BR112018001469B1 - Composto, composição farmacêutica e uso de um composto - Google Patents

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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UMA DOENÇA, DISTÚRBIO, SÍNDROME OU CONDIÇÃO MEDIADA POR RORGT NUM SUJEITO, MÉTODO DE TRATAMENTO DE DOENÇA, DISTÚRBIO, SÍNDROME OU CONDIÇÃO SELECIONADA DO GRUPO QUE CONSISTE EM DOENÇA PULMONAR OBSTRUTIVA CRÔNICA (DPOC), ASMA, TOSSE, DOR, DOR INFLAMATÓRIA, DOR CRÔNICA, DOR AGUDA, ARTRITE, OSTEOARTRITE, ESCLEROSE MÚLTIPLA, ARTRITE REUMATOIDE, COLITE, COLITE ULCERATIVA, PSORÍASE E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTO. A presente descrição é referente a compostos de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que o anel A, anel B, L, R1, R2 , R3 , R4 , R5 , Ra , R b , n, m, p e q são como definidos neste documento, que são ativos como moduladores de receptores órfãos gama t relacionados a retinoides (ROR(gama)t). Estes compostos evitam, inibem ou suprimem a ação de ROR(gama)t e são, portanto, úteis no tratamento de doenças, distúrbios, síndromes ou condições mediadas por ROR(gama)t tais como dor, inflamação, DPOC, asma, artrite reumatoide, colite, esclerose múltipla, psoríase, doenças neurodegenerativas e câncer.

Description

CAMPO TÉCNICO
[0001] O presente pedido de patente é dirigido a novos compostos que podem ser úteis como moduladores gamma t (RORYt) de receptor órfão relacionado a retinoide.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[0002] Os receptores órfãos relacionados com retinoides (RORs) são fatores de transcrição que pertencem à superfamília do receptor nuclear do hormônio esteroide. A família ROR consiste em três membros, ROR alfa (RORα), ROR beta (RORβ) e ROR gama (RORY), também conhecidos como NR1F1, NR1F2 e NR1F3, respectivamente, (e cada um codificado por um gene separado RORA, RORB e RORC, respectivamente). Os RORs contêm quatro domínios principais compartilhados pela maioria dos receptores nucleares: um domínio A/B de terminal N, um domínio de ligação ao DNA, um domínio de dobradiça e um domínio de ligação ao ligante. Cada gene ROR gera várias isoformas que diferem apenas em seus domínios A/B de terminal N. Foram identificadas duas isoformas de RORY, RORy1 e RORYt (também conhecido como RORY2).
[0003] RORYt é uma forma truncada de RORY, sem os primeiros 21 aminoácidos do terminal N e é exclusivamente expresso em células da linhagem linfoide e indutores de tecido linfoide embrionário (Sun et al., Science, 2000, 288, 23692372; Eberl et al., Nat Immunol., 2004, 5: 64-73) em contraste com RORY que é expresso em múltiplos tecidos (coração, cérebro, rim, pulmão, fígado e músculo).
[0004] RORyt foi identificado como um regulador chave da diferenciação de células Thl7. As células Thl7 são um subconjunto de células T auxiliar que produzem IL-17 e outras citocinas pró-inflamatórias e demonstraram ter funções chave em vários modelos de doenças autoimunes de camundongo, incluindo encefalomielite autoimune experimental (EAE) e artrite induzida por colágeno (CIA). Além disso, as células Thl7 também foram associadas na patologia de uma variedade de doenças inflamatórias e autoimunes humanas, incluindo esclerose múltipla, artrite reumatoide, psoríase, doença de Crohn e asma (Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003; Manel et al., Nat. Immunol., 2008, 9, 641649). A patogênese de doenças autoimunes crônicas incluindo esclerose múltipla e artrite reumatoide provém da quebra de tolerância em relação à autoantígenos e ao desenvolvimento de células T efetoras autoagressivas que infiltram os tecidos alvos. Estudos demostraram que as células Thl7 são umas das precursoras importantes de processos inflamatórios na autoimunidade específica de tecido (Steinman et al., J. Exp. Med., 2008, 205: 1517-1522; Leung et al., Cell. Mol. Immunol., 2010 7: 182-189). As células Th17 são ativadas durante o processo da doença e são responsáveis pelo recrutamento de outros tipos de células inflamatórias, especialmente neutrófilos, para mediar a patologia nos tecidos alvo (Korn et al., Annu. Rev. Immunol., 2009, 27:485-517) e RORYt demonstrou desempenhar um papel crítico nas respostas patogênicas das células Thl7 (Ivanov et al., Cell, 2006 126: 1121-1133). Camundongos deficientes em RORYt não mostraram células Thl7 e também resultaram na melhoria da EAE. A ruptura genética de RORY em um modelo de colite de camundongo também impediu o desenvolvimento de colite (Buonocore et al., Nature, 2010, 464: 1371-1375). O papel do RORYt na patogênese de doenças autoimunes ou inflamatórias tem sido bem documentado na literatura. (Jetten et al., Adv. Dev. Biol., 2006, 16:313-355; Meier et al. Immunity, 2007, 26:643-654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol., 2006, 6:205-217; Jager et al., J. Immunol., 2009, 183:7169-7177; Serafmi et al., Brain Pathol., 2004, 14: 164-174; Magliozzi et al., Brain, 2007, 130: 1089-1104; Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192).
[0005] Além disso, RORYt também mostra que desempenha um papel crucial em outras células não Thl7, como os mastócitos (Hueber et al., J Immunol., 2010, 184: 3336-3340). A expressão de RORYt e a secreção de citocinas tipo Thl7 também foram relatadas em células T NK (Eberl et al., Nat. Immunol., 2004, 5: 6473) e células T gama-delta (Sutton et al, Nat. Immunol., 2009, 31: 331-341; Louten et al., J Allergy Clin. Immunol., 2009, 123:1004-1011), sugerindo uma função importante para RORYt nessas células.
[0006] Publicação PCT Nos. WO 2012/139775, WO 2012/027965, WO 2012/028100, WO 2012/100732, WO 2012/100734, WO2012 / 064744, WO 2013/171729 e WO 2015/008234 descrevem compostos heterocíclicos que são moduladores da atividade do receptor gama de receptor órfão relacionado a retinoide (RORY).
[0007] Em vista do acima, existe a necessidade de novos agentes terapêuticos que modulem a atividade de RORyt e, assim, proporcionem novos métodos para tratar doenças ou condições associadas à modulação de RORyt.
[0008] A presente aplicação é dirigida a compostos que são moduladores do receptor RORyt.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0009] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I)
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ou um tautômero, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que O Anel A é selecionado dentre
Figure img0002
O anel B é selecionado dentre C3-6cicloalquil, C6-14aril, heterociclil de 3 a 15 membros e heteroaril de 5 a 14 membros; L está ausente ou é y*-X-(CRxRy)t-*z; X é selecionado dentre O, NRx1 e -
Figure img0003
; cada um de x, y e z representa um ponto de ligação; R1 é selecionado dentre hidroxil, C1-8alquil e C1-8alcóxi; cada ocorrência de R2 é selecionada independentemente dentre ciano, halogênio, hidroxil, C1-8alquil, C1-8alcóxi, C1-8alcóxiC1-8alquil, haloC1-8alquil, haloC1-8alcóxi, hidróxiC1-8alquil, C(O)C1-8alquil, C3-6cicloalquil, C(O)C3-6cicloalquil e anel heterocíclico de 3 a 15 membros; cada ocorrência de R3 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, 1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R4 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R5 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-8alquil; Rx e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-8alquil e hidróxiC1-8alquil; ou Rx e Ry, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquil de 3 a 6 membros; Rx1 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-8alquil; "n" é 0, 1, 2 ou 3; "m" é 0, 1 ou 2; "p" é 0, 1 ou 2; "q" é 0, 1, 2 ou 3 e "t" é 0, 1, 2 ou 3.
[0010] Os compostos de fórmula (I) podem envolver uma ou mais modalidades. As modalidades da fórmula (I) incluem compostos de fórmula (II) e fórmula (III) como descrito a seguir. Deve-se compreender que as modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não se destinam a limitar as reivindicações às modalidades específicas exemplificadas. Também deve ser entendido que as modalidades definidas neste documento podem ser usadas independentemente ou em conjunto com qualquer definição e qualquer outra modalidade definida neste documento. Assim, a invenção contempla todas as combinações e permutações possíveis das várias modalidades descritas de forma independente. Por exemplo, a invenção proporciona compostos de fórmula (I) como definido acima em que L está ausente (de acordo com uma modalidade definida abaixo), R1 é hidroxil, metil ou metóxi (de acordo com outra modalidade definida abaixo) e “p” é 0 (de acordo com ainda outra modalidade definida abaixo).
[0011] De acordo com uma modalidade, são proporcionados especificamente compostos de fórmula (I), em que o anel B é C3-6cicloalquil (por exemplo, ciclohexilo), C6-14aril (por exemplo, fenil), heterociclil de 3-15 membros (por exemplo, 6-oxo-1,6-di-hidropiridinil, piperidinil, piperazinil ou morfolinil) ou heteroaril de 5 a 14 membros (por exemplo, isoxazolil, pirazolil, tiazolil, piridinil ou pirimidinil).
[0012] De acordo com outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que o anel B é ciclo-hexil, fenil, 6-oxo-1,6-di- hidropiridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, isoxazolil, pirazolil, tiazolil, piridinil ou pirimidinil.
[0013] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que L está ausente.
[0014] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que L é y*-X-(CRxRy)t-*z e “t” é 0.
[0015] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que L é y*-X-(CRxRy)t-*z e “t” é 1. Nesta modalidade, Rx é hidrogênio e Ry é hidrogênio, metil ou hidróximetil ou Rx e Ry juntos formam um anel ciclopropil.
[0016] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que L é y*-X-(CRxRy)t-*z e “t” é 2. Nesta modalidade, Rx e Ry são hidrogênio.
[0017] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que L é
Figure img0004
[0018] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R1 é hidroxil, C1-8alquil (por exemplo, metil) ou C1-8alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0019] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados especificamente compostos de fórmula (I), em que R1 é hidroxil, metil ou metóxi.
[0020] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que cada R2 é ciano, halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-8alquil (por exemplo, metil ou etil), C1-8alcoxi (por exemplo, metóxi), C1-8alcoxiC1-8alquil (por exemplo, metoxietil), haloC1-8alquil (por exemplo, trifluorometil), C3-6cicloalquil (por exemplo, ciclopropil), C(O)C1-8alquil (por exemplo, C(O)metil), C(O)C3-6cicloalquil (por exempo, C(O)ciclopropil) ou anel heterocíclico de 3 a 15 membros (por exemplo, oxetan-3-il).
[0021] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que cada R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metóxi, metóxietil, trifluorometil, ciclopropil, C(O)metil, C(O)ciclopropil ou oxetan-3-il.
[0022] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em cada um dos quais R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metoxi, metoxietil, trifluorometil, ciclopropil, C(O)metil, C(O)ciclopropil ou oxetan-3-il e “n” é 1 ou 2.
[0023] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que cada R3 é C1-8alquil (por exemplo, metil ou terc-butil) ou haloC1-8alquil (por exemplo, trifluorometil).
[0024] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que cada R3 é metil terc-butil ou trifluorometil.
[0025] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R3 é metil terc-butil ou trifluorometil e “m” é 1.
[0026] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R4 é halogênio (por exemplo, F ou Cl).
[0027] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R4 é F.
[0028] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R4 é F e p é 1.
[0029] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou C1-8alquil (por exemplo, metil).
[0030] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou metil.
[0031] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que Ra e Rb são hidrogênio.
[0032] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que Ra é hidrogênio e Rbé C1-8alquil (por exemplo, metil).
[0033] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que Ra é hidrogênio e Rbé metil.
[0034] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R1 é metil; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0035] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R1 é metóxi; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0036] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que R1 é hidroxil; Ra é hidrogênio e Rb é metil.
[0037] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que
Figure img0005
[0038] De acordo com proporcionados compostos de fórmula (I), em que
Figure img0006
é ciclohexil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cianofenil, 2- ciclopropilfenil, 2,4-diclorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2-cloro-4- metilfenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4-metoxifenil, 4- (trifluorometil)fenil, o-tolil , p-tolil, 4-acetilpiperazin-1-il, 4-acetil-2-metilpiperazin-1- il, 4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4-etilpiperazin-1- il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-il, 1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il, morfolin-4-il, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolin-4-il, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 4-metiltiazol-5-il, piridin-4-il ou pirimidin-5-il;
[0039] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que “n” é 0, 1 ou 2.
[0040] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que “m” é 0 ou 1.
[0041] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que “p” é 0 ou 1.
[0042] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que “q” é 0.
[0043] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (I), em que Anel A é
Figure img0007
O anel B é ciclohexil, morfolinil, isoxazolil, pirazolil, tiazolil, piridinil ou pirimidinil; L está ausente ou é
Figure img0008
R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metóxi, metoxietil, trifluorometil, ciclopropil, C(O)metil, C(O)ciclopropil ou oxetan-3-il; R3 é metil terc-butil ou trifluorometil; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rb é hidrogênio ou metil; "n" é 0, 1 ou 2; "m" é 0 ou 1; "p" é 0 ou 1; e "q" é 0.
[0044] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (I), em que
Figure img0009
é ciclohexil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cianofenil, 2- ciclopropilfenil, 2,4-diclorofenil, 2-cloro-4-fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2-cloro-4- metilfenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4-metoxifenil, 4- (trifluorometil)fenil, o-tolil , p-tolil, 4-acetilpiperazin-1-il, 4-acetil-2-metilpiperazin-1- il, 4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4-etilpiperazin-1- il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-il, 1-metil-6-oxo-1,6- dihidropiridin-3-il, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il, morfolin-4-il, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolin-4-il, 3,5-dimetilisoxazol-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 4-metiltiazol-5-il, piridin-4-il ou pirimidin-5-il; L está ausente ou é
Figure img0010
Figure img0011
R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rb é hidrogênio ou metil; "p" é 0 ou 1; e "q" é 0.
[0045] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados de fórmula (I) com um valor IC50 inferior a 1000 nM, preferencialmente, inferior a 500 nM, mais preferencialmente, inferior a 100 nM, em relação à atividade de RORYt.
[0046] Outras modalidades relativas aos grupos anel A, anel B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Ra, Rb, n, m, p e q (e grupos definidos no mesmo) são descritos a seguir em relação aos compostos de fórmula (II), ou compostos de Fórmula (III). Deve ser entendido que estas modalidades não se limitam a utilizar em conjunto com a fórmula (II) ou (III), mas aplicam independentemente e individualmente aos compostos de fórmula (I). Por exemplo, em uma modalidade descrita a seguir, a invenção proporciona especificamente compostos de fórmula (II) ou (III) em que “m” é 0 ou 1 e, consequentemente, também é proporcionado um composto de fórmula (I) em que “m” é 0 ou 1.
[0047] A invenção também proporciona um composto de fórmula (II), que é uma modalidade de um composto de fórmula (I).
[0048] Nesse sentido, a invenção fornece um composto da Fórmula (II)
Figure img0012
ou um tautômero, estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que O Anel A é selecionado dentre
Figure img0013
O anel B é selecionado dentre C3-6cicloalquil, C6-14aril, heterociclil de 3 a 15 membros e heteroaril de 5 a 14 membros; cada um de x e y representa um ponto de ligação; R1 é selecionado dentre hidroxil, C1-8alquil e C1-8alcóxi; cada ocorrência de R2 é selecionada independentemente de ciano, halogênio, hidroxil, C1-8alquil, C1-8alcoxi C1-8alcoxiC1-8alquil, haloC1-8alquil, haloC1-8alcoxi, hidroxiC1-8alquil, C(O)C1-8alquil, C3-6cicloalquil, C(O)C3-6cicloalquil e anel heterocíclico de 3 a 15 membros; cada ocorrência de R3 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R4 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-8alquil; "n" é 0, 1, 2 ou 3; "m" é 0, 1 ou 2; e "p" é 0, 1 ou 2.
[0049] Os compostos de fórmula (II) podem envolver uma ou mais modalidades. Deve-se compreender que as modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não se destinam a limitar as reivindicações às modalidades específicas exemplificadas. Também deve ser entendido que as modalidades definidas neste documento podem ser usadas independentemente ou em conjunto com qualquer definição e qualquer outra modalidade definida neste documento. Assim, a invenção contempla todas as combinações e permutações possíveis das várias modalidades descritas de forma independente. Por exemplo, a invenção proporciona compostos de fórmula (II) como definido acima em que R1 é hidroxil, metil ou metoxi (de acordo com uma modalidade definida abaixo), Ra é hidrogênio (de acordo com outra modalidade definida abaixo) e “m” é 0 ou 1 (de acordo com ainda outra modalidade definida abaixo).
[0050] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que o anel B é C6-14aril (por exemplo, fenil), heterociclil de 3-15 membros (por exemplo, 6-oxo-1,6-di-hidropiridinil, piperidinil, piperazinil ou morfolinil) ou heteroaril de 5 a 14 membros (por exemplo, pirazolil, piridinil ou pirimidinil).
[0051] De acordo com outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que o anel B é fenil, 6-oxo-1,6-di-hidropiridin-3-il, piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirazolil, piridinil ou pirimidinil.
[0052] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R1 é hidroxil, C1-8alquil (por exemplo, metil) ou C1-8alcóxi (por exemplo, metóxi).
[0053] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados especificamente compostos de fórmula (II), em que R1 é hidroxil, metil ou metóxi.
[0054] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que cada R2 é ciano, halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-8alquil (por exemplo, metil ou etil), C1-8alcoxi (por exemplo, metóxi), C1-8alcoxiC1-8alquil (por exemplo, metoxietil), haloC1-8alquil (por exemplo, trifluorometil), C(O)C1-8alquil (por exemplo, C(O)metil), C(O)C3- 6cicloalquil (por exemplo, C(O)ciclopropil) ou anel heterocíclico de 3 a 15 membros (por exemplo, oxetan-3-il).
[0055] De acordo com ainda modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que cada R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metoxi, metoxietil, trifluorometil, C(O)metil, C(O)ciclopropilo ou oxetan-3-il.
[0056] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em cada um dos quais R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metoxi, metoxietil, trifluorometil, C(O)metil, C(O)ciclopropil ou oxetan-3-il e “n” é 1 ou 2.
[0057] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que cada R3 é C1-8alquil (por exemplo, metil ou terc-butil) ou haloC1-8alquil (por exemplo, trifluorometil).
[0058] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que cada R3 é metil terc-butil ou trifluorometil.
[0059] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R3 é metil, terc-butil ou trifluorometil e “m” é 1.
[0060] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R4 é halogênio (por exemplo, F ou Cl).
[0061] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R4 é F.
[0062] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R4 é F e “p” é 1.
[0063] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou C1-8alquil (por exemplo, metil).
[0064] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou metil.
[0065] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que Ra e Rb são hidrogênio.
[0066] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que Ra é hidrogênio e Rb é C1- 8alquil (por exemplo, metil).
[0067] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que Ra é hidrogênio e Rbé metil.
[0068] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R1 é metil; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0069] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R1 é metóxi; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0070] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que R1 é hidroxil; Ra é hidrogênio e Rb é metil.
[0071] De acordo com ainda outra modalidade, proporcionados compostos de fórmula (II), em que
Figure img0014
[0072] De acordo com ainda outra modalidade, proporcionados compostos de fórmula (II), em que
Figure img0015
é fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cianofenil, 2,4-diclorofenil, 2-cloro- 4-fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4- metoxifenil, 4-(trifluorometil)fenil, o-tolil, p-tolil, 4-acetilpiperazin-1-il, 4-acetil-2- metilpiperazin-1-il, 4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-il, 1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il, morfolin-4-il, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolin-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, piridin-4-il ou pirimidin-5-il.
[0073] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (II), em que “n” é 0, 1 ou 2.
[0074] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (II), em que “m” é 0 ou 1.
[0075] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (II), em que “p” é 0 ou 1.
[0076] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados compostos de fórmula (II), em que Anel A é
Figure img0016
O anel B é fenil, 6-oxo-1,6-di-hidropiridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, pirazolil, piridinil ou pirimidinil; R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R2 é ciano, F, Cl, metil, etil, metóxi, metoxietil, trifluorometil, C(O)metil, C(O)ciclopropil ou oxetan-3-il; R3 é metil terc-butil ou trifluorometil; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rbé hidrogênio ou metil; "n" é 0, 1 ou 2; “m” é 0 ou 1; e "p" é 0 ou 1.
[0077] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (II), em que
Figure img0017
é fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 4-cianofenil, 2,4-diclorofenil, 2-cloro-4- fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2,4-difluorofenil, 3,4-difluorofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-fluoro-4-metilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4- metoxifenil, 4-(trifluorometil)fenil, o-tolil, p-tolil, 4-acetilpiperazin-1-il, 4-acetil-2- metilpiperazin-1-il, 4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-(2-metoxietil)piperazin-1-il, 1-metil-6- oxo-1,6-dihidropiridin-3-il, 4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il, morfolin-4-il, (2S,6R)-2,6- dimetilmorfolin-4-il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, piridin-4-il ou pirimidin-5-il; R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rbé hidrogênio ou metil; e "p" é 0 ou 1.
[0078] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados de fórmula (II) com um valor IC50 inferior a 1000 nM, preferencialmente, inferior a 500 nM, mais preferencialmente, inferior a 100 nM, em relação à atividade de RORYt.
[0079] A invenção também proporciona um composto de fórmula (III), que é uma modalidade de um composto de fórmula (I).
[0080] Nesse sentido, a invenção fornece um composto da Fórmula (III)
Figure img0018
ou um tautômero, um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que O anel B é selecionado dentre C3-6cicloalquil, C6-14aril, heterociclil de 3 a 15 membros e heteroaril de 5 a 14 membros; X é selecionado dentre -O-, -NRx1- e
Figure img0019
R1 é selecionado dentre hidroxil, C1-8alquil e C1-8alcóxi; cada ocorrência de R2 é selecionada independentemente dentre ciano, halogênio, hidroxil, C1-8alquil, C1-8alcóxi, C1-8alcóxiC1-8alquil, haloC1-8alquil, haloC1-8alcóxi, hidróxiC1-8alquil, C(O)C1-8alquil, C3-6cicloalquil, C(O)C3-6cicloalquil e anel heterocíclico de 3 a 15 membros; cada ocorrência de R4 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-8alquil; Rx e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-8alquil e hidróxiC1-8alquil; ou Rx e Ry, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquil de 3 a 6 membros; Rx1 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-8alquil; "n" é 0, 1, 2 ou 3; "p" é 0, 1 ou 2; e "t" é 0, 1, 2 ou 3.
[0081] Os compostos de fórmula (III) podem envolver uma ou mais modalidades. Deve-se compreender que as modalidades abaixo são ilustrativas da presente invenção e não se destinam a limitar as reivindicações às modalidades específicas exemplificadas. Também deve ser entendido que as modalidades definidas neste documento podem ser usadas independentemente ou em conjunto com qualquer definição e qualquer outra modalidade definida neste documento. Assim, a invenção contempla todas as combinações e permutações possíveis das várias modalidades descritas de forma independente. Por exemplo, a invenção proporciona compostos de fórmula (III) como definido acima em que X é O (de acordo com uma modalidade definida abaixo), R1 é hidroxil ou metil (de acordo com outra modalidade definida abaixo) e “n” é 0, 1 ou 2 (de acordo com ainda outra modalidade definida abaixo).
[0082] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados de fórmula (III), em que o anel B é C3-6cicloalquil (por exemplo, ciclohexil), C6-14aril (por exemplo, fenil), heterociclil de 3-15 membros (por exemplo, piperazinil) ou heteroaril de 5 a 14 membros (por exemplo, isoxazolil ou tiazolil).
[0083] De acordo com outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que o anel B é ciclo-hexil, fenil, piperazinil, isoxazolil ou tiazolil.
[0084] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que X é O.
[0085] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que X é NRx1. Nesta modalidade, NRx1 é hidrogênio ou metil.
[0086] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que X é -O-, -NH-, -N(CH3)- ou -N^-O-
[0087] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que Rx é hidrogênio; Ry é hidrogênio; e t é 1 ou 2.
[0088] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que Rx é hidrogênio; Ry é metil ou hidroximetil; ou Rx e Ry juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel de ciclopropil; e “t” é 1.
[0089] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que
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em que y e z representam o ponto de ligação.
[0090] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R1 é hidroxil ou C1-8alquil (por exemplo, metil).
[0091] De acordo com ainda outra modalidade, são proporcionados especificamente compostos de fórmula (III), em que R1 é hidroxil, metil ou metóxi.
[0092] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que cada R2 é halogênio (por exemplo, F ou Cl), C1-8alquilo (por exemplo, metil) ou C3-6cicloalquil (por exemplo, ciclopropil).
[0093] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que cada R2 é F, Cl, metil ou ciclopropil.
[0094] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que cada R2 é F, Cl, metil ou ciclopropil e “n” é 1 ou 2.
[0095] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R4 é halogênio (por exemplo, F ou Cl).
[0096] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R4 é F.
[0097] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R4 é F e “p” é 1.
[0098] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou C1-8alquil (por exemplo, metil).
[0099] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que um de Ra e Rb é hidrogênio e o outro é hidrogênio ou metil.
[0100] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que Ra e Rb são hidrogênio.
[0101] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que Ra é hidrogênio e Rb é C1- 8alquil (por exemplo, metil).
[0102] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que Ra é hidrogênio e Rbé metil.
[0103] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R1 é metil; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0104] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R1 é metóxi; Ra é hidrogênio e Rb é hidrogênio.
[0105] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que R1 é hidroxil; Ra é hidrogênio e Rb é metil.
[0106] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que
Figure img0021
é ciclo-hexil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-ciclopropilfenil, 2-cloro-4- fluorofenil, 2-cloro-4-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 3,5- dimetilisoxazol-4-il ou 4-metiltiazol-5-il.
[0107] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que “n” é 0, 1 ou 2.
[0108] De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que O anel B é ciclo-hexil, fenil, piperazinil, isoxazolil ou tiazolil;
Figure img0022
R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R2 é F, Cl, metil ou ciclopropil; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rbé hidrogênio ou metil; Rx é hidrogênio; Ry é hidrogénio, metil ou hidroximetil; ou Rx e Ry juntos formam um anel de ciclopropil; "n" é 0, 1 ou 2; "p" é 0 ou 1; e “t” é 0, 1 ou 2. De acordo com ainda outra modalidade, são especificamente proporcionados compostos de fórmula (III), em que
Figure img0023
é ciclohexil, fenil, 2-clorofenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, 2-ciclopropilfenil, 2-cloro-4- fluorofenil, 2-cloro-4-metilfenil, 2,4-dimetilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 3,5- dimetilisoxazol-4-il ou 4-metiltiazol-5-il;
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y e z representam o ponto de ligação; R1 é hidroxil, metil ou metóxi; R4 é F; Ra é hidrogênio; Rbé hidrogênio ou metil; e "p" é 0 ou 1.
[0109] De acordo com uma modalidade, são especificamente proporcionados de fórmula (III) com um valor IC50 inferior a 1000 nM, preferencialmente, inferior a 500 nM, mais preferencialmente, inferior a 100 nM, em relação à atividade de RORYt.
[0110] Os compostos da presente invenção incluem os compostos nos Exemplos 1-99. Deve entender-se que as fórmulas (I), (II) e (III) englobam estruturalmente todos os isômeros geométricos, estereoisômeros, enantiômeros e diastereômeros, N- óxidos e sais farmaceuticamente aceitáveis que podem ser contemplados a partir da estrutura química dos gêneros descritos neste documento.
[0111] O presente pedido também proporciona uma composição farmacêutica que inclui pelo menos um composto descrito neste documento e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável). Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto descrito neste documento. Os compostos descritos neste documento podem estar associados a um excipiente farmaceuticamente aceitável (tal como um veículo ou um diluente) ou ser diluídos por um veículo ou fechados dentro de um veículo que pode estar na forma de um comprimido, cápsula, sachê, papel ou outro recipiente.
[0112] Os compostos e as composições farmacêuticas da presente invenção são úteis para inibir a atividade de RORYt. Assim, a presente invenção proporciona ainda um método de inibição de RORYt num sujeito que dele necessite, administrando ao sujeito um ou mais compostos descritos neste documento em uma quantidade eficaz para causar a inibição de tal receptor.
[0113] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição modulada por RORYt, tal como uma doença autoimune, doença inflamatória, distúrbio respiratório, dor e câncer compreendendo administrar a um indivíduo que dele necessite um composto de acordo com a qualquer das modalidades descritas neste documento.
[0114] Em outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método de tratamento de uma doença, desordem ou condição modulada por RORYt, como doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, tosse, dor inflamatória, dor crônica, dor aguda, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, artrite reumatoide, colite, colite ulcerativa e doença intestinal inflamatória, compreendendo administrar a um indivíduo que dele necessite um composto de acordo com qualquer uma das modalidades descritas neste documento.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0115] Os termos "halogênio" ou "halo" significam flúor (fluoro), cloro (cloro), bromo (bromo) ou iodo (iodo).
[0116] O termo "alquil" refere-se a um radical de cadeia hidrocarbonada que inclui unicamente átomos de carbono e hidrogênio no esqueleto, sem insaturação, tendo de um a oito átomos de carbono (isto é, C1-8alquil) e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, tal como, mas não limitado a, metil, etil, n-propil, 1-metiletil (isopropil), n-butil, n-pentil e 1,1-dimetiletil (t-butil). O termo "C1-8alquil" refere-se a uma cadeia alquil com 1 a 8 átomos de carbono. O termo "C1-4alquil" refere-se a uma cadeia alquil com 1 a 4 átomos de carbono. A não ser que estabelecido ou recitado em contrário, todos os grupos alquil descritos ou reivindicados neste documento podem ser de cadeia linear ou ramificada.
[0117] O termo "alcoxi" designa um grupo alquilo ligado através de uma ligação de oxigênio ao resto da molécula (por exemplo, C1-8 alcoxi). Exemplos representativos de tais grupos são -OCH3 e -OC2H5. A não ser que estabelecido ou recitado em contrário, todos os grupos alcóxi descritos ou reivindicados neste documento podem ser de cadeia linear ou ramificada.
[0118] O termo "haloalquilo" refere-se a pelo menos um grupo halo (selecionado de F, Cl, Br ou I), ligado a um grupo alquil como definido acima (isto é, haloC1- 8alquil). Exemplos de tais grupos haloalquilo incluem, mas não estão limitados a, grupos trifluorometil, difluorometil e fluorometil. O termo "haloC1-8alquil" refere-se a pelo menos um grupo halo ligado a uma cadeia alquil com 1 a 8 átomos de carbono. A não ser que estabelecido ou recitado em contrário, todos os grupos haloalquil descritos ou reivindicados neste documento podem ser de cadeia linear ou ramificada.
[0119] O termo "haloalcoxi" refere-se a um grupo alcoxi substituído com um ou mais átomos de halogênio (isto é, haloC1-8alcoxi). Exemplos de "haloalcoxi" incluem, mas não estão limitados a, fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi, pentacloretoetoxi, clorometóxi, diclorometano, triclorometoxi e 1-bromoetoxi. A não ser que estabelecido ou recitado em contrário, todos os grupos haloalcóxi descritos ou reivindicados neste documento podem ser de cadeia linear ou ramificada.
[0120] O termo "hidroxiC1-8alquilo "refere-se a um grupo C1-8alquil como definido acima em que um a três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbono são substituídos por grupos hidroxil (isto é, hidroxiC1-4alquil). Exemplos de frações hidroxiC1-8alquil incluem, mas não estão limitadas a -CH2OH e -C2H4OH.
[0121] O termo "C1-8alcoxiC1-8alquil" refere-se a um grupo C1-8alquil como definido acima em que um a três átomos de hidrogênio em diferentes átomos de carbono são substituídos por um grupo alcóxi como definido acima. Exemplos de frações C1-8alcoxiC1-8alquil incluem, mas não estão limitadas a -CH2OCH3 e C2H4OCH3.
[0122] O termo "cicloalquil" designa um sistema de anel mono ou multicíclico não aromático de 3 a cerca de 12 átomos de carbono, (isto é, C3-12cicloalquil). Exemplos de cicloalquil monocíclico incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil e ciclohexil. Exemplos de grupos cicloalquil multicíclicos incluem, mas não estão limitados a grupos perhidronaptil, adamantil e norbornil, grupos cíclicos em ponte ou grupos espirobicíclicos, por exemplo, espiro(4,4)não-2-il. O termo "C3-6cicloalquil" refere-se ao anel cíclico com 3 a 6 átomos de carbono. Exemplos de "C3-6cicloalquil" incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclo-hexil.
[0123] O termo "cicloalquilalquil" refere-se a um radical contendo um anel cíclico com 3 a cerca de 6 átomos de carbono diretamente ligado a um grupo alquil (por exemplo, C3-6cicloalquilC1-8alquil). O grupo cicloalquilalquil pode ser ligado à estrutura principal em qualquer átomo de carbono no grupo alquil que resulte na criação de uma estrutura estável. Exemplos não limitativos de tais grupos incluem ciclopropilmetil, ciclobutiletil e ciclopentiletil.
[0124] O termo "aril" refere-se a um radical aromático com 6 a 14 átomos de carbono (isto é, C6-14aril), incluindo sistemas aromáticos monocíclicos, bicíclicos e tricíclicos, tais como fenilo, naftil, tetra-hidronatil, indanil e bifenil.
[0125] O termo "anel heterocíclico" ou "heterociclil", salvo indicação em contrário, refere-se ao radical de anel de 3 a 15 membros substituído ou não substituído (isto é, heterociclil de 3 a 15 membros) que consiste em átomos de carbono e de um a cinco heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, fósforo, oxigênio e enxofre. O radical do anel heterocíclico pode ser um sistema do anel mono-, biou tricíclico, que pode incluir sistemas do anel fundidos, em ponte ou espiro, e os átomos de nitrogênio, fósforo, carbono, oxigênio ou enxofre no radical do anel heterocíclico podem opcionalmente ser oxidados aos diversos estados de oxidação. Além disso, o átomo de nitrogênio pode estar opcionalmente quaternizado; também, a não ser que de outra forma seja restringida pela definição, o anel heterocíclico ou heterociclil pode opcionalmente conter uma ou mais ligações olefínicas. Exemplos de tais radicais de anel heterocíclicos incluem, mas não estão limitados a, azepinil, azetidinil, benzodioxolil, benzodioxanil, cromanil, dioxolanil, dioxafosfolanil, decaidroisoquinolil, indanil, indolinil, isoindolinil, isocromanil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, oxazolinil, oxazolidinil, 2-oxopiperazinil 2-oxopiperidinil, 2-oxopirrolidinil, 2-oxoazepinil, 6-oxo- 1,6-di-hidropiridin-3-il, octa-hidro-indolil, octa-hidroisoindolil, perhidroazepinil, piperazinil, 4-piperidonil, pirrolidinil, piperidinil, fenotiazinil, fenoxazinil, quinuclidinil, tetra-hidroisquinolil , tetrahidrofuril ou tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tiazolinil, tiazolidinil, tiamorfolinil, sulfato de tiamorfolinil e tiamorfolinil sulfona. O radical do anel heterocíclico pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. A não ser que estabelecido ou recitado em contrário, todos os grupos heterociclil descritos ou reivindicados neste documento podem ser substituídos ou não substituídos.
[0126] O termo "heteroarilo", salvo indicação em contrário, refere-se a um radical de anel heterocíclico aromático de 5 a 14 membros com um ou mais heteroátomos independentemente selecionados de N, O ou S (ou seja, heteroaril de 5 a 14 membros). O heteroaril pode ser um sistema de anel mono-, bi- ou tricíclico. O radical do anel heteroaril pode ser ligado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de uma estrutura estável. Exemplos de tais radicais de anel heteroaril incluem, mas não estão limitados a, radicais de oxazolil, isoxazolil, imidazolil, furil, indolil, isoindolil, pirrolil, triazolil, triazinil, tetrazoílo, tienil, oxadiazolil, tiazolil, isotiazolil, piridil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, pirazolil benzoxazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, benzimidazolil, benzotienil, benzopiranil, carbazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, cinolinil, naftiridinil, pteridinil, purinil, quinoxalinil, quinolil, isoquinolil, tiadiazolil, indolizinil, acridinil, fenazinil e ftalazinil.
[0127] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais preparados a partir de bases ou ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluindo bases inorgânicas ou orgânicas e ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de tais sais incluem, mas não estão limitados a, acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, brometo, camsilato, carbonato, cloreto, clavulanato, citrato, dicloridrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolilaranilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobrometo, cloridrato, hidroxinaftoato, iodeto, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amônio N-metilglucamina, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato, difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, triiodeto e valerato. Exemplos de sais derivados de bases inorgânicas incluem, mas não estão limitados a, alumínio, amônio, cálcio, cobre, férrico, ferroso, lítio, magnésio, mangânico, mangamoso, potássio, sódio e zinco.
[0128] O termo "tratar" ou "tratamento" de um estado, distúrbio ou condição inclui: (a) prevenir ou retardar o aparecimento de sintomas clínicos do estado, distúrbio ou condição desenvolvidos em um sujeito que possa estar afligido ou predisposto ao estado, distúrbio ou condição, mas ainda não experimenta ou exibe sintomas clínicos ou subclínicos do estado, distúrbio ou condição; (b) inibir o estado, distúrbio ou condição, ou seja, parar ou reduzir o desenvolvimento da doença ou de pelo menos um sintoma clínico ou subclínico; ou (c) aliviar a doença, ou seja, causar regressão do estado, distúrbio ou condição, ou pelo menos de um de seus sintomas clínicos ou subclínicos.
[0129] O termo "sujeito" inclui mamíferos (especialmente humanos) e outros animais, como animais domésticos (por exemplo, bichos de estimação, incluindo gatos e cães) e animais não domésticos (como animais selvagens).
[0130] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade de um composto que, quando administrado a um indivíduo para tratar um estado, desordem ou condição, é suficiente para efetuar tal tratamento. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença e da sua gravidade e da idade, peso, condição física e capacidade de resposta do sujeito a ser tratado.
[0131] Os compostos de fórmula (I), (II) ou (III) podem conter centros assimétricos ou quirais e, portanto, existem em diferentes formas estereoisoméricas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula (I), (II) ou (III) bem como suas misturas, incluindo misturas racêmicas, façam parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros geométricos e posicionais. As misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus diastereômeros individuais com base em suas diferenças físico-químicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracional. Os enantiômeros pode ser separado pela conversão da mistura enantiomérica para uma mistura diastereomérica pela reação com um composto ativo opticamente apropriado (por exemplo, auxiliar quiral, como um álcool quiral ou um cloreto ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, por hidrolização) os diastereômeros individuais para os enantiômeros puros correspondentes. Os enantiômeros podem também ser separados pelo uso de uma coluna quiral HPLC. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R conforme definido pelas Recomendações IUPAC 1974.
Composições Farmacêuticas
[0132] Os compostos da invenção são tipicamente administrados na forma de uma composição farmacêutica. As composições farmacêuticas descritas neste documento compreendem um ou mais compostos descritos neste documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são aprovados pelas autoridades reguladoras ou são considerados geralmente seguros para uso humano ou animal. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, carreadores, diluentes, deslizantes e lubrificantes, conservantes, agentes tampão, agentes quelantes, polímeros, agentes gelificantes, agentes viscosificantes, solventes e semelhantes.
[0133] Exemplos de carreadores adequados incluem, mas não estão limitados a, água, soluções de sal, álcoois, polietilenoglicóis, óleo de amendoim, azeite, gelatina, lactose, terra alba, sacarose, dextrina, carbonato de magnésio, açúcar, amilose, estearato de magnésio, talco, gelatina, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico, éteres de baixo alquilo de celulose, ácido silícico, ácidos graxos, aminas de ácidos graxos, monoglicerídeos e diglicerídeos de ácidos graxos, ésteres de ácidos graxos e polioxietileno.
[0134] As composições farmacêuticas descritas neste documento também podem incluir um ou mais agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, agentes umidificantes, agentes de suspensão, agentes conservantes, tampões, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, corantes ou qualquer combinação dos anteriores.
[0135] A administração dos compostos da invenção, na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada utilizando qualquer uma das vias de administração, tais como oralmente ou parentericamente. A via de administração pode ser qualquer via que transporte eficazmente o composto ativo do pedido de patente para o local de ação apropriado ou desejado.
Métodos de Tratamento
[0136] Os compostos da presente invenção são particularmente úteis porque inibem a atividade de receptor gama órfão relacionado a retinoide, particularmente receptor gama t órfão relacionado a retinoide (RORYt), isto é, impedem, inibem ou suprimem a ação de RORYt e/ou pode provocar um efeito modulador de RORYt. Os compostos da invenção são, portanto, úteis no tratamento das condições nas quais a inibição da atividade ROR gama, e particularmente, do RORYt, é benéfica.
[0137] Os compostos do presente pedido de patente são moduladores de RORYt e podem ser úteis no tratamento de doenças ou distúrbios mediados por RORYt. Consequentemente, os compostos e as composições farmacêuticas desta invenção podem ser úteis no tratamento de doenças inflamatórias, metabólicas e autoimunes mediadas por RORYt.
[0138] O termo “doenças autoimunes” será entendido pelos versados na técnica como se referindo a uma condição que ocorre quando o sistema imune ataca e destroi erroneamente o tecido corporal saudável. Um distúrbio autoimune pode resultar na destruição de um ou mais tipos de tecido corporal, crescimento anormal de um órgão e alterações na função orgânica. Um distúrbio autoimune pode afetar um ou mais tipos de órgãos ou tecidos que incluem, mas não estão limitados a, vasos sanguíneos, tecidos conectivos, glândulas endócrinas, como tireoide ou pâncreas, articulações, músculos, glóbulos vermelhos e pele. Exemplos de doenças autoimunes (ou autoimunes) incluem esclerose múltipla, artrite, artrite reumatoide, psoríase, doença de Crohn, transtorno gastrointestinal, doença intestinal inflamatória, síndrome do intestino irritável, colite, colite ulcerativa, síndrome de Sjorgen, dermatite atópica, neurite óptica, distúrbio respiratório, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, diabetes tipo I, neuromielite óptica, miastenia grave, uveíte, síndrome de Guillain-Barre, artrite psoríaca, doença de Gaves, alergia, osteoartrite, doença de Kawasaki, leishmaniose da mucosa, tireoidite de Hashimoto, anemia perniciosa, doença de Addison, lúpus eritematoso sistêmico, dermatomiosite, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso, miastenia grave, artrite reativa, doença celíaca - sprue (enteropatia sensível ao glúten), doença de Graves, timopoiese e lúpus.
[0139] Os compostos do presente pedido de patente podem também ser úteis no tratamento da inflamação. O termo "inflamação" será entendido pelos versados na técnica como incluindo qualquer condição caracterizada por uma resposta protetora localizada ou sistêmica, que pode ser provocada por trauma físico, infecção, doenças crônicas e/ou reações químicas e/ou fisiológicas para estímulos externos (por exemplo, como parte de uma resposta alérgica). Qualquer resposta desse tipo, que pode servir para destruir, diluir ou sequestrar o agente prejudicial e o tecido lesado, pode ser manifestada, por exemplo, por calor, inchaço, dor, vermelhidão, dilatação de vasos sanguíneos e/ou aumento do fluxo sanguíneo, invasão da área afetada por branco.
[0140] O termo "inflamação" também é entendido como incluindo qualquer doença inflamatória, distúrbio ou condição per se, qualquer condição que tenha um componente inflamatório associado a ela e/ou qualquer condição caracterizada por inflamação como sintoma, incluindo, entre outras coisas, infecção aguda, crônica, ulcerativa, específica, alérgica, por agentes patogênicos, reações imunes devido a hipersensibilidade, inserção de corpos estranhos, lesão física e inflamação necrótica e outras formas de inflamação conhecidas pelos versados na técnica. O termo também inclui, para os propósitos deste presente pedido de patente, dor inflamatória, dor em geral e/ou febre.
[0141] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de artrite, incluindo, mas não estão limitados a, artrite reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, artrite séptica, espondiloartropatias, artrite gotosa, lúpus eritematoso sistêmico e artrite juvenil, osteoartrite, induzida por colagénio artrite (CIA) e outras condições artríticas.
[0142] Os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de distúrbios respiratórios incluindo, mas não estão limitados a, doença pulmonar obstrutiva crônica (EPOC), asma, broncoespasmo e tosse.
[0143] Outras doenças respiratórias incluem, mas não estão limitadas a, bronquite, bronquiolite, bronquiectasias, nasoparingite aguda, sinusite aguda e crônica, sinusite maxilar, faringite, amigdalite, laringite, traqueíte, epiglotite, inflamação na garganta, doença crônica de amígdalas e adenoides, hipertrofia das amígdalas e adenoides, abscesso peritonsilar, rinite, abscesso ou úlcera e nariz, pneumonia, pneumonia viral e bacteriana, broncopneumonia, gripe, alveolite alergica extrínseca, pneumoconiose dos trabalhadores do carvão, asbestose, pneumoconiose, pneumonia, condições respiratórias devido a fumos químicos, vapores e outros agentes externos, enfisema, pleurisia, pneumotórax, abscesso de pulmão e mediastino, congestão pulmonar e hipóstase, fibrose pulmonar pós-inflamatória, outras pneumoniaes alveolares e parietoalveolares, alveolite fibrosante idiopática, síndrome de Hamman-Rich, atelectasias, ARDS, insuficiência respiratória aguda e mediastinite.
[0144] Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para o tratamento de condições de dor. A dor pode ser aguda ou crônica. Assim, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de, por exemplo, dor inflamatória, dor artrítica, dor neuropática, dor pós-operatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré-menstrual, dor central, dor de câncer, dor devido a queimaduras, enxaquecas ou dores de cabeça agrupadas, lesão nervosa, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, infecção viral, infecção viral, parasitária ou bacteriana, lesão pós-traumática ou dor associada à síndrome do intestino irritável.
[0145] Os compostos da presente invenção podem ainda ser utilizados para o tratamento de distúrbios gastrointestinais tais como, mas não limitado a, síndrome do intestino irritável, doença inflamatória do intestino, colite, colite ulcerativa, cólica biliar e outros distúrbios biliares, cólica renal, IBS dominante em diarreia e dor associada à distensão gastrointestinal.
[0146] Além disso, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de câncer e dor associada a câncer. Esses cânceres incluem, por exemplo, mieloma múltiplo e doença óssea associada ao mieloma múltiplo, melanoma, meduloblastoma, leucemia mieloide aguda (AML), carcinoma escamoso de cabeça e pescoço, carcinoma hepatocelular, câncer gástrico, carcinoma da bexiga e câncer de cólon.
[0147] Os compostos da presente invenção podem ser úteis em um tratamento de doença, distúrbio, síndrome ou condição selecionada do grupo constituído por doença pulmonar obstrutiva crônica (EPOC), asma, tosse, dor inflamatória, dor crônica, dor aguda, artrite, osteoartrite, esclerose múltipla, artrite reumatoide, colite, colite ulcerativa e doença inflamatória intestinal.
[0148] Qualquer um dos métodos de tratamento descritos neste documento compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a Fórmula (I), (II) ou (III), ou seu sal farmaceuticamente aceitável, a um indivíduo (particularmente um humano) que dele necessite.
[0149] A presente invenção refere-se ainda à utilização dos compostos descritos neste documento na preparação de um medicamento para o tratamento de doenças mediadas por RORYt.
[0150] Os compostos da invenção são eficazes no tratamento terapêutico e/ou profilático das condições mencionadas acima. Para as utilizações terapêuticas mencionadas acima, a dosagem administrada pode variar com o composto empregue, o modo de administração, o tratamento desejado e o distúrbio.
[0151] A dosagem diária do composto da invenção administrada pode estar no intervalo de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 100 mg/kg.
Métodos Gerais de Preparação
[0152] Os compostos, descritos neste documento, incluindo os de fórmula geral (Ia), (Ib) e (II), intermediários e exemplos específicos são preparados através dos métodos sintéticos, conforme descrito nos Esquemas 1 a 14. Além disso, nos esquemas seguintes, onde são mencionados ácidos, bases, reagentes, reagentes de acoplamento, solventes, etc., mencionados, entende-se que podem ser utilizados outros ácidos, bases, reagentes, reagentes de acoplamento, solventes etc., adequados, e estão incluídos dentro do escopo da presente invenção. As modificações nas condições de reação, por exemplo, temperatura, duração da reação ou suas combinações, são concebidas como parte da presente invenção. Os compostos obtidos utilizando as sequências de reação gerais podem ser de pureza insuficiente. Estes compostos podem ser purificados utilizando qualquer dos métodos para a purificação de compostos orgânicos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, cristalização ou gel de sílica ou cromatografia em coluna de alumina utilizando diferentes solventes em razões adequadas. Todos os possíveis isômeros geométricos e estereoisômeros são previstos no escopo desta invenção.
[0153] Os materiais de partida utilizados neste documento estão comercialmente disponíveis ou foram preparados por métodos conhecidos na técnica aos versados ou pelos métodos descritos neste documento. Em geral, os intermediários e os compostos da presente invenção podem ser preparados através dos esquemas de reação da seguinte forma. Em alguns casos, o produto final pode ser modificado adicionalmente, por exemplo, por manipulação de substituintes. Estas manipulações podem incluir, mas não estão limitadas a, redução, oxidação, alquilação, acilação, hidrólise e clivagem de grupos protetores, etc., seguindo procedimentos conhecidos na técnica de síntese orgânica.
[0154] Uma abordagem geral para a preparação de compostos das fórmulas (Ia) 1 2345b e (Ib) (em que o anel A e o anel B, L, R , R , R , R , R , R , “n”, “m”, “p” e “q”, são como definidos na descrição geral) é representado no esquema sintético 1.
Figure img0025
[0155] O acoplamento de um composto de amina de fórmula (1) com um composto de ácido carboxílico de fórmula (2) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base dá o composto de fórmula (Ia). O(s) agente(s) de acoplamento adequado(s) utilizado(s) na reação pode ser 1-etil-3- (3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI), anidrido propilfosfónico (T3P) N, N’- diciclo-hexilcarbodiimida (DCC) ou (1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b] piridínio hexafluorofosfato de 3-óxido) (HATU). A base adequada utilizada na reação pode ser Et3N, DIPEA, piridina ou DMAP. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou uma combinação destes. Alternativamente, o acoplamento de um composto de amina de fórmula (1) com um composto de ácido carboxílico de fórmula (3) na presença de um agente(s) de acoplamento adequado(s) e base adequada fornece o composto amida de fórmula (4). A redução do grupo cetona do composto de fórmula (4) utilizando um agente redutor adequado em um solvente adequado proporciona o correspondente composto hidroxílico racêmico de fórmula (Ib). O agente redutor adequado utilizado na reação pode ser borohidreto de sódio e o solvente adequado pode ser metanol ou THF da sua combinação.
[0156] Uma abordagem geral para a preparação de compostos de fórmula geral (II) (em que anel A, anel B, L, R2, R3, R4, R5, “n”, “m”, “q” e “p” são como definidos na descrição geral e R6 é C1-8alquil) está representado no esquema sintético 2.
Figure img0026
[0157] O acoplamento de um composto de amina de fórmula (1) com um composto de ácido carboxílico de fórmula (5) na presença de um agente de acoplamento adequado e uma base fornece o composto de fórmula (II). O agente de acoplamento adequado utilizado na reação pode ser anidrido propilfosfônico (T3P) ou HATU. A base adequada utilizada pode ser DIPEA, piridina ou DMAP. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado de CHCl3, DMF, CH2Cl2 e THF ou combinação destes.
[0158] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (1a) (em que o anel B, R2, R3, R4 “m”, “n” e “p” são como definidos na descrição geral e qualquer um ou dois de X1X2X3 e X4 é / são N e os outros são CH) é retratado no esquema sintético 3. Esquema sintético 3
Figure img0027
[0159] A reação de um composto dihalo adequadamente substituído de fórmula (6) (em que Hal é halogênio) com um composto de ácido borônico substituído de fórmula (7) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e um solvente adequado fornece um composto de fórmula (8). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. O solvente adequado utilizado na reacão pode ser selecionado independentemente de THF, DMSO, água e CH2Cl2, ou combinação destes. A reação de um composto de fórmula (8) com um ácido 4- aminofenilborônico adequadamente substituído, éster pinacol de fórmula (9) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada fornece o composto de anilina substituído de fórmula (1a). A base adequada utilizada na reação pode ser Na2CO3, K2CO3, DIPEA, piridina ou DMAP. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de 1,4-dioxano, DMSO, água, DMF e THF ou a combinação destes.
[0160] Outra abordagem para a preparação do composto de fórmula (1a) (em que o anel B, R2, R3, R4, “m”, “n” e “p” são como definidos na descrição geral e qualquer um ou dois de X1X2X3 e X4 é/são N e os outros são CH) é representado no esquema sintético 4. Esquema Sintético 4
Figure img0028
[0161] A reação de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (6) (em que Hal é halogênio) com um ácido 4-nitrofenilborônico, éster pinacol adequadamente substituído de fórmula (10) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (11). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. O solvente pode ser selecionado a partir de DMSO, DMF, água ou sua mistura. A reação do composto nitro de fórmula (11) com um composto de ácido borônico substituído de fórmula (7) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e um solvente adequado fornece o composto de fórmula (12). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de DMSO, água, DMF e THF ou a sua combinação. Alternativamente, a reação de um composto di-halo substituído de fórmula (6) com um composto de ácido borônico substituído de fórmula (7) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e um solvente adequado fornece o composto de fórmula geral (8) que por reação com um composto de ácido 4-nitrofenilborônico, éster pinacol de fórmula (10) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (12) nas mesmas condições de reação que a mencionada acima. A redução do grupo nitro do composto de fórmula (12) utilizando ferro em pó na presença de ácido acético aquoso ou cloreto de amônio fornece o correspondente composto de amina de fórmula (1a). O solvente utilizado na reação pode ser selecionado a partir de etanol, água, DMF, DMSO ou uma mistura sua.
[0162] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (1b) (em que R2, R3, R4, “m”, “n” e “p” são como definidos na descrição geral e X5 é C, N ou O) está representado no Esquema Sintético 5.
Figure img0029
[0163] A reação de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (6a) (em que Hal é halogênio) com o composto hetero alicíclico de fórmula (13) na presença de uma base e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (14). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de potássio, carbonato de sódio ou fluoreto de césio. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou combinação destes. O composto de fórmula (14) em reação com um composto de ácido 4-aminofenilborônico, éster pinacol adequadamente substituído de fórmula (9) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada fornece o composto de anilina de fórmula (1b). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de potássio, carbonato de sódio, trietilamina ou DIPEA. A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF, acetonitrila ou THF ou a sua combinação.
[0164] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (1c) (em que R2, R3, R4, “n” e “p” são como definidos na descrição geral) é representado no Esquema Sintético 6.
Figure img0030
[0165] A condensação de um composto de acetofenona adequadamente substituído de fórmula (15) com um derivado de hidrazina (16) em um solvente adequado proporciona o composto de fenil substituído a pirazol de fórmula (17). A reação de acoplamento pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado de etanol, CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou a sua combinação. A bromação seletiva de um composto de fórmula (17) utilizando N-bromosuccinimida (NBS) num solvente adequado tal como DMF ou THF produz um composto de fórmula (18). A reação de um composto de fórmula (18) com um composto de ácido 4-nitrofenilborônico, éster pinacol adequadamente substituído de fórmula (10) na presença de uma base e solvente adequados seguido da redução do grupo nitro utilizando ferro em pó na presença de ácido acético aquoso ou cloreto de amônio fornece o correspondente composto de amina de fórmula (1c). A base adequada utilizada na reação de acoplamento pode ser Na2CO3, Et3N, DIPEA, piridina ou DMAP. O solvente adequado pode ser selecionado de etanol, DMSO, água, CH2Cl2, DMF e THF ou a combinação destes.
[0166] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (1d) (em que R2, R4, “n” e “p” são como definidos na descrição geral e R7 é C1-8alquil ou haloC1-8alquil) está representado no Esquema Sintético 7.
Figure img0031
[0167] A reação de um comPosto de acetofenona adequadamente substituído de fórmula (15) com um comPosto de éster etílico da fórmula (19) na Presença de uma base e um solvente adequado fornece o comPosto de fórmula (20). A base adequada utilizada na reação Pode ser hidreto de sódio, metóxido de sódio (25% em metanol), DIPEA ou Piridina. O solvente adequado Pode ser selecionado a Partir de metil tercéter butílico, CHCl3, DMF e THF ou a combinação destes. A reação do comPosto de fórmula (20) com um comPosto de fenil-hidrazina adequadamente substituído de fórmula (21) em um solvente adequado fornece o comPosto fenil substituído acoPlado a Pirazol de fórmula (22). O solvente adequado Pode ser selecionado a Partir de etanol, 2,2,2-trifluoroetanol, DMF e THF ou a combinação destes. A redução do gruPo nitro do comPosto de fórmula (22) utilizando ferro em Pó na Presença de ácido acético aquoso ou cloreto de amônio fornece o corresPondente comPosto de amina de fórmula (1d). A reação Pode ser realizada em um solvente adequado selecionado de etanol, água, CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou a combinação destes.
[0168] Uma abordagem Para a PreParação do comPosto de fórmula (1e) (em que R2, R3, R4, Rx, Ry, X, “m”, “n”, “P” e “t” estão definidos na descrição geral) é rePresentado no esquema sintético 8.
Figure img0032
[0169] A reação de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (6a) (em que Hal é halogênio) com um ácido 4-nitrofenilborônico, éster pinacol adequadamente substituído de fórmula (10) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (11a). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio ou carbonato de césio. o solvente pode ser selecionado a partir de DMSo, DMF, água ou sua mistura. A substituição de haleto do composto de fórmula (11a) com um composto de fórmula (23) utilizando uma base adequada e um solvente produz o composto de fórmula (24). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio ou fluoreto de césio. o solvente adequado pode ser selecionado a partir de DMSo, água, DMF e THF ou a sua combinação. Alternativamente, a reação de substituição de um composto de dihalopirazina adequadamente substituído de fórmula (6a) com um composto de fórmula (23) utilizando uma base adequada e em um solvente produz um composto de fórmula (25) que por reação com um composto de ácido 4- nitrofenilborônico, éster pinacol apropriadamente substituído de fórmula (10) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base adequada e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (24) nas mesmas condições de reação que as descritas acima. A redução do grupo nitro do composto de fórmula (24) utilizando ferro em pó na presença de ácido acético aquoso ou cloreto de amônio fornece o correspondente composto de amina de fórmula (1e). O solvente utilizado na reação pode ser selecionado a partir de etanol, água, DMF, DMSO ou uma mistura sua.
[0170] Outra abordagem para a preparação do composto de fórmula (1e) (em que R2, R3, R4, Rx, RyX, “m”, “n”, “p” e “t” são como definidos na descrição geral) é representado no esquema sintético 9.
Figure img0033
[0171] A reação de substituição de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (6a) (em que Hal é halogênio) com um composto de fórmula (23) utilizando uma base adequada e o solvente produz um composto de fórmula (25). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio ou fluoreto de césio. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de DMSO, água, DMF e THF ou a sua combinação. A reação do composto de fórmula (25) com um ácido 4- aminofenilborônico adequadamente substituído, éster pinacol de fórmula (9) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base e solvente adequado fornece o composto de anilina substituído de fórmula (1e). A base adequada utilizada na reação pode ser Na2CO3, K2CO3 ou carbonato de césio. A reação pode ser realizada no solvente selecionado dentre 1,4-dioxano, DMSO, água, DMF e THF ou a combinação destes.
[0172] Uma abordagem para a preparação do composto de fórmula (1f) (em que R2, R3, R4, Rx, Ry, X, “m”, “n”, “p” e “t” são conforme definidos na descrição geral e R8 é C1-8alquil) é representado no Esquema Sintético 10.
Figure img0034
[0173] A reação de substituição de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (6a) (em que Hal é halogênio) com um composto de fórmula (26) utilizando uma base adequada e o solvente produz o composto de fórmula (27). A base adequada utilizada na reação pode ser carbonato de sódio, carbonato de potássio e carbonato de césio ou fluoreto de césio. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de DMSO, água, DMF e THF ou a sua combinação. NAlquilação do derivado de amina de fórmula (27) com um haleto de alquila adequado (R8-X) na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio e solvente tal como THF, DMF ou 1,4-dioxano fornece o composto de fórmula (28). A reação de acoplamento do composto de fórmula (28) com um ácido 4-aminofenilborônico adequadamente substituído, éster pinacol de fórmula (9) utilizando um catalisador de paládio na presença de uma base e solvente adequado fornece o composto de anilina substituído de fórmula (1f). A base adequada utilizada na reação pode ser Na2CO3, K2CO3 ou carbonato de césio. A reação pode ser realizada em um solvente selecionado dentre 1,4-dioxano, DMSO, água, DMF e THF ou a combinação destes.
[0174] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (2) (em que R1, R5 e “q” são como definidos na descrição geral) está representada no Esquema Sintético 11.
Figure img0035
[0175] A reação de um composto de fenilcetona adequadamente substituído de fórmula (29) (em que Hal é halogênio) com um etano 1,2-ditiol na presença de um ácido de Lewis adequado em um solvente adequado fornece o composto de tioacetal de fórmula (30). O ácido de Lewis adequado utilizado na reação pode ser dietileterato de trifluoreto de boro e o solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF. O composto de fórmula (30) em reação com um complexo HF-piridina na presença de N-iodosuccinimida em um solvente adequado proporciona o composto difluoro de fórmula (31). O solvente adequado utilizado na reação pode ser piridina. A substituição de um grupo halogênio no composto de fórmula (31) com terc-butil na presença de um catalisador de paládio e uma base adequada em um solvente adequado proporciona o composto éster de fórmula (32). A base adequada pode ser diciclo-hexilamina de lítio e o solvente adequado pode ser tolueno. O composto de fórmula (32) na desproteção utilizando ácido trifluoroacético em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (2). O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF.
[0176] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (3) (em que Rb, R5 e “q” são como definidos na descrição geral) está representado no Esquema sintético 12.
Figure img0036
[0177] A condensação de um composto de ácido fenilacético adequadamente substituído de fórmula (33) (em que Hal é halogênio) com bromo(difluoro)acetato de etila (34) na presença de cobre em pó e em um solvente adequado fornece o composto de éster difluoro de fórmula ( 35). O solvente adequado utilizado nesta reação pode ser DMSO ou DMF. A proteção do ácido carboxílico (35) com brometo de terct-butil na presença de carbonato de prata como uma base e usando um solvente adequado produz o composto de fórmula (36). O solvente adequado pode ser CH2Cl2, THF ou uma mistura destes. A hidrólise seletiva do éster etílico no composto de fórmula (36) utilizando monohidrato de hidróxido de lítio em um solvente adequado proporciona o composto ácido de fórmula (37). O solvente adequado pode ser THF, CH3OH, água ou mistura destes. A reação do composto (37) com cloreto de oxalil fornece o cloreto de ácido correspondente que em reação com cloridrato de N,Odimetilhidroxilamina na presença de uma base e em um solvente adequado proporciona o composto amida de Weinreb de fórmula (38). O solvente adequado usado pode ser CH2Cl2 ou THF. A reação de Grignard do composto de fórmula (38) com um haleto de alquil-magnésio adequado de fórmula RbMgX em um solvente adequado tal como THF fornece o composto de difluorocetona de fórmula (39). A hidrólise do éster do composto (39) utilizando ácido trifluoroacético em um solvente adequado fornece o ácido de fórmula (3). O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou combinação destes.
[0178] Uma abordagem geral para a preparação do composto de fórmula (5) (em que R5 e “q” são conforme definidos na descrição geral e R6 é C1-8alquil) é representado no Esquema Sintético 13.
Figure img0037
[0179] A reação de um composto di-halo adequadamente substituído de fórmula (40) (em que Hal1 e Hal2 são halogênios) com bromo(difluoro)acetato de etila de fórmula (34) na presença de cobre em pó e em um solvente adequado proporciona o composto de difluoro éster de fórmula (41). O solvente adequado utilizado nesta reação pode ser DMSO ou DMF. O composto de fórmula (41) em redução utilizando um agente redutor adequado e em um solvente adequado fornece o composto hidroxil de fórmula (42). O solvente adequado usado pode ser etanol ou metanol e o agente redutor adequado pode ser borohidreto de sódio. A reação do composto de fórmula (42) com um composto alquilante de fórmula (R6- X) (onde X é halogênio) utilizando uma base adequada em um solvente adequado fornece o composto da fórmula (43). A base adequada pode ser hidreto de sódio e o solvente pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou combinação destes. Substituição de haleto do composto de fórmula (43) com acetato de terc-butil na presença de catalisador de paládio na presença de base e em um solvente adequado fornece o composto de fórmula (44). A base adequada utilizada na reação pode ser Et3N, DIPEA, piridina ou DMAP. A desproteção do composto (44) utilizando ácido trifluoroacético fornece o ácido carboxílico da fórmula (5). A reação pode ser realizada em um solvente adequado ou uma mistura dos mesmos. O solvente adequado pode ser selecionado a partir de CH2Cl2, CHCl3, DMF e THF ou a sua combinação.
[0180] Uma abordagem geral para a preparação de compostos das fórmulas (Ib-i) (em que anel A, anel B, L, Rb, R2, R3, R4, R5, “n”, “m”, “p” e “q”, são como definidos na descrição geral) é representado no esquema sintético 14.
Figure img0038
[0181] A redução do grupo cetona do composto de fórmula (4) utilizando um agente redutor quiral adequado em um solvente adequado proporciona um dos isômeros do composto hidroxil de fórmula (Ib-i) como um produto maior. O agente redutor quiral adequado pode ser selecionado a partir de (R ou S)-2-metil-CBS- oxazaborolidina na presença de sulfato de dimetil borano, hidrogenação utilizando BINAP-Ru dialeto, H2/ rutênio (difosfano)2 (diamina)2 complexo, etc. O solvente adequado pode ser THF, DCM ou DMF. O isômero obtido pode ser adicionalmente purificado de acordo com várias técnicas de purificação conhecidas na técnica.
Seção Experimental
[0182] Salvo indicação em contrário, o trabalho inclui a distribuição da mistura de reação entre a fase orgânica e aquosa indicadas entre parênteses, separação de camadas e secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio, filtração e evaporação do solvente. A purificação, a menos que seja mencionado em contrário, inclui a purificação por técnicas de cromatografia em gel de sílica, geralmente usando mistura de acetato de etilo/éter de petróleo de uma polaridade adequada como a fase móvel. O uso de um sistema eluente diferente é indicado entre parênteses.
[0183] As abreviaturas, símbolos e termos utilizados nos exemplos e ensaios têm os seguintes significados em todo: DCM: diclorometano; DMSO-d6: Hexadeuterodimetilsulfóxido; DMSO dimetilsulfóxido; 1H NMR: Ressonância Magnética Nuclear de Prótons; DMF: N,N-dimetil formamida; EDCI.HCl: cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; HOBT: 1-hidroxibenzotriazol; NaOH: hidróxido de sódio; KOH: hidróxido de potássio; LiOH: hidróxido de lítio; DIPEA: N, N-diisopropiletilamina; THF: Tetrahidofurano; HCl: ácido clorídrico; Na2SO4: Sulfato de sódio; NaHCO3: Bicarbonato de sódio; J: Constante de acoplamento em unidades de Hz; h: hora(s); mins: minutos; RT ou rt: temperatura ambiente (22-26°C); o: orto; m: meta; p: para; APCI-MS: Espectrometria de Massa de Ionização Química de Pressão Atmosférica; MHz: Megahertz; aq.: aquoso Intermediários Intermediário 1 4-[3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0039
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-clorofenil)pirazina ci
Figure img0040
[0184] A uma solução agitada de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol), ácido 4-clorofenil borônico (472 mg, 3,02 mmol) e monohidrato de carbonato de sódio (1,2 g, 10,05 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) foi adicionado [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (122 mg, 0,16 mmol) à TA. A mistura de reação foi desgaseificada e borbulhada com nitrogênio três vezes antes de se aquecer a 80 °C durante 16 h. A mistura foi arrefecida a TA e diluída com acetato de etila (30 mL). A solução orgânica foi lavada com água (30 mL) e solução salina (30 mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 320 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0185] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (310 mg, 1,38 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (302 mg, 1,38 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (513 mg, 4,14 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (50 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 2:1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 270 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38-7,47 (m, 4H), 8,51 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 282 (M+H)+. Intermediário 2 Ácido [4-(1,1-Difluoropropil)fenil]acético
Figure img0041
Etapa 1: 2-(4-Bromofenil)-2-etil-1,3-ditiolano
Figure img0042
[0186] A uma solução agitada de 4-bromopropiofenona (2,01 g, 9,43 mmol) em diclorometano anidro (20 mL) foram adicionados eterato de dietila de trifluoreto de boro (0,49 mL, 4,71 mmol) e 1,2-ditiol de etano (1,57 mL, 18,8 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite à TA. A mistura foi diluída com diclorometano (10 mL), lavada com 10% de solução de hidróxido de sódio (10 mL), água (20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para gerar 2,21 g do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 288 (M)+. Etapa 2: 1 -Bromo-4-(1,1-difluoropropil)benzeno
Figure img0043
[0187] A uma solução agitada de N- iodossuccinimida (704 mg, 3,13 mmol) em diclorometano (5,0 mL) a -20 °C foi adicionado fluoreto de hidrogênio em piridina (70% p/p, 520 μL, 20,88 mmol) e a solução foi agitada à mesma temperatura durante 2 min. Uma solução do intermediário da Etapa 1 (302 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (5,0 mL) foi adicionada à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a -20°C durante 30 min. A mistura foi diluída com n-hexano (5,0 mL), filtrada através de alumina básica e lavada com n-hexano (30 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL). Os filtrados combinados foram lavados com 10% de tiossulfato de sódio (20 mL), 2% de permanganato de potássio (20 mL), água (20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 203 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,02-2,21 (m, 2H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 231 (MH)-. Etapa 3: terc-butil [4-(1,1-difluoropropil)fenil]acetato de butil
Figure img0044
[0188] A uma solução agitada de diciclohexilamina (2,04 mL, 10,25 mmol) em tolueno anidro (20 mL) a 0 °C foi adicionada lítio de n-butil (1,6 M, 6,41 mL, 10,26 mmol). Após 5 min, acetato de terc-butil (1,15 mL, 8,55 mmol) foi adicionado à mistura e agitou-se durante 15 min a 0 °C. Em um balão separado, tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (248 mg, 0,85 mmol) e bis(dibenzilidenoacetona)paládio (0) (245 mg, 0,42 mmol) foram misturados e o balão foi evacuado e reabastecido com três vezes mais de nitrogênio. A mistura sólida foi retirada em tolueno (10 mL) e adicionou-se à suspensão resultante intermediário da Etapa 2 (2,01 g, 8,55 mmol) seguido pela primeira mistura. A mistura de reação resultante foi agitada durante a noite à TA. A mistura foi diluída com éter dietílico (50 mL), filtrada através de celite e lavada com éter dietílico (30 mL). O filtrado foi concentrado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 1,43 g do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,98 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,04-2,22 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Etapa 4: Ácido [4-(1,1-difluoropropil)fenil]acético
[0189] A uma solução agitada do intermediário da etapa 3 (1,42 g, 5,25 mmol) em diclorometano (20 mL) a 0 °C foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) e a mistura foi agitada durante 1 h à TA. O solvente na mistura de reação foi evaporado e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 491 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 2,11-2,28 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,42 (br s, 1H); APCI-MS (m/z) 213 (M-H)-. Intermediário 3 Ácido 4-(1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil]acético
Figure img0045
Etapa 1 :ácido [4-(2-etoxi-1,1-difluoro-2-oxoetil)fenil]acético
Figure img0046
[0190] A uma suspensão agitada de ácido 4-iodofenilacético (203 mg, 0,76 mmol) e cobre em pó (193 mg, 3,05 mmol) em DMSO (8,0 mL) em um tubo vedado adicionou-se bromodifluoroacetato de etila (196 mg, 1,52 mmol). A mistura de reação foi agitada durante a noite a 60 °C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, extinda com cloreto de amônio aquoso (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para obter 171 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 (t, J = 6,0 Hz, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,45 (s, 1H). Etapa 2: 2-(4-(2-(terc-butóxi)-2-oxoetil)fenil)-2,2-difluoroacetato de etila
Figure img0047
[0191] A uma solução agitada do intermediário da Etapa 1 (3,3 g, 12,77 mmol) em uma mistura de diclorometano e THF (2:1, 90 mL) adicionaram-se peneiros moleculares (4 Á, 3,3 g) e carbonato de prata (10,6 g, 38,33 mmol ). A mistura de reação foi agitada durante 15 minutos, arrefecida a 0 °C. Adicionou-se brometo de terc-butil (7,3 mL, 63,89 mmol) gota a gota à mistura de reação. A mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e foi agitada durante a noite. A mistura foi filtrada através de leito de celite e lavada com diclorometano (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna para produzir 1,82 g do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,64 (s, 2H), 4,28 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Etapa 3: ácido 2- (4- (2- (terc-butoxi)-2-oxoetil)fenil)-2,2-difluoroacético
Figure img0048
[0192] A uma solução agitada do intermediário da etapa 2 (915 mg, 2,91 mmol) em uma mistura de THF, metanol e água (3:2:1, 30 mL) a 0 °C adicionou-se monohidrato de hidróxido de lítio (366 mg, 8,73 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 h à TA. A mistura de reação foi acidificada com 1 N HCl até pH 2-3 e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 839 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9H), 3,64 (s, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H). Etapa 4: (4-{1,1-difluoro-2-[metoxi(metil)amino]-2-oxoetil}fenil)acetato de terc-butil
Figure img0049
[0193] A uma solução agitada do intermediário da etapa 3 (833 mg, 2,90 mmol) em diclorometano (15 mL) a 0 °C foram adicionados cloreto de oxalil (2,2 mL, 4,36 mmol) e quantidade catalítica de DMF. A mistura de reação foi deixada gradualmente para atingir a TA e foi agitada durante 3 h. A mistura de reação foi concentrada sob atmosfera inerte para fornecer um resíduo, que foi diluído com 15 ml de diclorometano e resfriado a 0 °C. Depois disso, adicionou-se cloridrato de N,Odimetil hidroxilamina (425 mg, 4,36 mmol) seguido de trietilamina (1,6 mL, 11,63 mmol) e a mistura foi agitada durante a noite à TA. A mistura foi diluída com diclorometano (15 mL), lavada com solução de NaHCO3 aq. saturada (20 mL) e solução salina (20 mL). A camada orgânica foi concentrada e o produto bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 581 mg do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 3,21 (s, 2H), 3,56 (s, 5H), 7,34 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H). Etapa 5: [4- (1,1-difluoro-2-oxopropil)fenil]acetato de terc-butil
Figure img0050
[0194] A uma solução agitada do intermediário da etapa 4 (572 mg, 1,73 mmol) em THF (15 mL) a 0 °C foi adicionado brometo de metilmagnésio (1,15 mL, 3,47 mmol) e a mistura foi agitada durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio (20 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL) e concentradas sob pressão reduzida. O bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir 369 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 2H), APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+.
Etapa 6: Ácido 4- (1,1-Difluoro-2-oxopropil)fenil]acético
[0195] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 5 (501 mg, 1,76 mmol) com ácido trifluoroacético (10 mL) em diclorometano (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 2 para proporcionar 379 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 12,22 (br s, 1H). Intermediário 4 4-[3-(3-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0051
Etapa 1: 2-Cloro-3-(3-clorofenil)pirazina
Figure img0052
[0196] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol) com ácido 3-clorofenilborônico (472 mg, 3,02 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (1,2 g, 10,05 mmol) e [1,1'-bis difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (122 mg, 0,16 mmol) em uma mistura de DMSO e água (15 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 350 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,41-7,50 (m, 2H), 7,71 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(3-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0197] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 1 (250 mg, 1,11 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (243 mg, 1,11 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (412 mg, 3,33 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (36 mg, 0,05 mmol) em uma mistura de DMSO (15 mL) e água (5,0 mL) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 273 mg do produto. O produto foi utilizado ainda mais sem caracterização. Intermediário 5 4-[3-(4-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0053
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-fluorofenil)pirazina
Figure img0054
[0198] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (3,0 g, 20,13 mmol) com ácido 4-fluorofenilborônico (2,68 g, 19,13 mmol) utilizando solução de carbonato de sódio 2M (30 mL, 60,40 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1,16 g, 1,00 mmol) em 1,4-dioxano (60 mL) a 90 °C conforme o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 1,74 g do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (t, J = 9,3 Hz, 2H), 7,83 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 209 (M+H)+.
Etapa 2: 4-[3-(4-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0199] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 1 (503 mg, 2,39 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (787 mg, 3,59 mmol) na presença de bis(dibenzilideno)acetona paládio(0) (276 mg, 0,23 mmol) usando solução de carbonato de sódio a 2M (2,9 mL, 5,99 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano e água (15 mL, 2:1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 321 mg do produto ; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 6,44 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,46-7,61 (m, 2H). Intermediário 6 4-[3-(3,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0055
Etapa 1: 2-Cloro-3-(3,4-difluorofenil)pirazina
Figure img0056
[0200] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol) com ácido 3,4-clorofenilborônico (477 mg, 3,02 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (1,2 g, 10,05 mmol) e [1,1'-bis difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (122 mg, 0,16 mmol) em uma mistura de DMSO e água (15 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 347 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,23-7,34 (m, 1H), 7,59-7,72 (m, 2H), 8,37 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(3,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0201] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (250 mg, 1,10 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (290 mg, 1,10 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (409 mg, 3,33 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (40 mg, 0,05 mmol) em uma mistura de DMSO e água (15 mL, 3:1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 256 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,44 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,60 (s, 1H). Intermediário 7 4-[3-(4,4-Difluoropiperidin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0057
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4,4-difluoropiperidin-1 -il)pirazina
Figure img0058
[0202] À solução agitada de 2,3-dicloropirazina (973 mg, 6,53 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se cloridrato de 4,4-difluoropiperidina (1,03 g, 6,53 mmol) e carbonato de potássio (2,7 g, 19,59 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 16 h a 60 °C. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 1,12 g do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,08-2,21 (m, 4H), 3,58 (q, J = 6,6 Hz, 4H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4,4-Difluoropiperidin-1 -il)pirazin-2-il]anilina
[0203] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 1 (500 mg, 2,14 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (703 mg, 3,21 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (796 mg, 6,42 mmol) na presença de tetraquis( trifenilfosfino)paládio(0) (247 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano e água (10 mL, 2: 1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 316 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90-2,12 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Intermediário 8 4-[3-(Morfolin-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0059
Etapa 1: 4-(3-cloropirazin-2-il)morfolina
Figure img0060
[0204] Uma mistura de 2,3-dicloropirazina (1,2 g, 8,05 mmol) e morfolina (700 mg, 8,05 mmol) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura foi arrefecida até à TA, diluída com acetato de etila (30 mL) e lavada com água (30 mL) seguido de solução salina (40 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 1,57 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,46 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 3,86 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 7,91 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(Morfolin-4-il)pirazin-2-il]anilina
[0205] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (500 mg, 2,36 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (518 mg, 2,36 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (879 mg, 7,09 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (86 mg, 0,11 mmol) em uma mistura de DMSO e água (15 mL, 3:1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 150 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,05 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,63 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Intermediário 9 4-[1-terc-Buttil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]anilina
Figure img0061
Etapa 1: 1- terc-Butil-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol
Figure img0062
[0206] Uma mistura de 4-fluoroacetofenona (2,01 g, 14,47 mmol) e N, N’- dimetilformamida dimetil acetal (2,07 g, 17,4 mmol) em DMF (20 mL) foi aquecida a 80 °C durante 1,5 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo foram adicionados etanol (20 mL) e terc-butil-hidrazina (5,41 g, 43,61 mmol). A mistura foi aquecida a 70 °C durante 5 h antes de arrefecida até à TA e vertida em água (70 mL). O sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (20 mL) e seco sob vácuo para fornecer 841 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 6,14 (s, 1H), 7,08 (t, J = 8,4, 2H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H). Etapa 2: 4-Bromo-1-terc-butil-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol
Figure img0063
[0207] A uma solução agitada do intermediário da etapa 1 (803 mg, 3,67 mmol) em DMF anidro (8,0 mL) foi adicionado N-bromosuccinimida (720 mg, 4,04 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 1 h. A mistura de reação foi vertida em água (50 mL), o sólido precipitado foi filtrado, lavado com água (10 mL) e seco bem para se obter 981 mg do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 7,15 (t, J = 8,7, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,49 (s, 1H). Etapa 3: 1 - terc-Buttil-5-(4-fluorofenil)-4-(4-nitrofenil)-1 H-pirazol
Figure img0064
[0208] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 2 (603 mg, 2,02 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-nitrofenilborônico (505 mg, 2,02 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (754 mg, 6,08 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (74 mg, 0,10 mmol) em uma mistura de DMSO e água (3:1, 10 mL, 10 mL) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 321 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,4 (s, 9H), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,51 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 7,97-8,09 (m, 3H).
Etapa 4: 4-[1 -terc-Buttil-5-(4-fluorofenil)-1 H-pirazol-4-il]anilina
[0209] A uma suspensão do intermediário da etapa 3 (306 mg, 0,90 mmol) e cloreto de amônio (482 mg, 9,01 mmol) em uma mistura de etanol e água (1: 1, 10 mL) a 70 °C adicionou-se ferro em pó (151 mg, 2,70 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 1 h. A mistura de reaçaõ foi arrefecida até à TA, vertida em solução de NaHCO 3 aquoso saturado e extraída com acetato de etila (50 mL x 2). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 210 mg do composto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,35 (s, 9H), 4,89 (s, 2H), 6,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H). Intermediário 10 Ácido [4- (1,1-difluoro-2-metoxietil)fenil]acético
Figure img0065
Etapa 1: (4-bromofenil)(difluoro)acetato de etila
[0210] O composto do título foi preparado pela reação de 1-bromo-4-iodobenzeno (1,0 g, 3,55 mmol) com bromodifluoroacetato de etila (1,43 g, 7,06 mmol) utilizando pó de cobre (903 mg, 14,2 mmol) em DMSO (10 mL) como pelo procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 3 para fornecer 623 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 4,29 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 2: 2-(4-Bromofenil)-2,2-difluoroetanol
[0211] A uma solução agitada do intermediário da Etapa 1 (206 mg, 0,73 mmol) em etanol (4,0 mL) a -10 °C adicionou-se cloreto de cálcio (25 mg, 0,22 mmol) seguido de borohidreto de sódio (70 mg, 1,84 mmol). A mistura resultante foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação foi extinta com solução de NaHCO3 (10 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (50 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 176 mg do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,95 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H).
Etapa 3: 1 -Bromo-4-(1,1-difluoro-2-metoxietil)benzeno
[0212] A uma solução agitada do intermediário da Etapa 2 (170 mg, 0,71 mmol) em DMF anidro (20 mL) adicionou-se hidreto de sódio (60% p/p, 37 mg, 0,93 mmol) a 0 °C. Após 15 minutos, adicionou-se iodeto de metila (68 μL, 1,07 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 2 h. A mistura de reação foi temperada com água (30 mL) e extraída com acetato de etila (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 141 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,42 (s, 3H), 3,78 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 4: terc-butil [4- (1,1-difluoro-2-metoxietil)fenil]acetato
[0213] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 3 (506 mg, 2,01 mmol) com acetato de terc-butil (272 μL, 2,01 mmol) na presença de n-butil-lítio (1,51 mL, 2,41 mmol), tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio (58 mg, 0,20 mmol), bis(dibenzilideno)acetona paládio(0) (58 mg, 0,10 mmol) e diciclo-hexilamina (782 μL, 2,41 mmol) em tolueno (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 3 do Intermediário 2 para produzir 398 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 3,43 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,79 (t, J = 13,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 283 (M-H)-.
Etapa 5: Ácido [4- (1,1-Difluoro-2-metoxietil)fenil]acético
[0214] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 4 (386 mg, 1,38 mmol) com ácido trifluoroacético (3,0 mL) em diclorometano (6,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 2 para proporcionar 161 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 12,41 (br s, 1H). Intermediário 11 4-[3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0066
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0067
[0215] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (1,44 g, 9,62 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-nitrofenilborônico (2,01 g, 8,05 mmol) usando carbonato de sódio (2,99 g, 24,19 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (294 mg, 0,40 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 1,12 g do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H). Etapa 2: 2-(2-Clorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0068
[0216] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (305 mg, 3,35 mmol) com ácido 2-clorofenilborônico (246 mg, 1,57 mmol) utilizando monohidrato de carbonato de sódio (417 mg, 3,93 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (48 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 149 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,34-7,42 (m, 4H), 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 5,4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(2-Clorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0217] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (140 mg, 0,44 mmol) utilizando pó de ferro (75 mg, 1,34 mmol) e cloreto de amônio (240 mg, 4,49 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 1: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 110 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,36 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (br s, 4H), 8,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H). Intermediate 12 4-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0069
Etapa 1: 2-(4-Cloro-2-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0070
[0218] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (403 mg, 1,73 mmol) com ácido 4- cloro-2-fluorofenilborônico (362 mg, 2,07 mmol ) utilizando carbonato de sódio monohidratado (550 mg, 5,19 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (63,3 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 376 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,73 (s, 2H). Etapa 2: 4-[3-(4-Cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0071
[0219] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (367 mg, 1,11 mmol) utilizando pó de ferro (186 mg, 3,33 mmol) e cloreto de amônio (595 mg, 11,13 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 240 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,42 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H). Intermediário 13 4-[3-(2,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0072
Etapa 1: 2-(2,4-Difluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0073
[0220] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (503 mg, 2,16 mmol) com ácido 2,4-difluorofenilborônico (409 mg, 2,59 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (687 mg, 6,48 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (79 mg, 0,10 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3: 1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 365 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,66-6,75 (m, 1H), 7,04 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,72 (s, 2H). Etapa 2: 4-[3-(2,4-Difluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0074
[0221] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (351 mg, 1,12 mmol) utilizando pó de ferro (187 mg, 3,36 mmol) e cloreto de amônio (600 mg, 11,20 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 203 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,36 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 7,58 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Intermediário 14 4-[3-(4-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure img0075
Etapa 1: 3-Bromo-2-(4-nitrofenill)piridina
Figure img0076
[0222] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dibromopiridina (1,0 g, 4,22 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-nitrofenilborônico (1,26 g, 5,06 mmol) utilizando carbonato de potássio (1,75 g, 12,66 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (172 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de DMSO e água (25 mL, 4: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 658 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,21-7,28 (m, 1H), 7,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H). Etapa 2: 3-(4-Clorofenill)-2-(4-nitrofenill)piridina
Figure img0077
[0223] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (250 mg, 0,89 mmol) com ácido 4-clorofenilborônico (209 mg, 1,34 mmol) utilizando carbonato de potássio (371 mg, 2,69 mmol) e [1,1'-bis( difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (73 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 227 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,57 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 4,8 Hz, 1H).
Etapa 3: 4-(3-(4-Clorofenill)piridin-2-il)anilina
[0224] O composto do título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (220 mg, 0,70 mmol) utilizando ferro em pó (198 mg, 3,54 mmol) e cloreto de amônio (379 mg, 7,08 mmol) em uma mistura de etanol (15 mL) e água (3,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para produzir 178 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,25 (br s, 2H), 6,41 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 4,5 Hz, 1H). Intermediário 15 4-[3-(2-Fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0078
Etapa 1: 2-(2-Fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0079
[0225] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (306 mg, 1,31 mmol) com ácido 2- fluorofenilborônico (221 mg,1,57 mmol ) utilizando carbonato de sódio monohidratado (419 mg, 3,95 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (48 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 348 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,94 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,72 (d, J = 2,1 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(2-fluorofenil)pirazin-2-il]anilina
[0226] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (312 mg, 1,05 mmol) utilizando pó de ferro (177 mg, 3,16 mmol) e cloreto de amônio (565 mg, 10,56 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 211 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,29 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,42-7,57 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 266 (M+H)+. Intermediário 16: 4-{3-[4-(Trifluorometil)fenil]pirazin-2-il}anilina
Figure img0080
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazina
Figure img0081
[0227] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (308 mg, 1,32 mmol) com ácido 4- trifluorometil fenilborônico (301 mg,1,58 mmol ) utilizando carbonato de sódio monohidratado (421 mg, 3,97 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (48 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 371 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,53-7,67 (m, 6H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,71 (s, 2H).
Etapa 2: 4-{3-[4-(Trifluorometil)fenil]pirazin-2-il}anilina
[0228] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (346 mg, 1,00 mmol) utilizando pó de ferro (167 mg, 3,00 mmol) e cloreto de amônio (536 mg, 10,02 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 241 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,42 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+. Intermediário 17 4-[3-(4-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0082
Etapa 1: 2-(4-Metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0083
[0229] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,28 mmol) com o ácido 4-metil fenilborônico (210 mg, 1,54 mmol) usando carbonato de sódio monohidratado (410 mg, 3,86 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (47,14 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 248 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,65 (d, J = 11,4 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
[0230] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (240 mg, 0,83 mmol) utilizando pó de ferro (139 mg, 2,49 mmol) e cloreto de amônio (445 mg, 8,32 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 176 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,31 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,44 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 9,0 Hz, 2H). Intermediário 18 4-[3-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure img0084
Etapa 1: 3-(4-Fluorofenil)-2-(4-nitrofenil)piridina
Figure img0085
[0231] O composto de título foi preparado pela reação de 3-bromo-2-(4- nitrofenil)piridina (Etapa 1 do Intermediário 14) (250 mg, 0,89 mmol) com ácido 4- fluorofenilborônico (188 mg, 1,34 mmol) utilizando carbonato de potássio (371 mg, 2,69 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (73 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) à TA conforme o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 238 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,02 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,74 (d, J = 4,5 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Fluorofenil)piridin-2-il]anilina
[0232] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (230 mg, 0,78 mmol) utilizando pó de ferro (218 mg, 3,91 mmol) e cloreto de amônio (418 mg, 7,81 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 164 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (s, 2H), 6,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H). Intermediário 19 4-(3-Fenilpirazin-2-il)anilina
Figure img0086
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-fenilpirazina
Figure img0087
[0233] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (403 mg, 1,73 mmol) com ácido fenilborônico (253 mg, 2,07 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (550 mg, 5,19 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (63 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 356 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,26-7,45 (m, 5H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-(3-Fenilpirazin-2-il)anilina
[0234] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (341 mg, 1,22 mmol) utilizando pó de ferro (206 mg, 3,68 mmol) e cloreto de amônio (657 mg, 12,29 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 219 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,39 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 8,57 (s, 1H). Intermediário 20 4-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]benzonitril
Figure img0088
Etapa 1: 4- (3-Cloro-pirazin-2-il)benzonitril
Figure img0089
[0235] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,77 mmol) com ácido 4-cianofenilborônico (896 mg, 6,10 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (2,5 g, 20,32 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (245 mg, 0,33 mmol) em uma mistura de DMSO e água (25 mL, 3: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 810 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Etapa 2: 4-[3-(4-Nitrofenil)pirazin-2-il]benzonitrila
Figure img0090
[0236] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (503 mg, 2,33 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (581 mg, 2,33 mmol) utilizando carbonato de sódio monohidratado (867 mg, 6,99 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (85 mg, 0,11 mmol) em uma mistura de DMSO e água (3: 1, 10 mL) à TA de acordo com o procedimento descrito no Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 526 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,55-7,66 (m, 6H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,73 (s, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il]benzonitrila
[0237] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (503 mg, 1,66 mmol) utilizando pó de ferro (279 mg, 4,99 mmol) e cloreto de amônio (890 mg, 16,64 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 313 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,42 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,62 (s, 1H). Intermediário 21 4-[3-(Piridin-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0091
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(piridin-4-il)pirazina
Figure img0092
[0238] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com ácido 4- borônico piridina (188 mg, 1,52 mmol) utilizando carbonato de potássio (528 mg, 3,82 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (52 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (16 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 208 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,87 (s, 2H).
Etapa 2: 4- [3-(Piridin-4-il)pirazin-2-il]anilina
[0239] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (200 mg, 0,71 mmol) utilizando pó de ferro (200 mg, 3,69 mmol) e cloreto de amônio (384 mg, 7,18 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 132 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,54-8,65 (m, 4H). Intermediário 22 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il]anilina
Figure img0093
Etapa 1: 1 -(4-Fluorofenil)butano-1,3-diona
Figure img0094
[0240] A uma solução agitada de 4-fluoroacetofenona (1,02 g, 7,38 mmol) em THF anidro (10 mL) adicionou-se uma solução de hidreto de sódio (60% p/p, 886 mg, 22,15 mmol) à TA. Agitou-se a mistura durante 30 min, adicionou-se acetato de etila (3,0 mL, 29,5 mmol) e agitou-se ainda a 40 °C durante 3 h. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, temperada com 1N HCl e extraiu-se com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O composto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para produzir 813 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,19 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,12 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,89 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 16,16 (br s, 1H). Etapa 2: 5-(4-Fluorofenil)-3-metil-1 -(4-nitrofenil)-1 H-pirazol
Figure img0095
[0241] Uma mistura do intermediário da Etapa 1 (202 mg, 1,12 mmol) e 4- nitrofenil hidrazina (206 mg, 1,34 mmol) em etanol (10 mL) foi submetida a refluxo durante 3 h. O solvente foi removido por destilação e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 231 mg do produto do título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,29 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,21-7,33 (m, 4H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+.
Etapa 3: 4-[5- (4-Fluorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-1-il]anilina
[0242] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (221 mg, 0,74 mmol) utilizando pó de ferro (125 mg, 2,23 mmol) e cloreto de amônio (408 mg, 7,43 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 151 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,20 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,10-7,21 (m, 4H); ESI-MS (m/z) 268 (M+H)+. Intermediário 23 4-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0096
Etapa 1: 2-Cloro-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)pirazina
Figure img0097
[0243] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (200 mg, 1,34 mmol) com éster de pinacol de ácido 1-metilpirazole-4-borônico (335 mg, 1,61 mmol) utilizando carbonato de potássio (557 mg, 4,02 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (55 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (16 mL, 3: 1) a 90 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 de Intermediário 1 para produzir 156 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(1 -Metil-1 H-pirazol-4-il)pirazin-2-il]anilina
[0244] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 1 (150 mg, 0,77 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (203 mg, 0,92 mmol) usando 2M de solução de carbonato de sódio (1,2 mL, 2,31 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) (89 mg, 0,07 mmol) em 1,4 dioxano (2,3 mL) a 90 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 a produzir 86 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 8,1 Hz, 3H), 7,74 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 2H). Intermediário 24 1-{4- [3- (4-Aminofenil) pirazin-2-il] piperazin-1-il}etanona
Figure img0098
Etapa 1: 1 -[4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazin-1 -il]etanona
Figure img0099
[0245] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (300 mg, 2,01 mmol) com 1-acetilpiperazina (258 mg, 2,01 mmol) utilizando carbonato de potássio (278 mg, 2,01 mmol) em acetonitrila (20 mL) a 100 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para produzir 247 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,15 (s, 3H), 3,44 (br s, 4H), 3,64 (br s, 2H), 3,77 (br s, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H). Etapa 2: 1- {4- [3- (4-Nitrofenil) pirazin-2-il] piperazin-1-il} etanona
Figure img0100
[0246] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (200 mg, 0,83 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (248 mg, 0,99 mmol) utilizando carbonato de potássio (344 mg,2,49 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (34 mg, 0,04 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 127 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,08 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 4H), 3,48 (br s, 2H), 3,61 (br s, 2H), 8,15 (t, J = 8,7 Hz, 3H), 8,30 (t, J = 8,7 Hz, 3H).
Etapa 3: 1- {4- [3- (4-Aminofenil) pirazin-2-il] piperazin-1-il} etanona
[0247] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (100 mg, 0,30 mmol) utilizando pó de ferro (85 mg, 1,52 mmol) e cloreto de amônio (163 mg, 3,05 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 87 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (s, 3H), 3,06 (br s, 4H), 3,47 (br s, 4H), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 298 (M+H)+. Intermediário 25 5- [3- (4-Aminofenil) pirazin-2-il] -1-metilpiridin-2 (1H)-1
Figure img0101
Etapa 1: 1-Metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2 (1H)-1
Figure img0102
[0248] A uma suspensão agitada de 5-bromo-1-metilpiridin-2 (1H) adicionou-se (470 mg, 2,49 mmol), acetato de potássio (736 mg, 7,49 mmol) e bis(pinacolato)diboron (952 mg, 3,74 mmol) em polietilenglicol-400 degaseificado (15 mL) [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (204 mg, 0,24 mmol) à TA. A suspensão resultante foi agitada durante 3 h a 80 °C. A mistura de reação foi arrefecida até à TA, diluída com acetato de etila (100 mL) e lavada com água (100 mL) seguido de solução salina (100 mL). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna rápida para dar 160 mg do produto do título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,30 (s, 12H), 3,54 (s, 3H), 6,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 236 (M+H)+. Etapa 2: 1-Metil-5- [3- (4-nitrofenil) pirazin-2-il] piridin-2 (1H)-1
Figure img0103
[0249] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3- (4-nitrofenil) pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (90 mg, 0,38 mmol) com intermediário da Etapa 1 (100 mg, 0,42 mmol) utilizando carbonato de potássio ( 176 mg, 1,27 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (35 mg, 0,04 mmol) numa mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) à TA conforme o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 63 mg do produto. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,59 (s, 3H), 6,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,61 (s, 2H).
Etapa 3: 5- [3- (4-Aminofenil) pirazin-2-il] -1-metilpiridin-2 (1H)-1
[0250] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (160 mg, 0,51 mmol) utilizando pó de ferro (145 mg, 2,59 mmol) e cloreto de amônio (278 mg, 5,19 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 93 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,44-3,58 (m, 3H), 6,38-6,42 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,78 (br s, 1H), 8,45-8,56 (m, 2H). Intermediário 26 4- [3- (4-Clorofenil) pirazin-2-il] -2-fluoroanilina
Figure img0104
[0251] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- clorofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 1) (300 mg, 1,33 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-amino-3-fluorofenilborônico (380 mg, 1,63 mmol) utilizando carbonato de potássio (552 mg, 3,99 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaládio (II) (109 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 196 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,85-3,89 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,56 (s, 2H). Intermediário 27 4- [3- (4-Metoxifenil) pirazin-2-il] anilina
Figure img0105
Etapa 1: 2- (4-Metoxifenil) -3- (4-nitrofenil) pirazina
Figure img0106
[0252] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,28 mmol) com o ácido 4-metil fenilborônico (235 mg, 1,54 mmol) usando carbonato de sódio monohidratado (410 mg, 3,86 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (47 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) a TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 298 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,82 (s, 3H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 10,2 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-[3-(4-Metóxifenil)pirazin-2-il]anilina
[0253] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (277 mg, 0,90 mmol) utilizando pó de ferro (151 mg, 2,70 mmol) e cloreto de amônio (482 mg, 9,13 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 199 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ δ 3,76 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 10,2 Hz, 2H). Intermediário 28 4- [5- (4-Fluorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] anilina
Figure img0107
Etapa 1: 4,4,4-Trifluoro-1- (4-fluorofenil) butano-1,3-diona
Figure img0108
[0254] O composto do título foi preparado pela reação de 4-fluoroacetofenona (2,1 g, 15,23 mmol) com trifluoroacetato de etil (2,0 mL, 16,79 mmol) utilizando metóxido de sódio (25% em CH3OH, 1,14 mL, 18,2 mmol) em éter de t-butil de metila (4,5 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 22 para dar 2,10 g do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,53 (s, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H). Etapa 2: 5- (4-Fluorofenil) -1- (4-nitrofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol
Figure img0109
[0255] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (1,02 g, 4,35 mmol) com 4-nitrofenilhidrazina (667 mg, 4,35 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 22 para produzir 613 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,77 (s, 1H), 7,10 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il]anilina
[0256] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (511 mg, 1,59 mmol) utilizando pó de ferro (266 mg, 4,77 mmol) e cloreto de amônio (850 mg, 15,90 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 314 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,48 (s, 2H), 6,53 (d, J = 8,4Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 2H). Intermediário 29 4- [5- (2-Clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] anilina
Figure img0110
Etapa 1: 1- (2-Clorofenil) -4,4,4-trifluorobutano-1,3-diona
Figure img0111
[0257] O composto do título foi preparado pela reação de 2-cloroacetofenona (1,10 g, 7,11 mmol) com trifluoroacetato de etila (929 μL, 7,82 mmol) utilizando metóxido de sódio (25% em CH3OH, 1,84 mL, 8,53 mmol) em éter de terc-butil de metil (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 22 para dar 1,05 g do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,57 (s, 1H), 7,327,49 (m, 3H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H). Etapa 2: 5- (2-Clorofenil) -1- (4-nitrofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol
Figure img0112
[0258] O composto do título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (1,12 g, 4,86 mmol) com 4-nitrofenilhidrazina (745 mg, 4,86 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 22 para produzir 813 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6,80 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 2H).
Etapa 3: 4- [5- (2-Clorofenil) -3- (trifluorometil) -1H-pirazol-1-il] anilina
[0259] O composto do título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (709 mg, 1,93 mmol) utilizando ferro em pó (323 mg, 5,79 mmol) e cloreto de amônio (1,33 g, 19,32 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para produzir 412 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,38 (s, 2H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 7,40-7,51 (m, 4H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+ Intermediário 30 4-[3-(2-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
Figure img0113
Etapa 1: 3-(2-Clorofenil)-2-(4-nitrofenil)piridina
Figure img0114
[0260] O composto de título foi preparado pela reação de 3-bromo-2-(4- nitrofenil)piridina (Etapa 1 do Intermediário 14) (250 mg, 0,89 mmol) com ácido 2- clorofenilborônico (209 mg, 1,34 mmol) utilizando carbonato de potássio (371 mg, 2,69 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (73 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) à TA conforme o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 193 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,40-7,62 (m, 7H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,79 (d, J = 3,0 Hz, 1H).
Etapa 2: 4-[3-(2-Clorofenil)piridin-2-il]anilina
[0261] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (184 mg, 0,59 mmol) utilizando pó de ferro (165 mg, 2,96 mmol) e cloreto de amônio (316 mg, 5,92 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 127 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H). Intermediário 31 4-[3-(2-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
Figure img0115
Etapa 1: 2-(2-Metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0116
[0262] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (309 mg, 1,28 mmol) com o ácido o-tolilborônico (210 mg, 1,54 mmol) usando monoidrato de carbonato de sódio (410 mg, 3,86 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (47 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) a 100°C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 258 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 7,20-7,33 (s, 4H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,71 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+.
Etapa 2: 4-[3-(2-Metilfenil)pirazin-2-il]anilina
[0263] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (223 mg, 0,76 mmol) utilizando pó de ferro (128 mg, 2,29 mmol) e cloreto de amônio (410 mg, 7,65 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 1: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 153 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,20-7,27 (m, 4H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 262 (M+H)+. Intermediário 32 4-[3-(4-Metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0117
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-metilpiperazin-1 -il)pirazina
Figure img0118
[0264] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 mmol) com N-metilpiperazina (988 mg, 9,86 mmol) em acetonitrilo (25 mL) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para produzir 658 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 4H), 3,52 (s, 4H), 7,86 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). Etapa 2: 2-(4-Metilpiperazin-1 -il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0119
[0265] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (300 mg, 1,41 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (422 mg, 1,69 mmol) utilizando carbonato de potássio (585 mg, 4,23 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (58 mg, 0,07 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 208 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 4H), 3,30 (s, 4H), 8,12-8,21 (m, 4H), 8,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-[3-(4-Metilpiperazin-1 -il)pirazin-2-il]anilina
[0266] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (200 mg, 0,66 mmol) utilizando pó de ferro (186 mg, 3,34 mmol) e cloreto de amônio (358 mg, 6,68 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para produzir 129 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,41 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H), 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 270 (M+H)+. Intermediário 33 4-[3-(4-Etilpiperazin-1-il)pirazin-2-il]anilina
Figure img0120
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-etilpiperazin-1 -il)pirazina
Figure img0121
[0267] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 mmol) com N-etilpiperazina (1,13 g, 9,86 mmol) em acetonitrilo (25 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para gerar 958 mg do produto; ESI-MS (m / z) 227 (M + H)+. Etapa 2: 2-(4-Etilpiperazin-1 -il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0122
[0268] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (300 mg, 1,32 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (396 mg, 1,59 mmol) utilizando carbonato de potássio (549 mg, 3,97 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (54 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 196 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,14 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 2,49-2,56 (m, 6H), 3,31 (s, 4H), 8,10-8,22 (m, 4H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 314 (M+H)+.
Etapa 3: 4-[3-(4-Etilpiperazin-1 -il)pirazin-2-il]anilina
[0269] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (190 mg, 0,60 mmol) utilizando pó de ferro (169 mg, 3,03 mmol) e cloreto de amônio (324 mg, 6,06 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 108 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,13 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,48-2,57 (m, 6H), 3,30 (s, 4H), 3,83 (br s, 2H), 6,72 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+. Intermediário 34 4-(2-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
Figure img0123
Etapa 1: 3-Bromo-2-(4-clorofenil)piridina
Figure img0124
[0270] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dibromopiridina (803 mg, 3,39 mmol) com ácido 4-clorofenilborônico (530 mg, 3,39 mmol) utilizando carbonato de sódio (1,06 g, 10,16 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (124 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 1:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 378 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,12-7,19 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,5 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
Etapa 2: 4-(2-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
[0271] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (203 mg, 0,76 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (264 mg, 0,91 mmol) utilizando carbonato de sódio (238 mg, 2,27 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (28 mg, 0,04 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 137 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 2H), 6,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 4H), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,72 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+, Intermediário 35 4-(4-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
Figure img0125
Etapa 1: 3-Bromo-4-(4-clorofenil)piridina
Figure img0126
[0272] O composto de título foi preparado pela reação de 3,4-dibromopiridina (1,02 g, 4,30 mmol) com ácido 4-clorofenilborônico (673 mg, 4,30 mmol) utilizando carbonato de césio (2,10 g, 6,45 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (157 mg, 0,22 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 513 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 268 (M)+, 270 (M+2H)+.
Etapa 2: 4-(4-(4-Clorofenil)piridin-3-il)anilina
[0273] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (251 mg, 0,93 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (326 mg, 1,12 mmol) utilizando carbonato de sódio (294 mg, 2,80 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (34 mg, 0,05 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 123 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 2H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,20 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33-7,41 (m, 3H), 8,51 (s, 2H). Intermediário 36 4-(3-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)pirazin-2-il)anilina
Figure img0127
Etapa 1: (2S, 6R) -4- (3-cloropirazin-2-il) -2,6-dimetilmorfolina
Figure img0128
[0274] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (200 mg, 1,34 mmol) com (2R, 6S)-2,6-dimetilmorfolina (186 mg, 1,61 mmol) na presença de carbonato de potássio (278 mg, 2,01 mmol) em acetonitrilo (15 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para produzir 252 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,24 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 2,64 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 12,3 Hz, 4H), 7,88 (s, 1H), 8,10 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 228 (M+H)+. Etapa 2: (2S, 6R)-2,6-Dimetil-4- (3- (4-nitrofenil) pirazin-2-il) morfolina
Figure img0129
[0275] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (252 mg, 1,11 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (330 mg, 1,33 mmol) utilizando carbonato de potássio (459 mg, 3,32 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (45 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 228 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, J = 5,7 Hz, 6H), 2,55 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,41 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 8,10-8,22 (m, 4H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H).
Etapa 3: 4-(3-((2S,6R)-2,6-Dimetilmorfolino)pirazin-2-il)anilina
[0276] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (215 mg, 0,68 mmol) utilizando pó de ferro (190 mg, 3,42 mmol) e cloreto de amônio (366 mg, 6,84 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 137 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 2,45 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 3,48 (d, J = 12,3 Hz, 4H), 3,68 (br s, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 285 (M+H)+. Intermediário 37 4-(5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)anilina ci
Figure img0130
Etapa 1: 1 -(2,4-Diclorofenil)butano-1,3-diona
Figure img0131
[0277] O composto de título foi preparado pela reacção de 2,4-dicloroacetofenona (1,03 g, 5,44 mmol) com acetato de etil (2,1 mL, 21,7 mmol) na presença de hidreto de sódio (60% em peso/peso, 653 mg, 16,3 mmol) em THF anidro (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 22 para gerar 561 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,19 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 7,32 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Etapa 2: 5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1 -(4-nitrofenil)-1 H-pirazol
Figure img0132
[0278] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (503 mg, 2,17 mmol) com 4-nitrofenil-hidrazina (334 mg, 2,17 mmol) em 2,2,2- trifluoroetanol (5,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 22 para produzir 498 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 248 (M-H)-.
Etapa 3: 4-(5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)anilina
[0279] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (496 mg, 1,42 mmol) utilizando pó de ferro (238 mg, 4,27 mmol) e cloreto de amônio (761 mg, 714,2 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 4: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 210 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,25 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,67 (d, J = 9,9 Hz, 1H); ESI-MS (m/z) 318 (M+H)+. Intermediário 38 4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0133
Etapa 1: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0134
[0280] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (1,0 g, 4,24 mmol) com ácido 2- cloro-4-fluorofenilborônico (888 mg, 5,09 mmol) utilizando carbonato de sódio (1,35 g, 12,73 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (151 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 1,14 g do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,37 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,86 (d, J = 11,4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)anilina
[0281] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (1,1 g, 3,34 mmol) utilizando pó de ferro (559 mg, 10,0 mmol) e cloreto de amônio (1,8 g, 33,36 mmol) em uma mistura de etanol e água (50 mL, 5:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 732 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,67 (s, 1H). Intermediário 39 4-(3-(2-Etilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0135
Etapa 1: 2-(2-Cloro-4-fluorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0136
[0282] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (1,0 g, 4,24 mmol) com ácido 2- etilfenilborônico (764 mg, 5,09 mmol) utilizando carbonato de sódio (1,35 g, 12,73 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno]dicloropaládio (II) (151 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de DMSO e água (30 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 1,23 g do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,91 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,83 (d, J = 5,4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 306 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Etilfenil)pirazin-2-il)anilina
[0283] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (1,2 g, 3,93 mmol) utilizando pó de ferro (658 mg, 11,8 mmol) e cloreto de amônio (2,1 g, 39,3 mmol) em uma mistura de etanol e água (60 mL, 5:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 790 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,36 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,177,34 (m, 4H), 8,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 276 (M+H)+. Intermediário 40 4-(3-(4-(2-Metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure img0137
Etapa 1: 2-Cloro-3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il)pirazina
Figure img0138
[0284] O composto de título foi preparado pela reacção de 2,3-dicloropirazina (300 mg, 2,01 mmol) com cloridrato de 1-(2-metoxietil)piperazina (364 mg, 2,01 mmol) na presença de carbonato de potássio (556 mg, 4,03 mmol) em acetonitrilo (20 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para gerar 108 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,68-2,73 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 6H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 257 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(4-(2-Metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
[0285] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (100 mg, 0,39 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (102 mg, 0,46 mmol) utilizando carbonato de potássio (161 mg,1,17 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (16 mg, 0,02 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 98 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,19-2,23 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 6H), 3,32-3,36 (m, 7H), 3,60 (br s, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). Intermediário 41 1-(4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1-il)etanona
Figure img0139
Etapa 1: 1 -(4-(3-Cloro -pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1 -il)etanona
Figure img0140
[0286] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (100 mg, 0,67 mmol) com 1-(3-metilpiperazin-1-il)etanona (119 mg, 0,84 mmol) na presença de carbonato de césio (437 mg, 1,34 mmol) em acetonitrilo (5,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para produzir 46 mg do produto; APCI-MS (m / z) 255 (M + H)+. Etapa 2: 1 -(3-Metil-4-(3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)piperazin-1 -il)etanona
Figure img0141
[0287] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (200 mg, 0,78 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (235 mg, 0,94 mmol) utilizando carbonato de potássio (326 mg, 2,36 mmol) e complexo de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (32 mg, 0,04 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 219 mg do produto; APCI-MS (m / z) 342 (M + H)+.
Etapa 3: 1 -(4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)-3-metilpiperazin-1 -il)etanona
[0288] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (200 mg, 0,59 mmol) utilizando pó de ferro (164 mg, 2,93 mmol) e cloreto de amônio (313 mg, 5,86 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 147 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,96, 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3H, rotamer), 2,04, 2,10 (s, 3H, rotamer), 2,92-2,96 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,283,39 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,82-4,09 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,78 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 312 (M+H)+. Intermediário 42 4-(3-(Pirimidin-5-il)pirazin-2-il)anilina
Figure img0142
Etapa 1: 5-(3-Cloropirazin-2-il)pirimidina
Figure img0143
[0289] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,36 mmol) com ácido pirimidina-5-borônico (499 mg, 4,03 mmol) na presença de carbonato de potássio (1,39 g, 10,1 mmol) e completo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (137 mg, 0,17 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 147 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,31 (s, 1H); APCI- MS (m/z) 193 (M+H)+. Etapa 2: 5-(3-(4-Nitrofenil)pirazin-2-il)pirimidina
Figure img0144
[0290] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (140 mg, 0,73 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (217 mg, 0,87 mmol) utilizando carbonato de potássio (301 mg,2,18 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (30 mg, 0,04 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 156 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,77 (s, 2H), 8,83 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 280 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(3-(Pirimidin-5-il)pirazin-2-il)anilina
[0291] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (150 mg, 0,54 mmol) utilizando pó de ferro (150 mg, 2,69 mmol) e cloreto de amônio (287 mg, 5,37 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 97 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,23 (br s, 2H), 6,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,60 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 8,85 (s, 2H), 9,15 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 250 (M+H)+. Intermediário 43 4-(3-(4-Fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0145
Etapa 1: 2-(4-Fluoro-2-metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0146
[0292] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com ácido 4- fluoro-2-metilfenilborônico (294 mg, 1,90 mmol) utilizando carbonato de potássio (528 mg, 13,8 mmol) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (52 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 223 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (s, 3H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 2H).
Etapa 2: 4-(3-(4-Fluoro-2-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
[0293] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (215 mg, 0,69 mmol) utilizando pó de ferro (194 mg, 3,47 mmol) e cloreto de amônio (372 mg, 6,95 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 163 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,90 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,00-7,10 (m, 4H), 7,21-7,26 (m, 1H), 8,53 (s 1H), 8,63 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+. Intermediário 44 4-(3-(4-Clorofenil)piridin-4-il)anilina
Figure img0147
Etapa 1: 3-Bromo-4-(4-nitrofenil)piridina
Figure img0148
[0294] O composto de título foi preparado pela reação de 3,4-dibromopiridina (1,01 g, 4,26 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-clorofenilborônico (1,06 g, 4,26 mmol) utilizando carbonato de césio (2,07 g, 6,39 mmol) e [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (155 mg, 0,21 mmol) em uma mistura de DMSO e água (20 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 455 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7,33 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,35 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,64 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H) ; ESI-MS (m/z) 281 (M+2H)+. Etapa 2: 3-(4-Clorofenil)-4-(4-nitrofenil)piridina
Figure img0149
[0295] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (451 mg, 1,62 mmol) com ácido 4-clorofenilborônico (253 mg, 1,62 mmol) utilizando carbonato de sódio (514 mg, 4,85 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (59 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4: 1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 279 mg do produto; APCI-MS (m / z) 311 (M + H)+.
Etapa 3: 4-(3-(4-Clorofenil)piridin-4-il)anilina
[0296] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (221 mg, 0,71 mmol) utilizando pó de ferro (119 mg, 2,13 mmol) e cloreto de amônio (380 mg, 7,11 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 113 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,28 (s, 2H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,31-7,38 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 281 (M+H)+. Intermediário 45 4-(3-(2,4-Dimetilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0150
Etapa 1: 2-(2,4-Dimetilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0151
[0297] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com ácido 2,4-dimetilfenilborônico (286 mg, 1,91 mmol) utilizando carbonato de potássio (528 mg, 3,81 mmol) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (52 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 298 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,97 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,99-7,07 (s, 3H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,68 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 306 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2,4-Dimetilfenil)pirazin-2-il)anilina
[0298] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (290 mg, 0,95 mmol) utilizando pó de ferro (265 mg, 4,75 mmol) e cloreto de amônio (508 mg, 9,5 mmol) em uma mistura de etanol e água (24 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 243 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,75 (br s, 2H), 6,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 276 (M+H)+. Intermediário 46 4-(3-(2-Fluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0152
Etapa 1: 2-(2-Fluoro-4-metilfenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0153
[0299] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com ácido 2- fluoro-4-metilfenilborônico (294 mg, 1,90 mmol) utilizando carbonato de potássio (528 mg, 13,8 mmol) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (52 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 298 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 6,95 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,83 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 310 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2-Fluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)anilina
[0300] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (290 mg, 0,94 mmol) utilizando pó de ferro (262 mg, 4,69 mmol) e cloreto de amônio (501 mg, 9,38 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 163 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,96 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 280 (M+H)+. Intermediário 47 2-(4-Aminofenil)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0154
Etapa 1: (N) - N-(2-Cloro-4-fluorofenil)-N-((dimetilamino)metileno)-4- nitrobenzimidamida
Figure img0155
[0301] Uma mistura de 4-nitrobenzonitrilo (250 mg, 1,69 mmol), 2-cloro-4- fluoroanilina (243 μL, 2,02 mmol) e cloreto de alumínio (247 mg, 1,86 mmol) em THF (10 mL) foi aquecida a 100°C durante uma noite. A mistura de reação foi extinta com água e ácido clorídrico concentrado antes do produto ser extraído com acetato de etil (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em THF (10 mL) e adicionou-se DMF-DMA (338 μL, 2,53 mmol) à TA. A mistura foi submetida a refluxo durante uma noite antes de ser arrefecida à temperatura ambiente e concentrada para produzir 537 mg do produto em bruto que foi assim utilizado na etapa seguinte. Etapa 2: 3- (2-Cloro-4-fluorofenil)-2- (4-nitrofenil)pirimidin-4(3H)-ona
Figure img0156
[0302] A uma solução agitada do intermediário da Etapa 1 (537 mg, 1,54 mmol) em acetato de etil (10 mL), adicionou-se (trimetilsilil) cetona (527 mg, 4,62 mmol) e a mistura foi submetida a refluxo durante uma noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna em flash para proporcionar 236 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6,68 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 8,13-8,20 (m, 3H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
Etapa 3: 2-(4-Aminofenil)-3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirimidin-4(3H)-ona
[0303] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (151 mg, 0,44 mmol) utilizando pó de ferro (73 mg, 1,30 mmol) e cloreto de amônio (234 mg, 4,37 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 102 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,59 (s, 2H), 6,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,507,63 (m, 2H), 8,05 (d, J = 6,3 Hz, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+. Intermediário 48 4-(3-(2,4-Diclorofenil)pirazin-2-il)anilina
Figure img0157
Etapa 1: 2-(2,4-Diclorofenil)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0158
[0304] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com ácido 2,4-diclorofenilborônico (364 mg, 1,91 mmol) utilizando carbonato de potássio (528 mg, 3,81 mmol) e complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) diclorometano (52 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para produzir 223 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,55-7,68 (m, 5H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,88 (d, J = 11,1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 346 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(2,4-Diclorofenil)pirazin-2-il)anilina
[0305] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (220 mg, 0,64 mmol) utilizando pó de ferro (177 mg, 3,18 mmol) e cloreto de amônio (339 mg, 6,36 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 162 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,42 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 316 (M+H)+. Intermediário 49 (4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
Figure img0159
Etapa 1: (4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
Figure img0160
[0306] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (100 mg, 0,67 mmol) com sal de trifluoroacetato de ciclopropil(piperazin-1-il)metanona (180 mg, 0,67 mmol) utilizando carbonato de potássio (93 mg, 0,67 mmol) em acetonitrilo (15 mL) a 80°C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7 para produzir 49 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0,78-0,82 (m, 2H), 0,98-1,03 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 1H), 3,46-3,550 (m, 4H), 3,803,84 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Etapa 2: (4-(3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)piperazin-1-il)(ciclopropil)metanona
[0307] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (250 mg, 0,93 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (246 mg, 1,13 mmol) utilizando carbonato de potássio (389 mg,2,81 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (77 mg, 0,09 mmol) em uma mistura de DMSO e água (16 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 198 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,68-0,72 (m, 4H), 1,95-1,99 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 4H), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 324 (M+H)+. Intermediário 50 3-(4-Aminofenil)-N-(4-clorofenil)-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0161
Etapa 1: 3-Cloro-N-(4-clorofenil)pirazin-2-aminae
Figure img0162
[0308] A uma solução agitada de 4-cloroanilina (645 mg, 5,06 mmol) em THF (5,0 mL), adicionou-se bis(trimetilsilil)amida de sódio (1M, 5,0 mL, 5,06 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 30 min à mesma temperatura. Foi adicionada lentamente uma solução de 2,3-dicloropirazina (503 mg, 3,38 mmol) em THF (5,0 mL) à mistura de reação a 0 ° C. A mistura foi agitada durante uma noite à TA. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa de cloreto de amônio (10 mL) e diluída com água (10 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para gerar 63 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 240 (M+H)+, 242 (M+2H)+. Etapa 2: 3-Cloro-N-(4-clorofenil)-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0163
[0309] A uma suspensão agitada do intermediário da Etapa 1 (1,06 g, 4,43 mmol) em DMF (5,0 mL), adicionou-se hidreto de sódio (60% em peso/peso, 213 mg, 5,32 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 10-15 min à TA. Adicionou-se iodeto de metil (333 μL, 5,32 mmol) à mistura de reação e agitou-se durante 2 h à TA. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa de cloreto de amônio (20 mL) e diluída com água (10 mL). A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL) e secas sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 723 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 (s, 3H), 7,02 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 254 (M)+.
Etapa 3: 3-(4-Aminofenil)-N-(4-clorofenil)-N-metilpirazin-2-amina
[0310] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 2 (203 mg, 0,78 mmol) com ácido 4-aminofenilborônico (280 mg, 0,96 mmol) utilizando carbonato de sódio (254 mg, 2,39 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (59 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) à TA de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 143 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,22 (s, 3H), 5,40 (br s, 2H), 6,43 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 311 (M+H)+. Intermediário 51 3-(4-Aminofenil)-N-benzil-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0164
Etapa 1: N-Benzil-3-cloropirazin-2-amina
Figure img0165
[0311] A uma solução agitada de 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 mmol) e benzilamina (880 μL, 8,05 mmol) em 1,4-dioxano (20 mL), adicionou-se trietilamina (1,4 mL, 10,07 mmol) e a mistura foi aquecida durante uma noite a 100°C. A mistura de reação foi arrefecida à TA e diluída com acetato de etil (50 mL). O extrato orgânico foi lavado com 1N HCl (50 mL) seguido de salmoura (30 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para produzir 613 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,57 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,19-7,31 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 220 (M+H)+. Etapa 2: N-Benzil-3-cloro-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0166
[0312] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da etapa 1 (599 mg, 2,72 mmol) com iodeto de metil (205 μL, 3,27 mmol) na presença de hidreto de sódio (60% peso/peso, 130 mg, 3,27 mmol), por exemplo, pelo procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 50, para produzir 573 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
Etapa 3: 3-(4-Aminofenil)-N-benzil-N-metilpirazin-2-amina
[0313] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 2 (333 mg, 1,42 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (498 mg, 1,71 mmol) utilizando carbonato de sódio (452 mg, 4,27 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (52 mg, 0,07 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 270 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,59 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,03 (s, 1H). Intermediário 52 3-(4-Aminofenil)-N-benzilpirazin-2-amina
Figure img0167
[0314] O composto de título foi preparado pela reação de N-benzil-3-cloropirazin- 2-amina (Etapa 1 do Intermediário 51) (203 mg, 0,92 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (323 mg, 1,10 mmol) utilizando carbonato de sódio (294 mg, 2,77 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (66 mg, 0,09 mmol) em uma mistura de DMSO e água (8,0 mL, 3: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 152 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,51 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 5,46 (br s, 2H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,74-6,78 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 277 (M+H)+. Intermediário 53 3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0168
Etapa 1: 3-Cloro-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0169
[0315] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (2,3 g, 15,4 mmol) com DL-1-feniletanamina (2,16 mL, 17,0 mmol) utilizando N,Ndiisopropiletilamina (7,9 mL, 46 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para produzir 353 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,19-5,23 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 3H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Etapa 2: 3-(4-Aminofenil)-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
[0316] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (206 mg, 0,88 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (308 mg, 1,06 mmol) utilizando carbonato de sódio (280 mg, 2,64 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (63 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 105 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,44 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 5,11-5,12 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,06-6,10 (m, 1H), 6,67 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,19-7,41 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H). Intermediário 54 (R)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0170
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0171
[0317] O composto de título foi preparado pela reacção de 2,3-dicloropirazina (503 mg, 3,37 mmol) com (R)-(+)-α-metilbenzilamina (430 μL, 3,37 mmol) utilizando carbonato de potássio (1,4 g, 10,1 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para produzir 243 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,17-5,23 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-3-(4-Aminofenil)-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
[0318] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (232 mg, 0,99 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (435 mg, 1,49 mmol) utilizando carbonato de sódio (370 mg, 3,49 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (71 mg, 0,09 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 210 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,12-5,18 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,347,44 (m, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+. Intermediário 55 (R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0172
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0173
[0319] O composto do título foi preparado pela reação de (R)-3-cloro-N- (1- feniletil)pirazin-2-amina (Etapa 1 do Intermediário 54) (503 mg, 2,15 mmol) com iodeto de metil (180 μL, 2,79 mmol) na presença de hidreto de sódio (60% em peso/peso, 103 mg, 2,58 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 50 para produzir 323 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,40-5,44 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,93 (s, 1H), 8,31 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
[0320] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 2 (302 mg, 1,22 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (530 mg, 1,82 mmol) utilizando carbonato de sódio (388 mg, 3,65 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (44 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 183 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,22-5,26 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 305 (M+H)+. Intermediário 56 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0174
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0175
[0321] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (2,0 g, 13,4 mmol) com (S)-(-)-α-metilbenzilamina (4,56 mL, 20,13 mmol) usando carbonato de potássio (5,56 g, 40,2 mmol) em DMF (30 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 2,3 g do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,16-5,23 (m, 1H), 7,177,32 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 234 (M+H)+. Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
[0322] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (250 mg, 1,07 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (374 mg, 1,28 mmol) utilizando carbonato de sódio (340 mg, 3,20 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (38 mg, 0,05 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 190 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,12-5,16 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,12 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 7,357,44 (m, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 291 (M+H)+. Intermediário 57 (R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0176
Etapa 1: (R)-3-Cloro-N-metil-N-(1 -feniletil)pirazin-2-amina
Figure img0177
[0323] O composto do título foi preparado pela reação de (S)-3-cloro-N- (1- feniletil)pirazin-2-amina (Etapa 1 do Intermediário 56) (503 mg, 2,15 mmol) com iodeto de metil (180 μL, 2,79 mmol) na presença de hidreto de sódio (60% em peso/peso, 103 mg, 2,58 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 50 para produzir 402 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,37-5,42 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 248 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-3-(4-Aminofenil)-N-metil-N-(1-feniletil)pirazin-2-amina
[0324] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 2 (302 mg, 1,22 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (425 mg, 1,46 mmol) utilizando carbonato de sódio (388 mg, 3,65 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (44 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 230 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,22-5,28 (m, 1H), 5,37 (s, 2H), 6,60 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 305 (M+H)+. Intermediário 58 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0178
Etapa 1: (S)-3-Cloro-N-(1 -(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0179
[0325] O composto de título foi preparado pela reacção de 2,3-dicloropirazina (320 mg, 2,15 mmol) com (S)-1-(4-clorofenil)etanamina (456 μL, 3,22 mmol) utilizando carbonato de potássio (890 mg, 6,44 mmol) em DMF (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 243 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 5,13-5,17 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 269 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
[0326] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário da Etapa 1 (253 mg, 0,94 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (330 mg, 1,13 mmol) utilizando carbonato de sódio (300 mg, 2,83 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (67 mg, 0,09 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 4:1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 162 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,08-5,12 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,31 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+. Intermediário 59 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(3-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0180
Etapa 1: (S)-N-(1-(3-Clorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0181
[0327] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (101 mg, 0,43 mmol) com (S)-1- (3-clorofenil)etanamina (82 mg, 0,43 mmol) utilizando fluoreto de césio (268 mg, 1,71 mmol) em DMSO (6,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 106 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,17-5,21 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, J = 9,6 Hz, 3H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(3-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
[0328] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (101 mg, 0,28 mmol) utilizando pó de ferro (48 mg, 0,85 mmol) e cloreto de amônio (152 mg, 2,85 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 79 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 5,08-5,12 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, 1H), 6,65-7,69 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 2H) Intermediário 60 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-clorofenil)etil)-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0182
Etapa 1: (S)-3-Cloro-N-(1-(4-clorofenil)etil)-N-metilpirazin-2-amina
Figure img0183
[0329] O composto de título foi preparado pela reação de (S)-3-Cloro-N-(1-(4- clorofenil)etil)pirazin-2-amina (Etapa 1 do Intermediário 51) (371 mg, 1,38 mmol) com iodeto de metil (130 μL, 2,08 mmol) na presença de hidreto de sódio (60% em peso/peso, 83 mg, 2,08 mmol), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 2 do Intermediário 50, para produzir 352 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,35-5,40 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 283 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-clorofenil)etil)-N-metilpirazin-2-amina
[0330] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (341 mg, 1,20 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (422 mg, 1,45 mmol) utilizando carbonato de sódio (381 mg, 3,60 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (43 mg, 0,06 mmol) em DMSO (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1, para produzir 162 mg do produto 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,25-5,28 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 338 (M+H)+. Intermediário 61 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0184
Etapa 1: (S)-N-(1-(2-Clorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0185
[0331] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (202 mg, 0,86 mmol) com (S)-1- (2-clorofenil)etanamina (198 mg, 1,03 mmol) utilizando fluoreto de césio (390 mg, 2,57 mmol) em DMSO (8,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 219 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,42-5,49 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,197,26 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 8,37 (d, J = 8,7 Hz, 2H).
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
[0332] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (192 mg, 0,54 mmol) utilizando pó de ferro (90 mg, 1,62 mmol) e cloreto de amônio (290 mg, 5,41 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 140 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,43 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,37-5,45 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,33 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 325 (M+H)+. Intermediário 62 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0186
Etapa 1: (S)-N-(1-(4-Fluoro-2-metilfenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0187
[0333] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com (S)-1- (4-fluoro-2-metilfenil)etanamina (197 mg, 1,03 mmol) utilizando fluoreto de césio (523 mg, 3,44 mmol) em DMSO (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 190 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,26-5,30 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 8,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 353 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)pirazin-2-amina
[0334] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (181 mg, 0,51 mmol) utilizando pó de ferro (86 mg, 1,54 mmol) e cloreto de amônio (275 mg, 5,14 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 130 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,18-5,22 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); APCI- MS (m/z) 323 (M+H)+. Intermediário 63 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0188
Etapa 1: (S)-N-(1-(2,4-Dimetilfenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0189
[0335] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com cloridrato de (S)-1-(2,4-dimetilfenil)etanamina (176 mg, 0,95 mmol) utilizando fluoreto de césio (523 mg, 3,44 mmol) em DMSO (8,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 216 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,26-5,30 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,7 Hz, 3H), 8,36 (d, J = 8,4 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 349 (M+H)+.
Step 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2,4-dimetilfenil)etil)pirazin-2-amina
[0336] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (209 mg, 0,60 mmol) utilizando pó de ferro (100 mg, 1,80 mmol) e cloreto de amônio (320 mg, 5,99 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 140 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,20-5,24 (m, 1H), 5,56 (br s, 2H), 5,97-6,02 (m, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 319 (M+H)+. Intermediário 64 (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0190
Etapa 1: (S)-N-(1-(2-Cloro-4-fluorofenil)etil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0191
[0337] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com cloridrato de (S)-1-(2-cloro-4-fluorofenil)etanamina (217 mg, 1,03 mmol) utilizando fluoreto de césio (524 mg, 3,44 mmol) em DMSO (8,0 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 103 mg do produto. Assim, o produto foi como para a etapa seguinte sem caracterização.
Etapa 2: (S)-3-(4-Aminofenil)-N-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)pirazin-2-amina
[0338] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (98 mg, 0,26 mmol) utilizando pó de ferro (44 mg, 0,79 mmol) e cloreto de amônio (140 mg, 2,63 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 62 mg do produto. Assim, o produto foi como para a etapa seguinte sem caracterização. Intermediário 65 3-(4-Aminofenil)-N-(ciclohexilmetil)pirazin-2-amina
Figure img0192
Etapa 1: N-(Ciclohexilmetil)-3-(4-nitrofenil)pirazin-2-amina
Figure img0193
[0339] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com ciclo- hexilmetanamina (146 mg, 1,29 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 121 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85-0,95 (m, 2H), 1,07-1,17 (m, 3H), 1,51-1,80 (m, 6H), 3,14 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H); APCI-MS (m/z) 311 (M-H)-.
Etapa 2: 3-(4-Aminofenil)-N-(ciclohexilmetil)pirazin-2-amina
[0340] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (115 mg, 0,37 mmol) utilizando pó de ferro (62 mg, 1,10 mmol) e cloreto de amônio (197 mg, 3,68 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 84 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88-0,93 (m, 3H), 1,12-1,18 (m, 3H), 1,60-1,76 (m, 5H), 3,12 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,02-6,06 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); ESIMS (m/z) 283 (M+H)+. Intermediário 66 (S)-3-(4-Amino-3-fluorofenil)-N-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0194
Etapa 1: (S)-3-Cloro-N-(1 -(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0195
[0341] O composto de título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (130 mg, 0,87 mmol) com (S)-1-(2-clorofenil)etanamina (250 mg, 1,31 mmol) utilizando fluoreto de césio (530 mg, 3,48 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para produzir 159 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).
Etapa 2: (S)-3-(4-Amino-3-fluorofenil)-N-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
[0342] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (151 mg, 0,56 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-amino-3- fluorofenilborônico (160 mg, 0,68 mmol) utilizando carbonato de sódio (180 mg, 1,69 mmol) e [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (46 mg, 0,06 mmol) em uma mistura de DMSO e água (8,0 mL, 3: 1), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1, para produzir 159 mg do produto; 1H NMR (300 MHz DMSO-d6) δ 1,43 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 3,94 (s, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,197,25 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,46 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,72-7,78 (m, 2H); ESIMS (m/z) 343 (M+H)+. Intermediário 67 (S)-3-(4-Amino-2-fluorofenil)-N-(1-(2-clorofenil)etil)pirazin-2-amina
Figure img0196
[0343] O composto de título foi preparado pela reação de (S)-3-cloro-N-(1-(2- clorofenil)etil)pirazin-2-amina (Etapa 1 do Intermediário 66) (206 mg, 0,77 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-amino-2-fluorofenilborônico (273 mg, 1,15 mmol) utilizando carbonato de sódio (244 mg, 2,30 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio (II) (63 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (10 mL, 3: 1), de acordo com a procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1, para produzir 149 mg do produto; 1H NMR (300 MHz DMSO- d6) δ 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 5,38-5,43 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 6,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,39-6,51 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,35 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+. Intermediário 68 4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0197
Etapa 1: 2-(Benziloxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0198
[0344] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (109 mg, 0,46 mmol) com álcool benzílico (72 μL, 0,69 mmol) utilizando fluoreto de césio (280 mg, 1,84 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para produzir 96 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 2H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,31-8,35 (m, 5H), 8,44 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 308 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)anilina
[0345] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (89 mg, 0,29 mmol) utilizando pó de ferro (49 mg, 0,87 mmol) e cloreto de amônio (155 mg, 2,89 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 72 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,46 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,20 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 278 (M+H)+. Intermediário 69 4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0199
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(1 -feniletoxi)pirazina
Figure img0200
[0346] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com 1- feniletanol (156 μL, 1,29 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 196 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 6,28-6,32 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 3H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,35 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(1 -Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
[0347] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (189 mg, 0,59 mmol) utilizando pó de ferro (99 mg, 1,76 mmol) e cloreto de amônio (315 mg, 5,88 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 141 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 5,67 (br s, 2H), 6,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,24-7,43 (m, 5H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 3H), 8,14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+. Intermediário 70 4-(3-((2-Cloro-4-fluorobenzil)oxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0201
Etapa 1: 2-((2-Cloro-4-fluorobenzil)oxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0202
[0348] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com 2-cloro- 4-fluorobenzil-álcool (152 μL, 0,94 mmol) utilizando fluoreto de césio (261 mg, 1,72 mmol) em DMSO (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 261 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,56 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 8,28-8,37 (m, 5H), 8,46 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 360 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-((2-Cloro-4-fluorobenzil)oxi)pirazin-2-il)anilina
[0349] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (249 mg, 0,69 mmol) utilizando pó de ferro (116 mg, 2,08 mmol) e cloreto de amônio (370 mg, 6,92 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 120 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,49 (s, 2H), 5,58 (br s, 2H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 330 (M+H)+. Intermediário 71 (R)-4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0203
Etapa 1: (R)-2-(4-nitrofenil)-3-(1 -feniletoxi)pirazina
Figure img0204
[0350] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com (R)-1- feniletanol (109 μL, 0,95 mmol) utilizando fluoreto de césio (326 mg, 2,15 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 211 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,42 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,35 (s, 5H).
Etapa 2: (R)-4-(3-(1 -Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
[0351] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (204 mg, 0,70 mmol) utilizando pó de ferro (118 mg, 2,10 mmol) e cloreto de amônio (374 mg, 70,0 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 142 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 5,56 (br s, 2H), 6,25 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,897,93 (m, 3H), 8,14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+. Intermediário 72 (S)-4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilna
Figure img0205
Etapa 1: (S)-2-(4-nitrofenil)-3-(1 -feniletoxi)pirazina
Figure img0206
[0352] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com (S)-1- feniletanol (114 μL, 0,91 mmol) utilizando fluoreto de césio (325 mg, 2,15 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 130 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 6,29-6,33 (m, 1H), 7,28 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 322 (M+H)+.
Etapa 2: (S)-4-(3-(1 -Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
[0353] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (120 mg, 0,41 mmol) utilizando pó de ferro (69 mg, 1,23 mmol) e cloreto de amônio (220 mg, 4,11 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 87 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,23-6,27 (m, 1H), 6,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,26 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,89-7,93 (m, 3H), 8,14 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 292 (M+H)+. Intermediário 73 4-(3-(1-Feniletoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0207
Etapa 1: 2-(1 -(2-Ciclopropilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0208
[0354] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do intermediário 11) (400 mg, 1,69 mmol) com 1-(2- ciclopropilfenil)etanol (275 mg, 1,69 mmol) utilizando fluoreto de césio (770 mg, 5,07 mmol) em DMSO (15 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para produzir 260 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,59-0,63 (m, 1H), 0,73-0,77 (m, 1H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,67 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 6,76-6,81 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33-8,37 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 362 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(1 -(2-Ciclopropilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0355] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (200 mg, 0,55 mmol) utilizando pó de ferro (92 mg, 1,65 mmol) e cloreto de amônio (296 mg, 5,53 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 140 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,60-0,64 (m, 1H), 0,74-0,78 (m, 1H), 0,90-0,95 (m, 2H), 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,72-6,76 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,11-7,17 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,12 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 332 (M+H)+. Intermediário 74 4-(3-(1-Fenilciclopropoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0209
Etapa 1: 2-(4-Nitrofenil)-3-(1 -fenilciclopropoxi)pirazina
Figure img0210
[0356] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (151 mg, 0,64 mmol) com 1- fenilciclopropanol (129 μL, 0,96 mmol) utilizando fluoreto de césio (389 mg, 2,56 mmol) em DMSO (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 76 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39-1,43 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 5H), 8,21 (s, 1H), 8,30-8,41 (m, 5H).
Etapa 2: 4-(3-(1 -Fenilciclopropoxi)pirazin-2-il)anilina
[0357] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (72 mg, 0,22 mmol) utilizando pó de ferro (36 mg, 0,64 mmol) e cloreto de amônio (116 mg, 2,16 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 65 mg do produto. Assim, o produto foi como para a etapa seguinte sem caracterização. Intermediário 75 (R)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0211
Etapa 1: (R)-2-(1 -(2-Clorofenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0212
[0358] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com (R)-1- (2-clorofenil)etanol (209 mg, 1,33 mmol) utilizando fluoreto de césio (580 mg, 3,82 mmol) em DMSO (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 374 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 6,50-6,54 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,38 (s, 4H).
Etapa 2: (R)-4-(3-(1 -(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0359] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (366 mg, 1,03 mmol) utilizando pó de ferro (172 mg, 3,08 mmol) e cloreto de amônio (550 mg, 10,28 mmol) em uma mistura de etanol e água (25 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 230 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 5,58 (s, 2H), 6,45-6,50 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 3H), 8,15 (s, 1H). Intermediário 76 (S)-4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0213
Etapa 1: (S)-2-(1 -(2-Clorofenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0214
[0360] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (300 mg, 1,27 mmol) com (S)-1- (2-clorofenil)etanol (209 mg, 1,33 mmol) utilizando fluoreto de césio (580 mg, 3,82 mmol) em DMSO (10 mL) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51 para gerar 398 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 6,50-6,54 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,38 (s, 5H).
Etapa 2: (S)-4-(3-(1 -(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0361] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (392 mg, 1,10 mmol) utilizando pó de ferro (185 mg, 3,30 mmol) e cloreto de amônio (589 mg, 11,01 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 246 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,44-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,89-7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1H). Intermediário 77 4-(3-(2-Clorofenoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0215
Etapa 1: 2-(2-clorofenoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0216
[0362] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (200 mg, 0,85 mmol) com 2- ciclofenol (131 mg, 1,02 mmol) utilizando fluoreto de césio (415 mg, 1,27 mmol) em DMSO (5,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 151 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,34-7,40 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (s, 4H), 8,60 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-(2-Clorofenoxi)pirazin-2-il)anilina
[0363] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (151 mg, 0,46 mmol) utilizando pó de ferro (129 mg, 2,30 mmol) e cloreto de amônio (247 mg, 4,61 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 89 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,62 (s, 2H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,90-7,97 (m, 3H), 8,35 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 298 (M+H)+. Intermediário 78 (R)-4-(3-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0217
Etapa 1: (R)-2-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0218
[0364] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com cloridrato de (R)-1-(2-cloro-4-metilfenil)etanol (147 mg, 0,86 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 161 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,26 (s, 3H), 6,46-6,50 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,37 (s, 5H); APCI-MS (m/z) 370 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-4-(3-(1-(2-Cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0365] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (188 mg, 0,51 mmol) utilizando pó de ferro (85 mg, 1,52 mmol) e cloreto de amônio (272 mg, 5,08 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 140 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,41-6,45 (m, 1H), 6,63 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 3H), 8,13 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 340 (M+H)+. Intermediário 79 4-(3-((3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0219
Etapa 1: 3,5-Dimetil-4-(((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)metil)isoxazol
Figure img0220
[0366] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (112 mg, 0,48 mmol) com (3,5- dimetilisoxazol-4-il)metanol (61 mg, 0,48 mmol) utilizando fluoreto de césio (216 mg, 1,43 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para produzir 109 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,328,38 (m, 3H), 8,43 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-((3,5-Dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2-il)anilina
[0367] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (102 mg, 0,31 mmol) utilizando pó de ferro (52 mg, 0,94 mmol) e cloreto de amônio (167 mg, 3,13 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 56 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). Intermediário 80 4-(3-(2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0221
Etapa 1: 3,5-Dimetil-4-(2-((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)etil)isoxazol
Figure img0222
[0368] O composto de título foi preparado pela reação de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com 2-(3,5- dimetilisoxazol-4-il)etanol (121 mg, 0,86 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 149 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,84 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,51 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,28-8,33 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-(2-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0369] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (141 mg, 0,41 mmol) utilizando pó de ferro (70 mg, 1,24 mmol) e cloreto de amônio (221 mg, 4,14 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 121 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,83 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,58 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 311 (M+H)+. Intermediário 81 4-(3-((2-Clorobenzil)oxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0223
Etapa 1: 2-((2-Clorobenzil)oxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0224
[0370] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com 2- clorobenzil-álcool (123 mg, 0,86 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 110 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,59 (s, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 8,28-8,32 (m, 5H), 8,46 (s, 1H).
Etapa 2: 4-(3-((2-Clorobenzil)oxi)pirazin-2-il)anilina
[0371] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (101 mg, 0,29 mmol) utilizando pó de ferro (49 mg, 0,88 mmol) e cloreto de amônio (158 mg, 2,95 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 78 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (s, 4H), 6,58 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 312 (M+H)+. Intermediário 82 4-(3-(2-(4-Metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0225
Etapa 1: 5-(2-((3-Cloropirazin-2-il)oxi)etil)-4-metiltiazol
Figure img0226
[0372] O composto de título foi preparado pela reacção de 2,3-dicloropirazina (200 mg, 1,34 mmol) com 2-(4-metiltiazol-5-il-etanol 230 mg, 1,61 mmol) utilizando fluoreto de césio (612 mg, 4,01 mmol) em DMSO (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 326 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,63 (s, 1H). Etapa 2: 4-Metil-5-(2-((3-(4-nitrofenil)pirazin-2-il)oxi)etil)tiazol
Figure img0227
[0373] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (160 mg, 0,63 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-nitrofenilborônico (187 mg, 0,75 mmol) utilizando carbonato de potássio (259 mg,1,88 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (26 mg, 0,03 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) à TA, de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1, para gerar 96 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,27 (s, 3H), 3,32 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,26-8,33 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 343 (M+H)+.
Etapa 3: 4-(3-(2-(4-Metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0374] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 2 (90 mg, 0,26 mmol) utilizando pó de ferro (73 mg, 1,31 mmol) e cloreto de amônio (141 mg, 2,63 mmol) em uma mistura de etanol e água (18 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 56 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 3,31 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 313 (M+H)+. Intermediário 83 4-(3-(Ciclohexilmetoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0228
Etapa 1: 2-(Ciclohexilmetoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0229
[0375] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,86 mmol) com ciclo- hexilmetanol (99 mg, 0,86 mmol) utilizando fluoreto de césio (392 mg, 2,58 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 141 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,03-1,28 (m, 5H), 1,68-1,81 (m, 6H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,25-8,32 (m, 2H), 8,33-8,41 (m, 4H).
Etapa 2: 4-(3-(Ciclohexilmetoxi)pirazin-2-il)anilina
[0376] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (132 mg, 0,42 mmol) utilizando pó de ferro (70 mg, 1,26 mmol) e cloreto de amônio (225 mg, 4,21 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 103 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00-1,24 (m, 5H), 1,68-1,81 (m, 5H), 3,15-3,21 (m, 1H), 4,16 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,83 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 282 (M-H)-. Intermediário 84 4-(3-(3-(Benziloxi)azetidin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure img0230
Etapa 1: 2-(3-(Benziloxi)azetidin-1 -il)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0231
[0377] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (162 mg, 0,69 mmol) com cloridrato de 3-(benziloxi)azetidina (151 mg, 0,76 mmol) utilizando fluoreto de césio (418 mg, 2,75 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 217 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,52-3,59 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,33-4,39 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 5H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H); ESI-MS (m/z) 363 (M+H)+.
Etapa 2: 4-(3-(3-(Benziloxi)azetidin-1 -il)pirazin-2-il)anilina
[0378] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (209 mg, 0,57 mmol) utilizando pó de ferro (97 mg, 1,72 mmol) e cloreto de amônio (308 mg, 5,76 mmol) em uma mistura de etanol e água (10 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 161 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32-3,57 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,34-4,37 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,287,32 (m, 7H), 7,96 (s, 2H); ESI-MS (m/z) 333 (M+H)+. Intermediário 85 2-((3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
Figure img0232
Etapa 1: 2-((3-Cloropirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
Figure img0233
[0379] Uma solução agitada de 2,3-dicloropirazina (1,0 g, 6,71 mmol) e (±)-2- amino-2-feniletanol (1,02 g, 7,45 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) passou por refluxo por uma noite. A mistura foi arrefecida à TA e concentrada no vácuo. O resíduo obtido foi diluído com acetato de etil (30 mL) e lavado com água (30 mL), seguido de salmoura (40 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 548 mg do produto desejado; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3,60-3,65 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,96-5,02 (m, 1H), 5,63 (br s, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
Etapa 2: 2-((3-(4-Aminofenil)pirazin-2-il)amino)-2-feniletanol
[0380] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 1 (200 mg, 0,80 mmol) com éster de pinacol de ácido 4-aminofenilborônico (210 mg, 0,96 mmol) utilizando carbonato de potássio (255 mg, 2,40 mmol) e complexo de diclorometano de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (65 mg, 0,08 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) a 80 °C, de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1, para gerar 127 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34-3,42 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 4,80-4,84 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,56-5,58 (m, 1H), 6,01 (br s, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,32-7,36 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (s, 1H). Intermediário 86 (R)-4-(3-(1-(2,4-Dimetilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
Figure img0234
Etapa 1: (R)-2-(1-(2,4-Dimetilfenil)etoxi)-3-(4-nitrofenil)pirazina
Figure img0235
[0381] O composto de título foi preparado pela reacção de 2-cloro-3-(4- nitrofenil)pirazina (Etapa 1 do Intermediário 11) (203 mg, 0,85 mmol) com hidrocloreto de (R)-1-(2,4-dimetilfenil)etanol (128 mg, 0,85 mmol) utilizando fluoreto de césio (386 mg, 2,54 mmol) em DMSO (8,0 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 51, para gerar 123 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29-8,36 (m, 5H); APCI-MS (m/z) 350 (M+H)+.
Etapa 2: (R)-4-(3-(1 -(2,4-Dimetilfenil)etoxi)pirazin-2-il)anilina
[0382] O composto de título foi preparado pela redução do intermediário da Etapa 1 (117 mg, 0,33 mmol) utilizando pó de ferro (56 mg, 1,00 mmol) e cloreto de amônio (180 mg, 3,34 mmol) em uma mistura de etanol e água (12 mL, 5: 1) de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Intermediário 9 para gerar 72 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,936,99 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,10 (s, 1H). Intermediário 87 4-(3-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il)anilina
Figure img0236
Etapa 1: terc-Butil 4-(3-Cloropirazin-2-il)piperazina-1 -carboxilato
Figure img0237
[0383] O composto do título foi preparado pela reação de 2,3-dicloropirazina (500 mg, 3,35 mmol) com terc-butil piperazina-1-carboxilato (625 mg, 3,35 mmol) em dimetilacetamida (10 mL), de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 7, para produzir 882 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 3,39-3,45 (m, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H). Etapa 2: 2-Cloro-3-(piperazin-1 -il)pirazina
Figure img0238
[0384] A uma solução agitada do intermediário da Etapa 1 (870 mg, 2,92 mmol) em DMF (10 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (4,0 mL) a 0°C e a mistura foi agitada durante 6 h à TA. A mistura de reação foi basificada (pH10) com 50% de solução aquosa de hidróxido de sódio e a mistura aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (50 mL). O solvente foi removido no vácuo para obter 378 mg do produto de título; APCI-MS (m / z) 199 (M + H)+. Etapa 3: 2-Cloro-3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirazina
Figure img0239
[0385] Uma mistura do intermediário da Etapa 2 (378 mg, 1,90 mmol), 3- oxetanona (205 mg, 2,85 mmol) e uma quantidade catalítica de ácido acético em 1,2-dicloroetano (10 mL) foi agitada durante 2 h à TA. Adicionou-se triacetoxiboro- hidreto de sódio (806 mg, 3,85 mmol) à mistura de reação e deixada agitar durante a noite à TA. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil (100 mL) e lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (2 x 30 mL) seguido de salmoura (50 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 273 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2,52-2,56 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 5H), 4,65-3,73 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,11 (s, 2H); APCI-MS (m/z) 255 (M+H)+.
Etapa 4: 4-(3-(4-(Oxetan-3-il)piperazin-1 -il)pirazin-2-il)anilina
[0386] O composto de título foi preparado pela reação do intermediário da Etapa 3 (255 mg, 1,00 mmol) com éster de pinacol do ácido 4-aminofenilborônico (263 mg, 1,20 mmol) utilizando carbonato de potássio (415 mg, 3,00 mmol) e [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) (82 mg, 0,10 mmol) em uma mistura de DMSO e água (12 mL, 3:1) a 80 °C de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Intermediário 1 para gerar 123 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,28-2,32 (m, 3H), 3,08-3,12 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 2H), 4,41 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,52 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,42 (br s, 2H), 6,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 312 (M+H)+. Exemplos Os exemplos foram preparados seguindo-se os métodos descritos abaixo: Método A Preparação de N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida (Exemplo 1)
Figure img0240
[0387] A uma solução agitada do Intermediário 1 (92 mg, 0,32 mmol) e do Intermediário 2 (70 mg, 0,32 mmol) em DMF (5,0 mL) a 0 °C foi adicionada N, N’diisopropiletilamina (160 μL, 0,97 mmol) seguido de anidrido propilfosfônico (50% em EtOAc, 194 μL, 0,65 mmol). A mistura foi agitada durante uma noite à TA. A mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e extraída com acetato de etil (75 mL x 2). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O material em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de gel para obter 53 mg do produto; H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,88 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,29-7,45 (m, 10 H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,32 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 477 (M+H)+. Método B Preparação de N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi propil)fenil)acetamida (Exemplo 2)
Figure img0241
Etapa 1: N-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- oxopropil)fenil)acetamida
Figure img0242
[0388] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário 1 (133 mg, 0,47 mmol) e do Intermediário 3 (120 mg, 0,52 mmol) utilizando N,N'diisopropiletilamina (269 μL, 1,57 mmol) e anidrido propilfosfônico (50% em EtOAc, 624 μL, 1,05 mmol) em DMF (5,0 mL) à TA, de acordo com o procedimento descrito no Método A, para gerar 143 mg do produto; APCI-MS (m / z) 492 (M + H)+. Step 2: N-(4-(3-(4-Clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida
[0389] A uma solução agitada do intermediário da etapa 1 (134 mg, 0,27 mmol) em metanol (5,0 mL) a 0 °C, adicionou-se boro-hidreto de sódio (125 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi temperada com cloreto de amônio aquoso (20 mL), vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etil (70 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O material em bruto obtido foi purificado por cromatografia em coluna de sílica de gel para obter 64 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,07 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,99-4,06 (m, 1H), 5,51 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,39-7,45 (m, 7H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,67 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 10,34 (s, 1H); ESI-MS (m/z) 494 (M+H)+. Método C etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 52)
Figure img0243
Etapa 1: 2-(4-(1,1-Difluoro-2-oxopropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida
Figure img0244
[0390] O composto de título foi preparado pela reação do Intermediário 39 (60 mg, 0,22 mmol) e do Intermediário 3 (50 mg, 0,22 mmol) usando N, N’diisopropiletilamina (113 μL, 0,66 mmol) e anidrido propilfosfônico (50% em EtOAc, 263 μL, 0,44 mmol) em DMF (6,0 mL) de acordo com o procedimento descrito no Método A para gerar 103 mg do produto; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,16-7,30 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,95 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,29 (s, 1H). Etapa 2: (S )-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida (em bruto)
Figure img0245
[0391] A uma solução agitada de (R)-(+)-2-metil-CBS-oxaborolidina (1M em tolueno, 0,41 mL) [Ref: (i) Corei, E. J; Helal, C.J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 D2012 (ii) Corei, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551 D5553] em THF anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano e sulfureto de dimetil (86 μL, 0,91 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura. Uma solução do Intermediário da Etapa 1 (400 mg, 0,82 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação ao longo de um período de 10 min a 0 ° C. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi exinta com metanol (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 371 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,36-7,49 (m, 6H), 8,67 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; pureza de HPLC quiral: 84,85%. Etapa 3: (S)-(S)-1-(4-(2-((4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)fenil)- 1,1-difluoropropan-2-il 2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-fenilpropanoato
Figure img0246
[0392] A uma solução agitada do produto da Etapa 2 (300 mg, 0,62 mmol), N- benziloxicarbonil-L-fenilalanina (239 mg, 0,80 mmol) e DIPEA (0,3 mL, 1,84 mmol) em diclorometano (10 mL) foram adicionados BOP (354 mg, 0,80 mmol) e DMAP (38 mg, 0,31 mmol) a 0 ° C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil (200 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (100 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica em flash para produzir 738 mg do produto de título; APCI-MS (m / z) 769 (M + H)+.
Etapa 4: (S )-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida
[0393] A uma solução agitada do Intermediário da Etapa 3 (96 mg, 0,13 mmol) em uma mistura de THF (3,0 mL), metanol (1,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (16 mg, 0,38 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e o produto foi extraído em acetato de etil (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica em flash para gerar 38 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,02-4,05 (m, 1H), 5,49 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,39-7,49 (m, 6H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; HPLC quiral pureza: 97,34%. Preparação de (S)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2- etilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida (Exemplo 53)
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Etapa 1: 2-(4-(1,1-Difluoro-2-oxopropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida
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[0394] O composto de mg, 0,22 mmol) e N,N'diisopropiletilamina (113 μL, 0,66 mmol) e anidrido propilfosfônico (50% em EtOAc, 263 μL, 0,44 mmol) em DMF (6,0 mL) de acordo com o procedimento descrito no Método A para gerar 103 mg do produto como um sólido; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,16-7,30 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,95 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,29 (s, 1H). Etapa 2: (S)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida (em bruto)
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[0395] A uma solução agitada de (R)-(+)-2-metil-CBS-oxaborolidina (1M em tolueno, 0,36 mL) [Ref: (i) Corei, E. J; Helal, C.J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986 D2012 (ii) Corei, E. J.; Bakshi, R. K.; Shibata, S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551 D5553] em THF anidro (10 mL) adicionou-se complexo de borano e sulfureto de dimetil (75 μL, 0,79 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 20 minutos à mesma temperatura. Uma solução do Intermediário da Etapa 1 (350 mg, 0,72 mmol) em THF (5,0 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação ao longo de um período de 10 min a 0 ° C. A mistura resultante foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi exinta com metanol (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica para gerar 338 mg do produto de título; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,36-7,49 (m, 6H), 8,67 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; pureza de HPLC quiral: 84,85%. Etapa 3: (S)-(S)-1-(4-(2-((4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil)amino)-2-oxoetil)fenil)- 1,1-difluoropropan-2-il 2-(((benziloxi)carbonil)amino)-3-fenilpropanoato
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[0396] A uma solução agitada do produto da Etapa 2 (150 mg, 0,30 mmol), N- benziloxicarbonil-L-fenilalanina (120 mg, 0,40 mmol) e DIPEA (0,16 mL, 0,92 mmol) em diclorometano (15 mL) foram adicionados BOP (177 mg, 0,40 mmol) e DMAP (19 mg, 0,15 mmol) a 0 ° C. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etil (50 mL) e lavada com solução aquosa saturada de cloreto de amônio (50 mL), solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada e o resíduo assim obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica em flash para produzir 108 mg do produto de título; APCI- MS (m / z) 769 (M + H)+.
Etapa 4: (R)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida
[0397] A uma solução agitada do Intermediário da Etapa 3 (105 mg, 0,14 mmol) em uma mistura de THF (3,0 mL), metanol (1,0 mL) e água (1,0 mL) foi adicionado mono-hidrato de hidróxido de lítio (17 mg, 0,40 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. A mistura de reação foi extinta com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (10 mL) e o produto foi extraído em acetato de etil (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (20 mL) e salmoura (10 mL). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica em flash para produzir 48 mg do produto de título como um sólido; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (t, J = 7,8 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,26 (q, J = 7,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,40-7,49 (m, 6H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); APCI-MS (m/z) 488 (M+H)+; Pureza de HPLC quiral: 95,86%.
[0398] O nome químico, o número do intermediário da estrutura, o método de preparo e os dados analíticos do Exemplo 3 - 51 e 54 - 99 são apresentados abaixo, na Tabela 1.
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Atividade farmacológica ENSAIO BIOLÓGICO
[0399] Os compostos aqui descritos foram selecionados quanto à atividade do modulador de ROR gama utilizando um ensaio TR-FRET (LantaScreenTM, disponibilizado pela Invitrogen of Carlsbad, CA), conforme descrito em JBC 2011, 286,26: 22707-10; e Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069-78.
Ensaio TR-FRET para ROR gama:
[0400] O ensaio baseia-se no princípio de que a ligação do agonista ao ROR gama provoca uma alteração conformacional em torno da hélice 12 no domínio de ligação do ligante, resultando em uma maior afinidade quanto ao peptídeo co- ativador. O ROR gama estando ativo constitutivamente, o peptídeo co-ativador de Fluoresceína-D22 usado no ensaio é recrutado na ausência de um ligante. A ligação do peptídeo co-ativador causa um aumento no sinal de TR-FRET enquanto a ligação de um antagonista diminui o recrutamento do peptídeo co- ativador, causando uma diminuição no sinal de TR-FRET em comparação com o controle sem composto. O ensaio foi realizado utilizando um procedimento de duas etapas, uma etapa de pré-incubação com o composto seguida pela etapa de detecção da adição dos fluoróforos marcados com anti-GST (Tb) e fluorósforos marcados com fluoresceína como aceitador.
[0401] Os compostos de teste ou compostos de referência, como T0901317 (Calbiochem), foram dissolvidos em dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar soluções de reserva de 10,0 mM e diluídos até a concentração desejada. A concentração final de DMSO na reacção foi de 4% (v/v). A mistura de ensaio foi preparada misturando-se 10 nM do domínio de ligação do ligante de ROR gama marcado com GST (LBD) no tampão de ensaio contendo HEPES de 25 mM (pH 7,4), NaCl de 100 mM, DTT de 5 mM e BSA a 0,01% com ou sem a concentração desejada do composto. A reação foi incubada à 22oC por 1 hora. A etapa de pré- incubação foi terminada pela adição da mistura de detecção contendo o peptídeo co-ativador de Fluoresceína-D22 de 300 nM e o anticorpo Tb-anti GST de 10 nM lanta na mistura de reação. Após agitação durante 5 minutos, a reação foi incubada adicionalmente durante 1 hora à temperatura ambiente e lida a 4oC em um leitor Infinite F500, de acordo com as instruções do kit (Invitrogen). A inibição do composto de teste foi calculada com base na razão TR-FRET de 520/495. A atividade foi calculada como uma porcentagem de reação de controle. Os valores de IC50 foram calculados a partir da curva de resposta à dose por análise de regressão não linear usando o software GraphPad Prism.
[0402] Os compostos preparados foram testados utilizando o procedimento de ensaio acima e os resultados obtidos são apresentados na Tabela 1. A inibição da porcentagem em concentrações de 1,0 uM e 10,0 μM são dadas na tabela juntamente com os detalhes de IC50 (nM) para os exemplos selecionados. Descobriu-se que os compostos têm IC50 inferior a 500 nM, de preferência inferior a 100 nM, mais preferencialmente inferior a 50 nM.
[0403] Os valores de IC50 (nM) são apresentados na Tabela 1, em que "A" refere- se a um valor de IC50 inferior a 50 nM; "B" refere-se a um valor de IC50 na faixa de 50,01 a 100,0 nM; "C" refere-se a um valor de IC50 superior à faixa de 100,01 a 500,0 nM e "D" refere-se a um valor de IC50 superior a 500 nM.
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Claims (15)

1. Composto, definido pela Fórmula (I):
Figure img0280
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de: o Anel A ser selecionado dentre:
Figure img0281
o anel B ser selecionado dentre C3-6cicloalquil, C6-14aril, heterociclil de 3 a 15 membros e heteroaril de 5 a 14 membros; L está ausente ou é y*-X-(CRxRy)t-*z; X é selecionado dentre O, NRx1 e
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cada um de x, y e z representa um ponto de ligação; R1 é selecionado dentre hidroxil, C1-8alquil e C1-8alcóxi; cada ocorrência de R2 é selecionada independentemente dentre ciano, halogênio, hidroxil, C1-8alquil, C1-8alcóxi, C1-8alcóxiC1-8alquil, haloC1-8alquil, haloC1-8alcóxi, hidróxiC1-8alquil, C(O)C1-8alquil, C3-6cicloalquil, C(O)C3-6cicloalquil e anel heterocíclico de 3 a 15 membros; cada ocorrência de R3 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R4 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R5 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-8alquil; Rx e Ry, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, independentemente selecionados dentre hidrogênio, C1-8alquil e hidróxiC1-8alquil; ou Rx e Ry, juntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel cicloalquil de 3 a 6 membros; Rx1 é selecionado dentre hidrogênio ou C1-8alquil; "n" é 0, 1, 2 ou 3; "m" é 0, 1 ou 2; "p" é 0, 1 ou 2; "q" é 0, 1, 2 ou 3 e "t" é 0, 1, 2 ou 3.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, tendo a fórmula (II):
Figure img0283
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de: o Anel A ser selecionado dentre:
Figure img0284
o anel B ser selecionado dentre C3-6cicloalquil, C6-14aril, heterociclil de 3 a 15 membros e heteroaril de 5 a 14 membros; cada um de x e y representa ponto de ligação; R1 é selecionado dentre hidroxil, C1-8alquil e C1-8alcóxi; cada ocorrência de R2 é selecionada independentemente dentre ciano, halogênio, hidroxil, C1-8alquil, C1-8alcóxi, C1-8alcóxiC1-8alquil, haloC1-8alquil, haloC1-8alcóxi, hidróxiC1-8alquil, C(O)C1-8alquil, C3-6cicloalquil, C(O)C3-6cicloalquil e anel heterocíclico de 3 a 15 membros; cada ocorrência de R3 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; cada ocorrência de R4 é selecionada independentemente dentre halogênio, ciano, C1-8alquil; haloC1-8alquil e C3-6cicloalquil; Ra e Rb, que podem ser iguais ou diferentes, são, cada um deles, selecionados independentemente dentre hidrogênio e C1-8alquil; "n" é 0, 1, 2 ou 3; "m" é 0, 1 ou 2; e "p" é 0, 1 ou 2;
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de o anel B ser ciclohexila, fenil, 6-oxo-1,6-dihidropiridinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, isoxazolil, pirazolil, tiazolil, piridinil ou pirimidinil.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3,
Figure img0285
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser ciclohexila, fenil, 2-clorofenil, 3- clorofenil, 4-clorofenil, 4-cianofenil, 2-ciclopropilfenil, 2,4-diclorofenil, 2-cloro-4- fluorofenil, 4-cloro-2-fluorofenil, 2-cloro-4-metilfenil, 2,4-difluorofenil, 3,4- difluorofenil, 2,4-dimetilfenil, 2-etilfenil, 2-fluorofenil, 4-fluorofenil, 2-fluoro-4- metilfenil, 4-fluoro-2-metilfenil, 4-metoxifenil, 4-(trifluorometil)fenil, o-tolil, p-tolil, 4- acetilpiperazin-1-il, 4-acetil-2-metilpiperazin-1-il, 4-(ciclopropanecarbonil)piperazin- 1-il, 4,4-difluoropiperidin-1-il, 4-etilpiperazin-1-il, 4-metilpiperazin-1-il, 4-(2- metoxietil)piperazin-1-il, 1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il, 4-(oxetan-3- il)piperazin-1-il, morfolin-4-il, (2S,6R)-2,6-dimetilmorfolin-4-il, 3,5-dimetilisoxazol-4- il, 1-metil-1H-pirazol-4-il, 4-metiltiazol-5-il, piridin-4-il ou pirimidin-5-il.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de: N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxi propil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- metoxietil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(3-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-cloro-2-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(4-fluorofenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(3,4-difluorofenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(2,4-Difluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(2-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-(trifluorometil)fenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(p-tolil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-fluorofenil)piridin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-fenilpirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-Cianofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(piridin-4-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(4,4-difluoropiperidin-1-il)pirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-morfolinopirazin-2-il)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1- il)fenil)acetamida; N-(4-(1-(terc-Butil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; N-(4-(1-(terc-Butil)-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-Acetilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-clorofenil)pirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-metoxifenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(5-(4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)fenil)acetamida; N-(4-(5-(2-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-clorofenil)piridin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(o-tolil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-etilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil) acetamida; N-(4-(2-(4-clorofenil)piridin-3-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(4-(4-clorofenil)piridin-3-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilmorfolino)pirazin-2-il) fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-clorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil) fenil) acetamida; N-(4-(5-(2,4-Diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-1-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil) acetamida; N-(4-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil) fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-(2-metoxietil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-Acetil-2-metilpiperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(pirimidin-5-il)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-fluoro-2-metilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-cloro-4-fluorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-clorofenil)piridin-4-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2-il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(2-fluoro-4-metilfenil)pirazin-2-il)fenil) acetamida; N-(4-(1-(2-cloro-4-fluorofenil)-6-oxo-1,6-dihidropirimidin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(2,4-Diclorofenil)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2,4-dimetilfenil)pirazin-2- il)fenil)acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil) acetamida; (R)-2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-etilfenil)pirazin-2-il)fenil) acetamida; N-(4-(3-(4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro- 2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-((4-clorofenil)(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(Benzil(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(Benzilamino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil)acetamida; (R)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil) acetamida; (R)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(metil(1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil) acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil) acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(metil(1-feniletil)amino)pirazin-2-il)fenil) acetamida; (S)-N-(4-(3-((1-(4-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; (S)-N-(4-(3-((1-(3-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; (S)-N-(4-(3-((1-(4-clorofenil)etil)(metil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; (S)-N-(4-(3-((1-(2-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-(4-fluoro-2-metilfenil)etil)amino) pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(((S)-1-(2-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((1-(2,4-dimetilfenil)etil)amino) pirazin-2- il)fenil)acetamida; (S)-N-(4-(3-((1-(2-cloro-4-fluorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-((ciclohexilmetil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil) fenil)acetamida; N-(4-(3-(((S)-1-(4-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(((S)-1-(2-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)-2-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoro- 2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(((S)-1-(2-clorofenil)etil)amino)pirazin-2-il)-3-fluorofenil)-2-(4-(1,1-difluoro- 2-hidroxipropil)fenil)acetamida; N-(4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-((2-cloro-4-fluorobenzil)oxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(Benziloxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil) acetamida; (R)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida; (S)-2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(1-feniletoxi)pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(1-(2-ciclopropilfenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(1-fenilciclopropoxi)pirazin-2-il) fenil)acetamida; (R)-N-(4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-((R)-1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil) fenil)acetamida; (S)-N-(4-(3-(1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-((S)-1-(2-clorofenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil) fenil)acetamida; N-(4-(3-(2-clorofenoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoropropil) fenil)acetamida; N-(4-(3-((R)-1-(2-cloro-4-metilfenil)etoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((3,5-dimetilisoxazol-4-il)metoxi)pirazin-2- il)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)etoxi) pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-((2-clorobenzil)oxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil) acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(2-(4-metiltiazol-5-il)etoxi)pirazin-2- il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(ciclohexilmetoxi)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2-hidroxipropil)fenil) acetamida; N-(4-(3-(3-(Benziloxi)azetidin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1-difluoro-2- hidroxipropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-(((S)-1-(2,4-dimetilfenil)etil)amino) pirazin-2-il)fenil)acetamida; N-(4-(3-(4-(ciclopropanecarbonil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)fenil)-2-(4-(1,1- difluoropropil)fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-((2-hidroxi-1-feniletil)amino)pirazin-2-il) fenil)acetamida; 2-(4-(1,1-Difluoro-2-hidroxipropil)fenil)-N-(4-(3-((R)-1-(2,4-dimetilfenil)etoxi)pirazin- 2-il)fenil)acetamida ou 2-(4-(1,1-Difluoropropil)fenil)-N-(4-(3-(4-(oxetan-3-il)piperazin-1-il)pirazin-2-il) fenil)acetamida e sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:
Figure img0286
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula:
Figure img0287
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a fórmula:
Figure img0288
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de o excipiente farmaceuticamente aceitável ser um carreador ou diluente.
12. Composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser dirigido a fabricação de um medicamento para a prevenção de ou tratamento de uma doença, distúrbio, síndrome ou condição mediada por RORYt selecionada do grupo consistindo de artrite reumatoide, psoríase, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, esclerose múltipla, colite, colite ulcerativa e doença inflamatória intestinal.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado pelo fato de ser usado na prevenção de ou tratamento de uma doença, distúrbio, síndrome ou condição selecionada do grupo consistindo de artrite reumatóide, psoríase, dermatite atópica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, broncoespasmo ou tosse, esclerose múltipla, colite, colite ulcerativa e doença intestinal inflamatória.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser utilizado para a prevenção de ou tratamento da doença, distúrbio, síndrome ou condição, sendo que a doença, distúrbio, síndrome ou condição é doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), asma, broncoespasmo ou tosse.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de ser utilizado na prevenção de ou no tratamento da doença, distúrbio, síndrome ou condição, sendo que a doença, distúrbio, síndrome ou condição é dermatite atópica ou psoríase.
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