CN108026050B - 作为RORγ调节剂的新型化合物 - Google Patents

作为RORγ调节剂的新型化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN108026050B
CN108026050B CN201680052651.2A CN201680052651A CN108026050B CN 108026050 B CN108026050 B CN 108026050B CN 201680052651 A CN201680052651 A CN 201680052651A CN 108026050 B CN108026050 B CN 108026050B
Authority
CN
China
Prior art keywords
phenyl
pyrazin
acetamide
difluoropropyl
dmso
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201680052651.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN108026050A (zh
Inventor
S·达斯
L·A·加拉特
R·L·哈尔德
S·Y·谢尔柯
S·R·帕德施
A·托马斯
N·凯拉特卡尔-裘西
D·M·沙阿
M·巴杰帕伊
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ichnos Sciences SA
Original Assignee
Glenmark Pharmaceuticals SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glenmark Pharmaceuticals SA filed Critical Glenmark Pharmaceuticals SA
Publication of CN108026050A publication Critical patent/CN108026050A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN108026050B publication Critical patent/CN108026050B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Figure DDA0001593774480000011
本公开涉及式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，其中环A、环B、L、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n、m、p和q如本文所定义，其作为类视黄醇相关的孤儿受体γt(RORγt)的调节剂是有活性的。这些化合物防止、抑制或遏制RORγt的作用，且因此可用于治疗RORγt介导的疾病、病症、综合征或病状，举例如疼痛、炎症、COPD、哮喘、类风湿性关节炎、结肠炎、多发性硬化症、银屑病、神经变性疾病和癌症。

Description

作为RORγ调节剂的新型化合物
相关申请
本申请要求2015年8月3日提交的第2930/MUM/2015号印度临时申请的权益；该申请据此以引用的方式整体并入。
技术领域
本专利申请涉及可用作类视黄醇相关的孤儿受体γt(RORγt)调节剂的新型化合物。
发明背景
类视黄醇相关的孤儿受体(ROR)是属于类固醇激素核受体超家族的转录因子。ROR家族由三个成员组成，即ROR阿尔法(RORα)、ROR贝塔(RORβ)和ROR伽马(RORγ)，也分别被称为NR1F1、NR1F2和NR1F3(并且各自分别由单独的基因RORA、RORB和RORC编码)。ROR含有由大多数核受体共享的四个主要的结构域：N-末端A/B结构域、DNA-结合结构域、铰链结构域和配体结合结构域。每个ROR基因生成若干同种型，其差别仅在于它们的N-末端A/B结构域。已经确认了RORγ的两种同种型RORγ1和RORγt(也被称为RORγ2)。
RORγt是RORγ的截短形式，缺少N-末端前21个氨基酸，并且仅仅在淋巴样谱系的细胞和胚胎淋巴样组织诱导物中被表达(Sun等人，Science,2000,288,2369-2372；Eberl等人，Nat Immunol.,2004,5:64-73)，与RORγ相反，后者在多种组织(心脏、脑、肾脏、肺、肝脏和肌肉)中被表达。
RORγt已被确认为Thl7细胞分化的关键调节因子。Thl7细胞是T辅助细胞的亚组，其产生IL-17及其它促炎性细胞因子，并且已经在包括实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和胶原诱导性关节炎(CIA)在内的若干小鼠自身免疫性疾病模型中显示出具有关键作用。此外，Thl7细胞也与多种人类炎性和自身免疫性病症的病理相关，这些病症包括多发性硬化症、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病(Crohn’s disease)和哮喘(Jetten等人，Nucl.Recept.Signal,2009,7:e003；Manel等人，Nat.Immunol.,2008,9,641-649)。包括多发性硬化症和类风湿性关节炎在内的慢性自身免疫性疾病的发病机制起因于对自体抗原的耐受性的突破以及浸润靶组织的自身侵袭性效应T细胞的发育。研究显示Thl7细胞是组织特异性自身免疫中的炎性过程的重要驱动因素之一(Steinman等人，J.Exp.Med.,2008,205:1517-1522；Leung等人，Cell.Mol.Immunol.,2010 7:182-189)。Th17细胞在疾病过程期间被激活并负责募集其它炎性细胞类型，特别是嗜中性粒细胞，以介导靶组织中的病理(Korn等人，Annu.Rev.Immunol.,2009,27:485-517)，并且已显示RORγt在Thl7细胞的病原响应中起关键作用(Ivanov等人，Cell,2006 126:1121-1133)。已显示RORγt缺陷型小鼠没有Thl7细胞，并且也导致EAE的改善。小鼠结肠炎模型中的RORγ的遗传破坏也防止结肠炎发展(Buonocore等人，Nature,2010,464:1371-1375)。文献中已经有关于RORγt在自身免疫性或炎性疾病的发病机制中的作用的详细记载。(Jetten等人，Adv.Dev.Biol.,2006,16:313-355；Meier等人，Immunity,2007,26:643-654；Aloisi等人，Nat.Rev.Immunol.,2006,6:205-217；Jager等人，J.Immunol.,2009,183:7169-7177；Serafmi等人，Brain Pathol.,2004,14:164-174；Magliozzi等人，Brain,2007,130:1089-1104；Barnes等人，Nat.Rev.Immunol.,2008,8:183-192)。
此外，还显示RORγt在诸如肥大细胞的其它非Thl7细胞中起至关重要的作用(Hueber等人，J Immunol.,2010,184:3336-3340)。也已报道了在NK T-细胞(Eberl等人，Nat.Immunol.,2004,5:64-73)和γ-δT-细胞(Sutton等人，Nat.Immunol.,2009,31:331-341；Louten等人，J Allergy Clin.Immunol.,2009,123:1004-1011)中的RORγt表达和Thl7类型的细胞因子的分泌，表明了RORγt在这些细胞中的重要功能。
WO 2012/139775、WO 2012/027965、WO 2012/028100、WO 2012/100732、WO 2012/100734、WO2012/064744、WO 2013/171729和WO 2015/008234号PCT公布公开了作为类视黄醇相关的孤儿受体γ(RORγ)受体活性的调节剂的杂环化合物。
鉴于上述情况，需要新的治疗剂，其调节RORγt的活性，且因此将提供用于治疗与RORγt的调节相关的疾病或病状的新方法。
本申请涉及作为RORγt受体的调节剂的化合物。
发明内容
一方面，本发明涉及式(I)的化合物
Figure BDA0001593774470000031
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
环A选自
Figure BDA0001593774470000032
Figure BDA0001593774470000041
环B选自C3-6环烷基、C6-14芳基、3-15元杂环基和5至14元杂芳基；
L不存在或者是y*–X–(CRxRy)t–*z；X选自O、NRx1和
Figure BDA0001593774470000042
x、y和z中的每一者代表连接点；
R1选自羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
每个出现的R2独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C(O)C1-8烷基、C3-6环烷基、C(O)C3-6环烷基和3至15元杂环状环；
每个出现的R3独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
每个出现的R4独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
每个出现的R5独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
可以是相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
可以是相同或不同的Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-8烷基和羟基C1-8烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环；
Rx1选自氢或C1-8烷基；
“n”是0、1、2或3；
“m”是0、1或2；
“p”是0、1或2；
“q”是0、1、2或3，且
“t”是0、1、2或3。
式(I)的化合物可涉及一个或多个实施方案。式(I)的实施方案包括如下文所述的式(II)和式(III)的化合物。要理解的是，下面的实施方案是对本发明的说明，并不旨在将权利要求限制于所例示的具体实施方案。还要理解的是，可独立地使用本文限定的实施方案，或者将其与任何定义及本文限定的任何其它实施方案结合使用。因此本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合及变换。例如，本发明提供如上所定义的式(I)的化合物，其中L不存在(根据下面限定的实施方案)，R1是羟基、甲基或甲氧基(根据下面限定的另一实施方案)，且“p”是0(根据下面限定的又一实施方案)。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中环B是C3-6环烷基(例如环己基)、C6-14芳基(例如苯基)、3-15元杂环基(例如6-氧代-1,6-二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)或5至14元杂芳基(例如异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基)。
根据另一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中环B是环己基、苯基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中L不存在。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中L是y*–X–(CRxRy)t–*z，且“t”是0。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中L是y*–X–(CRxRy)t–*z，且“t”是1。在此实施方案中，Rx是氢，且Ry是氢、甲基或羟甲基，或者Rx和Ry一起形成环丙基环。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中L是y*–X–(CRxRy)t–*z，且“t”是2。在此实施方案中，Rx和Ry是氢。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中L是
Figure BDA0001593774470000061
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中R1是羟基、C1-8烷基(例如甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中R1是羟基、甲基或甲氧基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中每个R2是氰基、卤素(例如F或Cl)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如甲氧基乙基)、卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)、C3-6环烷基(例如环丙基)、C(O)C1-8烷基(例如C(O)甲基)、C(O)C3-6环烷基(例如C(O)环丙基)或3至15元杂环状环(例如氧杂环丁烷-3-基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中每个R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、环丙基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中每个R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、环丙基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基，且“n”是1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中每个R3是C1-8烷基(例如甲基或叔丁基)或卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中每个R3是甲基、叔丁基或三氟甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中R3是甲基、叔丁基或三氟甲基，且“m”是1。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中R4是卤素(例如F或Cl)。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中R4是F。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中R4是F，且p是1。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中Ra和Rb是氢。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中R1是甲基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中R1是甲氧基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(I)的化合物，其中R1是羟基；Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000081
是
Figure BDA0001593774470000082
Figure BDA0001593774470000091
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000092
是环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-环丙基苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻甲苯基、对甲苯基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基、4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲基噻唑-5-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中“n”是0、1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中“m”是0或1。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中“p”是0或1。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中“q”是0。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中
环A是
Figure BDA0001593774470000101
Figure BDA0001593774470000102
环B是环己基、苯基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异噁唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基或嘧啶基；
L不存在或者是
Figure BDA0001593774470000103
Figure BDA0001593774470000104
Figure BDA0001593774470000111
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、环丙基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基；
R3是甲基、叔丁基或三氟甲基；
R4是F；
Ra是氢；
Rb是氢或甲基；
“n”是0、1或2；
“m”是0或1；
“p”是0或1；且
“q”是0。
根据又一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000112
是
Figure BDA0001593774470000113
Figure BDA0001593774470000121
Figure BDA0001593774470000122
是环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2-环丙基苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻甲苯基、对甲苯基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基、4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、3,5-二甲基异噁唑-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、4-甲基噻唑-5-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基；
L不存在或者是
Figure BDA0001593774470000123
Figure BDA0001593774470000131
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R4是F；
Ra是氢；
Rb是氢或甲基；
“p”是0或1；且
“q”是0。
根据一实施方案，具体提供了式(I)的化合物，其关于RORγt活性的IC50值小于1000nM，优选小于500nM，更优选小于100nM。
下文相对于式(II)的化合物或式(III)的化合物描述涉及基团环A、环B、L、R1、R2、R3、R4、R5、Ra、Rb、n、m、p和q(及其中定义的基团)的进一步的实施方案。要理解的是，这些实施方案不限于与式(II)或(III)结合使用，而是独立地和单独地适用于式(I)的化合物。例如，在下文所述的实施方案中，本发明具体提供式(II)或(III)的化合物，其中“m”是0或1，且因此还提供式(I)的化合物，其中“m”是0或1。
本发明还提供式(II)的化合物，其是式(I)的化合物的实施方案。
因此本发明提供式(II)的化合物
Figure BDA0001593774470000141
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
环A选自
Figure BDA0001593774470000142
环B选自C3-6环烷基、C6-14芳基、3-15元杂环基和5至14元杂芳基；
x和y中的每一者代表连接点；
R1选自羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
每个出现的R2独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C(O)C1-8烷基、C3-6环烷基、C(O)C3-6环烷基和3至15元杂环状环；
每个出现的R3独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
每个出现的R4独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
可以是相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
“n”是0、1、2或3；
“m”是0、1或2；且
“p”是0、1或2。
式(II)的化合物可涉及一个或多个实施方案。要理解的是，下面的实施方案是对本发明的说明，并不旨在将权利要求限制于所例示的具体实施方案。还要理解的是，可独立地使用本文限定的实施方案，或者将其与任何定义、本文限定的任何其它实施方案结合使用。因此本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合及变换。例如，本发明提供如上所定义的式(II)的化合物，其中R1是羟基、甲基或甲氧基(根据下面限定的实施方案)，Ra是氢(根据下面限定的另一实施方案)，且“m”是0或1(根据下面限定的又一实施方案)。
根据一个实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中环B是C6-14芳基(例如苯基)、3-15元杂环基(例如6-氧代-1,6-二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基)或5至14元杂芳基(例如吡唑基、吡啶基或嘧啶基)。
根据另一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中环B是苯基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中R1是羟基、C1-8烷基(例如甲基)或C1-8烷氧基(例如甲氧基)。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R1是羟基、甲基或甲氧基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中每个R2是氰基、卤素(例如F或Cl)、C1-8烷基(例如甲基或乙基)、C1-8烷氧基(例如甲氧基)、C1-8烷氧基C1-8烷基(例如甲氧基乙基)、卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)、C(O)C1-8烷基(例如C(O)甲基)、C(O)C3-6环烷基(例如C(O)环丙基)或3至15元杂环状环(例如氧杂环丁烷-3-基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中每个R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中每个R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基，且“n”是1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中每个R3是C1-8烷基(例如甲基或叔丁基)或卤代C1-8烷基(例如三氟甲基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中每个R3是甲基、叔丁基或三氟甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中R3是甲基、叔丁基或三氟甲基，且“m”是1。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R4是卤素(例如F或Cl)。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R4是F。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R4是F，且“p”是1。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中Ra和Rb是氢。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R1是甲基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R1是甲氧基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(II)的化合物，其中R1是羟基；Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000181
是
Figure BDA0001593774470000182
Figure BDA0001593774470000183
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000184
是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻甲苯基、对甲苯基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基、4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中“n”是0、1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中“m”是0或1。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中“p”是0或1。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中
环A是
Figure BDA0001593774470000191
Figure BDA0001593774470000192
环B是苯基、6-氧代-1,6-二氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基；
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R2是氰基、F、Cl、甲基、乙基、甲氧基、甲氧基乙基、三氟甲基、C(O)甲基、C(O)环丙基或氧杂环丁烷-3-基；
R3是甲基、叔丁基或三氟甲基；
R4是F；
Ra是氢；
Rb是氢或甲基；
“n”是0、1或2；
“m”是0或1；且
“p”是0或1。
根据又一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000201
是
Figure BDA0001593774470000202
Figure BDA0001593774470000203
Figure BDA0001593774470000204
是苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-氰基苯基、2,4-二氯苯基、2-氯-4-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,4-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-4-甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基、邻甲苯基、对甲苯基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基、4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基、4,4-二氟哌啶-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基、吗啉-4-基、(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉-4-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、吡啶-4-基或嘧啶-5-基；
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R4是F；
Ra是氢；
Rb是氢或甲基；且
“p”是0或1。
根据一实施方案，具体提供了式(II)的化合物，其关于RORγt活性的IC50值小于1000nM，优选小于500nM，更优选小于100nM。
本发明还提供式(III)的化合物，其是式(I)的化合物的实施方案。
因此本发明提供式(III)的化合物
Figure BDA0001593774470000211
或其互变异构体、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中
环B选自C3-6环烷基、C6-14芳基、3-15元杂环基和5至14元杂芳基；
X选自-O-、-NRx1-和
Figure BDA0001593774470000212
R1选自羟基、C1-8烷基和C1-8烷氧基；
每个出现的R2独立地选自氰基、卤素、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷氧基C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤代C1-8烷氧基、羟基C1-8烷基、C(O)C1-8烷基、C3-6环烷基、C(O)C3-6环烷基和3至15元杂环状环；
每个出现的R4独立地选自卤素、氰基、C1-8烷基；卤代C1-8烷基和C3-6环烷基；
可以是相同或不同的Ra和Rb各自独立地选自氢和C1-8烷基；
可以是相同或不同的Rx和Ry各自独立地选自氢、C1-8烷基和羟基C1-8烷基；或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成3至6元环烷基环；
Rx1选自氢或C1-8烷基；
“n”是0、1、2或3；
“p”是0、1或2；且
“t”是0、1、2或3。
式(III)的化合物可涉及一个或多个实施方案。要理解的是，下面的实施方案是对本发明的说明，并不旨在将权利要求限制于所例示的具体实施方案。还要理解的是，可独立地使用本文限定的实施方案，或者将其与任何定义及本文限定的任何其它实施方案结合使用。因此本发明涵盖各种独立描述的实施方案的所有可能的组合及变换。例如，本发明提供了如上所定义的式(III)的化合物，其中X是O(根据下面限定的实施方案)，R1是羟基或甲基(根据下面限定的另一实施方案)，且“n”是0、1或2(根据下面限定的又一实施方案)。
根据一个实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中环B是C3-6环烷基(例如环己基)、C6-14芳基(例如苯基)、3-15元杂环基(例如哌嗪基)或5至14元杂芳基(例如异噁唑基或噻唑基)。
根据另一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中环B是环己基、苯基、哌嗪基、异噁唑基或噻唑基。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中X是O。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中X是NRx1。在此实施方案中NRx1是氢或甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中X是-O-、-NH-、-N(CH3)-或
Figure BDA0001593774470000231
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中Rx是氢；Ry是氢；且t是1或2。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中Rx是氢；Ry是甲基或羟甲基；或者Rx和Ry与它们所连接的碳原子一起形成环丙基环；且“t”是1。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000232
是
Figure BDA0001593774470000233
Figure BDA0001593774470000234
Figure BDA0001593774470000241
Figure BDA0001593774470000242
其中y和z代表连接点。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中R1是羟基或C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中R1是羟基或甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中每个R2是卤素(例如F或Cl)、C1-8烷基(例如甲基)或C3-6环烷基(例如环丙基)。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中每个R2是F、Cl、甲基或环丙基。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中每个R2是F、Cl、甲基或环丙基，且“n”是1或2。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R4是卤素(例如F或Cl)。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R4是F。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R4是F，且“p”是1。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中Ra和Rb之一是氢，且另一个是氢或甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中Ra和Rb是氢。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是C1-8烷基(例如甲基)。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R1是甲基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R1是甲氧基；Ra是氢，且Rb是氢。
根据又一实施方案具体提供了式(III)的化合物，其中R1是羟基；Ra是氢，且Rb是甲基。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000251
是环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-环丙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基或4-甲基噻唑-5-基。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中“n”是0、1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中
环B是环己基、苯基、哌嗪基、异噁唑基或噻唑基；
X是-O-、-NH-、-N(CH3)-或
Figure BDA0001593774470000261
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R2是F、Cl、甲基或环丙基；
R4是F；
Ra是氢；Rb是氢或甲基；
Rx是氢；Ry是氢、甲基或羟甲基；或者Rx和Ry一起形成环丙基环；
“n”是0、1或2；
“p”是0或1；且
“t”是0、1或2。
根据又一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其中
Figure BDA0001593774470000262
是环己基、苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-环丙基苯基、2-氯-4-氟苯基、2-氯-4-甲基苯基、2,4-二甲基苯基、4-氟-2-甲基苯基、3,5-二甲基异噁唑-4-基或4-甲基噻唑-5-基；
Figure BDA0001593774470000271
是
Figure BDA0001593774470000272
Figure BDA0001593774470000273
Figure BDA0001593774470000274
y和z代表连接点；
R1是羟基、甲基或甲氧基；
R4是F；
Ra是氢；
Rb是氢或甲基；且
“p”是0或1。
根据一实施方案，具体提供了式(III)的化合物，其关于RORγt活性的IC50值小于1000nM，优选小于500nM，更优选小于100nM。
本发明的化合物包括实施例1-99中的化合物。应当理解的是，式(I)、(II)和(III)在结构上涵盖可由本文所述种类的化学结构预期的所有几何异构体、立体异构体、对映异构体和非对映异构体、N-氧化物及药学上可接受的盐。
本申请还提供包括至少一种本文所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂(如药学上可接受的载体或稀释剂)的药物组合物。优选地，药物组合物包含治疗有效量的至少一种本文所述的化合物。本文所述的化合物可与药学上可接受的赋形剂(如载体或稀释剂)缔合或被载体稀释，或者封闭在可呈片剂、胶囊、小药囊、纸或其它容器形式的载体内。
本发明的化合物和药物组合物可用于抑制RORγt的活性。因此，本发明进一步提供在有需要的受试者中抑制RORγt的方法，其方式是通过以有效引起抑制这种受体的量对受试者施用一种或多种本文所述的化合物。
在进一步的方面中，本发明涉及治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(如自身免疫性疾病、炎性疾病、呼吸系统病症、疼痛和癌症)的方法，包括对有需要的受试者施用根据本文所述的实施方案中的任一者的化合物。
在另一方面中，本发明涉及治疗由RORγt调节的疾病、病症或病状(如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎性肠病)的方法，包括对有需要的受试者施用根据本文所述的实施方案中的任一者的化合物。
发明详述
定义
术语“卤素”或“卤代”意指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)。
术语“烷基”是指在主链中仅包括碳和氢原子、不含不饱和、具有一至八个碳原子(即C1-8烷基)并通过单键与分子的其余部分连接的烃链基团，如但不限于甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基和1,1-二甲基乙基(叔丁基)。术语“C1-8烷基”是指具有1至8个碳原子的烷基链。术语“C1-4烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基链。除有相反的陈述或叙述外，本文所述或要求保护的所有烷基基团可以是直链或支链的。
术语“烷氧基”表示经由氧键与分子的其余部分连接的烷基基团(例如C1-8烷氧基)。这类基团的代表性实例有-OCH3和-OC2H5。除有相反的陈述或叙述外，本文所述或要求保护的所有烷氧基基团可以是直链或支链的。
术语“卤代烷基”是指与如上所定义的烷基基团联接的至少一个卤代基团(选自F、Cl、Br或I)(即卤代C1-8烷基)。这类卤代烷基基团的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基和氟甲基基团。术语“卤代C1-8烷基”是指与具有1至8个碳原子的烷基链联接的至少一个卤代基团。除有相反的陈述或叙述外，本文所述的所有卤代烷基基团可以是直链或支链的。
术语“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素原子取代的烷氧基基团(即卤代C1-8烷氧基)。“卤代烷氧基”的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、五氯乙氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基和1-溴乙氧基。除有相反的陈述或叙述外，本文所述的所有卤代烷氧基基团可以是直链或支链的。
术语“羟基C1-8烷基”是指如上所定义的C1-8烷基基团，其中不同碳原子上的一至三个氢原子被羟基基团置换(即羟基C1-4烷基)。羟基C1-8烷基部分的实例包括但不限于-CH2OH和-C2H4OH。
术语“C1-8烷氧基C1-8烷基”是指如上所定义的C1-8烷基基团，其中不同碳原子上的一至三个氢原子被如上所定义的烷氧基基团置换。C1-8烷氧基C1-8烷基部分的实例包括但不限于-CH2OCH3和-C2H4OCH3。
术语“环烷基”表示3至约12个碳原子的非芳族单环或多环状环体系(即C3-12环烷基)。单环状环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环状环烷基基团的实例包括但不限于全氢萘基、金刚烷基和降冰片基基团、桥环基团或螺双环基团(例如，螺(4,4)壬-2-基)。术语“C3-6环烷基”是指具有3至6个碳原子的环状环。“C3-6环烷基”的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“环烷基烷基”是指3至约6个碳原子直接与烷基基团连接的含环状环的基团(例如C3-6环烷基C1-8烷基)。环烷基烷基基团可在烷基基团中能导致产生稳定结构的任何碳原子处与主结构连接。这类基团的非限制性实例包括环丙基甲基、环丁基乙基和环戊基乙基。
术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的芳族基团(即C6-14芳基)，包括单环、双环和三环芳族体系，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。
除另有说明外，术语“杂环状环”或“杂环基”是指取代或未取代的非芳族3至15元环基团(即3至15元杂环基)，其由碳原子和一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。杂环状环基团可以是单环、双环或三环状环体系，其可包括稠合、桥连或螺环体系，并且杂环状环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选被氧化成各种氧化态。此外，氮原子可任选被季铵化；另外，除另受定义约束外，杂环状环或杂环基可任选含有一个或多个烯键。这类杂环状环基团的实例包括但不限于氮杂
Figure BDA0001593774470000301
基、氮杂环丁烷基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、二氧戊环基、二氧杂磷杂环戊烷基(dioxaphospholanyl)、十氢异喹啉基、茚满基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异苯并二氢吡喃基(isochromanyl)、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噁唑啉基、噁唑烷基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂
Figure BDA0001593774470000311
基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、全氢氮杂
Figure BDA0001593774470000312
基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、哌啶基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、奎宁环基、四氢异喹啉基(tetrahydroisquinolyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl/tetrahydrofuranyl)、四氢吡喃基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜和硫代吗啉基砜。杂环状环基团可在能导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。除有相反的陈述或叙述外，本文所述或要求保护的所有杂环基基团可以是取代的或未取代的。
除另有说明外，术语“杂芳基”是指具有一个或多个独立地选自N、O或S的杂原子的5至14元芳族杂环状环基团(即5至14元杂芳基)。杂芳基可以是单环、双环或三环状环体系。杂芳基环基团可在能导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与主结构连接。这类杂芳基环基团的实例包括但不限于噁唑基、异噁唑基、咪唑基、呋喃基、吲哚基、异吲哚基、吡咯基、三唑基、三嗪基、四唑基、噻吩基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、咔唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、萘啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、噻二唑基、吲嗪基、吖啶基、吩嗪基和酞嗪基。
术语“药学上可接受的盐”包括由药学上可接受的碱或酸(包括无机或有机碱和无机或有机酸)制备的盐。这类盐的实例包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、乙二胺四乙酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、草酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐、二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘和戊酸盐。衍生自无机碱的盐的实例包括但不限于铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰(manganic)、二价锰(mangamous)、钾、钠和锌。
术语状态、病症或病状的“治疗(treating/treatment)”包括：(a)预防或延迟在受试者中逐渐发生的所述状态、病症或病状的临床症状的出现，所述受试者可能罹患所述状态、病症或病状或者有所述状态、病症或病状的倾向，但尚未经历或显示所述状态、病症或病状的临床或亚临床症状；(b)抑制所述状态、病症或病状，即阻止或减少疾病或其至少一种临床或亚临床症状的逐渐发生；或(c)缓解疾病，即导致所述状态、病症或病状或者其临床或亚临床症状的至少一种的消退。
术语“受试者”包括哺乳动物(特别是人)及其他动物，如家养动物(例如家庭宠物，包括猫和狗)及非家养动物(如野生动物)。
“治疗有效量”意指当对受试者施用化合物以治疗状态、病症或病状时足以实现这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度和要治疗的受试者的年龄、体重、身体状况及反应性而变化。
式(I)、(II)或(III)的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同的立体异构形式存在。式(I)、(II)或(III)的化合物的所有立体异构形式以及其混合物(包括外消旋混合物)旨在形成本发明的一部分。此外，本发明涵盖所有的几何及位置异构体。可通过本领域技术人员熟知的方法(举例如通过色谱法和/或分级结晶)，将非对映异构体混合物基于其物理化学差异而分离成它们的单独非对映异构体。通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍氏酰氯)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体，由此可分离对映异构体。也可通过使用手性HPLC柱来分离对映异构体。本发明的手性中心可具有如由IUPAC 1974所定义的S或R构型。
药物组合物
通常以药物组合物的形式施用本发明的化合物。本文所述的药物组合物包含一种或多种本文所述的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂。通常，药学上可接受的赋形剂由管理部门批准或一般被认为对人类或动物使用是安全的。药学上可接受的赋形剂包括但不限于载体、稀释剂、助流剂和润滑剂、防腐剂、缓冲剂、螯合剂、聚合物、胶凝剂、稠化剂、溶剂等。
合适的载体的实例包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸、纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油单酯和甘油二酯、脂肪酸酯和聚氧乙烯。
本文所述的药物组合物还可包括一种或多种药学上可接受的助剂、润湿剂、助悬剂、防腐剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、着色剂或前述的任意组合。
可采用任何施用途径(如口服或肠胃外)进行以纯的形式或以适当的药物组合物来施用本发明的化合物。施用途径可以是将专利申请的活性化合物有效输送到适当或所需作用部位的任何途径。
治疗方法
本发明的化合物是特别有用的，因为它们抑制类视黄醇相关的孤儿受体γ、特别是类视黄醇相关的孤儿受体γt(RORγt)的活性，即它们防止、抑制或遏制RORγt的作用，和/或可引发RORγt调节效果。本发明的化合物因此可用于治疗其中抑制RORγ活性(且特别是RORγt)是有益的那些病状。
本专利申请的化合物是RORγt的调节剂，并且可用于治疗由RORγt介导的疾病或病症。因此，本发明的化合物和药物组合物可用于治疗由RORγt介导的炎性、代谢性和自身免疫性疾病。
本领域技术人员将理解术语“自身免疫性疾病”是指当免疫系统错误地攻击和破坏健康身体组织时发生的病状。自身免疫性病症可导致一种或多种类型的身体组织的破坏、器官的异常生长以及器官功能的改变。自身免疫性病症可影响一种或多种器官或组织类型，这些包括但不限于血管、结缔组织、内分泌腺(如甲状腺或胰腺)、关节、肌肉、红血细胞和皮肤。自身免疫性(或自身免疫性相关)病症的实例包括多发性硬化症、关节炎、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩氏病、胃肠道病症、炎性肠病、肠易激综合征、结肠炎、溃疡性结肠炎、舍格伦氏综合征(Sjorgen's syndrome)、特应性皮炎、视神经炎、呼吸系统病症、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、I型糖尿病、视神经脊髓炎、重症肌无力、葡萄膜炎、吉兰-巴雷综合征(Guillain-Barre syndrome)、银屑病性关节炎、格雷夫斯氏病(Gaves'disease)、过敏症、骨关节炎、川崎病(Kawasaki disease)、粘膜利什曼病、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)、恶性贫血、阿狄森氏病(Addison's disease)、全身性红斑狼疮、皮肌炎、舍格伦综合征、红斑狼疮、重症肌无力、响应性关节炎、乳糜泻-口炎性腹泻(谷蛋白敏感性肠病变)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、胸腺发育(thymopoiesis)和狼疮。
本专利申请的化合物也可用于治疗炎症。本领域技术人员将理解术语“炎症”包括以局部或全身保护性响应为特征的任何病状，其可由身体创伤、感染、慢性疾病和/或对外部刺激的化学和/或生理反应(例如作为过敏响应的一部分)引发。可有助于破坏、稀释或隔离有害物质和受伤组织的任何这种响应可体现为例如发热、肿胀、疼痛、发红、血管的扩张和/或血流量增加、受影响区域被白细胞侵袭。
还理解术语“炎症”包括任何炎性疾病、病症或病状本身、具有与其关联的炎性成分的任何病状和/或以作为症状的炎症为特征的任何病状，所述症状尤其包括由病原体引起的急性、慢性、溃疡性、特异性、过敏性感染、由于超敏反应、进入异物、身体损伤和坏死性炎症所致的免疫反应以及本领域技术人员已知的其它形式的炎症。就本专利申请而言，该术语因此还包括炎性疼痛、一般性疼痛和/或发烧。
本发明的化合物可用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病性关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、全身性红斑狼疮和幼年型关节炎、骨关节炎、胶原诱导性关节炎(CIA)及其它关节炎病状。
本发明的化合物可用于治疗呼吸系统病症，包括但不限于慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、支气管痉挛和咳嗽。
其它呼吸系统病症包括但不限于支气管炎、细支气管炎、支气管扩张、急性鼻咽炎、急性及慢性鼻窦炎、上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、会厌炎、义膜性喉炎、扁桃体及腺样体的慢性疾病、扁桃体及腺样体肥大、扁桃体周围脓肿、鼻炎、鼻的脓肿或溃疡和、肺炎、病毒性和细菌性肺炎、支气管肺炎、流感、外源性过敏性肺泡炎、煤工尘肺、石棉肺、肺尘埃沉着病、肺病、由于化学烟雾、蒸气及其它外部物质引起的呼吸系统病状、肺气肿、胸膜炎、气胸、肺和纵隔脓肿、肺充血和坠积性充血、炎症后肺纤维化、其它肺泡及壁层肺泡性肺病、特发性纤维化肺泡炎、黑-里二氏综合征(Hamman-Rich syndrome)、肺不张、ARDS、急性呼吸衰竭和纵隔炎。
本发明的化合物也可用于治疗疼痛病状。疼痛可以是急性或慢性疼痛。因此，本发明的化合物可用于治疗例如炎性疼痛、关节炎疼痛、神经病理性疼痛、术后疼痛、手术疼痛、内脏痛、牙痛、经前疼痛、中枢性疼痛、癌症疼痛、由于灼烧引起的疼痛、偏头痛或丛集性头痛、神经损伤、神经炎、神经痛、中毒、缺血性损伤、间质性膀胱炎、病毒感染、寄生虫感染或细菌感染、创伤后损伤或与肠易激综合征关联的疼痛。
本发明的化合物可进一步用于治疗胃肠道病症，如但不限于肠易激综合征、炎性肠病、结肠炎、溃疡性结肠炎、胆绞痛及其它胆病症、肾绞痛、腹泻为主的IBS和与胃肠道膨胀关联的疼痛。
此外，本发明的化合物可用于治疗癌症和与癌症关联的疼痛。这类癌症包括例如多发性骨髓瘤和与多发性骨髓瘤关联的骨病、黑素瘤、成神经管细胞瘤、急性骨髓性白血病(AML)、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、胃癌、膀胱癌和结肠癌。
本发明的化合物可用于治疗选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、咳嗽、疼痛、炎性疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、关节炎、骨关节炎、多发性硬化症、类风湿性关节炎、结肠炎、溃疡性结肠炎和炎性肠病的疾病、病症、综合征或病状。
本文所述的任何治疗方法包括对有需要的受试者(特别是人)施用有效量的根据式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明进一步涉及本文所述的化合物在制备用于治疗由RORγt介导的疾病的药物中的用途。
本发明的化合物在上面提到的病状的治疗性和/或预防性治疗方面中均是有效的。对于上面提到的治疗用途，施用的剂量可随所用的化合物、施用模式、所需的治疗和病症而变化。
施用的本发明的化合物的每日剂量可在约0.05mg/kg至约100mg/kg范围内。
制备的一般方法
通过方案1至14中描述的合成方法来制备本文所述的化合物，包括通式(Ia)、(Ib)和(II)的那些、中间体及具体的实施例。此外，在提到具体的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等的以下方案中，要理解的是可以使用其它合适的酸、碱、试剂、偶联剂、溶剂等，并且它们也被包括在本发明的范围内。作为本发明的一部分，设想了反应条件的改变，例如反应温度、反应的持续时间或其组合。采用一般反应顺序得到的化合物可能纯度不足。可采用本领域技术人员已知纯化有机化合物的任何方法对这些化合物进行纯化，例如以合适比例使用不同溶剂的结晶或硅胶或氧化铝柱色谱法。本发明的范围内设想了所有可能的几何异构体及立体异构体。
本文所用的起始物是市售的或者是通过本领域普通技术人员已知的方法或通过本文公开的方法制备的。一般来说，可通过如下的反应方案制备本发明的中间体及化合物。在一些情况下，可例如通过操纵取代基来进一步改变最终产物。这些操纵可包括但不限于通过按有机合成领域中已知的程序进行的还原、氧化、烷基化、酰化、水解和保护基团的裂解等。
合成方案1中描述制备式(Ia)和(Ib)的化合物(其中环A和环B、L、R1、R2、R3、R4、R5、Rb、“n”、“m”、“p”和“q”如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案1
Figure BDA0001593774470000381
使式(1)的胺化合物与式(2)的羧酸化合物在合适的偶联剂和碱存在下偶联得到式(Ia)的化合物。反应中使用的合适偶联剂可以是1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDCI)、丙基膦酸酐(T3P)、N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)或(1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(HATU)。反应中使用的合适的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。可在合适的溶剂或其混合物中进行偶联反应。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。或者，使式(1)的胺化合物与式(3)的羧酸化合物在合适的偶联剂及合适的碱存在下偶联得到式(4)的酰胺化合物。在合适的溶剂中使用合适的还原剂还原式(4)的化合物的酮基团得到相应的式(Ib)的外消旋羟基化合物。反应中使用的合适还原剂可以是硼氢化钠，且合适的溶剂可以是甲醇或THF或其组合。
合成方案2中描述用于制备通式(II)的化合物(其中环A、环B、L、R2、R3、R4、R5、“n”、“m”、“q”和“p”如一般描述中所定义，且R6是C1-8烷基)的一般方法。
合成方案2
Figure BDA0001593774470000382
使式(1)的胺化合物与式(5)的羧酸化合物在合适的偶联剂和碱存在下偶联得到式(II)的化合物。反应中使用的合适偶联剂可以是丙基膦酸酐(T3P)或HATU。使用的合适的碱可以是DIPEA、吡啶或DMAP。可在合适的溶剂或其混合物中进行偶联反应。合适的溶剂可选自CHCl3、DMF、CH2Cl2和THF或其组合。
合成方案3中描述制备式(1a)的化合物(其中环B、R2、R3、R4“m”、“n”和“p”如一般描述中所定义，并且X1、X2、X3和X4中的任一者或两者是N，且其它是CH)的一般方法。
合成方案3
Figure BDA0001593774470000391
使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中使式(6)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与式(7)的取代的硼酸化合物反应，得到式(8)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。反应中使用的合适溶剂可独立地选自THF、DMSO、水和CH2Cl2或其组合。使用钯催化剂在合适的碱存在下使式(8)的化合物与合适取代的4-氨基苯基硼酸、式(9)的频哪醇酯化合物反应，得到式(1a)的取代的苯胺化合物。反应中使用的合适的碱可以是Na2CO3、K2CO3、DIPEA、吡啶或DMAP。可在合适的溶剂或其混合物中进行反应。合适的溶剂可选自1,4-二噁烷、DMSO、水、DMF和THF或其组合。
合成方案4中描述用于制备式(1a)的化合物(其中环B、R2、R3、R4、“m”、“n”和“p”如一般描述中所定义，并且X1、X2、X3和X4中的任一者或两者是N，且其它是CH)的另一方法。
合成方案4
Figure BDA0001593774470000401
使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中使式(6)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与合适取代的4-硝基苯基硼酸、式(10)的频哪醇酯化合物反应，得到式(11)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。溶剂可选自DMSO、DMF、水或其混合物。使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中使式(11)的硝基化合物与式(7)的取代的硼酸化合物反应，得到式(12)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠。合适的溶剂可选自DMSO、水、DMF和THF或其组合。或者，使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中使式(6)的取代的二卤代化合物与式(7)的取代的硼酸化合物反应，得到通式(8)的化合物，其经使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中与4-硝基苯基硼酸、式(10)的频哪醇酯化合物反应，在与上面提到的相同的反应条件下获得式(12)的化合物。使用铁粉在乙酸或氯化铵水溶液存在下还原式(12)的化合物的硝基基团，得到相应的式(1a)的胺化合物。反应中使用的溶剂可选自乙醇、水、DMF、DMSO或其混合物。
合成方案5中描述制备式(1b)的化合物(其中R2、R3、R4、“m”、“n”和“p”如一般描述中所定义，且X5是C、N或O)的一般方法。
合成方案5
Figure BDA0001593774470000411
使式(6a)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与式(13)的杂脂环族化合物在碱存在下且在合适的溶剂中反应，得到式(14)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钾、碳酸钠或氟化铯。可在合适的溶剂或其混合物中进行反应。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。式(14)的化合物经使用钯催化剂在合适的碱存在下与合适取代的4-氨基苯基硼酸、式(9)的频哪醇酯化合物反应，得到式(1b)的苯胺化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或DIPEA。可在合适的溶剂或其混合物中进行反应。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF、乙腈或THF或其组合。
合成方案6中描述制备式(1c)的化合物(其中R2、R3、R4、“n”和“p”如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案6
Figure BDA0001593774470000412
使式(15)的合适取代的苯乙酮化合物与肼衍生物(16)在合适的溶剂中缩合，得到式(17)的吡唑偶联的取代的苯基化合物。可在合适的溶剂或其混合物中进行反应。合适的溶剂可选自乙醇、CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)在诸如DMF或THF的合适溶剂中将式(17)的化合物选择性溴化，得到式(18)的化合物。式(18)的化合物与合适取代的4-硝基苯基硼酸、式(10)的频哪醇酯化合物在合适的碱和溶剂存在下反应，接着使用铁粉在乙酸或氯化铵水溶液存在下还原硝基基团，得到相应的式(1c)的胺化合物。偶联反应中使用的合适的碱可以是Na2CO3、Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。合适的溶剂可选自乙醇、DMSO、水、CH2Cl2、DMF和THF或其组合。
合成方案7中描述制备式(1d)的化合物(其中R2、R4、“n”和“p”如一般描述中所定义，且R7是C1-8烷基或卤代C1-8烷基)的一般方法。
合成方案7
Figure BDA0001593774470000421
使式(15)的合适取代的苯乙酮化合物与式(19)的乙酯化合物在碱存在下且在合适的溶剂中反应，得到式(20)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是氢化钠、甲醇钠(在甲醇中25％)、DIPEA或吡啶。合适的溶剂可选自甲基叔丁基醚、CHCl3、DMF和THF或其组合。使式(20)的化合物与式(21)的合适取代的苯基肼化合物在合适的溶剂中反应，得到式(22)的吡唑偶联的取代的苯基化合物。合适的溶剂可选自乙醇、2,2,2-三氟乙醇、DMF和THF或其组合。使用铁粉在乙酸或氯化铵水溶液存在下还原式(22)的化合物的硝基基团，得到相应的式(1d)的胺化合物。可在选自乙醇、水、CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合的合适溶剂中进行反应。
合成方案8中描述制备式(1e)的化合物(其中R2、R3、R4、Rx、Ry、X、“m”、“n”、“p”和“t”定义在一般描述中)的方法。
合成方案8
Figure BDA0001593774470000431
使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中使式(6a)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与合适取代的4-硝基苯基硼酸、式(10)的频哪醇酯化合物反应，得到式(11a)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。溶剂可选自DMSO、DMF、水或其混合物。使用合适的碱且在溶剂中进行式(11a)的化合物与式(23)的化合物的卤化物取代，得到式(24)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或氟化铯。合适的溶剂可选自DMSO、水、DMF和THF或其组合。或者，使用合适的碱且在溶剂中进行式(6a)的合适取代的二卤代吡嗪化合物与式(23)的化合物的取代反应，得到式(25)的化合物，其经使用钯催化剂在合适的碱存在下且在合适的溶剂中与适当取代的4-硝基苯基硼酸、式(10)的频哪醇酯化合物反应，在与上面所述的相同的反应条件下获得式(24)的化合物。使用铁粉在乙酸或氯化铵水溶液存在下还原式(24)的化合物的硝基基团，得到相应的式(1e)的胺化合物。反应中使用的溶剂可选自乙醇、水、DMF、DMSO或其混合物。
合成方案9中描述制备式(1e)的化合物(其中R2、R3、R4、Rx、Ry、X、“m”、“n”、“p”和“t”如一般描述中所定义)的另一方法。
合成方案9
Figure BDA0001593774470000441
使用合适的碱和溶剂进行式(6a)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与式(23)的化合物的取代反应，得到式(25)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或氟化铯。合适的溶剂可选自DMSO、水、DMF和THF或其组合。使用钯催化剂在碱及合适的溶剂存在下使式(25)的化合物与合适取代的4-氨基苯基硼酸、式(9)的频哪醇酯化合物反应，得到式(1e)的苯胺化合物。反应中使用的合适的碱可以是Na2CO3、K2CO3或碳酸铯。可在选自1,4-二噁烷、DMSO、水、DMF和THF或其组合的溶剂中进行反应。
合成方案10中描述制备式(1f)的化合物(其中R2、R3、R4、Rx、Ry、X、“m”、“n”、“p”和“t”如一般描述中所定义，且R8是C1-8烷基)的方法。
合成方案10
Figure BDA0001593774470000451
使用合适的碱和溶剂进行式(6a)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal是卤素)与式(26)的化合物的取代反应，得到式(27)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯或氟化铯。合适的溶剂可选自DMSO、水、DMF和THF或其组合。在诸如氢化钠的合适碱和诸如THF、DMF或1,4-二噁烷的溶剂存在下用适当的烷基卤(R8-X)进行式(27)的胺衍生物的N-烷基化，获得式(28)的化合物。使用钯催化剂在碱及合适的溶剂存在下进行式(28)的化合物与合适取代的4-氨基苯基硼酸、式(9)的频哪醇酯化合物的偶联反应，得到式(1f)的苯胺化合物。反应中使用的合适的碱可以是Na2CO3、K2CO3或碳酸铯。可在选自1,4-二噁烷、DMSO、水、DMF和THF或其组合的溶剂中进行反应。
合成方案11中描述制备式(2)的化合物(其中R1、R5和“q”如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案11
Figure BDA0001593774470000461
使式(29)的合适取代的苯基酮化合物(其中Hal是卤素)与乙烷1,2-二硫醇在合适的路易斯酸存在下且在合适的溶剂中反应，得到式(30)的硫缩醛化合物。反应中使用的合适的路易斯酸可以是三氟化硼二乙醚合物，且合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF。使式(30)的化合物在N-碘代琥珀酰亚胺存在下在合适的溶剂中经与HF-吡啶络合物反应，得到式(31)的二氟化合物。反应中使用的合适溶剂可以是吡啶。在合适的溶剂中在钯催化剂及合适的碱存在下用乙酸叔丁酯取代式(31)的化合物中的卤素基团，得到式(32)的酯化合物。合适的碱可以是二环己胺锂，且合适的溶剂可以是甲苯。式(32)的化合物经使用三氟乙酸在合适的溶剂中脱保护得到式(2)的化合物。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF。
合成方案12中描述制备式(3)的化合物(其中Rb、R5和“q”如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案12
Figure BDA0001593774470000462
使式(33)的合适取代的苯基乙酸化合物(其中Hal是卤素)与溴(二氟)乙酸乙酯(34)在铜粉存在下且在合适的溶剂中缩合，得到式(35)的二氟代酯化合物。此反应中使用的合适的溶剂可以是DMSO或DMF。在作为碱的碳酸银存在下且使用合适的溶剂，用叔丁基溴保护羧酸(35)，得到式(36)的化合物。合适的溶剂可以是CH2Cl2、THF或其混合物。在合适的溶剂中使用一水合氢氧化锂选择性水解式(36)的化合物中的乙酯，得到式(37)的酸化合物。合适的溶剂可以是THF、CH3OH、水或其混合物。化合物(37)与草酰氯反应，得到相应的酰氯，其经在碱存在下且在合适的溶剂中与N,O-二甲基羟胺盐酸盐反应，得到式(38)的Weinreb酰胺化合物。使用的合适溶剂可以是CH2Cl2或THF。使式(38)的化合物与式RbMgX的合适的烷基卤化镁在诸如THF的合适溶剂中进行格氏反应，得到式(39)的二氟酮化合物。在合适的溶剂中使用三氟乙酸进行化合物(39)的酯水解，得到式(3)的酸。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。
合成方案13中描述制备式(5)的化合物(其中R5和“q”如一般描述中所定义，且R6是C1-8烷基)的一般方法。
合成方案13
Figure BDA0001593774470000471
使式(40)的合适取代的二卤代化合物(其中Hal1和Hal2是卤素)与式(34)的溴(二氟)乙酸乙酯在铜粉存在下且在合适的溶剂中反应，得到式(41)的二氟代酯化合物。此反应中使用的合适的溶剂可以是DMSO或DMF。式(41)的化合物经使用合适的还原剂且在合适的溶剂中还原，得到式(42)的羟基化合物。使用的合适溶剂可以是乙醇或甲醇，且合适的还原剂可以是硼氢化钠。使用合适的碱在合适的溶剂中使式(42)的化合物与式(R6-X)的烷基化化合物(其中X是卤素)反应，得到式(43)的化合物。合适的碱可以是氢化钠，且溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。在钯催化剂存在下在碱存在下且在合适的溶剂中用乙酸叔丁酯进行式(43)的化合物的卤化物取代，得到式(44)的化合物。反应中使用的合适的碱可以是Et3N、DIPEA、吡啶或DMAP。使用三氟乙酸将化合物(44)脱保护，得到式(5)的羧酸。可在合适的溶剂或其混合物中进行反应。合适的溶剂可选自CH2Cl2、CHCl3、DMF和THF或其组合。
合成方案14中描述制备式(Ib-i)的化合物(其中环A、环B、L、Rb、R2、R3、R4、R5、“n”、“m”、“p”和“q”如一般描述中所定义)的一般方法。
合成方案14
Figure BDA0001593774470000481
使用合适的手性还原剂在合适的溶剂中还原式(4)的化合物的酮基团，得到式(Ib-i)的羟基化合物的异构体之一，为主产物。合适的手性还原剂可选自在硼烷二甲基硫醚存在下的(R或S)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶、使用BINAP-Ru二卤化物氢化、H2/钌(二磷烷)2(二胺)2络合物等。合适的溶剂可以是THF、DCM或DMF。可根据本领域中已知的各种纯化技术进一步纯化所得到的异构体。
实验部分
除另有说明外，后处理包括将反应混合物在括号内指示的有机相与水相之间分配、层的分离以及经硫酸钠干燥有机层、过滤和溶剂的蒸发。除另提到外，纯化包括通过硅胶色谱技术纯化，通常使用合适极性的乙酸乙酯/石油醚混合物作为流动相。括号内指示使用不同的洗脱系统。
实施例和测定中使用的缩写、符号和术语在通篇中具有以下含义：DCM：二氯甲烷；DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜；DMSO二甲基亚砜；1H NMR：质子核磁共振；DMF：N,N-二甲基甲酰胺；EDCI.HCl：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；HOBT：1-羟基苯并三唑；NaOH：氢氧化钠；KOH：氢氧化钾；LiOH：氢氧化锂；DIPEA：N,N-二异丙基乙胺；THF：四氢呋喃；HC1：盐酸；Na2SO4：硫酸钠；NaHCO3：碳酸氢钠；J；以Hz为单位的耦合常数；h：小时；mins：分钟；RT或rt：室温(22-26℃)；o：邻；m：间；p：对；APCI-MS：大气压力化学电离质谱法；MHz：兆赫兹；aq.：水溶液
中间体
中间体1
4-[3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000491
步骤1：2-氯-3-(4-氯苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000492
在RT下向2,3-二氯吡嗪(500mg，3.35mmol)、4-氯苯基硼酸(472mg，3.02mmol)和一水合碳酸钠(1.2g，10.05mmol)在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的搅拌溶液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(122mg，0.16mmol)。将反应混合物脱气并用氮鼓泡三次，之后在80℃下加热16h。将混合物冷却到RT并用乙酸乙酯(30mL)稀释。将有机溶液用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到320mg所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝7.2Hz,2H),7.76(d,J＝7.2Hz,2H),8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，2:1)中的一水合碳酸钠(513mg，4.14mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(50mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过使步骤1中间体(310mg，1.38mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(302mg，1.38mmol)反应制备标题化合物，得到270mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,2H),6.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.38-7.47(m,4H),8.51(s,1H),8.57(s,1H)；APCI-MS(m/z)282(M+H)+。
中间体2
[4-(1,1-二氟丙基)苯基]乙酸
Figure BDA0001593774470000501
步骤1：2-(4-溴苯基)-2-乙基-1,3-二硫戊环
Figure BDA0001593774470000502
向4-溴苯丙酮(2.01g，9.43mmol)在无水二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟化硼二乙醚合物(0.49mL，4.71mmol)和乙烷1,2-二硫醇(1.57mL，18.8mmol)。将反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，用10％氢氧化钠溶液(10mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到2.21g标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(t,J＝7.5Hz,3H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),3.19-3.32(m,2H),3.34-3.41(m,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)288(M)+。
步骤2：1-溴-4-(1,1-二氟丙基)苯
Figure BDA0001593774470000511
在-20℃下向N-碘代琥珀酰亚胺(704mg，3.13mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的搅拌溶液中添加在吡啶中的氟化氢(70％w/w，520μL，20.88mmol)，并将溶液在相同的温度下搅拌2分钟。将步骤1中间体(302mg，1.04mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液添加到反应混合物中。将所得混合物在-20℃下搅拌30分钟。将混合物用正己烷(5.0mL)稀释，通过碱性氧化铝过滤，并用正己烷(30mL)洗涤。将滤液浓缩，并将残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将合并的滤液用10％硫代硫酸钠(20mL)、2％高锰酸钾(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，得到203mg标题产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(t,J＝7.5Hz,3H),2.02-2.21(m,2H),7.33(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)231(M-H)-。
步骤3：[4-(1,1-二氟丙基)苯基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001593774470000512
在0℃下向二环己胺(2.04mL，10.25mmol)在无水甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加正丁基锂(1.6M，6.41mL，10.26mmol)。5分钟后，将乙酸叔丁酯(1.15mL，8.55mmol)添加到混合物中，并在0℃下搅拌15分钟。在单独的烧瓶中，将三-叔丁基四氟硼酸鏻(248mg，0.85mmol)和双(二亚苄基丙酮)钯(0)(245mg，0.42mmol)混合，将烧瓶抽空，并用氮再填充三次。将固体混合物吸收在甲苯(10mL)中，并向所得悬浮液中添加步骤2中间体(2.01g，8.55mmol)，接着添加第一混合物。将所得反应混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用二乙醚(50mL)稀释，通过硅藻土床过滤，并用二乙醚(30mL)洗涤。将滤液浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到1.43g所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.98(t,J＝7.5Hz,3H),1.44(s,9H),2.04-2.22(m,2H),3.55(s,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.41(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤4：[4-(1,1-二氟丙基)苯基]乙酸
在0℃下向步骤3中间体(1.42g，5.25mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(10mL)，并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物中的溶剂蒸发，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到491mg所需产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.90(t,J＝6.0Hz,3H),2.11-2.28(m,2H),3.63(s,2H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),12.42(br s,1H)；APCI-MS(m/z)213(M-H)-。
中间体3
4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基]乙酸
Figure BDA0001593774470000521
步骤1：[4-(2-乙氧基-1,1-二氟-2-氧代乙基)苯基]乙酸
Figure BDA0001593774470000522
向密封管中的4-碘苯基乙酸(203mg，0.76mmol)和铜粉(193mg，3.05mmol)在DMSO(8.0mL)中的搅拌悬浮液中添加溴二氟乙酸乙酯(196mg，1.52mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物冷却到RT，用氯化铵水溶液(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到171mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.22(t,J＝6.0Hz,3H),3.67(s,2H),4.31(q,J＝7.2Hz,2H),7.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),12.45(s,1H)。
步骤2：2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯
Figure BDA0001593774470000531
向步骤1中间体(3.3g，12.77mmol)在二氯甲烷和THF的混合物(2:1，90mL)中的搅拌溶液中添加分子筛(
Figure BDA0001593774470000533
3.3g)和碳酸银(10.6g，38.33mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，冷却到0℃。将叔丁基溴(7.3mL，63.89mmol)滴加到反应混合物中。使混合物达到室温并搅拌过夜。将混合物通过硅藻土床过滤，并用二氯甲烷(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到1.82g产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.19(t,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,9H),3.64(s,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,2H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝7.8Hz,2H)。
步骤3：2-(4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)苯基)-2,2-二氟乙酸
Figure BDA0001593774470000532
在0℃下向步骤2中间体(915mg，2.91mmol)在THF、甲醇和水的混合物(3:2:1，30mL)中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(366mg，8.73mmol)，并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物用1N HCl酸化，直到pH 2-3，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到839mg所需产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(s,9H),3.64(s,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤4：(4-{1,1-二氟-2-[甲氧基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸叔丁酯
Figure BDA0001593774470000541
在0℃下向步骤3中间体(833mg，2.90mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(2.2mL，4.36mmol)和催化量的DMF。使反应混合物逐渐达到RT并搅拌3h。将反应混合物在惰性气氛下浓缩，得到残余物，将其用二氯甲烷(15mL)稀释并冷却到0℃。此后，添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(425mg，4.36mmol)，接着添加三乙胺(1.6mL，11.63mmol)，并将混合物在RT下搅拌过夜。将混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机层浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗品，得到581mg标题产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),3.21(s,2H),3.56(s,5H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H)。
步骤5：[4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基]乙酸叔丁酯
Figure BDA0001593774470000542
在0℃下向步骤4中间体(572mg，1.73mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加甲基溴化镁(1.15mL，3.47mmol)，并将混合物搅拌2h。将反应混合物用氯化铵水溶液(20mL)猝灭，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗品，得到369mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),2.31(s,3H),3.56(s,2H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
步骤6：4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基]乙酸
按照中间体2的步骤4中所述的程序，通过步骤5中间体(501mg，1.76mmol)与三氟乙酸(10mL)在二氯甲烷(10mL)中反应制备标题化合物，得到379mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.36(s,3H),3.66(s,2H),7.43(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),12.22(br s,1H)。
中间体4
4-[3-(3-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000551
步骤1：2-氯-3-(3-氯苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000552
在RT下使用在DMSO和水的混合物(15mL，3:1)中的一水合碳酸钠(1.2g，10.05mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(122mg，0.16mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(500mg，3.35mmol)与3-氯苯基硼酸(472mg，3.02mmol)反应制备标题化合物，得到350mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.50(m,2H),7.71(d,J＝7.4Hz,1H),7.81(s,1H),8.38(d,J＝1.5Hz,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(3-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
在RT下使用在DMSO(15mL)和水(5.0mL)的混合物中的一水合碳酸钠(412mg，3.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(36mg，0.05mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(250mg，1.11mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(243mg，1.11mmol)反应制备标题化合物，得到273mg产物。无需表征进一步使用该产物。
中间体5
4-[3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000561
步骤1：2-氯-3-(4-氟苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000562
在90℃下使用在1,4-二噁烷(60mL)中的2M碳酸钠溶液(30mL，60.40mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(1.16g，1.00mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(3.0g，20.13mmol)与4-氟苯基硼酸(2.68g，19.13mmol)反应制备标题化合物，得到1.74g产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(t,J＝9.3Hz,2H),7.83(t,J＝8.1Hz,2H),8.54(s,1H),8.76(s,1H)；APCI-MS(m/z)209(M+H)+。
步骤2：4-[3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
在80℃下使用在1,4-二噁烷和水的混合物(15mL，2:1)中的2M碳酸钠溶液(2.9mL，5.99mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(503mg，2.39mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(787mg，3.59mmol)在双(二亚苄基)丙酮钯(0)(276mg，0.23mmol)存在下反应制备标题化合物，得到321mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.38(s,2H),6.44(d,J＝9.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝9.0Hz,2H),7.44(t,J＝8.1Hz,2H),7.46-7.61(m,2H)。
中间体6
4-[3-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000571
步骤1：2-氯-3-(3,4-二氟苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000572
在RT下使用在DMSO和水的混合物(15mL，3:1)中的一水合碳酸钠(1.2g，10.05mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(122mg，0.16mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(500mg，3.35mmol)与3,4-二氟苯基硼酸(477mg，3.02mmol)反应制备标题化合物，得到347mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.23-7.34(m,1H),7.59-7.72(m,2H),8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
在RT下使用在DMSO和水的混合物(15mL，3:1)中的一水合碳酸钠(409mg，3.33mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(40mg，0.05mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(250mg，1.10mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(290mg，1.10mmol)反应制备标题化合物，得到256mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.44(s,2H),6.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.20-7.26(m,1H),7.40-7.50(m,2H),8.54(s,1H),8.60(s,1H)。
中间体7
4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000581
步骤1：2-氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000582
向2,3-二氯吡嗪(973mg，6.53mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加4,4-二氟哌啶盐酸盐(1.03g，6.53mmol)和碳酸钾(2.7g，19.59mmol)，并将所得到的混合物在60℃下搅拌16h。将反应混合物冷却到RT，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层用盐水(30mL)洗涤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到1.12g标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08-2.21(m,4H),3.58(q,J＝6.6Hz,4H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
在80℃下在1,4-二噁烷和水的混合物(10mL，2:1)中使用一水合碳酸钠(796mg，6.42mmol)在四(三苯基膦)钯(0)(247mg，0.21mmol)存在下，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(500mg，2.14mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(703mg，3.21mmol)反应制备标题化合物，得到316mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90-2.12(m,4H),3.18-3.26(m,4H),5.46(s,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体8
4-[3-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000591
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)吗啉
Figure BDA0001593774470000592
将2,3-二氯吡嗪(1.2g，8.05mmol)和吗啉(700mg，8.05mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却到RT，用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用水(30mL)洗涤，接着用盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到1.57g所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.46(t,J＝6.9Hz,4H),3.86(t,J＝6.9Hz,4H),7.91(d,J＝2.4Hz,1H),8.12(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(吗啉-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
在RT下使用在DMSO和水的混合物(15mL，3:1)中的一水合碳酸钠(879mg，7.09mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(86mg，0.11mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过使步骤1中间体(500mg，2.36mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(518mg，2.36mmol)反应制备标题化合物，得到150mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.05(t,J＝4.8Hz,4H),3.63(t,J＝4.8Hz,4H),5.45(s,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体9
4-[1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000601
步骤1：1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000602
将4-氟苯乙酮(2.01g，14.47mmol)和N,N’-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.07g，17.4mmol)在DMF(20mL)中的混合物在80℃下加热1.5h。将混合物在减压下浓缩。向残余物中添加乙醇(20mL)和叔丁基肼盐酸盐(5.41g，43.61mmol)。将混合物在70℃下加热5h，之后冷却到RT并倒入水(70mL)里。将沉淀的固体过滤，用水(20mL)洗涤，并在真空下干燥，得到841mg所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),6.14(s,1H),7.08(t,J＝8.4,2H),7.25-7.34(m,2H),7.47(s,1H)。
步骤2：4-溴-1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000611
向步骤1中间体(803mg，3.67mmol)在无水DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(720mg，4.04mmol)，并将混合物在RT下搅拌1h。将反应混合物倒入水(50mL)里，将沉淀的固体过滤，用水(10mL)洗涤并充分干燥，得到981mg标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),7.15(t,J＝8.7,2H),7.25-7.30(m,2H),7.49(s,1H)。
步骤3：1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-4-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000612
在RT下使用在DMSO和水的混合物(3:1，10mL)中的一水合碳酸钠(754mg，6.08mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(74mg，0.10mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤2中间体(603mg，2.02mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(505mg，2.02mmol)反应制备标题化合物，得到321mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.4(s,9H),7.24-7.38(m,4H),7.51(t,J＝5.7Hz,2H),7.97-8.09(m,3H)。
步骤4：4-[1-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基]苯胺
在70℃下向步骤3中间体(306mg，0.90mmol)和氯化铵(482mg，9.01mmol)在乙醇和水的混合物(1:1，10mL)中的悬浮液中添加铁粉(151mg，2.70mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物冷却到RT，倒入饱和NaHCO3水溶液里，并用乙酸乙酯(50mL x2)萃取。将有机层充分干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到210mg标题化合物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.35(s,9H),4.89(s,2H),6.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),7.38(t,J＝8.1Hz,2H),7.54(s,1H)。
中间体10
[4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基]乙酸
Figure BDA0001593774470000621
步骤1：(4-溴苯基)(二氟)乙酸乙酯
使用在DMSO(10mL)中的铜粉(903mg，14.2mmol)，按照中间体3的步骤1中所述的程序，通过1-溴-4-碘苯(1.0g，3.55mmol)与溴二氟乙酸乙酯(1.43g，7.06mmol)反应制备标题化合物，得到623mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(t,J＝7.2Hz,3H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤2：2-(4-溴苯基)-2,2-二氟乙醇
在-10℃下向步骤1中间体(206mg，0.73mmol)在乙醇(4.0mL)中的搅拌溶液中添加氯化钙(25mg，0.22mmol)，接着添加硼氢化钠(70mg，1.84mmol)。将所得混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭，并用乙酸乙酯(40mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化粗化合物，得到176mg标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.95(t,J＝13.2Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H)。
步骤3：1-溴-4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯
在0℃下向步骤2中间体(170mg，0.71mmol)在无水DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(60％w/w，37mg，0.93mmol)。15分钟后添加甲基碘(68μL，1.07mmol)，并将混合物在RT下搅拌2h。将反应混合物用水(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到141mg标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.42(s,3H),3.78(t,J＝12.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤4：[4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基]乙酸叔丁酯
在甲苯(10mL)中按照中间体2的步骤3中所述的程序，通过步骤3中间体(506mg，2.01mmol)与乙酸叔丁酯(272μL，2.01mmol)在正丁基锂(1.51mL，2.41mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(58mg，0.20mmol)、双(二亚苄基)丙酮钯(0)(58mg，0.10mmol)和二环己胺(782μL，2.41mmol)存在下反应制备标题化合物，得到398mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),3.43(s,3H),3.55(s,3H),3.79(t,J＝13.2Hz,2H),7.36(d,J＝13.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H)；ESI-MS(m/z)283(M-H)-。
步骤5：[4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基]乙酸
在二氯甲烷(6.0mL)中按照中间体2的步骤4中所述的程序，通过步骤4中间体(386mg，1.38mmol)与三氟乙酸(3.0mL)反应制备标题化合物，得到161mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.31(s,3H),3.62(s,2H),3.86(t,J＝14.1Hz,2H),7.35(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.1Hz,2H),12.41(br s,1H)。
中间体11
4-[3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000641
步骤1：2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000642
在RT下使用在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中的碳酸钠(2.99g，24.19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(294mg，0.40mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(1.44g，9.62mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(2.01g，8.05mmol)反应制备标题化合物，得到1.12g产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝9.0Hz,2H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.1Hz,1H)。
步骤2：2-(2-氯苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000643
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(417mg，3.93mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(305mg，3.35mmol)与2-氯苯基硼酸(246mg，1.57mmol)反应制备标题化合物，得到149mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.34-7.42(m,4H),7.59(d,J＝8.7Hz,2H),8.12(d,J＝9.3Hz,2H),8.74(d,J＝5.4Hz,2H)。
步骤3：4-[3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，1:1)中的铁粉(75mg，1.34mmol)和氯化铵(240mg，4.49mmol)还原步骤2中间体(140mg，0.44mmol)来制备标题化合物，得到110mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.36(s,2H),6.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(br s,4H),8.53(s,1H),8.65(s,1H)。
中间体12
4-[3-(4-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000651
步骤1：2-(4-氯-2-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000652
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(550mg，5.19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(63.3mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(403mg，1.73mmol)与4-氯-2-氟苯基硼酸(362mg，2.07mmol)反应制备标题化合物，得到376mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.99(d,J＝9.6Hz,1H),7.29(t,J＝8.1Hz,1H),7.55-7.65(m,3H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.73(s,2H)。
步骤2：4-[3-(4-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000661
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(186mg，3.33mmol)和氯化铵(595mg，11.13mmol)还原步骤1中间体(367mg，1.11mmol)来制备标题化合物，得到240mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,2H),6.44(d,J＝8.1Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),8.57(s,1H),8.66(s,1H)。
中间体13
4-[3-(2,4-二氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000662
步骤1：2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000663
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(687mg，6.48mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(79mg，0.10mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(503mg，2.16mmol)与2,4-二氟苯基硼酸(409mg，2.59mmol)反应制备标题化合物，得到365mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.66-6.75(m,1H),7.04(t,J＝6.3Hz,1H),7.60-7.68(m,3H),8.17(d,J＝9.0Hz,2H),8.72(s,2H)。
步骤2：4-[3-(2,4-二氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000671
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(187mg，3.36mmol)和氯化铵(600mg，11.20mmol)还原步骤1中间体(351mg，1.12mmol)来制备标题化合物，得到203mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.36(s,2H),6.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(t,J＝8.7Hz,3H),7.58(q,J＝6.9Hz,1H),8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.62(d,J＝2.4Hz,1H)。
中间体14
4-[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000672
步骤1：3-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000673
在RT下使用在DMSO和水的混合物(25mL，4:1)中的碳酸钾(1.75g，12.66mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(172mg，0.21mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二溴吡啶(1.0g，4.22mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(1.26g，5.06mmol)反应制备标题化合物，得到658mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.21-7.28(m,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),8.34(d,J＝8.7Hz,2H),8.68(d,J＝4.5Hz,1H)。
步骤2：3-(4-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000681
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(371mg，2.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(250mg，0.89mmol)与4-氯苯基硼酸(209mg，1.34mmol)反应制备标题化合物，得到227mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.57(t,J＝8.4Hz,3H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),8.16(d,J＝8.4Hz,2H),8.74(d,J＝4.8Hz,1H)。
步骤3：4-[3-(4-氯苯基)吡啶-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇(15mL)和水(3.0mL)的混合物中的铁粉(198mg，3.54mmol)和氯化铵(379mg，7.08mmol)还原步骤2中间体(220mg，0.70mmol)来制备标题化合物，得到178mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.25(br s,2H),6.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.30-7.41(m,3H),7.70(d,J＝6.3Hz,1H),8.58(d,J＝4.5Hz,1H)。
中间体15
4-[3-(2-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000691
步骤1：2-(2-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000692
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(419mg，3.95mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(306mg，1.31mmol)与2-氟苯基硼酸(221mg，1.57mmol)反应制备标题化合物，得到348mg产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.94(t,J＝9.0Hz,1H),7.29(t,J＝9.3Hz,1H),7.38-7.45(m,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,3H),8.15(d,J＝9.0Hz,2H),8.72(d,J＝2.1Hz,2H)。
步骤2：4-[3-(2-氟苯基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(177mg，3.16mmol)和氯化铵(565mg，10.56mmol)还原步骤1中间体(312mg，1.05mmol)来制备标题化合物，得到211mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.38(s,2H),6.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.04-7.17(m,3H),7.29(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.57(m,2H),8.55(s,1H),8.64(d,J＝2.1Hz,1H)；APCI-MS(m/z)266(M+H)+。
中间体16
4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯胺
Figure BDA0001593774470000701
步骤1：2-(4-硝基苯基)-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪
Figure BDA0001593774470000702
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(421mg，3.97mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(48mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(308mg，1.32mmol)与4-三氟甲基苯基硼酸(301mg，1.58mmol)反应制备标题化合物，得到371mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.53-7.67(m,6H),8.19(d,J＝9.0Hz,2H),8.71(s,2H)。
步骤2：4-{3-[4-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(167mg，3.00mmol)和氯化铵(536mg，10.02mmol)还原步骤1中间体(346mg，1.00mmol)来制备标题化合物，得到241mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,2H),6.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(d,J＝7.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),8.56(s,1H),8.61(s,1H)；APCI-MS(m/z)316(M+H)+。
中间体17
4-[3-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000711
步骤1：2-(4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000712
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(410mg，3.86mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47.14mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.28mmol)与4-甲基苯基硼酸(210mg，1.54mmol)反应制备标题化合物，得到248mg产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),7.15(d,J＝7.8Hz,2H),7.30(t,J＝7.8Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.65(d,J＝11.4Hz,2H)。
步骤2：4-[3-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(139mg，2.49mmol)和氯化铵(445mg，8.32mmol)还原步骤1中间体(240mg，0.83mmol)来制备标题化合物，得到176mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),5.37(s,2H),6.44(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),7.31(d,J＝7.8Hz,2H),8.51(d,J＝9.0Hz,2H)。
中间体18
4-[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000721
步骤1：3-(4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000722
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(371mg，2.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过3-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶(中间体14的步骤1)(250mg，0.89mmol)与4-氟苯基硼酸(188mg，1.34mmol)反应制备标题化合物，得到238mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.02(t,J＝8.7Hz,2H),7.10-7.17(m,2H),7.41-7.46(m,1H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.77(d,J＝7.8Hz,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,2H),8.74(d,J＝4.5Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(4-氟苯基)吡啶-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(218mg，3.91mmol)和氯化铵(418mg，7.81mmol)还原步骤1中间体(230mg，0.78mmol)来制备标题化合物，得到164mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.22(s,2H),6.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝7.8Hz,2H),7.13-7.24(m,4H),7.29-7.33(m,1H),7.69(d,J＝7.2Hz,1H),8.55(s,1H)。
中间体19
4-(3-苯基吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000731
步骤1：2-(4-硝基苯基)-3-苯基吡嗪
Figure BDA0001593774470000732
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(550mg，5.19mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(63mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(403mg，1.73mmol)与苯基硼酸(253mg，2.07mmol)反应制备标题化合物，得到356mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.26-7.45(m,5H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),8.16(d,J＝9.0Hz,2H),8.68(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤2：4-(3-苯基吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(206mg，3.68mmol)和氯化铵(657mg，12.29mmol)还原步骤1中间体(341mg，1.22mmol)来制备标题化合物，得到219mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.39(s,2H),6.44(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.33-7.42(m,5H),8.52(s,1H),8.57(s,1H)。
中间体20
4-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]苄腈
Figure BDA0001593774470000741
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)苄腈
Figure BDA0001593774470000742
在RT下使用在DMSO和水的混合物(25mL，3:1)中的一水合碳酸钠(2.5g，20.32mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(245mg，0.33mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(1.0g，6.77mmol)与4-氰基苯基硼酸(896mg，6.10mmol)反应制备标题化合物，得到810mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.1Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基]苄腈
Figure BDA0001593774470000743
在RT下使用在DMSO和水的混合物(3:1，10mL)中的一水合碳酸钠(867mg，6.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(85mg，0.11mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(503mg，2.33mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(581mg，2.33mmol)反应制备标题化合物，得到526mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.66(m,6H),8.20(d,J＝8.1Hz,2H),8.73(s,2H)。
步骤3：4-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]苄腈
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，3:1)中的铁粉(279mg，4.99mmol)和氯化铵(890mg，16.64mmol)还原步骤2中间体(503mg，1.66mmol)来制备标题化合物，得到313mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.42(s,2H),6.45(d,J＝8.1Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝7.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.1Hz,2H),8.55(s,1H),8.62(s,1H)。
中间体21
4-[3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000751
步骤1：2-(4-硝基苯基)-3-(吡啶-4-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000752
在RT下使用在DMSO和水的混合物(16mL，3:1)中的碳酸钾(528mg，3.82mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与吡啶4-硼酸(188mg，1.52mmol)反应制备标题化合物，得到208mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40(d,J＝4.2Hz,2H),7.69(d,J＝8.1Hz,2H),8.22(d,J＝8.4Hz,2H),8.58(s,2H),8.87(s,2H)。
步骤2：4-[3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(200mg，3.69mmol)和氯化铵(384mg，7.18mmol)还原步骤1中间体(200mg，0.71mmol)来制备标题化合物，得到132mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,2H),6.47(d,J＝8.1Hz,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),7.40(d,J＝5.7Hz,2H),8.54-8.65(m,4H)。
中间体22
4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000761
步骤1：1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮
Figure BDA0001593774470000762
在RT下向4-氟苯乙酮(1.02g，7.38mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中分次添加氢化钠(60％w/w，886mg，22.15mmol)。将混合物搅拌30分钟，向其中添加乙酸乙酯(3.0mL，29.5mmol)，并将其在40℃下进一步搅拌3h。将混合物冷却到RT，用1N HCl猝灭，并用乙酸乙酯(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗化合物，得到813mg所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(s,3H),6.13(s,1H),7.12(t,J＝8.4Hz,2H),7.89(t,J＝5.4Hz,2H),16.16(br s,1H)。
步骤2：5-(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000771
将步骤1中间体(202mg，1.12mmol)和4-硝基苯基肼(206mg，1.34mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流3h。蒸馏出溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化如此得到的残余物，得到231mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.29(s,3H),6.54(s,1H),7.21-7.33(m,4H),7.46(d,J＝9.0Hz,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)298(M+H)+。
步骤3：4-[5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(125mg，2.23mmol)和氯化铵(408mg，7.43mmol)还原步骤2中间体(221mg，0.74mmol)来制备标题化合物，得到151mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.20(s,3H),5.27(s,2H),6.33(s,1H),6.48(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.10-7.21(m,4H)；ESI-MS(m/z)268(M+H)+。
中间体23
4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000772
步骤1：2-氯-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000773
在90℃下使用在DMSO和水的混合物(16mL，3:1)中的碳酸钾(557mg，4.02mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(55mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(200mg，1.34mmol)与1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(335mg，1.61mmol)反应制备标题化合物，得到156mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),8.13(s,1H),8.30(s,1H),8.52(s,1H),8.61(s,1H)。
步骤2：4-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基]苯胺
在90℃下使用在1,4二噁烷(2.3mL)中的2M碳酸钠溶液(1.2mL，2.31mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(89mg，0.07mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(150mg，0.77mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(203mg，0.92mmol)反应制备标题化合物，得到86mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.78(s,3H),5.43(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(t,J＝8.1Hz,3H),7.74(s,1H),8.41(d,J＝9.3Hz,2H)。
中间体24
1-{4-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙酮
Figure BDA0001593774470000781
步骤1：1-[4-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基]乙酮
Figure BDA0001593774470000782
在100℃下使用在乙腈(20mL)中的碳酸钾(278mg，2.01mmol)，按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(300mg，2.01mmol)与1-乙酰基哌嗪(258mg，2.01mmol)反应制备标题化合物，得到247mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.15(s,3H),3.44(br s,4H),3.64(br s,2H),3.77(br s,2H),7.94(s,1H),8.13(s,1H)。
步骤2：1-{4-[3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙酮
Figure BDA0001593774470000791
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(344mg，2.49mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg，0.04mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(200mg，0.83mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(248mg，0.99mmol)反应制备标题化合物，得到127mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.08(s,3H),3.15-3.26(m,4H),3.48(br s,2H),3.61(br s,2H),8.15(t,J＝8.7Hz,3H),8.30(t,J＝8.7Hz,3H)。
步骤3：1-{4-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]哌嗪-1-基}乙酮
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(85mg，1.52mmol)和氯化铵(163mg，3.05mmol)还原步骤2中间体(100mg，0.30mmol)来制备标题化合物，得到87mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),3.06(br s,4H),3.47(br s,4H),5.46(s,2H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),8.03(s,1H),8.12(s,1H)；ESI-MS(m/z)298(M+H)+。
中间体25
5-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001593774470000801
步骤1：1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001593774470000802
在RT下向5-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(470mg，2.49mmol)、乙酸钾(736mg，7.49mmol)和双(频哪醇合)二硼(952mg，3.74mmol)在脱气聚乙二醇-400(15mL)中的搅拌悬浮液中添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(204mg，0.24mmol)。将所得到的悬浮液在80℃下搅拌3h。将反应混合物冷却到RT，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(100mL)洗涤，接着用盐水(100mL)洗涤。将有机层浓缩，并通过快速柱色谱法纯化得到的残余物，得到160mg标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(s,12H),3.54(s,3H),6.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.60(d,J＝9.0Hz,1H),7.75(s,1H)；APCI-MS(m/z)236(M+H)+。
步骤2：1-甲基-5-[3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基]吡啶-2(1H)-酮
Figure BDA0001593774470000803
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(176mg，1.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(35mg，0.04mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(90mg，0.38mmol)与步骤1中间体(100mg，0.42mmol)反应制备标题化合物，得到63mg产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.59(s,3H),6.40(d,J＝9.3Hz,1H),7.08(d,J＝9.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(s,1H),8.28(d,J＝8.7Hz,2H),8.61(s,2H)。
步骤3：5-[3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基]-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(145mg，2.59mmol)和氯化铵(278mg，5.19mmol)还原步骤2中间体(160mg，0.51mmol)来制备标题化合物，得到93mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.44-3.58(m,3H),6.38-6.42(m,1H),7.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(s,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,2H),7.50-7.53(m,1H),7.78(br s,1H),8.45-8.56(m,2H)。
中间体26
4-[3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基]-2-氟苯胺
Figure BDA0001593774470000811
在RT下使用在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中的碳酸钾(552mg，3.99mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(109mg，0.13mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-氯苯基)吡嗪(中间体1的步骤1)(300mg，1.33mmol)与4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(380mg，1.63mmol)反应制备标题化合物，得到196mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.85-3.89(m,2H),6.82-6.86(m,1H),7.03(d,J＝7.2Hz,1H),7.21-7.31(m,3H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H),8.56(s,2H)。
中间体27
4-[3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000821
步骤1：2-(4-甲氧基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000822
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(410mg，3.86mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.28mmol)与4-甲氧基苯基硼酸(235mg，1.54mmol)反应制备标题化合物，得到298mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.82(s,3H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(d,J＝8.1Hz,2H),7.66(d,J＝8.1Hz,2H),8.19(d,J＝8.7Hz,2H),8.64(d,J＝10.2Hz,2H)。
步骤2：4-[3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，3:1)中的铁粉(151mg，2.70mmol)和氯化铵(482mg，9.13mmol)还原步骤1中间体(277mg，0.90mmol)来制备标题化合物，得到199mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δδ3.76(s,3H),5.37(s,2H),6.45(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),8.49(d,J＝10.2Hz,2H)。
中间体28
4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000831
步骤1：4,4,4-三氟-1-(4-氟苯基)丁烷-1,3-二酮
Figure BDA0001593774470000832
使用在甲基叔丁基醚(4.5mL)中的甲醇钠(在CH3OH中25％，1.14mL，18.2mmol)，按照中间体22的步骤1中所述的程序，通过4-氟苯乙酮(2.1g，15.23mmol)与三氟乙酸乙酯(2.0mL，16.79mmol)反应制备标题化合物，得到2.10g产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.53(s,1H),7.10-7.26(m,2H),7.95-8.01(m,2H)。
步骤2：5-(4-氟苯基)-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000833
按照中间体22的步骤2中所述的程序，通过步骤1中间体(1.02g，4.35mmol)与4-硝基苯基肼(667mg，4.35mmol)在2,2,2-三氟乙醇(10mL)中反应制备标题化合物，得到613mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.77(s,1H),7.10(t,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝4.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.7Hz,2H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-[5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，3:1)中的铁粉(266mg，4.77mmol)和氯化铵(850mg，15.90mmol)还原步骤2中间体(511mg，1.59mmol)来制备标题化合物，得到314mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.48(s,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.10(s,1H),7.21-7.26(m,2H),7.30-7.33(m,2H)。
中间体29
4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000841
步骤1：1-(2-氯苯基)-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二酮
Figure BDA0001593774470000842
使用在甲基叔丁基醚(10mL)中的甲醇钠(在CH3OH中25％，1.84mL，8.53mmol)，按照中间体22的步骤1中所述的程序，通过2-氯苯乙酮(1.10g，7.11mmol)与三氟乙酸乙酯(929μL，7.82mmol)反应制备标题化合物，得到1.05g产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),7.32-7.49(m,3H),7.67(d,J＝7.5Hz,1H)。
步骤2：5-(2-氯苯基)-1-(4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000843
按照中间体22的步骤2中所述的程序，通过步骤1中间体(1.12g，4.86mmol)与4-硝基苯基肼(745mg，4.86mmol)在2,2,2-三氟乙醇(10mL)中反应制备标题化合物，得到813mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.80(s,1H),7.25(s,2H),7.35-7.47(m,4H),8.16(d,J＝9.3Hz,2H)。
步骤3：4-[5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，3:1)中的铁粉(323mg，5.79mmol)和氯化铵(1.33g，19.32mmol)还原步骤2中间体(709mg，1.93mmol)来制备标题化合物，得到412mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.38(s,2H),6.44(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,1H),7.40-7.51(m,4H)；APCI-MS(m/z)338(M+H)+
中间体30
4-[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000851
步骤1：3-(2-氯苯基)-2-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000852
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(371mg，2.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(73mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过3-溴-2-(4-硝基苯基)吡啶(中间体14的步骤1)(250mg，0.89mmol)与2-氯苯基硼酸(209mg，1.34mmol)反应制备标题化合物，得到193mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.62(m,7H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),8.11(d,J＝9.0Hz,2H),8.79(d,J＝3.0Hz,1H)。
步骤2：4-[3-(2-氯苯基)吡啶-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，3:1)中的铁粉(165mg，2.96mmol)和氯化铵(316mg，5.92mmol)还原步骤1中间体(184mg，0.59mmol)来制备标题化合物，得到127mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.17(s,2H),6.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.23-7.32(m,4H),7.40-7.43(m,1H),7.60(d,J＝7.5Hz,1H),8.58(s,1H)。
中间体31
4-[3-(2-甲基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000861
步骤1：2-(2-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000862
在100℃下使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的一水合碳酸钠(410mg，3.86mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(47mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(309mg，1.28mmol)与邻甲苯基硼酸(210mg，1.54mmol)反应制备标题化合物，得到258mg产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.01(s,3H),7.20-7.33(s,4H),7.58(d,J＝8.7Hz,2H),8.10(d,J＝9.0Hz,2H),8.71(s,2H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
步骤2：4-[3-(2-甲基苯基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，1:1)中的铁粉(128mg，2.29mmol)和氯化铵(410mg，7.65mmol)还原步骤1中间体(223mg，0.76mmol)来制备标题化合物，得到153mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.89(s,3H),5.36(s,2H),6.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,2H),7.20-7.27(m,4H),8.52(s,1H),8.61(s,1H)；APCI-MS(m/z)262(M+H)+。
中间体32
4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000871
步骤1：2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000872
按照中间体7的步骤1中所述的程序，在RT下通过2,3-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)与N-甲基哌嗪(988mg，9.86mmol)在乙腈(25mL)中反应制备标题化合物，得到658mg产物；1HNMR(300MHz,CDCl3)δ2.40(s,3H),2.58-2.65(m,4H),3.52(s,4H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(s,1H)。
步骤2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000881
在80℃下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(585mg，4.23mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(58mg，0.07mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(300mg，1.41mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(422mg，1.69mmol)反应制备标题化合物，得到208mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.38(s,3H),2.53(s,4H),3.30(s,4H),8.12-8.21(m,4H),8.32(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(186mg，3.34mmol)和氯化铵(358mg，6.68mmol)还原步骤2中间体(200mg，0.66mmol)来制备标题化合物，得到129mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.41(s,4H),2.60(s,4H),3.34(s,3H),3.85(br s,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H),8.01(s,1H),8.12(s,1H)；APCI-MS(m/z)270(M+H)+。
中间体33
4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
Figure BDA0001593774470000882
步骤1：2-氯-3-(4-乙基哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000891
按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)与N-乙基哌嗪(1.13g，9.86mmol)在乙腈(25mL)中反应制备标题化合物，得到958mg产物；ESI-MS(m/z)227(M+H)+。
步骤2：2-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000892
在80℃下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(549mg，3.97mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(54mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(300mg，1.32mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(396mg，1.59mmol)反应制备标题化合物，得到196mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14(t,J＝8.4Hz,3H),2.49-2.56(m,6H),3.31(s,4H),8.10-8.22(m,4H),8.30(d,J＝8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)314(M+H)+。
步骤3：4-[3-(4-乙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基]苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(169mg，3.03mmol)和氯化铵(324mg，6.06mmol)还原步骤2中间体(190mg，0.60mmol)来制备标题化合物，得到108mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13(t,J＝6.9Hz,3H),2.48-2.57(m,6H),3.30(s,4H),3.83(br s,2H),6.72(d,J＝7.8Hz,2H),7.73(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(s,1H),8.09(s,1H)；APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
中间体34
4-(2-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000901
步骤1：3-溴-2-(4-氯苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000902
使用在DMSO和水的混合物(10mL，1:1)中的碳酸钠(1.06g，10.16mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(124mg，0.17mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二溴吡啶(803mg，3.39mmol)与4-氯苯基硼酸(530mg，3.39mmol)反应制备标题化合物，得到378mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.12-7.19(m,1H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),8.61(d,J＝4.5Hz,1H)；APCI-MS(m/z)268(M)+,270(M+2H)+。
步骤2：4-(2-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯胺
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(238mg，2.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(28mg，0.04mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(203mg，0.76mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(264mg，0.91mmol)反应制备标题化合物，得到137mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,2H),6.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(s,4H),7.38-7.42(m,1H),7.72(d,J＝7.2Hz,1H),8.56(s,1H)；APCI-MS(m/z)281(M+H)+，
中间体35
4-(4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000911
步骤1：3-溴-4-(4-氯苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470000912
使用在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中的碳酸铯(2.10g，6.45mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(157mg，0.22mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过3,4-二溴吡啶(1.02g，4.30mmol)与4-氯苯基硼酸(673mg，4.30mmol)反应制备标题化合物，得到513mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝6.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),7.44(d,J＝8.4Hz,2H),8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.81(s,1H)；APCI-MS(m/z)268(M)+,270(M+2H)+。
步骤2：4-(4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯胺
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(294mg，2.80mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(34mg，0.05mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(251mg，0.93mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(326mg，1.12mmol)反应制备标题化合物，得到123mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.20(s,2H),6.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝7.8Hz,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.41(m,3H),8.51(s,2H)。
中间体36
4-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000921
步骤1：(2S,6R)-4-(3-氯吡嗪-2-基)-2,6-二甲基吗啉
Figure BDA0001593774470000922
按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(200mg，1.34mmol)与(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(186mg，1.61mmol)在碳酸钾(278mg，2.01mmol)存在下在乙腈(15mL)中反应制备标题化合物，得到252mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.24(d,J＝5.7Hz,6H),2.64(t,J＝11.4Hz,2H),3.85(d,J＝12.3Hz,4H),7.88(s,1H),8.10(s,1H)；APCI-MS(m/z)228(M+H)+。
步骤2：(2S,6R)-2,6-二甲基-4-(3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)吗啉
Figure BDA0001593774470000923
在80℃下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(459mg，3.32mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(45mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(252mg，1.11mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(330mg，1.33mmol)反应制备标题化合物，得到228mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(d,J＝5.7Hz,6H),2.55(t,J＝11.1Hz,2H),3.41(d,J＝12.3Hz,2H),3.64-3.68(m,2H),8.10-8.22(m,4H),8.32(d,J＝8.4Hz,2H)。
步骤3：4-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(190mg，3.42mmol)和氯化铵(366mg，6.84mmol)还原步骤2中间体(215mg，0.68mmol)来制备标题化合物，得到137mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(d,J＝6.3Hz,6H),2.45(t,J＝12.3Hz,2H),3.48(d,J＝12.3Hz,4H),3.68(br s,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.80(d,J＝7.8Hz,2H),8.03(s,1H),8.11(s,1H)；APCI-MS(m/z)285(M+H)+。
中间体37
4-(5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000931
步骤1：1-(2,4-二氯苯基)丁烷-1,3-二酮
Figure BDA0001593774470000932
按照中间体22的步骤1中所述的程序，通过2,4-二氯苯乙酮(1.03g，5.44mmol)与乙酸乙酯(2.1mL，21.7mmol)在氢化钠(60％w/w，653mg，16.3mmol)存在下在无水THF(10mL)中反应制备标题化合物，得到561mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19(s,3H),6.04(s,2H),7.32(d,J＝6.3Hz,1H),7.45(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤2：5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑
Figure BDA0001593774470000941
按照中间体22的步骤2中所述的程序，通过步骤1中间体(503mg，2.17mmol)与4-硝基苯基肼(334mg，2.17mmol)在2,2,2,-三氟乙醇(5.0mL)中反应制备标题化合物，得到498mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),6.55(s,1H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),7.56(s,2H),7.74(s,1H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)248(M-H)-。
步骤3：4-(5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，4:1)中的铁粉(238mg，4.27mmol)和氯化铵(761mg，714.2mmol)还原步骤2中间体(496mg，1.42mmol)来制备标题化合物，得到210mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),5.21(s,2H),6.30(s,1H),6.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.67(d,J＝9.9Hz,1H)；ESI-MS(m/z)318(M+H)+。
中间体38
4-(3-(2-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000942
步骤1：2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000951
使用在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中的碳酸钠(1.35g，12.73mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(151mg，0.21mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(1.0g，4.24mmol)与2-氯-4-氟苯基硼酸(888mg，5.09mmol)反应制备标题化合物，得到1.14g产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.37(t,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.64-7.69(m,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.86(d,J＝11.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)330(M+H)+。
步骤2：4-(3-(2-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(50mL，5:1)中的铁粉(559mg，10.0mmol)和氯化铵(1.8g，33.36mmol)还原步骤1中间体(1.1g，3.34mmol)来制备标题化合物，得到732mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.40(s,2H),6.42(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(t,J＝5.7Hz,1H),7.43-7.53(m,2H),8.54(s,1H),8.67(s,1H)。
中间体39
4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000952
步骤1：2-(2-氯-4-氟苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000961
使用在DMSO和水的混合物(30mL，3:1)中的碳酸钠(1.35g，12.73mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(151mg，0.21mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(1.0g，4.24mmol)与2-乙基苯基硼酸(764mg，5.09mmol)反应制备标题化合物，得到1.23g产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.91(t,J＝7.5Hz,3H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),7.16-7.20(m,2H),7.29(d,J＝7.8Hz,1H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,2H),8.83(d,J＝5.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)306(M+H)+。
步骤2：4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(60mL，5:1)中的铁粉(658mg，11.8mmol)和氯化铵(2.1g，39.3mmol)还原步骤1中间体(1.2g，3.93mmol)来制备标题化合物，得到790mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.5Hz,3H),2.26(q,J＝7.5Hz,2H),5.35(s,2H),6.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.17-7.34(m,4H),8.51(s,1H),8.61(s,1H)；APCI-MS(m/z)276(M+H)+。
中间体40
4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000962
步骤1：2-氯-3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470000971
按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(300mg，2.01mmol)与1-(2-甲氧基乙基)哌嗪盐酸盐(364mg，2.01mmol)在碳酸钾(556mg，4.03mmol)存在下在乙腈(20mL)中反应制备标题化合物，得到108mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.68-2.73(m,6H),3.37(s,3H),3.52-3.62(m,6H),7.85(s,1H),8.09(s,1H)；ESI-MS(m/z)257(M+H)+。
步骤2：4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(161mg，1.17mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(16mg，0.02mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(100mg，0.39mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(102mg，0.46mmol)反应制备标题化合物，得到98mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.19-2.23(m,2H),2.64-2.72(m,6H),3.32-3.36(m,7H),3.60(br s,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.99(s,1H),8.10(s,1H)。
中间体41
1-(4-(3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0001593774470000972
步骤1：1-(4-(3-氯吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0001593774470000981
按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(100mg，0.67mmol)与1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(119mg，0.84mmol)在碳酸铯(437mg，1.34mmol)存在下在乙腈(5.0mL)中反应制备标题化合物，得到46mg产物；APCI-MS(m/z)255(M+H)+。
步骤2：1-(3-甲基-4-(3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0001593774470000982
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(326mg，2.36mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(32mg，0.04mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(200mg，0.78mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(235mg，0.94mmol)反应制备标题化合物，得到219mg产物；APCI-MS(m/z)342(M+H)+。
步骤3：1-(4-(3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(164mg，2.93mmol)和氯化铵(313mg，5.86mmol)还原步骤2中间体(200mg，0.59mmol)来制备标题化合物，得到147mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96,1.02(d,J＝6.3Hz,3H,旋转异构体),2.04,2.10(s,3H,旋转异构体),2.92-2.96(m,2H),3.07-3.15(m,2H),3.28-3.39(m,2H),3.65-3.72(m,1H),3.82-4.09(m,2H),6.85(d,J＝7.8Hz,2H),7.78(d,J＝5.4Hz,2H),8.04(s,1H),8.13(s,1H)；APCI-MS(m/z)312(M+H)+。
中间体42
4-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470000991
步骤1：5-(3-氯吡嗪-2-基)嘧啶
Figure BDA0001593774470000992
按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)与嘧啶-5-硼酸(499mg，4.03mmol)在碳酸钾(1.39g，10.1mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(137mg，0.17mmol)存在下在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中反应制备标题化合物，得到147mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),8.83(s,1H),9.20(s,2H),9.31(s,1H)；APCI-MS(m/z)193(M+H)+。
步骤2：5-(3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)嘧啶
Figure BDA0001593774470000993
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(301mg，2.18mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(30mg，0.04mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(140mg，0.73mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(217mg，0.87mmol)反应制备标题化合物，得到156mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝8.7Hz,2H),8.25(d,J＝7.2Hz,2H),8.77(s,2H),8.83(s,2H),9.22(s,1H)；APCI-MS(m/z)280(M+H)+。
步骤3：4-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(150mg，2.69mmol)和氯化铵(287mg，5.37mmol)还原步骤2中间体(150mg，0.54mmol)来制备标题化合物，得到97mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.23(br s,2H),6.71(d,J＝7.8Hz,2H),7.25(d,J＝7.2Hz,2H),8.60(d,J＝12.9Hz,2H),8.85(s,2H),9.15(s,1H)；APCI-MS(m/z)250(M+H)+。
中间体43
4-(3-(4-氟-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001001
步骤1：2-(4-氟-2-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001002
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(528mg，13.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(52mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与4-氟-2-甲基苯基硼酸(294mg，1.90mmol)反应制备标题化合物，得到223mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.98(s,3H),7.01(t,J＝8.1Hz,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(d,J＝8.7Hz,2H),8.80(d,J＝5.1Hz,2H)。
步骤2：4-(3-(4-氟-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(194mg，3.47mmol)和氯化铵(372mg，6.95mmol)还原步骤1中间体(215mg，0.69mmol)来制备标题化合物，得到163mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.90(s,3H),5.38(s,2H),6.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.00-7.10(m,4H),7.21-7.26(m,1H),8.53(s 1H),8.63(s,1H)；ESI-MS(m/z)280(M+H)+。
中间体44
4-(3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001011
步骤1：3-溴-4-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470001012
使用在DMSO和水的混合物(20mL，3:1)中的碳酸铯(2.07g，6.39mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(155mg，0.21mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过3,4-二溴吡啶(1.01g，4.26mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(1.06g，4.26mmol)反应制备标题化合物，得到455mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33(d,J＝4.8Hz,1H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),8.35(d,J＝8.7Hz,2H),8.64(d,J＝5.1Hz,1H),8.89(s,1H)；ESI-MS(m/z)281(M+2H)+。
步骤2：3-(4-氯苯基)-4-(4-硝基苯基)吡啶
Figure BDA0001593774470001021
在RT下使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(514mg，4.85mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(59mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(451mg，1.62mmol)与4-氯苯基硼酸(253mg，1.62mmol)反应制备标题化合物，得到279mg产物；APCI-MS(m/z)311(M+H)+。
步骤3：4-(3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，3:1)中的铁粉(119mg，2.13mmol)和氯化铵(380mg，7.11mmol)还原步骤2中间体(221mg，0.71mmol)来制备标题化合物，得到113mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.28(s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.31-7.38(m,3H),8.42(s,1H),8.49(d,J＝5.4Hz,1H)；APCI-MS(m/z)281(M+H)+。
中间体45
4-(3-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001031
步骤1：2-(2,4-二甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001032
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(528mg，3.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(52mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与2,4-二甲基苯基硼酸(286mg，1.91mmol)反应制备标题化合物，得到298mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.97(s,3H),2.34(s,3H),6.99-7.07(s,3H),7.59(d,J＝8.1Hz,2H),8.10(d,J＝8.7Hz,2H),8.68(s,2H)；APCI-MS(m/z)306(M+H)+。
步骤2：4-(3-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(24mL，5:1)中的铁粉(265mg，4.75mmol)和氯化铵(508mg，9.5mmol)还原步骤1中间体(290mg，0.95mmol)来制备标题化合物，得到243mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.92(s,3H),2.33(s,3H),3.75(br s,2H),6.53(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(s,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.20-7.27(m,2H),8.49(s,1H),8.55(s,1H)；APCI-MS(m/z)276(M+H)+。
中间体46
4-(3-(2-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001041
步骤1：2-(2-氟-4-甲基苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001042
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(528mg，13.8mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(52mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与2-氟-4-甲基苯基硼酸(294mg，1.90mmol)反应制备标题化合物，得到298mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.33(s,3H),6.95(d,J＝11.4Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.8Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),8.18(d,J＝9.0Hz,2H),8.83(s,2H)；ESI-MS(m/z)310(M+H)+。
步骤2：4-(3-(2-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(262mg，4.69mmol)和氯化铵(501mg，9.38mmol)还原步骤1中间体(290mg，0.94mmol)来制备标题化合物，得到163mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.34(s,3H),5.36(s,2H),6.42(d,J＝8.1Hz,2H),6.96(d,J＝11.1Hz,1H),7.05-7.10(m,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),8.53(s,1H),8.61(s,1H)；ESI-MS(m/z)280(M+H)+。
中间体47
2-(4-氨基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0001593774470001051
步骤1：(N)-N'-(2-氯-4-氟苯基)-N-((二甲基氨基)亚甲基)-4-硝基苯甲脒
Figure BDA0001593774470001052
将4-硝基苄腈(250mg，1.69mmol)、2-氯-4-氟苯胺(243μL，2.02mmol)和氯化铝(247mg，1.86mmol)在THF(10mL)中的混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物用水和浓盐酸猝灭，之后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取产物。将合并的有机层用盐水洗涤并在减压下浓缩。在RT下将残余物溶解在THF(10mL)中并添加DMF-DMA(338μL，2.53mmol)。将混合物回流过夜，之后冷却到RT并浓缩，得到537mg粗产物，将其原样用于下一步。
步骤2：3-(2-氯-4-氟苯基)-2-(4-硝基苯基)嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0001593774470001053
向步骤1中间体(537mg，1.54mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的搅拌溶液中添加(三甲基甲硅烷基)烯酮(527mg，4.62mmol)，并将混合物回流过夜。将反应混合物冷却到RT并在减压下浓缩。通过快速柱色谱法纯化如此得到的残余物，得到236mg所需产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.68(d,J＝6.9Hz,1H),7.31(t,J＝6.9Hz,1H),7.56(d,J＝5.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.75-7.82(m,1H),8.13-8.20(m,3H)；APCI-MS(m/z)346(M+H)+。
步骤3：2-(4-氨基苯基)-3-(2-氯-4-氟苯基)嘧啶-4(3H)-酮
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(73mg，1.30mmol)和氯化铵(234mg，4.37mmol)还原步骤2中间体(151mg，0.44mmol)来制备标题化合物，得到102mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.59(s,2H),6.34(d,J＝7.2Hz,2H),6.43(d,J＝6.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.32(m,1H),7.50-7.63(m,2H),8.05(d,J＝6.3Hz,1H)；APCI-MS(m/z)316(M+H)+。
中间体48
4-(3-(2,4-二氯苯基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001061
步骤1：2-(2,4-二氯苯基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001062
使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(528mg，3.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(52mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与2,4-二氯苯基硼酸(364mg，1.91mmol)反应制备标题化合物，得到223mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.68(m,5H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),8.88(d,J＝11.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)346(M+H)+。
步骤2：4-(3-(2,4-二氯苯基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(177mg，3.18mmol)和氯化铵(339mg，6.36mmol)还原步骤1中间体(220mg，0.64mmol)来制备标题化合物，得到162mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.41(s,2H),6.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),7.51(s,2H),7.64(s,1H),8.55(s,1H),8.68(s,1H)；APCI-MS(m/z)316(M+H)+。
中间体49
(4-(3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0001593774470001071
步骤1：(4-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
Figure BDA0001593774470001072
在80℃下使用在乙腈(15mL)中的碳酸钾(93mg，0.67mmol)，按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(100mg，0.67mmol)与环丙基(哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(180mg，0.67mmol)反应制备标题化合物，得到49mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-0.82(m,2H),0.98-1.03(m,2H),1.75-1.79(m,1H),3.46-3.550(m,4H),3.80-3.84(m,4H),7.93(s,1H),8.13(s,1H)。
步骤2：(4-(3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)(环丙基)甲酮
使用在DMSO和水的混合物(16mL，3:1)中的碳酸钾(389mg，2.81mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(77mg，0.09mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(250mg，0.93mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(246mg，1.13mmol)反应制备标题化合物，得到198mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.68-0.72(m,4H),1.95-1.99(m,1H),3.07-3.12(m,4H),3.51-3.55(m,2H),3.70-3.74(m,2H),5.46(s,2H),6.62(d,J＝6.9Hz,2H),7.71(d,J＝6.9Hz,2H),8.02(s,1H),8.12(s,1H)；APCI-MS(m/z)324(M+H)+。
中间体50
3-(4-氨基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001081
步骤1：3-氯-N-(4-氯苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001082
在0℃下向4-氯苯胺(645mg，5.06mmol)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M，5.0mL，5.06mmol)，并将混合物在相同的温度下搅拌30分钟。在0℃下将2,3-二氯吡嗪(503mg，3.38mmol)在THF(5.0mL)中的溶液缓慢添加到反应混合物中。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用氯化铵水溶液(10mL)猝灭并用水(10mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到63mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.84(s,1H),8.13(s,1H),8.92(s,1H)；APCI-MS(m/z)240(M+H)+,242(M+2H)+。
步骤2：3-氯-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001091
在0℃下向步骤1中间体(1.06g，4.43mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌悬浮液中添加氢化钠(60％w/w，213mg，5.32mmol)，并将混合物在RT下搅拌10-15分钟。将甲基碘(333μL，5.32mmol)添加到反应混合物中，并在RT下搅拌2h。将反应混合物用氯化铵水溶液(20mL)猝灭并用水(10mL)稀释。将含水混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤并经无水硫酸钠干燥。在减压下除去溶剂，得到723mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.38(s,3H),7.02(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.4Hz,2H),8.13(s,1H),8.43(s,1H)；ESI-MS(m/z)254(M)+。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-甲基吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(254mg，2.39mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(59mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤2中间体(203mg，0.78mmol)与4-氨基苯基硼酸(280mg，0.96mmol)反应制备标题化合物，得到143mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.22(s,3H),5.40(br s,2H),6.43(d,J＝8.1Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),8.23(s,1H),8.38(s,1H)；APCI-MS(m/z)311(M+H)+。
中间体51
3-(4-氨基苯基)-N-苄基-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001101
步骤1：N-苄基-3-氯吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001102
向2,3-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)和苄胺(880μL，8.05mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中添加三乙胺(1.4mL，10.07mmol)，并将混合物在100℃下加热过夜。将反应混合物冷却到RT并用乙酸乙酯(50mL)稀释。将有机萃取物用1N HCl(50mL)洗涤，接着用盐水(30mL)洗涤。将有机层在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化如此得到的残余物，得到613mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.57(d,J＝6.3Hz,2H),7.19-7.31(m,5H),7.55(s,1H),7.65-7.72(m,1H),7.96(s,1H)；APCI-MS(m/z)220(M+H)+。
步骤2：N-苄基-3-氯-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001103
按照中间体50的步骤2中所述的程序，通过步骤1中间体(599mg，2.72mmol)与甲基碘(205μL，3.27mmol)在氢化钠(60％w/w，130mg，3.27mmol)存在下反应制备标题化合物，得到573mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.92(s,3H),4.66(s,2H),7.25-7.38(m,5H),7.91(s,1H),8.21(s,1H)；APCI-MS(m/z)234(M+H)+。
步骤3：3-(4-氨基苯基)-N-苄基-N-甲基吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的碳酸钠(452mg，4.27mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(52mg，0.07mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤2中间体(333mg，1.42mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(498mg，1.71mmol)反应制备标题化合物，得到270mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.59(s,3H),4.38(s,2H),5.41(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.22-7.28(m,3H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),7.96(s,1H),8.03(s,1H)。
中间体52
3-(4-氨基苯基)-N-苄基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001111
使用在DMSO和水的混合物(8.0mL，3:1)中的碳酸钠(294mg，2.77mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(66mg，0.09mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过N-苄基-3-氯吡嗪-2-胺(中间体51的步骤1)(203mg，0.92mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(323mg，1.10mmol)反应制备标题化合物，得到152mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.51(d,J＝6.0Hz,2H),5.46(br s,2H),6.67(d,J＝8.1Hz,2H),6.74-6.78(m,1H),7.16-7.20(m,1H),7.28-7.32(m,4H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(s,1H),7.79(s,1H)；ESI-MS(m/z)277(M+H)+。
中间体53
3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001121
步骤1：3-氯-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001122
使用在1,4-二噁烷(40mL)中的N,N-二异丙基乙胺(7.9mL，46mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(2.3g，15.4mmol)与DL-1-苯基乙胺(2.16mL，17.0mmol)反应制备标题化合物，得到353mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝6.9Hz,3H),5.19-5.23(m,1H),7.17-7.32(m,3H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(s,1H),7.94(s,1H),8.56(s,1H)。
步骤2：3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(280mg，2.64mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(63mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(206mg，0.88mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(308mg，1.06mmol)反应制备标题化合物，得到105mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.44(d,J＝5.4Hz,3H),5.11-5.12(m,1H),5.55(s,2H),6.06-6.10(m,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,2H),7.19-7.41(m,6H),7.72(s,1H),7.77(s,1H)。
中间体54
(R)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001131
步骤1：(R)-3-氯-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001132
使用在DMF(10mL)中的碳酸钾(1.4g，10.1mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(503mg，3.37mmol)与(R)-(+)-α-甲基苄胺(430μL，3.37mmol)反应制备标题化合物，得到243mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝6.9Hz,3H),5.17-5.23(m,1H),7.17-7.32(m,4H),7.39(d,J＝7.2Hz,2H),7.53(s,1H),7.94(s,1H)；APCI-MS(m/z)234(M+H)+。
步骤2：(R)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(370mg，3.49mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(71mg，0.09mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(232mg，0.99mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(435mg，1.49mmol)反应制备标题化合物，得到210mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(d,J＝6.6Hz,3H),5.12-5.18(m,1H),5.46(s,2H),6.09(d,J＝6.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.1Hz,2H),7.18(d,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.2Hz,2H),7.34-7.44(m,4H),7.72(s,1H),7.77(s,1H)；APCI-MS(m/z)291(M+H)+。
中间体55
(R)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001141
步骤1：(R)-3-氯-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001142
按照中间体50的步骤2中所述的程序，通过(R)-3-氯-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺(中间体54的步骤1)(503mg，2.15mmol)与甲基碘(180μL，2.79mmol)在氢化钠(60％w/w，103mg，2.58mmol)存在下在DMF(10mL)中反应制备标题化合物，得到323mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.56(d,J＝6.9Hz,3H),2.66(s,3H),5.40-5.44(m,1H),7.30-7.36(m,5H),7.93(s,1H),8.31(s,1H)；ESI-MS(m/z)248(M+H)+。
步骤2：(R)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的碳酸钠(388mg，3.65mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(44mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤2中间体(302mg，1.22mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(530mg，1.82mmol)反应制备标题化合物，得到183mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(d,J＝6.9Hz,3H),2.38(s,3H),5.22-5.26(m,1H),5.36(s,2H),6.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝5.7Hz,2H),7.19-7.28(m,3H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H),8.02(s,1H)；APCI-MS(m/z)305(M+H)+。
中间体56
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001151
步骤1：(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001152
使用在DMF(30mL)中的碳酸钾(5.56g，40.2mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(2.0g，13.4mmol)与(S)-(-)-α-甲基苄胺(4.56mL，20.13mmol)反应制备标题化合物，得到2.3g产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝6.9Hz,3H),5.16-5.23(m,1H),7.17-7.32(m,4H),7.39(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(s,1H),7.94(s,1H)；APCI-MS(m/z)234(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(340mg，3.20mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(38mg，0.05mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(250mg，1.07mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(374mg，1.28mmol)反应制备标题化合物，得到190mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(d,J＝6.6Hz,3H),5.12-5.16(m,1H),5.45(s,2H),6.12(d,J＝6.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.7Hz,2H),7.19(d,J＝7.8Hz,1H),7.28(t,J＝8.7Hz,2H),7.35-7.44(m,3H),7.72(s,1H),7.78(s,1H)；APCI-MS(m/z)291(M+H)+。
中间体57
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001161
步骤1：(S)-3-氯-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001162
按照中间体50的步骤2中所述的程序，通过(S)-3-氯-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺(中间体56的步骤1)(503mg，2.15mmol)与甲基碘(180μL，2.79mmol)在氢化钠(60％w/w，103mg，2.58mmol)存在下在DMF(10mL)中反应制备标题化合物，得到402mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.53(d,J＝6.9Hz,3H),2.63(s,3H),5.37-5.42(m,1H),7.28-7.33(m,5H),7.91(s,1H),8.19(s,1H)；APCI-MS(m/z)248(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的碳酸钠(388mg，3.65mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(44mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤2中间体(302mg，1.22mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(425mg，1.46mmol)反应制备标题化合物，得到230mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(d,J＝6.9Hz,3H),2.38(s,3H),5.22-5.28(m,1H),5.37(s,2H),6.60(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(d,J＝6.9Hz,2H),7.20-7.28(m,3H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(s,1H),8.02(s,1H)；ESI-MS(m/z)305(M+H)+。
中间体58
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001171
步骤1：(S)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001172
使用在DMF(10mL)中的碳酸钾(890mg，6.44mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(320mg，2.15mmol)与(S)-1-(4-氯苯基)乙胺(456μL，3.22mmol)反应制备标题化合物，得到243mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.49(d,J＝7.2Hz,3H),5.13-5.17(m,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝7.8Hz,2H),7.52(s,1H),7.91(s,1H),8.54(s,1H)；APCI-MS(m/z)269(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(10mL，4:1)中的碳酸钠(300mg，2.83mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(67mg，0.09mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(253mg，0.94mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(330mg，1.13mmol)反应制备标题化合物，得到162mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(d,J＝6.9Hz,3H),5.08-5.12(m,1H),5.45(s,2H),6.24(d,J＝6.9Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝7.5Hz,2H),8.31(s,1H)；APCI-MS(m/z)325(M+H)+。
中间体59
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001181
步骤1：(S)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001182
使用在DMSO(6.0mL)中的氟化铯(268mg，1.71mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(101mg，0.43mmol)与(S)-1-(3-氯苯基)乙胺盐酸盐(82mg，0.43mmol)反应制备标题化合物，得到106mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.45(d,J＝6.6Hz,3H),5.17-5.21(m,1H),6.95-6.99(m,1H),7.23-7.35(m,3H),7.45(s,1H),7.88(s,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,3H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(3-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(48mg，0.85mmol)和氯化铵(152mg，2.85mmol)还原步骤1中间体(101mg，0.28mmol)来制备标题化合物，得到79mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(d,J＝6.6Hz,3H),5.08-5.12(m,1H),5.44(s,2H),6.28-6.33(m,1H),6.65-7.69(m,2H),7.21-7.32(m,3H),7.41-7.45(m,3H),7.74(d,J＝7.8Hz,2H)
中间体60
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001191
步骤1：(S)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001192
按照中间体50的步骤2中所述的程序，通过(S)-3-氯-N-(1-(4-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺(中间体51的步骤1)(371mg，1.38mmol)与甲基碘(130μL，2.08mmol)在氢化钠(60％w/w，83mg，2.08mmol)存在下反应制备标题化合物，得到352mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.54(d,J＝6.9Hz,3H),2.66(s,3H),5.35-5.40(m,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.40(d,J＝8.4Hz,2H),7.94(s,1H),8.22(s,1H)；APCI-MS(m/z)283(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-N-甲基吡嗪-2-胺
使用在DMSO(10mL)中的碳酸钠(381mg，3.60mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(43mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(341mg，1.20mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(422mg，1.45mmol)反应制备标题化合物，得到162mg产物1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.40(d,J＝6.9Hz,3H),2.36(s,3H),5.25-5.28(m,1H),5.36(s,2H),6.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝7.8Hz,2H),7.95(s,1H),8.02(s,1H)；APCI-MS(m/z)338(M+H)+。
中间体61
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001201
步骤1：(S)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001202
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(390mg，2.57mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(202mg，0.86mmol)与(S)-1-(2-氯苯基)乙胺盐酸盐(198mg，1.03mmol)反应制备标题化合物，得到219mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.42(d,J＝6.9Hz,3H),5.42-5.49(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.19-7.26(m,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(d,J＝6.0Hz,1H),7.87(s,1H),7.97(s,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,3H),8.37(d,J＝8.7Hz,2H)。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(90mg，1.62mmol)和氯化铵(290mg，5.41mmol)还原步骤1中间体(192mg，0.54mmol)来制备标题化合物，得到140mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.43(d,J＝6.9Hz,3H),5.37-5.45(m,1H),5.47(s,2H),6.33(d,J＝6.9Hz,1H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),7.19-7.26(m,2H),7.38(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.73(d,J＝5.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)325(M+H)+。
中间体62
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氟-2-甲基苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001211
步骤1：(S)-N-(1-(4-氟-2-甲基苯基)乙基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001212
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(523mg，3.44mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(S)-1-(4-氟-2-甲基苯基)乙胺盐酸盐(197mg，1.03mmol)反应制备标题化合物，得到190mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,J＝7.5Hz,3H),2.42(s,3H),5.26-5.30(m,1H),6.88-6.95(m,3H),7.38-7.45(m,1H),7.85(s,1H),7.95-8.01(m,3H),8.36(d,J＝8.7Hz,2H)；ESI-MS(m/z)353(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(4-氟-2-甲基苯基)乙基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(86mg，1.54mmol)和氯化铵(275mg，5.14mmol)还原步骤1中间体(181mg，0.51mmol)来制备标题化合物，得到130mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,J＝6.6Hz,3H),2.38(s,3H),5.18-5.22(m,1H),5.47(s,2H),6.16(d,J＝7.8Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),6.91-6.95(m,2H),7.39(d,J＝8.1Hz,3H),7.69(s,1H),7.75(s,1H)；APCI-MS(m/z)323(M+H)+。
中间体63
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001221
步骤1：(S)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001222
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(523mg，3.44mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(S)-1-(2,4-二甲基苯基)乙胺盐酸盐(176mg，0.95mmol)反应制备标题化合物，得到216mg产物；1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.36(d,J＝6.3Hz,3H),2.19(s,3H),2.36(s,3H),5.26-5.30(m,1H),6.82-6.92(m,3H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.96(d,J＝8.7Hz,3H),8.36(d,J＝8.4Hz,2H)；APCI-MS(m/z)349(M+H)+。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(100mg，1.80mmol)和氯化铵(320mg，5.99mmol)还原步骤1中间体(209mg，0.60mmol)来制备标题化合物，得到140mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.37(d,J＝6.6Hz,3H),2.19(s,3H),2.33(s,3H),5.20-5.24(m,1H),5.56(br s,2H),5.97-6.02(m,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),6.92(s,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(s,1H),7.78(s,1H)；APCI-MS(m/z)319(M+H)+。
中间体64
(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001231
步骤1：(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001232
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(524mg，3.44mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(S)-1-(2-氯-4-氟苯基)乙胺盐酸盐(217mg，1.03mmol)反应制备标题化合物，得到103mg产物。将产物不经表征原样用于下一步。
步骤2：(S)-3-(4-氨基苯基)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(44mg，0.79mmol)和氯化铵(140mg，2.63mmol)还原步骤1中间体(98mg，0.26mmol)来制备标题化合物，得到62mg产物。将产物不经表征原样用于下一步。
中间体65
3-(4-氨基苯基)-N-(环己基甲基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001241
步骤1：N-(环己基甲基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001242
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与环己基甲胺(146mg，1.29mmol)反应制备标题化合物，得到121mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85-0.95(m,2H),1.07-1.17(m,3H),1.51-1.80(m,6H),3.14(t,J＝6.6Hz,2H),6.64-6.68(m,1H),7.84(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),8.05(s,1H),8.33(d,J＝8.1Hz,2H)；APCI-MS(m/z)311(M-H)-。
步骤2：3-(4-氨基苯基)-N-(环己基甲基)吡嗪-2-胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(62mg，1.10mmol)和氯化铵(197mg，3.68mmol)还原步骤1中间体(115mg，0.37mmol)来制备标题化合物，得到84mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.93(m,3H),1.12-1.18(m,3H),1.60-1.76(m,5H),3.12(t,J＝5.7Hz,2H),5.42(s,2H),6.02-6.06(m,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝9.0Hz,2H),7.69(s,1H),7.82(s,1H)；ESI-MS(m/z)283(M+H)+。
中间体66
(S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001251
步骤1：(S)-3-氯-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001252
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(530mg，3.48mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(130mg，0.87mmol)与(S)-1-(2-氯苯基)乙胺盐酸盐(250mg，1.31mmol)反应制备标题化合物，得到159mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.51(d,J＝6.9Hz,3H),5.42-5.47(m,1H),7.21-7.30(m,3H),7.37-7.42(m,2H),7.48-7.56(m,2H),7.92(s,1H)。
步骤2：(S)-3-(4-氨基-3-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
使用在DMSO和水的混合物(8.0mL，3:1)中的碳酸钠(180mg，1.69mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(46mg，0.06mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(151mg，0.56mmol)与4-氨基-3-氟苯基硼酸频哪醇酯(160mg，0.68mmol)反应制备标题化合物，得到159mg产物；1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ1.43(d,J＝6.6Hz,3H),3.94(s,1H),5.38-5.42(m,1H),5.51(s,2H),6.60(d,J＝6.6Hz,1H),6.83-6.91(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.36-7.41(m,2H),7.46(d,J＝5.7Hz,1H),7.72-7.78(m,2H)；ESI-MS(m/z)343(M+H)+。
中间体67
(S)-3-(4-氨基-2-氟苯基)-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺
Figure BDA0001593774470001261
使用在DMSO和水的混合物(10mL，3:1)中的碳酸钠(244mg，2.30mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(63mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过(S)-3-氯-N-(1-(2-氯苯基)乙基)吡嗪-2-胺(中间体66的步骤1)(206mg，0.77mmol)与4-氨基-2-氟苯基硼酸频哪醇酯(273mg，1.15mmol)反应制备标题化合物，得到149mg产物；1H NMR(300MHz DMSO-d6)δ1.37(d,J＝6.9Hz,3H),5.38-5.43(m,1H),5.69(s,2H),6.27(d,J＝6.6Hz,1H),6.39-6.51(m,2H),7.09-7.23(m,3H),7.35(d,J＝6.0Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.71(s,1H),7.81(s,1H)；ESI-MS(m/z)343(M+H)+。
中间体68
4-(3-(苄氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001271
步骤1：2-(苄氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001272
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(280mg，1.84mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(109mg，0.46mmol)与苄醇(72μL，0.69mmol)反应制备标题化合物，得到96mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.52(s,2H),7.36-7.40(m,3H),7.45-7.49(m,2H),8.31-8.35(m,5H),8.44(s,1H)；APCI-MS(m/z)308(M+H)+。
步骤2：4-(3-(苄氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(49mg，0.87mmol)和氯化铵(155mg，2.89mmol)还原步骤1中间体(89mg，0.29mmol)来制备标题化合物，得到72mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.46(s,2H),5.53(s,2H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.36-7.41(m,3H),7.43-7.48(m,2H),7.85(d,J＝8.4Hz,2H),8.01(s,1H),8.20(s,1H)；APCI-MS(m/z)278(M+H)+。
中间体69
4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001281
步骤1：2-(4-硝基苯基)-3-(1-苯基乙氧基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001282
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与1-苯基乙醇(156μL，1.29mmol)反应制备标题化合物，得到196mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),6.28-6.32(m,1H),7.26-7.34(m,3H),7.42(d,J＝6.9Hz,2H),8.24(s,1H),8.35(s,5H)；APCI-MS(m/z)322(M+H)+。
步骤2：4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(99mg，1.76mmol)和氯化铵(315mg，5.88mmol)还原步骤1中间体(189mg，0.59mmol)来制备标题化合物，得到141mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63(d,J＝6.3Hz,3H),5.67(br s,2H),6.25(d,J＝6.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.24-7.43(m,5H),7.92(d,J＝8.4Hz,3H),8.14(s,1H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
中间体70
4-(3-((2-氯-4-氟苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001291
步骤1：2-((2-氯-4-氟苄基)氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001292
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(261mg，1.72mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与2-氯-4-氟苄醇(152μL，0.94mmol)反应制备标题化合物，得到261mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.56(s,2H),7.25-7.29(m,1H),7.53(d,J＝9.3Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),8.28-8.37(m,5H),8.46(s,1H)；APCI-MS(m/z)360(M+H)+。
步骤2：4-(3-((2-氯-4-氟苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(116mg，2.08mmol)和氯化铵(370mg，6.92mmol)还原步骤1中间体(249mg，0.69mmol)来制备标题化合物，得到120mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.49(s,2H),5.58(br s,2H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.25-7.29(m,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.64(t,J＝8.1Hz,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,2H),8.03(s,1H),8.23(s,1H)；APCI-MS(m/z)330(M+H)+。
中间体71
(R)-4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001301
步骤1：(R)-2-(4-硝基苯基)-3-(1-苯基乙氧基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001302
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(326mg，2.15mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(R)-1-苯基乙醇(109μL，0.95mmol)反应制备标题化合物，得到211mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),6.29(d,J＝6.3Hz,1H),7.23-7.36(m,3H),7.42(d,J＝6.9Hz,2H),8.24(s,1H),8.35(s,5H)。
步骤2：(R)-4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(118mg，2.10mmol)和氯化铵(374mg，70.0mmol)还原步骤1中间体(204mg，0.70mmol)来制备标题化合物，得到142mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),5.56(br s,2H),6.25(d,J＝6.9Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.24-7.44(m,5H),7.89-7.93(m,3H),8.14(s,1H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
中间体72
(S)-4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001311
步骤1：(S)-2-(4-硝基苯基)-3-(1-苯基乙氧基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001312
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(325mg，2.15mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(S)-1-苯基乙醇(114μL，0.91mmol)反应制备标题化合物，得到130mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(d,J＝6.3Hz,3H),6.29-6.33(m,1H),7.28(d,J＝6.9Hz,1H),7.35(t,J＝6.9Hz,2H),7.44(d,J＝7.2Hz,2H),8.26(s,1H),8.37(s,5H)；APCI-MS(m/z)322(M+H)+。
步骤2：(S)-4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(69mg，1.23mmol)和氯化铵(220mg，4.11mmol)还原步骤1中间体(120mg，0.41mmol)来制备标题化合物，得到87mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.63(d,J＝6.3Hz,3H),5.56(s,2H),6.23-6.27(m,1H),6.63(d,J＝9.0Hz,2H),7.26(d,J＝6.9Hz,1H),7.34(t,J＝7.2Hz,2H),7.42(d,J＝7.2Hz,2H),7.89-7.93(m,3H),8.14(s,1H)；APCI-MS(m/z)292(M+H)+。
中间体73
4-(3-(1-(2-环丙基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001321
步骤1：2-(1-(2-环丙基苯基)乙氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001322
使用在DMSO(15mL)中的氟化铯(770mg，5.07mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(400mg，1.69mmol)与1-(2-环丙基苯基)乙醇(275mg，1.69mmol)反应制备标题化合物，得到260mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.59-0.63(m,1H),0.73-0.77(m,1H),0.89-0.94(m,2H),1.67(d,J＝6.3Hz,3H),2.09-2.13(m,1H),6.76-6.81(m,1H),7.00-7.03(m,1H),7.11-7.15(m,2H),7.31-7.35(m,1H),8.22(s,1H),8.33-8.37(m,5H)；APCI-MS(m/z)362(M+H)+。
步骤2：4-(3-(1-(2-环丙基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(92mg，1.65mmol)和氯化铵(296mg，5.53mmol)还原步骤1中间体(200mg，0.55mmol)来制备标题化合物，得到140mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.60-0.64(m,1H),0.74-0.78(m,1H),0.90-0.95(m,2H),1.64(d,J＝6.3Hz,3H),2.11-2.15(m,1H),5.55(s,2H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),6.72-6.76(m,1H),7.01-7.05(m,1H),7.11-7.17(m,2H),7.34-7.38(m,1H),7.89-7.96(m,3H),8.12(s,1H)；APCI-MS(m/z)332(M+H)+。
中间体74
4-(3-(1-苯基环丙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001331
步骤1：2-(4-硝基苯基)-3-(1-苯基环丙氧基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001332
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(389mg，2.56mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(151mg，0.64mmol)与1-苯基环丙醇(129mg，0.96mmol)反应制备标题化合物，得到76mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.39-1.43(m,2H),1.49-1.53(m,2H),7.20-7.28(m,5H),8.21(s,1H),8.30-8.41(m,5H)。
步骤2：4-(3-(1-苯基环丙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(36mg，0.64mmol)和氯化铵(116mg，2.16mmol)还原步骤1中间体(72mg，0.22mmol)来制备标题化合物，得到65mg产物。将产物不经表征原样用于下一步。
中间体75
(R)-4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001341
步骤1：(R)-2-(1-(2-氯苯基)乙氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001342
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(580mg，3.82mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与(R)-1-(2-氯苯基)乙醇(209mg，1.33mmol)反应制备标题化合物，得到374mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(d,J＝6.3Hz,3H),6.50-6.54(m,1H),7.29-7.36(m,3H),7.44-7.49(m,2H),8.25(s,1H),8.38(s,4H)。
步骤2：(R)-4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(25mL，5:1)中的铁粉(172mg，3.08mmol)和氯化铵(550mg，10.28mmol)还原步骤1中间体(366mg，1.03mmol)来制备标题化合物，得到230mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),5.58(s,2H),6.45-6.50(m,1H),6.64(d,J＝8.7Hz,2H),7.29-7.32(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.90-7.95(m,3H),8.15(s,1H)。
中间体76
(S)-4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001351
步骤1：(S)-2-(1-(2-氯苯基)乙氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001352
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(580mg，3.82mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(300mg，1.27mmol)与(S)-1-(2-氯苯基)乙醇(209mg，1.33mmol)反应制备标题化合物，得到398mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.66(d,J＝6.3Hz,3H),6.50-6.54(m,1H),7.30-7.34(m,2H),7.43-7.47(m,2H),8.25(s,1H),8.38(s,5H)。
步骤2：(S)-4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(185mg，3.30mmol)和氯化铵(589mg，11.01mmol)还原步骤1中间体(392mg，1.10mmol)来制备标题化合物，得到246mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),5.57(s,2H),6.44-6.48(m,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.32(m,2H),7.42-7.46(m,2H),7.89-7.95(m,3H),8.14(s,1H)。
中间体77
4-(3-(2-氯苯氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001353
步骤1：2-(2-氯苯氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001361
使用在DMSO(5.0mL)中的碳酸铯(415mg，1.27mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(200mg，0.85mmol)与2-氯苯酚(131mg，1.02mmol)反应制备标题化合物，得到151mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.40(m,1H),7.45-7.52(m,2H),7.63(d,J＝7.2Hz,1H),8.26(s,1H),8.41(s,4H),8.60(s,1H)。
步骤2：4-(3-(2-氯苯氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(129mg，2.30mmol)和氯化铵(247mg，4.61mmol)还原步骤1中间体(151mg，0.46mmol)来制备标题化合物，得到89mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.62(s,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,2H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.43(m,2H),7.61(d,J＝8.1Hz,1H),7.90-7.97(m,3H),8.35(s,1H)；APCI-MS(m/z)298(M+H)+。
中间体78
(R)-4-(3-(1-(2-氯-4-甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001362
步骤1：(R)-2-(1-(2-氯-4-甲基苯基)乙氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001371
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与(R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)乙醇(147mg，0.86mmol)反应制备标题化合物，得到161mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.64(d,J＝6.3Hz,3H),2.26(s,3H),6.46-6.50(m,1H),7.12-7.16(m,1H),7.28-7.34(m,2H),8.24(s,1H),8.37(s,5H)；APCI-MS(m/z)370(M+H)+。
步骤2：(R)-4-(3-(1-(2-氯-4-甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(85mg，1.52mmol)和氯化铵(272mg，5.08mmol)还原步骤1中间体(188mg，0.51mmol)来制备标题化合物，得到140mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.61(d,J＝6.3Hz,3H),2.25(s,3H),5.55(s,2H),6.41-6.45(m,1H),6.63(d,J＝6.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.26-7.34(m,2H),7.87-7.91(m,3H),8.13(s,1H)；APCI-MS(m/z)340(M+H)+。
中间体79
4-(3-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001372
步骤1：3,5-二甲基-4-(((3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)氧基)甲基)异噁唑
Figure BDA0001593774470001381
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(216mg，1.43mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(112mg，0.48mmol)与(3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲醇(61mg，0.48mmol)反应制备标题化合物，得到109mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.22(s,3H),2.45(s,3H),5.33(s,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,2H),8.32-8.38(m,3H),8.43(s,1H)。
步骤2：4-(3-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(52mg，0.94mmol)和氯化铵(167mg，3.13mmol)还原步骤1中间体(102mg，0.31mmol)来制备标题化合物，得到56mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.23(s,3H),2.43(s,3H),5.27(s,2H),5.53(s,2H),6.57(d,J＝8.1Hz,2H),7.79(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(s,1H),8.21(s,1H)。
中间体80
4-(3-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001382
步骤1：3,5-二甲基-4-(2-((3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)异噁唑
Figure BDA0001593774470001391
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙醇(121mg，0.86mmol)反应制备标题化合物，得到149mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.10(s,3H),2.19(s,3H),2.84(t,J＝6.6Hz,2H),4.51(t,J＝6.6Hz,2H),8.18(d,J＝8.7Hz,2H),8.28-8.33(m,3H),8.40(s,1H)。
步骤2：4-(3-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(70mg，1.24mmol)和氯化铵(221mg，4.14mmol)还原步骤1中间体(141mg，0.41mmol)来制备标题化合物，得到121mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.14(s,3H),2.24(s,3H),2.83(t,J＝6.6Hz,2H),4.45(t,J＝6.6Hz,2H),5.53(s,2H),6.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),7.97(s,1H),8.16(s,1H)；ESI-MS(m/z)311(M+H)+。
中间体81
4-(3-((2-氯苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001392
步骤1：2-((2-氯苄基)氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001401
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与2-氯苄醇(123mg，0.86mmol)反应制备标题化合物，得到110mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.59(s,2H),7.38-7.42(m,2H),7.49-7.53(m,2H),8.28-8.32(m,5H),8.46(s,1H)。
步骤2：4-(3-((2-氯苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(49mg，0.88mmol)和氯化铵(158mg，2.95mmol)还原步骤1中间体(101mg，0.29mmol)来制备标题化合物，得到78mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ5.52(s,4H),6.58(d,J＝7.8Hz,2H),7.37-7.41(m,2H),7.53-7.57(m,2H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),8.02(s,1H),8.22(s,1H)；ESI-MS(m/z)312(M+H)+。
中间体82
4-(3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001402
步骤1：5-(2-((3-氯吡嗪-2-基)氧基)乙基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0001593774470001403
使用在DMSO(10mL)中的氟化铯(612mg，4.01mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(200mg，1.34mmol)与2-(4-甲基噻唑-5-基)乙醇(230mg，1.61mmol)反应制备标题化合物，得到326mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),3.31(t,J＝6.3Hz,2H),4.55(t,J＝6.3Hz,2H),7.93-8.01(m,2H),8.63(s,1H)。
步骤2：4-甲基-5-(2-((3-(4-硝基苯基)吡嗪-2-基)氧基)乙基)噻唑
Figure BDA0001593774470001411
在RT下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(259mg，1.88mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(26mg，0.03mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(160mg，0.63mmol)与4-硝基苯基硼酸频哪醇酯(187mg，0.75mmol)反应制备标题化合物，得到96mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.27(s,3H),3.32(t,J＝6.3Hz,2H),4.61(t,J＝6.3Hz,2H),8.16(d,J＝8.7Hz,2H),8.26-8.33(m,3H),8.41(s,1H),8.83(s,1H)；ESI-MS(m/z)343(M+H)+。
步骤3：4-(3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(18mL，5:1)中的铁粉(73mg，1.31mmol)和氯化铵(141mg，2.63mmol)还原步骤2中间体(90mg，0.26mmol)来制备标题化合物，得到56mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.32(s,3H),3.31(t,J＝6.3Hz,2H),4.54(t,J＝6.3Hz,2H),5.53(s,2H),6.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.98(s,1H),8.18(s,1H),8.84(s,1H)；ESI-MS(m/z)313(M+H)+。
中间体83
4-(3-(环己基甲氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001421
步骤1：2-(环己基甲氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001422
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(392mg，2.58mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.86mmol)与环己基甲醇(99mg，0.86mmol)反应制备标题化合物，得到141mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.03-1.28(m,5H),1.68-1.81(m,6H),4.24(d,J＝5.7Hz,2H),8.25-8.32(m,2H),8.33-8.41(m,4H)。
步骤2：4-(3-(环己基甲氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(70mg，1.26mmol)和氯化铵(225mg，4.21mmol)还原步骤1中间体(132mg，0.42mmol)来制备标题化合物，得到103mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.00-1.24(m,5H),1.68-1.81(m,5H),3.15-3.21(m,1H),4.16(d,J＝3.9Hz,2H),5.51(s,2H),6.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.83(d,J＝7.2Hz,2H),7.96(s,1H),8.15(s,1H)；ESI-MS(m/z)282(M-H)-。
中间体84
4-(3-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001431
步骤1：2-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001432
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(418mg，2.75mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(162mg，0.69mmol)与3-(苄氧基)氮杂环丁烷盐酸盐(151mg，0.76mmol)反应制备标题化合物，得到217mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.52-3.59(m,2H),3.84-3.92(m,2H),4.33-4.39(m,3H),7.27-7.31(m,5H),7.83(d,J＝8.1Hz,2H),8.13(s,1H),8.21(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,2H)；ESI-MS(m/z)363(M+H)+。
步骤2：4-(3-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(10mL，5:1)中的铁粉(97mg，1.72mmol)和氯化铵(308mg，5.76mmol)还原步骤1中间体(209mg，0.57mmol)来制备标题化合物，得到161mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.32-3.57(m,2H),3.86-3.91(m,2H),4.34-4.37(m,1H),4.38(s,2H),5.40(s,2H),6.61(d,J＝8.4Hz,2H),7.28-7.32(m,7H),7.96(s,2H)；ESI-MS(m/z)333(M+H)+。
中间体85
2-((3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)氨基)-2-苯基乙醇
Figure BDA0001593774470001441
步骤1：2-((3-氯吡嗪-2-基)氨基)-2-苯基乙醇
Figure BDA0001593774470001442
将2,3-二氯吡嗪(1.0g，6.71mmol)和(±)-2-氨基-2-苯基乙醇(1.02g，7.45mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物回流过夜。将混合物冷却到RT并在真空下浓缩。将得到的残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并用水(30mL)洗涤，接着用盐水(40mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到548mg所需产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.60-3.65(m,1H),3.86-3.91(m,1H),4.96-5.02(m,1H),5.63(br s,1H),7.28-7.41(m,5H),7.62(s,1H),7.93(s,1H)。
步骤2：2-((3-(4-氨基苯基)吡嗪-2-基)氨基)-2-苯基乙醇
在80℃下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钠(255mg，2.40mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷络合物(65mg，0.08mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤1中间体(200mg，0.80mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(210mg，0.96mmol)反应制备标题化合物，得到127mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.34-3.42(m,1H),3.56-3.62(m,1H),4.80-4.84(m,1H),5.43(s,2H),5.56-5.58(m,1H),6.01(br s,1H),6.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),7.32-7.36(m,5H),7.75(s,1H),7.86(s,1H)。
中间体86
(R)-4-(3-(1-(2,4-二甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001451
步骤1：(R)-2-(1-(2,4-二甲基苯基)乙氧基)-3-(4-硝基苯基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001452
使用在DMSO(8.0mL)中的氟化铯(386mg，2.54mmol)，按照中间体51的步骤1中所述的程序，通过2-氯-3-(4-硝基苯基)吡嗪(中间体11的步骤1)(203mg，0.85mmol)与(R)-1-(2,4-二甲基苯基)乙醇(128mg，0.85mmol)反应制备标题化合物，得到123mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.60(d,J＝6.3Hz,3H),2.19(s,3H),2.35(s,3H),6.35-6.42(m,1H),6.91-6.96(m,2H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),8.22(s,1H),8.29-8.36(m,5H)；APCI-MS(m/z)350(M+H)+。
步骤2：(R)-4-(3-(1-(2,4-二甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯胺
按照中间体9的步骤4中所述的程序，通过使用在乙醇和水的混合物(12mL，5:1)中的铁粉(56mg，1.00mmol)和氯化铵(180mg，3.34mmol)还原步骤1中间体(117mg，0.33mmol)来制备标题化合物，得到72mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.58(d,J＝6.3Hz,3H),2.20(s,3H),2.35(s,3H),5.52(s,2H),6.33-6.37(m,1H),6.63(d,J＝8.1Hz,2H),6.93-6.99(m,2H),7.21-7.27(m,2H),7.90(s,1H),7.92(s,1H),8.10(s,1H)。
中间体87
4-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
Figure BDA0001593774470001461
步骤1：4-(3-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0001593774470001462
按照中间体7的步骤1中所述的程序，通过2,3-二氯吡嗪(500mg，3.35mmol)与哌嗪-1-羧酸叔丁酯(625mg，3.35mmol)在二甲基乙酰胺(10mL)中反应制备标题化合物，得到882mg产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.48(s,9H),3.39-3.45(m,4H),3.57-3.60(m,4H),7.91(s,1H),8.11(s,1H)。
步骤2：2-氯-3-(哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001463
在0℃下向步骤1中间体(870mg，2.92mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加三氟乙酸(4.0mL)，并将混合物在RT下搅拌6h。将反应混合物用氢氧化钠的50％水溶液碱化(pH 10)，并将含水混合物用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)和盐水(50mL)洗涤。在真空下除去溶剂，得到378mg标题产物；APCI-MS(m/z)199(M+H)+。
步骤3：2-氯-3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪
Figure BDA0001593774470001471
将步骤2中间体(378mg，1.90mmol)、3-氧杂环丁酮(205mg，2.85mmol)和催化量的乙酸在1,2-二氯乙烷(10mL)中的混合物在RT下搅拌2h。将三乙酰氧基硼氢化钠(806mg，3.85mmol)添加到反应混合物中，并使其在RT下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2x 30mL)洗涤，接着用盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到273mg标题产物；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52-2.56(m,4H),3.52-3.62(m,5H),4.65-3.73(m,3H),7.89(s,1H),8.11(s,2H)；APCI-MS(m/z)255(M+H)+。
步骤4：4-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯胺
在80℃下使用在DMSO和水的混合物(12mL，3:1)中的碳酸钾(415mg，3.00mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(82mg，0.10mmol)，按照中间体1的步骤1中所述的程序，通过步骤3中间体(255mg，1.00mmol)与4-氨基苯基硼酸频哪醇酯(263mg，1.20mmol)反应制备标题化合物，得到123mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.28-2.32(m,3H),3.08-3.12(m,4H),3.37-3.46(m,2H),4.41(t,J＝5.7Hz,2H),4.52(t,J＝6.3Hz,2H),5.42(br s,2H),6.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),8.01(s,1H),8.09(s,1H)；ESI-MS(m/z)312(M+H)+。
实施例
按下述方法进行实施例的制备：
方法A
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺(实施例1)的制备
Figure BDA0001593774470001481
在0℃下向中间体1(92mg，0.32mmol)和中间体2(70mg，0.32mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液中添加N,N’-二异丙基乙胺(160μL，0.97mmol)，接着添加丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，194μL，0.65mmol)。将混合物在RT下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用乙酸乙酯(75mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗物质，得到53mg产物；H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.88(t,J＝7.2Hz,3H),2.15-2.26(m,2H),3.69(s,2H),7.29-7.45(m,10H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),8.66(d,J＝8.7Hz,2H),10.32(s,1H)；APCI-MS(m/z)477(M+H)+。
方法B
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺(实施例2)的制备
Figure BDA0001593774470001482
步骤1：N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001593774470001491
在RT下使用在DMF(5.0mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(269μL，1.57mmol)和丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，624μL，1.05mmol)，按照方法A中所述的程序，通过中间体1(133mg，0.47mmol)和中间体3(120mg，0.52mmol)的反应制备标题化合物，得到143mg产物；APCI-MS(m/z)492(M+H)+。
步骤2：N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺
在0℃下向步骤1中间体(134mg，0.27mmol)在甲醇(5.0mL)中的搅拌溶液中添加硼氢化钠(125mg，0.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将混合物用氯化铵水溶液(20mL)猝灭，倒入水(20mL)里，并用乙酸乙酯(70mL x 2)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化得到的粗物质，得到64mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.07(d,J＝5.7Hz,3H),3.70(s,2H),3.99-4.06(m,1H),5.51(d,J＝6.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,3H),7.39-7.45(m,7H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),8.67(d,J＝3.9Hz,2H),10.34(s,1H)；ESI-MS(m/z)494(M+H)+。
方法C
(S)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(实施例52)的制备
Figure BDA0001593774470001501
步骤1：2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001593774470001502
使用在DMF(6.0mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(113μL，0.66mmol)和丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，263μL，0.44mmol)，按照方法A中所述的程序，通过中间体39(60mg，0.22mmol)和中间体3(50mg，0.22mmol)的反应制备标题化合物，得到103mg产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),3.70(s,2H),7.16-7.30(m,5H),7.43-7.52(m,5H),7.95(s,2H),8.66(s,1H),8.72(s,1H),10.29(s,1H)。
步骤2：(S)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(粗品)
Figure BDA0001593774470001503
在0℃下向(R)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(在甲苯中1M，0.41mL)[参考文献：(i)Corey,E.J；Helal,C.J.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986-2012(ii)Corey,E.J.；Bakshi,R.K.；Shibata,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109(18),5551-5553]在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(86μL，0.91mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。在0℃下经10分钟的时段将步骤1中间体(400mg，0.82mmol)在THF(10mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用甲醇(10mL)猝灭并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到371mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),4.01-4.05(m,1H),5.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.14-7.34(m,6H),7.36-7.49(m,6H),8.67(s,1H),8.73(s,1H),10.28(s,1H)；APCI-MS(m/z)488(M+H)+；手性HPLC纯度：84.85％。
步骤3：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酸(S)-(S)-1-(4-(2-((4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1,1-二氟丙-2-基酯
Figure BDA0001593774470001511
在0℃下向步骤2产物(300mg，0.62mmol)、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(239mg，0.80mmol)和DIPEA(0.3mL，1.84mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加BOP(354mg，0.80mmol)和DMAP(38mg，0.31mmol)。将所得到的混合物升温到RT并搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速硅胶柱色谱法纯化如此得到的残余物，得到738mg标题产物；APCI-MS(m/z)769(M+H)+。
步骤4：(S)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺
向步骤3中间体(96mg，0.13mmol)在THF(3.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(16mg，0.38mmol)，并将混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，并将产物在乙酸乙酯(2x 20mL)中萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到38mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),1.05(d,J＝6.3Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),4.02-4.05(m,1H),5.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.16-7.34(m,6H),7.39-7.49(m,6H),8.66(s,1H),8.72(s,1H),10.27(s,1H)；APCI-MS(m/z)488(M+H)+；手性HPLC纯度：97.34％。
(R)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(实施例53)的制备
Figure BDA0001593774470001521
步骤1：2-(4-(1,1-二氟-2-氧代丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺
Figure BDA0001593774470001522
使用在DMF(6.0mL)中的N,N’-二异丙基乙胺(113μL，0.66mmol)和丙基膦酸酐(在EtOAc中50％，263μL，0.44mmol)，按照方法A中所述的程序，通过中间体39(60mg，0.22mmol)和中间体3(50mg，0.22mmol)的反应制备标题化合物，得到103mg呈固体的产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),3.70(s,2H),7.16-7.30(m,5H),7.43-7.52(m,5H),7.95(s,2H),8.66(s,1H),8.72(s,1H),10.29(s,1H)。
步骤2：(R)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(粗品)
Figure BDA0001593774470001531
在0℃下向(S)-(+)-2-甲基-CBS-氧杂硼啶(在甲苯中1M，0.36mL)[参考文献：(i)Corey,E.J；Helal,C.J.Angew.Chem.Int.Ed.1998,37,1986-2012(ii)Corey,E.J.；Bakshi,R.K.；Shibata,S.J.Am.Chem.Soc.1987,109(18),5551-5553]在无水THF(10mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(75μL，0.79mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌20分钟。在0℃下经10分钟的时段将步骤1中间体(350mg，0.72mmol)在THF(5.0mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将所得混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用甲醇(10mL)猝灭并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到338mg标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.85(t,J＝7.2Hz,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.26(q,J＝7.2Hz,2H),3.67(s,2H),4.01-4.05(m,1H),5.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.14-7.34(m,6H),7.36-7.49(m,6H),8.67(s,1H),8.73(s,1H),10.28(s,1H)；APCI-MS(m/z)488(M+H)+；手性HPLC纯度：84.85％。
步骤3：2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙酸(S)-(R)-1-(4-(2-((4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)氨基)-2-氧代乙基)苯基)-1,1-二氟丙烷-2-基酯
Figure BDA0001593774470001532
在0℃下向步骤2产物(150mg，0.30mmol)、N-苄氧羰基-L-苯丙氨酸(120mg，0.40mmol)和DIPEA(0.16mL，0.92mmol)在二氯甲烷(15mL)中的搅拌溶液中添加BOP(177mg，0.40mmol)和DMAP(19mg，0.15mmol)。将所得到的混合物升温到RT并搅拌16h。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用饱和氯化铵水溶液(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥，浓缩，并通过快速硅胶柱色谱法纯化如此得到的残余物，得到108mg标题产物；APCI-MS(m/z)769(M+H)+。
步骤4：(R)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺
向步骤3中间体(105mg，0.14mmol)在THF(3.0mL)、甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的搅拌溶液中添加一水合氢氧化锂(17mg，0.40mmol)，并将混合物在RT下搅拌30分钟。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(10mL)猝灭，并将产物在乙酸乙酯(2x 20mL)中萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过快速硅胶柱色谱法纯化得到的残余物，得到48mg呈固体的标题产物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ0.84(t,J＝7.8Hz,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H),2.26(q,J＝7.8Hz,2H),3.67(s,2H),4.01-4.05(m,1H),5.50(d,J＝6.0Hz,1H),7.14-7.34(m,6H),7.40-7.49(m,6H),8.66(s,1H),8.73(s,1H),10.28(s,1H)；APCI-MS(m/z)488(M+H)+；手性HPLC纯度：95.86。
下表1中给出实施例3-51和54-99的化学名称、结构中间体编号、制备方法及分析数据。
表1：实施例3-51和54-99的化学名称、结构中间体编号、制备方法及分析数据
Figure BDA0001593774470001541
Figure BDA0001593774470001551
Figure BDA0001593774470001561
Figure BDA0001593774470001571
Figure BDA0001593774470001581
Figure BDA0001593774470001591
Figure BDA0001593774470001601
Figure BDA0001593774470001611
Figure BDA0001593774470001621
Figure BDA0001593774470001631
Figure BDA0001593774470001641
Figure BDA0001593774470001651
Figure BDA0001593774470001661
Figure BDA0001593774470001671
Figure BDA0001593774470001681
Figure BDA0001593774470001691
Figure BDA0001593774470001701
Figure BDA0001593774470001711
Figure BDA0001593774470001721
Figure BDA0001593774470001731
Figure BDA0001593774470001741
Figure BDA0001593774470001751
Figure BDA0001593774470001761
Figure BDA0001593774470001771
Figure BDA0001593774470001781
Figure BDA0001593774470001791
Figure BDA0001593774470001801
Figure BDA0001593774470001811
Figure BDA0001593774470001821
Figure BDA0001593774470001831
药理活性
生物测定
如JBC 2011,286,26:22707-10；和Drug Metabolism and Disposition 2009,37,10:2069-78中所述，采用TR-FRET测定(LanthaScreenTM，可得自Carlsbad,CA的Invitrogen)针对RORγ调节剂活性筛选本文所述的化合物。
RORγ的TR-FRET测定：
该测定是基于这样的原理：激动剂与RORγ的结合引起配体结合结构域中螺旋12周围的构象改变，导致对共激活肽更高的亲和力。RORγ是组成型活性的，在不存在配体的情况下募集测定中使用的荧光素-D22共激活肽。与没有化合物的对照相比，共激活肽的结合引起TR-FRET信号的增加，而拮抗剂的结合减少共激活肽的募集，引起TR-FRET信号的减少。采用两步程序进行测定，即用化合物的预温育步骤，接着是经添加抗GST标记的铽(Tb)和荧光素标记的荧光团作为受体的检测步骤。
将测试化合物或诸如T0901317(Calbiochem)的参考化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中以制备10.0mM储备溶液并稀释到所需浓度。反应物中DMSO的最终浓度为4％(v/v)。通过在含有25mM HEPES(pH 7.4)、100mM NaCl、5mM DTT和0.01％BSA(有或没有所需浓度的化合物)的测定缓冲液中混合10nM的GST标记的RORγ配体结合结构域(LBD)来制备测定混合物。将反应物在22℃下温育1小时。通过将含有300nM荧光素-D22共激活肽和10nMlantha screen Tb-抗GST抗体的检测混合物添加到反应混合物当中来终止预温育步骤。摇动5分钟后，将反应物在室温下再温育1小时，并按照试剂盒说明书(Invitrogen)在4℃下在Infinite F500读数仪上读数。基于520/495的TR-FRET比计算测试化合物的抑制。将活性计算为对照反应物的百分比。使用GraphPad Prism软件，通过非线性回归分析由剂量响应曲线计算IC50值。
采用上述测定程序测试制备的化合物，且表1中给出了得到的结果。表中给出了在1.0μM和10.0μM浓度下的抑制百分比，连同选定实施例的IC50(nM)详情。发现化合物的IC50小于500nM，优选小于100nM，更优选小于50nM。
IC50(nM)值列于表1中，其中“A”是指小于50nM的IC50值；“B”是指在50.01至100.0nM范围内的IC50值；“C”是指大于100.01至500.0nM的IC50值，且“D”是指大于500nM的IC50值。
表2：体外筛选结果
Figure BDA0001593774470001841
Figure BDA0001593774470001851
Figure BDA0001593774470001861
Figure BDA0001593774470001871
Figure BDA0001593774470001881
Figure BDA0001593774470001891
(--)：未测定。

Claims (4)

1.一种化合物，其选自
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-甲氧基乙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(3-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯-2-氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡啶-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2,4-二氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-(三氟甲基)苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(对甲苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-氟苯基)吡啶-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-苯基吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氰基苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(吡啶-4-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-吗啉代吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(5-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-(叔丁基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-(叔丁基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-甲氧基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(5-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(5-(2-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯苯基)吡啶-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(邻甲苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-乙基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(2-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(4-(4-氯苯基)吡啶-3-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(5-(2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-氟-2-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯-4-氟苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-氯苯基)吡啶-4-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-氟-4-甲基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(1-(2-氯-4-氟苯基)-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2,4-二氯苯基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2,4-二甲基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-乙基苯基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((4-氯苯基)(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(苄基(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(苄氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(甲基(1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-((1-(4-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-((1-(3-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-((1-(4-氯苯基)乙基)(甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-((1-(2-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((1-(4-氟-2-甲基苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(((S)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((1-(2,4-二甲基苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-((1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((环己基甲基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(((S)-1-(4-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(((S)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)-2-氟苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(((S)-1-(2-氯苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)-3-氟苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(苄氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((2-氯-4-氟苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(苄氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(S)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-苯基乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(1-(2-环丙基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(1-苯基环丙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
(R)-N-(4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((R)-1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
(S)-N-(4-(3-(1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((S)-1-(2-氯苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(2-氯苯氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((R)-1-(2-氯-4-甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-((2-氯苄基)氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(2-(4-甲基噻唑-5-基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(环己基甲氧基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(3-(苄氧基)氮杂环丁烷-1-基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-(((S)-1-(2,4-二甲基苯基)乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
N-(4-(3-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)-2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-((2-羟基-1-苯基乙基)氨基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺；
2-(4-(1,1-二氟-2-羟丙基)苯基)-N-(4-(3-((R)-1-(2,4-二甲基苯基)乙氧基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺，或
2-(4-(1,1-二氟丙基)苯基)-N-(4-(3-(4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺，及
其药学上可接受的盐。
2.一种下式的化合物
Figure FDA0002833810960000071
或其立体异构体或其药学上可接受的盐。
3.一种下式的化合物
Figure FDA0002833810960000081
或其药学上可接受的盐。
4.一种下式的化合物
Figure FDA0002833810960000082
或其药学上可接受的盐。
CN201680052651.2A 2015-08-03 2016-08-02 作为RORγ调节剂的新型化合物 Active CN108026050B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2930MU2015 2015-08-03
IN2930/MUM/2015 2015-08-03
PCT/IB2016/054639 WO2017021879A1 (en) 2015-08-03 2016-08-02 Novel compounds as ror gamma modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN108026050A CN108026050A (zh) 2018-05-11
CN108026050B true CN108026050B (zh) 2021-04-30

Family

ID=56799510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680052651.2A Active CN108026050B (zh) 2015-08-03 2016-08-02 作为RORγ调节剂的新型化合物

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9975887B2 (zh)
EP (2) EP3331863B1 (zh)
JP (1) JP6661749B2 (zh)
KR (1) KR102229608B1 (zh)
CN (1) CN108026050B (zh)
AU (1) AU2016303540B2 (zh)
BR (1) BR112018001469B1 (zh)
CA (1) CA2993304C (zh)
CL (1) CL2018000289A1 (zh)
CY (1) CY1122916T1 (zh)
DK (1) DK3331863T3 (zh)
EA (1) EA034201B1 (zh)
ES (1) ES2791496T3 (zh)
HK (1) HK1254692A1 (zh)
HU (1) HUE048902T2 (zh)
IL (1) IL256805B (zh)
MX (2) MX2018001464A (zh)
NZ (1) NZ739228A (zh)
PE (1) PE20180686A1 (zh)
PH (1) PH12018500251A1 (zh)
PL (1) PL3331863T3 (zh)
PT (1) PT3331863T (zh)
SI (1) SI3331863T1 (zh)
UA (1) UA122148C2 (zh)
WO (1) WO2017021879A1 (zh)
ZA (1) ZA201800506B (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9671243B2 (en) 2013-06-13 2017-06-06 Mobileye Vision Technologies Ltd. Vision augmented navigation
KR20180031772A (ko) 2015-08-03 2018-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
CA2997537C (en) 2015-09-18 2024-02-13 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Biaryl derivative and medicine containing same
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
US10196350B2 (en) 2016-12-05 2019-02-05 Lead Pharma Holding B.V. ROR gamma (RORγ) modulators
WO2018193297A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as ror-gamma modulators
CN107805242A (zh) * 2017-10-31 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种吡嗪联嘧啶衍生物及其有机发光器件
WO2019119207A1 (en) * 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US10975037B2 (en) * 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted pyrazoles as modulators of RORγt
US10975057B2 (en) * 2018-06-18 2021-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of RORgT
JP2022552489A (ja) 2019-10-11 2022-12-16 グレンマーク・スペシャルティー・エスエー 肺疾患のための吸入可能な乾燥粉末組成物
EP4208449A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Glenmark Specialty S.A. Polymorphic forms of a rorgamma inhibiting compound and processes for its preparation
WO2024002223A1 (zh) * 2022-06-29 2024-01-04 上海翰森生物医药科技有限公司 杂环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120088738A (ko) * 2009-10-08 2012-08-08 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
WO2015159233A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2383546A1 (en) 1999-06-30 2001-01-04 William H. Parsons Src kinase inhibitor compounds
CA2731146C (en) 2008-07-24 2016-05-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
US8993612B2 (en) 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
US9586928B2 (en) * 2011-05-16 2017-03-07 The Scripps Research Institute Modulators of the nuclear hormone receptor ROR
WO2015008234A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators
AR105556A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
KR20180031772A (ko) 2015-08-03 2018-03-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tnf 알파의 조정제로서 유용한 헤테로시클릭 화합물
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120088738A (ko) * 2009-10-08 2012-08-08 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 칼슘 방출-활성화 칼슘 통로의 조정제로서의 피라졸 유도체
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
WO2015159233A1 (en) * 2014-04-16 2015-10-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of Biaryl Amides as Potent, Orally Bioavailable, and CNS Penetrant RORγt Inhibitors;Yonghui Wang et al.;《ACS Medicinal Chemistry Letters》;20150526;第6卷;第787-792页 *
Interactions among the transcription factors Runx1,RORct and Foxp3 regulate the differentiation of interleukin 17–producing T cells;Fuping Zhang et al.;《NATURE IMMUNOLOGY》;20081012;第9卷(第11期);第1297-1306页 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3331863A1 (en) 2018-06-13
UA122148C2 (uk) 2020-09-25
PT3331863T (pt) 2020-05-22
CA2993304A1 (en) 2017-02-09
BR112018001469A2 (pt) 2018-09-11
IL256805B (en) 2018-07-31
CY1122916T1 (el) 2021-10-29
EP3331863B1 (en) 2020-03-11
US10344024B2 (en) 2019-07-09
US20180237428A1 (en) 2018-08-23
JP6661749B2 (ja) 2020-03-11
EA201890072A1 (ru) 2018-07-31
HUE048902T2 (hu) 2020-08-28
EP3686187A1 (en) 2020-07-29
AU2016303540B2 (en) 2019-07-11
KR20180032645A (ko) 2018-03-30
MX2020001361A (es) 2021-09-13
PE20180686A1 (es) 2018-04-23
US10988467B2 (en) 2021-04-27
WO2017021879A1 (en) 2017-02-09
JP2018522047A (ja) 2018-08-09
HK1254692A1 (zh) 2019-07-26
ES2791496T3 (es) 2020-11-04
US9975887B2 (en) 2018-05-22
NZ739228A (en) 2019-11-29
PL3331863T3 (pl) 2020-08-10
MX2018001464A (es) 2018-05-28
EA034201B1 (ru) 2020-01-16
US20170233380A1 (en) 2017-08-17
BR112018001469B1 (pt) 2023-04-25
ZA201800506B (en) 2019-07-31
CN108026050A (zh) 2018-05-11
AU2016303540A1 (en) 2018-02-08
SI3331863T1 (sl) 2020-07-31
DK3331863T3 (da) 2020-04-27
CA2993304C (en) 2021-06-22
CL2018000289A1 (es) 2018-07-06
PH12018500251A1 (en) 2018-08-13
US20190256508A1 (en) 2019-08-22
KR102229608B1 (ko) 2021-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108026050B (zh) 作为RORγ调节剂的新型化合物
CN110337294B (zh) 作为cftr增效剂的吡咯并嘧啶
CN105130967B (zh) 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
CN104379578B (zh) 氨基甲酸酯化合物及其制备和使用方法
CN105555783B (zh) 包含杂芳族环‑苄基‑酰胺‑环核心的自分泌运动因子抑制剂
TWI665201B (zh) 吡唑並［１，５－ａ］吡嗪－４－基衍生物
CN1832928B (zh) 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂
TW201639829A (zh) 經取代磺醯胺化合物
CN101903339B (zh) 取代的n-苯基-联吡咯烷羧酰胺及其治疗用途
CN104903310A (zh) 可用于治疗疼痛的双环脲、硫脲、胍及氰基胍化合物
KR20140049026A (ko) 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 피라졸―함유 카복스아미드 및 우레아 유도체
TWI757360B (zh) 苯氧基三唑
CN108368116A (zh) Janus激酶抑制剂、其组合物及用途
CN107108599A (zh) 作为Rorγt调节剂的三氟甲基醇
CN101247804B (zh) 化学化合物
CN111566103A (zh) 作为激酶抑制剂的氨基咪唑并吡嗪
CN102596921B (zh) 新化合物
WO2023143482A1 (zh) 2-氨基嘧啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
CN114466844A (zh) N-(1h-咪唑-2-基)苯甲酰胺化合物及包含其作为活性成分的药物组合物
WO2024067818A1 (zh) 一种用于bcl-2蛋白靶向降解的嵌合体化合物、其制备方法及其在医药上的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant