JP2015537018A - 置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、その製造及びシグマ受容体リガンドとしての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、シグマ受容体、とりわけシグマ−1受容体に対して大きな親和性を有する新規な置換ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物、並びにその製造方法、それらを有する組成物、及び医薬としてのそれらの使用に関わる。
近年、新規な治療剤の探索は、標的疾患に関連するタンパク質及び他の生体分子の構造についてのより良い理解により大いに助けられてきた。これらのタンパク質の重要な一クラスは、シグマ(σ)受容体であり、オピオイドの不快性、幻覚発現性及び強心剤効果に関係し得る中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学及び機能の研究から、シグマ受容体リガンドは、精神病と運動障害(例えばジストニア及び遅発性ジスキネジア)及びハンチントン舞踏病もしくはトゥレット障害に関連する運動障害の治療において、及びパーキンソン病において有用であり得るという証拠が示された(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355)。既知のシグマ受容体リガンドリムカゾールは、精神病の治療における効果を臨床的に示すことが報告された(Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7)。シグマ結合部位は、特定のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体(例えば(+)SKF 10047,(+)シクラゾシン,及び(+)ペンタゾシン)に対して、及びまたいくつかの過眠症治療薬(narcoleptics)(例えばハロペリドール)に対して優先的親和性を有する。
本発明は、シグマ関連の障害もしくは疾患の治療に使用されるべき、シグマ受容体に対して有意な親和性を有する新規な化合物を開示する。
本発明は第1に、一般式(I):
(式中、
nは、1,2,3又は4から選択され;
R1は炭素結合置換もしくは未置換アリールもしくはヘテロアリールラジカルを表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して水素原子;
分枝もしくは未分枝、飽和もしくは不飽和、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルC1−10;
置換もしくは未置換シクロアルキルラジカルC3−9;分枝もしくは未分枝シクロアルキル−アルキルラジカルC1−10基(ここでは、アルキル基及び/又はシクロアルキル基のいずれかは、任意には少なくとも一置換である);置換もしくは未置換シクロアルキルC3−9もしくはシクロアルキルアルキルC1−10基(ここでは、前記シクロアルキル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している);
置換もしくは未置換アリールラジカル;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルC1−10;
置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカル;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝ヘテロアリールアルキルラジカルC1−10;置換もしくは未置換非芳香族ヘテロシクリルラジカルC3−9;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝ヘテロシクリルアルキルラジカルC3−9;
置換もしくは未置換ヘテロシクリルC3−9もしくはヘテロシクリル−アルキルラジカルC1−10基(ここでは、前記ヘテロシクリル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している)
を表し;
又はR2及びR3は、架橋(bridging)窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルC3−9;又は、置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルC3−9を形成する)
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。
る。
から選択される基を表す。式中、Raは、それぞれ独立して水素原子,アルキルラジカルC1−C6,ハロゲン原子,ハロアルキルラジカルC1−C6,−CN,−OR又は−SO2Rを表し、Rは、水素又はアルキルC1−C6から選択される
4−フェニル−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−o−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−m−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3,5−ジメチル4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソオキサゾール塩酸塩;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(L)−酒石酸塩;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソキノリン;
4−(2−エトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾール;
2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール;
4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソチアゾール;
4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−(4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルエタンアミン;
N−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エタンアミン;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルエタンアミン、
又はそれらの医薬的に許容可能な塩、立体異性体、溶媒和物もしくはそのプロドラッグから選択される。
の化合物と、式(V):
R1B(OH)2 (V)
のボロン酸、その対応するエステルもしくは対応する有機ボランとの、又は
式(VI);
R1Sn(R4)3 (VI)
の有機スズ誘導体との反応を有する、一般式(I):
の化合物を得るための方法であって、式中、R1,R2,R3及びnは、請求項1における意味を有し、Xはハロゲン原子であり、R4は、C1−C10アルキルラジカルを表す、方法に関わる。
の化合物は、一般式(II):
の化合物と一般式(IV)
の化合物との間の反応により製造される。式中、R2,R3及びnは、一般式(I)における意味を有し、Xはハロゲン原子もしくはトリフラートであり、Yは好適な脱離基、例えばハロゲン原子もしくはヒドロキシル基である。
4−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成
無水(anh)THF(10mL)内4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.2g,1.29mmol)の撹拌溶液に、2−(ピペリジン−1−イル)エタノール(0.258mL,1.94mmol)及びトリフェニルホスフィン(0.51g,1.94mmol)を連続的に添加した。反応混合物を0℃に冷却し、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.38mL,1.94mmol)を滴下により添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、4℃で一晩維持した。溶媒を減圧で除去し、残渣をDCM内に溶解し、希釈HCl 1Nで洗浄した。水性相を分離し、塩基性にし、DCMで抽出した。有機相を分離、乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、残渣を得た。(EtOAc/石油,8:2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、4−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(146mg,55mmol,42%)が、静置させると(on standing)凝固するオイルとして得られた。
4−クロロ−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−(4−クロロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルエタンアミン。
メソッドA,B及びCとして表される3つの異なる方法に従って、一般式(I)に該当する具体的化合物を調製した。
実施例1: 4−フェニル−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成
トルエン(3mL)内4−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(50mg,0.19mmol),フェニルボロン酸(73mg,0.60mmol)及び無水K2CO3(82mg,0.59mmol)の混合物を、マイクロ波バイアル内に導入した。アルゴンガスで30分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(4.0mg,0.003mmol)を添加し、その後混合物をさらに10分間脱気した。混合物を、150℃、30分間、マイクロ波照射下(150W)で撹拌した。室温に冷却後、混合物をdecaliteの上で濾過し、減圧において溶媒を除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより生成して、4−フェニル−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを白色固体として得た(19.1mg,0.06mmol,33%)。
実施例32: 2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾールの合成
トルエン(3mL)内の4−クロロ−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(50mg,0.188mmol),2−(トリ−n−ブチルスタンニル)オキサゾール(0.059ml,0.282mmol)の混合物を、マイクロ波バイアル内に導入した。アルゴンガスで30分間脱気し、次いでPd(Ph3P)4(22mg,19mmol)を添加し、その後混合物をさらに10分間脱気した。混合物を、150℃、30分間、マイクロ波照射下(150W)で撹拌した。溶媒を除去し、それにより得られた粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより生成して、2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾールをクリーム色の固体として得た(37mg,0.12mmol,66%)。
実施例11: 4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン (L)−酒石酸塩の合成
(L)−酒石酸(15mg,0.10mmol)を、MeOH(1mL)内4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(30mg,0.09mmol)の溶液に添加し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をすり潰し、ジエチルエーテルで3回洗浄した。このようにして得られた固体を乾燥して、4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(L)−酒石酸塩を白色固体として得た(35mg,0.07mmol,80%)。
脳膜標本調製及びσ1−受容体に関する結合アッセイを、いくつかの変更をと共に(DeHaven−Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford−Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371−378)に記載のように実施した。モルモット脳を、10ボリューム(w/v)のTris−HCl 50mM 0.32M スクロース(pH7.4)内で、Kinematica Polytron PT3000により15000r.p.m.で30秒間ホモジナイズした。ホモジネートを1000gで、10分間4℃で遠心分離し、上澄液を収集し、48000gで15分間4℃で再び遠心分離した。ペレットを10ボリュームのTris−HCl緩衝液(50mM,pH7.4)内に再懸濁し、37℃で30分間インキュベートし、48000gで20分間4℃で遠心分離した。この後、ペレットを新鮮なTris−HCl緩衝液(50mM,pH7.4)内に再懸濁し、使用するまで氷上で保存した。
Claims (15)
- 一般式(I):
(式中、
nは、1,2,3又は4から選択され;
R1は炭素結合置換もしくは未置換アリールもしくはヘテロアリールラジカルを表し;
R2及びR3は、それぞれ独立して水素原子;
分枝もしくは未分枝、飽和もしくは不飽和、任意には少なくとも一置換、脂肪族ラジカルC1−10;
置換もしくは未置換シクロアルキルラジカルC3−9;分枝もしくは未分枝シクロアルキル−アルキルラジカルC1−10基(ここでは、アルキル基及び/又はシクロアルキル基のいずれかは、任意には少なくとも一置換である);置換もしくは未置換シクロアルキルC3−9もしくはシクロアルキルアルキルC1−10基(ここでは、前記シクロアルキル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している);
置換もしくは未置換アリールラジカル;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルC1−10;
置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカル;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝ヘテロアリールアルキルラジカルC1−10;置換もしくは未置換非芳香族ヘテロシクリルラジカルC3−9;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝ヘテロシクリルアルキルラジカルC3−9;
置換もしくは未置換ヘテロシクリルC3−9もしくはヘテロシクリル−アルキルラジカルC1−10基(ここでは、前記ヘテロシクリル基は、別の置換もしくは未置換単環式もしくは多環式系と縮合している)
を表し;
又はR2及びR3は、架橋窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルC3−9;又は、置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルC3−9を形成する)
の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物。 - R2及びR3は、それぞれ独立に分枝もしくは未分枝,飽和もしくは不飽和,任意には少なくとも一置換,脂肪族ラジカルC1−10;置換もしくは未置換アリールラジカル;置換もしくは未置換,分枝もしくは未分枝アリールアルキルラジカルC1−10又は任意に一置換されたベンズヒドリル基を表し;又はR2及びR3は、架橋窒素と一緒に置換もしくは未置換ヘテロシクロアルキルラジカルC3−9;又は置換もしくは未置換ヘテロアリールラジカルC3−9を表す、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2及びR3は、架橋窒素と一緒にピペリジンを形成し、前記ピペリジンは、任意には少なくとも1のハロゲン原子で置換される、請求項3に記載の化合物。
- nが2である、請求項1に記載の化合物。
- 4−フェニル−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−o−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−m−トリル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
3,5−ジメチル4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソオキサゾール塩酸塩;
4−(4−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(4−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−メトキシピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(L)−酒石酸塩;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソキノリン;
4−(2−エトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン塩酸塩;
4−(4−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−メトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)ベンゾニトリル;
4−(5−メチルピリジン−3−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(5−クロロチオフェン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(6−メチルピリジン−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2,5−ジメチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)オキサゾール;
2−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)チアゾール;
4−(4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イル)イソチアゾール;
4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−1−(2−(ピペリジン−1−イル)エチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン;
2−(4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルエタンアミン;
N−(4−フルオロベンジル)−N−メチル−2−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)エタンアミン;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−1−イル)−N−(4−フルオロベンジル)−N−メチルエタンアミン
から選択された、請求項1乃至5のいずれか一項に記載の化合物、又はその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグもしくは溶媒和物。 - 医薬としてそれを使用するための、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物。
- シグマ受容体媒介疾患もしくは状態の治療もしくは予防においてそれを使用するための、請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物。
- 前記疾患もしくは状態は、痛み、特に神経因性疼痛、炎症性疼痛又は異痛症及び/もしくは痛覚過敏を伴う他の疼痛状態である、請求項8に記載の化合物。
- 前記異痛症は機械的異痛症である、請求項9に記載の化合物。
- 前記神経因性疼痛は痛覚過敏である、請求項9に記載の化合物。
- 前記疾患は、下痢,リポタンパク質異常症,高脂血症,高トリグリセリド血症,高コレステロール血症,肥満症,片頭痛,関節炎,高血圧症,不整脈,潰瘍,緑内障,学習、記憶及び注意力欠陥,認知障害,神経変性疾患,脱髄疾患,コカイン、アンフェタミン、エタノール及びニコチンを含む薬物及び化学物質への嗜癖;遅発性ジスキネジア,癲癇,脳梗塞,ストレス,癌,精神病状態,特にうつ病、不安症もしくは統合失調症;炎症もしくは自己免疫疾患である、請求項8に記載の化合物。
- 請求項1乃至6のいずれかに記載の一般式(I)の化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物、及び少なくとも医薬的に許容可能なキャリア、添加剤、アジュバントもしくは賦形剤を有する、医薬組成物。
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