ES2251317B1 - Inhibidores del receptor sigma. - Google Patents
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Abstract
Inhibidores del receptor sigma. La invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma, y más particularmente a algunos derivados de pirazol, a los procedimientos de preparación de tales compuestos, a las composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a su uso en el tratamiento y la prevención, en particular para el tratamiento de la psicosis o el dolor.
Description
Inhibidores del receptor sigma.
La presente invención se refiere a compuestos
que tienen actividad farmacológica frente al receptor sigma y, más
particularmente, a algunos derivados de pirazol, a los
procedimientos de preparación de tales compuestos, a las
composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en
tratamiento y prevención, en particular para el tratamiento de la
psicosis o el dolor.
La mejor comprensión de la estructura de las
proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades de
interés ha contribuido enormemente en los últimos años a la
búsqueda de nuevos agentes terapéuticos. Una clase importante de
estas proteínas es el receptor sigma, un receptor de la superficie
celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar
relacionado con los efectos estimulantes cardiacos, alucinógenos y
disfóricos de los opioides. A partir de estudios de la biología y
la función de los receptores sigma, hay pruebas de que los
ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de
la psicosis y los trastornos del movimiento tales como la distonía
y la discinesia tardía, y las alteraciones motoras asociadas con
la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la
enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. et al, Pharmacological
Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el ligando
conocido del receptor sigma, rimcazol, muestra clínicamente efectos
en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J.
Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen
afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de ciertos
opioides benzomorfanos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y
(+)pentazocina y también por algunos narcolépticos, tales como el
haloperidol. El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que
pueden distinguirse por los isómeros estereoselectivos de estos
fármacos activos farmacológicamente. SKF 10047 tiene afinidad
nanomolar por el sitio sigma 1 y tiene afinidad micromolar por el
sitio sigma 2. El haloperidol tiene afinidades similares por ambos
subtipos. No se conocen los ligandos endógenos de sigma, aunque se
ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles
efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la
modulación de la función del receptor del glutamato, la respuesta de
los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y la
cognición (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992,
13:85-86). La mayoria de los estudios han dado a
entender que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos
del plasmalema (membrana celular) de la cascada de transducción de
señal. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos
selectivos de sigma se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M.
et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996,
93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en
el SNC, en los sistemas inmunológico y endocrino, ha sugerido una
posibilidad de que pueda servir como un nexo entre los tres
sistemas.
En vista de las potenciales aplicaciones
terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma,
ha habido un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos.
Varios documentos del estado de la técnica describen diferentes
ligandos del receptor sigma.
La solicitud de patente internacional número WO
91/09594 describe genéricamente una amplia clase de ligandos del
receptor sigma, algunos de los cuales son compuestos de
4-fenilpiperidina, tetrahidropiridina o piperazina
que tienen un sustituyente arilo o heteroarilo, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alcoxilo o alcoxialquilo, opcionalmente sustituido, en
el átomo de N del anillo. Los términos arilo y heteroarilo se
definen refiriéndose al número de tales sustituyentes.
La publicación de patente europea número EP 0
414 289 A1 describe genéricamente una clase de derivados de
1,2,3,4-tetrahidro-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina]
y
1,4-dihidro-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina]
sustituidos en el átomo de N de la piperidina con un grupo
hidrocarbonado que se afirma que tiene actividad antagonista
selectiva del receptor sigma. El término hidrocarbonado, tal como se
define en dicha patente, cubre todos los posibles grupos de cadena
lineal, cíclicos, heterocíclicos, etc. Sin embargo, sólo se
describen específicamente los compuestos que tienen bencilo,
fenetilo, cicloalquilmetilo, furilo o tienilmetilo o alquenilo o
alquilo inferior como el sustituyente hidrocarbonado en el átomo de
nitrógeno de la piperidina. Se indica que los compuestos desplazan
la di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios
sigma con concentraciones superiores a 200 nM. Como un compuesto
particularmente preferido se menciona la
1'-bencil-1,2,3,4-tetrahidro-espiro
[naftaleno-1,4'-piperidina].
La publicación de patente europea número EP 0
445 974 A2 describe genéricamente los correspondientes derivados de
espiro[indano-1,4'-piperidina]
y
espiro[benzociclohepteno-5,4'-piperidina].
De nuevo, sólo se indica que los compuestos desplazan la
di-tolilguanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma
con concentraciones superiores a 200 nM.
La solicitud de patente europea número
EP-A-0 431 943 A2 se refiere a otra
clase extremadamente amplia de compuestos de espiropiperidina
sustituidos en el átomo de N de la piperidina y se reivindica que
son útiles como antiarrítmicos y para la función alterada del
bombeo cardiaco. Dicha solicitud pone como ejemplo varios
compuestos, la mayoría de los cuales contienen un sustituyente oxo
y/o sulfonilamino en el sistema de anillo espirocíclico. De los
compuestos restantes, la mayor parte tiene otro sustituyente polar
unido al núcleo espiro y/o tiene algunos sustituyentes polares en
el sustituyente en el átomo de N de la piperidina. No se dan
sugerencias ni indicaciones del efecto de los compuestos sobre el
receptor sigma.
Todavía se necesita encontrar compuestos que
tengan actividad farmacológica frente al receptor sigma, que sean
tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades
"como fármaco", es decir, buenas propiedades farmacéuticas
relacionadas con la administración, la distribución, el metabolismo
y la excreción.
Ahora se ha encontrado una familia de derivados
de pirazol que son inhibidores particularmente selectivos del
receptor sigma. Los compuestos presentan un grupo pirazol que está
condensado con un anillo de cicloalquilo que tiene 5, 6 ó 7 átomos
de carbono.
En un aspecto, la invención se refiere a un
compuesto de fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R_{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo sustituido
o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no
sustituido;
R_{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R_{3} y
R_{4} forman un anillo, sustituido o no sustituido, de 3 a 6
miembros;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R_{5} y R_{6}
juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que
tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
m se selecciona de 0, 1, 2, 3 y 4;
la línea de puntos
- - - - - es un enlace sencillo o doble;
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
En una realización, R_{2} es preferiblemente
hidrógeno, m es 1 y n es 1. También se prefiere que R_{3} y
R_{4} sean ambos hidrógeno; especialmente cuando R_{2} es
hidrógeno, m es 1 y n es 1. Además, se prefiere que R_{1} sea
fenilo sustituido o no sustituido; especialmente cuando R_{2} es
hidrógeno, m es 1 y n es 1; y más especialmente cuando R_{3} y
R_{4} son ambos hidrógeno. Además, también se prefiere que
R_{5} y R_{6} formen juntos un heterociclilo sustituido o no
sustituido que tenga de 3 a 7 átomos en el anillo, en particular
morfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-ilo,
3-fenilpiperidin-1-ilo,
4-bencilpiperazin-1-ilo,
4-fenil-piperazin-1-ilo,
2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-ilo,
3-fenilpiperidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3-fenilpirrolidin-1-ilo,
isoindolin-2-ilo o
imidazol-1-ilo; especialmente
cuando R_{2} es hidrógeno, m es 1 y n es 1; más especialmente
cuando R_{3} y R_{4} son ambos hidrógeno; e incluso más
especialmente cuando R_{1} es fenilo sustituido o no sustituido.
Se obtienen buenos resultados cuando R_{5} es bencilo y R_{6}
es metilo.
Las realizaciones y preferencias anteriores para
R_{1} a R_{6}, n, m y la línea de puntos
- - - - - pueden combinarse para dar
compuestos preferidos adicionales.
En otro aspecto, la invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o
a una sal, isómero o solvato del mismo.
En otro aspecto, la invención se refiere a una
composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se
definió anteriormente o una sal, enantiómero, profármaco o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención se refiere
al uso de un compuesto tal como se definió anteriormente en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad
o estado mediado por sigma, es decir, diarrea, trastornos
lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia,
úlcera, trastornos cognitivos, adicción a sustancias químicas, en
particular a la cocaína; discinesia tardía, accidente
cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular,
estrés, dolor, especialmente dolor neuropático o alodinia; cáncer o
estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o
esquizofrenia; o al uso como herramienta farmacológica, como
ansiolítico o como inmunosupresor.
Los compuestos de esta invención inhiben eficaz
y selectivamente al receptor sigma. En la definición anterior de
los compuestos de fórmula (I), los términos siguientes tienen el
significado indicado:
"Alquilo" se refiere a un radical de cadena
hidrocarbonada, lineal o ramificada, que consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, sin contener insaturaciones, que tiene de 1 a
8 átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula
mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, t-butilo,
n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar
sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes tales como
arilo, halógeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo,
acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Si
se sustituye por arilo se obtiene un radical "Aralquilo", tal
como bencilo y fenetilo.
"Alquenilo" se refiere a un radical alquilo
que tiene al menos 2 átomos de C y que tiene uno o más enlaces
insaturados.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable, monocíclico o bicíclico, de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que consiste únicamente en
átomos de carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A
menos que se establezca específicamente lo contrario en la memoria
descriptiva, el término "cicloalquilo" se refiere a que
incluye radicales cicloalquilo que están opcionalmente sustituidos
por uno o más sustituyentes tales como alquilo, halógeno,
hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo,
alcoxicarbonilo, etc.
"Arilo" se refiere a radicales de anillo
único y múltiples anillos, que incluyen radicales de múltiples
anillos que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los
grupos arilo típicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o
condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 átomos de carbono
de anillo, tales como un radical fenilo, naftilo, indenilo,
fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente
sustituido por uno o más sustituyentes, tal como hidroxilo,
mercapto, halógeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro,
ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo,
etc.
"Heterociclilo" se refiere a un radical
estable de anillo de 3 a 15 miembros que consiste en átomos de
carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del
grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, preferiblemente
un anillo de 4 a 8 miembros con uno o más heteroátomos, más
preferiblemente un anillo de 5 ó 6 miembros con uno o más
heteroátomos. Para el objeto de esta invención, el heterociclo
puede ser un sistema de anillo aromático, saturado o parcialmente
saturado, y también monocíclico, bicíclico o tricíclico, que puede
incluir sistemas de anillos condensados; y los átomos de nitrógeno,
carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden estar
opcionalmente oxidados; el átomo de nitrógeno puede estar
opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar
parcial o completamente saturado o ser aromático. Ejemplos de tales
heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas,
bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol,
piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol,
tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pinol, pirazol, oxazol,
isoxazol, triazol, imidazol, etc.
"Alcoxilo" se refiere a un radical de
fórmula -ORa, donde Ra es un radical alquilo según se definió
anteriormente, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical
de fórmula -C(O)ORa, donde Ra es un radical alquilo
según se definió anteriormente, por ejemplo, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc.
"Alquiltio" se refiere a un radical de
fórmula -SRa, donde Ra es un radical aquilo según se definió
anteriormente, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, etc.
"Amino" se refiere a un radical de fórmula
-NH_{2}, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado, donde Ra y
Rb son, independientemente, un radical alquilo como se define
anteriormente, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino,
dietilamino, propilamino, etc.
"Halógeno" o "halo" se refieren a
bromo, cloro, yodo o flúor.
Las referencias en el presente documento a
grupos sustituidos en los compuestos de la presente invención se
refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o
más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados, por
ejemplo, halógeno tal como flúor, cloro, bromo y yodo; ciano;
hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como un grupo alcanoílo
C1-6 como acilo y similares; carboxamido; grupos
alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen de 1 a
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono y, más preferiblemente,
1-3 átomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo
incluyendo grupos que tienen uno o más enlaces insaturados y desde
2 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 2 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno
o más enlaces a oxígeno y desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos
de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 átomos de carbono;
ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio que incluyen aquellos
restos que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfinilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo
incluyendo aquellos restos que tienen uno o más enlaces sulfonilo y
desde 1 hasta aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como
grupos que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta
aproximadamente 12 átomos de carbono o desde 1 hasta
aproximadamente 6 átomos de carbono; afilo carbocíclico que tiene 6
o más átomos de carbono, particularmente fenilo o naftilo y
aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario,
un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en
cada posición sustituible del grupo y cada sustitución es
independiente de la otra.
La presente invención no incluye la síntesis del
producto intermedio descrita en el documento EP 276 834 A que
corresponde al compuesto de fórmula I general en la que R_{1} es
metilo, R_{3} = R_{4} = R_{2} = H, R_{5} = R_{6} =
metilo, n = 2, m = 0 y la línea de puntos es un doble enlace. La
presente invención tampoco incluye la síntesis de productos
intermedios descrita en Indian Journal of Chemistry, Sección
B, 1980, 19b, 243-45 que corresponde a ciertos
compuestos de fórmula I general en la que R_{5} y R_{6} forman
juntos un grupo 5-etoxi,
2-oxopirrolidino o
5,2-dioxopirrolidi-
no.
no.
Compuestos individuales particulares de la
invención que caen bajo la fórmula (I) incluyen los compuestos
enumerados a continuación:
1.
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
2. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
3.
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
4. oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
5.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
6.
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
7. oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
8.
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
9. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
10.
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
11.
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-1H-indazol,
12. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-1H-indazol,
13.
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
14. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
15.
(E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
16. oxalato de
(E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
17.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
18.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etiliden)-1H-indazol,
19. oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etiliden)-1H-indazol,
20.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
21.
1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,
22. oxalato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)
isoquinolina,
23.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
24.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol
25. oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
26.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
27.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
28. 1-(3,4-dicloro
fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
29. oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
30.
1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
31. oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
32.
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
33. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
34.
2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,
35. oxalato de
2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,
36.
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
37.
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
38.
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
39.
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
40. oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
41.
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
42. dioxalato de
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
43.
1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,
44. oxalato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,
45.
4-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
46.
cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta
[c]pirazol,
47. oxalato de
cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
48.
cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
49. oxalato de
cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
50.
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
51. oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
52.
N-bencil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)-N-metil-etanamina,
53. mezcla diastereomérica de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta
[c]pirazol,
54.
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
55.
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
56. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
57.
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
58. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
59.
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-metil-1H-indazol,
60. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-metil-1H-indazol,
61.
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
62. oxalato de
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
63.
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
64. oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
65.
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
66. oxalato de
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
67.
cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
68. oxalato de
cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
69.
N-bencil-2-(1-(4-fluoro
fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
70.
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,
71. oxalato de
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,
72.
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
73.
(+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
74. oxalato de
(+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
75.
(-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
76. oxalato de
(-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
77. oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
78. oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
79.
(E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)-N-metil-etanamina,
80. oxalato de
(E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)-N-metil-etanamina,
81.
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
y
82. oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol.
Aunque se enumeran los oxalatos, otras sales
también forman parte de este grupo de compuestos preferidos.
\newpage
A menos que se indique lo contrario, los
compuestos de la invención también se refieren a que incluyen
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras, a excepción de la sustitución de un
hidrógeno por un deuterio o un tritio, o la sustitución de un
carbono por un carbono enriquecido en ^{13}C o ^{14}C o un
nitrógeno enriquecido en ^{15}N están dentro del alcance de esta
invención.
El término "sales, solvatos, profármacos
farmacéuticamente aceptables" se refiere a cualquier sal,
éster, solvato o cualquier otro compuesto farmacéuticamente
aceptable que, cuando se administra al receptor puede proporcionar
(directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el
presente documento. Sin embargo, se apreciará que las sales
farmacéuticamente no aceptables también caen dentro del alcance de
la invención, puesto que pueden ser útiles en la preparación de
sales farmacéuticamente aceptables. La preparación de sales,
profármacos y derivados puede llevarse a cabo mediante métodos
conocidos en la técnica.
Por ejemplo, las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos previstos en el presente documento se
sintetizan a partir del compuesto originario que contiene un resto
básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. En general,
tales sales se preparan, por ejemplo, haciendo reaccionar las
formas de base o ácido libre de estos compuestos con una cantidad
estequiométrica de la base o el ácido apropiados en agua o en un
disolvente orgánico o en una mezcla de los dos. En general, se
prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol,
isopropanol o acetonitrilo. Ejemplos de las sales de adición de
ácidos incluyen sales de adición de ácido mineral tales como, por
ejemplo, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, nitrato,
fosfato, y sales de adición de ácido orgánico tales como, por
ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato,
tartrato, malato, mandelato, metanosulfonato y
p-toluenosulfonato. Ejemplos de sales de adición de
bases incluyen sales inorgánicas tales como, por ejemplo, sales de
sodio, potasio, calcio, amonio, magnesio, aluminio y litio, y sales
básicas orgánicas tales como, por ejemplo, etilendiamina,
etanolamina, N,N-dialquilenetanolamina,
trietanolamina, glucamina y sales de aminoácidos básicos.
Los derivados o profármacos particularmente
favoritos son aquellos que aumentan la biodisponibilidad de los
compuestos de esta invención cuando tales compuestos se administran
a un paciente (por ejemplo, permitiendo que un compuesto que se
administra por vía oral sea más rápidamente absorbido en la sangre)
o que potencian la administración del compuesto originario a un
compartimento biológico (por ejemplo, el cerebro o el sistema
linfático) en relación con la especie original.
Cualquier compuesto que sea un profármaco de un
compuesto de fórmula (I) está dentro del alcance de la invención.
El término "profármaco" se usa en su sentido más amplio y
engloba aquellos derivados que se convierten in vivo en los
compuestos de la invención. Tales derivados serán evidentes para
aquellos expertos en la técnica, e incluyen, dependiendo de los
grupos funcionales presentes en la molécula y sin limitación, los
siguientes derivados de los compuestos presentes: ésteres, ésteres
de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales
metálicas, carbamatos y amidas.
Los compuestos de la invención pueden estar en
forma cristalina como compuestos libres o como solvatos y se
pretende que ambas formas estén dentro del alcance de la presente
invención. Los métodos de solvatación se conocen generalmente
dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son los solvatos
farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, el
solvato es un hidrato.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales o
solvatos están preferiblemente en forma farmacéuticamente aceptable
o sustancialmente pura. Por forma farmacéuticamente aceptable se
entiende, entre otros, que tienen un nivel de pureza
farmacéuticamente aceptable, excluyendo aditivos farmacéuticos
normales, tales como diluyentes y portadores, y no incluyendo
material considerado tóxico a niveles de dosificación normales.
Los niveles de pureza para el principio activo son preferiblemente
superiores al 50%, más preferiblemente superiores al 70%, mucho más
preferiblemente superiores al 90%. En una realización preferida es
superior al 95% del compuesto de fórmula (I), o de sus sales,
solvatos o profármacos.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I) anteriormente descrita pueden
incluir enantiómeros, dependiendo de la presencia de centros
quirales o isómeros, dependiendo de la presencia de enlaces
múltiples (por ejemplo, Z, E). Los isómeros, enantiómeros o
diastereoisómeros individuales y las mezclas de los mismos caen
dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) definidos
anteriormente pueden obtenerse mediante procedimientos sintéticos
disponibles. Por ejemplo, pueden prepararse mediante el
acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
en la que
R_{1}-R_{4}, m y n son tal como se definieron
anteriormente en la fórmula (I), y X es un grupo saliente,
preferiblemente cloro o piridinio, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)HNR_{5}R_{6}
en la que R_{5} y R_{6} son tal
como se definieron anteriormente en la fórmula
(I)
La reacción de los compuestos de fórmulas (II) y
(III) se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente aprótico,
pero sin limitarse a él, tal como dimetilformamida (DMF) en
presencia de una base inorgánica, tal como K_{2}CO_{3}. Los
compuestos de fórmula (III) están comercialmente disponibles o
pueden prepararse mediante métodos convencionales.
Los siguientes esquemas I y II ilustran los
métodos preferidos para preparar los compuestos de fórmula (I):
Esquema
I
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse según métodos conocidos a partir de la bibliografía.
Véase, por ejemplo, Schenone, P., Mosti, L. Menozzi, G., J.
Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1355-1361; Peet,
N.P., Letourneau, E., Heterocycles, 1991, 32,
41-72; Mosti, L., et al Il Farmaco, 1988,
43,763-774.
Los compuestos de fórmula (VIII) pueden
prepararse a partir de precursores de fórmula (VII) mediante
hidrogenación catalítica en presencia de catalizadores, tales como
Pd-C o PtO_{2}, en un disolvente, tal como
metanol, etanol, N,N-dimetilformamida o ácido
acético. Asimismo, los compuestos de fórmula (VIII), cuando n = 0 y
R_{1} = H, pueden prepararse según el procedimiento descrito en
el documento JP 57615369 A2.
Los compuestos de fórmula (IX) pueden prepararse
a partir de productos intermedios de fórmula (VIII) mediante la
reducción del grupo éster con hidruro de litio y aluminio o hidruro
de diisobutilaluminio en un disolvente inerte, tal como éter
etílico, tetrahidrofurano o tolueno, a una temperatura apropiada que
puede ser de entre -78°C y la temperatura de reflujo del
disolvente.
Los compuestos de fórmula (IIa) pueden
prepararse a partir de compuestos de fórmula (IX) mediante la
transformación del grupo hidroxílico en un grupo saliente, tal
como cloro, mediante la reacción con cloruro de tionilo en un
disolvente inerte, tal como tolueno, a una temperatura apropiada
que puede ser entre temperatura ambiente y la temperatura de
reflujo del disolvente.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (X) pueden prepararse
según métodos conocidos a partir de la bibliografia. Véase, por
ejemplo, Trehan, I.R. et al Indian Journal of Chemistry,
Sección B, 1980, 19b, 243-45.
Los compuestos de fórmula (IIb) pueden
prepararse mediante la reacción de compuestos de fórmula (X) con
cloruro de tosilo en piridina a una temperatura de entre 0°C y
temperatura ambiente.
Los productos de reacción obtenidos pueden
purificarse, si se desea, mediante métodos convencionales, tales
como cristalización, cromatografía y trituración. Cuando los
procedimientos descritos anteriormente para la preparación de los
compuestos de la invención dan lugar a mezclas de estereoisómeros,
estos isómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales
tales como cromatografía preparativa. Si hay centros quirales, los
compuestos pueden prepararse en forma racémica, o los enantiómeros
individuales pueden prepararse mediante síntesis enantioespecífica o
por resolución.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida
es la forma cristalina, incluyéndose tal forma en la composición
farmacéutica. En el caso de las sales y los solvatos, los restos de
disolventes y compuestos fónicos adicionales también deben ser no
tóxicos. Los compuestos de la invención pueden presentar diferentes
formas polimórficas; se pretende que la invención englobe todas
esas formas.
Otro aspecto de esta invención se refiere a un
método para tratar o prevenir una enfermedad mediada por el
receptor sigma, método que comprende administrar a un paciente que
necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una composición farmacéutica del mismo.
Entre las enfermedades mediadas por sigma que pueden tratarse están
la diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, artritis,
hipertensión, arritmia, úlcera, trastornos cognitivos, dependencia
a la cocaína, discinesia tardía, accidente cerebrovascular
isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés,
dolor, especialmente dolor neuropático o alodinia, estado
psicótico o cáncer. Los compuestos de la invención también pueden
emplearse como herramienta farmacológica o como ansiolitico o
inmunosupresor.
La presente invención proporciona además
composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de esta
invención, o una sal, derivado, profármaco o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un portador,
adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, para su
administración a un paciente.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier composición sólida (comprimidos, píldoras, cápsulas,
gránulos, etc.) o líquida (soluciones, suspensiones o emulsiones)
para la administración oral, tópica o parenteral.
En una realización preferida, las composiciones
farmacéuticas están en forma oral, ya sea sólida o líquida. Las
formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral pueden
ser comprimidos, cápsulas, jarabes o soluciones y pueden contender
excipientes convencionales conocidos en la técnica tales como
agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; agentes de relleno,
por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes de preparación de comprimidos, por
ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidón,
polivinilpirrolidona, glicolato sódico de almidón o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como laurilsulfato sódico.
Las composiciones orales sólidas pueden
prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, relleno o
preparación de comprimidos. Las operaciones de mezclado repetidas
pueden usarse para distribuir el principio activo por todas
aquellas composiciones que emplean grandes cantidades de agentes de
relleno. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por
ejemplo, los comprimidos pueden prepararse mediante granulación en
húmedo o en seco y recubrirse de forma opcional según métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un
recubrimiento entérico.
Las composiciones farmacéuticas también pueden
adaptarse para la administración parenteral, tal como soluciones,
suspensiones o productos liofilizados estériles en la forma
farmacéutica unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes
adecuados, tales como agentes de carga ("bulking agents"),
agentes tamponantes o tensioactivos.
Las formulaciones mencionadas se prepararán
usando métodos habituales tales como los descritos o nombrados en
las Farmacopeas Española y de los Estados Unidos y en textos de
referencia similares.
La administración de los compuestos o las
composiciones de la presente invención puede realizarse mediante
cualquier método adecuado, tal como infusión intravenosa,
preparaciones orales, y administración intraperitoneal e
intravenosa. Se prefiere la administración oral debido a la
comodidad para el paciente y al carácter crónico de las
enfermedades que se van a tratar.
Generalmente, una cantidad eficaz administrada
de un compuesto de la invención dependerá de la eficacia relativa
del compuesto elegido, de la gravedad del trastorno que se está
tratando y del peso del paciente. Sin embargo, los compuestos
activos se administrarán normalmente una o más veces al día, por
ejemplo 1, 2, 3 ó 4 veces al día, estando las dosis diarias
totales habituales en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000
mg/kg/día.
Los compuestos y las composiciones de esta
invención pueden usarse con otros fármacos para proporcionar una
terapia de combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de
la misma composición, o administrarse como una composición separada
para su administración al mismo tiempo o en un momento
diferente.
Los siguientes ejemplos se facilitan únicamente
como ilustración adicional de la invención, no deben tomarse como
una definición de los límites de la invención.
Etapa
1
Se añade Pd-C (150 mg, 10%) a
una disolución de una mezcla de isómeros E/Z de
(1,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4H-indazol-4-iliden)acetato
de etilo (1,6 g, 5,67 mmoles) en 50 mL de EtOH (etanol), y la
disolución resultante se agita bajo atmósfera de nitrógeno (50 psi)
en un hidrogenador Parr durante 18 horas. La mezcla de reacción se
purga con nitrógeno, se filtra a través de Celite y el disolvente
se evapora a presión reducida, obteniéndose
2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)acetato
de etilo (1,60 g, 5,63 mmoles, 99%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,29 (t, J=
7,2 Hz, 3H), 1,48 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 2,45 (dd,
J= 15,4 Hz, J'= 8,0 Hz, 1H), 2,68 (m, 3H), 3,26 (m, 1H), 4,20 (q,
J= 7,2 Hz, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,41-7,52 (m,
5H).
Etapa
2
Una disolución de
2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)acetato
de etilo (1,40 g, 5,79 mmoles) en 5 mL de THF (tetrahidrofurano) se
añade sobre una suspensión agitada de hidruro de litio y aluminio
(300 mg, 7,9 mmoles) en 20 mL de THF a temperatura ambiente. La
mezcla se mantiene con agitación a temperatura ambiente durante 18
horas y después se somete a reflujo durante 1 hora. La mezcla se
hidroliza con hielo y NaOH (10%), se filtra a través de Celite y el
disolvente se evapora a presión reducida, obteniéndose
2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)etanol
(1,10 g, 4,55 mmoles, 79%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,45 (m,
1H), 1,72 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,32 (s a, 1H), 2,71 (m, 2H),
2,91 (m, 1H), 3,84 (t, J= 6,7 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H),
7,40-7,55 (m, 4H), 7,57 (s, 1H).
Etapa
3
Se añade lentamente cloruro de tionilo (4 mL) a
temperatura ambiente sobre una disolución de
2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)etanol
(516 mg, 2,13 mmoles) en 25 mL de tolueno. La mezcla de reacción se
calienta a 90°C durante 2 horas. El disolvente se elimina a
presión reducida. El crudo se diluye en acetato de etilo y se lava
dos veces con una disolución de NaHCO_{3}. El disolvente se
evapora a continuación a presión reducida, obteniéndose
4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol
(423 mg, 1,62 mmoles, 76%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,45 (m,
1H), 1,73 (m, 1H), 1,94 (m, 3H), 2,18 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 3,00
(m, 1H), 3,70 (t, J= 6,8 Hz, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,55
(s, 1H).
Etapa
4
Una mezcla de
4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol
(423 mg, 1,62 mmoles), K_{2}CO_{3} (336 mg, 2,43 mmoles),
morfolina (0,42 mL, 4,87 mmoles) y una cantidad catalítica de KI en
20 mL de DMF (dimetilformamida) se calienta a reflujo durante 18
horas. El disolvente se elimina a presión reducida, el crudo se
diluye con acetato de etilo, se lava con agua, y la fase orgánica
se evapora a presión reducida. El crudo resultante se purifica
mediante cromatografia en gel de sílice, obteniéndose
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol
(384 mg, 1,23 mmoles, 76%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,42 (m,
1H), 1,67 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,40-2,60 (m, 6H),
2,69 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,74 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,44 (m,
4H), 7,51 (s, 1H).
Se añade HO_{2}CCO_{2}H.2H_{2}O (156 mg,
1,23 mmoles) a una disolución de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol
(380 mg, 1,22 mmoles) en 4 mL de acetona dando oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol
(318 mg, 0,79 mmoles, 65%, sólido blanco).
p.f.= 150-151°C
^{1}H RMN (300 MHz,
DMSO-d_{6}, TFA): d 1,36 (m, 1H), 1,60 (m, 1H),
1,71-1,93 (m, 3H), 2,04 (m, 1H),
2,56-2,77 (m, 3H), 3,03 (m, 2H), 3,21 (m, 2H), 3,44
(d, J= 12,7 Hz, 2H), 3,62 (t, J= 11,6 Hz, 2H), 3,92 (m, 2H), 7,29
(m, 1H), 7,38-7,49 (m, 4H), 7,62 (s, 1H), 9,69 (m,
1H).
Etapa
1
Una mezcla de clorhidrato de
1-(3,4-diclorofenil)hidrazina (6,78 g, 31,8
mmoles) y acetato de sodio anhidro (2,60 g, 31,8 mmoles) en
n-BuOH (n-butanol) (20 mL) se añade
lentamente a una disolución de
2-((dimetilamino)metilen)ciclohexano-1,3-diona
(5,32 g, 31,8 mmoles) en n-BuOH (100 mL) y ácido
acético (5 mL). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante
2 horas, realizándose un seguimiento de la reacción mediante CCF
(cromatografia en capa fina). El disolvente se evapora a presión
reducida, el residuo se diluye en AcOEt (acetato de etilo) y se
lava con H_{2}O. El disolvente se evapora a continuación, y el
crudo se purifica mediante cromatografia en gel de sílice,
obteniéndose
1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona
(5,0 g, 17,79 mmoles, 56%, sólido naranja).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 2,17 (m,
2H), 2,51 (m, 2H), 2,96 (t, J=6,1 Hz, 2H), 7,36 (t, J= 8,6 Hz, J'=
2,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,02
(s, 1H).
Etapa
2
Una suspensión de hidruro de sodio (428 mg,
suspensión al 60%, 10,6 mmoles) se añade bajo atmósfera de
nitrógeno a una disolución de fosfonoacetato de trietilo (2,40 g,
10,6 mmoles) en THF (40 mL) y se mantiene a temperatura ambiente
durante 10 minutos. A continuación, se añade
1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-ona
(1,0 g, 3,56 mmoles) a la disolución anterior y la mezcla se
mantiene a reflujo durante 18 horas, realizándose un seguimiento de
la reacción con CCF. La disolución se vierte sobre agua y después
se extrae con AcOEt. La fase orgánica se evapora a continuación a
presión reducida obteniéndose un aceite que solidifica y el crudo
se purifica mediante cromatografia en gel de sílice, obteniéndose
una mezcla de isómeros E/Z de
(1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-iliden)acetato
de etilo (1,2 g, 3,41 mmoles, 96%, sólido naranja).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,31 (t, J=
7,1 Hz, 3H), 1,96 (m, 2H), 2,56 y 3,16 (2m, 2H), 2,84 (m, 2H), 4,20
(m, 2H), 5,67 y 6,09 (2s, 1H), 7,35 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J=
8,6 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,90 y 8,83 (2s, 1H).
Etapa
3
Se añade PtO_{2} (30 mg) a una disolución de
una mezcla de isómeros E/Z de
(1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetrahidro-4H-indazol-4-iliden)acetato
de etilo (1,5 g, 4,27 mmoles) en ácido acético (25 mL); la mezcla
se mantiene con agitación a una presión de 1 atm de H_{2}. A
continuación, se extrae una muestra y se realiza una ^{1}H RMN.
La mezcla se filtra entonces, se diluye con AcOEt, y se lava con
H_{2}O y con una disolución saturada de NaHCO_{3}. El
disolvente se evapora a continuación a presión reducida, dando
2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetato
de etilo (1,0 g, 2,83 mmoles, pureza del 66%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,29 (t, J=
7,2 Hz, 3H), 1,45 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 2,44 (dd, J= 15,4 Hz, J'=
7,9 Hz, 1H), 2,61-2,73 (m, 3H), 3,24 (m, 1H), 4,20
(q, J= 7,2 Hz, 2H), 7,36 (dd, J= 8,8 Hz, J'= 2,5 Hz, 1H), 7,50 (m,
2H), 7,64 (d, J= 2,5 Hz, 1H).
\newpage
Etapa
4
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añade lentamente una disolución de DIBALH
(hidruro de diisobutilaluminio) (1 M) en tolueno (13 mL, 13,0
mmoles), manteniendo la temperatura de reacción inferior a -65°C, a
una disolución de
2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)acetato
de etilo (1,83 g, 5,2 mmoles) en 20 mL de Cl_{2}CH_{2} anhidro
enfriado a -75°C bajo atmósfera de N_{2}. La mezcla resultante
se mantiene con agitación a -70°C durante 30 minutos, realizándose
un seguimiento de la reacción mediante CCF. A continuación, la
temperatura se eleva hasta 0°C, y se añaden 10 mL de agua fría,
mientras se mantiene la temperatura en 0°C. Se forma un
precipitado, que se filtra y se lava con Cl_{2}CH_{2}. La fase
orgánica se lava dos veces con agua, se seca y se evapora a presión
reducida. El crudo resultante se purifica mediante cromatografia
en gel de sílice, dando
2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etanol
(1,06 g, 3,41 mmoles, 66%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDC_{3}): d 1,43 (m,
1H), 1,70 (m, 2H), 1,90-2,18 (m, 4H), 2,69 (m,
2H), 2,87 (m, 1H), 3,79 (t, J= 6,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J= 8,7 Hz, J'=
2,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 (d, J= 2,5
Hz, 1H).
Etapa
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade lentamente cloruro de tionilo (4 mL) a
temperatura ambiente sobre una disolución de
2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)etanol
(512 mg, 1,65 mmoles) en 20 mL de tolueno. La mezcla de reacción
se calienta a 90°C durante 2 horas. El disolvente se elimina a
presión reducida. El crudo se diluye en acetato de etilo y se lava
dos veces con una disolución de NaHCO_{3}. El disolvente se
evapora a continuación a presión reducida obteniéndose
4-(2-cloro
etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-(3,4-dicloro
fenil)-1H-indazol (462 mg, 1,40
mmoles, 85%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,44 (m,
1H), 1,75 (m, 1H), 1,84-2,12 (m, 3H), 2,18 (m, 1H),
2,72 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 3,69 (t, J= 7,0 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=
8,6 Hz, J'= 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65
(d, J= 2,5 Hz, 1H).
\newpage
Etapa
6
Una mezcla de
4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-(3,4-dicloro
fenil)-1H-indazol (235 mg, 0,71
mmoles), K_{2}CO_{3} (99 mg, 0,71 mmoles),
4-fenilpiperidina (97 mg, 0,71 mmoles) y una
cantidad catalítica de KI en 5 mL de DMF se calienta a reflujo
durante 18 horas. El disolvente se elimina a presión reducida, el
crudo se diluye con acetato de etilo, se lava con agua, y la fase
orgánica se evapora a presión reducida. El crudo resultante se
purifica mediante cromatografia en gel de sílice obteniéndose
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol
(146 mg, 0,32 mmoles, 45%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d
1,36-2,30 (m, 12H), 2,50- 2,83 (m, 6H), 3,20 (m,
2H), 7,18-7,40 (m, 6H), 7,51 (d, J= 8,6 Hz, 1H),
7,55 (s, 1H), 7,66 (d, J= 2,3 Hz, 1H).
Se añade HO_{2}CCO_{2}H.2H_{2}O (40 mg,
0,32 mmoles) a una disolución de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol
(140 mg, 0,31 mmoles) en 4 mL de acetona, dando oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol
(125 mg, 0,23 mmoles, 74%, sólido blanco).
p.f.= 133-134°C
Etapa
1
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Se añade cloruro de
p-toluensulfonilo (210 mg, 1,10 mmoles) a una
disolución de
(E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etanol
(254 mg, 1,05 mmoles) en 10 mL de piridina enfriada a 0°C. Se
realizó un seguimiento de la reacción mediante CCF. A
continuación, el disolvente se evapora, el crudo se diluye con
CHCl_{3}, y se lava con una disolución diluida de NaHCO_{3}. La
fase orgánica se evapora a presión reducida, obteniéndose
4-toluenosulfonato de
1-[2-(1-fenil-1,5,6,7-tetrahidroindazol-4-iliden)-etil]-piridinio
(300 mg, 0,63 mmoles, 60%, sólido amarillo).
Etapa
2
Una mezcla de 4-toluenosulfonato
de
1-[2-(1-fenil-1,5,6,7-tetrahidro-indazol-4-iliden)-etil]-piridinio
(290 mg, 0,63 mmoles) y morfolina (180 mg, 1,5 mmoles) en 15 mL de
acetonitrilo se somete a reflujo durante 4 horas, siguiéndose la
reacción mediante CCF. El disolvente se evapora a continuación, el
crudo se diluye en acetato de etilo y se lava tres veces con agua.
Después se evapora la fase orgánica a presión reducida. El crudo
así obtenido se purifica mediante cromatografia en gel de sílice
dando
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol
(110 mg, 0,36 mmoles, 57%, sólido beige, p.f.=
114-116°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,87 (m,
2H), 2,40-2,62 (m, 6H), 2,81 (t, J= 6,1 Hz, 2H),
3,18 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 3,75 (m, 4H), 5,81 (t, J= 7,3 Hz, 1H),
7,33 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,81 (s, 1H).
Los compuestos siguientes se preparan de una
manera similar:
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,41 (m,
1H), 1,66 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 2,47 (m, 6H),
2,62-2,79 (m, 3H), 3,71 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 7,34
(dd, J= 8,7 Hz, J'= 2,5 Hz, 1H), 7,48 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s,
1H), 7,63 (d, J= 2,5 Hz, 1H), (65 mg, 0,17 mmoles, 23%,
aceite).
(45 mg, 0,10 mmoles, 59%, sólido
crema, p.f.=
148,0-149,8°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,44 (m,
1H), 1,70 (m, 1H), 1,79-2,11 (m, 8H), 2,23 (m,
2H), 2,48-2,85 (m, 6H), 3,22 (m, 2H),
7,16-7,35 (m, 6H), 7,40-7,52 (m,
4H), 7,54 (s, 1H), (106 mg, 0,28 mmoles, 28%, aceite).
(47 mg, 0,10 mmoles, 36%, sólido
blanco, p.f.=
124-125°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,42 (m,
1H), 1,68 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,40-2,80 (m,
13H), 3,52 (s, 2H), 7,20-7,37 (m, 6H),
7,39-7,52 (m, 5), (110 mg, 0,27 mmoles, 23%, sólido
beige, p.f.= 98-101°C).
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\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,40 (m,
1H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,88-2,05
(m, 5H), 2,40 (m, 2H), 2,57 (t, J= 7,9 Hz, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,74
(m, 1H), 2,90 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,10-7,30 (m,
5H), 7,37-7,48 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), (163 mg, 0,39
mmoles, 34%, aceite).
(148 mg, 0,29 mmoles, 74%, sólido
blanco, p.f.=
133-135°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,44 (m,
3H), 1,69 (m, 6H), 1, 95 (m, 3H), 2,55 (m, 6H), 2,69 (m, 2H), 2,76
(m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,51 (s,
1H), (83 mg, 0,27 mmoles, 23%, aceite).
(50 mg, 0,13 mmoles, 48%, sólido
blanco, p.f.=
185-188°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d
1,56-1,80 (m, 8H), 1,85 (m, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,73
(m, 4H), 2,81 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,34 (d, J= 7,1 Hz, 2H), 5,87 (t,
J= 7,1 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,47 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), (17 mg,
0,05 mmoles, 11%, aceite).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(15 mg, 0,04 mmoles, 80%, sólido
blanco, p.f.=
171-173°C).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,90 (m,
4H), 2,02 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,46 (m, 3H), 2,82 (t, J= 6,1 Hz,
2H), 3,26 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 5,90 (t, J= 7,1 Hz, 1H),
7,18-7,38 (m, 6H), 7,47 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), (30
mg, 0,08 mmoles, 16%, sólido beige, p.f.=
110-112°C).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d
1,78-1,97 (m, 4H), 2,20 (m, 2H),
2,48-2,70 (m, 4H), 2,82 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 3,08
(m, 2H), 3,36 (m, 2H), 5,08 (s, 2H), 5,91 (t, J= 7,5 Hz, 1H),
7,18-7,38 (m, 5H), 7,47 (m, 4H), 7,86 (s, 1H), (50
mg, 0,12 mmoles, 24%, aceite).
(18 mg, 0,04 mmoles, 36%, sólido
blanco, p.f.=
155-157°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,89 (m,
2H), 2,51 (m, 2H), 2,73 (m, 4H), 2,83 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,28 (m,
6H), 5,87 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J= 7,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J=
7,9 Hz, 2H), 7,22-7,37 (m, 3H), 7,48 (m, 4H), 7,84
(s, 1H), (20 mg, 0,05 mmoles, 10%, sólido beige, p.f.=
114-116°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,90 (m,
2H), 2,52 (m, 2H), 2,83 (m, 4H), 2,95 (m, 2H), 3,38 (d, J= 7,2 Hz,
2H), 3,75 (s, 2H), 5,93 (t, J= 7,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,12 (m,
3H), 7,33 (m, 1H), 7,42-7,52 (m, 4H), 7,84 (s, 1H),
(60 mg, 0,17 mmoles, 34%, aceite).
(25 mg, 0,06 mmoles, 40%, sólido
blanco, p.f.=
217-218°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d
1,40-2,20 (m, 9H), 2,46 (m, 2H), 2,80 (t, J= 6,2
Hz, 2H), 2,85-3,38 (m, 4H), 5,87 (t, J= 7,9 Hz, 1H),
7,18-7,38 (m, 6H), 7,46 (m, 4H), 7,83 (s, 1H), (46
mg, 0,12 mmoles, 24%, sólido beige, p.f.=
136-138°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,82 (M,
2H), 1,92 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,75
(m, 3H), 3,01 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,38 (m, 3H), 5,83 (t, J= 7,5
Hz, 1H), 7,09-7,30 (m, 6H),
7,34-7,46 (m, 4H), 7,77 (s, 1H), (60 mg, 0,16
mmoles, 32%, aceite).
(46 mg, 0,10 mmoles, 67%, sólido
blanco, p.f.=
178-181°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,91 (m,
2H), 2,52 (m, 2H), 2,83 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,70 (d, J= 7,3 Hz,
2H), 4,20 (s, 4H), 5,93 (t, J= 7,3 Hz, 1H),
7,20-7,50 (m, 9H), 7,83 (s, 1H), (20 mg, 0,06
mmoles, 12%, sólido beige, p.f.= 130-131°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,48 (m,
2H), 1,68 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 2,37-2,66 (m,
6H), 2,81 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,22 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 5,86 (t, J=
7,3 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,41-7,50 (m, 4H), 7,83
(s, 1H), (60 mg, 0,20 mmoles, 40%, sólido beige, p.f.=
101-104°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,44 (m,
1H), 1,71 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,55-2,85 (m, 9H),
3,29 (s a, 4H), 6,83-6,95 (m, 3H), 7,25 (m, 2H),
7,35 (dd, J= 8,8 Hz, J'= 2,5 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,53 (s, 1H),
7,64 (d, J= 2,5 Hz, 1H), (75 mg, 0,16 mmoles, 47%, aceite).
(50 mg, 0,09 mmoles, 60%, sólido
blanco, p.f.=
183-184°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,82 (m,
2H), 2,25 (m, 1H), 2,59 (m, 6H), 2,80 (m, 1H),
2,89-3,12 (m, 3H), 3,80 (s a, 4H), 7,23 (m, 1H),
7,37 (s, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,61 (d, J= 8,2 Hz, 2H), (114 mg, 0,38
mmoles, 72%, aceite).
(98 mg, 0,25 mmoles, 71%, sólido
beige, p.f.=
159,0-161,8).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,44 (m,
1H), 1,62-1,78 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 2,58 (m, 2H),
2,63-2,75 (m, 6H), 2,80 (m, 1H), 3,23 (m, 4H), 6,85
(t, J= 7,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8,8 Hz, 2H),
7,23-7,34 (m, 3H), 7,40-7,52 (m,
4H), 7,55 (s, 1H), (160 mg, 0,41 mmoles, 36%, aceite).
(150 mg, 0,31 mmoles, 76%, sólido
blanco, p.f.=
177-80°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,97 (m,
2H), 2,30 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,01 (m, 4H), 3,17 (m, 1H), 4,16
(s, 1H), 7,23 (s, 5H), 7,23 (s, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,63 (d, J= 7,8
Hz, 2H), (93 mg, 0,28 mmoles, 70%, aceite).
(35 mg, 0,08 mmoles, 33%, sólido
grisáceo, p.f.=
195-197°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,63 (m,
2H), 1,90-2,18 (m, 3H), 2,35 (m, 2H),
2,52-3,20 (m, 9H), 3,69 (m, 2H),
7,20-7,46 (m, 9H), 7,61 (d, J= 7,8 Hz, 2H), (41,8
mg, 0,11 mmoles, 27%, sólido beige, p.f.=
83-86°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,49 (m,
2H), 1,70 (m, 4H), 1,86 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,56 (m, 6H), 2,79
(m, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,37 (s,
1H), 7,41 (m, 2H), 7,62 (d, J= 7,9 Hz, 2H), (14 mg, 0,05 mmoles,
10%, sólido naranja, p.f.= 213-219°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,82 (m,
2H), 2,24 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,80 (m, 1H),
2,90-3,20 (m, 3H), 3,24 (m, 4H), 6,86 (m, 1H), 6,94
(d, J= 8,1 Hz, 2H), 7,22-7,30 (m, 3H), 7,40 (s, 1H),
7,42 (m, 2H), 7,63 (d, J= 8,1 Hz, 2H), (65 mg, 0,17 mmoles, 32%,
sólido beige, p.f.= 82,5-83,5°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,84 (m,
6H), 3,25 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 2,79 (m, 1H),
2,90-3,12 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42
(m, 2H), 7,62 (d, J= 7,8 Hz, 2H), (55 mg, 0,20 mmoles, 38%,
aceite).
(21,5 mg, 0,06 mmoles, 33%, sólido
blanco, p.f.=
134,2-136°C).
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol
(41)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,76 (m,
2H), 2,22 (m, 1H), 2,38-2,65 (m, 10), 2,78 (m, 1H),
2,90-3,10 (m, 3H), 3,52 (s, 2H),
7,18-739 (m, 6H), 7,41 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,62
(d, J= 7,8 Hz, 2H), (124 mg, 0,33 mmoles, 62%, aceite).
(149 mg, 0,26 mmoles, 87%, sólido
blanco, p.f.=
215-218°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,86 (m,
2H), 2,28 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,70-3,18 (m, 8H),
3,66 (s, 2H), 7,03 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 7,23 (m, 1H), 7,41 (m,
3H), 7,63 (d, J= 7,8 Hz, 2H), (73 mg, 0,21 mmoles, 39%, sólido beige
amorfo).
(47,9 mg, 0,11 mmoles, 58%, sólido
beige, p.f.=
200,5-203,0°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 2,04 (m,
2H), 2,22 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,90-3,10 (m, 3H),
4,09 (m, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (s,
1H), 7,42 (m, 2H), 7,62 (s, J= 8,0 Hz, 2H), (65,8 mg, 0,24 mmoles,
44%, sólido naranja, p.f.= 102,9-105,7°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,17 (d, J=
5,9 Hz, 6H), 1,78 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,82 (m,
3H), 3,02 (m, 3H), 3,74 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,42
(m, 2H), 7,62 (d, J= 7,7 Hz, 2H), (220 mg, 0,68 mmoles, 64%,
aceite).
(193 mg, 0,46 mmoles, 68%, sólido
blanco, p.f.=
160,2-161,5°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,70 (d, J=
6,3 Hz, 6H), 1,42 (m, 1H), 1,56-1,84 (m, 4H), 1,94
(m, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,62-2,90 (m, 5H), 3,74 (m,
2H), 7,30 (m, 1H), 7,40-7,52 (m, 5H), (200 mg, 0,59
mmoles, 51%, aceite).
(150 mg, 0,35 mmoles, 61%, sólido
blanco, p.f.=
186,6-190,0°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d
1,60-1,92 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 2,43
(m, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,70-3,12 (m, 6H), 5,06 (s,
2H), 7,05-7,30 (m, 5H), 7,40 (m, 3H), 7,62 (d, J=
7,6 Hz, 2H), (159 mg, 0,40 mmoles, 74%, aceite).
(48,6 mg, 0,10 mmoles, 25%, sólido
blanco, p.f.=
170,5-173,6°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,82 (m,
2H), 2,21 (m, 1H), 2,32 (s a, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (m, 1H),
2,97 (m, 2H), 3,08 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 7,20-7,45
(m, 9H), 7,61 (d, J= 7,8 Hz, 2H), (60 mg, 0,18 mmoles, 37%,
aceite).
(128 mg, 0,35 mmoles, 65%,
aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,39 (m,
1H), 1,67 (m, 2H), 1,93 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,60 (m, 2H), 2,69
(m, 2H), 2,81 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 7,20-7,53 (m,
11H), (149,7 mg, 0,43 mmoles, 45%, aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,48 (m,
1H), 1,62-1,909 (m, 2H), 1,92-2,15
(m, 3H), 2,72 (s a, 2H), 2,83-3,05 (m, 3H), 4,09 (s,
4H), 7,16-7,39 (m, 5H), 7,40-7,60
(m, 5H), (201 mg, 0,59 mmoles, 62%, aceite).
(146,9 mg, 0,34 mmoles, 60%, sólido
grisáceo, p.f.=
195,7-200,0°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,39 (m,
1H), 1,63-2,40 (m, 1H), 2,42-2,78
(m, 6H), 3,24 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 7,18-7,38 (m,
6H), (158 mg, 0,49 mmoles, 39%, aceite).
(77,5 mg, 0,19 mmoles, 40%, sólido
blanco, p.f.=
117,3-120,5°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,40 (m,
1H), 1,76 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 2,54 (s a, 2H), 2,79 (m, 1H),
2,93 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 4,08 (m, 4H), 7,18-7,40
(m, 5H), (96,4 mg, 0,34 mmoles, 45%, aceite).
(51 mg, 0,14 mmoles, 45%, sólido
grisáceo, p.f.=
125,5-128,5°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,30 (m,
1H), 1,68 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,27 (s, 3H),
2,42-2,62 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,70
(s, 3H), 7,20-7,42 (m, 6H), (90,8 mg, 0,32 mmoles,
43%, aceite).
(42,6 mg, 0,11 mmoles, 37%, sólido
blanco, p.f.=
140,2-141,7°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,35 (m,
1H), 1,65 (m, 2H), 1,92 (m, 3H), 2,42-2,60 (m,
8H), 2,66 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,75 (m, 4H), 7,27 (s, 1H), (60,8
mg, 0,24 mmoles, 32%, aceite).
(22 mg, 0,06 mmoles, 30%, sólido
blanco, p.f.=
137,7-139,3°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,43 (m,
1H), 1,69 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 2,52 (m, 6H), 2,65 (m, 2H), 2,77
(m, 1H), 3,75 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (dd, J= 9,2 Hz, J'= 4,8
Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), (84 mg, 0,25 mmoles, 46%, aceite).
(67 mg, 0,16 mmoles, 70%, sólido
blanco, p.f.=
148-151°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,17 (d, J=
6,3 Hz, 6H), 1,41 (m, 1H), 1,60-1,81 (m, 4H), 1,94
(m, 3H), 2,48 (t, J= 7,7 Hz, 2H), 2,65 (m, 2H),
2,71-2,86 (m, 3H), 3,71 (m, 2H), 7,13 (m, 2H),
7,44 (dd, J= 9,1 Hz, J'= 4,8 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), (114 mg, 0,32
mmoles, 59%, aceite).
(86 mg, 0,19 mmoles, 63%, sólido
blanco, p.f.=
164-169°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CD_{3}OD): d 1,42 (m,
1H), 1,70 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 2,29 (s, 3H),
2,54-2,67 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 3,59 y 3,61
(Sistema AB, J_{AB}= 12,8 Hz, 2H), 7,21-7,40 (m,
7H), 7,43-7,56 (m, 3H), (100 mg, 0,28 mmoles, 52%,
aceite).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,48 (m,
1H), 1,74 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,67 (m, 2H),
2,82-2,94 (m, 3H), 4,00 (s, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,21
(m, 4H), 7,46 (dd, J= 8,9 Hz, J'= 4,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), (117
mg, 0,32 mmoles, 59%, aceite).
(55 mg, 0,12 mmoles, 40%, sólido
grisáceo, p.f.=
176-179°C).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): d 1,47 (m,
1H), 1,71 (m, 1H), 1,80-2,85 (m, 17H), 3,41 (m,
2H), 7,13 (m, 2H), 7,20-7,38 (m, 5H), 7,44 (dd, J=
9,1 Hz, J'= 4,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), (65 mg, 0,16 mmoles, 30%,
sólido beige, p.f.= 93-94,5°C).
La separación enantiomérica del compuesto
racémico
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol
(Ejemplo 1) se lleva a cabo mediante HPLC semipreparativa quiral,
usando una columna Chiralpak AS, 10 micras p.s. 25 x 2 cm de
Daicel. La fase móvil utilizada es n-hexano/etanol
95/5 v/v a una velocidad de flujo de 13 mL/min.
- 1^{er} pico: tiempo de retención = 11,5 min
(ejemplos 73 y 74).
Aceite, [alfa]_{D}^{20} + 4,3 (c=1,
CHCl_{3}), ee (exceso enantiomérico) > 99,9%.
102 mg, sólido blanco, p.f.=
175-176°C, [alfa]_{D}^{20} + 1,7 (c=1,
MeOH), ee 99,5%.
- 2º pico: tiempo de retención = 13,2 min
(ejemplos 75 y 76).
Aceite, [alfa]_{D}^{20} - 5,8 (c=1,
CHCl_{3}), ee > 98,4%.
104 mg, sólido blanco, p.f.=
175-176°C, [alfa]_{D}^{20} - 1,3 (c=1,
MeOH), ee > 98,4%).
(127 mg, 0,32 mmoles, 16,7%, sólido
blanco, p.f.=
156-157°C)
(82 mg, 0,21 mmoles, 29,1%, sólido
blanco, p.f.=
188-189°C)
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,87
(m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 2,81 (t, J= 6,1 Hz, 2H), 3,23
(d, J= 6,9 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 5,88 (m, 1H),
7,20-7,50 (m, 10H), 7,83 (s, 1H), (158 mg, 0,46
mmoles, 26%, aceite).
(118 mg, 0,27 mmoles, 59%, p.f.=
107-108°C, sólido
amarillo).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 1,17
(d, J= 6,3 Hz, 6H), 1,80 (m, 4H), 2,48 (m, 2H), 2,84 (m, 4H), 3,19
(d, J= 6,4 Hz, 2H), 3,77 (m, 2H), 5,82 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,46
(m, 4H), 7,83 (s, 1H), (84 mg, 0,25 mmoles, 15%, aceite).
(40 mg, 0,09 mmoles, 37%, p.f.=
133-136°C, sólido
amarillo).
Se probaron algunos compuestos representativos
de la invención para determinar su actividad como inhibidores de
sigma (sigma-1 y sigma-2). Se
siguieron los siguientes protocolos:
La preparación de la membrana cerebral y los
ensayos de unión para el receptor s 1 se realizaron tal como se ha
descrito (DeHaven-Hudkins et al., 1992) con
algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de
cobaya en 10 vols. (p/v) de Tris-HCl 50 mM,
sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un homogeneizador Kinematica Polytron
PT 3000 a 15000 r.p.m. durante 30 s. El homogeneizado se centrifugó
a 1000 g durante 10 min a 4°C y los sobrenadantes se recogieron y
se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min a 4°C. El
sedimento se resuspendió en 10 volúmenes de tampón
Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubó a 37°C durante
30 min, y se centrifugo a 48000 g durante 20 min a 4°C. Tras esto,
el sedimento se resuspendió en tampón Tris-HCl nuevo
(50 mM, pH 7,4) y se almacenó en hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contenía 10 \muL de
[^{3}H](+)-pentazocina (concentración final de
0,5 nM), 900 \muL de suspensión tisular hasta un volumen de
ensayo final de 1 mL y una concentración tisular final de
aproximadamente 30 mg de peso neto de tejido/mL. La unión no
específica se definió mediante la adición de una concentración final
de 1 \muM de haloperidol. Todos los tubos se incubaron a 37°C
durante 150 min antes de la finalización de la reacción mediante
filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio de Schleicher
& Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolución de
polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Los filtros se
lavaron entonces cuatro veces con 4 mL de tampón
Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) frío. Tras la adición de un
cóctel de centelleo, se permitió que las muestras se equilibraran
durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determinó
mediante espectrometria de centelleo líquido usando un contador de
centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de
proteínas se determinaron mediante el método de Lowry et
al. (1951).
DeHaven-Hudkins, D. L.,
L.C. Fleissner, y F. Y. Ford-Rice,
1992, Characterization of the binding of
[^{3}H](+)pen-
tazocine to \sigma recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
tazocine to \sigma recognition sites in guinea pig brain, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L.
Farr, y R.J. Randall, 1951, Protein
measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem,
193, 265.
Los estudios de unión para el receptor s 2 se
llevaron a cabo tal como se ha descrito (Radesca et al.,
1991) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron
cerebros de ratón deficiente ("knockout") en el receptor sigma
tipo I (s 1) en un volumen de 10 mL/g de peso neto de tejido de
Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo, pH 7,4, que
contenía sacarosa 320 mM (tampón Tris-sacarosa) con
un homogeneizador Potter-Elvehjem (10 ciclos a 500
r.p.m.). Los homogeneizados se centrifugaron entonces a 1000 g
durante 10 min a 4°C, y se guardaron los sobrenadantes. Los
sedimentos se resuspendieron mediante agitación con vórtex en 2
mL/g de tampón Tris-sacarosa enfriado en hielo y se
centrifugaron de nuevo a 1000 g durante 10 min. Los sobrenadantes a
1000 g combinados se centrifugaron a 31000 g durante 15 min a 4°C.
Los sedimentos se resuspendieron mediante agitación con vórtex en
3 mL/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, y la suspensión se
mantuvo a 25°C durante 15 min. Tras la centrifugación a 31000 g
durante 15 min, los sedimentos se resuspendieron mediante
homogenización suave en Potter Elvehjem hasta obtener un volumen de
1,53 mL/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4.
Los tubos de ensayo contenían 10 \muL de
[^{3}H]-DTG (concentración final de 3 nM), 400
\muL de suspensión tisular (5,3 mL/g en Tris-HCl
50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 mL. La
unión no específica se definió mediante la adición de una
concentración final de 1 \muM de haloperidol. Todos los tubos se
incubaron a 25°C durante 120 min antes de la finalización de la
reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de
vidrio de Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos
en una disolución de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h].
Los filtros se lavaron entonces tres veces con volúmenes de 5 mL
de tampón Tris-HCl frío (10 mM, pH 8,0). Tras la
adición de un cóctel de centelleo, se permitió que las muestras se
equilibraran durante la noche. La cantidad de radiactividad unida
se determinó mediante espectrometria de centelleo líquido usando un
contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las
concentraciones de proteínas se determinaron mediante el método de
Lowry et al. (1951).
Radesca, L., W.D. Bowen, y L.
Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and
Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted
cis-N-[2-(3,4-Diclorofenil)etil]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines
as High-Affinity \sigma Receptor Ligands, J.
Med. Chem. 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar
V., Lavado A., Giménez E., Cozar P.,
Cantero M., Dordal A., Hernández E.,
Pérez R., Monroy X., Zamanillo D.,
Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation
and phenotypic análisis of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout
mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18,
2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L.
Farr, y R.J. Randall, 1951, Protein
measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem,
193, 265.
Los resultados se resumen en la siguiente tabla
I:
| Compuesto | unión a sigma-1 | unión a sigma-1 | unión a sigma-2 | unión a sigma-2 |
| n°. | (*) | Ki (nm) | (*) | Ki (nm) |
| 1 | 99 | 2,8 | 74 | 474 |
| 8 | 101,2 | 1,5 | 107 | 37 |
| 5 | 94 | 37,2 | 39,0 | |
| 7 | 100 | 4,3 | 98,1 | |
| 4 | 100,4 | 10,6 | 98 | 316 |
| 74 | 99,4 | 79 | ||
| 76 | 102,2 | 60,2 | ||
| (*) % de compuesto marcado radiactivamente sustituido por el compuesto probado. |
Además, se encontró analgesia en una prueba
in vivo realizada con los compuestos de la invención.
Claims (13)
1. Compuesto de fórmula I:
en la
que
R_{1} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, arilo sustituido o no sustituido, arilalquilo
sustituido o no sustituido y heterociclilalquilo sustituido o no
sustituido;
R_{2} se selecciona del grupo formado por
hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo
sustituido o no sustituido, alcoxilo sustituido o no sustituido,
arilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido;
R_{3} y R_{4} se seleccionan
independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, juntos, R_{3} y
R_{4} forman un anillo, sustituido o no sustituido, de 3 a 6
miembros;
R_{5} y R_{6} se seleccionan
independientemente del grupo formado por hidrógeno, alquilo
sustituido o no sustituido, cicloalquilo sustituido o no sustituido,
heterociclilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no
sustituido, arilalquilo sustituido o no sustituido y
heterociclilalquilo sustituido o no sustituido o, R_{5} y R_{6}
juntos, forman un heterociclilo sustituido o no sustituido que
tiene de 3 a 7 átomos en el anillo;
n se selecciona de 0, 1 y 2;
m se selecciona de 0, 1, 2, 3, 4;
la línea de puntos
- - - - - - es un enlace sencillo o
doble;
o una sal, isómero, profármaco o
solvato farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. Compuesto según la reivindicación 1,
caracterizado porque R_{2} es hidrógeno, m es 1 y n es
1.
3. Compuesto según las reivindicaciones 1 y 2,
caracterizado porque R_{3} y R_{4} son ambos
hidrógeno.
4. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{1} es
fenilo sustituido o no sustituido.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque R_{5} y
R_{6} forman juntos un resto heterociclilo sustituido o no
sustituido que tiene de 3 a 7 átomos en el anillo, en particular
morfolin-4-ilo,
2,6-dimetilmorfolin-4-ilo,
piperidin-1-ilo,
4-fenilpiperidin-1-ilo,
3-fenilpiperidin-1-ilo,
4-bencilpiperazin-1-ilo,
4-fenil-piperazin-1-ilo,
2-[espiro[isobenzofuran-1(3
H),4'-piperidin]-1'-ilo,
3-fenilpiperidin-1-ilo,
azepan-1-ilo,
1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-ilo,
pirrolidin-1-ilo,
3-fenilpirrolidin-1-ilo,
isoindolin-2-ilo o
imidazol-1-ilo.
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, que es:
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
1-(3,4-dicloro
fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
1-(3,4-dicloro
fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-1H-indazol,
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
(E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
(E)-4-(2-(azepan-1-il)etiliden)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etiliden)-1H-indazol,
oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etilid)-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,
oxalato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-((E)-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)etil)isoquinolina,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-
fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(i
soindolin-2-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)-1H-indazol,
2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,
oxalato de
2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina,
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta
[c]pirazol,
oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(pirrolidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
dioxalato de
4-(2-(4-bencilpiperazin-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,
oxalato de
1,2,3,4-tetrahidro-2-(2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina,
4-(2-(1H-imidazol-1-il)etil)-1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
oxalato de
cis-1,4,5,6-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazol,
cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
cis-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
oxalato de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran-1(3
H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)ciclopenta[c]pirazol,
N-bencil-2-(1,4,5,6-tetrahidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)-N-metiletanamina,
mezcla diastereomérica de
1,4,5,6-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-1-il)etil)ciclopenta[c]pirazol,
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-metil-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-metil-1H-indazol,
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
oxalato de
N-bencil-2-(4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
4,5,6,7-tetrahidro-1-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
cis-1-(4-fluoro
fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-1H-indazol,
N-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-1H-indazol-4-il)-N-metiletanamina,
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,
oxalato de
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1H-indazol,
1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-1-il)etil)-1H-indazol,
(+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
(+)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfo-
lin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
lin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
(-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
(-)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(morfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-1-fenil-4-(2-(piperidin-1-il)etiliden)-1H-indazol,
(E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-
fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)-N-metiletanamina,
oxalato de
(E)-N-bencil-2-(6,7-dihidro-1-fenil-1H-indazol-4(5H)-iliden)-N-metil-etanamina,
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol,
u
oxalato de
(E)-4,5,6,7-tetrahidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4-il)etiliden)-1-fenil-1H-indazol.
7. Procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I) o una sal, isómero o solvato del mismo
según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, que
comprende el acoplamiento de un compuesto de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R_{1}-R_{4}, m y n son tal como se definieron en
la reivindicación 1, y X es un grupo saliente, preferiblemente
cloro o piridinio, con un compuesto de fórmula
(III):
(III)HNR_{5}R_{6}
en la que R_{5} y R_{6} son tal
como se definieron en la reivindicación
1.
8. Composición farmacéutica que comprende un
compuesto según cualquiera de las reivindicaciones
1-6 o una sal, profármaco, isómero o solvato
farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador, adyuvante o
vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en la fabricación de un
medicamento.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
medicamento es para el tratamiento o la prevención de una
enfermedad o estado mediados por el receptor sigma.
11. Uso según la reivindicación 10, en el que la
enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña,
obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, trastornos
cognitivos, adicción a sustancias químicas, en particular a la
cocaína; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico,
epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados
psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; o uso
según la reivindicación 10 como ansiolítico o como
inmunosupresor.
12. Uso según la reivindicación 10, en el que la
enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático o
alodinia.
13. Uso de un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1-6 herramienta
farmacológica.
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