламино, заместен алканоиламино, заместен ариламино, заместен аралканоиламино, тиол, алкилтио, арилтио, аралкилтио, алкилтионо, арилтионо, аралкилтионо, алкилсулфонил, арилсулфонил, аралкилсулфонил, сулфонамидо, напр. SO₂NH₂, заместен сулфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамид, напр. CONH₂, заместен карбамил, напр. СОИНалкил, СОЬТНарил, СОМНаралкил или случаи, където има два заместителя при азота, избрани от алкил, арил или аралкил; алкоксикарбонил, арил, заместен арил, гуанидино и заместени или незаместени хетероцикли, такива като индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиролидил, пиридил, пиримидил и подобни на тях. Където заместителят на алкила е по-нататък заместен, той ще бъде с алкил, алкокси, арил или аралкил.

Когато понятието алкил е използвано във връзка с друга група, както в хетероциклоалкил или циклоалкилалкил, това означава, че идентифицираната група е свързана директно през алкидна група, която може да бъде с разклонена или права верига. В случая на заместители, както в “заместен циклоалкилалкил”, алкидната част на групата може, освен бидейки с разклонена или права верига, да бъде заместена, както е изредено по-горе за заместени алкидни групи и/или свързаната група може да бъде заместена, както е изредено тук за тази група.

Понятието “халоген” или “хало” се отнася до флуор, хлор, бром и йод.

Понятието “арил” се отнася до моноциклични или бициклични ароматни въглеводородни групи, имащи 6 до 12 въглеродни атома в пръстенната част, такива като фенилни, нафтилни, бифенилни и дифенилни групи. Когато арилът е заместен, всеки пръстен на арила може да бъде заместен.

Понятието “заместен арил” се отнася до арилна група, заместена с един до четири заместителя, избрани от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, аралкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси. Понататък заместителя може да бъде заместен с хидрокси, алкил, алкокси, арил, заместен арил, заместен алкил или аралкил.

Понятието “аралкил” се отнася до арилна група, свързана директно през алкидна група, такава като бензил, в която алкидната група може да бъде с разклонена или права верига. В случая на “заместен аралкил”, алкидната част от групата може, освен да бъде с разклонена или права верига, да бъде заместена, както е изложено по-горе за заместени алкилни групи и/или арилната част може да бъде заместена, както е изложено за заместен арил. Така понятието

“по избор заместен бензил” се отнася до групата

в която всяка R група може да бъде водород или може също да бъде избрана от алкил, халоген, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси и други групи, изброени по-горе. Най-малко две от тези “R” групи трябва да бъдат водород и за предпочитане най-малко пет от “R” групите е водород.

Предпочитана бензилна група включва алкил-частта да бъде ю

разклонена да дефинира

Понятието “хетероарил”

се отнася до ароматна група, например, която е 4 до 7 членна моноциклична, 7 до 11 членна бициклична или 10 до 15 членна трициклична пръстенна система, която има най-малко един хетероатом и пръстен, съдържащ наймалко един въглероден атом. Всеки пръстен на хетероарилната група, съдържащ хетероатом, може да съдържа един или два кислородни или серни атоми и/или от един до четири азотни атома, при условие, че общият брой на хетероатомите във всеки пръстен е четири или по-малко и всеки пръстен има най-малко един въглероден атом. Кондензираните пръстени, комплектуващи бицикличните и трициклични групи, може да съдържат само въглеродни атоми и може да бъдат наситени, частично наситени или ненаситени. Азотните и серни атоми може по избор да бъдат окислени и азотните може по избор да бъдат кватернизирани. Хетероарилни групи, които са бициклични или трициклични, трябва да включват най-малко един изцяло ароматен пръстен, но другият кондензиран пръстен или пръстени може да бъде ароматен или неароматен. Хетероарилната група може да бъде прикрепена към всеки достъпен азотен или въглероден атом на всеки пръстен.

“Заместен хетероарил” има един до четири заместители на всеки един или повечето от пръстените, обхващащи хетероарилната група. Заместителите може да бъдат избрани от онези, изброени, по долу за хетероциклени групи.

Примерни моноциклични хетероарилни групи включват пиролил, пиразолил, пиразолинил, имидазолил, оксазолил, и

изоксазолил, тиазолил (т.е. |) ), тиадиазолил, изотиазолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил и подобни на тях.

Примерни бициклични хетероарилни групи включват индолил, бензотиазолил, бензодиоксолил, бензоксакзолил, бензотиенил, хинолинил, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофуранил, хромонил, кумаринил, бензопиранил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил, дихидроизоиндолил, тетрахидрохинолинил и подобни на тях.

Примерни трициклични хетероарилни групи включват карбазолил, бензидолил, фенантролинил, акридинил, фенантридинил, ксантенил и подобни на тях.

Понятието “алкенил” се отнася до въглеводородни групи с права или разклонена верига с 2 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 2 до 15 въглеродни атома и най-предпочитано 2 до 8 въглеродни атома, имащи една до четири двойни връзки.

Понятието “заместен алкенил” се отнася до алкенилна група, заместена с един до два заместителя, избрани от халоген, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алкилтионо, алкилсулфонил, сулфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, заместен карбамил, гуанидино и заместени и незаместени хетероцикли, включително индолил, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиролидил, пиридил, пиримидил и подобни на тях.

Понятието “алкинил” се отнася до въглеводородни групи с права или разклонена верига с 2 до 20 въглеродни атома, за предпочитане 2 до 15 въглеродни атома и най-предпочитано 2 до 8 въглеродни атома, имащи една до четири тройни връзки.

Понятието “заместен алкинил” се отнася до алкинилна група, заместена със заместител, избран от халоген, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, амино, алкиламино, диалкиламино, алканоиламино, тиол, алкилтио, алкилтионо, алкилсулфонил, сулфонамидо, нитро, циано, карбокси, карбамил, заместен карбамил, гуанидино и заместена или незаместена хетероцикло, напр. имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиролидил, пиридил, пиримидил и подобни на тях.

Понятието “циклоалкил” се отнася до наситена или частично ненаситена неароматна циклична въглеводородна пръстенна система, за предпочитане съдържаща 1 до 3 пръстена и 3 до 7 въглерода за пръстен, който може по-нататък да бъде кондензиран с ненаситен С3-С7 карбоцикличен пръстен. Примерни групи включват циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил, циклохептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил и адамантил. “Заместен циклоалкил” е заместен с една или повече алкилни или заместени алкилни групи, както е описано по-горе, или една или повече групи, описани по-горе като алкилни заместители.

Понятието “хетероцикъл”, “хетероцикличен” и “хетероцикло” всяко се отнася до изцяло наситена или ненаситена, ароматна или неароматна циклична група, например, която е 4 до 7 членна моноциклична, 7 до 11 членна бициклична или 10 до 15 членна трициклична пръстенна система, която има поне един хетероатом в поне един съдържащ въглероден атом пръстен. Така понятието “хетероцикъл” включва хетероарилни групи, както е описано погоре. Всеки пръстен от хетероциклената група, съдържащ хетероатом, може да има 1, 2 или 3 хетероатома, избрани от азотни атоми, кислородни атоми и серни атоми, където азотните и серните хетероатоми може също по избор да бъдат окислени и азотните хетероатоми може също по избор да бъдат кватернизирани. Хетероциклената група може да бъде прикрепена към всеки хетероатом или въглероден атом.

Примерни моноциклични хетероциклени групи включват пиролидинил, пиролил, индолил, пиразолил, оксетанил, пиразолинил, имидазолил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолил, оксазолидинил, изоксазолинил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, тиазолидинил, изотиазолил, изотиазолидинил, фурил, тетрахидрофурил, тиенил, оксадиазолил, пиперидинил, пиперазинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопиролидинил, 2-оксазепинил, азепинил, 4-пиперидонил, пиридил, N-оксо-пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, тетрахидропиранил, морфолинил, тиаморфолинил, тиаморфолинил сулфоксид, тиаморфолинил сулфон, 1,3-диоксолан и тетрахидро-1, 1-диоксотиенил, диоксанил, изотиазолидинил, тиетанил, тииранил, триазинил и триазолил и подобни на тях.

Примерни бициклични хетероциклени групи включват 2,3дихидро-2-оксо-1Н-индолил, бензотиазолил, бензоксазоЛил, бензотиенил, хинуклидинил, хинолинил, хинолинил-М-оксид, тетрахидроизохинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензопиранил, индолизинил, бензофурил, хромонил, кумаринил, цинолинил, хиноксалинил, индазолил, пиролопиридил, фуропиридинил (такъв като фуро[2,3-с]пиридинил, фуро[3,1Ь]пиридинил] или фуро[2,3-Ь]пиридинил), дихидроизоиндолил, дихидрохиназолинил, (такъв като 3,4-дихидро-4-оксо-хиназолинил), бензизотиазолил, бензизоксазолил, бензодиазинил, бензофуразинил, бензотиопиранил, дихидробензофурил, бензотриазолил, бензпиразолил, дихидробензотиенил,

дихидробензотиопиранил, дихидробензотиопиранил сулфон, дихидробензопиранил, индолинил, изохроманил, изоиндолинил, нафтиридинил, фталазинил, пиперонил, пуринил, пиридопиридил, хиназолинил, тетрахидрохинолинил, тиенофурил, тиенопиридил, тиенотиенил и подобни на тях.

Включени са също по-малки хетероцикли такива като епоксиди и азиридини.

“Заместен хетероцикъл” ще бъде заместен с един или повече алкидни или аралкилни групи, както е описано по-горе и/или една или повече групи, описани по-горе като алкидни заместители.

Освен ако друго не е отбелязано, когато е направено цитиране на специфично именуван хетероцикъл или хетероарил, цитирането е очаквано да включва онези системи, имащи максимален брой некумулативни двойни връзки или по-малко, отколкото онзи максимален брой двойни връзки. Така например понятието “изохинолин” се отнася до изохинолин и тетраизохинолин. Понятието “диазепин” се отнася до хетероциклен пръстен, имащ поне един седематомен пръстен с два азотни атома в седемчленния пръстен, включително изцяло наситен или ненаситен диазепин.

Понятието “хетероатоми” ще включва кислород, сяра и азот.

Понятието “халогеноалкил” означава алкил, имащ един или повече халогено заместители.

Понятието “перфлуорометил” означава метйлна група, заместена с един, два или три флуорни атома, т.е. CH₂F, CHF₂ и CF₃.

Понятието “перфлуороалкил” означава алкидна група, имаща от един до пет флуорни атома, такава като пентафлуороетил.

Понятието “халогеноалкокси” означава алкоксилна група, имаща един или повече халогенни заместители. Например “халогеналкокси” включва -OCF₃.

Понятието “карбоциклен” означава наситен или ненаситен моноцикличен или бицикличен пръстен, в който всички атоми на всички пръстени са въглеродни. Така понятието включва циклоалкилни и арилни пръстени. Карбоциклеият пръстен може да бъде заместен, в който случай заместителите са избрани от онези, изброени по-горе за циклоалкилни и арилни групи.

Когато понятието “ненаситен” е използвано тук да се отнася към пръстен или група, пръстенът или групата могат да бъдат изцяло ненаситени или частично ненаситени.

Определения за различните други групи, които са изброени по-горе във връзка със заместен алкил, заместен алкенил, заместен алкинил, заместен арил, заместен хетероцикъл, заместен циклоалкил и така нататък, са както следва: алкокси е -OR^a, алканоил е C(=O)R^a, арилокси е -ОАг, алканоилокси е -OC(=O)R^a, амино е NH2, алкиламино е -NHR^a, ариламино е -NHAr, аралкиламино е NH-R^b-Ar, дизаместен амин или диалкиламино е -NR^cR^d, алканоиламино е -NH-C(=O)R^a, ароиламино е -NH-C(=O)Ar, аралканоиламино е -NH-C(=O)R^b-Ar, тиол е -SH, алкилтио е -SR^a, арилтио е -SAr, аралкилтио е -S-R^b-Ar, алкилтионо е -S(=O)R^a, арилтионо е -S(=O)Ar, аралкилтионо е -S(=O)R^b-Ar, алкилсулфонил е -SO(q)R^a, арилсулфонил е -SO(q)Ar, арилсулфониламин е NHSO(q)Ar, алкилсулфониламен е -NHSO₂R^a, аралкилсулфонил е SO(q)R^bAr, сулфонамидо е -SO2NH₂, нитро е -NO₂, карбокси е

СО₂Н, карбамил е -CONH₂, заместен карбамил е -C(=O)NHR^c или C(=O)NR^cR^d, алкоксикарбонил е -C(=O)OR^a, карбоксиалкил е -R^bСО₂Н, сулфонова киселина е -SO₃H, арилсулфониламин е

NH О

II II

-n-c-nh₂ -n-c-nh₂

-NHSO(_q)Ar, гуанидино е Н и уреидо е Н , в които

R^a е алкил, както е определено по-горе, R е алкиден, както е определено по-горе, R^c и R^d са избрани от алкил, арил и аралкил, Ат е арил, както е определено по-горе и q е 2 или 3.

В цялата спецификация групи и заместители на това може да бъдат избрани от онези, с познания в съществуващото ниво на техниката, да се осигурят стабилни части и съединения.

Съединенията на формула (I) може да образуват соли, които са също в обхвата на това изобретение. Фармацевтично приемливи (т.е. нетоксични, физиологически приемливи) соли са предпочитани, макар че други соли са също полезни, напр. при изолиране или пречистване съединенията на това изобретение. Всички отпратки към съединения на формула (I) тук са предназначени да включват без ограничение съединения на формули (1а) до (Ii), както и съединения на формула (II) и (Ila)-(IIh). Всички отпратки към съединения на формула (II) са предназначени да включват съединения на формули (Па) до (Ilh).

Съединенията на формула (I) може да образуват соли с алкални метали, такива като натрий, калий и литий, с алкалоземни метали, такива като калций и магнезий, с органични основи, такива като дициклохексиламин, трибутиламин, пиридин и амино киселини, такива като аргинин, лизин и подобни на тях. Такива соли могат да бъдат образувани, както е известно на всеки с познания в съществуващото ниво на техниката.

Съединенията на формула (I) може да образуват соли с множество органични и неорганични киселини. Такива соли включват онези, образувани с хлороводород, бромоводород, метансулфонова киселина, сярна киселина, оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, оксалова киселина, малеинова киселина, бензолсулфонова киселина, толуолсулфонова киселина и различни други (напр. нитрати, фосфати, борати, тартрати, цитрати, сукцинати, бензоати, аскорбати, салицилати и подобни на тях). Такива соли могат да бъдат образувани, както е известно на всеки с познания в съществуващото ниво на техниката.

Солеви форми на съединенията може да бъдат благоприятни за подобряване скоростта на разтваряне на съединението и оралната биодостъпност. За избрани съединения на формула (I), мезилатни и/или бисулфатни соли бяха успешно получени (виж напр. Пример 125 тук). И двете, мезилатна и бисулфатна сол бяха намерени да бъдат нехигроскопични, с висока разтворимост във вода и стабилни в твърдо състояние.

В допълнение, могат да бъдат образувани амфотерни (“вътрешни соли”) съединения.

Всички стереоизомери на съединенията на непосредственото изобретение са разгледани като възможни, и едното и другото в смес или в чиста или съществено чиста форма. Определението на съединения в съответствие с изобретението обхваща всичките възможни стереоизомери и техните смеси. То обхваща рацемичните форми и изолираните оптични изомери, имащи специфицираната активност. Рацемичните форми могат да бъдат разделени чрез физични методи, такива като, например, фракционна кристализация, разделяне или кристализация на диастереомерни производни или разделяне чрез хирална колонна хроматография. Индивидуалните оптични изомери могат да бъдат получени от рацемати от конвенционалните методи, такива като, например, образуване на сол с оптически активна киселина, последвано от кристализация.

Съединения с формулата (I) може също да имат форми на лекарства-предшественици. Всяко съединение, което ще бъде превърнато in vivo да даде биоактивния агент (т.е. съединението за формула I), е лекарство-предшественик в обхвата и духа на изобретението.

Различни форми на лекарства-предшественици са добре познати в съществуващото ниво на техниката. За примери на такива лекарства-предшественици виж:

a) Design of Prodrugs, издадена от H.Bundgaard, (Elsevier, 1985) и Methods of Enzimology, Vol.42, p.309-396, издадено от K.Widder, et al. (Academic Press, 1985);

b) A Textbook of Drug Design and Development, издадена от Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991) и

c) H.Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992), всяка от които е включена тук чрез цитиране.

По-нататък трябва да се разбира, че солвати (напр. хидрати) на съединенията на формула (I) са също в обхвата на настоящото изобретение. Обикновено методи на солватиране са познати в съществуващото ниво на техниката.

Предпочитани съединения

Предпочитани методи на изобретението обхващат съединения на формули (I) и (II) и методи на лечение на заболявания, свързани с активността на р38 киназа, обхващащи предпочитани съединения с формули (I) и (II). Предпочитани съединения са онези, имащи формула (I),

(D и фармацевтично приемливи соли, лекарства-предшественици или солвати на тях, в които:

R₃ е метил, -CF₃, или -OCF₃,

X е избран от -С(=О)-, -СО2-, -NRi₀C(=O)- и -C(=O)NRi₀-, или X липсва;

ZeN;

R_ie водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R_2b -S(=O)R₂₂, SO2R22, -SO2NR24R255 -CO₂R₂1, -C(=O)NR24R25, -NH2, NR21SO2NR24R255 -NR21SO2NR22, -NR24C(—O)R25, -NR24CO2R25₅ -NR21C(=O)NR₂₄R25, халоген, нитро или циано;

R₂ е водород, Сг-балкил, заместен Смалкил, арил, аралкил, заместен арил, заместен аралкил, циклоалкил, заместен циклоалкил, хетероцикъл или заместен хетероцикъл, или по избор заместен циклоалкилалкил, или хетероциклоалкил;

R4 е арил или хетероарил, заместен с един R]₂ и нула до три Rj₃;

R5 и Rio са независимо избрани от водород и нисш алкил;

R₆ е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR7R8, -OR7 или халоген;

R12 е карбамил, сулфонамидо, арилсулфониламин, или уреидо, всеки от които е по избор заместен с до два хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил и аралкил, или R12 е алкилсулфониламин;

R13 при всеки случай е независимо избран от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, -OR14, ® С(=О)алкил, -ОС(=О)алкил, -NRi₅Ri₆, -SR]₅, -NO2, -CN, CO2R15, -CONH2, -SO₃H, -8(=О)алкил, -S(=O)apwi, -NHSO₂арил-Rn, -NHSCAikwi, -SO₂NHRi₇, -CONHRp и NHC(=O)NHRi₇;

R₁₄ е водород, алкил или арил;

R15 е водород или алкил;

Ri₆ е водород, алкил, аралкил или алканоил;

R17 е водород, хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил или аралкил;

R₇, R₈, R₂i, R24 и R₂5 са независимо избрани от водород и алкил; и ® R22 е алкил или заместен алкил.

В съединения на формула (I) по-специално групата R₃ е метил, трифлуорометил или метокси, по-специално метил; X е предпочитано -СО2-, -NRi₀C(=O)- или -C(=O)NRi₀-, найпредпочитано -C(=O)NH; Z е по-специално N; R4 е по-специално заместен арил или заместен хетероарил, най-предпочитано фенил, заместен с най-малко един карбамил, заместен карбамил, арилсулфониламидо, заместен арилсулфониламидо, уреидо или заместена уреидо и по избор заместени с един или два Смалкил или

халоген. Най-предпочитано R4 е фенил, заместен с най-малко един C(=O)NHO(C малки л) или -C(=O)NH(no избор заместен фенил) и също е по избор заместен с Смалкил. R₅ е предпочитано водород или нисш алкил, по-специално водород.

В предпочитани съединения R] и R<, може да бъдат избрани от групи на заместители, както е определено тук; обаче изгодно е те да са избрани от водород, СН₃, -ОН, -ОСН₃, халоген, нитро и циано и най-предпочитано Ri и R5 са водород. R₂ е предпочитано алкил,

арил, заместен арил, аралкил, заместен аралкил, хетероарил или заместен хетероарил, по-предпочитано права или разклонена С₂. ₆алкил или по избор заместен бензил. Мезилатната сол е предпочитаната форма на сол.

Съгласно това, предпочитани съединения по-нататък обхващат онези, имащи формулата (II),

(П), и техни фармацевтично приемливи соли, лекарства-предшественици или солвати, в които:

R₃ е метил, -CF₃ или -ОСН₃;

X е -C(=O)NR₁₀-, -NRi₀C(=O)-, -С(=О)- или -СО₂О-;

Y е -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- или -NHSO₂;

R10 е водород или нисш алкил;

Ri₈ е избран от водород, алкил, алкокси, арил и арил, заместен с един до три R19, с изключение, че когато Y е -NHSO₂-, Ris е Смалкил, арил или арил, заместен с Ri₉;

R13 е прикрепен към всеки достъпен въглероден атом на фенилен пръстен А и при всеки случай е независимо избран от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, -OR14, -С(=О)алкил, -ОС(=О)алкил, -NRi₅Ri₆, -SR15, -NO₂, -CN, -CO₂Ri5, -CONH₂, -SO3H, -8(=О)алкил, -S(=C))apwi, -NHSO₂apnn-Rn, -SO₂NHRi7, -CONHR17 и —NHC(—O)NHRj7;

R14, R15, Rj6 и Rj₇ са водород или алкил;

R₁₉ при всеки случай е избран от алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси, в които всяка група Ri₉ може по-нататък да бъде заместена с хидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил;

η е 0, 1 или 2 и

Ri, R₂ и R6 са както е определено по-горе за съединения на формула (I).

По-предпочитани са съединения, имащи формулата (Па) или

и техни фармацевтично приемливи соли, лекарства-предшественици или сол вати, в които:

R₃ е метил;

R] и Rj₀ са водород или -СН₃;

R₂ е избран от водород; С₂.₆алкил с права или разклонена верига; циклоалкил, по избор заместен с кето и/или до два R₂₇; фенил, по избор заместен с до два R₂₇; хетероцикъл, по избор заместен с кето и/или до два R₂₇; и Смалкил, заместен с до три халоген, трифлуорометил, циано, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R₂₈, арил, хетероцикъл и/или циклоалкил, в който арилът, хетероцикълът и/или циклоаялкилът обратно са по избор заместени с до два халоген, хидрокси, алкокси, халогеноалкил, халогеноалкокси, нитро, циано и алкил;

R_lg е хидрокси, Смалкокси, фенил или фенил, заместен с един или два R_!9;

R₁₃ и R]9 са избрани от нисш алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, Смалкокси, нитро и циано;

R₂₇ при всеки случай е независимо избран от водород, алкил, трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси;

R₂₈ и R₂₉ при всеки случай са независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил; и η е 0,1 или 2.

Когато R₂ е хетероцикъл, за предпочитане е той да е избран от диазепинил, морфолинил, пиперидинил и пиродинил, въпросния хетероцикъл бидейки по избор заместен с С1.4алкил, фенил и/или бензил.

Най-предпочитани са съединения, имащи формулата,

в която Ri_3a и Ri_3b са водород, СН₃, OH, ОСН₃, CF₃, циано или халоген, R₂ е С₂.₆алкил или по избор заместен бензил, R₃₃ е нисш алкил и η е 0 или 1.

Полезност

Съединенията на изобретението са селективни инхибитори на активност на р38 киназа и особено изоформи р38а и ρ38β. Съгласно това, съединения на формула (I) са полезни при лечение на състояния, свързани с активност на р38 киназа. Такива състояния включват заболявания, в които цитокинните нива са променени като последствие от междуклетъчно сигнализиране през р38 и особено заболявания, които са свързани със свръхпродуциране на IL-1, IL-4, IL-8 и TNF-α. Както са използвани тук, понятията “лечение” или “лекуване” обхващат едно от двете или двете - ответни и профилактични мерки, напр., предназначени да инхибират или забавят началото на заболяването или разстройството, да достигне пълно или частично намаляване на симптомите или болестното състояние и/или да облекчава, подобрява, намалява или лекува заболяването или разстройството и/или неговите симптоми. Когато тук се прави отнасяне към инхибиране на “ρ-38α/β киназа”, това означава, че са инхибирани която и да е р38а и/или ρ38β киназа. Така, отнасяне към 1С₅₀ стойност за инхибиране на ρ-38α/β киназа означава, че съединението има такава активност за инхибиране поне на една или двете р38а и ρ38β кинази.

От гледна точка на тяхната активност като инхибитори на р38α/β киназа, съединения на формула (I) са полезни при лечение на сътояния, свързани с р-38, включително, но не ограничени до възпалителни заболявания, автоимунни заболявания, деструктивни костни разстройства, пролиферативни разстройства, ангиогенни разстройства, инфекциозни заболявяния, невродегенеративни заболявания и вирусни заболявания.

По-специално, специфичните състояния или заболявания, които могат да бъдат лекувани с изобретените съединения, включват, без ограничение, панкреатит (остър или хроничен), астма, алергии, синдром на респираторно страдание при възрастни, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, гломерулонефрит, ревматоиден артрит, системна кожно-туберкулозна еритематоза, склеродерма, хроничен тироидит, болест на Grave, автоимунен гастрит, диабет, автоимунна хемолитична анемия, автоимунна неутропения, тромбоцитопения, горен дерматит, хроничен активен хепатит, миастения гравис, множествена склероза, възпалително чревно заболяване, язвен колит, болест на Crohn, псориазис, присаждане срещу повръщане от паразити, възпалителна реакция, предизвикана от ендотоксин, туберкулоза, атеросклероза, мускулна дегенерация, кахексия, псориатичен артрит, синдром на Reiter, подагра, травматичен артрит, рубеолен артрит, остър синовит, панкреатитно заболяване на β-клетки; заболявания, характеризирани от масирана неутрофилна инфилтрация; ревматоиден спондилит, чревен артрит и други артритни състояния, церебрална малария, хронично пулмонарно възпалително заболяване, силикоза, саркоисоза, костно резорбционно заболяване, алографтни изхвърляния, треска и миалгии, дължащи се на инфекция, вторична кахексия на инфекция, мелоидно образуване, образуване на белег на тъканите, язвен колит, пиреза, инфлуенца, остеопороза, остеоартрит и множествено свързано с миелома костно заболяване, остра миелогенна левкемия, хронична миелогенна левкемия, метастатична меланома, саркома на Kaposi, множествена миелома, сепсис, септичен шок и Shigellosis; заболяване на Alzheimer, заболяване на Parkinson, церебрална исхемия или невродегенеративно заболяване, причинено от травматично нараняване; ангиогенни разстройства, включително твърди тумори, зрително неоваскуларизация и инфантилна хемангиома; вирусни заболявания, включително остра хепатитна инфекция (включително хепатит А, хепатит В и хепатит С), HIV инфекция и CMV ретинит, AIDS<ARC или злокачественост и херпес; удар, миокардна исхемия, исхемия при ударни сърдечни атаки, органна хипосия, съдова хиперпласия, сърдечно и бъбречно реперфузионно нараняване, тромбоза, сърдечна хипертрофия, тромбоиндуцирана плателетна агрегация, ендотксемия и/или токсичен шоков синдром и състояния, свързани с простагландинна ендопероксидазна синдаза-2.

В допълнение, инхибитори на р38 на това изобретение инхибират експресията на индуцирани про-възпалителни белтъци, такива като простагландин ендопероксидна синтаза-2 (PGHS-2), също отнесено към като циклооксигеназа-2 (СОХ-2). Съгласно това, допълнителни свързани с р38 състояния включват едема, аналгезия, треска и болка, такава като нервномускулна болка, главоболие, болка, причинена от рак, зъбна болка и артритна болка. Изобретените съединения също могат да бъдат използвани за лечение на ветеринарни вирусни инфекции, такива като лентивирусни инфекции, включително, но не ограничено до конски инфекционен вирус на анемия; или ретро вирусни инфекции, включително котешки вирус на имунодефицитност, волски вирус на имунодефицитност и кучешки вирус на имунодефицитност.

Когато понятията “свързано с р38 състояние” или “свързано с р38 заболяване или разстройство” са използвани тук, всяко е предназначено да обхваща всичките състояния, идентифицирани погоре както ако повторено надълго и нашироко, а също и каквото и да е друго състояние, което е повлияно от активността на р38 киназа.

Също така, настоящото изобретение осигурява методи за лечение на такива състояния, обхващащи прилагане на обект, нуждаещ се от такова лечение на ефективно количество от поне едно съединение с формула (I) или негова сол. Методите на лечение на състояния, свързани с р38 киназа, могат да обхващат прилагане на съединения на формула (I) единично или в комбинация с всяко друго и/или други подходящи терапевтични агенти, полезни при лечение на такива състояния. Примерни други такива терапевтични агенти включват кортикостероиди, ролипрам, калфостин, CSAID-и,

4-заместен имидазо [1,2-А]хиноксалини, както е разкрито в патент на САЩ № 4,200,750 и в S. Ceccarelli и сътр., $Imidazo [1,2a]quinoxalin-4-amines: A Novel Class of Nonxantine Ai-Adenosine Receptor Antagonists”, Europian Journal of Medicinal Chemistry Vol. 33, (1998), на стр. 943-955; Interleukin-10, глюкокортикоиди, салицилати, азотен оксид и други имуносупресанти; ядрени транслокационни инхибитори, такива като деоксиспергалин (DSG); нестероидни противовъзпалителни лекарства (NSAIDs), такива като ибопруфен, целекоксиб и рофекоксиб; стероиди, такива като преднизон или дексаметазон; антивирусни агенти, такива като абакавир; антиразпространяващи агенти, такива като метотрексат, лефлуномид, FK506 (такролимус, Prograf); цитотоксични лекарства, такива като азатиприн и циклофосфамид; TNF-α инхибитори, такива като тенидап, анти-TNF антитела или разтворим TNF рецептор и рапамицин (сиролимус или Rapamune) или техни производни.

Горепосочените други терапевтични агенти, когато се използват в комбинация със съединенията на настоящото изобретение, могат да бъдат използвани, например, в онези количества, показани в Physicians’ Desk Reference (PDR) или както иначе е определено от човек, с опит в съществуващото ниво на техниката. В методите на настоящото изобретение такъв (такива) друг(и) терапевтични агент(и) могат да бъдат прилагани преди, едновременно с, или следвайки прилагането на изобретените съединения.

Настоящото изобретение също дава фармацевтични състави, способни за лечение на състояния, свързани с р38-киназа, включително TNF-α , IL-1 и/или IL-8 промеждутъчни състояния, както е описано по-горе. Изобретените препарати могат да съдържат други терапевтични агенти, както е описано по-горе и могат да бъдат формулирани, например, чрез използване на конвенционални твърди или течни транспортни средства или разредители, а също така фармацевтични добавки от вид, подходящ за метода на желано прилагане (напр. ексципиенти, свързващи вещества, консерванти, стабилизатори, ароматизатори и т.н.) в съответствие с техниките, такива като онези, добре познати в съществуващото ниво на техниката на фармацевтичното формулиране.

Съединенията с формула (I) може да бъдат прилагани чрез всякакви средства, подходящи за състоянието, което трябва да бъде лекувано, което може да зависит от нуждата за специфично място за обработка или количество лекарство, което трябва да бъде предадено. Местно прилагане основно е предпочитано за свързани с кожата заболявания и системно лечение, предпочитано за ракови или предракови състояния, макар че са включени други методи за прилагане. Например, съединенията може да бъдат давани орално, така както във формата на таблети, капсули, гранули, прахове или течни препарати, включително сиропи; местно, такива като във формата на разтвори, суспензии, гелове или мехлеми; подезично; през устата; парентерално, такова като подкожно, венозно, мускулно или интрастернална инжекционна или инфузионна техники (напр. като стерилни инжекционни водни или неводни разтвори или суспензии); назално, такова като чрез инхалационен спрей; местно, такова като под формата на крем или мехлем; ректално, такова като под формата на свещички; или липосомално. Могат да бъдат прилагани дозирани единични препарати, съдържащи нетоксични, фармацевтично приемливи транспортни средства или разредители. Съединенията могат да бъдат прилагани във форма подходяща за незабавно освобождаване или продължително освобождаване. Незабавно освобождаване или продължително освобождаване може да бъде достигнато с подходящи фармацевтични състави или, особено в случая на продължително освобождаване, със средства, такива като подкожни импланти или осмотични помпи.

зо

Примерни състави за местно прилагане включват местен носител, такъв като PLASTIBASE^R (минерално масло, желирано с полиетилен).

Примерни състави за орално прилагане включват суспензии, които може да съдържат, например, микрокристална целулоза за придаване на обем, алгинова киселина или натриев алгинат като суспендиращ агент, метилцелулоза като усилител на вискозитета и подсладители или ароматизиращи агенти, такива като онези, познати в съществуващото ниво на техниката; и таблети с незабавно освобождаване, които може да съдържат, например, микрокристална целулоза, дикалциев фосфат, нишесте, магнезиев стеарат и/или лактоза и/или други ексципиенти, свързващи вещества, пълнители, дезинтегранти, разредители и смазващи вещества, такива като онези, познати в съществуващото ниво на техниката. Съединенията на изобретението може също да бъдат орално давани чрез подезично и/или устно прилагане, напр. с отлети във форма, пресовани или лиофилизирани таблети. Примерни състави може да включват бързоразтворими разредители, такива като манитол, лактоза, захароза и/или циклодекстрини. Също включени в такива състави може да бъдат ексципиенти с високи молекулни тегла, такива като целулози (AVICEL®) или полиетилен гликоли (PEG); ексципиент за подпомагане мукозната адхезия, такъв като хидроксипропил целулоза (НРС), хидроксипропил метил целулоза (НРМС), натриева карбоксиметил целулоза (SCMC) и/или кополимер на малеинов анхидрид (напр. GANTREZ®) и агенти да контролират освобождаването, такъв като полиакрилов кополимер (напр. CARBOPOL 934®). Смазващи вещества, вещества, улесняващи плъзгането, аромати, оцветяващи агенти и стабилизатори също може да бъдат прибавени за улесняване на произвеждането и използването.

Примерни състави за назално аерозолно или инхалационно прилагане включват разтвори, които може да съдържат, например, бензилов алкохол или други подходящи консерванти, абсорбционни промотори да се усили абсорбцията и/или биодостъпността, и/или други разтварящи или диспергиращи агенти, такива като онези, познати в съществуващото ниво на техниката.

Примерни състави за парентерално прилагане включват инжектируеми разтвори или суспензии, които може да съдържат, например, подходящи нетоксични, парентерално приемливи разредители или разтворители, такива като манитол, 1,3-бутандиол, вода, разтвор на Ringer, изотоничен разтвор на натриев хлорид или други подходящи диспергиращи или умокрящи и суспендиращи агенти, включително синтетични моно- или диглицериди и мастни киселини, включително олеинова киселина.

Примерни състави за ректално прилагане включват супозитории, които може да съдържат, например, подходящи недразнещи ексципиенти, такива като кокосово масло, синтетични глицеридни естери или полиетилен гликоли, които са твърди при обикновени температури, но се втечняват и/или се разтварят в ректалната кухина, при което се освобождава лекарството.

Ефективното количество от съединение на настоящото изобретение може да бъде определено от човек с обикновен опит в съществуващото ниво на техниката и включва примерни дозировъчни количества за бозайници от около 0.05 до 100 mg/kg телесно тегло на активно вещество за ден, което може да бъде прилагано в единична доза или във формата на индивидуални разделени дози, такива като от 1 до 4 пъти на ден. Трябва да се разбере, че специфичното ниво на дозиране и честота на дозиране за всеки отделен субект може да варира и ще зависи от множество фактори, включително активността на използваните специфични съединения, метаболитната стабилност и продължителност на действие на това съединение, видът, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола и храната на субекта, начина и времето на прилагане, скоростта на изхвърляне, лекарствената комбинация и острота на индивидуалното състояние. Предпочитани обекти за лечение включват животни, най-предпочитано вида бозайници, такива като хора и домашни животни, такива като кучета, котки, коне и подобни на тях. Така, когато тук е използвано понятието “пациент”, това понятие се предвижда да включва всички субекти, най-предпочитано вид бозайници, които са засегнати от посредничество на р38 ензимни нива.

Съединения на формула (I), включително съединенията, описани в примерите от това, са изпитани чрез един или повечето анализи, описани по-долу и показват активност като инхибитори на ρ38α/β ензими и TNF-oc.

Биологични анализи

Генериране на р38 кинази

CDNAs на човешки ρ38α, β и γ изозими бяха клонирани чрез PCR. Тези cDNAs бяха субклонирани в pGEX експресионен вектор (Pharmacia). GST-p38 фузантен белтък беше експресиран в Е. Coli и пречистен от бактериални пелети чрез афинитетна хроматография, използвайки глутатион агароза. р38 фузантен белтък беше активиран чрез инкубиране със съставно активен МКК6. Активна р38 беше отделена от МКК6 чрез афинитетна хроматография. Съставно активен МКК6 беше генериран в съответствие с Raingeaud и сътр. [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)].

Продуциране на TNF-α чрез стимулиран с LPS PBMCs

Хепаринизирана човешка пълноценна кръв беше получена от здрави доброволци. Периферни кръвни моноядрени клетки (PBMCs) бяха пречистени от човешка пълноценна кръв чрез Ficoll-Hypaque плътностно градиентно центрофугиране и отново суспендирани при концентрация от 5 х 10⁶ клетки / ml в анализна среда (RPMI среда, съдържаща 10 % ембрионален говежди серум). 50 μΐ от клетъчна суспензия беше инкубирана с 50 μΐ от тестово съединение (4Х концентрация в анализна среда 1, съдържаща 0.2 % DMSO) в 96здрави плаки за тъканни култури в продължение на 5 минути при стайна температура RT. 100 μΐ от LPS (200 ng/ml суров материал) беше след това прибавен към клетъчната суспензия и плаките бяха инкубирани в продължение на 6 часа при 37°С. Следейки инкубацията, културалната среда беше събрана и съхранявана при 20°С. Концентрация на TNF-α в средата беше определена количествено, използвайки стандартен ELISA набор (PhatmingenСан Диего, Калифорния). Концентрации на TNF-α и IC50 стойности за тестови съединения (концентрация на съединение, което инхибира стимулирано от LPS продуциране на TNF-a с 50 %) бяха изчислени чрез линеен регресионен анализ.

Анализ на р38

Анализите бяха проведени в 96-гнездови плаки с V-образни дъна. Крайният анализен обем беше 60 μΐ, получен от три по 20 μΐ добавки от ензим, субстрати (МВР и АТР) и тестови съединения в анализен буфер (50 мМ Tris pH 7.5, 10 mM MgCl₂, 50 mM NaCI и 1 mM DTT). Бактериално експресиран, активиран р38 беше предварително инкубиран с тестови съединения в продължение на 10 min преди иницииране на реакция със субстрати. Реакционната смес беше инкубирана при 25°С в продължение на 45 min и прекратена чрез прибавяне на 5 μΐ от 0.5 М EDTA към всяка проба. Реакционната смес беше аспирирана на предварително намокрена филтърна подложка, използвайки Scatron Micro96 Cell Harvester (Scatron, Inc.), след това промита c PBS. След това филтърната подложка беше сушена в микровълнова пещ в продължение на 1 min, обработена със сцинтилационен восък MeltilLex A (Wallac) и отчетена на сцинтилационен брояч Microbeta, Model 1450 (Wallac). Данните за инхибиране бяха анализирани чрез нелинейна регресия на най-малките квадрати, използвайки Prizm (GraphPadSoftware). Крайната концентрация на реагентите в анализите са АТР, 1 μΜ; [γ’ ³³Р]АТР, 3 пМ,; МВР (Sigma, #М1891), 2 pg/rHe3flo; р38, 10 пМ; и DMSO, 0.3%.

Продуциране на TNF-α от LPS-стимулирани мишки

Мишки (Balb/c женски, на възраст 6-8 седмици, Harlan Labs; п=8/група за третиране) бяха инжектирани интраперитонално с 50 pg/kg липополизахарид (LPS; Е coli щам 011LB4, Sigma) суспендиран в стерилен физиологичен разтвор. След деветдесет минути мишките бяха умъртвени чрез инхалация на СО₂:О₂ и беше получена кръвна проба. Серум беше разделен и анализиран за концентрации на TNF-алфа чрез търговски ELISA анализ съобразно инструкциите на производителя (R&D Systems, Минеаполис, Минесота).

Тестови съединения бяха приложени орално при различни времена преди LPS инжекции. Съединенията бяха дозирани като суспензии или като разтвори в различни транспортни средства или разтварящи агенти.

Съкращения

За лесна справка тук са използвани следните съкращения, включително методите за получаване и примерите, както следва: Ph = фенил

Bz = бензил t-Bu = третичен бутил

Ме = метил

Et = етил

Рг = пропил

Iso-P = изопропил

МеОН = метанол

EtOH = етанол

EtO Ас = етил ацетат

Вос = трет-бутилоксикарбонил

CBZ = карбобензилокси или карбобензокси или бензилоксикарбонил

DCM - дихлорметан

DCE = 1,2-дихлоретан

DMF = диметил формамид

DMSO = диметил сулфоксид

TFA = трифлуороцетна киселина

THF = тетрахидрофуран

HATU = О-(7-азобензотриазол-1-ил-Ь1,Н,ЬГ,>Г-тетраметилу роним хексафлуорофосфат

КОН = калиев хидроксид

К₂СО₃ = калиев карбонат

РОС1з = фосфорен оксихлорид

KOtBu = калиев трет-бутоксид

EDC или EDCI = 1-(3-диметиламинопропил)-3-етилкарбодиимид хидрохлорид

DIPEA = диизопропилетиламин

HOBt = 1-хидроксибензотриазол хидрат m-СРВА = м-хлорпербензоена киселина

NaH = натриев хидрид

NaOH = натриев хидроксид

Na₂SO₃ = натриев тиосулфат

Pd = паладий

Pd/C = паладий върху въглерод min = минута(и)

L = литър mL = милилитър μΕ = микролитър g = грам(а) mg = милиграм(а) mol = молове mmol = милимол(а) meq = милиеквивалент

RT или rt = стайна температура ret.t. == HPLC време на задържане (минути) sat или sat’d = наситен aq. = воден

TLC = тънкослойна хроматография

HPLC = течна хроматография с висока разделителна способност RP HLPC = обратна фаза на HLPC

LC/MS = течна хроматография с висока разделителна способност/масспектрометрия

MS = масспектрометрия

NMR = ядрен магнитен резонанс тр = точка на топене

В примерите “HPLC Condition А” се отнася до YMC S5 ODS

4.6 х 50 mm Ballistic колона, 4 mL/min дебит, 4 min линеен градиент на елуиране (начален разтворител %В = 0; краен разтворител %В = 100), разтворител А = 10% МеОН / 90% Н₂О / 0.2% Н3РО4.

Методи за получаване

Съединения на формула I може основно да бъдат получени в съответствие със следните схеми и известни на човек с опит в съществуващото ниво на техниката. В схемите групите RpR^, R10, R13, Rig, R₂₃, X и Z са както е описано тук за съединения на формула (I).

Схема 1

По избор заместен 2-формилпирол(1) е подложен на реакция с аминиращ агент, такъв като хидроксиламин-О-сулфонова киселина във воден разтворител при стайна температура, последвано от обработка под охлаждане с основа, такава като КОН, да се образува съединение (2).

Съединение (2) е подложено на реакция с воден разтвор на основа, такава като КОН, при стайна температура да се образува съединение (3). Съединение (3) е подложено на реакция с ацилиращ агент, такъв като мравчена киселина, във воден разтворител, да се образува съединение (4). Съединение (4) е циклизирано с основа, такава като натриев метоксид в МеОН, с нагряване да се образува съединение (5). Съединение (5) е халогенирано, напр. с фосфорен оксибромид при повишена температура, да се образува съединение (6). Съединение (6) е подложено на реакция с амин, такъв като анилин, в органичен разтворител, такъв като ацетонитрил, да образува продукта (7) на Схема 1.

Съединение (7) на Схема 1, където Rj = халоген, може да бъде получено от съединение (7) на Схема 1, където Ri = водород, чрез реакция с халогениращ агент, такъв като бром, в подходящ разтворител, такъв като оцетна киселина.

Съединение (1) може да бъде получено от заместени пироли чрез формилиране, напр. чрез реакция с фосфорен оксихлорид и DMF. Метилпирол може да бъде получен чрез редуциране на формилпирол, напр. чрез реакция с литиев алуминиев хидрид.

Схема 2

оттегляща електрони група като естерна, нитро група или кетон X¹ = Халоген

Подлагайки на реакция анион на тосилметил изоцианид (TosMIC) (1) с акцептор на Michael, такъв като етил кротонат, дава дизаместен пирол (2). Обработване на пирол (2) с ацилиращ агент, такъв като трихлорацетил хлорид в присъствието на киселина на Lewis, такава като алуминиев хлорид при от стайна температура до 50°С, последвано от обработване с натриев метоксид, дава тризаместен пирол (3). Съединение (3) може да бъде получено чрез нагряване на алдехид, такъв като ацеталдехид, с 2 еквивалента етил изоцианоацетат в присъствието на основа, такава като DBU, в органичен разтворител, такъв като THF. Алтернативно, съединение (3) може да бъде получено, следвайки процедурата на M.Suzuki, M.Miyoshi и K.Matsumoto J. Org. Chem. 1974, 39 (1980).

Пирол (3) може да бъде аминиран чрез аминиращ реагент, такъв като дифенил фосфорил хидроксиламин, в присъствието на основа, такава като NaH, при стайна температура в органични разтворители, такива като DMF, да образува N-аминиран пирол (4). Съединение (4) е циклизирано чрез нагряване при от 120 до 195°С с формамид да даде 1,2,4-триазин (5). Обработване на съединение (5) с халогениращ агент, такъв като фосфорен оксибромид, при от 60 до 115°С, в присъствието или отсъствието на съразтворител, такъв като DCE, дава съединение (6).

Съединение (6) е подложено на реакция с амин, такъв като анилин, в органичен разтворител, такъв като DMF, да се получи съединение (7). Алтернативно, съединение (7) може да бъде получено чрез обработване на (6) с анион на хетероциклено съединение, такова като оксиндол, в органичен разтворител, такъв като THF.

Анион на TosMIC (1) може да бъде направен чрез обработване на негов разтвор в DMSO с основа, такава като NaH при стайна температура или негов разтвор в THF с литиев хексаметилдисилазан при -78°С.

Схема 3

Η *p-'^Nx^-COOR^b

R^bOOC^COOR^b I.

N^COOR^b \

Р*

R^bOOC

zr⁴r⁵

Ν ^Rbooc ^оСНз oL ь ⁴ _N^COOR^b i

Н

Където Р* = защитаваща група, R^b = R⁶ са описани тук по-горе

Подходящо N-защитен естер на глицин, такъв като с бензилна група, може да бъде прибавен към диалкил метилен малонат при от стайна температура до 80°С да се получи съединение (1). Съединение (1) е циклизирано да се образува пирол (2) по време на обработка със силна основа, такава като литиев хексаметилдисилазан, при от -78°С до стайна температура в органичен разтворител, такъв като THF. Пирол (2) е алкилиран чрез обработване с алкилиращ агент, такъв като йодометан или диметил сулфат, в присъствието на основа, такава като К₂СОз, в органичен разтворител, такъв като ацетон или DMF, да се получи съединение (3).

Снемане на защитата на съединение (3) може да бъде постигнато, когато по избор е защитено чрез групи, такива като бензил, чрез хидриране върху катализатор, такъв като Pd, в присъствието на амониев формиат. Съединение (4) е превърнато в съединение (5) през циклизиране, както е описано за съединение (5) на Схема 2.

Хидролиза на естерната група в съединение (5) може да бъде постигнато чрез обработване с основа, такава като водна КОН. Получената киселина може да бъде купелувана с амин в присъствието на купелуващ агент, такъв като DCC или РуВгор.

Където X = NR¹⁰, NR¹⁰CO, NR¹⁰CONRⁿ, NR¹⁰COO, NR¹⁰SO2, NR¹⁰SO₂NRⁿ, са описани по-горе.

както

Съединение (5) от Схема 3 може да бъде превърнато в карбоксилна киселина (1) (в която R₃ е метокси или както другояче е определено тук) чрез обработване с основа, такава като водна КОН. Тази киселина претърпява преподреждане...прегрупиране... на Curtis ' чрез обработване с дифенил фосфорил азид в присъствието на алкохол, такъв като бензилов алкохол, в органичен разтворител, такъв като 1,4-диоксан, да даде съединение (2).

Може да бъде снета защитата на карбаматната група на съединение (2), когато по избор защитена чрез групи, такива като CBZ, чрез хидриране над катализатор, такъв като Pd, да се получи съединение (3). Амино групата на съединение (3) може да бъде ацилирана да се образува съединение (4), напр. чрез обработване с карбоксилна киселина в присъствието на купелуващ агент, такъв като DCC, или сулфонилирана, напр. чрез обработване със сулфонил хлорид. Алтернативно, амино групата на съединение (3) може да бъде алкилирана с алкил халогениди или може да претърпи редукционно аминиране с алдехиди в присъствието на редуциращ агент, такъв като натриев цианоборхидрид.

Схема 5

ОСН₃

COOR^d

Където Р* = защитна група; R^c, R^d = R6; и R¹ = Н или COOR²¹, както са описани по ГОрС. /|/|

Подходящо защитено съединение (1) (имино дикарбоксилат). може да бъде циклизирано чрез обработване с диалкил оксалат в ' присъствието на основа, такава като натриев метоксид, в органичен разтворител, такъв като МеОН. Съединение (2) при селективно снемане на защитата, така както с TFA, когато по избор защитено чрез трет-бутилов естер, претърпява декарбоксилация да даде съединение (3), където R¹⁼=H. Този стадий е изпуснат да се образува съединение (3), където R¹⁼ COOR²¹.

Хидрокси групата на съединение (3) може да бъде етерифицирано чрез реакция с алкилиращ агент, такъв като диметил сулфат. Може да бъде снета защитата на съединение (4) чрез хидриране, когато по избор защитено, така както с бензилна група, да се получи съединение (5). След това съединение (5) се превръща в съединение (6) по аналогичен начин на онзи, описан за съединение (4) на Схема 3 и съединения (4) до (7) на Схема 2.

Схема 6 _R3 OPh

N

От схема 2 ^R'°°^c41.

\

N

X¹ = халоген

Съединение (6) на Схема 2 може да бъде етерифициран на 4-. тата позиция, напр. чрез обработване с феноксиден анион да се ' образува съединение (1). Редуциране на съединение (1) с редуциращ агент, такъв като DIBAL, в органичен разтворител, такъв като толуол, дава алкохол (2). Окисляване на алкохола (2) може да бъде постигнато чрез обработване с МпО₂ при повишена температура в органичен разтворител, такъв като толуол, да се образува (3). Обработване на съединение (3) с окислител, такъв като т-СРВА в органичен разтворител, такъв като DCM, последвано от водна хидролиза с основа, такава като калиев бикарбонат, дава хидрокси съединението (4).

Алкилиране на фенолната група на съединение (4) с агент, такъв като йодметан, в присъствието на основа, такава като NaH, при от стайна температура до 100°С, дава съединение (5). Хидролиза на съединение (5) може да бъде постигната чрез обработване с киселина, такава като воден разтвор на НС1, при повишена температура да даде (6). Съединение (6) може да бъде превърнато в съединение (7) с процедури, аналогични на онези, описани в Схема 2.

Схема 7

Съединение 3

ο

Където R^f, R⁸ = R², както са описани по-горе.

Съединение (3) от Схема 6 може да претърпи реакция на Wittig, напр. с фосфонати, такива като диетилфосфоноацетат, в органичен разтворител, такъв като DCE, в присъствието на основа, такава като NaH, да даде съединение (1). Двойната връзка на съединение (1) може да бъде хидрирана чрез обработване с водород в присъствието на катализатор, такъв като Pd. Съединение (2) може да бъде превърнато в (3) чрез процедури, описани в Схема 2.

Хидролиза на естера, както е описано тук по-рано, последвано от купелуване на получената киселина с амин в присъствието на купелуващ агент, такъв като DCC, дава съединение (4).

Търговски-достъпно съединение (1) може да бъде подложено на реакция с оксалил хлорид с нагряване и след това концентрирано под вакуум и подложено на реакция с амин R₁₈NH₂ в присъствието на основа, такава като диизопропиламин, в органичен разтворител, такъв като DCM, да се получи съединение (2). Съединение (2) може * да бъде подложено на реакция с водород в присъствието на катализатор, такъв като Pd, в алкохолен разтворител, такъв като EtOH, при стайна температура, да даде съединение (3). Съединение (3) тогава може да бъде използвано както в Схема 9 да се получат съединения (6) на Схема 9.

Схема 9

З-метилпирол2,4-даетилов естер

3-Метил-1-пирол-2,4-диетилов естер може да бъде подложен на реакция с хлорамин в етер да се получи съединение (1). Подлагайки на реакция съединение (1) във формамид с оцетна киселина се получава съединение (2). Съединение (2) може да се подложи на реакция с DIPEA и РОС1₃ в толуол да се получи съединение (3). Съединение (3) може да се подложи на реакция с DIPEA и съединение (4) в DMF да се получи съединение (5). Съединение (5) може да бъде подложено на реакция в THF с NaOH да се получи киселинно междинно съединение, което при обработване с HOBt, EDCI и подходящия амин (NR₂Rio) в DMF се получава съединение (6).

Съединение (4) може да бъде получено чрез 1) реагиране на търговско-достъпни 4-амино-З-метилбензоена киселина и Ν-(τρετбутоксикарбонил)анхидрид в THF да се получи защитено с ВОС анилиново междинно съединение; 2) реагирайки анилиновото междинно съединение с -(З-диметиламинопропил)-Зетилкарбодиимид хидрохлорид, HOBt и DMF, последвано от прибавяне на метоксиамин хидрохлорид и DIPEA да се получи защитено с ВОС N-метоксиамидно междинно съединение; и 3) прореагирайки това метоксиамидно междинно съединение в разтвор на НС1 в диоксан да се получи съединение (4) като хидрохлоридна сол. Алтернативно, съединение (4) може да бъде получено както е показано на Схема 8.

Схема 10

Воден разтвор на КОН ---------_к

Заместен хидроксамат (1) може да бъде подложен на реакция с киселина, такава като НС1, в безводен МеОН, да даде съединение (2). Съединение (2) може да бъде подложено на реакция с воден разтвор на основа, такава като КОН, с нагряване да се образува съединение (3). Съединение (3) е подложено на реакция с амин Ri₈NH₂ в присъствието на купелуващ агент, такъв като HATU и основа, такава като диизопропиламин, в органичен разтворител, такъв като N-метилпиролидинон, да даде съединение (4). Алтернативно, съединения (4) може общо взето да бъдат получени както схематично е изложено в Схеми 8 и 9.

Схема 11

1а

'S; N' 'R₁₄ Η

(съединение 3

от схема 9)

Воден разтвор на КОН --------_к но,с

куплиране

R₂nh₂

Търговски-достъпно съединение (1а) може да бъде подложено на реакция със сулфонил хлорид в присъствието на основа, такава като TEA, в органичен разтворител, такъв като DCM, да се получи съединение (2). Реакция на съединение (2) с водород в присъствието на катализатор, такъв като Pd, в разтворител, такъв като МеОН, дава съединение (3). Реакция на съединение (3) с хлорид (5) (съединение 3 на схема 9) в органичен разтворител, такъв като DMF, при стайна температура дава съединение (6).

Реакция на съединение (6) с воден разтвор на КОН с нагряване дава съединение (7). Съединение (7) може да бъде подложено на реакция с амин R₂NH₂ в присъствието на купелуващ реагент, такъв като EDCI и основа, такава като диизопропиламин, в органичен разтворител, такъв като DMF, да даде съединение (8).

Схема 12

(съединение 3 от схема 9)

Воден разтвор на NaOH --------►

R_lrN=C»O

-----►

Хлоропиролотриазин (1) (съединение 3 на Схема 9) може да бъде подложено на реакция с анилин (1а) (напр. съединение 1 на Схема 11) в безводен DMF при стайна температура да даде съединение (2). Реакция на съединение (2) с воден разтвор на основа, такава като NaOH, с нагряване дава съединение (3). Съединение (3) може да бъде подложено на реакция с амин R₂NH₂ в присъствието на купелуващ реагент, такъв като HOBt, с или без основа, такава като диизопропиламин, в органичен разтворител, такъв като DMF, да даде съединение (4). Съединение (4) може да бъде подложено на реакция с водород в присъствието на катализатор, такъв като Pd/C, в органичен разтворител, такъв като МеОН, да даде съединение (5). Реакция на съединение (5) с ' изоцианат в органичен разтворител, такъв като DCE, дава съединение (6).

Схема 13

1а

CDI

----------»След това

Ri₈NH₂

(съединение 3 от схема 9)

A_n-^RU Η куплиране ------------>.

r₂nh₂

Търговски-достъпно съединение (la) (съединение la на Схеми 11 и 12) може да бъде подложено на реакция с карбонил диимидазол и с амин Ri₈NH₂ в органичен разтворител, такъв като DCE, да се получи съединение (8). Реакция на съединение (8) с водород в присъствието на катализатор, такъв като Pd, в алкохолен разтворител, такъв като EtOH, дава съединение (9). Реакция на (9) с хлорид (1) в органичен разтворител, такъв като DMF, дава ' съединение (10). Реакция на (10) с воден разтвор на NaOH с нагряване дава продукт (11). Продукт (11) може да прореагира с амин R₂NH₂ в присъствието на купелуващ реагент, такъв като EDCI и основа, такава като диизопропиламин, в органичен разтворител, такъв като DMF, да даде съединение (7).

Схема 14 ^H2N_x^.C00R^b

------->

COOR^b

Основа

COOR^b

Sandmeyer Rxn

------>-

COOR^b

CuCN ---> NMP

COOR^b

X¹ >e халоген

Етилов естер на глицина може да бъде прибавен към алкил алкокси метилен цианоацетат при от стайна температура до 80°С да се получи съединение (1). Съединение (1) е циклизирано да се образува пирол (2) под обработване със силна основа, такава като литиев хексаметилдисилазан, при от -78°С до стайна температура в органичен разтворител, такъв като THF. Пирол (2) е превърнат в халоген, използвайки натриев нитрит в органичен разтворител, такъв като DMF и халогенен източник, такъв като CuBr, да се получи съединение (3). Съединение (3) може да бъде превърнато в съединение (4), използвайки CuCN в органичен разтворител, такъв като NMP, при повишени температури. Алтернативно, съединение (2) може да бъде директно превърнато в съединение (4), използвайки натриев нитрит в органичен разтворител, такъв като DMF и цианиден източник, такъв като CuCN. Съединения (3) и (4) тогава могат да бъдат използвани както е описано в предишни схеми (напр. като съединение 3 на Схема 2), да се образуват съединения на формула (I), в която R₃ е халоген или циано.

В допълнение, други съединения на формула (I) може да бъдат получени, използвайки процедури, основно известни на всеки с опит в съществуващото ниво на техниката. В частност, следващите примери дават допълнителни методи за получаването на съединенията на това изобретение.

Сега изобретението ще бъде по-нататък описано чрез следващите работни примери, които са предпочитани въплъщения на изобретението. Пречиствания чрез HPLC бяха направени на колони С18 с обратна фаза (RP), използвайки вода МеОН смеси и TFA като буферен разтвор. Тези примери са по-скоро илюстративни, отколкото ограничаващи. Би могло да има други въплъщения, които попадат в духа и обхвата на изобретението, както е определено чрез приложените претенции.

Пример 1

1-[2,3-Дихидро-6-(пироло[2,1-£|[1,2,4]триазин-4-иламино)-1Ниндол-1-ил]етанон

A. 4-Бромо-пироло[2,1-Г|[1,2,4]триазин

Смес на 50 mg (0.37 mmol) пироло[2,1-[][1,2,4]триазин-4(ЗН)он [получен, както е описано в S,A.Patil, B.A.Otter и R.S.Klein, J. Het. Chem., 31, 781-786 (1994)] и 0.5 g фосфорен оксибромид беше нагрята и държана при 60°С в продължение на 20 min под аргон. Отначало беше получена бистра оранжева стопилка, която се втвърди в жълто твърдо вещество при продължаване на нагряването. Беше прибавен лед при енергично разбъркване. Сместа беше екстрахирана двукратно с EtOAc. Събраните екстракти бяха промити с наситен разтвор на NaHCO₃ и солеви разтвор, сушени (MgSO₄) и разтворителя отстранен да даде 63 mg от сурово съединение А като оранжево масло, което кристализира при престояване. (М+Н)⁺ = 198⁺, 200⁺.

B. Пример 1

Разтвор на 60 mg (0.3 mmol) съединение А и 1-ацетил-6аминоиндолин в 1.5 ml ацетонитрил беше разбъркван в протежение на нощта при стайна температура под аргон. Беше получена бяла утайка, която беше отстранена чрез филтруване. Филтърната утайка беше суспендирана в 10% изопропанол/метилен хлорид за екстракция. Беше прибавен наситен разтвор на NaHCO₃ и сместа разбърквана докато беше получен разтвор. Органичният слой беше разделен и промит със солеви разтвор, сушен (MgSO₄) и разтворителя отстранен. Пречистване чрез хроматография на силикагел с EtOAc даде 4% от Пример 1 като бяло твърдо вещество. (М+Н)⁺ = 294.

Пример 2

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-1Н-индол-1-ил)-5метилпироло[2,1-1] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

А. Метилов естер на метилпирол-3-карбоксилна киселина

Към 1.0 М разтвор на литиев хексаметилдисилазид в THF (41 ml, 41 mmol) при -78°С беше прибавен на капки в продължение на 45 min разтвор на тосилметил изоцианид (8.1 g, 41 mmol) в THF. След като реакционната смес беше разбърквана допълнително в продължение на 45 min, беше прибавен в продължение на 40 min разтвор на метил кротонат в THF. Реакционната смес беше затоплена до 25°С и разбърквана в продължение на 5 h. Реакционната смес беше разредена с EtOAc и промита с наситен воден разтвор на ИаНСОз. Водният слой беше екстрахиран три пъти с EtOAc, сушен (Na₂SO4), концентриран и пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с градиент на 20-30% EtOAc в хексани да даде съединение А.

В. Диметилов естер на З-метилпирол-2,4дикарбоксилна киселина

Към суспензия на алуминиев хлорид (106.4 g, 798 mmol) в DCE (700 mL) при -40°С под азот беше прибавен на капки трихлорацетил хлорид (89 mL, 798 mmol). Беше прибавен разтвор на съединение А (37 g, 266 mmol) в DCE (200 mL). Реакционната смес бавно беше затоплена до стайна температура и разбърквана в продължение на уикенда (65 h). Към реакционната смес беше прибавена студена и предварително приготвена смес на алуминиев хлорид (53.2 g) и трихлорацетил хлорид (44.6 g) в DCE (450 mL). След допълнителни 24 h сместа беше внимателно излята в лед-водна баня (2 L) и pH на разтвора нагласено на 2.0. Органичният слой беше отделен и водният слой екстрахиран с DCM. Събраните органични екстракти бяха промити с 3 N НС1, солеви разтвор, сушени (Na₂SO₄) и концентрирани под вакуум да дадат тъмно масло. Това масло беше разтворено в МеОН (400 mL) и полученият разтвор беше охладен до 0°С под азот. Към този разтвор беше прибавен натриев метоксид (25% в МеОН) докато pH на разтвора беше 10. След 1 hr сместа беше концентрирана и след това разредена с ледена вода (1 L) и pH на сместа беше нагласено на 6. Сместа беше екстрахирана с DCM (3 х 1L). Събраните екстракти бяха промити с NaHCO₃, солеви разтвор, сушени (Na₂SO₄) и концентрирани под вакуум. Полученото кафяво твърдо вещество беше пречистено чрез хроматография на силикагел, елуирайки с EtOAc в хексани да даде

44.3 g (84%) от съединение В. MS: [М+Н]' = 196.

C. Диметилов естер на 1-амино-3-метилпирол-2,4дикарбоксилна киселина

Към суспензия на NaH (60% в масло, 33 mg, 0.83 mmol) в DMF (5 mL) при 0°С беше прибавено съединение В (46 g, 213 mmol) в DMF (3 mL). След 10 min при 0°С беше прибавен дифенил фосфорил хидроксиламин (0.19 g, 0.83 mmol) неразреден, последван от DMF (3 mL). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 2 hrs при 25°С и след това реакцията рязко прекратена с фосфатен буфер с pH 7 (15 mL). Сместа беше екстрахирана с EtOAc (4 х 20 mL). Събраните екстракти бяха сушени (Na₂SO₄) и след пречистване чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 25-30% EtOAc в хексани, 38 g (84%) от съединение С беше получено. ESI [М+Н]’ = 213.1.

D. Метилов естер на 5-метилпирол[2,1-1][1,2,4]триазин4(ЗН)-он-6-карбоксилна киселина

Съединение С (38 g, 179 mmol) беше смесено с формамид (400mL) и нагряван до 165°С в продължение на 6 h. Реакционната смес беше разредена с вода (5 mL), екстрахирана с EtOAc (3x10 mL), сушена (Na₂SO₄) и концентрирана. Суровият материал беше пречистен чрез промиване с етер/хексани (7/3) да даде 33.4 g (90%) от съединение D като бяло твърдо вещество. ESI MS: [М-Н]’ = 206.0.

E. 4-Хлор-5-метил-6-карбометоксипироло[2,1-Г] [1,2,4] триазин

Фосфорен оксихлорид (2.5 mL) беше смесен със съединение D(100 mg, 0.483 mmol) и нагряван при 100°С в протежение на нощта. Стопилката беше оставена да се охлади до стайна температура и разтворена в EtOAc. Сместа беше неутрализирана с воден разтвор на NaHCO₃ и екстрахиран двукратно с EtOAc. Събраните органични промивки бяха сушени (Na₂SO₄) и концентрирани да дадат 101 mg (93%) от съединение Е. MS: [М+Н]⁺ = 226.6

F. Пример 2

Смес на съединение Е (20 mg, 0.09 mmol) и индолин (21 mg, 0.177 mmol) в CH₃CN (1 mL) беше разклащан в продължение на 4 hrs. След това беше прибавен DMF (0.2 mL) и суровата смес беше пречистена чрез препаративна HPLC да даде 12.2 mg (45 %) от Пример 2 като бяло твърдо вещество. [М+Н]⁺=309.2; *Н ЯМР (CDC1₃): δ 8.06 (s, 1Н), 7.91 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 6.93-

6.91 (m, 2H), 4.15 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.09 (t, J=7.8 Hz, 2H),

2.35 (s, 3H).

Примери 3-6

Съединения, имащи формулата (Id), в която групата R4 има стойностите, описани в Таблица 1, бяха получени, следвайки метода на Пример 2, използвайки подходящо подбрано аминно съединение вместо индолин в етап F.

ТАБЛИЦА 1

№ пр.	r4	Наименование на съединение	Данни
“3—	0	Метилов естер на 4-[[3(хидразинкарбонил)фенил]а мино]-5-метилпироло[2,1 13[1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	М8'Г[М+Н|+ = 341.2; 1Н ЯМР/d-DMSO): 5 7.79 (s, 1Н), 7.58 (s, 1H), 7.11 -7.05 (m, 3H), 6.72 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.23 (brs, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)
Ч—	0	Метилов естер на 4-[[3(ацетиламино)фенил]амино]5-метилпироло[2,11][1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	MS: [M+Hj+ = 340.2; 1нямр (CDCI3): δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.207.07 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.90 (s,3H)
5	/==0 н3с	Метилов естер на 4-[(1ацетил-2,3-дихидро-1Ниндол-6-ил]амино-5-метил пироло[2,1-1][1,2,4] триазин6-карбоксилова киселина	MS: ]M+HJ+ = 366.2; 1НЯМР (CDCI3): δ 8.14 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (s,lH), 7.12 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 4.03 (t, J= 7.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.18 (t,J= 7.8 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)
δ—	XvU Η ο	Метилов естер на 5-метил-4[[2-метил-5-[(метил сулфонил) амино]фенил] амино] пироло[2,1-1][1,2,4] триазин-6-карбоксилова киселина	MS: |M+HJ+= 390:2; 1НЯМР CDCI3): δ 8.04 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.09- 6.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.00 (s,3HJ, 2.89 (s, 3H), 2.28 (s, 3H)

Пример 7

Метилов естер на 4-(1Н-индазол-6-иламино)-5-метилпироло[2,1-

f] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Смес на съединение Е от Пример 2 (20 mg, 0.09 mmol) и 6аминоиндазол (18 mg, 0.13 mmol) в CH₃CN (1 mL) и DMSO (0.5 mL) беше разклащан в продължение на 4 hrs. Сместа беше филтрувана, промита с CH₃CN и суровият материал беше пречистен чрез препаративна HPLC да даде Пример 7 като бяло твърдо вещество (13 mg, 45%). [М+Н]⁺=323.1; Ή ЯМР (CDC1₃): δ 8.37 (s, 1Н), 7.99 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J=7.4, 4.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.91 (s, 3H).

Пример 8

Метилов естер на 5-метил-4-[[3-[(метилсулфонил)амино] фенил] амино] пироло [2,12,4]триазин-6-карбоксил на киселина

Съединение Е на Пример 2 беше разтворено в DMF (2 mL) и тогава беше прибавен 3-(метилсулфониламино)анилин (54 mg, 0.3 mmol). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 4 hrs под аргон при 25°С. Суровата реакционна смес беше пречистена чрез препаративна HPLC. Полученият материал се оказа да е сол на желаното съединение. Материалът беше разтворен в EtOAc и промит с наситен разтвор на ИаНСОз. Изпаряване на разтворителя даде 24 mg (40 %) от Пример 8. MS: [М+Н]⁺=376.2; *Н ЯМР (dDMSO): δ 8.89 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).

Пример 9

Метилов естер на 4-[[3-(аминосулфонил)фенил]амино]-5метилпироло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Съединение Е от Пример 2 (20 mg, 0.09 mmol) беше смесен с 3-аминобензолсулфонамид (23 mg, 0.13 mmol) в DMF (1 mL) и разклащан в продължение на 4 hrs. Изпарявайки екстрахиращия разтворител и пречистване чрез препаративна HPLC даде 8.6 mg (58 %) от Пример 9 като твърдо вещество. MS: [М+Н]⁺=362; *Н ЯМР (dDMSO): δ 9.08 (s, 1Н), 8.18 (s, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H),

7.62-7.58 (m, 2H), 7.42 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.84 (s, 3H).

Примери 10-14

(Ie)

Съединения, имащи формулата (1е), в която групите Z, Щ и R₅ заедно имат стойностите, описани в Таблица 2, бяха получени, следвайки метода на Пример 9, с изключение вместо 3аминобензолсулфонамид беше използвано подходящо подбрано аминно съединение.

ТАБЛИЦА 2

пр.	“зад	Име на съединение	Данни
10	ΧΧα^°η· 1	Метилов естер на 4[[3-[(бутиламино) сулфонил] фенил]ами но]-5-метилпироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин6-карбоксилова киселина	“Ш:ТМ+Н]+ = 418.2; Ш ЯМР (CDC13): δ 8.07 (s, 1Н), 7.97 (s, 1Н), 7.85 (s, 1Н), 7.84-7.82 (m, 1Н), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1Н), 7.49-7.45 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.93-2.89 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.441.18 (m, 4H), 0.84 (ζ J=7.4 Hz, 3H)
ТГ	0	Метилов естер на 4- ; [[3-[(амино 1 сулфонил)-4метилфенил]амино]5-метилпироло[2,1f][l ,2,4] триазин-6карбоксилова киселина	MSr[M+Hj+ = 376.2; Ш ЯМР. (CDCI3): δ 8.05 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.97 (d, J=7.8Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.23 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (ζ J=7.7Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.84 (t, J=7.7Hz,2H), 2.55 (s, 3H).
12	H H £ I ° НГГ 1 1	Метилов естер на 4[[6-(ацетиламино) 3пиридинил] амино]-5метилпироло[2,1 (][1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	МВГ[М+Н]+ = 341.2; 1н ЯМР (d-DMSO): δ 10.51 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.14-8.01 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H).
13	HN U I	Метилов естер на 4[(3,4-диметокси фенил)амино]-5метилпироло[2,1 -f] , [1,2,4] триазин-6- 1 карбоксилова киселина	MS: |M+H]+ = 343.2; Ш ЯМР (CDC13): δ 7.91 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.6,2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.84-3.82 (3s, 9H), 2.88 (s, 3H)

14	HN ]	Метилов естер на 4[2,3-дихидро-3-оксо1 Н-индазол-2-ил]-5метилпироло[2,1-(] [ 1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	MS: [M+HJ+ = 324.2; Ш ЯМР (CDC13): δ 9.65 (s, 1Н), 8.14 (s, 1H), 7.85 (s, IH), 7.48 (d, J=8.2Hz, IH), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.14-7.12 (m,TH), 3.86 (s,3H),2.§4(s,3H)
15	hn— οΧΧΛγ0 Hyyvvb ^^2	Метилов естер на 4[5-(аминокарбонил)2,3-дихидро-2-оксо1Н-индол-3-ил]-5метилпироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	-MSHM+H]·^ 366.2; Ш ЯМР (CDCI3/CD3OH): δ 7.92 (s, IH), 7.76 (s, IH), 7.48 (d, 3=8.0 Hz, IH), 7.25 (s, IH), 7.05 (d, J=8.0 Hz, IH), 3.82 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)

Пример 16

Метилов естер на 4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-5метилпироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Разтвор на оксиндол (5.32 g, 40 mmol) в THF (150 mL) и DMF (35 mL) беше обезкислороден чрез продухване с аргон. Тази смес беше поставена в ледена баня и беше прибавен NaH (60% в масло,

1.7 g, 42 mmol). След 30 min беше прибавен 4-хлоро-5-метил-6карбометоксипироло[2,1-1][1,2,4]триазин (съединение Е на Пример 2) (3.38 g, 15 mmol). След 1 hr при стайна температура получената смес беше неутрализирана с оцетна киселина. Разтворителят беше отстранен под вакуум. Остатъкът беше разтворен в DCM, промит със солеви разтвор и сушен (MgSO₄). Разтворът беше концентриран до твърд остатък, който беше стрит на прах с DCM и диетилов етер да даде съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (3.5 g, 72 %). MS: [М+Н]⁺=323.1; ‘Н ЯМР (CDC1₃): δ 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).

Пример 17

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-3-оксо-1Н-индазол-1-ил)-5метилпироло[2,1-£| [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Пример 17 по-горе беше получен, следвайки метода на Пример 16, с изключение, че вместо оксиндол беше използван 3индазолинон. [М+Н]⁺=324; Ή ЯМР (CDC1₃): δ 8.16 (s, 1Н), 8.02-7.99 (m, 2H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.58-7.54 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.87 (s, 3H),

2.66 (s, 3H).

Пример 18

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-1-метил-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-

5-метилпироло[2,1-1] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Към смес на NaH (60% , 5 mg, 0.106 mmol) в DMF (0.5 mL) при 0°C беше прибавен N-метилоксиндол (22 mg, 0.15 mmol). ' Реакционната смес беше разбърквана в продължение на. 10 min при 0°С. Беше прибавено съединение Е от Пример 2 (22 mg, 0.10 mmol) в DMF (1 mL).Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 45 min при 25°С и след това реакцията рязко прекратена с фосфатен буфер с pH 7. Сместа беше екстрахирана с EtOAc. Събраните екстракти бяха сушени (Na₂SO₄) и пречистени чрез препаративна HPLC да дадат Пример 18 като жълто твърдо вещество. [М+Н]⁺=337.2; Ή ЯМР (CDC1₃): δ 7.90 (s, 1Н), 7.40 (s, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.36 (s,3H), 2.37 (s,3H).

Примери 19-24

Съединения, имащи формулата (1е), в която групите Z, R₄ и R₅ заедно имат стойностите, описани в Таблица 3, бяха получени, следвайки метода на Пример 18, с изключение,че вместо оксиндол беше използван подходящо заместен оксиндол и за Примери 19 и 20 вместо индол бяха използвани съответно 2,3-дихидро-2-оксо-1Нбензимидазол (40.2 mg, 0.3 mmol) и (метилсулфонил)амино]-2-оксо1Н-индол (90 mg, 0.4 mmol). След пречистване чрез препаративна

HPLC желаният материал може да бъде събран, концентриран и неутрализиран с воден разтвор на NaHCO₃ или десилилиран ???с ' тетрабутиламониев флуорид.

ТАБЛИЦА 3

№ пр	-ΖΤζΝ^	Име на съединение	Данни
19	лУ Ν I 'vvvu·	Метилов естер на 4-(2,3дихидро-2-оксо-1 Н-бенз имидазол-1 -ил)-5-метил пироло[2,11][1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	1Н ЯМР (CDC13): δ 8.37 (s, 1Н), 8.32 (s, 1H), 7.95 (br, s, 1H), 7.21- 7.10 (m,4H), 3.88 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
20	7~Л\ V VWb 1	Метилов естер на 4-(2,3дихидро-5[(метилсулфонил) амино]-2-оксо-1 Н-индол3-ил]-5-метилпироло[2,1f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	1H ЯМР (CD3OD): δ 7.99 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
21	.уСЦ- Уу 0	Метилов естер на 4-[5(аминосулфонил)-2,3дихидро-2-оксо-1Ниндол-3-ил)-5метилпироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	MS: |M-H]‘ = 400.1; Ш ЯМР (CD3OD): δ 8.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J=8.3 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
22	оХ^О-4.''“^'он 0	Метилов естер на 4-(2,3дихидро-5-[[(2-хидрокси етил)амино]сулфонил]-2оксо-1Н-индол-3-ил]-5- метилпироло[2,1 -f][ 1,2,4] триазин-6-карбоксилова киселина	MS: [M+HJ+=446.2; 1h ЯМРЛ (CDCI3/CD3OH): δ 7.84 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.6Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.77 (ζ J=7.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H).
“234“	'Vyw	Метилов естер на 4-(5[(диметиламино)сулфони л]-2,3-дихидро-2-оксо1Н-индол-3-ил]-5метилпироло [2,1-f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	MS: |M+HJ+ = 430. Ш ЯМР. (CDCI3): δ 9.56 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65- 7.54 (m, 3H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.73 (s, 6H), 2.43 (3H,s)
~ΊΓ~	СНз yO-V 'νγνυ	Метилов естер на 4-(2,3-, дихидро-5-[[(метиламино) сулфонил]-2-оксо-1 Н-индол 3-ил]-5-метилпироло[2,1Г][1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	MS: IM-Hj = 414. ЯМР (CDCI3/CD3OH): _δ 7.98 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (d, >7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, >7.6 Hz, 1H), 3.S2 (s, 3H), 2.28 (s,3H), 2.21 (s,3H).

Пример 25

Метилов естер на 5-метил-4-(1,2,3,4-тетрахидро-3-оксо-1хиноксалинил)пироло[2,1-£][1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Пример 2, съединение Е (23 mg, 0.1 mmol) беше разбъркван с

1,2,3,4-тетрахидрохиноксалин-2-он (44.4 mg, 0.3 mmol) в DMF (0.5 mL) в продължение на 1 hr при 50 °C. Беше прибавена вода и полученият твърд материал беше събран, промит с вода и сушен. Материалът беше стрит на прах с МеОН, филтруван и отново сушен да даде 20 mg (59%) от Пример 25 като бяло твърдо вещество. ^!Н ЯМР (d-DMSO): δ 8.30-8.25 (m, 2Н), 7.12-7.03 (m, 2Н), 6.83 (br s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.73 (s, ЗН), 2.49 (s, ЗН), 1.72 (s, ЗН).

Пример 26

4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-5-метилпироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Към разтвор на Пример 16 (3.3 g, 10.2 mmol) в МеОН (600 mL) беше прибавена КОН (1N воден разтвор, 200 mL) и сместа беше обезкислородена чрез продухване с аргон. Реакционната смес беше нагрявана до 60°С в продължение на 20 hrs, след това охладена и концентрирана до около 50 mL. Остатъкът беше подкислен с концентрирана НС1 до pH 4. Жълтото твърдо вещество беше събрано, промито с вода и сушено във вакуум да даде съединението от заглавието (2.9 g, 92 %). MS: [М+Н]⁺=307.1; *Н ЯМР (CD₃OD): δ

7.94 (s, 1Н), 7.71 (s, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.94-6.86 (m, 2H), 2.45 (s, 3H).

Пример 27

Етилов естер на 4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-5метоксипироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

A. Диетилов естер на [[(2-етокси-2-оксоетил) (фенилметил) амино]метилен]пропандикиселина

Етилов естер на N-бензилглицин (5.79 g, 30 mmol) беше смесен с диетилов етоксиметилен малонат (6.48 g, 30 mmol) и разбъркван при 120°С в продължение на 1 hr. Суровият материал беше използван директно за следващата реакция.

B. Диетилов естер на 1-фенилметил-З-хидроксипирол-

2,4-дикарбоксилна киселина

Към суспензия на NaH (60% в масло, промит с хексани, 500 mg, 12.5 mmol) в толуол (10 mL) беше прибавено на капки съединение А (3.63 g, 10 mmol) в толуол (30 mL) при 50°С. След 2 hr сместа беше излята в ледена вода и подкислена с 1N водна НС1. Сместа беше екстрахирана три пъти с EtOAc. Събраните органични екстракти бяха сушени (MgSO4) и концентрирани под вакуум. Суровият материал беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 50% EtOAc в хексани да даде 2.70 g (85 %) от съединение В като розово масло.

C. Диетилов естер на 1-фенилметил-З-метоксипирол-

2,4-дикарбоксилна киселина

Съединение В (634 mg, 2 mmol) беше разбърквано в ацетон в продължение на 10 hrs при стайна температура с метил йодид (300 mg, 2.1 mmol) и К₂СО₃ (500 mg). Сместа беше филтрувана, концентрирана и пречистена чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 33% EtOAc в хексани да даде 470 mg (71 %) от съединение С като гел.

D. Диетил на 3-метоксипирол-2,4-дикарбоксилна киселина

Съединение С (27 g, 81.5 mmol) в EtOH (1 L) беше смесено с Pd/C (10 %, 4 g) и амониев формиат (28 g) и хидрирано при 40 psi при 90°С в продължение на 18 hrs. Реакционната смес беше охладена до стайна температура, филтрувана и концентрирана. Суровият материал (кафяво масло) беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 25% EtOAc в хексани да даде 13 g (66 %) от светлокафяво... твърдо вещество.

E. Диетилов естер на 1-амино-3-метоксипирол-2,4дикарбоксилна киселина

Към разбърквана суспензия на NaH (60% в масло, 1.76 g, 70 mmol) в DMF (350 mL) под азот при 0°С беше прибавен на капки разтвор на съединение D (13 g, 54 mmol) в DMF (200 mL). След 30 min сместа беше разредена с DMF (750 mL) и тогава беше прибавен дифенил фосфорил хидроксиламин (15.7 g, 67.4 mmol) и реакционната смес беше оставена да се затопли до стайна температура. След 6 hrs сместа беше концентрирана и остатъкът разреден с вода (1 L) и екстрахирана с EtOAc (3x1 L). Събраните органични екстракти бяха сушени (MgSO₄), концентрирани и пречистени чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 20% EtOAc в хексани да дадат 13 g (93%) твърдо вещество.

F. Етилов естер на 4-хидрокси-5-метоксипироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Съединение Е (100 mg, 0.39 mmol) беше смесено с формамид (1 mL) и нагряван при 180°С в продължение на 6 hrs. Реакционната смес беше охладена до стайна температура и разредена с вода (5 mL). Твърдото вещество, което се образува, беше събрано, промито с вода и сушено да даде 70 mg (76 %) от съединение F.

G. Етилов естер на 4-хлоро-5-метоксипироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Фосфорен оксихлорид (1 mL) беше смесен със съединение F (23.7 mg, 0.1 mmol) и нагряван при оросяване с флегма в продължение на 2 hrs. Стопилката беше оставена да се охлади до стайна температура и фосфорен оксихлорид беше отстранен на ротационен изпарител.

Н. Пример 27

Към суспензия на NaH (60% , 44 mg, 1.1 mmol) в THF (1 mL) беше прибавен оксиндол (133 mg, 1 mmol). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 20 min при стайна температура и беше прибавено съединение G (0.1 mmol). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 2 hrs при 25°С. Суровият материал беше пречистен чрез препаративна HPLC, следвана от хроматография на силикагел, елуирайки с EtOAc да даде 5.5 mg (16%) от Пример 27 като жълто твърдо вещество. [М+Н]⁺=353; 'Н ЯМР (CDC1₃): δ 8.42 (s, 0.4Н), 8.10 (s, 0.6H), 7.79 (s, 1H), 7.75-6.88 (m, 4H), 4.33 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 1.37 (m, 3H).

Пример 28

Метилов естер на 5-метил-4-[[4-метил-3[(метилсулфонил)амино]фенил]амино]пироло[2,1f] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Към разтвор на Пример 6 (16 mg, 51 pmol) в пиридин (1 mL) при 0°С беше прибавен 4-метил-З-[(метил сулфонил)анилин (4.4 pL, 87 pmol). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 1 hr при 0°С и след това затоплена до 25°С и разбърквана в продължение на 4 hrs. Беше прибавена вода (5 mL) и сместа беше екстрахирана с EtOAc (3x5 mL). Събраните органични екстракти бяха промити с вода (10 mL) и солеви разтвор (10 mL) и сушени (Na₂SO₄). Суровият материал беше пречистен чрез хроматография на силикагел, елуирайки с 2 % МеОН в хлороформ да даде 6.9 mg (30 %) твърдо вещество. MS: [М+Н]⁺=390.2; 'Н ЯМР (CDC1₃): δ 7.93 (s, 1Н), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H),

7.27 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).

Пример 29

Фенилметилов естер на [4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-5метилпироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-6-ил]карбаминова киселина

Към разтвор на Пример 26 (29 mg, 0.09 mmol) в диоксан (0.6 mL) под Аг с прахообразно молекулно сито 4 А... беше прибавен TEA (10 pL, 71 pmol), дифенилфосфорил азид (15 pL, 71 pmol) и бензилов алкохол (12 pL, 0.12 mmol). Реакционната смес беше затоплена при 50°С в продължение на 15 hrs. Сместа беше концентрирана във вакуум и хроматографирана директно на силикагел, елуирайки с градиент на 2-5 % МеОН в хлороформ да даде 8 mg (50 %) на междинен продукт като бяло твърдо вещество. Фосфорен оксибромид (5 eq.) беше смесен с това междинно съединение (16 mg, 0.054 mmol) и нагряван до 60°С в продължение на 20 min. Стопилката беше излята в ледена вода и екстрахирана с EtOAc (4x5 mL). Екстрактите бяха промити с воден разтвор на NaHCO₃, сушени (Na₂SO₄) и концентрирани под вакуум. Остатъкът беше разтворен в смес на CH₃CN (0.5 mL) и DMF (0.1 mL) и тогава беше прибавен 5-амино-о-крезол (10 mg, 0.081 mmol). Реакционната смес беше разбърквана в протежение на нощта под аргон при 25°С. Разтворителят беше отстранен под вакуум и суровият материал беше пречистен чрез ротационна хроматография на плоча силикагел с дебелина 1 mm, елуирайки с 2% МеОН в хлороформ да даде съединението от заглавието като жълто масло (5 mg, 13%). MS: [М+Н]⁺=414; *Н ЯМР (CDC1₃): δ 7.94 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.17-7.14 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).

Пример 30

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-6-метил-2-оксо-1Нпиразоло[2,3-с1]пиримидин-3-ил)-5-метилпироло[2,1f] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

A. 6-Метил-5,7-диазооксиндол

Към разтвор на етил (4-амино-2-метилпиримидин-5-ил) ацетат (WO 99/10349, 0.975 g, 5 mmol) в THF (30 mL) бавно беше прибавен калиев трет-бутоксид (1 М в THF, 5 mL). След един час сместа беше неутрализирана с оцетна киселина до pH 5. Летливите компоненти бяха отстранени под вакуум и остатъкът пречистен чрез флаш колонна хроматография (силикагел, 5-8 % МеОН в DCM) да даде жълто твърдо вещество (680 mg, 91 %).

B. Метилов естер на метилпироло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-6карбоксилна киселина

Към разтвор на 6-метил-5,7-диазооксиндол (67 mg, 0.45 mmol) в

DMF (2 ml) и THF (1 ml) беше прибавен NaH (60 % в масло, 20 mg, 0.5 mmol). След разбъркване в продължение на 20 min беше прибавено съединение Е на Пример 2 (34 mg, 0.15 mmol). Сместа беше разбърквана при стайна температура в протежение на нощта и след това неутрализирана с оцетна киселина. DCM (10 ml) беше прибавен и получената утайка беше събрана и промита с малки количества DCM и вода и след това сушена във вакуум да даде съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (32 mg, 63 %). MS: (М+Н) = 359.

Пример 31

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-пиразоло[2,3Ь]пиридин-3-ил)-5-метилпироло[2,14][1,2,4]триазин-6карбоксилна киселина

Към разтвор на 7-азооксиндол (виж Tetrahedron.Lett., Vol.28 (1987), на стр. 4027) (60 mg, 0.45 mmol) в DMF (2 mL) и THF (1 mL) беше прибавен NaH (60 % в масло, 20 mg, 0.5 mmol). След разбъркване в продължение на 20 min беше прибавено съединение Е на Пример 2 (34 mg, 0.15 mmol) и сместа беше разбърквана при стайна температура в протежение на нощта. Разтворът беше неутрализиран с оцетна киселина и към сместа беше прибавен DCM (10 ml). Полученото твърдо вещество беше събрано, промито с малки количества DCM и вода и сушено във вакуум да даде жълто твърдо вещество (35 mg, 72 %). LS-MS: (М+Н)⁺ = 324.

Пример 32

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-индол-3ил)пироло[2,1-1] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

пирол да даде 4-хлоро-6пирол като изходен карбометоксипироло[2,1-Ц[1,2,4]триазин, който след това беше превърнат в Пример 32, използвайки същата или подобна процедура на Пример 31.

Примери 33-36

Съединения, имащи формулата (If), в която Ri₅ има стойностите, описани в Таблица 4, бяха получени чрез следване процедурата на Пример 32, използвайки подходящи реагенти, известни в литературата (виж WO 97/42187).

ТАБЛИЦА 4

№пр.		Наименование на съединение
33 —	h	Метилов естер на 4-[6-флуоро-2-хидрокси-1Ниндол-3-ил]-5-метилпироло[2,1 -Ц[1,2,4]триазин6-карбоксилова киселина
34	Br	Метилов естер на 4-[6-бромо-2-хидрокси-1Ниндол-3-ил]-5-метилпироло[2,1-П[1,2,4]триазин6-карбоксилова киселина
“35“	Ch3	Метилов естер на 4-[2,3-дихидро-2-оксо-6- : (трифлуорметил)-1 Н-индол-3 -ил]-5метилпироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина
36	SU2Me	Метилов естер на 4-[2,3-дихидро-6(метилсулфонил)-2-оксо-1 Н-индол-3-ил]-5метилпироло[2,1-f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина

Към Пример 26 (50 mg, 0.16 mmol) в DMF (1 mL) и DCM (0.5 mL) бяха прибавени PyBrop (113 mg, 0.24 mmol) и DIPEA (0.08 mL, 0.5 mL). След 10 min- беше прибавен подходящ амин. След 15 h реакционната смес беше пречистена чрез препаративна RP HPLC да даде съединенията на формула (Ig) по-горе, в която R₂ и R₁₀ имат стойностите, споменати в Таблица 5.

ТАБЛИЦА 5

№ пр.	к2	R?o	Наименование на съединение
37		тщ	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-И,5-диметил-1Ч-[2-( 1 пиролидинил)етил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид
38		Η	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-5-метил-И-[2-( 1 -пиролидинил) етил]пироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин6-карбоксамид
39		Η	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол- 3 -ил)-5 -метил-И-[3 -(4морфолинил) пропил]пироло[2,1-Г] [1,2,4] триазин-6-карбоксамид
40'	О /	Η	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1Н-индол-3ил)-5-метил-14-[2-(4-морфолинил) етил]пироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин6-карбоксамид
41	Ο—х	Η	4-(2,3-дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3- ’ ил)-5-метил-1Ч-[3-(4-метил-1пиперазинил)пропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид
42	/=\	Η	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-5-метил-М-[3-(1Н-1,2,3триазол-1 -ил)пропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-б-карбоксамид

43	z=N N	“Η	4-(2,3 -дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3 ил)-5-метил-Х1-[3-(2Н-1,2,3триазол- 1-ил)пропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид
44	z=N / \	Η	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-5-метил-Ь1-[3-( 1Н-1,2,4триазол-1-ил)пропил]пироло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид
45	ГЛ сн3	Η	4-(2,3-Дихйдро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-5-метил-1Ч-[3-(2-метил-1Нимидазол-1 -ил)пропил]пироло [2,1-f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид

so

	Ο	~Η---	4-(2,3-Дихидро-2-ОКСО-1 Н-индол-Зил)-5-метил-14-[4-(4-морфолинил) бутил]пироло[2,1-П[1,2,4] триазин6-карбоксамид
47	Ο 1	Όζ	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-14,5-диметил-М-[3-(4морфолинил) пропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид
48	Η	Έ-	4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3ил)-5-метилпироло[2,1 -f][ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид
49	Η	CH3	4-(2,3 -Дихидро-2-оксо-1 Н-индол-3 ил)-Н,5-диметилпироло[2,1f][l ,2,4] триазин-6-карбоксамид

Примери 50-52

Съединения, имащи формула (Ih), в която Ri_5a и Ri_5b имат стойностите, споменати в Таблица 6 по-долу, бяха получени чрез следващия процес, използвайки подходящо заместения оксиндол в етап С.

А. 5-Метилпироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-4(ЗН)-он-6карбоксилна киселина

Към разтвор на метилов естер на 5-метилпироло[2,1(][1,2,4]триазин-4(ЗН)-он-6-карбоксилна киселина (съединение D от Пример 2, 1.035 g, 5.00 mmol) в смес на THF/MeOH/вода (50 mL, 3:1:1) беше прибавен литиев хидроксид (2.062 g, 49.1 mmol).

Реакционната смес беше разбърквана при 55°С в продължение на 12 h, след това охладена до 0°С и неутрализирана чрез 3N НС1. Органичните разтворители бяха отстранени и водният разтвор доведен до pH 4 с 1 N НС1. Получената утайка беше филтрувана, изплакната със студена вода и изсушена на въздуха да даде съединение А като мръсно-бяло... твърдо вещество (0.965 g, 100 %).

В. 4-Хлоро-5-метил-М-[3-(4-морфолинил)пропил] пироло [2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид

Суспензия на съединение А (2.00 G, 10.4 mmol) във фосфорен оксихлорид (8 mL) беше разбъркван при 100°С в продължение на 4 hrs. Разтворителят беше отстранен под вакуум, използвайки толуол да подпомага отстраняването. Полученото зелено твърдо вещество беше суспендирано в ацетонитрил (20 mL) при 0°С и обработено с достатъчно TEA (5 mL) да доведе разтвора до pH 10. Беше прибавен

4-(3-аминопропил)морфолин (1.5 mL, 10.3 mmol) и разтворът беше оставен да се разбърква при стайна температура в протежение на 1 h. Реакционната смес беше излята в наситен разтвор на натриев бикарбонат и екстрахиран с EtOAc. Органичният слой беше сушен (MgSO₄) и летливите компоненти бяха отстранени под вакуум да даде съединение В като жълто твърдо вещество (1.75 g, 50 %).

С. Примери 50-52

Към разтвор на подходящо заместен оксиндол,т.е. 5-флуорооксиндол за Пример 50 (36 mg, 0.24 mmol) в DMF (1 mL) беше прибавен NaH (5.9 mg, 0.23 mmol). След 30 min при стайна температура беше прибавен разтвор на съединение В (24 mg, 0.072 mmol) в DMF (1 mL) и получената смес беше разбърквана в продължение на 1 h. Разтворителят беше отстранен под вакуум и сместа пречистена чрез RP HPLC. МеОН в желаните HPLC фракции беше отстранен под вакуум и полученият воден разтвор неутрализиран, използвайки наситен разтвор на натриев бикарбонат, след това екстрахиран с EtOAc. Органичният слой беше сушен (MgSO₄) и летливите компоненти бяха отстранени под вакуум. Полученото твърдо вещество беше разтворено в ацетонитрил/МеОН и обработено с 1 N НС1 в диетилов етер. Сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на 1 h и разтворителите отстранени под вакуум. НС1 сол на съединението от заглавието беше получена като оранжево твърдо вещество (18 mg, 51 %).

ТАБЛИЦА6

№ пр.	-	^15Ь	Наименование на съединение	Данни
зц·	h	н	4-(5-Флуоро-2,3-дихидро-2-оксо-1Ниндол-3-ил)-5-метил-Ц-[3-(4морфолинил) пропил]пироло[2,10(1,2,4] триазин-6-карбоксамид	тие------ (М+Н)+ = 453.
51	Н	ь	4-(6-Флуоро-2,3-дихидро-2-оксо-1Ниндол-3-ил)-5-метил-М-[3-(4морфолинил) пропил]пироло[2,10(1,2,4] триазин-6-карбоксамид	...
52	-SO2KH2	н	4-[5-(Аминосулфонил)-2,3-дихидро-2оксо-1 Н-индол-3-ил]-5-метил-Ц-[3-(4морфолинил)пропил]пироло [2,ΙΟΙ 1,2,4] триазин-6-карбоксамил

Пример 53

Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-2~оксо-1Н-индол-3-ил)-5метилпиролоРД-f] [1,2,4]триазин-6-пропионова киселина

A. 4-Фенокси-5-метил-6-карбометоксипироло[2,1-Г| |1,2,4]триазин

Към разтвор на фенол (705 mg, 7.5 mmol) в смес на THF (10 mL) и DMF (10 mL) беше прибавен NaH (60 % в масло, 300 mg, 7.5 mmol). След 30 min беше прибавен 4-хлоро-5-метил-6карбометоксопироло[2,1-1][1,2,4]триазин (675 mg, 3.0 mmol съединение Е от Пример 2). След 1 h разтворителят беше отстранен и остатъкът излят в 5 % воден разтвор на К₂СОз. Утайката беше събрана, промита с вода и сушена във вакуум да даде съединение А като бяло твърдо вещество (800 mg, 94 %). MS: (М+Н)⁺ = 284.

B. 4-Фенокси-5-метил-6-хидроксиметилпироло[2,1-1] [1,2,4]триазин

Към разтвор на съединение А (700 mg, 2.47 mmol) в толуол (20 mL) при -60°С беше прибавен DIBAL (1.5 М в толуол, 6 mmol). След разбъркване при 0°С в продължение на 1 h беше прибавен воден разтвор на IN НС1 (30 mL) и сместа беше разбърквана в продължение на 30 min. След това сместа беше разредена с DCM. Органичният слой беше отделен, сушен (MgSO₄) и концентриран. Остатъкът беше пречистен чрез флаш колонна хроматография (силикагел, 2 % МеОН в DCM) да даде съединение В като твърдо вещество (610 mg, 96 %). MS: (М+Н)⁺= 256.

C. 4-Фенокси-5-метилпироло[2,1-£][1,2,4]триазин-6карбоксалдехид

Смес на съединение В (500 mg, 1.96 mmol) и МпО₂ (3.0 g) в толуол (30 mL) беше нагряван при 60°С в продължение на 1 h. След охлаждане до стайна температура сместа беше филтрувана през тампон от силикагел и промита с EtOAc. След концентриране под вакуум беше получено съединение С като бяло твърдо вещество (420 mg, 85 %). MS: (М+Н)⁺= 254.

D. Метилов естер на 4-фенокси-5-метилпироло[2,1-1] [1.2.4] триазин-6-пропенова киселина

DBU (1.42 mL, 9.49 mmol) беше прибавен към разтвор на съединение С (600 mg, 2.37 mmol) и метил диетилфосфоноацетат (1.74 mL, 9.49 mmol) в DCE (20 mL). След разбъркване при стайна температура в протежение на нощта реакционната смес беше разредена с DCM и промита с 2 % воден разтвор на лимонена киселина, солеви разтвор, сушена (MgSO₄) и концентрирана. Органичният екстракт беше концентриран и остатъкът пречистен чрез хроматография на силикагел и елуиране с 20 % EtOAc/DCM да даде бяло твърдо вещество (710 mg, 97 %). MS: (М+Н)⁺= 310.

E. Метилов естер на 4-хидрокси-5-метилпироло[2,1-1] [1.2.4] триазин-6-пропионова киселина

Pd/C (10 %, 70 mg) беше прибавен към разтвор на съединение D (710 mg, 2.30 mmol) в смес на разтворители EtOAc / МеОН / THF /

АсОН (100 mL/100 mL/20 mL/2 mL). Суспензията беше разбърквана под водородна атмосфера в продължение на 2 h. Реакционната смес беше пропусната през Celite, Celite-ът беше промит с МеОН и филтратът беше концентриран под вакуум да даде суровия продукт. Стриване на прах с хексани даде съединение Е като бяло твърдо вещество (430 mg, 88 %). MS: (М+Н)⁺= 236.

F. Метилов естер на 4-хлоро-5-метилпироло[2,1-Г| |1,2,4]триазин-6-пропионова киселина

Смес на DIPEA (0.24 mL, 1.4 mmol), съединение Е (220 mg, 0.94 mmol) и РОС1₃ (3 mL) бяха нагрявани в затворена бутилка при 80°С. След 2 h сместа беше охладена до стайна температура и концентрирана под вакуум да даде остатък. Остатъкът беше разпределен между DCM и воден разтвор на NaHCO₃. DCM-слоят беше отделен, сушен (MgSO₄) и концентриран във вакуум да даде тъмно-зелено твърдо вещество. Пречистване чрез хроматография на силикагел и елуиране с 20 % EtOAc/DCM даде съединение F като жълто твърдо вещество (220 mg, 92 %). MS: (М+Н)⁺= 254.

G. Метилов естер на 4-(2,3-дихидро-2-оксо-1Н-индол-3ил)-5-метилпироло[2,1-Г|[1^,4]триазин-6-пропионова киселина

NaH (60 % в масло, 28 mg, 0.71 mmol) беше прибавен към разтвор на оксиндол (94 mg, 0.71 mmol) в DMF (2 mL) под аргон. Сместа беше разбърквана в продължение на 10 min и беше прибавено съединение F (60 mg, 0.24 mmol). След lh при стайна температура реакцията беше рязко прекратена чрез прибавянето на оцетна киселина и разредена с DCM. Органичният разтвор беше промит с вода, сушен (MgSO₄) и концентриран под вакуум да даде суров продукт. Пречистване чрез хроматография на силикагел и елуиране с 20 % EtOAc/DCM даде съединението от заглавието като чисто жълто твърдо вещество (78 mg, 94 %). MS: (М+Н)⁺= 351.

Пример 54

1,3-Дихидро-3-[5-метокси-6-(фенилметокси)пироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-4-ил]-2Н-индол-2-он

А. 4-Хидрокси-5-метоксипироло[2,1-Г] [1,2,4]триазин-6метанол

Етилов естер на 4-хидрокси-5-метоксипироло[2,1й][1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина (съединение F на Пример 27 - 3.56 g, 15 mmol) беше смесен с литиев три-третбутоксиалуминохидрид (1 М разтвор в THF, 60 mL, 60 mmol) и нагряван при оросяване с флегма в протежение на нощта. Реакционната смес беше оставена да се охлади до стайна температура и реакцията рязко прекратена с 1 N воден разтвор на НС1. Сместа беше концентрирана да се отстранят летливите компоненти и останалия материал беше смесен със 100 g силикагел и подаден на силикагелна флаш колона, която беше елуирана с EtOAc да даде 2.65 g (90 %) от съединение A. MS: (М+Н)⁺= 196.

B. [6-(Хидроксиметил)-5-метокси-4-оксопироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-3(4Н)-ил] метилов естер на 2,2-диметил пропионова киселина

Съединение А (195 mg, 1 mmol) беше разтворено в 1.5 mL DMF. Беше прибавен NaH (60 % в масло, 48 mg, 1.2 mmol) и сместа беше разбърквана в продължение на 0.5 hr. Хлорометил пивалат (181 mg, 1.2 mmol) беше прибавен и сместа беше разбърквана в продължение на 1 hr. Беше прибавена вода и сместа беше екстрахирана с EtOAc (3 х 10 mL). Събраните екстракти бяха сушени (Na₂SO₄), концентрирани под вакуум и пречистени чрез флаш колонна хроматография на силикагел, елуирайки с 33 % EtOAc в хексани да даде 260 mg (84 %) от съединение В като твърдо вещество. MS: (М+Н)⁺= 310.

C. [6-Формил-5-метокси-4-оксопироло[2,1-Г] [1,2,4] триазин-3(4Н)-ил] метилов естер на 2,2-диметилпропионова киселина

Съединение В (740 mg, 2.39 mmol) беше суспендирано в толуол (10 mL) с манганов диоксид (835 mg, 9.6 mmol) и нагряван при 100°С в продължение на 3 hr. Реакционната смес беше охладена до стайна температура, филтрувана и утайката беше промита с EtOAc. Филтратът беше концентриран под вакуум да даде 660 mg (90 %) от съединеие С като твърдо вещество. MS: (М+Н)⁺= 308.

D. [6-Формилокси-5-метокси-4-оксопироло[2,1-Г| [1,2,4] триазин-3(4Н)-ил]метилов естер на 2,2-диметил пропионова киселина онсо

Съединение С (660 mg, 2.15 mmol) беше разтворено в CH2CI2 (10 mL). М-хлоропероксибензоена киселина (57 %, 745 mg, 2.46 mmol) беше прибавена с MgSO₄ (2.0 g) и реакционната смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 5 hr. Сместа беше филтрувана и филтратът промит с воден разтвор на NaHCO₃ два пъти, сушен (MgSO₄) и концентриран да даде 680 mg от съединение D като твърдо вещество. MS: (М+Н)⁺= 324.

E. [5-Метокси-4-оксо-6-(фенилметокси)пироло[2,1-1] [1,2,4]триазин-3(4Н)-ил]метилов естер на 2,2- диметилпропионова киселина

Съединение D (680 mg, 2.10 mmol, 1 eq) беше разтворено в ацетон (10 mL), следвано от прибавяне на бензил бромид (430 mg,

2.5 mmol) и К₂СО₃ (1.0 g, 7.25 mmol). Реакционната смес беше разбърквана при 60°С в продължение на 10 hr, охладена до стайна температура и филтрувана. Филтратът беше концентриран и пречистен чрез флаш хроматография със силикагел, елуирайки с 25 % EtOAc в хексани да даде 485 mg (60 %) от съединение Е като гел. MS; (М+Н)⁺ = 386.

F. 5-Метокси-6-(фенилметокси)пироло[2,1-£] [1,2,4] триазин-4(ЗН)-он

Съединение Е (65 mg, 0.17 mmol) беше разбърквано при стайна температура в смес на МеОН (1 mL) и амониев хидроксид (0.2 mL) в продължение на 6 hrs. Сместа беше концентрирана във вакуум, разтворена в СН₂С1₂ и пречистена чрез флаш хроматография със силикагел, елуирайки с 33 % EtOAc в хексани да даде 45 mg (97 %) от съединение F като твърдо вещество. MS: (М+Н)⁺ = 272.

G. 4-Хлоро-5-метокси-6-(фенилметокси)пироло[2,1-1] [1,2,4] триазин

Съединение F (44 mg, 0.16 mmol) беше разбърквано с РОС1₃ (0.5 mL) при 60°С в продължение на 3 hrs. Сместа беше концентрирана във вакуум, разтворена в CH2CI2 (2 mL) и разбърквана с твърд NaHCO₃ в продължение на 10 min. Сместа беше филтрувана и концентрирана да даде 46 mg (99 %) от съединение G. MS: (М+Н)⁺ = 286. (Cl-ният заместител може да бъде заменен с ОСН₃ при престояване в МеОН); R.T.=3.265 min (YMC S5 ODS колона 4.6 x 50 mm, 10-90 % воден разтвор на МеОН в протежение на 4 минути, съдържащ 0.2 % фосфорна киселина, 4 mL/min, наблюдение при 220 nm); *Н ЯМР (CDC1₃): δ 8.01 (s, 1Н), 7.45-7.30 (m, 6H), 5.15 (s, 2H), 4.03 (s, ЗН).

Η. 1,3-Дихидро-3-[5-метокси-6-(фенил метокси)пироло [2,1-f] [1,2,4]триазин-4-ил]-2Н-индол-2-он

Към суспензия на NaH (60 % в масло, 19.2 mg, 0.48 mmol) в DMF (0.5 mL) беше прибавен оксиндол (63.4 mg, 0.48 mmol). Реакционната смес беше разбърквана в продължение на 1 hr при стайна температура. Беше прибавено съединение G (38 mg, 0.16 mmol, 1 eq) и сместа беше разбърквана в продължение на lh. Сместа беше разредена с вода и филтрувана. Полученото твърдо вещество беше стрито на прах с МеОН и сушено да даде 38 mg (62 %) от съединението от заглавието. MS: [М+Н]⁺=387; ^!Н ЯМР (d-DMSO): δ

12.83 (br s, 1H), 10.64 (br s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50-7.31 (m, 6H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.55 (s, 3H).

Примери 55-60

Съединения, имащи формулата (Е), в която R_16a, Ri6b и R_16c имат стойностите, описани в Таблица 7 по-долу, бяха получени чрез процедурата, описана за Пример 54, с изключение използване на различен фениламин.

ТАБЛИЦА 7

№ пр.		^16Ь	R16C	Име на съединение :	Данни
55“	h‘	н	~СНГ	Метилов естер на 4-((5- Флуоро-2-метилфенил) амино]-5-метилпироло[2,1 - Г|[1,2,4]триазин-6каобоксилова киселина	|M+HJ+=315.2; ЯМР (CDC13) 5 7.97 (brs, 1Н), 7.94 (s, 1Н), 7.88 (s, 1H), 7.13 (t, >8.2 Hz, 1H), 6.77 (dt, >2.7, 8.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
56	. н У N^CH3 0	и		Метилов естер на 4-((5[(Етиламино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6-карбоксилова киселина	LM+HJ+=368.23; 1H 4MP(CDC13)5 8.17(brs, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.46 (d, >7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, >7.7 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.40 (Μ, 2H). 2.88 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.85 (m, 3H).

~57~	Ή-----—	TF----	сит	Метилов естер на 4-((4Флуоро-2-метил фенил) амино]-5-метилпироло [2,1П(1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	-Щ+Н]+=Л5.1; Ш ЯМР (CDC13) δ 7.99 (s, 1Н), 7.87 (s, lH17.68(brs, 1Н), 6.9^m, 2H), 3.88 (s, ЗН), 2.85 (s, ЗН), 2.31 (s, ЗН).
ТЕ“	н ..............	l·1	H	Метилов естер на 4-((4Флуорфенил)амино]-5метилпироло[2,1 -f][ 1,2,4] триазин-6-карбоксилова киселина	[М+HjMOl.l; 1H HMP(CDCI3)5 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (m,2H), 7.05 (ζ J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s,3H), 2.82 (s, 3H).
59	н о ч°Нз 0	H	Щ	Метилов естер на 4-((5[[З-метокси фенил) амино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5метилпироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	[M+Hj+=446.2.
60	/γΝΌΗ3 0	H	CH3	Метилов естер на 5метил-4-(2-метил-5[(метиламино) карботил] фенокси]пироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	IM+HJ+=355.1. —----------

*

Пример 61

М-Циклобутил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-

метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6карбоксамид

Съединението на Пример 61 беше получено както е обяснено по-долу, използвайки Схема 9, описана по-горе, в която съединения (А)-(Е) имат структурите, показани по-долу.

А.

,0

Към разтвор на 3-метил-1-пирол-2,4-диетилов естер (100 mg) (J. Heterocyclic Chem Vol.34 (1997), на стр. 177-193; Heterocycles, Vol. 50 (1999), на стр. 853-866; Synthesis (1999), на стр. 479-482) в DMF (0.44М) беше прибавено едно от двете или NaH, или KotBu (1.2 equiv) при стайна температура. Този разтвор беше разбъркван в продължение на 30-45 минути. Хлорамин в етер (прибл. 0.15М, 1 eq.) беше прибавен през спринцовка. Разтворът беше разбъркван в продължение на 1.5 h или докато изходния материал беше превърнат в продукт, както се съдеше по HPLC анализа. Тогава реакцията беше рязко прекратена с воден разтвор на Na₂SO₃ и екстрахирана с EtOAc или Et₂O. Органичните екстракти бяха промити с вода и солеви разтвор и след това сушени над натриев сулфат. Съединение А беше получено с добив >90 %. NH₂C1 в етер беше получен в съответствие с процедурата на Nunn, J. Chem. Soc.(C), (1971) на стр. 823.

Към разтвор на съединение А (2 g) във формамид (8 mL) беше прибавена оцетна киселина (20 % по тегло) и сместа беше нагрявана при 120°С в продължение на 24 h. Реакционната смес беше охладена и прибавена вода (32 mL) да се утаи продукта. Твърдите вещества бяха събрани чрез филтруване и промити с EtOAc да дадат съединение В като жълто твърдо вещество (90 %).

Към разтвор на съединение В (10 g, 45.2 mmol) в толуол (150 mL) беше прибавен DIPEA (6.31 mL, 36.2 mmol, 0.8 equiv) и РОС1₃ (5.05 mL, 54.2 mmol, 1.2 equiv) и реакционната смес нагрята при 120-125°С (температура на маслената баня) в продължение на 20 h. Реакционната смес беше охладена и излята в ледено студен наситен разтвор на №НСО₃-вода-толуол (450 mL-450 mL-150 mL) и разбърквана бързо да се осигури рязко прекратяване на реакцията на излишния РОС1₃. Слоевете бяха разделени (филтрувани през целит ако се образува суспензия) и органичният слой беше промит отново с наситен разтвор на NaHCO₃. Органичният разтвор беше сушен над Na₂SO₄, филтруван и концентриран във вакуум да даде съединение С като таниново-жълто твърдо вещество (9.9 g, 95 %).

D.

Смес на търговски-достъпна 4-амино-З-метилбензоена киселина (100 g, 0.66 mmol) и И-(трет-бутоксикарбонил)анхидрид (150 g, 0.68 mol) в THF (1000 mL) бавно беше нагряван до 50°С в протежение на нощта. Получената смес беше охладена до стайна температура и разтворителят беше отстранен на ротационен изпарител. Получените твърди вещества бяха стрити на прах с хексани и изсушени във вакуум да дадат 151 g (91 %) на суровото ВОС-защитено анилиново междинно съединение като леко-розово твърдо вешество.

Към горното леко-розово твърдо вещество беше прибавен EDC1 (127 g, 0.66 mol), HOBt (90 g, 0.66 mol) и DMF (1000 ml) и получената смес беше разбърквана при стайна температура в продължение на 30 минути, следвано от прибавяне на метоксиамин хидрохлорид (55 g, 0.66 mol) на една порция. След разбъркване в продължение на 10 min сместа беше охладена, използвайки ледена баня. DIPEA (250 ml, 1.4 mol) беше прибавен при такава скорост така че да се поддържа вътрешната реакционна температура по-долу от 25°С. След като прибавянето беше приключено ледената баня беше отстранена и реакционната смес беше разбърквана в протежение на нощта при стайна температура. Реакционната смес беше разделена между 0.5 L вода и 1.5 L EtOAc и получените слоеве бяха разделени. Водната част беше екстрахирана с допълнителен EtOAc (400 mL х 3) и събраните органични екстракти бяха промити с вода (300 mL х 3), студен 0.5 N воден разтвор на НС1 (400 mL х 2) и вода (500 mL). След това продуктът беше екстрахиран със студен 0.5 N воден разтвор на NaOH (300 mL х 3) и събраните основни водни екстракти бяха неутрализирани до pH = 8 чрез бавно прибавяне на студен 0.5 N воден разтвор на НС1. Полученото твърдо вещество, което се утаи, беше събрано чрез филтруване и промито със студена вода. Влажното твърдо вещество беше обезцветено в горещ EtOH с активен въглен да даде 106 g бяло твърдо вещество като ВОС-защитено N-метоксиамидно междинно съединение.

Към шлам на горното твърдо вещество (91 g, 0.32 mol) в 1,4диоксан (400 mL) при стайна температура беше прибавен 4М разтвор на НС1 в диоксан (400 mL) и получената смес беше разбърквана при стайна температура в протежение на нощта. Беше прибавен диетилов етер (1000 mL) и утаеното твърдо вещество беше събрано чрез филтруване и стрито на прах с гореща смес EtOH/H₂O (4:1 v/v обем/обем). Сушене на полученото твърдо вещество във вакуум даде 53 g от чистата хидрохлоридна сол (съединение D) като бяло твърдо вещество. ЯМР (d6-DMSO): δ 9.5-9.9 (br s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).

Към разтвор на съединение D (41.2 g, 190 mmol) в DMF (230 mL) беше прибавен DIPEA (33.1 mL, 180.7 mmol, 0.95 equiv) и реакционният съд беше нагрят до 55°С (температура на маслената баня). Твърдо съединение С (45.6 g, 190 mmol) беше прибавено на няколко порции в протежение на 10 минути и колбата беше изплакната с DMF (150 mL) и прибавена към реакционната смес. Реакционната смес беше нагрявана в продължение на 10 часа при

55°С и охладена до стайна температура. След това реакционната смес беше излята в 1.5 L вода, разредена с лед до 2.2 L бавно в протежение на 10 минути. pH беше нагласено на 6 и твърдите вещества бяха разбърквани в продължение на 1 h. Твърдите вещества бяха филтрувани, промити с вода (2 х 200 mL) и сушени на филтър да дадат 71.9 g суров естер. След това твърдото вещество беше суспендирано в ацетонитрил (450 mL) и нагрявано с разбъркване при 50°С в продължение на 1 h. Сместа беше охладена и филтрувана да даде 64.2 g продукт (>99 % чистота). След това тези твърди вещества бяха разтворени в горещ EtOH (2.8 L) и беше прибавен обезцветяващ въглен (6.4 g), последвано от нагряване при оросяване с флегма в продължение на 15 min. Тогава сместа беше филтрувана през тампон от целит и реакционната колба изплакната с горещ EtOH (1 L). След това горещият филтрат беше концентриран до ~1 L на EtOH чрез дестилация, по време на която продуктът започна да кристализира вън от разтвора при обем от 2.5 L. Разтворът беше охладен и поставен в студена стая с разбъркване в продължение на 40 h. Твърдите вещества бяха филтрувани и изплакнати с 1/1 EtOH/Et₂O (500 mL) да дадат 58.5 g от съединение Е като бяло твърдо вещество ( 80 %).

Е. Пример 61

Към разтвор на естерно съединение Е (22.5 g, 58.7 mmol) в THF (205 mL) беше пприбавена IN NaOH (205 mL) и реакционната смес нагрявана до 50°С в продължение на 16 h. THF беше отстранен под вакуум и сместа беше подкиселена до pH 4-5 с 1N воден разтвор на НС1 да се утаи продукта. Хетерогенната смес беше разбърквана в продължение на 1 h, филтрувана и промита с вода (150 mL) и етер (150 mL). Събраните твърди вещества бяха частично сушени на филтър да дадат суровото кисело междинно съединение като влажно бяло твърдо вещество, което беше използвано без по-нататъшно пречистване.

Към разтвор на влажната киселина в 300 mL DMF беше прибавен HOBt (11.9 g, 88.0 mmol), EDC1 (16.9 g, 88.0 mmol) и 1.3 еквивалента (117 mmol) от циклопропиламин като свободна база или като хидрохлоридната сол. Сместа беше разбърквана в продължение на 30 min да се разтворят твърдите вещества, поставена в студена водна баня и бавно беше прибавен DIPEA (20.4 mL, 117 mmol) през спринцовка. Реакционната смес беше оставена да се разбърква при стайна тмпература в продължение на 1 h, след това излята в бързо разбърквана ледена вода (1.2 L) да се утаи продукта. След разбъркване в продължение на 3 h твърдите вещества бяха събрани чрез изсмукващо филтруване, промити с вода (150 mL) и етер (2x100 mL) и оставени на въздушно сушене чрез изсмукващо филтруване да дадат Пример 61 (92-98 %) като бяло твърдо вещество.

(Пс)

Съединения, имащи формулата (Пс), в която R₂ и Rio имат стойностите, описани в Таблица 8, бяха получени, следвайки същите методи, изложени по-горе в Схема 9 и Пример 61, използвайки различни амини (NR₂Rjo) в последния етап. В допълнение, всяко съединение може да бъде рекристализирано, използвайки 7 до 1

EtOH/вода смес да даде аналитично чист продукт като бяло.

кристално твърдо вещество.

ТАБЛИЦА 8

Пр.		R10	Име на съединение	Данни MS/HPLC
62	—СН2—С(СН3)3	СН3	М-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метокси амино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-М,5диметилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	4393 3.43 min
63	—СН--(СН3)2	Н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-( 1 метилфенил) пироло[2,1-{] [1,2,4] триазин-6карбоксамид	---3973--- 2.79 min
64	сн3 —СН2-СН СНз	Н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-(2метилпропил) пироло[2,1-(] [1,2,4] триазин-6-карбоксамид	--4ТЕ4--- 3.14 min
65	—СН2—С(СН3)з	Н	Н-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло [2,1 - f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	---4253--- 3.35 min
66	—(СН2)2СН3	Н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-Мпропилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6карбоксамид	397.2 2.88 min
67	—С(СН3)3	Н	N-(1,1 -Диметилетил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло [2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид сагоохапиае	---4TT3--- 3.11 min
68	—(СН2)2—ссн3	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-Н-(2-метоксиетил)- 5метил пироло [2,1-(][1,2,4]триазин-6карбоксамид	4133 1.99 min
69	-о	н	К-Циклохексил-4-[[5-[(метокси амино)карбонил]-2-метил фенил]амино]-5метилпироло[2,1-{] [1,2,4]триазин-6карбоксамид	437.4 2.88 min
70	сн3	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфени л] амино]-5-метил-Я-[( 1R)-1 фенилетил] пироло[2,1-1][1,2,4]триазин -6карбоксамид	4593 2.85 min
71	сн3	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[(18)-1фенилетил] пироло[2,1-1][1,2,4]триазин -6карбоксамид	459.3 2.85 min
72	~cH2Obr	н	И-[(4-Флуорофенил)метил]-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло [2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	45374 2.83 min

Пр.	Rz	Rio	Име на съединение	Данни MS/HPLC
73	ОСНз —сн2-^2у>	Н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-М-[(2метоксифенил)метил]-5- метилпироло[2,1 1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид	- 2.83 min
74	-сн*-О	Н	4-[15-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-1Ч-(4пиридинилметил) пироло[2, ΙΟΙ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	4453 1.45 min
75	-(CH^-Q	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-М-[2-(4пиридинил)етил] пироло[2,10[1,2,4]триазин-6-карбоксамид	---4503--- 1.81 min
76	—<сн2)2->0	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-1Ч-[2-( 1 пиридинил)етил] пироло[2,1f] Г1,2,41триазин-6-карбоксамид	4557 1.56 min
77	ЛЛ (СН2)2---0	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-1Ч[2-(4морфолинил)етил] пироло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	—4583— 138 min
78	НО	н	N-[( 1 Я,25)-2,3-Дихидро-1 Н-инден-1 -ил]4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил] амино]-5-метилпироло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	—m— 2.74 min
	о
79	ОН //л./Ч	н	N-[( 18,2К)-2,3-Дихидро-1 Н-инден-1 -ил]-4-[[5(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил] амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	4873 2.74 min
	О
80		н	М-Циклопропил-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-меггилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	395.3 2.64 min
81		н	М-Циклопентил-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	423.0 3.15 min
82	\ (СН2)2 /л	н	М-[2-(4-Флуорофенил)етил]-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил] амино]-5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	4773 3.53 min
	ч F

100

Пр.	Rz	Ri«	Име на съединение	Данни MS/HPLC
83	—СН2—( У	Η	М-(Циклохексиметил)-4-[[5- [(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 - П[1,2,4]триазин-6-карбоксамид	45ТЗ 3.70 min
84		Η	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-ТЧ[(тетрахидро-2-фуранил)метил]пироло[2, f][ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	4393 2.76 min 1-
85	—(СН2)2-^% W	Η	N-(2-1 Н-Индол-3-йлетил)-4-[[5- [(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5- метилпироло[2,1- f][l ,2,4]триазин-6-карбоксамид	4983 3.39 min
86	—(СН2)з—сн3	Η	1Ч-Бутил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил] метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-Г [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	4TTZ2 _2_3-l6mm
87	—сн2-<]	Η	Й-(Циклопропилметил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f][ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	409.1 2.90 min
88	сн3 ^сн3-сн Н2С—сн3	Η	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-Ь1-[2метилбутил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазинкарбоксамид	425.3 3.43 min
89		Η	й-(2-Фуранилметил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1fl [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	435.1 2.95 min
90	-сн2-4^	Η	4-[[5-[(Мет0ксиамино]карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-М-[2тиенилметил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин карбоксамид	451.2 ‘6'3.16 min
91	--(СН2)2-О—	Η	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-1Ч-[2феноксиетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин карбоксамид	475.3 -6-3.43 min
92	СНз 43	Η	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-Ь[-(2метилциклохексил)пироло [2,1- f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	451.2 3.56 min
93	—сн2-сн3	сн3	М-Етил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2 метилфенил]амино]-1Ч,5диметилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6карбоксамид	397.2 2.59 min
94	—ch2-cf3	Η	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-й-[2,2,2трифлуороетил)пироло [2,1f|[ 1.2,4]триазин-6-карбоксамид	437.1 3.01 min

101

Пр.	Ri	R|0	Име на съединение	Данни MS/HPLC
95	—ch2-ch2-f	Н	И-(2-Флуороетил)-4-[[5- [(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6-карбоксамид	401.2 2.44 min
96	чо	Н	М-(2,3-Дихидро-1 Н-инден-2-ил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	471.2 3.56 min
97	—сн2-сн3	Н	14-Етил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	383.3 2.58 min
98	1 Н2С—Cr2-CF3	Н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[2,2,3,3,3пентафлуоропропил) пироло[2,1- f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамвд	4872 3.40 min
99	---(СН2)2—N(CH3)2	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5,7-диметал-М-(1метилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	426.5 1.38 min
100	Ό,	н	Н-(4-Флуорофенил)-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	449.2 2.92 min
101	н3со	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-М-(2-метоксифенил) метилпироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	4612 -5- 2.97 min
102	/ОСНз	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-Ц-[(3метоксифенил)метил]-5метилетилпироло[2,1 -f][ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	475.4 2.75 min
103	-Ο CF3	н	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[3(трифлуорометил)фенил] пироло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	499.1 3.39 min
104	Cl —сн2— CI	н	М-[(2,6-Дихлорофенил)метил]-4-{[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	513.1 3.10 min
105	,CsN	н	N-[( 1S)-1 -Циано-2-фенилетил]-4-[[5[(метоксиамино)карбонил] -2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 f][ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	484.3 2.88 min

102

Пр.	r2	R1O	Име на съединение	Данни MSZHPLC
106	(СН2)2----	H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[(2фенилетил)пироло[2, l-f][ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	459.3 2.91 min
107		H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[(2пиридинилметил)пироло[2,1 f][ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	446.2 1.51 min
108	~C»2^y	H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-Н-[(2фенилметил)пироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид	4452 2.69 min
109	---‘x J]	H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-(4-метил-2тиазолил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	452.3 3.50 min
110	CH3 —CH-CH2—CH3	H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[(1 R)-1 метилпропил]пироло[2,1 -f][l ,2,4]триазин-6карбоксамид	4112 3.20 min
111	CH3 —CH—CH2—CH3	H	4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метил-И-[( 1S)-1метилпропил]пироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид	411.2 3.20 min
112	F cHzHO	H	И-[(3-Флуорофенил)метил]-4-[[5- [(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 - f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	4632 2.84 min
113	CHCH’ F	H	N-[ 1 -(4-Флуорофенил)етил]-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино] -5-метилпироло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	• 477.3 2.93 min
114	_ch24D^f F	H	И-[(2,4-Дифлуорофенил)метил]-4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино] -5-метилпироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	481.2 2.92 min
115	-=н2Ъ F	H	1Ч-[(2,6-Дифлуорофенил)метил]-4-[[5- . [(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино] -5-метилпироло[2,1f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид	481.1 2.70 min

103

Примери 116-119

Съединения, имащи формулата (lid), в които R₂ групите имат стойностите, описани в Таблица 9, бяха получени, следвайки същите методи, изложени по-горе в Схема 9 и Примери 62-115.

ТАБЛИЦА 9

№пр.		Име на съединение	Данни
116	*	3-[[6-[(Хексахидро-4-метил- 1 Η-1,4-диазепин-1 -ил) карбонил]-5-метилпироло [2,1-Ц[1,2,4]триазин-4-ил] амино]-Н-метокси-4- метил бензамид	452Л---- 1.63 min
П7	-О> ί \_/	1Ч-Метокси-4-метил-3-[[5метил-6-(4-морфолинил карбонил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-ил]амино] бензамид	4253 1.82 min
~ТТ8—	—<Ан= О	1Ч-Метокси-4-метил-3-[[5метил-6-[[4-(фенилметил)-1 пиперидинил]карбонил]пиро ло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4ил1амино]бензамид	513.4 3.45 min
П9	-Ώ	14-Метокси-4-метил-3-[[5метил-6-( 1 -пиролидинил карбонил)пироло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-4-ил]амино] бензамид	4U93 2.16 min

104

Примери 120-124

Съединения, имащи формулата (Пе), в които X и R₂ имат стойностите, описани в Таблица 10, бяха получени, следвайки същите или подобни процедури както в Схема 9 и Пример 61, с изключение, че на първия етап беше използван търговски-достъпен 3-трифлуорометил-1-пирол-2,4-диетилов естер вместо З-метил-1пирол-2,4-диетилов естер.

ТАБЛИЦА 10

№пр. ,	X		Наименование на съединение	Данни MS/HPLC
120	1 о^°\ о--	—CHj— СНз	Етилов естер на 4-[[5[(метоксиамино)карбонил]2-метилфенил]амино]-5(трифлурометил)пироло[2,1 f] [1,2,4]триазин-6карбоксилова киселина	3.76 min
121	0 \\ hZC_' 1	—сн2—СНз	Ц-Етил-4-[[5-[(метокси амино)карбонил]-2-метил фенил]амино]-5-(трифлуро метил)пироло[2,1-f] [ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид	---4Т73--- 2.99 min
122	0 \\ 1	—СН2-СН2СН3	4-[|5-[(Метоксиамино) карбонил] -2-метилфенил] амино]-1Ч-пропил-5-(три флурометил)пироло[2,1f][l ,2,4] триазин-6-карбокс амид	4513 3.21 min

105

123	О W /С--- HN	сн3 —сн-сн2-сн3	4-[[5-[(Метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил] aMHHo]-N-[(lS)-lметилпропил]-5-(трифлуро метил) nnpcmo[2,l-f][ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид	4553--- 3.36 min
124	I --Z Хо^° 1	СНз -ш	4-[[5-[(Метоксиамино) ' ’ карбонил]-2-метилфенил] амино]-1Ч-[( 1S)-1-фенилетил] -5-(трифлурометил)пироло [2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6карбоксамид	5133--- 1.72 min

Пример 125 №-Етил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]5-метилпироло[2,1-£][1,2,4]триазин-6-карбоксамид метан сулфонова киселина

Пример 97 като свободна основа беше зареден с ацетон (10 ml/g, Пр. 106) и кожуха беше нагрят до 50-60°С. При 55-57°С започна оросяване с флегма и сместа беше разбърквана в продължение на 30 min при 50-60°С. Метансулфонова киселина (1.2 eq) беше прибавена и беше наблюдаван лек екзотермичен ефект. Шламът беше разбъркван при 50-60°С докато DSC показа в две последователни проби пълното превръщане на свободната основа (точка на топене 220-222°С) в мезилатната сол (точка на топене 259261°С). Шламът беше охладен до 20-25°С в протежение на около 30 min и след това разбъркван в продължение на най-малко 30 min с

106 поддържана температура 20-25°С. След това шламът беше филтруван, промит с ацетон и сушен във вакуум при 40-50°С до LOD <0.5 % да даде Пример 125 като бяло кристално твърдо вещество (добив 90-95 %). [М+Н]⁺=478.4. Горната процедура може да бъде използвана да се получат мезилатни соли на други съединения на формули (I) и (II) тук.

А. Към шлам на 2.0 g (4.2 mmol) на съединение (1) от Схема 10, в която R₂ е етил, в 12 mL безводен МеОН, беше прибавен 18 mL на 4 N разтвор на безводна НС1 в диоксан при стайна температура. Полученият прозрачен разтвор беше разбъркван при стайна температура в продължение на 16 h и реакционната смес беше концентрирана под вакуум. Полученото масло беше разтворено в 16 mL 1.5 N воден разтвор на КОН и нагряван до 50°С в продължение на 3 h. След охлаждане до стайна температура сместа беше разредена с 50 mL вода и 10 % воден разтвор на НС1 беше прибавен докато pH беше приблизително 3 до 4. Полученият утаен продукт беше събран чрез вакуумно филтруване и промит с 50 mL вода и

107 сушен във вакуум да даде 11.47 g (99 %) от съединение (3) от Схема 10. Аналитична проба на този продукт беше получена чрез прекристализация от 10 % воден разтвор на ацетонитрил. *Н ЯМР (CD₃OD): δ 8.21 (br s, 1Н), 8.11 (br s, 1H), 7.89-7.91 (m, 2H), 7.67 (br s, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.40 (q, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.25 (s, 3H). LCMS (M+H)⁺=354.2. HPLC (Условие A): 2.24 min.

В. Смес на съединение A (40 mg, 0.11 mmol), HATU (65 mg, 0.17 mmol), диизопропиламин (20 pL, 0.11 mmol) и 3трифлуорометиламин (36 mg, 0.22 mmol) в 0.3 mL Nметилпиролидинон беше нагрявана при 80°С в продължение на 16 h и реакционната смес беше пречистена чрез RP препаративна HPLC да даде 41 mg (74 %) от Пример 126 като леко таниново твърдо вещество. ‘Н ЯМР (CD₃OD w/TFA): δ 8.28 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (t, 2H), 7.47 (d, 1H), 3.44 (q, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.26 (t, 3H). LCMS (M+H)⁺=497.47. HPLC (Условие A): 3.30 min.

Примери 127-129

R-18 • (Πί)

Съединения на формула (Ilf) бяха получени, както е описано за Пример 126, с изключение че подходящи субстрати и амини бяха

108

подбрани да дадат съединения, където R₂ и Ris имат стойностите, описани в Таблица 11.

ТАБЛИЦА 11

№ пр.	r2	R18	Наименование на съединение	Данни
127	Et		4-[[5-[[4-Цианофенил) амино]карбонил]-2-метил фенил]амино]-М-етил-5метилпироло[2,1 -f][ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид	Ή ЯМР (CD3OD): δ 7.93 (brs, 1Н), 7.847.86 (d, ЗН), 7.74 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.30 (q,2H), 3.21 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.14 (ζ ЗН). LCMS (M+H*) = 454.18. HPLC (Условие a ) : 2-86 mm.
128	&		5- Метил-4-[[2- метил-5[(фениламино)карбонил]ами ho]-N-[( 1S)-1-фенилетил] пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин- 6- карбоксамид;	LCMS (M+H*) = 505.27. HPLC '(Условие A) : 3.34 min.
129		''и.	4-[[5-[[4-Цианофенил)амино] карбонил] -2-метилфенил] амино]-5-метил-Ь1-[( 1S)-1 фенилетил]пироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид;	LCMS (M+H*) = 530.23. HPLC (Условие A) : 3.35 mm.

Пример 130

N-Етил-4- [ [5- [ [(З-флуорофенил)сул фони л] амино] -2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-Г][1,2,4]триазин-6карбоксамид

А.

109

Към разтвор на 4-метил-З-нитроанилин [съединение (11) от Схема 11) (3.72 g, 24.5 mmol) в 150 ml от DCM при стайна температура беше прибавен 3-флуоробензолсулфонил хлорид (5.00 g, 25.7 mmol), последвано от TEA (7.0 ml, 50.2 mmol) през спринцовка. Получената смес беше разбърквана в продължение на 20 h и разтворителят отстранен под вакуум. Остатъкът беше разтворен в DCM (600 ml), промит с наситен воден разтвор на NaHCO₃, сушен над натриев сулфат, филтруван и концентриран под вакуум да даде 8.00 g тъмно твърдо вещество, което беше разтрито на прах с DCM да даде 5.46 g жълто твърдо вещество. Част от това твърдо вещество (1.63 g) беше разтворено в 10 ml IN воден разтвор на NaOH и 20 ml THF и разтворът беше разбъркван при стайна температура в продължение на 20 h. Разтворителят беше отстранен под вакуум и остатъкът подкиселен с 3N НС1 до pH 2. Полученото утаено твърдо вещество беше събрано чрез филтруване да даде 1.02 g (94 %) от слабо-жълто твърдо вещество като желаното съединение

A. HPLC (Условие А): 2.99 min. *Н ЯМР (CD₃C1₃): δ 7.67 (d, IH), 7.59 (dd, IH), 7.49 (m, 2H), 7.32 (m, IH), 7.28 (m, 2H), 2.54 (s, 3H).

B.

Към 0.20 g (0.64 mmol) от съединение А в MeOH (10 ml) беше прибавен 10% Pd/C (20 mg) и сместа разбърквана под водороден балон в продължение на 6 h при стайна температура. Разтворът беше филтруван през тампон от целит и разтворителя отстранен под вакуум да даде 0.18 g (100 %) от съединение В като безцветно

110 стъкловидно твърдо вещество. HPLC (Условия А): 1.77 min. LCMS M+H⁺(m/z)281.

С.

Съединение В (0.18 g, 0.64 mmol) и 0.15 g (0.64 mmol) от 4хлоро-5-метилпиролотриазин-6-етилкарбоксилат (съединение 8 на Схема 11) в безводен DMF беше разбъркван при стайна температура в продължение на 20 h. Реакцията беше рязко прекратена чрез прибавяне на студена вода и наситен воден разтвор на NaHCO₃. Твърдото вещество беше събрано, промито с вода и сушено във вакуум да даде 0.27 g (91 %) от съединение С като слабо-жълто твърдо вещество. HPLC (Условия А): 3.49 min. LCMS М+Н (m/z) 484.

Разтвор на 0.27 g (56 mmol) от съединение С в 1 ml 1N воден разтвор на NaOH и 3 ml МеОН беше нагряван при 60°С в продължение на 12 hr. МеОН беше отстранен под вакуум и водната част подкиселена с 1N воден разтвор на хлороводород до pH ~2.

111

Полученото утаено твърдо вещество беше събрано, промито с вода и сушено под вакуум да даде 0.25 g (98 %) от съединение D като бледо-жълто твърдо вещество. HPLC (Условия А): 2.93 min. LCMS Μ+ΐΓ (m/z) 456.

Е. Пример 130

Смес на 30 mg (66 μιηοΐ) D, EDCI (19 mg, 98 pmol), HOBt (13 mg, 98 pmol) и основа на Hunig (43 pL, 0.25 mmol) беше разбърквана при стайна температура в продължение на 0.5 hr. Етиламин хидрохлорид (10 mg, 0.13 mmol) беше прибавен и сместа разбърквана в продължение на 16 hr. Суровата смес беше пречистена чрез RP препаративна HPLC хроматография да даде Пример 130. HPLC (Условия А): 2.83 min. LCMS М+Щ (m/z) 483.

Примери 131-132

Примери 131 и 132, както е показано в Таблица 12, бяха получени от съединение D на Пример 130 и подходящ амин, както е описано в Пример 130, етап Е.

ТАБЛИЦА 12

№ пр.	'Съединение .	Наименование на съединение	Данни
131		4-[[5-[[(3-Флуорофенил) сулфонил]амино]-2-метил m-n фенил]амино]-И-[(18)-2метокси-1-метилетил]-5- * метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид	HPLC ( Условие А): 2.89 min. МН+ (m/z) 527.
132	F CP	4-[[5-[[(3-Флуорофенил) сулфонил]амино]-2-метил nin фенил]амино]5-метил-И- )][(18)-1-фенилетил] пироло[2,1 f] [ 1,2,4]триазин6-карбоксамид	HPLC (' Условие А): 3.23 min. МН+ (m/z) 559.

112

Примери 133-141

Съединения, имащи формулата (Ilg), в която X и R₂ имат стойностите, описани в Таблица 13, бяха получени от търговскидостъпен диетил-2,4-диметилпирол-3,5-дикарбоксилат, следвайки същата или подобна процедура, описана по-горе за получаването на 5-дезметил пиролотриазин.

ТАБЛИЦА 13

№ пр.	X	Ιζ-------	Име на съединение	Данни
133		Et	Етилов естер на 4-[[5[(метоксиамино)карбонил ]-2-метилфенил]амино]5,7-диметилпироло[2,1-1] [1,2,4] триазин-6карбоксилова киселина	39872, М+Н 3.13 min, А
134	-С(=О)МН-	Et	Ь/-Бтил-4-[[5-[(метокси амино) карбонил]-2метил фенил]амино]-5,7диметил пироло[2,1-Ч [1,2,4] триазин-6карбоксамид	39772ГМ+Н 1.70 min, А
135		H3C	4-[[5-[(Метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил] амино]-5,7-диметил-И[(18)-фенилетил]пироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид	47337М+ЕГ 2.51 min, А
136	-C(=O)NH-	-CH(CH3)2 1	4-[[5-[(Метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил] амино]-5,7-диметил-Ц-(1метилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6капбоксамид	2ПТ727М+Н 1.81 min, А

137---	-C(=O)NH-	cr	4-[[5-[(Метоксиамино) карбонил] -2-метилфенил] амино]-5,7-диметил-1Ч-(2. пиридинилметил)пироло ] [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6- j ;карбоксамид	4503,М+Н 1.30 min, А
138		Η	4-[[5-[(Метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил] амино]-5,7-диметилпироло [2,1 -f][ 1,2,4]триазин-6(карбоксилова киселина	370.2, М+Н 2.21 min, А

139		θ NO \___/	4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил] амино]-5,7-диметил-Ц-[2-(4морфолинил) етил] пироло . [2,l-f][l,2,4] триазин-6- ' карбоксамид	482.1, М+Н 1.21 min, А
Т40	-U(=O)NH“		4-[[5-[(метоксиамино) карбонил] -2-метилфенил] амино]-5,7-диметил-Ь1-[2-(1пиперидинил) етил] пироло [2,l-f][l,2,4] триазин-6карбоксамид	480.2, М+Н 1.39 min, А
141	-U(=O)NRO	H3C h3cz	14-[2-(диметиламино) етил]-4- 1 [[5-[(метокси амино) карбонил]2-метилфенил] амино]-5,7-диметилпироло [2,l-f][l,2,4] триазин-6карбоксамид	440.2, М+Н 1.09 min, А

114

Пример 142

4-[ [5-[ [(Етиламино)карбонил] амино]-2-метилфенил] амино] -5метил-№-пропилпироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид

А. Етилов естер на 5-метил-4-[(2-метил-5-нитрофенил)амино] пироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина

Суспензия на хлорпиролотриазин (съединение 1 от Схема 12) (2.03 g, 8.47 mmol) и З-нитро-5-метил анилин (1.41 g, 9.3 mmol) в DMF (25 mL) беше разбърквана при стайна температура в продължение на 24 h. Вода (125 mL) беше прибавена в протежение на 30 min и разтворът разбъркван в продължение на 1 h, по време на който pH беше нагласено на неутрално с наситен воден разтвор на NaHCO₃. Твърдите вещества бяха филтрувани, промити с вода и сушени да дадат съединение А (2.589 g, 85 % добив) като бледотаниново твърдо вещество.

115

В. 5-Метил-4-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]пироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-6-карбоксилна киселина no₂ но

Към разтвор на съединение А (825 mg, 2.32 mmol) в THF (2 mL) и MeOH (1 mL) беше прибавена IN NaOH (6 mL) и реакционната смес нагрявана при 60° С в продължение на 24 h. Реакционната смес беше охладена, концентрирана да се отстранят органичните разтворители и pH беше нагласено до неутрално с 1N НС1. Твърдите вещества бяха филтрувани, промити с вода и сушени да дадат съединение В. LCMS (М+ЕГ ) = 328.1. HPLC (Условия А):

3.40 min.

С. 5-Метил-4-[(2-метил-5-нитрофенил)амино]-Х-пропил пироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид

Разтвор на съединение В (2.32 mmol), EDC1 (489 mg, 2.55 mmol) и HOBt (345 mg, 2.55 mmol) в DMF (6 mL) беше разбъркван при стайна температура в продължение на 1 h и тогава беше прибавен н-пропил амин (0.38 mL, 6.4 mmol). Реакционната смес

116 беше разбърквана в продължение на 4 h и беше прибавена вода да утаи продукта. Твърдите вещества бяха филтрувани и пречистени чрез колонна хроматография на силициев двуокис (33 % етил ацетат/хексани) да дадат съединение С (0.79 g, 93 % добив) като бяло твърдо вещество. ^]Н ЯМР (CDC1₃): δ 9.11 (s, 1Н), 7.92 (m, 2H),

7.71 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.82 (br m, 1H), 3.34 (q, J=6.7 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.16 (t, J=7.5 Hz, 3H). LCMS (M+H)⁺=369.3. HPLC (Условие A): 3.42 min.

D. 4-[(5-Амино-2-метилфенил)амино]-5-метил-М-пропил пироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид

Разтвор на съединение С (794 mg, 2.16 mmol) и 10% Pd/C (250 mg, влажен) в МеОН (20 mL) беше дегазиран и отново напълван с водород три пъти и разбъркван в продължение на 2 h. Разтворът беше филтруван и концентриран да даде съединение D (691 mg,

95%добив). ^!НЯМР (CDC1₃): δ 7.94 (s, 1Н), 7.73 (s, 1H), 7.53 (s,

1H), 7.23 (m, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, 1H),

5.86 (br m, 1H), 3.43 (q, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.02 (t, J=7.3 Hz, 3H). LCMS (M+H)⁺=339.2. HPLC (Условие A): 2.39 min.

117 £ Пример 142

Към суспензия на 25.6 g (0.076 mmol) на съединение D в 0.3 mL DCE бяха прибавени 22 pL етил изоцианат при стайна температура. Реакционната смес беше нагрявана при 50°С в продължение на 12 h, след това охладена и беше прибавен изопропанол (1 mL). Полученият утаен продукт беше събран чрез филтруване под вакуум и промит с 1 mL изопропанол и сушен във вакуум да даде 19.6 mg (63 %) от съединението от заглавието като • чист продукт. ’Н ЯМР (CDC1₃): δ 7.94 (s, 1Н), 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.23 (br s, 2H), 7.44 (d, 1H), 3.23 (q, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H),

1.66 (m, 2H), 1.16 (t, 3H), 1.02 (t, 3H). LCMS (M+H)⁺=410.2. HPLC (Условие A): 2.82 min.

Примери 143-148

(ПИ)

Съединения, имащи формулата (Ilh), в която R₁₈ има стойностите, описани в Таблица 14, бяха получени, следвайки процедурата, описана схематично за Пример 142, използвайки различни изоцианати в последния стадий.

118

ТАБЛИЦА 14

№ пр.	R18	Име на съединение	Данни MS/HPLC
143		5- Метил-4-[[2-метил-5- ’ [[(фениламино)карбонил]ами но]фенил]амино]-К-пропил пироло [2,1-f] [1,2,4]триазин- 6- карбоксамид	458.2— 3.40 min
144	ух	-Метил-4-[[2-метил-5-[[[(3метилфенил)амино] карбонил ]амино]фенил]амино]-14пропилпироло[2,1-0 [1,2,4] триазин-6-карбоксамид;	—4723— 3.60
145	,Л“	4-[[5-[[[4-Цианофенил) амино]карбонил]амино]-2метилфенил]амино]-5-метил -N-пропилпироло [2,1-f] [1,2,4] триазин-6карбоксамид carboxamide	4833 3.48
145	CI	4-[[5-[[[2,3-Дихлорофенил) амино]карбонил]амино]-2метилфенил]амино]-5-метилN-пропилпироло [2,1-f] [1,2,4] триазин-6карбоксамид	526.2 3.98
147	Л	4-[[5-[[[4-Флуорофенил) амино]карбонил]амино]-2метилфенил]амино]-5-метилN-пропилпироло [2,1-f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид	—4753— 3.48
148	XX	5-Метнл-4-[[2-метил-5-[[[[3(трифлуорометил)фенил] ами но]карбонил]амино]фенил]а мино]-И-пропилпироло[2,1- Щ1,2,4]триазин-6- 1 карбоксамид	526.1 3.87 min

119

Примери 149-152

Съединенията, изброени по имена по-долу, бяха получени, използвайки методи, аналогични на процедурите, описани тук погоре.

149. 1,3-Дихидро-3-[5-метокси-6-[[4-(4-метил-1-пиперазинил) бутил]амино]пироло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-ил]-2Н-индол-2-он;

150. 1,3-Дихидро-3-[5-метокси-6-[[4-(4-морфолинил) бутил] амино]пироло[2,1-Г][1,2,4]триазин-4-ил]-2Н-индол-2-он;

151. 1-(3-(4-(2,3-Дихидро-2-оксо-1Н-индол-3-ил)-5-метилпироло [2,1-f] [1,2,4]триазин-6-ил]-1-оксопропил]-4-метилпиперазин; и

152. 2-Метил-5-[[5-метил-6-[3-(2Н-1^3-триазол-2-ил)пропокси] пироло[2,1-Г|[1,2,4]триазин-4-ил]амино]фенол.

120

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

Claims (30)

120

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. Използване на съединенията с формула (I) за получаване на медикамент за лечение на едно или повече заболявания, свързани с активността на р38 киназа, обхващащо предписване на пациент, нуждаещ се от такова лечение на поне едно съединение, притежаващо формулата (I):

или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в която:

R₃ е водород, метил, перфлуорометил, метокси, халоген, циано или NH₂;

X е избран от -0-, -0С(=0)-, -S-, -S(=0)-, -SO₂-, -С(=0)-, -С0₂-, NRjo, -NRioC(=0)-, -NRioC(=0)NRn-, -NRioC0₂-, -NRioS0₂-, NRioS0₂NRh-, -S0₂NRio-, -C(=O)NRi₀-, халоген, нитро и циано, или X липсва;

Z е избран от О, S, N и CR₂o, в която, когато Z е CR₂o, въпросният въглероден атом може да образува по избор заместен бицикличен арил или хетероарил с R4 и R₅;

Rje водород, -СН₃, -OH, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R₂5, -NH_2j -NR₂₄R₂₅,

121

NR₂₁SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂iSO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -nr₂₄co₂r₂₅, NR₂iC(=O)NR₂₄R₂₅, халоген, нитро или циано;

R₂ е избран от:

a) водород, при условие, че R₂ не е водород, когато X е S(=O)-, -SO₂-, -NRi₀CO₂- или -NRi₀SO₂- ;

b) алкил, алкенил и алкинил, по избор заместени с до четири R₂₆ или пентафлуороалкил;

c) арил и хетероарил, по избор заместени с до три R₂₇; и

d) хетероцикло и циклоалкил, по избор заместени с кето (=0), до три R₂₇ и/или имащи въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; или

e) R₂ отсъства, ако X е халоген, нитро или циано;

(i) R₄ е заместен арил, арил, заместен с NHSO₂a4Kwi, заместен хетероарил или по избор заместен бицикличен 7-11 членен наситен или ненаситен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен и

R₅ е водород, алкил или заместен алкил, с изключение когато Z е О или S, R₅ отсъства, или обратно, (й) R₄ и Rs взети заедно с Z образуват по избор заместен бицикличен

7-11 членен арил или хетероарил;

R^ е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или халоген;

Rio и Rji са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, циклоалкил, заместен циклоалкил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

122

R₇, Rs, R21, R24 и R₂₅ са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₂₀ е водород, по-низш алкил или заместен алкил, или R₂₀ може да липсва, ако въглеродният атом, към който е прикрепен заедно с R4 и R₅, е част от ненаситен бицикличен арил или хетероарил;

R₂₂ е алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло;

R₂₆ е избран от халоген, трифлуорометил, халогеналкокси, кето (=0), нитро, циано, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, NR₂₈SO₂R₂9, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂9, -CO₂R₂₈, -C(—O)R₂₈, C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, NR₂₈CO₂R₂9, =N-0H, =1Ч-0-алкил; арил, по избор заместен с един до три R₂₇; циклоалкил, по избор заместен с кето (=0), един до три R₂₇, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; и хетероцикло, по избор заместен с кето (=0), един до три R₂₇, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; в който R₂₈ и R₂₉ са всеки независимо подбран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С₃. ₇циклоалкил и С₃.₇хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образуват С₃.₇хетероцикъл; и в който всеки R₂₈ и R₂₉ могат да бъдат по по избор заместени с до два алкил, алкенил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси; и

R₂₇ е избран от алкил, R₃₂, и Смалкил, заместени с една до три R₃₂, в който всяка R₃₂ група е независимо избрана от халоген,

123 халогеноалкил, халогеноалкокси, нитро, циано, -SR30, -OR30, NR3oR3i> NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, C0₂R₃o, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃i, -OC(=O)R₃₀, OC(=0)NR₃oR₃i, -NR₃₀C(^:=O)R3i, -NR30CO2R31 и 3 до 7 членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, по избор заместен с алкил, халоген, хидрокси, алкокси, халогеналкил, халогеналкокси, нитро, амино или циано, в който R30 и R_3i са всеки независимо избран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, Сз.₇циклоалкил и хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образува С₃.₇хетероцикъл,

2 Използване, съгласно претенция 1, характеризиращо се с предписване на пациента на поне едно съединение, притежаващо формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в което: R₃ е метил, -CF₃, или -OCF₃;

X е избран от -С(=О)-, -СО₂-, NR10-, -NRi₀C(=O)- -NRi₀CO₂-, NRioS0₂~, -SO₂NRi₀- и-C(=0)NRio-, или X липсва;

ZeN;

R₂ е водород, С₂_₆алкил, Смалкил, заместен с до четири R₂₆, пентафлуороалкил или арил, или хетероарил, по избор заместен с до два R₂₇;

R4 е фенил, заместен с един R_i2 и нула до три R_B;

R₅ и R10 са независимо избрани от водород и нисш алкил;

R12 е карбамил, сулфонамидо, арилсулфониламин, или уреидо, всеки от които е по избор заместен с до два хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил и аралкил, или алкилсулфонил амин;

k

124

R13 при всеки случай е независимо избран от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, -ORu, С(=О)алкил, -ОС(=О)алкил, -NR₁₅Ri₆, -SR15, -NO₂, -CN, CO₂Ri5, -CONH₂, -SO3H, -8(=0)алкил, -S(=O)apHn, -NHSO₂арил-Rn, -ИНБОгалкил, -SO₂NHRi₇, -CONHRp и NHC(=O)NHRi₇;

R14 е водород, алкил или арил;

R₁₅ е водород или алкил;

R16 е водород, алкил, аралкил или алканоил; и

Ri₇ е водород, хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил или аралкил.

3. Използване на съединение с формула (I) за получаване на медикамент за лечение на едно или повече заболявания, свързани с активност на р38 киназа, обхващащо предписване на пациент, нуждаещ се от такова лечение на поне едно съединение, имащо формулата (I):

или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или сол ват, в която:

R₃ е водород, метил, перфлуорометил, метокси, халоген, циано или NH₂;

X е избран от -0-, -0С(=0)-, -S-, -S(=0)-, -SO₂-, -С(=0)-, -С0₂-, NR₁₀-, -NR₁₀C(=O)-, -NR₁₀C(=O)NRh-, -NR_1oCQ₂-, -NR₁₀SO₂-,

125

NRioS0₂NRh-, -S0₂NRio-, -C(=O)NRi₀-, халоген, нитро или циано, или X липсва;

Z е О, S, N или CR₂₀;

Ri е водород, -СН₃, -OH, -ОСН₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, -SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂5, -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R₂₅,-NH₂,NR_2]SO₂NR₂₄R₂₅, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -nr₂₄co₂r₂₅, NR₂iC(=O)NR₂₄R₂₅, халоген, нитро или циано;

R₂ е водород, алкил, заместен алкил, алкенил, заместен алкенил, алкинил, заместен алкинил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, хетероциклоалкил или когато X е халоген, нитро или циано, R₂ липсва при условие, че R₂ не е водород, когато X е -S(=O)-, -SO₂-, -NRi₀CO₂- или -NR_]0SO₂-;

R₄ е заместен арил, арил, заместен с МНвО₂алкил, заместен хетероарил или по избор заместена бициклена 7-11 членна наситена или ненаситена карбоциклена или хетероциклена пръстенна система;

R₅ е водород, алкил или заместен алкил, с изключение когато Z е О или S, R5 липсва;

R₆ е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или халоген;

R₇, Rs, Rio, Rh, R₂i, R24 и R₂5 са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₂₀ е водород, нисш алкил или заместен алкил; и

R₂₂ е алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло.

126

4. Използване, съгласно претенция 3, характеризиращо се с предписване на поне едно съединение на формула (I), в която R4 и R₅, взети заедно със Z образуват:

или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в която:

R12 е прикрепен към който и да е достъпен въглероден атом на фенилен пръстен А и е избран от карбамид, сулфонамидо, арилсулфаниламин и уреидо, всеки от които е по избор заместен с до една хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил и аралкил или Смалкил сулфониламин;

R₁₃ е прикрепен към който и да е достъпен въглероден атом на фенилен пръстен А и при всеки случай е независимо избран от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, -OR14, -С(=О)алкил, -ОС(=О)алкил, NR₁₅Ri6, -SRi₅, -NO₂, -CN, -CO₂R₁₅, -CONH₂, -SO₃H, 8(=О)алкил, -S(=O)apmi, -NHSO₂-apnn-Ri₇, -NHSO₂Ci.₄anKHn, SO₂NHR₁₇, -CONHRj₇ h-NHC(=O)NHR₁₇;

Ri₄ е водород, алкил или арил;

Ris е водород или алкил;

R16 е водород, алкил, аралкил или алканоил; и

Ri₇ е водород, хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил, заместен арил, или аралкил и η е 0,1, 2 или 3.

127

5. Използване, съгласно претенция 3, характеризиращо се с предписване на пациента поне на едно съединение, имащо формулата (II):

(Ri₃)n или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство- предшественик или солват, в която:

R₃ е метил или CF₃;

X е -C(=O)NRi₀-, -NRi₀C(=O)-, -С(=О> или -СО₂О-;

Ri е водород, -СН₃, -ОН, -ОСН₃, халоген, нитро или циано;

Y е -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO₂ или -SO₂NH-;

Rio е водород или нисш алкил;

Ris е избран от водород, алкил, алкокси, арил и арил, заместен с един до три R19, с изключение, че когато Y е -NHSO₂-, Rig е Смалкил, арил или арил, заместен с Rj₉;

Ri₃ е прикрепен към всеки достъпен въглероден атом на фенилен пръстен А и при всеки случай е независимо избран от алкил, заместен алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, -OR14, -С(=О)алкил, -ОС(=О)алкил, -NRi₅Ri₆, -SR15, -NO₂, -CN, -CO2R15, -CONH₂, -SO₃H, -8(=О)алкил, -S(=O)apmi, -NHSO₂apnn-Rn, -№Н8О₂Смалкил, -SO₂NHRi₇, -CONHRi₇ и NHC(=O)NHRi₇;

Rj4, R15, Ri6 и R_J7 са водород или алкил;

Ri9 при всеки случай е избран от алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси,

128 тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси, в който всяка група R19 може по-нататък да бъде заместена с хидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил; и η е 0, 1 или 2.

6. Използване, съгласно претенция 3, характеризиращо се с предписване на пациента поне на едно съединение, имащо формулата (la), (lb) или (1с):

(la) (1Ь) бе) или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство- предшественик или солват, в която: R₃ е метил или CF₃;

R_2a и R_2c са независимо избрани от водород, С₂.балкил, заместен Ci.

₄алкил, арил, заместен арил, бензил и заместен бензил;

R_2b е хетероцикло или заместен хетероцикъл; и

Rio е водород или нисш алкил.

129

7. Съединение, имащо формулата (II):

или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в което:

R₃ е метил, CF₃ или СН₃; R₅ е водород или алкил;

Y е —C(⁼O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -SO₂NR₂3 или —NR₂₃SO₂;

Ris и R₂₃ са избрани от водород, алкил, алкокси, арил и арил, заместен с един до три Ri₉, с изключение когато Y е -NR₂₃SO₂, Ris е С1.₄алкил или арил, по избор заместен с един до три Rj₉;

X е избран от -О-, -ОС(=О)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -С(=О)-, -СО₂-, NRio-, -NRioC(=0)-, -NRiqC(=O)NRi 1-, -NRiqCO₂-, -NRioS0₂-, NRioS0₂NRh-, -S0₂NRio- и -C(=O)NR₁₀- или X липсва;

Rie водород, -СНз, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R₂₅, -CO₂R₂₁, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -nh₂, -NR₂₄R₂₅, NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -NR₂₁SO₂R₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂5, -nr₂₄co₂r₂₅, NR₂iC(=O)NR₂₄R₂₅, халоген, нитро или циано;

R₂ е избран от:

a) водород, при условие, че R₂ не е водород, когато X е S(~O)-, -SO₂-, -NR₁₀CO₂- или —NRioS0₂;

b) алкил, алкенил и алкинил по избор заместени с до четири R₂₆, или пентафлуороалкил;

c) арил и хетероарил, по избор заместени с до три R₂₇; и

130

d) хетероцикло и циклоалкил, по избор заместени с кето (=О), до три R₂7 и/или имащи въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома;

R₆ е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или халоген;

Rio е водород или алкил;

R₁₃ и R_w при всеки случай са независимо избрани от алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арил сулфонил амин, Ср ₄алкилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси, в който всяка Rj₃ и/ R_J9 група може по-нататък да бъде заместена с хидрокси, алкил, заместен алкил, алкокси, арил или аралкил;

R₇, Re, R₂i, R₂₄ и R₂₅ са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₂₂ е алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло;

R₂₆ е избран от халоген, трифлуорометил, халогеналкокси, кето (=О), нитро, циано, -SR₂₈, -OR₂₈, -NR₂₈R₂₉, -NR₂₈SO₂, NR₂₈SO₂R₂₉, -SO₂R₂₈, -SO₂NR₂₈R₂₉, -CO₂R₂₈, -C(=O)R₂₈, C(=O)NR₂₈R₂₉, -OC(=O)R₂₈, -OC(=O)NR₂₈R₂₉, -NR₂₈C(=O)R₂₉, =N-OH, =1Ч-О-алкил; арил, по избор заместен с един до три R₂₇; циклоалкил, по избор заместен с кето (=0), една до три R₂₇, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни

131 атома; и хетероцикло, по избор заместен с кето (=О), един до три R₂7, или имащ въглерод-въглероден мост на 3 до 4 въглеродни атома; в които R₂₈ и R₂₉ са всеки независимо избран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С₃. ₇циклоалкил и С₃.₇хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образуват С₃.₇хетероцикъл; и в който всеки R₂₈ и R₂₉ обратно???? е по избор заместен с до два алкил, алкенил, халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, алкилтио, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси;

R₂₇ е избран от алкил, R₃₂, и См алкил, заместени с една до три R₃₂, в който всяка R₃₂ група е независимо избрана от халоген, халогеноалкил, халогеноалкокси, нитро, циано, -SR₃o, -OR₃o, NR30R31, -NR₃₀SO₂, -NR₃₀SO₂R_3b -S0₂R₃o, -S0₂NR₃oR₃i, CO₂R₃₀, -C(=O)R₃₀, -C(=O)NR₃₀R₃i, -OC(=O)R₃₀, OC(=O)NR₃₀R₃i, -NR₃₀C(=O)R₃i, -NR₃₀CO₂R₃i и 3 до 7 членен карбоцикличен или хетероцикличен пръстен, по избор заместен с алкил, халоген, хидрокси, алкокси, халогеналкил, халогеналкокси, нитро, амино или циано, в които R₃o и R_3! са всеки независимо избран от водород, алкил, алкенил, арил, аралкил, С₃.₇циклоалкил и хетероцикъл, или може да бъде взет заедно да образуват С₃.₇хетероцикъл; и η е 0, 1, или 2.

8. Съединение, съгласно претенция 7, притежаващо формулата (Па) или (ПЬ),

132 или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в която:

Ri и Rio са водород или -СН₃;

R13 е нисш алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, Сμалкокси, нитро или циано;

Rig е хидрокси, Смалкокси, фенил или фенил, заместен с един или два R₁₉;

R23 е водород или по-нисш алкил; и η е 0,1 или 2.

9. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което

X е -С(=О)-, -СО₂-, -NR₁₀C(=O)- или -C(=O)NR₁₀-;

Y е -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- или -NHSO₂-;

R₅ и R_l0 са водород или -СН₃;

R13 и R19 при всеки случай са независимо избрани от нисш алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, См алкокси, нитро и циано;

R₇, R₈, R_2b R₂₄ и R₂₅ са независимо избрани от водород и нисш алкил;

R₂₂ е алкил или заместен алкил; и η е 0 или 1.

133

10. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват на това, в което X-R₂ са:

О

2Ь

R_2a е избрана от:

a) водород

b) права или разклонена С₂_балкил;

c) циклоалкил, по избор заместена с кето и/или до две R₂₇;

d) фенил, по избор заместена с до две R₂₇; и

e) хетероцикъл, по избор заместен с кето и/или до две R₂₇;

f) пентафлуороалкил или Смалкил, заместена с до три халоген, трифлуорометил, циано, OR₂₈, NR₂₈R₂₉, CO₂R₂₈, арил, хетероцикъл и/или циклоалкил, в който арилът, хетероцикъла и/или циклоалкила, които са по избор заместени с до два халоген, хидрокси, алкокси, халогеноалкил, халогеноалкокси, нитро, циано и алкил; и

R₂b е моноцикличен или бицикличен хетероцикъл, по избор заместен с до два R₂₇;

R₂₇ при всеки случай е независимо избран от водород, алкил, трифлуорометил, трифлуорометокси, халоген, циано, нитро, амино, хидрокси, алкокси, фенил, бензил, фенилокси и бензилокси; и

R₂₈ и R₂₉ при всеки случай са независимо избрани от водород, алкил, алкенил, фенил и бензил.

134

11. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват:

R_2a е избрана от:

a) права или разклонена С₂.₆алкил;

b) фенил, по избор заместена с до две Смалкил и/или хидрокси;

c) С₃.₆циклоалкил, по избор заместен с до две Смалкил и/или хидрокси;

d) права или разклонена Смалкил, заместена с до три

i) халоген,

й) трифлуорометил, iii) циано, iv) Смалкокси,

ν) фенилокси, vi) бензилокси, vii) NH₂, МН(Смалкил) и/или N(C малкил)₂, · viii) фенил обратно??? заместен с до два халоген и/или метокси, ix) хетероцикъл, избран от пиридинил, индолил, тиофенил, фуранил, тиазолил, тиенил, морфолинил, тетрахидрофуранил, триазинил, пиперазинил, инденил и пиперадинил; въпросния хетероцикъл по избор заместен с един до два Смалкил,

x) Сз^циклоалкил; и

R_2b е пет до седем членен моноцикличен хетероцикъл, избран от диазепинил, морфолинил, пиперидинил и пиролидинил, въпросния хетероцикъл по избор заместен с Смалкил, фенил и/или бензил.

135

12. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което Ri и Rio са независимо водород или СН₃.

13. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което R^ е водород.

14. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което Y е -NHC(=O)NH- или -NHSO2-; Ri₈ е арил или арил, заместен с алкил, ОСН₃, CF₃, циано или халоген.

15. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което Y е -C(=O)NR₂₃-, R₂₃ е водород или нисш алкил и Ri₈ е Смалкокси или арил, по избор заместен с алкил, ОСН₃, CF₃, циано или халоген.

16. Съединение, съгласно претенция 7, притежаващо формулата: в което R₃₃ е нисш алкил.

136 \Ί. Съединение, съгласно претенция 7, или негова фармацевтично приемлива сол, лекарство-предшественик или солват, в което R₃ и R₃₃ са метил, R] и R$ са водород и R₂ е прав или разклонен С₂.₆алкил или по избор заместен бензил.

18.Съединение, съгласно претенция 7, което е подбрано от (i) Т4-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метил фенил]амино]-Н5-диметилпироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6карбоксамид;

3- [[6-[(Хексахидро-4метил- 1Н-1,4-диазепин-1-ил)карбонил]-5метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-ил]амино]-Ь1-метокси-4метилбензамид;

4- [ [5 - [(Метоксиамино)карбонил]-2-метил фенил] амино]-5 метил-1Ч-( 1 -метилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-Н(2-метилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

М-(2,2-Диметилпропил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f|[ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-М-пропилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

N-(1,1-Диметилетил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-£][1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-М-(2метоксиетил)-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид; Т4-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-(4-морфолинилкар болинил)пироло[2,1-£] [1,2,4]триазин-4-ил] амино] бензамид;

137

К-Циклохексил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метил фенил] амино]-5-метилпироло[2,1-Г][1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4- [ [5 -[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил] амино] -5 метил-Ь1-[( 1R)-1 -фенилетил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-N-IX 1S)-1 -фенил етил]пироло[2,1 -f] [1,2,4}гриазин-6карбоксамид;

М-[(4-Флуорфенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-1][1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-М-[(2метоксифенил) метил]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6- карбоксамид;

4-[[5-[(МетОксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Ь1-(4-пиридинилметил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Н-[2-(4-пиридинил)етил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-М-[2-( 1 -пиридинил] етил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Н-[2-(4-морфолинил)етил)пироло[2,1 -f] [1,2,4]триазин-6карбоксамид;

138 №[(1К^28)-2,3-Дихидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-

6-карбоксамид;

К-[(18,2К)-2,3-Дихидро-1Н-инден-1-ил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-

6-карбоксамид;

М-Метокси-4-метил-3-[[5-метил-6-[[4-(фенилметил)-1 пиперидинил] карбонил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4ил]амино]бензамид;

К-Циклопропил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 - f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

М-Циклопентил~4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

Н-[2-(4-Флуорофенил)етил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]2-метилфенил] амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]1риазин-6карбоксамид;

М-(Циклохексиметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-М-[(тетрахидро-2-фуранил)метил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин6-карбоксамид;

К-(2-1Н-Индол-3-илетил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

139

М-Бутил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]1риазин-6карбоксамид;

N-Щикл опропил метил )-4-[[5 - [(метоксиамино)карбонил) -2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 - f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-К-[2-метилбутил) пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид; Н-(2-Фуранилметил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4- [ [5 - [(Метоксиамино)карбонил] -2-метил фенил] амино] -5 метил-БЦ2-тиенилметил) пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Н-[2-феноксиетил) пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Н-[2-метилциклохексил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]1риазин-6карбоксамид;

№Етил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-М,5-диметилпироло[2, l-f|[l ,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-М-[2,2,2-трифлуороетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

1\1-(2-Флуороетил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

140

Н-(2,3-Дихидро-1Н-инден-2-ил)-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [1,2,4] триазин-6-карбоксамид;

М-Етил-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил] амино]-5-диметилпироло[2, l-f][l ,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-№-[2,2,3,3,3-пентафлуоропропил)пироло[2,1 - Q [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5,7диметил-N-f 1 -метил етил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

К1-(4-Флуорофенил)-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метил фенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-Л-(2метоксифенил)-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-К-[(3метоксифенил) метил]-5-метил етил пироло [2,1 -f][ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Н-[3-(трифлуорометил)фенил]пироло[2,1 -f][ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

]\|-[(2,6-Дихлорофенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [1,2,4] триазин-6-карбоксамид;

N-[( 1 S)~ 1 -Циано-2-фенилетил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-N-p- фенилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

141

N-Мето кси-4-метил-3-[[5-метил-6-( 1 -пиролидинкарбонил) пироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-4-ил]амино]бензамид;

4- [[5 - [(Метоксиамино)карбонил] -2-метил фенил]амино]-5 метил-№-[2- фенилетил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-1Ч-(фенилметил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-К-(4-метил-2-тиазолил)пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-К1-[( 1R)-1 -метилпропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

4-[[5-[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5метил-Ь1-[( 1S)-1 -метилпропил]пироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

N- [(3 -Флу орофенил)метил] -4- [ [ 5 - [(метоксиамино)карбонил]2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2, l-f][l ,2,4]триазин-6карбоксамид;

N-[1 -(4-Флуорофенил)етил]-4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1-f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

К-[(2,4-Дифлуорофенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4] триазин-6-карбоксамид; и

М-[(2,6-Дифлуорофенил)метил]-4-[[5-[(метоксиамино) карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

142

4- [ [5 - [[(4-Цианофенил)амино]карбонил]-2-метилфенил] амино] -

14-етил-5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5-[[(4-Цианофенил)амино] карбонил]-2-метилфенил]амино]-

5-метил-М-[(18)-1-фенилетил]пироло[2,1-Ц [1,2,4]триазин-6- карбоксамид;

4-[[5-[[[(4-Цианофенил)амино]карбонил]амино]-2метилфенил]амино]-5-метил-ЬГ-пропилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6карбоксамид;

или е (й) негова фармацевтично приемлива сол, хидрат или лекарство предшественик.

19. Съединение, съгласно претенция 7, което е подбрано от Ν-Етил- 4-[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-

5-метилпироло[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5 [(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил] амино]-5- метил-Щ 1 -метилетил)пироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4-[[5[(Метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилN-пропилпироло [2,1-Ц[1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

4- [ [5 [(Метоксиамино)карбонил] -2-метилфенил] амино] - 5 -мети л1Ч-[1-фенилетил]пироло [2,1-1][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; и

4- [[5 [(Метоксиамино)карбонил] -2-метилфенил] амино] -5 -метил-

N-[1 -метилпропил]пироло [2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6-карбоксамид;

и негова фармацевтично приемлива сол.

20. Съединение с формула (II): (&1з)п

143 или nci им фармацевтично приемлива еол, лекарегвопредшественик или солват, в което R₃ е метил или CF₃j

R₅ е водород или нисш алкил;

Y е -C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃C(=O)NR₂₃-, -NR₂₃SO₂ или -SO₂NH₂-;

Ri₈ и R₂₃ са избрани от водород, алкил, алкокси, арил и арил, заместен с един до три Ri₉, с изключение когато Y е -NR₂₃SO₂, Ri₈ е Сщалкил или арил, по избор заместен с един до три R₁₉;

X е избран от -Ό-, -ОС(=О)-, -S-, -S(=O)-, -SO₂-, -С(=О)-, -СО₂-, NR10-, -NRioC(=0)-, -NRioC(=0)NRn-, -NRjoC0₂-, -NRioS€)₂-, NRi₀SO₂NR_ir, -SO₂NRi₀- и -C(=O)NRi₀- или X липсва;

R_ie водород, -CH₃, -OH, -OCH₃, -SH, -SCH₃, -OC(=O)R₂₁, -S(=O)R₂₂, SO₂R₂₂, -SO₂NR₂₄R_25j -CO₂R₂i, -C(=O)NR₂₄R₂₅, -NH₂,

NR₂iSO₂NR₂₄R₂5, -nr₂₁so₂r₂₂, -NR₂₄C(=O)R₂₅, -nr₂₄co₂r₂₅, NR₂]C(=O)NR₂₄R₂₅, халоген, нитро или циано;

R₂ е алкил, заместен алкил, алкенил, заместен алкенил, алкинил, заместен алкинил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместена хетероцикло, аралкил, заместен аралкил, хетероциклоалкил или заместен хетероциклоалкил;

R₆ е водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло, заместен хетероцикло, -NR₇R₈, -OR₇ или халоген;

R₁₃ и R_w при всеки случай са независимо избрани от алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, алкокси, алканоил, алканоилокси, тиол, алкилтио, уреидо, нитро, циано, карбокси, карбоксиалкил, карбамил, алкоксикарбонил, алкилтионо, арилтионо, арилсулфониламин, Сц ₄алкилсулфониламин, сулфонова киселина, алкилсулфонил, сулфонамидо и арилокси, в който всяка Ri₃ и Ri₉ група може по-нататък да бъде заместена с хидрокси, алкил, алкокси, арил или аралкил;

145

R₇, Rs, R21, R24 и R25 са независимо избрани от водород, алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло и заместен хетероцикло;

R₂₂ е алкил, заместен алкил, арил, заместен арил, хетероцикло или заместен хетероцикло; и η е 0,1 или 2.

21. Съединение, съгласно претенция 20, притежаващо притежаващо формулата:

или негова фармацевтично приемлива сол, лекарствопредшественик или солват, в което

Ris е алкокси, арил или арил, заместен с R₁₉;

Ri и Rio са водород или -СН₃ и

R13 е нисш алкил, халоген, трифлуорометокси, трифлуорометил, хидрокси, Смалкокси, нитро или циано.

22. Съединение, съгласно претенция 20, притежаващо формулата:

146 или негова фармацевтично приемлива сол, хидрат или лекарствопредшественик, в което R₂ е прав или разклонен Смалкил или по избор заместен бензил и Ri_3a и Rj_3b са избрани от водород, Смалкил, хидрокси, халоген, циано и трифлуорометил.

23. Съединение, съгласно претенция 20, което е М-етил-4[[5-[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метилпироло [2,l-f][] ,2,4]триазин-6-карбоксамид; или негова фармацевтично приемлива сол, включваща негова метансулфонова сол.

24. Съединение, съгласно претенция 20, което е 4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-К-( 1 метилетил)пироло[2,1-:(][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; или негова фармацевтично приемлива сол.

25. Съединение, съгласно претенция 20, което е 4-[[5- [(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-М-пропил пироло[2,1-£][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; или негова фармацевтично приемлива сол.

26. Съединение, съгласно претенция 20, което е 4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-Ь1-[1фенилетил]пироло[2,1-Г][1,2,4]триазин-6-карбоксамид; или негова фармацевтично приемлива сол.

27. Съединение, съгласно претенция 20, което е 4-[[5[(метоксиамино)карбонил]-2-метилфенил]амино]-5-метил-1М-[ 1 метилнропил]пироло[2,1-f][l ,2,4]триазин-6-карбоксамид; или негова фармацевтично приемлива сол.

28. Фармацевтичен препарат, включващ поне едно съединение, съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител или разредител.

147

29. Фармацевтичен препарат, включващ поне едно съединение, съгласно претенция 20 и фармацевтично приемлив носител или разредител.

30. Използване на фармацевтичен състав, съгласно претенция 28 за лечение на възпалително заболяване, характеризиращо се с прилагане при нужда на пациент на такова лечение.

31. Използване, съгласно претенция 30, в което възпалителното заболяване е избрано от астма, синдром на ® респираторно страдание при възрастни, хронично обструктивно пулмонарно заболяване, хронично пулмонарно възпалително заболяване, диабет, възпалително чревно заболяване, остеопороза, псориазис, присаждане срещу повръщане от паразити, атеросклероза и артрит, включително ревматоиден артрит, псориатичен артрит, травматичен артрит, рубеолен артрит, подагров артрит и остеоартрит.