KR20080107408A - 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물화합물 - Google Patents

키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물화합물 Download PDF

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KR20080107408A
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춘지안 리우
카트리나 레프테리스
비베카난다 엠. 브루드훌라
제임스 린
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

본 발명은 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 하기 화학식 I을 갖는 화합물에 관한 것이며, 이는 키나제 억제제로서 유용하다.
<화학식 I>
Figure 112008063395143-PCT00148
식 중, X1, X2 또는 X3 중 하나 이상은
Figure 112008063395143-PCT00149
이고, 나머지 X1, X2 또는 X3은 수소이며, R1, R2, R3, R4, R5, R6, A1, A2 및 m은 본원에서 기재된 것과 같다.
피롤로트리아진 아닐린, 전구약물, 키나제 억제제, p38 키나제

Description

키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 아닐린 전구약물 화합물 {PYRROLOTRIAZINE ANILINE PRODRUG COMPOUNDS USEFUL AS KINASE INHIBITORS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 2006년 3월 7일자로 출원된 미국 가출원 제60/779,851호를 우선권으로 주장한다.
본 발명은 p38 키나제-관련 상태의 치료에 유용한 피롤로트리아진 화합물, 보다 구체적으로는 피롤로트리아진 아닐린 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 추가적으로, 본 발명은 p38 키나제-관련 상태의 치료에 유용한 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 포유동물에서 p38 키나제의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α를 비롯한 다수의 사이토카인은 염증성 반응에 참여한다. 사이토카인, 예컨대 IL-1 및 TNF-α의 과잉 생성은 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 건선, 다발성 경화증, 내독소성 쇼크, 골다공증, 알츠하이머 질환 및 울혈성 심부전을 비롯한 광범위한 질환에 관여한다 (특히, 문헌 [Henry et al., Drugs Fut., 24:1345-1354 (1999)]; 및 [Salituro et al., Curr. Med. Chem., 6:807-823 (1999)] 참조). 인간 환자에서의 증거는 사이토카인의 단백질 길항제가 예를 들어 TNF-α에 대한 모노클로날 항체 (엔브렐; 문헌 [Rankin et al., Br. J. Rheumatol., 34:334-342 (1995)] 참조) 및 가용성 TNF-α 수용체-Fc 융합 단백질 (에타너셉트; 문헌 [Moreland et al., Ann. Intern. Med., 130:478-486 (1999)] 참조)과 같은 만성 염증성 질환의 치료에 유용하다는 것을 나타낸다.
TNF-α의 생합성은 여러 세포 형태에서 예를 들어 미토겐, 감염성 유기체 또는 외상과 같은 외부 자극에 반응하여 일어난다. TNF-α 생성의 중요 매개체는 미토겐-활성화 단백질 (MAP) 키나제, 특히 p38 키나제이다. 이러한 키나제는 전염증성 사이토카인, 내독소, 자외선 및 삼투압 충격을 비제한적으로 비롯한 여러 스트레스 자극에 반응하여 활성화된다. p38의 활성은 p38 동종효소의 특징적인 Thr-Gly-Tyr 모티프 내의 트레오닌 및 티로신에서의 업스트림 MAP 키나제 키나제 (MKK3 및 MKK6)에 의한 2중 인산화를 요구한다.
4가지 알려진 p38 동형체, 즉 p38-α, p38β, p38γ 및 p38δ가 있다. α 및 β 동형체는 염증성 세포에서 발현되며, TNF-α 생성의 핵심 매개체이다. 세포에서 p38α 및 β 효소의 억제는 감소된 수준의 TNF-α 발현을 유도한다. 또한 염증성 질환의 동물 모델에서의 p38α 및 β 억제제의 투여는 이러한 억제제가 이들 질환의 치료에 효과적임을 입증하였다. 따라서, p38 효소는 IL-1 및 TNF-α에 의해 매개된 염증성 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 p38 키나제 및 사이토카인, 예컨대 IL-1 및 TNF-α를 억제하는 것으로 보고된 화합물은 시오스, 인크 (Scios, Inc)의 미국 특허 제6,277,989호 및 제6,130,235호; 버텍스 파마슈티칼스 인크 (Vertex Pharmaceuticals Inc)의 미국 특 허 제6,147,080호 및 제5,945,418호; 스미스-클라인 비참 코포레이션 (Smith-Kline Beecham Corp.)의 미국 특허 제6,251,914호, 제5,977,103호 및 제5,658,903호; 지.디. 서얼 & 컴퍼니 (G.D. Searle & Co.)의 미국 특허 제5,932,576호 및 제6,087,496호; 아스트라 제네카 (Astra Zeneca)의 WO 00/56738 및 WO 01/27089; 존슨 & 존슨 (Johnson & Johnson)의 WO 01/34605; WO 00/12497 (p38 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체); WO 00/56738 (동일한 목적을 위한 피리딘 및 피리미딘 유도체); WO 00/12497 (p38 키나제 억제제 간의 관계를 논의함); 및 WO 00/12074 (p38 억제제로서 유용한 피페라진 및 피페리딘 화합물)에 개시되어 있다.
본 발명은 키나제 억제제, 특히 키나제 p38α 및 β로서 유용한 피롤로트리아진 화합물, 구체적으로는 피롤로트리아진 아닐린 화합물의 특정 전구약물을 제공한다. 티로신 키나제 억제제로서 유용한 피롤로트리아진 화합물은 2000년 5월 18일자로 출원된 본 출원인 명의의 미국 특허 일련 번호 제09/573,829호에 개시되어 있다. p38 키나제-관련 상태의 치료 방법, 및 또한 상기 목적에 유용한 피롤로트리아진 화합물은 본 출원인 명의이며 본원과 동일한 발명자를 갖는 미국 특허 일련 번호 제10/036,293호에 개시되어 있으며, 이는 2000년 11월 17일자로 출원된 미국 가출원 제60/249,877호 및 2001년 8월 7일자로 출원된 미국 가출원 제60/310,561호를 우선권으로 주장한다. sPLA2-억제 활성을 갖는 것으로 보고된, 산성 기로 치환된 피롤로트리아진 화합물은 일본에서 2001년 3월 1일자로 공개된 시오노기 & 컴퍼니, 리미티드 (Shionogi & Co., Ltd)의 WO 01/14378 A1에 개시되어 있다. 본원에 서 언급된 각 출원, 특허 및 공보는 본원에 참고로 포함된다.
전구약물 전략 또는 방법론을 사용하여 전구약물의 특성을 현저하게 증강시키거나 또는 약물의 제약 또는 약동학 특성에서의 본질적인 결점을 극복할 수 있다. 전구약물은 환자에 투여시 체내에서 모 분자를 재생하는 신규한 화학적 물질이다. 모 약물의 재생을 위한 상태의 조절, 약물의 물리적, 제약 또는 약동학 특성, 및 전구약물 변형체가 부착될 수 있는 관능기에서의 선택을 제공하는 많은 전구약물 전략이 존재한다. 그러나, 기존의 기법은 본 개시내용의 특정 전구약물을 교시하거나 또는 시사하지 않는다. 원하는 특성을 갖는 전구약물의 식별은 종종 어려우며 간단하지 않다.
<발명의 개요>
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00001
식 중,
X1, X2 또는 X3 중 하나 이상은
Figure 112008063395143-PCT00002
이며, 나머지 X1, X2 또는 X3은 수 소이고;
A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1, R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, -OR14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
R2는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
R4는 독립적으로
Figure 112008063395143-PCT00003
Figure 112008063395143-PCT00004
로부터 선택되고;
R6은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카 르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며, 여기서 각 R6기는 또한 1개 내지 2개 R18에 의해 추가로 치환될 수 있고;
R14, R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 -S(=O)R14, -SO2R14 및 -NR14aSO2R14에서와 같이 R14가 술포닐기에 연결되는 경우, R14는 수소가 아니고;
R18은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 아미노C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, 알콕시, C1 - 4알킬티오, 아릴, 헤테로시클로, (아릴)알킬, 아릴옥시 및 (아릴)알콕시로부터 선택되고;
R27 및 R28은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
D, E, G, J 또는 L 중 하나는 =N-이며, 나머지 D, E, G, J 또는 L은 각각 =C-이고;
m은 0, 1, 2 또는 3이고;
n은 0 또는 1이고;
k는 0, 1 또는 2이다.
추가적으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, p38 키나제 (α 및 β)의 활성과 관련된 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 건은 본원에서 명시된 것과 같은 제약 조성물을 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법에 대한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 포유동물 또는 인간에서 카르바메이트 잔기의 제거 이후 치환된 피롤로트리아진 화합물을 함유하는 모 약물의 방출을 위한 전구약물로서 화학식 I의 카르바메이트 치환된 피롤로트리아진 화합물의 용도에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00005
식 중,
R7은 독립적으로
Figure 112008063395143-PCT00006
로부터 선택되고;
R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 임의로 치환된 락탐이 될 수 있고;
n은 0 또는 1이다.
본 개시내용은 이전에 개시된 부류의 p38 키나제 억제제의 효능있는 구성원의 용량 증량시 최대 노출을 증진시키고/거나 노출 배수 (즉, EC50 또는 EC90 초과인 약물 노출의 배수)를 증가시키는 능력을 증진시키는 전구약물 방법에 관한 것이다. 전구약물에 의해 제공된 개선점은 이들이 체내에서 약물 수준을 증가시키게 하는 이점이 있으며, 이는 보다 우수한 효능을 제공한다.
본 발명의 화합물이 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 이에 따라 부분입체이성질체 및 거울상이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있기 때문에, 본 발명에는 하기 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 개개의 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 형태, 및 그의 혼합물이 포함된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 피롤로트리아진 화합물의 카르바메이트 전구약물에 관한 것이다. 카르바메이트 잔기는 체내에서 화합물의 흡수를 증가시켜 모 화합물의 유용성을 증가시킨다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 체내에서 모 화합물의 경구 유용성을 개선시키기에 효과적인 아미드의 전구약물을 기재한다.
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00007
Figure 112008063395143-PCT00008
Figure 112008063395143-PCT00009
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00010
Figure 112008063395143-PCT00011
Figure 112008063395143-PCT00012
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00013
Figure 112008063395143-PCT00014
Figure 112008063395143-PCT00015
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00016
Figure 112008063395143-PCT00017
Figure 112008063395143-PCT00018
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00019
Figure 112008063395143-PCT00020
Figure 112008063395143-PCT00021
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00022
Figure 112008063395143-PCT00023
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00024
Figure 112008063395143-PCT00025
Figure 112008063395143-PCT00026
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00027
Figure 112008063395143-PCT00028
Figure 112008063395143-PCT00029
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00030
Figure 112008063395143-PCT00031
Figure 112008063395143-PCT00032
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00033
Figure 112008063395143-PCT00034
Figure 112008063395143-PCT00035
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00036
Figure 112008063395143-PCT00037
Figure 112008063395143-PCT00038
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00039
Figure 112008063395143-PCT00040
Figure 112008063395143-PCT00041
본 발명의 한 실시양태는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 염에 대한 것이다.
Figure 112008063395143-PCT00042
Figure 112008063395143-PCT00043
Figure 112008063395143-PCT00044
본 개시내용의 전구약물에 대하여, 보다 많은 약물이 흡수되고 표적에 도달하며, 환제 적재량, 환자에 대한 비용 및 투여 간격을 줄일 수 있다. 하기 개시내용은 본 발명에 기재된 전구약물이 놀랍게도 잘 작동한다는 것을 나타낼 것이다. 이들은 모 약물을 빠르고 효과적으로 방출하며, 여러 전구약물에 대해 보고된 것 보다 높은 수준으로 노출을 증강시킨다.
성공적인 전구약물 전략은 분자에서 화학적으로 반응성인 부위가 전구약물 잔기의 첨가에 의해 변형되며, 이후 환자에서 원하는 상태 하에 전구약물 잔기가 드러나서 모 약물을 방출할 것을 요구한다. 전구약물 분자는 투여 이전에 허용가능한 투여 형태에 적합한 안정성을 가져야 한다. 추가적으로, 방출 메카니즘은 전구약물이 모 약물을 효과적으로 재생하도록 하여야 하며, 약동학에 대하여 질환 표적에서 치료 수준의 모 약물을 제공하도록 하여야 한다.
<정의>
하기 열거된 것은 본 발명을 기재하기 위해 사용된 여러 용어의 정의이다. 개개 또는 보다 큰 군의 일부 중 하나로서의 특정 경우에서 제한되지 않는다면, 이러한 정의는 본 명세서를 통해 사용되는 용어에 적용된다.
용어 "알킬"은 1개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 7개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 비치환된 탄화수소기를 의미한다. 표현 "저급 알킬"은 1개 내지 4개 원자의 비치환된 알킬기를 의미한다. 알킬 또는 다른 기에 대하여 아래첨자를 사용하는 경우, 아래첨자는 기가 함유할 수 있는 탄소 원자의 수를 의미한다. 예를 들어, 용어 "C0 - 4알킬"에는 결합 및 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬기가 포함된다.
용어 "치환된 알킬"은 할로겐, 히드록시, 알콕시, 케토 (C=O), 알카노일, 아릴옥시, 알카노일옥시, NRaRb, 알카노일아미노, 아로일아미노, 아르알카노일아미노, 치환된 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아르알카노일아미노, 티올, 알킬티오, 아릴티오, 아르알킬티오, 알킬티오노, 아릴티오노, 아르알킬티오노, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알킬술포닐, -SO2NRaRb, 니트로, 시아노, -CO2H, -CONRaRb, 알콕시카르보닐, 아릴, 구아니디노, 및 헤테로아릴 또는 헤테로시클로 (예컨대, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜 및 피리미딜 등)로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 Ra 및 Rb는 수소, 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 및 헤테로사이클알킬로부터 선택된다. 임의로, 알킬에서의 치환체는 또한 추가적으로 치환될 수 있으며, 이 경우 이는 하나 이상의 C1-4알킬, C2 - 4알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 아미노C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐옥시 및/또는 벤질옥시로 치환될 수 있을 것이다.
용어 "알케닐"은 1개 이상의 2중 결합, 및 탄소 원자의 수에 따라서 4개 이하의 2중 결합을 갖는 2개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 15개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알케닐"은 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 1개 내지 2개 치환체에 의해 치환된 알케닐기를 의미한다.
용어 "알키닐"은 1개 이상의 3중 결합, 및 탄소 원자의 수에 따라서 4개 이하의 3중 결합을 갖는 2개 내지 20개 탄소 원자, 바람직하게는 2개 내지 15개 탄소 원자, 가장 바람직하게는 2개 내지 8개 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 의미한다.
용어 "치환된 알키닐"은 알킬기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 1개 내지 2개 치환체에 의해 치환된 알키닐기를 의미한다.
헤테로시클로알킬 또는 시클로알킬알킬에서와 같이 용어 알킬을 또 다른 기와 함께 사용하는 경우, 이는 식별된 (처음 명명된) 기가 분지쇄 또는 직쇄일 수 있는 알킬기를 통해 직접 결합되는 것을 의미한다 (예를 들어, 시클로프로필C1 -4알킬은 1개 내지 4개 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 통해 결합된 시클로프로필을 의미함). 치환체의 경우, "치환된 시클로알킬알킬"에서와 같이, 분지쇄 또는 직쇄인 것 이외의 기의 알킬 부분이 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 것과 같이 치환될 수 있고/거나 처음 명명된 기 (예를 들어, 시클로알킬)가 상기 기에 대해 본원에서 언급된 것과 같이 치환될 수 있다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
용어 "아릴"은 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 치환 또는 비치환된 탄화수소기, 예컨대 페닐, 나프틸 및 비페닐기를 의미한다. 임의로, 아릴기는 그에 융합된 1개 내지 3개 추가 고리 (시클로알킬, 헤테로시클로 또는 헤테로아릴 중 하나)를 포함할 수 있다.
예에는
Figure 112008063395143-PCT00045
등이 포함된다.
아릴의 각 고리는 1개 내지 3개 Rc기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서 Rc는 각 경우 알킬, 치환된 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -SR, -OR, -NRR', -NRSO2R', -SO2R, -SO2NRR', -CO2R', -C(=O)R', -C(=O)NRR', -OC(=O)R', -OC(=O)NRR', -NRC(=O)R', -NRCO2R', 페닐, C3 - 7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 각각의 R 및 R'는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 페닐, C3 - 7시클로알킬, 및 5 내지 6원 헤테로시클로 또는 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 술포닐기의 경우 R은 수소가 아니다. 임의로, 각 치환체 Rc는 1개 이상 (바람직하게는 0개 내지 2개)의 Rd기에 의해 추가로 치환될 수도 있으며, 여기서 Rd는 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 아미노C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, 알콕시, 알킬티오, 페닐, 벤질, 페닐에틸, 페닐옥시 및 벤질옥시로부터 선택된다.
용어 "아르알킬"은 알킬기를 통해 직접 연결된 아릴기, 예컨대 벤질을 의미하며, 여기서 상기 알킬기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. "치환된 아르알킬"의 경우, 분지쇄 또는 직쇄 이외의 기의 알킬 부분이 치환된 알킬기에 대해 상기 언급된 것과 같이 치환될 수 있고/거나 아릴 부분이 아릴에 대해 언급된 것과 같이 치환될 수 있다. 이에 따라, 용어 "임의로 치환된 벤질"은
Figure 112008063395143-PCT00046
기를 의미하며, 여기서 각각의 R 기는 수소일 수 있거나, 또는 상기 기재된 것과 같은 Rc로부터 선택될 수도 있으며, 또한 1개 이상의 Rd로 임의로 치환될 수 있다. 2개 이상의 이들 "R"기는 수소이어야 하며, 바람직하게는 5개 이상의 "R"기가 수소이다. 바람직한 벤질기에는 분지된 알킬-부분이
Figure 112008063395143-PCT00047
로 정의되는 것을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 예를 들어 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭 고리계인 치환 또는 비치환된 방향족기를 의미하며, 이는 하나 이상의 헤테로원자 및 하나 이상의 탄소 원자-함유 고리를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴기의 각 고리는 1개 또는 2개 산소 또는 황 원자 및/또는 1개 내지 4개 질소 원자를 함유할 수 있되, 단 각 고리에서의 헤테로원자의 총 개수는 4개 이하이고, 각 고리는 1개 이상의 탄소 원자를 갖는다. 비시클릭 및 트리시클릭기를 완성하는 융합된 고리는 탄소 원자만을 함유할 수 있으며, 포화, 부분 포화 또는 불포화일 수 있다. 질소 및 황 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭인 헤테로아릴기는 하나 이상의 완전 방향족 고리를 포함하여야 하되, 다른 융합된 고리는 방향족 또는 비방향족일 수 있다. 헤테로아릴기는 임의의 고리의 임의의 가능한 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이는 아릴에 대해 상기 기재된 것과 같이 1개 내지 3개 (바람직하게는 0개 내지 2개)의 Rc기로 임의로 치환될 수 있으며, 이는 또한 상기 언급된 것과 같이 1개 이상 (바람직하게는 0개 내지 2개)의 Rd기로 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로아릴기의 예에는 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 (즉,
Figure 112008063395143-PCT00048
), 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 트리아지닐 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로아릴기의 예에는 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐, 디히드로이소인돌릴 및 테트라히드로퀴놀리닐 등이 포함된다.
트리시클릭 헤테로아릴기의 예에는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐 및 크산테닐 등이 포함된다.
용어 "시클로알킬"은 바람직하게는 1개 내지 3개 고리를 함유하며, 고리 당 3개 내지 7개 탄소 원자를 함유하는 포화 또는 부분 불포화된 비-방향족 시클릭 탄화수소 고리계를 의미하며, 이는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고/거나 C3-C7 카르보시클릭 고리, 헤테로시클릭 고리와 융합될 수 있거나, 또는 3개 내지 4개 탄소 원자의 가교를 가질 수 있다. 임의의 융합 또는 가교된 고리에서의 임의의 가능한 탄소 또는 질소 원자를 비롯한 시클로알킬기는 상기 언급된 것과 같은 Rc기 및/또는 케토 (적절한 경우)로부터 선택된 임의로 0개 내지 3개 (바람직하게는 0개 내지 2개) 치환체를 가질 수 있으며, 이는 또한 상기 언급된 것과 같은 1개 내지 3개 Rd기로 치환될 수 있다. 이에 따라, 탄소-탄소 가교가 임의로 치환될 수 있다고 언급된 경우, 이는 가교된 고리에서의 탄소 원자가 Rc기로 임의로 치환될 수 있음을 의미하며, 이는 바람직하게는 C1 - 4알킬, C2 - 4알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 아미노C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬 및 C1 - 4알콕시로부터 선택된다. 시클로알킬기의 예에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 비시클로헵탄, 시클로옥틸, 시클로데실, 시클로도데실 및 아다만틸이 포함된다.
용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릭" 및 "헤테로시클로"는 각각 완전 포화 또는 부분 불포화된 비방향족 시클릭기를 의미하며, 이는 치환되거나 또는 비치환될 수 있고, 예를 들어 이는 4원 내지 7원 모노시클릭, 7원 내지 11원 비시클릭 또는 10원 내지 15원 트리시클릭 고리계이며, 1개 이상의 탄소 원자 함유 고리에서 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수도 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수도 있다. 바람직하게는, 2개 인접 헤테로원자는 산소 및 질소로부터 동시에 선택되지 않는다. 헤테로시클릭기는 임의의 질소 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 임의로, 헤테로시클로기는 케토 (C=O) 및/또는 상기 언급된 것과 같은 1개 이상의 Rc기로부터 선택된 0개 내지 3개 (바람직하게는 0개 내지 2개) 치환체를 가질 수 있으며, 이는 또한 상기 기재된 것과 같이 1개 내지 3개 Rd기로 치환될 수 있다.
모노시클릭 헤테로시클릭기의 예에는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴 등이 포함된다.
비시클릭 헤테로시클릭기의 예에는 2,3-디히드로-2-옥소-1H-인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈피라졸릴, 디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐 술폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜 및 티에노티에닐 등이 포함된다.
또한 보다 작은 헤테로시클로, 예컨대 에폭시드 및 아지리딘이 포함된다.
달리 나타내지 않는다면, 특정 명칭의 아릴 (예를 들어, 페닐), 시클로알킬 (예를 들어, 시클로헥실), 헤테로시클로 (예를 들어, 피롤리디닐) 또는 헤테로아릴 (예를 들어, 인돌릴)을 언급하는 경우, 상기 언급은 적절하게는 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및/또는 헤테로아릴기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된 0개 내지 3개, 바람직하게는 0개 내지 2개 치환체를 갖는 고리를 포함하려고 한다. 추가적으로, 특정 헤테로아릴 또는 헤테로시클로기를 언급하는 경우, 상기 언급은 최대 수의 비-누적 2중 결합 또는 최대 수 미만의 2중 결합을 갖는 계를 포함하려고 한다. 이에 따라, 용어 "이소퀴놀린"은 이소퀴놀린 및 테트라히드로이소퀴놀린을 의미한다.
추가적으로, 당업자들은 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴기에 대한 치환체를 적절히 선택하여 안정한 화합물 및 제약상 허용되는 화합물로서 유용한 화합물, 및/또는 제약상 허용되는 화합물의 제조에 유용한 중간체 화합물을 제공할 수 있다는 것을 이해하여야 한다. 이에 따라, 예를 들어, 화학식 I의 화합물에서, B가 시클로프로필 고리인 경우, 바람직하게는 고리는 2개 이하의 치환체를 가지며, 바람직하게는 상기 치환체는 니트로 (NO2), 1개 이상의 시아노기 또는 3개의 할로겐기를 포함하지 않는다. 유사하게는, m이 3, 바람직하게는 R6인 경우, 페닐 고리 A에서의 치환체는 모두 니트로가 아니다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황 및 질소를 포함하여야 한다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 알킬을 의미한다.
용어 "퍼플루오로메틸"은 1개, 2개 또는 3개 플루오로 원자에 의해 치환된 메틸기, 즉 CH2F, CHF2 및 CF3을 의미한다. 용어 "퍼플루오로알킬"은 1개 내지 5개 플루오로 원자를 갖는 알킬기, 예컨대 펜타플루오로에틸을 의미한다.
용어 "할로알콕시"는 하나 이상의 할로 치환체를 갖는 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, "할로알콕시"에는 -OCF3이 포함된다.
용어 "카르보시클릭"은 포화 또는 불포화 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 의미하며, 여기서 모든 고리의 모든 원자는 탄소이다. 이에 따라, 상기 용어에는 시클로알킬 및 아릴 고리가 포함된다. 상기 카르보시클릭 고리는 치환될 수 있으며, 이 경우 치환체는 시클로알킬 및 아릴기에 대해 상기 언급된 것들로부터 선택된다.
용어 "비치환된"은 고리 또는 기를 의미하는 것으로 본원에서 사용되며, 상기 고리 또는 기는 완전 불포화 또는 부분 불포화될 수 있다.
치환된 알킬, 치환된 알케닐, 아릴, 시클로알킬 등과 관련하여 상기 언급된 여러 다른 기에 대한 정의는 하기와 같다. 알콕시는 -ORe이고, 알카노일은 -C(=O)Re이며, 아릴옥시는 -OAr이고, 알카노일옥시는 -OC(=O)Re이며, 아미노는 -NH2이고, 알킬아미노는 -NHRe 또는 -N(Re)2이며, 아릴아미노는 -NHAr 또는 -NReAr이고, 아르알킬아미노는 -NH-Rf-Ar이며, 알카노일아미노는 -NH-C(=O)Re이고, 아로일아미노는 -NH-C(=O)Ar이며, 아르알카노일아미노는 -NH-C(=O)Rf-Ar이고, 티올은 -SH이며, 알킬티오는 -SRe이고, 아릴티오는 -SAr이며, 아르알킬티오는 -S-Rf-Ar이고, 알킬티오노는 -S(=O)Re이며, 아릴티오노는 -S(=O)Ar이고, 아르알킬티오노는 -S(=O)Rf-Ar이며, 알킬술포닐은 -SO(q)Re이고, 아릴술포닐은 -SO(q)Ar이며, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar이고, 알킬술포닐아민은 -NHSO2Re이며, 아르알킬술포닐은 -SO(q)RfAr이고, 술폰아미도는 -SO2NH2이며, 치환된 술폰아미드는 -SO2NHRe 또는 -SO2N(Re)2이고, 니트로는 -NO2이며, 카르복시는 -CO2H이고, 카르바밀은 -CONH2이고, 치환된 카르바밀은 -C(=O)NHRg 또는 -C(=O)NRgRh이며, 알콕시카르보닐은 -C(=O)ORe이고, 카르복시알킬은 -Rf-CO2H이며, 술폰산은 -SO3H이고, 아릴술포닐아민은 -NHSO(q)Ar이며, 구아니디노는
Figure 112008063395143-PCT00049
이고, 우레이도는
Figure 112008063395143-PCT00050
이며, 여기서 Re는 상기 정의된 것과 같은 알킬 또는 치환된 알킬이고, Rf는 상기 정의된 것과 같은 알킬렌 또는 치환된 알킬렌이며, Rg 및 Rh는 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로 및 헤테로아릴로부터 선택되고; Ar은 상기 정의된 것과 같은 아릴이고, q는 2 또는 3이다.
명세서를 통해, 당업자들에 의해 기 및 그의 치환체가 선택되어 안정한 잔기 및 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 비록 예를 들어 본 발명의 화합물의 단리 또는 정제에서 다른 염 또한 유용하더라도, 제약상 허용되는 (즉, 비독성의 생리학적으로 허용되는) 염이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 알칼리 금속 히드록시드, 예컨대 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 수산화칼슘 및 수산화마그네슘; 유기 염기, 예컨대 트리에탄올아민, 트리부틸아민 및 피리딘 트리에탄올아민; 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 리신 등과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 당업계에 알려진 것과 같이 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 여러 유기 또는 무기 산 및 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염에는 염화수소, 브롬화수소, 메탄술폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 옥살산, 말레산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 및 여러 다른 산 (예를 들어, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등)과 함께 형성된 염들이 포함된다. 이러한 염은 당업자들에게 알려진 것과 같이 형성될 수 있다. 화합물의 염 형성은 화합물 용해 속도 및 경구 생체이용률을 개선시킨다는 이점이 있을 수 있다.
추가적으로, 양쪽성 이온 ("내부 염")을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 혼합물, 또는 순수하거나 또는 실질적으로 순수한 형태 중 하나로서 고려된다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 특정 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 예를 들어 분별 결정화, 부분입체이성질체 유도체의 분리 또는 결정화, 또는 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의한 분리와 같은 물리적 방법에 의해 분리할 수 있다. 개개의 광학 이성질체는 예를 들어 광학 활성 산과의 염 형성, 이어서 결정화와 같은 통상적인 방법으로부터 라세미체로부터 얻을 수 있다.
생체내에서 전환되어 생활성제 또는 모 물질 (즉, 화학식 I에 대한 화합물)을 제공할 수 있는 임의의 화합물이 본 발명의 범주 및 취지 내의 전구약물이라는 것이 당업자들에게 일반적으로 알려져 있다.
여러 전구약물 형태가 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 이러한 전구약물 유도체는 각각이 본원에 참고로 포함되는 하기 문헌을 참조한다.
a) 문헌 [Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985)] 및 [Methods in Enzymology, Vol. 112, pp. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985)];
b) 문한 [A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5, "Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, pp. 113-191 (1991)]; 및
c) 문헌 [H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, pp. 1-38 (1992)].
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 또한 본 발명의 범주 내에 있음을 이해하여야 한다. 용매화 방법은 당업계에 일반적으로 알려져 있다.
<유용성>
본 발명의 화합물은 p38 키나제 활성의 선택적 억제제, 특히 동형체 p38α 및 p38β를 방출하는 전구약물이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 p38 키나제 활성과 관련된 상태의 치료에서 유용성을 갖는다. 이러한 상태에는 사이토카인 수준이 p38을 통한 세포내 시그날링의 결과로서 조절되는 질환, 특히 사이토카인 IL-1, IL-4, IL-8 및 TNF-α의 과다 발현과 관련된 질환이 포함된다. 본원에서 사용되는 것과 같은, 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 반응 및 예방 조치, 예를 들어 질환 또는 장애의 개시를 억제 또는 지연하고/거나, 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 완화를 달성하고/거나, 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 경감, 개선, 완화 또는 치유하기 위해 설계된 조치 중 하나 또는 모두를 포함한다. 본원에서 "p-38α/β 키나제"의 억제를 언급하는 경우, 이는 p38α 및/또는 p38β 중 하나가 억제되는 것을 의미한다. 이에 따라, p38α/β 키나제의 억제에 대한 IC50 값의 언급은 p38α 및 p38β 키나제 중 하나 이상 또는 둘 모두의 억제를 위한 유용성을 갖는 것을 의미한다.
p-38α/β 키나제 활성의 억제제를 방출하는 전구약물로서 그의 유용성에 비추어, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환, 자가면역 질환, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 맥관형성 장애, 감염성 장애, 신경퇴행성 질환 및 바이러스 질환을 비제한적으로 비롯한 p-38 키나제 관련 상태의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 특정 상태 또는 질환에는 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스성 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브 질환, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈증, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활동성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 대장염, 크론 질환, 건선, 이식 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증성 반응, 결핵, 아테롬성 동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 윤활막염, 췌장 β-세포 질환; 과도한 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스성 척추염, 강직성 척추염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 흡수 질환, 동종이식 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 속발성인 악액질, 골수 형성, 흉터 조직 형성, 궤양성 대장염, 가슴앓이, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염 및 다발성 골수종-관련된 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 시겔라증; 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 외상성 손상으로 인한 뇌 허혈 또는 신경퇴행성 질환; 고형 종양, 안구 혈관형성증 및 유아 혈관종을 비롯한 맥관형성 장애; 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염이 포함됨), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성 종양 및 헤르페스를 비롯한 바이러스성 질환; 뇌졸중, 심근 허혈, 뇌졸중 심장 마비에서의 허혈, 기관 저산소증, 혈관 과다형성증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대증, 트롬빈-유발 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독소성 쇼크 증후군, 및 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신타제-2와 관련된 상태가 비제한적으로 포함된다.
추가적으로, 본 발명의 p38 억제제는 유도성 전구-염증성 단백질, 예컨대 프로스타글란딘 엔도퍼옥시드 신타제-2 (PGHS-2; 시클로옥시게나제-2 (COX-2)로도 불림)의 발현을 억제한다. 따라서, 추가의 p38-관련 상태에는 부종, 무통각증, 열 및 통증, 예컨대 신경근육 통증, 두통, 암으로 인한 통증, 치통 및 관절염 통증이 포함된다. 또한, 본 화합물을 사용하여 가축 바이러스 감염, 예컨대 말 감염성 빈혈증 바이러스를 비제한적으로 비롯한 렌티바이러스 감염; 또는 고양이 면역결핍 바이러스, 소 면역결핍 바이러스 및 개 면역결핍 바이러스를 비롯한 레트로 바이러스 감염을 치료할 수 있다.
용어 "p38 관련 상태" 또는 "p38 관련 질환 또는 장애"가 본원에서 사용되는 경우, 각각은 충분히 반복된 것처럼 상기 확인된 상태, 및 또한 p38 키나제 활성에 영향을 받는 임의의 다른 상태 모두를 포함하려고 한다.
이에 따라, 본 발명은 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 치료가 필요한 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 상기 상태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. p38 관련 상태의 치료 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 함께, 및/또는 상기 상태의 치료에 유용한 다른 적합한 치료제와 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 다른 치료제의 예에는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, CSAID, 미국 특허 제4,200,750호에서 개시된 것과 같은 4-치환된 이미다조 [1,2-A]퀴나졸린; 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 기타 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프); 세포독성 약물, 예컨대 아자티프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니댑, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파문) 또는 그의 유도체가 포함된다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 함께 사용하는 경우, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 명시된 양 또는 당업자들에 의해 결정된 것과 같은 양으로 사용할 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제는 본 발명 화합물의 투여 이전에, 동시에 또는 이후에 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 기재된 것과 같은 TNF-α, IL-1 및/또는 IL-8 매개된 상태를 비롯한 p38-키나제 관련 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다. 본 발명 조성물은 상기 기재된 것과 같은 다른 치료제를 함유할 수 있으며, 예를 들어 제약 제제 업자에게 잘 알려진 것과 같은 기법에 따라서 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 및 또한 원하는 투여 방식에 적합한 형태의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 착향제 등)를 사용하여 제제화될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 치료되는 상태에 적합한 임의의 방법에 의해 투여할 수 있으며, 이는 부위-특이적 치료를 위한 필요 또는 전달되는 약물의 양에 따를 수 있다. 비록 다른 전달 방식이 고려되더라도, 피부-관련 질환에는 국소 투여가 바람직하며, 암성 또는 전암성 상태에는 전신성 치료가 일반적으로 바람직하다. 예를 들어, 상기 화합물은 경구, 예컨대 정제, 캡슐제, 입제, 산제, 또는 시럽을 비롯한 액상 제제; 국소, 예컨대 액제, 현탁제, 겔 또는 연고; 설하; 구강내; 비경구, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기법 (예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 비수성 액제 또는 현탁제); 비내, 예컨대 분무 흡입; 국소, 예컨대 크림 또는 연고; 직장, 예컨대 좌약제 형태; 또는 리포좀형으로 전달될 수 있다. 비-독성 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 단위 투여 제형을 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출에 적합한 형태로 화합물을 투여할 수 있다. 즉시 방출 또는 확장 방출은 적합한 제약 조성물로 달성되거나, 또는 특히 확장 방출의 경우 피하 이식물 또는 삼투압 펌프와 같은 장치로 달성될 수 있다.
국소 투여에 적합한 조성물의 예에는 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스® (PLASTIBASE®; 폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)가 포함된다.
경구 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 나트륨 알기네이트, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 당업계에 알려진 것들과 같은 감미제 또는 착향제를 함유할 수 있는 현탁제; 및 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 마그네슘 스테아레이트 및/또는 락토스, 및/또는 당업계에 알려진 것들과 같은 기타 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제를 함유할 수 있는 즉시 방출 정제가 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물은 예를 들어 성형, 압축 또는 동결 건조된 정제로 설하 및/또는 구강내 투여에 의해 경구 전달될 수 있다. 조성물의 예에는 속용 희석제, 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스 및/또는 시클로덱스트린이 포함된다. 또한, 이러한 제제 내에 포함되는 것은 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀® (AVICEL®)) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 돕기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈® (GANTREZ®)); 및 방출 조절을 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴 (CARBOPOL) 934®)가 있을 수 있다. 윤활제, 활택제, 착향제, 착색제 및 안정화제 또한 제조 및 사용의 용이함을 위해 첨가할 수 있다.
비내 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 및/또는 당업계에 잘 알려진 것과 같은 기타 가용화제 또는 분산화제를 함유할 수 있는 액제가 포함된다.
비경구 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비 독성, 비경구 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 또는 합성 모노- 또는 디글리세리드 및 올레산을 비롯한 지방산을 비롯한 기타 적합한 분산화제 또는 습윤제 및 현탁화제를 함유할 수 있는 주사용 액제 또는 현탁제가 포함된다.
직장내 투여를 위한 조성물의 예에는 예를 들어 적합한 비 자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌약제가 포함되며, 이는 상온에서는 고체이되 직장강에서 액화 및/또는 용해되어 약물을 방출한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 당업자들에 의해 결정될 수 있으며, 1일 당 체중 1 kg 당 약 0.05 내지 100 mg의 활성 성분의 포유동물에 대한 예시적인 투여량이 포함되며, 이는 단일 용량으로, 또는 개개 분할된 용량 형태, 예컨대 1일 당 1 내지 4회로 투여할 수 있다. 임의의 특정 대상체에 대한 구체적인 용량 수준 및 투여 주기는 변할 수 있으며, 이는 사용되는 특정 화합물의 활성, 대사 안정성 및 그 화합물의 작용 길이, 대상체의 종, 연령, 체중, 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 방식 및 기간, 배출 속도, 약물 조합, 및 특정 상태의 중증도를 비롯한 여러 요소에 따를 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체에는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종, 예컨대 인간, 및 가축, 예컨대 개, 고양이, 말 등이 포함된다. 이에 따라, 용어 "환자"를 본원에서 사용하는 경우, 이 용어는 p38 효소 수준의 조절에 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하려고 한다.
본원의 실시예에 기재된 화합물을 비롯한 화학식 I의 화합물을 하기 기재된 하나 이상의 분석법에 의해 시험하였으며, 이는 p38α/β 효소 및 TNF-α의 억제제로서 활성을 나타내었다.
<생물학적 분석>
p38 키나제의 생성
인간 p38α, β 및 γ 동종효소의 cDNA를 PCR에 의해 클로닝하였다. 이들 cDNA를 pGEX 발현 벡터 (파마시아 (Pharmacia))에서 서브클로닝하였다. GST-p38 융합 단백질을 이. 콜라이 (E. Coli)에서 발현시키고, 글루타티온 아가로스를 사용하여 친화성 크로마토그래피에 의해 박테리아 펠렛으로부터 정제하였다. 구성적으로 활성인 MKK6과 함께 인큐베이션하여 p38 융합 단백질을 활성화시켰다. 활성 p38을 친화성 크로마토그래피에 의해 MKK6으로부터 분리시켰다. 레인규드 (Raingeaud) 등의 문헌 [Mol. Cell. Biol., 1247-1255 (1996)]에 따라서, 구성적으로 활성인 MKK6을 재생시켰다.
LPS -자극된 PBMC 에 의한 TNF -α 생성
헤파린화된 인간 전혈을 건강한 지원자로부터 얻었다. 말초 혈액 단핵구 (PBMC)를 피콜-하이파큐 (Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심분리에 의해 인간 전혈로부터 정제하고, 분석 배지 (10％ 우태아 혈청을 함유하는 RPMI 배지)에서 5×106/ml의 농도에서 재현탁시켰다. 세포 현탁액 50 ul를 실온에서 5분 동안 96-웰 조직 배양 플레이트에서 시험 화합물 50 ul (0.2％ DMSO를 함유하는 분석 배지에서의 4× 농축)와 함께 인큐베이션하였다. 이후, LPS (200 ng/ml 원액) 100 ul를 세포 현탁액에 첨가하고, 플레이트를 37℃에서 6시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션에 이어서, 배양 배지를 수집하고, -20℃에서 저장시켰다. 표준 ELISA 키트 (파미겐 (Pharmingen; 캘리포니아주 샌 디에고 (San Diego, CA) 소재)를 사용하여 배지에서의 TNF-α 농도를 정량화하였다. 시험 화합물에 대한 TNF-α의 농도 및 IC50 값 (LPS-자극된 TNF-α 생성을 50％ 억제하는 화합물의 농도)을 선형 회귀 분석에 의해 계산하였다.
p38 분석
V자 바닥 96-웰 플레이트에서 분석을 수행하였다. 최종 분석 부피는 분석 완충액 (50 mM 트리스 pH 7.5, 10 mM MgCl2, 50 mM NaCl 및 1 mM DTT) 중 3개 20 μl 추가의 효소, 기질 (MAP 및 ATP) 및 시험 화합물로부터 제조된 60 μl였다. 박테리아 발현된 활성 p38을 10분 동안 시험 화합물과 함께 예비-인큐베이션하고, 이어서 기질과의 반응을 개시하였다. 반응물을 45분 동안 25℃에서 인큐베이션하고, 각 샘플에 0.5 M EDTA 5 μl을 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 스카트론 마이크로96 (Skatron Micro96) 세포 수확기 (스카트론 인크.)를 사용하여 미리-습윤화된 필터맷 (filtermat)으로 흡인하고, 이후 PBS로 세척하였다. 이후, 필터맷을 1시간 동안 마이크로웨이브 오븐에서 건조시키고, 멜티렉스 (MeltilLex) A 섬광 왁스 (왈락 (Wallac))로 처리하고, 마이크로베타 (Microbeta) 섬광 계수기 모델 1450 (왈락)에서 계수하였다. 억제 데이터를 프리즘 (Prizm; 그래프패드소프트웨어 (GraphPadSoftware))을 사용하여 비선형 최소-자승 회귀법에 의해 분석하였다. 분석에서의 시약의 최종 농도는 ATP, 1 μM; [γ-33P]ATP, 3 nM; MBP (Sigma, #M1891), 2 μg/웰; p38, 10 nM; 및 DMSO, 0.3％였다.
LPS -자극된 마우스에 의한 TNF -α 생성
마우스 (Balb/c 암컷, 생후 6 내지 8주, 할란 랩스 (Harlan Labs); n = 8/처리 군)를 멸균 염수 중 현탁된 50 ug/kg 지질다당류 (LPS; 이. 콜라이 균주 0111:B4, 시그마 (Sigma))로 복강내 주사하였다. 90분 이후, 마우스를 CO2:O2 흡입에 의해 진정시키고, 혈액 샘플을 얻었다. 혈청을 분리하고, 사용 설명서 (R&D Systems (미네소타주 미니아폴리스 (Minneapolis, MN))에 따라 시판 ELISA 분석에 의해 TNF-알파 농도에 대하여 분석하였다.
시험 화합물을 LPS 주사 이전에 여러 시간에서 경구 투여하였다. 화합물을 여러 비히클 또는 가용화제 중의 현탁제 또는 액제 중 하나로서 투여하였다.
<약어>
참고의 용이함을 위하여, 하기 약어를 제조 방법 및 실시예를 비롯한 본원에서 사용한다.
μL = 마이크로리터
aq. = 수성
Boc = tert-부틸옥시카르보닐
Bz = 벤질
DCE = 1,2-디클로로에탄
DCM = 디클로로메탄
DIPEA = 디이소프로필에틸아민
DMF = 디메틸 포름아미드
DMSO = 디메틸 술폭시드
EDC 또는 EDCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
Et = 에틸
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
g = 그램
HATU = O-(7-아자벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
Iso-P = 이소프로필
K2CO3 = 탄산칼륨
KOH = 수산화칼륨
L = 리터
LC/MS = 고성능 액체 크로마토그래피/질량 분석
m-CPBA = m-클로로퍼벤조산
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
Meq = 밀리당량
Mg = 밀리그램
Min = 분
mL = 밀리리터
mmol = 밀리몰
mol = 몰
mp = 융점
MS = 질량 분석
NaH = 수소화나트륨
NaOH = 수산화나트륨
NMR = 핵 자기 공명
Pd = 팔라듐
Pd/C = 탄소상 팔라듐
Ph = 페닐
POCl3 = 옥시염화인
Pr = 프로필
ret. t. = HPLC 체류 시간 (분)
RP HPLC = 역상 HPLC
RT 또는 rt = 실온
sat 또는 sat'd = 포화된
t-Bu = 3급 부틸
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
실시예에서, HPLC 데이터와 관련된 표시는 하기 상태를 반영한다.
a. 컬럼: YMC ODSA S-5 5u C18 4.6×50 mm; 용매: 용매 A = 10％ MeOH/90％ 물/0.1％ THF, 및 용매 B = 90％ MeOH/10％ 물/0.1％ THF; 방법: 4분 구배;
b. 컬럼: YMC s5 ODS 4.6×50 mm; 용매: 용매 A = 10％ MeOH/90％ 물/0.2％ H3PO4, 및 용매 B = 90％ MeOH/10％ 물/0.2％ H3PO4; 방법: 4분 구배.
<제조 방법>
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 반응식, 및 당업자들의 지식 및/또는 본원에 참고로 포함되는 미국 특허 출원 일련 번호 제10/036,293호 및 제09/573,829호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 하기 반응식에서, 기 A1 및 A2는 화학식 I의 화합물에 대해 본원에서 기재된 것과 같으며, 상기 기는 또한 본원 이후에 기재된 실시예서 추가로 예시된다.
Figure 112008063395143-PCT00051
전구약물의 제조에 사용할 수 있는 모 약물 분자에 3개 질소 원자가 있다. 반응식 1은 카르바모일 전구약물의 합성을 개괄하며, 여기서, 카르바모일은 벤즈아미도 질소를 이용한다. 4-메틸-3-니트로벤즈아미드 (1)을 강염기, 예컨대 LiN(TMS)2로, 이어서 클로로포름산 클로로메틸 에스테르로 처리하여, 카르바메이트 (2)를 제공한다. 니트로 환원하여 아닐린 (3)을 수득하며, 이를 4-클로로-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (4)와 반응시켜 화합물 (5)를 얻는다. (5)를 카르복실레이트 (6)과 반응시켜, 전구약물 (7) 또는 탈보호 이후 (8) 을 제조한다. 또한, O-클로로메틸 카르바메이트 (2)를 O-요오도메틸 카르바메이트 (9)로 전환시키고, 이어서 카르복실레이트 (6)으로 처리하고, 니트로 환원시키고, (4)와 반응시키는 또 다른 경로를 통해 전구약물 (7) 및 (8)을 제조할 수 있다. 한편, (9)를 디벤질 수소 포스페이트 (12)의 은 염으로 처리하여, 포스페이트 (13)을 공급한다. 니트로를 아미노 (14)로 환원시키고, 후속적으로 (4)와 반응시켜, 화합물 (15)를 얻으며, 이를 전구약물 (16)으로 수소화한다.
Figure 112008063395143-PCT00052
반응식 2는 카르바모일 전구약물의 제조를 예시하며, 여기서 상기 카르바모일은 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미도 질소를 이용한다. 모 약물 (17)을 DMAP의 존재 하에 Boc 무수물로 처리하여 Boc 보호된 화합물 (18)을 수득한다. (18)의 구조는 x-선 결정분석 데이터에 의해 확인하였다. 2 당량의 강염기, 예컨대 LiN(TMS)2로 탈보호하고, 이어서 저온에서 1 당량의 클로로포름산 클로로메틸 에스테르로 처리하여 (18)의 위치선택적 카르바모일화를 실행할 수 있다. 나머지 변환은 반응식 1에 기재된 것과 유사하다.
Figure 112008063395143-PCT00053
반응식 3은 카르바모일의 제조를 나타내며, 여기서 상기 카르바모일은 아닐리노 질소를 이용한다. 모 약물 (17)을 클로로포름산 클로로메틸 에스테르와 반응시켜 카르바메이트 (24)를 얻는다. 나머지 변환은 반응식 1 및 2에서와 유사하다.
실시예 1
포스포노옥시메틸시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일피롤로 -[1,2-f][1,2,4]트리아진-4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00054
1. 클로로메틸 시클로프로필(4- 메틸 -3- 니트로벤조일 )카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00055
THF (48 mL) 중 N-시클로프로필-4-메틸-3-니트로벤즈아미드 (2.10 g, 9.5 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, THF, 11.4 mL)를 질소 하에 -78℃에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 0.5시간 이후, 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (1.1 mL, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 10분 이후, 냉조를 제거하였으며, 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물로 켄칭하고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 이를 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층을 분리시킨 이후, 유기 층을 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 헥산:EtOAc (5:1)을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (2.14 g, 72％ 수율).
2. 요오도메틸 시클로프로필(4- 메틸 -3- 니트로벤조일 )카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00056
클로로메틸 시클로프로필(4-메틸-3-니트로벤조일)카르바메이트 (2.14 g, 6.8 mmol), NaI (4.14 g, 27.6 mmol) 및 아세톤 (50 mL)의 용액을 1.25시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물, 포화 수성 나 트륨 티오술페이트 및 염수로 연속해서 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 밝은 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (2.47 g, 90％).
3. ( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 메틸시클로프로필 (4- 메틸 -3- 니트로벤조일 ) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00057
톨루엔 (85 mL) 중 요오도메틸 시클로프로필(4-메틸-3-니트로벤조일)카르바메이트 (1.00 g, 2.5 mmol) 및 디벤질 수소 포스페이트 은 염 (3.83 g, 9.9 mmol)의 용액을 1.25시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 (Celite) 뭉치를 통해 여과하고, 톨루엔으로 세정하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 헥산:EtOAc (5:3)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.14 g, 83％ 수율). (M+H)+ = 555.21.
4. ( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 메틸 -3-아미노-4-메틸벤조일( 시클로프로필 )- 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00058
MeOH/THF (1:1, 50 mL) 중 (비스(벤질옥시)포스포릴옥시)메틸-시클로프로필(4-메틸-3-니트로벤조일)카르바메이트 (0.53 g, 1.0 mmol)의 용액에 염화암모늄 (0.79 g, 14.8 mmol) 및 아연 (0.75 g, 11.5 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 3시간 이후, 침전물을 여과하였으며, 여액을 진공 하에 농축시키고, EtOAc로 희석시키고, 물 (2×), 염수로 연속해서 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다 (0.51 g, 100％ 수율). (M+H)+ = 525.19.
5. ( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 메틸시클로프로필 (4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-(프 로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00059
DMF (1.2 mL) 중 (비스(벤질옥시)포스포릴옥시)메틸-3-아미노-4-메틸벤조일-(시클로프로필)카르바메이트 (0.258 g, 0.50 mmol) 및 4-클로로-5-메틸-N-프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (0.128 g, 0.50 mmol)의 용액을 질소 하에 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc로 희석시키고, 물로 세척하였다. 층을 분리시킨 이후, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 헥산:EtOAc (5:7, 이후 5:10)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.157 g, 43％ 수율). (M+H)+ = 741.41 .
6. 포스포노옥시메틸시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모 일 )- 피롤로 -[1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바메이트
THF/MeOH (1:1, 10 mL) 중 (비스(벤질옥시)포스포릴옥시)메틸시클로프로필(4-메틸-3-(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)벤조일)카르바메이트 (0.240 g, 0.32 mmol) 및 Pd/C (10％, 0.070 g)의 용액을 수소 하에 밤새 교반하였다. 질소로 플러싱한 이후, 용액을 셀라이트 뭉치를 통해 통과시키고, MeOH/THF (1:1)로 세정하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. EtOAc로 분쇄시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.108 g, 60％ 수율). (M+H)+ = 561.28.
실시예 2 내지 12
실시예 1에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 1에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00060
Figure 112008063395143-PCT00061
실시예 13
포스포노옥시메틸시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 )- 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 )- 카르바메이트의 트리에틸아미노에탄올 염
Figure 112008063395143-PCT00062
EtOAc (1.0 mL) 중 포스포노옥시메틸시클로프로필(4-메틸-3-(5-메틸-6-(프로필카르바모일)-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)벤조일)카르바메이트 (0.0211 g, 0.038 mmol)의 용액에 EtOAc (1.0 mL) 중 트리에틸아미노에탄올 (0.0056 g, 0.038 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0.5시간 동안 교반한 이후, 반응 용액을 진공 하에 농축시켜, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0247 g, 92％ 수율). (M+H)+ = 561.30.
실시예 14
포스포노옥시메틸 -4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6- 카르보닐(프로필)카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00063
1. tert -부틸-5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 )- 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00064
DMF (34 mL) 중 4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸-N-프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (4.06 g, 10.0 mmol)의 용액에 Boc 무수물 (4.37 g, 20.0 mmol) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (0.26 g, 2.1 mmol)을 0℃에서 질소 하에 첨가하였다. 5분 이후, 냉조를 제거하였으며, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 이후 60℃에서 가열하였다. 1.25시간 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300 mL)에 서서히 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 헥산으로 분쇄시키고, 건조시켜, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (3.52 g, 70％ 수율). (M+H)+ = 507.19.
2.
Figure 112008063395143-PCT00065
THF (200 mL) 중 tert-부틸-5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)-피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (10.00 g, 19.7 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1M, THF, (40.0 mL, 40.0 mmol))를 질소 하에 -78℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 냉조를 제거하였으며, 반응 혼합물을 -45℃로 가온시키고, 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 -78℃로 재냉각하고, 이후 THF (4.4 mL) 중 클로로메틸 카르보노클로리데이트 (2.0 mL, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 1시간 이후, 반응물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 냉조를 제거하고, 반응물을 실온으로 교반하였다. 층을 분리시킨 이후, 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰따. ISCO를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 황색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다. (9.00 g, 76％ 수율). (M+H)+ = 599.39.
3. 요오도메틸 4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -6- 카르보닐(프로필)카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00066
실시예 1 단계 2의 절차에 따라서, 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 591.01.
4. ( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 메틸 4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐아미노)-5- 메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -6- 카르보닐(프로필)카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00067
실시예 1 단계 3의 절차에 따라서, 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 741.22.
5. 포스포노옥시메틸 -4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메 틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아 진-6- 카르보닐(프로필)카르바메이트
실시예 1 단계 6의 절차에 따라서, 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 561.11.
실시예 15 내지 25
실시예 14에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 2에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00068
Figure 112008063395143-PCT00069
실시예 26
(S)-(시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]-트리아진-4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바모일옥시 ) 메틸 -2- 아미노프로파노에이트 디히드로클로라이드
Figure 112008063395143-PCT00070
1. (S)-(시클로프로필(4- 메틸 -3- 니트로벤조일 )카르바모일옥시) 메틸 2-( 벤질옥시카르보닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00071
톨루엔 (40 mL) 중 요오도메틸 시클로프로필(4-메틸-3-니트로벤조일)카르바메이트 (0.49 g, 1.2 mmol) 및 (S)-2-(벤질옥시카르보닐)프로판산 은 염 (1.22 g, 3.7 mmol)의 용액을 질소 하에 75℃에서 0.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 뭉치를 통해 여과시키고, 톨루엔으로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 용리액으로서 헥산:EtOAc (1:1)를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.40 g, 66％). (M+H)+ = 500.13.
2. (S)-((3-아미노-4- 메틸벤조일 )( 시클로프로필 ) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(벤 질옥시카르보닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00072
실시예 1 단계 4의 절차에 따라서, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 470.27.
3. (S)-(시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤 로[1,2-f][1,2,4]- 트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-( 벤질옥시카르보닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00073
실시예 1 단계 5의 절차에 따라서, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 686.20.
4. (S)-(시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 아미노프로파노에이트 디히드로클로라이드
MeOH (2.0 mL) 중 (S)-(시클로프로필(4-메틸-3-(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일아미노)벤조일)-카르바모일옥시)메틸 2-(벤질옥시카르보닐)-프로파노에이트 (0.0396 g, 0.058 mmol), HCl (1N, 디옥산, 0.17 mL, 0.17 mmol) 및 Pd/C (10％, 0.0125 g)의 용액을 수소 하에 8분 동안 교반하였다. 질소로 플러싱한 이후, 용액을 셀라이트 뭉치를 통해 통과시키고, MeOH로 세정하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. Et2O로 분쇄시켜, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (0.0240 g, 67％ 수율). (M+H)+ = 552.11.
실시예 27 내지 37
실시예 26에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 3에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00074
Figure 112008063395143-PCT00075
실시예 38
(S)-((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤로 [1,2-f][1,2,4]-트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 아미노프로파노에이트 디히드로클로라이드
Figure 112008063395143-PCT00076
1. (S)-((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤 로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-( 벤질옥시카르보닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00077
실시예 26 단계 1의 절차에 따라서, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 686.19.
2. (S)-((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤로 [1,2-f]-[1,2,4] 트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 아미노프로 파노에이트 디히드로클로라이드
실시예 26 단계 4의 절차에 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 552.15.
실시예 39 내지 49
실시예 38에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 4에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00078
Figure 112008063395143-PCT00079
실시예 50
포스포노옥시메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00080
1. 클로로메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00081
디클로로메탄 (100 mL) 중 4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸-N-프로필피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르복스아미드 (참고) (3.00 g, 7.38 mmol) 및 피리딘 (1.79 mL, 22.1 mmol)의 현탁액에 클로로포름산 클로로메틸 에스테르 (1.96 mL 22.0 mmol)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 가열하고, 이후 이를 실온으로 냉각시키고, 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석시켰다. 용액을 물 (80 mL), 1N HCl (50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 연속해서 세척하였다. 이후, 이를 무수 MgSO4에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물에 ISCO (25-50％ AcOEt/CH2Cl2)를 가하여 담황색 고체로서 표제 화합물 (3.21 g, 63％ 수율)을 얻었다.
2. 요오도메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00082
아세톤 (60 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.940 g, 1.88 mmol) 및 요오드화나트륨 (1.27 g, 8.47 mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 이를 AcOEt (150 mL)로 희석시키고, 물, 포화 Na2S2O3 용액 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용액을 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 증발시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.750 g)을 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3. ( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00083
톨루엔 (75 mL) 중 요오도메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.750 g, 단계 2) 및 디벤질 포스페이트 은 염 (1.22 g, 3.17 mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 하에 가열하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 80％ AcOEt/헥산)하여, 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.711 g, 2 단계에 걸쳐 51％ 수율)을 제공하였다.
4. 포스포노옥시메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-(프 로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트
THF (15 mL) 및 MeOH (20 mL) 중 (비스(벤질옥시)포스포릴옥시)메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.720 g, 0.972 mmol) 및 10％ Pd/C (0.223 g)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 (0.545 g, 100％ 수율)을 얻었다. 94％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 561.23.
실시예 51 내지 61
실시예 50에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 5에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00084
Figure 112008063395143-PCT00085
실시예 62
포스포노옥시메틸 5-( 시클로프로필카르바모일 )-2-메틸페닐(5- 메틸 -6-( 프로필 카르바모일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바메이트 트리에탄올아민 염
Figure 112008063395143-PCT00086
AcOEt (8 mL) 및 THF (2 mL) 중 포스포노옥시메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (26.9 mg, 0.0480 mmol)의 현탁액에 AcOEt (0.5 mL) 중 트리에탄올아민 (7.16 mg, 0.0480 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축 건조시켜, 담황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다. 96.4％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 561.29.
실시예 63
(S)-((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 아미노프로파노에이 트 염화수소
Figure 112008063395143-PCT00087
1. (S)-((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르 바모일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-( 벤질옥시카르보닐 ) 프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00088
톨루엔 (35 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.400 g, 0.802 mmol) 및 (S)-2-(벤질옥시카르보닐)프로판산 은 염 (0.792 g, 2.40 mmol)의 혼합물을 9시간 동안 환류 하에 가열하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 15-60％ AcOEt/CH2Cl2)하여, 담황색 고체로서 표제 화합물 (0.217 g, 39％ 수율)을 제공하였다.
2. (S)-((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 아미노프로파노 에이트 염화수소
MeOH (4 mL) 중 (S)-((5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바모일옥시)메틸 2-(벤질옥시카르보닐)프로파노에이트 (44 mg, 0.064 mmol)의 용액을 진공 라인에서 탈기시키고, H2 (H2 벌룬이 장착됨)로 재충전시켰다. 이 용액에 디옥산 중 1N HCl (0.19 mL, 0.19 mmol), 이어서 10％ Pd/C (13 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 H2 하에 8분 동안 교반하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물 (030 mg, 80％ 수율)을 얻었다. 96％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 552.21.
실시예 64 내지 74
실시예 63에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 6에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00089
Figure 112008063395143-PCT00090
실시예 75
(S)-((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모 일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 히드록시프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00091
톨루엔 (8 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.200 mmol) 및 L-(+)-락트산 은 염 (90％, 131 mg, 0.600 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 하에 가열하였다. 추가의 L-(+)-락트산 은 염 (90％, 80 mg, 0.366 mmol)을 첨가하였으며, 혼합물을 또 다른 3시간 동안 환류시켰다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켰으며, 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 30-80％ AcOEt/CH2Cl2)하여, 황색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다 (26 mg, 24％ 수율). 93％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 553.20.
실시예 76
(E)-4-(((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바 모일)- 피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )-4- 옥소부트 -2-에노산 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00092
DMF (4.0 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.211 g, 0.42 mmol) 및 푸마르산 모노나트륨 염 (0.178 g, 1.3 mmol)의 용액을 115℃에서 5.5시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하였으며, 여액을 EtOAc로 희석시키고, 물, 염수 및 10％ 수성 LiCl로 연속해서 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 오토프렙 (autoprep) 이후, 적절한 분획물을 수집하였으며, 건고상태로 되지 않도록 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0603 g, 21％ 수율). (M+H)+ = 579.25+.
실시예 77 내지 87
실시예 76에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 7에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00093
Figure 112008063395143-PCT00094
실시예 88
4-(((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 )-피 롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )-4- 옥소부탄산 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00095
MeOH (1.0 mL) 중 (E)-4-(((5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바모일옥시)메톡시)-4-옥소부트-2-에노산 트리플루오로아세트산 (0.0178 g, 0.026 mmol) 및 Pd/C (10％, 0.0056 g)의 용액을 수소 하에 1시간 동안 교반하고, 질소로 플러싱하였다. 용액을 셀라이트 뭉치를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0142 g, 79％). (M+H)+ = 581.27.
실시예 89 내지 99
실시예 88에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 8에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00096
실시예 100
((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 )- 피 롤로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 -2-히드록시아세테이트 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00097
1. 2-( 벤질옥시 ) 아세트산 은 염
Figure 112008063395143-PCT00098
물 (108 mL) 중 2-(벤질옥시)아세트산 (3.58 g, 21.5 mmol)의 용액에 수성 NaOH (1.000N, 21.5 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 냉조를 제거하고, 반응물을 실온에서 0.25시간 동안 교반하였다. 반응 용기를 알루미늄 호일로 감싼 이후, 물 (40 mL) 중 질산은 (4.07 g, 24.0 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 1시간 이후, 침전물을 여과하고, 세척하고, 데시케이터 내의 P2O5에서 건조시켜, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (4.90 g, 84％ 수율).
2. ((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 -[1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-( 벤질옥시 ) 아세테 이트 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00099
톨루엔 (9.0 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (0.0890 g, 0.18 mmol) 및 2-(벤질옥시)아세트산 은 염 (0.1483 g, 0.54 mmol)의 용액을 밤새 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 뭉치를 통해 여과하고, EtOAc로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축시켰다. 오토프렙 이후, 적절한 분획물을 수집하고, 건고상태로 되지 않도록 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜, 밝은 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0484 g, 37％ 수율). (M+H)+ = 629.37.
3. ((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 )- 피롤로 -[1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 -2- 히드록시아세테이 트 트리플루오로아세트산
MeOH (1.0 mL) 중 ((5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로-[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바모일옥시)메틸 2-(벤질옥시)아세테이트 트리플루오로아세트산 (0.0232 g, 0.031 mmol) 및 Pd/C (10％, 0.0084 g)의 용액을 수소 하에 밤새 교반하고, 질소로 플러싱하였다. 용액을 셀라이트 뭉치를 통해 여과하고, MeOH로 세정하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0050 g, 25％). 오토프렙 이후, 적절한 분획물을 수집하고, 건고상태로 되지 않도록 진공 하에 농축시키고, 동결건조시켜, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다 (0.0603 g, 21％ 수율). (M+H)+ = 539.30.
실시예 101
(E)-4-(((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )-4-옥소부트-2-에노산 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00100
실시예 1000 단계 2의 절차에 따르며, 푸마르산 모노은 염 (실시예 100 단계 1에서와 유사하게 제조됨)을 사용하여, 회백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 579.31.
실시예 102 내지 112
실시예 101에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 9에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00101
실시예 113
((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤로 [1,2-f][1,2,4]-트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 니코티네이트 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00102
실시예 100 단계 2의 절차에 따르며 니코틴산 은 염 (실시예 100 단계 1에서와 유사하게 제조됨)을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 586.27.
실시예 114
(E)-4-((시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]-트리아진-4-일아미노) 벤조일 ) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )-4-옥소부트-2-에노산 트리플루오로아세트산
Figure 112008063395143-PCT00103
1. 클로로메틸 3-아미노-4- 메틸벤조일(시클로프로필)카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00104
실시예 1 단계 4의 절차에 따라서, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 283.22+.
2. 클로로메틸 시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바메이트
Figure 112008063395143-PCT00105
실시예 1 단계 5의 절차에 따라서, 황색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 499.30.
3. (E)-4-((시클로프로필(4- 메틸 -3-(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4]- 트리아진 -4- 일아미노 ) 벤조일 ) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )-4- 옥소부트 -2-에노산 트리플루오로아세트산
실시예 76의 절차에 따라서, 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. (M+H)+ = 579.33.
실시예 115 내지 125
실시예 114에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 10에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00106
Figure 112008063395143-PCT00107
실시예 126
((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 4-( 포스포노옥시 ) 벤조에이트
Figure 112008063395143-PCT00108
1. 디벤질 4- 포르밀페닐 포스페이트
Figure 112008063395143-PCT00109
THF (40 mL) 중 4-히드록시벤즈알데히드 (1.10 g, 9.00 mmol)의 용액에 t-BuOK (THF 중 1.0 M, 9.6 mL, 9.6 mmol)를 실온에서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 불균질 혼합물을 70℃로 가열하였으며, THF 20 mL 중 테트라벤질 피로포스페이트 (5.05 g, 9.37 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 계속 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시킨 이후, 혼합물을 THF (100 mL) 및 헥산 (200 mL)의 혼합물에 부었다. 상기 불용성 물질을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켰으며, 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 30％ AcOEt/헥산)하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (3.29 g, 96％ 수율)을 제공하였다.
2. 4-( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 )벤조산
Figure 112008063395143-PCT00110
아세톤 (50 mL) 중 디벤질 4-포르밀페닐 포스페이트 (1.00 g, 2.62 mmol)의 용액에 아세톤 (40 mL) 및 물 (40 mL) 중 과망간산칼륨 (0.837 g, 5.30 mmol)의 용액을 실온에서 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 얻어진 자주색 혼합물에 1N HCl 중 10％ NaHSO3 (100 mL)를 실온에서 부었다. 자주색 혼합물은 무색이 되었으며, AcOEt (3×60 mL)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물을 ISCO (5％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 단리시켰다.
3. 4-( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 벤조산 은 염
Figure 112008063395143-PCT00111
4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)벤조산 (0.940 g, 2.36 mmol)을 THF (1.5 mL)에 용해시키고, 이후 물 (50 mL)로 희석시켰다. 얻어진 현탁액에 1.000 N NaOH 용액 (2.30 mL, 2.30 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 물 (4 mL) 중 질산은 (0.421 g, 2.48 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 동안에 침전물이 형성되었다. 상기 불균질 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 AcOEt (30 mL)를 부었다. 전체를 실온에서 10분 동안 교반하였다. 흡인 여과하고, 진공 하에 드라이에라이트 (Drierite)®에서 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물 (1.05 g, 88％ 수율)을 수집하였다.
4. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 4-(비스(벤질 옥시 )포스포릴옥시) 벤조에이트
Figure 112008063395143-PCT00112
톨루엔 (20 mL) 중 요오도메틸 4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐(프로필)카르바메이트 (285 mg, 0.483 mmol) 및 4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)벤조산 은 염 (490 mg, 0.966 mmol)의 혼합물을 70℃에서 40분 동안 가열하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 20-60％ AcOEt/CH2Cl2)하여, 백색 고체로서 표제 화합물을 제공하였다.
5. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤 로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 4-( 포스포노옥시 ) 벤조에이트
MeOH (18 mL) 중 ((4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필)카르바모일옥시)메틸 4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)벤조에이트 (134 mg, 0.156 mmol) 및 10％ Pd/C (40 mg)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 실온에서 40분 동안 교반하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켰으며, 잔류물을 정제용 HPLC하여, 백색 분말로서 표제 화합물 TFA 염 (20.0 mg, 16％ 수율)을 제공하였다. 98％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 681.35.
실시예 127 내지 137
실시예 126에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 11에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00113
Figure 112008063395143-PCT00114
실시예 138
4-((((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메톡시 )카르보닐) 페닐포스폰산
Figure 112008063395143-PCT00115
톨루엔 (5 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (44 mg, 0.089 mmol) 및 4-((비스(벤질옥시))포스포릴)벤조산 은 염 (90 mg, 0.178 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC하여, 황색 분말을 제공하였다. MeOH (5 mL) 중 황색 고체 및 10％ Pd/C (2 mg)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 상을 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 정제용 HPLC하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (7 mg, 2 단계에서 11.8％ 수율)을 제공하였다. 99.5％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 681.3.
실시예 139 내지 149
실시예 138에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 12에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00116
실시예 150
((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피 롤로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 니코티네이트
Figure 112008063395143-PCT00117
톨루엔 (5 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (100 mg, 0.17 mmol) 및 니코틴산 은 염 (118 mg, 0.51 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC하여, TFA 염으로서 표제 화합물 (56 mg, 56％ 수율)을 제공하였다. 99％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 586.31.
실시예 151 내지 161
실시예 150에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 13에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00118
Figure 112008063395143-PCT00119
실시예 162
(S)-((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모 일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2- 포름아미도프로파노에이트
Figure 112008063395143-PCT00120
톨루엔 (5 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (50 mg, 0.12 mmol) 및 (S)-2-포름아미도프로판산 은 염 (81 mg, 0.36 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (9.3 mg, 13.3％ 수율)을 제공하였다. 98％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 580.41.
실시예 163 내지 173
실시예 162에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 14에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00121
실시예 174
((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피 롤로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2(4( 포스포노옥시 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00122
1. 메틸 2-(4-( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 페닐 )아세테이트
아세토니트릴 (90 mL) 중 메틸 2-(4-히드록시페닐)아세테이트 (1.89 g, 11.4 mmol)의 용액에 CCl4 (5.5 mL, 57 mmol), DIPEA (4.16 mL, 23.9 mmol) 및 DMAP (139 mg, 1.14 mmol)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 이후, 온도를 -10℃ 미만으로 유지시키면서 혼합물에 디벤질 포스파이트 (3.7 mL, 16.5 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응물을 -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴 (60 mL) 중 수성 K2HPO4 (0.5 M)로 켄칭하고, 실온에서 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL×3)로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 ISCO (30-50％ AcOEt/헥산)하여, 무색 오일로서 표제 화합물 (4.3 g, 88.5％ 수율)을 얻었다.
2. 2-(4-( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 페닐 )아세트산
Figure 112008063395143-PCT00124
LiOH (1N, 9 mL, 5 mmol)를 THF (15 mL) 및 메탄올 (5 mL) 중 메틸 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세테이트 (1.53 g, 3.59 mmol)의 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 3.5시간 동안, 이후 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 가수분해가 완료될 때까지 반응을 LC-MS에 의해 모니터링하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N HCl로 pH를 2까지 산성화시켰다. 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (50 mL×3)로 추출하였다. 추출물을 Na2SO4에서 건조시키고, 농축 건조시켜, 밝은 황색 오일로서 산 (1.5 g, 67.6％ 수율)을 얻었다.
3. 2-(4-( 비스(벤질옥시)포스포릴옥시 ) 페닐 ) 아세트산 은 염
Figure 112008063395143-PCT00125
물 (50 mL) 중 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세트산 (1.5 g, 3.63 mmol)의 현탁액에 1N NaOH를 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후, AgNO3 (0.68 g, 4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 암실에서 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 흡인 여과하고, 진공 하에 드라이에라이트®에서 건조시켜, 회색 고체로서 표제 화합물 (1.5 g, 79.4％ 수율)을 수집하였다.
4. ((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모일 ) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-(비스( 벤질옥시 ) 포스포릴옥시 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00126
톨루엔 (5 mL) 중 클로로메틸 5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바메이트 (70 mg, 0.14 mmol) 및 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세트산 은 염 (182 mg, 0.351 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 초음파처리하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (30 mg, 24％ 수율)을 제공하였다. 99％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 875.38.
5. ((5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐 )(5- 메틸 -6-( 프로필카르바모 일) 피롤로 [1,2-f][1,2,4] 트리아진 -4-일) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-( 포스포노옥시 )페닐)아세테이트
THF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 중 ((5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐)(5-메틸-6-(프로필카르바모일)피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-4-일)카르바모일옥시)메틸 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세테이트 (18 mg, 0.021 mmol) 및 10％ Pd/C (3 mg)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체 상을 여과하고, MeOH로 세정하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC하여, 황색 분말로서 표제 화합물 (10 mg, 69.9％ 수율)을 제공하였다. 98％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 695.35.
실시예 175 내지 185
실시예 174에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 15에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00127
Figure 112008063395143-PCT00128
실시예 186
((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-( 포스포노옥시 )페닐)아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00129
1. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤 로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-(비스( 벤 질옥시) 포스포릴옥시 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00130
톨루엔 (450 mL) 중 요오도메틸 4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐(프로필)카르바메이트 (6.65 g, 11.3 mmol) 및 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세트산 은 염 (10.0 g, 19.2 mmol)의 혼합물을 65℃에서 30분 동안 가열하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 농축시켰으며, 잔류물을 ISCO (실리카 겔, 20-60％ AcOEt/CH2Cl2)하여, 담색 고체로서 표제 화합물 (3.05 mg, 31％)을 제공하였다. 이 생성물은 HPLC에 의해 90％ 순수하였으나, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-(포 스포노 옥시) 페닐 )아세테이트
MeOH (200 mL) 및 THF (50 mL) 중 ((4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필)카르바모일옥시)메틸 2-(4-(비스(벤질옥시)포스포릴옥시)페닐)아세테이트 (2.50 g, 2.86 mmol) 및 10％ Pd/C (0.50 g)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 40분 동안 교반하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물에 5％ MeOH/AcOEt 50 mL를 첨가하고, 불균질 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 흡인 여과에 의해 표제 화합물 (1.79 g, 90％ 수율)을 수집하였다. 100 ％ 순수 (HPLC); (M+H)+ = 695.42+.
실시예 187 내지 197
실시예 186에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 16에서 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00131
Figure 112008063395143-PCT00132
실시예 198
((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-( 포스포노옥시 )페닐)아세테이트, 나트륨 염
Figure 112008063395143-PCT00133
물 (650 mL) 중 ((4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필)카르바모일옥시)메틸 2-(4-(포스포노옥시)페닐)아세테이트 (0.500 g, 0.720 mmol)의 현탁액에 1.000 N NaOH 용액 0.74 mL 및 물 8 mL로부터 제조된 NaOH 용액을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하여, 밝은 유백색 용액이 되었다. 이후, 이 용액을 -78℃에서 동결시키고, 동결건조시켜, 백색 비결정질 분말로서 표제 화합물을 제공하였다. 염의 결정질 형태를 아래와 같이 얻었다. 비결정질 나트륨 염 (164 mg)의 일부를 실온에서 메탄올 (20 mL)에 용해시켰다. 소량의 불용성 물질을 나일론 아크로디스크 (Nylon acrodisc)를 통한 여과에 의해 용액으로부터 제거하였다. 투명한 여액을 100 mL 비커에 두고, 이소프로필 알콜 (15 mL)을 첨가하였다. 화합물을 결정화시키기 위해 얻어진 용액을 냉각실 (5℃)에 두었다. 24시간 이후, 백색 결정질 물질 (47 mg)을 흡인 여과에 의해 수집하였다.
실시예 199 내지 209
실시예 198에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 17에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00134
실시예 210
((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4- 히드록시페닐 )아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00135
1. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤 로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4-( 벤질옥시 ) 페닐 )아세테이트
Figure 112008063395143-PCT00136
톨루엔 (25 mL) 중 실시예 14 단계 2 (0.300 g, 0.501 mmol) 및 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세트산 은 염 (0.350 g, 1.00 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 하에 가열하였다. 추가의 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세트산 은 염 (0.200 g, 0.573 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 24시간 동안 계속 가열하였다. 불용성 물질을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였다. 여액을 진공 하에 농축 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 (3 mL)에 용해시키고, 이 용액에 TFA (2.5 mL)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 AcOEt로 희석시키고, 포화 NaHCO3 용액 (2회) 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 (0.252 g)을 ISCO (12 g, 실리카 겔, 40-70％ AcOEt/헥산)에 의해 단리시켰다. 이 생성물은 50％ 순수하지만, 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
2. ((4-(5-( 시클로프로필카르바모일 )-2- 메틸페닐아미노 )-5- 메틸피롤 로[ 1,2-f][1,2,4]트리아진 -6-카르보닐)(프로필) 카르바모일옥시 ) 메틸 2-(4- 히드록시페닐 )아세테이트
THF (20 mL) 및 MeOH (15 mL) 중 ((4-(5-(시클로프로필카르바모일)-2-메틸페닐아미노)-5-메틸피롤로[1,2-f][1,2,4]트리아진-6-카르보닐)(프로필)카르바모일옥시)메틸 2-(4-(벤질옥시)페닐)아세테이트 (0.252 g, 50％ 순수) 및 10％ Pd/C (75 mg)의 혼합물을 H2 (H2 벌룬이 장착됨) 하에 3시간 동안 교반하였다. 고체 상을 셀라이트® 545를 통한 흡인 여과에 의해 제거하였으며, 여액을 진공 하에 농축시켰다. 백색 고체로서 표제 화합물 (18 mg)을 정제용 HPLC에 의해 단리시켰다.
실시예 211 내지 221
실시예 210에 기재된 것과 유사한 방법으로 하기 표 18에 나타낸 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112008063395143-PCT00137
Figure 112008063395143-PCT00138

Claims (23)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112008063395143-PCT00139
    식 중,
    X1, X2 또는 X3 중 하나 이상은
    Figure 112008063395143-PCT00140
    이며, 나머지 X1, X2 또는 X3은 수소이고;
    A1 및 A2는 각각 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R1, R3 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, -OR14, -C(=O)NR14R14a, -NR14R14a, -SO2NR14R14a, -NR14SO2NR14aR14b, -NR14aSO2R14, -NR14C(=O)R14a, -NR14CO2R14a, -NR14C(=O)NR14aR14b, 할로겐, 시아노, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    R2는 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 알킬로부터 선택되고;
    R4는 독립적으로
    Figure 112008063395143-PCT00141
    Figure 112008063395143-PCT00142
    로부터 선택되고;
    R6은 페닐 고리의 임의의 가능한 탄소 원자에 부착되며, 각 경우 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 할로겐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 히드록시, 알콕시, 알카노일, 알카노일옥시, 티올, 알킬티오, 우레이도, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르복시알킬, 카르바밀, 알콕시카르보닐, 알킬티오노, 아릴티오노, 아릴술포닐아민, 알킬술포닐아민, 술폰산, 알킬술포닐, 술폰아미도, 페닐, 벤질, 아릴옥시 및 벤질옥시로부터 선택되며, 여기서 각 R6기는 또한 1개 내지 2개 R18에 의해 추가로 치환될 수 있고;
    R14, R14a 및 R14b는 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되되, 단 -S(=O)R14, -SO2R14 및 -NR14aSO2R14에서와 같이 R14가 술 포닐기에 연결되는 경우, R14는 수소가 아니고;
    R18은 독립적으로 C1 - 6알킬, C2 - 6알케닐, 할로겐, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, C1 - 4알킬아미노, 아미노C1 - 4알킬, 히드록시, 히드록시C1 - 4알킬, 알콕시, C1 - 4알킬티오, 아릴, 헤테로시클로, (아릴)알킬, 아릴옥시 및 (아릴)알콕시로부터 선택되고;
    R27 및 R28은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되고;
    D, E, G, J 또는 L 중 하나는 =N-이며, 나머지 D, E, G, J 또는 L은 각각 =C-이고;
    m은 0, 1, 2 또는 3이고;
    n은 0 또는 1이고;
    k는 0, 1 또는 2이다.　　　
  2. 제1항에 있어서, k가 1 또는 2인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A1이 임의로 치환된 C1-C6 알킬, 임의로 치환된 C1-C6 시클로 알킬 및 임의로 치환된 C1-C6 헤테로아릴로부터 선택되는 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A1이 에틸인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A1이 프로필인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, A1이 시클로프로필인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A1이 이소-옥사졸인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A2가 임의로 치환된 C1-C6 알킬 및 임의로 치환된 C1-C6 시클로알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A2가 에틸인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A2가 프로필인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A2가 시클로프로필인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R1, R3 및 R5가 독립적으로 수소 및 임의로 치환된 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1 및 R5가 각각 수소이고, R3이 메틸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R2가 수소 및 C1-C4 알킬로부터 선택되는 것인 화합물.
  15. 제약상 유효량의 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 따른 제약 조성물을 염증성 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 장애의 치료 방법.
  17. 제16항에 있어서, 염증성 장애가 천식, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 만성 폐 염증성 질환, 당뇨병, 염증성 장 질환, 알츠하이머 질환, 골다공 증, 건선, 이식 대 숙주 거부, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 골수종, 통증, 심근 허혈, 및 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 통풍성 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절염으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항에 있어서, 염이 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 마그네슘 염, 리튬 염, 염화수소 염 및 메탄 술폰산 염으로부터 선택되는 것인 화합물.
  19. 동물 또는 인간에서 카르바메이트 잔기의 제거 후에 치환된 피롤로트리아진 화합물을 함유하는 모 약물을 방출하기 위한 전구약물로서 제1항의 화학식 I의 카르바메이트 치환된 피롤로트리아진 화합물의 용도.
  20. 하기 화학식 II를 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112008063395143-PCT00143
    식 중,
    R7은 독립적으로
    Figure 112008063395143-PCT00144
    로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 독립적으로 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 R8 및 R9는 함께 임의로 치환된 락탐이 될 수 있고;
    n은 0 또는 1이다.
  21. 제20항에 있어서, R7이
    Figure 112008063395143-PCT00145
    인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, R7이
    Figure 112008063395143-PCT00146
    인 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R7이
    Figure 112008063395143-PCT00147
    인 화합물.
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