KR20030045195A - ｐ38 키나제 관련 질병의 치료 방법 및 키나제 억제제로서유용한 피롤로트리아진 화합물 - Google Patents

ｐ38 키나제 관련 질병의 치료 방법 및 키나제 억제제로서유용한 피롤로트리아진 화합물 Download PDF

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Abstract

p38 키나제 활성 관련된 1종 이상의 질병의 치료 방법을 1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 것을 개시한다. 식에서, R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노 또는 NH2, 바람직하게는 메틸이고, X, R1내지 R6및 Z는 명세서에 기술된 바와 같다. 바람직하게는, 함께 형성된 ZR4R5기가 NH 치환된 아릴을 포함한다.
<화학식 I>

Description

ｐ38 키나제 관련 질병의 치료 방법 및 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물{METHODS OF TREATING p38 KINASE-ASSOCIATED CONDITIONS AND PYRROLOTRIAZINE COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 포함한 다수의 시토킨이 염증성 반응에 참여한다. 시토킨, 예를 들어, IL-1 및 TNF-α의 과량생산은 그 중에서도 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 엔도톡신 쇼크, 골다공증, 알쯔하이머 병 및 울혈성 심부전을 포함한 다양한 질환과 관련된다[Henry 등,Drugs Fut.,24:1345-1354(1999);Salituro 등,Curr. Med. Chem.,6:807-823(1999)]. 시토킨의 단백질 길항제가 만성 염증성 질화, 예를 들어, 모노클로날 항체 내지 TNF-α(Enbral)[Rankin et al.,Br. J. Rheumatol., 34:334-342(1995)], 및 용해성TNF-α수용체-Fc 융합 단백질(Etanercept)[Moreland et al.,Ann. Intern. Med., 130: 478-486 (1999)]을 치료하는 데 효과적이라는 인간 환자들의 증거가 제시된다.
TNF-α의 생체합성은 외부 자극, 예를 들어, 미토겐(mitogen), 감염 유기체 또는 외상에 반응하여 다수의 세포 유형에서 발생된다. TNF-α생산의 중요한 매개체는 미토겐-활성 단백질(MAP) 키나제, 특히, p38키나제이다. 이들 키나제는 프로염증성 시토킨, 엔도톡신, 자외선 및 삼투압 쇼크를 포함하지만, 이에 한정되지는 않는 다양한 스트레스 자극에 반응하여 활성화된다. p38의 활성화에는 p38 이소자임의 Thr-Gly-Tyr 모티프 특징 내의 트레오닌 및 티로신상에 업스트림 MAP 키나제 키나제(MKK3 및 MKK6)에 의한 이중 포스포릴화가 요구된다.
p38의 공지된 4개의 이소폼, 즉, p38α, p38β, p38γ 및 p38δ가 있다. α및 β이소폼은 염증성 세포에서 발현되고, TNF-α생산의 중요 매개체이다. 세포에서 p38α및 β효소의 억제는 TNF-α발현의 감소된 수준을 유발한다. 또한, 염증성 질환의 동물 모델에서 p38α및 β억제제의 투여는 이러한 억제제가 이들 질병의 치료에서 효과적이라는 것을 입증하였다. 따라서, p38 효소는 IL-1 및 TNF-α로 매개되는 염증 과정에서 중요한 역할을 한다. 염증성 질환을 치료하는데 유용한 p38 키나제 및 시토킨, 예를 들어, IL-1 및 TNF-α를 억제한다고 보고된 화합물은 문헌[US Pats. Nos.6,277,989 및 6,130,235 to Scios, Inc; US Pats.Nos.6,147,080 및 5,945,418 to Vertex Pharmaceuticals Inc; US Pats Nos. 6,251,914, 5,977,103 및 5,658,903 to Smith-Kline Beecham Corp.; US Pats. Nos. 5,932,576 및6,087,496 to G.D. Searle & Co.; WO 00/56738 및 WO 01/27089 to Astra Zeneca; WO 01/34605 to Johnson & Johnson; WO 00/12497(quinazoline derivatives as p38 kinase inhibitors); WO 00/56738(pyridine and pyrimidine derivatives for the same purpose); WO 00/12497 (discusses the relationship between p38 kinase inhibitors); 및 WO 00/12074 (piperazine and piperidine compounds useful as p3 8 inhibitors)]에 개시된다.
본 발명은 필요한 환자에게 특정한 피롤로트리아진 화합물을 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성과 관련된 질병의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 키나제 억제제, 특히 키나제 p38α및 β로서 유용한 5-메틸 및 5-트리플루오로메틸 피롤로트리아진-6-카르복스아미드 화합물을 포함하는 피롤로트리아진 화합물을 제공한다. 티로신 키나제 억제제에 유용한 피롤로트리아진 화합물은 본 양수인에게 양도된 2000년 5월 18일 미국 특허 출원 일련번호 09/573,829에 개시된다. sPLA2-억제 활성을 갖는 것으로 보고되는 산성기로 치환된 피롤로트리아진 화합물은 일본에서 2001년 3월 1일 발간된 시오노기 앤드 코(Shionogi & Co., Ltd)의 WO 01/14378에 개시된다. 본원에 언급된 각각의 특허 출원, 특허 및 발간물은 본원에 인용문헌으로 삽입되었다.
이 출원은 2000년 11월 17일 출원된 미국 가출원 60/249,877 및 2001년 8월 7일 출원된 미국 가출원 60/310,561의 이익을 주장하고, 이들 출원은 본원에 인용문헌으로서 삽입되었다.
본 발명은 p38α및 β 키나제와 관련된 질병을 치료하는 방법 및 p38 키나제 관련 질병의 치료에 유용한 피롤로트리아진 화합물, 특히, 피롤로트리아진 카르복스아미드 및 벤즈아미드 화합물에 관한 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 1종 이상의 하기 화학식 I의 제약학적-활성 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성과 관련된 1종 이상의 질병의 치료 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노 또는 NH2이고;
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, 할로겐, 니트로 및 시아노 중에서 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
Z는 O, S, N 및 CR20으로부터 선택되고, 여기서, Z가 CR20인 경우, 상기 탄소 원자는 R4및 R5와 함께 임의로 치환된 바이시클릭(bicyclic) 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로, 또는 시아노이고;
R2는 a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2-, 또는 -NR10SO2-인 경우에는 R2는 수소가 아님);
b) 4개 이하의 R26로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐;
c) 3개 이하의 R27로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; 및
d) 케토(=O), 3개 이하의 R27로 임의로 치환되고(치환되거나) 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
e) X가 할로겐, 니트로, 또는 시아노인 경우, R2는 부재하고;
(i) R4는 치환된 아릴, NHSO2알킬로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7-11원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고, R5는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다만, Z가 O 또는 S인 경우, R5는 부재하고, 또는 선택적으로, (ii) R4및 R5가 Z와 함께 임의로 치환된 바이시클릭 7-11원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7, 또는 할로겐이고;
R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
R7, R8, R21, R24및 R25은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로 중에서 선택되고;
R20은 수소, 저급 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4및 R5와 함께 부착되어 있는 탄소 원자가 불포화 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴의 부분인 경우에는 R20은 부재할 수 있고;
R22은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고;
R26은 할로겐, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-알킬; 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환된 아릴; 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 시클로알킬; 및 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로로부터 선택되고; 여기서, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 C3-7헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 R28및 R29이 함께 C3-7헤테로사이클을 형성하고; 여기서, 각 R28및 R29은 2개 이하의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로 임의로 치환되고;
R27은 알킬, R32,및 1 내지 3개의 R32로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 각 R32기는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31,-NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31, 및 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아미노 또는 시아노로 임의로 치환된 3 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 여기서, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 헤테로사이클중에서 선택되거나, 또는 R30및 R31이 함께 C3-7헤테로사이클을 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함하는 p38 키나제 α및 β 및 TNF-α의 억제제로서 매우 바람직한 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다:
R3은 메틸 또는 CF3이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
Y는 -C(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, -NR23SO2- 또는 -SO2NR23이고;
R18및 R23은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 1 내지 3개의 R19로 치환된 아릴중에서 선택되고, 다만, Y가 -NR23SO2-인 경우에는, R18은 C1-4알킬 또는 1 내지 3개의 R19로 임의로 치환된 아릴이고;
R13및 R19는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서 각 R13및(또는) R19기는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고;
X, R1, R2및 R6는 화학식 I의 화합물에 상기 정의된 바와 같다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명을 기술하는 데 사용되는 다양한 용어의 정의를 하기 기술하였다. 이들 정의는 개별적으로 또는 큰 그룹의 부분으로서 특정한 예로 제한되지 않는 한 이 명세서 전체에서 용어들이 사용된 경우 그 용어들에 적용된다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소 기를 말한다. "저급 알킬"이라는 표현은 1 내지 4개의 탄소 원자의 비치환 알킬기를 말한다. 아래첨자가 알킬 또는 다른 기에 관하여 사용된 경우, 아래첨자는 그 기가 포함할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 용어 "C0-4알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자의 알킬 기 및 결합을 포함한다.
"치환된 알킬"이라는 용어는 할로, 히드록시, 알콕시, 옥소(=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 아릴아미노, 아르알킬아미노, 이중치환된 아민(여기서, 2 아미노 치환체는 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택됨); 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, 술폰아미도, 예를 들어, SO2NH2, 치환된 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 예를 들어, CONH2, 치환된 카르바밀, 예를 들어, CONH알킬, CONH아릴, CONH아르알킬, 알킬, 아릴 또는 아르알킬로부터 선택된 질소 상의 2개의 치환체가 있는 경우; 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 치환되거나 또는 비치환된 헤테로시클로, 예를 들어, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된 알킬기를 말한다.
헤테로시클로알킬또는 시클로알킬알킬과 같이 알킬이라는 용어가 다른기와 연결되어 사용되는 경우, 상기 기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 알킬기를 직접 통해 결합된 것을 의미한다. "치환된 시클로알킬알킬"과 같은 치환체의 경우, 상기 기의 알킬부분은 분지쇄 또는 직쇄인 것외에도 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 바와 같이 치환될 수 있고, 본원에서 상기 기에 대해 언급된 바와 같이 연결기는 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말한다.
"아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소기, 예를 들어, 페닐, 나프틸, 비페닐 및 디페닐기을 말한다. 아릴이 치환된 경우, 아릴의 각 고리는 치환될 수 있다.
"치환된 아릴"은 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 알르알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택된 1내지 4개 치환체에 의해 치환된 아릴기를 말한다. 치환체는 또한 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 치환된 알킬 또는 아르알킬로 치환될 수 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 알킬기, 예를 들어, 벤질기를 직접 통해 결합된 아릴기를 말한다. "치환된 아르알킬"의 경우, 상기 기의 알킬 부분은 직쇄 또는 분지쇄 인 것외에 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 바와 같이 치환될 수 있고(있거나), 아릴 부분은 치환된 아릴에 대해 언급된 바와 같이 치환될 수 있다. 따라서, "임의로 치환된 벤질"이라는 용어는기로 언급되고, 여기서, 각 R기는 수소일 수 있고, 또한, 알킬, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시 및 상기 언급된 다른 기로부터 선택될 수 있다. 이들 "R"기 중 2개 이상은 수소이어야 하고, 바람직하게는 "R"기의 5개 이상은 수소이다. 바람직한 벤질기는로 정의된 분지된 알킬 부분을 포함한다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 예를 들어, 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 바이시클릭 또는 10 내지 15원의 트리시클릭 고리계이고, 1종 이상의 이종원자 및 1종 이상의 탄소 원자-포함 고리를 갖는 방향족 기를 말한다. 이종 원자를 포함하는 헤테로아릴기의 각 고리는 1 또는 2개의 산소 또는 황 원자 및(또는) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함할 수 있고, 다만, 각 고리의 이종 원자의 전체 수는 4개 이하 일 수 있고, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 바이시클릭 및트리시클릭기를 완성하는 접합 고리는 오로지 탄소 원자를 포함할 수 있고, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 원자는 임의로 4차화될 수 있다. 바이시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 1 개 이상의 전체 방향족 고리를 포함해야 하고, 다른 접합 고리 또는 고리들은 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 이용가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
"치환된 헤테로아릴"은 헤테로아릴기를 포함하는 1개 이상의 고리상에 1 내지 4개의 치환체를 갖는다. 치환체는 헤테로사이클기에 대해 하기된 것들 중에서 선택될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴(즉,), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로아릴기는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤지이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 시놀리닐, 퀴녹스잘리닐, 인다졸릴, 피롤로피리닐, 푸로피리딜, 디히드로이소인돌릴, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로아릴기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐,아크리디닐, 페난트리디닐, 잔테닐 등을 포함한다.
"알케닐"이라는 용어는 1 내지 4개의 이중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자 및 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 말한다.
"치환된 알케닐"이라는 용어는 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등을 포함하는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 알케닐 기를 말한다.
"알키닐"이라는 용어는 1 내지 4개의 3중 결합을 갖는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 15개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2 내지 8개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기를 말한다.
"치환된 알키닐"이라는 용어는 할로, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 아미노, 알킬아미노, 디일킬아미노, 알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 알킬티오노, 알킬술포닐, 술폰아미도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀, 치환된 카르바밀, 구아니디노 및 치환되거나 비치환된 헤테로시클로, 예를 들어, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등으로부터 선택된 치환체로 치환된 알키닐기를 말한다.
"시클로알킬"이라는 용어는 불포화 C3-C7카르보시클릭 고리로 추가 접합될 수 있는 바람직하게는 1 내지 3개의 고리 및 고리당 3 내지 7개의 탄소를 포함하는 포화 또는 부분 불포화 비방향족 시클릭 탄화 수소 고리계를 말한다. 예시적인 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸을 포함한다. "치환된 시클로알킬"은 1 이상의 상기의 알킬 또는 치환된 알킬 또는 1 이상의 알킬 치환체로 상기 언급된 기들로 치환된다.
"헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"라는 용어는 각각 완전포화 또는 불포화, 방향족 또는 비방향족 시클릭기, 예를 들어, 1개 이상의 탄소원자 포함 고리중에 1개 이상의 이종원자를 갖는 4 내지 7원의 모노시클릭, 7 내지 11원의 바이시클릭 또는 10 내지 15원의 트리시클릭고리계를 말한다. 따라서, "헤테로사이클"이라는 용어는 상기 헤테로아릴기를 포함한다. 이종원자를 포함하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3 이종원자를 갖고, 여기서, 질소 및 황 이종원자는 또한 임의로 산화될 수 있고, 질소 이종원자는 또한 임의로 4차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 이종원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸릴디닐, 옥사졸릴, 옥사졸릴디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 티아지닐 및 티아졸릴 등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클릭 고리는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미디놀릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 시놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피니디닐(예를 들어, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예를 들어, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤지이소티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리닐, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등을 포함한다.
또한, 더 작은 헤테로시클로, 예를 들어, 에폭시드 및 아지리딘을 포함한다.
"치환된 헤테로사이클"은 1개 이상의 상기 알킬 또는 아르알킬기 및(또는) 알킬 치환체로서 상기 1개 이상의 기들로 치환될 수 있다.
달리 언급이 없는 한, 특정 명칭의 헤테로시클로 또는 헤테로아릴을 언급하는 경우 최대수의 누적 없는 이중 결합 또는 최대수 이하의 이중 결합을 갖는 계를 포함하도록 의도된 것이다. 따라서, 예를 들어, "이소퀴놀린"이라는 용어는 이소퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린을 말한다. "디아제핀"이라는 용어는 완전 포화 또는 불포화 디아제핀을 포함하는 7원 고리중의 2개의 질소 원자를 갖는 7개 이상의 원자 고리를 갖는 헤테로시클로 고리를 말한다.
"이종원자"라는 용어는 산소, 황 및 질소를 포함한다.
"할로알킬"이라는 용어는 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알킬을 의미한다.
"퍼플루오로메틸"이라는 용어는 1, 2 또는 3개의 플루오로 원자로 치환된 메틸기, 즉, CH2F, CHF2및 CF3로 치환된 메틸기를 의미한다. "퍼플루오로알킬"이라는 용어는 1 내지 5개의 플루오로 원자를 갖는 알킬 기, 예를 들어, 펜타플루오로에틸을 의미한다.
"할로알콕시"이라는 용어는 1개 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3을 포함한다.
"카르보시클릭"이라는 용어는 모든 고리의 모든 원자가 탄소인 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 바이시클릭 고리를 의미한다. 따라서, 상기 용어는 시클로알킬 및 아릴 고리를 포함한다. 카르보시클릭 고리는 시클로알킬 및 아릴기에 대해 상기 언급된 기들로부터 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "불포화"라는 용어는 완전 불포화 또는 부분 불포화인 고리 또는 기를 언급한다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 치환된 알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로사이클, 치환된 시클로알킬 등에 관해 상기 언급된 다양한 다른 기들에 대한 정의는 다음과 같다: 알콕시는 -ORa이고, 알카노일은 -C(=O)Ra이고, 아릴옥시는 -OAr이고, 알카노일옥시는 -OC(=O)Ra이고, 아미노는 -NH2이고, 알킬아미노는 -NHRa이고, 아릴아미노는 -NHAr이고, 아르알킬아미노는 -NH-Rb-Ar이고, 이중 치환된 아민 또는 디알킬아미노는 -NRcRd이고, 알카노일아미노는 -NH-C(=O)Ra이고, 아로일아미노는 -NH-C(=O)Ar이고, 아르알카노일아미노는 -NH-C(=O)Rb-Ar이고, 티올은 -SH이고, 알킬티오는 -SRa이고, 아릴티오는 -SAr이고, 아르알킬티오는 -S-Rb-Ar-이고, 알킬티오노는 -S(=O)Ra이고, 아릴티오노는 -S(=O)Ar이고, 아르알킬티오노는 -S(=O)Rb-Ar이고, 알킬술포닐은 -SO(q)Ra이고, 아릴술포닐은 -SO(q)Ar이고, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar이고, 알킬술포닐아민은 -NHSO2Ra이고, 아르알킬술포닐은 -SO(q)RbAr이고, 술폰아미도는 -SO2NH2이고, 니트로는 -NO2이고, 카르복시는 -CO2H이고, 카르바밀은 -CONH2이고, 치환된 카르바밀은 -C(=O)NHRc또는 -C(=O)NRcRd이고, 알콕시카르보닐은 -C(=O)ORa이고, 카르복시알킬은 -Rb-CO2H이고, 술폰산은 -SO3H이고, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar이고, 구아니디노는이고, 우레이도는이고, 여기서, Ra는 상기 정의된 알킬이고, Rb는 상기 정의된 알킬렌이고, Rc및 Rd는 알킬, 아릴 및 아르알킬로부터 선택되고, Ar는 상기 정의된 아릴이고, q는 2 또는 3이다.
명세서 전체에 걸쳐, 기 및 그의 치환체는 안정한 부분 및 화합물을 제공하도록 당업자에 의해 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염을 형성할 수 있고, 이는 또한 본 발명의 범위에 속한다. 제약학적으로 허용가능한(즉, 무독성, 생리학적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염들, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 분리 또는 정제한 염도 또한 유용하다. 본원의 화학식 I의 화합물에 대한 모든 인용 문헌은 화합물 Ia 내지 Ii의 화합물 및 화학식 II 및 IIa-IIh의 화합물 제한 없이 포함되도록 의도된 것이다. 화학식 II의 화합물에 대한 인용 문헌은 화학식 IIa 내지 IIh의 화합물을 포함하도록 의도된 것이다.
화학식 I의 화합물은 알칼리 금속, 예를 들어, 소듐, 포타슘 및 리튬을 갖거나, 알칼리토금속, 예를 들어, 칼슘 및 마그네슘을 갖거나, 또는 유기 염기, 예를 들어, 디시클로헥실아민, 트리부틸아민, 피리딘 및 아미노산, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등을 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다양한 유기 및 무기산을 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염에는 염화 수소, 브롬화 수소, 메탈술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 기타(즉, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)으로 형성된 염을 포함한다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 바와 같이 형성될 수 있다.
화합물의 염 형태는 화합물의 용해 비율 및 경구 생체이용가능성을 증진시키는데 바람직할 수 있다. 화학식 I의 화합물을 선택하기 위해, 메실레이트 및(또는) 비술페이트 염은 성공적으로 얻을 수 있다(본원의 실시예 125 참조). 메실레이트 및 비술페이트 염 모두는 고체 상태에서 비흡수성이고, 매우 친수성이고, 안정하다고 밝혀졌다.
또한, 쯔비터이온("내부 염")이 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합 형태 또는 순수 또는 실질적으로 순수형태로 고려된다. 본 발명의 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 또한, 특정한 활성을 갖는 분리된 광학 이성질체 및 라세미체를 포함한다. 라세미체는 물리적인 방법, 예를 들어, 분별 결정, 분리 또는 부분 이성질체 유도체의 결정화 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분할될 수 있다. 개별적인 광학 이성질체는 통상적인 방법, 예를 들어, 광학활성산을 이용한 염 형성 및 이에 이어서 결정화에 의해 라세미체로부터 얻을 수 있다.
화학식 I의 화합물은 또한 프로드럭 형태를 갖을 수 있다. 생채내에서 생체활성제(즉, 화학식 I의 화합물)를 제공하도록 전환될 수 있는 임의의 화합물은 본 발명의 범위 및 사상내에 있는 프로드럭이다.
다양한 형태의 프로드럭이 당업계에 공지되어 있다. 이러한 프로드럭의 예를 위해 다음 문헌을 참고하고, 이들 각 문헌은 본원에 인용문헌으로 삽입되었다:
a) 프로드럭의 디자인[Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 효소학 방법[Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985)];
b) 약물 디자인 및 발전의 교과서[A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs,"by H.Bundgaard, p. 113-191 (1991)]; 및
c) 발전된 약물 이동 검토[H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8,1-38 (1992)]
또한, 화학식 I의 화합물의 용매화물(예를 들어, 수화물)도 본 발명의 범위에 있다고 이해된다. 용해 방법은 일반적으로 당업계에 공지된다.
바람직한 화합물
본 발명의 바람직한 실시태양은 화학식 I 및 II의 바람직한 화합물, 및 화학식 I 및 II의 바람직한 화합물을 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성과 관련된 질병의 치료 방법을 포함한다. 바람직한 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 갖는다:
<화학식 I>
상기 식에서,
R3은 메틸, -CF3또는 OCH3이고;
X는 -C(=O)-, -CO2-, -NR10C(=O)- 및 -C(=O)NR10-으로부터 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
Z는 N이고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로, 또는 시아노이고;
R2는 수소, C2-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 아릴, 아르알킬, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R4는 1 개의 R12및 0 내지 3개의 R13으로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R5및 R10은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7또는 할로겐이고;
R12는 카르바밀, 술폰아미도, 아릴술포닐아민 또는 우레이도(이들은 각각 2개 이하의 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬로 임의로 치환됨), 또는 알킬술포닐아민이고;
R13은 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR14, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R17, -NHSO2-알킬, -SO2NHR17, -CONHR17및 -NHC(=O)NHR17으로부터 선택되고;
R14는 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R15는 수소 또는 알킬이고;
R16은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 알카노일이고,
R17은 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬이고,
R7, R8, R10, R11, R21, R24및 R25는 독립적으로 수소 및 알킬로부터 선택되고, R22는 알킬 또는 치환된 알킬이다.
화합물 I의 화합물에서, 바람직하게는
R3은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고, 가장 바람직하게는 메틸이고;
X는 -CO2-, -NR10C(=O)- 또는 -C(=O)NR10-이고, 더 바람직하게는, -C(=O)NH-이고;
Z는 바람직하게는 N이고;
R4는 바람직하게는 치환된 아릴 또는 치환된 헤테로아릴이고, 더 바람직하게는, 1개 이상의 카르바밀, 치환된 카르바밀, 아릴술포닐아미도, 치환된 아릴술포닐아미도, 우레이도 또는 치환된 우레이도로 치환되고, 임의로 1 내지 2개의 C1-4알킬 또는 할로겐으로 치환된 페닐이다. 가장 바람직한 R4는 1 개 이상의 -C(=O)NHO(C1-4알킬) 또는 -C(=O)NH로 치환되고(임의로 치환된 페닐), 또한 C1-4알킬로 임의로 치환된 페닐이다. R5는 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬이고, 더 바람직하게는 수소이다.
바람직한 화합물은 R1및 R6은 본원에 정의된 치환체의 군으로부터 선택될 수 있지만, 그러나, 바람직하게는, 이들은 수소, CH3, -OH, -OCH3, 할로겐, 니트로 및시아노로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 R1및 R6는 수소이다. R2는 바람직하게는 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로아릴, 더 바람직하게는, 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬 또는 임의로 치환된 벤질이다. 메실레이트 염이 바람직한 형태의 염이다.
따라서, 바람직한 화합물은 또한 화학식 II을 갖는 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 포함한다:
<화학식 II>
상기 식에서,
R3은 메틸, -CF3또는 -OCH3이고;
X는 -C(=O)NR10-, -NR10C(=O), -C(=O)- 또는 -CO2-이고;
Y는 -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- 또는 -NHSO2-이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 1 내지 3개의 R19로 치환된 아릴중에서 선택되고, 다만, Y가 -NHSO2-인 경우에는, R18은 C1-4알킬, 아릴, 또는 R19로 치환된아릴이고;
R13은 페닐 고리 A의 이용가능한 탄소 원자에 부착되고, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, OR14, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-, R17, -SO2NHR17, -CONHR17및 -NHC(=O)NHR17으로부터 선택되고,
R14, R15, R16및 R17은 수소 또는 알킬이고;
R19는 각 경우에 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서 각 R19기는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R1, R2및 R6는 화학식 I의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 IIa 및 IIb의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물이 더 바람직하다:
상기 식에서
R3은 메틸이고;
R1및 R10은 수소 또는 -CH3이고;
R2는 수소, 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알킬; 케토 및(또는) 2개 이상의 R27로 임의로 치환된 시클로알킬; 2개 이상의 R27로 임의로 치환된 페닐, 케토 및(또는) 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 헤테로사이클; 및 3개 이상의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, OR28, NR28R29, CO2R28, 아릴, 헤테로사이클 및(또는) 시클로알킬로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 아릴, 헤테로사이클 및 시클로알킬은 2개 이하의 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노 및 알킬로 임의로 치환되고;
R18은 히드록시, C1-4알콕시, 페닐 또는 1 또는 2개의 R19로 치환된 페닐이고;
R13및 R19은 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
R28및 R29는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
n은 0, 1 또는 2이다.
R2가 헤테로시클로인 경우에는, 디아제피닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐로부터 선택되고, 상기 헤테로사이클은 C1-4알킬, 페닐 및(또는) 벤질로 임의로 치환될 수 있다,
가장 바람직한 화합물은 하기 화학식을 갖는다:
상기 식에서
R13a및 R13b는 수소, CH3, OH, OCH3, CF3, 시아노 또는 할로겐이고, R2는 C2-6알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고, R23은 저급 알킬이고, n은 0 또는 1이다.
유용성
본 발명의 화합물은 p38 키나제 활성 및 특히, 이소폼 p38α및 p38β의 선택적인 억제제이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 p38 키나제 활성과 관련된 질병의 치료에서 유용성을 갖는다. 이러한 질병은 시토킨 수준을 p38을 통한 내부 시그날의 결과로서 조절될 수 있는 질병, 및 특히, 시토킨 IL-1, IL-4, IL-8 및 TNF-α의 과량생산과 관련된 질병을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "치료하다" 또는 "치료"라는 용어는 반응적 및 예방적 방법, 즉, 질환 또는 장애의 시작을 억제 또는 지연시키고, 증상 또는 질병 상태의 완전 또는 부분적 감소의 달성시키고(시키거나) 질병 또는 장애 및(또는) 그의 증상을 경감, 열화, 감소 또는 치료시키도록 의도된 방법을 포함한다. 본원에서 "p-38α/β 키나제"의 억제를 언급하는 경우, 이는 p38α 및(또는) p38β키나제를 억제하는 것을 의미한다. 따라서,p-38α/β키나제의 억제에 대한 IC값은 적어도 1 이상의 또는 둘 다의 p38α 및 p38β키나제를 억제함에 대해 효과를 갖는다는 것을 의미한다.
"p-38α/β 키나제"의 억제제로서 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질병, 자가면역 질병, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 혈관생성 장애, 감염성 질병, 신경퇴행성 질병 및 바이러스성 질병을 포함하지만, 제한되지는 않는 p-38 관련 질병을 치료하는데 유용하다.
더 바람직하게는, 본 발명의 화합물을 이용하여 치료할 수 있는 특정 질병 또는 질환은 췌장염(급성 또는 만성), 천식, 알러지, 성인성호흡곤란증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브 질병, 자가면역성 위염, 당뇨, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피 피부염, 만성 활성 간염, 중증근무력증, 다발성 경화증, 염증성장질환, 궤양성 대장염, 크론 질병, 건선, 이식편대숙주편 질환, 엔도톡신으로 유발된 염증성 반응, 결핵증, 죽상경화증, 근육퇴행, 악액질, 건선 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 대량 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스성 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 질병, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이소시스(sarcoisosis), 골흡수질환, 동종이식거부반응, 감염으로 인한 열 및 미알기아스(mialgias), 2차 감염 악액질, 멜로이드(meloid) 형성, 흉터조직 형성, 궤양성 대장염 열처치, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 다발성 골수종관련 골 질환, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 이질; 알쯔하이머 병, 파킨슨씨 병, 대뇌 허혈, 외상으로 인한 신경퇴행성질병; 충실성 종양, 안구 신생혈관증 및 유아 혈관증을 포함하는 혈관생성 장애; 급성 간염(간염 A, 간염 B 및 간염 C를 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS<ARC 또는 악성 및 헤르페스를 포함하는 바이러스성 질병; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중 심장 발작중 허혈, 기관 하이포시아(hyposia), 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈 유발 혈소판 응집, 내중독증 및(또는) 독성 쇼크 증후군 및 프로스타글란딘 엔도페르옥시다제 신다제-2와 관련된 질병을 포함하지만, 이로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 p38 억제제는 유발 프로-염증성 단백질, 예를 들어, 프로스타글란딘 엔도페록시드 신타제-2(PGHS-2)(또한, 시클로옥시제나제-2(COX-2)로 언급될 수 있음)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 p38-관련된 질병은 부종, 진통, 열 및 통증, 예를 들어, 신경근 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 수의학적 바이러스성 감염, 예를 들어, 말 감염 빈혈 바이러스를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는 렌티바이러스 감염; 또는 펠린 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 및 개 면역결핍 바이러스를 포함하는 레트로 바이러스를 치료하는데 사용될 수 있다.
"p38 관련 질병" 또는 "p38 관련 질환 또는 장애"라는 용어가 본원에서 사용되는 경우, 각각은 상기된 모든 질병들 및 p38 키나제 활성에 의해 영향을 받는 임의의 다른 질병 모두를 포함하도록 의도된 것이다.
따라서, 본 발명은 1종 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염의 유효량을 필요한 서브젝트에게 투여하는 것을 포함하는 상기 질병을 치료하는 방법을 제공한다. p38 키나제-관련 조건의 방법은 화학식 I의 화합물 단독 또는 서로 및(또는) 이러한 질병의 치료에 유용한 다른 적절한 치료제와 혼합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드(corticosteroid), 롤리프람(rolipram), 칼포스틴(calphostin), CSAIDS, 4-치환된 이미다조[1,2-A]퀴노옥살린(US 특허 No. 4,200,750 및 문헌[S.Ceccarelli et al, "Imidazo[1,2-a]퀴노옥살린-4-아민: A Novel Class of Nonxanthine A1-Adenosine Receptor Antagonists," European Journal of Medicinal Chemistry Vol.33,(1998),pp.943-955]에 개시됨); 인터루킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트(salicylates), 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 위치교환 억제제, 예를 들어, 데옥시스퍼구알린(DSG); 비스테로이드 항염증성 약물(NSAID), 예를 들어, 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예를 들어, 프레니손 또는 덱사메타손; 항바이러스성제, 예를 들어, 아바카비르; 항다산성제, 예를 들어, 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506(타크로리무스, 프로그라프); 세포독성 약물, 예를 들어, 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α억제제, 예를 들어, 테니다프, 항-TNF 항체 또는 용해성 TNF 수용체 및 라파미신(시로리무스 또는 라파문) 또는 그의 유도체를 포함한다.
본 발명의 화합물과 혼합하여 사용하는 경우, 상기 다른 치료제를 예를 들어, PDR(Physicians Desk Reference)에 지시되거나 그렇지 않으면 당업자에 의해결정된 양으로 사용될 수 있다. 본 발명의 이러한 방법에서 다른 치료제를 본 발명의 화합물의 투여 이전, 동시 또는 이후에 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 상기된 바와 같은 TNF-α, IL-1 및(또는) IL-8 매개 질병을 포함하는 p38-키나제 관련 질병을 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기의 다른 치료제를 포함할 수 있고, 예를 들어, 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 제약 조성물에 공지된 것과 같은 기술을 따라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약학적 첨가제(예를 들어, 부형제, 결합제, 방부제, 안정화제, 향료 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 부위특이적 치료의 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따라 치료되는 질병에 적절한 임의의 방법에 의해 투여될 수 있다. 일반적으로 국소 투여는 피부-관련 질병에 바람직하고, 전신성 치료는 암성 및 전암성 질병에 바람직하지만, 다른 전달 방법이 고려될 수도 있다. 예를 들어, 화합물을 경구로, 예를 들어, 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽을 포함한 액상 제제의 형태로; 국소적으로, 예를 들어, 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예를 들어, 피하로, 정맥내로, 근육내로 또는 흉골내로 주사 또는 접합 기술(예를 들어, 무균 주사 수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액); 비내로, 예를 들어, 흡입 스프레이로; 국소적으로, 예를 들어, 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로, 예를 들어, 좌약의 형태로; 또는 리포좀으로 전달될 수 있다. 무독성, 제약학적으로 허용가능한 비히클 또는 희석제를 포함하는 복용 단위 제제를 투여할 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 지연 방출에 적절한 형태로 투여될 수 있다. 즉시방출 또는 지연 방출은 적절한 제약 조성물을 이용하여 얻을 수 있고 또는 특히 지연 방출의 경우에는 장치, 예를 들어, 피하 임플란트 또는 삼투압 펌프를 이용하여 수행될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 캐리어, 예를 들어, PLASTIBASE(등록상표)(폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 예를 들어, 벌크부여 미세결정질 셀룰로오스, 현탁제로서 알긴산 또는 소듐 알기네이트, 점도 강화제로서 메틸셀룰로오스 및 당업계에 공지된 바와 같은 감미료 및 향료를 포함할 수 있는 현탁액; 및 미세결정질 셀룰로오스, 디칼슘 포스페이트, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및(또는) 락토스 및(또는) 당업자에게 공지된 바와 같은 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 포함할 수 있는 즉시방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 예를 들어, 주형, 압축 또는 동결건조 정제를 이용하여 설하 및(또는) 협측 투여에 의해 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 고속용해 희석제, 예를 들어, 마니톨, 락토스, 수크로스 및(또는) 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 그런 제제에는 고분자량 부형제, 예를 들어, 셀룰로오스(AVICEL(등록상표)), 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 보조 점막부착제를 위한 부형제, 예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(SCMC) 및(또는) 말레익 안히드리드 공중합체(예를 들어, GANTREZ(등록상표)); 및 조절 방출제, 예를 들어, 폴리아크릴 공중합체(예를 들어, CARBOPOL 934(등록상표))를 포함할 수 있다. 윤활제, 광택제, 향미제, 착색제 및안정제가 조립 및 용도의 편의를 위해 첨가될 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여에 대한 예시적인 조성물은 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적절한 방부제, 흡수 및(또는) 생체 활성을 강화하는 흡수 촉진제, 및(또는) 공지된 바와 같은 다른 용해제 또는 분산제를 포함하는 용액을 포함한다.
비경구투여에 대한 예시적인 조성물은 예를 들어, 적절한 비독성, 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매, 예를 들어, 마니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링게르 용액, 등장 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노 또는 디글리세리드 및 올레산을 포함하는 지방산을 포함하는 다른 적절한 분산 또는 습윤 및 현탁제를 포함하는 주사 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여에 대한 예시적인 조성물은 통상의 온도에서는 고체이지만 직장 공간에서는 액화되고(액화되거나) 용해되어 약물을 방출하는 예를 들어, 적절한 비자극 부형제, 예를 들어, 코코아버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있는 좌약을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있고, 1일당 활성 화합물의 체중당 0.05 내지 100 mg/kg의 포유동물에 대한 예시적인 복용량을 포함하고, 이는 단일 복용 또는 개별적으로 나누어진 복용, 예를 들어, 1일당 1 내지 4회의 형태로 투여될 수 있다. 임의의 특정 서브젝트를 위한 특정 복용 수준 및 주기는 변화될 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 작용 신진대사 안정성 및 길이, 서브젝트의 종, 연령, 체중, 건강상태, 성별 및 서브젝트의 식이요법, 투여 방법 및 시간, 배설 주기, 약물 배합 및 특정 질병의 정도를 포함하는 다양한인자에 따라 달라질 수 있다는 것이 이해되어질 것이다. 치료의 바람직한 서브젝트는 동물, 가장 바람직하게는 포유 동물, 예를 들어, 인간 및 가축, 예를 들어, 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, "환자"라는 용어가 본원에서 사용되는 경우, 이 용어는 p38 효소 수준의 매개에 의해 영향을 받는 모든 서브젝트, 가장 바람직하게는 포유동물을 포함하도록 의도된 것이다.
실시태양에 기술된 화합물을 포함해서 화학식 I의 화합물은 하기의 1 이상의 분석으로 실험하였고, p38α/β효소 및 TNF-α의 억제제로서 활성을 나타냈다.
생물학적 분석
p38 키나제의 발생
p38α,β 및 γ이소자임의 cDNA을 PCR에 의해 클로닝하였다. 이들 cDNA를 pGEX 발현 벤터(Pharmacia)중에 서브클로닝하였다. GST-p38 융합 단백질을 E.Coli중에서 발현시키고, 박테리아 펠렛으로부터 글루타티온 아가로스를 이용하는 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. p38 융합 단백질을 구조적 활성 MKK6로 인큐베이팅시킴에 의해 활성화시켰다. 활성 p38를 MKK6로부터 친화 크로마토그래피에 의해 분리시켰다. 구조적 활성 MKK6를 문헌[Raingeaud 등의 Mol. Cell. Biol.,1247-1255(1996)]을 따라 발생시켰다.
LPS-자극 PBMC에 의한 TNF-α생성
헤파린첨가 인간 전혈을 건강한 지원자들로부터 얻었다. 말초 혈 단핵 세포(PBMC)를 인간 전혈으로부터 피콜-히파크(Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심분리에의해 정제하고, 분석 매질(10% 소태아혈청을 포함하는 RPMI 매질)중의 5 x 106/ml의 농도로 재현탁시켰다. 세포 현탁액 50 ul을 시험 화합물(0.2% DMSO를 포함하는 분석 매질중의 4X 농도) 50ul을 이용하여 96-웰 조직 배양 플레이트에서 5분 동안 RT에서 인큐베이팅시켰다. 이어서, LPS의 100ul(200 ng/ml 스톡)을 세포 현탁액에 첨가시키고, 플레이트를 6시간 동안 37℃에서 인큐베이팅시켰다. 인큐베이션 후, 배양 배지를 수거하여 -20℃에서 저장하였다. 배지중의 TNF-α농도를 표준 ELISA 키트(Pharmigen-San Diego, CA)를 이용하여 정량하였다. TNF-α의 농도 및 시험 화합물의 IC50값(LPS-자극 TNF-α생산을 50% 억제하는 화합물의 농도)를 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
p38 분석
분석을 V 바닥 96-웰 플레이트중에서 수행하였다. 최종 분석 부피는 효소, 기질(MBP 및 ATP) 및 분석 완충액(50mM Tris pH 7.5, 10mMgCl2, 50mM NaCl 및 1mM DTT) 중의 시험 화합물의 3개의 20㎕ 첨가물로부터 제조된 60㎕이었다. 기질과의 반응시작전, 박테리아성 발현, 활성 p38을 시험 화합물을 이용하여 10분 동안 프리인큐베이팅시켰다. 반응물을 45분 동안 25℃에서 인큐베이팅시키고, 각 샘플로 0.5M EDTA의 5㎕를 첨가에 의해 종결시켰다. 반응 혼합물을 스카라톤 마이크로 96 셀 하비스터(Skatron, Inc)를 이용한 프리 웨트 필터매트상에서 흡인시키고, 이어서, PBS를 이용하여 세척하였다. 이어서, 필터매트를 전자레인지에서 1분 동안 건조시키고, 멜틸렉스(MeltilLex) A 신틸레이션 왁스(Wallac)으로 처리하고, 마이크로베타(Microbeta) 신틸레이션 계수기 모델 1450(Wallac)으로 계수하였다. 억제 데이타를 프리즘(Prizm)(GraphPadSoftware)를 이용한 비선형 최소 자승 회귀에 의해 분석하였다. 분석에서 시약의 최종 농도는 ATP, 1㎕;[γ-33P]ATP, 3nM;MBP(Sigma,#M1891), 2㎍/웰; p38, 10nm 및 DMSO, 0.3%이다.
LPS 자극 쥐에 의한 TNF-α생산
쥐들(Balb/c 암컷, 생후 6-8주, Harlan Labs; n=8/치료 그룹)을 무균 염수중에 현탁시킨 50 ug/kg 리포폴리사카리드(LPS; E Coli 균주0111:B4, Sigma)를 이용하여 복강내로 주사하였다. 90분 후, 쥐들을 CO2:O2흡입에 의해 진정시키고, 혈액 샘플을 채취하였다. 혈청을 분리시키고, 제조자 지침에 따라 시판중인 ELISA 분석을 이용하여 TNF-알파 농도에 대해 분석하였다(R&D 시스템, 미네아폴리스, MN).
시험 화합물을 LPS 주사전에 여러 번 경구로 투여하였다. 화합물을 다양한 비히클 또는 용해제중에서 현탁액 또는 용액으로서 복용시켰다.
약어
표현의 편의를 위해 하기 약어를 제조 방법 및 실시예를 포함한 본원에서 사용하였다.
Ph = 페닐
Bz = 벤질
t-Bu = 3차 부틸
Me = 메틸
Et = 에틸
Pr = 프로필
Iso-P = 이소프로필
MeOH = 메탄올
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
CBZ = 카르보벤질옥시 또는 카르보벤조옥시 또는 벤질옥시카르보닐
DCM = 디클로로메탄
DCE = 1,2-디클로로에탄
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
KOH = 수산화 칼륨
K2CO3= 탄산 칼륨
POCl3= 포스포러스 옥시클로라이드
KOtBu = 포타슘 t-부톡시드
EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
HOBt= 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
m-CPBA = m-클로로퍼벤조산
NaH = 소듐 히드리드
NaOH = 수산화 나트륨
Na2S203= 티오술페이트 나트륨
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소 상 팔라듐
min = 분
L = 리터
mL = 밀리리터
μL = 미크로리터
g = 그램
mg = 밀리그램
mol = 몰
mmol = 밀리몰
meq = 밀리당량
RT 또는 rt = 실온
ret. t. = HPLC 체류 시간(분)
sat 또는 sat'd = 포화
aq. = 수성
TLC = 박막 크로마토그래피
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
RP HPLC = 역상 HPLC
LC/MS = 고성능액체 크로마토그래피/질량 분석법
MS = 질량 분석법
NMR = 핵자기공명
mp = 녹는점
실시예에서, "HPLC 조건 A"는 YMC S5 ODS 4.6 x 50 mm. 발리스틱(Ballistic) 컬럼, 4 mL/min 유속, 4 분 선형 구배 용리(출발 용매 % B = 0; 최종 용매 % B = 100), 용매 A = 10% MeOH/90% H2O/0.2% H3PO4)로 언급된다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 및 당업자의 공지사항을 따라 제조할 수 있다. 반응식에서, R1-R6, R10, R13, R18, R23, X 및 Z는 화학식 I의 화합물을 본원에서 기술된 바와 같다.
임의로 치환된 2-포르밀피롤(1)을 수성 용매중에서, 실온에서 아민화 시약, 예를 들어, 히드록실아민-O-술폰산과 반응시키고, 이어서, 염기, 예를 들어, KOH를 이용하여 냉각처리하여 화합물 (2)를 형성시킨다.
화합물(2)는 수성 염기, 예를 들어, KOH와 실온에서 반응시켜 화합물 (3)을 형성시킨다. 화합물(3)은 아실화제, 예를 들어, 포름산과 수성 용매중에서 반응시켜 화합물(4)를 형성시킨다. 화합물(4)를 염기, 예를 들어, MeOH 중에서 소듐 메톡시드를 이용하여 가열하면서 고리화시켜 화합물(5)를 형성한다. 화합물(5)를 예를 들어, 포스포러스 옥시브로미드를 이용하여 상승된 온도에서 할로겐화시켜 화합물 6을 형성시킨다. 화합물 6을 아민, 예를 들어, 아닐린과 유기 용매, 예를 들어, 아세토니트릴과 반응시켜 반응식 1의 생성물(7)을 형성시킨다.
반응식1의 화합물(7)(여기서, R1=할로겐임)을 반응식 1의 화합물(7)로부터 적절한 용매, 예를 들어, 아세트산 중에서 할로겐화제, 예를 들어, 브로민과 반응시켜 제조할 수 있다.
화합물(1)은 치환된 피롤으로부터 포르밀화, 예를 들어, 포스포러스 옥시클로라이드 및 DMF와 반응시켜 얻을 수 있다. 메틸 피롤은 포르밀피롤의 환원, 예를 들어, 리튬 알루미늄 히드리드와의 반응에 의해서 얻을 수 있다.
(E= 전자끄는 기, 예를 들어, 에스테르, 니트로 또는 케톤; X1은 할로겐)
토실메틸 이소시아니드(TosMIC)(1)의 음이온과 마이클(Michael) 수용체, 예를 들어, 에틸 크로토네이트와 반응시켜 이중치환된 피롤(2)를 제공한다. 피롤(2)를 아실화제, 예를 들어, 트리클로로아세틸 클로라이드를 이용하여 루이스산, 예를 들어, 알루미늄 클로라이드의 존재하에서 실온 내지 50℃에서 처리하고, 이어서 소듐 메톡시드로 처리하여 삼중치환된 피롤(3)을 얻는다. 화합물(3)은 알데히드, 예를 들어, 아세트알데히드를 2당량의 에틸 이소시아노아세테이트를 이용하여 염기, DBU의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어 THF 중에서 가온시킴에 의해 얻을 수 있다. 별법으로, 화합물(3)은 문헌[M.Suzuki, M.Miyoshi] 및 문헌[K.Matsumoto J.Org.Chem. 1974, 39(1980)]의 방법을 따라 얻을 수 있다.
피롤(3)은 아민화 시약, 예를 들어, 디페닐 포스포릴 히드록시아민에 의해 염기, 예를 들어, NaH의 존재하에서 실온에서 반응 용매, 예를 들어, DMF중에서 아민화시켜 N-아민화 피롤(4)를 형성시킬 수 있다. 화합물(4)는 포름아미드를 이용하여 120 내지 195℃에서 가열시킴에 의해 고리화시켜 1,2,4-트리아진(5)를 얻는다. 화합물(5)를 할로겐화제, 예를 들어, 포스포러스 옥시브로미드를 이용하여 60 내지 115℃에서 공동 용매, 예를 들어, DCE의 존재 또는 부재하에서 처리하여 화합물(6)을 얻는다.
화합물(6)은 아민, 예를 들어, 아닐린과 유기 용매, 예를 들어, DMF중에서 반응시켜 화합물(7)을 얻었다. 별법으로, 화합물(7)을 헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 옥시인돌을 이용하여 유기용매, 예를 들어, THF 중에서 처리하여 얻을 수 있다.
TosMIC(1)의 음이온은 DMSO 중의 그의 용액을 염기, 예를 들어, NaH를 이용하여 실온에서 처리하거나 THF 중의 그의 용액을 리튬 헥사메틸디실라잔을 이용하여 -78℃에서 처리함에 의해 제조하였다.
(여기서, P*=보호기, Rb=상기와 같은 R6)
글리신의 적절히 N-보호된 에스테르, 예를 들어, 벤질기는 디알킬 메틸렌 말로네이트로 실온 내지 80℃에서 첨가시켜 화합물(1)을 얻는다. 화합물(1)을 고리화시켜 강염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라잔을 이용하여 -78℃ 내지 실온에서 유기 용매, 예를 들어, THF 중에서 처리함으로써 피롤(2)를 형성시킨다. 피롤(2)는 알킬화제, 예를 들어, 요오도메탄 또는 디메틸 술페이트를 이용하여 염기, 예를 들어, K2CO3의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, 아세톤 또는 DMF중에서 처리함에 의해 알킬화시켜 화합물(3)을 얻었다.
화합물(3)의 탈보호는 벤질 같은 기에 의해 임의로 보호될 때, 촉매, 예를 들어, Pd상에서, 암모늄 포르메이트의 존재하에서 수소화시킴에 의해 일어날 수 있다. 화합물(4)는 반응식 2의 화합물(5)에 기술된 바와 같이 고리화에 의해 화합물(5)로 전환된다.
화합물(5)중의 에스테르기의 가수분해는 염기, 예를 들어, 수성 KOH를 이용하여 처리하여 얻을 수 있다. 생성된 산은 아민을 이용하여 커플링제, 예를 들어, DCC 또는 PyBrop의 존재하에서 아민과 커플링시킬 수 있다.
(여기서, X= 상기한 바와 같은 NR10, NR10CO, NR10CONR11, NR10COO, NR10SO2, NR10SO2NR11임)
반응식 3의 화합물 5는 염기, 예를 들어, 수성 KOH를 이용하여 처리하여 카르복시산(1)(여기서, R3은 메톡시이거나, 또는 본원에 기술된 바와 같음)으로 전환될 수 있다. 이 산은 디페닐 포스포릴 아지드를 이용하여 알콜, 예를 들어, 벤질 알콜의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산중에서 처리하여 큐티스(Curtis) 재배열을 거쳐 화합물(2)를 얻는다.
화합물(2)의 카르바메이트 기는 CBZ 같은 기로 임의로 보호시킨 경우 촉매, 예를 들어, Pd상에서 수소화시켜 탈보호시켜 화합물(3)을 얻을 수 있다. 화합물(3)의 아미노기를 예를 들어, 카르복시산을 이용하여 커플링제, 예를 들어,DCC의 존재하에서 아실화시켜 화합물(4)를 형성시키거나, 예를 들어, 술포닐 클로라이드를 이용하여 처리하여 술포닐화시킨다. 별법으로, 화합물(3)의 아미노기는 알킬 할리드를 이용하여 알킬화시킬 수 있고, 환원제, 예를 들어, 소듐 시아노보로히드리드의 존재하에서 알데히드를 이용하여 환원성 아민화를 거칠 수 있다.
(여기서, P*가 보호기; Rc, Rd=상기와 같이 R6; 및 R1=H 또는 COOR21임)
적절히 보호된 화합물(1)(이미노 디카르복실레이트)는 디알킬 옥살레이트를 이용하여 염기, 예를 들어, 소듐 메톡시드의 존재하에서, 유기 용매, 예를 들어, MeOH 중에서 처리함에 의해 고리화시킬 수 있다. 예를 들어, tert-부틸 에스테르에 의해 임의로 보호시킨 경우 TFA를 이용한 선택적 탈보호시키는 화합물(2)를 탈카르복실화를 거쳐 화합물(3)(여기서, R1=H임)을 얻을 수 있다. 이 단계를 생략하면 화합물(3)(R1=COOR21)이 형성된다.
화합물(3)의 히드록시기는 알킬화제, 예를 들어, 디메틸 술페이트와 반응시켜 에테르화시킬 수 있다. 화합물(4)는 예를 들어, 벤질기로 보호시킨 경우, 수소화시켜 탈보호시켜 화합물(5)를 얻을 수 있다. 이어서, 화합물(5)는 반응식3의 화합물(4) 및 반응식 2의 화합물(4) 내지(7)에 기술된 것과 유사한 방법으로 화합물(6)으로 전환시킬 수 있다.
반응식 2 의 화합물(6)을 예를 들어, 페녹시드 음이온의 처리에 의해 4위치에서 에테르화시켜 화합물(1)을 형성시킬 수 있다. 환원제, 예를 들어, DIBAL를 이용하여 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔 중에서 화합물1을 환원시켜 알콜(2)를 얻는다. 알콜(2)의 산화는 MnO2를 이용하여 상승된 온도에서 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔중에서 처리함에 의해 달성되어 (3)을 형성할 수 있다. 화합물(3)을 산화제, 예를 들어, m-CPBA를 이용하여 유기 용매, 예를 들어, DCM중에서 처리하고, 이어서, 염기, 예를 들어, 포타슘 비카르보네이트를 이용하여 가수분해시켜 히드록시 화합물(4)를 얻는다.
화합물 (4)의 페놀기를 시약, 예를 들어, 요오도메탄을 이용하여 염기, 예를 들어, NaH의 존재하에서 실온 내지 100℃에서 알킬화시켜 화합물(5)를 얻었다. 화합물(5)의 가수 분해를 산, 예를 들어, 수성 HCl을 이용하여 상승된 온도에서 처리하여 (6)을 얻을 수 있다. 화합물(6)을 반응식2에 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 화합물(7)로 전환시킬 수 있다.
(여기서, Rf, Rg= 상기한 바와 같은 R2임)
반응식 6의 화합물(3)은 예를 들어 포스포네이트, 예를 들어, 디에틸포스포노아세테이트를 이용하여 유기 용매, 예를 들어, DCE중에서 염기, 예를 들어, NaH의 존재하에서 위티그(Wittig) 반응을 거쳐 화합물(1)을 얻을 수 있다. 화합물 1의 이중 결합을 촉매, 예를 들어, Pd의 존재하에서 수소를 이용하여 처리하여 수소화시킬 수 있다. 화합물(2)는 반응식 2의 기재된 방법에 의해 (3)으로 전환시킬 수 있다.
상기와 같은 에스테르를 가수분해시키고, 이어서, 커플링제, 예를 들어, DCC의 존재하에서 생성된 산을 아민과 커플링시켜 화합물(4)를 얻었다.
시판중인 화합물(1)을 가열하면서 옥살릴 클로라이드와 반응시킬 수 있고, 이어서, 진공에서 농축시키고, 염기, 예를 들어, 디이소프로필아민의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, DCM중에서 아민 R18NH2과 반응시켜 화합물(2)를 얻었다. 화합물(2)를 수소와 촉매, 예를 들어, Pd의 존재하에서, 알콜 용매, 예를 들어, EtOH중에서, 실온에서 반응시켜 화합물 (3)을 얻을 수 있다. 이어서, 화합물(3)을 반응식 9에서와 같이 하여 사용되어 반응식 9의 화합물(6)을 제조한다.
3-메틸-1-피롤-2,4-디에틸 에스테르를 에테르 중에서 클로르아민과 반응시켜 화합물 1을 제조시킬 수 있다. 포름아미드 중의 화합물(1)과 아세트산을 반응시켜 화합물(2)를 제조한다. 화합물(2)를 톨루엔 중에서 DIPEA 및 POCl3와 반응시켜 화합물(3)을 제조할 수 있다. 화합물(3)을 DMF 중의 화합물(4) 및 DIPEA와 반응시켜 화합물(5)를 제조할 수 있다. 화합물(5)를 THF 중에서 NaOH와 반응시켜 산 중간체를 제조할 수 있고, 이를 HOBt, EDCI 및 적절한 아민(NR2R10)을 이용하여 처리하여 화합물(6)을 제조한다.
화합물 4를 1) 상업적으로 시판중인 THF 중의 4-아미노-3-메틸벤조산 및 N-(tert-부톡시카르보닐)안히드리드를 반응시켜 BOC-보호 아닐린 중간체와 반응시키고, 2) 아닐린 중간체를 -(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드, HOBt 및 DMF와 반응시키고, 메톡시아민 히드로클로라이드 및 DIPEA를 첨가시켜 BOC-보호된 N-메톡시아미드 중간체를 제조하고; 3) 디옥산 중의 HCl의 용액중에서 메톡시아미드 중간체를 반응시켜 화합물(4)를 염산 염으로서 제조한다. 별법으로, 화합물(4)를 반응식 8에 나타낸 바를 따라 제조할 수 있다.
치환된 히드록스메이트(1)를 산, 예를 들어, HCl을 이용하여 무수 MeOH 중에서 산을 이용하여 반응시켜 화합물 2를 얻었다. 화합물(2)를 수성 염기, 예를 들어, KOH와 수성 염기와 가열시키면서 반응시켜 화합물(3)을 형성시킬 수 있다. 화합물(3)은 아민 R18NH2과 커플링제, 예를 들어, HATU 및 염기, 예를 들어, 디이소프로필아민의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, N-메틸피롤리디논 중에서 반응시켜 화합물 4를 얻었다. 별법으로, 화합물(4)을 일반적으로 반응식 8 및 9로 개요된바와 같이 제조할 수 있다.
상업적으로 이용가능한 화합물(Ia)를 술포닐 클로라이드와 염기, 예를 들어, TEA의 존재하에서, 유기 용매, DCM 중에서 반응시켜 화합물(2)를 얻었다. 화학식(2)와 수소를 촉매, 예를 들어, MeOH중에서 반응시켜 화합물(3)을 얻었다. 화합물(3)과 클로라이드(5)(반응식 9의 화합물 3)을 유기 용매, 예를 들어, DMF 중에서 반응시켜 화합물(6)을 얻었다.
화합물(6)과 수성 KOH를 가열하면서 반응시켜 화합물 7을 얻었다. 화합물(7)을 아민 R2NH2와 커플링제, 예를 들어, EDCl 및 염기, 예를 들어, 디이소프로필아민의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, DMF중에서 반응시켜 화학식 (8)을 얻었다.
클로로피롤로트리아진(1)(반응식 9의 화합물 3)을 아닐린(1a)(예를 들어, 반응식 11의 화합물 1)과 무수 DMF 중에서 실온에서 반응시켜 화합물(2)를 얻었다. 화합물(2)와 수성 염기, 예를 들어, NaOH를 가열하면서 반응시켜 화합물(3)을 얻었다. 화합물(3)을 아민 R2NH2와 커플링 시약, 예를 들어, HOBt의 존재하에서 염기, 예를 들어, 디이소프로필아민의 존재 또는 부재하에서, 유기 용매, 예를 들어, DMF 중에서 반응시켜 화합물(4)를 얻었다. 화합물(4)를 수소와 촉매, 예를 들어, Pd/C의 존재하에서 유기 용매, 예를 들어, MeOH 중에서 반응시켜 화합물(5)를 얻었다. 화합물(5)와 이소시아네이트를 유기 용매, 예를 들어, DCE중에서 반응시켜 화합물(6)을 얻었다.
시판중인 화합물(1a)(반응식 11 및 12의 화합물)을 카르보닐 디이미다졸 및 아민 R18NH2와 반응시켜 유기 용매, 예를 들어, DCE중에서 반응시켜 화합물(8)을 얻을 수 있다. 화합물(8)과 수소가 촉매, 예를 들어, Pd의 존재하에서 알콜성 용매, 예를 들어, EtOH중에서 반응시켜 화합물(9)를 얻는다. (9)와 클로라이드(1)을 유기 용매, 예를 들어, DMF중에서 반응시켜 화합물(10)을 얻는다. (10)과 수성 NaOH를 가열하면서 반응시켜 생성물(11)을 얻는다. 생성물(11)을 아민 R2NH2와 커플링 시약, 예를 들어, EDCl 및 염기, 예를 들어, 디이소프로필아민의 존재하에서, 유기 용매, 예를 들어, DMF 중에서 반응시켜 화합물(7)을 얻는다.
글리신 에틸 에스테르를 알킬 알콕시 메틸렌 시아노아세테이트로 실온에서 80℃에서 첨가시켜 화합물(1)을 얻었다. 화학식(1)을 강염기, 예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라잔을 이용하여 78℃ 내지 실온에서 유기 용매, 예를 들어, THF중에서 고리화시켜 피롤(2)를 형성하였다. 피롤(2)는 유기 용매, 예를 들어, DMF 중에서 및 할리드 공급원, 예를 들어, CuBr중에서 소듐 니트리트를 이용하여 할리드로 전환시켜 화합물(3)을 얻는다. 화합물(3)을 유기 용매, 예를 들어, NMP중에서 상승된 온도에서 CuCN을 이용하여 화합물(4)로 전환시킬 수 있다. 별법으로, 화합물(2)을 유기 용매, 예를 들어, DMF 및 시아니드 공급원, 예를 들어, CuCN중에서 소듐 니트리트를 이용하여 화합물(4)로 직접 전환시킬 수 있다. 이어서, 화합물 (3) 및 (4)를 상기 반응식(예를 들어, 반응식 2의 화합물 3)에 기술된 바와 같이 이용하여 화학식 (1)(여기서, R3은 할로겐 또는 시아노임)의 화합물을 형성한다.
또한, 화학식 I의 다른 화합물을 당업계에게 일반적으로 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 특히, 하기 실시예는 본 발명의 화합물의 추가의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 이제 하기 실시예에 의해 추가 기술될 것이 있고, 이는 본 발명의 바람직한 실시태양이다. HPLC 정제는 C18 역상(RP) 컬럼상에서 물 MeOH 혼합물 및 완충 용액으로서 TFA를 이용하여 수행되었다. 이들 예는 한정이 아니라 예시이다. 첨부된 청구항에 의해 정의되는 본 발명의 사상 및 범위에 속하는 다른 실시태양이 존재할 수 있다.
실시예 1
1-[2,3-디히드로-6-(피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)-1H-인돌-1-일]에타논
A. 4-브로모-피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온[문헌(S.A.Patil, B.A.Otter 및 R.S.Klein, J.Het.Chem, 31, 781-786(1994))의 기재된 바에 따라 제조됨] 50mg(0.37mmol) 및 포스포러스 옥시브로미드 0.5g의 혼합물을 가열시키고, 20분 동안 아르곤하에서 60℃에서 정치시켰다. 먼저 투명한 주황색 용융물이 얻어지고,계속 가열하여 황색 고체로 고체화시켰다. 격렬히 교반하면서 얼음을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 2회 추출하였다. 합친 추출물을 포화 NaHCO3및 염수를 이용하여 세척시키고, 용매를 제거시켜 주황색 오일로서 조 화합물 A 63mg을 얻었고, 이를 정치시켜 결정화시켰다. (M+H)+=198+, 200+.
B. 실시예 1
아세토니트릴 1.5ml 중의 화합물 A 및 1-아세틸-6-아미노인돌린의 60mg(0.3mmol)의 용액을 아르곤 하에서 밤새 교반시켰다. 백색 침전물을 얻었고, 이를 여과에 의해 제거시켰다. 필터 케이크를 추출을 위해 10% 이소프로판올/메틸렌 클로라이드 중에 현탁시켰다. 포화 NaHCO3를 첨가시키고, 용액이 얻어질 때 까지 혼합물을 교반시켰다. 주황색 층을 분리시키고, 염수를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 용매를 제거하였다. EtOAc를 이용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 실시예 1의 4%를 얻었다. (M+H)+=294.
실시예 2
4-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
A. 메틸피롤-3-카르복시산 메틸 에스테르
-78℃에서 THF(41ml, 41mmol) 중의 리튬 헥사메틸디실라지드의 1.0 M 용액으로 THF 중에서 토실메틸 이소시아니드(8.1g, 41mmol)의 용액을 45 분에 걸쳐 적가시켰다. 반응을 추가 45분 동안 교반시킨 후, THF 중의 메틸 크로토네이트의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 25℃로 가온시키고, 5시간 동안 교반시켰다. 반응물을 EtOAc를 이용하여 희석시키고, 포화 NaHCO3를 이용하여 세척하였다. 수성층을 EtOAc를 이용하여 3회 추출시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 헥산 중에 20-30% EtOAc 구배로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 A를 얻었다.
B. 3-메틸피롤-2,4-디카르복시산 디메틸 에스테르
40℃에서 질소하에서 DCE 700ml 중의 알루미늄 클로라이드(106.4g, 798mmol)의 현탁액에 트리클로로아세틸 클로라이드 89ml(798mmol)을 적가시켰다. DCE 200ml 중의 화합물 A(37g, 266mmol)의 용액을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온하고, 주말(65시간)에 걸쳐 교반시켰다. DCE(450ml) 중의 알루미늄 클로라이드(53.2g) 및 트리클로로아세틸 클로라이드(44.6g)의 차갑고 미리준비된 혼합물을 반응 혼합물로 첨가시켰다. 추가 24시간 후, 혼합물을 얼음물 반응조(2L)로 조심스레 붓고, 용액의 pH를 2.0으로 조절하였다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 DCM을 이용하여 추출하였다. 합친 유기 추출물을 3N HCl, 염수를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공하에서 농축시켜 진한 오일을 얻었다. 이 오일을 MeOH(400ml)중에 용해시키고, 생성된 용액을 0℃로 질소하에서 냉각시켰다. 이 용액에 용액의 pH가 10이 될 때 까지 소듐 메톡시드(MeOH 중의 25%)를 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 농축시키고, 이어서, 빙수(1L)로 희석시켜, 혼합물의 pH를 6으로 조절하였다. 혼합물을 DCM(3x1L)을 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 NaHCO3, 염수를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 얻어진 갈색 고체를 헥산 중의 EtOAc를 이용하여 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 화합물 B의 44.3g(84%)을 얻었다. MS:[M+H]-=196.
C. 1-아미노-3-메틸피롤-2,4-디카르복시산 디메틸 에스테르
0℃에서 DMF(5ml) 중의 NaH(오일 중의 60%, 33mg, 0.83 mmol)의 현탁액에 DMF(3ml) 중의 화합물 B(46g, 213mmol)을 첨가시켰다. 10분 후, 0℃에서, 디페닐 포스포릴 히드록시아민(0.19g, 0.83mmol)을 첨가시키고, 이어서, DMF 3ml를 첨가시켰다. 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시키고, 이어서, pH 7 포스페이트 완충액 15ml를 이용하여 켄칭시켰다. 혼합물을 EtOAc(4x20ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 헥산 중에서 25-30% EtOAc로 용리하여실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 화합물 C의 38g(84%)를 백색 고체로서 얻었다. ESI[M+H]-=213.1
D. 5-메틸피롤로[2.1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온-6-카르복시산 메틸 에스테르
화합물 C(38g, 179mmol)을 포름아미드(400ml)를 이용하여 합치고, 6시간 동안 165℃로 가열시켰다. 반응물을 물(5ml)을 이용하여 희석시키고, EtOAc(3x10ml)을 이용하여 추출시키고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조 물질을 에테르/헥산(7/3)을 이용하여 세척함에 의해 정제시켜 백색 고체로서 화합물 D 33.4g(90%)을 얻었다. ESI MS:[M-H]-=206.0
E. 4-클로로-5-메틸-6-카르보메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
포스포러스 옥시클로라이드(2.5ml)을 화합물 D(100mg, 0.483mmol)을 이용하여 합치고, 밤새 100℃에서 가열시켰다. 용융물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc중에 용해시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3을 이용하여 중화시키고, EtOAc를 이용하여 2회 추출시켰다. 합친 유기 세척물을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켜 화합물 E의 101mg(93%)을 제공하였다. MS:(M+H)+=226.6.
F. 실시예 2
CH3CN 1ml 중의 화합물 E(20mg, 0.09mmol) 및 인돌린(21mg, 0.177mmol)의 혼합물을 4시간동안 진탕시켰다. 이어서, DMF(0.2ml)을 첨가시키고, 조 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 실시예 2의 12.2mg(45%)을 얻었다. [M+H]+=309.2;1H NMR(CDCl3):δ8.06(s,1H), 7.91(s,1H), 7.20(m,1H), 6.93-6.91(m,2H), 4.15(t,J=7.8Hz,2H), 3.81(s,3H), 3.09(t,J=7.8Hz,2H), 2.35(s,3H).
실시예 3-6
<화학식 Id>
R4기가 표1에 열거된 값을 갖는 화학식 Id의 화합물을 실시예 2의 방법을 따라 단계 F에서 인돌린 대신 적절히 선택된 아민 화합물을 이용하여 제조하였다.
실시예 R4 화합물 명칭 데이타
3 4-[[3-(히드라지노카르보닐)페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
4 4-[3-(아세틸아미노)페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
5 4-{(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
6 5-메틸-4-[[2-메틸-5-[(메틸술포닐)아미노]페닐]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸에스테르
실시예 7
4-(1H-인다졸-6-일아미노)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
CH3CN(1ml) 및 DMSO(0.5ml) 중의 실시예 2로부터 화합물 E(20mg, 0.09mmol) 및 6-아미노인다졸(18mg, 0.13mmol)의 혼합물을 4시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과시키고, CH3CN을 이용하여 세척시키고, 조 물질을 제조용 HPLC에 의해 정제하여백색 고체로서 실시예 7의 화합물(13mg,45%)을 얻었다. [M+H]+=323.1;1H NMR(CDCl3): δ8.37(s,1H), 7.99(s,1H), 7.94(d,J=7.4Hz,1H), 7.68(d,J=4.2Hz,1H), 7.00(dd,J=7.4,4.2Hz,1H), 3.83(s,3H), 2.91(s,3H).
실시예 8
5-메틸-4-[[3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 2의 화합물 E는 DMF 2ml 중에 용해시키고, 이어서, 3-(메틸술포닐아미노)아닐린(54mg, 0.3mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 아르곤하에서 4 시간 동안 교반시켰다. 조 반응 혼합물을 제조용 HPLC에 의해 정제하였다. 얻어진 물질은 목적 화합물의 염으로 보였다. 물질을 EtOAc중에 용해시키고, 포화 NaHCO3를 이용하여 세척하였다. 용매를 증발시켜 실시예 8 24mg(40%)을 얻었다. MS:[M+H]+=376.2;1H NMR(d-DMSO):δ8.89(s,1H), 8.14(s,1H), 7.95(s,1H), 7.55(s,1H), 7.38(s,1H), 7.34-7.32(m,2H), 7.01(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.81(s,3H), 3.02(s,3H), 2.82(s,3H).
실시예 9
4-[[3-(아미노술포닐)페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 2로부터 화합물 E(20mg, 0.09mmol)을 DMF(1ml)중의 3-아미노벤젠술폰아미드(23mg, 0.13mmol)을 이용하여 혼합하고, 4시간 동안 진탕시켰다. 추출 용액을 증발시키고, 제조용 HPLC에 의해 정제하여 고체로서 실시예 9의 8.6mg(58%)을 얻었다. MS:[M+H]+=362;1H NMR(d-DMSO): δ 9.08(s,1H), 8.18(s,2H), 7.98(s,1H), 7.91-7.89(m,1H), 7.62-7.58(m,2H), 7.42(s,2H), 3.81(s,3H), 2.84(s,3H)
실시예 10-14
<화학식 Ie>
Z, R4및 R5기가 함께 표 2에서 나열된 값을 갖는 화학식 (Ie)을 갖는 화합물을 3-아미노벤젠술폰아미드 대신에 적절히 선택된 아미노 화합물을 사용한 것 이외에는 실시예 9의 방법을 따라 제조하였다.
표 2
실시예 -ZR4R5 화합물 명칭 데이타
10 4-[[3-[(부틸아미노)술포닐]페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
11 4-[[3-(아미노술포닐)-4-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
12 4-[[6-(아세틸아미노)-3-피리디닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
13 4-[(3,4-디메톡시-페닐)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
14 4-(2,3-디히드로-3-옥소-1H-인다졸-2-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
15 4-[5-(아미노카르보닐)-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 16
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
THF(150ml) 및 DMF(35ml) 중의 옥시인돌(5.32g, 40mmol)의 용액을 아르곤으로 퍼지시킴에 의해 탈산소화하였다. 이 혼합물을 빙 반응조에 넣고, NaH(오일 중 60%, 1.7g, 42mmol)을 첨가하였다. 30분 후, 4-클로로-5-메틸-6-카르보메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(실시예 2의 화합물 E)(3.38g, 15mmol)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 생성된 혼합물을 아세트산을 이용하여 중화시켰다. 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 용해시키고, 염수를 이용하여 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 용매를 고체 잔류물로 농축시키고, DCM 및 디에틸에테르를 이용하여 분쇄시키고, 주황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다(3.5g, 72%). MS: [M+H]+=323.1;1H NMR(CDCl3):δ7.86(s,1H), 7.74(s,1H), 7.37(s,1H), 7.19(d,J=7.6 Hz,1H), 7.11(t,J=7.6Hz,1H), 7.10(t,J=7.6Hz,1H), 7.06(d,J=7.6Hz,1H), 3.84(s,3H), 2.34(s,3H).
실시예 17
4-(2,3-디히드로-3-옥소-1H-인다졸-1-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
상기 실시예 17는 옥시인돌 대신 3-인다졸리논을 이용하여 실시예 16의 방법을 따라 제조하였다. [M+H]+=324 ;1H NMR(CDCl3):δ8.16(s,1H), 8.02-7.99(m,2H), 7.83-7.81(m,1H), 7.58-7.54(m,1H), 7.46(s,1H), 3.87(s,3H), 2.66(s,3H).
실시예 18
4-(2,3-디히드로-1-메틸-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
DMF(0.5ml) 중의 NaH(60%, 5mg, 0.106mmol)의 0℃의 혼합물로 N-메틸옥시인돌(22mg, 0.15mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 0℃에서 교반시켰다. DMF(1ml) 중의 실시예 2(22mg, 0.10mmol)의 화합물 E를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 25℃에서 교반시키고, 이어서, pH 7 포스페이트 완충액을 이용하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 추출하였다. 합친 추출물을건조시키고(Na2SO4), 제조용 HPLC에 의해 정제하여 황색 고체로서 실시예 18의 화합물을 얻었다.MS:[M+H]+=337.2;1H NMR(CDCl3):δ7.90(s,1H), 7.40(s,1H), 7.16(m,2H), 7.02(t,J=7.6Hz,1H), 6.90(d,J=7.6Hz,1H), 5.28(s,1H), 3.86(s,3H), 3.36(s,3H), 2.37(s,3H).
실시예 19-24
<화학식 Ie>
화학식 Ie의 화합물(여기서, Z, R4및 R5는 함께 표 3에 제시된 값을 갖는다.)을 옥시인돌 대신에 적절히 치환된 옥시인돌을 사용하고, 실시예 19 및 20에서는 옥시인돌 대신에 2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤지이미다졸(40.2mg, 0.3mmol) 및 (메틸술포닐)아미노]-2-옥소-1H-인돌(90mg, 0.4mmol)을 각각 사용한 것 이외에는 실시예 18의 방법을 따라 제조하였다. 제조용 HPLC에 의해 정제한 후, 바람직한 물질을 수거하고, 농축시키고, NaHCO3를 이용하여 중화시키거나 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈실릴화시켰다.
표 3
실시예 -ZR4R5 화합물 명칭 데이타
19 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-벤지이미다졸-1-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
20 4-[2,3-디히드로-5-[(메틸술포닐)아미노]-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
21 4-[5-(아미노술포닐)-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
22 4-[2,3-디히드로-5-[[2-히드록시에틸)아미노]술포닐]-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
23 4-[5-[(디메틸아미노)술포닐]-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
24 4-[2,3-디히드로-5-[(메틸아미노)술포닐]-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 25
5-메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로-3-옥소-1-퀴노옥스잘리닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 2, 화합물 E(23mg, 0.1mmol)을 1시간 동안 50℃에서 DMF(0.5ml) 중의 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹스옥살린-2-온(44.4mg, 0.3mmol)과 함께 교반시켰다. 물을 첨가시키고, 생성된 고체 물질을 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 건조시켰다. 물질을 MeOH를 이용하여 분쇄시키고, 여과시키고, 건조시켜 백색 고체로서 실시예 25 20mg(59%)을 얻었다.1H NMR(d-DMSO):δ8.30-8.25(m,2H), 7.12-7.03(m,2H), 6.83(br s,2H), 4.38(s,2H), 3.73(s,3H), 2.49(s,3H), 1.72(s,3H).
실시예 26
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산
MeOH(600ml)중의 실시예 16(3.3g, 10.2mmol)의 용액에 KOH(1N 수성 용액, 200ml)을 첨가시키고, 혼합물을 아르곤을 이용하여 퍼지함에 의해 탈산소화시켰다. 반응 혼합물을 20시간동안 60℃에서 가열시키고, 이어서, 냉각시키고, 약 50ml로 농축시켰다. 잔류물을 진한 HCl을 이용하여 pH 4로 산성화시켰다. 황색 고체를 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물(2.9g, 92%)을 얻었다. MS:[M+H]+=307.1;1H NMR(CD30D):δ7.94(s,1H), 7.71(s,1H), 7.18-7.10(m,2H), 6.94-6.86(m,2H), 2.45(s,3H).
실시예 27
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6 카르복시산 에틸 에스테르
A. [[(2-에톡시-2-옥소에틸)(페닐메틸)아미노]메틸렌]프로판디오산 디에틸 에스테르
N-벤질글리신 에틸 에스테르(5.79g, 30mmol)을 디에틸 에톡시메틸렌 말로네이트(6.48g, 30mmol)을 이용하여 결합시키고, 1시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 조 물질을 다음 반응에서 직접 사용하였다.
B. 1-페닐메틸-3-히드록시피롤-2,4-디카르복시산 디에틸 에스테르
톨루엔(10ml) 중의 NaH(오일 중의 60%, 헥산으로 세척, 500mg, 12.5mmol)의 현탁액에 톨루엔(30ml) 중의 화합물 A(3.63g, 10mmol)를 50℃에서 적가시켰다. 2 시간 후, 혼합물을 얼음물로 붓고, 1 N 산성 HCl을 이용하여 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc를 이용하여 3회 추출하였다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켰다. 조 물질을 헥산 중의 50% EtOAc을 이용하여 용리하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 분홍색 오일로서 화합물 B2.70g(85%)을 얻었다.
C. 1-페닐메틸-3-메톡시피롤-2,4-디카르복시산 디에틸 에스테르
화합물 B(634mg, 2mmol)을 메틸 요오다이드(300mg, 2.1mmol) 및 K2CO3(500mg)과 함께 아세톤중에서 10시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 헥산 중의 33% EtOAc로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 겔인 화합물 C 470mg(71%)을 얻었다.
D. 3-메톡시피롤-2,4-디카르복시산 디에틸
EtOH(1l) 중의 화합물 C(27g, 81.5mmol)을 Pd/C(10%, 4g) 및 암모늄 포르메이트(28g)과 혼합하고, 18시간 동안 90℃에서 40psi에서 수소화시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 조 물질(갈색 오일)을 헥산 중의 25% EtOAc을 이용하여 용리하여 실리카겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황갈색 고체 13g(66%)을 얻었다.
E. 1-아미노-3-메톡시피롤-2,4-디카르복시산 디에틸 에스테르
DMF(350ml)중의 NaH(오일 중의 60%, 1.76g, 70mmol)의 교반 현탁액에 질소하에서 0℃에서 DMF(200ml) 중의 화합물 D(13g, 54mmol)의 용액을 적가시켰다. 30분 후, 혼합물을 DMF(750ml)을 이용하여 희석시키고, 이어서, 디페닐 포스포릴 히드록시아민(15.7g, 67.4mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 6시간 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 물(1L)을 이용하여 희석시키고, EtOAc(3x1L)을 이용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4), 농축시키고, 헥산 중의 20% EtOAc를 이용하여 용리하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 13g(93%)을 얻었다.
F. 4-히드록시-5-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르
화합물 E(100mg, 0.39mmol)을 포름아미드(1ml)을 이용하여 결합시키고, 6시간 동안 180℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(5ml)을 이용하여 희석시켰다. 형성된 고체를 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 건조시켜 화합물 F 7mg(76%)을 얻었다.
G. 4-클로로-5-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르
포스포러스 옥시클로라이드(1ml)을 화합물 F(23.7mg, 0.1mmol)을 이용하여 결합시키고, 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 용융물을 실온으로 냉각시키고, 포스포러스 옥시클로라이드을 회전 증발기 상에서 제거시켰다.
H. 실시예 27
THF(1ml) 중의 NaH(60%, 44mg, 1.1mmol)의 현탁액에 옥시인돌(133mg, 1mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반시키고, 화합물 G(0.1mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 조 물질을제조용 HPLC에 의해 정제시키고, 이어서, EtOAc를 이용하여 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 해서 황색 고체로서 실시예 27 5.5mg(16%)을 얻었다. [M+H]+=353;1H NMR(CDCl3):δ8.42(s,0.4H), 8.10(s,0.6H), 7.79(s,1H), 7.75-6.88(m,4H), 4.33(m,2H), 3.57(s,3H), 1.37(m,3H).
실시예 28
5-메틸-4-[[4-메틸-3-[(메틸술포닐)아미노]페닐]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
피리딘(1ml) 중의 실시예 6(16mg, 51μmol)의 용액에 4-메틸-3-[(메틸술포닐)아닐린(4.4㎕, 87 μmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, 25℃로 가온시키고, 4시간 동안 교반시켰다. 물(5ml)을 첨가시키고, 혼합물을 EtOAc(3x5ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 유기 추출물을 물(10ml) 및 염수를 이용하여 세척시키고, 건조시켰다(Na2SO4). 조 물질을 클로로포름 중의 2% MeOH로 용리하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체 6.9mg(30%)을 얻었다. MS:[M+H]+= 390.2;1H NMR(CDCl3):δ7.93(s,1H), 7.86(s,1H), 7.77(s,1H), 7.35(d,J=8.2Hz,1H), 7.27(s,1H), 7.18(d,J=8.2 Hz,1H),6.25(s,1H), 3.82(s,3H), 3.03(s,3H), 2.86(s,3H), 2.24(s,3H)
실시예 29
[4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일]카르밤산 페닐메틸 에스테르
분말의 4Å 분자체을 이용하여 Ar하에서 1,4-디옥산(0.6ml) 중의 실시예 26(29mg, 0.09mmol)의 용액에 TEA(10㎕, 71μmol), 디페닐포스포릴 아지드(15㎕, 71 μmol) 및 벤질 알콜(12㎕, 12mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 15시간 동안 50℃에서 가온시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 클로로포름 중의 2-5% MeOH 구배를 이용하여 용리하여 실리카 겔상에서 직접 크로마토그래피하여 백색 고체로서 중간 생성물 8mg(50%)을 얻었다. 포스포러스 옥시브로마이드(5 당량)을 이 중간체(16mg, 0.054mmol)을 이용하여 결합시키고, 20분 동안 60℃에서 가열하였다. 용융물을 얼음물로 이용하여 붓고, EtOAc(4x5ml)을 이용하여 추출하였다. 추출물을 수성 NaHCO3를 이용하여 세척시키고, 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN(0.5ml) 및 DMF(0.1ml)의 혼합물중에 용해시키고, 이어서, 5-아미노-o-크레졸(10mg, 0.081mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 25℃에서 아르곤하에서 밤새 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 조 물질을 클로로포름 중의 2%MeOH로 용리하여 1mm 실리카 겔상의 회전 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일인 표제 화합물(5mg, 13%)을 얻었다. [M+H]+=414;1H NMR(CDCl3):δ7.94(s,1H), 7.82(s,1H), 7.41-7.34(m,5H), 7.17-7.14(m,1H), 7.04-7.02(m,1H), 6.93-6.90(m,2H), 6.44(s,1H), 5.23(s,2H), 2.12(s,3H).
실시예 30
4-(2,3-디히드로-6-메틸-2-옥소-1H-피라졸로[2,3-d]피리미딘-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
A. 6-메틸-5,7-디아옥시인돌
THF(30ml) 중의 에틸(4-아미노-2-메틸피리미딘-5-일)아세테이트(WO 99/10349, 0.975g, 5mmol)의 용액에 포타슘 t-부톡시드(THF 중의 1M, 5ml)을 천천히 첨가시켰다. 1 시간 후, 혼합물을 아세트산을 이용하여 pH 5로 중화시켰다. 휘발물질을 진공에서 제거시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 5-8% MeOH)에 의해 정제하여 황색 고체(680mg, 91%)을 얻었다.
B. 메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
DMF(2ml) 및 THF(1ml) 중의 6-메틸-5,7-디아자옥시인돌(67mg, 0.45mmol)의용액에 NaH(오일 중의 60%, 20mg, 0.5mmol)을 첨가시켰다. 20분 동안 교반 후, 실시예 2의 화합물 E(34mg, 0.15mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 이어서, 아세트 산을 이용하여 중화시켰다. DCM(10ml)을 첨가시키고, 생성된 침전물을 수거하고, 소량의 DCM 및 물을 이용하여 세척하고, 이어서, 진공하에서 건조시켜 주황색 고체로서 표제 화합물(32mg, 63%)을 얻었다. MS:(M+H)=359
실시예 31
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
DMF(2ml) 및 THF(1ml) 중의 7-아자옥시인돌(Tetrahedron. Lett., Vol. 28(1987) p.4027)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 20mg, 0.5mmol)을 첨가시켰다. 20분 동안 교반시킨 후, 실시예 2의 화합물 E(34mg, 0.15mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용액을 아세트산을 이용하여 중화시키고, 이어서, DCM(10ml)을 혼합물로 첨가시켰다. 생성된 고체를 수거하고, 소량의 DCM을 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 황색 고체(35mg, 72%)을 얻었다. LC-MS:(M+H)+=324.
실시예 32
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
출발 피롤로서 2-메톡시카르보닐 피롤을 이용하여 실시예 2를 따라서 4-클로로-6-카르보메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진을 얻었고, 이어서, 이를 실시예 31과 동일 또는 유사한 방법을 이용하여 실시예 32의 화합물로 전환시켰다.
실시예 33-36
<화학식 If>
화학식 (If)의 화합물(여기서, R15는 표 4에 제시된 값을 갖는다.)는 문헌(WO 97/42187)로 공지된 적절한 시약을 이용하여 실시예 32의 방법을 따라 제조하였다.
표 4
실시예 R 화합물 명칭
33 F 4-[6-플루오로-2-히드록시-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
34 Br 4-[6-브로모-2-히드록시-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
35 CF3 4-[2,3-디히드로-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
36 SO2Me 4-[2,3-디히드로-6-(메틸술포닐)-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 37-49
<화학식 Ig>
DMF(1ml) 및 DCM(0.5ml)중의 실시예 26(50mg, 0.16mmol)으로 PyBrop(113mg, 0.24mmol) 및 DIPEA(0.08ml, 0.5ml)을 첨가시켰다. 10분 후, 적절한 아민을 첨가시켰다. 15시간 후, 반응 혼합물을 제조용 RP HPLC에 의해 정제하여 상기 화학식 Ig의 화합물(여기서, R2및 R10은 표 5에 제시된 값과 같음)을 얻었다.
표 5
실시예 R2 R10 화합물 명칭
37 CH3 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-N,5-디메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
38 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
39 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
40 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
41 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
42 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
43 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
44 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(1H-1,2,4-트리아졸-2-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
45 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
46 H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[4-(4-모르폴리닐)부틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
47 CH3 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-N,5-디메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
48 H H 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
49 H CH3 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-N,5-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 50-52
<화학식 Ih>
화학식 Ih의 화합물(여기서, R15a및 R15b는 하기 표 6에 제시된 값을 갖는다.)은 단계 C에서 적절히 치환된 옥시인돌을 이용하여 하기 공정에 의해 제조되었다.
A. 5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온-6-카르복시산
THF/MeOH/물(50ml, 3:1:1)의 혼합물 중의 5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온-6-카르복시산 메틸 에스테르(실시예 2에서 화합물 D, 1.035g, 5.00mmol)의 용액에 리튬 히드록시드(2.062g, 49.1mmol)을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 55℃에서 교반시키고, 이어서, 0℃로 냉각시키고, 3N HCl에 의해 중화시켰다. 유기 용매를 제거하고, 수서 용액을 1N HCl을 이용하여 pH 4로 만들었다. 생성된 침전물을 여과시키고, 차가운 물을 이용하여 헹구고, 공기 건조시켜 회백색 고체로서 화합물 A(0.965g, 100%)을 얻었다.
B. 4-클로로-5-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
포스포러스 옥시클로라이드(8ml) 중의 화합물 A(2.00g, 10.4mmol)의 현탁액을 4시간 걸쳐서 100℃에서 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 톨루엔을이용하여 제거를 보조하였다. 생성된 녹색 고체를 아세토니트릴(20ml) 중에 0℃에서 현탁시키고, 충분한 TEA(5ml)를 이용하여 처리하여 pH 10으로 용액을 만들었다. 4-(3-아미노프로필)모르폴린(1.5ml, 10.3mmol)을 첨가시키고, 용액을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 붓고, EtOAc를 이용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 휘발물질을 진공에서 제거하여 황색 고체(1.75g, 50%)으로서 얻었다.
C. 실시예 50-52
DMF(1ml) 중의 적절히 치환된 옥시인돌, 즉, 실시예 50의 5-플루오로 옥시인돌(36mg, 0.24mmol)의 용액으로 NaH(5.9mg, 0.23mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 30분 후, DMF(1ml) 중의 화합물 B(24mg, 0.072mmol)의 용액을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간에 걸쳐 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 혼합물을 RP HPLC에 의해 정제하였다. 목적하는 HPLC 부분 중의 MeOH를 진공에서 제거시키고, 생성된 수성 용액을 포화 중탄산 나트륨 용액을 이용하여 중화시키고, EtOAc를 이용하여 추출시켰다. 유기층을 건조시키고(MgSO4), 휘발 물질을 진공에서 제거시켰다. 얻어진 고체를 아세토니트릴/MeOH 중에 용해시키고, 디에틸 에테르 중의 1N HCl을 이용하여 처리하였다. 혼합물을 1 시간동안 실온에서 교반시키고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 표제 화합물 HCl 염을 주황색 오일로서 얻었다(18mg, 51%).
표 6
실시예 R15a R15b 화합물 명칭 데이타
50 F H 4-(5-플루오로-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 MS(M+H)+=453
51 H F 4-(6-플루오로-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸-N-[3-(4-모르폴리닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
52 -SO2NH2 H 4-[5-(아미노술포닐)-2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일]-5-메틸-N-[3-4-모르폴리닐)프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 53
4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-프로판산 메틸 에스테르
A. 4-페녹시-5-메틸-6-카르보메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
THF(10ml) 및 DMF(10ml)의 혼합물 중의 페놀(705mg, 7.5mmol)의 용액에 NaH(오일 중의 60%, 300mg, 7.5mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 4-클로로-5-메틸-6-카르보메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진(675mg, 3.0mmol, 실시예 2의 화합물 E)을 첨가시켰다. 1 시간 후, 용매를 제거시키고, 잔류물을 5% 수성 K2CO3용액으로 부었다. 침전물을 수거시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 진공에서 건조시켜 백색 고체로서 화합물 A(800mg, 94%)을 얻었다.
B. 4-페녹시-5-메틸-6-히드록시메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
톨루엔(20ml) 중의 화합물 A(700mg, 2.47mmol)의 용액에 -60℃에서 DIBAL(통루엔 중의 1.5M, 6mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 1N HCl(30ml)을 첨가시키고, 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 이어서, DCM을 이용하여 희석시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중의 2% MeOH)에 의해 정제하여 고체 로서 화합물 B(610mg, 96%)을 얻었다. MS:(M+H)+=256.
C. 4-페녹시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스알데히드
톨루엔(50ml) 중의 화합물 B(500mg, 1.96mmol) 및 MnO2의 혼합물을 1 시간 동안 60℃에서 가열시켰다. 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과시키고, EtOAc를 이용하여 세척시켰다. 진공에서 농축한 후, 화합물 C를 백색 고체(420mg, 85%)로서 얻었다. MS:(M+H)+=254.
D. 4-페녹시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-프로펜산 메틸 에스테르
DBU(1.42ml, 9.49mmol)을 DCE(20ml)중의 화합물 C(600mg, 2.37mmol) 및 메틸 디에틸포스포노아세테이트(1.74ml, 9.49mmol)의 용액으로 첨가시켰다. 실온에서 밤새 교반 후, 반응 혼합물을 DCM을 이용하여 희석시키고, 수성 2% 시트르산, 염수을 이용하여 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 유기 추출물을 농축시키고, 잔류물을 실리카겔상에서 및 20% EtOAc/DCM을 이용하여 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체(710mg, 97%)을 얻었다. MS:(M+H)+=310.
E. 4-히드록시-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-프로판산 메틸 에스테르.
Pd/C(10%, 70mg)을 용매 혼합물 EtOAc/MeOH/THF/AcOH(100ml/100ml/20ml/2ml)중의 화합물 D(710mg,2.30mmol)의 용액으로 첨가하였다. 현탁액을 2시간 동안 수소하에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 통과시키고, 셀라이트를 MeOH를 이용하여 세척시키고, 여액을 진공에서 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 헥산을 이용하여 분쇄시켜 백색 고체(430mg, 88%)으로서 화합물 E를 얻었다. MS:(M+H)+=236.
F. 4-클로로-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-프로판산 메틸 에스테르.
DIPEA(0.24ml, 1.4mmol), 화합물 E(220mg, 0.94mmol) 및 POCl3(3ml)의 혼합물을 80℃에서 밀봉 보틀중에서 가열하였다. 2 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 DCM 및 수성 NaHCO3용액 사이에 분획시켰다. DCM 층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시켜 진녹색 고체를 얻었다. 실리카 겔 상에서 및 20% EtOAc/DCM을 이용하여 용리하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체로서 화합물 F를 얻었다(220mg, 92%). MS:(M+H)+=254.
G. 4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-프로판산 메틸 에스테르
NaH(오일 중의 60%, 28mg, 0.71mmol)을 DMF(2ml) 중의 옥시인돌(94mg,0.71mmol)의 용액으로 아르곤하에서 첨가시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시키고, 화합물 F(60mg,0.24mmol)을 첨가시켰다. 실온에서 1 시간 후, 반응물을 아세트산 첨가에 의해 켄칭시키고, DCM을 이용하여 희석시켰다. 유기 용액을 물을 이용하여 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 진공에서 농축시키고, 조생성물을 얻었다. 실리카 겔 상에서 및 20% EtOAc/DCM을 이용하여 용리시키는 크로마토그래피에 의해 정제하여 순 황색 고체(78mg, 94%)으로서 표제 화합물을 얻었다. MS:(M+H)+=351.
실시예 54
1,3-디히드로-3-[5-메톡시-6-(페닐메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2H-인돌-2-온
A. 4-히드록시-5-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-메탄올
4-히드록시-5-메톡시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르(실시예 27의 화합물 F, 3.56g, 15mmol)을 리튬 트리-tert-부톡시알루미노히드리드(THF중의 1M 용액, 60ml, 60mmol)을 이용하여 결합시키고, 환류하에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 수성 HCl을 이용하여 켄칭시켰다. 혼합물을 농축시켜 휘발 물질을 제거하고, 잔류 물질을 실리카 겔 100g을 이용하여 결합시키고, EtOAc를 이용하여 용리시키는 플래시 실리카 겔 컬럼을 이용하여 화합물 A 2.65g(90%)을 얻었다. MS:[M+H]+=196.
B. 2,2-디메틸프로판산[6-(히드록시메틸)-5-메톡시-4-옥시피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]메틸 에스테르
화합물 A(195mg, 1mmol)을 DMF 1.5ml중에 용해시켰다. NaH(오일 중의 60%, 48mg, 1.2mmol)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반시켰다. 클로로메틸 피발레이트(181mg, 1.2mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가시키고, 혼합물을 EtOAc(3x10ml)을 이용하여 추출시켰다. 합친 추출물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시키고, 헥산 중의 33% EtOAc를 이용하여 용리시켜 실리카 겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 화합물 B 260mg(84%)을 얻었다. MS:[M+H]+=310.
C. 2,2-디메틸프로판산[6-포르밀-5-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]트리아진-3(4H)-일]메틸 에스테르
화합물 B(740mg, 2.39mmol)을 망가네스 디옥사이드(835mg, 9.6mmol)과 함께 톨루엔(10ml) 중에 현탁시키고, 3 시간 동안 100℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고, 침전물을 EtOAc를 이용하여 세척시켰다. 여액을 진공에서 농축시켜 고체로서 화합물 C로서 660mg(90%)을 얻었다. MS:[M+H]+=308.
D. 2,2-디메틸프로판산[6-포르밀옥시-5-메톡시-4-옥소피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]메틸 에스테르
화합물 C(660mg, 2.15mmol)을 CH2Cl2(10 ml)중에 용해시켰다. M-클로로퍼옥시벤조산(57%, 745mg, 2.46mmol)을 MgSO4(2.0g)을 이용하여 첨가시키고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 수성 NaHCO3용액을 이용하여 2회 세척시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 고체로서 화합물 D의 680mg(98%)을 얻었다. MS:[M+H]+=324.
E. 2,2-디메틸프로판산[5-메톡시-4-옥소-6-(페닐메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-3(4H)-일]메틸 에스테르
화합물 D(680mg, 2.10mmol, 1당량)을 아세톤(10ml) 중에 용해시키고, 이어서, 벤질 브로마이드(430mg, 2.5mmol)및 K2CO3(1.0g, 7.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 10시간 동안 교반시키고, 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 헥산 중의 25% EtOAc를 이용하여 용리시키는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 겔로서 화합물 E의 485mg(60%)을 얻었다. MS:[M+H]+=386.
F. 5-메톡시-6-(페닐메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4(3H)-온
화합물 E(65mg, 0.17mmol)을 MeOH(1ml) 및 암모늄 히드록시드(0.2ml)의 혼합물중에서 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2중에 용해시키고, 헥산 중의 33% EtOAc로 용리시키는 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 고체로서 화합물 F의 45mg(97%)을 얻었다. MS:[M+H]+=272.
G. 4-클로로-5-메톡시-6-(페닐메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진
화합물 F(44mg, 0.16mmol)을 POCl3(0.5ml)을 이용하여 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, CH2Cl2(2ml) 중에 용해시키고, 고체 NaHCO3와 함께 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 농축시키고, 고체로서 화합물 G 46mg(99%)을 얻었다. MS:[M+H]+=286. (Cl 치환체를 MeOH 중에서 정치시켜 OCH3로 치환시킴); R.T.=3.265분(YMC S5 ODS 컬럼 4.6 x 50mm, 0.2% 인산을 함유하는 4분에 걸친 10-90%수성 MeOH, 220nm에서 모니터링);1H NMR(CDCl3):δ8.01 (s,1H), 7.45-7.30(m,6H), 5.15(s,2H), 4.03(s,3H).
H. 1,3-디히드로-3-[5-메톡시-6-(페닐메톡시)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2H-인돌-2-온
DMF 0.5ml중의 NaH(오일 중의 60%, 19.2mg, 0.48mmol)의 현탁액으로 옥시인돌(63.4mg, 0.48mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 물을 이용하여 희석시키고, 여과시켰다. 생성된 고체를 MeOH를 이용하여 분쇄시키고, 건조시켜 표제 화합물 38mg(62%)을 얻었다. MS:[M+H]+=387;1H NMR(d-DMSO):δ 12.83(br s,1H), 10.64(br s,1H), 7.78(s,1H), 7.60(s,1H), 7.50-7.31(m,6H), 7.02-6.94(m,1H), 6.89-6.82(m,2H), 5.10(s,2H), 3.55(s,3H).
실시예 55-60
<화학식 Ii>
화학식 Ii의 화합물(여기서, R16a, R16b및 R16c는 표 7에 기술된 값을 갖는다.)을 다른 페닐아민을 이용하는 것 이외에는 실시예 54에 기술된 방법을 따라 제조하였다.
표 7
R16a R16b R16c 화합물 명칭 데이타
55 F H CH3 4-[(5-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
56 H CH3 4-[[5-[(에틸아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
57 H F CH3 4-[(4-플루오로-2-메틸페닐)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
58 H F H 4-[(4-플루오로페닐)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르
59 H CH3 4-[[5-[[3-메톡시페닐)아미노]카르보닐]-2-메틸페닐)아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르 [M+H]+=446.2
60 H CH3 5-메틸-4-[2-메틸-5-[(메틸아미노)카르보닐]페녹시]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 메틸 에스테르 [M+H]+=355.1
실시예 61
N-시클로부틸-4-[[5-(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
실시예 61의 화합물을 상기 반응식 9를 사용하여 하기와 같이 제조하였다(여기서, 화합물 (A)-(E)는 하기 화학식을 갖는다).
A.
DMF(0.44M) 중의 3-메틸-1-피롤-2,4-디에틸 에스테르(100mg)(J. Heterocyclic Chem Vol.34(1997), pp. 177-193; Heterocycles, Vol. 50(1999) pp.853-866; Synthesis(1999), pp. 479-482)의 용액에 실온에서 NaH 또는 KOtBu(1.2 당량)을 첨가하였다. 이 용액을 30-45분 동안 교반시켰다. 에테르 중의 클로르아민(약 0.15M, 1당량)을 시린지를 통해 첨가하였다. 용액을 1.5시간 동안 또는 HPLC 분석으로 판단되는 출발 물질이 생성물로 전환될 때 까지 교반시켰다. 이어서, 반응물을 Na2S2O3를 이용하여 켄칭시키고, EtOAc 또는 Et2O를 이용하여 추출시켰다. 유기 추출물을 물 및 염수를 이용하여 세척하고, 이어서, 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 화합물 A를 90% 초과의 수율로 얻었다. 에테르 중의 NH2Cl을 문헌[Nunn, J.Chem.Soc.(C), (1971) p.823]을 따라 제조하였다.
B.
포름아미드(8ml) 중의 화합물 A(2g)의 용액으로 아세트산(20 중량%)를 첨가시키고, 혼합물을 24시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 첨가시켜(32ml) 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과에 의해 수거하고, EtOAc를 이용하여 세척하고, 황색 고체로서 화합물 B를 얻었다(90%).
C.
톨루엔(150ml) 중의 화합물 B(10g, 45.2mmol)의 용액으로 DIPEA(6.31ml, 36.2mmol, 0.8당량) 및 POCl3(5.05ml, 54.2mmol, 1.2당량)을 첨가시키고, 반응 혼합물을 20시간 동안 120-125℃(오일 반응조 온도)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 빙냉 포화 NaHCO3-물-톨루엔(450ml-450ml-150ml)으로 붓고, 빠르게 교반시켜 과량의 POCl3로 켄칭시켰다.
D.
THF(1000ml) 중의 시판중인 4-아미노-3-메틸벤조산(100g, 0.66mol) 및 N-(tert-부톡시카르보닐)안히드리드(150g, 0.68mmol)의 혼합물을 밤새 50℃로 천천히 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 회전 증발기를 이용하여 제거시켰다. 생성된 고체를 헥산을 이용하여 분쇄시키고, 진공에서 건조시켜 연분홍 고체로서 조 BOC-보호 아닐린 중간체 151g(91%)을 얻었다.
상기의 연분홍 고체에 EDCI(127g, 0.66mol), HOBt(90g, 0.66mol) 및 DMF(1000ml)를 첨가시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 메톡시아민 히드로클로라이드(55g, 0.66mol)을 조금씩 첨가시켰다. 10분 교반후, 혼합물을 얼음 반응조를 이용하여 냉각시켰다. DIPEA(250ml, 1.4mol)을 내부 반응 온도를 25℃로 유지시키면서 일정한 속도로 첨가시켰다. 첨가가 완료된 후, 얼음 반응조를 제거시키고, 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물 0.5L 및 EtOAc 1.5L사이에 분획시키고, 생성된 층을 분리시켰다. 수성 부분을 추가 EtOAc(400mlx3)을 이용하여 추출시키고, 합친 유기 추출물을 물(300mlx3), 차가운 5N 수성 HCl(400mlx2) 및 물(500ml)을 이용하여 세척시켰다. 생성물을 차가운 0.5N 수성 NaOH(300mlx3)을 이용하여 추출시키고, 합친 염기성 수성 추출물을 0.5N 수성 HCl을 천천히 첨가시켜 pH=8로 중화시켰다. 침전된 생성된 고체를 여과에 의해 수거하고, 차가운 물을 이용하여 세척시켰다. 젖은 고체를 활성탄과 고온의EtOH로 탈색하고, BOC-보호 N-메톡시아미드 중간체로서 백색 고체 106g을 얻었다.
1,4-디옥산(400ml) 중의 상기 고체(91g, 0.32mol)의 슬러리에 실온에서 디옥산(400ml) 중의 4M HCl 용액을 첨가시키고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 디에틸 에테르(1000ml)를 첨가시키고, 침전된 고체를 여과에 의해 수거하고, 고온의 EtOH/H2O 혼합물(4:1v/v)으로 분쇄시켰다. 진공에서 생성된 고체를 건조시켜 백색 고체로서 순수 히드로클로라이드 염(화합물 D) 53g을 얻었다.1H NMR(d6-DMSO): δ 9.5-9.9(br.s,1H), 7.75(s,1H), 7.55(d,1H), 7.36(d,1H), 3.70(s,3H), 2.38(s,3H).
E.
DMF(230ml) 중의 화합물 D(41.2g, 190mmol)의 용액으로 DIPEA(33.1ml, 180.7mmol, 0.95당량)을 첨가시키고, 반응 베셀을 55℃(오일 반응조)로 가열시켰다. 고체 화합물 C(45.6g, 190mmol)을 10분에 걸쳐 여러 번에 나누어 첨가시키고, 플라스크를 DMF(150ml)을 이용하여 헹구고, 반응물로 첨가시켰다. 반응물을 10시간 동안 55℃에서 가열시키고, 실온에서 냉각시켰다. 이어서, 혼합물을 1.5L물로 붓고, 10분에 걸쳐 천천히 얼음을 이용하여 2.2L로 희석시켰다. pH를 6으로 고정시키고, 고체를 1시간에 걸쳐 교반시켰다. 고체를 여과시키고, 물(2x200ml)을 이용하여 세척시키고, 필터상에서 건조시켜 조 에스테르 71.9g을 얻었다. 이어서, 고체를 아세토니트릴(450ml)중에 현탁시키고, 1시간 동안 50℃에서 교반시키면서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고, 64.2g 생성물(>99% 순도)을 얻었다. 이어서, 이들 고체를 고온의 EtOH(2.8L)중에 용해시키고, 탈색 탄소(6.4g)을 첨가시키고, 15분 동안 환류에서 가열하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 반응 플라스크를 고온의 EtOH(1L)를 이용하여 헹구었다. 이어서, 고온의 여액을 증류에 의해 EtOH 1L로 농축시켜 생성물을 2.5L의 부피로 용액으로부터 결정화시키기 시작했다. 용액을 냉각시키고, 40시간동안 차가운 공간에서 교반시키면서 정치시켰다. 고체를 여과시키고, 1/1 EtOH/Et2O로 헹구어 백색 고체로서 화합물 E 58.5g을 얻었다(80%).
F. 실시예 61
THF(205ml) 중의 에스테르 화합물 E(22.5g, 58.7mmol)의 용액에 1N NaOH(205ml)를 첨가시키고, 반응 혼합물을 50℃로 16시간 동안 가열시켰다. THF를 진공에서 제거시키고, 혼합물을 1N 수성 HCl을 이용하여 pH 4-5로 산성화시켜 생성물을 침전시켰다. 이종의 혼합물을 1시간동안 교반시키고, 여과시키고, 물(150ml) 및 에테르(150ml)을 이용하여 세척시켰다. 수거된 고체를 필터 상에서 부분적으로 건조시켜 습윤 백색 고체로서 조 산 중간체를 얻었고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
DMF 300ml 중의 습윤 산 용액에 유리 염기로서 또는 염산 염으로서HOBt(11.9g, 88.0mmol), EDCI(16.9g, 88.0mmol) 및 1,3 당량(117mmol)의 시클로프로필-아민을 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반시켜 고체를 용해시키고, 차가운 수조에서 정치시키고, DIPEA(20.4ml, 117mmol)을 시린지를 통해 천천히 첨가시켰다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반시키고, 이어서, 얼음 물(1.2L)로 부어 생성물을 침전시켰다. 3시간 동안 교반시킨 후, 고체를 석션 여과에 의해 수거하고, 물(150ml) 및 에테르(2x100ml)을 이용하여 세척하고, 석션 여과에 의해 공기 건조시켜 백색 고체로서 실시예 61(92-98%)을 얻었다.
실시예 62-115
<화학식 IIc>
화학식 IIc의 화합물(여기서, R2및 R10은 표 8에 나열된 값이다.)을 상기 반응식 9 및 실시예 61과 동일한 방법을 통해 마지막 단계에서 상이한 아민(NR2R10)을 이용하여 제조하였다. 추가로, 각 화합물을 7 내지 1 EtOH/물 혼합물을 이용하여 재결정화시키고, 백색 결정질 고체로서 분석적으로 순수 생성물을 얻었다.
실시예 R2 R10 화합물 명칭 데이타 MS/HPLC
62 -CH2-C(CH3)3 CH3 N-(2,2-디메틸프로필)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N,5-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 439.33.43 분
63 -CH-(CH3)2 H N-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 397.32.79 분
64 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸프로필)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.43.14분
65 -CH2-C(CH3)3 H N-(2,2-디메틸프로필)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 425.33.35분
66 -(CH2)2CH3 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 397.22.88분
67 -C(CH3)3 H N-(1,1-디메틸에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.23.11분
68 -(CH2)2-OCH3 H 4-[[5-(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-(2-메톡시페닐)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 413.21.99분
69 H N-시클로헥실-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 437.42.88분
70 H 4-[[5-(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 459.32.85분
71 H 4-[[5-(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 459.32.85분
72 H N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 463.42.83분
실시예 R2 R10 화합물 명칭 데이타MS/HPLC
73 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 475.42.83 분
74 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(4-피리디닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 446.21.45 분
75 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(4-피리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 460.31.81 분
76 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 466.41.56 분
77 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 468.31.38 분
78 H N-[(1S,2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 487.42.74 분
79 H N-[(1S,2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 487.22.74분
80 H N-시클로프로필-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 395.32.64분
81 H N-시클로펜틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 423.03.15분
82 H N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 477.33.53분
실시예 R2 R10 화합물 명칭 데이타 MS/HPLC
83 H N-(시클로헥실메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 451.33.70분
84 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 439.32.76분
85 H N-(2-1H-인돌-3-일에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 498.33.39분
86 H N-부틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.23.16분
87 H N-(시클로프로필메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 409.12.90분
88 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 425.33.43분
89 H N-(2-푸라닐메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 435.12.95분
90 H 4-[[5-메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-티에닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 451.23.16분
91 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-페녹시에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 475.33.43분
92 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸시클로-헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 451.23.56분
93 -CH2-CH3 CH3 N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N,5-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 397.22.59분
94 -CH2-CF3 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 437.13.01분
실시예 R2 R10 화합물 명칭 데이타MS/HPLC
95 -CH2-CH2-F H N-(2-플루오로에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 401.22.44분
96 H N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-4-[[5-[(메톡시)아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 471.23.56분
97 -CH2-CH3 H N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 383.32.58분
98 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 487.23.40분
99 -(CH2)2-N(CH3)2 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 426.51.38분
100 H N-(4-플루오로페닐)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 449.22.92분
101 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-(2-메톡시페닐)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 461.22.97분
102 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(3-(메톡시페닐)메틸]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 475.42.75분
103 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-메틸-N-[(3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 499.13.39분
104 H N-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 513.13.10분
105 H N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 484.32.88분
실시예 R2 R10 화합물 명칭 데이타MS/HPLC
106 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-페닐에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 459.32.91분
107 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-피리디닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 446.21.51분
108 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(페닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 445.22.69분
109 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(4-메틸-2-티아졸릴)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 452.33.50분
110 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1R)-1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.23.20분
111 H 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-((1S)-1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.23.20분
112 H N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6- 카르복스아미드 463.22.84분
113 H N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[[5-[메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6- 카르복스아미드 477.32.93분
114 H N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 481.22.92분
115 H N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 481.12.70분
실시예 116-119
<화학식 IId>
화학식 IId의 화합물(여기서, R2기는 표9에 제시된 바와 같음)을 상기 반응식 9 및 실시예 62-115와 동일한 방법을 따라 제조하였다.
표 9
실시예 R2 화합물 명칭 데이타
116 3-[[6-[(헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]-N-메톡시-4-메틸벤즈아미드 452.11.63분
117 N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-(4-모르폴리닐카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드 425.21.82분
118 N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드 513.43.45분
119 N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-(1-피롤리디닐카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드 409.22.16분
실시예 120-124
<화학식 IIe>
화학식 IIe의 화합물(여기서, X 및 R2는 표 10에 제시된 값을 갖는다.)은 상기 반응식 9 및 실시예 61과 동일 또는 유사한 방법을 따라 첫째 단계에서 3-메틸-1-피롤-2,4-디에틸 에스테르 대신 3-트리플루오로메틸-1-피롤-2,4-디에틸 에스테르를 사용하여 제조하였다.
표 10
실시예 X R2 화합물 명칭 데이타MS/HPLC
120 -CH2-CH3 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르 438.23.76분
121 -CH2-CH3 N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 437.22.99분
122 -CH2-CH2-CH3 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-프로필-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 451.33.21분
123 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(1S)-메틸프로필]-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 465.33.36분
124 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(1S)-페닐에틸]-5-(트리플루오로메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 513.21.72분
실시예 125
N-에틸-4[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 메탄 술폰산
유리 염기로서 실시예 97을 아세톤(10ml/g 실시예 106)으로 채우고, 재킷을 50-60℃로 가열시켰다. 55-57℃에서 환류를 시작시키고, 혼합물을 50-60℃에서 30분 동안 교반시켰다. 메탄 술폰산(1.2당량)을 첨가시키고, 약간의 발열반응이 관찰되었다. 슬러리를 50-60℃에서 DSC가 2개의 연속되는 샘플에서 유리 염기(mp 220-222℃)의 메실레이트 염(mp 259-261℃)으로의 완전 전환이 있을 때까지 교반시켰다. 슬러리를 20-25℃로 약 30분에 걸쳐서 냉각시키고, 이어서, 온도를 20-25℃로 유지시키면서 적어도 30분 동안 교반시켰다. 이어서, 슬러리를 여과시키고, 아세톤을 이용하여 세척시키고, 40-50℃의 진공에서 LOD <0.5%로 건조시켜 백색 결정질 고체로서 실시예 125 화합물을 얻었다(수율 90-95℃).
[M+H]+=478.4. 상기 과정을 이용하여 본원의 화학식 I 및 II의 다른 화합물의 메실레이트 염을 얻을 수 있다.
실시예 126
N-에틸-5-메틸-4-[[2-메틸-5-[[[(3-트리플루오로메틸)페닐]아미노]-카르보닐]페닐]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
A. 무수 MeOH 12ml 중의 반응식 10으로부터 화합물 (1) 2.0g(4.2mmol)의 슬러리(여기서, R2는 에틸임)로 실온에서 디옥산 중에서 무수 HCl의 4N 용액 18ml을 첨가시켰다. 생성된 투명 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성된 오일을 1.5N 수성 KOH 용액 16ml 중에 용해시키고, 3시간 동안 50℃로 가열시켰다. 실온에서 냉각시킨 후, 혼합물을 물 50ml로 희석시키고, 10% 수성 HCl을 pH가 대략 3 또는 4가 될 때 까지 첨가시켰다. 생성된 침전 생성물을 진공 여과에 의해 수거하고, 물 50ml로 세척시키고, 진공에서 건조시켜 반응식 10으로부터 화합물(3)의 1.47g(99%)을 얻었다. 이 생성물의 분석 샘플을 10% 수성 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 제조하였다.1H NMR(CD30D): δ8.21(br s,1H), 8.11(br s,1H), 7.89-7.91(m,2H), 7.67(br s,1H), 7.44(d,1H), 3.40(q,2H), 2.86(s,3H), 2.36(s,3H), 1.25(s,3H). LCMS(M+H+)=354.2. HPLC(조건 A):2.24분
B. N-메틸피롤리디논 0.3ml 중의 화합물 A(40mg, 0.11mmol), HATU(65mg, 0.17mmol), 디이소프로필아민(20㎕, 0.11mmol) 및 3-트리플루오로메틸아닐린(36mg, 0.22mmol)의 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 가열시키고, 반응 혼합물을 RP 제조용HPLC에 의해 정제하여 연황갈색 고체로서 실시예 126 화합물 41mg(74%)을 얻었다.1H NMR(CD30D w/TFA):δ8.28(s,1H), 8.19(s,1H), 8.16(d,1H), 8.11(d,1H), 7.84(s,1H), 7.71(d,1H), 7.58(t,2H), 7.47(d,1H), 3.44(q,2H), 2.94(s,3H), 2.47(s,3H), 1.26(t,3H). LCMS(M+H+)=497.47. HPLC(조건 A): 3.30 분
실시예 127-129
<화학식 IIf>
화학식 IIf의 화합물을 적절한 기질 및 아민을 선택한 것 이외에는 실시예 126을 따라 제조하여 화합물(여기서, R2및 R18을 표 11에 제시된 값을 갖는다.)을 얻었다.
표 11
실시예 R2 R18 화합물 명칭 데이타
127 Et 4-[[5-[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-에틸-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
128 5-메틸-4-[[2-메틸-5-[(페닐아미노)카르보닐]페닐]아미노]-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 LCMS(M+H+)=505.27.HPLC(조건 A):3.34분
129 4-[[5-[[(4-시아노-페닐)아미노]카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 LCMS(M+H+)=530.23HPLC(조건 A):3.35분
실시예 130
N-에틸-4-[[5-[[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
A.
실온에서 DCM의 150ml 중의 4-메틸-3-니트로아닐린[반응식 11의 화합물 (11)(3.72g, 24.5mmol)]의 용액에 시린지를 이용하여 3-플루오로벤젠술포닐 클로라이드(5.00g, 25.7mmol)을 첨가시키고, 이어서, TEA(7.0ml, 50.2mmol)을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 20시간 동안 교반시키고, 용매를 진공에서 제거시켰다. 잔류물을 DCM(600ml)중에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 세척시키고, 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 짙은 고체 8.00g을 얻고, 이를 DCM을 이용하여 분쇄하여 황색 고체 5.46mg을 얻었다. 일부분의 이 고체(1.63g)를 1N 수성 NaOH 10ml 및 THF 20ml중에 용해시키고, 용액을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공에서 제거시키고, 잔류물을 3N HCl을 이용하여 pH2로 산성화시켰다. 생성된 침전 고체를 여과에 의해 수거하여 목적하는 화합물 A로서 연황색 고체 1.02g(94%)을 얻었다. HPLC(조건 A) = 2.99 분1HNMR(CDCl3) δ7.67(d,1H), 7.59(dd,1H), 7.49(m,2H), 7.32(m,1H), 7.28(m,2H), 2.54(s,3H).
B.
MeOH(10ml) 중의 화합물 A의 0.20g(0.64mmol)으로 10% Pd/C(20mg)을 첨가시키고, 혼합물을 실온에서 6시간 동안 수소 벌룬(balloon)하에서 교반시켰다. 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 용매를 진공에서 제거시켜 무색이고 유리같은 고체로서 화합물 B 0.18g(100%)을 얻었다. HPLC(조건A):1.77분. LCMS M+H+(m/z) 281.
C.
무수 DMF 중의 화합물 B(0.18g, 0.64mmol) 및 4-클로로-5-메틸피롤로트리아진-6-에틸카르복실레이트(반응식 11의 화합물 8) 0.15g(0.64mmol)을 20시간 동안 실온에서 교반시켰다. 반응물을 차가운 물 및 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 켄칭시켰다. 고체를 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 연황색 고체로서 화합물 C 0.27g(91%)을 얻었다. HPLC(조건 A): 3.49분. LCMS M+H+(m/z) 484.
D.
1N 수성 NaOH 1ml 및 MeOH 3ml 중의 화합물 C의 0.27g(56mmol)의 용액을 12시간 동안 60℃에서 가열시켰다. MeOH를 진공에서 제거시키고, 수성 부분을 pH ~2로 1N 수성 염산을 이용하여 산성화시켰다. 생성된 침전 고체를 수거하고, 물을 이용하여 세척하고, 진공에서 건조시켜 연황색 고체로서 화합물 D 0.25g(98%)을 얻었다. HPLC(조건 A):2.93 분. LCMS M+H+(m/z) 456.
E. 실시예 130
화합물 D의 30mg(66μmol), EDCI(19mg, 98μmol), HOBt(13mg, 98μmol) 및 후니그(Hunig)의 염기(43㎕, 0.25mmol)의 혼합물을 실온에서 0.5시간동안 교반시켰다. 에틸아민 히드로클로라이드(10mg, 0.13mmol)을 첨가시키고, 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 조 혼합물을 RP 제조용 HPLC 크로마토그래피에 의해 정제하여 실시예 130의 화합물을 얻었다. HPLC(조건 A):2.83분. LCMS M+H+(m/z) 483.
실시예 131-132
표 12에서 나타낸 실시예 131 및 132는 실시예 130의 화합물 D 및 실시예 130, E 단계에 기술된 적절한 아민으로부터 제조하였다.
실시예 화합물 화합물 명칭 데이타
131 4-[[5-[[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(1S)-2-메톡시-1-메틸에틸]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 HPLC(조건 A):2.89 분MH+(m/z) 527
132 4-[[5-[[(3-플루오로페닐)술포닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 HPLC(조건 A):3.23 분MH+(m/z) 559
실시예 133-141
<화학식 IIg>
화학식 IIg의 화합물(여기서, X 및 R2는 표 13에 제시된 값을 갖는다.)을 시판중인 디에틸-2,4-디메틸피롤-3,5-디카르복실레이트로부터 5-데스메틸피롤로트리아진 제조에 대해 상기된 동일 또는 유사한 방법을 따라 제조하였다.
실시예 X R2 화합물 명칭 데이타
133 -CO2- Et 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르 398.2, M+H3.13 분, A
134 -C(=O)NH- Et N-에틸-4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 397.2 M+H1.70분, A
135 -C(=O)NH- 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 473.3, M+H2.51분, A
136 -C(=O)NH- -CH(CH3)2 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-[1-메틸에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 411.2, M+H1.81분, A
137 -C(=O)NH- 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-(2-피리디닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 460.2, M+H1.30분, A
138 -CO2- H 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 370.2, M+H2.21분, A
139 -C(=O)NH- 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 481.1, M+H1.21 분, A
140 -C(=O)NH- 4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 480.2, M+H1.39분, A
141 -C(=O)NH- N-[2-(디메틸아미노)에틸]-4-[[5-[(메톡시-아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스 아미드 440.2, M+H1.09분, A
실시예 142
4-[[5-[[(에틸아미노)카르보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
A. 5-메틸-4-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산 에틸 에스테르
DMF(25ml) 중의 클로로피롤로트리아진(반응식 12의 화합물 1)(2.03g, 8.47mmol) 및 3-니트로-5-메틸 아닐린(1.41g, 9.3mmol)의 현탁액을 24시간동안 실온에서 교반시켰다. 물(125ml)을 30분에 걸쳐 첨가시키고, 용액을 1시간 동안 교반시키면서 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 pH를 중성으로 조절하였다. 고체를 여과시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 건조시켜 연 황갈색 고체로서 화합물 A(2.589g, 85% 수율)을 얻었다.
B. 5-메틸-4-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복시산
THF(2ml) 및 MeOH(1ml) 중의 화합물 A(825mg, 2.32mmol)의 용액에 1N NaOH(6ml)를 첨가하였고, 반응물을 24시간 동안 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 유기 용매를 제거시키고, pH를 1N HCl을 이용하여 중성으로 조절하였다. 고체를 여과시키고, 물을 이용하여 세척시키고, 건조시켜 화합물 B를 얻었다. LCMS(M+H+)=328.1. HPLC(조건 A):3.40분
C. 5-메틸-4-[(2-메틸-5-니트로페닐)아미노]-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
DMF(6ml) 중의 화합물 B(2.32mmol), EDCl(489mg, 2.55mmol) 및 HOBt(345mg, 2.55mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 이어서, n-프로필 아민(0.38ml, 6.4mmol)을 첨가시켰다. 반응물을 4시간 동안 교반시키고, 물을 첨가시켜 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과시키고, 실리카(33% 에틸 아세테이트/헥산) 상의 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 화합물 C을 얻었다(0.79g, 93% 수율).
1H NMR(CDCl3): δ9.11(s,1H), 7.92(m,2H), 7.71(s,1H), 7.36(d,J=8.4Hz,1H), 5.82(br m,1H), 3.34(q,J=6.7 Hz,2H), 2.86(s,3H), 2.41(s,3H), 1.58(m,2H), 1.16(t,J=7.5Hz,3H). LCMS(M+H+)=369.3. HPLC(조건 A): 3.42 분.
D. 4-[(5-아미노-2-메틸페닐)아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드
MeOH(20ml) 중의 화합물 C(794mg, 2.16mmol) 및 10% Pd/C(250mg, 습윤)의 용액을 가스를 제거시키고, 수소로 3회 다시 채우고, 2시간 동안 교반시켰다. 용액을 여과시키고, 농축시켜 화합물 D(691mg, 95% 수율)을 얻었다.1H NMR(CDCl3): δ7.94(s,1H), 7.73(s,1H), 7.53(s,1H), 7.23(m,1H), 7.06(d,J=8.1Hz,1H), 6.53(dd,J=8.1,2.2 Hz,1H), 5.86(br m,1H), 3.43(q,J=6.6 Hz,2H), 2.91(s,3H), 2.27(s,3H), 1.68(m,2H), 1.02(t,J=7.3Hz,3H). LCMS(M+H+)=339.2. HPLC(조건 A): 2.39 분
E. 실시예 142
DCE의 0.3ml 중의 화합물 D의 25.6g(0.076mmol)의 현탁액으로 실온에서 에틸 이소시아네이트 22㎕을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 가열시키고, 이어서, 냉각시키고, 이소프로판올을 첨가시켰다(1ml). 생성된 침전된 생성물을 진공 여과에 의해 수거하고, 이소프로판올 1ml을 이용하여 세척시키고, 진공에서 건조시켜 순수 생성물로서 표제 화합물 19.6mg(63%)을 얻었다.1H NMR(CD30D): δ7.94(s,1H), 7.70(s,1H), 7.60(s,1H), 7.23(br s,2H), 7.44(d,1H), 3.23(q,2H), 2.84(s,3H), 2.24(s,3H), 1.66(m,2H), 1.16(t,3H), 1.02(t,3H).LCMS(M+H+)= 410.2. HPLC(조건 A): 2.82 분
실시예 143-148
<화학식 IIh>
화학식 IIh의 화합물(여기서, R18은 표 14에 제시된 바와 같음)을 실시예 142에 개요된 방법을 따라 마지막 단계에 상이한 이소시아네이트를 이용하여 제조하였다.
표 14
실시예 R18 화합물 명칭 데이타MS/HPLC
143 5-메틸-4-[[2-메틸-5-[[(페닐아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 458.23.40분
144 5-메틸-4-[[2-메틸-5-[[[(3-메틸페닐)아미노]카르보닐]아미노]페닐]아미노]-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 472.53.60
145 4-[[5-[[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 483.33.48
146 4-[[5-[[[(2,3-디클로로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 526.23.98
147 4-[[5-[[[(4-플루오로페닐)아미노]카르보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 476.23.48
148 5-메틸-4-[[2-메틸-5-[[[[3-(트리플루오로메틸)페닐]아미노)카르보닐]아미노]페닐]아미노]-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 526.13.87분
실시예 149-152
하기 명칭의 화합물을 상기와 유사한 방법을 이용하여 제조하였다:
149) 1,3-디히드로-3-[5-메톡시-6-[[4-(4-메틸-1-피페라지닐)부틸]아미노]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2H-인돌-2-온;
150) 1,3-디히드로-3-[5-메톡시-6-[[4-(4-모르폴리닐)부틸]아미노]피롤로 [2 ,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]-2H-인돌-2-온;
151) 1-[3-[4-(2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌-3-일)-5-메틸피롤로[2,1-f][1, 2,4]트리아진-6-일]-1-옥소프로필]-4-메틸피페라진; 및
152) 2-메틸-5-[[5-메틸-6-[3-(2H-1,2,3-트리아졸-2-일)프로폭시]피롤로[2, 1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]페놀.

Claims (31)

1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성과 관련된 1종 이상의 질병의 치료 방법:
<화학식 I>
상기 식에서,
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노 또는 NH2이고;
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, 할로겐, 니트로 및 시아노 중에서 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
Z는 O, S, N 및 CR20으로부터 선택되고, 여기서, Z가 CR20인 경우, 상기 탄소 원자는 R4및 R5와 함께 임의로 치환된 바이시클릭(bicyclic) 아릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수 있고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로, 또는 시아노이고;
R2는 a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2-, 또는 -NR10SO2-인 경우에는 R2는 수소가 아님);
b) 4개 이하의 R26로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐, 또는 펜타플루오로알킬;
c) 3개 이하의 R27로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; 및
d) 케토(=O), 3개 이하의 R27로 임의로 치환되고(치환되거나) 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되거나; 또는
e) X가 할로겐, 니트로, 또는 시아노인 경우, R2는 부재하고;
(i) R4는 치환된 아릴, NHSO2알킬로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7-11원 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리이고, R5는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다만, Z가 O 또는 S인 경우, R5는 부재하거나, 아니면 (ii) R4및 R5가 Z와 함께 임의로 치환된 바이시클릭 7-11원 아릴 또는 헤테로아릴을 형성하고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7, 또는 할로겐이고;
R10및 R11은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
R7, R8, R21, R24및 R25은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로 중에서 선택되고;
R20은 수소, 저급 알킬 또는 치환된 알킬이거나, 또는 R4및 R5와 함께 부착되어 있는 탄소 원자가 불포화 바이시클릭 아릴 또는 헤테로아릴의 일부인 경우에는 R20은 부재할 수 있고;
R22은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고;
R26은 할로겐, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-알킬; 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환된 아릴; 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 시클로알킬; 및 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로로부터 선택되고; 여기서, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 C3-7헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 R28및 R29이 함께 C3-7헤테로사이클을 형성하고; 여기서, 각 R28및 R29은 2개 이하의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로 임의로 치환되고;
R27은 알킬, R32,및 1 내지 3개의 R32로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 각 R32기는 독립적으로 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31,-NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31, 및 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아미노 또는 시아노로 임의로 치환된 3 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 여기서, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 헤테로사이클중에서 선택되거나, 또는 R30및 R31이 함께 C3-7헤테로사이클을 형성할 수 있다.
제 1항에 있어서,
R3은 메틸, -CF3또는 OCH3이고;
X는 -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -SO2NR10-, 및 -C(=O)NR10-으로부터 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
Z는 N이고;
R2는 수소, C2-6알킬, 4개 이하의 R26으로 치환된 C1-4알킬, 펜타플루오로알킬, 또는 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R4는 1 개의 R12및 0 내지 3개의 R13으로 치환된 페닐이고;
R5및 R10은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R12는 카르바밀, 술폰아미도, 아릴술포닐아민 또는 우레이도(이들은 각각 2개 이하의 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬로 임의로 치환됨), 또는 알킬술포닐아민이고;
R13은 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR14, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R17, -NHSO2-알킬, -SO2NHR17, -CONHR17및 -NHC(=O)NHR17으로부터 선택되고;
R14는 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R15는 수소 또는 알킬이고;
R16은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 알카노일이고,
R17은 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬인
1종 이상의 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
1종 이상의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 p38 키나제 활성과 관련된 1종 이상의 질병의 치료 방법:
<화학식 I>
R3은 수소, 메틸, 퍼플루오로메틸, 메톡시, 할로겐, 시아노 또는 NH2이고;
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10-, -C(=O)NR10-, 할로겐, 니트로 및 시아노 중에서 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
Z는 O, S, N 또는 CR20이고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로, 또는 시아노이고;
R2는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로시클로알킬, 또는 치환된 헤테로시클로알킬이거나, 또는, X가 할로, 니트로 또는 시아노인 경우에는, R2는 부재하고(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2-, 또는 -NR10SO2-인 경우에는 R2는 수소가 아님);
R4는 치환된 아릴, NHSO2알킬로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 또는 임의로 치환된 바이시클릭 7-11원의 포화 또는 불포화 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리계이고;
R5는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬이고, 다만, Z가 O 또는 S인 경우에는 R5는부재이고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7, 또는 할로겐이고;
R7, R8, R10, R11, R21, R24및 R25은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로 중에서 선택되고;
R20은 수소, 저급 알킬 또는 치환된 알킬이고;
R22은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이다.
제 3항에 있어서,
R4및 R5는 Z와 함께를 형성하고;
여기서, R12는 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착되며, 카르바밀, 술폰아미도, 아릴술포닐아민 및 우레이도(이들은 각각 1개 이하의 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 및 아르알킬로 임의로 치환됨), 또는 C1-4알킬술포닐아민으로부터 선택되고;
R13은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR14, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R17, -NHSO2C1-4알킬, -SO2NHR17, -CONHR17및 -NHC(=O)NHR17으로부터 선택되고;
R14는 수소, 알킬 또는 아릴이고;
R15는 수소 또는 알킬이고;
R16은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 알카노일이고,
R17은 수소, 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴, 치환된 아릴 또는 아르알킬이고;
n은 0, 1, 2 또는 3인
1종 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제 3항에 있어서, 1종 이상의 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법:
<화학식 II>
상기 식에서,
R3은 메틸 또는 CF3이고;
X는 -C(=O)NR10-, -NR10C(=O)-, -C(=O)- 또는 -CO2-이고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고;
Y는 -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH-, -NHSO2- 또는 -SO2NH-이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고;
R18은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 1 내지 3개의 R19로 치환된 아릴로부터 선택되고, 다만, Y가 -NHSO2-인 경우에는 R18은 C1-4알킬, 아릴 또는 R19로 치환된 아릴이고;
R13은 페닐 고리 A의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우에 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -OR14, -C(=O)알킬, -OC(=O)알킬, -NR15R16, -SR15, -NO2, -CN, -CO2R15, -CONH2, -SO3H, -S(=O)알킬, -S(=O)아릴, -NHSO2-아릴-R17, -NHSO2C1-4알킬, -SO2NHR17, -CONHR17및 -NHC(=O)NHR17으로부터 선택되고;
R14, R15, R16및 R17은 수소 또는 알킬이고;
R19는 각 경우에, 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서 각 R19는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제 3항에 있어서, 1종 이상의 화학식 (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는 방법:
<화학식 Ia>
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
상기 식에서,
R3은 메틸 또는 CF3이고;
R2a및 R2c는 독립적으로 수소, C2-6알킬, 치환된 C1-4알킬, 아릴, 치환된 아릴, 벤질 및 치환된 벤질로부터 선택되고;
R2b는 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로사이클이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이다.
하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물:
<화학식 II>
상기 식에서,
R3은 메틸, CF3또는 CH3이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
Y는 -C(=O)NR23-, -NR23C(=O)NR23-, -SO2NR23또는 -NR23SO2-이고;
R18및 R23은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 1 내지 3개의 R19로 치환된 아릴중에서 선택되고, 다만, Y가 -NR23SO2-인 경우에는, R18은 C1-4알킬 또는 1 내지 3개의 R19로 임의로 치환된 아릴이고;
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O), -CO2-, -NR10-, NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10및 -C(=O)NR10-으로부터 선택되거나, 또는 X는 부재하고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR24R25, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로 또는 시아노이고;
R2는 a) 수소(단, X가 -S(=O)-, -SO2-, -NR10CO2- 또는 -NR10SO2-인 경우에는 R2는 수소가 아님);
b) 4개 이하의 R26로 임의로 치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐, 또는 펜타플루오로알킬;
c) 3개 이하의 R27로 임의로 치환된 아릴 및 헤테로아릴; 및
d) 케토(=O), 3개 이하의 R27로 임의로 치환되고(치환되거나) 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로 및 시클로알킬로부터 선택되고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7또는 할로겐이고;
R10은 수소 또는 알킬이고;
R13및 R19는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, C1-4알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택되고, 여기서 각 R13및(또는) R19기는 히드록시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R7, R8, R21, R24및 R25는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로로부터 선택되고;
R22는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고;
R26은 할로겐, 트리플루오로메틸, 할로알콕시, 케토(=O), 니트로, 시아노, -SR28, -OR28, -NR28R29, -NR28SO2, -NR28SO2R29, -SO2R28, -SO2NR28R29, -CO2R28, -C(=O)R28, -C(=O)NR28R29, -OC(=O)R28, -OC(=O)NR28R29, -NR28C(=O)R29, -NR28CO2R29, =N-OH, =N-O-알킬; 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환된 아릴; 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 시클로알킬 및 케토(=O), 1 내지 3개의 R27로 임의로 치환되거나 3 내지 4개의 탄소 원자의 탄소-탄소 가교를 갖는 헤테로시클로로부터 선택되고; 여기서, R28및 R29는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 C3-7헤테로사이클로부터 선택되거나, 또는 R28및 R29가 함께 C3-7헤테로사이클을 형성하고; 여기서, 각 R28및 R29는 2개 이하의 알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로 임의로 치환되고;
R27은 알킬, R32, 및 1 내지 3개의 R32로 치환된 C1-4알킬로부터 선택되고, 여기서, 각 R32기는 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노, -SR30, -OR30, -NR30R31, -NR30SO2, -NR30SO2R31, -SO2R30, -SO2NR30R31, -CO2R30, -C(=O)R30, -C(=O)NR30R31, -OC(=O)R30, -OC(=O)NR30R31, -NR30C(=O)R31, -NR30CO2R31, 및 알킬, 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 아미노 또는 시아노로 임의로 치환된 3 내지 7원 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 중에서 선택되고, 여기서, R30및 R31은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 아르알킬, C3-7시클로알킬 및 헤테로사이클중에서 선택되거나, 또는 R30및 R31이 함께 C3-7헤테로사이클을 형성할 수 있고,
n은 0, 1 또는 2이다.
제 7항에 있어서, 하기 화학식 IIa 또는 IIb의 화합물, 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물:
<화학식 IIa>
<화학식 IIb>
상기 식에서
R1및 R10은 수소 또는 -CH3이고;
R13은 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로 또는 시아노이고,
R18은 히드록시, C1-4알콕시, 페닐 또는 1 또는 2개의 R19로 치환된 페닐이고,
R23은 수소 또는 저급 알킬이고;
n은 0, 1 또는 2이다.
제 7항에 있어서,
X는 -C(=O)-, -CO2-, -NR10C(=O)- 또는 -C(=O)NR10-이고;
Y는 -C(=O)NH-, -NHC(=O)NH- 또는 -NHSO2-이고;
R5및 R10은 수소 또는 -CH3이고;
R13및 R19는 각 경우에 독립적으로 저급 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로 및 시아노로부터 선택되고;
R7, R8, R21, R24및 R25는 독립적으로 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
R22는 저급 알킬이고;
n은 0 또는 1인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서,
X-R2는또는이고,
R2a는 a) 수소;
b) 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알킬;
c) 케토 및(또는) 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 시클로알킬;
d) 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 페닐; 및
e) 케토 및(또는) 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 헤테로사이클;
f) 펜타플루오로알킬 또는 3개 이하의 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노,OR28, NR28R29, CO2R28, 아릴, 헤테로사이클 및(또는) 시클로알킬로 치환된 C1-4알킬(여기서, 아릴, 헤테로사이클 및(또는) 시클로알킬은 2개 이하의 할로겐, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 니트로, 시아노 및 알킬로 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
R2b는 2개 이하의 R27로 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로사이클이고;
R27은 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록시, 알콕시, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택되고;
R28및 R29는 각 경우에 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 페닐 및 벤질로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서,
R2a는
a) 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬;
b) 2개 이하의 할로겐, C1-4알콕시 및 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 페닐;
c) 2개 이하의 C1-4알킬 및(또는) 히드록시로 임의로 치환된 C3-6시클로알킬;
d) 3개 이하의 하기 기들로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-4알킬:
i) 할로겐
ii) 트리플루오로메틸
iii) 시아노
iv) C1-4알콕시
v) 페닐옥시
vi) 벤질옥시
vii) NH2, NH(C1-4알킬) 및(또는) N(C1-4알킬)2,
viii) 2개 이하의 할로겐 및(또는) 메톡시로 임의로 치환된 페닐
ix) 피리디닐, 인돌릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 티에닐, 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 트리아지닐, 피페라지닐, 인데닐 및 피페라디닐로부터 선택되고, 1 내지 2개의 C1-4알킬로 임의로 치환된 헤테로사이클;
x) C3-6시클로알킬;
로부터 선택되고,
R2b는 디아제피닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 및 피롤리디닐로부터 선택되고, C1-4알킬, 페닐 및(또는) 벤질로 임의로 치환된 5 내지 7원의 모노시클릭 헤테로사이클인
화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서, R1및 R10은 독립적으로 수소 또는 CH3인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서, R6가 수소인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서, Y가 -NHC(=O)NH- 또는 -NHSO2-이고, R18은 아릴 또는 알킬, OCH3, CF3, 시아노 또는 할로겐으로 치환된 아릴인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서, Y가 -C(=O)NR23-이고, R23은 수소 또는 저급 알킬이고, R18은 C1-4알콕시, 또는 알킬, OCH3, CF3, 시아노 또는 할로겐으로 임의로 치환된 아릴인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서, 하기 화학식의 화합물:
(여기서, R33은 저급 알킬임)
제 16항에 있어서, R3및 R33은 메틸이고, R1및 R6는 수소이고, R2는 직쇄 또는 분지쇄의 C2-6알킬 또는 임의로 치환된 벤질인 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물.
제 7항에 있어서,
(i) N-(2,2-디메틸프로필)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N,5-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
3-[[6-[(헥사히드로-4-메틸-1H-1,4-디아제핀-1-일)카르보닐]-5-메틸피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]-N-메톡시-4-메틸벤즈아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(1-메틸에틸) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸프로필)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(2,2-디메틸프로필)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(1,1-디메틸에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-(2-메톡시에틸)-5- 메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-(4-모르폴리닐-카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드;
N-시클로헥실-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1R)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-((메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(2-메톡시페닐)메틸]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(4-피리디닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(4-피리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[2-(4-모르폴리닐)에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(1R,2S)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(1S,2R)-2,3-디히드로-1H-인덴-1-일]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-[[4-(페닐메틸)-1-피페리디닐]카르보닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드;
N-시클로프로필-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-시클로펜틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(시클로헥실메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(테트라히드로-2-푸라닐)메틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(2-1H-인돌-3-일에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-6-카르복스아미드 ;
N-부틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(시클로프로필메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸부틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(2-푸라닐메틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-티에닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-페녹시에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-메틸시클로헥실)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N,5-디메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(2-플루오로에틸)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(2,3-디히드로-1H-인덴-2-일)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5,7-디메틸-N-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-(4-플루오로페닐)-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5- 메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-(2-메톡시페닐)-5- 메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-[(3-메톡시페닐)메틸]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(2,6-디클로로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(1S)-1-시아노-2-페닐에틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐] 아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-페닐에틸) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-메톡시-4-메틸-3-[[5-메틸-6-(1-피롤리디닐카르보닐)피롤로[2,1-f][1,2,4] 트리아진-4-일]아미노]벤즈아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(2-피리디닐메틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(페닐메틸) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(4-메틸-2- 티아졸릴)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1R)-1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
N-[(2,4-디플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐] 아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드; 및
N-[(2,6-디플루오로페닐)메틸]-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐] 아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-N-에틸-5-메틸 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[[(4-시아노-페닐)아미노]카르보닐]-2-메틸페닐]-아미노]-5-메틸-N-[(1S)-1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[[[(4-시아노페닐)아미노]카르보닐]아미노]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물; 또는
(ii) 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드럭.
제 7항에 있어서,
N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(1-메틸에틸) 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로 [2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드;
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[1-페닐에틸] 피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드; 및
4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드로부터 선택된 화합물; 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물:
<화학식 II>
R3은 메틸 또는 -CF3이고;
R5는 수소 또는 저급 알킬이고;
Y -C(=O)NR23-,-NR23C(=O)NR23-, -NR23SO2- 또는 -SO2NH2-이고;
R18및 R23은 수소, 알킬, 알콕시, 아릴 및 1 내지 3개의 R19로 치환된 아릴 중에서 선택되고, Y가 -NR23SO2-인 경우에는, R18은 C1-4알킬 또는 1 내지 3개의 R19로 임의로 치환된 아릴이고;
X는 -O-, -OC(=O)-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -C(=O)-, -CO2-, -NR10-, -NR10C(=O)-, -NR10C(=O)NR11-, -NR10CO2-, -NR10SO2-, -NR10SO2NR11-, -SO2NR10- 및 -C(=O)NR10- 중에서 선택되거나, 또는 X가 부재하고;
R1은 수소, -CH3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -OC(=O)R21, -S(=O)R22, -SO2R22, -SO2NR24R25, -CO2R21, -C(=O)NR24R25, -NH2, -NR21SO2NR24R25, -NR21SO2R22, -NR24C(=O)R25, -NR24CO2R25, -NR21C(=O)NR24R25, 할로겐, 니트로, 또는 시아노이고;
R2는 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 헤테로시클로알킬 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
R6은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로, 치환된 헤테로시클로, -NR7R8, -OR7, 또는 할로겐이고;
R13및 R19는 각 경우에 독립적으로 알킬, 할로, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, C1-4알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도 및 아릴옥시로부터 선택되고, 각각의 R13및 R19는 히드록시, 알킬, 알콕시, 아릴 또는 아르알킬로 추가 치환될 수 있고;
R7, R8, R21, R24및 R25는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 및 치환된 헤테로시클로 중에서 선택되고;
R22은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클로 또는 치환된 헤테로시클로이고,
n은 0, 1 또는 2이다.
제20항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 프로드럭 또는 용매화물:
상기 식에서,
R18은 알콕시, 아릴, 또는 R19로 치환된 아릴이고;
R1및 R10은 수소 또는 -CH3이고;
R13은 저급 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, C1-4알콕시, 니트로 또는 시아노이다.
제20항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 프로드럭:
상기 식에서,
R2는 직쇄 또는 분지쇄 C2-6알킬 또는 임의로 치환된 벤질이고,
R13및 R13b는 수소, C1-4알킬, 히드록시, 할로겐, 시아노 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제20항에 있어서, N-에틸-4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 메탄술폰염을 포함하는 제약학적으로 허용가능한 염.
제20항에 있어서, 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-(1-메틸에틸)피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제20항에 있어서, 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-프로필피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제20항에 있어서, 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[1-페닐에틸]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제20항에 있어서, 4-[[5-[(메톡시아미노)카르보닐]-2-메틸페닐]아미노]-5-메틸-N-[1-메틸프로필]피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
제7항의 화합물 1종 이상 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를포함하는 제약 조성물.
제20항의 화합물 1종 이상 및 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제28항의 제약조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 질환의 치료 방법.
제30항에 있어서, 염증성 질환이 천식, 성인성 호흡곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐질환, 만성 폐염증성 질환, 당뇨병 염증성 장질환, 골다공증, 건선, 이식편대숙주거부, 죽상경화, 및 류마티스성 관절염, 건선 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 통풍성 관절염 및 골관절염을 포함하는 관절염으로부터 선택되는 것인 방법.
KR1020037006661A 2000-11-17 2001-11-07 ｐ38 키나제 관련 질병의 치료 방법 및 키나제 억제제로서유용한 피롤로트리아진 화합물 KR100847605B1 (ko)

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