JP2008510768A - シグマ受容体阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はシグマ受容体に対し薬理学的活性を有する化合物に関し、より詳細にはいくつかのピラゾール誘導体に関し、そのような化合物の調製方法に関し、それらを含む薬学的組成物に関し、治療法および予防法での、具体的には精神病または疼痛の処置のためのその使用に関する。
新たな治療薬の探索は、ここ数年、標的の疾患と関連するタンパク質およびその他の生体分子の構造のさらなる理解により大いに支援されている。これらのタンパク質のうちの1つの重要なクラスが、シグマ受容体、つまりオピオイドの不快性、幻覚性および心臓刺激性の効果に関連し得る中枢神経系(CNS)の細胞表面受容体である。シグマ受容体の生物学および機能の研究から、シグマ受容体リガンドがジストニアおよび遅発性ジスキネジーなどの精神病および運動性疾患、ならびにハンチントン舞踏病またはトゥレット症候群と関連する運動障害の処置で、それにパーキンソン病の処置で有用になり得るという証拠が提示されている(Walker, J.M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355(非特許文献1))。公知のシグマ受容体リガンドのリムカゾールは、精神病の処置で臨床的に効果を示すことが報告されている(Snyder, S.H., Largent, B.L.J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7(非特許文献2))。シグマ結合部位は(+)-SKF 10047、(+)-シクラゾシン、および(+)-ペンタゾシンなどの、ある種のアヘン剤ベンゾモルファンの右旋性異性体に、同じくハロペリドールなどの一部の催眠剤に選択的な親和性を有する。シグマ受容体は少なくとも2つのサブタイプを有し、このサブタイプはこれらの薬理活性薬物の立体選択的異性体により選別することができる。SKF 10047はシグマ-1部位にナノモルの親和性を有し、シグマ-2部位にマイクロモルの親和性を有する。ハロペリドールは両サブタイプに類似の親和性を有する。内因性シグマリガンドは知られていないが、プロゲステロンがそれらの1つであると提唱されている。推定されるシグマ部位媒介性の薬物効果には、グルタミン酸受容体機能、神経伝達物質応答、神経防護作用、挙動、および認知の調節がある(Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86(非特許文献3))。ほとんどの研究は、シグマ結合部位(受容体)がシグナル伝達カスケードの原形質膜要素であることを暗示している。選択的シグマリガンドであると報告されている薬物が抗精神病薬として評価されている(Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077(非特許文献4))。CNS、免疫系および内分泌系におけるシグマ受容体の存在により、そのリガンドがこの3系を結び付けるものとして働き得る可能性が示唆されている。
本発明者らは今回、シグマ受容体の特に選択的な阻害剤であるピラゾール誘導体のファミリーを発見した。この化合物は、5、6または7個の炭素原子を有するシクロアルキル環と縮合されるピラゾール基を供与する。
式中で
R1が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より選択され;
R3およびR4が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より独立して選択され、または一緒になって、R3およびR4が3〜6置換もしくは非置換の員環を形成し;
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より独立して選択され、またはR5およびR6が一緒になって環中3〜7個の原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
nが0、1および2より選択され;
mが0、1、2、3および4より選択され;
破線-----が単結合または二重結合のいずれかであり;
但し、R1がフェニルであり、R2がHであり、破線-----が二重結合であり、mが1であり、ならびにR5およびR6が2,5-ジオキソピロリジンまたは5-エトキシ、2-オキソ-ピロリジンを形成する場合、R3およびR4が両方とも同時にHまたはメチルではないという条件である。
本発明の典型的な化合物は、シグマ受容体を効果的かつ選択的に阻害する。式(I)の化合物の上記の定義において、以下の用語は記載の意味を有する。
1. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
2. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
3. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
5. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
6. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
7. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
8. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
9. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
10. 4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
11. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾール、
12. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
13. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
14. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
15. (E)-4-(2-(アゼパン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
16. (E)-4-(2-(アゼパン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
17. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
18. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチリデン)-1H-インダゾール、
19. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
20. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
21. 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-((E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エチル)イソキノリン、
22. 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-((E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エチル)イソキノリンシュウ酸塩、
23. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
24. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピロリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
25. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピロリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
26. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
27. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
28. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
29. 1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
30. 1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
31. 1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
32. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
33. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
34. 2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソインドリン、
35. 2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソインドリンシュウ酸塩、
36. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
37. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
38. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
39. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
40. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
41. 4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
42. 4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール二シュウ酸塩、
43. 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソキノリン、
44. 1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソキノリンシュウ酸塩、
45. 4-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
46. cis-1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
47. cis-1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
48. cis-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
49. cis-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
50. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]-エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
51. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]-エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
52. N-ベンジル-2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
53. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールのジアステレオ異性体混合物、
54. N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
55. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
56. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
57. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
58. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
59. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾール、
60. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
61. N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
62. N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩、
63. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
64. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
65. 1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
66. 1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
67. cis-1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
68. cis-1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
69. N-ベンジル-2-(1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
70. 1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1H-インダゾール、
71. 1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
72. 1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
73. (+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
74. (+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
75. (-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
76. (-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
77. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
78. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
79. (E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミン、
80. (E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩、
81. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
82. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
83. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ-4-イル)-エチリデン)-1H-インダゾール、
84. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
85. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
86. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリノ-4-イル)-エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
87. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
88. (E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(ピペリジン-1-イル)-エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
89. (E)-4-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
90. (E)-4-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
91. (E)-4-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
92. (E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
93. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
94. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
95. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
96. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-[2-(チオモルホリン-4-イル)エチル]シクロペンタ[c]ピラゾール、
97. 1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-[2-(チオモルホリン-4-イル)エチル]シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
98. 1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
99. 1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
100. 1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
101. 4-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
102. 4-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
103. N-ベンジル-2-(1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
104. 1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
105. 1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
106. (-)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
107. (+)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
108. N-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)エチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン、
109. 4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾール、
110. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
111. N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
112. 4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]-エチル)-1H-インダゾール。
(式中R1〜R4、mおよびnが式(I)で上記に定義される通りであり、Xが離脱基、好ましくは塩素またはピリジニウムである)
の、式(III)の化合物:
(式中R5およびR6が式(I)で上記に定義される通りである)
とのカップリングにより調製することができる。
実施例1
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(1)の合成
段階1:2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチルの合成
Pd-C (150 mg, 10%)を(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸エチルのE/Z 異性体混合物(1,6 g, 5.67 mmol)のEtOH 50 mL溶液に加え、得られた溶液を18時間Parr水素化装置中にて窒素雰囲気下(50 psi)で撹拌する。反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチル(1.60 g, 5.63 mmol, 99%, 油状物)を得る。
2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチル(1.40 g, 5.79 mmol)のTHF 5 mL溶液を室温でTHF 20 mL中の水素化アルミニウム(alumminium)リチウム撹拌懸濁液(300 mg, 7.9 mmol)に加える。混合物を撹拌しながら室温で18時間維持し、その後で1時間還流する。混合物を氷およびNaOH (10%)で加水分解し、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、2-(4,5,6,7- テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)エタノール(1.10 g, 4.55 mmol, 79%, 油状物)を得る。
塩化チオニル(4 mL)を室温で2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)エタノール(516 mg, 2.13 mmol)のトルエン25 mL溶液にゆっくり加える。反応混合物を90℃で2時間加熱する。溶媒を減圧で除去する。粗精製物を酢酸エチルに希釈し、NaHCO3溶液で2回洗浄する。溶媒を次に減圧で蒸発させて、4-(2-クロロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール(423 mg, 1.62 mmol, 76%, 油状物)を得る。
4-(2-クロロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール(423 mg, 1.62 mmol)、K2CO3 (336 mg, 2.43 mmol)、モルホリン(0.42 mL, 4.87 mmol)および触媒量のKIのDMF 20 mL混合物を18時間還流まで加熱する。溶媒を減圧で除去し、粗精製物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を減圧で蒸発させる。得られた粗精製物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(384 mg, 1.23 mmol, 76%, 油状物)を得る。
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(2)
HO2CCO2H.2H2O (156 mg, 1.23 mmol)を4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(380 mg, 1.22 mmol)のアセトン4 mL溶液に加え、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(318 mg, 0.79 mmol, 65%, 白色の固形物)を得る。
m.p.=150-151℃。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)-エチル)-1H-インダゾール(3)の合成
段階1:1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オンの合成
1-(3,4-ジクロロフェニル)ヒドラジン塩酸塩(6.78 g, 31.8 mmol)および無水酢酸ナトリウム(2.60 g, 31.8 mmol)のn-BuOH (20 mL)混合物を2-((ジメチルアミノ)メチレン)シクロヘキサン-1,3-ジオン(5.32 g, 31.8 mmol)のn-BuOH (100 mL)および酢酸(5 mL)溶液にゆっくり加える。得られた混合物を2時間還流まで加熱し、TLCにより反応の追跡を行う。溶媒を減圧で蒸発させ、残留物をAcOEtに希釈し、H2Oで洗浄する。溶媒を次に蒸発させ、粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オン(5.0 g, 17.79 mmol, 56%, 橙色の固形物)を得る。
水素化ナトリウム(428 mg, 60%懸濁液, 10.6 mmol)懸濁液を窒素雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル(2.40 g, 10.6 mmol)のTHF (40 mL)溶液に加え、10分間室温にまで維持する。次に、1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-オン(1.0 g, 3.56 mmol)を先の溶液に加え、混合物を18時間還流し、TLCで反応の追跡を行う。溶液を水に注ぎ入れ、その後AcOEtで抽出する。有機相を次に減圧で蒸発させて凝固油状物を得、この粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸エチルのE/Z異性体混合物(1.2 g, 3.41 mmol, 96%, 橙色の固形物)を得る。
PtO2 (30 mg)を(1-(3,4-ジクロロフェニル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸エチル(1.5 g, 4.27 mmol)のE/Z異性体混合物の酢酸(25 mL)溶液に加える;混合物を撹拌しながら1 H2 atmの圧力下で維持する。サンプルを次に抽出し、1H NRMを行う。次いで混合物をろ過し、AcOEtで希釈し、H2Oで洗浄し、飽和NaHCO3溶液で洗浄する。溶媒を次に減圧で蒸発させ、2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチル(1.0 g, 2.83 mmol, 純度66%, 油状物)を得る。
DIBALH (1 M)のトルエン(13 mL, 13.0 mmol)溶液を、-65℃未満の温度に反応を維持しながら、N2雰囲気下-75℃で冷却された2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチル(1.83 g, 5.2 mmol)の乾燥Cl2CH2 20 mL溶液にゆっくり加える。得られた混合物を撹拌しながら30分間-70℃で維持し、TLCにより反応の追跡を行う。次に、温度を0℃にまで上昇させ、冷水10 mLを加え、その間に温度を0℃で維持する。沈殿物を形成させ、これをろ過し、Cl2CH2で洗浄する。有機相を水で2回洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)エタノール(1.06 g, 3.41 mmol, 66%, 油状物)を得る。
塩化チオニル(4 mL)を室温で2-(1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)エタノール(512 mg, 1.65 mmol)のトルエン20 mL溶液にゆっくり加える。反応混合物を90℃で2時間加熱する。溶媒を減圧で除去する。粗精製物を酢酸エチルに希釈し、NaHCO3溶液で2回洗浄する。溶媒を次に減圧で蒸発させて、4-(2-クロロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インダゾール(462 mg, 1.40 mmol, 85%, 油状物)を得る。
4-(2-クロロエチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-(3,4-ジクロロフェニル)-1H-インダゾール(235 mg, 0.71 mmol)、K2CO3 (99 mg, 0.71 mmol)、4-フェニルピペリジン(97 mg, 0.71 mmol)および触媒量のKIのDMF 5 mL混合物を18時間還流まで加熱する。溶媒を減圧で除去し、粗精製物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、有機相を減圧で蒸発させる。得られた粗精製物をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製して、1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール(146 mg, 0.32 mmol, 45%, 油状物)を得る。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(4)の合成
HO2CCO2H.2H2O (40 mg, 0.32 mmol)を1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール(140 mg, 0.31 mmol)のアセトン4 mL溶液に加え、1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(125 mg, 0.23 mmol, 74%, 白色の固形物)を得る。
m.p.=133-134℃。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール(5)の合成
方法D:
段階1:2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸のE/Z混合物の合成
H2O (15 mL)および10% NaOH (3 mL, 7.5 mmol)を2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸エチルのE/Z混合物(2.06 g, 7.31 mmol)のエタノール(30 mL)溶液に加え、3時間還流し、TLCによって反応を追跡する。エタノールを減圧下で蒸発させ、1 N HClで酸性化し、形成された沈殿物をろ過し、H2Oで洗浄し、乾燥し、2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸のE/Z (85/15)混合物(1.37 g, 5.39 mmol, 74%)を得る。
トリエチルアミン(0.054 mL, 0.39 mmol)およびクロロギ酸エチル(0.037 mL, 0.30 mmol)を、0℃にまで冷却された2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)酢酸のE/Z混合物(100 mg, 0.39 mmol)のCH2Cl2 (5 mL)溶液に加え、0℃で45分間撹拌する。次いで、モルホリン(0.034 mL, 0.39 mmol)を加え、TLCによって反応を追跡する。溶液を希NaOHで洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4-(2-(1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)アセチル)モルホリンのE/Z混合物(80/20) (40 mg, 0.12 mmol, 32%)を得る。
4-(2-(1-フェニル-6,7-ジヒドロ-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)アセチル)-モルホリンのE/Z混合物(398 mg, 1.23 mmol)を、0℃にまで冷却されたLiAlH4 (129 mg, 3.70 mmol)のTHF (10 mL)混合物に加える。反応の温度を室温にまで増大させ、4時間撹拌し、次いで反応物を30分間還流する。混合物を氷浴中で冷却し、氷を加える。不溶性の固形物をろ過し、AcOEtで洗浄する。有機相をH2Oで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させ、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールのE/Z混合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール(118 mg, 0.38 mmol, 31%)および4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールのE/Z混合物(80.2 mg, 0.26 mmol, 21%)を得る。(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールの1H NMRスペクトル(300 MHz, CDCl3)は、方法Aによって得られたものと一致する。
段階1:1-[2-(1-フェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾール-4-イリデン)-エチル]-ピリジニウムトルエン-4-スルホン酸塩の合成
塩化p-トルエンスルホニル(210 mg, 1.10 mmol)を、0℃にまで冷却された(E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エタノール(etanol) (254 mg, 1.05 mmol)のピリジン10 mL溶液に加える。反応をTLCにより追跡する。次に、溶媒を蒸発させ、粗精製物をCHCl3で希釈し、NaHCO3の希釈溶液で洗浄する。有機相を減圧で蒸発させて、1-[2-(1-フェニル-1,5,6,7-テトラヒドロインダゾール-4-イリデン)-エチル]-ピリジニウムトルエン-4-スルホン酸塩(300 mg, 0.63 mmol, 60%, 黄色の固形物)を得る。
1-[2-(1-フェニル-1,5,6,7-テトラヒドロ-インダゾール-4-イリデン)-エチル]-ピリジニウムトルエン-4-スルホン酸塩(290 mg, 0.63 mmol)およびモルホリン(180 mg, 1.5 mmol)のアセトニトリル15 mL混合物を4時間還流し、TLCにより反応を追跡する。溶媒を次に蒸発させ、粗精製物を酢酸エチルに希釈し、水で3回洗浄する。次いで、有機相を減圧下で蒸発させる。このようにして得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィー(cgromatography)により精製し、(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール(110 mg, 0.36 mmol, 57%, ベージュ色の固形物, m.p=114-116℃)を得る。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(7)
(45 mg, 0.10 mmol, 59%, クリーム色の固形物, m.p.=148.0-149.8℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(9)
(47 mg, 0.10 mmol, 36%, 白色の固形物, m.p.=124-125℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(12)
(148 mg, 0.29 mmol, 74%, 白色の固形物, m.p.=133-135℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(14)
(50 mg, 0.13 mmol, 48%, 白色の固形物, m.p.=185-188℃)。
(E)-4-(2-(アゼパン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(16)
(15 mg, 0.04 mmol, 80%, 白色の固形物, m.p.=171-173℃)。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩(19)
(18 mg, 0.04 mmol, 36%, 白色の固形物, m.p.=155-157℃)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-((E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エチル)イソキノリンシュウ酸塩(22)
(25 mg, 0.06 mmol, 40%, 白色の固形物, m.p.=217-218℃)。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピロリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩(25)
(46 mg, 0.10 mmol, 67%, 白色の固形物, m.p.=178-181℃)。
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(29)
(50 mg, 0.09 mmol, 60%, 白色の固形物, m.p.=183-184℃)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(31)
(98 mg, 0.25 mmol, 71%, ベージュ色の固形物, m.p.=159,0-161,8)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(33)
(150 mg, 0.31 mmol, 76%, 白色の固形物, m.p.=177-80℃)。
2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソインドリンシュウ酸塩(35)
(35 mg, 0.08 mmol, 33%, 灰色がかった固形物, m.p.=195-197℃)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(40)
(21.5 mg, 0.06 mmol, 33%, 白色の固形物, m.p.=134.2-136℃)。
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール二シュウ酸塩(42)
(149 mg, 0.26 mmol, 87%, 白色の固形物, m.p.=215-218℃)。
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソキノリンシュウ酸塩(44)
(47.9 mg, 0.11 mmol, 58%, ベージュ色の固形物, m.p.=200.5-203.0℃)。
cis-1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ-[c]ピラゾールシュウ酸塩(47)
(193 mg, 0.46 mmol, 68%, 白色の固形物, m.p.=160.2-161.5℃)。
cis-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(49)
(150 mg, 0.35 mmol, 61%, 白色の固形物, m.p.=186.6-190.0℃)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(51)
(48.6 mg, 0.10 mmol, 25%, 白色の固形物, m.p.=170.5-173.6℃)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールのジアステレオ異性体混合物(53)
(128 mg, 0.35 mmol, 65%, 油状物)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(56)
(146.9 mg, 0.34 mmol, 60%, 灰色がかった固形物, m.p.=195.7-200.0℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(58)
(77.5 mg, 0.19 mmol, 40%, 白色の固形物, m.p.=117.3-120.5℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾールシュウ酸塩(60)
(51 mg, 0.14 mmol, 45%, 灰色がかった固形物, m.p.=150-151℃)。
N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩(62)
(42.6 mg, 0.11 mmol, 37%, 白色の固形物, m.p.=140.2-141.7℃)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(64)
(22 mg, 0.06 mmol, 30%, 白色の固形物, m.p.=137.7-139.3℃)。
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(66)
(67 mg, 0.16 mmol, 70%, 白色の固形物, m.p.=148-151℃)。
cis-1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(68)
(86 mg, 0.19 mmol, 63%, 白色の固形物, m.p.=164-169℃)。
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(71)
(55 mg, 0.12 mmol, 40%, 灰色がかった固形物, m.p.=176-179℃)。
ラセミ化合物4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(実施例1)の鏡像異性体分離はDaicelのChiralpak AS、粒径10ミクロン(microm)の25×2 cmカラムを用い、キラルセミ分取HPLCにより行う。使われる移動相は、13 mL/分の流速で容量比95/5のn-ヘキサン/エタノールである。
化合物のデータ:
- 第1ピーク:保持時間=11.5分(実施例73および74)。
(+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール
油状物, [α]D 20 +4.3 (c=1, CHCl3), ee > 99.9%。
(+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩
102 mg, 白色の固形物, m.p.= 175-176℃, [α]D 20 + 1.7 (c=1, MeOH), ee 99.5%。
- 第2ピーク:保持時間=13.2分 (実施例75および76)。
(-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール
油状物, [α]D 20 -5.8 (c=1, CHCl3), ee > 98.4%。
(-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩
104 mg, 白色の固形物, m.p.= 175-176℃, [α]D 20 -1.3 (c=1, MeOH), ee > 98.4%)。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(77)
(127 mg, 0.32 mmol, 16.7%, 白色の固形物, p.f.=156-157℃)。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩(78)
(82 mg, 0.21 mmol, 29.1%, 白色の固形物, p.f.=188-189℃)。
段階1:(E)-2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)アセトアルデヒドの合成
1 M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン(0.7 mL, 0.7 mmol)溶液を、0℃にまで冷却された(E)-2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)アセトニトリル(120 mg, 0.51 mmol)の塩化メチレン(5 mL)溶液にゆっくり加え、この温度で3時間維持し、TLC反応を追跡する。水および0.5 N HCl溶液ならびに不溶性の固形物をろ過する。混合物を塩化メチレンに希釈し、水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。この相を減圧下で除去し、得られた粗精製物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(E)-2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)アセトアルデヒド(74.5 mg, 0.31 mmol, 61%, 油状物)を得る。
0℃にまで冷却された(E)-2-(1,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4H-インダゾール-4-イリデン)アセトアルデヒド(299 mg, 1.25 mmol)およびN-ベンジルメチルアミン(0.18 mL, 1.38 mmol)のメタノール(20 mL)溶液を20分間撹拌放置する。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(213 mg, 3.39 mmol)を0℃で加え、その後これを室温にまで増大させ、TLC反応を追跡する。溶媒を減圧で蒸発させ、酢酸エチルに希釈し、水で洗浄し、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミン(158 mg, 0.46 mmol, 36%, 油状物)を得る。
(E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩(80)
(118 mg, 0.27 mmol, 59%, p.f.=107-108℃, 黄色の固形物)。
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(82)
(40 mg, 0.09 mmol, 37%, p.f.=133-136℃, 黄色の固形物)。
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩(84)
(59 mg, 0.12 mmol, 51%, p.f.=129-130℃, 白色の固形物)。
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩(86)
(66 mg, 0.14 mmol, 54%, p.f.=170-172℃, 白色の固形物)。
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール(87)
(42 mg, 0.11 mmol, 48%, 帯黄色の油状物)。
(E)-4-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(90)
(34.2 mg, 0.09 mmol, 10.6%, p.f.=163-164℃, 帯黄色の固形物)。
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(93)の合成
方法E:
Pd-C (100 mg, 20%)を4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールのE/Z 異性体混合物(324 mg, 1.01 mmol)のEtOH 75 mL溶液に加え、得られた溶液を18時間Parr水素化装置内にて窒素雰囲気中(45 psi)で撹拌する。反応混合物を窒素でパージし、セライトを通してろ過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール(130 mg, 0.40 mmol, 40%, 油状物)を得る。
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩(94)
(55 mg, 0.13 mmol, 33%, p.f.=201-203℃, ベージュ色の固形物)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(95)
(75 mg, 0.19 mmol, 68%, p.f.=166-169℃, ベージュ色の固形物)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-[2-(チオモルホリン-4-イル)エチル]シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(97)
(48 mg, 0.12 mmol, 52%, p.f.=168-172℃, 灰色がかった固形物)。
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩(99)
(45 mg, 0.11 mmol, 58%, p.f.=198-206℃, 灰色がかった固形物)。
4-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール(102)の合成
方法F:
段階1:2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸の合成
水1 mlに溶解されたLiOH・H2O (120 mg, 2.85 mmol)を2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸エチル(808 mg, 2.85 mmol)のメタノール(20 mL)溶液に加え、室温で1時間撹拌し、TLCによって反応を追跡する。メタノールを減圧下で蒸発させ、残留物を水に懸濁し、希HClで酸性化し、パルプを形成させ、これを酢酸エチルで抽出する。有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧で蒸発させ、2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸(410 mg, 1.59 mmol, 53%, 固形物)を得る。
CDI (63.2 mg, 0.39 mmol)を、氷浴中で冷却された2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)酢酸(100 mg, 0.39 mmol)のCH2Cl2 (20 mL)溶液に加え、45℃にまで2.5時間加熱する。次いで、これを0℃にまで冷却し、アザシクロヘプタン(38.7 mg, 0.39 mmol)を加え、45℃で1時間加熱する。溶媒を減圧下で蒸発させ、AcOEtに希釈し、希HClで洗浄する。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させる。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アセチル)アゼパン(45 mg, 0.13 mmol, 33%, 油状物)を得る。
1-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)アセチル)アゼパン(60 mg, 0.18 mmol)の無水THF (2 mL)溶液を、0℃にまで冷却されたLiAlH4 (20 mg, 0.53 mmol)の無水THF (10 mL)懸濁液にゆっくり加える。混合物を3時間還流し、TLCによって反応を追跡する。混合物を冷却し、水およびNaOH溶液を加え、沈殿物をろ過し、AcOEtで洗浄する。有機相を分離し、水で洗浄し、乾燥し、4-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール(36 mg, 0.11 mmol, 63%, 油状物)を得る。
1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩(105)
(36 mg, 0.08 mmol, 37%, p.f.=122-124℃, 白色の固形物(solido))。
ラセミ化合物N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン(61) (257 mg)のキラル分離は、Chiralpak AD-H, 5 μm t.p., 25*2 cmのDaicelカラムを用い、キラル(quiral)セミ分取HPLCにより行う。用いられる移動相は、17 mL/分の流速でn-ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(容量比90/10/0.2)である。
化合物のデータ:
第1ピーク:保持時間=9.7分(実施例106)。
(-)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン
97.1 mg, 油状物, [α]D 20 -9.1 (c=1, MeOH), ee (鏡像体過剰率) > 99.9%。
第2ピーク:保持時間=12.9分(実施例107)。
(+)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン
96.9 mg, 油状物, [α]D 20 +8.2 (c=1, MeOH), ee (鏡像体過剰率) > 99.9%。
本発明のいくつかの代表的な化合物をシグマ(シグマ-1およびシグマ-2)阻害剤としてのその活性について試験した。以下のプロトコルに従った。
脳膜の調製およびσ1受容体の結合アッセイは若干の変更を加えながら、記述(DeHaven-Hudkins et al., 1992)のように行った。簡単に言えば、Kinematica Polytron PT 3000を用い、モルモット脳を15000 r.p.m.で30秒間10容量(w/v)の50 mM Tris-HCl, 0.32 Mスクロース, pH 7.4中でホモジナイズした。ホモジネートを4℃にて10分間1000 gで遠心分離し、上清を回収し、再び4℃にて15分間48000 gで遠心分離した。ペレットを10容量のTris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に再懸濁し、37℃で30分間インキュベートし、4℃にて20分間48000 gで遠心分離した。この後に、ペレットを新たなTris-HCl緩衝液(50 mM, pH 7.4)に再懸濁し、使用まで氷上にて保存した。
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
σ2受容体の結合試験は若干の変更を加えながら、記述(Radesca et al., 1991)のように行った。簡単に言えば、Potter-Elvehjemホモジナイザー(500 r.p.m.で10ストローク)を用い、シグマ受容体I型(シグマ-1)ノックアウトマウス由来の脳を組織正味重量1 g当たり320 mMスクロース含有10 mM Tris-HCl, pH 7.4 (Tris-スクロース)氷冷緩衝液10 mLの容量中でホモジナイズした。次いで、ホモジネートを4℃にて10分間1000 gで遠心分離し、上清を確保した。ペレットを1 g当たり2 mLのTris-スクロース氷冷緩衝液中でボルテックスすることにより再懸濁し、再び1000 gで10分間遠心分離した。合わせた1000 gの上清を4℃にて15分間31000 gで遠心分離した。ペレットを1 g当たり3 mLの10 mM Tris-HCl, pH 7.4中でボルテックスすることにより再懸濁し、懸濁液を25℃で15分間保持した。31000 gで15分間の遠心分離の後、ペレットを1 g当たり10 mM Tris-HCl pH 7.4 1.53 mLの容量に、Potter-Elvehjemでの穏やかなホモジナイゼーションにより再懸濁した。
Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu L1., 2003, Generation and phenotypic analisis of sigma receptor type I (Sigma1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.aJ. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
このモデルではvon-Freyフィラメントが使われる。このモデルは神経障害性疼痛、アロディニアなどの影響または症状を試験するためのモデルである。
・実験動物へのカプサイシン1 μgの注射は急性疼痛、続いて痛覚過敏/アロディニアをもたらす。
・カプサイシン誘発性の急性疼痛および痛覚過敏に関わる機構は、比較的よく知られている(それぞれ、主に末梢侵害受容器の活性化および脊髄ニューロンの増感)。
いくつかの化合物を同様に、カラギナン誘発性の温熱性痛覚過敏マウスモデルでの抗侵害受容活性について評価した。このモデルでは、肢へのカラギナン注射の2時間後に、Hargreaves et al. (1988)により記述されている方法にしたがい、足底試験を用いて温熱性痛覚過敏を評価した。実施例58および62の化合物。
さらに、機械的アロディニアの顕著な阻害が同様に、神経障害性疼痛の坐骨神経部分結紮マウスモデル(Seltzer et al., 1990)において30 mg/kg s.c.での実施例62による化合物で証明された。von Frey試験を用いて、外科処置から11〜13日後の機械的アロディニアを評価した。
Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia." Pain 1988;32:77-88.
Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. "A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury." Pain 1990;43:205-218.
Claims (14)
- 式Iの化合物、または薬学的に許容されるその塩、異性体、プロドラッグもしくは溶媒和物:
式中で
R1が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリール、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より選択され;
R2が水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換アリールアルキル、および置換または非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より選択され;
R3およびR4が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より独立して選択され、または一緒になって、R3およびR4が3〜6置換もしくは非置換の員環を形成し;
R5およびR6が水素、置換もしくは非置換アルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクリル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換アリールアルキルおよび置換もしくは非置換ヘテロシクリルアルキルにより形成される群より独立して選択され、またはR5およびR6が一緒になって環中3〜7個の原子を有する置換もしくは非置換ヘテロシクリルを形成し;
nが0、1および2より選択され;
mが0、1、2、3、4より選択され;
破線-----が単結合または二重結合のいずれかであり;
但し、R1がフェニルであり、R2がHであり、破線-----が二重結合であり、mが1であり、ならびにR5およびR6が2,5-ジオキソピロリジンまたは5-エトキシ、2-オキソ-ピロリジンを形成する場合、R3およびR4が両方とも同時にHまたはメチルではないという条件である。 - R2が水素またはアルキル;好ましくは水素であることを特徴とする、請求項1記載の化合物。
- mが1または2であることを特徴とする、請求項1または2記載の化合物。
- nが0または1であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R3およびR4が両方とも水素またはアルキル;より好ましくは両方とも水素またはメチル;および最も好ましくは両方とも水素であることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R1が置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリルおよび置換または非置換アリール;好ましくは置換または非置換アルキル、非置換シクロアルキル、非置換アリールおよび芳香族ヘテロ環により形成される群より選択され;ならびにより好ましくはメチル、t-ブチル、シクロヘキシルまたはフェニルより選択されることを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- R5およびR6が一緒になって環中3〜7個の原子を有する置換または非置換ヘテロシクリル、特にモルホリン-4-イル、2,6-ジメチルモルホリン-4-イル、ピペリジン-1-イル、4-フェニルピペリジン-1-イル、3-フェニルピペリジン-1-イル、4-ベンジルピペラジン-1-イル、4-フェニル-ピペラジン-1-イル、2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル、アゼパン-1-イル、1,2,3-4-テトラヒドロ(tetrahidro)-イソキノリン-2-イル、ピロリジン-1-イル、3-フェニルピロリジン-1-イル、イソインドリン-2-イルまたはイミダゾール-1-イルを形成することを特徴とする、前記請求項のいずれか一項記載の化合物。
- 以下である、前記請求項のいずれか一項記載の化合物、または任意の薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物:
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4-(2-(アゼパン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
(E)-4-(2-(アゼパン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-((E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エチル)イソキノリン、
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-((E)-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)エチル)イソキノリンシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピロリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピロリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソインドリン、
2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソインドリンシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(4-フェニルピペラジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
4-(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール二シュウ酸塩、
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソキノリン、
1,2,3,4-テトラヒドロ-2-(2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)エチル)イソキノリンシュウ酸塩、
4-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
cis-1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
cis-1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
cis-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
cis-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]-エチル)シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]-エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
N-ベンジル-2-(1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(3-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールのジアステレオ異性体混合物、
N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
cis-1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾール、
cis-1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
N-ベンジル-2-(1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(イソインドリン-2-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1-(4-フルオロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
(+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
(+)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
(-)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミン、
(E)-N-ベンジル-2-(6,7-ジヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール-4(5H)-イリデン)-N-メチルエタンアミンシュウ酸塩、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、もしくは
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ-4-イル)-エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(cis-2,6-ジメチルモルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリノ-4-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(モルホリノ-4-イル)-エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチリデン)-1H-インダゾール、
(E)-1-(3,4-ジクロロフェニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(ピペリジン-1-イル)-エチリデン)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
(E)-4-(2-(N,N-ジエチルアミノ)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(E)-4-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチリデン)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
(E)-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチリデン)-1-フェニル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニル-1H-インダゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-[2-(チオモルホリン-4-イル)エチル]シクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニル-4-[2-(チオモルホリン-4-イル)エチル]シクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペリジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾールシュウ酸塩、
1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
4-(2-(4-シクロヘキシルピペラジン-1-イル)エチル)-1,4,5,6-テトラヒドロ-1-フェニルシクロペンタ[c]ピラゾール、
4-(2-(アゼパン-1-イル)エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-フェニル-1H-インダゾール、
N-ベンジル-2-(1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
1-tert-ブチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾールシュウ酸塩、
(-)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
(+)-N-ベンジル(bencyl)-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
N-(2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)エチル)-N-メチルシクロヘキサンアミン、
4,5,6,7-テトラヒドロ-4-(2-(4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1-メチル-1H-インダゾール、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-(4-フェニルピペリジン-1-イル)エチル)-1H-インダゾール、
N-ベンジル-2-(4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)-N-メチルエタンアミン、
4,5,6,7-テトラヒドロ-1-メチル-4-(2-[スピロ[イソベンゾフラン-1(3H),4'-ピペリジン]-1'-イル]エチル)-1H-インダゾール。 - 請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、プロドラッグ、異性体もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、補助剤または媒体を含む、薬学的組成物。
- 医用薬剤の製造における請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 医用薬剤がシグマ受容体媒介性の疾患または状態の処置または予防用である、請求項11記載の使用。
- 疾患が、下痢、リポタンパク質障害、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、肥満、片頭痛、関節炎、高血圧、不整脈、潰瘍、緑内障、学習障害、記憶障害、および注意障害、認知障害、神経変性疾患、脱髄疾患、薬物、ならびにコカイン、アンフェタミン、エタノールおよびニコチンを含む化学物質に対する中毒;遅発性ジスキネジア、虚血性脳梗塞、てんかん、脳梗塞、ストレス、がん、精神病状態、特にうつ病、不安、または統合失調症;炎症、自己免疫疾患である請求項12記載の使用、または薬理学的ツールとしてもしくは抗不安薬もしくは免疫抑制剤としての、請求項11記載の使用。
- 疾患が、疼痛、特に神経障害性疼痛、炎症性疼痛、またはアロディニアおよび/もしくは痛覚過敏を含むその他の疼痛状態である、請求項12記載の使用。
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