BR112016027749B1 - Composto modulador do receptor órfão relacionado à retinóide gama (rory), composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo para o tratamento de esclerose múltipla e espondilite anquilosante - Google Patents

Abstract

NOVOS COMPOSTOS A presente invenção refere-se a novos moduladores do receptor órfão relacionado à retinóide gama (RORÓ) e ao uso dos mesmos no tratamento de doenças mediadas pelo RORY.

Description

[001]A presente invenção refere-se a novos moduladores do receptor órfão relacionado à retinóide gama (RORY) e ao uso dos mesmos no tratamento de doenças mediadas pelo RORY.

Antecedentes da Invenção

[002]Os receptores órfãos relacionados à retinóide (RORs) são fatores de transcrição que pertencem à superfamília de receptores nucleares de hormônios es- teróides (Jetten & Joo (2006) Adv. Dev. Biol. 16:313-355). A família ROR consiste em três membros, ROR alfa (RORα), ROR beta (RORβ) e ROR gama (RORy), cada um codificado por um gene separado (RORα, RORβ e RORy, respectivamente). Os RORs contêm quatro domínios principais compartilhados pela maioria dos receptores nucle-ares: um domínio A/B N-terminal, um domínio de ligação ao DNA, um domínio de dobradiça (hinge), e um domínio de ligação ao ligante. Cada gene ROR gera várias isoformas que diferem somente em seu domínio A/B N-terminal. Duas isoformas de RORy foram identificadas: RORy1 e RORyt (também conhecidos como RORy2). RORy é um termo usado para descrever RORy1 e/ou RORyt.

[003]Embora RORy1 seja expresso em uma variedade de tecidos, inclusivo no timo, músculos, rins e fígado, o RORyt é expresso exclusivamente nas células do sistema imunológico. O RORyt foi identificado como um regulador-chave da diferenciação de células Th17. As células Th17 são um subconjunto de células T auxiliares que produzem IL-17 e outras citocinas pró-inflamatórias. Foi demonstrado que as células Th17 possuem funções chave em diversos modelos de doenças autoimunes em camundongos, inclusive na encefalomielite autoimune experimental (EAE) e na artrite induzida por colágeno (CIA). Além disso, foi demonstrado que as células Th17 ou seus produtos estão associados à patologia de uma variedade de doenças inflamatórias e autoimunes humanas, inclusive na esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, espondilite anquilosante, doença de Crohn e asma (Jetten (2009) Nucl.Recept.Sig- nal.7: e003; Manel et al. (2008) Nat. Immunol.9:641-649; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776). A patogênese das doenças autoimunes crônicas, incluindo esclerose múltipla e artrite reumatóide, deriva da ruptura da tolerância aos auto-antígenos e do desenvolvimento de células T efetoras auto-agressivas infil-trando-se nos tecidos alvo. Estudos demonstraram que as células Th17 são um dos desencadeadores mais importantes do processo inflamatório na autoimunidade espe-cífica para tecidos (Steinman (2008) J. Exp. Med. 205:1517-1522; Leung et al. (2010) Cell. Mol. Immunol. 7:182-189). Existe evidência de que as células Th17 são ativadas durante o processo de doença e são responsáveis por recrutar outros tipos de células inflamatórias, especialmente neutrófilos, para mediar a patologia nos tecidos alvo (Korn et al. (2009) Annu. Rev. Immunol. 27:485-517).

[004]O RORYt desempenha um papel crucial nas respostas patogênicas das células Th17 (Ivanov et al. (2006) Cell 126:1121-1133). Camundongos deficientes em RORYt apresentam pouquíssimas células Th17. Além disso, a deficiência de RORYt resultou na melhora da EAE. Suporte adicional para o papel do RORYt na patogênese das doenças autoimunes ou inflamatórias pode ser encontrado nas seguintes referên-cias: Jetten & Joo (2006) Adv.Dev.Biol.16:313-355; Meier et al. (2007) Immunity 26:643-654; Aloisi & Pujol-Borrell (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:205-217; Jager et al. (2009) J. Immunol.183:7169-7177; Serafini et al. (2004) Brain Pathol.14:164-174; Magliozzi et al. (2007) Brain 130:1089-1104; Barnes (2008) Nat.Rev.Immunol.8:183- 192; Miossec & Kolls (2012) Nat.Rev.Drug.Discov.10:763-776.

[005]À luz do papel que o RORY desempenha na patogênese das doenças, é desejável preparar compostos que modulem a atividade do RORY, que possam ser usados no tratamento de doenças mediadas por RORY.

Sumário da Invenção

[006]A invenção direciona-se a novos moduladores do RORY e ao uso dos mesmos no tratamento de doenças medidas por RORY. Especificamente, a invenção direciona-se a compostos de acordo com a Fórmula I.

[007]em que R1 a R7 são definidos abaixo, e a sais farmaceuticamente acei-táveis dos mesmos.

[008]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona o uso dos compostos da Fórmula I para o tratamento de doenças mediadas por RORy. Exemplos de tais doenças incluem doenças autoimunes ou inflamatórias, tal como esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase e espondilite anquilosante. Em ainda outro aspecto, a in-venção direciona-se a métodos para tratamento de tais doenças.

Descrição Detalhada da Invenção Termos e Definições

[009]“Alquila” refere-se a uma cadeia de hidrocarbonetos saturada monova-lente contendo o número especificado de átomos membros. Por exemplo, alquila C1C6 refere-se a um grupo alquila contendo de 1 a 6 átomos membros. Os grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, conforme defi-nido aqui. Os grupos alquila podem ser retos ou ramificados. Grupos alquila ramifica-dos representativos possuem uma, duas ou três ramificações. Exemplos de alquila incluem metila, etila, propila (n-propila e isopropila), butila (n-butila, isobutila e t-butila), pentila (n-pentila, isopentila e neopentila), e hexila.

[0010]“Cicloalquila” refere-se a um anel de hidrocarbonetos saturado con-tendo o número especificado de átomos membros. Os grupos cicloalquila são sistemas de anéis monocíclicos ou são sistemas de anéis bicíclicos com ponte ou fusionados. Por exemplo, cicloalquila C3-C7 refere-se a um grupo cicloalquila con-tendo de 3 a 7 átomos membros. Os grupos cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, conforme definido aqui. Exemplos de ci- cloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila.

[0011]“Excesso enantiomérico” ou “ee” representa o excesso de um enantiô- mero sobre o outro expresso em porcentagem. Como resultado, uma vez que ambos os enantiômeros estão presentes em quantidades iguais em uma mistura racêmica, o excesso enantiomérico é zero (0% ee). Entretanto, se um enantiômero tiver sido enri-quecido de tal forma que ele constitui 95% do produto, então o acesso enantiomérico seria de 90% ee (a quantidade do enantiômero, 95%, menos a quantidade do outro enantiômero, 5%).

[0012]“Enantiomericamente puro” refere-se a produtos cujo excesso enantio- mérico é de 99% ee ou maior.

[0013]“Meia-vida” refere-se ao tempo necessário para que metade de uma quantidade de uma substância seja convertida em outra espécie quimicamente distinta in vitro ou in vivo.

[0014]“Halo” refere-se aos radicais halógenos fluoro, cloro, bromo e iodo.

[0015]“Heteroarila” refere-se a um anel aromático contendo de 1 a 4 heteroá- tomos como átomos membros no anel. Grupos heteroarila contendo mais de um he- teroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, conforme definido aqui. Os grupos heteroarila são sistemas de anéis monocíclicos ou são sistemas de anéis bicí- clicos com ponte ou fusionados. Os anéis de heteroarila monocíclica possuem de 5 a 7 átomos membros. Os anéis de heteroarila bicíclica possuem de 7 a 11 átomos mem-bros. Os anéis de heteroarila bicíclica incluem os anéis em que fenila e um anel de heterocicloalquila monocíclica são ligados formando um sistema de anéis bicíclicos fusionado em espiral ou em ponte, e os anéis em que um anel de heteroarila monocí- clica e um anel de cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heteroarila mono- cíclica são ligados formando um sistema de anéis bicíclicos fusionado, em espiral ou em ponte. Exemplos de heteroarila incluem pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolil, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, furanila, furazanila, tienila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila, tetrazolila, indolila, isoindolila, indolizinila, indazolila, purinila, quinolinila, isoquinolinila, quinoxali- nila, quinazolinila, pteridinila, cinolinila, benzimidazolila, furopiridinila e naftiridinila. Como usado aqui, “heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros” representa um grupo ou porção compreendendo um radical monocíclico monovalente, contendo de 5 a 6 átomos de anéis, incluindo pelo menos um átomo de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de forma independente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Grupos heteroarila monocíclica com 5 membros selecionados contêm um heteroátomo de anel de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e opcionalmente contêm 1, 2 ou 3 átomos de anel de nitrogênio adicionais. Grupos heteroarila monocíclica com 6 membros selecionados contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos de anel de nitrogênio. Exemplos ilustrativos de grupos heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros úteis na presente invenção incluem, sem a isto se limitar, pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, furanila, furazanila, tienila, triazolila, piri- dinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila e tetrazolila.

[0016]“Heteroátomo” refere-se a um átomo de nitrogênio, enxofre ou oxigênio.

[0017]“Heterocicloalquila” refere-se a um anel saturado contendo de 1 a 4 he- teroátomos como átomos membros no anel. Entretanto, os anéis de heterocicloalquila não são aromáticos. Grupos heterocicloalquila contendo mais de um heteroátomo podem conter diferentes heteroátomos. Os grupos heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes, conforme definido aqui. Os grupos heterocicloalquila são sistemas de anéis monocíclicos ou são sistemas de anéis bicíclicos com ponte, fusionados ou em espiral. Os anéis de heterocicloalquila mono- cíclicos possuem de 4 a 7 átomos membros. Os anéis de heterocicloalquila bicíclicos possuem de 7 a 11 átomos membros. Exemplos de heterocicloalquila incluem pirroli- dinila, tetraidrofuranila, diidrofuranila, piranila, tetraidropiranila, diidropiranila, tetrai- dodrotienila, pirazolidinila, oxazolidinila, tiazolidinila, piperidinila, homopiperidinila, pi- perazinila, morfolinila, tiamorfolinila, azepinila, 1,3-dioxolanila, 1,3-dioxanila, 1,3-oxa- tiolanila, 1,3-ditianila, azetidinila, oxetanila, azabicilo[3.2.1]octila, e oxabi- cilo[2.2.1]heptila.

[0018]“Átomos membros” refere-se ao átomo ou átomos que formam uma ca-deia ou anel. Quando mais de um átomo membro está presente em uma cadeia e dentro de um anel, cada átomo membro é ligado de forma covalente a um átomo membro adjacente na cadeia ou anel. Os átomos que constituem um grupo substi- tuinte em uma cadeia ou anel não são átomos membros na cadeia ou anel.

[0019]“Opcionalmente substituído” indica que um grupo, tal como alquila, al- quenila, alquinila, arila, cicloalquila, cicloalquenila, heterocicloalquila ou heteroarila, pode ser não-substituído, ou o grupo pode ser substituído com um ou mais substituin- tes conforme definido.

[0020]“RORY” refere-se a todas as isoformas codificadas pelo gene RORC que inclui RORYI e RORYt

[0021]“modulador do RORY” refere-se a um composto químico que inibe, seja direta ou indiretamente, a atividade do RORy. Os moduladores RORy incluem antagonistas e agonistas inversos de RORy.

[0022]“Farmaceuticamente aceitável” refere-se a compostos, materiais, com-posições e formas de dosagem que são, dentro do escopo de uma avaliação médica correta, adequados para uso em contato com os tecido de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação ou outro problema ou complicação, segundo uma relação risco/benefício razoável.

[0023]“Substituído”, em referência a um grupo, indica que um ou mais átomos de hidrogênio ligados a um átomo membro dentro do grupo é substituído com um substituinte selecionado a partir do grupo de substituintes definidos. Deve-se compre-ender que o termo “substituído” inclui a provisão implícita de que tal substituição seja de acordo com a valência permitida do átomo substituído e do substituinte e que a substituição resulte em um composto estável (isto é, um que não passe espontanea-mente por transformação, tal como por reordenação, ciclização ou eliminação, e que seja robusto o suficiente para sobreviver ao isolamento de uma mistura de reação). Quando se afirma que um grupo pode conter um ou mais substituintes, um ou mais átomos membros (conforme apropriado dentro do grupo podem ser substituídos. Além disso, um único átomo membro dentro do grupo pode ser substituído com mais de um substituinte, contanto que tal substituição esteja de acordo com a valência permitida do átomo.

Compostos

[0024]A presente invenção proporciona um composto da Fórmula I (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. em que: R1 é:

[0025]- heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros opcionalmente substituída com i) alquila C1-C5

[0026]opcionalmente substituída com CF3 ou CN, ii) CH2F; ou iii) um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo de halo, metil, metóxi e CN; em que a dita heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros é selecionada a partir do grupo consistindo de pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, furanila, furazanila, tienila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila e tetrazolila, ou N-óxidos dos mesmos; ou

[0027]- fenila substituída com um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em: CN, halo e metila;

[0028]R2 é alquila C1-C3;

[0029]R3 é halo;

[0030]R4 é H;

[0031]R5 é alquila C1-C;

[0032]R6 é H ou metila; e

[0033]R7 é tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, em que a dita tetraidrofuranila ou tetraidropiranila é opcionalmente substituída com metila.

[0034]Em uma concretização, a invenção refere-se aos compostos da Fórmula I, em que:

[0035]R1 é:

[0036]- heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros opcionalmente substituída com i) alquila C1-C5 opcionalmente substituída com CF3 ou CN, ii) CH2F; ou iii) um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halo, metila, metóxi e CN; ou

[0037]- fenila substituída com um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em: CN, halo e metila;

[0038]R2 é alquila C1-C3;

[0039]R3 é halo;

[0040]R4 é H;

[0041]R5 é alquila C1-C3;

[0042]R6 é H ou metila; e

[0043]R7 é tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, em que a dita tetraidrofuranila ou tetraidropiranila é opcionalmente substituída com metila.

[0044]Em uma concretização, a invenção refere-se aos compostos da Fórmula I, em que R1 é:

[0045]- tiazolila ou piridinila opcionalmente substituída com i) alquila C1-C5 opcionalmente substituída com

[0046]CF3 ou CN, ii) CH2F; ou iii) um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em halo, metila, metóxi e CN; ou

[0047]- fenila substituída com um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em: CN, halo e metila.

[0048]Em uma concretização, a invenção refere-se aos compostos da Fórmula I, em que R1 é fenila substituída com um ou dois substituintes selecionados a partir de CN e halo. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é fenila substituída com CN. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é fenila substituída com CN e F.

[0049]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações anteriores, em que R1 é heteroarila mo- nocíclica com 6 membros substituída com dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em metila, halo, CN e metóxi. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações anteriores, em que R1 é piridinila substituída com dois substituin- tes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em metila, halo, CN e metóxi. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações anteriores, em que R1 é piridinila substi-tuída com dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo consistindo em metila, F e CN. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é piri- dinila substituída com metila e F. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é piri- dinila substituída com metila e Cl. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é piridinila substituída com metila e CN. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R1 é piridinila substituída com CN e F.

[0050]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações acima, em que R2 é metila.

[0051]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações acima, em que R3 é Cl.

[0052]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações acima, em que R5 é metila. Em uma con-cretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R5 é etila.

[0053]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações acima, em que R6 é H.

[0054]Em uma concretização, a presente invenção também se refere a com-postos de qualquer uma das concretizações acima, em que R7 é tetraidrofurano opci-onalmente substituído com metila. Em uma concretização, a presente invenção tam-bém se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R7 é tetraidrofuranila. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qualquer uma das concretizações acima, em que R7 é tetraidropiranila. Em uma concretização, a presente invenção também se refere a compostos de qual-quer uma das concretizações acima, em que R7 é metiltetraidrofuranila.

[0055]Em uma concretização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), em que R1 é piridinila substituída com i) metila e CN ou ii) metila e Cl, R2 é metila, R3 é Cl, R4 é H, R5 é metila, R6 é H e R7 é tetraidrofuranila.

[0056]Em uma concretização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), em que R1 é piridinila substituída com metila e F, R2 é metila, R3 é Cl, R4 é H, R5 é metila, R6 é H e R7 é tetraidrofuranila.

[0057]Em outra concretização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), em que R1 é fenila substituída com CN, R2 é metila, R3 é Cl, R4 é H, R5 é metila, R6 é H e R7 é tetraidrofuranila ou tetraidropiranila.

[0058]Em outra concretização, a invenção refere-se a compostos da Fórmula (I), em que R1 é fenila substituída com CN e F, R2 é metila, R3 é Cl, R4 é H, R5 é metila, R6 é H e R7 é tetraidrofuranila.

[0059]Em uma concretização, o composto da fórmula I é selecionado a partir de:

[0060](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0061]3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[0062]3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[0063](S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[0064]3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[0065]3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[0066]N-(5-cloro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0067]N-(5-cloro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0068](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida;

[0069]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida;

[0070]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida;

[0071]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida;

[0072](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[0073]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida;

[0074]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida;

[0075]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida;

[0076](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida;

[0077]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida;

[0078]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida;

[0079]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-fluoronicotinamida;

[0080]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-fluoronicotinamida;

[0081]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida;

[0082]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida;

[0083]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0084]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0085]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0086]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0087]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida;

[0088]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida;

[0089]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[0090]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[0091]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[0092]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[0093]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-2-metiltetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0094]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-2-metiltetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[0095]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[0096]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[0097]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-2-metiltetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[0098]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-2-metiltetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[0099]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00100]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00101]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00102]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00103]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotinamida;

[00104]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotinamida;

[00105]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotinamida;

[00106]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotinamida;

[00107]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-carboxamide;

[00108]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-carboxamide;

[00109]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-carboxamide;

[00110]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-carboxamide ;

[00111]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00112]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00113]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00114]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00115]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00116]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00117]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluorobenzamida;

[00118]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluorobenzamida;

[00119]3-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[00120]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida;

[00121]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida;

[00122]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3,5-difluorobenzamida;

[00123]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3,5-difluorobenzamida;

[00124]3-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida;

[00125]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida;

[00126]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida;

[00127]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00128]N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00129]N-(5-cloro-3-(((S)-3-etil-4-((R)-tetraidrofurano-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00130]5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)nicotinamida;

[00131]5-fluoro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00132]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00133]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00134]5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00135]5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00136](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-cianonicotinamida;

[00137](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida;

[00138](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00139](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida;

[00140]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-(fluorometil)nicotinamida;

[00141]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-(fluorometil)nicotinamida;

[00142](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metoxinicotinamida;

[00143](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00144]5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00145]5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00146]N-(5-cloro-3-(((S)-3-etil-4-((R)-tetraidrofurano-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida;

[00147]5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00148]5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00149]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00150]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00151]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00152]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-metoxi-6-metilnicotinamida;

[00153]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-metoxi-6-metilnicotinamida;

[00154]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00155]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00156]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00157]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; and

[00158]1-óxido de 5-((5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina ;

[00159]ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00160]Em outra concretização, o composto da Fórmula I é selecionado a partir de:

[00161](S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00162]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida;

[00163]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida;

[00164]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00165]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00166]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00167]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida;

[00168]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida;

[00169]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida;

[00170]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00171]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00172]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00173]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00174]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00175]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00176]5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; and

[00177]5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida;

[00178]ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00179]Em outra concretização, o composto da Fórmula I é selecionado a partir de:

[00180]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida;

[00181]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00182]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida;

[00183]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-metoxi-6-metilnicotinamida;

[00184]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-metoxi-6-metilnicotinamida;

[00185]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00186]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00187]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida;

[00188]N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; e

[00189]1-óxido de 5-((5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofurano-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina ;

[00190]ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00191]Os compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um ou mais centros assimétricos (também chamados de centro quiral) e podem, portanto, existir como entantiômeros individuais, diastereômeros ou outras formas estereoisoméricas, ou como misturas dos mesmos. Os centros quirais, tais como os átomos de carbono quirais, também podem estar presentes em um substituinte, tal como um grupo alquila. Quando a estereoquímica de um centro quiral presente na Fórmula I, ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não for especificada, pretende-se que a estrutura abranja todos os estereoisômeros individuais e misturas dos mesmos. Assim, os com-postos de acordo com a Fórmula I contendo um ou mais centros quirais podem ser usados como misturas racêmicas, misturas enantiomericamente enriquecidas, ou como estereoisômeros individuais enantiomericamente puros.

[00192]Os estereoisômeros individuais de um composto de acordo com a Fór-mula que contêm um ou mais centros assimétricos podem ser resolvidos por métodos conhecidos pelos versados na técnica. Por exemplo, tal resolução pode ser realizada (1) pela formação de sais diastereoisoméricos, complexos ou outros derivados; (2) por reação seletiva com um reagente específico ao estereoisômero, por exemplo, por oxi-dação ou redução enzimática; ou (3) por cromatografia em fase líquida ou em fase gasosa e em fase líquida em um ambiente quiral, por exemplo, em um suporte quiral, tal como sílica com um ligante quiral vinculado ou na presença de um solvente quiral. Os versados na técnica irão apreciar que, quando o estereoisômero desejado é con-vertido em outra entidade química por um dos procedimentos de separação descritos acima, uma etapa adicional é necessária para liberar a forma desejada. Como alter-nativa, os estereoisômeros específicos podem ser sintetizados por síntese assimétrica usando reagentes opticamente ativos, substratos, catalisadores ou solventes, ou convertendo um enantiômero em outro por transformação assimétrica.

[00193]Os compostos de acordo com a Fórmula I também podem conter liga-ções duplas ou outros centros de assimetria geométrica. Quando a estereoquímica de um centro de assimetria geométrica presente na Fórmula I, ou em qualquer estrutura química ilustrada aqui, não for especificada, pretende-se que a estrutura abranja o isômero geométrico trans (E), o isômero geométrico cis (Z), e todas as misturas dos mesmos. De modo similar, todas as formas tautoméricas também são incluídas na Fórmula, quer tais tautômeros existam em equilíbrio ou predominantemente em uma forma.

[00194]Em certas concretizações, os compostos de acordo com a Fórmula I podem estar presentes como uma base livre ou ácido livre.

[00195]Em certas concretizações, os compostos de acordo com a Fórmula I podem conter um grupo funcional ácido. Em certas outras concretizações, os com-postos de acordo com a Fórmula I podem conter um grupo funcional básico. Assim, os versados na técnica apreciarão que sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preparados. De fato, em certas concretizações da invenção, sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preferidos à respectiva base livre ou ácido livre, uma vez que tais sais podem conferir maior estabilidade e solubilidade à molécula, facilitando assim a formulação em uma forma de dosagem. Por conseguinte, a invenção está adicionalmente direcionada ao uso de sais farmaceuticamente aceitáveis dos com-postos de acordo com a Fórmula I.

[00196]Como usado aqui, o termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” refere- se a sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em questão e que apresentam efeitos toxicológicos indesejados mínimos. Esses sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser preparados in situ durante o isolamento e purificação final do composto, ou separadamente reagindo o composto purificado em sua forma de ácido livre ou base livre com uma base ou ácido adequado, respectivamente. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os descritos por Berge, Bighley e Monkhouse, J. Pharm. Sci. (1977) 66, págs. 1-19.1

[00197]Sais dos compostos revelados contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico podem ser preparados por qualquer método adequado conhe-cidos na técnica, incluindo tratamento da base livre com um ácido inorgânico, tal como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares, ou com um ácido orgânico, tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido maléico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pi- rúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido piranosidílico, tal como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, ácido alfa-hidróxi, tal como ácido cítrico ou ácido tartárico, aminoácido, tal como ácidos aspártico ou ácido glutâmico, ácido aromático, tal como ácido benzóico ou ácido cinâmico, ácido sulfônio, tal como ácido p- toluenosulfônico, ácido metanosulfônico, ácido etanosulfônico, entre outros. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sulfatos, pirosulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, cloretos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoa- tos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina- 1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenoatos, ftalatos, fenilacetatos, fenilpropiona- tos, fenilburiratos, citratos, lactatos, Y-hiroxibutiratos, glicolatos, tartratos, mandelatos e ulfonatos, tais como xilenosulfonatos, metanosulfonatos, propanosulfonatos, nafta- leno-1-sulfonatos e naftaleno-2-sulfonatos.

[00198]Sais dos compostos revelados contendo um grupo ácido funcional po-dem ser preparados por reação com uma base adequada. Tal sal farmaceuticamente aceitável pode ser produzido com uma base que fornece um cátion farmaceutica- mente aceitável, que inclui sais de metais alcalinos (especialmente sódio e potássio), sais de metais alcalinos terrosos (especialmente cálcio e magnésio), sais de alumínio e sais de amônio, bem como sais produzidos a partir de bases orgânicas fisiologica- mente aceitáveis, tal como trimetilamina, trietilamina, morfolina, piridina, piperidina, picolina, diciclohexilamina, N,N’-dibenziletilenediamina, 2-hidroxietilamina, bis-(2-hi- droxietil)amina, tri-(2-hidroxietil)amina, procaína, dibenzilpiperiina, deidroabietilamina, N,N’-bisdeidroabietilamina, glucamina, N-metilgluamina, colidina, colina, quinina, qui- nolina, e aminoácido básico, tal como lisina e arginina.

[00199]Outros sais, que não são farmaceuticamente aceitáveis, podem ser úteis na preparação dos compostos da presente invenção e estes devem ser consi-derados para formar um aspecto adicional da invenção. Esses sais, tal como trifluoro- acetato, embora não sejam farmaceuticamente aceitáveis por si só, podem ser úteis na preparação de sais úteis como intermediários ao obter os compostos da invenção e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00200]Se um composto da invenção contendo uma amina básica ou outro grupo funcional básico for isolado como um sal, a forma de base livre correspondente desse composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do sal com uma base inorgânica ou orgânica, sendo o mais adequado uma base inorgânica ou orgânica tendo um pKa maior do que a forma de base livre do composto. De maneira similar, se um composto da invenção contendo um grupo funcional ácido for isolado como um sal, a forma de ácido livre correspon-dente desse composto pode ser preparada por qualquer método adequado conhecido na técnica, incluindo tratamento do sal com um ácido inorgânico ou orgânico, sendo o mais adequado um ácido inorgânico ou orgânico tendo um pKa menor do que a forma de ácido livre do composto.

[00201]Como usado aqui, o termo “compostos da invenção” refere-se tanto aos compostos de acordo com a Fórmula I (como uma base livre ou ácido livre) quanto aos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. O termo “um composto da invenção” também aparece aqui e refere-se tanto a um composto de acordo com a Fórmula I (como uma base livre ou ácido livre) quanto a seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

[00202]A invenção também inclui várias formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I). Cada átomo de hidrogênio disponível ligado a um átomo de carbono pode ser substituído de forma independente com um átomo de deutério. Um indivíduo com conhecido geral na técnica saberá como sintetizar formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I). Materiais iniciais deuterados comercialmente disponíveis podem ser empregados na preparação de formas deuteradas dos compostos da Fórmula (I), ou podem ser sintetizados usando técnicas convencionais empregando reagente deute- rados (por exemplo, deutereto de lítio-alumínio).

[00203]Os compostos da invenção podem existir na forma sólida ou líquida. No estado sólido, os compostos da invenção podem existir na forma cristalina ou não- cristalina, ou como uma mistura das mesmas. Para os compostos da invenção que estão na forma cristalina, os versados na técnica irão apreciar que solvatos farmaceu- ticamente aceitáveis podem ser formados, em que moléculas de solvente são incor-poradas na rede cristalina durante a cristalização. Os solvatos podem envolver sol-ventes não-aquosos, tal como etanol, isopropanol, DMSO, ácido acético, etanolamina e acetato de etila, ou podem envolver água como o solvente que é incorporado na rede cristalina. Os solvatos nos quais a água é o solvente que é incorporado na rede cristalina são geralmente chamados de “hidratos”. Os hidratos incluem hidratos este- quiométricos, bem como composições contendo quantidades variáveis de água. A in-venção inclui todos tais solvatos.

[00204]Os versados na técnica irão apreciar ainda que certos compostos da invenção que existem na forma cristalina, incluindo os vários solvatos dos mesmos, podem apresentar polimorfismo (isto é, a capacidade de ocorrer em diferentes estru-turas cristalinas). Essas diferentes formas cristalinas são tipicamente conhecidas como “polimorfos”. A invenção inclui todos tais polimorfos. Os polimorfos possuem a mesma composição química, mas diferem em seu agrupamento, disposição geométrica e outras propriedades descritivas do estado sólido cristalino. Os polimorfos, portanto, podem ter diferentes propriedades físicas, tais como propriedades de forma, densidade, dureza, capacidade de deformação, estabilidade e dissolução. Os polimor-fos tipicamente apresentam diferentes pontos de fusão, espectros IV, e padrões de difração de pó de raios-X, que podem ser usados para identificação. Os versados na técnica irão apreciar que diferentes polimorfos podem ser produzidos, por exemplo, modificando ou ajustando as condições de reação ou reagentes usados na produção do composto. Por exemplo, alterações na temperatura, pressão ou solvente podem resultar em polimorfos. Além disso, um polimorfo pode se converter espontaneamente em outro polimorfo sob certas condições.

[00205]Os compostos da Fórmula 1 e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser empregados separadamente ou em combinação com outros agentes terapêuticos. As terapias combinadas de acordo com a presente invenção, portanto, compreendem a administração de pelo menos um composto da Fórmula I ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e o uso de pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo. Um composto da Fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e o(s) outro(s) agente(s) terapeuticamente ativo(s) pode(m) ser administrado(s juntos em uma única composição farmacêutica ou sepa-radamente, e, quando administrados separadamente, isto pode ocorrer de forma si-multânea ou sequencial em qualquer ordem.

[00206]Em um aspecto adicional, é proporcionado um produto combinado compreendendo um composto da Fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um ou mais outros agentes terapeuticamente ativos, e opcionalmente, um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00207]Outros agentes terapêuticos adequados incluem, sem a isto se limitar, (1) inibidores TNF-alfa; (2) inibidores de COX-1/COX-2 não-seletivos; (3) inibidores COX-2; (4) outros agentes para o tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes incluindo glicocorticóides, metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, azatioprina, ciclos- porina, tacrolimus, penicilamina, bucilamina, actarit, mizoribina, lobenzarit, cicle- sonida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, aurotiomalato, auranofina ou ouro oral ou parenteral, ciclofosfamida, Linfostato-B, inibidores BAFF/APRIL, tal como belimumab, e CTLA-4-Ig ou miméticos dos mesmos; (5) inibidor da biosíntese de leucotrieno, inibidor da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonista da proteína de ativação da 5-lipoxige- nase (FLAP); (6) antagonista do receptor de LTD4; (7) inibidor de PDE4; (8) antagonistas do receptor antihistamínico H1; (9) agonista do adrenoreceptor a1 e a2; (10) agentes anticolinérgicos; (11) agonistas do β-adrenoceptor; (12) mimético do fator de crescimento I tipo insulina (IGF-1); (13) glucocorticosteróides; (14) inibidores da qui- nase, tais como inibidores das Quinases de Janus (JAK 1 e/ou JAK2 e/ou JAK 3 e/ou TYK2), p38 MAPK e IKK2; (15) mecanismos biológicos direcionados a células B, tal como rituximab; (16) moduladores de co-estimulação seletiva, tal como abatacept; (17) inibidores de interleucina, tal como um inibidor de IL-1 anakinra, inibidores de IL- 6 tocilizumab ou sirukumab, inibidor de IL-12/IL-23 ustekinumab, inibidor IL-23 gu- selkumab, e anticorpos anti-IL17; (18) anticorpos anti-GM-CSF; (19) bloqueio de checkpoint e outras imunoterapias, tais como anticorpos anti-PD-1/anti-PD-L1, incluindo pembrolizumab e nivolumab, e anticorpos anti-CTLA4, incluindo ipilimumab; (20) inibidores BET, tal como GSK525762; e (21) outros agentes oncológicos, tal como fluorouracil, bevacizumab, cloridrato de irinotecan, capecitabina, cetuximabe, ramuciru- mabe, oxaliplatin, leucovorina cálcica, panitumumabe, regorafenibe, ziv-aflibercept, trastuzumabe, mesilato de imatinibe, malato de sunitinibe, tosilato de sorafenibe, paclitaxel, everolimus, cloridrato de erlotinibe, cloridrato de gemcitabina, mitomicina C, dabrafenibe, trametinibe, lapatinibe, ofatumumabe, topotecano, cloridrato de doxorubicin, e ibrutinibe.

Preparação do Composto

[00208]Os compostos de acordo com a Fórmula I podem ser preparados usando sínteses orgânicas convencionais. Vias sintéticas adequadas são representadas abaixo o esquema de reação geral seguinte.

[00209]Os versados na técnica irão apreciar que, se um substituinte descrito aqui não for compatível com os métodos sintéticos descritos na presente invenção, o substituinte pode ser protegido com um grupo protetor adequado que é estável às condições de reação. O grupo protetor pode ser removido em um ponto adequado na sequência de reação para fornecer um composto alvo ou intermediário desejado. Gru-pos protetores adequados e os métodos para proteger e desproteger diferentes subs- tituintes usando tais grupos protetores adequados são bem conhecidos pelos versados na técnica; exemplos destes podem ser encontrados em T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). Em alguns casos, um substituinte pode ser especificamente selecionado para ser reativo sob as condições de reação utilizadas. Sob essas circunstâncias, as condições de reação convertem o substituinte selecionado em outro substituinte que é útil como um composto intermediário ou é um substituinte desejado em um composto alvo. Esquema 1

[00210][Condições ilustrativas: a) BHa^THF, THF, 0 0C-RT; b) PCC, CH2CI2; c) NaBH(OAc)3, HOAc, DCM, 3; d) Pd, H2, ethanol, RT; e) R1CO2H, HOBt,EDC, DMF; f) TFA, DCM; g) R7CO2H, HOBt, EDC, DMF].

[00211]O esquema 1 representa um esquema de reação geral para preparar os compostos da Fórmula I, em que R1 a R7 são como definido acima. O material inicial ou reagentes descritos ou encontram-se comercialmente disponíveis ou são feitos a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos pelos versados na técnica.

[00212]Os ácidos benzóicos 1 foram reduzidos por BH3^THF para o obter al- coóis benzílicos 2. Os alcoóis 2 foram oxidados por PCC em aldeídos correspondentes seguido por aminação redutiva com 3 para obter compostos nitro 4. A redução dos compostos nitro 4 com Pd na presença de H2 produziu as aminas que foram reagidas com vários ácidos para obter amidas 5. A proteção Boc de 5 foi removida pelo trata-mento com TFA e as aminas resultantes reagidas com vários ácidos para obter os compostos finais da Fórmula I. Esquema 2

[00213][Condições ilustrativas: a) TFA, DCM, RT; b) HATU, DIPEA, DMF; c) SnCl2.2H2O, etanol, RT; d) R1CO2H, HATU, DIPEA, DMF].

[00214]O esquema 2 representa outro esquema de reação para preparar os compostos da Fórmula I, em que R1 a R7 são como definido acima. O material inicial ou reagentes descritos ou encontram-se comercialmente disponíveis ou são feitos a partir de materiais iniciais comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos pelos versados na técnica.

[00215]A proteção Boc nos compostos nitro 1 foi removida por TFA para obter aminas nitro 2, que poderiam então ser reagidas com vários ácidos para obter amidas nitro 3. O grupo nitro foi reduzido para amina por cloreto de estanho (ii) desidratado para produzir os intermediários chave 4 que foram então condensados com vários ácidos para produzir os compostos finais da Fórmula I. Exemplos Abreviações ACNacetonitrilo DCE1,2-diclorotano DCM diclorometano DIPEAN,N-diisopropiletilamina DMAPN,N-dimetilpiridin-4-amina DME1,2-dimetoxietano DMF N,N-dimetilformamida DMSOdimetilsulfóxido DPPP1,3-bis(difenilfosfino)propano EAacetato de etila EDCcloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N‘-etilcarbodiimida ESIionização por eletropulverização HATUhexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N'N- tetrametilurônio HOBt hidroxibenzotriazol HPLCcromatografia em fase líquida de alta eficiência LCMS espectrometria de massa acoplada à cromatografia em fase líquida

[00216]MDAPcromatografia em fase líquida preparativa automatizada direcionada à massa. MS espectrometria de massa NMP N-metil-2-pirrolidona PE éter de petróleo PCCclorocromato de piridínio PGgrupo protetor RTtemperatura ambiente sat.saturado SMmaterial inicial TEAtrietilamina TFAácido trifluoroacético TFAAanidrido trifluoroacético THFtetraidrofurano TMSCNcianeto de trimetilsilila Cromatografia

[00217]Salvo indicação em contrário, toda a cromatografia foi realizada usando colunas de sílica. Condições da LCMS: Condições ácidas: Fase móvel: água contendo 0,05 % TFA / acetonitrilo Coluna: Agilent SB-C18 4.6x30 mm 1,8m; Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodos (PDA) 2) Condições básicas: Fase móvel: 10mM NH4HCO3 aquoso / acetonitrilo Coluna: Waters XBridge C18 4,6x50 mm 3,5m; Detecção: MS e detector de arranjo de fotodiodos (PDA) Condições da MDAP: Condições ácidas: Instrumento: Sistema de Auto-purificação Direcionado à Massa Waters Coluna: Coluna Waters Sunfire Prep C18 (5 μm, 19x50 mm) Fase móvel: água contendo 0,05% TFA / acetonitrilo Condições básicas: Instrumento: Sistema de Auto-purificação Direcionado à Massa Coluna: Coluna Xbridge Prep C18 (5 μm, 19x50 mm)

[00218]Fase móvel: água contendo 0,05% amônia / acetonitrilo.

[00219]Nos procedimentos a seguir, após cada material inicial, normalmente é feita referência a um intermediário. Isto é feito meramente para auxílio ao químico capacitado. O material inicial pode não ter sido necessariamente preparado a partir do lote mencionado. Descrição 1 5,6-dicloronicotinato de metila (D1)

[00220]Uma mistura de ácido 5,6-dicloronicotínico (5 g) e dicloreto sulfuroso (3,10 g) em metanol (20 mL) foi agitada à 25°C durante a noite. Adicionou-se água fria (100 mL) e a mistura resultante foi neutralizada com solução sat. de NaHCO3. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4. Após a filtração, o filtrato foi concentrado in vacuo para obter o composto titular (5 g) como um sólido branco. MS (ES) C7H5Cl2NO2 requer 205; encontrou-se 206 [M+H]+. Descrição 2 5,6-dimetilnicotinato de metila (D2)

[00221]Uma mistura de K2CO3 (1,342 g), triciclohexilfosfina (0,272 g), Pd2(dba)3 (0,444 g), ácido metilborônico (0,291 g) e 5,6-dicloronicotinato de metila (D1, 1 g) em 1,4-dioxano (20 mL) foi aquecida à 110°C durante a noite. Adicionou-se água fria (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 0% a 50%) para obter o composto titular (1 g) como um óleo amarelo. MS (ESI): C9H11NO2 requer 165; encontrou-se 166 [M+H]+. Descrição 3 Ácido 5,6-dimetilnicotínico (D3)

[00222]Uma mistura de hidróxido de sódio (121 mg) e 5,6-dimetilnicotinato de metila (D2, 500 mg) em metanol (10 mL) e água (10 mL) foi agitada por 2 horas. Adicionou-se água fria (50 mL) e o valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 5 por solução HCl (7 M). A camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). As ca-madas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto titular (400 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C8H9NO2 requer 151; encontrou-se 152 [M+H]+. Descrição 4 5-cloro-6-metilnicotinato de metila (D4)

[00223]Uma mistura de 5,6-dicloronicotinato de metila (D1, 2 g), ácido metil- borônico (0,581 g), K2CO3 (2,68 g) e Pd(PPh3)4 (0.561 g) em 1,4-dioxano (100 mL) foi agitada à 75°C durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e o filtrato foi concen-trado in vacuo para obter o produto bruto, que foi adicionalmente purificado por cro- matografia em coluna (eluição com EA:PE = 50% a 100%) para obter o composto titular (420 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) C8H8ClNO2 requer 185; encontrou- se 186 [M+H]+. Descrição 5 Ácido 5-cloro-6-metilnicotínico (D5)

[00224]Uma mistura de 5-cloro-6-metilnicotinato de metila (D4, 450 mg), hi-dróxido de sódio (485 mg) em metanol (20 mL) e água (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Usou-se solução de HCl (4 M) para ajustar o valor do pH para 4. A solução foi concentrada e extraída com EA (20 mL). A fase orgânica foi lavada com água (2x10 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo para obter o composto titular (400 mg) como um sólido branco. MS (ESI) C7H6ClNO2 requer 171; encontrou- se 172 [M+H]+. Descrição 6 5-bromo-3-metilpicolinonitrilo (D6)

[00225]A uma solução de 2,5-dibromo-3-metilpiridina (5 g) em DMF (20 mL), adicionou-se ciano-cobre (1,785 g). A mistura foi agitada à 120°C durante a noite e então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre EA (50 mL) e água (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 20%) para obter o composto titular (600 mg) como um sólido branco. MS (ESI) C7H5BrN2 requer 195; encontrou-se 196 [M+H]+. Descrição 7 6-ciano-5-metilnicotinato de metila (D7)

[00226]Uma mistura de 5-bromo-3-metilpicolinonitrilo (D6, 700 mg), Pd(OAc)2 (160 mg), DPPP (394 mg) e TEA (1,486 mL) em metanol (12 mL) e DMF (3mL) foi aquecida à 120°C por 12 horas sob uma atmosfera de CO (10 atm). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 20%) para obter o composto titular (300 mg) como um óleo pegajoso. MS (ESI) C9H8N2O2 requer 176; encontrou-se 177 [M+H]+. Descrição 8 Ácido 6-ciano-5-metilnicotínico (D8)

[00227]Uma mistura de 6-ciano-5-metilnicotinato de metila (D7, 250 mg), e LiOH (68.0 mg) em THF (15 mL) e água (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre água (10 mL) e EA (16 mL). A fase aquosa foi acidificada por solução de HCl (1 M) para ajustar o valor do pH para apro-ximadamente 6, e então extraída com EA (20 mL). A fase orgânica resultante foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para obter o composto titular (160 mg) como um sólido pálido. MS (ESI): C8H6N2O2 requer 162; encontrou-se 163 [M+H]+. Descrição 9 1-óxido de 3-carbóxi-5-fluoropiridina (D9)

[00228]A uma solução de ácido 5-fluoronicotínico (2 g) em (CH3CO)2O (5 mL) e ácido acético (5 mL), adicionou-se solução de peróxido de hidrogênio aquosa (30%, 4,82 g). A mistura foi agitada à 110°C por 2 horas e então resfriada à temperatura ambiente. Adicionou-se água (50 mL). A mistura foi extraída com EA (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução sat. de NaHCO3 (50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A solução foi seca sobre MgSO4 e evaporada in vacuo para obter o composto titular (2 g) como um sólido branco. MS (ESI): C6H4FNO3 requer 157; encontrou-se 158 [M+H]+. Descrição 10 5-ciano-2-hidróxi-6-metilnicotinato de etila (D10)

[00229]Uma mistura de 2-(etoximetileno)malonato de dietila (21,6 g) e (E)-3- aminobut-2-enenitrilo (8,20 g) em um frasco de fundo redondo foi agitada à 150°C por 2 horas e deixada em repouso durante a noite. A mistura foi filtrada. Lavou-se o precipitado com metanol extremamente gelado para obter o composto titular (5 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C10H10N2O3 requer 206; encontrou-se 207 [M+H]+. Descrição 11 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etila (D11)

[00230]Uma mistura de 5-ciano-2-hidróxi-6-metilnicotinato de etila (D10, 3 mg) e tricloreto de fosforila (22,3 mg) em um frasco de fundo redondo foi agitada à 90°C por 5 horas e deixada em repouso durante a noite. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi despejado em gelo. A mistura resultante foi filtrada para obter o com-posto titular (3 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C10H9ClN2O2 requer 224; encon- trou-se 225 [M+H]+. Descrição 12 5-ciano-6-metilnicotinato de etila (D12)

[00231]A uma mistura de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etila (D11, 1,5 g), metanol (50 mL) e paládio (10% sobre carvão, 0,071 g), adicionou-se formato de amônio (6,32 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e então filtrada. A solução foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com PE:EA = 20%) para obter o composto titular (1 g) como um sólido branco. MS (ESI): C10H10N2O2 requer 190; encontrou-se 191 [M+H]+. Descrição 13 Ácido 5-ciano-6-metilnicotínico (D13)

[00232]A uma mistura de 5-ciano-6-metilnicotinato de etila (D12, 1 g), metanol (15 mL) e água (30 mL), adicionou-se hidróxido de sódio (2,103 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 min. O pH da solução foi ajustado para 4 com ácido clorídrico. A mistura foi lavada com EA (3x100 mL). As camadas orgânicas foram concentradas in vacuo para obter o composto titular (800 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.20 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 2.83 (s, 3H). MS (ESI): C8H6N2O2 requer 162; encontrou-se 163 [M+H]+. Descrição 14 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metila (D14)

[00233]A uma mistura de ácido 2,6-dicloro-5-fluoronicotínico (5 g), e uma gota de DMF em DCM (20 mL, adicionou-se cloreto de oxalila (5 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e então concentrada. O cloreto de acila resultante foi novamente dissolvido em DCM (10 mL), e então adicionado gota a gota a uma mistura de DCM (20 mL) e MeOH (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 1 hora, e então concentrada para produzir o composto titular (6 g) como um óleo. MS (ES) C7H4Cl2FNO2 requer 223; encontrou-se 224 [M+H]+. Descrição 15 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de metila (D15) o

[00234]Uma mistura de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de metila (D14, 6 g), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (3,36 g), K2CO3 (9,99 g) e Pd(Ph3P)4 (1,548 g) em 1,4-dioxano (50 mL) foi aquecida à 110°C por 20 horas. A mistura foi filtrada, e o filtrato foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 1:10) para produzir o composto titular (3,5 g) como um óleo. MS (ESI): C8H7ClFNO2 requer 203; encontrou-se 204 [M+H]+. Descrição 16 5-fluoro-6-metilnicotinato de metila (D16) F

[00235]Uma mistura de 2-cloro-5-fluoro-6-metilnicotinato de metila (D15, 4,2 g), Pd/C (0,5 g) e acetato de sódio (6,77 g) em EA (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob uma atmosfera de hidrogênio (1 atm). A mistura foi filtrada, e o filtrato foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 1:10) para produzir o composto titular (3,5 g) como um sólido branco. MS (ESI): C8H8FNO2 requer 169; encontrou-se 170 [M+H]+. Descrição 17 Ácido 5-fluoro-6-metilnicotínico (D17)

[00236]A uma solução de 5-fluoro-6-metilnicotinato de metila (D16, 2,3 g) em THF (10 mL) e metanol (10 mL), adicionou-se uma solução de NaOH (0,707 g) em água (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e então con-centrada sob vácuo. Ao resíduo, adicionou-se água (5 mL). O pH da mistura foi ajus-tado para 3. O sólido foi coletado e seco sob vácuo para produzir o composto titular (800 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.83 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 1.2 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). MS (ESI) C7H6FNO2 requer 155; encontrou- se 156 [M+H]+. Descrição 18 Ácido 3-ciano-4-metilbenzóico (D18)

[00237]A uma mistura de ácido 3-iodo-4-metilbenzóico (3,0 g) e cianeto de cobre (I) (1,333 g) em DMF (12 mL) agitado à 100°C por 20 horas. A mistura foi des-pejada em água gelada e extraída com EA. A fase orgânica foi concentrada. O resíduo foi lavado com um solvente misturado de PE:EA (5:1) para obter o composto titular (800 mg) como um sólido verde. MS (ESI) C9H7NO2 requer 161; encontrou-se 160 [M+H]+. Descrição 19 Ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico (D19)

[00238]Adicionou-se ácido 5-fluoro-2-metilbenzóico (20 g) em partes a ácido sulfúrico conc. extremamente gelado (98%, 80 mL). A mistura foi agitada à 0°C até que todo o sólido se dissolvesse. Uma mistura de ácido nítrico (65%, 6 mL) e H2SO4 (98%, 12 mL) foi adicionada em partes, e então deixada aquecer gradualmente até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 6 horas, e então despejada em gelo (500 mL). O sólido foi coletado e lavado com água (100 mL). O sólido foi redissolvido em EA (200 mL) e lavado com salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, anidro e concentrada in vacuo para obter o composto titular (11 g) como um sólido marrom. MS (ESI) C8H6FNO4 requer 199; encontrou-se 198 [M+H]+. Descrição 20 Ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (D20)

[00239]A uma solução de ácido 5-cloro-2-metilbenzóico (50 g) em H2SO4 conc. (300 mL) à 0oC, adicionou-se uma mistura de ácido nítrico (65%, 1,92g) e ácido sulfúrico conc. (50 mL) em partes. A mistura foi agitada por 6 horas, e então despejada em gelo (1 kg). A mistura resultante foi diluída com água (100 mL). Após a filtração, o sólido foi coletado e redissolvido em EA (300 mL). A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo foi lavado com EA e PE (2:1, 50 mL) duas vezes para obter o composto titular (39 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C8H6ClNO4requer 215; encontrou-se 216 [M+H]+. Descrição 21 (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D21)

[00240]Uma mistura de ácido 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzóico (D19, 11 g) e BH3.THF (1 M em THF, 72 mL) foi aquecida a 80°C por 2 horas. MeOH (20 mL) foi adicionado lentamente à mistura para esfriar subitamente a reação. A solução resul-tante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi redissolvido em DCM (50 mL) e lavado com solução sat. de NaHCOa (2*50 mL) e salmoura (2x50 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto titular (9 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C8H8FNO3 requer 185; não foi encontrada massa. Descrição 22 (5-cloro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D22)

[00241]A uma mistura de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (D20, 10,7 g) em THF (60 mL), adicionou-se BH3.THF (1M no THF, 99 mL) em partes à 0°C. A mistura foi aquecida gradualmente à temperatura ambiente e agitada por 5 horas. MeOH (50 mL) foi adicionado lentamente à mistura. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir o composto titular (8,5 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.67 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.73 (d, 2H), 2.33 (s, 3H). Descrição 23 5-cloro-1 -(clorometil)-2-metil-3-nitrobenzeno (D23)

[00242](5-Cloro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D22, 7 g) foi dissolvido em diclo- reto sulfuroso (24,78 g). Após agitação à 80°C durante a noite, a mistura foi concentrada para obter o composto titular (7 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C8H7Cl2NO2 requer 219; não foi encontrada massa. Descrição 24 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (D24)

[00243]A uma mistura de (5-fluoro-2-metil-3-nitrofenil) metanol (D21, 9 g) em DCM (100 mL), adicionou-se PCC (14 g) A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido in vacuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 5%) para produzir o composto titular (5 g) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI): C8H6FNO3 requer 185; não foi encontrada massa. Descrição 25 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butí- lico (D25)

[00244]A uma solução de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (D20, 32,3 g), 2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (25 g) e DIPEA (43.6 mL) em DMF (100 mL), adicionou-se HATU (57,0 g) à 0°C. A mistura foi agitada à temperatura am-biente durante a noite e então despejada em água. A mistura resultante foi filtrada. O sólido foi dissolvido em EA, e lavado com salmoura por três vezes. A solução foi seca com Na2SO4 e concentrada sob vácuo para obter o composto titular (47 g) como um sólido laranja-claro. MS (ESI): C18H24ClN3O5 requer 397; encontrou-se 342 [M- tBu+H+H]+. Descrição 26 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butí- lico (D26)

[00245]A uma solução de 5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzaldeído (D24, 10 g) e 2- metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (12,03 g) em DCM (120 mL), adicionaram-se gotas de ácido acético (3,28 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por uma hora. Adicionou-se triacetoxiidroborato de sódio (23,15g) em banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e resfriada subitamente com solução sat. de NaHCO3. A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada in vacuo para obter o composto titular (22,17 g) como um xarope. MS (ESI): C18H26FN3O4 requer 367; encontrou-se 368 [M+H]+. Descrição 27 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butí- lico (D27)

[00246]Adicionou-se BH3.THF (1.0 M em THF, 151 mL) gota a gota a uma solução de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc- butílico (D25, 30 g) em THF (200 mL) à 0°C em 10 mins. A mistura de reação foi aquecida à 75oC e agitada por 1 hora. A mistura resultante foi concentrada para obter o composto titular (28 g) como um óleo amarelo. MS (ESI): C18H26ClN3O4 requer 383; encontrou-se 384 [M+H]+. Descrição 28 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-etilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D28)

[00247]A uma solução de 5-cloro-1-(clorometil)-2-metil-3-nitrobenzeno (D23, 1,232 g) em DMF (20 mL), adicionou-se 2-etilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (1 g) e K2CO3 (1,935 g) à 60°C. Após agitação durante a noite, a mistura foi despejada em gelo/água, e então extraída com DCM (3x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um óleo amarelo, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 5%) para produzir o composto titular (1,3 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): C19H28ClN3O4 requer 397; encontrou-se 398 [M+H]+. Descrição 29 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-bu- tílico (D29)

[00248]A uma solução de 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina- 1-carboxilato (S)-terc-butílico (D26, 5 g) em etanol (65 mL), adicionou-se paládio (0,145 g) sob H2. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, e então filtrada. O filtrato foi evaporado in vacuo para obter o composto titular (4,5 g). MS (ESI): C18H28FN3O2 requer 337; encontrou-se 338 [M+H]+. Descrição 30 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-bu- tílico (D30)

[00249]A uma solução de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D27, 30 g) e níquel (4.59 g) em metanol (200 mL) agitada sob uma atmosfera de nitrogênio à 50oC, adicionou-se hidrazina (80%, 12,26 mL). A mistura da reação foi agitada à 50o C por 1 hora. O catalisador foi filtrado, e o filtrato foi concentrado. O resíduo foi seco sob vácuo para produzir o composto titular (27 g) como um óleo amarelo-claro. MS (ESI): C18H28ClN3O2 requer 353; encontrou-se 354 [M+H]+. Descrição 31 (S)-1-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazina, sal de ácido 2-clorí- drico (D31)

[00250]A uma solução de 4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina- 1-carboxilato (S)-terc-butílico (D26, 4 g) em DCM (15 mL), adicionou-se HCl/MeOH (27,2 mL). A mistura foi desgaseificada e agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto titular (3,1 g). MS (ESI): C13H18FN3O2 requer 267; encontrou-se 268 [M+H]+. Descrição 32 (S)-1 -(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazina (D32)

[00251]A uma solução de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D27, 1,5138 g) em DCM (15 mL), adicionou-se TFA (3,04 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi diluído com DCM (10 mL), e basificado com solução de Na2CO3 saturada ao pH = 9. Adicionou-se solução de NaOH (2 M) para ajustar o pH para 11. A fase aquosa foi separada, e extraída com DCM (2x15 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, fil-tradas e concentradas para produzir o composto titular (1,17 g) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI): C13H18ClN3O2 requer 283; encontrou-se 284 [M+H]+. Descrição 33 (S)-1-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-etilpiperazina, sal de ácido 2-clorídrico

[00252]A uma solução de 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-etilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D28, 1,3 g) em metanol (30 mL), adicionou-se HCl (1,191 g) em MeOH. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas, e então concentrada in vacuo para produzir o composto titular (900 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C14H20ClN3O2 requer 297; encontrou-se 298 [M+H]+. Descrição 34 4-(5-cloro-3-(3-cianobenzamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxi- lato (S)-terc-butílico (D34)

[00253]A uma suspensão de ácido 3-cianobenzóico (3,06 g) em DCM (30 mL), foram adicionadas duas gotas de DMF. Adicionou-se dicloreto de oxalila (1,948 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi redissolvido em acetonitrilo (10 mL). A solução foi adicionada gota a gota em uma mistura de 4-(3-amino-5-cloro-2-metil- benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 6,7 g) e carbonato de potássio (7,85 g) em acetonitrilo (50 mL). A mistura foi agitada durante a noite, e então resfriada subitamente com água (10 mL). A mistura resultante foi filtrada, e o sólido foi lavado com DCM (20 mL). O filtrato foi concentrado à secura, e então dissolvido em DCM (50 mL). A solução de DCM foi lavada com solução sat. de Na2CO3, seca sobre Na2SO4 e filtrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com DCM:MeOH = 1:0 a 99:1) para produzir o composto titular (5,99 g) como um sólido espumante esbranquiçado. MS (ESI) C26H31ClN4O3 requer 482; encontrou-se 483 [M+H]+. Descrição 35-36

[00254]As descrições 35 a 36 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao descrito para a Descrição 34.

[00255]D35: 4-(5-cloro-3-(6-etilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina- 1-carboxilato (S)-terc-butílico

[00256]D36: 4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)benzil)-2-metilpipera- zina-1 -carboxilato (S)-terc-butílico Descrição 37 4-(5-cloro-3-(3-ciano-4-fluorobenzamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido trifluoroacético (D37)

[00257]A uma solução de 4-(3-amino-5-cloro-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 220,5 mg) e ácido 3-ciano-4-fluorobenzóico (114,5 mg) em DCM (10 mL), adicionou-se DMAP (7,4 mg) e EDC (250,8 mg). A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), e então lavada com água (5 mL). A camada orgânica foi separada e concentrada à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em fase inversa (eluição com ACN/água (contendo 0,05% TFA), ACN% = 10%-95%, 50 mL/min) para obter o composto titular (315,3 mg) como um sólido amarelo-pálido. MS (ESI) C26H30ClFN4O3 requer 500; encontrou-se 501 [M+H]+. Descrição 38-39

[00258]As descrições 38 a 39 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao descrito para a Descrição 37.

[00259]D38: 4-(5-cloro-3-(3-ciano-4-metilbenzamido)-2-metilbenzil)-2-metilpi- perazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido trifluoroacético

[00260]D39: 4-(3-(3-cianobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpipera- zina-1-carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido trifluoroacético Descrição 40 4-(5-cloro-3-(5-fluoro-6-metilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D40)

[00261]Uma solução de 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina- 1-carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 913 mg), ácido 5-fluoro-6-metilnicotínico (D17, 400 mg), HATU (980 mg) e DIPEA (0.450 mL) em DCM (100 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 18 horas. A mistura foi concentrada in vacuo para produzir o composto titular (1,2 g) como um óleo vermelho. MS (ESI) C25H32ClFN4O3 requer 490; encontrou-se 491 [M+H]+. Descrição 41

[00262]A descrição 41 foi preparada usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 40, com a base ou solvente de reação especificado listado na tabela.

[00263]D41: 4-(5-cloro-3-(2-cianoisonicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpipe- razina-1 -carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido tri fluoroacético Descrição 42 4-(5-cloro-3-(5-ciano-6-metilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido trifluoroacético (D42)

[00264]A uma solução de 4-(3-amino-5-cloro-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 264,5 mg) e ácido 5-ciano-6-metilnicotínico (D13, 158 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionaram-se HATU (510,3 mg) e DIPEA (0,261 mL), sendo a mistura de reação agitada durante o fim de semana. Diluída com DCM (10 mL), lavada com água duas vezes (5 mL x 2), a camada orgânica foi concentrada à secura, o produto bruto foi purificado com cromatografia em fase inversa (Biotage, Cartucho SNAP, coluna KP-C18-HS de 120 g, ACN/água (contendo 0,05% TFA), ACN% = 10%-90%, 50 mL/min), produzindo o composto titular (350,8 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) a ppm 1.33 (d, 3 H), 1.44 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.51 - 2.67 (m, 1 H), 2.77 - 2.84 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 3.14 (d, 1 H), 3.28 (br s, 1 H), 3.41 (d, 1 H), 3.94 - 4.17 (m, 3 H), 4.46 (brs, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H), 8.89 (br s, 1 H), 9.25 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -75.5. MS (ESI): C26H32ClN5O3 requer 497; encontrou-se 498 [M+H]+. Descrição 43-45

[00265]As descrições 43 a 45 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao descrito para a Descrição 40, com a base ou solvente de reação especificado listado na tabela.

[00266]D43: 4-(5-cloro-3-(6-cianonicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpipera- zina-1-carboxilato (S)-terc-butílico, sal de ácido trifluoroacético

[00267]D44: 1-óxido de (S)-3-((3-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1- il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)carbamoil)-5-fluoropiridina

[00268]D45: 4-(5-cloro-3-(5-fluoronicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpipera- zina-1 -carboxilato (S)-terc-butílico Descrição 46 4-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorobenzamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D46)

[00269]A uma solução de ácido 3-ciano-5-fluorobenzóico (200 mg) em DCM (20 mL), adicionou-se dicloreto sulfuroso (288 mg). A mistura foi agitada à 40oC por 8 horas, e então concentrada à secura sob pressão reduzida. O resíduo foi redissolvido em DCM (20 mL). A solução resultante foi adicionada lentamente a uma mistura de 4- (3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 429 mg) e DIPEA (470 mg) em DCM (20 mL) à 0oC. A mistura de reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura resultante foi então particionada com água (15 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo para produzir o composto titular (320 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI) C26H30ClFN4O3 requer 500; encontrou-se 501 [M+H]+. Descrição 47-48

[00270]As descrições 47 a 48 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao descrito para a Descrição 46.

[00271]D47: 4-(5-cloro-2-metil-3-(2-metiltiazol-5-carboxamido)benzil)-2-metil- piperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico

[00272]D48: 4-(5-cloro-3-(6-ciano-5-metilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metil- piperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico Descrição 49 4-(5-cloro-3-(6-ciano-5-fluoronicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1- carboxilato (S)-terc-butílico (D49)

[00273]A uma solução de 1-óxido de (S)-3-((3-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-me- tilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)carbamoil)-5-fluoropiridina (D44, 500 mg) em CH3CN (20 mL), adicionou-se TMSCN (0,204 mL) e TEA (0,212 mL). A mistura foi agitada à 80oC por 2 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, adicionou-se água. A mistura foi extraída com EA (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 sat., água e salmoura. A solução resultante foi seca sobre MgSO4 e filtrada. O filtrato foi concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 20%) para produzir o composto titular (250 mg) como um sólido branco. MS (ESI) C25H29ClFN5O3 requer 501; encontrou-se 502 [M+H]+. Descrição 50 (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)benzamida (D50)

[00274]A uma solução de 4-(3-(3-cianobenzamido)-5-fluoro-2-metilbenzil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D39, 4,2 g) em DCM (60 mL), adicionou-se TFA (20,81 mL) à temperatura ambiente com agitação. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e esfriada subitamente com solução sat. de Na2CO3 cuidadosamente. O pH foi ajustado para cerca de 10. A fase aquosa foi separada e extraída por cinco vezes com THF/EA. As fases orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo a um volume de aproximadamente 100 mL. A solução foi então seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto titular (2,8 g). MS (ESI): C21H23FN4O requer 366; encontrou-se 367 [M+H]+. Descrição 51 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico (D51)

[00275]A uma mistura de 4-(5-cloro-2-metil-3-(6-metilnicotinamido)benzil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D36, 1,0 g) em DCM (6 mL), adicionou- se solução de HCl (4 M em dioxano, 1.057 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, e então concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto titular (1,07 g) como um sólido amarelo-claro. MS (ESI) C20H25ClN4O requer 372; encontrou-se 373 [M+H]+. Descrição 52 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (D52)

[00276]A uma solução de 4-(5-cloro-3-(3-cianobenzamido)-2-metilbenzil)-2- metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D34, 5,99 g) em DCM (20 mL), adicionou-se TFA (9,55 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura foi aquecida à 40oC por 2 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi neutralizado com solução de Na2CO3 sat. ao pH = 10, e então extraído com DCM (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto titular (4,89 g) como um óleo amarelo pálido. MS (ESI): C21H23ClN4O requer 382; encontrou-se 383 [M+H]+. Descrição 53-54

[00277]As descrições 53 a 54 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao descrito para a Descrição 52.

[00278]D53: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-ci- ano-4-fluorobenzamida

[00279]D54: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-ci- ano-4-metilbenzamida Descrição 55 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnico- tinamida (D55)

[00280]A uma solução de 4-(5-cloro-3-(5-fluoro-6-metilnicotinamido)-2-metil- benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D40, 900 mg) em DCM (10 mL), adicionou-se TFA (1,130 mL) gota a gota, a mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A LCMS mostrou reação completa. Neutralizada com solução de Na2CO3 saturada ao pH = 10, extraída, a camada aquosa foi extraída com DCM duas vezes (10 mL x 2). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. Filtrado, o filtrato foi concentrado à secura, produzindo o composto titular (686,9 mg) como sólido amarelo (95% pureza). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) a ppm 1.01 (d, 3 H), 1.71 (t, 1 H), 2.04 (td, 1 H), 2.27 (s, 3 H), 2.62 (d, 3 H), 2.70 (d, 2 H), 2.76 - 2.84 (m, 1 H), 2.87 (d, 1 H), 2.95 (d, 1 H), 3.33 - 3.50 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.72 (brs, 1 H), 7.81 (brs, 1 H), 7.87 (d, 1 H), 8.77 (s, 1 H). 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -122.7. MS (ESI): C20H24ClFN4O requer 390; encontrou-se 391 [M+H]+. Descrição 56 A descrição 56 foi preparada usando um procedimento similar à descrita para a Descrição 52 D56: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoiso- nicotinamida Descrição 57 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnico- tinamida (D57)

[00281]A uma solução de 4-(5-cloro-3-(5-ciano-6-metilnicotinamido)-2-metil- benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D42, 3,08 g) em DCM (12 mL), adicionou-se TFA (4,29 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite, a LCMS demonstrou reação completa. Diluída com DCM (20 mL), neutralizada com solução aquosa de Na2CO3 saturada ao pH = 10, então 2 M de solução aquosa NaOH foram adicionados até o pH = 11. Extraída, a camada aquosa foi extraída novamente com DCM (10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. Filtrado, o filtrato foi concentrado à secura, produzindo o composto titular (2,6 g) como sólido amarelo (92% de pureza baseado na LCMS). MS (ESI) C21H24ClN5O requer 397; encontrou-se 398 [M+H]+. Descrição 58 A descrição 58 foi preparada usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 52 D58: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6- cianonicotinamida Descrição 59 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida (D59)

[00282]Uma solução de 4-(5-cloro-3-(6-etilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpipe- razina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D35, 1,6 g) e solução aquosa de HCl (4 M, 3,29 mL) em DCM (10 mL) foi agitada por 1 hora. Adicionou-se água fria (30 mL). A mistura resultante foi neutralizada com solução sat. de NaHCOa. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo para obter o composto titular (1,0 g) como um sólido amarelo-claro. MS (ESI): C21H27ClN4O requer 386; não foi encontrada nenhuma massa. Descrição 60 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluoro- benzamida, sal de ácido 2-clorídrico (D60)

[00283]A uma solução de 4-(5-cloro-3-(3-ciano-5-fluorobenzamido)-2-metil- benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D46, 320 mg) em metanol (20 mL), adicionou-se Hcl (46,6 mg). Após agitação à 60°C por 5 horas, a mistura foi concentrada para obter o composto titular (250 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C21H22ClFN4O requer 400; encontrou-se 401 [M+H]+. Descrição 61-64

[00284]As descrições 61 a 64 foram preparadas usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 60.

[00285]D61: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-2-me- tiltiazol-5-carboxamida, sal de ácido 2-clorídrico

[00286]D62: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-ci- ano-5-fluoronicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico

[00287]D63: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-6-ci- ano-5-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico

[00288]D64: (S)-5-cloro-N-(5-ciano-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico Descrição 65 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotina- mida, sal de ácido 2-clorídrico (D65)

[00289]A uma mistura de 4-(5-cloro-3-(5-fluoronicotinamido)-2-metilbenzil)-2-me- tilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D45, 300 mg) e HCl (2293 mg) em 1,4- dioxano (6 mL) foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto titular (210 mg). MS (ESI): C19H22ClFN4O requer 376; encontrou-se 377 [M+H]+. Descrição 66 (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetraidro-2H-piran- 4-il)metanona (D66)

[00290]A uma solução de ácido tetraidro-2H-piran-4-carboxílico (484 mg) em DCM (20 mL), foram adicionados DMAP (46,0 mg) e EDC (1307 mg). Após agitação por 20 mins, uma solução de (S)-1-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-3-metilpiperazina (D32, 960 mg) em DCM (5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite, e lavada com água (2x15 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto titular (1,43 g). MS (ESI): C19H26ClN3O4 requer 395; encontrou-se 396 [M+H]+. Descrição 67 ((S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)-tetraidrofuran- 2-il)metanona (D67)

[00291]A uma mistura de ácido (R)-tetraidrofuran-2-carboxílico (364 mg), DIPEA (1215 mg) e HATU (1783 mg) em DMF (15 mL), adicionou-se (S)-1-(5-cloro-2-metil-3- nitrobenzil)-3-metilpiperazina (D32, 890 mg). A mistura foi agitada à 25oC por 6 horas. A mistura resultante foi diluída com água (70 mL), e extraída com EA (3x40 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (3x50 mL) e salmoura (2x50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com PE:EA = 3:1) para produzir o composto titular (1,2 g) como um óleo amarelo. MS (ESI): C18H24ClN3O4 requer 381; encontrou-se 382 [M+H]+. Descrição 68-73

[00292]As descrições 68 a 73 foram preparadas usando um procedimento si-milar ao Descrição 67.

[00293]D68: ((S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((S)-te- traidrofuran-2-il)metanona

[00294]D69: ((S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetrai- drofuran-3-il)metanona

[00295]D70: ((S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)- tetraidrofuran-2-il)metanona

[00296]D71: ((S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((S)- tetraidrofuran-2-il)metanona

[00297]D72: ((S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-etilpiperazin-1-il)((R)-te- traidrofuran-2-il)metanona

[00298]D73: ((S)-4-(5-fluoro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetrai- drofuran-3-il)metanona Descrição 74 ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((S)-tetraidrofuran-

[00299]A uma mistura de ((S)-4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpipera- zin-1-il)((S)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D68, 1,2 g), ferro (0,877 g) em metanol (15 mL) foi adicionado a uma solução de cloreto de amônia (0,841 g) em água (3 mL). A mistura foi agitada à 70°C por 1 hora, e então filtrada. O filtrato foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em EA e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada para produzir o composto titular (800 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI): C18H26ClN3O2 requer 351; encontrou-se 352 [M+H]+. Descrição 75-80 As descrições 75 a 80 foram preparadas usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 74. D75: ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)-tetrai- drofuran-2-il)metanona

[00300]D76: ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(te- traidrofuran-3-il)metanona

[00301]D77: ((S)-4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)- tetraidrofuran-2-il)metanona

[00302]D78: ((S)-4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((S)- tetraidrofuran-2-il)metanona

[00303]D79: ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-etilpiperazin-1-il)((R)- tetraidrofuran-2-il)metanona

[00304]D80: ((S)-4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(te- traidrofuran-3-il)metanona Descrição 81 (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetraidro-2H-pi- ran-4-il)metanona (D81)

[00305]A uma solução de (S)-(4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpipera- zin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanona (D66, 1,3g) em etanol (20 mL), adicionou-se cloreto de estanho (II) desidratado (3,70 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então concentrada. O resíduo foi suspenso em DCM (30 mL). Adicionou-se solução aquosa de NaOH (2 M) até que uma solução clara se formasse. A fase orgânica foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM (20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto titular (1,09 g). MS (ESI): C19H28ClN3O2 requer 365; encon-trou-se 366 [M+H]+. Descrição 82 Ácido 5-metóxi-6-metilnicotínico (D82)

[00306]A mistura de ácido 5-fluoro-6-metilnicotínico (D17, 3,5 g) e metanolato de sódio (12,2 g) em DMF (50 mL) foi aquecida à 140°C por 16 horas. Após ser resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o sólido foi coletado. O sólido foi dissolvido em água (10 mL) e o valor do pH foi ajustado para 3~4 usando solução HCl (2 M) à 0 oC. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para produzir o composto titular (2,45 g) como um sólido branco. MS (ESI): C8H9NO3 requer 167; encontrou-se 168 [M+H]+. Descrição 83 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzoil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (R)-terc-butí- lico (D83)

[00307]A suspensão de ácido 5-cloro-2-metil-3-nitrobenzóico (D20, 5 g) em dicloreto sulfuroso (20 mL) foi agitada e aquecida até refluxo por 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi adicionado à solução 2-metilpiperazina-1-car- boxilato (R)-terc-butílico (4,18 g) e TEA (7,04 g) em DCM (50 mL) resfriado com banho de água com gelo sob N2. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi lavada com solução sat. de NaHCO3 (50 mL) e salmoura (2x50 mL), e então seca sobre Na2SO4. Após a filtração, o solvente foi removido in vacuo para produzir o composto titular (8 g) como um sólido branco. Descrição 84 A descrição 84 foi preparada usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 27 D84: 4-(5-cloro-2-metil-3-nitrobenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (R)-terc- butílico Descrição 85 A descrição 85 foi preparada usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 74 D85: 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (R)- terc-butílico Descrições 86-87

[00308]As descrições 86-87 foram preparadas usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 40, com o solvente de reação especificado listado na tabela.

[00309]D86: 4-(5-cloro-3-(5,6-dimetilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpipe- razina-1-carboxilato (S)-terc-butílico

[00310]D87: 4-(5-cloro-3-(5-fluoro-6-metilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metil- piperazina-1-carboxilato (R)-terc-butílico Descrição 88 A descrição 88 foi preparada usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 34 D88: 4-(5-cloro-3-(5-metóxi-6-metilnicotinamido)-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico Descrições 89-91

[00311]As descrições 89-91 foram preparadas usando um procedimento similar ao descrito para a Descrição 65.

[00312]D89: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-di- metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico

[00313]D90: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-me- tóxi-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico

[00314]D91: (R)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-flu- oro-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico Descrição 92 (R)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-meti- lnicotinamida, sal de ácido 2-trifluoroacético (D92)

[00315]A uma solução de 4-(5-cloro-3-(5-ciano-6-metilnicotinamido)-2-metil- benzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (R)-terc-butílico (D87, 814 mg) em DCM (8 mL), adicionou-se ácido trifluoroacético (1,3 mL) gota a gota à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi dissolvido com EtOAc (20 mL), neutralizado com solução saturada de Na2CO3 ao pH = 10. Extraída, a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes (3x10 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4. Filtrado, o filtrato foi concentrado à secura, produzindo o composto titular (950 mg, 19F NMR mostrou que era sal TFA). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.07 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.41-3.36 (m, 2H), 3.16 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.47 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 2.32-2.22 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -77.3,

[00316]-125.3. MS (ESI): C20H24ClFN4O requer 390; encontrou-se 391 [M+H]+. Descrição 93 1-óxido de 5-(etoxicarbonil)-3-fluoro-2-metilpiridina (D93)

[00317]A uma solução de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etila (preparada usando um procedimento similar ao descrito para D16, 200 mg) em DCM (5 mL), adi-cionou-se ácido 3-clorobenzoperoxóico (226 mg) à 25°C durante a noite. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia em gel de sílica flash (PE/EA=1/1) para proporcionar o composto titular (200 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C9H10FNO3 requer 199; encontrou-se 200 [M+H]+. Descrição 94 1-óxido de 5-carbóxi-3-fluoro-2-metilpiridina (D94)

[00318]A uma solução de 1-óxido de 5-(etoxicarbonil)-3-fluoro-2-metilpiridina (D93, 200 mg) em THF (2 mL), adicionou-se água (2.000 mL) e hidróxido de lítio (72.1 mg) à 25oC, após o término da adição, a mistura de reação foi agitada à 25 °C por 1h. O solvente orgânico foi removido in vacuo, a camada aquosa foi acidificada ao pH ~3 com cloreto de hidrogênio (1M aq.) e extraído com acetato de etila (30 mL), a fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto titular (170 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C7H6FNO3 requer 171; encontrou- se 172 [M+H]+. Descrição 95 1-óxido de (S)-5-((3-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-metilpiperazin-1-il)metil)-5- cloro-2-metilfenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina (D95)

[00319]A uma solução de 1-óxido de 5-carboxi-3-fluoro-2-metilpiridina (D94, 170 mg) em DMF (5 mL), adicionou-se HATU (378 mg), DIPEA (0,174 mL) e 4-(3- amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato (S)-terc-butílico (D30, 352 mg) à 25oC, a mistura de reação foi agitada à 25oC durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 2/1) para fornecer o composto titular (300 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI): C25H32ClFN4O4 requer 506; encontrou-se 507 [M+H]+. Descrição 96 1-óxido de (S)-5-((5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)carba- moil)-3-fluoro-2-metilpiridina, 2 cloridrato (D96)

[00320]A uma solução de 1-óxido de (S)-5-((3-((4-(terc-butoxicarbonil)-3-me- tilpiperazin-1-il)metil)-5-cloro-2-metilfenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina (D95, 300 mg) in 1,4-dioxano (10 mL), adicionou-se cloreto de hidrogênio (108 mg), e então a mistura de reação foi agitada à 25 °C por 1h e então filtrada para obter o composto titular (280 mg) como um sólido amarelo. MS (ESI): C20H24ClFN4O2 requer 406; encontrou-se 407 [M+H]+. Exemplo 1 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E1)

[00321]A uma solução de ácido tetraidro-2H-piran-4-carboxílico (1.896 g) em DCM (20 mL), adicionaram-se 3 gotas de DMF, e então solução de oxalila (1.403 mL) em DM (5 mL) gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura da reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (10 mL). A mistura resultante foi adicionada gota a gota a uma mistura de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-ci- anobenzamida (D52, 4,65 g) e carbonato de potássio (5,04 g) em acetonitrilo (30 mL) à 0°C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Após a filtração, o filtrato foi concentrado à secura. O resíduo foi redissolvido em DCM (40 mL) e lavado com solução sat. de Na2CO3. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com DCM/MeOH, MeOH% = 0.5~2%) para obter o produto bruto (5.2 g) como um sólido branco, que foi purificado novamente com cromatografia em coluna, e então cromatografia de fase inversa. Frações puras foram coletadas e secas por congelamento para obter o sal TFA do composto titular, que foi dissolvido com DCM (30 mL), lavado com solução de NaOH (0.6 g em 40 mL de água) e água (20 mL). A camada orgânica foi concentrada à secura. O resíduo foi dissolvido em aceto- nitrilo/água e seco por congelamento novamente para obter o composto titular (1.9 g) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.29 (brs, 1H), 4.74-4.59 (m, 0.5H), 4.38-4.19 (m, 1H), 4.00-3.88 (m, 2H), 3.88-3.75 (m, 0.5H), 3.61-3.34 (m, 4.5H), 3.02-2.63 (m, 3.5H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.93 (m, 2H), 1.91-1.49 (m, 4H), 1.42-1.14 (m, 3H). MS (ESI): C27H31ClN4O3 requer 494; encontrou-se 495 [M+H]+. Exemplo 2 3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)benzamida, sal de ácido trifluoroacético (E2)

[00322]A uma solução de (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin- 1-il)metil)fenil)benzamida (D50, 109,7 mg) e ácido (R)-tetraidrofuran-2-carboxílico (40,9 mg) em DCM (5 mL), adicionou-se EDC (116,4 mg) e HOBt (60,7 mg). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), e lavada com água (10 mL). A camada orgânica foi concentrada à secura e o resíduo foi purificado pro MDAP (condição ácida) para obter o composto titular (65.9 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 4.77-4.55 (m, 2H), 4.47 (brs, 2H), 4.26 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.66-3.39 (m, 2.5H), 3.29-2.97 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 2H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.54-1.24 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -76.6, -116.0. MS (ESI): C26H29FN4O3 requer 464; encontrou-se 465 [M+H]+. Exemplo 3 3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)benzamida, sal de ácido trifluoroacético (E3)

[00323]O Exemplo 3 foi preparado usando um procedimento similar ao descrito para o Exemplo 2 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 4.82-4.75 (m, 0.5H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.61 (brs, 0.5H), 4.52-4.39 (m, 2H), 4.32-4.15 (m, 0.5H), 3.953.80 (m, 2H), 3.61 (brs, 0.5H), 3.55-3.40 (m, 2H), 3.28-3.00 (m, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.232.07 (m, 2H), 2.02-1.89 (m, 2H), 1.54-1.25 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -76.6, -116.1. MS (ESI): C26H29FN4O3 requer 464; encontra-se 465 [M+H]+. Exemplo 4 (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)benzamida (E4)

[00324]A uma mistura de (S)-3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-((3-metilpiperazin- 1-il)metil)fenil)benzamida (D50, 240 mg) em DMF (5 mL), adicionou-se HATU (374 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 10 mins à 25°C, e então foi adicionado DIPEA (169 mg). A mistura foi agitada à 25°C durante a noite. Após o resfriamento, a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada através de um bloco fino de celite e concentrada para obter um óleo marrom, que foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com PE:EA = 10:1) para produzir um óleo incolor, que foi purificado por cromatografia de fase inversa (C18, fase móvel 0,01% NH4HCO3:H2O, CH3CN,10~95%, 9,5 min,30 mL/min) para obter um sólido amarelo pálido (250 mg), que foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3:H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 min, 30 mL/min) para obter o composto titular (110 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94-7.82 (m, 2H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.38 (d, J = 13.3 Hz, 0.5H), 4.11-3.96 (m, 2.5H), 3.63 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.53-3.33 (m, 4.5H), 2.98-2.87 (m, 0.5H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.09-1.79 (m, 3H), 1.70-1.52 (m, 2H), 1.42-1.18 (m, 3H). MS (ESI): C27H31FN4O3 requer 478; encontrou-se 479 [M+H]+. Exemplo 5 a 21

[00325]Os exemplos 5 a 21 foram preparados usando um procedimento simi-lar ao descrito para o Exemplo 4, com a base ou solvente de reação especificado listado na tabela.

[00326]E5: 3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida

[00327]E6: 3-ciano-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofuran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)benzamida

[00328]E7: N-(5-cloro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofuran-2-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida

[00329]E8: N-(5-cloro-2-metil-3-(((3S)-3-metil-4-(tetraidrofuran-3-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida

[00330]E9: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida

[00331]E10: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida

[00332]E11: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida

[00333]E12: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida

[00334]E13: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida

[00335]E14: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-etilnicotinamida

[00336]E15: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida

[00337]E16: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida

[00338]E17: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida

[00339]E18: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida

[00340]E19: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-metilnicotinamida

[00341]E20: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-fluoronicotinamida

[00342]E21: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-ciano-5-f uoronicotinamida Exemplo 22 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida (E22)

[00343]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida, sal de ácido 2-clorídrico (D60, 150 mg) em DCM (20 mL), adicionaram-se ácido (R)-tetraidrofuran-2-carboxílico (43,4 mg), HATU (142 mg) e DIPEA (0,065 mL). Após ser agitada por 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 min, 30 mL/min) para obter o composto titular (100 mg) as como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.16 (brs, 0.5H), 8.04-8.02 (m, 1.5H), 7.94 (t, J = 8.2 Hz 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68-4.61 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 0.5H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.98-3.93 (m, 1H), 3.89-3.81 (m, 1.5H), 3.48-3.26 (m, 2.5H), 2.88-2.72 (m, 1H), 2.69-2.63 (m, 1H), 2.57 (d, J = 11.3 Hz, 0.5H), 2.30 (s, 3H), 2.24-1.87 (m, 6H), 1.36-1.17 (m, 3H). MS (ESI): C26H28ClFN4O3requer 498; encontrou-se 499 [M+H]+. Exemplo 23 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida (E23)

[00344]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida, sal de ácido 2-clorídrico (D60, 100 mg) em DCM (20 mL), adicionaram-se ácido (S)-tetraidrofuran-2-carboxílico (29,0 mg), HATU (114 mg) e DIPEA (0,131 mL). Após agitação por 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 min, 30 mL/min) para obter o composto titular (54 mg) as como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.99 (brs, 1H), 7.91 (brs, 1.5H), 7.82-7.72 (m, 1.5H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 0.5H), 4.57 (brs, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.883.83 (m, 1H), 3.78-3.70 (m, 0.5H), 3.48-3.36 (m, 2.5H), 2.94-2.85 (m, 0.5H), 2.80-2.61 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.10-1.86 (m, 4H), 1.34-1.22 (m, 3H). MS (ESI): C26H28ClFN4O3 requer 498; encontrou-se 499 [M+H]+. Exemplo 24 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E24)

[00345]A uma mistura de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-cianobenzamida (D52, 200 mg) em DMF (5 mL), adicionou-se HATU (298 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à 25°C por 10 minutos, e então foi adicionado DIPEA (135 mg). A mistura foi agitada à 25°C durante a noite. A mistura foi particionada entre água e EA. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada através de um bloco fino de celite e concentrada para obter um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 mins, 30 mL/min) para obter o composto titular (50 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 4.67-4.59 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 0.5H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2.5H), 3.49-3.40 (m, 2H), 3.23-3.12 (m, 0.5H), 2.85-2.72 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.18-1.75 (m, 6H), 1.28-1.11 (m, 3H). MS (ESI): C26H29ClN4O3 requer 480; encontrou-se 481 [M+H]+. Exemplo 25 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E25)

[00346]A uma mistura de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-cianobenzamida (D52, 200 mg) em DMF (5 mL), adicionou-se HATU (298 mg) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à 25°C por 10 minutos, e então foi adicionado DIPEA (135 mg). A mistura foi agitada à 25°C durante a noite. A mistura resultante foi particionada entre água e EA. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada através de um bloco fino de celite e concentrada para obter um óleo marrom, que foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 mins, 30 mL/min) para obter o composto titular (60 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (brs, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.96-3.92 (m, 0.5H), 3.85-3.60 (m, 4H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.34-3.27 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 0.5H), 2.842.74 (m, 1.5H), 2.65 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.16-1.90 (m, 4H), 1.27-1.11 (m, 3H). MS (ESI): C26H29ClN4O3 requer 480; encontrou-se 481 [M+H]+. Exemplo 26 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianoisonicotinamida (E26)

[00347]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-cianobenzamida (D52, 600 mg) em DMF (50 mL), adicionou-se ácido (S)- tetraidrofuran-2-carboxílico (110 mg), HATU (1192 mg) e DIPEA (0,547 mL). A mistura foi agitada à RT por 2 hora. Adicionou-se água. A solução foi extraída com EA (3x50 mL). O filtrato foi lavado com solução sat. de NaHCO3., água e salmoura. A mistura resultante foi seca sobre MgSO4. Após a filtração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto titular (50 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06-7.96 (m, 1H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 (brs, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.57 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (brs, 0.5H), 4.31-4.22 (m, 0.5H), 3.95-3.90 (m, 1H), 3.87-3.82 (m, 1H), 3.77-3.68 (m, 0.5H), 3.47-3.39 (m, 2.5H), 2.95-2.84 (m, 0.5H), 2.81-2.59 (m, 2H), 2.35-2.15 (m, 5H), 2.10-1.85 (m, 4H), 1.33-1.21 (m, 3H). MS (ESI): C26H29ClN4O3 requer 480; encontrou-se 481 [M+H]+. Exemplo 27 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E27)

[00348]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-cianobenzamida (D52, 150 mg) em DMF (50 mL), adicionou-se ácido (S)- tetraidrofuran-3-carboxílico (54,6 mg), HATU (149 mg) e DIPEA (0,137 mL). A mistura foi agitada à RT por 2 hora. Adicionou-se água. A solução foi extraída com EA (3x50 mL). O filtrato foi lavado com solução sat. de NaHCO3., água e salmoura. A solução resultante foi seca sobre MgSO4. Após a filtração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa quiral para produzir o composto titular (20 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.19 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (brs, 1H), 7.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.77 (brs, 0.5H), 4.39 (d, J = 14.1 Hz, 0.5H), 4.07-3.79 (m, 4.5H), 3.64 (d, J = 13.6 Hz, 0.5H), 3.52-3.32 (m, 2.5H), 3.27-3.14 (m, 1H), 2.98-2.66 (m, 2.5H), 2.32 (s, 3H), 2.26-2.00 (m, 4H), 1.36-1.22 (m, 3H). MS (ESI): C26H29ClN4O3 requer 480; encontrou- se 481 [M+H]+. Exemplo 28 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida (E28)

[00349]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida (D53, 96,5 mg) e ácido (R)-tetraidrofuran-2-carbo- xílico (36,5 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionou-se HATU (182,3 mg) e DIPEA (0,126 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite, e então purificada diretamente por MDAP (condição básica) para obter o composto titular (65.9 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.39 (dd, J = 5.9 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.34-8.30 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.75-4.67 (m, 1H), 4.66-4.55 (m, 1.5H), 4.27 (d, J = 13.4 Hz, 0.5H), 4.22-4.14 (m, 0.5H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.893.78 (m, 1.5H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.39-3.33 (m, 0.5H), 3.05-2.96 (m, 0.5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-2.07 (m, 3H), 2.02-1.87 (m, 3H), 1.381.23 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -105.1. MS (ESI): C26H28ClFN4O3 requer 498; encontrou-se 499 [M+H]+. Exemplo 29 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida (E29)

[00350]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida (D53, 99,8 mg) e ácido (S)-tetraidrofuran-2-carbo- xílico (39,6 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionou-se HATU (189,3 mg) e DIPEA (0,130 mL). A mistura foi agitada durante a noite, e então purificada diretamente por MDAP (condição básica) para obter o composto titular (68,9 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.39 (dd, J = 6.1 Hz, 2.0 Hz, 1H), 8.36-8.29 (m, 1H), 7.54 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.75-4.53 (m, 2.5H), 4.39-4.24 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.88-3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 3.57-3.45 (m, 2H), 3.45-3.36 (m, 0.5H), 3.07-2.93 (m, 0.5H), 2.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.27-1.87 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -106.7. MS (ESI): C26H28ClFN4O3 requer 498; encontrou-se 499 [M+H]+. Exemplo 30 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E30)

[00351]A uma solução de ácido (R)-tetraidrofuran-2-carboxílico (44,6 mg), (S)- N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (D55, 150 mg) e DIPEA (0,201 mL) em DCM (10 mL), adicionou-se HATU (175 mg) à 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então lavada três vezes com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto titular (34 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.55-4.47 (m, 0.5H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.85-3.69 (m, 2.5H), 3.51-3.41 (m, 2H), 3.22-3.13 (m, 0.5H), 2.86-2.69 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.18-1.73 (m, 6H), 1.29-1.12 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -124.7. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 31 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E31)

[00352]A uma solução de ácido (S)-tetraidrofuran-2-carboxílico (44,6 mg), (S)-N- (5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (D55, 150 mg) e DIPEA (0,201 mL) em DCM (10 mL), adicionou-se HATU (175 mg) à 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e então lavada três vezes com solução aquosa de NaHCO3 e salmoura. A solução resultante foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto titular (31 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.19 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.12 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.56-4.46 (m, 0.5H), 4.37-4.26 (m, 0.5H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.85-3.67 (m, 2.5H), 3.52-3.38 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 0.5H), 2.89-2.70 (m, 1.5H), 2.64 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H), 2.05-1.73 (m, 5H), 1.32-1.06 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6): -124.7. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 32 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (E32)

[00353]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (D53, 95,0 mg) e ácido (R)-tetraidrofuran-2-car- boxílico (40,5 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionou-se HATU (182,8 mg) e DIPEA (0,13 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e purificada diretamente por MDAP (condição básica, ACN/H2O (contendo 0,05% NH3H2O), ACN% = 30-70%) para obter o composto titular (78,5 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.44 (brs, 2H), 4.79-4.62 (m, 1.5H), 4.60-4.11 (m, 2H), 3.99-3.79 (m, 2.5H), 3.76-3.35 (m, 2.5H), 3.24-2.96 (m, 1.5H), 2.94-2.67 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.27-1.78 (m, 5H), 1.52-1.13 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O3 requer 495; encontrou-se 496 [M+H]+. Exemplo 33 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (E33)

[00354]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (D53, 95,6 mg) e ácido (S)-tetraidrofuran-2-car- boxílico (40,0 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionou-se HATU (176,3 mg) e DIPEA (0,13 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e purificada diretamente por MDAP (condição básica, ACN/H2O (contendo 0,05% NH3H2O), ACN% = 30-70%) para obter o composto titular (75,9 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.21 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 7.43 (brs, 2H), 4.76-4.60 (m, 1.5H), 4.58-4.11 (m, 2H), 3.96-3.77 (m, 2.5H), 3.75-3.36 (m, 2.5H), 3.21-2.96 (m, 1.5H), 2.93-2.60 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25-1.83 (m, 5H), 1.51-1.13 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O3 requer 495; encontrou-se 496 [M+H]+. Exemplo 34&35 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-2-metiltetraidrofuran-2-carbonil)pipe- razin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-2- metiltetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (E34&E35)

[00355]Uma mistura de ácido 2-metiltetraidrofuran-2-carboxílico (52,1 mg) e (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida (D52, 153 mg) em DMF (6 mL), adicionou-se HATU (228 mg) à temperatura ambiente. Após agitação por 10 mins, adicionou-se DIPEA (0,105 mL). A mistura foi agitada à 50oC por 18 horas. A mistura resultante foi diluída com água (10 mL), e então extraída com EA (30 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para obter um óleo marrom. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (Gilson GX-281, fase móvel: 0,01% NH4HCO3/H2O, CH3CN, 50~95%, 9.0 min, 30 mL/min) para obter o produto bruto (150 mg) como um sólido branco, que foi purificado por HPLC quiral preparativa (coluna: AD-H 4.6x250 mm, 5 μm; co-solvente: MeOH (0,1% DEA); temperatura da coluna 39,9°C; vazão de CO2 : 2,25 mL/min; vazão do co-solvente: 0,75 mL/min; co-solvente: 25%) para obter os compostos titulares (50 mg e 65 mg) como sólidos brancos. Isômero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.21 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 0.5H), 4.82-4.68 (m, 0.5H), 4.49 (d, J = 13.8 Hz, 0.5H), 4.29-4.18 (m, 0.5H), 4.08-3.87 (m, 1H), 3.87-3.64 (m, 1H), 3.46-3.30 (m, 2.5H), 3.00-2.67 (m, 2.5H), 2.61 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.07-1.77 (m, 3H), 1.68-1.53 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 3H), 1.38-1.15 (m, 3H). MS (ESI): C27H31ClN4O3 requer 494; encontrou-se 495 [M+H]+. Isômero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.20 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.67 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.90-4.80 (m, 0.5H), 4.72 (d, J = 12.5 Hz, 0.5H), 4.674.57 (m, 0.5H), 4.38-4.29 (m, 0.5H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.27-3.15 (m, 0.5H), 2.96-2.81 (m, 1.5H), 2.80-2.59 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.23-1.78 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.51-1.38 (m, 3H), 1.37-1.17 (m, 3H). MS (ESI): C27H31ClN4O3 requer 494; encontrou-se 495 [M+H]+. Exemplo 36-55

[00356]Os exemplos 36 a 55 foram preparados usando um procedimento si-milar ao descrito para os Exemplos 34&35, com a base ou solvente de reação espe-cificado listado na tabela.

[00357]E36&E37: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida

[00358]E38&E39: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-2-metiltetraidrofu- ran-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3- (((S)-3-metil-4-((S)-2-metiltetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-meti- lnicotinamida

[00359]E40&E41: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida

[00360]E42&E43: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida

[00361]E44&E45: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-5-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotina- mida

[00362]E46&E47: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoronicotina- mida

[00363]E48&E49: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-car- boxamida

[00364]E50&E51: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metiltiazol-5-carboxamida & N-(5-cloro-2-metil- 3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran-2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-metil- tiazol-5-carboxamida

[00365]E52&E53: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotina- mida

[00366]E54&E55: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidro-2H-piran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-cianobenzamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3- metil-4-((S)-tetraidro-2H-piran-6-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotina- mida

[00367]Exemplo 56&57

[00368]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E56)

[00369]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)pipe- razin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E57)

[00370]

[00371]Uma mistura de HATU (438 mg), DIPEA (0,402 mL), (S)-N-(5-cloro-2- metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (D55, 300 mg) e ácido tetraidrofuran-3-carboxílico (89 mg) em DCM (150 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e purificada por HPLC preparativa para obter o produto bruto (260 mg), que foi separado por HPLC quiral para produzir os compostos titulares (E56 (55 mg) e E57 (50 mg)) como sólidos bran-cos. E56: SFC quiral: coluna: OJ-H, 4,6x250 mm, 5 μm; co-solvente: MeOH (contendo 0,1% DEA); temperatura da coluna: 36,7°C; vazão de CO2: 2,4 mL/min; vazão do co- solvente: 0,6 mL/min; co-solvente: 20%; tR = 7.40 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.68 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 0.5H), 4.25 (brs, 0.5H), 4.04-3.99 (m, 0.5H), 3.96-3.77 (m, 4H), 3.56-3.36 (m, 3.5H), 3.05-2.97 (m, 0.5H), 2.88-2.83 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.61 (brs, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -125.4. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. E57: SFC quiral: coluna: OJ-H, 4.6x250 mm, 5 μm; co-solvente: MeOH (contendo 0,1% DEA); temperatura da coluna: 40°C; CO2 vazão: 2.4 mL/min; vazão do co- solvente: 0,6 mL/min; co-solvente: 20%; tR = 8.51 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.88 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.34-4.31 (m, 1H), 3.98-3.78 (m, 4.5H), 3.53-3.48 (m, 2H), 3.43-3.41 (m, 1.5H), 2.99-2.85 (m, 0.5H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.61 (brs, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.32-1.28 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4): -125.4. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+.

[00372]Exemplo 58

[00373]N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)pipe- razin-1-il)metil)fenil)-3-fluorobenzamida (E58)

[00374]A uma mistura de ((S)-4-(3-amino-2-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpipera- zin-1-il)((R)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D75, 100 mg), DMAP (38.2 mg) em DCM (10 mL), adicionou-se cloreto de 3-fluorobenzoíla (45,1 mg) lentamente. A mistura foi agitada à 20oC por 16 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter o composto titular (63 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.83-7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.74-7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.40-7.32 (m, 3H), 4.74-4.70 (m, 1H), 4.66-4.64 (m, 0.5H), 4.31-4.28 (brs, 0.5H), 4.25-4.15 (m, 0.5H), 4.00-3.82 (m, 2.5H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.393.33 (m, 0.5H), 3.06-2.99 (m, 0.5H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27-1.94 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 3H). MS (ESI): C25H29ClFN3O3 requer 473; encontrou-se 474 [M+H]+. Exemplo 59-65

[00375]Os exemplos 59 a 65 foram preparados usando um procedimento si-milar ao descrito para o Exemplo 58.

[00376]E59: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluorobenzamida

[00377]E60: 3-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-benzamida

[00378]E61: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida

[00379]E62: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3-fluoro-4-metilbenzamida

[00380]E63: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3,5-difluorobenzamida

[00381]E64: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-3,5-difluorobenzamida

[00382]E65: 3-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-benzamida Exemplo 66 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida (E66)

[00383]Uma mistura de ácido 3-fluoro-5-metilbenzóico (65,7 mg) em dicloreto sulfuroso (338 mg) foi agitada à 80oC por 1 hora. A mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi adicionado a uma mistura de ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilben- zil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D75, 100 mg), DMAP (38.2 mg) em DCM (8 mL). A mistura foi agitada à 20°C por 16 horas, e então concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa e HPLC quiral para obter o composto titular (5 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.66 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76-4.63 (m, 1.5H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 0.5H), 3.042.97 (m, 0.5H), 2.95-2.73 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.90 (m, 6H), 1.411.17 (m, 3H). MS (ESI): C26H31ClFN3O3 requer 487; encontrou-se 488 [M+H]+. Exemplo 67 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-fluoro-5-metilbenzamida (E67)

[00384]O Exemplo 67 foi preparado usando um procedimento similar ao des-crito para o Exemplo 66 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.76-4.60 (m, 1.5H), 4.39-4.27 (m, 1H), 3.98-3.70 (m, 2.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 0.5H), 3.04-2.96 (m, 0.5H), 2.87-2.62 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.88 (m, 6H), 1.37-1.13 (m, 3H). MS (ESI): C26H31ClFN3O3 requer 487; encontrou-se 488 [M+H]+. Exemplo 68 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida (E68)

[00385]A uma solução de ácido 5,6-dimetilnicotínico (D3, 55 mg) e uma gota de DMF em DCM (5 mL), adicionou-se cloreto de oxalila (0,080 mL) gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (5 mL), ao qual ((S)- 4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)((R)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D75, 128 mg) e DIPEA (0,191 mL) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, e então concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (eluição com PE:EA = 1:3) para obter um óleo. O óleo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto titular (20 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.84 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.75-4.70 (m, 1H), 4.69-4.62 (m, 0.5H), 4.33-4.26 (d, 0.5H), 4.22-4.18 (m, 0.5H), 3.98-3.94 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 1.5H), 3.56-3.49 (m, 2H), 3.36-3.34 (m, 0.5H), 3.03-2.98 (m, 0.5H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.77-2.74 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.29-1.94 (m, 6H), 1.40-1.25 (m, 3H). MS (ESI): C26H33ClN4O3 requer 484; encontrou-se 485 [M+H]+. Exemplo 69-72

[00386]Os Exemplos 69-72 foram preparados usando um procedimento similar ao descrito para o Exemplo 68, com a base de reação especificada listada na tabela.

[00387]E69: N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida

[00388]E70: N-(5-cloro-3-(((S)-3-etil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)pipera- zin-1-il)metil)-2-metilfenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida

[00389]E71: 5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-nicotinamida, sal de ácido trifluoroacético

[00390]E72: 5-fluoro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran- 2-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-dimetilnicotinamida Exemplo 73&74 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5,6-metilnicotinamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetrai- drofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida (E73&E74)

[00391]Uma mistura de ácido 5,6-dimetilnicotínico (D3, 0,129 g) em dicloreto de oxalila (3.07 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi con-centrada sob vácuo. O resíduo foi adicionado a uma mistura de ((S)-4-(3-amino-5- cloro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetraidrofuran-3-il)metanona (D76, 200 mg) e DIPEA (0,147 g) em DCM (20 mL). A mistura foi agitada à 20°C por 16 horas, e então concentrada. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa e HPLC quiral para produzir os compostos titulares (10 mg e 8 mg) como sólidos brancos. Isômero 1: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.04-4.00 (0.5H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.55-3.34 (m, 3.5H), 3.03-2.96 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.77-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.98 (m, 4H), 1.38-1.23 (m, 3H). MS (ESI): C26H33ClN4O3 requer 484; encontrou-se 485 [M+H]+. Isômero 2: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 4.5H), 3.56-3.37 (m, 3.5H), 3.03-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.98 (m, 4H), 1.36-1.24 (m, 3H). MS (ESI): C26H33ClN4O3 requer 484; encontrou-se 485 [M+H]+. Exemplo 75&76 5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida & 5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-me- til-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida (E75&E76)

[00392]A uma solução de ácido 5-cloro-6-metilnicotínico (D5, 400 mg) em DCM (2 mL), adicionou-se cloreto de oxalila (0,612 mL) cuidadosamente. A mistura foi agitada por 0,5 hora, e então concentrada para produzir cloreto de 5-cloro-6-meti- lnicotinoíla (500 mg). Parte do resíduo (113 mg) foi adicionada a uma solução de ((S)- 4-(3-amino-5-fluoro-2-metilbenzil)-2-metilpiperazin-1-il)(tetraidrofuran-3-il)metanona (D80, 200 mg) e DMAP (219 mg) em DCM (3 mL). A mistura foi agitada por 2 horas, e então filtrada. Após a concentração, adicionou-se água. A mistura resultante foi extraída com EA. A fase orgânica foi seca, concentrada e purificada por HPLC preparativa para produzir os compostos titulares (6 mg e 12 mg). Isômero 1: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.67 (m, 0.5H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 0.5H), 3.95-3.76 (m, 4H), 3.56-3.35 (m, 3.5H), 3.04-2.97 (m, 0.5H), 2.87 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.78-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.25-1.98 (m, 4H), 1.39-1.24 (m, 3H). MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Isômero 2: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 2H), 4.66 (m, 0.5H), 4.334.31 (m, 1H), 3.97-3.75 (m, 4.5H), 3.56-3.37 (m, 3.5H), 3.03-2.95 (m, 0.5H), 2.87 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.27-1.98 (m, 4H), 1.371.24 (m, 3H). MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 77 (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-6-cianonicotinamida (E77)

[00393]A uma solução de (S)-(4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpipe- razin-1-il)(tetraidro-2H-piran-4-il)metanona (D81, 112,7 mg) e ácido 6-cianonicotínico (51,7 mg) em DMF anidro (5 mL), adicionaram-se HATU (178,7 mg) e DIPEA (0,161 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e purificada por MDAP (condição básica, ACN/H2O (contendo 0,05% NH3H2O), ACN% = 30-80%) para produzir o composto titular (40,7 mg) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 9.23 (s, 1H), 8.50 (dd, J = 8.1 Hz, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.72-4.54 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 4.01-3.90 (m, 2H), 3.84 (d, J = 13.0 Hz, 0.5H), 3.58-3.44 (m, 4.5H), 3.44-3.36 (m, 0.5H), 3.03-2.82 (m, 2.5H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.28-1.95 (m, 2H), 1.931.50 (m, 4H), 1.42-1.17 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O3 requer 495; encontrou-se 496 [M+H]+. Exemplo 78-87

[00394]Os exemplos 78 a 87 foram preparados usando um procedimento si-milar ao descrito para o Exemplo 77.

[00395]E78: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-2-cianoisonicotinamida

[00396]E79: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida, sal de ácido trifluoroacético

[00397]E80: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)pi- perazin-1-il)metil)fenil)-3-ciano-4-metilbenzamida, sal de ácido trifluoroacético

[00398]E81: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-(fluorometil)nicotinamida

[00399]E82: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-(fluorometil)nicotinamida

[00400]E83: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metoxinicotinamida

[00401]E84: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida

[00402]E85: 5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-dimetilnicotinamida

[00403]E86: 5-cloro-N-(5-fluoro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-dimetilnicotinamida

[00404]E87: N-(5-cloro-3-(((S)-3-etil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)pipera- zin-1-il)metil)-2-metilfenil)-6-metilnicotinamida Exemplo 88 5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)pipe- razin-1-il)metil)fenil)-6-dimetilnicotinamida (E88)

[00405]A uma solução de ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpipe- razin-1-il)((S)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D74, 100 mg), ácido 5-cloro-6-metilnicotí- nico (D5, 48,8 mg), HATU (162 mg) em DCM (15 mL), adicionou-se DIPEA (0,099 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água fria (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com PE:EA = 50% a 100%) e HPLC preparativa para obter o composto titular (26 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.74-4.59 (m, 1.5H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 3.883.80 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 0.5H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 0.5H), 3.06-2.95 (m, 0.5H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27-1.68 (m, 6H), 1.41-1.22 (m, 3H). MS (ESI): C25H30Cl2N4O3 requer 504; encontrou-se 505 [M+H]+. Exemplo 89 5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-dimetilnicotinamida (E89)

[00406]A uma mistura de ((S)-4-(3-amino-5-cloro-2-metilbenzil)-2-metilpipera- zin-1-il)((R)-tetraidrofuran-2-il)metanona (D75, 100 mg), ácido 5-cloro-6-metilnicotí- nico (D5, 48,8 mg) e HATU (162 mg) em DCM (10 mL), adicionou-se DIPEA (0,099 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionou-se água fria (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com EA:PE = 0% a 50%) e HPLC preparativa para produzir o composto titular (10 mg) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.90-4.69 (m, 1H), 4.64-4.62 (m, 0.5H), 4.33-4.20 (m, 1H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.88-3.81 (m, 1.5H), 3.53-4.99 (m, 2H), 3.34-3.33 (m, 0.5H), 3.04-2.99 (m, 0.5H), 2.88-2.81 (m, 1H), 2.75-2.71 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.92 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 3H). MS (ESI): C25H30Cl2N4O3 requer 504; encontrou-se 505 [M+H]+. Exemplo 90 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida (E90)

[00407]A mistura de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)-5,6-dimetilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico (D89, 100 mg), ácido (S)-tetrai- drofuran-2-carboxílico (30,0 mg), DIPEA (66,8 mg) e HATU (147 mg) em DCM (2 mL) foi agitada por 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para obter o composto titular (10 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.82 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1.5H), 4.35-4.28 (m, 1H), 3.96-3.75 (m, 2.5H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.43-3.37 (m, 0.5H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.86-2.83 (m, 1H), 2.74-2.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.89 (m, 6H), 1.38-1.25 (m, 3H). MS (ESI): C26H33ClN4O3 requer 484; encontrou-se 485 [M+H]+. Exemplos 91 & 92 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)me- til)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofu- ran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (E91 & E92)

[00408]À solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)-5-ciano-6-metilnicotinamida (D57, 238 mg) em DMF (3 mL), adicionou-se ácido tetraidrofuran-3-carboxílico (83 mg), HATU (273 mL), e TEA (182 mg), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre EA e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro. Após a concentração, a mistura foi primeiramente purificada por HPLC preparativa e adicionalmente purificada por HPLC quiral para produzir os compostos titulares (56 mg e 54 mg) como sólidos amarelos. Isômero 1: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.27 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.56 (brs, 0.5H), 4.22-4.19 (m, 1H), 3.96-3.59 (m, 5H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.30-3.26 (m, 0.5H), 3.22-3.16 (m, 0.5H), 2.84-2.73 (m, 4.5H), 2.662.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.16-1.86 (m, 4H), 1.26-1.11 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O3 requer 495; encontrou-se 496 [M+H]+. Isômero 2: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.28 (s, 1H), 9.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.55 (brs, 0.5H), 4.25-4.19 (m, 1H), 3.96-3.64 (m, 5H), 3.50-3.43 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 0.5H), 3.24-3.18 (m, 0.5H), 2.84-2.74 (m, 4.5H), 2.662.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18-1.85 (m, 4H), 1.25-1.12 (m, 3H). MS (ESI): C26H30ClN5O3 requer 495; encontrou-se 496 [M+H]+. Exemplos 93 & 94 N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-metóxi-6-metilnicotinamida & N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)- tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-5-metóxi-6-metilnicotinamida (E93 & E94)

[00409]À mistura de ácido tetraidrofuran-3-carboxílico (17,29 mg) em DCM (20 mL), adicionaram-se (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fenil)-5- metóxi-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico (D90, 60mg) HATU (67,9 mg), TEA (45,2 mg), e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi particionada entre EA e água, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro. Após a concentração, a mistura foi primeiramente purificada por HPLC preparativa e adicionalmente purificada por HPLC quiral para produzir os compostos titulares (5 mg e 17 mg) como sólidos amarelos. Isômero 1: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.77 (brs, 0.5H), 4.42-4.39 (m, 0.5H), 4.05-3.81 (m, 7H), 3.65-3.62 (m, 0.5H), 3.513.32 (m, 2.5H), 3.20 (brs, 1H), 2.99-2.93 (m, 0.5H), 2.83-2.78 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31-2.14 (m, 4.5H), 2.05-2.03 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 4H). MS (ESI): C26H33ClN4O4 requer 500; encontrou-se 501 [M+H]+. Isômero 2: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.15 (brs, 1H), 4.76 (brs, 0.5H), 4.43-4.40 (m, 0.5H), 4.12-3.84 (m, 7H), 3.62-3.58 (m, 0.5H), 3.51-3.35 (m, 2.5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 2.98-2.94 (m, 0.5H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.70-2.67 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.24-1.98 (m, 3.5H), 1.37-1.23 (m, 4H). MS (ESI): C26H33ClN4O4 requer 500; encontrou-se 501 [M+H]+. Exemplo 95 N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E95)

[00410]A mistura de (R)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico (D91, 100 mg), ácido (R)- tetraidrofuran-2-carboxílico (25,04 mg), HATU (123 mg) e DIPEA (0,188 mL) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), e extraída com EA (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Após a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto titular (60 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1.5H), 4.32-4.28 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 2.5H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.42-3.36 (m, 0.5H), 3.03-2.98 (m, 0.5H), 2.85-2.83 (m, 1H), 2.73-2.71 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 2.30-1.89 (m, 9H), 1.37-1.24 (m, 3H). MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 96 N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E96)

[00411]A mistura de (R)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)metil)fe- nil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-clorídrico (D91, 100 mg), ácido (S)- tetraidrofuran-2-carboxílico (25,04 mg), HATU (123 mg) e DIPEA (0,188 mL) em DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com água (50 mL), e extraída com EA (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. Após a concentração, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto titular (60 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 9.6, 1.2 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 4.72-4.62 (m, 1.5H), 4.29-4.26 (m, 0.5H), 4.18 (brs, 0.5H), 3.98-3.91 (m, 1H), 3.87-3.80 (m, 1.5H), 3.54-3.46 (m, 2H), 3.37-3.33 (m, 0.5H), 3.04-2.98 (m, 0.5H), 2.872.81 (m, 1H), 2.74-2.72 (m, 1H), 2.60 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.30-1.91 (m, 9H), 1.38-1.23 (m, 3H). MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 97 N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E97)

[00412]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-Trifluoroacético (D92, 415 mg) em DMF (4 mL), adicionou-se solução de ácido (S)-tetraidrofuran-3-carboxílico (137,4 mg, 97% ee) em DMF (1 mL), e então adicionou-se HATU (741,3 mg) e DIPEA (0,55 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC preparativa e adicionalmente purificada por SFC quiral para produzir o composto titular (20 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): 8.87 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.67 (brs, 0.5H), 4.32 (d, J = 13.7 Hz, 0.5H), 4.24 (brs, 0.5H), 4.06-3.75 (m, 4.5H), 3.57-3.46 (m, 2H), 3.46-3.34 (m, 1.5H), 3.05-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26-1.97 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD- d4) -126.9. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontrou-se 489 [M+H]+. Exemplo 98 N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida (E98)

[00413]A uma solução de (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metilpiperazin-1-il)me- til)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, sal de ácido 2-Trifluoroacético (D92, 415 mg) em DMF (4 mL), adicionou-se solução de ácido (R)-tetraidrofuran-3-carboxílico (136,7 mg, 90% ee) em DMF (1 mL), e então adicionou-se HATU (741,3 mg) e DIPEA (0,55 mL). A mistura de reação foi agitada durante a noite. A mistura foi purificada por HPLC preparativa e adicionalmente purificada por SFC quiral para produzir o composto titular (65 mg). 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) 8.87 (s, 1H), 8.07 (dd, J = 9.9, 1.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.66 (brs, 0.5H), 4.37-4.24 (m, 1H), 3.99-3.72 (m, 4.5H), 3.58-3.46 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 1.5H), 3.05-2.95 (m, 0.5H), 2.86 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.79-2.70 (m, 1H), 2.60 (d, J = 2.9 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.281.96 (m, 4H), 1.38-1.20 (m, 3H). 19F NMR (376 MHz, MeOD-d4) -125.4. MS (ESI): C25H30ClFN4O3 requer 488; encontro—se 489 [M+H]+. Exemplo 99 1-óxido de 5-((5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)carbomoil)-3-fluoro-2-metilpiridina (E99)

[00414]A uma solução de 1-óxido de (S)-5-((5-cloro-2-metil-3-((3-metilpipera- zin-1-il)metil)fenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina, 2 cloridrato (D96, 280 mg) em DMF (10 mL), adicionou-se HATU (333 mg), DIPEA (0.612 mL) e ácido (R)-tetraidro- furan-3-carboxílico (102 mg) à 25 °C, a mistura de reação foi agitada à 25 °C durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em diclorometano. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (éter de petróleo/acetato de etila = 1/2) para fornecer o composto titular (140 mg) como um sólido branco. MS (ESI): C25H30ClFN4O4 requer 505; encontrou-se 505 [M+H]+.

Dados Biológicos

[00415]Como declarado acima, os compostos de acordo com a Fórmula I são moduladores RORY, e são úteis no tratamento de doenças mediadas por RORY. As atividades biológicas dos compostos de acordo com a Fórmula I podem ser determi-nadas usando qualquer ensaio adequado para determinar a atividade de um composto candidato como um modulador RORy, bem como modelos de tecido e in vivo.

Ensaio de Transferência de Fluorescência (FRET)

[00416]Os ensaios foram realizados em um tampão de ensaio consistindo de 50 mM NaF, 50 mM ácido 3-(N-morfolino)propanosulfônico, pH 7.5, 50 μM 3-[(3-cola- midopropil)dimetilamônio]-propanosulfonato, 0,1 mg/mL soroalbumina bovina, e 10 mM ditiotreitol em placas de 384 poços (Greiner 784076, Longwood, FL). O volume total era de 10 μL/poço. A solução de SRC1 marcada com európio foi preparada pela adição de uma quantidade apropriada de SRC biotinilado e streptavidina marcada com európio (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Waltham, MA) no tampão de en-saio, com concentrações finais de 27 e 3.3 nM, respectivamente. A solução de LBD marcada com alificocianina (APC) foi preparada pela adição de uma quantidade apro-priada de RORY-LBD biotinilado e streptavidina marcada com APC (CR130-100; Per- kinElmer Life e Analytical Sciences) a uma concentração final de 33 nM cada. Após 15 min de incubação à temperatura ambiente, um excesso de 20 de biotina de 20 vezes foi adicionado para bloqueara streptavidina livre remanescente. Volumes iguais de SRC marcado com európio e RORY-LBD marcado com APC foram então mistura-dos com 0,2 μM do agonista substituto de N-(2-cloro-6-fluorobenzil)-N-((2’-metoxi- [1,1’-bifenil]-4-il)metil)benzenosulfonamida (Zhang, W., et al., Mol. Pharmacol. 2012, 82, 583-590) e dispensados em placas de ensaio de 384 ao volume de 10 μL/poço. As placas de ensaio de 384 poços tiveram 100 nL do composto de teste em DMSO pré-dispensado em cada poço. As placas foram incubadas por 1 h à temperatura ambiente e então lidas em ViewLux (PerkinElmer Life e Analytical Sciences) no modo LANCE configurado para marcadores APC-európio. Os dados foram coletados e analisados por Activitybase.

Ensaio de Transferência de Fluorescência Dual (FRET)

[00417]Este ensaio se baseia no conhecimento de que os receptores nuclea-res interagem com co-fatores (fatores de transcrição) de uma forma dependente do ligante. RORy é um típico receptor nuclear, uma vez que possui um domínio AF2 no domínio de ligação ao ligante (LBD) que interage com co-ativadores. Os sítios de in-teração foram mapeados para os motivos LXXLL nas sequências SRC1(2) co-ativa- doras. Sequências de peptídios curtas contendo o motivo LXXLL imitam o comporta-mento do co-ativador de comprimento completo.

[00418]O ensaio mede a interação mediada por ligante do peptídio co-ativador com o domínio de ligação ao ligante RORy expresso por bactérias purificado (RORy- LBD) para avaliar indiretamente a ligação ao ligante. O RORy tem um nível basal de interação com o co-ativador SRC1(2) na ausência do ligante, assim, é possível en-contrar ligantes que inibem ou aperfeiçoam a interação RORY/SRC1(2).

Materiais Geração do plasmídio de expressão bacteriana RORY-LBD

[00419]O Domínio de Ligação ao Ligante RORY Humano (RORY-LBD) foi expresso na linhagem de E. coli BL21 (DE3) como uma proteína de fusão marcada com polihistidina amino-terminal. O DNA codificando esta proteína recombinante foi sub- clonado em um vetor de expressão pET21a modificado (Novagen). Uma marca de polihistidina modificada (MKKHHHHHHLVPRGS) foi fusionada em quadro aos resíduos 263-518 da sequência RORy humana.

Purificação da Proteína

[00420]Aproximadamente 50 g de sedimento celular de E.coli foram ressus- pensos em 300 mL de tampão de lise (30 mM imidazol pH 7.0 e 150 mM NaCl). As células foram submetidas à lise por sonicação e os resíduos celulares foram removi-dos por centrifugação por 30 minutos à 20.000 g à 4oC. O sobrenadante limpo foi filtrado através de um filtro de membrana de acetato de celulose de 0,45 μM. O lisato clarificado foi carregado em uma coluna (XL-26) empacotada com resina ProBond Nickel Chelating (Invitrogen), pré-equilibrada com 30 mM de imidazol ao pH 7.0 e 150 mM de NaCl. Após lavagem para absorbância de linha de base com o tampão de equilíbrio, a coluna foi desenvolvida com um gradiente a partir de 30 a 500 mM de imidazol ao pH 7.0. Frações de coluna contendo a proteína RORy-LBD foram reunidas e concentradas até um volume de 5 mls. A proteína concentrada foi carregada em uma coluna Superdex 200 pré-equilibrada com 20 mM Tris-Cl pH 7.2 e 200 mM NaCl. As frações contendo a proteína RORy-LBD desejada foram reunidas juntas.

Biotinilação da Proteína

[00421]A RORy-LBD purificada foi trocada de tampão por diálise exaustiva [3 trocas de pelo menos 20 volumes (>8000x)] com PBS [100mM NaPhosphate, pH 8 e 150mM NaCl]. A concentração de RORY-LBD era de aproximadamente 30 uM em PBS. Um excesso molar de cinco vezes de NHS-LC-Biotin (Pierce) foi adicionado em um volume mínimo de PBS. Esta solução foi incubada com mistura suave ocasional por 60 minutos à temperatura ambiente. A RORY-LBD modificada foi dialisada contra 2 trocas de tampão - TBS pH 8.0 contendo 5mM DTT, 2mM EDTA e sucrose 2% - cada um pelo menos 20 vezes o volume. A proteína modificada foi distribuída em alíquotas, congelada em gelo seco e armazenada à -80oC. A RORy-LBD biotinilada foi sujeitada à análise de espectrometria de massa para revelar o grau de modificação pelo reagente de biotinilação. Em geral, aproximadamente 95% da proteína teve pelo menos um único local de biotinilação e o grau geral de biotinilação seguiu uma distri-buição normal de múltiplos sítios que variavam de um a cinco. Um peptídeo biotinilado correspondendo ao aminoácido 676 a 700 (CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS) do co-ativador do receptor esteróide co-ativador SRC1(2) foi gerado usando um método similar.

Ensaio

[00422]Preparação do peptídio SRC1(2) marcado com Európio: A solução de SRC1(2) biotinilada foi preparada pela adição de uma quantidade apropriada de SRC1(2) biotinilado a partir da solução estoque de 100 μM a um tampão contendo 10 mM de DTT recém-adicionado a partir do sólido para obter uma concentração final de 40 nM. Uma quantidade apropriada de Streptavidina marcada com Európio foi então adicionada à solução de SRC1(2) biotinilada em um tubo para obter uma concentra-ção final de 10 nM. O tubo foi invertido cuidadosamente e incubado por 15 minutos à temperatura ambiente. Um excesso de vinte vezes de biotina da solução estoque de 10 mM foi adicionado e o tubo foi invertido suavemente e incubado por 10 minutos à temperatura ambiente.

[00423]A preparação da solução de RORy-LBD marcado com APC :RORy- LBD biotinilado foi preparada pela adição de uma quantidade apropriada de RORy- LBD biotinilado a partir da solução estoque a um tampão contendo 10 mM de DTT recém-adicionado a partir do sólido para obter uma concentração final de 40 nM. Uma quantidade apropriada de Streptavidina marcada com APC foi então adicionada à solução de RORY-LBD biotinilado em um tubo para obter uma concentração final de 20 nM. O tubo foi invertido cuidadosamente e incubado por 15 minutos à temperatura ambiente. Um excesso de vinte vezes de biotina a partir da solução estoque de 10 mM foi então adicionado e o tubo foi invertido suavemente e incubado por 10 minutos à temperatura ambiente.

[00424]Volumes iguais do peptídio SRC1(2) marcado com Európio e do RORy-LBD marcado com APC descritos acima foram suavemente misturados para obter 20nM de RORy-LBD, 10nM de APC-Strepavidina, 20nM de SRC1(2) e 5nM de Európio-Streptavidina. As misturas de reação foram incubadas por 5 minutos. Usando uma unidade empilhadora Thermo Combi Multidrop 384, 25 μl das misturas de reação por poço foram adicionados às placas de ensaio de 384-poços contendo 1 μl do com-posto de teste por poço em DMSO 100%. As placas foram incubadas por 1 hr e então lidas em ViewLux no modo Lance para EU/APC.

Ensaio de Luciferase de Células Jurkat

[00425]RORy é conhecido por se ligar a um elemento acentuador de CNS (sequências não-codificadoras conservadas) no promotor IL17. Neste ensaio, a ativi-dade do RORy é avaliada indiretamente usando uma construção repórter da luciferase que contém o promotor da IL17 humana contendo o elemento acentuador de CNS específico do RORy. A inibição da atividade do RORy por um composto irá resultar em uma diminuição da atividade da luciferase das células Jurkat transfectadas com a construção repórter.

Materiais Linhagem celular Jurkat

[00426]Para o plasmídio repórter da luciferase, o promotor IL17 humana de 3 Kb contendo o elemento acentuador de CNS específico ao RORY foi amplificado por PCR a partir do DNA genômico humano e clonado em um plasmídio repórter pGL4- Luc2/hygro sequencialmente como os fragmentos XhoI-HindIII (1.1 Kb) e KpnI-XhoI (1.9 Kb). Para o fragmento de 1.1 Kb, utilizou-se PCR para amplificar a região promo-tora proximal IL17 humana a partir do DNA genômico das células 293T usando oligo- nucleotídeos iniciadores (primers) como se segue: iniciador direto, 5'- CTCGAGTAGAGCAGGACAGGGAGGAA-3' (o sítio XhoI está sublinhado) e o iniciador reverso, 5'-AAGCTTGGATGGATGAGTTTGTGCCT-3‘ (o sítio HindlII está sublinhado). As bandas de DNA de 1.1 kb foram removidas, purificadas e inseridas no Vetor Simples pMD19-T (Takara). Após a confirmação do sequenciamento do DNA, o DNA de 1.1 kb foi digerido com XhoI e HindIII e inserido nos sítios XhoI/HindIII de pGL4.31[luc2P/GAL4UAS/Hygro] (Promega) para gerar a construção repórter pIL17- 1kb-luc. Para o fragmento de 1.9 Kb, utilizou-se PCR para amplificar a região promo-tora IL17 humana a partir do DNA genômico usando oligonucleotídeos iniciadores (primers) como se segue: iniciador direto, 5'-GGTACCTGCCCTGCTCTATCCTGAGT-3‘ (o sítio KpnI está sublinhado) e o iniciador reverso, 5'- CTCGAGTGGTGAGTGCTGAGAGATGG-3' (o sítio XhoI está sublinhado). As bandas de DNA de 1.9 kb resultantes foram removidas, purificadas em gel e clonadas em um Vetor Simples pMD19-T (Takara). A análise de sequenciamento do DNA revelou que houve três mutações pontuais, mas nenhuma delas afetou a ligação ao RORy. O fra-gmento de DNA de 1.9 kb foi liberado por digestão dupla com KpnI e XhoI e inserido em pIL17-1kb-luc para gerar o plasmídio repórter da luciferase “pIL17-3kb-CNS-luc.” Para superexpressar RORyt, o cDNA de comprimento completo do RORyt humano idêntico à sequência publicada NM_001001523 foi clonado em pcDNA3.1 nos sítios de clonagem KpnI-NotI para gerar o plasmídio de superexpressão de RORyt “CDNA3.1DhRORy49-8”.

[00427]O plasmídio repórter da luciferase e o plasmídio de superexpressão de RORYt foram transfectados na linhagem celular Jurkat e um clone estável foi iden-tificado. O clone estável foi cultivado em FBS dialisado a 10% in RPMI (1640) 800 μg/ml de geneticina e 400 μg/ml de higromecina.

Ensaio

[00428]Os compostos foram dissolvidos em DMSO em três concentrações, 10mM, 400uM e 16uM, e foram dispensados em placa de ensaio de 384 poços a 40nl, 12.5nl, 5nl, respectivamente. O volume foi ajustado com DMSO puro para obter um volume uniforme final de 40 nl. As células Jurkat descritas acima foram contadas e centrifugadas. O meio de crescimento foi descartado e as células foram novamente suspensas com meio de ensaio (RPMI sem vermelho de fenol) a 1E-6/ml. As células foram adicionadas a cada um dos compostos nas placas de ensaio. As células ou não foram tratadas ou foram tratadas com microesferas de CD3 (Miltenyi Biotec) a 1 ul microesferas por 500.000 células. As células foram cultivadas durante a noite e o en-saio de luciferase (Promega) foi realizado. Os dados foram coletados por ViewLux (usando a configuração luciferase greiner 384). Ensaio de Diferenciação Celular Th17

ELISA

[00429]Células CD4+ de camundongo foram purificadas usando o Kit de Iso-lamento II de Células T CD4+ de acordo com as instruções do fabricante (Miltenyi Biotec). Placas de 96 poços foram pré-revestidas com anticorpos anti-mCD3. Poços não-revestidos foram usados como controles. Células CD4+ foram novamente sus-pensas em meio completo RPMI 1640 e foram adicionadas às placas de 96 poços. O coquetel de citocina e o composto foram então adicionados aos poços. Os anticorpos e citocinas (todos da R&D Systems) usados no ensaio foram selecionados dentre os seguintes: anti-mCD3; anti-mCD28; anti-mIFNY; anti-mIL4; mIL-6; mIL-23; mIL-1β; hTGF-β1. A cultura foi incubada à 37oC por 3 dias e os sobrenadantes foram coletados para ELISA. As ELISAs de IL-17 foram realizadas de acordo com as instruções do fabricante (R&D Systems). Os resultados foram analisados usando o software Prism com regressão não-linear para determinar pIC50. Coloração intracelular

[00430]A cultura de diferenciação Th17 descrita acima foi mantida por 5 dias e as células foram analisadas por coloração intracelular de IL-17 e IFN-Y de acordo com as instruções do fabricante (BD Biosciences). Dados do Ensaio

[00431]Os dados descritos abaixo representam um valor de pIC50 médio de múltiplos resultados de teste se o teste tiver sido realizado mais de uma vez. Entende- se que os dados ilustrados abaixo podem sofrer variação considerável, dependendo das condições e procedimentos específicos utilizados pela pessoa que conduz o teste.

[00432]Todos os compostos exemplificados, exceto os Exemplos 97-99, fo-ram testados no ensaio FRET descrito acima. Verificou-se que todos os compostos testados possuem uma pIC50 entre 5 e 8. Por exemplo, os compostos dos exemplos 57 e 91 demonstraram valores pIC50 de aproximadamente 6.9 e 6.6 respectivamente.

[00433]Todos os compostos exemplificados, exceto os Exemplos 14, 18, 45, 46, 53, 66, 74, 75, 81, 82, 93, 97 e 98, foram testados no ensaio FRET dual descrito acima. Verificou-se que todos os compostos testados possuem uma pIC50 entre 5 e 8. Por exemplo, os compostos dos exemplos 57 e 91 demonstraram valores pIC50 de aproximadamente 6,7 e 6,1 respectivamente.

[00434]Todos os compostos exemplificados, exceto os Exemplos 2 a 6, 10, 15, 16, 20, 21, 28, 29, 34, 35, 38, 39, 44-55, 63, 64, 68-72, 75-79, 81-84, 87, 89 e 95-99, foram testados no ensaio de luciferase de células Jurkat descrito acima. Verificou- se que todos os compostos testados possuem uma pIC50 entre 5 e 9. Por exemplo, os compostos dos exemplos 57 e 91 demonstraram valores pIC50 de aproximadamente 7,6 e 7,9 respectivamente.

[00435]Todos os compostos exemplificados, exceto os Exemplos 20, 21, 38, 39, 48-51, 54, 55, 61-64, 66, 67, 77, 79, 81, 82 e 95-99 foram testados no ensaio de diferenciação celular Th17 descrito acima. Verificou-se que todos os compostos tes-tados possuem uma pIC50 entre 6 e 9. Por exemplo, os compostos dos exemplos 57 e 91 demonstraram valores pIC50 de aproximadamente 7,09 e 7,76 respectivamente. Estudos EAE

[00436]A Encefalomielite Autoimune Experimental (EAE) é um modelo animal de esclerose múltipla. A capacidade de um composto teste em melhorar a EAE pode ser medida nos estudos EAE. Camundongos do tipo selvagem da linhagem C57BL/6 (B6) são mantidos sob condições livres de patógenos. A EAE é induzida por injeções intravenosas de 100 ng de toxina pertussis (List Biological Laboratories) e imunização subcutânea com uma emulsão composta do peptídeo MOG35-55 (300 μg/camundongo) em PBS e um volume igual do adjuvante de Freund completo contendo 5 mg/mL de Mycobacterium tuberculosis H37Ra (Difco Laboratories) morto por calor no dia 0, seguido de outras injeções intravenosas de 100 ng de toxina pertussis no dia 2 como descrito anteriormente (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 2434-2441). Para o tratamento da EAE, cada composto ou veículo PBS é administrado oralmente a partir do dia 0 em várias doses selecionadas dentre 3, 10, 30 e 100 mg/kg duas vezes por dia. Os camundongos são pontuados quanto à gravidade da doença diariamente usando um sistema de pontuação EAE (Wang et al. (2006) J. Clin. Invest. 116: 24342441): 0, nenhum sinal visível de doença; 1, cauda flácida ou fraqueza em uma pata traseira, mas não em ambas; 2, cauda flácida e para-paresia (fraqueza, paralisia incompleta de um ou dois dos membros traseiros); 3, paraplegia (paralisia completa de dois membros traseiro); 4, paraplegia com fraqueza do membro dianteiro ou paralisia; e 5, estado moribundo ou morte. Os dados de pontuação clínica podem ser expressos como média ± S.E.M. Estudos Percutâneos In Vitro

[00437]O estudo percutâneo in vitro visa a prever o nível de penetração percutânea obtido para um composto em uma formulação tópica para psoríase. Este ensaio acoplado com a potência intrínseca do composto é usado para prever a pro-babilidade de sucesso de um composto acertar o alvo. Quanto maior a razão da pe-netração percutânea para a potência intrínseca, maior a razão da concentração de pele local para a potência intrínseca, e, portanto, maior a chance de um composto atingir o alvo em uma formulação tópica.

[00438]Os compostos podem ser fabricados em um creme aquoso modificado ao pH=6. Composição do creme aquoso

[00439]O estudo pode ser conduzido com pele humana abdominal dermato- mada obtida de três doadores de pele usando células de difusão de Franz de 2cm2. O fluido receptor consistia de soroalbumina bovina (4% p/v) em azeto de sódio 0,1% p/v em Solução Salina de Tampão Fosfato e pode ser aquecido à 37°C de modo a obter 32°C na superfície da pele. A formulação do creme pode ser aplicada no lado do doador a uma dose de 10 mg, isto é, 5 mg/cm2. As amostras podem ser obtidas nos seguintes pontos de tempo: t=0, 3, 6, 9 e 24 h. As amostras do receptor podem então ser analisadas usando um método baseado na precipitação protéica com acetonitrilo seguido de análise LC/MS/MS. O fluxo percutâneo (em ng/cm2/hr) pode ser determinado usando a API individual (em uma composição múltipla) que permeou no compartimento do receptor durante 24hrs por cm2.

Inflamação de pele induzida por Imiquimod

[00440]O imquimod é um agente modificador imune que ativa de forma po-tente receptores do tipo Toll específicos (por exemplo, TLR7) e induz irritação/infla- mação da pele que requer o eixo IL23R/RORD/IL17 do sistema imunológico (van der Fits et al, (2009) J Immunol; 182:5836-5845; Gray et al, (2013) Nature Immunol; Jun;14(6):584-92). O modelo de inflamação de pele induzida por imiquimod pode ser usado para avaliar a capacidade de um inibidor RORy em reduzir a inflamação moti-vada por Th17 em camundongos. Para o modelo de inflamação de pele somente de orelha no qual a espessura da orelha é medida com pinças digital engineers (Mitutoyo PK-0505), camundongos C57BL/6NTac fêmeas do tipo selvagem podem ser obtidos a partir da Taconic (Hudson, NY) em 8 a 12 semanas de idade e receber uma dose tópica diária de 10 mg de creme imiquimod comercialmente disponível (5%) (Aldara; Medicis) distribuída por ambas as orelhas em aproximadamente 11:00h por até 4 dias consecutivos. Como alternativa, 72 mg de Aldara são distribuídos por ambas as ore-lhas e a pele traseira raspada/depilada dos camundongos aproximadamente às 11:00h por 3 dias consecutivos para examinar a expressão gênica dependente do RORD (RNA isolado de ambas as orelhas usando Qiazol seguido de limpeza segundo o protocolo RNeasy (Qiagen, Germantown, MD); sonda Taqman/conjuntos prepara-dores para B2M (Mm00437762_m1), IL-17A (Mm00439619_m1), IL-17F (Mm00521423_m1), ou IL-22 (Mm00444241_m1) (Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA) e estimulado ex vivo (anti-CD3 (2 ug/ml, clone eBio500A2, eBioscience, San Diego, CA), anti-CD28 (1 ug/ml, clone 37.51, BD Bioscience, San Jose, CA), camundongo recombinante IL-1 □ (20 ng/ml, R&D Systems, Minneapolis, MN), e camundongo recombinante IL-23 (20 ng/ml, R&D Systems, Minneapolis, MN) expressão pro- téica de IL-17A a partir de sangue total (Meso Scale Discovery, Rockville, MD). Para tratamento da inflamação cutânea nesses modelos, cada composto ou veículo (metil- celulose em água, 1% p/v, Sigma Aldrich, St. Louis, MO) é administrado via gavagem oral aproximadamente às 08:00h e 16:00 diariamente em várias doses selecionadas dentre 1, 3, 10 e 30 mg/kg. Culturas celulares CD4+ T de sangue periférico humano e análise de citocina

[00441]As amostras biológicas humanas são células CD4+ T humanas crio- preservadas que podem ser adquiridas a partir da AllCells, LLC e/ou Stemcell Technologies, Inc. As células CD4+ T são diferenciadas para o subtipo Th17 por cultura por 5 dias em placas de cultura de tecido revestidas com o anticorpo anti-CD3 (2 μg/mL) no meio de Dulbecco modificado por Iscove (IMDM) contendo 10% HI-FBS, 55 μM 2- mercaptoetanol e anti-CD28 solúvel (3 μg/mL) na presença de um coquetel de desvio Th17, incluindo IL-1β (10 ng/mL), IL-6 (30 ng/mL), TGFβ (0.5 ng/mL), IL-21 (10 ng/mL), IL-23 (10 ng/mL), anti-IFNY (10 μg/mL) e anti-IL-4 (10 μg/mL). Para examinar os efeitos compostos sobre a polarização de Th17, células CD4+ recém-descongeladas em IMDM suplementado com todos os constituintes do coquetel de polarização Th17 (acima) são semeadas em baixa densidade celular (20.000 células/poço) diretamente em placas de 96 poços de fundo redondo revestidas com anti-CD3 já contendo compostos diluídos em série. As células são incubadas intocadas por 5 dias à 37 °C. Imediatamente após a cultura, sobrenadante é analisado quanto à proteína IL-17A e IL- 22 secretada por ensaios de citocina eletroquimioluminescentes MSD (Mesoscale Discovery) e ELISA (Quantikine assay, R&D Systems), respectivamente. Tratamento(s) composto(s) pode(m) ser realizado(s) em triplicata.

Métodos de Uso

[00442]Os compostos da Fórmula I são moduladores de RORY e podem ser úteis no tratamento de doenças mediadas por RORY, particularmente doenças autoi- munes ou inflamatórias. Exemplos das doenças inflamatórias ou autoimunes da in-venção incluem esclerose múltipla, artrite reumatóide, psoríase, espondilite anquilo- sante, doença de Crohn, doença inflamatória do intestino, síndrome de Sjorgen, neu- rite óptica, doença pulmonar obstrutiva crônica, asma, diabetes tipo I, neuromielite óptica, Miastenia Grave, uveíte, síndrome de Guillain-Barre, artrite psoriática, doença de Gaves e alergia. Por conseguinte, em outro aspecto, a invenção está direcionada a métodos de tratamento de doenças autoimunes e inflamatórias mediadas por RORy.

[00443]Em um aspecto adicional, a presente invenção também proporciona um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em terapia.

[00444]Em um aspecto adicional, a presente invenção também proporciona um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de doenças inflamatórias e autoimunes mediadas por RORy.

[00445]Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um com-posto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da esclerose múltipla.

[00446]Em um aspecto adicional, a presente invenção proporciona um com-posto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento da espondilite anquilosante.

[00447]Em um aspecto adicional, a presente invenção está direcionada a um método de tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune mediada por RORy, que compreende administrar, a um paciente que dele necessita, uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00448]Em ainda outro aspecto adicional, a presente invenção está direcio-nada a um método de tratamento de esclerose múltipla, que compreende administrar, a um paciente que dele necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00449]Em ainda outro aspecto adicional, a presente invenção está direcio-nada a um método de tratamento de espondilite anquilosante, que compreende admi-nistrar, a um paciente que dele necessita, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00450]Em um aspecto adicional, a presente invenção está direcionada ao uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento de uma doença inflamatória ou autoimune mediada por RORY.

[00451]Em ainda outro aspecto, a presente invenção está direcionada ao uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento da esclerose múltipla.

[00452]Em ainda outro aspecto, a presente invenção está direcionada ao uso de um composto da Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para uso no tratamento da espondilite anquilo- sante.

[00453]Como usado aqui, “tratar”, em referência a uma condição, significa: (1) melhorar ou prevenir a condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição, (2) interferir em (a) um ou mais pontos na cascata biológica que leva ou é responsável pela condição ou (b) uma ou mais das manifestações biológicas da con-dição, (3) aliviar um ou mais dos sintomas ou efeitos associados à condição, ou (4) desacelerar a progressão da condição ou uma ou mais das manifestações biológicas da condição.

[00454]Como indicado acima, o “tratamento” de uma condição inclui a prevenção da condição. O indivíduo versado na técnica irá apreciar que “prevenção" não é um termo absoluto. Em medicina, entende-se por “prevenção” a administração profilática de um fármaco para diminuir consideravelmente a probabilidade ou gravi-dade de uma condição ou manifestação biológica da mesma, ou retardar o princípio de tal condição ou manifestação biológica da mesma.

[00455]Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via de administração adequada, incluindo tanto administração sistêmica quanto adminis-tração tópica. A administração sistêmica inclui administração oral, administração pa-renteral, administração transdérmica, administração retal e administração por inala-ção. A administração parenteral refere-se a outras vias de administração além da en-teral, transdérmica ou por inalação, e é tipicamente por injeção ou infusão. A adminis-tração parenteral inclui injeção ou infusão intravenosa, intramuscular e subcutânea. A inalação refere-se à administração nos pulmões humanos, quer inalado através da boca ou através da passagens nasais. A administração tópica inclui a aplicação à pele, bem como administração intraocular, ótica, intravaginal e intranasal.

[00456]Os compostos da invenção podem ser administrados uma vez ou de acordo com um regime de dosagem, em que um número de doses é administrado em intervalos de tempo variáveis por um dado período de tempo. Por exemplo, as doses podem ser administradas uma, duas, três ou quatro vezes por dia. As doses podem ser administradas até que o efeito terapêutico desejado seja alcançado ou indefinida-mente para manter o efeito terapêutico desejado. Os regimes de dosagem adequados para um composto da invenção dependem das propriedades farmacocinéticas desse composto, tal como absorção, distribuição e meia-vida, que podem ser determinados pelo indivíduo versado na técnica. Além disso, regimes de dosagem adequados, in-cluindo a duração em que tais regimes são administrados, para um composto da in-venção dependem da condição sendo tratada, da gravidade da condição sendo tratada, da idade e da condição física do indivíduo sendo tratado, do histórico médico do indivíduo a ser tratado, da natureza da terapia simultânea, do efeito terapêutico dese-jado, e de fatores similares dentro do conhecimento e experiência do especialista na técnica. Será adicionalmente compreendido por tais especialistas na técnica que re-gimes de dosagem adequados podem necessitar de ajuste, dada a resposta de um indivíduo ao regime de dosagem ou ao longo do tempo à medida que se alteram as necessidades individuais.

[00457]As dosagens diárias típicas podem variar dependendo da via de admi-nistração específica escolhida. As dosagens diárias típicas para administração oral variam de 0,1 mg a 1000 mg. As dosagens diárias típicas para administração tópica variam de aproximadamente 0,001% a aproximadamente 10% p/p (percentual de peso), e, de preferência, de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 1% p/p.

[00458]Adicionalmente, os compostos da invenção podem ser administrados como pró-fármacos. Como usado aqui, um “pró-fármaco” de um composto da inven-ção é um derivado funcional do composto que, após administração a um indivíduo, eventualmente libera o composto da invenção in vivo. A administração de um com-posto da invenção como um pró-fármaco pode permitir que o especialista na técnica faça um ou mais dentre o seguinte: (a) modifique o princípio do composto in vivo; (b) modifique a duração da ação do composto in vivo; (c) modifique o transporte ou distribuição do composto in vivo; (d) modifique a solubilidade do composto in vivo; e (e) supere ou supere um efeito colateral ou outra dificuldade encontrada junto ao composto. Derivados funcionais típicos usados para preparar pró-fármacos incluem modificações do composto que são química ou enzimaticamente clivadas in vivo. Tais modificações, que incluem a preparação de fosfatos, amidas, ésteres, tioésteres, carbonatos e carbamatos, são bem conhecidas pelos versados na técnica.

Composições

[00459]Os compostos da invenção serão normalmente, mas não necessaria-mente, formulados em composições farmacêuticas antes da administração a um indivíduo. Por conseguinte, em outro aspecto, a invenção está direcionada a compo-sições farmacêuticas compreendendo um composto da invenção e um ou mais exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.

[00460]As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas na forma de volume, em que uma quantidade segura e eficaz de um composto da invenção pode ser extraída e então fornecida ao indivíduo, tal como com pós ou xaropes. Como alternativa, as composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas e empacotadas na forma de dosagem unitária, em que cada unidade fisicamente distinta contém uma quantidade segura e eficaz de um composto da in-venção. Quando preparadas na forma de dosagem unitária, as composições farma-cêuticas da invenção tipicamente contêm de 0,1 mg a 1000 mg.

[00461]As composições farmacêuticas da invenção tipicamente contêm um composto da invenção. No entanto, em certas concretizações, as composições farma-cêuticas da invenção contêm mais de um composto da invenção. Por exemplo, em certas concretizações, as composições farmacêuticas da invenção contêm dois com-postos da invenção. Além disso, as composições farmacêuticas da invenção podem, como opção, adicionalmente compreender um ou mais compostos farmaceuticamente ativos adicionais.

[00462]Como usado aqui, “excipiente farmaceuticamente aceitável” significa um material, composição ou veículo farmaceuticamente aceitável envolvido no pro-cesso de conferir forma ou consistência à composição farmacêutica. Cada excipiente deverá ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica quando misturados, de forma que as interações que substancialmente reduziriam a eficácia do composto da invenção quando administrado a um indivíduo e as interações que resultariam em composições farmacêuticas que não são farmaceuticamente aceitáveis sejam evitadas. Além disso, cada excipiente deverá evidentemente ser de pureza alta o suficiente para torná-lo farmaceuticamente aceitável.

[00463]O composto da invenção e o excipiente ou excipientes farmaceutica- mente aceitáveis serão tipicamente formulados em uma forma de dosagem adaptada para administração ao indivíduo pela via de administração desejada. Por exemplo, as formas de dosagem incluem as que são adaptadas para (1) administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, “caplets”, pílulas, pastilhas, pós, xaropes, elixires, sus-pensões, soluções, emulsões, sachês e cápsulas; (2) administração parenteral, tais como soluções estéreis, suspensões e pós para reconstituição; (3) administração transdérmica, tais como adesivos transdérmicos; (4) administração retal, tais como supositórios; (5) inalação, tais como pós secos, aerossóis, suspensões e soluções; e (6) administração tópica, tais como cremes, unguentos, loções, soluções, pastas, sprays, espumas e géis.

[00464]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados irão variar de-pendendo da forma de dosagem específica escolhida. Além disso, excipientes farma- ceuticamente aceitáveis adequados podem ser escolhidos para uma função específica para a qual eles podem servir na composição. Por exemplo, certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem uniformes. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar a produção de formas de dosagem estáveis. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de facilitar o carreamento ou transporte do composto ou compostos da invenção uma vez administrados ao indivíduo a partir de um órgão do corpo, para outro órgão, ou parte do corpo. Certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem ser escolhidos por sua capacidade de aumentar a adesão do paciente ao tratamento.

[00465]Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem os se-guintes tipos de excipientes: Diluentes, cargas, aglutinantes, desintegrantes, lubrifi-cantes, fluidificantes, agentes granulantes, agentes de revestimento, agentes umectantes, solventes, co-solventes, agentes de suspensão, emulsificadores, ado-çantes, agentes aromatizantes, agentes mascaradores de sabor, agentes corantes, agentes antiaglomerantes, hemectantes, agentes quelantes, plastificantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, conservantes, estabilizadores, agentes tensoativos e agentes tamponantes. Os versados na técnica apreciarão que certos excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem servir a mais de uma função e po-dem servir a funções alternativas, dependendo de quanto do excipiente está presente na formulação e de quais outros ingredientes estão presentes na formulação.

[00466]Os versados na técnica possuem o conhecimento e habilidade na téc-nica que os possibilitará selecionar excipientes farmaceuticamente aceitáveis em quantidades apropriadas para uso na invenção. Além disso, há uma série de recursos que se encontram disponíveis ao perito na técnica que descrevem excipientes farma- ceuticamente aceitáveis e que podem ser úteis na seleção de excipientes farmaceuti- camente aceitáveis adequados. Exemplos incluem Remington's Pharmaceutical Sci-ences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited), e The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press).

[00467]As composições farmacêuticas da invenção são preparadas usando técnicas e métodos conhecidos aos versados na técnica. Alguns dos métodos geral-mente usados na técnica são descritos em Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company).

[00468]Em um aspecto, a invenção está direcionada a uma forma de dosagem oral sólida, tal como um comprimido ou cápsula, compreendendo uma quantidade se-gura e eficaz de um composto da invenção e um diluente ou carga. Diluentes e cargas adequadas incluem lactose, sucrose, dextrose, manitol, sorbitol, amido (por exemplo, amido de milho, amido de batata e amigo pré-gelatinizado), celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina), sulfato de cálcio, e fosfato de cálcio dibásico. A forma de dosagem sólida oral pode adicionalmente compreender um aglutinante. Aglutinantes adequados incluem amido (por exemplo, amido de milho, amido de ba-tata e amido pré-gelatinizado), gelatina, acácia, alginato de sódio, ácido algínico, tra- gacanto, goma guar, povidona, e celulose e seus derivados (por exemplo, celulose microcristalina). A forma de dosagem sólida oral pode adicionalmente compreender um desintegrante. Desintegrantes adequados incluem crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose, ácido algínico, e carboximetil celulose sódica. A forma de dosagem sólida oral pode adicionalmente compreender um lubrificante. Lubrificantes adequados incluem ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio e talco.

Claims (21)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é: - heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros opcionalmente substituída com i) alquila C1-C5 opcionalmente substituída com CF3 ou CN, ii) CH2F; ou iii) um a dois substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em halo, metil, metóxi e CN; em que a dita heteroarila monocíclica com 5 a 6 membros é selecionada a partir do grupo que consiste em pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, furanila, furazanila, tienila, triazolila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila, tetrazinila e tetrazolila, ou N-óxidos dos mesmos; ou - fenila substituída com um a dois substituintes selecionados de forma inde-pendente a partir do grupo que consiste em: CN, halo e metila; R2 é alquila C1-C3; R3 é halo; R4 é H; R5 é alquila C1-C3; R6 é H ou metila; e R7 é tetraidrofuranila ou tetraidropiranila, em que a dita tetraidrofuranila ou tetraidropiranila é opcionalmente substituída com metila.

2. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila substituída com CN.

3. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é fenila substituída com CN e F

4. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é piridinila substituída com i) metila e F; ii) metila e Cl; iii) metila e CN; ou iv) CN e F.

5. Composto ou sal, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é piridinila substituída com i) metila e F.

6. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R2 é metila.

7. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é Cl.

8. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R5 é metila.

9. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que R6 é H.

10. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é tetraidrofuranila.

11. Composto ou sal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R7 é tetraidropiranila.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: (S)-N-(5-cloro-2-metil-3-((3-metil-4-(tetraidro-2H-piran-4-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-5-fluorobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-cianobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-3-ciano-4-fluorobenzamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; 5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)pipe- razin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; e 5-cloro-N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2- carbonil)piperazin-1-il)metil)fenil)-6-metilnicotinamida; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupo que consiste em: N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5,6-dimetilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-ciano-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-metóxi-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-metóxi-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-2-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; N-(5-cloro-2-metil-3-(((R)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin-1- il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida; e 1-óxido de 5-((5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbo- nil)piperazin-1-il)metil)fenil)carbamoil)-3-fluoro-2-metilpiridina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((S)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin- 1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é N-(5-cloro-2-metil-3-(((S)-3-metil-4-((R)-tetraidrofuran-3-carbonil)piperazin- 1-il)metil)fenil)-5-fluoro-6-metilnicotinamida, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

16. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende o composto de Fórmula I, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso em terapia.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de esclerose múltipla.

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para uso no tratamento de espondilite anquilosante.

20. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de esclerose múltipla.

21. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de espondilite anquilosante.