EA034201B1 - Соединения в качестве модуляторов ror-гамма - Google Patents

Соединения в качестве модуляторов ror-гамма Download PDF

Info

Publication number
EA034201B1
EA034201B1 EA201890072A EA201890072A EA034201B1 EA 034201 B1 EA034201 B1 EA 034201B1 EA 201890072 A EA201890072 A EA 201890072A EA 201890072 A EA201890072 A EA 201890072A EA 034201 B1 EA034201 B1 EA 034201B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
acetamide
pyrazin
mmol
difluoropropyl
Prior art date
Application number
EA201890072A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201890072A1 (ru
Inventor
Санджиб Дас
Лаксмикант Атмарам Гарат
Раджендра Лаксман Харде
Сандип Ядунат Шелке
Шайлеш Рамеш Пардеши
Абрахам Томас
Неелима Каираткар-Джоши
Дайси Маниш Шах
Малини Бажпай
Original Assignee
Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Гленмарк Фармасьютикалс С.А. filed Critical Гленмарк Фармасьютикалс С.А.
Publication of EA201890072A1 publication Critical patent/EA201890072A1/ru
Publication of EA034201B1 publication Critical patent/EA034201B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы и их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают активностью модуляторов ретиноид-родственного орфанного рецептора гамма t (RORγt). Указанные соединения предотвращают, ингибируют или подавляют действие RORγt и, таким образом, подходят для лечения заболеваний, нарушений, синдромов или состояний, опосредованных RORγt, таких как, например, боль, воспаление, ХОБЛ, астма, ревматоидный артрит, колит, рассеянный склероз, псориаз, нейродегенеративные заболевания и рак.

Description

Родственные заявки
Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании предварительной заявки на патент Индии № 2930/MUM/2015, поданной 3 августа 2015 г., содержание которой включено в настоящую заявку во всей полноте посредством ссылки.
Область техники
Настоящая патентная заявка относится к соединениям, которые можно применять в качестве модуляторов ретиноид-родственного орфанного рецептора гамма t (RORyt).
Уровень техники
Ретиноид-родственные орфанные рецепторы (ROR) представляют собой факторы транскрипции, которые принадлежат к супер семейству ядерных рецепторов стероидных гормонов. Семейство ROR состоит из трех членов, ROR альфа (RORa), ROR бета (ROR3) и ROR гамма (RORy), также известных как NR1F1, NR1F2 и NR1F3 соответственно (каждый из которых кодируется отдельным геном, RORA, RORB и RORC соответственно). ROR содержат четыре основные домена, которые являются общими для большинства ядерных рецепторов: N-терминальный A/B домен, ДНК-связывающий домен, шарнирный домен и лиганд-связывающий домен. Каждый ген ROR вырабатывает несколько изоформ, которые отличаются только N-терминальным A/B доменом. Были обнаружены две изоформы RORy-RORy1 и RORyt (также известный как RORy2).
RORyt представляет собой усеченную форму RORy, в которой отсутствует 21 аминокислота, начиная с N-конца, и которая экспрессируется исключительно в клетках лимфоидной линии и эмбриональных индукторах лимфоидной ткани (Sun et al., Science, 2000, 288, 2369-2372; Eberl et al., Nat Immunol, 2004, 5:64-73), в отличие от RORy, который экспрессируется во множестве тканей (в сердце, мозге, почках, легких, печени и мышцах).
Было установлено, что RORyt является ключевым регулятором дифференцировки клеток Thl7. Клетки Thl7 представляют собой подгруппу T-хелперов, которые вырабатывают IL-17 и другие провоспалительные цитокины, было показано, что они выполняют ключевые функции в нескольких моделях аутоиммунных заболеваний у мышей, включая экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (ЭАЭ) и коллаген-индуцированный артрит (КИА). Кроме того, клетки Thl7 также связаны с патологией различных воспалительных и аутоиммунных нарушений у человека, включая рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона и астму (Jetten et al., Nucl. Recept. Signal, 2009, 7:e003; Manel et al., Nat. Immunol, 2008, 9, 641-649). Патогенез хронических аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз и ревматоидный артрит, возникает в результате нарушения переносимости собственных антигенов и развития аутоагрессивных эффекторных T-клеток, инфильтрирующих тканевые мишени. В исследованиях было показано, что клетки Thl7 являются одними из важных посредников развития воспалительного процесса тканеспецифического аутоиммунитета (Steinman et al., J. Exp. Med, 2008, 205: 1517-1522; Leung et al., Cell. Mol. Immunol, 2010, 7: 182-189). Клетки Thl7 активируются во время протекания заболевания и отвечают за рекрутинг других типов воспалительных клеток, в частности нейтрофилов, опосредуя патологию в тканевых мишенях (Korn et al., Annu. Rev. Immunol, 2009, 27: 485-517), было показано, что RORyt играют важную роль в патогенном ответе клеток Thl7 (Ivanov et al., Cell, 2006 126: 1121-1133). У мышей с дефицитом RORyt клетки Thl7 отсутствовали, что также приводило к ослаблению ЭАЭ. Генетическое разрушение RORy в модели колита у мышей также предотвращало развитие колита (Buonocore et al., Nature, 2010, 464: 1371-1375). Роль RORyt в патогенезе аутоиммунных или воспалительных заболеваний подробно описана в литературе. (Jetten et al., Adv. Dev. Biol, 2006, 16: 313-355; Meier et al. Immunity, 2007, 26: 643-654; Aloisi et al., Nat. Rev. Immunol, 2006, 6: 205-217; Jager et al., J. Immunol, 2009, 183: 7169-7177; Serafmi et al., Brain Pathol, 2004, 14: 164-174; Magliozzi et al., Brain, 2007, 130: 1089-1104; Barnes et al., Nat. Rev. Immunol., 2008, 8: 183-192).
Кроме того, также показано, что RORyt играет важную роль в других клетках, отличных от Thl7, таких как мастоциты (Hueber et al., J Immunol, 2010, 184: 3336-3340). Экспрессия RORyt и секреция цитокинов Thl7-типа также описана для NK T-клеток (Eberl et al., Nat. Immunol, 2004, 5: 64-73) и T-клеток гамма-дельта (Sutton et al., Nat. Immunol, 2009, 31: 331-341; Louten et al., J Allergy Clin. Immunol, 2009, 123: 1004-1011), что свидетельствует о важной функции RORyt в указанных клетках.
В публикациях PCT WO 2012139775, WO 2012027965, WO 2012028100, WO 2012100732, WO 2012100734, WO 2012064744, WO 2013171729 и WO 2015008234 описаны гетероциклические соединения, которые являются модуляторами рецепторной активности ретиноид-родственного орфанного рецептора гамма (RORy).
С учетом вышесказанного существует потребность в новых терапевтических агентах, которые модулируют активность RORyt и, таким образом, обеспечивают новые способы лечения заболеваний или состояний, связанных с модуляцией RORyt.
Настоящая заявка относится к соединениям, которые являются модуляторами рецептора RORyt.
Краткое описание изобретения
Согласно одному из аспектов настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из
- 1 034201
N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
М-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-метоксиэтил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(3 -хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-хлор-2-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиридин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор-2-гид рокси проп ил )фе нил )-N-(4-(3-(4-фторфе нил) и ирази н2-ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ч-(4-(3 -(3,4дифторфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2,4-дифторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(2-фторфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(4-(трифторметил)фенил)пиразин-2· ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(п-толуил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(4-фторфенил)пиридин-2ил)фенил)ацетамида;
- 2 034201
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-ТЧ-(4-(3 -фенилпиразин-2ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-цианофенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)-ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(пиридин-4-ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -д ифтор-2-гид рокси проп ил )фе нил )-N-(4-(3-(4,4-д ифтор и ипер ид и н-
1- ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор-2-гид рокси проп ил )фе нил )-N-(4-(3 - морфол и нои ирази н-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор проп ил )фен ил )-N-(4-(5 -(4-фторфенил)-3 -метил-1 Н-пиразол1 -ил)фенил)ацетамида;
N-(4-( 1 -(трет-бутил)-5 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-( 1 -(трет-бутил)-5 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор проп ил )фен ил )-N-(4-(3 -(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)пиразин-
2- ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-ацетилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(1 -метил-6-оксо-1,6дигидропиридин-3-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(4-метоксифенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор проп ил )фен ил )-N-(4-(5 -(4-фторфенил)-3 -(трифторметил)1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)ацетамид а;
N-(4-(5-(2-хлорфенил)-3 -(трифторметил)-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлорфенил)пиридин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор пропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(о-толуил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
- 3 034201
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-Х-(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(4-этилпиперазин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(2-(4-x лорфе нил) пир идин-3 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(4-(4-x лорфе нил) пир идин-3 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-К-(4-(3-((28,6R)-2,6диметилморфолино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-1 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Х-(4-(3-(2 -этилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3 -(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1 ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-ацетил-2-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3 -(пиримидин-5-ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(4-фтор-2-метилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиридин-4-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(2,4-диметилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-Х-(4-(3 -(2-фтор-4-метилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
- 4 034201
N-(4-( 1 -(2-хлор-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)фенил)-2(4-(1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамид а;
N-(4-(3-(2,4-дихлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)-ацетамида;
2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Т4-(4-(3-(2,4диметилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
(8)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-М-(4-(3-(2этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
(R)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипроп ил )фен ил)-Т4-(4-(3 -(2этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2(4-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамид а;
N-(4-(3-((4-хлорфенил)(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3-(бенз ил(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3-(бензиламино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-М-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
(R)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
(R) -2-(4-( 1,1 -дифтор проп ил )фенил)-Т4-(4-(3 -(метил( 1 фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
(S) -2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
(S)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(метил( 1 фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
(S)-N-(4-(3-((1 -(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
(S)-N-(4-(3-((1-(3 -хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
(8)-М-(4-(3-((1-(4-хлорфенил)этил)(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4(1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
- 5 034201 (S)-N-(4-(3-((1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
(S)-2-(4-( 1,1 -д ифтопроп ил )фен ил )-N-(4-(3 -((1 -(4-фтор-2-метилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(((S)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
(S)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-Т4-(4-(3 -((1-(2,4диметилфенил)этил)амино)-пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
(8)-М-(4-(3-((1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4(1,1 -дифтор пропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -((циклогексилметил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2 гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(((S)-1 -(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(((S)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)-2-(4(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамид а;
N-(4-(3 -(((S)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-3 -фторфенил)-2-(4(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамид а;
N-(4-(3 -(бензилокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-М-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -((2-хлор-4-фторбензил)окси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(бензилокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
(R) -2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-М-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
(S) -2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-Х-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(1 -(2-циклопропилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ь1-(4-(3 -(1 фенилциклопропокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
- 6 034201 (R) -N-(4-(3 -(1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -((R)-1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
(S) -N-(4-(3-(1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -((S)-1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2· гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(2-хлорфенокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)-ацетамида;
N-(4-(3 -((R)-1 -(2-хлор-4-метилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3 -((3,5 -д иметилизоксазол-4ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-К-(4-(3 -(2-(3,5диметилизоксазол-4-ил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -((2-хлорбензил)окси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
2-(4-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-М-(4-(3-(2-(4-метилтиазол-5ил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(циклогекс илметокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(3 -(бензилокси)азетидин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-К-(4-(3-(((8)-1 -(2,4диметилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
N-(4-(3 -(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамид а;
2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3 -((2-гидрокси-1 фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Х-(4-(3-(^)-1 -(2,4диметилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида; или
2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3 -(4-(оксетан-3 -ил)пиперазин-1 ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида и их фармацевтически приемлемых солей.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы
или его стереоизомеру или фармацевтически приемлемой соли; соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли и соединению формулы
или его фармацевтически приемлемой соли.
В настоящем изобретении также предложена фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение, описанное в настоящем изобретении, и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество (такое как фармацевтически приемлемый носитель или
- 7 034201 разбавитель). Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения, описанного в настоящем изобретении. Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть связаны с фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом (таким как носитель или разбавитель), разбавлены носителем или заключены внутри носителя, который может иметь форму таблетки, капсулы, саше, бумажного пакета или другого контейнера.
Соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению подходят для ингибирования активности RORyt. Таким образом, в настоящем изобретении дополнительно предложен способ ингибирования RORyt у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения субъекту одного или более соединений, описанных в настоящем изобретении, в количестве, которое является эффективным для ингибирования указанного рецептора.
Согласно дополнительному аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или состояния, модулируемого RORyt, такого как аутоиммунное заболевание, воспалительное заболевание, респираторное заболевание, боль и рак, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении.
Согласно другому аспекту настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания, нарушения или состояния, модулируемого RORyt, такого как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), астма, кашель, боль, воспалительная боль, хроническая боль, острая боль, артрит, остеоартрит, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, колит, язвенный колит и воспалительная болезнь кишечника, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения согласно любому из вариантов реализации, описанных в настоящем изобретении.
Подробное описание изобретения
Определения
Термины галоген или галоген- обозначают фтор (фтор-), хлор (хлор-), бром (бром-) или йод (йод-).
Термин алкил относится к радикалу с углеводородной цепью, содержащему исключительно атомы углерода и водорода в остове, не содержащему ненасыщенных участков, содержащему от одного до восьми атомов углерода (т.е. С1-8алкил), который присоединен к остатку молекулы простой связью, включая, но не ограничиваясь ими, такие группы как метил, этил, н-пропил, 1-метилэтил (изопропил), нбутил, н-пентил и 1,1-диметилэтил (трет-бутил). Термин С1-8алкил относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Термин С1-4алкил относится к алкильной цепи, содержащей от 1 до 4 атомов углерода. Если не указано или не описано иное, все алкильные группы, описанные или заявленные в настоящем описании, могут быть линейными или разветвленными.
Термин алкокси обозначает алкильную группу, присоединенную через атом кислорода к остатку молекулы (например, С1-8алкокси). Типовыми примерами указанных групп являются -OCH3 и -OC2H5. Если не указано или не описано иное, все алкоксигруппы, описанные или заявленные в настоящем описании, могут быть линейными или разветвленными.
Термин галогеналкил относится по меньшей мере к одной галогеновой группе (выбранной из F, Cl, Br или I), присоединенной к алкильной группе, такой как определено выше (т.е. галоген-С1-8алкил). Примеры указанных галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются ими, трифторметильную, дифторметильную и фторметильную группы. Термин галоген-С1-8алкил относится по меньшей мере к одной галогеновой группе, присоединенной к алкильной цепи, содержащей от 1 до 8 атомов углерода. Если не указано или не описано иное, все галогеналкильные группы, описанные в настоящем изобретении, могут быть линейными или разветвленными.
Термин галогеналкокси относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более атомами галогенов (т.е. галоген-С1-8алкокси). Примеры галогеналкокси включают, но не ограничиваются ими, фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, пентафторэтокси, пентахлорэтокси, хлорметокси, дихлорметокси, трихлорметокси и 1-бромэтокси. Если не указано или не описано иное, все галогеналкоксигруппы, описанные в настоящем изобретении, могут быть линейными или разветвленными.
Термин гидрокси-С1-8алкил относится к С1-8алкильной группе, такой как определено выше, где от одного до трех атомов водорода при различных атомах углерода заменены на гидроксильные группы (т.е. гидрокси-С1-4алкил). Примеры гидрокси-С1-8алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, -EH2OH и -СЩ^Н.
Термин С1-8алкокси-С1-8алкил относится к С1-8алкильной группе, такой как определено выше, где от одного до трех атомов водорода при различных атомах углерода заменены на алкоксигруппы, как определено выше. Примеры С1-8алкокси-С1-8алкильных фрагментов включают, но не ограничиваются ими, О^з и ^Н^СНз.
Термин циклоалкил обозначает неароматическую моно- или полициклическую систему колец, содержащую от 3 до примерно 12 атомов углерода (т.е. С3-12циклоалкил). Примеры моноциклических циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил и цикло- 8 034201 гексил. Примеры полициклических циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, пергидронафтильные, адамантильные и норборнильные группы, мостиковые циклические группы или спиробициклические группы, например, спиро(4,4)нон-2-ил. Термин Cз-6циклоалкил относится к циклическому кольцу, содержащему от 3 до 6 атомов углерода. Примеры С3-6циклоалкилов включают, но не ограничиваются ими, циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Термин циклоалкилалкил относится к радикалу, содержащему циклическое кольцо, содержащему от 3 до примерно 6 атомов углерода, напрямую присоединенному к алкильной группе (например, С3-6циклоалкил-С1-8алкил). Циклоалкилалкильная группа может быть присоединена к основной структуре через любой атом углерода в алкильной группе с образованием стабильной структуры. Неограничивающие примеры указанных групп включают циклопропилметил, циклобутилэтил и циклопентилэтил.
Термин арил относится к ароматическому радикалу, содержащему от 6 до 14 атомов углерода (т.е. к С6-14арилу), включая моноциклические, бициклические и трициклические ароматические системы, такие как фенил, нафтил, тетрагидронафтил, инданил и бифенил.
Термин гетероциклическое кольцо или гетероциклил, если не указано иное, относится к радикалу в виде незамещенного неароматического 3-15-членного кольца (т.е. к 3-15-членному гетероциклилу) который состоит из атомов углерода и содержит от одного до пяти гетероатомов, выбранных из азота, фосфора, кислорода и серы. Гетероциклический кольцевой радикал может представлять собой моно-, биили трициклическую систему колец, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиросистемы колец, и атомы азота, фосфора, углерода, кислорода или серы в гетероциклическом кольцевом радикале могут быть необязательно окислены до различных степеней окисления. Кроме того, атом азота может быть необязательно четвертичным; также, если в определении отсутствуют иные ограничения, гетероциклическое кольцо или гетероциклил могут необязательно содержать одну или более олефиновых связей. Примеры указанных гетероциклических кольцевых радикалов включают, но не ограничиваются ими, азепинил, азетидинил, бензодиоксолил, бензодиоксанил, хроманил, диоксоланил, диоксафосфоланил, декагидроизохинолил, инданил, индолинил, изоиндолинил, изохроманил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2оксопирролидинил, 2-оксоазепинил, 6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил, оксагидроиндолил, октагидроизоиндолил, пергидроазепинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиперидинил, фенотиазинил, феноксазинил, хинуклидинил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрофурил или тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тиазолинил, тиазолидинил, тиаморфолинил, тиаморфолинилсульфоксид и тиаморфолинилсульфон.
Гетероциклический кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атома углерода с образованием стабильной структуры. Если не указано или не описано иное, все гетероциклильные группы, описанные или заявленные в настоящем описании, могут быть замещенными или незамещенными.
Термин гетероарил, если конкретно не указано иное, относится к 5-14-членному ароматическому гетероциклическому кольцевому радикалу, содержащему один или более гетероатомов, независимо выбранных из N, O или S (т.е. к 5-14-членному гетероарилу). Гетероарильная группа может представлять собой моно-, би- или трициклическую систему колец. Гетероарильный кольцевой радикал может быть присоединен к основной структуре через любой гетероатом или атома углерода с образованием стабильной структуры. Примеры указанных гетероарильных кольцевых радикалов включают, но не ограничиваются ими, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, фурил, индолил, изоиндолил, пирролил, триазолил, триазинил, тетразолил, тиенил, оксадиазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиазолил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиенил, бензопиранил, карбазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, циннолинил, нафтиридинил, птеридинил, пуринил, хиноксалинил, хинолил, изохинолил, тиадиазолил, индолизинил, акридинил, феназинил и фталазинил.
Термин фармацевтически приемлемая соль включает соли, полученные из фармацевтически приемлемых оснований или кислот, включая неорганические или органические основания и неорганические или органические кислоты. Примеры указанных солей включают, но не ограничиваются ими, ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, йодид, изотионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, нафзилат, нитрат, аммонийную соль N-метилглюкамина, олеат, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат, дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, сульфат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид и валерат. Примеры солей, полученных из неорганических оснований, включают, но не ограничиваются ими, соли алюминия, аммония, кальция, меди, железа (III), железа (II), лития, магния, марганца (III), марганца (II), калия, натрия и цинка.
Термин лечение или способ лечения заболевания, нарушения или состояния включает: (а) предотвращение или отсрочку возникновения клинических симптомов заболевания, нарушения или состоя- 9 034201 ния, развивающихся у субъекта, который может быть поражен или предрасположен к возникновению заболевания, расстройства или патологического состояния, но еще не испытывает или не проявляет клинических или субклинических симптомов заболевания, нарушения или состояния; (b) подавление заболевания, расстройства или состояния, т.е. остановку или снижение развития заболевания или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома; или (c) облегчение заболевания, т.е. обеспечение регрессии заболевания, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из его клинических или субклинических симптомов.
Термин субъект включает млекопитающих (в частности человека и других животных, таких как домашние животные (например, домашние питомцы, включая кошек и собак) и не одомашненные животные (такие как дикие животные)).
Терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания, нарушения или состояния, является достаточным для осуществления указанного лечения. Терапевтически эффективное количество может быть различным в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести и возраста, массы тела, состояния здоровья и восприимчивости субъекта, подвергающегося лечению.
Фармацевтические композиции
Соединения согласно настоящему изобретению обычно вводят в форме фармацевтической композиции. Фармацевтическая композиция, описанная в настоящем изобретении, содержит одно или более соединений, описанных в настоящем изобретении, и одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. Как правило, фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества одобрены регулирующими органами или считаются, в целом, безопасными для применения у человека или животных. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, но не ограничиваются ими, носители, разбавители, скользящие добавки и смазывающие вещества, консерванты, буферные агенты, хелатообразующие агенты, полимеры, гелеобразующие агенты, загустители, растворители и т.п.
Примеры подходящих носителей включают, но не ограничиваются ими, воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, арахисовое масло, оливковое масло, желатин, лактозу, высокосортный гипс, сахарозу, декстрин, карбонат магния, сахар, амилозу, стеарат магния, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеариновую кислоту, простые низшие алкиловые эфиры целлюлозы, кремниевую кислоту, жирные кислоты, амины жирных кислот, моноглицериды и диглицериды жирных кислот, сложные эфиры жирных кислот и полиоксиэтилен.
Фармацевтические композиции, описанные в настоящем изобретении, также могут содержать один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных агентов, увлажнителей, суспендирующих агентов, консервантов, буферов, подсластителей, вкусоароматических добавок, красителей или любую комбинацию вышеперечисленных веществ.
Введение соединений согласно настоящему изобретению в чистой форме или в форме подходящей фармацевтической композиции можно проводить при помощи любого способа введения, такого как пероральный или парентеральный. Способ введения может представлять собой любой способ, который обеспечивает эффективный перенос активного соединения согласно настоящей патентной заявке в соответствующее или требуемое место действия.
Способы лечения
Соединения согласно настоящему изобретению являются особенно эффективными, так как они ингибируют активность ретиноид-родственного орфанного рецептора гамма, в частности ретиноидродственного орфанного рецептора гамма t (RORyt), т.е. они предотвращают, ингибируют или подавляют действие RORyt и/или могут обеспечивать действие, модулирующее RORyt. Соединения согласно настоящему изобретению, таким образом, подходят для лечения тех состояний, при которых ингибирование активности ROR гамма и в частности RORyt вызывает благоприятные эффекты.
Соединения согласно настоящей патентной заявке являются модуляторами RORyt и могут подходить для лечения заболеваний или нарушений, опосредованных RORyt. Соответственно, соединения и фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут подходить для лечения воспалительных, метаболических и аутоиммунных заболеваний, опосредованных RORyt.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что термин аутоиммунные заболевания относится к состоянию, которое возникает, если иммунная система ошибочно атакует и разрушает здоровые ткани организма. Аутоиммунное нарушение может возникать в результате разрушения одного или более типов тканей организма, аномального роста органа и изменений функции органа. Аутоиммунное нарушение может поражать один или более органов или типов тканей, включая, но не ограничиваясь ими, кровеносные сосуды, соединительные ткани, эндокринные железы, такие как щитовидная или поджелудочная железа, суставы, мышцы, красные кровяные тельца и кожу. Примеры аутоиммунных (или связанных с аутоиммунными заболеваниями) нарушений включают рассеянный склероз, артрит, ревматоидный артрит, псориаз, болезнь Крона, нарушения желудочно-кишечного тракта, воспалительную болезнь кишечника, синдром раздраженного кишечника, колит, язвенный колит, синдром Шегрена, атопический дерматит, неврит зрительного нерва, респираторное нарушение, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, диабет I типа, нейромиелит зрительного нерва, тяжелую миастению, уве- 10 034201 ит, синдром Гийена-Барре, псориатический артрит, болезнь Грейвса, аллергию, остеоартрит, болезнь
Кавасаки, слизистый лейшманиоз, тиреоидит Хашимото, пернициозную анемию, болезнь Аддисона, системную красную волчанку, дерматомиозит, синдром Шегрена, красную волчанку, тяжелую миастению, реактивный артрит, спру-целиакию (глютензависимую энтеропатию), болезнь Грейвса, тимопоэз и волчанку.
Соединения согласно настоящей патентной заявке также можно применять для лечения воспаления. Специалистам в данной области техники будет понятно, что термин воспаление включает любое состояние, характеризующееся локализованным или системным защитным ответом, который может быть вызван физической травмой, инфекцией, хроническими заболеваниями и/или химическими и/или физиологическими реакциями на внешние стимулы (например, как часть аллергического ответа). Любой из указанных ответов, который может служить для уничтожения, разбавления или изоляции повреждающего агента и поврежденной ткани, может проявляться, например, в виде жара, отека, боли, покраснения, расширения кровеносных сосудов и/или усиления кровотока, побеления пораженного участка.
Также следует понимать, что термин воспаление включает любое воспалительное заболевание, нарушение или состояние, как таковое, любое состояние, с которым связан компонент воспаления, и/или любое состояние, характеризующееся воспалением в качестве симптома, включая помимо прочего острое, хроническое, язвенное, специфическое, аллергическое воспаление, инфекцию, вызванную патогенами, иммунные реакции, вызванные повышенной чувствительностью, попадание инородных тел, физическое повреждение и некротическое воспаление и другие формы воспаления, известные специалистам в данной области техники. Таким образом, термин также включает для задач настоящей патентной заявки воспалительную боль, генерализованную боль и/или жар.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения артрита, включая, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, остеоартрит, псориатический артрит, септический артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, системную красную волчанку и юношеский артрит, коллаген-индуцированный артрит (КИА) и другие артритные состояния.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения респираторных нарушений, включая, но не ограничиваясь ими, хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, спазмы бронхов и кашель.
Другие респираторные нарушения включают, но не ограничиваются ими, бронхит, бронхиолит, бронхоэктаз, острый назофарингит, острый и хронический синусит, гайморит, фарингит, тонзиллит, ларингит, трахеит, эпиглоттит, круп, хроническое заболевание миндалин и аденоидов, гипертрофию миндалин и аденоидов, паратонзиллярный абсцесс, ринит, абсцесс или язву в носу, пневмонию, вирусную и бактериальную пневмонию, бронхопневмонию, грипп, экзогенный аллергический альвеолит, пневмокониоз шахтеров, асбестоз, пневмокониоз, пневмонопатию, респираторные состояния, вызванные химическими парами, парами и другими внешними агентами, эмфизему, плеврит, пневмоторакс, абсцесс легкого и средостения, застой и гипостаз легких, поствоспалительный фиброз легких, иные альвеолярные и парието-альвеолярные пневмонопатии, идиопатический фиброзирующий альвеолит, синдром ХамменаРича, ОРДС, острую дыхательную недостаточность и медиастинит.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для лечения болевых состояний. Боль может представлять собой острую или хроническую боль. Таким образом, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения, например, воспалительной боли, артритной боли, невропатической боли, послеоперационной боли, боли после хирургии, боли внутренних органов, зубной боли, предменструальной боли, центральной боли, боли при раке, боли, вызванной ожогами, мигрени или кластерных головных болей, повреждения нерва, неврита, невралгии, отравления, ишемического повреждения, интерстициального цистита, вирусной, паразитарной или бактериальной инфекции, посттравматического повреждения или боли, связанной с синдромом раздраженного кишечника.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения нарушения желудочно-кишечного тракта, включая, но не ограничиваясь ими, синдром раздраженного кишечника, воспалительную болезнь кишечника, колит, язвенный колит, печеночные колики и другие нарушения желчи, почечные колики, СРК с преобладанием диареи и боль, связанную с вздутием желудочнокишечного тракта.
Кроме того, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения рака и боли, связанной с раком. Указанные раковые заболевания включают, например, множественную миелому и заболевание кости, связанное с множественной миеломой, меланому, медуллобластому, острый миелогенный лейкоз (ОМЛ), плоскоклеточную карциному головы и шеи, печеночноклеточную карциному, рак желудка, карциному мочевого пузыря и рак толстой кишки.
Соединения согласно настоящему изобретению можно применять для лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, выбранного из хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, кашля, боли, воспалительной боли, хронической боли, острой боли, артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, колита, язвенного колита и воспалительной болезни кишечника.
- 11 034201
Любые способы лечения, описанные в настоящем изобретении, включают введение эффективного количества соединения формулы (I), (II) или (III) или его фармацевтически приемлемой соли субъекту (в частности человеку), нуждающемуся в этом.
Настоящее изобретение дополнительно относится к применению соединений, описанных в настоящем изобретении, для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, опосредованных RORyt.
Соединения согласно настоящему изобретению являются эффективными в отношении терапевтического и/или профилактического лечения вышеуказанных состояний. Для упомянутого выше терапевтического применения вводимая доза может быть различной в зависимости от применяемого соединения, способа введения, требуемого лечения и нарушения.
Дневная дозировка вводимого соединения согласно настоящему изобретению может находиться в диапазоне от примерно 0,05 до примерно 100 мг/кг.
Общие способы получения
Соединения, описанные в настоящем изобретении, включая соединения общей формулы (Ia), (Ib) и (II), промежуточные соединения и конкретные соединения, приведенные в примерах, получали способами синтеза, такими как изображено на схемах 1-14. Кроме того, следует понимать, что если на следующих схемах указаны конкретные кислоты, основания, реагенты, агенты сочетания, растворители и т.д., то можно применять и другие подходящие кислоты, основания, реагенты, агенты сочетания, растворители и т.д., которые включены в объем настоящего изобретения. Модификации реакционных условий, например, температуры, продолжительности взаимодействия или их комбинации, рассматривают как часть настоящего изобретения. Соединения, полученные с применением общих реакционных последовательностей, могут иметь недостаточную чистоту. Указанные соединения можно очищать при помощи любых способов очистки органических соединений, известных специалистам в данной области техники, например, путем кристаллизации или хроматографии на колонке с силикагелем или оксидом алюминия с применением различных растворителей с подходящими отношениями. Все возможные геометрические изомеры и стереоизомеры рассматривают в рамках объема настоящего изобретения.
Исходные вещества, применяемые в настоящем изобретении, являются коммерчески доступными или были получены способами, известными специалистам в данной области техники, или способами, описанными в настоящем изобретении. В целом, промежуточные соединения и соединения согласно настоящему изобретению можно получать в соответствии с последующими реакционными схемами. В некоторых случаях конечный продукт можно дополнительно модифицировать, например, путем изменения заместителей. Указанные изменения могут включать, но не ограничиваются ими, восстановление, окисление, алкилирование, ацилирование, гидролиз и отщепление защитных групп и т.д. способами, известными в области органического синтеза.
Общий подход для получения соединений формулы (Ia) и (Ib) (где кольцо A и кольцо B, L, R1, R2, R3, R4, R5, Rb, 'n', 'm', 'p' и 'q' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 1.
Схема синтеза 1
(lb)
Сочетание аминового соединения формулы (1) с карбоновой кислотой формулы (2) в присутствии подходящего(их) агента(ов) сочетания и основания приводит к получению соединения формулы (Ia). Подходящий(е) агент(ы) сочетания, применяемый(е) в реакции, может(могут) представлять собой 1 -этил3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI), ангидрид пропилфосфоновой кислоты (T3P), N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC) или гексафторфосфат 3-оксида 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния (HATU). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой Et3N, DIPEA, пиридин или DMAP. Реакцию сочетания можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации. В качестве альтернативы сочетание аминового соединения формулы (1) с карбоновой кислотой формулы (3) в присутствии подходящего(их) агента(ов) сочетания и подходящего основания приводит к получению амида соединения формулы (4). Восстановление кетоновой группы в соединении формулы (4) с применением подходящего восстановителя в подходящем рас- 12 034201 творителе приводит к получению соответствующего рацемата гидроксилсодержащего соединения формулы (Ib). Подходящий восстановитель, применяемый в реакции, может представлять собой боргидрид натрия, и подходящий растворитель может представлять собой метанол или ТГФ или их комбинацию.
Общий подход для получения соединений общей формулы (II) (где кольцо A, кольцо B, L, R2, R3, R4, R5, 'n', 'm', 'q' и 'р' такие, как определено в общем описании, и R6 представляет собой О1-8алкил) изображен на схеме синтеза 2.
Схема синтеза 2
Сочетание аминового соединения формулы (1) с карбоновой кислотой формулы (5) в присутствии подходящего(их) агента(ов) сочетания и основания приводит к получению соединения формулы (II). Подходящий агент сочетания, применяемый в реакции, может представлять собой ангидрид пропилфосфоновой кислоты (T3P) или HATU. Подходящее применяемое основание может представлять DIPEA, пиридин или DMAP. Реакцию сочетания можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из CHCl3, ДМФ, CH2Cl2 и ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединения формулы (1a) (где кольцо B, R2, R3, R4 'm', 'n' и 'p' такие, как определено в общем описании, и любой-ые) один или два из X1, X2, X3 и X4 представляет(ют) собой N, и другие представляют собой CH) изображен на схеме синтеза 3.
Схема синтеза 3
Взаимодействие подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6) (где Hal представляет собой галоген) с замещенной бороновой кислотой формулы (7) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (8). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Подходящий растворитель, применяемый в реакции, может быть независимо выбран из ТГФ, ДМСО, воды и CH2Cl2 или их комбинации. Взаимодействие соединения формулы (8) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4аминофенилбороновой кислоты формулы (9) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания приводит к получению замещенного анилинового соединения формулы (1а). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой Na2CO3, K2CO3, DIPEA, пиридин или DMAP. Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из 1,4-диоксана, ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Другой подход для получения соединения формулы (1a) (где кольцо B, R2, R3, R4, 'm', 'n' и 'p' такие, как определено в общем описании, и любой(ые) один или два из X1, X2, X3 и X4 представляет(ют) собой N, и другие представляют собой CH) изображен на схеме синтеза 4.
Схема синтеза 4
Взаимодействие подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6) (где Hal представляет собой галоген) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4нитрофенилбороновой кислоты формулы (10) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (11). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат
- 13 034201 калия или карбонат цезия. Растворитель может быть выбран из ДМСО, ДМФ, воды или их смеси. Взаимодействие нитросодержащего соединения формулы (11) с замещенной бороновой кислотой формулы (7) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (12). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия. Подходящий растворитель может быть выбран из ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации. В качестве альтернативы взаимодействие замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6) с замещенной бороновой кислотой формулы (7) с при менением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения общей формулы (8), из которого при взаимодействии со сложным пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты формулы (10) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе образуется соединение формулы (12) в тех же реакционных условиях, что указаны выше. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы (12) с применением порошка железа в присутствии водной уксусной кислоты или хлорида аммония приводит к получению соответствующего аминового соединения формулы (1a). Растворитель, применяемый в реакции, может быть выбран из этанола, воды, ДМФ, ДМСО или их смеси.
Общий подход для получения соединения формулы (1b) (где R2, R3, R4, 'm', 'n' и 'p' такие, как определено в общем описании, и X5 представляет собой C, N или O) изображен на схеме синтеза 5.
Схема синтеза 5
НзС ,N_Hal
Ν На (6а) кип. осн., раств-ль (R2)n
N Hal (14) (R
СНз (R
Pd кат., основание растворитель
(1Ь)
Взаимодействие подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6a) (где Hal представляет собой галоген) с гетероалициклическим соединением формулы (13) в присутствии основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (14). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат калия, карбонат натрия или фторид цезия. Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Из соединения формулы (14) при взаимодействии с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты формулы (9) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания образуется анилиновое соединение формулы (1b). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат калия, карбонат натрия, триэтиламин или DIPEA. Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ, ацетонитрила или ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединения формулы (1c) (где R2, R3, R4, 'n' и 'p' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 6.
Схема синтеза 6
Конденсация подходящего замещенного ацетофенонового соединения формулы (15) с производным гидразина (16) в подходящем растворителе приводит к получению связанного с пиразолом замещенного фенилового соединения формулы (17). Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из этанола, CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Селективное бромирование соединения формулы (17) с применением N-бромсукцинимида (NBS) в подходящем растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, приводит к получению соединения формулы (18). Взаимодействие соединения формулы (18) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты формулы (10) в присутствии подходя щего основания и растворителя и последующее восстановление нитрогруппы с применением порошка железа в присутствии водной уксусной кислоты или хлорида аммония приводят к получению соответствующего аминового соединения формулы (1c). Подходящее основание, применяемое в реакции сочетания, может представлять собой Na2CO3, Et3N, DIPEA, пиридин или DMAP. Подходящий растворитель может быть выбран из этанола, ДМСО, воды, CH2Cl2, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединения формулы (1d) (где R2, R4, 'n' и 'p' такие, как определено в общем описании, и R7 представляет собой C1-8okuh или галоген-C1-8алкил) изображен на схеме синтеза 7.
- 14 034201
Схема синтеза 7
Взаимодействие подходящего замещенного ацетофенонового соединения формулы (15) со сложным этиловым эфиром формулы (19) в присутствии основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (20). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой гидрид натрия, метоксид натрия (25% в метаноле), DIPEA или пиридин. Подходящий растворитель может быть выбран из метил-трет-бутилового эфира, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Взаимодействие соединения формулы (20) с подходящим замещенным фенилгидразиновым соединением формулы (21) в подходящем растворителе приводит к получению связанного с пиразолом замещенного фенилового соединения формулы (22). Подходящий растворитель может быть выбран из этанола, 2,2,2трифторэтанола, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы (22) с применением порошка железа в присутствии водной уксусной кислоты или хлорида аммония приводит к получению соответствующего аминового соединения формулы (1d). Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе, выбранном из этанола, воды, CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Подход для получения соединения формулы (1e) (где R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' и 't' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 8.
Схема синтеза 8
Взаимодействие подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6a) (где Hal представляет собой галоген) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4нитрофенилбороновой кислоты формулы (10) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (11a). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Растворитель может быть выбран из ДМСО, ДМФ, воды или их смеси. Замещение галогенида в соединении формулы (11a) на соединение формулы (23) с применением подходящего основания в растворителе приводит к получению соединения формулы (24). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фторид цезия. Подходящий растворитель может быть выбран из ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации. В качестве альтернативы реакция замещения подходящего замещенного дигалогенпиразинового соединения формулы (6a) с соединением формулы (23) с применением подходящего основания в растворителе приводит к получению соединения формулы (25), из которого путем взаимодействия с соответствующим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты формулы (10) с применением палладиевого катализатора в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе образуется соединение формулы (24) в тех же реакционных условиях, что описаны выше. Восстановление нитрогруппы в соединении формулы (24) с применением порошка железа в присутствии водной уксусной кислоты или хлорида аммония приводит к получению соответствующего аминового соединения формулы (1e).
Растворитель, применяемый в реакции, может быть выбран из этанола, воды, ДМФ, ДМСО или их смеси.
Другой подход для получения соединения формулы (1e) (где R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' и 't' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 9.
- 15 034201
Схема синтеза 9 (R2)n-@ rX (23)Χ·Η основание, растворитель (Β/^η %’ χχ (R3)ml I
Ν Hal нзТсн; (25) ?oVCH3 TRyX ° СН3 NX
Pd катализатор N ΤΊ основание, /^NH2 растворитель Б (ie) η2ν· (ба)
Реакция замещения подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6a) (где Hal представляет собой галоген) с соединением формулы (23) с применением подходящего основания и растворителя приводит к получению соединения формулы (25). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фторид цезия. Подходящий растворитель может быть выбран из ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Взаимодействие соединения формулы (25) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4аминофенилбороновой кислоты формулы (9) с применением палладиевого катализатора в присутствии основания и подходящего растворителя приводит к получению анилинового соединения формулы (1e). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой Na2CO3, K2CO3 или карбонат цезия. Взаимодействие можно проводить в растворителе, выбранном из 1,4-диоксана, ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Подход для получения соединения формулы (1f) (где R2, R3, R4, Rx, Ry, X, 'm', 'n', 'p' и 't' такие, как определено в общем описании, и R8 представляет собой C1-8алкил) изображен на схеме синтеза 10.
Схема синтеза 10
Реакция замещения подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (6a) (где Hal представляет собой галоген) с соединением формулы (26) с применением подходящего основания и растворителя приводит к получению соединения формулы (27). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия или фторид цезия. Подходящий растворитель может быть выбран из ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации. N-алкилирование аминового производного формулы (27) с соответствующим алкилгалогенидом (R8-X) в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, и растворителя, такого как ТГФ, ДМФ или 1,4-диоксан, приводит к получению соединения формулы (28). Реакция сочетания соединения формулы (28) с подходящим замещенным сложным пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты формулы (9) с применением палладиевого катализатора в присутствии основания и подходящего растворителя приводит к получению анилинового соединения формулы (1f). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой Na2CO3, K2CO3 или карбонат цезия. Взаимодействие можно проводить в растворителе, выбранном из 1,4-диоксана, ДМСО, воды, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединения формулы (2) (где R1, R5 и 'q' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 11.
Схема синтеза 11
Взаимодействие подходящего замещенного фенилкетонового соединения формулы (29) (где Hal представляет собой галоген) с этан-1,2-дитиолом в присутствии подходящей кислоты Льюиса в подходящем растворителе приводит к получению тиоацеталевого соединения формулы (30). Подходящая кислота Льюиса, применяемая в реакции, может представлять собой диэтилэфират трифторида бора, и подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ. Из соединения формулы (30) при взаимодействии с комплексом HF-пиридин в присутствии N-йодсукцинимида в подходящем растворителе образуется дифторсодержащее соединение формулы (31). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой пиридин. Замещение галогеновой группы в соединении формулы (31) трет-бутилацетатом в присутствии палладиевого катализатора и подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению сложноэфирного соединения формулы (32). Подходящее осно- 16 034201 вание может представлять собой дициклогексиламин лития, и подходящий растворитель может представлять собой толуол. Из соединения формулы (32) при удалении защитных групп с применением трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе образуется соединение формулы (2). Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ.
Общий подход для получения соединения формулы (3) (где Rb, R5 и 'q' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 12.
Схема синтеза 12
Конденсация подходящей замещенной фенилуксусной кислоты формулы (33) (где Hal представляет собой галоген) с этилбром(дифтор)ацетатом (34) в присутствии порошка меди в подходящем растворителе приводит к получению дифторсодержащего сложноэфирного соединения формулы (35). Подходя щий растворитель, применяемый в указанной реакции, может представлять собой ДМСО или ДМФ. Введение защитных групп в карбоновую кислоту (35) с применением трет-бутилбромида в присутствии кар боната серебра в качестве основания и с применением подходящего растворителя приводит к получению соединения формулы (36). Подходящий растворитель может представлять собой CH2Cl2, ТГФ или их смесь. Селективный гидролиз группы сложного этилового эфира в соединении формулы (36) с примене нием моногидрата гидроксида лития в подходящем растворителе приводит к получению кислотного соединения формулы (37). Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, CH3OH, воду или их смесь. Взаимодействие соединения (37) с хлорангидридом щавелевой кислоты приводит к получению соответствующего хлорангидрида, из которого при взаимодействии с гидрохлоридом N,Oдиметилгидроксиламина в присутствии основания в подходящем растворителе образуется амид Вайнреба формулы (38). Подходящий растворитель может представлять собой CH2Cl2 или ТГФ. Взаимодействие по реакции Гриньяра соединения формулы (38) с подходящим галогенидом алкилмагния формулы RbMgX в подходящем растворителе, таком как ТГФ, приводит к получению дифторкетонового соединения формулы (39). Гидролиз сложноэфирной группы в соединении (39) с применением трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе приводит к получению кислоты формулы (3). Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединения формулы (5) (где R5 и 'q' такие, как определено в общем описании, и R6 представляет собой C1-8алкил) изображен на схеме синтеза 13.
Схема синтеза 13
Си, раств-ль о
(R
(41)
OEt BOCCT. (R
ОСН.
(42) раств-ль
QH R6-X,
трет-бутилацетат
Pd кат., осн. раств-ль
Hal
Взаимодействие подходящего замещенного дигалогенсодержащего соединения формулы (40) (где Hal1 и Hal2 представляют собой галоген) с этилбром(дифтор)ацетатом формулы (34) в присутствии порошка меди в подходящем растворителе приводит к получению дифторсодержащего сложноэфирного соединения формулы (41). Подходящий растворитель, применяемый в указанной реакции, может представлять собой ДМСО или ДМФ. Из соединения формулы (41) при восстановлении с применением подходящего восстановителя в подходящем растворителе образуется гидроксилсодержащее соединение формулы (42). Подходящий применяемый растворитель может представлять собой этанол или метанол, и подходящий восстановитель может представлять собой боргидрид натрия. Взаимодействие соединения формулы (42) с алкилирующим соединением формулы (R6-X) (где X представляет собой галоген) с применением подходящего основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (43). Подходящее основание может представлять собой гидрид натрия, и растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации. Замещение галогенида в соединении формулы (43) трет-бутилацетатом в присутствии палладиевого катализатора, основания в подходящем растворителе приводит к получению соединения формулы (44). Подходящее основание, применяемое в реакции, может представлять собой Et3N, DIPEA, пиридин или DMAP. Удаление защитных групп в соединении (44) с применением трифторуксусной кислоты приводит к получению карбоновой кислоты формулы (5). Взаимодействие можно проводить в подходящем растворителе или в смеси растворителей. Подходящий растворитель может быть выбран из CH2Cl2, CHCl3, ДМФ и ТГФ или их комбинации.
Общий подход для получения соединений формулы (Ib-i) (где кольцо A, кольцо B, L, Rb, R2, R3, R4,
- 17 034201
R5, 'n', 'm', 'p' и 'q' такие, как определено в общем описании) изображен на схеме синтеза 14. Схема синтеза 14
Восстановление кетоновой группы в соединении формулы (4) с применением подходящего хирального восстановителя в подходящем растворителе приводит к получению одного из изомеров гидроксилсодержащего соединения формулы (Ib-i) в качестве основного продукта. Подходящий хиральный восстановитель может быть выбран из (R или З^-метил-ОБЗ-оксазаборолидина в присутствии диметилсульфида борана, гидрирования с применением дигалогенида BINAP-Ru, Н2/комплекс рутений(дифосфан)2(диамин)2 и т.д. Подходящий растворитель может представлять собой ТГФ, ДХМ или ДМФ. Полученный изомер можно дополнительно очищать согласно различным способам очистки, известным в данной области техники.
Экспериментальная часть
Если не указано иное, обработка продукта включает распределение реакционной смеси между органической и водной фазой, как указано в скобках, разделение слоев и сушку органического слоя над сульфатом натрия, фильтрование и выпаривание растворителя. Очистка, если не указано иное, включает очистку способами хроматографии на силикагеле, обычно с применением смеси этилацетат/петролейный эфир подходящей полярности в качестве подвижной фазы. Использование других систем элюентов указано в скобках.
Сокращения, символы и термины, используемые в примерах и исследованиях, имеют следующие значения: ДХМ: дихлорметан; ДМСО-б6: гексадейтеродиметилсульфоксид; ДМСО диметилсульфоксид; 1Н ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс; ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид; EDCI-HCl: гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида; HOBT: 1-гидроксибензотриазол; NaOH: гидроксид натрия; KOH: гидроксид калия; LiOH: гидроксид лития; DIPEA: Ν,Ν-диизопропилэтиламин; ТГФ: тетрагидрофуран; HCl: хлороводородная кислота; Na2SO4: сульфат натрия; NaHCO3: бикарбонат натрия; J: константа спин-спинового взаимодействия в Гц; ч: час(ы); мин: минуты; КТ или к.т.: комнатная температура (22-26°C); о: орто-; м-: мета-; п-: пара; ХИАД-МС: масс-спектрометрия с химической ионизацией при атмосферном давлении; МГц: мегагерц; водн.: водный.
Промежуточные соединения
Промежуточное соединение 1. 4-[3-(4-Хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин α
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-хлорфенил)пиразин
CI о Αν Ύν
В раствор 2,3-дихлорпиразина (500 мг, 3,35 ммоль), 4-хлорфенилбороновой кислоты (472 мг, 3,02 ммоль) и моногидрата карбоната натрия (1,2 г, 10,05 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при перемешивании добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (122 мг, 0,16 ммоль) при КТ. Реакционную смесь трижды дегазировали и продували азотом перед нагреванием при 80°C в течение 16 ч. Смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом (30 мл). Органический раствор промывали водой (30 мл) и солевым раствором (30 мл). Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали полученный остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 320 мг це левого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,47 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,76 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,35 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,58 (d, J=1,8 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-[3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (310 мг, 1,38 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (302 мг, 1,38 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (513 мг, 4,14 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (50 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 2:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 270 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,38-7,47 (m, 4H), 8,51 (s, 1H), 8,57 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 282 (M+H)+.
- 18 034201
Промежуточное соединение 2. [4-(1,1-Дифторпропил)фенил]уксусная кислота но
Стадия 1: 2-(4-бромфенил)-2-этил-1,3-дитиолан
Br·
В раствор 4-бромпропиофенона (2,01 г, 9,43 ммоль) в безводном дихлорметане (20 мл) при перемешивании добавляли диэтилэфират трифторида бора (0,49 мл, 4,71 ммоль) и этан-1,2-дитиол (1,57 мл, 18,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли дихлорметаном (10 мл), промывали 10% раствором гидроксида натрия (10 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,21 г титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,89 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,33 (q, J=7,5 Гц, 2H), 3,19-3,32 (m, 2H), 3,34-3,41 (m, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 288 (М)+.
Стадия 2: 1-бром-4-(1,1-дифторпропил)бензол
Br.
В раствор N-йодсукцинимида (704 мг, 3,13 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) при -20°C при перемешивании добавляли фтороводород в пиридине (70% (мас./мас.), 520 мкл, 20,88 ммоль) и перемешивали раствор при указанной температуре в течение 2 мин. В реакционную смесь добавляли раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (302 мг, 1,04 ммоль), в дихлорметане (5,0 мл). Полученную смесь перемешивали при -20°C в течение 30 мин. Смесь разбавляли н-гексаном (5,0 мл), фильтровали через основный оксид алюминия и промывали н-гексаном (30 мл). Концентрировали фильтрат и разбавляли остаток этилацетатом (50 мл). Объединенные фильтраты промывали 10% тиосульфатом натрия (20 мл), 2% перманганатом калия (20 мл), водой (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 203 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,97 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,02-2,21 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 231 (M-H)-.
Стадия 3: трет-бутил-[4-(1,1-дифторпропил)фенил]ацетат
В раствор дициклогексиламина (2,04 мл, 10,25 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) при перемешивании при 0°C добавляли н-бутиллитий (1,6 М, 6,41 мл, 10,26 ммоль). Через 5 мин в смесь добавляли трет-бутилацетат (1,15 мл, 8,55 ммоль) и перемешивали в течение 15 мин при 0°C. В отдельной колбе смешивали тетрафторборат три-трет-бутилфосфония (248 мг, 0,85 ммоль) и бис(дибензилиденацетон)палладий(0) (245 мг, 0,42 ммоль) и колбу трижды вакуумировали и заполняли азотом. Твердую смесь помещали в толуол (10 мл) и в полученную суспензию добавляли промежуточное соединение, полученное на стадии 2 (2,01 г, 8,55 ммоль), затем первую смесь. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (50 мл), фильтровали через подложку с целитом и промывали диэтиловым эфиром (30 мл). Концентрировали фильтрат и очищали полученный остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,43 г целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,98 (t, J=7,5 Гц, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,04-2,22 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 7,31 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,1 Гц, 2H).
Стадия 4: [4-(1,1-дифторпропил)фенил]уксусная кислота
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (1,42 г, 5,25 ммоль), в дихлорметане (20 мл) при перемешивании при 0°C добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл) и перемешивали смесь в течение 1 ч при КТ. Выпаривали растворитель из реакционной смеси и очищали полученный остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 491 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 0,90 (t, J=6,0 Гц, 3H), 2,11-2,28 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2H), 12,42 (шир^, 1H); ХИАД-МС (m/z) 213 (M-H)-.
Промежуточное соединение 3. 4-(1,1-Дифтор-2-оксопропил)фенил]уксусная кислота но.
Стадия 1: [4-(2-этокси-1,1-дифтор-2-оксоэтил)фенил]уксусная кислота
F F
В перемешиваемую суспензию 4-йодфенилуксусной кислоты (203 мг, 0,76 ммоль) и порошка меди (193 мг, 3,05 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) в герметичной пробирке добавляли этил-бромдифторацетат (196
- 19 034201 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Смесь охлаждали до КТ, гасили водным хлоридом аммония (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 171 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-бб) δ 1,22 (t, J=6,0 Гц, 3H), 3,67 (s, 2H), 4,31 (q, J=7,2 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,53 (d, J=8,1 Гц, 2H), 12,45 (s, 1H).
Стадия 2: этил-2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторацетат
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (3,3 г, 12,77 ммоль), в смеси дихлорметана и ТГФ (2:1, 90 мл) при перемешивании добавляли молекулярные сита (4 А, 3,3 г) и карбонат серебра (10,6 г, 38,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, охлаждали до 0°C. В реакционную смесь по каплям добавляли трет-бутилбромид (7,3 мл, 63,89 ммоль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Фильтровали смесь через подложку с целитом и промывали дихлорметаном (100 мл). Концентрировали фильтрат при пониженном давлении и очищали полученный остаток путем колоночной хроматографии с получением 1,82 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 1,19 (t, J=6,9 Гц, 3H), 1,37 (s, 9H), 3,64 (s, 2H), 4,28 (q, J=7,2 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=7,8 Гц, 2н).
Стадия 3: 2-(4-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)фенил)-2,2-дифторуксусная кислота
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (915 мг, 2,91 ммоль), в смеси ТГФ, метанола и воды (3:2:1, 30 мл) при 0°C при перемешивании добавляли моногидрат гидроксида лития (366 мг, 8,73 ммоль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при КТ. Реакционную смесь подкисляли 1 н. HCl до pH 2-3 и экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 839 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 1,40 (s, 9H), 3,64 (s, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,1 Гц, 2H).
Стадия 4: трет-бутил-(4- {1,1 - дифтор-2- [метокси(метил)амино]-2-оксоэтил} фенил)ацетат
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (833 мг, 2,90 ммоль), в дихлорметане (15 мл) при перемешивании при 0°C добавляли хлорангидрид щавелевой кислоты (2,2 мл, 4,36 ммоль) и каталитическое количество ДМФ. Реакционную смесь оставляли постепенно нагреваться до КТ и перемешивали в течение 3 ч. Концентрировали реакционную смесь в инертной атмосфере с получением остатка, который разбавляли дихлорметаном (15 мл) и охлаждали до 0°C. После этого добавляли гидрохлорид Ν,Ο-диметилгидроксиламина (425 мг, 4,36 ммоль), затем триэтиламин (1,6 мл, 11,63 ммоль) и перемешивали смесь в течение ночи при КТ. Смесь разбавляли дихлорметаном (15 мл), промывали насыщенным водн. раствором NaHCO3 (20 мл) и солевым раствором (20 мл). Концентрировали органический слой и очищали полученный неочищенный остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 581 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 3,21 (s, 2H), 3,56 (s, 5H), 7,34 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,50 (d, J=7,8 Гц, 2Н).
Стадия 5: трет-бутил-[4-(1,1-дифтор-2-оксопропил)фенил]ацетат
F F
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 4 (572 мг, 1,73 ммоль), в ТГФ (15 мл) при перемешивании при 0°C добавляли бромид метилмагния (1,15 мл, 3,47 ммоль) и перемешивали смесь в течение 2 ч. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 369 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 7,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,50 (d, J=7,8 Гц, 2H), ХИАД-МС (m/z) 285 (M+H)+.
Стадия 6: 4-(1,1-дифтор-2-оксопропил)фенил]уксусная кислота
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 5 (501 мг, 1,76 ммоль), с трифторуксусной кислотой (10 мл) в дихлорметане (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 2, получали 379 мг продукта;
- 20 034201 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 2,36 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 7,43 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (d, J=8,4 Гц, 2H),
12,22 (шир.Б, 1Н).
Промежуточное соединение 4. 4-[3-(3-Хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(3-хлорфенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (500 мг, 3,35 ммоль) с 3-хлорфенилбороновой кислотой (472 мг, 3,02 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (1,2 г, 10,05 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) (122 мг, 0,16 ммоль) в смеси ДМСО и воды (15 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 350 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,41-7,50 (m, 2H), 7,71 (d, J=7,4 Гц, 1H), 7,81 (s, 1H), 8,38 (d, J=1,5 Гц, 1H), 8,60 (d, J=1,8 Гц, 1Н).
Стадия 2: 4-[3-(3-хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (250 мг, 1,11 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (243 мг, 1,11 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (412 мг, 3,33 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (36 мг, 0,05 ммоль) в смеси ДМСО (15 мл) и воды (5,0 мл) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 273 мг продукта. Продукт использовали далее без определения характеристик.
Промежуточное соединение. 5 4-[3-(4-Фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-фторфенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (3,0 г, 20,13 ммоль) с 4фторфенилбороновой кислотой (2,68 г, 19,13 ммоль) с применением 2 М раствора карбоната натрия (30 мл, 60,40 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия (II) (1,16 г, 1,00 ммоль) в 1,4диоксане (60 мл) при 90°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 1,74 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ 7,37 (t, J=9,3 Гц, 2H), 7,83 (t, J=8,1 Гц, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,76 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 209 (M+H)+.
Стадия 2: 4-[3-(4-фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (503 мг, 2,39 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (787 мг, 3,59 ммоль) в присутствии бис(дибензилиден)-ацетонпалладия (0) (276 мг, 0,23 ммоль) с применением 2 М раствора карбоната натрия (2,9 мл, 5,99 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (15 мл, 2:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 321 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 5,38 (s, 2H), 6,44 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (t, J=9,0 Гц, 2H), 7,44 (t, J=8,1 Гц, 2H), 7,46-7,61 (m, 2H).
Промежуточное соединение 6. 4-[3-(3,4-Дифторфенил)пиразин-2-ил]анилин
- 21 034201
Стадия 1: 2-Хлор-3-(3,4-дифторфенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (500 мг, 3,35 ммоль) с 3,4-дифторфенилбороновой кислотой (477 мг, 3,02 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (1,2 г, 10,05 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (122 мг, 0,16 ммоль) в смеси ДМСО и воды (15 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 347 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,23-7,34 (m, 1H), 7,59-7,72 (m, 2H), 8,37 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,58 (d, J=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 2: 4-[3-(3,4-дифторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (250 мг, 1,10 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (290 мг, 1,10 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (409 мг, 3,33 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) (40 мг, 0,05 ммоль) в смеси ДМСО и воды (15 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 256 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,44 (s, 2H), 6,48 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,20-7,26 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Промежуточное соединение 7. 4-[3-(4,4-Дифторпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразин
В раствор 2,3-дихлорпиразина (973 мг, 6,53 ммоль) в ДМФ (10 мл) при перемешивании добавляли гидрохлорид 4,4-дифторпиперидина (1,03 г, 6,53 ммоль) и карбонат калия (2,7 г, 19,59 ммоль) и перемешивали полученную смесь в течение 16 ч при 60°C. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали солевым раствором (30 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,12 г титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,08-2,21 (m, 4Н), 3,58 (q, J=6,6 Гц, 4Н), 7,92 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-[3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (500 мг, 2,14 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (703 мг, 3,21 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (796 мг, 6,42 ммоль) в присутствии тетракис(трифенилфосфин)-палладия (0) (247 мг, 0,21 ммоль) в смеси 1,4-диоксана и воды (10 мл, 2:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 316 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,90-2,12 (m, 4H), 3,18-3,26 (m, 4Н), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,02 (d, J=1,8 Гц, 1H), 8,13 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 8. 4-[3-(Морфолин-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 4-(3-хлорпиразин-2-ил)морфолин
Смесь 2,3-дихлорпиразина (1,2 г, 8,05 ммоль) и морфолина (700 мг, 8,05 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятили при температуре обратной конденсации в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл), затем солевым раствором (40 мл). Органический слой
- 22 034201 сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1,57 г целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,46 (t, J=6,9 Гц, 4Н), 3,86 (t, J=6,9 Гц, 4Н), 7,91 (d, J=2,4 Гц, 1Н), 8,12 (d, J=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 2: 4-[3-(морфолин-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (500 мг, 2,36 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (518 мг, 2,36 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (879 мг, 7,09 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (86 мг, 0,11 ммоль) в смеси ДМСО и воды (15 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 150 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 3,05 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 3,63 (t, J=4,8 Гц, 4Н), 5,45 (s, 2H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,02 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,11 (d, J=2,4 Гц, 1H).
Промежуточное соединение 9. 4-[1-трет-Бутил-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]анилин
F
Стадия 1: 1-трет-бутил-5-(4-фторфенил)-Ш-пиразол
F
Смесь 4-фторацетофенона (2,01 г, 14,47 ммоль) и диметилацеталя N.N'-диметилформамида (2,07 г, 17,4 ммоль) в ДМФ (20 мл) нагревали при 80°C в течение 1,5 ч. Концентрировали смесь при пониженном давлении. К остатку добавляли этанол (20 мл) и гидрохлорид трет-бутилгидразина (5,41 г, 43,61 ммоль). Смесь нагревали при 70°C в течение 5 ч, после чего охлаждали до КТ и выливали в воду (70 мл). Отфильтровывали осажденное твердое вещество, промывали водой (20 мл) и сушили в вакууме с получением 841 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,46 (s, 9H), 6,14 (s, 1H), 7,08 (t, J=8,4, 2H), 7,25-7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H).
Стадия 2: 4-бром-1-трет-бутил-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол
F
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (803 мг, 3,67 ммоль), в безводном ДМФ (8,0 мл) при перемешивании добавляли N-бромсукцинимид (720 мг, 4,04 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 1 часа. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), отфильтровывали осажденное твердое вещество, промывали водой (10 мл) и тщательно сушили с получением 981 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,43 (s, 9H), 7,15 (t, J=8,7, 2H), 7,25-7,30 (m, 2H), 7,49 (s, 1H).
Стадия 3: 1-трет-бутил-5-(4-фторфенил)-4-(4-нитрофенил)-1 H-пиразол
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (603 мг, 2,02 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (505 мг, 2,02 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (754 мг, 6,08 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) (74 мг, 0,10 ммоль) в смеси ДМСО и воды (3:1, 10 мл) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 321 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,4 (s, 9H), 7,24-7,38 (m, 4H), 7,51 (t, J=5,7 Гц, 2H), 7,97-8,09 (m, 3H).
Стадия 4: 4-[1-трет-бутил-5-(4-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]анилин
В суспензию промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (306 мг, 0,90 ммоль), и хлорида аммония (482 мг, 9,01 ммоль) в смеси этанола и воды (1:1, 10 мл) при 70°C добавляли порошок железа (151 мг, 2,70 ммоль) и перемешивали полученную смесь при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до КТ, выливали в насыщенный водный раствор NaHCO3 и экстрагировали этилацетатом (50
- 23 034201 мл х2). Органический слой тщательно сушили и концентрировали. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 210 мг титульного соединения;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,35 (s, 9H), 4,89 (s, 2H), 6,31 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,66 (d, J=7,8 Гц, 2H),
7,24 (t, J=8,7 Гц, 2H), 7,38 (t, J=8,1 Гц, 2H), 7,54 (s, 1H).
Промежуточное соединение 10. [4-(1,1-Дифтор-2-метоксиэтил)фенил]уксусная кислота
Стадия 1: этил-(4-бромфенил)(дифтор)ацетат
Указанное соединение получали путем взаимодействия 1-бром-4-йодбензола (1,0 г, 3,55 ммоль) с этилбромдифторацетатом (1,43 г, 7,06 ммоль) с применением порошка меди (903 мг, 14,2 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 3, получали 623 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H), 4,29 (q, J=7,2 Гц, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J=8,4 Гц, 2H).
Стадия 2: 2-(4-бромфенил)-2,2-дифторэтанол
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (206 мг, 0,73 ммоль), в этаноле (4,0 мл) при -10°C при перемешивании добавляли хлорид кальция (25 мг, 0,22 ммоль), затем боргидрид натрия (70 мг, 1,84 ммоль). Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным водн. раствором NaHCO3 (10 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (40 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 176 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,95 (t, J=13,2 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,58 (d, J=8,1 Гц, 2H).
Стадия 3: 1-бром-4-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)бензол
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (170 мг, 0,71 ммоль), в безводном ДМФ (20 мл) при перемешивании добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.), 37 мг, 0,93 ммоль) при 0°C. Через 15 минут добавляли метилиодид (68 мкл, 1,07 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (30 мл) и экстрагировали смесь этилацетатом (2*50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 141 мг титульного продукта; 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,42 (s, 3H), 3,78 (t, J=12,6 Гц, 2H), 7,39 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,56 (d, J=8,4 Гц, 2H).
Стадия 4: трет-бутил-[4-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)фенил]ацетат
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (506 мг, 2,01 ммоль), с трет-бутилацетатом (272 мкл, 2,01 ммоль) в присутствии нбутиллития (1,51 мл, 2,41 ммоль), тетрафторбората три-трет-бутилфосфония (58 мг, 0,20 ммоль), бис(дибензилиден)ацетонпалладия (0) (58 мг, 0,10 ммоль) и дициклогексиламина (782 мкл, 2,41 ммоль) в толуоле (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 3 получения промежуточного соединения 2, получали 398 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,44 (s, 9H), 3,43 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 3,79 (t, J=13,2 Гц, 2H), 7,36 (d, J=13,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 283 (M-H)-.
Стадия 5: [4-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)фенил]уксусная кислота
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 4 (386 мг, 1,38 ммоль), с трифторуксусной кислотой (3,0 мл) в дихлорметане (6,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 2, получали 161 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 3,31 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 3,86 (t, J=14,1 Гц, 2H), 7,35 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,1 Гц, 2H), 12,41 (шир.Б, 1H).
Промежуточное соединение 11. 4-[3-(2-Хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (1,44 г, 9,62 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (2,01 г, 8,05 ммоль) с применением карбоната натрия (2,99 г, 24,19 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (294 мг, 0,40 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 1,12 г продукта;
- 24 034201 1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,00 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,35 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,44 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (d, J=2,1 Гц, 1H).
Стадия 2: 2-(2-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (305 мг, 3,35 ммоль), с 2-хлорфенилбороновой кислотой (246 мг, 1,57 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (417 мг, 3,93 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (48 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 149 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,34-7,42 (m, 4Н), 7,59 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,12 (d, J=9,3 Гц, 2H), 8,74 (d, J=5,4 Гц, 2Н).
Стадия 3: 4-[3-(2-хлорфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (140 мг, 0,44 ммоль), с применением порошка железа (75 мг, 1,34 ммоль) и хлорида аммония (240 мг, 4,49 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 1:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 110 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,36 (s, 2H), 6,36 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,02 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,42 (шир.Б, 4H), 8,53 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Промежуточное соединение 12. 4-[3-(4-Хлор-2-фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (403 мг, 1,73 ммоль) с 4-хлор-2-фторфенилбороновой кислотой (362 мг, 2,07 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (550 мг, 5,19 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63,3 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 376 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,99 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,29 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,55-7,65 (m, 3H), 8,18 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,73 (s, 2H).
Стадия 2: 4-[3-(4-хлор-2-фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (367 мг, 1,11 ммоль), с применением порошка железа (186 мг, 3,33 ммоль) и хлорида аммония (595 мг, 11,13 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 240 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,42 (s, 2H), 6,44 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,07 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,41 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,59 (t, J=7,2 Гц, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,66 (s, 1H).
Промежуточное соединение 13. 4-[3-(2,4-Дифторфенил)пиразин-2-ил]анилин
- 25 034201
Стадия 1: 2-(2,4-дифторфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (503 мг, 2,16 ммоль) с 2,4-дифторфенилбороновой кислотой (409 мг, 2,59 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (687 мг, 6,48 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (79 мг, 0,10 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 365 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,66-6,75 (m, 1H), 7,04 (t, J=6,3 Гц, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 8,17 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,72 (s, 2Н).
Стадия 2: 4-[3-(2,4-дифторфенил)пиразин-2-ил]анилин
F
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (351 мг, 1,12 ммоль), с применением порошка железа (187 мг, 3,36 ммоль) и хлорида аммония (600 мг, 11,20 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 203 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЩ6) δ 5,36 (s, 2H), 6,42 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (t, J=8,7 Гц, 3H), 7,58 (q, J=6,9 Гц, 1H), 8,54 (d, J=1,8 Гц, 1Н), 8,62 (d, J=2,4 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 14. 4-[3-(4-Хлорфенил)пиридин-2-ил]анилин ci
Стадия 1: 3-бром-2-(4-нитрофенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дибромпиридина (1,0 г, 4,22 ммоль) с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (1,26 г, 5,06 ммоль) с применением карбоната калия (1,75 г, 12,66 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (172 мг, 0,21 ммоль) в смеси ДМСО и воды (25 мл, 4:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 658 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,21-7,28 (m, 1H), 7,88 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,06 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,34 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,68 (d, J=4,5 Гц, 1H).
Стадия 2: 3-(4-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)пиридин
Cl
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (250 мг, 0,89 ммоль), с 4-хлорфенилбороновой кислотой (209 мг, 1,34 ммоль) с применением карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (73 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 227 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЩ6) δ 7,23 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,57 (t, J=8,4 Гц, 3H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,16 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,74 (d, J=4,8 Гц, 1H).
Стадия 3: 4-[3-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (220 мг, 0,70 ммоль), с применением порошка железа (198 мг, 3,54 ммоль) и хлорида аммония (379 мг, 7,08 ммоль) в смеси этанола (15 мл) и воды (3,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 178 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЩ6) δ 5,25 (шир^, 2H), 6,41 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,97 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,70 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 8,58 (d, J=4,5 Гц, 1Н).
- 26 034201
Промежуточное соединение 15. 4-[3-(2-Фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-(2-фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (306 мг, 1,31 ммоль) с 2-фторфенилбороновой кислотой (221 мг, 1,57 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (419 мг, 3,95 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (48 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 348 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,94 (t, J=9,0 Гц, 1H), 7,29 (t, J=9,3 Гц, 1H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,62 (d, J=8,7 Гц, 3H), 8,15 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,72 (d, J=2,1 Гц, 2Н).
Стадия 2: 4-[3-(2-фторфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (312 мг, 1,05 ммоль), с применением порошка железа (177 мг, 3,16 ммоль) и хлорида аммония (565 мг, 10,56 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 211 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,38 (s, 2H), 6,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,04-7,17 (m, 3H), 7,29 (t, J=7,2 Гц, 1H), 7,42-7,57 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,64 (d, J=2,1 Гц, 1H); ХИАД-МС (m/z) 266 (M+H)+.
Промежуточное соединение 16. 4-{3-[4-(Трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}анилин
CF3
Стадия 1: 2-(4-нитрофенил)-3-[4-(трифторметил)фенил]пиразин
CF3
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (308 мг, 1,32 ммоль) с 4-трифторметилфенилбороновой кислотой (301 мг, 1,58 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (421 мг, 3,97 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (48 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 371 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,53-7,67 (m, 6H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,71 (s, 2H).
Стадия 2: 4-{3-[4-(трифторметил)фенил]пиразин-2-ил}анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (346 мг, 1,00 ммоль), с применением порошка железа (167 мг, 3,00 ммоль) и хлорида аммония (536 мг, 10,02 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 241 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,42 (s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,05 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,62 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,56 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 316 (M+H)+.
Промежуточное соединение 17. 4-[3-(4-Метилфенил)пиразин-2-ил]анилин сн3
Стадия 1: 2-(4-метилфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
СН3
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1
- 27 034201 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,28 ммоль) с 4-метилфенилбороновой кислотой (210 мг, 1,54 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (410 мг, 3,86 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (47,14 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 248 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 7,15 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,30 (t, J=7,8 Гц, 2H), 8,18 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,65 (d, J=11,4 Гц, 2Н).
Стадия 2: 4-[3-(4-метилфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (240 мг, 0,83 ммоль), с применением порошка железа (139 мг, 2,49 ммоль) и хлорида аммония (445 мг, 8,32 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 176 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЩ·,) δ 2,31 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,44 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,08 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,31 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,51 (d, J=9,0 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 18. 4-[3-(4-Фторфенил)пиридин-2-ил]анилин
Стадия 1: 3-(4-фторфенил)-2-(4-нитрофенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 3-бром-2-(4-нитрофенил)пиридина (стадия 1 получения промежуточного соединения 14) (250 мг, 0,89 ммоль) с 4-фторфенилбороновой кислотой (188 мг, 1,34 ммоль) с применением карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (73 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 238 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,02 (t, J=8,7 Гц, 2H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,41-7,46 (m, 1H), 7,52 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,77 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,12 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,74 (d, J=4,5 Гц, 1Н).
Стадия 2: 4-[3-(4-фторфенил)пиридин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (230 мг, 0,78 ммоль), с применением порошка железа (218 мг, 3,91 ммоль) и хлорида аммония (418 мг, 7,81 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 164 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 5,22 (s, 2H), 6,39 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,96 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,13-7,24 (m, 4H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,69 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,55 (s, 1H).
Промежуточное соединение 19. 4-(3-Фенилпиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(4-нитрофенил)-3-фенилпиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (403 мг, 1,73 ммоль) с фенилбороновой кислотой (253 мг, 2,07 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (550 мг, 5,19 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 356 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,26-7,45 (m, 5Н), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,16 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,68 (d, J=9,0 Гц, 2Н).
Стадия 2: 4-(3-фенилпиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (341 мг, 1,22 ммоль), с применением порошка железа (206 мг, 3,68 ммоль) и хлорида аммония (657 мг, 12,29 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 219 мг продукта;
- 28 034201 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,39 (s, 2H), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,33-7,42 (m, 5H), 8,52 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Промежуточное соединение 20. 4-[3-(4-Аминофенил)пиразин-2-ил]бензонитрил
Стадия 1: 4-(3-хлорпиразин-2-ил)бензонитрил
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,77 ммоль) с 4цианофенилбороновой кислотой (896 мг, 6,10 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (2,5 г, 20,32 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (245 мг, 0,33 ммоль) в смеси ДМСО и воды (25 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 810 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,43 (d, J=2,4 Гц, 1H), 8,65 (d, J=2,4 Гц, 1Н).
Стадия 2: 4-[3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (503 мг, 2,33 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (581 мг, 2,33 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (867 мг, 6,99 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) (85 мг, 0,11 ммоль) в смеси ДМСО и воды (3:1, 10 мл) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 526 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,55-7,66 (m, 6H), 8,20 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,73 (s, 2H).
Стадия 3: 4-[3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил]бензонитрил
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (503 мг, 1,66 ммоль), с применением порошка железа (279 мг, 4,99 ммоль) и хлорида аммония (890 мг, 16,64 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 313 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,42 (s, 2H), 6,45 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,06 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,80 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,62 (s, 1H).
Промежуточное соединение 21. 4-[3-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-(4-нитрофенил)-3-(пиридин-4-ил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с пиридин-4-бороновой кислотой (188 мг, 1,52 ммоль) с применением карбоната калия (528 мг, 3,82 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (52 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (16 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 208 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 7,40 (d, J=4,2 Гц, 2H), 7,69 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,22 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,58 (s, 2H), 8,87 (s, 2H).
Стадия 2: 4-[3-(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (200 мг, 0,71 ммоль), с применением порошка железа (200 мг, 3,69 ммоль) и хлорида аммония (384 мг, 7,18 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 132 мг продукта;
- 29 034201 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,48 (s, 2H), 6,47 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,40 (d,
J=5,7 Гц, 2H), 8,54-8,65 (m, 4H).
Промежуточное соединение 22. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил]анилин
F
Стадия 1: 1-(4-фторфенил)бутан-1,3-дион о о
В раствор 4-фторацетофенона (1,02 г, 7,38 ммоль), в безводном ТГФ (10 мл) при перемешивании по частям добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.), 886 мг, 22,15 ммоль) при КТ. Смесь перемешивали в течение 30 мин, в смесь добавляли этилацетат (3,0 мл, 29,5 ммоль) и дополнительно перемешивали при 40°C в течение 3 ч. Смесь охлаждали до КТ, гасили 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом (100 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 813 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,19 (s, 3H), 6,13 (s, 1H), 7,12 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,89 (t, J=5,4 Гц, 2H), 16,16 (шир^, 1Н).
Стадия 2: 5-(4-Фторфенил)-3-метил-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол
F
Смесь промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (202 мг, 1,12 ммоль), и 4нитрофенилгидразина (206 мг, 1,34 ммоль) в этаноле (10 мл) кипятили при температуре обратной конденсации в течение 3 ч. Отгоняли растворитель и полученный таким образом остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 231 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 2,29 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,21-7,33 (m, 4Н), 7,46 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,22 (d, J=8,7 Гц, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 298 (M+H)+.
Стадия 3: 4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-ГП-пиразол-1-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (221 мг, 0,74 ммоль), с применением порошка железа (125 мг, 2,23 ммоль) и хлорида аммония (408 мг, 7,43 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 151 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 2,20 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,33 (s, 1H), 6,48 (d, J=9,0 Гц, 2H), 6,82 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,10-7,21 (m, 4H); ИЭР-МС (m/z) 268 (M+H)+.
Промежуточное соединение 23. 4-[3-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
N-N
Стадия 1: 2-хлор-3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (200 мг, 1,34 ммоль) с пинаколовым эфиром 1-метилпиразол-4-бороновой кислоты (335 мг, 1,61 ммоль) с применением карбоната калия (557 мг, 4,02 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (55 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (16 мл, 3:1) при 90°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 156 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 3,92 (s, 3H), 8,13 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H).
Стадия 2: 4-[3-(1-метил-Ш-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (150 мг, 0,77 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (203 мг, 0,92 ммоль) с применением 2 М раствора карбоната натрия (1,2 мл, 2,31 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (89 мг, 0,07 ммоль) в 1,4-диоксане (2,3 мл) при 90°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 86 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 3,78 (s, 3H), 5,43 (s, 2H), 6,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,17 (t, J=8,1 Гц, 3H),
- 30 034201
7,74 (s, 1H), 8,41 (d, J=9,3 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 24. 1-{4-[3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил]пиперазин-1-ил}этанон
Стадия 1: 1-[4-(3-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил]этанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (300 мг, 2,01 ммоль) с 1-ацетилпиперазином (258 мг, 2,01 ммоль) с применением карбоната калия (278 мг, 2,01 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 100°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 247 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,15 (s, 3H), 3,44 (шир.Б, 4H), 3,64 (шир.Б, 2H), 3,77 (шир.Б, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Стадия 2: 1-{4-[3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил]пиперазин-1-ил}этанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (200 мг, 0,83 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (248 мг, 0,99 ммоль) с применением карбоната калия (344 мг, 2,49 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (34 мг, 0,04 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 127 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,08 (s, 3H), 3,15-3,26 (m, 4H), 3,48 (шир.Б, 2H), 3,61 (шир.Б, 2H), 8,15 (t, J=8,7 Гц, 3H), 8,30 (t, J=8,7 Гц, 3H).
Стадия 3: 1-{4-[3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил]пиперазин-1-ил}этанон
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (100 мг, 0,30 ммоль), с применением порошка железа (85 мг, 1,52 ммоль) и хлорида аммония (163 мг, 3,05 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 87 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,98 (s, 3H), 3,06 (шир.Б, 4H), 3,47 (шир.Б, 4Н), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,70 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 298 (M+H)+.
Промежуточное соединение 25. 5-[3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил]-1-метилпиридин-2(Ш)-он
Стадия 1: 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2(Ш)-он
В перемешиваемую суспензию 5-бром-1-метилпиридин-2(Ш)-она (470 мг, 2,49 ммоль), ацетата калия (736 мг, 7,49 ммоль) и бис(пинаколато)дибора (952 мг, 3,74 ммоль) в дегазированном полиэтиленгликоле 400 (15 мл) добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладий (II) (204 мг, 0,24 ммоль) при КТ. Полученную суспензию перемешивали в течение 3 ч при 80°C. Реакционную смесь охлаждали до КТ, разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали водой (100 мл), затем солевым раствором (100 мл). Концентрировали органический слой и очищали полученный остаток путем колоночной флэшхроматографии с получением 160 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,30 (s, 12H), 3,54 (s, 3H), 6,53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,75 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 236 (M+H)+.
- 31 034201
Стадия 2: 1-метил-5-[3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил]пиридин-2(1Н)-он о
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (90 мг, 0,38 ммоль) с промежуточным соединением, полученным на стадии 1 (100 мг, 0,42 ммоль), с применением карбоната калия (176 мг, 1,27 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (35 мг, 0,04 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 63 мг продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,59 (s, 3H), 6,40 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,08 (d, J=9,6 Гц, 1H), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,86 (s, 1H), 8,28 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,61 (s, 2H).
Стадия 3: 5-[3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил]-1-метилпиридин-2(Ш)-он
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (160 мг, 0,51 ммоль), с применением порошка железа (145 мг, 2,59 ммоль) и хлорида аммония (278 мг, 5,19 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 93 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,44-3,58 (m, 3H), 6,38-6,42 (m, 1H), 7,04 (d, J=7,5 Гц, 1H), 7,14 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,42 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,50-7,53 (m, 1H), 7,78 (шир.Б, 1H), 8,45-8,56 (m, 2H).
Промежуточное соединение 26. 4-[3-(4-Хлорфенил)пиразин-2-ил]-2-фторанилин ci
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-хлорфенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 1) (300 мг, 1,33 ммоль) с пинаколовым эфиром 4-амино-Зфторфенилбороновой кислоты (380 мг, 1,63 ммоль) с применением карбоната калия (552 мг, 3,99 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (109 мг, 0,13 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 196 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,85-3,89 (m, 2H), 6,82-6,86 (m, 1H), 7,03 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,21-7,31 (m, 3H), 7,42 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,56 (s, 2H).
Промежуточное соединение 27. 4-[3-(4-Метоксифенил)пиразин-2-ил]анилин
Ό
Стадия 1: 2-(4-метоксифенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,28 ммоль) с 4-метоксифенилбороновой кислотой (235 мг, 1,54 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (410 мг, 3,86 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (47 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 298 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,82 (s, 3H), 6,85 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,66 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,19 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,64 (d, J=10,2 Гц, 2Н).
Стадия 2: 4-[3-(4-метоксифенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (277 мг, 0,90 ммоль), с применением порошка железа (151 мг, 2,70 ммоль) и хлорида аммония (482 мг, 9,13 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 199 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 3,76 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,45 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,49 (d, J=10,2 Гц, 2Н).
- 32 034201
Промежуточное соединение 28. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]анилин
F
F3C
Стадия 1: 4,4,4-трифтор-1-(4-фторфенил)бутан-1,3-дион о о
Указанное соединение получали путем взаимодействия 4-фторацетофенона (2,1 г, 15,23 ммоль) с этилтрифторацетатом (2,0 мл, 16,79 ммоль) с применением метоксида натрия (25% в CH3OH, 1,14 мл, 18,2 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (4,5 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 22, получали 2,10 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,53 (s, 1H), 7,10-7,26 (m, 2H), 7,95-8,01 (m, 2H).
Стадия 2: 5-(4-фторфенил)-1 -(4-нитрофенил)-3 -(трифторметил)-1 H-пиразол
F3C
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (1,02 г, 4,35 ммоль), с 4-нитрофенилгидразином (667 мг, 4,35 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 22, получали 613 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,77 (s, 1H), 7,10 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,23 (t, J=4,8 Гц, 2H), 7,50 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,24 (d, J=8,4 Гц, 2H).
Стадия 3: 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-Ш-пиразол-1-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (511 мг, 1,59 ммоль), с применением порошка железа (266 мг, 4,77 ммоль) и хлорида аммония (850 мг, 15,90 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 314 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 5,48 (s, 2H), 6,53 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,95 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,21-7,26 (m, 2H), 7,30-7,33 (m, 2H).
Промежуточное соединение 29. 4-[5-(2-Хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]анилин
F3C
Стадия 1: 1-(2-хлорфенил)-4,4,4-трифторбутан-1,3-дион о о
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлорацетофенона (1,10 г, 7,11 ммоль) с этилтрифторацетатом (929 мкл, 7,82 ммоль) с применением метоксида натрия (25% в CH3OH, 1,84 мл, 8,53 ммоль) в метил-трет-бутиловом эфире (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 22, получали 1,05 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,57 (s, 1Н), 7,32-7,49 (m, 3H), 7,67 (d, J=7,5 Гц, 1H).
Стадия 2: 5-(2-хлорфенил)-1 -(4-нитрофенил)-3 -(трифторметил)-1 H-пиразол
F3C
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (1,12 г, 4,86 ммоль), с 4-нитрофенилгидразином (745 мг, 4,86 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 22, получали 813 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 6,80 (s, 1Н), 7,25 (s, 2H), 7,35-7,47 (m, 4H), 8,16 (d, J=9,3 Гц, 2Н).
Стадия 3: 4-[5-(2-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (709 мг, 1,93 ммоль), с применением порошка железа (323 мг, 5,79 ммоль) и хлорида аммония (1,33 г, 19,32 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4
- 33 034201 получения промежуточного соединения 9, получали 412 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,38 (s, 2H), 6,44 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (s, 1H),
7,40-7,51 (m, 4H); ХИАД-МС (m/z) 338 (M+H)+.
Промежуточное соединение 30. 4-[3-(2-Хлорфенил)пиридин-2-ил]анилин
Стадия 1: 3-(2-хлорфенил)-2-(4-нитрофенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 3-бром-2-(4-нитрофенил)пиридина (стадия 1 получения промежуточного соединения 14) (250 мг, 0,89 ммоль) с 2-хлорфенилбороновой кислотой (209 мг, 1,34 ммоль) с применением карбоната калия (371 мг, 2,69 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (73 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 193 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 7,40-7,62 (m, 7Н), 7,86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,11 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,79 (d, J=3,0 Гц, 1H).
Стадия 2: 4-[3-(2-хлорфенил)пиридин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (184 мг, 0,59 ммоль), с применением порошка железа (165 мг, 2,96 ммоль) и хлорида аммония (316 мг, 5,92 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 127 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,17 (s, 2H), 6,31 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,94 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,23-7,32 (m, 4H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,60 (d, J=7,5 Гц, 1H), 8,58 (s, 1H).
Промежуточное соединение 31. 4-[3-(2-Метилфенил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-(2-метилфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (309 мг, 1,28 ммоль) с о-толуилбороновой кислотой (210 мг, 1,54 ммоль) с применением моногидрата карбоната натрия (410 мг, 3,86 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (47 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) при 100°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 258 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,01 (s, 3H), 7,20-7,33 (s, 4H), 7,58 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,10 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,71 (s, 2H); ХИАД-МС (m/z) 292 (M+H)+.
Стадия 2: 4-[3-(2-метилфенил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (223 мг, 0,76 ммоль), с применением порошка железа (128 мг, 2,29 ммоль) и хлорида аммония (410 мг, 7,65 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 1:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 153 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,89 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,36 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,20-7,27 (m, 4H), 8,52 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 262 (M+H)+.
Промежуточное соединение 32. 4-[3-(4-Метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Λ
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,71 ммоль) с Nметилпиперазином (988 мг, 9,86 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) при КТ согласно способу, описанному на
- 34 034201 стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 658 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,40 (s, 3H), 2,58-2,65 (m, 4H), 3,52 (s, 4H), 7,86 (d, J=2,1 Гц, 1H), 8,09 (s,
1H).
Стадия 2: 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (300 мг, 1,41 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (422 мг, 1,69 ммоль) с применением карбоната калия (585 мг, 4,23 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (58 мг, 0,07 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 208 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,38 (s, 3H), 2,53 (s, 4H), 3,30 (s, 4H), 8,12-8,21 (m, 4H), 8,32 (d, J=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 3: 4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (200 мг, 0,66 ммоль), с применением порошка железа (186 мг, 3,34 ммоль) и хлорида аммония (358 мг, 6,68 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 129 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,41 (s, 4H), 2,60 (s, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,85 (шир.Б, 2H), 6,73 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 270 (M+H)+.
Промежуточное соединение 33. 4-[3-(4-Этилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-этилпиперазин-1-ил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,71 ммоль) с Nэтилпиперазином (1,13 г, 9,86 ммоль) в ацетонитриле (25 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 958 мг продукта; ИЭР-МС (m/z) 227 (M+H)+.
Стадия 2: 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (300 мг, 1,32 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (396 мг, 1,59 ммоль) с применением карбоната калия (549 мг, 3,97 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (54 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 196 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,14 (t, J=8,4 Гц, 3H), 2,49-2,56 (m, 6H), 3,31 (s, 4H), 8,10-8,22 (m, 4H), 8,30 (d, J=8,4 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 314 (M+H)+.
Стадия 3: 4-[3-(4-этилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил]анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (190 мг, 0,60 ммоль), с применением порошка железа (169 мг, 3,03 ммоль) и хлорида аммония (324 мг, 6,06 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 108 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,13 (t, J=6,9 Гц, 3H), 2,48-2,57 (m, 6Н), 3,30 (s, 4Н), 3,83 (шир.Б, 2H), 6,72 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 285 (M+H)+.
Промежуточное соединение 34. 4-(2-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил)анилин
- 35 034201
Стадия 1: 3-бром-2-(4-хлорфенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дибромпиридина (803 мг, 3,39 ммоль) с 4-хлорфенилбороновой кислотой (530 мг, 3,39 ммоль) с применением карбоната натрия (1,06 г, 10,16 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (124 мг, 0,17 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 1:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 378 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,12-7,19 (m, 1H), 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,63 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,61 (d, J=4,5 Гц, 1H); ХИАД-МС (m/z) 268 (М)+, 270 (М+2Н)+.
Стадия 2: 4-(2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (203 мг, 0,76 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (264 мг, 0,91 ммоль) с применением карбоната натрия (238 мг, 2,27 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (28 мг, 0,04 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 137 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 5,20 (s, 2H), 6,48 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,81 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,32 (s, 4Н), 7,38-7,42 (m, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,56 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 281 (M+H)+.
Промежуточное соединение 35. 4-(4-(4-Хлорфенил)пиридин-3-ил)анилин ci
Стадия 1: 3-бром-4-(4-хлорфенил)пиридин
Cl
Указанное соединение получали путем взаимодействия 3,4-дибромпиридина (1,02 г, 4,30 ммоль) с 4-хлорфенилбороновой кислотой (673 мг, 4,30 ммоль) с применением карбоната цезия (2,10 г, 6,45 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия (II) (157 мг, 0,22 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 513 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,25 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,54 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,81 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 268 (M)+, 270 (М+2Н)+.
Стадия 2: 4-(4-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (251 мг, 0,93 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (326 мг, 1,12 ммоль) с применением карбоната натрия (294 мг, 2,80 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (34 мг, 0,05 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 123 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 5,20 (s, 2H), 6,47 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,79 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,20 (t, J=8,4 Гц, 2H), 7,33-7,41 (m, 3H), 8,51 (s, 2H).
Промежуточное соединение 36. 4-(3-((28,6И)-2,6-диметилморфолино)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (28,6И)-4-(3-хлорпиразин-2-ил)-2,6-диметилморфолин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (200 мг, 1,34 ммоль) с (2И,68)-2,6-диметилморфолином (186 мг, 1,61 ммоль) в присутствии карбоната калия (278 мг, 2,01 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного
- 36 034201 соединения 7, получали 252 мг продукта;
1НЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,24 (d, J=5,7 Гц, 6Н), 2,64 (t, J=11,4 Гц, 2H), 3,85 (d, J=12,3 Гц, 4Н), 7,88 (s, 1H), 8,10 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 228 (M+H)+.
Стадия 2: (2Б,6К)-2,6-диметил-4-(3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил)морфолин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (252 мг, 1,11 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (330 мг, 1,33 ммоль) с применением карбоната калия (459 мг, 3,32 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (45 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 228 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,11 (d, J=5,7 Гц, 6Н), 2,55 (t, J=11,1 Гц, 2H), 3,41 (d, J=12,3 Гц, 2H), 3,64-3,68 (m, 2H), 8,10-8,22 (m, 4Н), 8,32 (d, J=8,4 Гц, 2Н).
Стадия 3: 4-(3-((2Б,6И)-2,6-диметилморфолино)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (215 мг, 0,68 ммоль), с применением порошка железа (190 мг, 3,42 ммоль) и хлорида аммония (366 мг, 6,84 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 137 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,11 (d, J=6,3 Гц, 6Н), 2,45 (t, J=12,3 Гц, 2H), 3,48 (d, J=12,3 Гц, 4Н), 3,68 (шир.Б, 2H), 6,85 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,80 (d, J=7,8 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,11 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 285 (M+H)+.
Промежуточное соединение 37. 4-(5-(2,4-Дихлорфенил)-3-метил-ГП-пиразол-1-ил)анилин ci
Стадия 1: 1-(2,4-дихлорфенил)бутан-1,3-дион о о
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,4-дихлорацетофенона (1,03 г, 5,44 ммоль) с этилацетатом (2,1 мл, 21,7 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% (мас./мас.), 653 мг, 16,3 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 22, получали 561 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,19 (s, 3H), 6,04 (s, 2H), 7,32 (d, J=6,3 Гц, 1Н), 7,45 (s, 1Н), 7,55 (d, J=8,4 Гц, 1H).
Стадия 2: 5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1-(4-нитрофенил)-1H-пиразол
Cl
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (503 мг, 2,17 ммоль), с 4-нитрофенилгидразином (334 мг, 2,17 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (5,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 22, получали 498 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 2,32 (s, 3H), 6,55 (s, 1H), 7,41 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,56 (s, 2H), 7,74 (s, 1H), 8,22 (d, J=8,7 Гц, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 248 (M-H)-.
Стадия 3: 4-(5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (496 мг, 1,42 ммоль), с применением порошка железа (238 мг, 4,27 ммоль) и хлорида аммония (761 мг, 714,2 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 210 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 2,25 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,30 (s, 1H), 6,43 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,79 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,32 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,67 (d, J=9,9 Гц, 1H); ИЭР-МС (m/z) 318 (M+H)+.
- 37 034201
Промежуточное соединение 38. 4-(3-(2-Хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (1,0 г, 4,24 ммоль) с 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислотой (888 мг, 5,09 ммоль) с применением карбоната натрия (1,35 г, 12,73 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (151 мг, 0,21 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 1,14 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,37 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,64-7,69 (m, 1H), 8,20 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,86 (d, J=11,4 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 330 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(2-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (1,1 г, 3,34 ммоль), с применением порошка железа (559 мг, 10,0 ммоль) и хлорида аммония (1,8 г, 33,36 ммоль) в смеси этанола и воды (50 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 732 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,40 (s, 2H), 6,42 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,03 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (t, J=5,7 Гц, 1H), 7,43-7,53 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,67 (s, 1H).
Промежуточное соединение 39. 4-(3-(2-Этилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(2-хлор-4-фторфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (1,0 г, 4,24 ммоль) с 2-этилфенилбороновой кислотой (764 мг, 5,09 ммоль) с применением карбоната натрия (1,35 г, 12,73 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (151 мг, 0,21 ммоль) в смеси ДМСО и воды (30 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 1,23 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 0,91 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,33 (q, J=7,5 Гц, 2H), 7,16-7,20 (m, 2H), 7,29 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,83 (d, J=5,4 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 306 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (1,2 г, 3,93 ммоль), с применением порошка железа (658 мг, 11,8 ммоль) и хлорида аммония (2,1 г, 39,3 ммоль) в смеси этанола и воды (60 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 790 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 0,84 (t, J=7,5 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,5 Гц, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,36 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,05 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,17-7,34 (m, 4H), 8,51 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 276 (M+H)+.
Промежуточное соединение 40. 4-(3-(4-(2-Метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-хлор-3-(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиразин
- 38 034201
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (300 мг, 2,01 ммоль) с гидрохлоридом 1-(2-метоксиэтил)пиперазина (364 мг, 2,01 ммоль) в присутствии карбоната калия (556 мг, 4,03 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 108 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,68-2,73 (m, 6H), 3,37 (s, 3H), 3,52-3,62 (m, 6H), 7,85 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 257 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(4 -(2-метоксиэтил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2 -ил)анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (100 мг, 0,39 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (102 мг, 0,46 ммоль) с применением карбоната калия (161 мг, 1,17 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (16 мг, 0,02 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 98 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,19-2,23 (m, 2H), 2,64-2,72 (m, 6H), 3,32-3,36 (m, 7Н), 3,60 (шир.Б, 2H), 6,74 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
Промежуточное соединение 41. 1-(4-(3-(4-Аминофенил)пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон
Стадия 1: 1-(4-(3-хлорпиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (100 мг, 0,67 ммоль) с 1-(3-метилпиперазин-1-ил)этаноном (119 мг, 0,84 ммоль) в присутствии карбоната цезия (437 мг, 1,34 ммоль) в ацетонитриле (5,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 46 мг продукта; ХИАД-МС (m/z) 255 (M+H)+.
Стадия 2: 1-(3 -метил-4-(3 -(4-нитрофенил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)этанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (200 мг, 0,78 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (235 мг, 0,94 ммоль) с применением карбоната калия (326 мг, 2,36 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (32 мг, 0,04 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 219 мг продукта; ХИАД-МС (m/z) 342 (M+H)+.
Стадия 3: 1-(4-(3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил)-3-метилпиперазин-1-ил)этанон
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (200 мг, 0,59 ммоль), с применением порошка железа (164 мг, 2,93 ммоль) и хлорида аммония (313 мг, 5,86 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 147 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,96, 1,02 (d, J=6,3 Гц, 3H, ротамер), 2,04, 2,10 (s, 3H, ротамер), 2,922,96 (m, 2H), 3,07-3,15 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,82-4,09 (m, 2H), 6,85 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,78 (d, J=5,4 Гц, 2H), 8,04 (s, 1H), 8,13 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 312 (M+H)+.
Промежуточное соединение 42. 4-(3-(Пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 5-(3-хлорпиразин-2-ил)пиримидин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (500 мг, 3,36 ммоль) с
- 39 034201 пиримидин-5-бороновой кислотой (499 мг, 4,03 ммоль) в присутствии карбоната калия (1,39 г, 10,1 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (137 мг,
0,17 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 147 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-(16) δ 8,61 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 9,31 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 193 (M+H)+.
Стадия 2: 5-(3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил)пиримидин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (140 мг, 0,73 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (217 мг, 0,87 ммоль) с применением карбоната калия (301 мг, 2,18 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (30 мг, 0,04 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 156 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,65 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,25 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,77 (s, 2H), 8,83 (s, 2H), 9,22 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 280 (M+H)+.
Стадия 3: 4-(3-(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (150 мг, 0,54 ммоль), с применением порошка железа (150 мг, 2,69 ммоль) и хлорида аммония (287 мг, 5,37 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 97 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,23 (шир.Б, 2H), 6,71 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,25 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,60 (d, J=12,9 Гц, 2H), 8,85 (s, 2H), 9,15 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 250 (M+H)+.
Промежуточное соединение 43. 4-(3-(4-Фтор-2-метилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(4-фтор-2-метилфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с 4-фтор-2-метилфенилбороновой кислотой (294 мг, 1,90 ммоль) с применением карбоната калия (528 мг, 13,8 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 223 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,98 (s, 3H), 7,01 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,09 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,21 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,57 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,13 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,80 (d, J=5,1 Гц, 2H).
Стадия 2: 4-(3-(4-фтор-2-метилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (215 мг, 0,69 ммоль), с применением порошка железа (194 мг, 3,47 ммоль) и хлорида аммония (372 мг, 6,95 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 163 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 1,90 (s, 3H), 5,38 (s, 2H), 6,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,00-7,10 (m, 4H), 7,21-7,26 (m, 1H), 8,53 (s 1H), 8,63 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 280 (M+H)+.
Промежуточное соединение 44. 4-(3-(4-Хлорфенил)пиридин-4-ил)анилин
- 40 034201
Стадия 1: 3-бром-4-(4-нитрофенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 3,4-дибромпиридина (1,01 г, 4,26 ммоль) с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (1,06 г, 4,26 ммоль) с применением карбоната цезия (2,07 г, 6,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (155 мг, 0,21 ммоль) в смеси ДМСО и воды (20 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 455 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,33 (d, J=4,8 Гц, 1H), 7,63 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,35 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,64 (d, J=5,1 Гц, 1H), 8,89 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 281 (М+2Н)+.
Стадия 2: 3-(4-хлорфенил)-4-(4-нитрофенил)пиридин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (451 мг, 1,62 ммоль), с 4-хлорфенилбороновой кислотой (253 мг, 1,62 ммоль) с применением карбоната натрия (514 мг, 4,85 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (59 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 279 мг продукта; ХИАД-МС (m/z) 311 (M+H)+.
Стадия 3: 4-(3-(4-хлорфенил)пиридин-4-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (221 мг, 0,71 ммоль), с применением порошка железа (119 мг, 2,13 ммоль) и хлорида аммония (380 мг, 7,11 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 113 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,28 (s, 2H), 6,43 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,79 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,16 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,31-7,38 (m, 3H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J=5,4 Гц, 1H); ХИАД-МС (m/z) 281 (M+H)+.
Промежуточное соединение 45. 4-(3-(2,4-Диметилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(2,4-диметилфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с 2,4-диметилфенилбороновой кислотой (286 мг, 1,91 ммоль) с применением карбоната калия (528 мг, 3,81 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 298 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,97 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 6,99-7,07 (s, 3H), 7,59 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,10 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,68 (s, 2H); ХИАД-МС (m/z) 306 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(2,4-диметилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (290 мг, 0,95 ммоль), с применением порошка железа (265 мг, 4,75 ммоль) и хлорида аммония (508 мг, 9,5 ммоль) в смеси этанола и воды (24 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 243 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,92 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 3,75 (шир.Б, 2H), 6,53 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,02 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,55 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 276 (M+H)+.
- 41 034201
Промежуточное соединение 46. 4-(3-(2-Фтор-4-метилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(2-фтор-4-метилфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с 2-фтор-4-метилфенилбороновой кислотой (294 мг, 1,90 ммоль) с применением карбоната калия (528 мг, 13,8 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 298 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,33 (s, 3H), 6,95 (d, J=11,4 Гц, 1H), 7,15 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,54 (t, J=7,8 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,18 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,83 (s, 2H); ИЭР-МС (m/z) 310 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(2-фтор-4-метилфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (290 мг, 0,94 ммоль), с применением порошка железа (262 мг, 4,69 ммоль) и хлорида аммония (501 мг, 9,38 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 163 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 2,34 (s, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,42 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,96 (d, J=11,1 Гц, 1H), 7,05-7,10 (m, 3H), 7,41 (t, J=7,8 Гц, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,61 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 280 (M+H)+.
Промежуточное соединение 47. 2-(4-Аминофенил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
Стадия 1: (П)-П'-(2-хлор-4-фторфенил)-П-((диметиламино)метилен)-4-нитробензимидамид
F
Смесь 4-нитробензонитрила (250 мг, 1,69 ммоль), 2-хлор-4-фторанилина (243 мкл, 2,02 ммоль) и хлорида алюминия (247 мг, 1,86 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при 100°C в течение ночи. Реакцию гасили водой и концентрированной хлороводородной кислотой, после чего экстрагировали продукт эти лацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ТГФ (10 мл) и добавляли ДМФ-ДМА (338 мкл, 2,53 ммоль) при КТ. Смесь кипятили при температуре обратной конденсации в течение ночи, после чего охлаждали до КТ и концентрировали с получением 537 мг неочищенного продукта, который использовали в таком виде на следующей стадии.
Стадия 2: 3-(2-хлор-4-фторфенил)-2-(4-нитрофенил)пиримидин-4(3H)-он
F
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (537 мг, 1,54 ммоль), в этилацетате (10 мл) при перемешивании добавляли (триметилсилил)кетен (527 мг, 4,62 ммоль) и кипятили смесь при температуре обратной конденсации в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до КТ и концентрировали при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии с получением 236 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 6,68 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,31 (t, J=6,9 Гц, 1H), 7,56 (d, J=5,4 Гц, 1H), 7,64 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,75-7,82 (m, 1H), 8,13-8,20 (m, 3H); ХИАД-МС (m/z) 346 (M+H)+.
Стадия 3: 2-(4-аминофенил)-3-(2-хлор-4-фторфенил)пиримидин-4(3H)-он
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (151 мг, 0,44 ммоль), с применением порошка железа (73 мг, 1,30 ммоль) и хлорида аммония (234 мг, 4,37 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 полу- 42 034201 чения промежуточного соединения 9, получали 102 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 5,59 (s, 2H), 6,34 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,43 (d, J=6,3 Гц, 1H), 6,99 (d,
J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,50-7,63 (m, 2H), 8,05 (d, J=6,3 Гц, 1H); ХИАД-МС (m/z) 316 (M+H)+.
Промежуточное соединение 48. 4-(3-(2,4-Дихлорфенил)пиразин-2-ил)анилин
Cl
Стадия 1: 2-(2,4-дихлорфенил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Cl
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с 2,4-дихлорфенилбороновой кислотой (364 мг, 1,91 ммоль) с применением карбоната калия (528 мг, 3,81 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (52 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 223 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 7,55-7,68 (m, 5H), 8,20 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,88 (d, J=11,1 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 346 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(2,4-дихлорфенил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (220 мг, 0,64 ммоль), с применением порошка железа (177 мг, 3,18 ммоль) и хлорида аммония (339 мг, 6,36 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 162 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 5,41 (s, 2H), 6,42 (d, J=8,7 Гц, 2Н), 7,03 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,68 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 316 (M+H)+.
Промежуточное соединение 49. (4-(3-(4-Аминофенил)пиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон
Стадия 1: (4-(3-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-ил)(циклопропил)метанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (100 мг, 0,67 ммоль) с трифторацетатной солью циклопропил(пиперазин-1-ил)метанона (180 мг, 0,67 ммоль) с применением карбоната калия (93 мг, 0,67 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 49 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 0,78-0,82 (m, 2H), 0,98-1,03 (m, 2H), 1,75-1,79 (m, 1H), 3,46-3,550 (m, 4H), 3,80-3,84 (m, 4H), 7,93 (s, 1H), 8,13 (s, 1H).
Стадия 2: (4-(3 -(4-аминофенил)пиразин-2-ил)пиперазин-1 -ил)(циклопропил)метанон
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (250 мг, 0,93 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (246 мг, 1,13 ммоль) с применением карбоната калия (389 мг, 2,81 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (77 мг, 0,09 ммоль) в смеси ДМСО и воды (16 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 198 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 0,68-0,72 (m, 4H), 1,95-1,99 (m, 1H), 3,07-3,12 (m, 4Н), 3,51-3,55 (m, 2H), 3,70-3,74 (m, 2H), 5,46 (s, 2H), 6,62 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7,71 (d, J=6,9 Гц, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,12 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 324 (M+H)+.
Промежуточное соединение 50. 3-(4-Аминофенил)-Н-(4-хлорфенил)-Н-метилпиразин-2-амин
- 43 034201
Стадия 1: 3-хлор-Ы-(4-хлорфенил)пиразин-2-амин н
СI ΙΑ N CI
В раствор 4-хлоранилина (645 мг, 5,06 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при перемешивании добавляли бис(триметилсилил)амид натрия (1 М, 5,0 мл, 5,06 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 30 мин при указанной температуре. В реакционную смесь медленно добавляли раствор 2,3-дихлорпиразина (503 мг, 3,38 ммоль) в ТГФ (5,0 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония (10 мл) и разбавляли смесь водой (10 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2*20 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (25 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель при пониженном давлении и очищали полученный остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 63 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 7,36 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,72 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,92 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 240 (M+H)+, 242 (М+2Н)+.
Стадия 2: 3-хлор-Х-(4-хлорфенил)-Х-метилпиразин-2-амин
CI Tjl
N Cl Cl
В перемешиваемую суспензию промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (1,06 г, 4,43 ммоль), в ДМФ (5,0 мл) добавляли гидрид натрия (60% (мас./мас.), 213 мг, 5,32 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 10-15 мин при КТ. В реакционную смесь добавляли метилиодид (333 мкл, 5,32 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч при КТ. Реакцию гасили водным раствором хлорида аммония (20 мл) и разбавляли смесь водой (10 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (2*30 мл). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (30 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель при пониженном давлении с получением 723 мг титульного продукта;
1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 3,38 (s, 3H), 7,02 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,43 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 254 (M)+.
Стадия 3: 3-(4-аминофенил)-Х-(4-хлорфенил)-Х-метилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (203 мг, 0,78 ммоль), с 4-аминофенилбороновой кислотой (280 мг, 0,96 ммоль) с применением карбоната натрия (254 мг, 2,39 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (59 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 143 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 3,22 (s, 3H), 5,40 (шир.Б, 2H), 6,43 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,70 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,10 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,23 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 311 (M+H)+.
Промежуточное соединение 51. 3-(4-аминофенил)-Х-бензил-Х-метилпиразин-2-амин
Стадия 1: Ы-бензил-3-хлорпиразин-2-амин
nVci
Vn
В раствор 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,71 ммоль) и бензиламина (880 мкл, 8,05 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) при перемешивании добавляли триэтиламин (1,4 мл, 10,07 ммоль) и нагревали смесь в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до КТ и разбавляли этилацетатом (50 мл). Органический экстракт промывали 1 н. HCl (50 мл), затем солевым раствором (30 мл). Концентрировали органический слой при пониженном давлении и очищали полученный таким образом остаток путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 613 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 4,57 (d, J=6,3 Гц, 2H), 7,19-7,31 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,96 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 220 (M+H)+.
Стадия 2: Х-бензил-3-хлор-Х-метилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного
- 44 034201 на стадии 1 (599 мг, 2,72 ммоль), с метилиодидом (205 мкл, 3,27 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% (мас./мас.), 130 мг, 3,27 ммоль) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 50, получали 573 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,92 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,25-7,38 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H);
ХИАД-МС (m/z) 234 (M+H)+.
Стадия 3: 3-(4-аминофенил)-Ы-бензил-М-метилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (333 мг, 1,42 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (498 мг, 1,71 ммоль) с применением карбоната натрия (452 мг, 4,27 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (52 мг, 0,07 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 270 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,59 (s, 3H), 4,38 (s, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,60 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,10 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,22-7,28 (m, 3H), 7,53 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,03 (s, 1H).
Промежуточное соединение 52. 3-(4-Аминофенил)-Ы-бензилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия Ы-бензил-3-хлорпиразин-2-амина (стадия 1 получения промежуточного соединения 51) (203 мг, 0,92 ммоль) с пинаколовым эфиром 4аминофенилбороновой кислоты (323 мг, 1,10 ммоль) с применением карбоната натрия (294 мг, 2,77 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (66 мг, 0,09 ммоль) в смеси ДМСО и воды (8,0 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 152 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 4,51 (d, J=6,0 Гц, 2H), 5,46 (шир.Б, 2H), 6,67 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,746,78 (m, 1H), 7,16-7,20 (m, 1H), 7,28-7,32 (m, 4Н), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,79 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 277 (M+H)+.
Промежуточное соединение 53. 3-(4-Аминофенил)-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин ‘Q.n
Стадия 1: 3-хлор-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (2,3 г, 15,4 ммоль) с DL-1-фенилэтанамином (2,16 мл, 17,0 ммоль) с применением N.N-диизопропилэтиламина (7,9 мл, 46 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 353 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,53 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,19-5,23 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 3H), 7,39 (d, J=7,5 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Стадия 2: 3-(4-аминофенил)-№(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (206 мг, 0,88 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (308 мг, 1,06 ммоль) с применением карбоната натрия (280 мг, 2,64 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 105 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,44 (d, J=5,4 Гц, 3H), 5,11-5,12 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,06-6,10 (m, 1H), 6,67 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,19-7,41 (m, 6H), 7,72 (s, 1H), 7,77 (s, 1H).
Промежуточное соединение 54. (К)-3-(4-аминофенил)-№(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
- 45 034201
Стадия 1: (Д)-3-хлор-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (503 мг, 3,37 ммоль) с (Д)-(+)-ц-метилбензиламином (430 мкл, 3,37 ммоль) с применением карбоната калия (1,4 г, 10,1 ммоль) в ДМФ (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 243 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,53 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,17-5,23 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,39 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 234 (M+H)+.
Стадия 2: (Д)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (232 мг, 0,99 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (435 мг, 1,49 ммоль) с применением карбоната натрия (370 мг, 3,49 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (71 мг, 0,09 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 210 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,45 (d, J=6,6 Гц, 3H), 5,12-5,18 (m, 1H), 5,46 (s, 2H), 6,09 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,18 (d, J=7,2 Гц, 1H), 7,28 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,34-7,44 (m, 4H), 7,72 (s, 1H),
7,77 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 291 (M+H)+.
Промежуточное соединение 55. (К)-3-(4-аминофенил)-Ы-метил-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Стадия 1: (К)-3-хлор-Ы-метил-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия (Д)-3-хлор-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2амина (стадия 1 получения промежуточного соединения 54) (503 мг, 2,15 ммоль) с метилиодидом (180 мкл, 2,79 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% (мас./мас.), 103 мг, 2,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 50, получали 323 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,56 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,40-5,44 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,93 (s, 1H), 8,31 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 248 (M+H)+.
Стадия 2: (К)-3-(4-аминофенил)-Ы-метил-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (302 мг, 1,22 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (530 мг, 1,82 ммоль) с применением карбоната натрия (388 мг, 3,65 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (44 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 183 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,42 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,22-5,26 (m, 1H), 5,36 (s, 2H),
6,60 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,12 (d, J=5,7 Гц, 2H), 7,19-7,28 (m, 3H), 7,48 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 305 (M+H)+.
Промежуточное соединение 56. (Б)-3-(4-Аминофенил)-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Стадия 1: (Б)-3-хлор-Ы-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (2,0 г, 13,4 ммоль) с (Б)-(-)-ц-метилбензиламином (4,56 мл, 20,13 ммоль) с применением карбоната калия (5,56 г, 40,2 ммоль) в ДМФ (30 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51,
- 46 034201 получали 2,3 г продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 1,53 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,16-5,23 (m, 1H), 7,17-7,32 (m, 4H), 7,39 (d,
J=7,5 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,94 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 234 (M+H)+.
Стадия 2: (8)-3-(4-аминофенил)-М-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (250 мг, 1,07 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (374 мг, 1,28 ммоль) с применением карбоната натрия (340 мг, 3,20 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (38 мг, 0,05 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 190 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de,) δ 1,45 (d, J=6,6 Гц, 3H), 5,12-5,16 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,12 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,67 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,19 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,28 (t, J=8,7 Гц, 2H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,72 (s, 1H),
7,78 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 291 (M+H)+.
Промежуточное соединение 57. (8)-3-(4-аминофенил)-К-метил-М-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Стадия 1: (8)-3-хлор-Н-метил-Н-(1-фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия (8)-3-хлор-М-(1-фенилэтил)пиразин-2амина (стадия 1 получения промежуточного соединения 56) (503 мг, 2,15 ммоль) с метилиодидом (180 мкл, 2,79 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% (мас./мас.), 103 мг, 2,58 ммоль) в ДМФ (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 50, получали 402 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de,) δ 1,53 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,63 (s, 3H), 5,37-5,42 (m, 1H), 7,28-7,33 (m, 5H), 7,91 (s, 1H), 8,19 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 248 (M+H)+.
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-Ы-метил-М-( 1 -фенилэтил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (302 мг, 1,22 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (425 мг, 1,46 ммоль) с применением карбоната натрия (388 мг, 3,65 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (44 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 230 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-de,) δ 1,42 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,22-5,28 (m, 1H), 5,37 (s, 2H),
6,60 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,12 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7,20-7,28 (m, 3H), 7,50 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 305 (M+H)+.
Промежуточное соединение 58. ^)-3-(4-аминофенил)-Н-(1-(4-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Cl
Стадия 1: ^)-3-хлор-Н-(1-(4-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин ci
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (320 мг, 2,15 ммоль) с ^)-1-(4-хлорфенил)этанамином (456 мкл, 3,22 ммоль) с применением карбоната калия (890 мг, 6,44 ммоль) в ДМФ (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 243 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dQ δ 1,49 (d, J=7,2 Гц, 3H), 5,13-5,17 (m, 1H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,39 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,54 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 269 (M+H)+.
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-Ы-( 1 -(4-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного
- 47 034201 на стадии 1 (253 мг, 0,94 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (330 мг, 1,13 ммоль) с применением карбоната натрия (300 мг, 2,83 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (67 мг, 0,09 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 4:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 162 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,43 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,08-5,12 (m, 1H), 5,45 (s, 2H), 6,24 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,18 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,32 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,43 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,73 (d, J=7,5 Гц, 2H), 8,31 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 325 (M+H)+.
Промежуточное соединение 59. (8)-3-(4-аминофенил)-И-(1-(3-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин Clv
Стадия 1: (8)-И-(1-(3-хлорфенил)этил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (101 мг, 0,43 ммоль) с гидрохлоридом (S)-1-(3хлорфенил)этанамина (82 мг, 0,43 ммоль) с применением фторида цезия (268 мг, 1,71 ммоль) в ДМСО (6,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 106 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,45 (d, J=6,6 Гц, 3H), 5,17-5,21 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,02 (d, J=9,6 Гц, 3H), 8,37 (d, J=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-И-( 1 -(3 -хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (101 мг, 0,28 ммоль), с применением порошка железа (48 мг, 0,85 ммоль) и хлорида аммония (152 мг, 2,85 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 79 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,42 (d, J=6,6 Гц, 3H), 5,08-5,12 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 6,28-6,33 (m, 1H), 6,65-7,69 (m, 2H), 7,21-7,32 (m, 3H), 7,41-7,45 (m, 3H), 7,74 (d, J=7,8 Гц, 2H).
Промежуточное соединение 60. ^)-3-(4-аминофенил)-Х-(1-(4-хлорфенил)этил)-Х-метилпиразин-2амин
Cl
Стадия 1: ^)-3-хлор-Х-(1-(4-хлорфенил)этил)-Н-метилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия ^)-3-хлор-И-(1-(4-хлорфенил)этил)пиразин-2-амина (стадия 1 получения промежуточного соединения 51) (371 мг, 1,38 ммоль) с метилиодидом (130 мкл, 2,08 ммоль) в присутствии гидрида натрия (60% (мас./мас.), 83 мг, 2,08 ммоль) согласно способу, описанному на стадии 2 получения промежуточного соединения 50, получали 352 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,54 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,66 (s, 3H), 5,35-5,40 (m, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,94 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 283 (M+H)+.
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-И-( 1 -(4-хлорфенил)этил)-И-метилпиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (341 мг, 1,20 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (422 мг, 1,45 ммоль) с применением карбоната натрия (381 мг, 3,60 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (43 мг, 0,06 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 162 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,40 (d, J=6,9 Гц, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,25-5,28 (m, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,58 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,14 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,32 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,02 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 338 (M+H)+.
- 48 034201
Промежуточное соединение 61. (8)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(2-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Стадия 1: (8)-Ы-(1-(2-хлорфенил)этил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (202 мг, 0,86 ммоль) с гидрохлоридом (S)-1-(2хлорфенил)этанамина (198 мг, 1,03 ммоль) с применением фторида цезия (390 мг, 2,57 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 219 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,42 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,42-5,49 (m, 1H), 7,05 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,197,26 (m, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,48 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,03 (d, J=8,7 Гц, 3H), 8,37 (d, J=8,7 Гц, 2Н).
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-Ы-( 1 -(2-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (192 мг, 0,54 ммоль), с применением порошка железа (90 мг, 1,62 ммоль) и хлорида аммония (290 мг, 5,41 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 140 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 1,43 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,37-5,45 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,33 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,68 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,19-7,26 (m, 2H), 7,38 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,46 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,73 (d, J=5,1 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 325 (M+H)+.
Промежуточное соединение 62. ^)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(4-фтор-2-метилфенил)этил)пиразин-2 амин
F
Стадия 1: ^)-Ы-(1-(4-фтор-2-метилфенил)этил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с гидрохлоридом ^)-1-(4-фтор-2метилфенил)этанамина (197 мг, 1,03 ммоль) с применением фторида цезия (523 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 190 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 1,37 (d, J=7,5 Гц, 3H), 2,42 (s, 3H), 5,26-5,30 (m, 1H), 6,88-6,95 (m, 3H), 7,38-7,45 (m, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,95-8,01 (m, 3H), 8,36 (d, J=8,7 Гц, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 353 (M+H)+.
Стадия 2: ^)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(4-фтор-2-метилфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (181 мг, 0,51 ммоль), с применением порошка железа (86 мг, 1,54 ммоль) и хлорида аммония (275 мг, 5,14 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 130 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 1,37 (d, J=6,6 Гц, 3H), 2,38 (s, 3H), 5,18-5,22 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 6,16 (d, J=7,8 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,91-6,95 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,1 Гц, 3H), 7,69 (s, 1H), 7,75 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 323 (M+H)+.
Промежуточное соединение 63. ^)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(2,4-диметилфенил)этил)пиразин-2 амин
- 49 034201
Стадия 1: (8)-М-(1-(2,4-диметилфенил)этил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с гидрохлоридом (S)-1-(2,4диметилфенил)этанамина (176 мг, 0,95 ммоль) с применением фторида цезия (523 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 216 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,36 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 5,26-5,30 (m, 1H), 6,82-6,92 (m, 3H), 7,26 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,96 (d, J=8,7 Гц, 3H), 8,36 (d, J=8,4 Гц, 2Н); ХИАДМС (m/z) 349 (M+H)+.
Стадия 2: (S)-3 -(4-аминофенил)-Ы-( 1 -(2,4-диметилфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (209 мг, 0,60 ммоль), с применением порошка железа (100 мг, 1,80 ммоль) и хлорида аммония (320 мг, 5,99 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 140 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,37 (d, J=6,6 Гц, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 5,20-5,24 (m, 1H), 5,56 (шир.Б, 2H), 5,97-6,02 (m, 1H), 6,67 (d, J=8,4 Гц, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,38 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,78 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 319 (M+H)+.
Промежуточное соединение 64. ^)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)пиразин-2амин
F
Стадия 1: ^)-Н-(1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
F
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с гидрохлоридом ^)-1-(2-хлор-4фторфенил)этанамина (217 мг, 1,03 ммоль) с применением фторида цезия (524 мг, 3,44 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 103 мг продукта. Продукт использовали в таком виде на следующей стадии без определения характери стик.
Стадия 2: ^)-3-(4-аминофенил)-Ы-(1-(2-хлор-4-фторфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (98 мг, 0,26 ммоль), с применением порошка железа (44 мг, 0,79 ммоль) и хлорида аммония (140 мг, 2,63 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 62 мг продукта. Продукт использовали в таком виде на следующей стадии без определения характеристик.
Промежуточное соединение 65. 3-(4-Аминофенил)-Ы-(циклогексилметил)пиразин-2-амин
Стадия 1: Ы-(циклогексилметил)-3-(4-нитрофенил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с циклогексилметанамином (146 мг, 1,29 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, опи- 50 034201 санному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 121 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,85-0,95 (m, 2H), 1,07-1,17 (m, 3H), 1,51-1,80 (m, 6Н), 3,14 (t, J=6,6
Гц, 2H), 6,64-6,68 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,90 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,05 (s, 1H), 8,33 (d, J=8,1 Гц, 2Н); ХИАДMC (m/z) 311 (M-H)-.
Стадия 2: 3-(4-аминофенил)-Ы-(циклогексилметил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (115 мг, 0,37 ммоль), с применением порошка железа (62 мг, 1,10 ммоль) и хлорида аммония (197 мг, 3,68 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 84 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 0,88-0,93 (m, 3H), 1,12-1,18 (m, 3H), 1,60-1,76 (m, 5Н), 3,12 (t, J=5,7 Гц, 2H), 5,42 (s, 2H), 6,02-6,06 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,33 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 283 (M+H)+.
Промежуточное соединение 66. (8)-3-(4-амино-3-фторфенил)-Л-(1-(2-хлорфенил)этил)пиразин-2 амин
Стадия 1: (8)-3-хлор-Л-(1-(2-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (130 мг, 0,87 ммоль) с гидрохлоридом (Б)-1-(2-хлорфенил)этанамина (250 мг, 1,31 ммоль) с применением фторида цезия (530 мг, 3,48 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 159 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 1,51 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,42-5,47 (m, 1H), 7,21-7,30 (m, 3H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 7,92 (s, 1H).
Стадия 2: (S)-3 -(4-амино-3 -фторфенил)-Л-( 1 -(2-хлорфенил)этил)пиразин-2-амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (151 мг, 0,56 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-амино-3-фторфенилбороновой кислоты (160 мг, 0,68 ммоль) с применением карбоната натрия (180 мг, 1,69 ммоль) и [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (46 мг, 0,06 ммоль) в смеси ДМСО и воды (8,0 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 159 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,43 (d, J=6,6 Гц, 3H), 3,94 (s, 1H), 5,38-5,42 (m, 1H), 5,51 (s, 2H),
6,60 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,19-7,25 (m, 2H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,46 (d, J=5,7 Гц, 1H), 7,72-
7,78 (m, 2H); ИЭР-МС (m/z) 343 (M+H)+.
Промежуточное соединение 67. ^)-3-(4-Амино-2-фторфенил)-Л-(1-(2-хлорфенил)этил)пиразин-2 амин
Указанное соединение получали путем взаимодействия ^)-3-хлор-Л-(1-(2-хлорфенил)этил)пиразин-2-амина (стадия 1 получения промежуточного соединения 66) (206 мг, 0,77 ммоль) с пинаколовым эфиром 4-амино-2-фторфенилбороновой кислоты (273 мг, 1,15 ммоль) с применением карбоната натрия (244 мг, 2,30 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (63 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (10 мл, 3:1) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 149 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,37 (d, J=6,9 Гц, 3H), 5,38-5,43 (m, 1H), 5,69 (s, 2H), 6,27 (d, J=6,6 Гц, 1H), 6,39-6,51 (m, 2H), 7,09-7,23 (m, 3H), 7,35 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,41-7,45 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,81 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 343 (M+H)+.
Промежуточное соединение 68. 4-(3-(Бензилокси)пиразин-2-ил)анилин
- 51 034201
Стадия 1: 2-(бензилокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (109 мг, 0,46 ммоль) с бензиловым спиртом (72 мкл, 0,69 ммоль) с применением фторида цезия (280 мг, 1,84 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 96 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,52 (s, 2H), 7,36-7,40 (m, 3H), 7,45-7,49 (m, 2H), 8,31-8,35 (m, 5H), 8,44 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 308 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(бензилокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (89 мг, 0,29 ммоль), с применением порошка железа (49 мг, 0,87 ммоль) и хлорида аммония (155 мг, 2,89 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 72 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,46 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,58 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,36-7,41 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H), 7,85 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,20 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 278 (m+H)+.
Промежуточное соединение 69. 4-(3-(1-Фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(4-Нитрофенил)-3-(1-фенилэтокси)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с 1-фенилэтанолом (156 мкл, 1,29 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 196 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 6,28-6,32 (m, 1H), 7,26-7,34 (m, 3H), 7,42 (d, J=6,9 Гц, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,35 (s, 5Н); ХИАД-МС (m/z) 322 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(1-фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (189 мг, 0,59 ммоль), с применением порошка железа (99 мг, 1,76 ммоль) и хлорида аммония (315 мг, 5,88 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 141 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОЛ6) δ 1,63 (d, J=6,3 Гц, 3H), 5,67 (шир.э, 2H), 6,25 (d, J=6,3 Гц, 1H), 6,64 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,24-7,43 (m, 5H), 7,92 (d, J=8,4 Гц, 3H), 8,14 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 292 (M+H)+.
Промежуточное соединение 70. 4-(3-((2-Хлор-4-фторбензил)окси)пиразин-2-ил)анилин
F
Стадия 1: 2-((2-хлор-4-фторбензил)окси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с 2-хлор-4-фторбензиловым спиртом (152 мкл, 0,94 ммоль) с применением фторида цезия (261 мг, 1,72 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 261 мг продукта;
- 52 034201 1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 5,56 (s, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,53 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,62-7,68 (m,
1H), 8,28-8,37 (m, 5Н), 8,46 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 360 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-((2-хлор-4-фторбензил)окси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (249 мг, 0,69 ммоль), с применением порошка железа (116 мг, 2,08 ммоль) и хлорида аммония (370 мг, 6,92 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 120 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 5,49 (s, 2H), 5,58 (шир.Б, 2H), 6,58 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,64 (t, J=8,1 Гц, 1H), 7,82 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,23 (s, 1H); ХИАДМС (m/z) 330 (M+H)+.
Промежуточное соединение 71. (И)-4-(3-(1-фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (К)-2-(4-нитрофенил)-3-(1-фенилэтокси)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с (И)-1-фенилэтанолом (109 мкл, 0,95 ммоль) с применением фторида цезия (326 мг, 2,15 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 211 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 6,29 (d, J=6,3 Гц, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,42 (d, J=6,9 Гц, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,35 (s, 5H).
Стадия 2: (И)-4-(3-(1-фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (204 мг, 0,70 ммоль), с применением порошка железа (118 мг, 2,10 ммоль) и хлорида аммония (374 мг, 70,0 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 142 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 5,56 (шир.Б, 2H), 6,25 (d, J=6,9 Гц, 1H), 6,63 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,24-7,44 (m, 5H), 7,89-7,93 (m, 3H), 8,14 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 292 (M+H)+.
Промежуточное соединение 72. (8)-4-(3-(1-фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (8)-2-(4-нитрофенил)-3-(1-фенилэтокси)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с (Б)-1-фенилэтанолом (114 мкл, 0,91 ммоль) с применением фторида цезия (325 мг, 2,15 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 130 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,66 (d, J=6,3 Гц, 3H), 6,29-6,33 (m, 1H), 7,28 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,35 (t, J=6,9 Гц, 2H), 7,44 (d, J=7,2 Гц, 2H), 8,26 (s, 1H), 8,37 (s, 5H); ХИАД-МС (m/z) 322 (M+H)+.
Стадия 2: (Б)-4-(3-(1-фенилэтокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (120 мг, 0,41 ммоль), с применением порошка железа (69 мг, 1,23 ммоль) и хлорида аммония (220 мг, 4,11 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 87 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 1,63 (d, J=6,3 Гц, 3H), 5,56 (s, 2H), 6,23-6,27 (m, 1H), 6,63 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,26 (d, J=6,9 Гц, 1H), 7,34 (t, J=7,2 Гц, 2H), 7,42 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,89-7,93 (m, 3H), 8,14 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 292 (M+H)+.
- 53 034201
Промежуточное соединение 73. 4-(3-(1-(2-Циклопропилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(1-(2-циклопропилфенил)этокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (400 мг, 1,69 ммоль) с 1-(2-циклопропилфенил)этанолом (275 мг, 1,69 ммоль) с применением фторида цезия (770 мг, 5,07 ммоль) в ДМСО (15 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 260 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-Й6) δ 0,59-0,63 (m, 1H), 0,73-0,77 (m, 1H), 0,89-0,94 (m, 2H), 1,67 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,09-2,13 (m, 1H), 6,76-6,81 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,33-8,37 (m, 5H); ХИАД-МС (m/z) 362 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(1-(2-циклопропилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (200 мг, 0,55 ммоль), с применением порошка железа (92 мг, 1,65 ммоль) и хлорида аммония (296 мг, 5,53 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 140 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-dfs) δ 0,60-0,64 (m, 1H), 0,74-0,78 (m, 1H), 0,90-0,95 (m, 2H), 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,11-2,15 (m, 1H), 5,55 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,7 Гц, 2H), 6,72-6,76 (m, 1H), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,117,17 (m, 2H), 7,34-7,38 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 3H), 8,12 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 332 (M+H)+.
Промежуточное соединение 74. 4-(3-(1-Фенилциклопропокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(4-нитрофенил)-3-(1-фенилциклопропокси)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (151 мг, 0,64 ммоль) с 1-фенилциклопропанолом (129 мг, 0,96 ммоль) с применением фторида цезия (389 мг, 2,56 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 76 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 1,39-1,43 (m, 2H), 1,49-1,53 (m, 2H), 7,20-7,28 (m, 5H), 8,21 (s, 1H), 8,30-8,41 (m, 5H).
Стадия 2: 4-(3-(1-фенилциклопропокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (72 мг, 0,22 ммоль), с применением порошка железа (36 мг, 0,64 ммоль) и хлорида аммония (116 мг, 2,16 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 65 мг продукта. Продукт использовали в таком виде на следующей стадии без определения характеристик.
Промежуточное соединение 75. (Я)-4-(3-(1-(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (Я)-2-(1-(2-хлорфенил)этокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с (Я)-1-(2-хлорфенил)этанолом (209 мг, 1,33 ммоль) с применением фторида цезия (580 мг, 3,82 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, опи- 54 034201 санному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 374 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,66 (d, J=6,3 Гц, 3H), 6,50-6,54 (m, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,38 (s, 4H).
Стадия 2: (Я)-4-(3-(1-(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (366 мг, 1,03 ммоль), с применением порошка железа (172 мг, 3,08 ммоль) и хлорида аммония (550 мг, 10,28 ммоль) в смеси этанола и воды (25 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 230 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 5,58 (s, 2H), 6,45-6,50 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,29-7,32 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,90-7,95 (m, 3H), 8,15 (s, 1H).
Промежуточное соединение 76. (8)-4-(3-(1-(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (8)-2-(1-(2-хлорфенил)этокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (300 мг, 1,27 ммоль) с (8)-1-(2-хлорфенил)этанолом (209 мг, 1,33 ммоль) с применением фторида цезия (580 мг, 3,82 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 398 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 1,66 (d, J=6,3 Гц, 3H), 6,50-6,54 (m, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,38 (s, 5H).
Стадия 2: (8)-4-(3-(1-(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (392 мг, 1,10 ммоль), с применением порошка железа (185 мг, 3,30 ммоль) и хлорида аммония (589 мг, 11,01 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 246 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 5,57 (s, 2H), 6,44-6,48 (m, 1H), 6,64 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,32 (m, 2H), 7,42-7,46 (m, 2H), 7,89-7,95 (m, 3H), 8,14 (s, 1H).
Промежуточное соединение 77. 4-(3-(2-Хлорфенокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(2-хлорфенокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (200 мг, 0,85 ммоль) с 2-хлорфенолом (131 мг, 1,02 ммоль) с применением карбоната цезия (415 мг, 1,27 ммоль) в ДМСО (5,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 151 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 7,34-7,40 (m, 1H), 7,45-7,52 (m, 2H), 7,63 (d, J=7,2 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,41 (s, 4H), 8,60 (s, 1H).
Стадия 2: 4-(3-(2-хлорфенокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (151 мг, 0,46 ммоль), с применением порошка железа (129 мг, 2,30 ммоль) и хлорида аммония (247 мг, 4,61 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 89 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 5,62 (s, 2H), 6,66 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,61 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,90-7,97 (m, 3H), 8,35 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 298 (M+H)+.
- 55 034201
Промежуточное соединение 78. (К)-4-(3-(1-(2-хлор-4-метилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: (И)-2-(1-(2-хлор-4-метилфенил)этокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с (И)-1-(2-хлор-4-метилфенил)этанолом (147 мг, 0,86 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 161 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,64 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,26 (s, 3H), 6,46-6,50 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 8,37 (s, 5H); ХИАД-МС (m/z) 370 (M+H)+.
Стадия 2: (R)-4-(3 -(1 -(2-хлор-4-метилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (188 мг, 0,51 ммоль), с применением порошка железа (85 мг, 1,52 ммоль) и хлорида аммония (272 мг, 5,08 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 140 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 1,61 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,25 (s, 3H), 5,55 (s, 2H), 6,41-6,45 (m, 1H), 6,63 (d, J=6,9 Гц, 2H), 7,12 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,26-7,34 (m, 2H), 7,87-7,91 (m, 3H), 8,13 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 340 (M+H)+.
Промежуточное соединение 79. 4-(3-((3,5-Диметилизоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)анилин
N-0
Стадия 1: 3,5-диметил-4-(((3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил)окси)метил)изоксазол
N-o
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (112 мг, 0,48 ммоль) с (3,5-диметилизоксазол-4ил)метанолом (61 мг, 0,48 ммоль) с применением фторида цезия (216 мг, 1,43 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 109 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 2,22 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 8,22 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,32-8,38 (m, 3H), 8,43 (s, 1H).
Стадия 2: 4-(3-((3,5 -диметилизоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (102 мг, 0,31 ммоль), с применением порошка железа (52 мг, 0,94 ммоль) и хлорида аммония (167 мг, 3,13 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 56 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 2,23 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,57 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,79 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,21 (s, 1H).
Промежуточное соединение 80. 4-(3-(2-(3,5-Диметилизоксазол-4-ил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
- 56 034201
Стадия 1: 3,5-диметил-4-(2-((3-(4-ни1рофенил)пиразин-2-ил)окси)этил)изоксазол
N-0
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с 2-(3,5-диметилизоксазол-4ил)этанолом (121 мг, 0,86 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 149 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,84 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,51 (t, J=6,6 Гц, 2H), 8,18 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,28-8,33 (m, 3H), 8,40 (s, 1H).
Стадия 2: 4-(3-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (141 мг, 0,41 ммоль), с применением порошка железа (70 мг, 1,24 ммоль) и хлорида аммония (221 мг, 4,14 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 121 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,83 (t, J=6,6 Гц, 2H), 4,45 (t, J=6,6 Гц, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,58 (d, J=8,1 Гц, 2H), 7,71 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,97 (s, 1H), 8,16 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 311 (M+H)+.
Промежуточное соединение 81. 4-(3-((2-хлорбензил)окси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-((2-хлорбензил)окси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с 2-хлорбензиловым спиртом (123 мг, 0,86 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 110 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМС’ОЛ6) δ 5,59 (s, 2H), 7,38-7,42 (m, 2H), 7,49-7,53 (m, 2H), 8,28-8,32 (m, 5H), 8,46 (s, 1H).
Стадия 2: 4-(3-((2-хлорбензил)окси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (101 мг, 0,29 ммоль), с применением порошка железа (49 мг, 0,88 ммоль) и хлорида аммония (158 мг, 2,95 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 78 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 5,52 (s, 4H), 6,58 (d, J=7,8 Гц, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,53-7,57 (m, 2H), 7,83 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,02 (s, 1H), 8,22 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 312 (M+H)+.
Промежуточное соединение 82. 4-(3-(2-(4-Метилтиазол-5-ил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 5-(2-((3-хлорпиразин-2-ил)окси)этил)-4-метилтиазол
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (200 мг, 1,34 ммоль) с 2-(4-метилтиазол-5-ил)этанолом (230 мг, 1,61 ммоль) с применением фторида цезия (612 мг, 4,01 ммоль) в ДМСО (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 326 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,46 (s, 3H), 3,31 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,55 (t, J=6,3 Гц, 2H), 7,93-8,01 (m, 2H), 8,63 (s, 1H).
- 57 034201
Стадия 2: 4-метил-5-(2-((3-(4-нитрофенил)пиразин-2-ил)окси)этил)тиазол
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (160 мг, 0,63 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-нитрофенилбороновой кислоты (187 мг, 0,75 ммоль) с применением карбоната калия (259 мг, 1,88 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (26 мг, 0,03 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при КТ согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 96 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 2,27 (s, 3H), 3,32 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,61 (t, J=6,3 Гц, 2H), 8,16 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,26-8,33 (m, 3H), 8,41 (s, 1H), 8,83 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 343 (M+H)+.
Стадия 3: 4-(3-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (90 мг, 0,26 ммоль), с применением порошка железа (73 мг, 1,31 ммоль) и хлорида аммония (141 мг, 2,63 ммоль) в смеси этанола и воды (18 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 56 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d^ δ 2,32 (s, 3H), 3,31 (t, J=6,3 Гц, 2H), 4,54 (t, J=6,3 Гц, 2H), 5,53 (s, 2H), 6,56 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,73 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,98 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,84 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 313 (M+H)+.
Промежуточное соединение 83. 4-(3-(Циклогексилметокси)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(циклогексилметокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,86 ммоль) с циклогексилметанолом (99 мг, 0,86 ммоль) с применением фторида цезия (392 мг, 2,58 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 141 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,03-1,28 (m, 5Н), 1,68-1,81 (m, 6Н), 4,24 (d, J=5,7 Гц, 2H), 8,25-8,32 (m, 2H), 8,33-8,41 (m, 4h).
Стадия 2: 4-(3-(циклогексилметокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (132 мг, 0,42 ммоль), с применением порошка железа (70 мг, 1,26 ммоль) и хлорида аммония (225 мг, 4,21 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 103 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,) δ 1,00-1,24 (m, 5H), 1,68-1,81 (m, 5Н), 3,15-3,21 (m, 1H), 4,16 (d, J=3,9 Гц, 2H), 5,51 (s, 2H), 6,61 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,83 (d, J=7,2 Гц, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,15 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 282 (M-H)-.
Промежуточное соединение 84. 4-(3-(3-(бензилокси)азетидин-1-ил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: 2-(3-(бензилокси)азетидин-1-ил)-3-(4-нитрофенил)пиразин
- 58 034201
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (162 мг, 0,69 ммоль) с гидрохлоридом 3(бензилокси)азетидина (151 мг, 0,76 ммоль) с применением фторида цезия (418 мг, 2,75 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали
217 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 3,52-3,59 (m, 2H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,33-4,39 (m, 3H), 7,27-7,31 (m, 5H), 7,83 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,13 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,31 (d, J=8,4 Гц, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 363 (M+H)+.
Стадия 2: 4-(3-(3-(бензилокси)азетидин-1-ил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (209 мг, 0,57 ммоль), с применением порошка железа (97 мг, 1,72 ммоль) и хлорида аммония (308 мг, 5,76 ммоль) в смеси этанола и воды (10 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 161 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 3,32-3,57 (m, 2H), 3,86-3,91 (m, 2H), 4,34-4,37 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,61 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,28-7,32 (m, 7H), 7,96 (s, 2Н); ИЭР-МС (m/z) 333 (M+H)+.
Промежуточное соединение 85. 2-((3-(4-Аминофенил)пиразин-2-ил)амино)-2-фенилэтанол но.
Стадия 1: 2-((3-хлорпиразин-2-ил)амино)-2-фенилэтанол
nVci и м
Смесь 2,3-дихлорпиразина (1,0 г, 6,71 ммоль) и (±)-2-амино-2-фенилэтанола (1,02 г, 7,45 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) кипятили при температуре обратной конденсации в течение ночи. Смесь охлаждали до КТ и концентрировали в вакууме. Полученный остаток разбавляли этилацетатом (30 мл) и промывали водой (30 мл), затем солевым раствором (40 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 548 мг целевого продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 3,60-3,65 (m, 1H), 3,86-3,91 (m, 1H), 4,96-5,02 (m, 1H), 5,63 (шир.Б, 1H), 7,28-7,41 (m, 5H), 7,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H).
Стадия 2: 2-((3-(4-аминофенил)пиразин-2-ил)амино)-2-фенилэтанол
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (200 мг, 0,80 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (210 мг, 0,96 ммоль) с применением карбоната натрия (255 мг, 2,40 ммоль) и комплекса [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) с дихлорметаном (65 мг, 0,08 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 127 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 3,34-3,42 (m, 1H), 3,56-3,62 (m, 1H), 4,80-4,84 (m, 1H), 5,43 (s, 2H), 5,56-5,58 (m, 1H), 6,01 (шир.Б, 1H), 6,62 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,29 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,32-7,36 (m, 5H), 7,75 (s, 1H), 7,86 (s, 1H).
Промежуточное соединение 86. (Д)-4-(3-(1-(2,4-диметилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин 4,NH2
Стадия 1: (Д)-2-(1-(2,4-диметилфенил)этокси)-3-(4-нитрофенил)пиразин no2
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2-хлор-3-(4-нитрофенил)пиразина (стадия 1 получения промежуточного соединения 11) (203 мг, 0,85 ммоль) с (Д)-1-(2,4-диметилфенил)этанолом (128 мг, 0,85 ммоль) с применением фторида цезия (386 мг, 2,54 ммоль) в ДМСО (8,0 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 51, получали 123 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,·,) δ 1,60 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 6,35-6,42 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 7,23 (d, J=7,8 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,29-8,36 (m, 5H); ХИАД-МС (m/z) 350 (M+H)+.
Стадия 2: (И)-4-(3-(1-(2,4-диметилфенил)этокси)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем восстановления промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (117 мг, 0,33 ммоль), с применением порошка железа (56 мг, 1,00 ммоль) и хлорида аммония (180 мг, 3,34 ммоль) в смеси этанола и воды (12 мл, 5:1) согласно способу, описанному на стадии 4 получения промежуточного соединения 9, получали 72 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 1,58 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 5,52 (s, 2H), 6,33-6,37 (m, 1H), 6,63 (d, J=8,1 Гц, 2H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,21-7,27 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,10 (s, 1H).
Промежуточное соединение 87. 4-(3-(4-(Оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)анилин
Стадия 1: трет-бутил-4-(3-хлорпиразин-2-ил)пиперазин-1-карбоксилат
Указанное соединение получали путем взаимодействия 2,3-дихлорпиразина (500 мг, 3,35 ммоль) с трет-бутил-пиперазин-1-карбоксилатом (625 мг, 3,35 ммоль) в диметилацетамиде (10 мл) согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 7, получали 882 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 1,48 (s, 9H), 3,39-3,45 (m, 4H), 3,57-3,60 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 8,11 (s, 1H).
Стадия 2: 2-хлор-3-(пиперазин-1-ил)пиразин
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (870 мг, 2,92 ммоль), в дихлорметане (10 мл) при 0°C при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (4,0 мл) и перемешивали смесь в течение 6 часов при КТ. Реакционную смесь подщелачивали (pH 10) 50% водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали водную смесь дихлорметаном (2x100 мл). Объединенные органические слои промывали водой (100 мл) и солевым раствором (50 мл). Удаляли растворитель в вакууме с получением 378 мг титульного продукта; ХИАД-МС (m/z) 199 (M+H)+.
Стадия 3: 2-хлор-3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиразин
Смесь промежуточного соединения, полученного на стадии 2 (378 мг, 1,90 ммоль), 3-оксетанона (205 мг, 2,85 ммоль) и каталитического количества уксусной кислоты в 1,2-дихлорэтане (10 мл) перемешивали в течение 2 ч при КТ. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (806 мг, 3,85 ммоль) и оставляли перемешиваться на ночь при КТ. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x30 мл), затем солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 273 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 2,52-2,56 (m, 4H), 3,52-3,62 (m, 5H), 4,65-3,73 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 8,11 (s, 2H); ХИАД-МС (m/z) 255 (M+H)+.
Стадия 4: 4-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)анилин
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (255 мг, 1,00 ммоль), с пинаколовым эфиром 4-аминофенилбороновой кислоты (263 мг, 1,20 ммоль) с применением карбоната калия (415 мг, 3,00 ммоль) и [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (82 мг, 0,10 ммоль) в смеси ДМСО и воды (12 мл, 3:1) при 80°C согласно способу, описанному на стадии 1 получения промежуточного соединения 1, получали 123 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСОД6) δ 2,28-2,32 (m, 3H), 3,08-3,12 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 2H), 4,41 (t, J=5,7 Гц, 2H), 4,52 (t, J=6,3 Гц, 2H), 5,42 (шир.Б, 2H), 6,60 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,65 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,09 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 312 (M+H)+.
- 60 034201
Примеры
Соединения, приведенные в примерах, получали согласно способам, описанным ниже:
Способ A. Получение Х-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида (пример 1)
CI
В раствор промежуточного соединения 1 (92 мг, 0,32 ммоль) и промежуточного соединения 2 (70 мг, 0,32 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) при 0°C при перемешивании добавляли Х,Х'-диизопропилэтиламин (160 мкл, 0,97 ммоль), затем ангидрид пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 194 мкл, 0,65 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при КТ. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (75 мл х2). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 53 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d,,) δ 0,88 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,15-2,26 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 7,29-7,45 (m, 10H), 7,56 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,66 (d, J=8,7 Гц, 2H), 10,32 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 477 (M+H)+.
Способ B. Получение Х-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида (пример 2)
Cl
Стадия 1: N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-оксопропил)фенил)ацетамид
CI
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения 1 (133 мг, 0,47 ммоль) и промежуточного соединения 3 (120 мг, 0,52 ммоль) с применением N,N'диизопропилэтиламина (269 мкл, 1,57 ммоль) и ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 624 мкл, 1,05 ммоль) в ДМФ (5,0 мл) при КТ согласно способу, описанному в способе A, получали 143 мг продукта; ХИАД-МС (m/z) 492 (M+H)+.
Стадия 2: N-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамид
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (134 мг, 0,27 ммоль), в метаноле (5,0 мл) при 0°C при перемешивании добавляли боргидрид натрия (125 мг, 0,32 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Реакцию гасили водн. хлоридом аммония (20 мл), выливали смесь в воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (70 мл х2). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученное неочищенное вещество очищали путем колоночной хроматографии на силикагеле с получением 64 мг продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 1,07 (d, J=5,7 Гц, 3H), 3,70 (s, 2H), 3,99-4,06 (m, 1H), 5,51 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,1 Гц, 3H), 7,39-7,45 (m, 7Н), 7,56 (d, J=8,1 Гц, 2H), 8,67 (d, J=3,9 Гц, 2H), 10,34 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 494 (M+H)+.
Способ C. Получение (8)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)^-(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида (пример 52)
Стадия 1: 2-(4-( 1,1 -дифтор-2-оксопропил)фенил)-Щ4-(3 -(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения 39 (60 мг, 0,22 ммоль) и промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,22 ммоль) с применением Н№-диизопропилэтиламина (113 мкл, 0,66 ммоль) и ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 263 мкл, 0,44 ммоль) в
- 61 034201
ДМФ (6,0 мл) согласно способу, описанному в способе A, получали 103 мг продукта;
'и ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 2H),
7,16-7,30 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,95 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Стадия 2: (S)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-№-(4-(3 -(2-этилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид (неочищенный) но'
В раствор (R)-(+)-2-метил-CBS-оксаборолидина (1М в толуоле, 0,41 мл) [см.: (i) Corey E. J; Helal С. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986-2012 (ii) Corey E. J.; Bakshi R. K.; Shibata S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553] в безводном ТГФ (10 мл) при перемешивании добавляли комплекс борана с диметилсульфидом (86 мкл, 0,91 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 20 мин при указанной температуре. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (400 мг, 0,82 ммоль), в ТГФ (10 мл) в течение 10 мин при 0°C. Полученную смесь перемешивали при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили метанолом (10 мл) и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 371 мг титульного продукта;
1И ЯМР (300 МГц, ДМСО-ф>) δ 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2H),
3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,36-7,49 (m, 6H), 8,67 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 488 (M+H)+; хиральная чистота согласно ВЭЖХ: 84,85%.
Стадия 3: (S)-(S)-1 -(4-(2-((4-(3 -(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)-фенил)-1,1дифторпропан-2-ил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-фенилпропаноат
В раствор продукта, полученного на стадии 2 (300 мг, 0,62 ммоль), N-бензилоксикарбонил-Ефенилаланина (239 мг, 0,80 ммоль) и DIPEA (0,3 мл, 1,84 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при перемешивании добавляли BOP (354 мг, 0,80 ммоль) и DMAP (38 мг, 0,31 ммоль) при 0°C. Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (200 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), водой (100 мл) и солевым раствором (100 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали полученный таким образом остаток путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 738 мг титульного продукта; ХИАД-МС (m/z) 769 (M+H)+.
Стадия 4: ^)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-^(4-(3-(2-этилфенил)-пиразин-2ил)фенил)ацетамид
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (96 мг, 0,13 ммоль), в смеси ТГФ (3,0 мл), метанола (1,0 мл) и воды (1,0 мл) при перемешивании добавляли моногидрат гидроксида лития (16 мг, 0,38 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (2x20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 38 мг титульного продукта;
1И ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,05 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2H),
3,67 (s, 2H), 4,02-4,05 (m, 1H), 5,49 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,16-7,34 (m, 6H), 7,39-7,49 (m, 6H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 488 (M+H)+; хиральная чистота согласно ВЭЖХ: 97,34%.
Получение (R)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-№(4-(3 -(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида (пример 53) но*^
Стадия 1: 2-(4-(1,1-дифтор-2-оксопропил)фенил)-№(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид о1
Указанное соединение получали путем взаимодействия промежуточного соединения 39 (60 мг, 0,22
- 62 034201 ммоль) и промежуточного соединения 3 (50 мг, 0,22 ммоль) с применением Ν,Ν'-диизопропилэтиламина (113 мкл, 0,66 ммоль) и ангидрида пропилфосфоновой кислоты (50% в EtOAc, 263 мкл, 0,44 ммоль) в
ДМФ (6,0 мл) согласно способу, описанному в способе A, получали 103 мг продукта в виде твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-а6) δ 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,70 (s, 2H), 7,16-7,30 (m, 5H), 7,43-7,52 (m, 5H), 7,95 (s, 2H), 8,66 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 10,29 (s, 1H).
Стадия 2: (К)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)^-(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид (неочищенный) но’
В раствор (S)-(+)-2-метил-CBS-оксаборолидина (1М в толуоле, 0,36 мл) [см.: (i) Corey E. J; Helal C. J. Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986-2012 (ii) Corey E. J.; Bakshi R. K.; Shibata S. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (18), 5551-5553] в безводном ТГФ (10 мл) при перемешивании добавляли комплекс борана с диметилсульфидом (75 мкл, 0,79 ммоль) при 0°C и перемешивали смесь в течение 20 мин при указанной температуре. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 1 (350 мг, 0,72 ммоль), в ТГФ (5,0 мл) в течение 10 мин при 0°C. Полученную смесь перемешивали при КТ в течении 30 мин. Реакцию гасили метанолом (10 мл) и концентрировали смесь при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 338 мг титульного продукта;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 0,85 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,2 Гц, 2H),
3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,36-7,49 (m, 6H), 8,67 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 488 (M+H)+; хиральная чистота согласно ВЭЖХ: 84,85%.
Стадия 3: (S)-(R)-1 -(4-(2-((4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)амино)-2-оксоэтил)-фенил)-1,1 дифторпропан-2-ил-2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-фенилпропаноат о
В раствор продукта, полученного на стадии 2 (150 мг, 0,30 ммоль), N-бензилоксикарбонил-Ефенилаланина (120 мг, 0,40 ммоль) и DIPEA (0,16 мл, 0,92 ммоль) в дихлорметане (15 мл) при перемешивании добавляли BOP (177 мг, 0,40 ммоль) и DMAP (19 мг, 0,15 ммоль) при 0°C. Полученную смесь нагревали до КТ и перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл), водой (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали полученный таким образом остаток путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 108 мг титульного продукта; ХИАД-МС (m/z) 769 (M+H)+.
Стадия 4: (R)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)^-(4-(3 -(2-этилфенил)-пиразин-2ил)фенил)ацетамид
В раствор промежуточного соединения, полученного на стадии 3 (105 мг, 0,14 ммоль), в смеси ТГФ (3,0 мл), метанола (1,0 мл) и воды (1,0 мл) при перемешивании добавляли моногидрат гидроксида лития (17 мг, 0,40 ммоль) и перемешивали смесь при КТ в течение 30 мин. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали продукт этилацетатом (2^20 мл). Объединенные органические слои промывали водой (20 мл) и солевым раствором (10 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле с получением 48 мг титульного продукта в виде твердого вещества;
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО^) δ 0,84 (t, J=7,8 Гц, 3H), 1,06 (d, J=6,3 Гц, 3H), 2,26 (q, J=7,8 Гц, 2H), 3,67 (s, 2H), 4,01-4,05 (m, 1H), 5,50 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,14-7,34 (m, 6H), 7,40-7,49 (m, 6H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 488 (M+H)+; хиральная чистота согласно ВЭЖХ: 95,86%.
Химическое название, структура промежуточного соединения, способ получения и данные анализа соединений согласно примерам 3-51 и 54-99 приведены ниже в табл. 1.
- 63 034201
Таблица 1. Химическое название, структура промежуточного соединения, способ получения и данные анализа соединений согласно примеру 3-51 и 54-99
Приме Р Химическое название и структура Пром, соед./ способ Данные анализа
Приме рЗ CI χο Г Си и0, #-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин- 2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2- метоксиэтил)фенил)ацетамид пром. соед. 1 и пром. соед. 10 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО Α) δ 3,35 (s, ЗН), 3,71 (s, 2Н), 3,88(1, J = 13,8 Гц, 2Н), 7,34 (d, J = 8,1 Гц, 2Н), 7,39-7,52 (ш, 7Н), 7,56 (d, J= 8,1 Гц, ЗН), 8,67 (d, J =3,9 Гц, 2Н), 10,35 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 494 (М+Н)+.
Приме р4 ггС| н XXJ о Xa,f X)H #-(4-(3 -(3 -хлорфенил)пиразин- 2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2- гидроксипропил)фенил)- ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 4 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Эб) δ 1,07 (d, J = 6,3 Гц, ЗН), 3,70 (s, 2Н), 3,99-4,05 (m, 1Н), 5,49 (d, J =6,0 Гц, 1H), 7,21-7,43 (m, 8H), 7,42-7,57 (m, 4H), 8,68 (d, J =8,1 Гц, 2H), 10,33 (s, 1H). ХИАД-МС (m/z) 494 (M+H)+.
Приме р5 c'^OKnCL£F #-(4-(3-(2-хлорфенил)пиразин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 11 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОчС) δ 0,87 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,13-2,20 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 7,26 (d, 7=8,7 Гц, 2H), 7,40-7,51 (m, ЮН), 8,67 (s, 1Н), 8,75 (s, 1H), 10,27 (s, 1H); ИЭРМС (m/z) 479 (M+H)+.
Приме рб CI ιΓί н F XXX о Xa,f #.(4-(3-(4-хлор-2фторфенил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 12 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОчС) δ 0,89 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22 (m, 2Н), 3.70 (s, 2Н), 7,30-7,45 (m, 8Н), 7,52-7,64 (m, ЗН), 8.71 (s, 1Н), 8,76 (s, 1H), 10,33 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 497 (M+H)+.
Приме р7 Cl ό XXX ИХ Са kF #-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиридин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 14 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОчС) δ 0,87 (t, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,12-2,19 (m, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 7,14-7,20 (m, 4Н), 7,33-7,45 (m, 9Н), 7,74-7,77 (m, 1Н), 8,63 (innp.s, 1H), 10,25 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 477 (M+H)+.
Приме Р 8 F 111 н χο ГА Άν Аон 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4- (3 -(4-фторфенил)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 5 Способ В 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-76) δ 1,05 (d, 7 = 6,3 Гц, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 3,99-4,04 (m, 1Н), 5,48 (d, 7=6,3 Гц, 1H), 7,15 (t, 7 = 8,7 Гц, 2H), 7,29-7,42 (m, 7H), 7,54 (d, 7= 8,4 Гц, 2H), 8,64 (d, 7= 3,3 Гц, 2Н), 10,31 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 478 (М+Н)+.
Приме р9 F Il Ί Η χο ГСА Α·ν Αοη 2-(4-(1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4- (3 -(3,4-д ифторфенил)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 6 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,05 (d, 7 = 6,3 Гц, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 3,99-4,05 (m, 1Н), 5,49 (d, 7=6,0 Гц, 1Н), 7,14-7,17 (m, 2Н), 7,32-7,42 (m, 7Н), 7,56 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 8,66 (s, 1Н), 8,69 (s, 1Н), 10,33 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 496 (М+Н)+.
- 64 034201
Приме р 10 F FJ0 χαηα# k.N к V-(4-(3-(2,4дифторфенил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 13 Способ А Щ ЯМР (300 МГц, ДМСОчй) δ 0,87 (t, J= 7,5 Гц, ЗН), 2,09-2,20 (m, 2Н), 3.68 (s, 2Н), 7,13-7,22 (ш, 2Н), 7,30 (d, 7=8,7 Гц, 2Н), 7,42 (d, J =3,3 Гц, 4Н), 7,53 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,61-7,65 (m, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8,73 (s, 1Н), 10,31 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 480 (М+Н)+.
Приме pH 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)- А-(4-(3-(2-фторфенил)пиразин- 2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 15 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-Тб) δ 1,89 (t, 7= 7,8 Гц, ЗН), 2,11-2,27 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,11 (t, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,31 (d, 7=8,1 Гц, ЗН), 7,43-7,59 (m, 8Н), 8,71 (s, 1Н), 8,74 (s, 1Н), 10,31 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 462 (М+Н)+.
Приме р 12 CF3 (Γί н Vn к 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#.(4.(3.(4. (трифторметил)фенил)пиразин- 2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 16 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-ό/Д δ 1,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,14-2,19 (m, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 7,34 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,49 (шир., 4Н), 7,54-7,64 (m, 4Н), 7,72 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 8,73 (d,7= 6,0 Гц, 2Н), 10,34 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 512 (М+Н)+.
Приме р 13 Vn 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)А-(4-(3 -(и-толуил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 17 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,90 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 2,16-2,23 (m, 2Н), 2,29 (s, ЗН), 3,70 (s, 2Н), 7,13 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,26-7,35 (m, 4Н), 7,45 (d, 7= 3,6 Гц, 4Н), 7,54 (d,7= 8,4 Гц, 2Н), 8,63 (s, 2Н), 10,32 (s, 1Н).
Приме р 14 F ό ДД4 oCliF 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)- А-(4-(3-(4-фторфенпл)пиридин- пром. соед. 2 и пром. соед. 18 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,99 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,15 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 6,99 (t, 7= 9,0 Гц, 2Н), 7,09-7,12 (m, 2Н), 7,27 (d, 7= 8,7 Гц, ЗН),
- 65 034201
2-ил)фенил)ацетамид 7,38 (d, 7=9,3 Гц, 5Н), 7,47 (d, 7 =7,8 Гц, 2Н), 7,69 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 8,67 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 461 (М+Н)+.
Приме р 15 |Г> н χο гс% 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)7V-(4-(3 -фенилпиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 19 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22 (m, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 7,33-7,57 (ш, 13Н), 8,67 (s, 2Н), 10,32 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 444 (М+Н)+.
Приме р 16 CN ΙίΊ Н χο ГХ #-(4-(3-(4-цианофенил)пиразин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 20 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,23 (m, 2Н), 3,71 (s, 2Н), 7,33 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,45 (s, 4Н), 7,57 (d, 7= 8,1 Гц, 4Н), 7,82 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 8,72 (d,7= 6,6 Гц, 2Н), 10,35 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 469 (М+Н)+.
Приме р17 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3-(пиридин-4-ил)пиразин2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 21 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,89 (t, 7= 5,7 Гц, ЗН), 2,18-2,22 (m, 2Н), 3,36 (imip.s, 2Н), 7,32-7,47 (m, 8Н), 7,56 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 8,55 (s, 2Н), 8,74 (d, 7 = 9,6 Гц, 2Н), 10,36 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 445 (М+Н)+.
Приме р 18 / н Χ·Ν ^UH 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3 -(4,4-д ифтор пиперидин-1 ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 7 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,05 (d, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,94-2,07 (ш, 4Н), 3,19 (s, 4Н), 3,71 (s, 2Н), 4,02 (m, 1Н), 5,49 (d, 7 = 6 Гц, 1Н), 7,43 (s, 4Н), 7,70 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,87 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 8,18 (s, 1Н), 10,37 (innp.s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 503 (М+Н)+.
- 66 034201
Приме р 19 &σ“ίΌ, U Ан 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-А-(4(3 - морфолинопиразин-2 ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 8 Способ В 4Н ЯМР (300 МГц, ДМСОХ) δ 1,08 (d, J = 6,9 Гц, ЗН), 3,06 (mnp.s, 4Н), 3,61 (mnp.s, 4Н), 3,73 (s, 2Н), 4,00-4,07 (m, 1Н), 5,51 (d, 7= 5,7 Гц, 1H), 7,44 (s, 4H), 7,72 (d, 7=8,7 Гц, 2H), 7,89 (d, 7= 9,0 Гц, 2H), 8,14 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 10,38 (s, 1H) ХИАДMC (m/z) 469 (M+H)+.
Приме р 20 F lit н ТО XX >N < 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(5 -(4-фторфенил)-3 -метил1Н- пиразол-1ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 22 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОХ) δ 0,90 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 2,25 (s, 5Н), 3,70 (s, 2Н), 6,42 (s, 1Н), 7,147,22 (m, 6H), 7,45 (s, 4H), 7,60 (d, 7= 7,2 Гц, 1H), 10,36 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 464 (M+H)+.
Приме р21 F н ДПГОт. ' Ν*' < #-(4-( 1 -(от/?еот-бутил)-5-(4фторфенил)-1Я-пиразол-4ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 9 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОХ) δ 0,88 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,38 (s, 9Н), 2,142,20 (m, 2Н), 3,64 (s, 2Н), 6,94 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 7,27-7,44 (m, ЮН), 7,70 (s, 1Н), 10,11 (s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 505 (М+Н)+.
Приме р 22 Н \ JUU о /~-N 7 | F ' Х0Н #-(4-( 1 -(от/?еот-бутил)-5-(4фторфенил)-1#-пиразол-4ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 9 Способ В 4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,05 (d, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,38 (s, 9Н), 3,63 (s, 2Н), 4,01 (m, 1Н), 5,49 (d, 7= 6,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 7,24-7,41 (m, ЮН), 7,70 (s, 1Н), 10,11 (s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 522 (М+Н)+.
Приме р 23 N-Nz н (уупсу, 2-(4-(1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(1 -метил-1 Я-п иразол-4ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 23 Способ А 4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-70 δ 0,90 (t, 7= 5,7 Гц, ЗН), 2,18-2,23 (m, 2Н), 3,77 (s, 5Н), 7,11 (s, 1Н), 7,44-7,48 (m, 6Н), 7,68- 7,75 (ш, ЗН), 8,48 (s, 1Н), 8,55 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 448
- 67 034201
(М+Н)+.
Приме р 24 А° #-(4-(3 -(4-ацетилпиперазин-1 ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4- (1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 24 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 0,99 (t, 7=7,5 Гц, ЗН), 2,07 (s, ЗН), 2,15 (q, 7= 9,3 Гц, 2Н), 3,10-3,19 (m, 4Н), 3,44 (rnnp.s, 2Н), 3,57 (rnnp.s, 2Н), 3,78 (s, 2Н), 7,26 (s, 1Н), 7,40-7,57 (ш, 6Н), 7,87 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 8,17 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 494 (М+Н)+.
Приме р 25 А+а An 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(1 -метил-6-оксо-1,6дигидропирид ин-3 -ил)пиразин2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 25 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 0,98 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,20 (m, 2Н), 3,56 (s, ЗН), 3,77 (s, 2Н), 6,36 (d, 7 = 9,3 Гц, 1Н), 7,15 (d, 7 = 9,3 Гц, 1Н), 7,26-7,53 (ш, 7Н), 7,66 (s, 1Н), 7,80 (s, 1Н), 8,49 (s, 1Н), 8,53 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 475 (М+Н)+.
Приме р 26 CI 0 χν πχ A k #-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин- 2-ил)-2-фторфенил)-2-(4-( 1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 26 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 0,99 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,17 (m, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 7,20-7,40 (m, 9Н), 7,49 (s, 2Н), 8,29-8,31 (ш, 1Н), 8,59 (s, 2Н); ХИАДМС (m/z) 496 (М+Н)+.
Приме р 27 111 Η An 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#.(4.(3-(4метоксифенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 27 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,23 (m, 2Н), 3,703,76 (m, 5Н), 6,89 (d, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,35 (d, 7= 7,8 Гц, 4Н), 7,46 (s, 4Н), 7,56 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 8,61 (s, 2Н), 10,33 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 474 (М+Н)+.
Приме р 28 ί·ΟΓαί· F3C 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(5 -(4-фторфенил)-3 - пром. соед. 2 и пром. соед. 28 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,17-2,22 (m, 2Н), 3,72 (s, 2Н), 7,18-7,31 (ш, 7Н), 7,46 (rnnp.s, 4Н), 6,67 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 10,45 (s, 1Н).
- 68 034201
(трифторметил)-1 Я- пиразол-1 ил)фенил)ацетамид
Приме р 29 clJ?NirVbF >=N А F3C #-(4-(5-(2-хлорфенил)-3(трифторметил)-1 Я- пиразол-1 ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 29 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСОчй) δ 0,98 (t, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,10-2,20 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,14 (s, 1Н), 7,20 (d, 7= 8,4 Гц, 2H), 7,42-7,60 (m, ЮН), 10,38 (s, 1Н).
Приме рЗО |ГЭ н W ИДд Од у #-(4-(3-(2-хлорфенил)пиридин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 30 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,99 (t, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,08-2,22 (m, 2H), 3,72 (s, 2H), 7,12-7,38 (m, 12H), 7,47 (d, 7= 8,4 Гц, 2H), 7,66 (d, 7= 7,5 Гц, 1H), 8,71 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 477 (M+H)+.
Приме р 31 Vrw Vn к 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(о-толуил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 31 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,89 (t, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,90 (s, ЗН), 2,152,24 (m, 2Н), 3,68 (s, 2Н), 7,20-7,29 (m, 6Н), 7,427,49 (m, 6Н), 8,67 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 10,28 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 458 (M+H)+.
Приме р 32 UV· 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(4-метилпиперазин-1 ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 32 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 0,98 (1,7=7,2 Гц, ЗН), 2,06-2,22 (m, 2Н), 2,50 (s, ЗН), 2,72 (s, 4Н), 3,39 (s, 4Н), 3,79 (s, 2Н), 7,42-7,48 (m, ЗН), 7,59 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,82 (d, 7 = 8,7 Гц, 2Н), 8,05 (d,7 = 1,8 Гц, 1Н), 8,16 (d, 7= 2,1 Гц, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 466 (М+Н)+.
Приме рЗЗ А н iLjO сОСм Vn < 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(4-этилпиперазин-1 - пром. соед. 2 и пром. соед. 33 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,98 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,23 (1,7=6,9 Гц, ЗН), 2,07-2,20 (m, 2Н), 2,62- 2,73 (m, 6Н), 3,40 (s, 4Н), 3,79 (s, 2Н), 7,43-7,47 (ш, ЗН), 7,58 (d, 7= 8,4 Гц,
- 69 034201
ил)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид 2Н), 7,69 (s, 1Н), 7,83 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 8,05 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 480 (М+Н)+.
Приме р 34 CI |ΐη н А-(4-(2-(4-хлорфенил)пиридин- 3 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 34 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ 0,90 (t, J = 7,2 Гц, ЗН), 2,11-2,27 (m, 2Н), 3,70 (s, 2Н), 7,11 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,29 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,33 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,44-7,49 (m, 5Н), 7,55 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,80 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 8,64 (d, 7= 4,2 Гц, 1Н), 10,28 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 477 (М+Н)+.
Приме р 35 CI ιΓί н N А-(4-(4-(4-хлорфенил)пиридин- 3 -ил)фенил)-2-(4-( 1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 35 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,17-2,23 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,09 (d, 7=7,8 Гц, 2Н), 7,18 (d, 7= 7,2 Гц, 2Н), 7,36-7,46 (m, 7Н), 7,55 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,57 (s, 1Н), 8,61 (d, 7=4,8 Гц, 1Н), 10,27 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 477 (М+Н)+.
Приме р 36 ΎΎ н 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3-((25,6Д)-2,6диметилморфолино)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 36 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,99 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,08 (d, 7= 6,3 Гц, 6Н), 2,07-2,22 (m, 2Н), 2,45 (t, 7 = 11,1 Гц, 2Н), 3,42 (d, 7= 12,3 Гц, 2Н), 2,62-2,72 (ш, 2Н), 3,78 (s, 2Н), 7,31 (s, 1Н), 7,41 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,47-7,57 (m, 4Н), 7,86 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,07 (s, 1Н), 8,11 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 481 (М+Н)+.
Приме р 37 U нсЛ 7У-(4-(3-(2-хлорфенил)пиразин- пром. соед. 3 и пром. соед. 11 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 1,06 (d,7 = 6,3 Гц, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 4,01-4,05 (m, 1Н), 5,49 (d, 7= 6,0 Гц, 1Н), 7,28 (d,7=
- 70 034201
2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид 8,4 Гц, 2Н), 7,39-7,45 (ш, 8Н), 7,49 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 8,69 (s, 1Н), 8,77 (s, 1Н), 10,29 (s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 494 (М+Н)+.
Приме р 38 CI “ХГ #-(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-3метил- 1Я-пиразол-1 -ил)фенил)2-(4-(1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 37 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Тз) δ 0,89 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,22 (m, 2Н), 2,28 (s, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 6,39 (s, 1Н), 7,08 (d, 7=9,0 Гц, 2H), 7,44-7,53 (m, 8Н), 7,66 (s, 1Н), 10,30 (s, 1H); ИЭР-МС (m/z) 514 (M)+.
Приме р 39 F Ιίι н с|хампъ НсХ #-(4-(3 -(2-хлор-4фторфенил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 38 Способ В 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-76) δ 1,06 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 4,00-4,05 (m, 1Н), 5,49 (d, J= 5,1 Гц, 1H), 7,25-7,54 (m, 11H), 8,69 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 10,30 (s, 1H).
Приме р 40 [Г1 н Т JLJ о XX,F НсХ 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3 -(2-этилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 39 Способ В 1НЯМР(300 МГц, ДМСОч/6) δ 0,85 (t, 7=6,9 Гц, ЗН), 1,06 (d, 7= 6,0 Гц, ЗН), 2,27 (q, 7= 6,9 Гц, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 4,03-4,07 (m, 1Н), 5,49 (innp.s, 1Н), 7,17-7,49 (m, 12Н), 8,66 (s, 1Н), 8,72 (s, 1Н), 10,27 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 488 (М+Н)+.
Приме р 41 Го .ν. XjQ PQf 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1 ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 40 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDC13) δ 1,00 (t, 7= 7,8 Гц, ЗН), 2,08-2,21 (m, ЗН), 2,652,71 (m, 6Н), 3,33 (s, 6Н), 3,60-3,64 (m, 2Н), 3,80 (s, 2Н), 7,43 (d, 7= 8,4 Гц, ЗН), 7,50 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,56 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,86 (d, 7 =8,4 Гц, 2Н), 8,06 (s, 1Н), 8,15 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 510 (М+Н)+.
- 71 034201
Приме р 42 0<и уУгср, #-(4-(3 -(4-ацетил-2метилпиперазин-1 -ил)пиразин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 41 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-de) δ 0,90 (t, J= 7,5 Гц, ЗН), 2,19-2,23 (m, 2Н), 2,94-3,10 (m, 2Н), 3,203,35 (m, 9Н), 3,73 (s, 2Н), 3,74-3,84 (m, 2Н), 7,47 (s, 4Н), 7,72 (d, 7 =7,8 Гц, 2Н), 7,88 (d, 7 =7,8 Гц, 2Н), 8,16 (d, J= 11,1 Гц, 2Н), 10,38 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 508 (М+Н)+.
Приме р 43 N^N н 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3-(пиримидин-5 ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 42 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,99 (t,7= 7,8 Гц, ЗН), 2,07-2,22 (m, 2Н), 3,77 (s, 2Н), 7,34-7,41 (m, 6Н), 7,49 (d, 7 =7,8 Гц, 2Н), 8,66 (d, 7= 4,8 Гц, 2Н), 8,82 (s, 2Н), 9,15 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 446 (М+Н)+.
Приме р 44 F ίίΐ н <^Ν к 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(4-фтор-2метилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 43 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСОч/б) δ 0,89 (t, J= 7,8 Гц, ЗН), 1,91 (s, ЗН), 2,162,18 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,03-7,07 (m, 2Н), 7,047,29 (m, ЗН), 7,42-7,53 (m, 5Н), 8,67 (s, 1Н), 8,72 (s, 1H), 10,30 (s, 1H); ХИАДМС (m/z) 476 (M+H)+.
Приме р 45 F 111 Н #.(4-(3-(2-хлор-4фторфенил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 38 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСОч/б) δ 0,89 (t, J= 6,9 Гц, ЗН), 2,16-2,22 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,28 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,30-7,60 (m, 9Н), 8,69 (s, 1Н), 8,77 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 496 (M+H)+.
Приме р 46 Cl 111 Η Nd XOCOf к #-(4-(3 -(4-хлорфенил)пиридин4-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 44 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-Тб) δ 0,89 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,19 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,08-7,18 (m, 4Н), 7,36-7,53 (m, 9Н), 8,54 (s, 1Н), 8,60 (s, 1H), 10,24 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 477 (M+H)+.
- 72 034201
Приме ρ 47 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)- #.(4-(3-(2,4диметилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 45 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 0,99 (t, 7=7,2 Гц, ЗН), 1,90 (s, ЗН), 2,07-2,22 (ш, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 6,94-7,01 (m, 2Н), 7,06-7,12 (m, 2Н), 7,347,39 (m, 5Н), 7,49 (d, J= 7,8 Гц, 2Н), 8,56 (s, 1Н), 8,59 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 472 (М+Н)+.
Приме ρ 48 XO Ша 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(2-фтор-4метилфенил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 46 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7=7,8 Гц, ЗН), 2,17-2,25 (m, 2Н), 2,33 (s, ЗН), 3,69 (s, 2Н), 6,91-6,97 (m, 1Н), 7,12 (d, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,32 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,43-7,55 (ш, 7Н), 8,70 (d, 7 = 9,3 Гц, 2Н), 10,31 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 476 (М+Н)+.
Приме ρ 49 F #-(4-( 1 -(2-хлор-4-фторфенил)- 6-оксо-1,6-дигидропиримидин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 47 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,88 (t, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,39 (m, 2Н), 3,67 (s, 2Н), 6,56 (d, 7 = 6,3 Гц, 1Н), 7,24-7,30 (m, 4Н), 7,40-7,50 (m, 6Н), 7,70 (s, 1Н), 8,11 (d, 7 = 5,7 Гц, 1Н), 10,33 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 512 (М+Н)+.
Приме ρ 50 CI ΙΪΊ н #.(4-(3-(2,4- дихлорфенил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 48 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,89 (t, 7 = 7,8 Гц, ЗН), 2,16-2,22 (m, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 7,29 (d, 7=8,1 Гц, 2Н), 7,42-7,55 (m, 7Н), 7,63 (s, 1Н), 8,70 (s, 1Н), 8,79 (s, 1Н), 10,32 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 512 (М+Н)+.
Приме ρ 51 ιΓί н н(А 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3-(2,4-диметилфенил)пиразин- пром. соед. 3 и пром. соед. 45 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, CDCh) δ 1,23 (d, 7= 5,7 Гц, ЗН), 1,91 (s, ЗН), 2,31 (s, ЗН), 3,72 (s, 2Н), 4,13-4,17 (ш, 1Н), 6,95 (s, 1Н), 6,99 (d, 7 = 6,9 Гц, 1Н), 7,10 (d, 7 = 7,8 Гц, 1Н), 7,19 (s, 1Н),
- 73 034201
2-ил)фенил)ацетамид 7,35-7,40 (m, 5Н), 7,50 (d, J= 8,1 Гц, 2Н), 8,59 (d, J= 8,7 Гц, 2Н); ХИАД-МС (m/z) 488 (М+Н)+.
Приме р 54 lYny, #.(4.(3.(4. (циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 49 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 0,63-0,70 (ш, 4Н), 1,07 (d, J =6,3 Гц, ЗН), 1,91-1,95 (m, 1Н), 3,08-3,12 (m, 4Н), 3,493,53 (m, 2Н), 3,68-3,72 (ш, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 4,02-4,06 (m, 1Н), 5,47-5,51 (m, 1Н), 7,44 (s, 4Н), 7,73 (d,7=8,4 Гц, 2Н), 7,90 (d, 7=7,2 Гц, 2Н), 8,14 (s, 1Н), 8,19 (s, 1Н), 10,38 (s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 536 (М+Н)+.
Приме р 55 xjQr сОСХт 77-(4-(3-((4-хлорфенил)(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2- (4-(1,1- дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 50 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,88 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,21 (m, 2Н), 3,27 (s, ЗН), 3,68 (s, 2Н), 6,72-6,76 (m, 2Н), 7,06 (d, J= 6,3 Гц, 2Н), 7,42-7,55 (m, 8Н), 8,34-8,43 (m, 2Н), 10,24 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 507 (М+Н)+.
Приме р 56 ? Η #-(4-(3- (бензил(метил)амино)пиразин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 51 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,89 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 2,15-2,23 (m, 2Н), 2,57 (s, ЗН), 3,72 (s, 2Н), 4,42 (s, 2Н), 7,12 (d, 7=6,9 Гц, 2Н), 7,23-7,31 (ш, ЗН), 7,44-7,48 (ш, 4Н), 7,70 (s, 4Н), 8,08 (d, 7= 6,3 Гц, 2Н), 10,36 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 487 (М+Н)+.
Приме р 57 Т н кн rViOn г νΥ^ 0 САД Ύν к 7V-(4-(3 -(бензиламино)пиразин- 2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 52 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,18-2,22 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 6,90-6,95 (m, 1Н), 7,257,32 (m, 5Н), 7,44-7,48 (т, 4Н), 7,64 (d, 7= 7,2 Гц, 2Н), 7,68-7,74 (т, ЗН), 7,89 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н);
- 74 034201
ХИАД-МС (m/z) 473 (М+Н)+.
Приме р 58 у н Ан |VN^| Vn f f 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3-((1фенилэтил)амино)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 53 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,90 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,43 (d, 7=7,2 Гц, ЗН), 2,18-2,23 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 5,14-5,18 (ш, 1Н), 6,31-6,35 (m, 1Н), 7,17 (d, 7= 6,3 Гц, 1Н), 7,25-7,37 (m, 4Н), 7,457,49 (m, 4Н), 7,65 (d,7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,70-7,75 (ш, ЗН), 7,86 (s, 1Н), 10,40 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 487 (М+Н)+.
Приме р 59 Vn к (^)-2-(4-(1,1дифторпропил)фенил)-#-(4-(3((1 -фенилэтил)амино)пиразин2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 54 Способ А Ш ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,8 Гц, ЗН), 1,43 (d, 7= 6,6 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 5,14-5,18 (ш, 1Н), 6,32-6,36 (m, 1Н), 7,17 (d, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,27 (t, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,35 (d, 7= 7,2 Гц, 2Н), 7,45-7,49 (m, 4Н), 7,65 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,72-7,78 (ш, ЗН), 7,86 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 487 (М+Н)+.
Приме р 60 у Н WNw Vn к (7?)-2-(4-(1,1дифторпропил)фенил)-#-(4-(3- (метил(1- фенилэтил)амино)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 55 Способ А Ш ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,87 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,41 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,13-2,17 (m, 2Н), 2,31 (s, ЗН), 3,69 (s, 2Н), 5,25-5,29 (m, 1Н), 7,13 (d, 7=7,2 Гц, 2Н), 7,18-7,27 (ш, ЗН), 7,41-7,45 (m, 4Н), 7,65 (s, 4Н), 8,05 (s, 2Н), 10,32 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 501 (М+Н)+.
Приме р 61 Т н Ан f N\U 0 uyF Vn к (5)-2-(4-(1,1- пром. соед. 2 и пром. соед. 56 Способ А Ш ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,43 (d,7=7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 5,14-5,18 (ш,
- 75 034201
дифторпропил)фенил)-#-(4-(3((1 -фенилэтил)амино)пиразин2-ил)фенил)ацетамид 1Н), 6,35 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,17 (t, 7 = 7,2 Гц, 1Н), 7,27 (t, 7 = 7,8 Гц, 2Н), 7,36 (d, 7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,45-7,49 (m, 4Н), 7,65 (d, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,72-7,79 (ш, ЗН), 7,87 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н); ХИАД- МС (m/z) 487 (М+Н)+.
Приме р 62 9 · ул'+А' (5)-2-(4-(1,1дифторпропил)фенил)-#-(4-(3- (метил(1- фенилэтил)амино)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 57 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Дб) δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,43 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (m, 2Н), 2,33 (s, ЗН), 3,72 (s, 2Н), 5,29-5,35 (m, 1Н), 7,16 (d, 7=7,2 Гц, 2Н), 7,22-7,29 (ш, ЗН), 7,44-7,48 (m, 4Н), 7,67 (s, 4Н), 8,08 (s, 2Н), 10,34 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 501 (М+Н)+.
Приме р 63 CI (S)-N-(4-(3 -((1 -(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 58 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 1,42 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,17-2,31 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 5,13 (t, 7=6,3 Гц, 1Н), 6,48 (d, 7= 7,5 Гц, 1Н), 7,32 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,39 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,45-7,49 (m, 4Н), 7,65 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,72-7,78 (ш, ЗН), 7,85 (s, 1Н), 10,42 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 521 (М+Н)+.
Приме р 64 .Amlj a jQ ΧΎΧ f Χν (S)-N-(4-(3 -((1 -(3 -хлорфенил)этил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 59 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,43 (d,7=6,3 Гц, ЗН), 2,18-2,32 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 5,14 (t, 7= 6,3 Гц, 1Н), 6,55 (d, 7= 7,5 Гц, 1Н), 7,22 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,28-7,35 (m, 2Н), 7,42-7,50 (m, 4Н), 7,67 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,73-7,79 (ш, ЗН), 7,86 (s, 1Н), 10,42 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z)
- 76 034201
521 (М+Н)+.
Приме р 65 CI (S)-N-(4-(3 -((1 -(4-хлорфенил)этил)(метил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 60 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,89 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,43 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,18-2,22 (m, 2Н), 2,32 (s, ЗН), 3,72 (s, 2Н), 5,26-5,31 (m, 1Н), 7,19 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,34 (d, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,44-7,48 (ш, 4Н), 7,65-7,69 (m, 4Н), 8,08 (d, 7= 5,1 Гц, 2Н), 10,35 (s, 1Н).
Приме р 66 А - (S)-N-(4-(3 -((1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 61 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,41 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,13-2,23 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 5,39-5,43 (ш, 1Н), 6,57 (d, 7= 7,5 Гц, 1Н), 7,21-7,25 (m, 2Н), 7,38 (d, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (m, 5Н), 7,707,84 (т, 6Н), 10,42 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 520 (М)+.
Приме р 67 /уо'гсу (5)-2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)-#-(4-(3 -((1 -(4-фтор-2метилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 62 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,36 (d, 7= 6,3 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (т, 2Н), 2,40 (s, ЗН), 3,74 (s, 2Н), 5,21-5,25 (т, 1Н), 6,44 (d, 7= 6,3 Гц, 1Н), 6,92-7,01 (т, 2Н), 7,39-7,50 (т, 5Н), 7,63 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,74 (d, 7= 8,4 Гц, ЗН), 7,86 (s, 1Н), 10,42 (s, 1Н).
Приме р 68 с,А н Ύχγοα ΑΝ Υ0Η #-(4-(3 -(((5)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 61 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7 = 6,9 Гц, ЗН), 1,41 (d, 7=6,9 Гц, ЗН), 3,74 (s, 2Н), 4,06 (rnnp.s, 1Н), 5,39-5,43 (т, 1Н), 6,57 (d, 7= 6,9 Гц, 1Н), 7,21-7,26 (т, ЗН), 7,36-7,46 (т, 6Н), 7,70 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,77 (d,7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,84 (s, 1Н), 10,42 (s, 1Н); ХИАД-МС
- 77 034201
(m/z) 537 (М+Н)+.
Приме р 69 (5)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-#-(4-(3-((1-(2,4диметилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 63 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ 0,88 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,34 (d, J =5,7 Гц, ЗН), 2,15-2,25 (m, 5Н), 2,32 (s, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 5,21-5,25 (m, 1Н), 6,24 (d, J= 6,3 Гц, 1Н), 6,88-6,90 (m, 2Н), 7,21 (d, 7 =7,8 Гц, 1Н), 7,45-7,47 (m, 4Н), 7,60 (d, 7= 7,8 Гц, 2Н), 7,73 (d, 7= 8,4 Гц, ЗН), 7,85 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 513 (ΜΗ)'.
Приме р 70 ТфСГГОу (5).^.(4-(3 _((1 _(2-хлор-4фторфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 64 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,40 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 5,35-5,39 (ш, 1Н), 6,62-6,65 (m, 1Н), 7,11-7,15 (m, 2Н), 7,35 (d, 7=8,7 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (m, 5Н), 7,67-7,85 (m, 5Н), 10,42 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 539 (М+Н)+
Приме р71 9 н Λ0Η #-(4-(3 -((циклогекс илметил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2(4-(1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)- ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 65 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-А) δ 0,83-0,88 (ш, 2Н), 1,07 (d, 7= 6,3 Гц, ЗН), 1,11-1,15 (m, 2Н), 1,62-1,72 (m, 5Н), 2,993,13 (m, 2Н), 3,10-3,15 (ш, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 4,03 (innp.s, 1Н), 5,52 (d, 7= 5,7 Гц, 1Н), 6,25 (innp.s, 1Н), 7,42-7,46 (ш, ЗН), 7,57 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,69-7,75 (ш, ЗН), 77,91 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н).
Приме р 72 CI ф .. 'ХО'ГОй J0H пром. соед. 3 и пром. соед. 58 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d,7= 6,9 Гц, ЗН), 1,42 (d,7=6,3 Гц, ЗН), 3,74 (s, 2Н), 4,05 (innp.s, 1Н), 5,11-5,15 (ш, 1Н), 5,49-5,53 (ш, 1Н),
- 78 034201
#-(4-(3 -(((5)-1 -(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид 6,49 (d, 7 =7,5 Гц, 1Н), 7,32-7,40 (m, 7Н), 7,65 (d, 7=8,4 Гц, 2Н), 7,72-7,76 (т, ЗН), 7,82-7,86 (т, 2Н), 10,41 (s, 1Н).
Приме р 73 X н XVrCA U Ан #-(4-(3 -(((5)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-2фторфенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)- ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 66 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7= 6,3 Гц, ЗН), 1,42 (d, 7=6,6 Гц, ЗН), 3,85 (s, 2Н), 4,05 (innp.s, 1Н), 5,39-5,46 (т, 1Н), 5,52 (d, 7= 6,0 Гц, 1Н), 6,83 (d, 7= 6,9 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (т, 2Н), 7,38 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,45 (s, 4Н), 7,56-7,65 (т, 2Н), 7,79 (s, 1Н), 7,87 (s, 1Н), 8,12 (1,7= 7,8 Гц, 2Н), 10,19 (s, 1Н); ИЭР- МС (m/z) 555 (М+Н)+.
Приме р 74 Qc н vn Аон #-(4-(3 -(((5)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-3 фторфенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 67 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 1,37 (d, 7= 6,6 Гц, ЗН), 3,76 (s, 2Н), 4,05 (innp.s, 1Н), 5,40-5,45 (т, 1Н), 5,52 (d, 7= 6,0 Гц, 1Н), 6,62 (d, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,18-7,25 (т, ЗН), 7,37 (d, 7= 7,2 Гц, 1Н), 7,45 (s, 6Н), 7,73-7,78 (т, 2Н), 7,90 (s, 1Н), 10,61 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 555 (М+Н)+.
Приме р 75 9 - #-(4-(3 -(бенз илокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 68 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,18-2,25 (т, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 5,48 (s, 2Н), 6,01 (innp.s, 1Н), 7,35-7,47 (т, 8Н), 7,69 (d,7=8,4 Гц, 2Н), 8,03 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 8,17 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 10,40 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 474 (М+Н)+.
- 79 034201
Приме р 76 9 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 69 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,63 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 6,21-6,26 (ш, 1Н), 7,30-7,35 (ш, ЗН), 7,40-7,50 (m, 6Н), 7,73 (d, 7=8,7 Гц, 2Н), 8,06-8,12 (ш, ЗН), 8,25 (s, 1Н), 10,43 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 488 (М+Н)+.
Приме р77 4 н #-(4-(3 -((2-хлор-4фторбензил)окси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 70 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,21 (m, 2Н), 3,73 (s, 2Н), 5,51 (s, 2Н), 7,24-7,27 (m, 1Н), 7,447,48 (m, 4Н), 7,55 (d, 7 = 8,7 Гц, 1Н), 7,65-7,70 (ш, ЗН), 8,00 (d, 7= 9,0 Гц, 2Н), 8,19 (s, 1Н), 8,34 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 526 (М+Н)+.
Приме р 78 9 н Хх/ГОд #-(4-(3 -(бенз илокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 68 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 1,06 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 3,72 (s, 2Н), 4,03 (innp.s, 1Н), 5,46-5,60 (ш, ЗН), 7,37-7,50 (m, 9Н), 7,70 (d, 7= 7,2 Гц, 2Н), 8,03 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,17 (s, 1Н), 8,32 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 490 (М+Н)+.
Приме р 79 9 - (^)-2-(4-(1,1дифторпропил)фенил)-#-(4-(3(1 -фенилэтокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 71 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,63 (d,7=6,3 Гц, ЗН), 2,12-2,26 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 6,24-6,28 (ш, 1Н), 7,24-7,49 (m, 9Н), 7,73 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,05-8,09 (ш, ЗН), 8,25 (s, 1Н), 10,44 (s, 1Н); ХИАДМС (m/z) 488 (М+Н)+.
- 80 034201
Приме р 80 9 - (5)-2-(4-(1,1- дифторпропил)фенил)-А-(4-(3(1 -фенилэтокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 72 Способ А 4Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, J= 7,2 Гц, ЗН), 1,64 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,16-2,25 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 6,25-6,29 (ш, 1Н), 7,27-7,35 (m, 4Н), 7,39-7,48 (m, 5Н), 7,73 (d, 7=8,7 Гц, 2Н), 8,05-8,09 (ш, ЗН), 8,24 (s, 1Н), 10,43 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 488 (М+Н)+.
Приме р 81 X н Аль Μ k #-(4-(3-(1-(2циклопропилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 73 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,88-0,93 (m, 5Н), 1,20-1,25 (m, 1Н), 1,66 (d, 7= 6,6 Гц, ЗН), 2,14-2,18 (m, 4Н), 3,75 (s, 2Н), 6,73-6,77 (m, 1Н), 7,01-7,05 (m, 1H), 7,127,16 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,75 (d, 7= 8,7 Гц, 2H), 8,08-8,14 (m, 3H), 8,22 (s, 1H), 10,42 (s, 1H); ХИАДМС (m/z) 528 (M+H)+.
Приме р 82 ΑσΝχχ On Дон 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3 -(1 -фенилциклопропокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 74 Способ В 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7 = 6,9 Гц, ЗН), 1,39-1,46 (m, 4Н), 3,74 (s, 2Н), 4,03 (mnp.s, 1Н), 5,51-5,55 (m, 1H), 7,17 (d, 7= 6,9 Гц, 2H), 7,25 (d, 7= 6,9 Гц, 2H), 7,45 (s, 5H), 7,75 (d, 7 = 8,7 Гц, 2H), 8,03-8,08 (m, 3H), 8,26 (s, 1H), 10,44 (s, 1H); ХИАД-МС (m/z) 516 (M+H)+.
Приме р 83 χσΝοχ u k (7?)-#-(4-(3-(l-(2хлорфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 75 Способ А 1НЯМР(300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,64 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,18-2,23 (m, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 7,29-7,32 (т, ЗН), 7,45-7,49 (т, 5Н), 7,74 (d, 7=8,7 Гц, 2Н), 8,06-8,12 (т, ЗН), 8,26 (s, 1Н), 10,44
- 81 034201
(s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 522 (М+Н)+.
Приме ρ 84 сХ Η ύχτηχ %Ν Α0Η #-(4-(3-((/?)-1-(2хлорфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 75 Способ В Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 1,07 (d,J= 6,9 Гц, ЗН), 1,64 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 3,75 (s, 2Н), 4,04 (innp.s, 1Н), 5,52 (d, 7=5,7 Гц, 1Н), 6,47-6,51 (m, 1Н), 7,29-7,32 (ш, ЗН), 7,45 (s, 5Н), 7,75 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 8,06-8,12 (т, ЗН), 8,26 (s, 1Н), 10,44 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 538 (М+Н)+.
Приме ρ 85 X'n# (5)-#-(4-(3-(1-(2хлорфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 76 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7 = 7,2 Гц, ЗН), 1,64 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,12-2,27 (т, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 6,46-6,52 (т, 1Н), 7,27-7,32 (т, ЗН),7,42-7,45 (т, 5Н), 7,74 (d, 7=5,7 Гц, 2Н), 8,078,12 (т, ЗН), 8,26 (s, 1Н), 10,45 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 520 (M-Η)'.
Приме ρ 86 X н Ххгпх υ ^^f Xn Хон #.(4-(3-((5)-1-(2хлорфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 76 Способ В Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 1,07 (d, 7 = 6,3 Гц, ЗН), 1,64 (d, 7=6,9 Гц, ЗН), 3,75 (s, 2Н), 4,05 (innp.s, 1Н), 5,52 (d, 7=6,3 Гц, 1Н), 6,47-6,51 (т, 1Н), 7,29-7,32 (т, ЗН), 7,45 (s, 5Н), 7,75 (d, 7= 9,0 Гц, 2Н), 8,07-8,12 (т, ЗН), 8,27 (s, 1Н), 10,45 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 538 (М+Н)+.
Приме ρ 87 г Т н Xn #-(4-(3-(2хлорфенокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 77 Способ А Ή ЯМР (300 МГц, ДМСО-б/б) δ 1,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,16-2,21 (т, 2Н), 3,75 (s, 2Н), 7,28-7,35 (т, 2Н),7,43-7,47 (т, 5Н), 7,62 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,76 (d, 7=8,7 Гц, 2Н), 8,06-8,16 (т, ЗН), 8,46 (s, 1Н), 10,47
- 82 034201
(s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 494 (М+Н)+.
Приме р 88 ^С, н WW Γ-N А)Н #.(4-(3-((Д)-1 -(2-хлор-4метилфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 78 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, J = 6,6 Гц, ЗН), 1,62 (d, 7=6,3 Гц, ЗН), 2,25 (s, ЗН), 3,74 (s, 2Н), 4,04 (innp.s, 1Н), 5,52 (d, 7= 5,7 Гц, 1Н), 6,43-6,47 (m, 1Н), 7,10 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (m, 2Н), 7,45 (s, 4Н), 7,74 (d, 7=9,0 Гц, 2Н), 8,058,11 (ш, ЗН), 8,24 (s, 1Н), 10,44 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 553 (М+Н)+.
Приме р 89 N-0 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -((3,5 -диметилизоксазол4-ил)метокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 79 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-Тб) δ 0,89 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,11-2,19 (m, 2Н), 2,21 (s, ЗН), 2,43 (s, ЗН), 3,73 (s, 2Н), 5,29 (s, 2Н), 7,43-7,48 (m, 4Н), 7,68 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,95 (d,7= 8,7 Гц, 2Н), 8,19 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 10,40 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 493 (М+Н)+.
Приме р 90 N-0 дхггси А Ан 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3 -(2-(3,5-диметилизоксазол-4ил)этокси)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 80 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7= 5,7 Гц, ЗН), 2,12 (s, ЗН), 2,21 (s, ЗН), 2,84 (t, 7= 6,3 Гц, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 4,04 (innp.s, 1Н), 4,48 (d, 7=6,3 Гц, 2Н), 5,51 (d, 7= 6,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 4Н), 7,69 (d, 7 = 8,4 Гц, 2Н), 7,89 (d,7= 8,1 Гц, 2Н), 8,14 (s, 1Н), 8,27 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 523 (М+Н)+.
Приме р 91 Aw и Ан #-(4-(3-((2- пром. соед. 3 и пром. соед. 81 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,04 (d,7= 6,3 Гц, ЗН), 3,70 (s, 2Н), 4,00 (innp.s, 1Н), 5,53 (s, 2Н), 7,36-7,42 (m, 6Н), 7,50-7,54 (m, 2Н), 7,66 (d,
- 83 034201
хлорбензил)окси)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид J= 8,1 Гц, 2Н), 8,00 (d, J = 8,4 Гц, 2Н), 8,17 (s, 1Н), 8,31 (s, 1Н), 10,38 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 524 (М+Н)+.
Приме р 92 ц 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гпдроксипроппл)фенпл)-#-(4(3-(2-(4-метилтиазол-5ил)этокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 82 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d,7 = 6,0 Гц, ЗН), 2,30 (s, ЗН), 3,32 (s, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 4,05 (innp.s, 1Н), 4,57 (innp.s, 2Н), 5,52 (d, 7 = 6,0 Гц, 1Н), 7,44 (s, 4Н), 7,67 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,90 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,14 (s, 1Н), 8,28 (s, 1Н), 8,84 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 525 (М+Н)+.
Приме р 93 9 - UTTCL·, U Ан #-(4-(3(циклогексилметокси)пиразин2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 83 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 1,07 (d, 7= 6.6 Гц, ЗН), 1,18-1,45 (ш, 6П), 1,72-1,82 (ш, 5П), 3,73 (s, 2Н), 4,06 (innp.s, 1П), 4,19 (d, 7= 6,0 Гц, 2Н), 5,49 (d, 7= 6,0 Гц, 1П), 7,44 (s, 4П), 7,71 (d, 7 = 9,0 Гц, 2П), 8,02 (d, 7= 8.7 Гц, 2П), 8,12 (ш, 1П), 8,26 (s, 1П), 10,39 (s, 1Н); ИЭР-МС (m/z) 496 (М+Н)+.
Приме р 94 9 А н АСУ АСА Ύν А>н #-(4-(3-(3-(бенз илокси)азетидин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 84 Способ В Щ ЯМР (300 МГц, ДМСО-7Д δ 1,07 (d,7= 5,7 Гц, ЗН), 3,50-3,55 (ш, 2П), 3,73 (s, 2П), 3,84-3,88 (ш, 2П), 4,05 (innp.s, 1П), 4,30-4,35 (ш, 1П), 4,36 (s, 2П), 5,47-5,51 (ш, 1П), 7,26-7,30 (ш, 5П), 7,45 (s, 4П), 7,53 (d, 7= 8,4 Гц, 2П), 7,69 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 8,02 (s, 1Н), 8,07 (s, 1П), 10,37 (s, 1Н); ИЭРМС (m/z) 543 (М-П)·.
- 84 034201
Приме p 95 X Η XrrCu An η0Α 2-(4-(1,1 -д ифтор-2гидроксипропил)фенил)-#-(4(3 -(((5)-1 -(2,4-д иметилфенил)этил)амино)пиразин-2- ил)фенил)ацетамид пром. соед. 3 и пром. соед. 63 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, J= 6,6 Гц, ЗН), 1,36 (d, 7= 6,9 Гц, ЗН), 2,19 (s, ЗН), 2,19 (s, ЗН), 3,74 (s, 2Н), 4,08 (innp.s, 1Н), 5,23-5,27 (ш, 1Н), 5,48-5,52 (m, 1Н), 6,20-6,24 (m, 1Н), 6,896,93 (m, 2Н), 7,21-7,26 (ш, 2Н), 7,45 (s, 4Н), 7,62 (d, 7 = 9,0 Гц, 2Н), 7,74 (d,7 = 7,2 Гц, 2Н), 7,87 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 531 (М+Н)+.
Приме p 96 X н k АХ oLAf An k #.(4-(3-(4(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)-2-(4-( 1,1дифторпропил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 49 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,66-0,76 (m, 4Н), 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 1,91-1,95 (m, 1Н), 2,19-2,46 (m, 2Н), 3,083,12 (m, 4Н), 3,48-3,52 (ш, 2Н), 3,65-3,72 (m, 2Н), 3,74 (s, 2Н), 7,47 (s, 4Н), 7,73 (d, 7= 8,4 Гц, 2Н), 7,90 (d, 7= 9,0 Гц, 2Н), 8,15 (s, 1Н), 8,20 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н).
Приме p 97 η°Ανη ΑγΑ ν -ЦАЭ о AN F F 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -((2-гидрокс и-1 фенилэтил)амино)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 85 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-ό/Д δ 0,90 (t, 7= 7,2 Гц, ЗН), 2,14-2,25 (m, 2Н), 3,34-3,38 (m, 1Н), 3,56- 3,61 (m, 1Н), 3,74 (s, 2Н), 4,83 (innp.s, 1Н), 5,52 (mnp.s, 1Н), 6,02 (d, 7=4,8 Гц, 1Н), 7,25-7,35 (m, 6Н), 7,47 (s, ЗН), 7,53 (d,7=8,7 Гц, 2Н), 7,71 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,81 (s, 1Н), 7,96 (s, 1Н), 10,39 (s, 1Н).
Приме p 98 X н Ххггоа AN F F 2-(4-(1,1 -дифтор-2 гидроксипропил)фенил)-#-(4- пром. соед. 3 и пром. соед. 86 Способ В ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-76) δ 1,07 (d, 7 = 6,3 Гц, ЗН), 1,59 (d, 7= 6,3 Гц, ЗН), 2,20 (s, ЗН), 2,34 (s, ЗН), 3,56 (s, 1Н), 3,74 (s, 2Н), 4,04 (mnp.s, 1Н), 5,50 (d, 7= 6,3 Гц, 1Н),
(3-((#)-1-(2,4- диметилфенил)этокси)пиразин- 2-ил)фенил)ацетамид 6,35 (d, 7= 6,9 Гц, 1Н), 6,91-6,98 (m, 2Н), 7,23 (d, 7= 7,8 Гц, 1Н), 7,45 (s, 4Н), 7,73 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 8,08 (d, 7= 8,1 Гц, 2Н), 8,22 (s, 1Н), 10,41 (s, 1Н).
Приме р 99 А н An k 2-(4-( 1,1 -дифтор пропил)фенил)#-(4-(3 -(4-(оксетан-3 ил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2ил)фенил)ацетамид пром. соед. 2 и пром. соед. 87 Способ А ХН ЯМР (300 МГц, ДМСО-7б) δ 0,90 (t, 7= 7,5 Гц, ЗН), 2,18-2,28 (m, 6Н), 3,08-3,12 (т, 4Н), 3,343,44 (т, 1Н), 3,73 (s, 2Н), 4,39 (t, 7= 6,3 Гц, 2Н), 4,50 (t, 7= 6,3 Гц, 2Н), 7,46-7,50 (т, 4Н), 7,70 (d, 7= 8,7 Гц, 2Н), 7,85 (d,7 = 8,1 Гц, 2Н), 8,12 (s, 1Н), 8,16 (s, 1Н), 10,37 (s, 1Н); ХИАД-МС (m/z) 508 (М+Н)+.
Фармакологическая активность Биологическое исследование
Проводили скрининг соединений, описанных в настоящем изобретении, в отношении активности модулятора ROR-гамма с применением исследования TR-FRET (LanthaScreen™, доступно в Invitrogen, Carlsbad, CA) согласно описанию JBC 2011, 286, 26: 22707-10; и Drug Metabolism and Disposition 2009, 37, 10: 2069-78.
- 85 034201
Исследование TR-FRET ROR-гамма
Исследование основано на том принципе, что связывание агониста с ROR-гамма вызывает изменение конформации вокруг спирали 12 в лиганд-связывающем домене, что приводит к увеличению аффинности к коактиваторному пептиду. При постоянном поддержании активности ROR-гамма происходит рекрутинг коактиваторного пептида флуоресцеина-022, используемого в исследовании, в отсутствие лиганда. Связывание коактиваторного пептида вызывает увеличение сигнала TR-FRET, при этом связывание антагониста снижает рекрутинг коактиваторного пептида, что приводит к уменьшению сигнала TR-FRET по сравнению с контролем, где не используют соединение. Исследование проводили при помощи двухстадийного способа, включающего стадию предварительной инкубации совместно с соединением и последующую стадию детектирования при добавлении меченного тербием (Tb) антитела к GST и меченных флуоресцеином фторофоров в качестве акцептора.
Исследуемые соединения или соединения сравнения, такие как T0901317 (Calbiochem), растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО) для получения 10,0 мМ маточных растворов и разбавляли до желаемой концентрации. Конечная концентрация ДМСО в реакционной смеси составляла 4% (об./об.). Исследуемую смесь получали путем смешения 10 нМ меченного GST лиганд-связывающего домена (LBD) RORгамма в буфере для исследования, содержащем 25 мМ HEPES (pH 7,4), 100 мМ NaCl, 5 мМ DTT и 0,01% БСА совместно с соединением в желаемой концентрации или без него. Реакционную смесь инкубировали при 22°C в течение 1 ч. Стадию предварительной инкубации обрывали путем добавления детектирующей смеси, содержащей 300 нМ коактиваторного пептида флуоресцеина-022 и 10 мМ антитела к GST, меченного Tb, производства Lantha Screen, в реакционную смесь. После встряхивания в течение 5 мин реакционную смесь дополнительно инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре и анализировали при 4°C на анализаторе Infinite F500 согласно инструкциям, содержащимся в наборе (Invitrogen). Активность исследуемого соединения в качестве ингибитора вычисляли на основании отношения сигналов TR-FRET 520/495. Активность вычисляли в процентах относительно контрольной реакционной смеси. Значения IC50 вычисляли по кривым зависимости доза-ответ при помощи анализа нелинейной регрессии с применением программного обеспечения GraphPad Prism.
Полученные соединения исследовали при помощи описанного выше способа, результаты приведены в табл. 1. В таблице приведены значения ингибирования в процентах при концентрациях 1,0 мкМ и 10,0 мкМ, а также описание IC50 (нМ) для некоторых примеров. Было показано, что соединения имеют IC50 менее 500 нМ, предпочтительно менее 100 нМ, более предпочтительно менее 50 нМ.
В табл. 1 приведены значения IC50 (нМ), где A относится к значению IC50 менее 50 нМ; B относится к значению IC50 в диапазоне от 50,01 до 100,0 нМ; С относится к значениям IC50 от 100,01 до 500,0 нМ, и D относится к значениям IC50 более 500 нМ.
- 86 034201
Таблица 2. Результаты скрининга in-vitro
№ п/п Пример Ингибирование, %, при Диапазон ICso
1 мкМ 10 мкМ
1. Пример 1 80,93 81,51 А
2. Пример 2 76,07 82,71 А
3. Пример 3 73,97 84,76 В
4. Пример 4 60,73 77,81 D
5. Пример 5 81,48 84,41 А
6. Пример 6 87,42 86,39 А
7. Пример 7 82,98 86,21 А
8. Пример 8 73,56 85,3 С
9. Пример 9 55,24 72,12 D
10. Пример 10 78,16 82,96 В
И. Пример И 78,76 83,8 А
12. Пример 12 85,57 83,01 А
13. Пример 13 82,69 84,39 А
14. Пример 14 74,44 83,84 С
15. Пример 15 72,19 80,64 С
16. Пример 16 69,91 60,55
17. Пример 17 60,46 74,44
18. Пример 18 32,41 71,16
19. Пример 19 42,16 48,79
20. Пример 20 65,47 78,01
21. Пример 21 37,41 38,32
22. Пример 22 46,68 56,2
23. Пример 23 36,56 68,59
24. Пример 24 61,61 83,62
25. Пример 25 18,89 59,74
26. Пример 26 71,91 79,57 С
27. Пример 27 78,57 83,46 А
28. Пример 28 73,7 77,57 С
29. Пример 29 77,07 79,83 А
30. Пример 30 81,32 82,48 А
31. Пример 31 77,74 81,65 А
32. Пример 32 15,29 65,07 -
33. Пример 33 27,32 75,76 -
34. Пример 34 57,91 66,83 -
35. Пример 35 72,79 73,32 С
36. Пример 36 2,6 8,3 -
37. Пример 37 71,1 73,5 А
38. Пример 38 70,7 74,9 С
39. Пример 39 65,5 72,8 -
40. Пример 40 71,4 76,9 А
41. Пример 41 4,2 48,7 -
42. Пример 42 51,9 76,1 -
43. Пример 43 12,21 33,58 -
- 87 034201
44. Пример 44 76,87 84,14 А
45. Пример 45 81,09 80,8 А
46. Пример 46 69,96 77,08 -
47. Пример 47 82,32 82,33 А
48. Пример 48 79,22 84,07 А
49. Пример 49 83,95 88,78 А
50. Пример 50 83,15 82,98 А
51. Пример 51 73,23 81,03 А
52. Пример 52 78,62 84 А
53. Пример 53 70,49 77,01 А
54. Пример 54 23,1 42,4 -
55. Пример 55 56,5 64,6 -
56. Пример 56 73,44 85,81 С
57. Пример 57 69,4 85,2 -
58. Пример 58 80,3 90,7 С
59. Пример 59 58,65 79,73 -
60. Пример 60 69,57 82,97 с
61. Пример 61 84,15 91,38 в
62. Пример 62 65,6 84,79 -
63. Пример 63 86,85 91,23 в
64. Пример 64 76,23 84,93 с
65. Пример 65 76,06 83,2 с
66. Пример 66 88,41 90,15 А
67. Пример 67 87,89 92,37 А
68. Пример 68 93,52 96,9 А
69. Пример 69 97,05 97,09 А
70. Пример 70 94,1 93,75 А
71. Пример 71 20,49 73,7 -
72. Пример 72 86,9 93,39 А
73. Пример 73 78,51 89,22 С
74. Пример 74 79,25 89,87 В
75. Пример 75 75,7 84,25 в
76. Пример 76 78,06 87,5 с
77. Пример 77 80,49 73,7 А
78. Пример 78 89,59 93,87 А
79. Пример 79 69,54 85,85 С
80. Пример 80 69,47 86,27 С
81. Пример 81 83,18 88,3 с
82. Пример 82 37,88 80,06 -
83. Пример 83 79,67 78,18 в
84. Пример 84 83,77 81,93 в
85. Пример 85 74,77 79,6 с
86. Пример 86 84,51 86,05 в
87. Пример 87 16,28 32,43 -
88. Пример 88 87,37 85,55 А
89. Пример 89 58,75 74,57 -
90. Пример 90 90,71 93,86 А
91. Пример 91 79,34 82,61 А
92. Пример 92 83,54 88,04 В
93. Пример 93 86,56 94,07 С
94. Пример 94 15,85 45,59 -
95. Пример 95 93,66 95,43 А
96. Пример 96 47,68 77,2 -
97. Пример 97 22,5 46,22 -
98. Пример 98 89,55 89,01 А
99. Пример 99 79,16 91,88 В
не определяли

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из И-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    К-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида; И-(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-метоксиэтил)фенил)ацетамида;
    И-(4-(3-(3-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    - 88 034201
    N-(4-(3 -(2-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(4-хлор-2-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(4-хлорфенил)пиридин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
  2. 2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(4-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(3,4-дифторфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(2,4-дифторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-(2-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-Н-(4-(3-(4-(трифторметил)фенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(п-толуил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-фторфенил)пиридин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -фенилпиразин-2-ил)фенил)ацетамида; №(4-(3-(4-цианофенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(пиридин-4-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(4,4-дифторпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-морфолинопиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-N-(4-(5-(4-фторфенил)-3-метил-1H-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида; №(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(1-(трет-бутил)-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(4-ацетилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(1 -метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3 -ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(4-хлорфенил)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-метоксифенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-Н-(4-(5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)ацетамида;
    №(4-(5-(2-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(2-хлорфенил)пиридин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-(о-толуил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-метилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-этилпиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    №(4-(2-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида; №(4-(4-(4-хлорфенил)пиридин-3-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-((28,6К)-2,6-диметилморфолино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(2-хлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(2-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(4-ацетил-2-метилпиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(пиримидин-5-ил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(4-фтор-2-метилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(2-хлор-4-фторфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида; №(4-(3-(4-хлорфенил)пиридин-4-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида; 2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-(2,4-диметилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида; 2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(2-фтор-4-метилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида; №(4-(1-(2-хлор-4-фторфенил)-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(2,4-дихлорфенил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(2,4-диметилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (8)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)аце- 89 034201 тамида;
    (К)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-М-(4-(3-(2-этилфенил)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1 -ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((4-хлорфенил)(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(бензил(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(бензиламино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (R)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (R) -2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(метил( 1 -фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (S) -2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -((1 -фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (S)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(метил( 1 -фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    ^)-И-(4-(3-((1-(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    (S)-N-(4-(3 -((1 -(3 -хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    ^)-И-(4-(3-((1-(4-хлорфенил)этил)(метил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    ^)-И-(4-(3-((1-(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    ^)-2-(4-(1,1-дифтопропил)фенил)-И-(4-(3-((1-(4-фтор-2-метилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((^)-1-(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    ^)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-((1-(2,4-диметилфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (S)-N-(4-(3 -((1 -(2-хлор-4-фторфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((циклогексилметил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((^)-1-(4-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((^)-1-(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-2-фторфенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(((S)-1 -(2-хлорфенил)этил)амино)пиразин-2-ил)-3 -фторфенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(бензилокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-((2-хлор-4-фторбензил)окси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(бензилокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    (R) -2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-(3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (S) -2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)-И-(4-3 -(1 -фенилэтокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -(1 -(2-циклопропилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Ы-(4-(3 -(1 -фенилциклопропокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    (R) -N-(4-(3 -(1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -((R)-1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    (S) -N-(4-(3 -(1 -(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида; №(4-(3-(^)-1-(2-хлорфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    №(4-(3-(2-хлорфенокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)ацетамида;
    N-(4-(3 -((R)-1 -(2-хлор-4-метилфенил)этокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-( 1,1 -дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-И-(4-(3-((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метокси)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    - 90 034201
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Х-(4-(3-(2-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)этокси)пиразин2-ил)фенил)ацетамида;
    Х-(4-(3-((2-хлорбензил)окси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Х-(4-(3-(2-(4-метилтиазол-5-ил)этокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамида;
    Х-(4-(3-(циклогексилметокси)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    Х-(4-(3-(3-(бензилокси)азетидин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)-Х-(4-(3-(((Б)-1-(2,4-диметилфенил)этил)амино)пиразин2-ил)фенил)ацетамида;
    Х-(4-(3-(4-(циклопропанкарбонил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)-2-(4-(1,1 -дифторпропил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3-((2-гидрокси-1-фенилэтил)амино)пиразин-2-ил)фенил)ацетамида;
    2-(4-(1,1-дифтор-2-гидроксипропил)фенил)^-(4-(3-((К)-1-(2,4-диметилфенил)этокси)пиразин-2ил)фенил)ацетамида или
    2-(4-(1,1-дифторпропил)фенил)-Х-(4-(3-(4-(оксетан-3-ил)пиперазин-1-ил)пиразин-2-ил)фенил)аце тамида и его фармацевтически приемлемой соли.
    2. Соединение формулы
    или его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания, нарушения или синдрома, опосредованного RORyt, содержащая соединение по любому из пп.1-4 и фармацевтически приемлемое вспомога тельное вещество.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что указанное фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество представляет собой носитель или разбавитель.
  7. 7. Способ лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, опосредованного RORyt, у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп.1-4.
  8. 8. Способ лечения заболевания, нарушения, синдрома или состояния, выбранного из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, атопического дерматита, хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), астмы, бронхоспазма, кашля, рассеянного склероза, колита, язвенного колита и воспалительной болезни кишечника, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-4.
  9. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное заболевание, нарушение, синдром или состояние представляет собой хроническую обструктивную болезнь легких (ХОБЛ), астму, бронхоспазм или кашель.
  10. 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что указанное заболевание, нарушение, синдром или состояние представляет собой атопический дерматит или псориаз.
EA201890072A 2015-08-03 2016-08-02 Соединения в качестве модуляторов ror-гамма EA034201B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN2930MU2015 2015-08-03
PCT/IB2016/054639 WO2017021879A1 (en) 2015-08-03 2016-08-02 Novel compounds as ror gamma modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201890072A1 EA201890072A1 (ru) 2018-07-31
EA034201B1 true EA034201B1 (ru) 2020-01-16

Family

ID=56799510

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201890072A EA034201B1 (ru) 2015-08-03 2016-08-02 Соединения в качестве модуляторов ror-гамма

Country Status (26)

Country Link
US (3) US9975887B2 (ru)
EP (2) EP3686187A1 (ru)
JP (1) JP6661749B2 (ru)
KR (1) KR102229608B1 (ru)
CN (1) CN108026050B (ru)
AU (1) AU2016303540B2 (ru)
BR (1) BR112018001469B1 (ru)
CA (1) CA2993304C (ru)
CL (1) CL2018000289A1 (ru)
CY (1) CY1122916T1 (ru)
DK (1) DK3331863T3 (ru)
EA (1) EA034201B1 (ru)
ES (1) ES2791496T3 (ru)
HK (1) HK1254692A1 (ru)
HU (1) HUE048902T2 (ru)
IL (1) IL256805B (ru)
MX (2) MX2020001361A (ru)
NZ (1) NZ739228A (ru)
PE (1) PE20180686A1 (ru)
PH (1) PH12018500251A1 (ru)
PL (1) PL3331863T3 (ru)
PT (1) PT3331863T (ru)
SI (1) SI3331863T1 (ru)
UA (1) UA122148C2 (ru)
WO (1) WO2017021879A1 (ru)
ZA (1) ZA201800506B (ru)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014201324A1 (en) 2013-06-13 2014-12-18 Gideon Stein Vision augmented navigation
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
BR112018001960A2 (pt) 2015-08-03 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company compostos heterocíclicos úteis como moduladores de tnf alfa
WO2017047602A1 (ja) 2015-09-18 2017-03-23 科研製薬株式会社 ビアリール誘導体及びそれを含有する医薬
WO2018042342A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-08 Glenmark Pharmaceuticals S.A. 1,2,3-benzotriazole derivatives as ror gamma t modulators
UY37507A (es) 2016-12-05 2018-06-29 Lead Pharma Holding Bv Moduladores de ror gamma (ror¿)
WO2018193297A1 (en) 2017-04-21 2018-10-25 Cadila Healthcare Limited Novel compounds as ror-gamma modulators
CN107805242A (zh) * 2017-10-31 2018-03-16 长春海谱润斯科技有限公司 一种吡嗪联嘧啶衍生物及其有机发光器件
WO2019119207A1 (en) 2017-12-18 2019-06-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Purine inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
JP2021528405A (ja) * 2018-06-18 2021-10-21 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． ＲＯＲγｔのモジュレータとしてのアミド置換チアゾール
CA3103771A1 (en) * 2018-06-18 2019-12-26 Janssen Pharmaceutica Nv 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
KR20220080127A (ko) 2019-10-11 2022-06-14 글렌마크 스페셜티 에스. 에이. 폐 질환을 위한 흡입 가능한 건조 분말 조성물
EP4208449A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Glenmark Specialty S.A. Polymorphic forms of a rorgamma inhibiting compound and processes for its preparation
TW202404957A (zh) * 2022-06-29 2024-02-01 大陸商上海翰森生物醫藥科技有限公司 雜環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60006541D1 (de) * 1999-06-30 2003-12-18 Merck & Co Inc Src-kinase hemmende verbindungen
SI2324008T1 (sl) * 2008-07-24 2012-08-31 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarilpirazoli kot protein-kinazni inhibitorji
US8377970B2 (en) 2009-10-08 2013-02-19 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel
US8993612B2 (en) * 2009-10-08 2015-03-31 Rhizen Pharmaceuticals Sa Modulators of calcium release-activated calcium channel and methods for treatment of non-small cell lung cancer
WO2012028100A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012027965A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012064744A2 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
WO2012100734A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Compounds useful as retinoid-related orphan receptor gamma modulators
WO2012100732A1 (en) 2011-01-24 2012-08-02 Glaxo Group Limited Retinoid-related orphan receptor gamma modulators, composition containing them and uses thereof
EP2511263A1 (en) 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
WO2012158784A2 (en) * 2011-05-16 2012-11-22 Theodore Mark Kamenecka Modulators of the nuclear hormone receptor ror
WO2013029338A1 (en) * 2011-09-01 2013-03-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2014125426A1 (en) * 2013-02-15 2014-08-21 Aurigene Discovery Technologies Limited Trisubstituted heterocyclic derivatives as ror gamma modulators
WO2015008234A1 (en) 2013-07-17 2015-01-22 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Bicyclic heterocyclic compounds as ror gamma modulators
EA201691491A1 (ru) * 2014-04-16 2017-02-28 Гленмарк Фармасьютикалс С.А. Арильные и гетероарильные эфиры в качестве модуляторов ror-гамма
AR105556A1 (es) 2015-08-03 2017-10-18 Hoffmann La Roche Derivados de etinilo
GB201513742D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
BR112018001960A2 (pt) 2015-08-03 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company compostos heterocíclicos úteis como moduladores de tnf alfa

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013171729A2 (en) * 2013-01-08 2013-11-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Aryl and heteroaryl amide compounds as rorgamat modulator

Also Published As

Publication number Publication date
HUE048902T2 (hu) 2020-08-28
BR112018001469B1 (pt) 2023-04-25
CN108026050B (zh) 2021-04-30
ZA201800506B (en) 2019-07-31
US20180237428A1 (en) 2018-08-23
JP6661749B2 (ja) 2020-03-11
EA201890072A1 (ru) 2018-07-31
WO2017021879A1 (en) 2017-02-09
EP3331863A1 (en) 2018-06-13
CY1122916T1 (el) 2021-10-29
DK3331863T3 (da) 2020-04-27
CA2993304C (en) 2021-06-22
PT3331863T (pt) 2020-05-22
MX2018001464A (es) 2018-05-28
US20190256508A1 (en) 2019-08-22
AU2016303540A1 (en) 2018-02-08
SI3331863T1 (sl) 2020-07-31
US20170233380A1 (en) 2017-08-17
KR20180032645A (ko) 2018-03-30
PH12018500251A1 (en) 2018-08-13
NZ739228A (en) 2019-11-29
ES2791496T3 (es) 2020-11-04
US9975887B2 (en) 2018-05-22
EP3686187A1 (en) 2020-07-29
IL256805B (en) 2018-07-31
CN108026050A (zh) 2018-05-11
MX2020001361A (es) 2021-09-13
JP2018522047A (ja) 2018-08-09
HK1254692A1 (zh) 2019-07-26
CL2018000289A1 (es) 2018-07-06
BR112018001469A2 (pt) 2018-09-11
EP3331863B1 (en) 2020-03-11
US10988467B2 (en) 2021-04-27
AU2016303540B2 (en) 2019-07-11
PE20180686A1 (es) 2018-04-23
US10344024B2 (en) 2019-07-09
UA122148C2 (uk) 2020-09-25
PL3331863T3 (pl) 2020-08-10
CA2993304A1 (en) 2017-02-09
KR102229608B1 (ko) 2021-03-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034201B1 (ru) Соединения в качестве модуляторов ror-гамма
JP6977111B2 (ja) Ｉｒａｋ４阻害剤としての二環式ヘテロシクリル誘導体
RU2757457C2 (ru) Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр
TWI752961B (zh) 經雜芳基取代之吡啶及使用方法
JP6750806B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としての置換型ヘテロシクリル誘導体
US10294207B2 (en) Pyrazole derivatives as TNIK, IKKϵ and TBK1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
KR20160115933A (ko) Irak4 억제제로서의 인다졸 화합물
HUE029617T2 (en) Indazolyl triazole derivatives as IRAK inhibitors
JP6975515B2 (ja) Ｔｒｐａ１モデュレーターとしてのスルホニルシクロアルキルカルボキサミド化合物
TW202029960A (zh) 新穎吲唑化合物或其鹽
JP2023513373A (ja) Ｐ２ｘ３修飾薬
WO2017051319A1 (en) Aryl and heteroaryl ether compounds as ror gamma modulators
JP2015537018A (ja) 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン化合物、その製造及びシグマ受容体リガンドとしての使用
EP3365338B1 (en) Substituted morpholine derivatives having activity against pain
CN116217562A (zh) 靶向p53突变体的化合物
BR122023020299A2 (pt) Composto, uso de um composto, composição farmacêutica e processo para preparação de um composto
CA2909735A1 (en) Tricyclic triazolic compounds as sigma receptors ligands