CN102596921B - 新化合物 - Google Patents

新化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN102596921B
CN102596921B CN201080047910.5A CN201080047910A CN102596921B CN 102596921 B CN102596921 B CN 102596921B CN 201080047910 A CN201080047910 A CN 201080047910A CN 102596921 B CN102596921 B CN 102596921B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
base
optionally
represent
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201080047910.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102596921A (zh
Inventor
P·L·尼古拉斯
A·J·埃瑟顿
P·巴伯劳格
K·S·简达
O·J·菲尔普斯
D·安德瑞奥蒂
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Priority claimed from PCT/CN2010/001501 external-priority patent/WO2011038572A1/en
Publication of CN102596921A publication Critical patent/CN102596921A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102596921B publication Critical patent/CN102596921B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法，含有它们组合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。

Description

新化合物
技术领域
本发明涉及抑制LRRK2激酶活性的新化合物、其制备方法、含有它们的组合物及其在治疗以LRRK2激酶活性为特征的疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症中的用途。
技术背景
帕金森病是以脑干黑质区中多巴胺能神经元的选择性变性和细胞死亡为特征的神经退行性疾病。通常认为帕金森病是散发性和不明原因的。然而，在过去五年内，已将富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)基因中的少数突变与帕金森病有关(WO2006068492和WO2006045392)。G2019S突变与常染色体显性帕金森病共分离，且在欧洲占约6％的家族性帕金森病病例和3％的散发性帕金森病病例(Gilks等，2005，Lancet，365：415-416；Jaleel等，2007，Biochem J，405：307-317)。LRRK2是ROCO蛋白家族的成员并且该家族的所有成员共有五个保守结构域。G2019S突变发生于高度保守的激酶结构域中，因此假设G2019S突变可能对激酶活性有影响(WO2006068492)。已证实，该突变增加了LRRK2对于非天然的体外底物、膜突蛋白和LRRK肽的Vmax(Jaleel等，2007，Biochem J，405：307-317)。在第二残基R1441上氨基酸取代同样与帕金森病有关(回顾于Paisan-Ruiz 2009，Hum.Mutat.30：1153-1160)，并且也显示通过LRRK2的GTP酶的结构域降低GTP水解率而提高LRRK2激酶活性(Guo等，2007Exp Cell Res.313：3658-3670；West等，2007 Hum.Mol Gen.16：223-232)。据报道，LRRK2 R1441G突变蛋白的过度表达引起帕金森病的症状和转基因小鼠模型中的Tau过度磷酸化(Li，Y.等2009，Nature Neuroscience 12：826-828)。这种LRRK2驱动的表型的特征同样在于减少的多巴胺释放，提示LRRK2的抑制剂将预期正向调节多巴胺释放。这些数据提示新的LRRK2激酶催化活性抑制剂可用于治疗帕金森病，包括特发性帕金森病和家族性帕金森病，尤其是表达LRRK2激酶的携带G2019S突变或R1441G突变的患者中的家族性帕金森病。此外，LRRK2抑制剂可能在治疗以多巴胺水平降低，诸如与药物成瘾有关的脱瘾症状/复发为特征的其他病症(Rothman等，2008，Prog.Brain Res，172：385)和以Tau过度磷酸化为特征的Tauo病，诸如阿尔茨海默氏症、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹和遗传性额颞叶痴呆和与染色体17有关的帕金森综合征(FTDP-17)(Goedert，M and Jakes，R(2005)Biochemica et Biophysica Acta 1739 240-250)中具有潜在的应用。
已确定LRRK2中的两个另外的变异在临床上与从轻度认知障碍(MCI)到阿尔茨海默氏症的转变有关(WO2007149798)。这些资料进一步提供了LRRK2激酶活性抑制剂可用于治疗疾病，诸如阿尔茨海默氏症、其它痴呆和相关的神经退行性疾病的证据。
在狨猴的帕金森病实验模型中，以与L-多巴水平诱导的运动障碍相关的方式观察到LRRK2 mRNA的升高(Hurley，M.J等，2007 Eur.J.Neurosci.26：171-177)。这提示LRRK2抑制剂可能在这类运动障碍的改善中具有应用。
对于LRRK2在体外调节神经元祖细胞分化中的作用同样显现出证据(Milosevic，J.等，2009 Mol.Neurodegen.4：25)，提示LRRK2抑制剂可能用于在体外产生神经元祖细胞，以便随后用于基于细胞治疗的CNS疾病的治疗应用。
据报道，携带LRRK2 G2019S突变的个体显示出非皮肤癌，包括肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)的发生率增加。据报道，鉴于LRRK2中的G2019S突变增加LRRK2激酶结构域的催化活性，预期以LRRK2的小分子抑制剂治疗癌症，特别是肾、乳腺、肺、前列腺(例如实体瘤)和血液癌症可能是有效的(例如AML；MichaelJ.Fox Foundation for Parkinson’s Research，LRRK2 Cohort Workshop，The Desmond Tutu Center，New York City，May 5-6，2010)。
EP 1555018(Institute of Medicinal Molecular Design，Inc.)公开了NF-kB活化和AP-1活化的抑制剂的N-芳基水杨酰胺衍生物和羟基芳基衍生物，及其在治疗神经退行性疾病，诸如阿尔茨海默氏症中的用途。Liechti等，(Eur.J.Med.Chem.，2004，39：11-26)公开了一系列的水杨酰苯胺并描述了它们对酪氨酸激酶的抑制活性。McKerrecher等，(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15(8)：2103-2106)和WO2003000267(AstraZeneca AB)描述了一系列据报道起葡萄糖激酶活化剂作用的苯甲酰胺。WO2001064643和WO2001064642(Cor Therapeutics，Inc.)描述了一系列据称起Xa因子抑制剂作用的苯甲酰胺。JP51029464(MicrobialChem Res Found)也公开了一系列苯甲酰胺。Jensen和Ingvorsen(ActaChemica Scandinavica，1952，6：161-165)描述了2-苄氧基-4-硝基苯甲酸的酰胺的生产。WO2003084949描述了一系列作为5-HT1F激动剂的吡啶甲酰基哌啶化合物及其在治疗痴呆中的用途。WO2003078409(OnoPharm Co.Ltd)公开了一系列据称为前列腺素D2DP受体拮抗剂的苯基乙酸衍生物。EP796847(Shiseido Co Ltd)公开了据称用于治疗胃溃疡的吡啶衍生物。WO2006003923和JP2007176799(Sankyo Co Ltd)公开了作为肝X受体调节剂用于治疗许多疾病，包括阿尔茨海默氏症的取代苯化合物。WO2007125103(Novo Nordisk AS)公开了一系列作为葡萄糖激酶活化剂的苯甲酰胺化合物。WO2005000309(Ionix Pharm Ltd)公开了一系列作为SNS-钠通道抑制剂的苯衍生物。WO2004099170(Inst.Pharm Discovery LLC)公开了作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的苯基取代的羧酸化合物。WO9948492(Japan Tobacco Inc.)公开了作为孤啡肽拮抗剂的酰胺衍生物。WO9850030(Univ Pittsburgh)公开了用于治疗或预防再狭窄、与再狭窄有关的内膜增生、动脉粥样硬化和癌症的取代苯化合物。WO9900121(Eli Lilly&Co)公开了Xa因子抑制剂。
发明简述
本发明在第一方面提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
其中，当A表示吡啶-3-基时，吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示卤代；卤代C1-3烷基；羟基；CN；-O(CH2)2O(CH2)2NH2；-CNOH；(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13；(C1-3亚烷基)(CO)qR14；(CH＝CH)(CO)R14；(C1-3亚烷基)NHCOR14；-O-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环，其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
n和q独立地表示0或1；
p表示1、2或3；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和
R14表示羟基或C1-3烷氧基；
条件是式(I)化合物不是：
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺；或
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺。
本文使用的术语“卤代”是指氟、氯、溴或碘基团。
本文使用的术语“Cx-y烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链的饱和烃基。C1-3烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文使用的术语“卤代Cx-y烷基”是指如本文所定义的Cx-y烷基，其中，至少一个氢原子被卤素取代。这种基团的实例包括氟乙基、三氟甲基或三氟乙基等。
本文使用的术语“Cx-y亚烷基”是指含有x至y个碳原子的二价的直链或支链饱和烃基。C1-3亚烷基的实例包括CH2、CH2CH2、CH2CH2CH2、CH(CH3)CH2、CH(CH3)2和CH2CH(CH3)。
本文使用的术语“Cx-y烷氧基”是指式-O-Cx-y烷基的基团，其中Cx-y烷基如上文所定义。C1-3烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。
本文使用的术语“含氮单杂环”是指4-7元单环，其可以是饱和或部分不饱和的，和其含有至少一个氮原子。任选地，该环可以含有1至3个选自氧、氮和硫的其它杂原子。含氮杂环基团的实例包括吡咯烷基、氮杂环丁烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、二氮杂环庚烷基、氮杂环庚烷基等。
本文使用的术语“含氮杂芳环”是指5-6元单环芳环，该单环芳环含有至少一个氮原子和1至3个选自氧、氮和硫的其他杂原子。这种单环芳环的实例包括呋咱基、吡咯基、三唑基、四唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、异噻唑基、异噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡啶基、三嗪基、四嗪基等。
在本发明的另一方面，本发明提供式(I)化合物或其盐，和包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
发明详述
如上文所讨论，在第一方面，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
其中，当A表示吡啶-3-基时，吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示卤代；卤代C1-3烷基；羟基；CN；-O(CH2)2O(CH2)2NH2；-CNOH；(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13；(C1-3亚烷基)(CO)qR14；(CH＝CH)(CO)R14；(C1-3亚烷基)NHCOR14；-O-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环；其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、C1-3亚烷基R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
n和q独立地表示0或1；
p表示1、2或3；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和
R14表示羟基或C1-3烷氧基；
条件是式(I)化合物不是：
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺；或
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-4-哒-嗪基苯甲酰胺。
在一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺。在另一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺、N-[2-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、N-[4-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、N-(5-甲基-4-异噁唑基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺或({4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯。
在另一方面，本发明提供用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
R1表示卤代、羟基、CN、-R10、-OR10；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示任选被-NR11R12取代的C1-3烷基、或任选地被1、2或3个甲基取代的含氮单杂环；和
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代。
在一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺。在另一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺或5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐是LRRK2激酶活性的抑制剂并且因此据信在治疗神经系统疾病，包括帕金森病、阿尔茨海默氏症、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹和遗传性额颞叶痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征、与药物成瘾有关的脱瘾症状/复发、L-多巴诱导的运动障碍和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)中具有潜在用途。
在本发明上下文中，治疗帕金森病是指治疗特发性帕金森病和家族性帕金森病。在一种实施方式中，家族性帕金森病包括携带G2019S突变或R1441G突变的表达LRRK2激酶的患者。治疗帕金森病可以是对症疗法或者可以是疾病调节。在一种实施方式中，治疗帕金森病是指对症治疗。
本发明的化合物也可以用于治疗确定为通过一种或多种与疾病发展相关的细微特征而易于发展为重度帕金森综合征的患者，所述特征诸如家族史；嗅觉缺陷；便秘；认知缺陷；从分子获得的疾病进展的步态或生物学指标；生物化学的、免疫学的或成像技术。在本文中，治疗可以是对症疗法或疾病调节。
在本发明的上下文中，治疗阿尔茨海默氏症是指治疗特发性阿尔茨海默氏症和家族性阿尔茨海默氏症。治疗阿尔茨海默氏症可以是对症疗法或者可以是疾病调节。在一种实施方式中，治疗阿尔茨海默氏症是指对症治疗。类似地，治疗痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、遗传性额颞叶痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)可以是对症疗法或疾病调节。在一种实施方式中，治疗痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、遗传性额颞叶痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)是指对症治疗。
在本发明的上下文中，治疗与药物成瘾有关的脱瘾症状/复发和L-多巴诱导的运动障碍是指对症治疗。
因此，在第二方面，本发明提供用于治疗上述疾病，且尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文所定义。本发明也提供用于预防帕金森病、阿尔茨海默氏症、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、遗传性额颞叶痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文所定义。
本发明进一步提供在哺乳动物，包括人类中治疗上述疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中A、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文所定义。
本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗上述疾病，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症的药物中的用途，其中A、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文所定义。本发明也提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防帕金森病、阿尔茨海默氏症、痴呆(包括路易体痴呆和血管性痴呆)、年龄相关的记忆功能障碍、轻度认知障碍、嗜银颗粒痴呆病、皮克病、皮质基底核退化、进行性核上性麻痹、遗传性额颞叶痴呆和与染色体17(FTDP-17)有关的帕金森综合征和肾、乳腺、肺、前列腺癌以及急性髓细胞性白血病(AML)，尤其是帕金森病和阿尔茨海默氏症的药物中的用途，其中A、n、p、q、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13和R14如上文所定义。
本发明还提供LRRK2抑制剂在体外产生神经元祖细胞以随后用于基于细胞治疗的CNS疾病的治疗应用的用途。
在第三方面，本发明提供式(I)化合物或其盐
其中
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
其中，当A表示吡啶-3-基时，吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示卤代；卤代C1-3烷基；羟基；CN；-O(CH2)2O(CH2)2NH2；-CNOH；(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13；(C1-3亚烷基)(CO)qR14；(CH＝CH)(CO)R14；(C1-3亚烷基)NHCOR14；-O-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环；其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
n和q独立地表示0或1；
p表示1、2或3；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和
R14表示羟基或C1-3烷氧基；
条件是，式(I)化合物不是：
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯苄氧基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺；
5-溴-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺；或
5-氯-2-[(2-氰基苯基)甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺。
在一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺。在另一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺、N-[2-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、N-[4-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、N-(5-甲基-4-异噁唑基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺、5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺或({4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯。
在另一方面，本发明提供式(I)化合物或其盐
其中
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
R1表示卤代；羟基；CN；-R10或-OR10；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示任选被-NR11R12取代的C1-3烷基或任选被1、2或3个甲基取代的含氮单杂环；和
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
条件是，式(I)化合物不是：
5-溴-2-(2-氯苄氧基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺；
5-溴-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺；或
5-氯-2-[(2-氰基苯基)甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺。
在一种这样的实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺。在另一种实施方式中，式(I)化合物不是5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺或5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺。
在式(I)化合物的一种实施方式中，R1表示：
--(O)n(CH2)pR10；或
--(CO)R10；
其中，R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，其中n表示0或1且其中p表示1、2或3。
在更优选的实施方式中，R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。更优选地，R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且所述单环通过氮原子连接至羰基。
在可选的实施方式中，R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，其中n表示0或1且其中p表示1、2或3。更优选地，R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，其中n表示0或1且其中p表示1。
在某些实施方式中，当R1表示-(O)n(CH2)pR10或-(CO)R10时，R10表示含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。更优选地，R10表示选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基的含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。
甚至更优选地，R10表示：
-哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-哌嗪基(例如哌嗪-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；或
-吗啉基(例如吗啉-4-基)。
最优选地，R10表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的吡咯烷-2-基(例如1-甲基吡咯烷-2-基)；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示-(CO)R10的实施方式中，R10表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示-(O)n(CH2)pR10或-(CO)R10的其它实施方式中，R10表示-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代。更优选地，R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R11和R12独立地选自氢和甲基。
在进一步的实施方式中，R1表示R13或-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12，或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫。
在更优选的实施方式中，R1表示R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。
在可选的实施方式中，R1表示-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫。
在某些实施方式中，当R1表示R13或-(SO2)R13时，R13表示含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。更优选地，R13表示选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基的含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。
甚至更优选地，R13表示：
-哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-哌嗪基(例如哌嗪-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；或
-吗啉基(例如吗啉-4-基)。
最优选地，R13表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示R13或-(SO2)R13的其他实施方式中，R13表示-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代。更优选地，R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R11和R12独立地选自氢和甲基。
在可选的实施方式中，R1表示：
-(C1-3亚烷基)(CO)qR14；
-(CH＝CH)(CO)R14；或
-(C1-3亚烷基)NHCOR14；
其中R14表示羟基或C1-3烷氧基且q表示0或1。
在进一步的实施方式中，R1表示含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、C1-3亚烷基R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。更优选地，R1表示含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。
更优选地，R1表示吡啶基或吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。甚至更优选地，R1表示吡啶基或吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被1个选自NH2、C1-3亚烷基R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。
最优选地，R1表示：
-任选地被1个NH2或卤代基团取代的吡啶-4-基(例如2-氨基吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基)；
-未取代的吡啶-3-基；
-任选地被1个选自2-(4-吗啉基)乙基、2-(甲氧基)乙基或甲基的基团取代的1H-吡唑-4-基(例如1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基、1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基)；或
-任选地被1个甲基取代的1H-吡唑-5-基(例如1甲基-1H-吡唑-5-基)。
在另一实施方式中，R1表示-O-含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，条件是直接连接至氧的原子不是氮。在更优选的实施方式中，R1表示哌啶基氧基，其中哌啶环任选地被1、2或3个甲基取代。更优选地，R1表示哌啶基氧基，其中哌啶环任选地被1个甲基取代(例如1-甲基哌啶-4-基氧基)。
在式(I)化合物的一种实施方式中，R1表示：
-卤代(例如溴、氯、氟)；
-卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)；
-羟基；
-CN；
--O(CH2)2O(CH2)2NH2；或
--CNOH。
在更优选的实施方式中，R1表示CN。
在进一步的实施方式中，R1表示卤代，更优选溴。
在另一种实施方式中，R1表示卤代C1-3烷基(例如三氟甲基)。
在式(I)化合物的某些实施方式中，R1表示溴、氯、氟、CN、甲基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基、哌啶基、哌嗪基或哌啶基氧基，其中所述甲氧基和乙氧基任选地被1个二甲氨基取代和其中所述哌啶基、哌嗪基或哌啶基氧基任选地被1、2或3个甲基取代。
在可选的实施方式中，R1表示C1-3烷基，更优选异丙基和甲基。在一种实施方式中，R1表示异丙基。
在一种实施方式中，R1表示任选地被1个-NR11R12基团取代的C1-3烷氧基，其中R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。在更优选具体的实施方式中，R1表示任选地被1个-NR11R12基团取代的C1-3烷氧基，其中R11和R12各自表示C1-3烷基(例如甲基)。最优选地，R1表示甲氧基或2-(二甲氨基)乙氧基。
在另一种实施方式中，R1表示任选地被1、2或3个甲基取代的含氮单杂环(例如哌啶基、哌嗪基)。在更优选的实施方式中，R1表示任选地被1个甲基取代的含氮单杂环(例如哌啶基、哌嗪基)。甚至更优选地，R1表示未取代的哌啶-1-基或任选地被1个甲基取代的哌嗪-1-基。
在进一步的实施方式中，R1表示任选地被1、2或3个甲基取代的含氮单杂环基氧基(例如哌啶基氧基)。更优选地，R1表示任选地被1个甲基取代的含氮单杂环基氧基(例如哌啶基氧基)。甚至更优选地，R1表示任选地被1个甲基取代的哌啶-4-基氧基。
在另一种实施方式中，R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN和C1-3烷氧基。更优选地，R2、R3、R4、R5和R6独立地表示：
-氢；
-卤代(例如氟或氯)；
-CN；或
-C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
甚至更优选地，R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢或氟。在一种实施方式中，R2、R3、R4、R5和R6的1个或2个表示氟且其余基团表示氢。
在一种实施方式中，R2、R3、R4、R5和R6各自表示氢。在可选的实施方式中，R2、R3、R4、R5和R6的1个表示卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基且其余基团各自为氢。
在一种实施方式中，R3、R4、R5和R6各自表示氢且R2表示：
-卤代(例如氟或氯)；
-CN；或
-C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
在更优选的实施方式中，R3、R4、R5和R6各自表示氢且R2表示氯。
在可选的实施方式中，R3、R4、R5和R6各自表示氢且R2表示氟。
在进一步的实施方式中，R2、R4、R5和R6各自表示氢且R3表示：
-卤代(例如氟、氯)；
-CN；或
-C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
在更优选的实施方式中，R2、R4、R5和R6各自表示氢且R3表示氯或CN。
在可选的实施方式中，R2、R4、R5和R6各自表示氢且R3表示氟。
在又一种实施方式中，R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示：
-卤代(例如氟或氯)；
-CN；或
-C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
在更优选的实施方式中，R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示氯、CN或甲氧基。
在可选的实施方式中，R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示氟。
在进一步的实施方式中，R3、R5和R6各自表示氢且R2和R4各自表示氟。
在进一步的实施方式中，R2、R5和R6各自表示氢且R3和R4各自表示氟。
在一种实施方式中，R7和R8独立地表示氢或甲基。在更优选的实施方式中，R7和R8各自表示氢。
在一种实施方式中，A表示：
-吡啶-2-基；
-吡啶-3-基，其中吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；
-哒嗪-3-基；
-哒嗪-4-基；
-嘧啶-5-基；
-1，3-噁唑-2-基；
-1H-吡唑-4-基，其中吡唑环可以任选地在1位被甲基取代；
-异噁唑-4-基，其中异噁唑环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；或
-式a)的基团。
在更优选的实施方式中，A表示：
-吡啶-3-基，其中吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；
-哒嗪-4-基；
-1H-吡唑-4-基，其中吡唑环可以任选地在1位被甲基取代；或
-异噁唑-4-基，其中异噁唑环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代。
在一种实施方式中，A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4基或式a)的基团。在更优选的实施方式中，A表示吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4基或式(a)的基团。
在一种实施方式中，A表示吡啶-3-基、哒嗪-3-基或哒嗪-4基，更优选吡啶-3-基。
在可选的实施方式中，A表示式(a)的基团。
在一种实施方式中，R9表示：
-氢；
-卤代(例如氟、氯)；
-C1-2烷基(例如甲基、乙基)；
-C1-2烷氧基(例如甲氧基)；
--CH2CO2H；或
--CONHCH3。
在更优选的实施方式中，R9表示氢、卤代(例如氟、氯)、C1-2烷基(例如甲基、乙基)或C1-2烷氧基(例如甲氧基)。更优选地，R9表示氢、氯、甲基和甲氧基。
在一种实施方式中：
A表示吡啶-3-基；哒嗪-4-基；1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基，其中当A表示吡啶-3-基时，吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代，和当A表示异噁唑-4-基时，异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示-(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13或含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
R2、R3、R4、R5、R6独立地表示氢或氟；
R7和R8表示氢；
R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地表示氢或C1-3烷基；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；
R14表示羟基或C1-3烷氧基；和
n和q独立地表示0或1且p表示1、2或3；
条件是，式(I)化合物不是2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺。
在更优选的实施方式中，R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。更优选地，R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且单环通过氮原子连接至羰基。
在可选的实施方式中，R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，其中n表示0或1和其中p表示1、2或3。更优选地，R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代，其中n表示0或1和其中p表示1。
在其中R1表示-(O)n(CH2)pR10或-(CO)R10的某些实施方式中，R10含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。更优选地，R10表示选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基的含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代。
甚至更优选地，R10表示：
-哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-哌嗪基(例如哌嗪-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基或吡咯烷-2-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；或
-吗啉基(例如吗啉-4-基)。
更优选地，R10表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的吡咯烷-2-基(例如1-甲基吡咯烷-2-基)；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示-(CO)R10的实施方式中，R10表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示-(O)n(CH2)pR10或-(CO)R10的其它实施方式中，R10表示-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代。更优选地，R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R11和R12独立地选自氢和甲基。
在进一步的实施方式中，R1表示R13或-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫。
在更优选的实施方式中，R1表示R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。
在可选的实施方式中，R1表示-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫。
在其中R1表示R13或-(SO2)R13的某些实施方式中，R13表示任选地被1、2或3个甲基取代的含氮单杂环且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。更优选地，R13表示选自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基的含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代且其中所述含氮单杂环通过氮原子连接。
甚至更优选地，R13表示：
-哌啶基(例如哌啶-1-基或哌啶-4-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-哌嗪基(例如哌嗪-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；
-吡咯烷基(例如吡咯烷-1-基)，其任选地被1、2或3个甲基取代；或
-吗啉基(例如吗啉-4-基)。
最优选地，R13表示：
-未取代的哌啶-1-基；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌啶-4-基(例如1-甲基哌啶-4-基)；
-任选地被1、2或3个甲基取代的哌嗪-1-基(例如4-甲基哌嗪-1-基)；
-未取代的吡咯烷-1-基；或
-未取代的吗啉-4-基。
在其中R1表示R13或-(SO2)R13的其它实施方式中，R13表示-NR11R12，其中R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代。更优选地，R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基。最优选地，R11和R12独立地选自氢和甲基。
在进一步的实施方式中，R1表示含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。更优选地，R1表示含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1个选自NH2、C1-3亚烷基R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。
更优选地，R1表示吡啶基或吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被1、2或3个选自NH2、C1-3亚烷基R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。甚至更优选地，R1表示吡啶基或吡唑基，所述吡啶基或吡唑基任选地被1个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代。
最优选地，R1表示：
-任选地被1个NH2或卤代基取代的吡啶-4-基(例如2-氨基吡啶-4-基、2-氟吡啶-4-基)；
-未取代的吡啶-3-基；
-任选地被1个选自2-(4-吗啉基)乙基、2-(甲氧基)乙基或甲基取代的1H-吡唑-4-基(例如1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基、1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基)；或
-任选地被1个甲基取代的1H-吡唑-5-基(例如1甲基-1H-吡唑-5-基)。
在某些实施方式中，R2、R3、R4、R5和R6各自表示氢。
在某些实施方式中，R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示氟。
在可选的实施方式中，R3、R5和R6各自表示氢且R2和R4各自表示氟。
在进一步的实施方式中，R2、R5和R6各自表示氢且R3和R4各自表示氟。
式(I)化合物或其盐包括实施例1-137的化合物及其盐。在更优选的实施方式中，式(I)化合物或其盐包括实施例1-21和23-137的化合物及其盐。甚至更优选地，式(I)化合物或其盐包括实施例1-21、23-54、57-61和63-137的化合物及其盐。
在一种实施方式中，式(I)化合物或其盐是：
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺；
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺；
或其盐。
其它式(I)化合物或其盐包括：
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[3-(4-吗啉基)丙基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺；或
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺；
或其盐。
某些式(I)化合物能够形成盐。具体地，当A表示(任选取代的)吡啶-2-基，吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基或1H-吡唑-4-基时，当R1表示-O(CH2)2O(CH2)2NH2或某些(任选取代的)含氮杂芳环时，或当R10表示含氮单杂环或-NR11R12基团时，式(I)化合物可以形成酸加成盐。这种盐可以通过与适当的酸反应来形成，任选地在合适的溶剂，诸如有机溶剂中以产生可以例如通过结晶和过滤而分离的盐。当A表示式(a)的基团和R9表示-CH2CO2H时，或当R14表示羟基时，式(I)化合物可以形成碱性盐。这种盐可以通过与适当的碱反应来形成，任选地在合适的溶剂，诸如有机溶剂中以产生可以例如通过结晶和过滤而分离的盐。
因为它们在药物中的潜在用途，式(I)化合物的盐优选是药学上可接受的。
式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、萘磺酸盐(例如2-萘磺酸盐)或己酸盐。
式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐包括金属盐(诸如钠、钾、铝、钙、镁和锌)和铵盐(诸如异丙胺、二乙胺、二乙醇胺盐)。
本发明在其范围内包括所有可能的式(I)化合物的盐的化学计量和非化学计量形式。
某些式(I)化合物或其盐可以以溶剂合物(例如水合物)的形式存在。
某些式(I)化合物能够以立体异构形式存在。应理解的是，本发明包括这些化合物的所有几何和光学异构体及其混合物，包括外消旋体。不同的立体异构形式可以通过现有技术中已知的方法(例如通过手性HPLC分离)将一种从其它中分离，或者任何给定的异构体可以通过立体专一性或不对称合成而获得。本发明同样延及任何互变异构形式及其混合物。
本发明还包括与式(I)化合物或其盐相同，但事实上一个或多个原子被具有不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子置换的同位素标记的化合物和盐。可以结合到式(I)化合物或其盐中的同位素的实例是氢、碳、氮、氟的同位素，诸如3H、11C、14C和18F。这种同位素标记的式(I)化合物或其盐可用于药物和/或基体组织分布检测。例如，11C和18F同位素在PET(正电子发射断层扫描)中尤其有用。PET用于脑部成像。同位素标记的式(I)化合物及其盐通常可以通过用易于获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂进行下文披露的规程来制备。在一种实施方式中，式(I)化合物或其盐不是同位素标记的。
当用于治疗时，通常将式(I)化合物或其药学上可接受的盐配制成标准的药物组合物。这种组合物可以采用标准的规程制备。
本发明进一步提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐意欲用于治疗帕金森病时，其可以与声称用作帕金森病的对症治疗的药物联合使用。这种其它治疗剂的合适的实例包括L-多巴和多巴胺激动剂(例如普拉克索、罗匹尼罗)。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐意欲用于治疗阿尔茨海默氏症时，其可以与声称用作阿尔茨海默氏症的疾病调节或对症治疗的药物联合使用。这种其它治疗剂的合适的实例可以是对症治疗剂，例如已知改变胆碱能传递的那些，诸如M1毒蕈碱受体激动剂或变构调节剂、M2毒蕈碱拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂(诸如四氢氨基吖啶、盐酸多奈哌齐和卡巴拉汀)、烟碱受体激动剂或变构调节剂(诸如α7激动剂或变构调节剂或者α4β2激动剂或变构调节剂)、PPAR激动剂(诸如PPARγ激动剂)、5-HT4受体部分激动剂、5-HT6受体拮抗剂或5HT1A受体拮抗剂和NMDA受体拮抗剂或调节剂，或疾病调节剂，诸如β-或γ-分泌酶抑制剂、线粒体稳定剂、微管稳定剂或Tau病理调节剂，诸如Tau聚集抑制剂(例如亚甲蓝和REMBERTM)。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与其它治疗剂联合使用时，化合物可以依次或同时地通过任何便利的途径给予。
因此，在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐连同另外的一种或多种治疗剂的组合。
上文提到的组合可以以药物制剂的形式方便地使用，且因此包含如上文限定的组合连同药学上可接受的载体或赋形剂的药物制剂组成本发明的另一方面。这种组合的单独组分可以依次或同时地以分开的或组合的药物制剂给予。
当式(I)化合物或其药学上可接受的盐与对抗相同的疾病状态的第二治疗剂联合使用时，各化合物的剂量可以不同于当所述化合物单独使用时。本领域技术人员将容易地评价适宜的剂量。
药物组合物可通过任何便利的途径给予患者。例如，药物组合物包括适于以下的那些：(1)口服，诸如片剂、胶囊、锭剂、丸剂、菱形片、粉末、糖浆、酏剂、混悬剂、溶液、乳液、小袋和扁形胶囊；(2)胃肠外给药，诸如无菌溶液、悬浮液、植入物和重组粉末；(3)经皮给药，诸如透皮贴剂；(4)吸入和鼻内，诸如干粉、气雾剂、悬浮剂和溶液(喷雾和液滴)；(5)口腔和舌下给药，诸如菱形片、贴剂、喷雾、液滴、口香糖和片剂。通常优选的是可口服给药的药物组合物。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以采用已知的研磨步骤，诸如湿磨法研磨来获得适于形成片剂和适于其它制剂类型的粒度。本发明化合物的精细分散的(纳米颗粒)制剂可以通过现有技术，例如WO02/00196中已知的方法制备。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型，并且可以含有常规的赋形剂，诸如稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、助流剂、成粒剂、包衣剂和润湿剂。本领域技术人员将意识到，某些药学上可接受的赋形剂可以提供一种以上的功能并且可以取决于多少赋形剂存在于制剂中和何种其它组分存在于制剂中而提供可选的功能。片剂可以根据标准的制药实践中熟知的方法来包衣。
取决于给药方法，组合物可以含有0.1％至99重量％，优选10至60重量％的活性原料。用于治疗前面提到的疾病的化合物的剂量将以常规方式随着疾病的严重程度、患者体重和其它类似因素而变化。然而，作为一般指南，适合的组合物将含有0.1至1000mg，更适合地0.1至200mg且甚至更适合地1.0至200mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和0.1至2g的一种或多种药学上可接受的载体。这种药物组合物可以每天一次以上，例如每天两次或三次给药。这种治疗可以持续若干周、月或年。
本发明还提供用于制备式(I)化合物或其盐的方法，所述方法包括：
a)使式(II)化合物或其盐：
与A-NH2或其盐反应，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义，且其中R1如上文所定义，条件是R14不是羟基；或者
b)使式(VI)化合物或其盐：
与式(IV)化合物或其盐反应，其中A如上文所定义，其中R1如上文所定义，条件是R1不是羟基：
其中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义，且其中L1是合适的离去基团，诸如卤代基(例如溴)或羟基；
c)使式(VII)化合物或其盐：
与A-NH2或其盐反应，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义，其中R1如上文所定义，条件是R14不是羟基，且其中P1表示合适的保护基，诸如甲基；或
d)使一种式(I)化合物或其盐相互转化为另一种式(I)化合物或其盐；或
e)使被保护的式(I)化合物或其盐脱保护。
过程(a)典型地在合适的溶剂中于合适的温度下使用活化剂，诸如1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)连同1-羟基苯并三唑(HOBT)或HATU或CDI(N，N’-羰基二咪唑)。当使用EDC/HOBT时，反应可以任选地在碱(例如三乙胺、二异丙基乙胺或N-乙基吗啉)存在下进行。适于该反应的溶剂包括二氯甲烷(DCM)或二甲基甲酰胺(DMF)和合适的温度将为例如介于15℃和40℃之间。当使用CDI时，合适的溶剂将是THF(四氢呋喃)。该反应是两步过程，其中CDI与酸的反应在合适的温度，诸如室温进行，随后在搅拌下于合适的温度，例如回流下添加胺。当使用HATU时，反应任选地在碱(例如二异丙基乙胺)存在下进行。适于该反应的溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)和合适的温度将为例如室温。
可选地，过程(a)可以包括将式(II)化合物转化为相应的酰氯的步骤，随后与A-NH2或其盐反应。将式(II)化合物转化为酰氯的步骤典型地包括在合适的溶剂(例如DCM，在催化量的DMF存在下)中于合适的温度(例如室温)下采用草酰氯处理式(II)化合物。使酰氯与A-NH2或其盐反应的步骤任选地在碱(例如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下在合适的溶剂，诸如DCM中于合适的温度，例如介于室温和40℃之间进行。
当L1是羟基时，过程(b)是两步过程。第一步是通过采用碱(例如氢氧化钾)在合适的溶剂(诸如甲醇)中，于合适的温度(诸如室温)下处理式(VI)化合物形成碱性盐。第二步包括添加式(IV)化合物并在合适的溶剂(诸如DMF)中于合适的温度，诸如回流下进行。可选地，当L1是羟基时，过程(b)可以在偶联剂，诸如DEAD(偶氮二甲酸二乙酯)或DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)和Ph3P(三苯基膦)存在下进行。反应在合适的溶剂，诸如甲苯或DCM中于合适的温度，诸如0℃至室温下进行。
当L1是卤代(例如溴)时，过程(b)典型地在碱，诸如碳酸钾或碳酸铯存在下，在合适的溶剂(例如DMF或丙酮)中于合适的温度(例如介于室温和回流之间)下进行。
当酸不稳定和需要保护时，使用过程(c)。对于某些式(VII)化合物而言，过程(c)是如上文对过程(a)所描述而进行的一步过程。对于其它化合物而言，过程(c)可以是两步过程。第一步包括采用三甲基硅醇钾处理。第二步包括与A-NH2或其盐反应。该步骤如上文对过程(a)所描述来进行。
过程(d)使用本领域普通技术人员已知的标准化学转化。
其中R1表示：
-O-含氮单杂环，条件是直接连接至氧的原子不是氮；或
-(O)n(CH2)pR10，其中n表示1，p表示1、2或3和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
的式(I)化合物可以通过其中R1表示羟基的相应的式(I)化合物与相应的醇的反应来制备。该反应典型地在偶联剂诸如DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)和Ph3P(三苯基膦)存在下在合适的溶剂，诸如甲苯中于合适的温度，诸如115℃下进行。
其中R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中n表示0，p表示1和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述环通过氮原子连接至碳的式(I)化合物可以通过其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(I)化合物的反应通过相应的胺的还原烷基化来制备。所述反应任选地在酸(例如乙酸)存在下在合适的溶剂，诸如DCE中于合适的温度，诸如50℃下使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。
其中R1表示-CNOH的式(I)化合物可以由其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢(即甲酰基)的式(I)化合物通过与盐酸羟胺反应来制备。该反应典型地在碱(例如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如甲醇)中于合适的温度(例如室温)下进行。
其中R1表示R13的式(I)化合物可以通过其中R1表示卤代(例如溴)相应的式(I)化合物与相应的胺在偶联剂，诸如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下反应来制备。所述反应任选地在碱，诸如碳酸铯存在下进行。所述反应在合适的溶剂，诸如甲苯中于合适的温度，诸如回流下进行。
其中R1表示含氮杂芳环，其中所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代的式(I)化合物可以通过其中R1表示卤代(例如溴)的相应的式(I)化合物与相应的硼酸或二氧杂硼戊环化合物反应来制备。
当使用硼酸时，反应在合适的偶联剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下，任选地在碱，诸如碳酸钠存在下进行。该反应在合适的溶剂(诸如DME或1，4-二噁烷)中和于合适的温度，诸如100-140℃下进行。
当使用相应的二氧杂硼戊环时，反应在合适的偶联剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，任选地在碱，诸如碳酸钠或磷酸三钾存在下进行。该反应在合适的溶剂(诸如DME或1，4-二噁烷)中于合适的温度，诸如80-140℃下进行。
本领域技术人员还应意识到，当R1是被(C1-3亚烷基)R13或(C1-3亚烷基)(CO)qR14取代的吡唑-4-基或吡唑-5-基时，这些化合物可以由相应的未取代的化合物通过与式Z-(C1-3亚烷基)R13或Z-(C1-3亚烷基)(CO)qR14的化合物反应来制备，其中Z是卤代。该反应典型地在合适的碱，诸如碳酸钾存在下于合适的温度，诸如50℃下进行。
其中R1表示：
(CH＝CH)(CO)R14，其中R14表示C1-3烷氧基；
(C2-3亚烷基)(CO)qR14，其中亚烷基是直链亚烷基，q是1和R14表示羟基或C1-3烷氧基；
(C2-3亚烷基)(CO)qR14，其中亚烷基是直链亚烷基，q是0和R14表示羟基；或
(C2-3亚烷基)NHCOR14，其中亚烷基是直链亚烷基和R14表示C1-3烷氧基；
的式(I)化合物及其盐可以由其中R1表示卤代的式(I)化合物以如方案3中关于式(VII)化合物所描述的相同的方式来制备。
其中R1表示(CH＝CH)CO2CH2CH3的式(I)化合物或其盐可选地可以通过其中R1表示(CO)R10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(I)化合物与KHMDS和膦酰基乙酸三乙酯反应来制备。该反应在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中于合适的温度，诸如-78℃下进行。
其中R1是(C1-3亚烷基)(CO)qR14，其中所述亚烷基是CH2、CH(CH3)、CH2CH(CH3)或C(CH3)2，其中q是0或1和R14表示羟基的式(I)化合物或其盐可以如方案3的步骤(xiii)和(xiv)中所描述由相应的酯来制备。可选地，其中R1表示CH(CH3)(CO)qR14，q表示0和R14表示羟基的式(I)化合物或其盐可以通过还原相应的醛(例如其中R1表示(CO)R10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(I)化合物)来制备。可以在合适的溶剂，诸如乙醇中于合适的温度，诸如室温下将硼氢化钠用作还原剂。所述反应可以任选地在酸，例如硼酸存在下进行。类似地，其中R1表示C(CH3)2(CO)qR14，q表示0和R14表示羟基的式(I)化合物或其盐可以通过相应的醛(例如其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(I)化合物)与甲基溴化镁反应来制备。所述反应在合适的溶剂，诸如THF中于合适的温度，诸如介于0℃和室温之间进行。
其中R1是(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH2、CH(CH3)、CH2CH(CH3)或C(CH3)2和其中R14表示C1-3烷氧基的式(I)化合物或其盐可以如步骤(x)至(xii)中所描述由相应的酯来制备。可选地，其中R1表示(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH2和R14表示-OC1-3烷基的式(I)化合物可以由其中R1表示-CNOH的式(I)化合物以两步过程来制备。首先，通过采用锌在酸(例如HCl)存在下处理产生胺。所述反应在合适的溶剂，例如THF中于合适的温度，例如60℃下进行。然后使所述的胺与式L2-CO2C1-3烷基的化合物反应，其中L2是卤代。所述反应在合适的温度，诸如室温下进行。其中R1表示(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH(CH3)和R14表示-OC1-3烷基的式(I)化合物可以由其中R1表示-C(CH3)NOH的相应的化合物以类似的方式制备。其中R1表示-C(CH3)NOH的化合物可以由其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示甲基的式(I)化合物通过与盐酸羟胺反应来制备。该反应典型地在碱(例如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如甲醇)中于合适的温度(例如室温)下进行。
其中R1表示(C1-3亚烷基)(CO)qR14，q表示0或1和R14表示羟基的式(I)化合物可以通过其中R1表示(C1-3亚烷基)(CO)qR14，q表示1和R14表示OC1-3烷基的相应的式(I)化合物通过采用氢氧化锂在合适的溶剂，诸如THF和水的混合物中于合适的温度，诸如室温下处理的反应来制备。
类似地，其中R1表示(CH＝CH)(CO)R14或(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中R14表示羟基的式(I)化合物可以通过其中R1表示(CH＝CH)(CO)R14或(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中R14表示OC1-3烷基的相应的式(I)化合物通过采用氢氧化锂在合适的溶剂，诸如THF和水的混合物中于合适的温度，诸如室温下处理的反应来制备。
其中R1表示-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫的式(I)化合物或其盐可以由其中R1表示卤代的式(I)化合物以与方案5的步骤(xviii)和(xix)中描述的相同的方式制备。
其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述单环通过氮原子连接至羰基的式(I)化合物或其盐可以由其中R1是羧酸的相应的化合物来制备。该过程可以如上文对过程(a)所描述来进行。羧酸化合物可以由其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(I)化合物通过采用高锰酸钾处理来制备。该反应在合适的溶剂，诸如丙酮中于合适的温度，诸如室温下进行。
过程(e)是脱保护反应并且反应的类型将取决于保护基。当通过诸如甲酸1，1-二甲基乙酯的保护基保护胺时，脱保护包括采用三氟乙酸在合适的溶剂(例如DCM)中于合适的温度，例如介于室温和30℃之间进行处理。当通过诸如甲基的保护基保护酸基团时，脱保护可能包括采用氢氧化锂在合适的溶剂，诸如THF和水的混合物中于合适的温度，诸如室温下进行处理。
其中R1表示：
-卤代；
-卤代C1-3烷基；
-CN，
-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
-(O)n(CH2)pR10，其中n表示0或1，p表示1、2或3和R10表示氢或C1-3烷基；或
-(O)n(CH2)pR10，其中n表示0，p表示1、2或3和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
的式(II)化合物或其盐、式(VI)化合物或其盐和式(VII)化合物或其盐可以根据以下过程制备：
方案1
其中，L1、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义和其中P1表示合适的保护基，诸如甲基。
步骤(i)可以如上文对过程(b)的描述来进行。
步骤(ii)典型地包括采用氢氧化锂在合适的溶剂，诸如THF(四氢呋喃)和水的混合物或者THF、甲醇和水的混合物中，于合适的温度，诸如介于室温和回流之间处理式(III)化合物。可选地，步骤(ii)可以包括在乙醇和2M NaOH的混合物中回流。
步骤(iii)可以如上文对过程(a)的描述来进行。
步骤(iv)是保护步骤。该反应的类型将取决于保护基。当P1表示甲基时，该步骤包括任选地在酸(例如硫酸)存在下与甲醇反应。
其中R1是(C1-3亚烷基)(CO)qR14，其中q表示0或1和R14表示C1-3烷氧基的式(VI)化合物或其盐额外地可以如步骤(iii)中所描述由相应的式(V)化合物来制备。式(V)化合物可以根据以下过程制备：
方案2
其中R1是(C1-3亚烷基)(CO)qR14，q表示0或1和R14表示C1-3烷氧基。
步骤(v)是两步反应。第一步包括与多聚甲醛在碱，诸如三乙胺和合适的溶剂，诸如乙腈存在下，于合适的温度，诸如回流下反应。第二步包括采用高锰酸钾处理。
其中R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中n表示0，p表示1和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述环通过氮原子连接至碳的式(III)化合物可以通过其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(III)化合物通过相应的胺还原烷基化的反应来制备。所述反应任选地在酸(例如乙酸)存在下在合适的溶剂，诸如DCE中，于合适的温度，诸如50℃下使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。
其中R1表示-(O)n(CH2)pR10，其中n表示0，p表示3和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述环通过氮原子连接至碳的式(VII)化合物可以以三步过程通过其中R1表示卤代的相应的式(VII)化合物的反应来制备。第一步包括与3，3-双(乙氧基)-1-丙烯反应并在乙酸钯催化剂存在下，任选地在碱，诸如碳酸钾存在下进行。合适的溶剂是DMF和合适的温度是120℃。第二步包括相应的胺的还原烷基化。所述反应任选地在酸(例如乙酸)存在下在合适的溶剂，诸如DCE中于合适的温度，诸如室温下使用还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠)。第三步包括采用氢气在Pd/C存在下在甲醇中氢化双键。
其中R1表示-CNOH的式(III)化合物可以由其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示氢(即甲酰基)的式(III)化合物通过与盐酸羟胺反应来制备。该反应典型地在碱(例如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如甲醇)中于合适的温度(例如室温)下进行。
其中R1表示R13的式(III)化合物可以通过其中R1表示卤代(例如溴)的相应的式(III)化合物与相应的胺在偶联剂，诸如2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下反应来制备。所述反应任选地在碱，诸如碳酸铯存在下进行。所述反应在合适的溶剂，诸如甲苯中，于合适的温度，诸如回流下进行。
其中R1表示含氮杂芳环，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代的式(III)化合物可以通过其中R1表示卤代(例如溴)的相应的式(III)化合物与相应的硼酸或二氧杂硼戊环化合物反应来制备。
当使用硼酸时，反应在合适的偶联剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)或双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下，任选地在碱，诸如碳酸钠存在下进行。该反应在合适的溶剂(诸如DME或1，4-二噁烷)中和于合适的温度，诸如100-140℃下进行。
当使用相应的二氧杂硼戊环时，反应在合适的偶联剂，诸如四(三苯基膦)钯(0)存在下，任选地在碱，诸如碳酸钠或磷酸三钾存在下进行。该反应在合适的溶剂(诸如DME或1，4-二噁烷)中于合适的温度，诸如80-140℃下进行。
本领域技术人员还应意识到，当R1是被(C1-3亚烷基)R13或(C1-3亚烷基)(CO)qR14取代的吡唑-4-基或吡唑-5-基时，这些化合物可以由相应的未取代的化合物通过与式Z-(C1-3亚烷基)R13或Z-(C1-3亚烷基)(CO)qR14的化合物反应来制备，其中Z是卤代。该反应典型地在合适的碱，诸如碳酸钾存在下于合适的温度，诸如50℃下进行。
其中R1表示(CH＝CH)CO2CH2CH3的式(III)化合物或其盐可选地可以通过其中R1表示(CO)R10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(III)化合物与KHMDS和膦酰基乙酸三乙酯反应来制备。所述反应在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中于合适的温度，诸如-78℃下进行。
其中R1表示CH(CH3)(CO)qR14，q表示0和R14表示羟基的式(III)化合物或其盐可以通过还原相应的醛(例如其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(III)化合物)来制备。可以在合适的溶剂，诸如乙醇中于合适的温度，诸如室温下将硼氢化钠用作还原剂。所述反应任选地在酸，诸如硼酸存在下进行。
其中R1表示(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH2和R14表示-OC1-3烷基的式(III)化合物可以由其中R1表示-CNOH的式(III)化合物以两步过程制备。首先，通过在酸(例如HCl)存在下用锌处理产生胺。所述反应在合适的溶剂，例如THF中于合适的温度，例如60℃下进行。然后使所述的胺与式L2-CO2C1-3烷基的化合物反应，其中L2是卤代。所述反应在合适的温度，诸如室温下进行。其中R1表示(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH(CH3)和R14表示-OC1-3烷基的式(III)化合物可以由其中R1表示-C(CH3)NOH的相应化合物以类似的方式制备。其中R1表示-C(CH3)NOH的化合物可以由其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示甲基的式(III)化合物通过与盐酸羟胺反应来制备。该反应典型地在碱(例如吡啶)存在下在合适的溶剂(例如甲醇)中于合适的温度(例如室温)下进行。
其中R1表示-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接至硫的式(III)化合物或其盐可以由其中R1表示卤代的式(III)化合物以与方案5的步骤(xviii)和(xix)中描述的相同的方式制备。
其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述单环通过氮原子连接至羰基的式(III)化合物或其盐可以由其中R1是羧酸的相应的化合物来制备。该过程可以如上文对过程(a)所描述来进行。羧酸化合物可以由其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(III)化合物通过采用高锰酸钾处理来制备。该反应在合适的溶剂，诸如丙酮中于合适的温度，诸如室温下进行。
其中R1表示：
(CH＝CH)(CO)R14，其中R14表示OC1-3烷基；
(C2-3亚烷基)(CO)qR14，其中所述亚烷基是直链亚烷基，q是1和R14表示OH或OC1-3烷基；
(C2-3亚烷基)(CO)qR14，其中所述亚烷基是直链亚烷基，q是0和R14表示OH；或
(C2-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是直链亚烷基和R14表示OC1-3烷基；
的式(VII)化合物或其盐可以由其中R1表示卤代的相应的式(VII)化合物根据以下过程制备：
方案3
其中P1、A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义，其中X表示C1-3烷基或叔丁基和其中r表示0或1。
步骤(vi)包括与式(IX)化合物反应。该步骤典型地在钯(0)催化剂，诸如乙酸钯存在下和在碱，诸如碳酸钾存在下在合适的溶剂，诸如N，N-二甲基甲酰胺中于合适的温度，诸如90℃下进行。
步骤(vii)包括采用氢气在Pd/C存在下在甲醇中氢化双键和任选取代的苄醚。
步骤(viii)和(ix)可以如上文对过程(b)所描述地进行。
步骤(x)是Curtius反应，包括酸与叠氮磷酸二苯酯在碱，诸如三乙胺存在下在合适的溶剂，诸如甲苯/叔丁醇的混合物中反应。
步骤(xi)包括在合适的溶剂，诸如二氯甲烷中通过采用三氟乙酸处理对叔丁酯脱保护。
步骤(xii)包括与适当的酸反应。该步骤可以如上文对过程(a)所描述地进行。
步骤(xiii)是脱保护反应并且包括采用三氟乙酸在合适的溶剂(例如DCM)中于合适的温度，例如介于室温和30℃之间进行处理。
步骤(xiv)包括采用氯甲酸异丁酯在碱(N-甲基吗啉)存在下在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中偶联酸以产生混合酸酐。然后将所述混合酸酐采用硼氢化钠原位还原。
其中R1是(C1-3亚烷基)(CO)qR14，其中所述亚烷基是CH2、CH(CH3)、CH2CH(CH3)或C(CH3)2，其中q是0或1和R14表示OH的式(VII)化合物可以如步骤(xiii)和(xiv)中所描述，由相应的式(XI)化合物制备。
其中R1是(C1-3亚烷基)NHCOR14，其中所述亚烷基是CH2、CH(CH3)、CH2CH(CH3)或C(CH3)2和其中R14表示OC1-3烷基的式(VII)化合物可以如步骤(xi)至(xii)中所描述，由相应的式(XII)化合物制备。
其中R1表示(CH＝CH)CO2CH2CH3的式(VII)化合物可以可选地通过其中R1表示COR10，其中R10表示氢(即甲酰基)的相应的式(VII)化合物与KHMDS和膦酰基乙酸三乙酯反应来制备。所述反应在合适的溶剂，诸如四氢呋喃中，于合适的温度，诸如-78℃下进行。
其中R1表示羟基的式(II)化合物或其盐可以根据以下过程制备：
方案4
其中L1、P1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义。
步骤(xv)包括任选地在碱，诸如碳酸钾存在下与TsCl反应。所述反应在合适的溶剂，诸如丙酮中，于合适的温度，诸如回流下进行。
步骤(xvi)可以如上文对过程(b)所描述地进行。
步骤(xvii)是脱保护步骤并且取决于P1的性质而变化。当P1是甲基时，该步骤可以包括与氢氧化钾在合适的溶剂，例如乙醇和水的混合物中沸腾。
其中R1表示：
-O-含氮单杂环，条件是直接连接至氧的原子不是氮；或
-(O)n(CH2)pR10，其中n表示1，p表示1、2或3和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，其中所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
的式(II)化合物可以通过其中R1表示羟基的相应的式(II)化合物与相应的醇反应来制备。该反应典型地在偶联剂，诸如DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)和Ph3P(三苯基膦)存在下在合适的溶剂，诸如甲苯中于合适的温度，诸如115℃下进行。
其中R1表示羟基的式(II)化合物可以用于制备其中R1表示(O)n(CH2)pR10，其中n表示0，p表示1、2或3和R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代的式(II)化合物。当R10不是叔胺时，所述的氮在将需要在反应期间采用合适的保护基团(例如羧酸1，1-二甲基乙酯)保护。所述反应是两步过程。在第一步中，将其中R1表示羟基的式(II)化合物用氢化钠在合适的溶剂，诸如DMSO中于合适的温度，诸如室温下处理。第二步包括与L3-(CH2)pR10反应，其中R10和p如上文所定义和L3表示合适的离去基团诸如4-甲基苯磺酸酯或4-氯苯基)磺酰基]氧基。该步骤在合适的溶剂，诸如DMSO中于合适的温度，诸如75℃下进行。在该阶段可以除去任何保护基团以生成式(II)化合物，或随后与式A-NH2的化合物反应(以生成式(I)化合物)。当保护基团是羧酸1，1-二甲基乙酯时，其可以通过采用三氟乙酸处理来除去。
其中R1表示羟基的式(II)化合物可以用于制备其中R1表示-O(CH2)2O(CH2)2NH2的式(II)化合物。该叔胺将需要在反应期间用合适的保护基团(例如羧酸1，1-二甲基乙酯)保护。所述反应是两步过程。在第一步中，将其中R1表示羟基的式(II)化合物用2，2-氧基双(乙烷-2，1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)处理。与2，2-氧基双(乙烷-2，1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)的反应在合适的碱，诸如氢氧化钾存在下在合适的溶剂，诸如甲醇中进行。第二步包括与被保护的胺反应。所述与被保护的胺的反应在碱，诸如碳酸铯存在下在合适的溶剂，诸如DMF中于合适的温度，诸如60℃下进行。在该阶段可以除去保护基团以生成式(II)化合物，或随后与式A-NH2的化合物反应(以生成式(I)化合物)。当保护基团是羧酸1，1-二甲基乙酯时，其可以通过采用三氟乙酸处理来除去。
其中R1表示-(SO2)R13，其中R13表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接的式(II)化合物或其盐可以根据以下过程制备：
方案5
其中L1、P1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义和L4表示合适的离去基团，诸如卤代。
步骤(xviii)包括用氯磺酸处理。所述反应于合适的温度，诸如0℃下进行。
步骤(xix)包括与相应的胺反应。该反应在合适的溶剂，诸如DCM中于合适的温度，诸如室温下进行。
步骤(xx)可以如上文对过程(b)所描述地进行。
步骤(xxi)是脱保护步骤并且取决于P1的性质而变化。当P1是甲基时，该步骤可以包括与氢氧化钾在合适的溶剂，例如乙醇和水的混合物中沸腾。
其中R1表示-(CO)R10，其中R10表示-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和所述单环通过氮原子连接至羰基的式(II)化合物或其盐可以根据以下过程制备：
方案6
其中L1、P1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如上文所定义。
步骤(xxii)可以如上文对过程(b)所描述地进行。
步骤(xxiii)可以如上文对步骤(ii)所描述地进行。
步骤(xxiv)是保护步骤。该反应的性质将取决于保护基团。当P1表示甲基时，该步骤可以包括任选地在酸(例如硫酸)存在下与甲醇反应。
步骤(xxv)可以如上文对过程(a)所描述地进行。
步骤(xxvi)是脱保护步骤并且取决于P1的性质而变化。当P1是甲基时，该步骤包括采用氢氧化锂在合适的溶剂，例如THF(四氢呋喃)和水的混合物中于合适的温度，诸如介于室温和回流下处理。
式(IV)、(V)、(VIII)、(XV)、(XVIII)、(XXII)化合物和式A-NH2、(CH＝CH)(CH2)rCO2X、L2-CO2C1-3烷基和L3-(CH2)pR10化合物是可商购的或可以容易地由可商购的化合物采用本领域普通技术人员已知的规程制备。
某些式(I)化合物也是可商购的，包括5-溴-2-(2-氯苄氧基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺、5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺、5-溴-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺和5-氯-2-[(2-氰基苯基)甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺。
具体实施方式
以下实施例阐明本发明。这些实施例并不意欲限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供指导以制备和使用本发明的化合物、组合物和方法。当描述了本发明的具体实施方式时，本领域技术人员应理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。
缩写
描述1
2-羟基-5-(1-甲基乙基)苯甲酸(D1)
在二氧化碳气氛下将4-异丙基苯酚(2.7g，19.83mmol)和K2CO3(5.48g，39.7mmol)加热至150℃。将冷却的残余物悬浮于乙酸乙酯中并采用2N盐酸酸化。分离有机层和干燥(MgSO4)合并的提取物和在减压下蒸发生成无需进一步纯化用于下一步的标题化合物。2.0g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝181
描述2
5-(1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D2)
将K2CO3(3.83g，27.7mmol)添加至搅拌的2-羟基-5-(1-甲基乙基)苯甲酸(可以如描述1中所述制备；2.0g，11.10mmol)的丙酮(80ml)溶液中，随后添加(溴甲基)苯(4.75g，27.7mmol)。将混合物回流12h然后冷却至室温。过滤混合物并将滤液浓缩成黄色固体。经硅胶快速层析，采用1∶10乙酸乙酯-石油醚，生成黄色油状标题化合物。1.0g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝361
描述3
5-(1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D3)
将LiOH.H2O(0.70g，16.65mmol)添加至5-(1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述2中所述制备；1.5g，4.16mmol)在3∶1的THF∶H2O混合物(40ml)的搅拌溶液中。将混合物加热回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以生成黄色油状物。700mg。
描述4
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D4)
方法A
将K2CO3(701mg，5.00mmol)添加至搅拌的5-溴-2-羟基苯甲酸(434mg，2.00mmol)的丙酮(30ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(855mg，5.00mmol)。将混合物回流12h，之后冷却至室温。过滤混合物并将滤液浓缩至黄色固体。经硅胶快速层析，采用1∶10的乙酸乙酯-石油醚，生成纯的白色粉末状标题化合物。700mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝419，421
方法B
将固体碳酸钾(2.76g，20mmol)添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(1.74g，8mmol)的丙酮(20ml)溶液中并将反应混合物在20℃搅拌10分钟。滴加(溴甲基)苯(3.42g，20mmol)。将反应混合物在71℃搅拌10h。冷却至室温后，过滤混合物并浓缩滤液以生成无色油状物。将粗产物在硅胶柱上纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(100∶5)洗脱生成白色固体状标题化合物。3g。
MS(电喷雾)：m/z MH+＝397；[M+Na]+＝419
方法C
在20℃于1分钟内将纯的(溴甲基)苯(17.10g，100mmol)添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(8.68g，40.0mmol)和碳酸钾(13.82g，100mmol)在丙酮(150ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物回流过夜。过滤后，蒸发滤液以生成无需进一步纯化用于下一步的油状标题化合物。15g。
方法D
在空气中于室温下在5分钟内将(溴甲基)苯(34.2ml，288mmol)添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(28.4g，131mmol)和碳酸钾(45.2g，327mmol)在丙酮(300ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。过滤后，蒸发滤液以生成淡黄色油状物，真空中干燥以生成黄色固体，将其用石油醚(300ml x 2)洗涤，过滤并在真空中干燥以生成白色固体状标题化合物。48.2g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝397。
描述5
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D5)
方法A
将LiOH.H2O(222mg，5.29mmol)添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述4，方法A中所述制备；700mg，1.76mmol)在THF(15ml)和水(5.00ml)的搅拌溶液中。将混合物回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以生成黄色固体状标题化合物。400mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝307，309
方法B
在20℃下将固体LiOH(1.01g，42.1mmol)一次性添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述4，方法B中所述制备；3g，7.55mmol)在3∶1的THF和水的混合物(40ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在71℃搅拌16h。冷却至室温后，将其用乙酸乙酯(200ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以生成白色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱生成白色固体状标题化合物。2.1g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝307；[M+Na]+＝329，331
方法C
在20℃下将固体LiOH(5.04g，210mmol)添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述4，方法C中所述制备；15g，37.8mmol)在THF(150ml)和水(50.0ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在71℃搅拌过夜。冷却至室温后，将反应混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以生成白色固体。将粗产物通过硅胶色谱纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱生成标题化合物。6.1g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝329，331
方法D
在空气中于室温下将固体LiOH(0.53g，12.59mmol)添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述4中所述制备；1g，2.52mmol)在四氢呋喃(20ml)和水(4.00ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，除去溶剂以获得白色固体，将其溶于水(100ml)中并在冰水浴中搅拌。添加1N HCl(水溶液)以调节pH至4。过滤白色固体并在真空中干燥以生成白色固体状标题化合物。0.78g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝328.8
描述6
5-(甲氧基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D6)
将碳酸钾(690mg，5.00mmol)添加至搅拌的2-羟基-5-(甲氧基)苯甲酸(336mg，2.00mmol)的丙酮(20ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(854mg，5.00mmol)。将混合物回流12h，之后冷却至室温。过滤混合物并将滤液浓缩成黄色固体。经硅胶快速层析，采用1∶10的乙酸乙酯∶石油醚洗脱，生成纯的白色粉末状标题化合物。500mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝349
描述7
5-(甲氧基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D7)
将LiOH.H2O(181mg，4.31mmol)添加至5-(甲氧基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述6中所述制备；500mg，1.44mmol)在3∶1的THF∶H2O混合物(40ml)中的搅拌溶液中。将混合物回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以生成黄色固体状标题化合物。280mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝259
描述8
5-甲基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D8)
将K2CO3(1379mg，9.99mmol)添加至搅拌的2-羟基-5-甲基苯甲酸(608mg，4.00mmol)的丙酮(10ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(1709mg，9.99mmol)。将混合物回流12h，之后冷却至室温。过滤混合物并将滤液浓缩成黄色固体。将粗产物通过快速层析经硅胶纯化，采用1∶10的乙酸乙酯-石油醚洗脱，生成包色粉末状标题化合物。1.0g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝333
描述9
5-甲基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D9)
将LiOH.H2O(0.379g，9.03mmol)添加至5-甲基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述8中所述制备；1.0g，3.01mmol)在3∶1的THF∶H2O混合物(40ml)中的搅拌溶液中。将混合物回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加至混合物以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩以生成黄色固体状标题化合物。500mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝243
描述10
3，5-二氯-4-哒嗪胺和5，6-二氯-4-哒嗪胺(D10)
3，4，5-三氯哒嗪(470mg，2.56mmol)的乙醇(30ml)溶液冷却至0℃并用氨气饱和并在室温下搅拌4天。然后将反应混合物用氮气吹洗2h，并过滤以除去氯化铵。用无水乙醇洗涤滤饼，将滤液和淋洗液直接用于下一步骤。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝164，165，166，167，168，169
描述11
4-哒嗪胺(D11)
3，5-二氯-4-哒嗪胺和5，6-二氯-4-哒嗪胺(可以如描述10中所述制备；419.8mg，2.56mmol)、氢氧化钠(246mg，6.14mmol)和Pd/C(136mg，0.128mmol)的乙醇(20ml)溶液氢化过夜。将反应混合物用氮气吹洗并过滤。滤液浓缩为残余物并用乙酸乙酯研磨。再次过滤混合物以收集固体，将其干燥以生成黄色固体状标题化合物。98mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝96
描述12
5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(D12)
在氮气下在140℃将5-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(2g，8.66mmol)和氰化铜(1.861g，20.78mmol)在DMF(30ml)中的悬浮液搅拌20h。然后冷却反应混合物，用水(120ml)终止并用乙酸乙酯(3x80ml)萃取。用饱和盐水(50ml)洗涤有机相，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发以生成白色固体状标题化合物。1g。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝178
描述13
5-氰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D13)
将5-氰基-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述12中所述制备；531mg，3mmol)、碳酸钾(1037mg，7.50mmol)和(溴甲基)苯(1026mg，6.00mmol)在丙酮(60ml)中的悬浮液在50℃搅拌过夜。冷却并过滤混合物。浓缩滤液。将粗产物通过硅胶色谱用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱以生成白色固体状标题化合物。480mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝268
描述14
5-氰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D14)
向搅拌的5-氰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述13中所述制备；200mg，0.75mmol)的THF(2ml)溶液中添加氢氧化锂(94mg，2.25mmol)水(8ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。除去THF并用2NHCl将混合物调节至pH 7。过滤混合物并干燥残余物以生成黄色固体状标题化合物。160mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝254
描述15
5-溴-2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氯苯基)甲基酯(D15)
在氮气下于20℃将1-(溴甲基)-4-氯苯(592mg，2.88mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(250mg，1.15mmol)和碳酸钾(478mg，3.46mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在55℃搅拌18h。蒸发有机相并用水(25ml)洗涤残余物，用乙酸乙酯(30x3ml)萃取并在真空中蒸发以生成灰白色固体状标题化合物。320mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝487，489，491
描述16
5-溴-2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D16)
在5分钟内将氢氧化锂(164mg，6.86mmol)水(20.00mL)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氯苯基)甲酯(可以如描述15中所述制备；320mg，0.69mmol)的THF(20ml)溶液中。然后将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取残余水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。180mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝363，365，367
描述17
5-溴-2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[4-(甲氧基)苯基]甲基酯(D17)
在氮气下于1分钟内将1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(510mg，2.53mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(250mg，1.15mmol)和碳酸钾(318mg，2.30mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在55℃搅拌16h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发以生成淡黄色固体状标题化合物。400mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝479，481
描述D18
5-溴-2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(D18)
在1分钟内将氢氧化锂(367mg，8.75mmol)水(20mL)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[4-(甲氧基)苯基]甲酯(可以如描述17中所述制备；400mg，0.875mmol)的THF溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。200mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝359，361
描述19
5-氟-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D19)
将5-氟-2-羟基苯甲酸(468mg，3mmol)、碳酸钾(1037mg，7.50mmol)和(溴甲基)苯(1283mg，7.50mmol)在丙酮(60ml)中的悬浮液在50℃搅拌过夜。冷却并过滤混合物。浓缩滤液并通过硅胶色谱纯化粗产物，用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，生成无色油状标题化合物。860mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝359
描述20
5-氟-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D20)
将氢氧化锂(71.9mg，3.00mmol)水(12ml)溶液添加到搅拌的5-氟-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述19中所述地制备；336mg，1mmol)的THF(3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。除去THF，用2N HCl将混合物调节至pH 7。过滤混合物并干燥残余物生成白色固体状标题化合物。180mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝269
描述21
5-溴-2-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲基酯(D21)
在1分钟内将3-氯苄溴(568mg，2.76mmol)滴加到5-溴-2-羟基苯甲酸(200mg，0.92mmol)和碳酸钾(255mg，1.84mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在56℃搅拌24h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发生成灰白色固体状标题化合物。427mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝465，467，469，471
描述22
5-溴-2-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D22)
在1分钟内将氢氧化锂(384mg，9.16mmol)水(20ml)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氯苯基)甲酯(可以如描述21中所述制备；427mg，0.92mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后将水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中蒸发有机相生成白色固体状标题化合物。200mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝363，365，367
描述23
5-溴-2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氰基苯基)甲基酯(D23)
在20℃将4-(溴甲基)苄腈(318mg，1.622mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(160mg，0.74mmol)和碳酸钾(204mg，1.48mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物55℃搅拌18h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发生成灰白色固体状标题化合物。300mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝447，449；[M+Na]+＝469，471
描述24
5-溴-2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D24)
在5分钟内将氢氧化锂(281mg，6.71mmol)水(20ml)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氰基苯基)甲酯(可以如描述23中所述制备；300mg，0.67mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后将水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。然后在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。145mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝332，334；[M+Na]+＝354，356
描述25
5-溴-2-{[(3-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氰基苯基)甲基酯(D25)
在1分钟内将3-氰基苄溴(542mg，2.76mmol)滴加至5-溴-2-羟基苯甲酸(200mg，0.92mmol)和碳酸钾(255mg，1.84mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。然后将反应混合物在56℃搅拌24h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(100ml)萃取并在真空中蒸发生成灰白色固体状标题化合物。411mg。
描述26
5-溴-2-{[(3-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D26)
在1分钟内将氢氧化锂(386mg，9.19mmol)水(20.00ml)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(3-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氰基苯基)甲酯(可以如描述25中所述制备；411mg，0.92mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后将水相用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中蒸发有机相生成灰白色固体状标题化合物。200mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝332，334
描述27
5-溴-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氯苯基)甲基酯(D27)
在1分钟内在氮气下将1-(溴甲基)-2-氯苯(833mg，4.05mmol)滴加至5-溴-2-羟基苯甲酸(400mg，1.84mmol)和碳酸钾(509mg，3.69mmol)在丙酮(50ml)中的搅拌的悬浮液中。然后将反应混合物在55℃搅拌16h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发生成淡黄色固体状标题化合物。520mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝487，489，491，493
描述28
5-溴-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D28)
在1分钟内将氢氧化锂(468mg，11.16mmol)水(25m)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氯苯基)甲酯(可以如描述27中所述制备；520mg，1.12mmol)的THF(25ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相，将水相(25ml)用2M盐酸(1m)调节至pH 2并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。350mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝341，343
描述29
5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[3-(甲氧基)苯基]甲基酯(D29)
在氮气下在20℃将纯的1-(溴甲基)-3-甲氧基苯(510mg，2.53mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(250mg，1.15mmol)和碳酸钾(318mg，2.304mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在55℃搅拌16h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发生成灰白色固体状标题化合物。430mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝479，481
描述30
5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(D30)
在1分钟内将氢氧化锂(395mg，9.40mmol)水(20ml)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[3-(甲氧基)苯基]甲酯(可以如描述29中所述制备；430mg，0.94mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后用乙酸乙酯(3x20ml)萃取水相。在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。275mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝359，361
描述31
5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[2-(甲氧基)苯基]甲基酯(D31)
在氮气下在20℃将纯的1-(氯甲基)-2-甲氧基苯(397mg，2.53mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(250mg，1.15mmol)和碳酸铯(751mg，2.30mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在55℃搅拌16h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取并在真空中蒸发生成淡黄色液体状标题化合物。420mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝479，481
描述32
5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(D32)
在5分钟内将氢氧化锂(385mg，9.18mmol)水(20ml)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸[2-(甲氧基)苯基]甲酯(可以如描述31中所述制备；420mg，0.92mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后用乙酸乙酯(3x20ml)萃取水相。然后在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。280mg。
MS(电喷射)：m/z[M+Na]+＝359，361
描述33
5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氰基苯基)甲基酯(D33)
在氮气下在20℃将2-(溴甲基)苄腈(397mg，2.027mmol)一次性添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(200mg，0.92mmol)和碳酸钾(255mg，1.84mmol)在丙酮(40ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在55℃搅拌16h。蒸发有机相并将残余物用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(100ml)萃取并在真空中蒸发生成灰白色固体状标题化合物。350mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝447，449；[M+Na]+＝469，471
描述34
5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D34)
在1分钟内将氢氧化锂(328mg，7.83mmol)水(20m)溶液滴加到搅拌的5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氰基苯基)甲酯(可以如描述34中所述制备；350mg，0.78mmol)的THF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌18h。蒸发有机相并用乙酸乙酯(20ml)萃取水相(20ml)。将水相(20ml)用2M盐酸(1ml)调节至pH 2。然后用乙酸乙酯(3x20ml)萃取残余水相。然后在真空中蒸发有机相生成淡黄色固体状标题化合物。160mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝332，334
描述35
5-溴-2-羟基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(D35)
将5-溴-2-羟基苯甲酸(5.2g，23.96mmol)、3-吡啶胺(2.26g，23.96mmol)、EDC(4.59g，23.96mmol)、HOBT(3.67g，23.96mmol)和三乙胺(3.34ml，23.96mmol)的DMF(80ml)溶液搅拌3h。过滤反应混合物。将150ml水添加至滤液中生成白色固体。将其过滤并干燥生成标题化合物。2.8g。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝293，295
描述36
2-羟基-5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(D36)
将2，5-二羟基苯甲酸甲酯(1.5g，8.92mmol)、碳酸钾(7.50g，54.2mmol)和无水丙酮(100ml)的混合物在室温搅拌30分钟。向该混合物分批添加TsCl(1.72g，9.00mmol)并将混合物回流7h。该反应混合物直接用于下一步。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝323
描述37
5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D37)
方法A
将(溴甲基)苯(3.81g，22.26mmol)添加到2-羟基-5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}苯甲酸甲酯(可以如描述36中所述制备；2.87g，8.90mmol)中并将所得混合物回流过夜。冷却后，过滤得到的沉淀物并蒸发滤液。通过硅胶色谱纯化粗产物，用4∶1的己烷∶乙酸乙酯混合物洗脱，生成无色油状标题化合物。2.7g。
MS(电喷射)：m/z，[M+H]+＝413
方法B
将2，5-二羟基苯甲酸甲酯(2.5g，14.87mmol)、碳酸钾(25g，181mmol)和无水丙酮(150ml)的混合物在室温搅拌30分钟。分批添加4-甲基苯磺酰氯(2.86g，15.00mmol)并将混合物回流7h。添加(溴甲基)苯(6.35g，37.2mmol)并将得到的混合物回流过夜。冷却后，过滤沉淀物，蒸发滤液。将残余物装载到硅胶柱上，并用石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1洗脱，生成白色固体状标题化合物。2.6g。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝413.0.
方法C
将2，5-二羟基苯甲酸甲酯(10g，59.5mmol)、碳酸钾(50.0g，362mmol)和无水丙酮(450ml)的混合物在室温搅拌30分钟。分批添加4-甲基苯磺酰氯(11.44g，60.0mmol)并将混合物回流7h。添加(溴甲基)苯(25.4g，149mmol)并将得到的混合物回流过夜。冷却后，过滤沉淀物，蒸发滤液。将残余物装载到硅胶柱上，并用己烷/乙酸乙酯＝4∶1洗脱，生成黄色固体状标题化合物。22g。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝413
描述38
5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D38)
方法A
将5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述37中所述制备；2.5g，6.06mmol)与在乙醇(60ml)和水(15ml)的混合物中的氢氧化钾(2.38g，42.4mmol)煮沸4h。蒸发乙醇后，将水溶液用乙酸乙酯(20ml)洗涤并用浓HCl酸化。用乙酸乙酯(3x30ml)萃取混合物。有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成黄色油状标题化合物。1.35g。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝245；[M+Na]+＝267
方法B
将5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述75中所述制备；9.0g，21.82mmol)与在乙醇(160ml)和水(40ml)的混合物中的氢氧化钾(8.57g，153mmol)煮沸3h。蒸发乙醇后，将水溶液用乙酸乙酯(250ml)洗涤，之后用浓HCl酸化。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中蒸发生成黄色油状标题化合物。5.2g。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝244.9.
方法C
将5-{[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述75中所述制备；22.0g，53.3mmol)与在乙醇(320ml)和水(80ml)的混合物中的氢氧化钾(20.95g，373mmol)煮沸过夜。蒸发乙醇后，将水溶液用乙酸乙酯(500ml)洗涤，之后用浓HCl酸化。用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用饱和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成黄色油状标题化合物。14g。
MS(电喷射)：m/z[MH+23]+＝267
描述39
5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D39)
将碳酸铯(574mg，1.76mmol)在充氮的手套箱中精细研磨并称重到烘箱干燥的Schlenk烧瓶中。将烧瓶迅速用橡胶膜盖住并用氩气吹洗。将Pd2(dba)3(2.88mg，3.15μmol)和BINAP(5.88mg，9.44μmol)添加到烧瓶中，接着添加2-(苄氧基)-5-溴苯甲酸苄酯(可以如描述4中所述制备；500mg，1.26mmol)、1-甲基哌嗪(126mg，1.26mmol)和甲苯(10ml)。将溶液回流10h。然后将溶液冷却至室温，用醚稀释，过滤并在真空中浓缩生成不经进一步纯化的标题化合物。
100mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝417
描述40
5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D40)
将氢氧化锂(17.25mg，0.72mmol)添加到5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述39中所述制备；100mg，0.24mmol)在THF∶水的混合物(3∶1，10ml)中的搅拌溶液中。将混合物加热回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩生成白色固体。采用Comflash纯化产物生成标题化合物。50mg。
MS(电喷射)：m/z[M+H]+＝327
描述41
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基)苯甲酸苯甲酯(D41)
将碳酸铯(689mg，2.11mmol)在充氮的手套箱中精细研磨并称重到烘箱干燥的Schlenk烧瓶中。将烧瓶迅速用橡胶膜盖住并用氩气吹洗。将Pd2(dba)3(3.46mg，3.78μmol)和BINAP(7.05mg，0.01mmol)添加到烧瓶中，接着添加2-(苄氧基)-5-溴苯甲酸苄酯(可以如描述4中所述制备；600mg，1.51mmol)、哌啶(129mg，1.510mmol)和甲苯(10ml)。将溶液回流10h。然后将溶液冷却至室温，用醚稀释，过滤并在真空中浓缩生成标题化合物。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝402
描述42
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基)苯甲酸(D42)
将LiOH(1.25mL，3.74mmol)添加到2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基)苯甲酸苯甲酯(可以如描述41中所述制备；150mg，0.37mmol)在THF∶水(3∶1，10ml)的混合物中的搅拌溶液中。将混合物加热回流12h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩生成黄色油状物。采用Comflash纯化粗产物生成标题化合物。80mg。
描述43
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D43)
将5-氯-2-羟基苯甲酸(2.03g，11.8mmol)、溴化苄(2.79ml，23.5mmol)和碳酸钾(4.87g，35.3mmol)在DMF(20ml)中的混合物在室温搅拌过夜，然后在60℃加热1小时。冷却，用水(150ml)稀释并用乙酸乙酯萃取(x3)。将有机物用水(x2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩生成粗的黄色油状标题产物，其不经进一步纯化立即使用。
描述44
(3-氨基苯基)乙酸甲酯(D44)
将(3-氨基苯基)乙酸(5.0g，33mmol)、甲醇(150ml)和浓H2SO4(10ml)的混合物加热回流过夜。在真空中蒸发溶剂并将残余物溶解在水(50ml)和乙酸乙酯(200ml)中。添加固体Na2CO3直至溶液为pH 10。分层并将水层再次用乙酸乙酯(250ml)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中蒸发生成棕色油状标题化合物。5.0g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝166
描述45
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D45)
将在乙醇(40ml)和2M NaOH(20ml)中的5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述43中所述制备；4.16g，11.8mmol)加热回流两小时。将混合物冷却，真空中浓缩，用2M HCl酸化并用乙酸乙酯(x3)萃取。将有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩生成黄色油状物。采用biotage色谱(C18柱，CH3CN/H2O)纯化生成白色固体状标题化合物。1.9g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝285，287
描述46
{3-[({5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸甲酯(D46)
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述45中所述制备；50mg，0.19mmol)、(3-氨基苯基)乙酸甲酯(可以如描述44中所述制备；48mg，0.29mmol)、EDAC(56mg，0.29mmol)和二氯甲烷(3ml)的混合物在微波中于60℃加热40分钟。添加DIPEA(53μl，0.3mmol)并将混合物在微波中于60℃再加热20分钟。通过SCX柱纯化反应混合物，用甲醇洗脱。合并馏分并蒸发生成灰白色固体状标题化合物。35mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝410，412
描述47
4-[(苯甲基)氧基]-1，3-苯二甲酸双(苯甲基)酯(D47)
向4-羟基-1，3-苯二甲酸(5g，27.5mmol)和K2CO3(13.66g，99mmol)在丙酮(180ml)中于室温搅拌的悬浮液中滴加溴甲基)苯(16.90g，99mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液以提供粗产物，将其添加至硅胶柱(100g)并用己烷/乙酸乙酯＝10∶1(2L)洗脱生成无色油状标题化合物。6.6g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝474.9
描述48
4-[(苯甲基)氧基]-1，3-苯二甲酸(D48)
在室温下将LiOH(6.12g，146mmol)水(100ml)溶液添加至搅拌的4-[(苯甲基)氧基]-1，3-苯二甲酸双(苯甲基)酯(可以如描述47中所述制备；6.6g，14.59mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。用浓HCl酸化反应混合物。通过过滤收集白色沉淀并干燥生成白色固体状标题化合物。3.8g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝294.9
描述49
3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D49)
将H2SO4(0.8ml，11.02mmol)滴加到4-[(苯甲基)氧基]-1，3-苯二甲酸(可以如描述48中所述制备；3g，11.02mmol)的甲醇(40ml)溶液中。在被倒入冰水(40ml)之前将混合物在室温搅拌3h。收集沉淀物并添加至饱和NaHCO3溶液。过滤混合物以除去不溶的残余物并通过HCl(6mol/L)将滤液的pH调节至pH＝4.8。收集沉淀物以提供粗产物。将粗产物添加至硅胶柱(300g)，用二氯甲烷/甲醇＝100∶1(3L)洗脱以提供白色固体状5-[(甲氧基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸和标题化合物的混合物。1g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝309.0
描述50
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D50)
在室温下将草酰氯(0.46ml，5.24mmol)滴加到3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述49中所述制备；300mg，1.05mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3滴)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1h，然后浓缩至干。将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中，之后添加至1-甲基哌嗪(525mg，5.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2h。添加水(60ml)并将混合物用二氯甲烷(3x60ml)萃取。将有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物添加到硅胶柱并用二氯甲烷/甲醇＝10∶1洗脱生成无色油状标题化合物。345mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝369.1
描述51
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D51)
在室温下将LiOH(393mg，9.36mmol)水(10ml)溶液添加至搅拌的5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述50中所述制备；345mg，0.94mmol)的四氢呋喃(2.5ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。通过HCl(6mol/L)酸化混合物。在真空中蒸发溶剂以提供粗产物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝355.0
描述52
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基羰基)苯甲酸甲酯(D52)
在室温下将草酰氯(0.61ml，6.99mmol)滴加到3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述49中所述制备；400mg，1.40mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3滴)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1h。然后除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中，然后将该混合物添加至1-甲基哌嗪(525mg，5.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2h。将水(60ml)添加到混合物中，然后混合物用二氯甲烷(3x60ml)萃取。将有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物装载到硅胶(200g)柱上并用二氯甲烷/甲醇＝50∶1洗脱生成无色油状标题化合物。450mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝354
描述53
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基羰基)苯甲酸(D53)
在室温下将LiOH(534mg，12.73mmol)水(8ml)溶液添加至搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述52中所述制备；450mg，1.27mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。然后通过6N HCl酸化混合物并收集沉淀物和干燥生成白色固体状标题化合物。400mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝340
描述54
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酸甲酯(D54)
在室温下将草酰氯(0.61ml，6.99mmol)滴加到3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述49中所述制备；400mg，1.40mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3滴)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中。将该混合物添加至吡咯烷(497mg，6.99mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中并将混合物在室温搅拌2h。添加水(60ml)，并用二氯甲烷(3x60ml)萃取混合物。将有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物装载到硅胶柱(200g)上并用二氯甲烷/甲醇＝50∶1洗脱生成无色油状标题化合物。400mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝340
描述55
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酸(D55)
在室温下将LiOH(495mg，11.79mmol)水(8ml)溶液添加至搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述54中所述制备；400mg，1.18mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。通过HCl(6mol/l)酸化混合物。收集沉淀物和干燥生成白色固体状标题化合物。300mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝326
描述56
5-(4-吗啉基羰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D56)
在室温下将草酰氯(0.61ml，6.99mmol)滴加到3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述49中所述制备；400mg，1.40mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3滴)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂。将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中。将该混合物添加至吗啉(609mg，6.99mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2h。添加水(60ml)，并用二氯甲烷(3x60ml)萃取混合物。将有机相用饱和盐水(50ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成无色油状粗产物。将粗产物装载到硅胶柱上并用二氯甲烷/甲醇＝20∶1洗脱生成无色油状标题化合物。450mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝356
描述57
5-(4-吗啉基羰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D57)
在室温下将LiOH(420mg，10mmol)水(8ml)溶液添加至搅拌的5-(4-吗啉基羰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述56中所述制备；450mg，1.27mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。用HCl(6mol/l)酸化混合物，用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。将有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成粗的白色固体状标题化合物。400mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝342
描述58
5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D58)
在室温下将草酰氯(0.46ml，5.24mmol)滴加到3-[(甲氧基)羰基]-4-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述49中所述制备；300mg，1.05mmol)在二氯甲烷(10ml)和二甲基甲酰胺(3滴)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌1h。除去溶剂并将残余物溶解于二氯甲烷(5ml)中。将该混合物添加至二甲胺(716mg，5.24mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2h。添加水(40ml)，并用二氯甲烷(3x60ml)萃取混合物。将有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成无色油状粗产物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝314
描述59
5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D59)
在室温下将LiOH(585mg，13.95mmol)的水(8ml)溶液添加至搅拌的5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述58中所述制备；437mg，1.40mmol)的四氢呋喃(2ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌3h。用HCl(6mol/l)酸化混合物并用乙酸乙酯(3x40ml)萃取。将有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成白色固体状粗产物。350mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝300
描述60
5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(D60)
在0℃小批量地将氯磺酸(38.3g，329mmol)添加到2-羟基苯甲酸甲酯(10g，65.7mmol)中，之后将混合物在0℃搅拌1h。搅拌下将混合物滴加到10ml冰水中并继续搅拌额外的0.5h。通过过滤收集随后生成的白色结晶，用水洗涤三次，之后干燥生成标题化合物。12g。
描述61
5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-羟基苯甲酸甲酯(D61)
在25℃将二甲胺(1.53ml，9.97mmol)的33％水溶液滴加到在二氯甲烷(20ml)中的5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述60中所述制备；500mg，2.00mmol)，并将混合物在25℃搅拌2h。然后将混合物在真空中浓缩生成粗产物形式的标题化合物。260mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝260
描述62
5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D62)
将K2CO3(139mg，1.00mmol)添加到搅拌的5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述61中所述制备；260mg，1.00mmol)的丙酮(30ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(172mg，1.00mmol)。将混合物加热回流16h，之后冷却至室温。过滤混合物，浓缩滤液生成无色油状标题化合物。300mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝350
描述63
5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D63)
将LiOH(20.56mg，0.86mmol)添加到5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述62中所述制备；300mg，0.86mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3∶1，40ml)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃加热6h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩生成白色固体状标题化合物。230mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝336
描述64
2-羟基-5-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酸甲酯(D64)
在25℃将吗啉(174mg，2.00mmol)滴加到在二氯甲烷(20ml)中的5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述63中所述制备；500mg，2.00mmol)中，将混合物在25℃搅拌2h。然后将混合物在真空中浓缩生成粗的标题化合物。350mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝302
描述65
5-(4-吗啉基磺酰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D65)
将K2CO3(138mg，1.00mmol)添加到搅拌的2-羟基-5-(4-吗啉基磺酰基)苯甲酸甲酯(可以如描述64中所述制备；300mg，1.00mmol)的丙酮(20ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(170mg，1.00mmol)。将混合物加热回流16h，之后冷却至室温。过滤混合物，浓缩滤液生成无色油状标题化合物。380mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝392
描述66
5-(4-吗啉基磺酰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D66)
将LiOH(23.25mg，0.97mmol)添加到5-(4-吗啉基磺酰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述65中所述制备；380mg，0.97mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3∶1，40ml)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃加热6h，之后用乙酸乙酯(50m)稀释。将10％的HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩生成白色固体状标题化合物。250mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝378
描述67
2-羟基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸甲酯(D67)
在25℃将哌啶(849mg，9.97mmol)滴加到在二氯甲烷(20ml)中的5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述60中所述制备；500mg，2.00mmol)中，将混合物在25℃搅拌2h。然后将混合物在真空中浓缩生成粗产物形式的标题化合物。430mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝300
描述68
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸甲酯(D68)
将K2CO3(203mg，1.47mmol)添加到搅拌的2-羟基-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸甲酯(可以如描述67中所述制备；400mg，1.34mmol)的丙酮(20ml)溶液中，接着添加(溴甲基)苯(251mg，1.47mmol)。将混合物加热回流16h，之后冷却至室温。过滤混合物，浓缩滤液生成无色油状标题化合物。300mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝390
描述69
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸(D69)
将LiOH(20.29mg，0.847mmol)添加到2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸甲酯(可以如描述68中所述制备；330mg，0.85mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3∶1，40ml)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃加热6h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩生成白色固体状标题化合物。220mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝376
描述70
2-羟基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酸甲酯(D70)
5-(氯磺酰基)-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述60中所述制备；500mg，1.995mmol)添加到搅拌的1-甲基哌嗪(200mg，2.00mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将混合物搅拌0.5h，之后在减压下浓缩生成无色油状标题化合物。430mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝315
描述71
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(D71)
在0℃将DEAD(0.24ml，1.51mmol)缓慢添加到2-羟基-5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]苯甲酸甲酯(可以如描述70中所述制备；430mg，1.37mmol)、Ph3P(395mg，1.51mmol)和苯甲醇(163mg，1.505mmol)在冰浴中冷却的甲苯(15ml)中的混合物中。将混合物在室温搅拌2h。将醚添加到混合物中并过滤混合物。蒸发滤液生成标题化合物。260mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝405
描述72
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D72)
将LiOH(15.39mg，0.64mmol)添加到5-[(4-甲基-1-哌嗪)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸甲酯(可以如描述71中所述制备；260mg，0.64mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3∶1，40ml)中的搅拌溶液中。将混合物在50℃加热6h，之后用乙酸乙酯(50ml)稀释。将10％的HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩生成白色固体状标题化合物。120mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝391
描述73
(2R)-2-[({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(D73)
在0℃将氢化钠(44.9mg，1.87mmol)添加到5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例29中所述制备；500mg，1.56mmol)的二甲亚砜(8ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。滴加在二甲亚砜(7ml)中的(2R)-2-({[(4-氯苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(555mg，1.56mmol)，并将混合物在75℃搅拌18h。将混合物倒入水(100ml)中并用乙酸乙酯萃取。干燥有机层，并浓缩获得粗产物，将其通过色谱在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)生成黄色油状标题化合物。0.55g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝504.0.
描述74
(2S)-2-[({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(D74)
在0℃将氢化钠(36.0mg，1.50mmol)添加到5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例29中所述制备；400mg，1.25mmol)的二甲亚砜(8ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1h。向所述溶液滴加在二甲亚砜(7ml)中的(2S)-2-({[(4-氯苯基)磺酰基]氧基}甲基)-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(444mg，1.25mmol)，并将混合物在75℃搅拌18h。将混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯完全萃取。干燥有机层，并浓缩获得粗产物，将其通过色谱在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝50∶1)生成黄色油状标题化合物。0.60g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝504.1.
描述75
甲基[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(D75)
在0℃向5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例44中所述制备；200mg，0.62mmol)的二甲亚砜(8ml)溶液中添加氢化钠(17.98mg，0.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌1h。向所述溶液滴加在二甲亚砜(8ml)中的4-甲基苯磺酸2-[{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}(甲基)氨基]乙酯(247mg，0.75mmol)，并将混合物在75℃搅拌18h。将混合物倒入水(100ml)中，用乙酸乙酯完全萃取。干燥有机层，并浓缩获得粗产物。将粗产物通过色谱在硅胶上纯化(二氯甲烷/甲醇＝15∶1)生成黄色油状标题化合物。140mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝478.2.
描述76
4-甲基苯磺酸2-{[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氧基}乙基酯(D76)
将氢氧化钾(0.15g，2.62mmol)添加到5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例44中所述制备；0.7g，2.19mmol)的甲醇溶液中。将混合物搅拌0.5h。蒸发混合物并将残余物溶解于二甲基甲酰胺中。缓慢添加2，2’-氧基双(乙烷-2，1-二基)双(4-甲基苯磺酸酯)(1.36g，3.28mmol)并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂生成粗产物形式的标题化合物。420mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝563
描述77
(2-{[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氧基}乙基)亚胺二甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(D77)
将4-甲基苯磺酸2-{[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氧基}乙酯(可以如描述76中所述制备；500mg，0.89mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。添加亚胺二甲酸二叔丁酯(193mg，0.89mmol)和Cs2CO3(290mg，0.89mmol)。将反应混合物在60℃加热3h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩生成油状标题化合物。360mg。
MS(电喷雾)：m/z[MH-100]+＝508
描述78
2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸苯甲酯(D78)
在氮气下将Na2CO3(0.53g，5.00mmol)，接着将吡啶-4-基硼酸(0.34g，2.75mmol)和Pd(Ph3P)4(0.144g，0.125mmol)添加到在1，4-二噁烷(25ml)和水(5ml)中的2-(苄氧基)-5-溴苯甲酸苄酯(可以如描述4中所述制备；1.0g，2.50mmol)中。添加后，将混合物在90℃搅拌4小时。蒸发反应混合物生成棕色粗产物，其通过色谱纯化(硅胶，40g，洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1∶2，1.2L)生成白色固体状标题化合物。0.81g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝396
描述79
2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(D79)
在空气中于室温下将固体LiOH(0.79g，18.77mmol)添加到2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸苯甲酯(可以如描述78中所述制备；0.81g，1.88mmol)在四氢呋喃(50ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。在反应混合物冷却至室温之后，除去溶剂并将残余物溶解于水(100ml)中并在冰水浴中搅拌。添加1N HCl(水溶液)以将pH调节至4。过滤固体并溶于乙酸乙酯(80ml)。将溶液经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩生成白色固体状标题化合物。486mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝305.9
描述80
(3-氨基吡啶-2-基)甲醇(D80)
将3-氨基吡啶甲酸(145mg，1.05mmol)小心地以3等分添加到LiAlH4(143mg，3.78mmol)在无水四氢呋喃(6ml)中的浆状物中。将得到的混合物在15℃搅拌过夜。在冰浴中冷却之后，小心地滴加水(1ml)，接着15％NaOH(1ml)之后水(3ml)来淬灭反应混合物。过滤得到的固体并用四氢呋喃洗涤若干次。浓缩滤液。残余物通过在硅胶上快速层析，采用5％CH3OH(NH3)/乙酸乙酯作为洗脱液纯化，生成黄色油状标题化合物。110mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝125
描述81
(3-氨基吡啶-4-基)甲醇(D81)
将3-氨基异烟酸(1g，7.24mmol)小心地以3等分添加到LiAlH4(0.99g，26.1mmol)在无水四氢呋喃(40ml)中的浆状物中。将得到的混合物在15℃搅拌过夜。在冰浴中冷却之后，小心地滴加水(1ml)，接着15％NaOH水溶液(1ml)之后水(3ml)来淬灭反应混合物。过滤得到的固体并用四氢呋喃洗涤若干次。浓缩滤液生成油状物，将其通过在硅胶上快速层析，采用5％CH3OH(NH3)/乙酸乙酯作为洗脱液纯化生成黄色油状标题化合物。610mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝125
描述82
5-溴-2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氟苯基)甲基酯(D82)
在20℃将固体碳酸钾(2.76g，20mmol)添加到搅拌的5-溴-2-羟基苯甲酸(1g，4.61mmol)的丙酮(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌10分钟，之后滴加1-(溴甲基)-3-氟苯(1.92g，10.14mmol)。将反应混合物在71℃搅拌18h。冷却至室温后过滤混合物。浓缩滤液生成无色油状物。将粗产物添加至硅胶柱并用己烷/乙酸乙酯(100∶5然后20∶1)洗脱生成白色固体状标题化合物。1.65g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝454.8，456.8
描述83
5-溴-2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D83)
在空气中于20℃将固体LiOH(0.50g，20.95mmol)一次性添加到5-溴-2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3-氟苯基)甲酯(可以如描述82中所述制备；1.65g，3.81mmol)在四氢呋喃(15ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在71℃搅拌16h。在冷却至室温之后，用乙酸乙酯(200ml)稀释反应混合物。将10％HCl水溶液添加到混合物中以调节pH至2。分离有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩生成白色固体状标题化合物。1.5g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝324.8，326.8，
描述84
5-溴-2-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氟苯基)甲基酯(D84)
在空气中于室温下将纯的1-(溴甲基)-2-氟苯(1533mg，8.11mmol)在1分钟内添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(800mg，3.69mmol)和碳酸钾(1274mg，9.22mmol)在丙酮(60ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。过滤反应混合物。蒸发滤液并将残余物溶解于乙醚(30ml)中并再次蒸发。在真空中干燥残余物生成白色固体状标题化合物。1.74g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝433，[M+Na]+＝4 55
描述85
5-溴-2-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D85)
在空气中于室温下将固体LiOH(0.24g，10.16mmol)添加到5-溴-2-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2-氟苯基)甲酯(可以如描述84中所述制备；1g，2.03mmol)在四氢呋喃(30ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。在冷却至室温之后，除去溶剂以获得固体，将其溶解于水(20ml)中并在冰水浴中搅拌。添加1M HCl(水溶液)以调节pH至4。过滤固体并在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。695mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝347.0，348.9
描述86
5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氟苯基)甲基酯(D86)
方法A
在空气中于室温下将纯的1-(溴甲基)-4-氟苯(1533mg，8.11mmol)在1分钟内添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(800mg，3.69mmol)和碳酸钾(1274mg，9.22mmol)在丙酮(60ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。过滤后，蒸发滤液生成固体，其在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。1.56g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝455
方法B
将碳酸铯(7.51g，23.04mmol)和4-氟溴苄(2.51ml，20.27mmol)添加至5-溴水杨酸(2g，9.22mmol)的丙酮(50ml)溶液中。将混合物搅拌2小时，在真空中除去溶剂并将残余物重溶于水(20ml)和乙酸乙酯(50ml)中。分离有机层，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成固体。用3∶1己烷/乙酸乙酯研磨生成白色固体状标题化合物。2.62g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝457
描述87
5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D87)
在空气中于室温下将固体LiOH(0.23g，9.58mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以如描述86中所述制备；1g，1.92mmol)在四氢呋喃(30ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，除去溶剂以获得固体，将其溶解于水(20ml)中并在冰水浴中搅拌。添加1N HCl(水溶液)以调节pH至4。过滤固体并在真空中干燥生成灰色固体状标题化合物。674mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝347.0，348.9
方法B
将氢氧化锂(0.43g，18.14mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以如描述86中所述制备)(2.62g，6.05mmol)在水(5ml)和四氢呋喃(20ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜并在真空中除去溶剂。将残余物重溶于水(30ml)中并采用1N HCl酸化至pH＝2，之后用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机层并在真空中除去溶剂生成白色固体状标题化合物。1.97g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝324/326
描述88
5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3，4-二氟苯基)甲基酯(D88)
在空气中于室温下将纯的4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(1526mg，7.37mmol)在1分钟内添加至5-溴-2-羟基苯甲酸(800mg，3.69mmol)和碳酸钾(1274mg，9.22mmol)在丙酮(60ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。过滤后，蒸发滤液生成固体，其在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。2.0g。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝491
方法B
在室温下向搅拌的5-溴-2-羟基苯甲酸(1.8g，8.29mmol)的丙酮(50ml)溶液中添加碳酸钾(2.87g，20.74mmol)，随后添加4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(2.34ml，18.25mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟并且之后加热回流15小时。滤出固体并用丙酮(3x50ml)洗涤。在减压下蒸发有机层并将油状物通过色谱采用硅胶柱纯化，用0-15％乙酸乙酯/异己烷洗脱，生成透明油状物，其在静置后固化生成标题化合物。3.9g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+未观察到质量离子。
描述89
5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D89)
在空气中于室温下将固体LiOH(0.26g，10.86mmol)添加到5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3，4-二氟苯基)甲酯(可以如描述88中所述制备；1.2g，2.17mmol)在四氢呋喃(30ml)和水(10ml)中的搅拌溶液中。将反应混合物在70℃搅拌过夜。冷却至室温后，除去溶剂。将残余物溶解于水(20ml)中并在冰水浴中搅拌。将1N HCl(水溶液)添加到混合物中以调节pH至4。过滤固体并在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。730mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+Na]+＝365
方法B
将水(50ml)和氢氧化锂(0.60g，24.93mmol)添加至5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(3，4-二氟苯基)甲酯(可以如描述88中所述制备；3.9g，8.31mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中。将混合物加热回流2小时。将混合物冷却并用乙酸乙酯(200ml)稀释，之后将该混合物采用2MHCl水溶液酸化至pH＝1。分离有机物并用乙酸乙酯(100ml)萃取水层。合并有机物，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发生成白色固体状标题化合物。2.9g。残余物含有一些苄醇。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝343
描述90
(3-甲基-4-异噁唑基)氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯(D90)
在50℃将叠氮磷酸二苯酯(1083mg，3.93mmol)和三乙胺(0.55ml，3.93mmol)添加到搅拌的3-甲基异噁唑-4-甲酸(500mg，3.93mmol)的叔丁醇(30ml)溶液中。添加后，将溶液在90℃加热6小时。蒸发反应混合物以除去溶剂并将残余物通过色谱柱(硅胶，40g，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50∶1，500ml)纯化生成白色固体状标题化合物。517mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝199
描述91
3-甲基-4-异噁唑胺(D91)
在冰水浴中将在乙醇中的HCl气体(10ml，13mmol)小心地添加到(3-甲基-4-异噁唑基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述90中所述制备；517mg，2.07mmol)中。添加后，将溶液在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物获得无色胶状物，将其溶解于水(10ml)中，然后添加氨水溶液(30％)以调节pH至9。浓缩溶液生成粗的黄色固体状标题化合物。560mg。
描述92
(5-甲基-4-异噁唑基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(D92)
在50℃将叠氮磷酸二苯酯(1083mg，3.93mmol)和三乙胺(0.55ml，3.93mmol)添加到搅拌的5-甲基异噁唑-4-甲酸(500mg，3.93mmol)的叔丁醇(30ml)溶液中。添加后，将溶液在90℃加热6小时。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(50ml)稀释，之后用乙酸乙酯(60mlx5)萃取。将合并的有机相经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过柱层析柱(硅胶，40g，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝100∶1，1.3L)纯化生成白色固体状标题化合物。161mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝199.0
描述93
5-甲基-4-异噁唑胺(D93)
在冰水浴中将在乙醇中的HCl气体(5ml，6.50mmol)小心地添加到(5-甲基-4-异噁唑基)氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述92中所述制备；161mg，0.81mmol)。将溶液在室温搅拌2小时。浓缩反应混合物并将残余物溶解于水(10ml)中。添加30％的氨水溶液以调节pH至9。然后浓缩溶液生成黄色固体状标题化合物。142mg。
描述94
4-硝基异噁唑(D94)
将异噁唑(4.64ml，72.4mmol)溶解于三氟乙酸酐(30ml)中并将硝酸铵(6.37g，80mmol)以0.5g分批加入，保持反应温度介于25℃～30℃。然后添加另一批硝酸铵(3.6g)。将约三分之一的反应溶液倒在冰水上，并用二氯甲烷(60mlx4)萃取。合并萃取物，用水(80mlx3)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩生成黄色固体状标题化合物。0.9g。
描述95
4-异噁唑胺(D95)
将4-硝基异噁唑(可以如描述94中所述制备；850mg，7.45mmol)添加至氯化铵(9169mg，171mmol)的水(60ml)溶液中。将得到的悬浮液冷却至0℃，分批加入锌(4142mg，63.3mmol)同时保持温度低于5℃。添加之后，将混合物在0-5℃搅拌2小时。然后过滤反应混合物，并用乙酸乙酯(100mlx4)萃取滤液。将有机相用水(100mlx2)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩生成棕色油状标题化合物。535mg。
描述96
5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(D96)
将碳酸铯(14.71g，45.1mmol)和溴化苄(4.47ml，37.6mmol)滴加到5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(2.5g，15.05mmol)的二甲基甲酰胺(40ml)溶液中。将混合物搅拌24小时。在真空中除去二甲基甲酰胺并将残余物重溶于乙酸乙酯(150ml)，用水(3x30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成灰白色固体。采用6∶1异己烷/乙酸乙酯研磨生成白色固体状标题化合物。4.20g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝347
描述97
5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(D97)
将氢氧化锂(207mg，8.66mmol)和水(2.5ml)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸苯甲酯(可以如描述96中所述制备)(1g，2.89mmol)在四氢呋喃(10ml)和甲醇(2.5ml)中的溶液中。将混合物搅拌过夜。在真空中除去四氢呋喃/甲醇并将剩余的水溶液酸化至pH＝1并用乙酸乙酯(3x20ml)萃取。在真空中除去溶剂生成白色固体状标题化合物。1.1g。
MS(电喷雾)：m/z[M-H]+＝255
描述98
3-{4-羟基-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}丙酸乙酯(D98)
向(2Z)-3-{4-[(苯基甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}-2-丙酸乙酯(可以如实施例68中所述制备；160mg，0.40mmol)在甲醇(10ml)中的悬浮液中添加Pd/C(20mg)。将混合物置于氢气氛下5小时。通过经硅藻土过滤除去催化剂并在真空中除去溶剂生成浅黄色固体状标题化合物。119mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝314
描述99
5-溴-2-{[(1S)-1-苯乙基]氧基}苯甲酸甲酯(D99)
将(1R)-1-苯乙醇(3.33g，27.30mmol)和Ph3P(7.15g，27.3mmol)添加到4-溴-2-羟基苯甲酸甲酯(3g，12.98mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。将溶液冷却至0℃，然后添加DIAD(5.30ml，27.30mmol)。将混合物升温至室温，之后搅拌过夜。在真空中除去溶剂并通过柱层析(5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化生成无色油状标题化合物。4.56g。通过NMR检测，其含有痕量乙酸乙酯和Ph3P。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝357/359
描述100
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(3，4-二氟苯基)甲基酯(D100)
在室温下将碳酸铯(17.65g，54.2mmol)和4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(5.78ml，45.1mmol)添加到5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(3g，18.06mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，蒸发二甲基甲酰胺，且残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释和用水(3x50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在减压下蒸发生成油状物，其在静置后固化。固体用8∶1的己烷/乙酸乙酯混合物研磨。过滤固体并在真空下在空气中干燥生成白色固体状标题化合物。7g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝419
描述101
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(D101)
向2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(3，4-二氟苯基)甲酯(可以如描述100中所述制备；7g，16.73mmol)的四氢呋喃(50ml)溶液中添加氢氧化锂(1.202g，50.2mmol)，随后添加甲醇(12.50ml)和水(12.5ml)。将混合物在室温搅拌过夜。然后在减压下蒸发混合物至三分之一的体积。将混合物用水(50ml)稀释并采用2M HCl水溶液酸化至pH＝1。滤出形成的固体，用水洗涤并在真空下空气干燥生成白色固体。4.85g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝293
描述102
5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2，4-二氟苯基)甲基酯(D102)
向5-溴-2-羟基苯甲酸(2.5g，11.52mmol)的丙酮(100ml)溶液中添加碳酸钾(3.98g，28.8mmol)和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(3.25ml，25.3mmol)。将混合物加热回流4小时。在冷却时过滤混合物以除去碳酸盐，用丙酮(50ml)洗涤固体。在减压下蒸发有机物生成白色固体5.39g。未纯化该化合物，原样使用。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝470
描述103
5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(D103)
将氢氧化锂(0.83g，34.5mmol)和水(50ml)添加到5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(2，4-二氟苯基)甲酯(可以如描述102中所述制备；5.39g，11.49mmol)的四氢呋喃(200ml)溶液中。将混合物加热回流2小时。然后在buchi上除去四氢呋喃并采用2M HCl水溶液将水性混合物酸化至pH＝1。滤出形成的固体，用水(2x50ml)洗涤并在真空下于空气中干燥。将固体与乙醚研磨生成白色固体。3.1g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝344
描述104
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(4-氟苯基)甲基酯(D104)
在室温下将碳酸铯(11.77g，36.1mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(1.50ml，12.04mmol)添加到5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(2g，12.04mmol)的二甲基甲酰胺(100m)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，蒸发二甲基甲酰胺，且残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释和用水(3x50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)并在减压下蒸发生成油状物，其在静置后固化。固体用8∶1的己烷/乙酸乙酯混合物研磨。过滤固体并在真空下在空气中干燥生成白色固体状标题化合物。4.09g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]-＝383
描述105
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(D105)
将氢氧化锂(0.75g，31.4mmol)、甲醇(25ml)和水(25ml)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以如描述104中所述制备；4g，10.46mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至一半体积，用水(100ml)稀释并采用1M盐酸水溶液调节pH至1。将混合物在室温搅拌并过滤所形成的固体，用水(50ml)洗涤并在真空下空气干燥生成白色固体状标题化合物。2.85g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]-＝273
描述106
5-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(D106)
向5-甲酰基-2-羟基苯甲酸(3g，18.06mmol)的甲醇(10ml)溶液中添加H2SO4(0.5ml，9.38mmol)。将溶液在50℃加热18小时。冷却溶液并添加DCM(30ml)和水(20ml)。分离有机层，用NaHCO3(10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成黄色固体状标题化合物。3.1g。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝181
描述107
4-羟基-3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(D107)
将氨基磺酸(1.83g，18.87mmol)和2-甲基-1-丁烯(1.20ml，11.10mmol)添加到5-甲酰基-2-羟基苯甲酸甲酯(可以如描述106中所述制备；1g，5.55mmol)在四氢呋喃(20ml)、水(20ml)和二甲亚砜(20ml)中的溶液中。将溶液冷却至0℃并添加在水(5ml)中的亚氯酸钠(1.51g，16.65mmol)。在0℃反应45分钟之后，将混合物用饱和Na2S2O3溶液(20ml)淬灭并用乙酸乙酯(3x30ml)萃取。干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去溶剂生成固体状标题化合物。1.09g(具有DMSO/H2O湿气)。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝197
描述108
2-羟基-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(D108)
向4-羟基-3-[(甲氧基)羰基]苯甲酸(可以如描述107中所述制备；1.31g，6.68mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加二异丙基乙胺(2.33ml，13.36mmol)、吗啉(1.75ml，20.03mmol)、HOBT(1.33g，8.68mmol)和EDC(2.56g，13.36mmol)。将溶液在室温搅拌18小时，然后添加另一当量的EDC(1.28g，13.38mmol)。将溶液再搅拌6小时，然后添加乙酸乙酯(20ml)和水。分离有机层，用水洗涤(3x10ml)，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成胶状物。通过MDAP纯化生成胶状标题化合物。560mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝266
描述109
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(D109)
向2-羟基-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述108中所述制备；270mg，1.02mmol)的丙酮(3ml)溶液中添加碳酸铯(663mg，2.04mmol)和4-氟溴苄(0.16ml，1.32mmol)。将混合物在50℃加热2小时。在真空中除去溶剂并将残余物分配在乙酸乙酯(15ml)和水(5ml)之间。干燥有机层并在真空中除去溶剂，并将残余物通过柱层析(硅，4∶1的乙酸乙酯/环己烷)纯化生成黄色胶状标题化合物。96mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝374
描述110
2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(D110)
向搅拌的2-羟基-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述108中所述制备；270mg，1.02mmol)的丙酮(3ml)溶液中添加碳酸铯(663mg，2.04mmol)和1-(溴甲基)-2，4-二氟苯(0.17ml，1.32mmol)。将混合物在50℃加热2小时，冷却并在真空中除去溶剂。将残余物分配在水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去溶剂生成残余物。通过柱层析(硅，4∶1的乙酸乙酯/环己烷)纯化生成黄色胶状标题化合物。100mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝392
描述111
4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯甲酸(D111)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例82中所述制备；100mg，0.29mmol)的丙酮(10ml)溶液中添加10ml水溶液形式的高锰酸钾(67.7mg，0.43mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物通过添加10ml 5％的亚硫酸钠溶液来淬灭。溶液通过硅藻土过滤并与1ml乙酸混合。将混合物蒸发至三分之一的体积，添加水(20ml)并过滤混合物生成白色固体状标题化合物。其含有约10％的起始原料，且不经进一步分离而直接使用。63mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝367
描述112
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-碘苯甲酸甲酯(D112)
向2-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(15g，53.9mmol)的丙酮(200ml)溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(9.95ml，81mmol)、碳酸钾(14.91g，108mmol)并将混合物回流过夜。将混合物冷却，之后过滤除去碳酸钾。将固体碳酸钾用丙酮(100ml)洗涤。合并有机物并在buchi上减压蒸发生成固体。将固体溶解在乙酸乙酯(500ml)中并将有机相用水(2x200ml)洗涤，干燥(MgSO4)和在buchi上减压蒸发。将获得的固体从环己烷中重结晶生成白色固体状标题化合物。18.2g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]-＝385
描述113
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸甲酯(D113)
向微波小瓶中添加2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-碘苯甲酸甲酯(可以如描述112中所述制备；0.5g，1.30mmol)、4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-基]乙基}吗啉(0.60g，1.94mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(10ml)、磷酸三钾(0.55g，2.59mmol)和PdCl2(dppf)(0.08g，0.10mmol)。密封混合物并在微波条件下加热至120℃维持30分钟。在buchi上减压蒸发混合物。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用水(2x25ml)洗涤。蒸发有机相并通过色谱采用Flashmaster纯化，用0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱生成作为主要化合物的标题化合物。其不经进一步纯化直接使用。372mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝440
描述114
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸(D114)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸甲酯(可以如描述113中所述制备；372mg，0.85mmol)的四氢呋喃(25ml)溶液中添加氢氧化锂(60.8mg，2.54mmol)、水(5ml)并将混合物回流4小时。在buchi上减压蒸发混合物。将残余物溶解在水(10ml)中并采用2M HCl水溶液酸化至pH 1。过滤形成的固体，用水洗涤并在真空下在空气中干燥生成淡棕色固体状标题化合物。170mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝426
描述115
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(D115)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-碘苯甲酸甲酯(可以如描述112中所述制备；1.4g，3.63mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(40ml)溶液中添加4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(3.20g，10.88mmol)、磷酸三钾(1.54g，7.25mmol)、PdCl2(dppf)(0.16g，0.22mmol)并将混合物加热至80℃维持6小时。将温度升高至90℃维持2小时。添加另外的催化剂并将混合物分为两份。一份20ml在微波条件下经受120℃维持30分钟。将第二份20ml加热至回流维持12小时。将甲酸1，1-二甲基乙酯保护的产物脱保护。然后将产物合并，并在buchi上减压蒸发。将混合物溶解在二氯甲烷(20ml)中，用三氟乙酸(10ml)处理并在室温下搅拌1小时。蒸发混合物并采用Flashmaster纯化，采用0-25％甲醇/二氯甲烷洗脱生成标题化合物。1.15g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝327
描述116
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸甲酯(D116)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(可以如描述115中所述制备；200mg，0.61mmol)的溶液中添加2-溴乙基甲醚(0.10ml，1.23mmol)、碳酸钾(254mg，1.84mmol)并将反应混合物在室温搅拌。然后将反应混合物升温至50℃维持5小时。将反应过滤以除去碳酸钾，并在buchi上减压蒸发有机物。将固体溶解在乙酸乙酯(50ml)中并将其用水(1x25ml)洗涤。将有机物干燥(MgSO4)并在buchi上减压蒸发生成标题化合物。粗产物不经进一步纯化直接使用。240mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝385
描述117
2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(D117)
将碘代环己烷(29.4ml，227mmol)添加至2-(甲氧基)-5-(三氟甲基)苯甲酸(5g，22.71mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并将混合物在回流下加热4小时。冷却后，在buchi上减压蒸发反应。将残余物用环己烷研磨，并过滤获得的固体，用环己烷洗涤并在空气中在真空下干燥。4.2g
MS(电喷雾)：m/z[M+H]-＝205
描述118
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(4-氟苯基)甲基酯(D118)
向2-羟基-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以如描述115中所述制备；2g，9.70mmol)的丙酮(50ml)溶液中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(4.04g，21.35mmol)、碳酸钾(4.02g，29.1mmol)并将反应加热回流过夜。过滤混合物以除去固体碳酸钾。将固体用丙酮(50ml)洗涤。合并有机物并在buchi上减压蒸发生成标题化合物。粗的黄色油状物不经进一步纯化直接使用。4.1g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝423
描述119
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(D119)
将氢氧化锂(0.70g，29.1mmol)和水(20ml)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以如描述118中所述制备；4.1g，9.71mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中并将混合物加热回流2小时。在buchi上减压蒸发混合物。添加水(100)ml并将混合物采用2M盐酸水溶液酸化至pH＝1。过滤沉淀物并用水(2x50ml)洗涤。将固体在空气中在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。2.39g
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝315
描述120
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(4-氟苯基)甲基酯(D120)
将5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(4-氟苯基)甲基酯(420mg，0.97mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(208mg，1.00mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(34.7mg，0.03mmol)和K2CO3(414mg，3mmol)在1，4-二噁烷(10ml)和水(2ml)中的混合物在氮气下搅拌并在90℃加热16小时。除去溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)中并过滤。将滤液用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩生成粗产物。将粗产物通过硅胶柱(用二氯甲烷/甲醇＝50∶1洗脱)纯化生成白色固体状标题化合物。360mg。
LCMS：MH+＝435.0
描述121
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(D121)
将2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(4-氟苯基)甲酯(可以如描述120中所述制备；360mg，0.83mmol)溶于四氢呋喃(20ml)和水(5ml)中。然后添加LiOH(99mg，4.14mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。除去溶剂。将残余物溶于水(20ml)中。通过1NHCl将溶液酸化至pH＜5。过滤沉淀物，用醚洗涤并在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。260mg。
LCMS：MH+＝326.9
描述122
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(1Z)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(D122)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-碘苯甲酸甲酯(可以如描述112中所述制备；740mg，1.92mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中添加3，3-双(乙氧基)-1-丙烯(0.88ml，5.8mmol)、碳酸钾(397mg，2.87mmol)和PdOAc2(25.8mg，0.115mmol)。将反应在微波中在120℃加热40分钟，冷却并且之后添加2M HCl(5ml)并且将混合物搅拌20分钟。将混合物用乙醚(2x10ml)萃取，干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去溶剂。通过柱(Si，Isolute，6∶1的环己烷/乙酸乙酯)纯化生成标题化合物。163mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+未见质量峰但NMR与产物一致。
描述123
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(1Z)-3-(4-吗啉基)-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(D123)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(1Z)-3-氧代-1-丙烯-1-基]苯甲酸甲酯(可以如描述122中所述制备；163mg，0.52mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中添加吗啉(0.05ml，0.52mmol)和乙酸(0.03ml，0.52mmol)。将溶液搅拌3小时，然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(165mg，0.78mmol)并搅拌1小时。添加饱和NaHCO3溶液(10ml)并将混合物搅拌15分钟。添加二氯甲烷(10ml)并分离有机层，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成黄色胶状标题化合物。197mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+386
描述124
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[3-(4-吗啉基)丙基]苯甲酸甲酯(D124)
将2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(1Z/E)-3-(4-吗啉基)-1-丙烯-1-基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如描述123中所述制备；197mg，0.51mmol)溶于甲醇(10ml)中并添加至Pd/C(40mg，0.38mmol)。将混合物在一个大气压的氢气下放置3小时，通过硅藻土过滤并在真空中除去溶剂生成油状标题化合物。166mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+388
实施例1
5-(1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E1)
将5-(1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述3中所述制备；300mg，1.11mmol)、吡啶-3-胺(157mg，1.67mmol)、EDC(319mg，1.67mmol)和HOBT(255mg，1.665mmol)的DMF(5mL)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(20ml)中，过滤，固体用水洗涤，干燥生成白色固体。将粗产物用硅胶层析纯化，用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱，生成白色固体状标题化合物。140mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝347
1H NMR(DMSO-d6)：1.21(6H，d，J＝7.2Hz)，2.93(1H，m)，5.23(2H，s)，7.21-7.23(1H，d，J＝3.2，J＝8.8Hz)，7.33-7.42(5H，m)，7.52-7.56(3H，m)，8.10(1H，d，J＝8.8Hz)，8.27(1H，dd，J＝1.2Hz J＝4.8Hz)，8.67(1H，d，J＝2.4Hz)，10.35(1H，s).
实施例2
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E2)
在氮气下于室温将在DCM(15ml)中的3-吡啶胺(123mg，1.30mmol)添加到搅拌的5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5中所述制备；200mg，0.65mmol)、HOBT(150mg，0.98mmol)和EDC(187mg，0.98mmol)的DCM(15ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌过夜。将反应混合物分配在DCM(50ml)和水(25ml)之间。有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发生成黄色固体状粗产物。将粗产物添加到Biotage柱上并用石油醚∶乙酸乙酯(3∶1)洗脱生成白色固体状标题化合物。75mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝383
1H NMR(DMSO-d6)：5.25(2H，s)，7.28(1H，d，J＝8.8Hz)，7.33-7.39(4H，m)，7.51(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，8.09(1H，m)，8.30(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝1.6Hz)，8.70(1H，d，J＝2.4Hz)，10.44(1H，s).
实施例3
5-(甲氧基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E3)
将5-(甲氧基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述7中所述制备；280mg，1.08mmol)、3-吡啶胺(204mg，2.17mmol)、EDC(312mg，1.63mmol)和HOBT(249mg，1.626mmol)的DMF(5ml)溶液在氮气下于25℃搅拌过夜。然后将反应混合物倒入水(20ml)中，过滤并将固体用水洗涤并干燥生成白色固体状标题化合物。150mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝335
1H NMR(DMSO-d6)：3.83(3H，s)，5.26(2H，s)，7.16(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝8.8Hz)，7.29-7.33(2H，m)，7.38-7.44(4H，m)，7.56-7.58(2H，d，J＝6.4Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，8.33(1H，dd，J＝1.2Hz，J＝4.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.0Hz)，10.44(1H，s).
实施例4
5-甲基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E4)
5-甲基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述9中所述制备；400mg，1.65mmol)、3-吡啶胺(311mg，3.30mmol)、HOBT(379mg，2.48mmol)和EDC(475mg，2.48mmol)的DMF(5ml)溶液在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入(20ml)水中，过滤并将固体用水洗涤并干燥得到白色固体状标题化合物。220mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝319
1H NMR(DMSO-d6)：2.30(3H，s)，5.22(2H，s)，7.18-7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31-7.39(5H，m)，7.52-7.54(3H，m)，8.09(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.8Hz，J＝1.2Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)，10.34(1H，s).
实施例5
5-溴-N-(3-甲基苯基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E5)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法B中所述制备；200mg，0.651mmol)添加到CDI(106mg，0.651mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加间甲苯胺(69.8mg，0.65mmol)。回流14h后，将反应混合物浓缩获得粗产物。将粗产物溶于20ml CH2Cl2中并将有机相用2M盐酸(5ml)、水(5x2ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成黄色固体。将粗产物进一步通过硅胶层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱生成标题化合物。120mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝396，398.
实施例6
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E6)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如说明5，方法C中所述制备；200mg，0.651mmol)添加到CDI(106mg，0.651mmol)在THF(10ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加4-哒嗪胺(可以如描述11中所述制备；61.9mg，0.65mmol)。回流14h后，浓缩反应混合物。将水添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发。将残余物用甲醇洗涤生成白色固体状标题化合物。95mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝384
1H NMR(DMSO-d6)：5.29(2H，s)，7.32-7.40(4H，m)，7.52(1H，s)，7.53(1H，s)，7.76(1H，dd，J＝2.8Hz，J＝9.2Hz)，7.83(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝6Hz)，9.11(1H，d，J＝6Hz)，9.30(1H，d，J＝2.4Hz)，10.90(1H，s)
实施例7
5-溴-N-(3-氯苯基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E7)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法B中所述制备；200mg，0.65mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后滴加3-氯苯胺(83mg，0.65mmol)。回流14h后，将反应混合物浓缩获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，用正己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱生成标题化合物。110mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝416，418
实施例8
5-氰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E8)
将5-氰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述14中所述制备；160mg，0.63mmol)、3-吡啶胺(65.4mg，0.70mmol)、HOBT(116mg，0.76mmol)和EDC(145mg，0.76mmol)的DMF(10ml)溶液在室温下搅拌过夜。添加水(30ml)然后将混合物过滤。干燥残余物生成白色固体状标题化合物。90mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝330
1H NMR(DMSO-d6)：5.31(2H，s)，7.31-7.35(4H，m)，7.42-7.49(3H，m)，7.97(1H，dd，J＝2Hz，J＝8.4Hz)，8.04(1H，d，J＝2Hz)，8.07(2H，m)，8.28(1H，s)，8.72(1H，bs)，10.49(1H，s)
实施例9
5-溴-2-{[(4-氯苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E9)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(99mg，1.05mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-(4-氯苄氧基)苯甲酸(可以如描述16中所述制备；180mg，0.53mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(121mg，0.63mmol)和1-羟基苯并三唑(85mg，0.63mmol)的DMF(15ml)溶液中。将反应混合物于20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，真空中蒸发并通过柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1.5∶1)纯化生成白色固体状标题化合物。200mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝417，419
1H NMR(CDCl3)：5.23(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8.8Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.8Hz)，7.49(4H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.4Hz)，8.06(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.4Hz)，8.34(1H，d，J＝4.8Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz)，9.81(1H，s).
实施例10
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-哒嗪基苯甲酰胺(E10)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法C中所述制备；200mg，0.651mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温搅拌10分钟并滴加哒嗪-3-胺(61.9mg，0.65mmol)。回流14小时后，浓缩反应混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，用己烷∶乙酸乙酯(4∶1)洗脱生成标题化合物。183mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝384，386
实施例11
5-溴-2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E11)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(112mg，1.19mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-({[4-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(可以如描述18中所述制备；200mg，0.59mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(136mg，0.71mmol)和1-羟基苯并三唑(96mg，0.71mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。200mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝413，415
实施例12
5-氟-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E12)
将5-氟-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述20中所述制备；180mg，0.73mmol)、3-吡啶胺(68.8mg，0.73mmol)、HOBT(134mg，0.88mmol)和EDC(168mg，0.88mmol)的DMF(10ml)溶液在室温搅拌过夜。添加水(30ml)并将混合物过滤。干燥残余物生成白色固体状标题化合物。100mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝323
实施例13
5-溴-2-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E13)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(110mg，1.17mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(3-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述22中所述制备；200mg，0.59mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(135mg，0.70mmol)和1-羟基苯并三唑(95mg，0.70mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。70mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝417，419
实施例14
5-溴-2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E14)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(82mg，0.873mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(4-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述24中所述制备；145mg，0.44mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(70.8mg，0.52mmol)的DMF(15ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。100mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝408，410
实施例15
5-溴-2-{[(3-氰基苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E15)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(113mg，1.20mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(3-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述26中所述制备；200mg，0.60mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(139mg，0.72mmol)和1-羟基苯并三唑(98mg，0.72mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。170mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝408，410
实施例16
5-溴-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E16)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(212mg，2.25mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(2-氯苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述28中所述制备；350mg，1.03mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(236mg，1.23mmol)和1-羟基苯并三唑(166mg，1.23mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将水(50ml)添加至混合物中并过滤混合物生成白色固体状标题化合物。400mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝417，419，421
实施例17
5-溴-N-[3-(甲氧基)苯基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E17)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法B中所述制备；200mg，0.65mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加3-甲氧基苯胺(80mg，0.65mmol)。回流14h之后，浓缩反应混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱。将粗产物添加至硅胶柱上并用DCM∶己烷(2∶1)洗脱。然后将粗产物添加至制备型HPLC柱并用0.05％三氟乙酸、水/乙腈洗脱生成标题化合物。110mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝412，414
实施例18
5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E18)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(154mg，1.63mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(可以如描述30中所述制备；275mg，0.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(188mg，0.98mmol)和1-羟基苯并三唑(132mg，0.98mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。270mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝413，415
实施例19
5-溴-N-(3-氟苯基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E19)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法C中所述制备；200mg，0.65mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加3-氟苯胺(72.4mg，0.65mmol)。回流14h之后，浓缩反应混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱。然后将产物通过制备型HPLC纯化(A：0.05％三氟乙酸/水B：二氯甲烷)生成标题化合物。73mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400，402；MNa+＝422，424
实施例20
5-溴-N-(3-乙基苯基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E20)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法B中所述制备；200mg，0.65mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加3-乙基苯胺(79mg，0.65mmol)。回流14h之后，浓缩反应混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，采用己烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱生成标题化合物。80mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝410，412
实施例21
5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E21)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(156mg，1.66mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)苯甲酸(可以如描述32中所述制备；280mg，0.83mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(191mg，1.00mmol)和1-羟基苯并三唑(135mg，1.00mmol)的DMF(20ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。270mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝413，415
实施例22
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-2-吡啶基苯甲酰胺(E22)
在20℃将纯的三乙胺(0.27ml，1.95mmol)和吡啶-2-胺(61.3mg，0.65mmol)添加到5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法C中所述制备；200mg，0.65mmol)、EDC(250mg，1.30mmol)和HOBT(199mg，1.30mmol)在THF(3ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在20℃搅拌过夜，之后倒入15ml水中并过滤。将残余物用甲醇(10ml)洗涤生成标题化合物。蒸发母液并将固体通过制备型HPLC纯化(A：10mmol碳酸铵/水B：乙腈)生成标题化合物。混合两批次的产物。47mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝383，385
实施例23
5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E23)
在氮气下于20℃将固体吡啶-3-胺(91mg，0.96mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述34中所述制备；160mg，0.48mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(111mg，0.58mmol)和1-羟基苯并三唑(78mg，0.58mmol)的DMF(15ml)溶液中。将反应混合物在20℃搅拌16h。将有机相用水(25ml)洗涤，用乙酸乙酯(3x30ml)萃取，经硫酸钠干燥，在真空中蒸发并通过柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)生成白色固体状标题化合物。180mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝408，410
实施例24
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-5-嘧啶基苯甲酰胺(E24)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法C中所述制备；200mg，0.65mmol)添加到CDI(106mg，0.65mmol)在THF(3ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟并滴加嘧啶-5-胺(61.9mg，0.65mmol)。回流14h之后，浓缩反应混合物获得粗产物。将粗产物通过硅胶层析纯化，采用己烷∶乙酸乙酯∶三乙胺(4∶1∶0.01)洗脱生成标题化合物。150mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝384，386
实施例25
{3-[({5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸
将{3-[({5-氯-2-[(苯甲基)氧基]苯基}羰基)氨基]苯基}乙酸甲酯(可以如描述46中所述制备；160mg，0.39mmol)、2M HCl(3ml)和乙酸(3ml)的混合物在90℃加热4小时，之后冷却至室温。添加水并过滤混合物生成白色固体。将粗产物通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。53mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝396，398
实施例26
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E26)
该化合物是可商购的。
实施例27
5-溴-N-{3-[(甲基氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E27)
该化合物是可商购的。
实施例28
5-溴-2-[(1-苯乙基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E28)
将化合物5-溴-2-羟基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如描述35中所述制备；300mg，1.02mmol)添加到氢氧化钾(57.4mg，1.02mmol)的甲醇(2ml，49.4mmol)溶液中。然后将混合物在室温搅拌15分钟并在真空中除去溶剂。向所述钾盐中添加DMF(10ml)和(1-溴乙基)苯(189mg，1.023mmol)。然后将反应混合物在回流下加热2h。将混合物冷却，用水(20ml)稀释并收集沉淀物，最终从乙酸乙酯中结晶生成标题化合物。63mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝397，399
实施例28A
5-溴-2-{[(1S)-1-苯乙基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E28A)
向5-溴-2-{[(1S)-1-苯乙基]氧基}苯甲酸甲酯(可以如描述99中所述制备；100mg，0.30mmol)的THF(2ml)溶液中添加三甲基硅醇钾(115mg，0.90mmol)。将混合物搅拌45分钟。除去溶剂并将残余物重溶于DMF(2ml)中。向溶液中添加DIPEA(0.13ml，0.75mmol)、3-氨基吡啶(56mg，0.60mmol)和HATU(170mg，0.45mmol)。将溶液搅拌18小时。在真空中除去溶剂并通过MDAP纯化生成无色胶状标题实施例。73mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝397/399
1H NMR(DMSO-d6)：1.58(3H，d，J＝6.36Hz)，5.63(1H，q，J＝6.21Hz)，7.00(1H，d，J＝8.99Hz)，7.14-7.62(8H，m)，7.73(1H，d，J＝2.63Hz)，8.10-8.25(1H，m)，8.33(1H，dd，J＝4.60，1.32Hz)，8.84(1H，d，J＝2.19Hz)，10.46(1H，s)
实施例28B
5-溴-2-{[(1R)-1-苯乙基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E28B)
将5-溴-2-羟基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如描述35中所述制备；300mg，1.023mmol)添加到KOH(57.4mg，1.02mmol)的甲醇(2ml，49.4mmol)溶液中。然后将混合物在室温搅拌15分钟并在真空中除去溶剂。向所述钾盐中添加N，N-二甲基甲酰胺(10ml)和(1-溴乙基)苯(189mg，1.02mmol)。然后将反应混合物在80℃加热2h。混合物冷却，用水(20ml)稀释并收集沉淀物。从乙酸乙酯中重结晶生成外消旋化合物(63mg)。将外消旋的原料手性拆分(ChiralPak IA 250mm x 4.6mm，庚烷/乙醇(70/30))生成标题化合物。9mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝397/399
1H NMR(DMSO-d6)：1.58(3H，d，J＝6.36Hz)，5.63(1H，q，J＝6.14Hz)，7.00(1H，d，J＝8.99Hz)，7.20-7.48(6H，m)，7.54(1H，dd，J＝8.99，2.63Hz)，7.73(1H，d，J＝2.41Hz)，8.07-8.25(1H，m)，8.33(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.84(1H，d，J＝2.19Hz)，10.46(1H，s)
实施例29
5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E29)
在室温下将固体HOBT(552mg，3.60mmol)一次性添加到搅拌的5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述38中所述制备；800mg，3.28mmol)、3-吡啶胺(339mg，3.60mmol)和EDC(691mg，3.60mmol)的DMF(30mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。4h后，将水添加到反应混合物中。过滤反应混合物并将残余物用乙酸乙酯洗涤生成白色固体状标题化合物。500mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝321
1H NMR(DMSO-d6)：5.17(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝3.2Hz，J＝9.2Hz)，7.14(1H，d，J＝4.4Hz)，7.16(1H，s)，7.34(4H，m)，7.51(2H，dd，J＝1.6Hz，J＝8.0Hz)，8.04(1H，d，J＝5.2Hz)，8.25(1H，dd，J＝1.6Hz，J＝5.2Hz)，8.6(1H，d，J＝2.4Hz)，9.38(1H，s)，10.33(1H，s)
方法B
在室温下将3-吡啶胺(2.20g，23.42mmol)添加到搅拌的5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述76中所述制备；5.2g，21.29mmol)、HOBT(3.59g，23.4mmol)和EDC(4.49g，23.42mmol)的二甲基甲酰胺(100ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。添加水，过滤固体并用乙酸乙酯洗涤生成白色固体状标题化合物。3.7g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝321.3.
方法C
将草酰氯(1.08ml，12.28mmol)添加到溶于二氯甲烷中的5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(1g，4.09mmol)的混合物中。将混合物搅拌2h，之后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中，之后添加到吡啶-3-胺(0.39g，4.09mmol)和三乙胺(1.14ml，8.19mmol)在二氯甲烷中的混合物中。将混合物在40℃搅拌3h。过滤混合物，并将滤液添加到水(10ml)中并用乙酸乙酯(30ml)萃取。浓缩有机相生成粗的固体产物形式的标题化合物。0.72g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝321
实施例30
5-{[2-(二甲氨基)乙基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E30)
在氮气下于0℃将DIAD(252mg，1.249mmol)的甲苯(1ml)溶液滴加到搅拌的5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例29中所述制备；160mg，0.50mmol)、2-(二甲氨基)乙醇(49.0mg，0.549mmol)和Ph3P(328mg，1.25mmol)的甲苯(4ml)溶液中。将反应混合物在115℃搅拌过夜。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物添加到水中并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。有机相用饱和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物添加到硅胶柱(40g)并用20∶1的DCM/甲醇的混合物(2l)洗脱生成黄色固体状标题化合物。50mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝392
1H NMR(CDCl3)：2.54(6H，s)，2.97(2H，t，J＝4.8Hz)，4.25(2H，t，J＝4.8Hz)，5.19(2H，s)，7.00-7.20(3H，m)，7.50(5H，m)，7.85(1H，d，J＝3.2Hz)，7.99(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8Hz)，8.26(1H，d，J＝4.4Hz)，10.18(1H，s)
实施例31
5-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E31)
在氮气下于0℃将DIAD(0.30ml，1.56mmol)的甲苯(1ml)溶液滴加到5-羟基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例29中所述制备；200mg，0.624mmol)、1-甲基-4-哌啶醇(79mg，0.687mmol)和Ph3P(409mg，1.561mmol)的甲苯溶液中。将反应混合物在115℃搅拌过夜。然后将混合物冷却并浓缩。将残余物添加到水中并用乙酸乙酯(3x60ml)萃取。有机相用饱和盐水(30ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物通过制备型TCL(DCM∶甲醇＝8∶1)纯化生成黄色固体状标题化合物。36mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418
1H NMR(CDCl3)：1.85(2H，m)，2.05(2H，m)，2.34(5H，m)，2.74(2H，m)，4.38(1H，m)，5.19(2H，s)，7.10(2H，m)，7.19(1H，dd，J＝4.4Hz，J＝8.4Hz)，7.51(5H，m)，7.87(1H，d，J＝1.6Hz)，7.98(1H，d，J＝2Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.26(1H，d，J＝3.6Hz)，10.18(1H，s)
实施例32
5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E32)
将5-(4-甲基-1-哌嗪基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述40中所述制备；50mg，0.15mmol)、3-吡啶胺(14.42mg，0.15mmol)、EDC(29.4mg，0.15mmol)、HOBT(23.46mg，0.15mmol)和三乙胺(0.02ml，0.15mmol)溶于DMF(5ml)中的溶液在40℃搅拌3h。然后过滤混合物并将10ml水添加到滤液中。然后将混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取并浓缩。然后将残余物通过反相HPLC纯化，采用梯度乙腈和0.1％氨水作为洗脱液。蒸发含产物的馏分生成白色固体状标题化合物。25mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝403
1H NMR(CDCl3)：2.40(3H，s)，2.64(4H，t，J＝4.8Hz)，3.26(4H，t，J＝4.8Hz)，5.21(2H，s)，7.12-7.14(2H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.4Hz，J＝4.4Hz)，7.53(5H，m)，7.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.4Hz)，8.13(1H，d，J＝8.4Hz)，8.28(1H，d，J＝4.4Hz)，10.21(1H，s).
实施例33
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E33)
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基)苯甲酸(可以如描述42中所述制备；80mg，0.26mmol)、3-吡啶胺(24.18mg，0.26mmol)、EDC(49.3mg，0.26mmol)、HOBT(39.3mg，0.26mmol)和三乙胺(0.04ml，0.26mmol)的DMF(5ml)溶液在40℃搅拌3h。然后过滤混合物并将10ml水添加到滤液中。然后将混合物用乙酸乙酯(30ml)萃取并浓缩。然后将残余物通过反相HPLC纯化，采用梯度乙腈和0.1％三氟乙酸水溶液作为洗脱液。蒸发含产物的馏分生成淡黄色固体状标题化合物的三氟乙酸盐。48mg。
1H NMR(DMSO-d6)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝388
将三氟乙酸盐溶于水中。添加1N NaHCO3溶液并用乙酸乙酯萃取混合物三次。浓缩有机相生成标题化合物。26mg。
1H NMR(DMSO-d6)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝388
1H NMR(DMSO-d6)：1.53(2H，m)，1.64(4H，m)，3.07(4H，m)，5.19(2H，s)，7.15(2H，m)，7.27(1H，d，J＝2.8Hz)，7.37(4H，m)，7.52(2H，d，J＝6.8Hz)，8.08(1H，d，J＝8.4Hz)，8.27(1H，d，J＝4.4Hz)，8.65(1H，d，J＝3.6Hz)，10.35(1H，s).
实施例34
5-溴-N-1，3-噁唑-2-基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E34)
在氮气下于20℃将固体5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5中所述制备；200mg，0.65mmol)添加至CDI(106mg，0.65mmol)在四氢呋喃(10ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌10分钟。然后添加1，3-噁唑-2-胺(54.7mg，0.65mmol)并将反应混合物回流过夜。浓缩反应混合物。将水(100ml)添加到残余物中，接着用乙酸乙酯(3x 50ml)萃取。将合并的有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过薄层色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化接着通过制备型HPLC(Gilson GX-281；Shimazu 15μm；250*19mm；A：10mmol NH4HCO3/水，B：CH3CN；0-9分钟，70-80％；9-9.3分钟，80-95％；9.3-13分钟，95％CH3CN；RT：8.0分钟)纯化生成白色固体状标题化合物。15mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：5.31(s，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.42-7.46(m，6H)，8.42(d，J＝2.8Hz，1H)，10.51(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝373
实施例35
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E35)
向在氮气下于室温下搅拌的5-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述51中所述制备；166mg，0.47mmol)、3-吡啶胺(44.1mg，0.47mmol)和EDC(90mg，0.47mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4mL)溶液中一次性添加纯的HOBT(71.7mg，0.47mmol)。将反应混合物在室温搅拌6h。将混合物用水(50ml)稀释，用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机相用饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(GilsonGX-281；Durashell 10μm，21.5*250mm；A：10mmol/水，B：MeCN。0-7.2分钟，35％-35％；7.2-7.5分钟，35％-95％；7.5-11.5分钟，95％；RT：7.0分钟)纯化生成白色固体状标题化合物。30mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.34(m，4H)，3.55-3.80(m，4H)，5.28(s，2H)，7.19-7.21(t，J＝4.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53-7.55(m，5H)，7.70-7.73(dd，J＝2.4Hz，J＝9.0Hz，1H)7.94(s，1H)，8.13(m，1H)，8.28(m，1H)，8.37(d，J＝2.4Hz，1H)，9.98(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝431
实施例36
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基羰基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E36)
在氮气下于室温将纯的HOBT(90mg，0.59mmol)一次性添加到搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基羰基)苯甲酸(可以如描述53中所述制备；200mg，0.59mmol)、3-吡啶胺(55.5mg，0.59mmol)和EDC(113mg，0.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(50ml)稀释。通过过滤收集沉淀物，用醚(5ml)洗涤并干燥生成白色固体状标题化合物。65mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.61(m，4H)，1.70(m，2H)，3.14-3.72(m，2H)，5.28(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.52-7.55(m，5H)，7.68-7.71(m，1H)，7.97(s，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.28(d，J＝3.6Hz，1H)，8.36(d，J＝2.0Hz，1H)，10.00(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝416
实施例37
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酰胺(E37)
在氮气下于室温将纯的HOBT(94mg，0.62mmol)一次性添加到搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-吡咯烷基羰基)苯甲酸(可以如描述55中所述制备；200mg，0.62mmol)、3-吡啶胺(57.9mg，0.62mmol)和EDC(118mg，0.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(50ml)稀释。通过过滤收集沉淀物，用醚(5ml)洗涤并干燥生成白色固体状标题化合物。88mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.90-1.99(m，4H)，3.53-3.68(m，4H)，5.28(s，1H)，7.19-7.22(m，2H)，7.51-7.57(m，5H)，7.84-7.86(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.98-7.99(d，J＝2.8Hz，1H)，8.10-8.11(m，1H)，8.28(d，J＝3.6Hz，1H)，8.52(d，J＝2.0Hz，1H)，10.00(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝402
实施例38
5-(4-吗啉基羰基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E38)
在氮气下于室温将纯的HOBT(90mg，0.59mmol)一次性添加到搅拌的5-(4-吗啉基羰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述57中所述制备；200mg，0.59mmol)、3-吡啶胺(55.1mg，0.59mmol)和EDC(112mg，0.59mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(50ml)稀释并用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。将有机相用氢氧化钠溶液(1mol/l，25ml)、饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中蒸发生成粗产物。将粗产物用醚(5ml)洗涤并干燥生成白色固体状标题化合物。67mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.72(m，8H)，5.28(s，1H)，7.19-7.25(m，2H)，7.52-7.54(m，5H)，7.71-7.73(dd，J＝2.0Hz，J＝8.4Hz，1H)，7.97(m，1H)，8.11-8.13(m，1H)，8.28(d，J＝3.6Hz，1H)，8.37(d，J＝2.0Hz，1H)，9.98(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418
实施例39
N1，N1-二甲基-4-[(苯甲基)氧基]-N3-3-吡啶基-1，3-苯二甲酰胺(E40)
在氮气下于室温将HOBT(102mg，0.67mmol)一次性添加到搅拌的5-[(二甲氨基)羰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述59中所述制备；200mg，0.67mmol)、3-吡啶胺(62.9mg，0.67mmol)和EDC(128mg，0.67mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌4h。将混合物用水(50ml)稀释。通过过滤收集沉淀物。将固体溶于乙酸乙酯(100ml)中，将有机相用NaOH(1mol/l，25ml)、水(25ml)、饱和盐水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成白色固体状标题化合物。78mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：3.10(t，J＝1.0Hz，J＝6.8Hz，6H)，5.28(s，1H)，7.19-7.23(m，2H)，7.52-7.55(m，5H)，7.71-7.74(d，J＝2.0Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.11-8.12(m，1H)，8.28(d，J＝3.2Hz，1H)，8.40(d，J＝2.0Hz，1H)，9.99(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝376
实施例40
5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E40)
在0℃将草酰氯(0.06ml，0.69mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在1分钟内滴加到搅拌的5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述63中所述制备；230mg，0.69mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌0.5h，之后在减压下浓缩生成黄色固体状的粗酰氯。在氮气下于0℃将这种粗酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液在5分钟内滴加到搅拌的3-吡啶胺(64.5mg，0.69mmol)和二异丙基乙胺(0.12ml，0.69mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h。将有机相用水(25ml)洗涤三次并用饱和盐水(10mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成橙色油状粗产物。将该产物从甲醇中结晶生成白色固体状标题化合物。170mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝412
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.64(6H，s)，5.35(2H，s)，7.35-7.40(4H，m)，7.53-7.56(3H，t)，7.90-7.95(2H，m)，8.10(1H，d，J＝8.4)，8.30(1H，dd，J＝0.8，1.2)，8.72(1H，s)，10.52(1H，s)
实施例41
5-(4-吗啉基磺酰基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E41)
在0℃将草酰氯(0.06ml，0.66mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在1分钟内滴加到搅拌的5-(4-吗啉基磺酰基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述66中所述制备；250mg，0.66mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌0.5h。在真空中蒸发有机相生成黄色固体状的粗酰氯。在氮气下于0℃将这种粗酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液在5分钟内滴加到搅拌的3-吡啶胺(62.3mg，0.66mmol)和二异丙基乙胺(0.12ml，0.66mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h。将有机相用水(25ml)洗涤三次并用饱和盐水(10mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成橙色油状粗产物。将该产物从甲醇中结晶生成白色固体状标题化合物。169mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.88-2.90(4H，t)，3.64-3.67(4H，t)，5.36(2H，s)，7.35-7.40(4H，m)，7.54-7.57(3H，m)，7.89-7.94(2H，m)，8.09-8.12(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.72(1H，d，J＝1.6)，10.53(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+453.9
实施例42
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基磺酰基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E42)
在0℃将草酰氯(0.05ml，0.59mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在1分钟内滴加到搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(1-哌啶基磺酰基)苯甲酸(可以如描述69中所述制备；220mg，0.59mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌0.5h，之后在减压下浓缩生成粗酰氯。在氮气下于0℃将这种粗酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液在5分钟内滴加到搅拌的3-吡啶胺(55.1mg，0.59mmol)和二异丙基乙胺(0.10ml，0.59mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h。将有机相用水(25ml)洗涤三次，饱和盐水(10mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成橙色油状粗产物。将该产物从甲醇中结晶生成白色固体状标题化合物。125mg。
1HNMR(400MHz，DMS0-d6)：1.38(2H，d，J＝4.4)，1.56(4H，d，J＝4.4)，2.89-2.92(4H，t)，5.34(2H，s)，7.34-7.41(4H，m)，7.53-7.56(3H，m)，7.87-7.93(2H，m)，8.09-8.11(1H，t)，8.31(1H，s)，8.72(1H，s)，10.50(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝451.9
实施例43
5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E43)
在0℃将草酰氯(0.03ml，0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液在1分钟内滴加到搅拌的5-[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述72中所述制备；120mg，0.31mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌0.5h，之后浓缩生成粗酰氯。在氮气下于0℃将这种酰氯的二氯甲烷(5ml)溶液在5分钟内滴加到搅拌的3-吡啶胺(28.9mg，0.31mmol)和二异丙基乙胺(0.05ml，0.31mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌1h。将有机相用水(25ml)洗涤三次，饱和盐水(10mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发生成橙色油状粗产物。将该产物从甲醇中结晶生成白色固体状标题化合物。30mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：2.15(3H，s)，2.38(4H，d，J＝4.4)，2.91(4H，s)，5.36(2H，s)，7.34-7.40(4H，m)，7.53-7.55(3H，d，J＝8.8)，7.87-7.93(2H，m)，8.08-8.11(1H，m)，8.30-8.32(1H，m)，8.72(1H，d，J＝1.6)，10.51(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝467
实施例44
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}苯甲酰胺(E44)
将三氟乙酸(1.5ml，19.47mmol)滴加到冰冷的(2R)-2-[({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述73中所述制备；500mg，0.99mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。在25℃搅拌2h后，通过添加NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至7-8。将混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩获得粗产物。一半的粗产物通过制备型HPLC(Gilson GX-281，waters X-Bridge 5μm，100*19mm；A：0.04％NH3.H2O/水，B：CH3CN；0-7分钟，35％-50％；7-14分钟，95％；RT＝6.5分钟)纯化生成淡黄色固体状标题化合物。70mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：10.20(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.00(t，1H)，7.53(m，5H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，5.20(s，2H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，3.55(m，1H)，3.03(m，2H)，1.96(m，1H)，1.84(m，2H)，1.57(m，1H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝404.2.
实施例45
5-({[(2R)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基}氧基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E45)
在5℃将2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-{[(2R)-2-吡咯烷基甲基]氧基}苯甲酰胺(可以如实施例44中所述制备；250mg，0.62mmol)添加到甲酸(4.5ml)中，接着添加40％的甲醛水溶液(2.4ml)。当起始的二氧化碳释放下降至正常水平时，将混合物回流2h。在溶液冷却后，通过添加NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至7-8。将混合物用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩获得粗产物，其经制备型HPLC纯化生成白色固体状标题化合物。47mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ：10.20(s，1H)，8.27(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.00(t，1H)，7.53(m，5H)，7.20(m，1H)，7.12(m，2H)，5.20(s，2H)，4.02(m，1H)，3.91(m，1H)，3.55(m，1H)，3.03(m，2H)，2.37(s，3H)，1.96(m，1H)，1.84(m，2H)，1.57(m，1H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418.2.
实施例46
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}苯甲酰胺(E46)
向冰冷的(2S)-2-[({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)甲基]-1-吡咯烷甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述74中所述制备；0.6g，1.19mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中滴加三氟乙酸(2.0ml，26mmol)。在25℃搅拌2h后，通过添加NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至7-8。将混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩获得粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(GilsonGX-281，waters X-Bridge 5μm，100*19mm；A：0.04％NH3.H2O/水，B：CH3CN；0-7分钟，35％-50％；7-14分钟，95％；RT＝7.0分钟)纯化生成淡黄色固体状标题化合物。150mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：1.57(m，1H)，1.81(m，2H)，1.97(m，1H)，3.00(m，2H)，3.53(m，1H)，3.91(m，1H)，4.02(m，1H)，5.20(s，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(m，1H)，7.52(m，5H)，7.86(s，1H)，8.00(s，1H)，8.12(m，1H)，8.28(d，J＝4Hz，1H)，10.20(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝404.3
实施例47
5-({[(2S)-1-甲基-2-吡咯烷基]甲基}氧基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E47)
在5℃将2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-{[(2S)-2-吡咯烷基甲基]氧基}苯甲酰胺(可以如实施例46中所述制备；80mg，0.20mmol)添加到甲酸(4ml)中，接着添加甲醛水溶液(40％，2.0ml)。当起始的二氧化碳释放下降至正常水平时，将混合物回流2h。在溶液冷却后，通过添加NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至7-8。将混合物用二氯甲烷萃取。有机层经Na2SO4干燥并浓缩获得粗产物。粗产物通过制备型HPLC(Gilson GX-281，waters X-Bridge 5μm，100*19mm；A：0.04％NH3.H2O/水，B：CH3CN；0-7.2分钟，40％-50％；7.2-7.5分钟，50％-95％；7.5-11.5分钟，95％，RT＝4.0分钟)纯化生成白色固体状标题化合物。68mg。
1HNMR(CDCl3，400MHz)：1.77-1.91(m，3H)，2.04-2.09(m，1H)，2.36(m，1H)，2.54(s，3H)，2.73(m，1H)，3.18(t，1H)，4.00-4.11(m，2H)，5.21(s，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.21(m，1H)，7.54(m，5H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.13(m，1H)，8.28(d，J＝4Hz，1H)，10.25(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418.2
实施例48
5-{[2-(甲基氨基)乙基]氧基}-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E48)
向甲基[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(可以如描述75中所述制备；140mg，0.17mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中滴加三氟乙酸(3.0ml，38.9mmol)。在30℃搅拌2h后，通过添加NaHCO3水溶液将溶液的pH调节至7-8。将混合物用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩获得粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(Gilson GX-281，watersX-Bridge 5μm，100*30mm；A：0.04％NH3.H2O/水，B：CH3CN；0-6.0分钟，30％-55％；6-12分钟，95％，RT＝7.3分钟)纯化生成白色固体状标题化合物。20mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：2.57(s，3H)，3.05(t，2H)，4.17(t，2H)，5.21(s，2H)，7.13(m，2H)，7.21(m，1H)，7.53(m，5H)，7.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.00(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(m，1H)，8.28(d，J＝4Hz，1H)，10.19(s，1H)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝378.1
实施例49
5-({2-[(2-氨基乙基)氧基]乙基}氧基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E49)
将(2-{[2-({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}氧基)乙基]氧基}乙基)亚胺二甲酸双(1，1-二甲基乙基)酯(可以如描述77中所述制备；340mg，0.56mmol)用三氟乙酸/二氯甲烷(v/v 40％，10ml)处理。将混合物在25℃搅拌1h。减压下除去溶剂。将残余物通过反相HPLC纯化两次，采用梯度乙腈和0.1％氨水作为洗脱液。蒸发含产物的馏分生成白色固体状标题化合物。86mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.00(2H，s)，3.68(2H，s)，3.86(2H，s)，4.19(2H，s)，5.18(2H，s)，7.08-7.20(3H，m)，7.50(5H，s)，7.86(1H，s)，8.01-8.08(2H，t)，8.26(1H，s)，10.17(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝408
实施例50
5-溴-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E50)
在空气中于室温下将纯的1-甲基-1H-吡唑-4-胺(61.7mg，0.64mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5中所述制备；150mg，0.49mmol)、EDC(281mg，1.47mmol)和HOBT(224mg，1.47mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加20ml水并将混合物用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩生成粗产物，将其经制备型HPLC(Gilson GX-281；waters X-Bridge 5μm30*100mm；A：0.1NH3*H2O/水；B：CH3CN)纯化两次生成白色固体状标题化合物。70mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.81(s，3H)，5.25(s，2H)，7.23(d，1H)，7.35-7.42(m，4H)，7.50(d，2H)，7.64-7.67(m，1H)，7.75(d，1H)，7.97(s，1H)，10.21(s，1H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝386
实施例51
5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-1H-吡唑-4-基苯甲酰胺(E51)
在空气中于室温下将纯的1H-吡唑-4-胺(55.2mg，0.66mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5，方法D中所述制备；170mg，0.55mmol)、EDC(318mg，1.66mmol)和HOBT(254mg，1.66mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(30ml)并将混合物用乙酸乙酯(50ml x 2)萃取。合并有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤生成棕色固体状标题化合物。180mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：5.26(s，2H)，7.24(d，1H)，7.35-7.45(m，4H)，7.52(d，2H)，7.65-7.68(m，1H)，7.77(d，1H)，7.93(s，1H)，10.21(s，1H)，12.66(s，1H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝372
实施例52
N-(4-甲基-3-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E52)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；110mg，0.33mmol)、EDC(126mg，0.66mmol)和HOBT(101mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在空气中于室温下搅拌1h。然后一次性添加4-甲基吡啶-3-胺(35.6mg，0.33mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用水(25ml)稀释，之后用乙酸乙酯(60ml x3)萃取。合并有机相，用盐水(50ml x 3)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(仪器：Gilson GX-281，柱：Shimadzu 15μm，250x20mmx2，流动相：A＝10mmol NH4HCO3/水B＝CH3CN，流速：30.0ml/L方法：B＝55％～65％，0.0～7.2分钟；B＝65％～95％，7.2～7.5分钟；B＝95％～95％，7.5分钟～11.5分钟，RT＝10.0分钟)纯化生成粉色固体状标题化合物。94mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.92(s，1H)，8.77(s，1H)，8.63(d，2H，J＝6.0)，8.26(d，1H，J＝4.8)，8.20(d，1H，J＝2.4)，8.01(dd，1H，J＝2.4，8.8)，7.76(d，2H，J＝6.0)，7.56(d，2H，J＝6.8)，7.48～7.37(m，4H)，7.26(d，1H，J＝3.2，5.39(s，2H)，2.02(s，3H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝396.1
实施例53
N-[2-(甲氧基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E53)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；110mg，0.33mmol)、EDC(126mg，0.66mmol)和HOBT(101mg，0.66mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在空气中于室温下搅拌1h。然后一次性添加2-甲氧基-吡啶-3-胺(40.8mg，0.33mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用水(25ml)稀释，之后用乙酸乙酯(60mlx3)萃取。合并有机相，用盐水(50ml x 3)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC(仪器：Gilson GX-281，柱：Shimadzu15μm，250*20mm*2，移流相：A＝10mmol NH4HCO3/水B＝CH3CN，流速：30.0ml/L方法：B＝80％～90％，0.0～7.2分钟；B＝90％～95％，7.2～7.5分钟；B＝95％～95％，7.5分钟～11.5分钟，RT＝11.0分钟)纯化生成粉色固体状标题化合物。92mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.40(s，1H)，8.68(d，1H，J＝7.6)，8.64(d，2H，J＝5.2)，8.44(d，1H，J＝2.8)，8.04(dd，1H，J＝2.4，J＝8.8)，7.89(dd，1H，J＝1.2，4.8)，7.73(d，2H，J＝6.0)，7.60～7.54(m，3H)，7.45～7.38(m，3H)，7.04(dd，1H，J＝5.2，7.6)，5.54(s，2H)，3.65(s，3H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝412.20
实施例54
N-(2-氟-3-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E54)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；0.12g，0.34mmol)、EDC(0.16g，0.84mmol)和HOBT(0.13g，0.84mmol)的二甲基甲酰胺(2ml)溶液在空气中于室温下搅拌1h。然后一次性添加2-氟吡啶-3-胺(0.04g，0.37mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将另一批HOBT(0.13g，0.84mmol)、EDC(0.161g，0.842mmol)和2-氟吡啶-3-胺(0.04g，0.37mmol)添加到混合物中并在40℃继续加热38小时。将反应混合物用水(30ml)稀释，并用乙酸乙酯(60ml x3)萃取。合并有机相，用盐水(50ml x 3)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过层析(硅胶，40g，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝50∶1，1L)纯化。将固体用甲醇(3ml x 2)洗涤并在真空中干燥生成灰色固体状标题化合物。31mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.31(s，1H)，8.64～8.61(m，3H)，8.26(d，1H，J＝2.0)，8.04(dd，1H，J＝2.4，9.2)，7.97(d，1H，J＝4.8)，7.74(dd，2H，J＝1.6，4.8)，7.56(d，2H，J＝7.2)，7.50(d，1H，J＝8.8)，7.43～7.36(m，4H)，5.42(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400.0
实施例55
N-[2-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E55)
在空气中于15℃将纯的(3-氨基吡啶-2-基)甲醇(可以如描述80中所述制备；68mg，0.55mmol)一次性添加到2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；120mg，0.393mmol)、EDC(151mg，0.786mmol)和HOBT(120mg，0.79mmol)和三乙胺(0.11ml，0.79mmol)在二甲基甲酰胺(1.5ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在15℃搅拌过夜。添加水(30ml)并将反应混合物用乙酸乙酯(30ml x 2)萃取。用Na2SO4干燥有机相并浓缩。残余物通过制备型HPLC(仪器：Gilson-281，柱：WATERS XBRIDGE 30-100MM 5UM，流动相：A：0.04％NH3H2O B：CH3CN，流速：30.0ml/L，梯度：0-10分钟，B＝30-38％RT＝P1：7.0分钟；P2：9.5分钟)纯化生成白色固体状标题化合物。20mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.82(s，1H)，8.57-8.63(m，3H)，8.35-8.36(m，1H)，8.27-8.29(m，1H)，7.95-7.97(m，1H)，7.70-7.71(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.32-7.41(m，5H)，5，54(s，2H)，4.65(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝412
实施例56
N-[4-(羟甲基)-3-吡啶基]-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E56)
在空气中于15℃将纯的(3-氨基吡啶-4-基)甲醇(可以如描述81中所述制备；103mg，0.83mmol)一次性添加到2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；180mg，0.59mmol)、EDC(226mg，1.18mmol)、HOBT(181mg，1.179mmol)和三乙胺(0.16ml，1.18mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.5ml)的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在15℃搅拌过夜。添加100ml水。过滤固体，之后通过制备型HPLC(仪器：Gilson-281，柱：Shimadzu 15um：250*20mm*2，流动相：A：10mMol/L NH4HCO3，B：CH3CN，流速：30.0ml/L，梯度：B：43-55％，在0-7.2RT＝7.5分钟，10.5)纯化生成白色固体状标题化合物。57mg。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：10.29(s，1H)，8.90-8.92(m，2H)，8.62-8.63(m，2H)，8.39-8.40(m，1H)，8.24-8.25(m，1H)，7.96-7.99(m，1H)，7.73-7.75(m，2H)，7.53-7.55(m，2H)，7.47-7.48(m，1H)，7.33-7.42(m，4H)，5.56(t，1H，J＝5.2)，5,46(s，2H)，4.53(d，2H，J＝5.2).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝412.0
实施例57
5-溴-2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E57)
在空气中于室温下将纯的吡啶-3-胺(116mg，1.23mmol)一次性添加到5-溴-2-{[(3-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述83中所述制备；200mg，0.62mmol)、EDC(354mg，1.85mmol)、HOBT(283mg，1.85mmol)和三乙胺(0.26ml，1.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的搅拌的悬浮液中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。添加水(25ml)并将混合物用乙酸乙酯(20ml x 3)萃取。将有机相用饱和盐水(10ml)、水(25ml)洗涤，经硫酸钠干燥并在真空中蒸发。将残余物用制备型TLC纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)获得粗产物，将其用甲醇(4ml)洗涤生成白色固体状标题化合物。33mg。
HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.85(brs，1H)，8.45(d，1H，J＝2.4)，8.35(brs，1H)，8.15-8.18(m，2H)，7.65(dd，1H，J＝2.4，J＝8.8)，7.49-7.54(m，1H)，7.34-7.35(m，1H)，7.20-7.28(m，3H)，7.04(d，1H，J＝8.8)，5.24(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝401.0，403.0
实施例58
5-溴-2-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E58)
在空气中于室温下将纯的吡啶-3-胺(82mg，0.87mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(2-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述85中所述制备；200mg，0.58mmol)、EDC(223mg，1.16mmol)和HOBT(178mg，1.16mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将水(25ml)添加到反应混合物中。过滤沉淀物，用水(15ml)洗涤并在真空中干燥获得粗产物，将其用制备型TLC纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)生成白色固体状标题化合物。67mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.85(s，1H)，8.42(t，1H，J＝2.4)，8.31(s，1H)，8.23(d，1H，J＝8.4)，8.06(s，1H)，7.64(m，1H)，7.51(m，2H)，7.26(m，3H)，7.08(dd，1H，J＝2，J＝8.4)，5.32(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+4 00.9
实施例59
5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E59)
在室温下将纯的吡啶-3-胺(79mg，0.84mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述87中所述制备；200mg，0.56mmol)、EDC(213mg，1.11mmol)和HOBT(170mg，1.11mmol)的DMF(3ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。添加水(25ml)并过滤固体，用水(15ml)洗涤并在真空中干燥。将残余物进一步用制备型TLC纯化(洗脱液：二氯甲烷∶甲醇＝25∶1)生成白色固体状标题化合物。
76mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.89(s，1H)，8.45(d，1H，J＝2.4)，8.33(d，1H，J＝2.0)，8.15(s，1H)，8.09(d，1H，J＝8.0)，7.64(dd，1H，J＝2.4，8.4)，7.54(dd，2H，J＝5.2，8.4)，7.27～7.20(m，3H)，7.05(d，1H，J＝8.8)，5.22(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400.9
方法B
将二异丙基乙胺(1.34ml，7.69mmol)、3-氨基吡啶(0.43g，4.61mmol)和HATU(2.19g，5.77mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述87中所述制备；1.25g，3.84mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将混合物搅拌2小时。然后过滤固体并用乙酸乙酯洗涤生成白色固体状标题化合物。650mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝402/404
1H NMR(DMSO-d6)：5.22(2H，s)，7.10-7.31(3H，m)，7.37(1H，dd，J＝8.33，4.82Hz)，7.55(2H，dd，J＝8.55，5.70Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.77，2.63Hz)，7.77(1H，d，J＝2.63Hz)，8.08(1H，dt，J＝8.33，1.97Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.70(1H，d，J＝2.19Hz)，10.40(1H，s)
实施例60
5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E60)
方法A
在空气中于室温下将纯的吡啶-3-胺(105mg，1.11mmol)一次性添加到搅拌的5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述89中所述制备；300mg，0.74mmol)、EDC(284mg，1.48mmol)和HOBT(227mg，1.48mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将水(50ml)添加到反应混合物中。过滤沉淀物，用水(15ml)洗涤并在真空中干燥。将残余物用甲醇/二氯甲烷(50∶1，8ml)洗涤，并在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。248mg。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：9.75(s，1H)，8.44(d，1H，J＝2.4)，8.35(s，1H)，8.25(s，1H)，8.13(d，1H，J＝8.0)，7.63(dd，1H，J＝2.4，8.4)，7.39～7.26(m，4H)，7.01(d，1H，J＝8.8)，5.21(s，2H).
LCMS：MH+＝419
方法B
将3-吡啶胺(0.28g，2.94mmol)、HATU(2.22g，5.83mmol)和二异丙基乙胺(1.53ml，8.74mmol)添加到5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述89中所述制备；1g，2.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，振摇并静置5分钟。过滤固体沉淀物，用水(25ml)和乙酸乙酯(50ml)洗涤，并在真空下干燥生成白色固体。380mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝420
实施例61
N-(3-甲基-4-异噁唑基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E61)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；0.12g，0.36mmol)、EDC(0.14g，0.72mmol)和HOBT(0.11g，0.72mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在空气中于室温下搅拌1h。然后一次性添加3-甲基-4-异噁唑胺(可以如描述91中所述制备；100mg，1.02mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用水(25ml)稀释。过滤固体，用水(30ml)和甲醇(5ml x 2)洗涤并且在真空中干燥生成灰色固体状标题化合物。72mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.97(s，1H)，9.19(s，1H)，8.63(d，2H，J＝6.0)，8.18(d，1H，J＝2.4)，8.04(dd，1H，J＝2.4，J＝8.8)，7.75(d，2H，J＝6.0)，7.56(d，2H，J＝6.8)，7.49～7.38(m，4H)，5.34(s，2H)，1.95(s，3H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝386.00
实施例62
N-(5-甲基-4-异噁唑基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E62)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；100mg，0.30mmol)、EDC(115mg，0.60mmol)和HOBT(92mg，0.60mmol)在二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在空气中于室温下搅拌1h，然后一次性添加5-甲基-4-异噁唑胺(可以如描述93中所述制备；100mg，1.02mmol)。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将溶液在35℃加热7小时，然后用水(30ml)稀释并用乙酸乙酯(80ml x 3)萃取。将有机相用盐水(60ml x 2)洗涤，经无水MgSO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱(硅胶，20g，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝60∶1，600ml)纯化。将粗产物用甲醇(2ml x 2)洗涤，过滤，并在真空中干燥生成标题化合物。23mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：9.95(s，1H)，8.82(s，1H)，8.62(d，2H，J＝6.4)，8.10(d，1H，J＝2.4)，8.00(dd，1H，J＝2.0，J＝8.4)，7.74(dd，2H，J＝1.2，4.8)，7.54(d，2H，J＝7.2)，7.44～7.34(m，4H)，5.33(s，2H)，2.22(s，3H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝386.1
实施例63
N-4-异噁唑基-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E63)
将2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；100mg，0.30mmol)、EDC(172mg，0.90mmol)和HOBT(137mg，0.90mmol)在二甲基甲酰胺(3ml)中的混合物在空气中于室温下搅拌1h，然后一次性添加4-异噁唑胺(可以如描述95中所述制备；100mg，1.189mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水(30ml)稀释。过滤固体并在真空中干燥获得粗产物，将其用制备型HPLC(Waters，X-Bridge，5μm；30x100mm；A＝0.05％NH3.H2O/水，B：MeCN；v＝30ml/分钟；0-7分钟，42％-54％；7-12分钟，95％；t＝8.0分钟.)纯化生成白色固体状标题化合物。34mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：10.60(s，1H)，9.27(s，1H)，8.65(s，1H)，8.62(d，2H，J＝5.6)，8.08(d，1H，J＝2.0)，7.98(dd，1H，J＝2.0，8.4)，7.74(d，2H，J＝5.6)，7.52(d，2H，J＝7.6)，7.42～7.33(m，4H)，5.36(s，2H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝372.1
实施例64
2-[(苯甲基)氧基]-N-1H-吡唑-4-基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E64)
在空气中于室温下将纯的1H-吡唑-4-胺(49.0mg，0.59mmol)一次性添加到搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；150mg，0.49mmol)、EDC(283mg，1.47mmol)和HOBT(226mg，1.47mmol)的二甲基甲酰胺(4ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加30ml水并用乙酸乙酯(70ml x 2)萃取混合物。合并有机层，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将残余物进一步通过制备型HPLC(Gilson GX-281；Shimadzu 15μm 250*20mm；A：10mMolNH4HCO3/水；B：CH3CN)纯化生成白色固体状标题化合物。50mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：5.34(s，2H)，7.34-7.44(m，4H)，7.55(d，2H)，7.74(d，4H)，7.95-7.98(m，1H)，8.09(d，1H)，8.62(d，2H)，10.25(s，1H)，12.65(s，1H).
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝371
实施例65
N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E65)
在空气中于室温下将纯的1-甲基-1H-吡唑-4-胺(38.2mg，0.39mmol)一次性添加到搅拌的2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酸(可以如描述79中所述制备；100mg，0.33mmol)、EDC(188mg，0.98mmol)和HOBT(150mg，0.983mmol)的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加水(20ml)并用乙酸乙酯(20ml x 2)萃取混合物。有机相经Na2SO4干燥并在真空中浓缩生成粗产物，将其通过制备型HPLC(Gilson GX-281；waters X-Bridge 5μm 30*100mm；A：0.1MNH3.H2O/水；B：CH3CN)纯化两次生成白色固体状标题化合物。58mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.82(s，3H)，5.33(s，2H)，7.35-7.43(m，5H)，7.54(d，2H)，7.73(d，2H)，7.95-7.97(m，1H)，8.00(s，1H)，8.06(d，1H)，8.62(d，2H)，10.25(s，1H).
LCMS：MH+＝385
实施例66
5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E66)
将二异丙基乙胺(0.95ml，5.46mmol)、3-氨基吡啶(514mg，5.46mmol)和HATU(1.56g，4.1mmol)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述97中所述制备；770mg，2.73mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将溶液搅拌72小时。添加乙酸乙酯(40ml)和H2O(40ml)并将有机层用H2O(3x20ml)洗涤，干燥并在真空中除去溶剂生成固体。将所述固体通过柱层析(乙酸乙酯)纯化生成白色固体状标题化合物(300mg)。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝333
1H NMR(DMSO-d6)：5.37(2H，s)，7.27-7.44(4H，m)，7.47-7.61(3H，m)，8.01-8.14(2H，m)，8.18(1H，d，J＝1.97Hz)，8.30(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.72(1H，d，J＝2.41Hz)，9.97(1H，s)，10.47(1H，s)
实施例67
5-[(E/Z)-(羟亚氨基)甲基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E67)
将吡啶(0.24ml，3.01mmol)和盐酸羟胺(42mg，0.60mmol)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例66中所述制备；100mg，0.301mmol)的甲醇(5ml)溶液中。在5分钟内溶液中出现固体并将混合物再搅拌10分钟。过滤固体并用甲醇(1ml)和水(1ml)洗涤生成灰白色固体状标题化合物。80mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝348
1H NMR(DMSO-d6)：5.20-5.35(2H，m)，7.25-7.44(5H，m)，7.48-7.61(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.66，2.08Hz)，7.89(1H，d，J＝1.97Hz)，8.03-8.20(2H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.71，1.42Hz)，8.69(1H，d，J＝2.41Hz)，10.41(1H，s)，11.15(1H，s)
实施例68
(2Z)-3-{4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}-2-丙酸乙酯(E68)
在-78℃将0.5N KHMDS(1.81ml，0.90mmol)添加到膦酰基乙酸三乙酯(0.20g，0.90mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液中。将溶液在-78℃搅拌15分钟，然后在3分钟内滴加5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例66中所述制备；200mg，0.60mmol)在四氢呋喃(10ml)中的悬浮液。将混合物在-78℃搅拌15分钟。然后升温至室温并再搅拌一小时。将反应用饱和NH4Cl(10ml)终止并用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成棕色固体。用2∶1乙酸乙酯/己烷研磨生成棕色固体状标题化合物。160mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝403
1H NMR(DMSO-d6)：1.26(3H，t，J＝7.13Hz)，4.18(2H，q，J＝7.16Hz)，5.29(2H，s)，6.61(1H，d，J＝16.00Hz)，7.27-7.42(5H，m)，7.51(2H，d，J＝6.58Hz)，7.67(1H，d，J＝16.00Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.66，2.30Hz)，7.98(1H，d，J＝2.19Hz)，8.12(1H，dt，J＝8.28，1.89Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.74(1H，d，J＝2.19Hz)，10.45(1H，s)
实施例69
5-(4-吗啉基甲基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E69)
将吗啉(26uL，0.30mmol)和乙酸(17ul，0.30mmol)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例66中所述制备；100mg，0.301mmol)的DCE(5ml)溶液中。将溶液在50℃搅拌4小时然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)。将反应搅拌过夜。添加饱和的NaHCO3溶液(5ml)并将混合物搅拌5分钟。然后将有机层在分离和干燥(MgSO4)之前用二氯甲烷(5ml)稀释。在真空中除去溶剂并将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。40mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418
1H NMR(DMSO-d6)：2.26-2.42(4H，m)，3.34(2H，br.s.)，3.57(4H，t，J＝4.38Hz)，5.24(2H，s)，7.20-7.49(6H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.63(1H，d，J＝1.97Hz)，8.08(1H，dd，J＝8.33，1.53Hz)，8.27(1H，dd，J＝4.60，1.53Hz)，8.65(1H，d，J＝2.41Hz)，10.33(1H，s)
实施例70
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基甲基)苯甲酰胺(E70)
将吡咯烷(25uL，0.30mmol)和乙酸(17ul，0.30mmol)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例66中所述制备；100mg，0.30mmol)的DCE(5ml)溶液中。将溶液在50℃搅拌4小时然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(96mg，0.45mmol)。将反应搅拌过夜，然后用NaHCO3溶液(7ml)终止并用二氯甲烷(5ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成黄色固体。将残余物通过MDAP纯化生成不透明固体状标题化合物。34mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝388
1H NMR(DMSO-d6)：1.71(4H，br.s.)，3.44(6H，br.s.)，5.24(2H，s)，7.18-7.42(4H，m)，7.46(1H，dd，J＝8.44，2.08Hz)，7.54(2H，d，J＝6.36Hz)，7.64(1H，d，J＝1.97Hz)，8.03-8.12(1H，m)，8.17-8.30(2H，m)，8.65(1H，d，J＝2.19Hz)，10.33(1H，s)
实施例71
5-[(二甲氨基)甲基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E71)
将二甲胺(60uL，0.33mmol)和乙酸(19ul，0.33mmol)添加到5-甲酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例66中所述制备；100mg，0.33mmol)的DCE(5ml)溶液中。将溶液在50℃搅拌3小时然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(105mg，0.50mmol)。将混合物搅拌过夜。然后添加饱和的NaHCO3溶液(5ml)并将混合物搅拌5分钟。然后将有机层用二氯甲烷(5ml)稀释，分离和干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂并将残余物通过MDAP纯化生成不透明固体状标题化合物。17mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝362
1H NMR(DMSO-d6)：2.15(6H，s)，3.50(2H，br.s.)，5.24(2H，s)，7.16-7.47(6H，m)，7.50-7.66(3H，m)，8.02-8.14(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.65(1H，d，J＝2.19Hz)，10.33(1H，s)
实施例72
5-乙酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E72)
将二异丙基乙胺(0.97ml，5.55mmol)、3-氨基吡啶(418mg，4.44mmol)和HATU(1.27g，3.33mmol)添加到5-乙酰基-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可从Acros商购；600mg，2.22mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将混合物搅拌2小时。添加乙酸乙酯(40ml)和H2O(40ml)并将有机层用H2O(3x20ml)洗涤，干燥并在真空中除去溶剂生成固体。用3∶1己烷/乙酸乙酯研磨生成黄色固体状标题化合物。541mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝347
1H NMR(DMSO-d6)：2.58(3H，s)，5.35(2H，s)，7.28-7.46(5H，m)，7.53(2H，d，J＝6.36Hz)，8.06-8.18(2H，m)，8.22(1H，d，J＝2.41Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.60，1.32Hz)，8.73(1H，d，J＝2.41Hz)，10.46(1H，s)
实施例73
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E73)
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(56.9mg，0.273mmol)、1M Na2CO3(0.52ml，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg，6mol％)添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例6中所述制备；100mg，0.26mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中。将溶液在微波中于140℃加热35分钟。在真空中除去溶剂得到残余物。用1∶1的二甲亚砜/甲醇(0.6ml)研磨生成固体状产物，将其用甲醇(2ml)和乙酸乙酯(5ml)洗涤生成灰色固体状标题化合物。45mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝386
1H NMR(DMSO-d6)：3.85(3H，s)，5.24(2H，s)，7.21-7.41(4H，m)，7.50(2H，d，J＝6.58Hz)，7.71(1H，dd，J＝8.55，1.97Hz)，7.79(1H，d，J＝1.97Hz)，7.86(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝5.81，2.74Hz)，8.14(1H，s)，9.02(1H，d，J＝5.70Hz)，9.22(1H，br.s.)，10.84(1H，br.s.)
实施例74
2-[(苯甲基)氧基]-N-4-哒嗪基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E74)
将吡啶4-硼酸(35.2mg，0.29mmol)、1M Na2CO3(0.52ml，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18mg，6mol％)添加至5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例6中所述制备；100mg，0.26mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中。将溶液在微波中于140℃加热25分钟。在真空中除去溶剂并将残余物通过MDAP纯化生成灰白色固体状标题化合物。22mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝383
1H NMR(DMSO-d6)：5.32(2H，s)，7.22-7.58(6H，m)，7.70-7.82(2H，m)，7.97-8.16(3H，m)，8.56-8.69(2H，m)，9.02-9.14(1H，m)，9.29(1H，d，J＝1.97Hz)，10.93(1H，s)
实施例75
5-(1-羟乙基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E75)
将硼氢化钠(32.8mg，0.87mmol)和硼酸(53.6mg，0.87mmol)添加到5-乙酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例72中所述制备；100mg，0.29mmol)在乙醇(5ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌一小时，之后采用饱和NaHCO3溶液(5ml)将其淬灭。将混合物用二氯甲烷(3x 5ml)萃取。将有机层干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂。将残余物通过MDAP纯化生成金色固体状标题化合物。62mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝349
1H NMR(DMSO-d6)：1.33(3H，d，J＝6.58Hz)，4.74(1H，dd，J＝6.14，4.60Hz)，5.20(1H，d，J＝4.38Hz)，5.24(2H，s)，7.25(1H，d，J＝8.55Hz)，7.30-7.42(4H，m)，7.43-7.59(3H，m)，7.68(1H，d，J＝1.97Hz)，8.02-8.15(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.66(1H，d，J＝2.41Hz)，10.34(1H，s)
实施例76
5-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E76)
在0℃将3M甲基溴化镁(0.10ml，0.29mmol)添加到5-乙酰基-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例72中所述制备；100mg，0.29mmol)的四氢呋喃(3ml)溶液中。将溶液搅拌45分钟。在0℃添加另外3当量的3M甲基溴化镁(300ul)并将溶液搅拌18小时。然后添加1N H2SO4(5ml)，将混合物搅拌3分钟，然后添加乙酸乙酯(10ml)。将酸层采用饱和NaHCO3溶液碱化至pH 9。将有机层用饱和NaHCO3溶液(5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂。将残余物通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。61mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝363
1H NMR(DMSO-d6)：1.43(6H，s)，5.09(1H，s)，5.24(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.77Hz)，7.28-7.43(4H，m)，7.46-7.63(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.19Hz)，8.03-8.14(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.71，1.42Hz)，8.66(1H，d，J＝2.19Hz)，10.34(1H，s)
实施例77
5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E77)
将二异丙基乙胺(1.61ml，9.23mmol)、4-哒嗪胺(0.53g，5.54mmol)和HATU(2.63g，6.92mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以如描述87中所述制备；1.5g，4.61mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将混合物搅拌2小时并过滤固体并用乙酸乙酯洗涤生成白色固体状标题化合物。658mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝402/404
1H NMR(DMSO-d6)：5.21(2H，s)，7.10-7.24(2H，m)，7.27(1H，d，J＝8.99Hz)，7.53(2H，dd，J＝8.66，5.59Hz)，7.67-7.82(2H，m)，8.00(1H，dd，J＝5.92，2.85Hz)，9.07(1H，d，J＝5.92Hz)，9.25(1H，d，J＝1.75Hz)，10.85(1H，s)
实施例78
5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E78)
将4-哒嗪胺(0.42g，4.37mmol)、HATU(2.22g，5.83mmol)和二异丙基乙胺(1.53ml，8.74mmol)添加到5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以通过描述89制备；1g，2.91mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中。将混合物在室温搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(200ml)稀释，振摇并静置5分钟。过滤沉淀物，用水(25ml)和乙酸乙酯(25ml)洗涤，并在真空下干燥生成白色固体状标题化合物。未进行进一步纯化。900mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝421
实施例79
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E79)
将EDC(0.79g，4.11mmol)、HOBT(0.84g，5.48mmol)、N-乙基吗啉(0.87mL，6.84mmol)和4-哒嗪胺(0.49g，5.13mmol)添加到2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(可以通过描述101制备；1g，3.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF；25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌。在减压下蒸发DMF并将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释和将有机层用饱和碳酸氢钠(2x50ml)和水(2x50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发生成深黄色固体状标题化合物。0.98g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝370
实施例80
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E80)
将EDC(0.79g，4.11mmol)、HOBT(0.84g，5.48mmol)、N-乙基吗啉(0.87mL，6.84mmol)和3-吡啶胺(0.48g，5.13mmol)添加到2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(可以如描述101中所述制备；1g，3.42mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌。在减压下蒸发N，N-二甲基甲酰胺并将残余物用乙酸乙酯(100ml)稀释。将有机层用饱和碳酸氢钠(2x50ml)和水(2x50ml)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并在减压下蒸发生成黄色固体状标题化合物。1.19g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+370
实施例81
5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E81)
将3-吡啶胺(0.21g，2.19mmol)、EDC(0.34g，1.75mmol)、HOBT(0.36g，2.33mmol)和N-乙基吗啉(0.37ml，2.91mmol)添加到5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}苯甲酸(可以通过描述103制备；0.5g，1.46mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。在buchi上除去N，N-二甲基甲酰胺并将残余物用乙酸乙酯(50ml)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(1x25ml)和水(1x25ml)洗涤并干燥(MgSO4)，过滤并蒸发生成白色固体状标题化合物。0.6g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝420
实施例82
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E82)
将3-吡啶胺(0.52g，5.47mmol)、EDC(0.84g，4.38mmol)、HOBT(0.89g，5.83mmol)和N-乙基吗啉(0.92ml，7.29mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(可以通过描述明105制备；1g，3.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4h。在buchi上蒸发N，N-二甲基甲酰胺。将饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)添加到残余物中并将混合物搅拌30分钟。将有机物分离并用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发生成淡黄色固体状标题化合物。未进行进一步纯化。1.23g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+351
实施例83
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(Z)-(羟基亚氨基)甲基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E83)
将吡啶(0.69ml，8.56mmol)和盐酸羟胺(119mg，1.71mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例82中所述制备；300mg，0.86mmol)的甲醇(10ml)溶液中并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下蒸发至一半体积。将混合物用水(20ml)稀释并过滤。将固体用冷水(20ml)/冷甲醇(5ml)洗涤并在真空下干燥生成白色固体状标题化合物。220mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝422
实施例84
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E84)
将4-哒嗪胺(0.52g，5.47mmol)、EDC(0.84g，4.38mmol)、HOBT(0.89g，5.83mmol)和N-乙基吗啉(0.92ml，7.29mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基苯甲酸(可以通过描述105制备；1g，3.65mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。在buchi上减压蒸发N，N-二甲基甲酰胺。将饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和乙酸乙酯(100ml)添加到残余物中并将混合物搅拌30分钟。将有机物分离并用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)，并在减压下蒸发生成淡黄色固体状标题化合物。未进一步纯化。未进行进一步纯化。0.98g。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝352
实施例85
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-[(Z)-(羟基亚氨基)甲基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E85)
将吡啶(0.44ml，5.43mmol)和盐酸羟胺(75mg，1.09mmol)添加到2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例80中所述制备；200mg，0.54mmol)的甲醇(10ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌30分钟。将混合物在减压下蒸发至一半体积。将混合物用水(20ml)稀释并过滤。将固体用水(20ml)/甲醇(5ml)洗涤并在真空下空气干燥生成白色固体状标题化合物。167mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝384
实施例86
({4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯(E86)
将2N HCl(2ml)和锌(152mg，2.33mmol)添加到5-[(E/Z)-(羟基亚氨基)甲基]-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例67中所述制备；81mg，0.23mmol)在四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中。将混合物在60℃加热15分钟。冷却混合物并添加饱和NaHCO3溶液以调节pH至10。添加氯甲酸甲酯(0.22ml，2.80mmol)并采用饱和NaHCO3溶液将pH调节至pH 9-10。将混合物搅拌一小时，之后在真空中除去四氢呋喃。将水层用乙酸乙酯(2x10ml)萃取，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成油状物，将其通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。20mg.
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝392
1H NMR(DMSO-d6)：3.54(3H，s)，4.17(2H，d，J＝6.14Hz)，5.24(2H，s)，7.25(1H，d，J＝8.55Hz)，7.28-7.44(5H，m)，7.53(2H，d，J＝6.36Hz)，7.59(1H，d，J＝2.19Hz)，7.68-7.76(1H，m)，8.05-8.12(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.71，1.42Hz)，8.66(1H，d，J＝2.41Hz)，10.35(1H，s)
实施例87
3-{4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}丙酸乙酯(E87)
将碳酸铯(171mg，0.53mmol)和溴化苄(0.05ml，0.42mmol)添加到3-{4-羟基-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}丙酸乙酯(可以如描述98中所述制备；110mg，0.35mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中。将混合物搅拌一小时，之后添加乙酸乙酯(10ml)和水(10ml)。分离有机层，进一步用水(3x10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂生成黄色固体状标题化合物。126mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝405
1H NMR(DMSO-d6)：1.07-1.26(3H，m)，2.57-2.70(2H，m)，2.79-2.97(2H，m)，3.96-4.13(2H，m)，5.22(2H，s)，7.08-7.61(9H，m)，8.00-8.15(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.71，1.42Hz)，8.66(1H，d，J＝2.41Hz)，10.33(1H，s)
实施例88
3-{4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}丙酸(E88)
将氢氧化锂(9.24mg，0.39mmol)添加到3-{4-[(苯甲基)氧基]-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}丙酸乙酯(可以如实施例87中所述制备；52mg，0.13mmol)在四氢呋喃(2ml)和水(0.5ml)中的溶液中并将混合物搅拌过夜。将反应混合物通过MDAP纯化生成金色固体状标题化合物。62mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝377
1H NMR(DMSO-d6)：2.53-2.59(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.34Hz)，5.22(2H，s)，7.21(1H，d，J＝8.55Hz)，7.28-7.45(5H，m)，7.50-7.60(3H，m)，8.09(1H，br.s.)，8.26(1H，d，J＝3.73Hz)，8.66(1H，s)，10.32(1H，s)
实施例89
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E89)
将4-吡啶基硼酸(81mg，0.66mmol)、碳酸钠(1.09ml，1.09mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(37.9mg，0.03mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例77中所述制备；220mg，0.55mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中。将反应在120℃加热一小时。在真空中除去溶剂，重溶于1∶1的二甲亚砜/甲醇中并通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。58mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝401
1H NMR(DMSO-d6)：5.30(2H，s)，7.10-7.28(2H，m)，7.44(1H，d，J＝8.77Hz)，7.57(2H，dd，J＝8.44，5.59Hz)，7.76(2H，d，J＝6.14Hz)，7.96-8.16(3H，m)，8.62(2H，d，J＝5.92Hz)，9.08(1H，d，J＝5.70Hz)，9.30(1H，d，J＝2.19Hz)，10.90(1H，s)
实施例90
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E90)
向5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例59中所述制备；150mg，0.37mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中添加4-吡啶基硼酸(68.9mg，0.561mmol)、碳酸钠(198mg，1.87mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(15.74mg，0.02mmol)，随后添加水(1ml)。将反应在80℃加热过夜。然后将反应混合物与另外的0.5当量硼酸和5％催化剂置于微波小瓶中并在120℃加热25分钟。在真空中除去溶剂，重溶于1∶1的DMSO/甲醇中并通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。56mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400
1H NMR(DMSO-d6)：5.31(2H，s)，7.21(2H，t，J＝8.88Hz)，7.42(2H，d，J＝8.77Hz)，7.60(2H，dd，J＝8.44，5.59Hz)，7.71-7.80(2H，m)，7.94-8.24(4H，m)，8.30(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.56-8.65(2H，m)，8.76(1H，d，J＝2.41Hz)，10.47(1H，s)
实施例91
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E91)
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(141mg，0.48mmol)、碳酸钠(0.87ml，0.87mmol)和Pd(Ph3P)4(30.2mg，0.03mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例59中所述制备；175mg，0.44mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中。将反应在120℃加热一小时。在真空中除去溶剂，用1∶1的DMSO/甲醇研磨并用甲醇(1ml)和乙酸乙酯(2ml)洗涤产生白色固体(80mg)。用热的1∶1的DMSO/乙酸乙酯重结晶产生白色固体(45mg)。滤液通过MDAP纯化生成白色固体(22mg)。将2批合并生成标题化合物。67mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝389
1H NMR(DMSO-d6)：5.23(2H，s)，7.11-7.43(5H，m)，7.58(2H，dd，J＝8.33，5.70Hz)，7.86(2H，d，J＝2.19Hz)，8.03-8.36(3H，m)，8.73(1H，d，J＝2.41Hz)，10.39(1H，s)，12.91(1H，br.s.)
实施例92
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-4-基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E92)
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(110mg，0.37mmol)、碳酸钠(0.75ml，0.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25.9mg，0.02mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例77中所述制备；150mg，0.37mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(5ml)溶液中。将反应在120℃加热一小时。在真空中除去溶剂，用1∶1的DMSO/甲醇研磨并用甲醇(1ml)和乙酸乙酯(2ml)洗涤产生白色固体。用热的1∶1的DMSO/乙酸乙酯重结晶生成白色固体状标题化合物。48.6mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝390
1H NMR(DMSO-d6)：5.09-5.29(2H，s)，7.08-7.23(2H，m)，7.29(1H，d，J＝8.77Hz)，7.55(2H，dd，J＝8.66，5.59Hz)，7.71-7.88(2H，m)，7.94-8.15(3H，m)，9.06(1H，d，J＝5.70Hz)，9.28(1H，d，J＝2.19Hz)，10.83(1H，br.s.)，12.92(1H，br.s.)
实施例93
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E93)
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(78mg，0.37mmol)、1M碳酸钠(0.75ml，0.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25.9mg，0.02mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例59中所述制备；150mg，0.37mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(4ml)溶液中。将反应在120℃加热一小时。在真空中除去溶剂产生残余物。通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。70mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝403
1H NMR(DMSO-d6)：3.85(3H，s)，5.23(2H，br.s.)，7.00-7.43(4H，m)，7.49-7.94(5H，m)，8.15(2H，br.s.)，8.29(1H，br.s.)，8.73(1H，br.s.)，10.41(1H，br.s.)
实施例94
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E94)
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(78mg，0.37mmol)、1M碳酸钠(0.75ml，0.75mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(25.9mg，0.02mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例77中所述制备；150mg，0.37mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(4ml)溶液中。将反应在120℃加热一小时。在真空中除去溶剂产生残余物。通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。50mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝404
1H NMR(DMSO-d6)：3.85(3H，s)，5.22(2H，br.s.)，7.08-7.36(3H，m)，7.56(2H，d，J＝6.14Hz)，7.68-7.92(3H，m)，8.04(1H，br.s.)，8.16(1H，s)，9.07(1H，d，J＝5.70Hz)，9.28(1H，br.s.)，10.84(1H，br.s.)
实施例95
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E95)
将(1-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(30.1mg，0.24mmol)、碳酸钠(0.40ml，0.40mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(13.82mg，0.01mmol)添加到5-溴-2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例59中所述制备；80mg，0.20mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中。将反应在120℃加热1小时。在真空中除去溶剂并通过MDAP纯化生成棕色胶状标题化合物。13mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝403
1H NMR(DMSO-d6)：3.86(3H，s)，5.29(2H，s)，6.42(1H，d，J＝1.75Hz)，7.14-7.28(2H，m)，7.33-7.43(2H，m)，7.46(1H，d，J＝1.75Hz)，7.60(2H，dd，J＝8.55，5.70Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)，7.75(1H，d，J＝2.41Hz)，8.04-8.18(1H，m)，8.29(1H，dd，J＝4.60，1.32Hz)，8.73(1H，d，J＝2.41Hz)，10.42(1H，s)
实施例96
5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E96)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；100mg，0.26mmol)、1-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(59.7mg，0.29mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.52ml，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18.09mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持25分钟。蒸发混合物并将水(5ml)添加至残余物中，将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并在真空中蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。22mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝385
1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.93(3H，s)，5.30(2H，s)，6.35(1H，d，J＝1.75Hz)，7.15-7.34(2H，m)，7.45-7.68(7H，m)，7.97(1H，br.s.)，8.14(1H，d，J＝8.33Hz)，8.24-8.34(1H，m)，8.42(1H，d，J＝2.41Hz)，10.03(1H，s)
实施例97
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E97)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；100mg，0.26mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(59.7mg，0.29mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.52ml，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(18.09mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持25分钟。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加至残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。31mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝385
1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.95(3H，s)，5.25(2H，s)，7.10-7.24(2H，m)，7.44-7.59(5H，m)，7.59-7.71(2H，m)，7.79(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.97Hz)，8.12(1H，d，J＝8.55Hz)，8.27(1H，d，J＝3.95Hz)，8.41(1H，d，J＝2.41Hz)，10.09(1H，s)
实施例98
5-溴-N-(5-氟-3-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(E98)
在室温下将二异丙基乙胺(0.28ml，1.63mmol)、5-氟-3-吡啶胺(73.0mg，0.65mmol)和HATU(371mg，0.98mmol)添加到5-溴-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酸(可以如描述5中所述制备；200mg，0.651mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中。将混合物在室温搅拌3小时。然后将混合物通过色谱在二氧化硅上采用0-100％乙酸乙酯/己烷纯化。然而存留许多杂质，因此将残余物通过MDAP再纯化生成标题化合物。45mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝402
1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.22(2H，s)7.07(1H，d，J＝8.77Hz)7.47-7.62(6H，m)7.65(1H，dd，J＝8.77，2.63Hz)8.07(1H，d，J＝10.74Hz)8.14(1H，br.s.)8.43(1H，d，J＝2.63Hz)10.08(1H，br.s.)
实施例99
2-[(苯甲基)氧基]-5-(1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E99)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；310mg，0.81mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(262mg，0.89mmol)、1，4-二噁烷(3ml)、碳酸钠(1.62ml，1.62mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(56.1mg，0.05mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持25分钟。在减压下蒸发混合物并将水(5ml)添加至残余物中。将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并在减压下蒸发，并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。44mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.26(2H，s)，7.24-7.43(5H，m)，7.52(2H，s)，7.66-7.82(1H，m)，7.87(2H，d，J＝2.41Hz)，8.03-8.15(1H，m)，8.13-8.25(1H，m)，8.23-8.36(1H，m)，8.61-8.81(1H，m)，10.31-10.48(1H，m)，12.76-13.08(1H，m).
实施例100
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E100)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；200mg，0.52mmol)、1，4-二噁烷(2ml)、4-吡啶基硼酸(64.1mg，0.52mmol)、1M碳酸钠(1.04ml，1.04mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(36.2mg，0.03mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至100℃维持30分钟。在减压下蒸发混合物并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。41mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝382
1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.32(2H，s)，7.23(1H，d，J＝4.82Hz)，7.30(1H，d，J＝8.55Hz)，7.51-7.62(7H，m)，7.85(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)，7.99(1H，d，J＝2.63Hz)，8.11-8.18(1H，m)，8.29(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.63-8.75(3H，m)，10.04(1H，s).
实施例101
2-[(苯甲基)氧基]-N，5-二-3-吡啶基苯甲酰胺(E101)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；200mg，0.52mmol)、1，4-二噁烷(2ml)、1M碳酸钠(1.04ml，1.04mmol)、3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶(107mg，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(36.2mg，0.03mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至100℃维持30分钟。在减压下蒸发混合物并将残余物采用MDAP纯化。存留一些杂质，因此将混合物采用MDAP再纯化生成标题化合物。17mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝382
1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.30(2H，s)，7.23(1H，dd，J＝8.44，4.71Hz)，7.25-7.33(1H，m)，7.40(1H，dd，J＝7.78，4.71Hz)，7.49-7.62(5H，m)，7.78(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)，7.96(1H，dt，J＝8.06，1.89Hz)，8.01(1H，d，J＝2.41Hz)，8.14(1H，dt，J＝8.44，1.92Hz)，8.29(1H，dd，J＝4.60，1.32Hz)，8.53-8.67(2H，m)，8.89(1H，d，J＝1.75Hz)，10.07(1H，s).
实施例102
N-(5-氟-3-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E102)
向微波小瓶中添加5-溴-N-(5-氟-3-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺(可以如实施例98中所述制备；200mg，0.50mmol)、1，4-二噁烷(2ml)、4-吡啶基硼酸(73.5mg，0.60mmol)、1M碳酸钠(1.00ml，1.00mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(34.6mg，0.03mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至130℃维持30分钟。在减压下蒸发混合物并将残余物采用MDAP纯化(两次)生成标题化合物。9mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400
1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.32(2H，s)，7.33(1H，d，J＝8.55Hz)，7.54-7.60(5H，m)，7.62(1H，s)，7.67(2H，d，J＝6.14Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.55，2.63Hz)，8.11(1H，dd，J＝10.74，2.19Hz)，8.16(1H，d，J＝2.63Hz)，8.64-8.78(3H，m)，10.16(1H，s).
实施例103
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-[(3R，5S)-3，4，5-三甲基-1-哌嗪基]苯甲酰胺(E103)
将(2R，6S)-1，2，6-三甲基哌嗪(105mg，0.52mmol)、碳酸铯(680mg，2.09mmol)、BINAP(2.44mg，3.91μmol)和Pd2(dba)3(1.20mg，1.30μmol)添加至在无水甲苯(5ml)中的5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；200mg，0.52mmol)，并将混合物加热至回流过夜。将反应混合物在减压下蒸发。将水(50ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x50ml)萃取。合并有机物并蒸发，将残余物通过MDAP纯化两次生成标题化合物。180mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝431
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)1.37(6H，d，J＝6.36Hz)，2.72(3H，s)，2.79(2H，t，J＝11.95Hz)，3.13(2H，br.s.)，3.64(2H，d，J＝12.50Hz)，5.22(2H，s)，7.24(2H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.00，4.71Hz)，7.37-7.47(3H，m)，7.48-7.57(2H，m)，7.92(1H，d，J＝8.33Hz)，8.22(1H，br.s.)，8.38(1H，br.s.)，8.50-8.78(1H，m)，8.51-8.86(1H，m).
实施例104
5-(2-氟-4-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E104)
将(2-氟-4-吡啶基)硼酸(425mg，3.02mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(70.6mg，0.10mmol)和碳酸钠(1066mg，10.06mmol)在2ml水中的溶液添加到5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；771mg，2.01mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(20ml)溶液中。将混合物加热回流2小时。将混合物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)稀释。分离有机层并将水层用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。合并有机物并蒸发。将残余物通过色谱在二氧化硅上纯化，采用0-10％甲醇/二氯甲烷1％氨水洗脱生成灰白色固体状标题化合物。500mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝400
1H NMR(400MHz，氯仿-d)5.36(2H，s)，7.18-7.32(2H，m)，7.32-7.44(2H，m)，7.49-7.66(6H，m)，7.89(1H，dd，J＝8.55，2.19Hz)，8.01(1H，d，J＝7.45Hz)，8.12(1H，d，J＝1.53Hz)，8.25(2H，t，J＝5.04Hz)，8.60(1H，d，J＝2.19Hz).
实施例105
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E105)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以通过实施例78制备；150mg，0.36mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(75mg，0.36mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.71ml，0.71mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.75mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物并将水(5ml)添加到残余物中。将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。80mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝422
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.85(3H，s)，5.23(2H，s)，7.27(1H，d，J＝8.77Hz)，7.35(1H，d，J＝5.26Hz)，7.41(1H，dd，J＝10.74，8.33Hz)，7.57(1H，ddd，J＝11.56，7.95，1.75Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)，7.80(1H，d，J＝2.41Hz)，7.87(1H，s)，8.05(1H，dd，J＝5.92，2.63Hz)，8.15(1H，s)，9.08(1H，d)，9.32(1H，d，J＝1.97Hz)，10.85(1H，br.s.).
实施例106
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E106)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例78中所述制备；200mg，0.48mmol)、4-吡啶基硼酸(88mg，0.74mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(33.0mg，0.03mmol)、碳酸钠(0.95ml，0.95mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(3ml)。将混合物密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发1，2-二甲氧基乙烷并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。35mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝419
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.30(2H，s)，7.32-7.50(3H，m)，7.55-7.67(1H，m)，7.74-7.86(2H，m)，7.95-8.15(3H，m)，8.48-8.73(2H，m)，9.09(1H，d，J＝5.92Hz)，9.34(1H，d，J＝1.75Hz)，10.95(1H，s).
实施例107
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-5-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E107)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例60中所述制备；120mg，0.29mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(93mg，0.32mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.57ml，0.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19.85mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持25分钟。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。65mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝407
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.23(2H，s)，7.24(1H，d，J＝8.55Hz)，7.33-7.48(3H，m)，7.54-7.66(1H，m)，7.74(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)，7.84(1H，d，J＝2.19Hz)，7.88-8.01(1H，m)，8.12-8.26(2H，m)，8.29(1H，dd，J＝4.60，1.32Hz)，8.79(1H，d，J＝2.19Hz)，10.42(1H，s)，12.79-13.07(1H，m).
实施例108
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1H-吡唑-4-基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E108)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以如实施例78中所述制备；150mg，0.36mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸1，1-二甲基乙酯(116mg，0.39mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.71ml，0.71mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(24.75mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持25分钟。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。41mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝408
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5.23(2H，s)，7.27(1H，d，J＝8.55Hz)，7.35(1H，br.s.)，7.38-7.49(1H，m)，7.53-7.63(1H，m)，7.78(1H，dd，J＝8.66，2.30Hz)，7.84(1H，d，J＝2.19Hz)，8.06(3H，m)，9.08(1H，d，J＝5.92Hz)，9.33(1H，d，J＝1.97Hz)，10.73-11.06(1H，m)，12.62-13.26(1H，m).
实施例109
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基-5-(4-吡啶基)苯甲酰胺(E109)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例60中所述制备；120mg，0.29mmol)、4-吡啶基硼酸(52.8mg，0.43mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(19.85mg，0.02mmol)、碳酸钠(0.57ml，0.57mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(3ml)。将混合物密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发1，2-二甲氧基乙烷并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。23.5mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝418
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)5.32(2H，s)，7.23-7.45(4H，m)，7.45-7.55(1H，m)，7.69-7.78(2H，m)，7.96(1H，dd，J＝8.66，2.52Hz)，8.15(1H，dd，J＝8.33，0.88Hz)，8.23-8.32(2H，m)，8.32-8.45(1H，m)，8.57(2H，d，J＝6.14Hz)，8.64(1H，d，J＝2.19Hz).
实施例110
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E110)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例60中所述制备；120mg，0.29mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(65.5mg，0.32mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.57ml，0.57mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19.85mg，0.017mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。28mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝421
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)3.91(3H，s)，5.22(2H，s)，7.07-7.53(6H，m)，7.66(1H，dd，J＝8.66，2.08Hz)，7.77(1H，s)，7.90(1H，s)，8.00(1H，d，J＝1.75Hz)，8.05-8.16(1H，m)，8.26(1H，d，J＝3.95Hz)，8.53-8.71(1H，m).
实施例111
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基甲基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E111)
将吗啉(0.05ml，0.54mmol)和乙酸(0.03ml，0.54mmol)添加到2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以通过实施例79制备；200mg，0.54mmol)的DCE(5ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(172mg，0.81mmol)并将混合物在50℃搅拌过夜。添加饱和的碳酸氢钠(10ml)并将混合物在用二氯甲烷(25ml)稀释之前搅拌10分钟。然后将有机层分离并用二氯甲烷(25ml)萃取水相。合并有机物并在减压下蒸发。将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。147mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝441
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.27-2.42(4H，m)，3.46(2H，s)，3.51-3.65(4H，m)，5.20(2H，s)，7.24(1H，d，J＝8.55Hz)，7.31-7.52(3H，m)，7.53-7.66(2H，m)，8.03(1H，dd，J＝5.92，2.63Hz)，8.40(1H，s)，9.06(1H，dd，J＝5.92，0.88Hz)，9.23-9.35(1H，m).
实施例112
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基甲基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E112)
将吗啉(0.05ml，0.54mmol)和乙酸(0.03ml，0.54mmol)添加到2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以通过实施例80制备；200mg，0.54mmol)的DCE(5ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(173mg，0.81mmol)并将混合物升温至50℃过夜。添加饱和的碳酸氢钠(10ml)并将混合物在用二氯甲烷(25ml)稀释之前搅拌10分钟。将有机层分离并用二氯甲烷(25ml)萃取水相，合并有机物并在减压下蒸发。将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。82mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝440
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)2.36(4H，d，J＝3.95Hz)，3.46(2H，s)，3.50-3.68(4H，m)，5.21(2H，s)，7.22(1H，d，J＝8.33Hz)，7.30-7.51(4H，m)，7.58(2H，d，J＝1.97Hz)，8.04-8.17(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.71，1.42Hz)，8.74(1H，d，J＝2.19Hz)，10.33(1H，s).
实施例113
2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E113)
向微波小瓶中添加5-溴-2-{[(2-氰基苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例23中所述制备；172mg，0.42mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(96mg，0.46mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.84ml，0.84mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(29.2mg，0.025mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。58mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝410
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)3.86(3H，s)，5.42(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.77Hz)，7.55(1H，d，J＝1.10Hz)，7.70(2H，dd，J＝4.28，1.86Hz)，7.77-7.84(2H，m)，7.85-7.92(2H，m)，8.06-8.12(1H，m)，8.16(1H，s)，8.28(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)，8.71(1H，d，J＝2.41Hz)，10.35(1H，s).
实施例114
2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E114)
向微波小瓶中添加5-溴-2-({[2-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例21中所述制备；115mg，0.28mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(63.7mg，0.31mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.56ml，0.56mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(19.29mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。10mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝415
1H NMR(400MHz，氯仿-d)3.79(3H，s)，3.95(3H，s)，5.31(2H，s)，6.99-7.10(2H，m)，7.18-7.25(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝7.67，1.75Hz)，7.60-7.69(2H，m)，7.79(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.63Hz)，8.16-8.23(1H，m，)8.28(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.39(1H，d，J＝2.41Hz)，10.24(1H，s).
实施例115
2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E115)
向微波小瓶中添加5-溴-2-({[3-(甲氧基)苯基]甲基}氧基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例18中所述制备；120mg，0.29mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(66.5mg，0.32mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(2ml)、1M碳酸钠(0.58ml，0.58mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(20.13mg，0.02mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物。将水(5ml)添加到残余物中并将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。24mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝415
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)3.79(3H，s)，3.94(3H，s)，5.25(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.22，2.08Hz)，7.08-7.17(2H，m)，7.24(1H，d，J＝8.55Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.11，4.82Hz)，7.39(1H，t，J＝7.78Hz)，7.64-7.72(1H，m)，7.78(1H，s)，7.83(1H，s)，7.96(1H，d，J＝8.33Hz)，8.19-8.27(2H，m)，8.35(1H，s).
实施例116
2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E116)
将1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(112mg，0.54mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(24.81mg，0.02mmol)和碳酸钠(0.72ml，0.72mmol)添加到5-溴-2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以通过实施例81制备；150mg，0.36mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(3ml)溶液中，并将混合物在微波条件下加热至120℃维持1小时。在减压下蒸发混合物并将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。58mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝421
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)3.91(3H，s)，5.31(2H，s)，6.95-7.08(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8.55Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.33，4.82Hz)，7.62(1H，d，J＝6.36Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.66，2.30Hz)，7.78(1H，s)，7.90(1H，s)，8.02-8.11(2H，m)，8.25(1H，dd，J＝4.71，1.21Hz)，8.53(1H，d，J＝2.19Hz).
实施例117
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基甲基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E117)
将吗啉(0.05ml，0.57mmol)和乙酸(0.03ml，0.57mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以通过实施例82制备；200mg，0.57mmol)的DCE(5ml)溶液中，并将混合物在室温搅拌10分钟。然后添加三乙酰氧基硼氢化钠(181mg，0.81mmol)并将混合物升温至50℃过夜。添加饱和的碳酸氢钠(10ml)并将混合物在用二氯甲烷(25ml)稀释之前搅拌10分钟。将有机层分离并用二氯甲烷(25ml)萃取水相。合并有机物并在减压下蒸发。将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。150mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝422
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)2.40-2.56(4H，m)，3.56(2H，s)，3.64-3.77(4H，m)，5.28(2H，s)，7.15(2H，t，J＝8.77Hz)，7.29(1H，d，J＝8.33Hz)，7.34-7.41(1H，m)，7.52-7.63(3H，m)，7.93(1H，d，J＝1.97Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.24(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.48(1H，d，J＝2.41Hz).
实施例118
({4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯(E118)
在室温下向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[(Z)-(羟基亚氨基)甲基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以通过实施例83制备；215mg，0.57mmol)在四氢呋喃(5ml)中的悬浮液中添加2M的盐酸水溶液(1.72ml，56.7mmol)，接着添加锌(371mg，5.67mmol)。在室温下搅拌30分钟后，将混合物加热至60℃维持30分钟。在冷却时将混合物用饱和碳酸氢钠(过量)处理。将小量的溶液置于一旁以生成胺。将氯甲酸甲酯(0.53ml，6.80mmol)添加至剩余部分，并用另外的NaHCO3调节至pH 9-10。然后将混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发四氢呋喃，并将得到的水层用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物采用MDAP纯化两次生成标题化合物。12mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝422
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)3.66(3H，s)，4.28(2H，s)，5.26(2H，s)，5.48(2H，s)，7.14(2H，t，J＝8.77Hz)，7.27(1H，s)，7.33-7.39(1H，m)，7.45-7.51(1H，m)，7.53-7.62(2H，m)，7.88(1H，d，J＝2.19Hz)，7.99-8.06(1H，m)，8.24(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.47(1H，d，J＝2.41Hz).
实施例119
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基甲基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E119)
将吗啉(0.07ml，0.85mmol)，接着将乙酸(0.03ml，0.57mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(可以通过实施例84制备；200mg，0.57mmol)在DCE(5ml)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌10分钟，之后添加三乙酰氧基硼氢化钠(133mg，0.63mmol)。并将混合物升温至50℃维持3小时。将反应混合物用二氯甲烷(25ml)稀释并将饱和的碳酸氢钠添加到该混合物中，直到观察不到冒泡。分离混合物并在减压下蒸发有机层。将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。180mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝423
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)2.42-2.55(4H，m)，3.56(2H，s)，3.64-3.75(4H，m)，5.28(2H，s)，7.11-7.21(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.55Hz)，7.52-7.63(3H，m)，7.91(1H，d，J＝2.41Hz)，8.07(1H，dd，J＝6.03，2.74Hz)，8.91(1H，dd，J＝2.85，0.88Hz)，8.97(1H，dd，J＝5.92，0.88Hz).
实施例120
5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E120A)和({4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯(E120B)
在室温下向2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-[(Z)-(羟基亚氨基)甲基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例85中所述制备；167mg，0.42mmol)在四氢呋喃(5ml)中的悬浮液添加2M的盐酸水溶液(3.60ml，119mmol)，随后添加锌(275mg，4.20mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将混合物加热至60℃维持30分钟。在冷却时将混合物用饱和碳酸氢钠(过量)处理。
5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E120A)
将等分试样(10ml)用乙酸乙酯(4x15ml)萃取。合并有机物，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发生成残余物，将其采用MDAP纯化生成16mg的5-(氨基甲基)-2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E120A)。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝370
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)4.14(2H，s)，5.29(2H，s)，7.19-7.54(5H，m)，7.65(1H，dd，J＝8.55，2.19Hz)，7.98(1H，s)，8.11(1H，d，J＝8.11Hz)，8.28(1H，d，J＝4.60Hz)，8.49(1H，br.s.)，8.64(1H，br.s.)
({4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯(120B)
将氯甲酸甲酯(0.39ml，5.04mmol)添加到剩余部分冷却的混合物中并用另外的NaHCO3将pH调节至pH 9-10。然后将混合物在室温搅拌1小时。在buchi上在减压下除去四氢呋喃并将水层用乙酸乙酯(2x30ml)萃取，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发。将残余物采用isolera过柱，用0-10％甲醇/二氯甲烷/氨水洗脱。然后将混合物通过MDAP纯化生成41mg的({4-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯基}甲基)氨基甲酸甲酯(E120B)。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝428
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)3.65(3H，s)，4.28(2H，s)，5.24(2H，s)，7.18-7.36(3H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.47(2H，dd，J＝8.77，1.97Hz)，7.80(1H，s)，8.06-8.16(1H，m)，8.26(1H，d，J＝4.60Hz)，8.59(1H，br.s.).
实施例121
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E121)
将2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-甲酰基-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例80中所述制备；100mg，0.27mmol)的四氢呋喃(5ml)溶液冷却至0℃并添加甲基溴化镁(0.18ml，0.54mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。添加额外的3当量甲基溴化镁并将混合物在室温搅拌。然后添加5ml 1M的硫酸。搅拌30分钟后，将混合物用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物，在减压下蒸发并将残余物通过MDAP纯化生成标题化合物。48mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝428
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.45(3H，d，J＝6.36Hz)，4.86(1H，d，J＝6.58Hz)，5.26(2H，s)，7.24(3H，d，J＝8.55Hz)，7.37-7.43(1H，m)，7.43-7.51(1H，m)，7.55(1H，s)，7.90(1H，d，J＝2.19Hz)，8.06-8.18(1H，m)，8.26(1H，dd，J＝4.82，1.32Hz)，8.59(1H，d，J＝2.19Hz)
实施例122
5-(2-氨基-4-吡啶基)-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E122)
向微波小瓶中添加5-溴-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(可以如实施例2中所述制备；200mg，0.52mmol)、1，4-二噁烷(2ml)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-吡啶胺(201mg，0.78mmol)、1M碳酸钠(1.04ml，1.04mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(36.2mg，0.03mmol)。将小瓶密封并在微波条件下加热至100℃维持30分钟。在真空中蒸发混合物并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。41mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝382
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 5.32(2H，s)7.23(1H，d，J＝4.82Hz)7.25-7.32(1H，m)7.51-7.61(7H，m)7.85(1H，dd，J＝8.55，2.41Hz)7.99(1H，d，J＝2.63Hz)8.12-8.19(1H，m)8.29(1H，dd，J＝4.71，1.43Hz)8.64-8.73(3H，m)10.04(1H，s)
实施例123
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(2-氟-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺(E123)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述109中所述制备；93mg，0.25mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中添加氢氧化锂(19mg，0.79mmol)和水(1ml)。将混合物在50℃搅拌一小时，冷却并添加2M盐酸(0.40ml，0.80mmol)并在真空中除去溶剂。将残余物重溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中并添加二异丙基乙胺(0.11ml，0.62mmol)、2-氟-3-吡啶胺(36.3mg，0.32mmol)和HATU(284mg，0.75mmol)。在真空中除去溶剂并将残余物通过MDAP纯化生成灰白色固体状标题化合物。5mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝454
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；3.41-3.71(8H，m)，5.35(2H，s)，7.23(3H，t，J＝8.91Hz)，7.33-7.45(2H，m)，7.52-7.72(3H，m)，7.86-7.98(2H，m)，8.61(1H，br.s.)，10.19(1H，s).
实施例124
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-异噁唑基)-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺(E124)
将3-甲基-4-异噁唑胺盐酸盐(44.9mg，0.33mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(41.7mg，0.31mmol)、二异丙基乙胺(0.10ml，0.56mmol)和EDC(80mg，0.42mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸(100mg，0.28mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中。在真空中除去溶剂之前将溶液搅拌18小时。将残余物通过柱层析(硅胶；10％7M NH3于甲醇/二氯甲烷中)纯化。用甲醇研磨生成白色固体状标题化合物。21mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝440
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；3.61(8H，br.s.)，5.28(3H，s)，5.75(2H，s)，7.25(2H，t，J＝8.78Hz)，7.38(1H，d，J＝8.78Hz)，7.52-7.66(3H，m)，7.79(1H，d，J＝2.26Hz)，9.15(1H，s)，9.86(1H，s).
实施例125
2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-(2-氟-3-吡啶基)-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺(E125)
向2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述110中所述制备；100mg，0.26mmol)的四氢呋喃(THF)(4ml)溶液中添加氢氧化锂(26mg，1.09mmol)和水(1ml)。将混合物在50℃加热一小时，冷却并添加2M盐酸(0.54ml，1.09mmol)。在真空中除去溶剂并将残余物重溶于N，N-二甲基甲酰胺(4ml)。添加二异丙基乙胺(0.09ml，0.51mmol)、2-氟-3-吡啶胺(34.4mg，0.31mmol)和HATU(243mg，0.64mmol)并将混合物搅拌过夜。在真空中除去溶剂并将残余物通过柱层析(硅，10％甲醇/二氯甲烷)纯化生成油状物。通过MDAP纯化生成灰白色固体状标题化合物。22mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝472
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；3.61(8H，br.s.)，5.40(2H，s)，7.15(1H，td，J＝8.60，2.13Hz)，7.29-7.43(2H，m)，7.49(1H，d，J＝8.53Hz)，7.63-7.81(2H，m)，7.83-8.03(2H，m)，8.56-8.71(1H，m)，10.11(1H，s).
实施例126
2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-异噁唑基)-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酰胺(D126)
向2-{[(2，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)苯甲酸甲酯(可以如描述110中所述制备；100mg，0.26mmol)的四氢呋喃(4ml)溶液中添加氢氧化锂(26mg，109mmol)和水(1ml)。将混合物在50℃加热一小时，冷却并添加2M盐酸(0.54ml，1.09mmol)。在真空中除去溶剂并将残余物重溶于N，N-二甲基甲酰胺(5ml)。添加3-甲基-4-异噁唑胺盐酸盐(42.8mg，0.32mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(39.7mg，0.29mmol)、二异丙基乙胺(0.09ml，0.53mmol)和EDC(76mg，0.40mmol)。将溶液搅拌18小时。添加水(3ml)并过滤沉淀的淡棕色固体。用1∶1的甲醇/DMSO重结晶生成白色固体状标题化合物。9.5mg。
MS(电喷雾)：m/z，[M+H]+＝458
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.86-1.99(3H，s)，3.41-3.66(8H，m)，5.29(2H，s)，7.12(1H，td，J＝8.47，1.88Hz)，7.22-7.34(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.53Hz)，7.53-7.79(3H，m)，9.10(1H，s)，9.78(1H，s).
实施例127
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(4-吗啉基羰基)-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E127)
向粗的4-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-3-[(3-吡啶基氨基)羰基]苯甲酸(可以如描述111中所述制备；62mg，0.17mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(5ml)溶液中添加吗啉(0.03ml，0.34mmol)、EDC(38.9mg，0.20mmol)、HOBT(41.5mg，0.27mmol)和N-乙基吗啉(0.04ml，0.34mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物并将残余物通过MDAP纯化。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝436
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 3.70(8H，br.s.)5.31(2H，s)7.09-7.21(2H，m)7.32-7.42(2H，m)7.58(2H，dd，J＝8.66，5.37Hz)7.65(1H，dd，J＝8.66，2.30Hz)8.00(1H，d，J＝2.19Hz)8.02-8.09(1H，m)8.25(1H，d，J＝4.17Hz)8.51(1H，d，J＝1.53Hz).
实施例128
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E 128)
将3-吡啶胺(26.5mg，0.28mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(30.7mg，0.23mmol)、EDC(43.3mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(0.07ml，0.38mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸(可以如描述114中所述制备；80mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中，然后将反应在室温下搅拌过夜。在buchi上除去DMF。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中，用水(1x25ml)洗涤。在buchi上于减压下蒸发乙酸乙酯层并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。45mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝502
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 2.41-2.54(4H，m)2.82(2H，t，J＝6.53Hz)3.59-3.71(4H，m)4.28(2H，t，J＝6.53Hz)5.23(2H，s)7.07-7.18(2H，m)7.25(1H，d，J＝8.78Hz)7.34(1H，dd，J＝8.28，4.77Hz)7.56(2H，dd，J＝8.53，5.52Hz)7.68(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)7.80(1H，s)7.91-8.04(2H，m)8.01-8.13(1H，m)8.22(1H，dd，J＝4.89，1.38Hz)8.40-8.55(1H，m).
实施例129
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-异噁唑基)-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酰胺(E129)
将3-甲基-4-异噁唑胺(38.0mg，0.28mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(30.7mg，0.23mmol)、EDC(43.3mg，0.23mmol)和二异丙基乙胺(0.10ml，0.56mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸(可以如描述114中所述制备；80mg，0.19mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在buchi上除去DMF。将残余物溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用水(1x25ml)洗涤。在buchi上于减压下蒸发乙酸乙酯层并将残余物采用MDAP纯化。将浓缩合适样品后获得的固体溶解在乙酸乙酯(50ml)中并用饱和的碳酸氢盐(10ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机相并蒸发生成白色固体状标题化合物。15mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝506
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.57(3H，s)2.47-2.60(4H，m)2.87(2H，t，J＝6.65Hz)3.66-3.79(4H，m)4.29(2H，t，J＝6.65Hz)5.20(2H，s)7.13-7.23(3H，m)7.54(2H，dd，J＝8.53，5.27Hz)7.66(1H，dd，J＝8.53，2.26Hz)7.79(2H，d，J＝13.80Hz)8.42(1H，d，J＝2.26Hz)9.11(1H，s)
实施例130
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E130)
将3-吡啶胺(49.0mg，0.52mmol)、HATU(148mg，0.39mmol)和二异丙基乙胺(0.11ml，0.65mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(甲氧基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸甲酯(可以如描述116中所述制备；100mg，0.26mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。在buchi上于减压下除去DMF。将水(5ml)和乙酸乙酯(10ml)添加到残余物中。分离有机物并将水层进一步用乙酸乙酯(3x10ml)萃取。合并有机物并蒸发。将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。36mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝447
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 3.33(3H，s)3.75(2H，t，J＝5.14Hz)4.31(2H，t，J＝5.27Hz)5.23(2H，s)7.14(2H，t，J＝8.78Hz)7.25(1H，d，J＝8.78Hz)7.31-7.39(1H，m)7.56(2H，dd，J＝8.53，5.52Hz)7.64-7.70(1H，m)7.80(1H，s)7.95(2H，s)8.08(1H，d，J＝2.26Hz)8.17-8.29(1H，m)8.41-8.55(1H，m)
实施例131
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-3-吡啶基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(E131)
将EDC(122mg，0.64mmol)、3-吡啶胺(59.9mg，0.64mmol)、HOBT(63.4mg，0.41mmol)和二异丙基乙胺(0.11ml，0.64mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以如描述119中所述制备；100mg，0.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(5ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热至70℃维持5小时。将混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并有机物，在buchi上减压蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。85mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝391
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 5.34(2H，s)7.15(2H，t，J＝8.78Hz)7.34-7.41(1H，m)7.47(1H，d，J＝8.78Hz)7.59(2H，dd，J＝8.53，5.52Hz)7.80-7.88(1H，m)8.00-8.10(1H，m)8.18(1H，d，J＝1.76Hz)8.25(1H，d，J＝3.76Hz)8.50(1H，d，J＝2.26Hz)
实施例132
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-哒嗪基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(E132)
将4-哒嗪胺(60.5mg，0.64mmol)、EDC(122mg，0.64mmol)、HOBT(63.4mg，0.41mmol)和二异丙基乙胺(0.11ml，0.64mmol)添加到2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以如描述119中所述制备；100mg，0.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20ml)溶液中并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热至70℃过夜(注意：制备酰氯并将其与胺反应则更佳)。将混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并有机物，在buchi上减压蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。70mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝392
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 5.34(2H，s)7.15(2H，t，J＝8.78Hz)7.48(1H，d，J＝8.78Hz)7.57(2H，dd，J＝8.53，5.52Hz)7.80-7.93(1H，m)8.08(1H，dd，J＝5.90，2.64Hz)8.15(1H，d，J＝2.01Hz)8.92-9.05(2H，m)
实施例133
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(3-甲基-4-异噁唑基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(E133)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(三氟甲基)苯甲酸(可以如描述119中所述制备；100mg，0.32mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中添加EDC(122mg，0.64mmol)、HOBT(63.4mg，0.41mmol)、3-甲基-4-异噁唑胺(86mg，0.64mmol)、DIPEA(0.22ml，1.27mmol)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物加热至70℃过夜(注意：制备酰氯并将其与胺反应则更佳)。将混合物用水(25ml)稀释并用乙酸乙酯(3x25ml)萃取。合并有机物，在buchi上减压蒸发并将残余物采用MDAP纯化生成标题化合物。33mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝395
1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.72(3H，s)5.34(2H，s)7.19(2H，s)7.48-7.56(1H，m)7.57-7.67(2H，m)7.83-7.91(1H，m)8.24-8.34(1H，m)9.05(1H，s)
实施例134
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-4-异噁唑基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(E134)
将2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(可以如描述121中所述制备；100mg，0.31mmol)、异噁唑-4-胺(38.6mg，0.46mmol)、HOBT(70.4mg，0.46mmol)和EDC(88mg，0.46mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在室温搅拌16小时。添加水(50ml)。将混合物用乙酸乙酯(50ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩生成粗产物。将粗产物通过制备型HPLC(仪器：Gilson GX-281；柱：Shimadzu PRC-ODS，15.0um，19mm*250mm；流动相：A：0.05％NH3H2O/H2O；B：CH3CN；梯度0-8分钟42-54％B；8-12分钟95％；流速(ml/min)30.00；检测波长(nm)214；保留时间(分钟)7.5)纯化生成白色固体状标题化合物。17mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：3.85(3H，s)，5.25(2H，s)，7.20-7.26(3H，m)，7.53-7.55(2H，q)，7.67-7.70(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.8Hz)，7.79(1H，d，J＝2.4Hz)，7.85(1H，s)，8.13(1H，s)，8.63(1H，s)，9.24(1H，s)，10.49(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝393.1
实施例135
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-N-(5-甲基-4-异噁唑基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(E135)
将2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(可以如描述121中所述制备；80mg，0.25mmol)、3-甲基异噁唑-4-胺(49.5mg，0.37mmol)、HOBT(56.3mg，0.37mmol)和EDC(70.5mg，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的混合物在室温搅拌16小时。添加水(50ml)。过滤白色沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，在真空中干燥生成白色固体状标题化合物。54mg。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：1.99(3H，s)，3.86(3H，s)，5.25(2H，s)，7.25(2H，t，J＝8.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4HZ)，7.59-7.62(1H，q，J＝2.8，J＝8.8)，7.73-7.75(1H，dd，J＝2.4Hz，J＝8.4Hz)，7.88(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.4)，8.16(1H，s)，9.17(1H，s)，9.88(1H，s)
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝407.1
实施例136
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[3-(4-吗啉基)丙基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺(E136)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-[3-(4-吗啉基)丙基]苯甲酸甲酯(可以如描述124中所述制备；166mg，0.43mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中添加氢氧化锂(61.6mg，2.57mmol)和水(1.5ml)。将混合物在50℃搅拌3小时，冷却并用2M盐酸(1.29ml，2.57mmol)酸化。在真空中除去溶剂获得残余物。将残余物重溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)和二异丙基乙胺(0.15ml，0.86mmol)、3-氨基吡啶(52.4mg，0.56mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(70.0mg，0.51mmol)和EDC(140mg，0.73mmol)中。将溶液搅拌过夜，在真空中除去溶剂并将残余物通过MDAP纯化生成白色固体状标题化合物。25mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+450
1H NMR(DMSO-d6)：1.72(2H，quin，J＝7.47Hz)，2.19-2.40(6H，m)，2.60(2H，t，J＝7.53Hz)，3.57(4H，t，J＝4.52Hz)，5.20(2H，s)，7.09-7.27(3H，m)，7.31-7.42(2H，m)，7.49-7.64(3H，m)，7.97-8.12(1H，m)，8.27(1H，dd，J＝4.64，1.38Hz)，8.66(1H，d，J＝2.26Hz)，10.29(1H，s).
实施例137
2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}-N-4-哒嗪基苯甲酰胺(E137)
向2-{[(4-氟苯基)甲基]氧基}-5-{1-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-吡唑-4-基}苯甲酸(可以如描述114中所述制备；220mg，0.52mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中添加二异丙基乙胺(0.18ml，1.03mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(84mg，0.62mmol)、4-哒嗪胺(59.0mg，0.62mmol)和EDC(149mg，0.78mmol)。将溶液搅拌3小时，然后在真空中除去N，N-二甲基甲酰胺并重溶于乙酸乙酯(10ml)中。将溶液用水(3x10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中除去溶剂。用1∶1的甲醇/二甲亚砜研磨获得棕色固体状产物(12mg，5％产率)。将滤液通过MDAP纯化生成棕色固体，将其分配在NaHCO3溶液(5ml)和乙酸乙酯(10ml)之间。干燥(MgSO4)有机层并在真空中除去溶剂生成油状物，将其冻干生成白色固体。将这与先前的收获合并生成白色固体状标题化合物。27mg。
MS(电喷雾)：m/z[M+H]+503
1H NMR(DMSO-d6)：2.33-2.44(4H，m)，2.73(2H，t，J＝6.65Hz)，3.49-3.63(4H，m)，4.23(2H，t，J＝6.53Hz)，5.23(2H，s)，7.12-7.26(2H，m)，7.30(1H，d，J＝8.78Hz)，7.55(2H，dd，J＝8.41，5.65Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.66，2.38Hz)，7.81(1H，d，J＝2.26Hz)，7.88(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝5.77，2.76Hz)，8.21(1H，s)，9.06(1H，d，J＝5.77Hz)，9.27(1H，d，J＝2.01Hz)，10.80(1H，s).
生物学数据
6His-Tev-LRRK2(1326-2527)的制备
编码第1326-2527残基的LRRK2cDNA获自Dundee University(描述于M.Jaleel等，2007，Biochem J，405：407-417)。用BamHI和NotI限制性位点将该基因片段亚克隆入pFB-HTb(Invitrogen)。根据Invitrogen描述的BAC-to-BAC策略将LRRK2质粒重组入杆状病毒基因组。根据制造商规程，用Cellfectin(Invitrogen)进行草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)(Sf9)昆虫细胞的转染。
在27℃，80rpm摇瓶中，Sf9细胞在Excell 420(SAFC Biosciences)生长培养基中生长直至足以接种生物反应器的体积。在27℃，40％溶氧以及60-150rpm的搅拌速度下，细胞在100升工作体积生物反应器(Applikon)中生长直至达到约为4xe6个细胞/毫升细胞浓度的所需体积。在感染复数(MOI)为3时用杆状病毒感染昆虫细胞。持续进行48小时的表达期培养。用Viafuge(Carr)连续离心机以80升/小时的流速进行2500g离心，将感染细胞从生长培养基中移除。立即冷冻细胞沉淀，并随后提供用于纯化。
在水浴中在27℃下将用200ml裂解缓冲液/缓冲液A(50mmTris-HCl pH8.5，300mm NaCl，1mm DTT，10％甘油，1ml/Lcalbiochem完整蛋白酶抑制剂混合物和核酸酶(20ul/300ml))融化100g沉淀，然后每100ml在冰上用20次杜恩斯(dounce)匀浆。然后在4℃以100,000g离心该悬液90分钟。
将裂解液从不可溶的沉淀中倾析并上样(一个循环体积内以1.5ml/min)到5ml已用10个柱体积的缓冲液A预平衡的hisHP柱上。然后用10个柱体积的缓冲液A、10个柱体积的缓冲液B(缓冲液A+1MNaCl)和10个柱体积的缓冲液C(缓冲液A+20mm咪唑)洗涤该柱。然后用15个柱体积的缓冲液D(缓冲液A+300mm咪唑)洗脱该柱，收集2.5ml馏分。以2.5ml/min进行所有的洗涤和洗脱。
合并用SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的馏分，并直接上样到320ml用缓冲液E(50mM Tris-HCl pH8.5，300mM NaCl，10％甘油，1mM DTT)预平衡的SEC Superdex 200pg柱上。上样该柱，并用1.2个柱体积的缓冲液E以3ml/min洗脱，收集2ml馏分。
测试用SDS-PAGE鉴定为含有感兴趣蛋白的馏分的活性。
生物素-LRRK肽的制备
以0.2mM的规模用FMOC固相肽合成法在ACT 357MPS自动肽合成仪上组装肽(生物素-RLGRDKYKTLRQIRQGNTKQR-OH)。用95∶2.5∶2.5的三氟乙酸∶三异丙基硅烷∶水的混合物将所得的粗肽从树脂上切下。用反相HPLC纯化切下的粗肽，在0.1％三氟乙酸/水中用5-35％梯度的0.1％三氟乙酸/乙腈洗脱。
GST-PS-膜突蛋白(400-577)的制备
使用编码人膜突蛋白(描述于M.Jaleel等，2007，Biochem J，405：407-417))的全长cDNA克隆作为模板通过PCR扩增人膜突蛋白的片段(400-577)。用BamHI和XhoI限制性位点将该片段亚克隆入pGEX6P1(Amersham)。将膜突蛋白质粒转化入BL21*(DE3)感应细胞(Invitrogen)用于表达。
在37℃在LB培养基(10g/L胰蛋白胨，5g/L酵母提取物，10g/LNaCl)中培养转化细胞。一旦培养物的光密度(600nm)达到0.5，则将其用0.1mM IPTG诱导，并在30℃培养20小时。然后在4℃以4,400rpm离心20分钟来收集细胞，并在-80℃贮存细胞沉淀。
在室温下在280ml预冷的裂解缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，1％Triton X-100，0.27M蔗糖，5mM β-巯基乙醇，1ml/L Calbiochem完全蛋白酶抑制剂混合物，500mM NaCl，1mM原钒酸钠，10mM 2-甘油磷酸钠，50mM NaF，5mM焦磷酸钠，0.1mg/L溶菌酶，0.1ml/L)中持续搅拌30分钟来融化70g细胞沉淀。然后在pyrex烧杯中在冰水浴下用9.9秒开/9.9秒关的脉冲以40％的振幅超声处理该悬液5分钟。超声处理后，通过100,000g离心60分钟澄清裂解液。
串联连接4个5ml的GST-HP柱，并用10个柱体积的缓冲液F(50mM Tris/HCl pH 7.5，0.27M蔗糖，5mM β-巯基乙醇，1ml/Lcalbiochem完全蛋白酶抑制剂，500mM NaCl)预平衡。将该澄清的裂解液以1ml/min上样到柱上。保留非吸附馏分。然后用10个柱体积的缓冲液F以3ml/min洗涤该柱(保留非吸附馏分)。然后用缓冲液G(缓冲液F+20mM还原的谷胱甘肽)以2ml/min洗脱该柱，收集10ml馏分。用SDS-PAGE鉴定含有感兴趣蛋白的馏分，并合并。
将500ml SEC Superdex 200pg柱用缓冲液H(50mM Tris-HCl pH6.4，0.27M蔗糖，5mM β-巯基乙醇，150mM NaCl)预平衡。以2ml/min将合并的馏分上样到柱上。然后以2ml/min用超过1.2个柱体积的缓冲液H洗脱该柱，收集2ml馏分。用SDS-PAGE鉴定含有感兴趣蛋白的馏分，合并，并测试活性。
使用非天然体外的膜突蛋白和较长的生物素-LRRK肽底物，依据以下试验可以在体外测试式(I)化合物的激酶活性。膜突蛋白和较短版本的肽在Jaleel等人(2007，Biochem J，405：307-317)中被鉴定为底物。
LRRK2肽底物试验
a)将100nl具有30μM最高试验终浓度的1∶4连续稀释的测试化合物加入到低容量384孔黑色板的某些孔中。使用某些孔中的100nlDMSO作为对照。
b)将3μl酶液(试验缓冲液中含80nM纯化的重组6His-Tev-LRRK2(1326-2527)，该试验缓冲液为：50mM Hepes(pH 7.2)，10mM MgCl2，150mM NaCl，5％甘油，0.0025％triton X-100和1mMDTT)加入到某些孔中。将3μl试验缓冲液加入到某些孔中作为100％抑制(无酶)对照。
c)在室温下培养30分钟后，在每孔中加入3μl底物溶液(2μM生物素-LRRK肽底物以及试验缓冲液中的Km的ATP)。然后将板在室温下进一步培养1-2小时(培养时间取决于不同批次的酶的反应速率和线性而变化)。
d)在每孔中加入6μl检测溶液(缓冲液中含50nM链亲和素SureLightAPC(PerkinElmer)，4nM Eu-W 1024标记的抗兔IgG抗体(PerkinElmer)，1∶500稀释(以各批次为基础确定稀释)的磷酸-Ezrin(Thr567)/根蛋白(Thr564)/膜突蛋白(Thr558)多克隆抗体(New EnglandBiolabs)和60mM EDTA，该缓冲液为：40mM Hepes(pH 7.2)，150mM NaCl，0.03％BSA)。然后在用合适的板读出器(激发330nm，放射620nm(Eu)和665nm(APC))读出前，将板在室温下进一步培养2小时。使用ActivityBase软件(IDBS)分析数据。
LRRK2AlphaScreen蛋白底物试验
a)将100nl具有30μM最高试验终浓度的1∶4连续稀释的测试化合物加入到低容量384孔黑色板的某些孔中。使用某些孔中的100nlDMSO作为对照。
b)将3μl酶液(试验缓冲液中含80nM纯化的重组6His-Tev-LRRK2(1326-2527)，该试验缓冲液为：50mM Hepes(pH 7.2)，10mM MgCl2，150mM NaCl，5％甘油，0.0025％triton X-100和1mMDTT)加入到某些孔中。将3μl试验缓冲液加入到某些孔中作为100％抑制(无酶)对照。
c)在室温下培养30分钟后，在每孔中加入3μl底物溶液(200nMGST-PS-膜突蛋白(400-577)以及试验缓冲液中的Km的ATP)。然后将板在室温下进一步培养1-2小时(培养时间取决于不同批次的酶的反应速率和线性而变化)。
d)在每孔中加入6μl检测溶液(缓冲液中含1∶250稀释的AlphaLisa蛋白A受体珠(PerkinElmer)，1∶64稀释的AlphaLisa Gluthathione供体珠(PerkinElmer)和1∶600(以各批次为基础确定稀释)的磷酸-Ezrin(Thr567)/根蛋白(Thr564)/膜突蛋白(Thr558)多克隆抗体(New EnglandBiolabs)，该缓冲液为：50mM Hepes(pH 7.5)，250mM NaCl，60mMEDTA，1％PEG和0.01％Brij 35)。在采用AlphaScreen HTS turbooption模块和AlphaScreen设置用EnVisionTM板读出器读出前，将板在室温下在黑暗中进一步培养2小时。使用ActivityBase软件(IDBS)分析数据。
LRRK2 AlphaScreen脱敏蛋白底物试验
除以下区别外，采用如LRRK2alphascreen蛋白底物试验所述进行LRRK2AlphaScreen脱敏蛋白底物试验：
1.ATP在底物溶液中的浓度为2mM。
2.加入底物溶液后，将板在室温下培养20分钟。
药理学数据
在LRRK2肽底物试验中测试实施例1-28、28A、28B、29-51、53、57-61、63、65、69-71、73-76、86-119、122-130和132-137的化合物，并显示pIC50≥5.6。尤其是，在LRRK2肽底物试验中测试实施例1-16、26、28、28A、29-33、37-38、44-49、51、57-61、63、69-71、73-76、86-110、112、113、115-119、122、123、125、127-131和134-136的化合物，并显示pIC50≥7.0。最特别的，在LRRK2肽底物试验中测试实施例32、44-45、47、49、58-59、61、73-76、86-87、89-93、97、99-101、103-104、107、116、118、128和130的化合物，并显示pIC50≥8.0。在LRRK2alphascreen蛋白底物试验中测试实施例1-21、23-28和29-33的化合物，并显示pIC50≥5.1。尤其是，在LRRK2alphascreen蛋白底物试验中测试实施例1-15、26和28-33的化合物，并显示pIC50≥7.0。
在LRRK2alphascreen蛋白底物试验中测试实施例22的化合物，并显示pIC50＜4.6。
在LRRK2alphascreen脱敏蛋白底物试验中测试实施例1-6、8-10、12、14、16、21、23、28、28A、28B、29-33、35-39、44-51、54、58、61、63-65、69-71、73-76、86、87、89-97、99-101、103-119、122、123、125-128、130-132、134和136的化合物，并显示pIC50≥4.7(存在过量的ATP)。尤其是，在LRRK2alphascreen脱敏蛋白底物试验中测试实施例91、93、97、99-101、104、116和130的化合物，并显示pIC50≥7.0(存在过量的ATP)
在LRRK2alphascreen脱敏蛋白底物试验中测试实施例7、11、13、15、17-20、22、24、27、34、40-43、52、53、55-57、59-60、62、88、98、102、120A、120B、124、129和133的化合物，并显示pIC50＜4.6(存在过量的ATP)。
在LRRK2肽底物试验和LRRK2alphascreen脱敏蛋白底物试验中测试实施例38、69、93、94、117、123、127、128、129、130、131和136的化合物。每个化合物的平均pIC50值在下表中示出。

Claims (10)

1.式(I)化合物或其盐
其中：
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
其中，当A表示吡啶-3-基时，所述吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，所述异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示卤代；卤代C1-3烷基；羟基；CN；-O(CH2)2O(CH2)2NH2；-CNOH；(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13；(C1-3亚烷基)(CO)qR14；(CH＝CH)(CO)R14；(C1-3亚烷基)NHCOR14；-O-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环，其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
n和q独立地表示0或1；
p表示1、2或3；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和
R14表示羟基或C1-3烷氧基；
条件是所述式(I)化合物不是：
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺；
5-溴-2-(2-氯苄氧基)-N-(吡啶-3-基)苯甲酰胺；
5-氯-2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基苯甲酰胺；
5-溴-N-{3-[(甲氨基)羰基]苯基}-2-[(苯甲基)氧基]苯甲酰胺；
5-氯-2-[(2-氰基苯基)甲氧基]-N-苯基苯甲酰胺；或
5-氨基-2-(2，4-二甲基苄氧基)-N-苯基苯甲酰胺。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中R1表示-(O)n(CH2)pR10或-(CO)R10，其中R10表示氢；C1-3烷基；-NR11R12或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中n表示0或1和其中p表示1、2或3。
3.根据权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其盐，其中R2、R3、R4、R5和R6中的一个或两个表示氟且其余基团表示氢。
4.根据权利要求1至3中任一项的式(I)化合物或其盐，其中R2、R3、R5和R6各自表示氢且R4表示氟。
5.根据权利要求1至4中任一项的式(I)化合物或其盐，其中R7和R8各自表示氢。
6.根据权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或其盐，其中A表示吡啶-3-基，其中所述吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；哒嗪-4-基；1H-吡唑-4-基，其中所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；或异噁唑-4-基，其中所述异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代。
7.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐，其中：
A表示吡啶-3-基、哒嗪-4-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基，其中当A表示吡啶-3-基时，所述吡啶基环可以任选地在2位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，所述异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示-(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13或含氮杂芳环，其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
R2、R3、R4、R5、R6独立地表示氢或氟；
R7和R8表示氢；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地表示氢或C1-3烷基；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；
R14表示羟基或C1-3烷氧基；和
n和q独立地表示0或1和p表示1、2或3；
条件是所述式(I)化合物不是2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺。
8.根据权利要求1的式(I)化合物或其盐，其为实施例1至137的化合物或其盐。
9.药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
10.用作药物的式(I)化合物或其药学上可接受的盐
其中：
A表示吡啶-2-基、吡啶-3-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、嘧啶-5-基、1，3-噁唑-2-基、1H-吡唑-4-基或异噁唑-4-基或式(a)的基团，其中*表示连接点：
其中，当A表示吡啶-3-基时，所述吡啶基环可以任选地在2位被氟、甲氧基或CH2OH，在4位被甲基或CH2OH，或在5位被氟取代；当A表示1H-吡唑-4-基时，所述吡唑基环可以任选地在1位被甲基取代；和当A表示异噁唑-4-基时，所述异噁唑基环可以任选地在3位被甲基或在5位被甲基取代；
R1表示卤代；卤代C1-3烷基；羟基；CN；-O(CH2)2O(CH2)2NH2；-CNOH；(O)n(CH2)pR10；-(CO)R10；R13；-(SO2)R13；(C1-3亚烷基)(CO)qR14；(CH＝CH)(CO)R14；(C1-3亚烷基)NHCOR14；-O-含氮单杂环，条件是直接连接到氧的原子不是氮；或含氮杂芳环，其中，所述含氮单杂环任选地被1、2或3个甲基取代，和其中，所述含氮杂芳环任选地被1、2或3个选自NH2、(C1-3亚烷基)R13、(C1-3亚烷基)(CO)qR14、C1-3烷基和卤代的基团取代；
n和q独立地表示0或1；
p表示1、2或3；
R2、R3、R4、R5和R6独立地表示氢、卤代、CN、C1-3烷基或C1-3烷氧基；
R7和R8独立地表示氢或C1-2烷基；
R9表示氢、卤代、C1-2烷基、C1-2烷氧基、-CH2CO2H或-CONHCH3；
R10表示氢、C1-3烷基、-NR11R12、或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代；
R11和R12独立地选自氢和C1-3烷基，其中，所述C1-3烷基任选地被1、2或3个卤代、羟基、氰基或C1-2烷氧基取代；
R13表示-NR11R12；或含氮单杂环，所述环任选地被1、2或3个甲基取代和其中所述含氮单杂环通过氮原子连接；和
R14表示羟基或C1-3烷氧基；
条件是所述式(I)化合物不是：
2-[(苯甲基)氧基]-N-3-吡啶基-5-(1-吡咯烷基磺酰基)苯甲酰胺；
2-{[(3，4-二氟苯基)甲基]氧基}-5-(1-羟乙基)-N-4-哒嗪基苯甲酰胺；或
5-氨基-2-(2，4-二甲基苄氧基)-N-苯基-苯甲酰胺。
CN201080047910.5A 2009-09-29 2010-09-27 新化合物 Expired - Fee Related CN102596921B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US24655009P 2009-09-29 2009-09-29
US61/246,550 2009-09-29
CNPCT/CN2010/001334 2010-09-02
PCT/CN2010/001501 WO2011038572A1 (en) 2009-09-29 2010-09-27 Novel compounds

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410456758.6A Division CN104292154A (zh) 2009-09-29 2010-09-27 新化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102596921A CN102596921A (zh) 2012-07-18
CN102596921B true CN102596921B (zh) 2015-04-29

Family

ID=46483905

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410456758.6A Pending CN104292154A (zh) 2009-09-29 2010-09-27 新化合物
CN201080047910.5A Expired - Fee Related CN102596921B (zh) 2009-09-29 2010-09-27 新化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410456758.6A Pending CN104292154A (zh) 2009-09-29 2010-09-27 新化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN104292154A (zh)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102952091A (zh) * 2012-10-19 2013-03-06 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种4-氨基异恶唑盐酸盐的合成方法
CN105348182B (zh) * 2014-08-24 2018-04-13 复旦大学 2‑烷氧基苯甲酰芳胺类化合物及其药物用途
CN105777669B (zh) * 2016-04-21 2018-03-20 锦州医科大学 用水杨酸甲酯制备2‑乙氧基‑5‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基磺酰基)苯甲酸的方法
CN109180521B (zh) * 2018-09-05 2021-08-31 中国人民解放军陆军军医大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法、用途
CN112457268A (zh) * 2020-12-11 2021-03-09 平江县吉成科技有限责任公司 一种温和的4-氨基异恶唑盐酸盐的合成方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997008135A1 (de) * 1995-08-30 1997-03-06 Bayer Aktiengesellschaft Acylaminosalicylsäureamide und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US20060276496A1 (en) * 2005-03-17 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-Cytokine Heterocyclic Compounds
WO2007030567A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
WO2007103839A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5449691A (en) * 1991-12-31 1995-09-12 Sterling Winthrop Inc. 3,4-disubstituted anilines-immunomodulating agents
CA2553084A1 (en) * 2004-01-28 2005-08-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Novel benzofuran derivative, medicinal composition containing the same, and uses of these
NZ577109A (en) * 2006-12-15 2011-12-22 Glaxo Group Ltd Benzamide derivatives as ep4 receptor agonists
WO2009030270A1 (en) * 2007-09-03 2009-03-12 Novartis Ag Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997008135A1 (de) * 1995-08-30 1997-03-06 Bayer Aktiengesellschaft Acylaminosalicylsäureamide und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US20060276496A1 (en) * 2005-03-17 2006-12-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Anti-Cytokine Heterocyclic Compounds
WO2007030567A2 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. Pparactive compounds
WO2007103839A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine aniline prodrug compounds useful as kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CN102596921A (zh) 2012-07-18
CN104292154A (zh) 2015-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6349360B2 (ja) Ｃｂ２アゴニストとして有用なピリジン−２−アミド
CN1832928B (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
TWI629263B (zh) 新穎吡啶衍生物
JP5752691B2 (ja) 新規化合物
CN104662014B (zh) 嘧啶吡唑基衍生物
CN108026050B (zh) 作为RORγ调节剂的新型化合物
CN102264727B (zh) 哒嗪酮衍生物
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
TW201639829A (zh) 經取代磺醯胺化合物
EP2611772B1 (en) 2-(benzyloxy)benzamides as lrrk2 kinase inhibitors
CN101918395B (zh) 三唑联噁二唑衍生物
CN101094848A (zh) 有机化合物
CN101646656A (zh) 作为pgds抑制剂的嘧啶酰肼化合物
CN1933830A (zh) 吲哚衍生物和其作为激酶抑制剂特别是ikk2抑制剂的用途
CN1653047A (zh) 抗炎症药物单环芳酰吡啶酮
CN1688549A (zh) 具有TGFβ抑制活性的化合物和含所述化合物的药用组合物
CN1332743A (zh) 抑制细胞粘附抗炎化合物
CN102405211A (zh) 作为组织蛋白酶抑制剂的脯氨酸衍生物
CN1950351A (zh) 适用作h3配体的3－或4－单取代酚及苯硫酚衍生物
CN102596921B (zh) 新化合物
CN1795190A (zh) 用于治疗或预防黄病毒感染的化合物及方法
TW201625538A (zh) 新穎吡啶衍生物
CN104395302A (zh) 1-[间-羧酰氨基(杂)芳基-甲基]-杂环基-甲酰胺衍生物
TWI610926B (zh) 吡唑甲醯胺衍生物
TW201904943A (zh) 新穎吡啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150429

Termination date: 20180927

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee