KR20070046194A - 시그마 수용체 저해제 - Google Patents

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KR20070046194A
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ethyl
indazole
phenyl
oxalate
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호르디 꼬르베라 아르호나
마리아 로사 꾸베레스-알띠쎈뜨
요에르그 홀렌쯔
다니엘 마르띠네스-올모
다비드 바뇨-도메네츠
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라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이.
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Abstract

본 발명은 시그마 수용체에 대한 약물학적 활성을 갖는 화합물들에 관한 것으로, 보다 구체적으로 화학식 I의 피라졸 유도체들, 및 그러한 화합물들의 제조방법들, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료 및 예방, 특히 정신병 또는 통증의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure 112007023310684-PCT00135

Description

시그마 수용체 저해제 {SIGMA RECEPTOR INHIBITORS}
본 발명은 시그마 수용체(sigma receptor)에 대해 약물학적 활성을 갖는 화합물들에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 일부 피라졸 유도체들, 이러한 화합물들의 제조방법들, 그들을 함유하는 약학 조성물들, 및 치료 및 예방, 특히 정신병 또는 통증의 치료를 위한 그들의 용도에 관한 것이다.
최근 몇 년 동안, 타겟(target) 질병들과 관련된 단백질들 및 기타 생체분자들의 구조에 대한 보다 나은 이해로 인해, 신규한 치료제에 대한 조사는 크게 도움을 받아왔다. 이들 단백질들의 한 중요한 부류로, 중추신경계(CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마 수용체가 있으며, 이는 아편유사제(opioids)의 불쾌성, 환각성 및 강심제 효과에 관련되어 있는 것 같다. 시그마 수용체들의 생물학 및 기능의 연구들로부터, 시그마 수용체 리간드들이 정신병 및 근육긴장이상 및 지연운동이상증과 같은 행동 장애들, 및 헌팅턴 무도병 (Huntington's chorea) 또는 뚜렛 증후군 (Tourette's syndrome)과 관련된 운동장애 (motor disturbances)의 치료 및 및 파킨슨 병에 유용할 수 있다는 증거가 제시되어 왔다 (Walker, J.M. 등, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 알려진 시그마 수용체 리간드인 림카졸(rimcazole)은 임상적으로 정신병의 치료에 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있 다 (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 위치들은, (+)-SKF 10047, (+)-시클라조신 (cyclazocine), 및 (+)-펜타조신 (pentazocine)과 같은 특정 오피에이트 벤조모르판(opiate benzomorphans)류의 우회전성 이성질체들 및 할로페리돌(haloperidol)과 같은 일부 수면제(narcoloeptics)에 대해서도 우선적인 친화성을 갖는다. 시그마 수용체는 둘 이상의 아류형(subtypes)을 가지며, 이들은 이들 약학활성 약물들의 입체선택성 이성질체들에 의해 구분될 수 있다. SKF 10047 은 시그마-1 위치에 대해 나노몰 수준의 친화성을 가지며, 시그마-2 위치에 대해서는 마이크로몰 수준의 친화성을 갖는다. 할로페리돌은 두 개의 아류형들 모두에 대해 유사한 친화성을 갖는다. 프로게스테론이 내인성 시그마 리간드들 중 하나인 것으로 제안되기는 하였으나, 내인성 시그마 리간드들은 알려지지 않았다. 가능한 시그마-위치-매개된 약물 효과들은 글루타메이트 수용체 기능, 신경전달물질 반응, 신경보호, 행동 및 인지의 조절을 포함한다 (Quirion, R. 등 Trends Pharmacol . Sci ., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구들은, 시그마 결합 위치들 (수용체들)이 신호 전달체계 (signal transduction cascade)의 세포막 성분들 (plasmalemmal elements)임을 암시하여 왔다. 선택적 시그마 리간드들인 것으로 보고된 약물들은 항정신병 약물로서 평가되어 왔다 (Hanner, M. 등 Proc . Natl . Acad . Sci ., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계에서의 시그마 수용체들의 존재는 상기 세 개의 계들 간의 연결제로서의 역할을 할 수 있을 것이라는 가능성을 제안하여 왔다.
시그마 수용체의 작용제들(agonists) 또는 대항제들(antagonists)의 잠재적 인 치료적 적용을 고려하여, 선택적 리간드들을 찾고자 하는 많은 노력들이 있어 왔다. 따라서, 종래의 기술은 상이한 시그마 수용체 리간드들을 개시한다.
국제 특허 출원 제 WO 91/09594 호는 일반적으로 광범위한 부류의 시그마 수용체 리간드들을 개시하고 있으며, 그들 중 일부는 고리의 N-원자 상에서, 임의 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알콕시알킬 치환기를 갖는 4-페닐피페리딘, -테트라하이드로피리딘 또는 -피페라진 화합물들이다. 아릴 및 헤테로아릴이라는 용어는 다수의 이러한 치환기들을 언급함에 의해 정의되었다.
유럽 특허 공보 제 EP 0 414 289 A1 은 일반적으로 피페리딘 N-원자에서, 선택적 시그마 수용체 대항제 활성을 갖도록 하는 것으로 주장되는 탄화수소기로 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 및 1,4-디하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 유도체들의 부류를 개시한다. 상기 특허에 정의된 것과 같은, 탄화수소라는 용어는 모든 가능한 직쇄, 시클릭, 헤테로시클릭 등의 기를 망라한다. 그러나, 피페리딘 질소 원자에서 벤질, 페네틸, 시클로알킬메틸, 푸릴- 또는 티에닐메틸 또는 저급 알킬 또는 알케닐을, 탄화수소 치환기로서 갖는 화합물들만이 특이적으로 개시되었다. 상기 화합물들은 시그마 위치들로부터, 200 nM 보다 나은 효능을 갖는 삼중화된(tritated) 디-톨릴 구아니딘 (DTG)을 치환하는 것으로 언급되어 있다. 특히 바람직한 화합물로서 1'-벤질-1,2,3,4-테트라하이드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘]이 언급되어 있다.
유럽 특허 공보 제 EP 0 445 974 A2 는 일반적으로, 대응 스피로[인단-1,4'- 피페리딘] 및 스피로[벤조시클로헵텐-5,4'-피페리딘] 유도체들을 기재하고 있다. 상기 화합물들 역시 시그마 위치들로부터 200 nM 보다 나은 효능을 갖는 삼중화된 디-톨릴 구아니딘 (DTG)을 치환하는 것으로만 언급되어 있다.
유럽 특허 출원 제 EP 0 431 943 A2 호는 피페리딘 N-원자에서 치환된 스피로피페리딘 화합물들의 극히 광범위한 부류에 관한 것이며, 항부정맥제로서 그리고 손상된 심장 펌프 기능에 유용함을 청구하고 있다. 상기 출원은 몇몇 화합물들을 예시하고 있으며, 그의 대부분은 스피로 시클릭 고리계에 옥소 및/또는 술포닐아미노 치환기를 함유한다. 나머지 화합물들 중, 주요 부분은 스피로 핵에 부착된 다른 극성 치환기를 가지고/가지거나, 그들은 피페리딘 N-원자 상의 치환기에서 일부 극성 치환기들을 갖는다. 상기 화합물들의 시그마 수용체에 대한 효과에 대한 암시 또는 지적은 제시되지 않았다.
시그마 수용체에 대한, 효과적이며 선택적이고, 양호한 "약물화성(drugability)" 성질들, 즉 투여, 분포, 대사 및 분비와 관련된 양호한 약학 성질들을 갖는, 약물학적 활성을 갖는 화합물들을 찾을 필요가 여전히 존재한다.
발명의 요약
본 발명자들은 시그마 수용체의 특히 선택적인 저해제들인 피라졸 유도체들의 군을 이제 발견하였다. 화합물들은 5, 6 또는 7 개의 탄소 원자들을 갖는 시클로알킬 고리로 축합된 피라졸기를 제시한다.
한 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007023310684-PCT00001
식 중, R1 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
R3 및 R4 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 6 원(member)의 고리를 형성하고;
R5 및 R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께, 고리 중에 3 내지 7 개의 원자들을 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
n 은 0, 1 및 2 로부터 선택되고;
m 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되고;
점선 ----- 은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
단, R1이 페닐인 경우, R2 는 H 이고, 상기 점선은 이중결합을 나타내며, m 은 1이고, R5 및 R6 은 2,5-디옥소피롤리딘 또는 5-에톡시,2-옥소-피롤리딘을 형성하고; R3 및 R4 는 동시에 H 또는 메틸이 아니다.
한 구현예에서, R2 는 바람직하게는 수소 또는 알킬이고; 보다 바람직하게는 수소이다. 또한 m 이 1 또는 2 인 것이 바람직하고, n 이 0 또는 1 인 것이 바람직하다. 또한, R3 및 R4 가 모두 수소 또는 알킬인 것도 바람직하며; 보다 바람직하게는 모두 수소 또는 메틸이고; 가장 바람직하게는 모두 수소이다. 또한, R1 은 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 아릴에 의해 형성된 군으로부터 선택되고; 보다 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 아릴 및 방향족 헤테로시클릭이고; 가장 바람직하게는, 메틸, t-부틸, 시클로헥실 및 페닐이다. 또한, R5 및 R6 은 함께 고리 중에 3 내지 7 개의 원자들을 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것도 바람직하며, 구체적으로 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 3-페닐피페리딘-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일, 아제판-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 피롤리딘-1-일, 3-페닐-피롤리딘-1-일, 이소인돌린-2-일 또는 이미다졸-1-일이고; 특히 R2 가 수소인 경우; 보다 특히 R3 및 R4 가 모두 수소인 경우; 더욱 특히 R1 이 치환 또는 비치환된 페닐인 경우, m 은 1 이고, n 은 1 이다. R5 가 벤질이고 R6 이 메틸인 경우, 양호한 결과들이 수득되었다.
상기 구현예들 및 R1 내지 R6, n, m 및 점선 ---- 에 대한 바람직함은 추가의 바람직한 화합물들을 제공하기 위해 조합될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물들, 그들의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 거울상이성질체, 전구약물 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 것과 같은 화합물의, 시그마 매개 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제 제조에서의 용도, 또는 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제약으로서의 용도에 관한 것으로, 상기 질병 또는 질환에는 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 주의력 결핍, 인지 장애, 신경변성질환들, 탈수초성질환들, 코케인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학물질 중독; 지연성운동이상증, 허혈성 발작, 간질, 뇌졸증, 스트레스, 암, 정신병 질환 구체적으로 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증, 자가면역 질병들이 있다.
도 1 은 본 프라이 섬유들(von Frey filaments)을 이용한 모든 시험들에 대한 시험 방법을 보여준다.
도 2 는, 캅사이신 대신 카라기난을 사용하고, 본 프라이 섬유들 대신 하그리브스(Hargreaves) 측정을 사용한 것에 차이가 있음을 보여주는 모든 실험들에 대한 시험 방법을 보여준다.
본 발명의 전형적인 화합물들은 효과적 및 선택적으로 시그마 수용체를 저해한다. 화학식 I의 화합물들의 상기 정의에서, 다음의 용어들은 나타낸 의미를 갖는다:
"알킬"은 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 8 개의 탄소 원자들을 갖는, 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지된 탄화수소 사슬 라디칼을 의미하며, 단일결합에 의해 나머지 분자에 부착되어 있으며, 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등이 있다. 알킬 라디칼들은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캡토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다. 아릴에 의해 치환된 경우, 벤질 및 페네틸과 같은 "아르알킬" 라디칼이 된다.
"알케닐"은 적어도 2 개의 탄소 원자들을 갖고, 하나 이상의 불포화 결합들을 갖는 알킬 라디칼을 의미한다.
"시클로알킬"은, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 탄소 및 수소 원자들로만 이루어진 안정한 3- 내지 10-원 모노시클릭 또는 비시클릭 라디칼을 의미하며, 예로서 시클로헥실 또는 아다만틸이 있다. 본 명세서에서 달리 특정적으로 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는, 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환된 시클로알킬 라디칼들을 포함하고자 하는 것이다.
"아릴"은, 분리된 및/또는 융합된 아릴기들을 함유하는 다수의 고리 라디칼들을 포함한, 단일 및 다수의 고리 라디칼들을 의미한다. 전형적인 아릴 기들은 1 내지 3 개의 분리된 또는 융합된 고리들 및 6 내지 약 18 개의 탄소 고리 원자들을 함유하며, 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트릴 라디칼과 같은 것이 있다. 아릴 라디칼은, 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"은, 질소, 산소 및 황으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 5 개의 헤테로원자들 및 탄소 원자들로 이루어지고, 방향족이거나 아닌, 안정한 3-원 내지 15-원 고리 라디칼을 의미하며, 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 4-원 내지 8-원 고리이고, 보다 바람직하게는 하나 이상의 헤테로원자들을 갖는 5-원 또는 6-원 고리이다. 본 발명의 목적을 위하여, 헤테로사이클은, 방향족이고, 포화 또는 부분적으로 포화되고, 및 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있으며, 이는 융합 고리계들을 포함할 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼 중에서 질소, 탄소 또는 황 원자들은 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 사차화될 수 있고; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클들의 예들은, 이에 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 푸란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 푸린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라하이드로푸란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸, 등. 본 명세서에 특정적으로 달리 언급하지 않는 한, "헤테로시클릴"이라는 용어는, 히드록시, 머캡토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐, 술포닐, 술포닐아미노, 알킬 또는 아릴술포닐아미노, 알킬아릴술포닐아미노, 아실아미노, 아세트아미도 등과 같은 하나 이상의 치환기들에 의해 임의 치환된 헤테로시클릴 라디칼들을 포함하고자 한다.
"알콕시"는 식 -ORa의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등이 있다.
"알콕시카르보닐"은 식 -C(O)ORa의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐 등이 있다.
"알킬티오"는 식 -SRa의 라디칼을 의미하며, 식 중 Ra 는 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등이 있다.
"아미노"는 식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의, 임의로 사차화된 라디칼을 의미하며, 식 중, Ra 및 Rb 는 독립적으로 상기 정의된 것과 같은 알킬 라디칼이고, 예로서 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노 등이 있다.
"할로" 또는 "할(hal)" 은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
여기에서 본 발명의 화합물들의 치환기들에 대한 참조들은 하나 이상의 가능한 위치에서 하나 이상의 적합한 기들에 의해 치환될 수 있는 특정 성분들을 의미하며, 예로서 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실 등과 같은 C1-6 알카노일기와 같은 알카노일; 카르복스아미도; 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들, 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들, 보다 바람직하게는 1 내지 3 개의 탄소원자들을 갖는 기들을 포함하는 알킬기들; 하나 이상의 불포화 연결들을 갖고, 2 내지 약 12 개의 탄소 원자 또는 2 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들을 포함하는 알케닐 및 알키닐기들; 하나 이상의 산소 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 알콕시기들; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 연결들을 갖고, 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬티오기들; 하나 이상의 술피닐 연결들을 갖고 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술피닐기들; 하나 이상의 술포닐 연결들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 그러한 성분들을 포함하는 알킬술포닐기들; 하나 이상의 N 원자들 및 1 내지 약 12 개의 탄소 원자들 또는 1 내지 약 6 개의 탄소 원자들을 갖는 기들과 같은 아미노알킬기들; 6 이상의 탄소들을 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 벤질과 같은 아르알킬이 있다. 달리 나타내지 않는 한, 임의 치환된 기는 그 기의 각 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며, 각 치환은 서로 독립적이다.
본 발명은 일반 화학식 I의 화합물 (식 중 R1 은 메틸이고, R3 = R4 = R2 = H, R5 = R6 = 메틸, n = 2, m = 0 및 점선은 이중결합)에 대응하는 EP 276 834 A에 개시된 합성 중간체를 포함하지 않는다. 본 발명은 일반 화학식 I의 특정 화합물들 (식 중, R5 및 R6 은 함께 5-에톡시,2-옥소피롤리딘 또는 5,2-디옥소피롤리딘 기들)에 대응하는, Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45 에 개시된 합성 중간체들을 포함하지 않는다.
화학식 I 에 속하는 본 발명의 구체적인 개별적인 화합물들은 하기 열거된 화합물들을 포함한다:
1. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
2. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
3. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
4. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
5. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
6. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
7. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
8. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
9. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
10. 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
11. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H-인다졸,
12. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
13. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
14. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
15. (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
16. (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
17. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
18. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸리덴)-1H-인다졸,
19. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
20. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
21. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-((E)-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린,
22. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-((E)-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트,
23. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
24. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
25. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
26. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
27. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
28. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
29. 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
30. 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
31. 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
32. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
33. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
34. 2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린,
35. 2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린 옥살레이트,
36. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
37. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
38. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
39. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
40. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
41. 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
42. 4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 디옥살레이트,
43. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소퀴놀린,
44. 1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트,
45. 4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
46. cis-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
47. cis-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
48. cis-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
49. cis-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
50. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)시클로펜타[c]피라졸,
51. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
52. N-벤질-2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
53. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸의 부분입체이성질체 혼합물,
54. N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
55. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
56. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
57. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
58. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
59. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
60. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸 옥살레이트,
61. N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
62. N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민 옥살레이트,
63. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
64. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
65. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
66. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
67. cis-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
68. cis-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
69. N-벤질-2-(1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
70. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸,
71. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
72. 1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
73. (+)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
74. (+)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
75. (-)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
76. (-)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
77. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
78. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
79. (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민,
80. (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민 옥살레이트,
81. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
82. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
83. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노-4-일)-에틸리덴)-1H-인다졸,
84. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노-4-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
85. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
86. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
87. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
88. (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(피페리딘-1-일)-에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
89. (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
90. (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
91. (E)-4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
92. (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
93. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
94. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
95. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
96. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸,
97. 1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
98. 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
99. 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
100. 1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
101. 4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
102. 4-(2-아제판-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
103. N-벤질-2-(1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
104. 1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
105. 1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
106. (-)-N-벤실(bencyl)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
107. (+)-N-벤실-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
108. N-(2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸)-N-메틸시클로헥산아민,
109. 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
110. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
111. N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
112. 4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)-1H-인다졸.
옥살레이트들이 열거되었지만, 다른 약학적으로 허용가능한 염들도 바람직한 화합물들의 이러한 군의 일부를 형성한다.
달리 언급되지 않는 경우, 본 발명의 화합물들은 하나 이상의 이성질체적으로 풍부화된 원자들이 존재한다는 점에서만 상이한 화합물들 또한 포함하고자 한다. 예로서, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 치환, 또는 탄소가 13C- 또는 14C- 풍부화 탄소로 치환 또는 15N-풍부화된 질소에 의한 치환만을 제외하고 본 발명의 구조를 갖는 화합물들은 본 발명의 범주에 속한다.
"약학적으로 허용가능한 염들, 용매화물들, 전구약물들"이라는 용어는 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 수용자에게 투여시 여기 기재된 것과 같은 화합물을 (직,간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 말한다. 그러나, 비-약학적으로 허용가능한 염들 또한, 약학적으로 허용가능한 염들의 제조에 유용할 수 있기 때문에, 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 이해하여야 할 것이다. 염들, 전구약물들 및 유도체들의 제조는 본 기술분야에서 알려진 방법들에 의해 실시될 수 있다.
예로서, 여기 제공된 화합물들의 약학적으로 허용가능한 염들은, 염기성 또는 산성 성분을 함유하는 부모 화합물로부터, 기존의 화학적 방법들에 의해 합성된다. 일반적으로, 이러한 염들은 예로서, 이들 화합물들의 자유 산 또는 염기 형태들을 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 함께, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴에 의해 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질들이 바람직하다. 산 부가 염들의 예들은, 예로서 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 술페이트, 니트레이트, 포스페이트와 같은 무기산 부가염들, 및 예로서 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄술포네이트 및 p-톨루엔술포네이트와 같은 유기산 부가염들을 포함한다. 알칼리 부가염들의 예들은, 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘, 알루미늄 및 리튬염들과 같은 무기염들, 및 예로서 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민, 글루카민 및 염기성 아미노산 염들과 같은 유기 알칼리 염들을 포함한다.
특히 선호되는 유도체들 또는 전구약물들은, 그러한 화합물들이 환자에게 투여되었을 때 (예로서, 경구적으로 투여된 화합물이 혈액 내로 보다 쉽게 흡수되도록 허용함에 의해), 본 발명의 화합물들의 생물학적 이용가능성을 증가시키거나, 또는 부모 화합물 종들에 비해 부모화합물의 생물학적 구역(예로서, 뇌 또는 림프계)으로의 전달을 개선하는 것들이다.
화학식 I의 화합물의 전구약물인 임의의 화합물은 본 발명의 범주 내에 속한다. "전구약물"이라는 용어는 그의 가장 넓은 의미로 사용되며, 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 포괄한다. 그러한 유도체들은 본 기술분야의 당업자들이 쉽게 알 수 있는 것들일 것이며, 분자 내에 존재하는 관능기들에 따라, 그리고 제한됨이 없이, 본 발명의 화합물들의 하기 유도체들을 포함한다: 에스테르들, 아미노산 에스테르들, 포스페이트 에스테르들, 금속염들, 술포네이트 에스테르들, 카바메이트들, 및 아미드들. 소정의 활성 화합물의 전구약물을 제조하는 공지된 방법들의 예들은 본 기술분야의 당업자들에게 잘 알려져 있으며, 예로서 Krogsgaard-Larsen 등, "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (2002년 4월)에서 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물들은 자유 화합물들로서 또는 용매화물들로서 결정형태일 수 있으며, 이들 두 형태들 모두 본 발명의 범주 내에 포함하고자 한다. 용매화 방법들은 본 기술 분야에서 일반적으로 알려져 있다. 적합한 용매화물들은 약학적으로 허용가능한 용매화물들이다. 구체적인 구현예에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 I의 화합물들 또는 그들의 염들 또는 용매화물들은 바람직하게는 약학적으로 허용가능하거나 또는 실질적으로 순수한 형태이다. 약학적으로 허용가능한 형태란, 그 중에서도, 희석제 및 운반체와 같은 일반적인 약학 첨가제들은 제외하고, 정상의 투여량 수준에서 독성으로 생각되는 물질을 포함하지 않고, 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는 것이다. 약물 성분에 대한 순도 수준들은 바람직하게는 50% 초과이며, 보다 바람직하게는 70% 초과이고, 가장 바람직하게는 90% 초과이다. 바람직한 구현예에서, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염들, 용매화물들 또는 전구약물들은 95% 초과이다.
상기 기재된 화학식 I에 의해 제시된 본 발명의 화합물들은, 키랄 중심들의 존재에 따른 거울상이성질체들 또는 이중결합들의 존재에 따른 이성질체들 (예로서, Z, E)들을 포함할 수 있다. 단일한 이성질체들, 거울상이성질체들 또는 부분입체이성질체들 및 그의 혼합물들이 본 발명의 범주 내에 속한다.
상기 정의된 화학식 I 의 화합물들은 이용가능한 합성 절차들에 의해 수득될 수 있다. 예로서, 그들은 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시킴에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112007023310684-PCT00002
식 중, R1-R4, m 및 n 은 화학식 I에서 상기 정의된 것과 같으며, X 는 이탈기이고, 바람직하게는 염소 또는 피리디늄이며,
HNR5R6 (III)
식 중, R5 및 R6 은 화학식 I 에서 상기 정의된 것과 같다.
화학식 II 및 화학식 III의 화합물들의 반응은 바람직하게는, 이에 제한되지 는 않지만, 디메틸포름아미드 (DMF)와 같은 비양성자성 용매 중에서, K2CO3와 같은 무기 염기의 존재 하에서 실시된다. 화학식 III의 화합물들은 상업적으로 구입가능하거나, 기존 방법들에 의해 제조될 수 있다.
다음 반응식들 I 내지 VI 은 화학식 I 의 화합물들을 제조하기 위한 일부 방법들을 예시한다:
방법 A:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ia의 화합물들은 반응식 I에 기재된 합성 방법에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 I]
Figure 112007023310684-PCT00003
방법 A 에 따르면, 화학식 VII의 화합물들은 문헌에서 알려진 방법들에 따라 제조된다. 예로서, Schenone, P., Mosti, L. Menozzi, G., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1355-1361; Peet, N.P., Letourneau, E., Heterocycles, 1991, 32, 41-72; Mosti, L., 등 Il Farmaco, 1988, 43,763-774; Trehan, I.R. 등 Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45 참조.
방법 A에 따르면, 화학식 VIII의 화합물들은 Pd-C 또는 PtO2 와 같은 촉매들 존재 하에서, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세트산과 같은 용매 중에서의 촉매적 수소화에 의해 화학식 VII의 전구체들로부터 제조된다. 유사하게, 화학식 VIII의 화합물들(식 중, n = 0 및 R1 = H)은 JP 5765369 A2 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
방법 A에 따르면, 화학식 IX의 화합물들은, 화학식 VIII의 중간체로부터 에틸성 에테르, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서, -78℃와 용매의 환류 온도 사이일 수 있는 적절한 온도에서, 에스테르기를 알루미늄-리튬 하이드라이드 또는 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴에 의해 제조된다.
최종적으로, 방법 A에 따르면, 화학식 IIa의 화합물들은, 히드록실기를 염소와 같은 이탈기로 전환시킴에 의해 화학식 IX 의 화합물들로부터 제조되며, 상기 전환은 톨루엔과 같은 비활성 용매 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 사이일 수 있는 적절한 온도에서 티오닐 클로라이드와 반응시킴에 의해 실시된다.
방법 B:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ib의 화합물들은 반응식 II에 기재된 합성방법에 따라 수득될 수 있다.
[반응식 II]
Figure 112007023310684-PCT00004
방법 B에 따르면, 화학식 X의 화합물들은 문헌에 알려진 방법들에 따라 제조된다. 예로서, Trehan, I.R. 등 Indian Journal of Chemistry, Section B, 1980, 19b, 243-45 참조.
방법 B에 따르면, 화학식 IIb의 화합물들은, 화학식 X의 화합물들을 피리딘 중에서 염화토실과 함께 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 반응시킴에 의해 제조된다.
방법 B에 따르면, 화학식 Ib의 화합물들은 화학식 IIb의 화합물들을 화학식 R5R6NH (III) 의 아민들과 함께 아세토니트릴 중에서 반응시킴에 의해 제조된다.
방법 C:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ib의 화합물들은 반응식 III에 기재된 합성 방법에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 III]
Figure 112007023310684-PCT00005
방법 C에 따르면, 화학식 XI의 화합물들은 화학식 VI의 화합물들로부터 출발하는 공지된 방법들에 따라 제조된다. 예로서, Mosti, L. 등, Il Farmaco, 1988, 43, 763-774 참조.
방법 C에 따르면, 화학식 XII의 화합물들은, 테트라하이드로푸란, 톨루엔 또는 염화메틸렌과 같은 비활성 용매 중에서 시아노기를 디이소부틸알루미늄 하이드라이드로 -78℃ 내지 실온 사이의 적절한 온도에서 환원시킴에 의해, 화학식 XI의 화합물들로부터 제조된다.
최종적으로, 방법 C에 따르면, 화학식 Ib의 화합물들은 나트륨 시아노보로하이드라이드 (NaBH3CN) 또는 나트륨 보로하이드라이드 (NaBH4)와 같은 환원제 존재 하에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 0℃ 내지 실온 사이의 적절한 온 도에서 화학식 XII의 알데히드들을 화학식 (III) R5R6NH 의 아민으로, 환원적 아민화시킴에 의해 제조된다.
방법 D:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ib의 화합물들은 반응식 IV에 기재된 합성 방법에 따라 수득될 수도 있다:
[반응식 IV]
Figure 112007023310684-PCT00006
방법 D에 따르면, 화학식 XIII 의 화합물들은, 물 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 혼합물 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도 사이의 적절한 온도에서 NaOH, KOH 또는 LiOH 와 같은 염기를 사용하여 에스테르기를 가수분해함에 의해 화학식 VII의 화합물들로부터 제조된다.
방법 D에 따르면, 화학식 XIV의 화합물들은 화학식 XIII의 화합물들을, 트리 에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에서, 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소프레닐 클로로포르메이트, 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서 0℃ 내지 실온 사이의 적절한 온도에서 화학식 (III) R5R6NH 의 아민으로 처리함에 의해 제조된다. 화학식 XIV의 화합물들은, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 염산염 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보닐기들을 활성화시키는 반응물들의 존재 하에서, 화학식 XIII의 화합물들 및 화학식 (III) R5R6NH 의 아민으로부터 제조될 수도 있다. 이 반응은 1-벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드의 존재 하에서, 카르보디이미드들을 사용하여 실시할 수도 있다. 화학식 XIV의 화합물들은, N,N'-카르보닐디이미다졸 존재 하에서, 화학식 XIII의 화합물들 및 화학식 (III) R5R6NH 의 아민으로부터 제조될 수도 있다.
화학식 D를 따르면, 화학식 Ib의 화합물들은, 알루미늄 및 리튬 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제들과의 반응에 의해, 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용한 두단계에서, 화학식 XIV의 화합물들로부터 제조된다 (E. Cereda, 등, Tetrahedron Letters, 21, 4977-4980, 1980).
방법 E:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ia의 화합물들은 반응식 V에 기재된 합성 방법에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 V]
Figure 112007023310684-PCT00007
방법 E를 따르면, 화학식 Ia의 화합물들은, Pd-C 또는 PtO2 와 같은 촉매들 존재 하에, 메탄올, 에탄올, N,N-디메틸포름아미드 또는 아세트산과 같은 용매 중에서의 촉매적 수소화에 의해, 화학식 Ib의 화합물들로부터 제조된다.
방법 F:
화학식 I의 화합물들, 특히 화학식 Ia의 화합물들은 반응식 VI에 기재된 합성 방법에 따라 수득될 수 있다:
[반응식 VI]
Figure 112007023310684-PCT00008
방법 F를 따르면, 화학식 XV의 화합물들은, 물 및 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올의 혼합물 중에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 사이일 수 있는 적당한 온도에서 NaOH, KOH 또는 LiOH 와 같은 염기를 사용하여 에스테르기를 가수분해함에 의해, 화학식 VIII의 화합물들로부터 제조된다.
방법 F를 따르면, 화학식 XVI의 화합물들은, N,N'-카르보닐디이미다졸 존재 하에, 화학식 XV의 화합물들 및 화학식 (III) R5R6NH 의 아민들로부터 제조된다. 화학식 XVI의 화합물들은, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매 중에서, 0℃ 내지 실온 사이의 온도일 수 있는 온도에서, 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민 또는 N-메틸모르폴린과 같은 염기 존재 하에서, 화학식 XV의 화합물들을 메틸 클로로포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 이소 프레닐 클로로포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트와 같은 알킬 클로로포르메이트와 반응시키고, 이어서 화학식 (III) R5R6NH 의 아민들과 반응시킴에 의해 제조될 수도 있다. 화학식 (XVI) 의 화합물들은, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 또는 디이소프로필카르보디이미드와 같은 카르보닐기 활성화 시약들의 존재 하에, 화학식 (XV)의 화합물들 및 화학식 (III) R5R6NH 의 아민들로부터 제조될 수도 있다. 이 반응은 1-벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드 존재 하에서 카르보디이미드들을 사용하여 실시될 수도 있다.
방법 F를 따르면, 화학식 (Ia)의 화합물들은, 알루미늄 및 리튬 하이드라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제와의 반응에 의해, 또는 트리에틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용하는 두 단계에서, 화학식 (XVI)의 화합물들로부터 제조된다.
수득된 반응 생성물들은, 바람직한 경우, 결정화, 크로마토그래피 및 분쇄(trituration)과 같은 기존 방법들에 의해 정제될 수 있다. 본 발명의 화합물들의 제조를 위한 상기 기재된 방법들이 입체이성질체들의 혼합물을 생성하는 경우, 이들 이성질체들은 제조용 크로마토그래피와 같은 기존 기술들에 의해 분리될 수 있다. 키랄 중심들이 있는 경우, 화합물들은 라세미 형태로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체특이적(enantiospecific) 합성에 의해 또는 분할에 의해 개별적인 거울상이성질체들이 제조될 수 있다.
한 바람직한 약학적으로 허용가능한 형태는 결정형태로, 약학 조성물 중의 이러한 형태를 포함한다. 염들 및 용매화물들의 경우, 추가적인 이온성 성분들 및 용매 성분들도 비독성이어야만 한다. 본 발명의 화합물들은 상이한 다형성 형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 그러한 모든 형태들을 포함하고자 하는 것이다.
본 발명의 또다른 측면은 시그마 수용체 매개된 질병을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것으로, 이러한 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 환자에게 치료적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치료될 수 있는 시그마 매개된 질병들 중, 설사, 지단백질 장애, 편두통, 비만, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 인지 장애, 코케인 의존증상, 지연성운동이상증, 허혈성 발작, 간질, 뇌졸증, 우울증, 스트레스, 암, 통증, 특히 신경병증성 통증 또는 무해자극통증 (allodynia), 또는 정신병 질환이 있다. 본 발명의 화합물들은 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제약으로서 사용될 수도 있다.
본 발명은 환자에의 투여를 위하여, 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조약 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 전구약물 또는 입체이성질체를 함유하는 약학 조성물을 더 제공한다.
약학 조성물들의 예들은, 경구, 국소 또는 비경구 투여용의 임의의 고체 (정제, 알약, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액 또는 에멀션) 조성물을 포함한다.
바람직한 구현예에서, 약학 조성물들은 경구 형태로, 고체 또는 액체이다. 경구 투여를 위한 적당한 투여 형태들은 정제, 캡슐, 시럽, 또는 용액일 수 있으 며, 본 기술분야에 알려진 다음과 같은 통상의 부형제들을 함유할 수 있다: 결합제, 예로서 시럽, 아라비아 검, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈; 충전제, 예로서 락토오스, 당, 옥수수 전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글리신; 정제화 윤활제, 예로서 마그네슘 스테아레이트; 붕괴제, 예로서 전분, 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 미세결정질 셀룰로오스; 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤제들.
고형 경구 조성물들은 혼합, 충진 또는 정제화의 통상적인 방법들에 의해 제조될 수 있다. 반복된 혼합 조작들은 유효성분을, 다량의 충진제들을 사용하는 조성물들 전체에 걸쳐 분포시키는데 사용될 수 있다. 그러한 조작들은 본 기술분야에서 통상적인 것이다. 정제들은 예로서, 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조될 수 있고, 일반 약학적 실시에서 공지된 방법들에 따라, 특히 장관용 코팅으로 임의로 코팅될 수 있다.
약학 조성물들은, 적절한 단위 투여 형태의, 멸균 용액, 현탁액 또는 동결건조 제품과 같이 비경구 투여용으로 조정될 수도 있다. 적절한 부형제들이 사용될 수 있으며, 예로서 벌크화제, 완충화제 또는 계면활성제가 있다.
언급된 제형들은 스페인 및 US 약전 및 유사 참조 교과서들에 기재 또는 언급된 것과 같은 표준 방법들을 사용하여 제조될 것이다.
본 발명의 화합물들 또는 조성물들의 투여는 임의의 적합한 방법, 예로서 정맥내 주입제, 경구 제형, 및 복강내 및 정맥내 투여에 의할 수 있다. 환자 및 치료될 질병들의 만성 특성에 대한 편의로 인해, 경구 투여가 바람직하다.
일반적으로 본 발명의 화합물의 유효 투여랑은 선택된 화합물의 상대적 효능, 치료될 질환들의 심각성, 및 환자의 체중에 따라 달라질 것이다. 그러나, 유효 화합물들은 전형적으로 하루에 1회 이상, 예로서, 일일 당 1, 2, 3 또는 4 회 투여될 것이며, 전형적으로 0.1 내지 1000 mg/kg/일 범위 내의 전체 일일 투여량으로 투여될 것이다.
본 발명의 화합물들 및 조성물들은, 병용요법을 제공하기 위해 다른 약물들과 함께 사용될 수 있다. 다른 약물들은 동일 조성물의 일부를 형성할 수 있거나, 또는 동시 또는 다른 시점에서의 투여를 위한 개별적인 조성물로서 제공될 수 있다.
다음 실시예들은 단지 본 발명의 추가의 예시로서 주어진 것이며, 본 발명의 한계를 정의하는 것으로서 받아들여져서는 안된다.
실시예 1
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 (1)의 합성
단계 1: 에틸 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세테이트의 합성
Figure 112007023310684-PCT00009
Pd-C (150 mg, 10%)을 50 ㎖ EtOH 중의 에틸 (1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세테이트 (1.6 g, 5.67 mmol)의 E/Z 이성질체들의 혼합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 Parr 수소생성기 중 질소 분위기(50 psi) 하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 (purged), 셀라이트를 통해 여과하였으며, 용매를 감압 하에 증발시켜 에틸 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세테이트 (1.60 g, 5.63 mmol, 99%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.48 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.45 (dd, J= 15.4 Hz, J'= 8.0 Hz, 1H), 2.68 (m, 3H), 3.26 (m, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 5H).
단계 2: 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)에탄올의 합성
Figure 112007023310684-PCT00010
5 ㎖ 의 THF 중의 에틸 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세테이트 (1.40 g, 5.79 mmol) 용액을, 실온에서 20 ㎖ 의 THF 중 알루미늄-리튬 하이드라이드의 교반된 현탁액(300 mg, 7.9 mmol)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반 하에 유지하고, 그 후 1 시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 얼음 및 NaOH (10%)로 가수분해하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 그 용매를 감압 하에 증발시켜 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)에탄올 (1.10 g, 4.55 mmol, 79%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.32 (br s, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.84 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.40-7.55 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
단계 3: 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00011
염화티오닐 (4 ㎖)을, 실온에서 25 ㎖ 의 toluene 중의 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)에탄올 (516 mg, 2.13 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 중에서 희석하고 NaHCO3 용액으로 2 회 세척하였다. 그 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 (423 mg, 1.62 mmol, 76%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.94 (m, 3H), 2.18 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 3.00 (m, 1H), 3.70 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.55 (s, 1H).
단계 4: 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00012
20 ㎖ 의 DMF 중의 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 (423 mg, 1.62 mmol), K2CO3 (336 mg, 2.43 mmol), 모르폴린 (0.42 ㎖, 4.87 mmol) 및 촉매량의 KI의 혼합물을 가열하여 18 시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였으며, 유기상을 감압 하에 증발시켰다. 결과의 조생성물을 실리카 겔 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 (384 mg, 1.23 mmol, 76%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.42 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.74 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.44 (m, 4H), 7.51 (s, 1H).
실시예 2:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 옥살 레이트 (2)의 합성
Figure 112007023310684-PCT00013
HO2CCO2H.2H2O (156 mg, 1.23 mmol)을 4 ㎖ 의 아세톤 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 (380 mg, 1.22 mmol)의 용액에 첨가하여, 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트 (318 mg, 0.79 mmol, 65%, 백색 고체)를 얻었다. 녹는점= 150-151℃
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, TFA): δ 1.36 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.71-1.93 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 2.56-2.77 (m, 3H), 3.03 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.44 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 3.62 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 3.92 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 7.38-7.49 (m, 4H), 7.62 (s, 1H), 9.69 (m, 1H).
실시예 3:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)-에틸)-1H-인다졸 (3)의 합성
단계 1: 1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온의 합성
Figure 112007023310684-PCT00014
n-BuOH (20 ㎖) 중의 1-(3,4-디클로로페닐)히드라진 하이드로클로라이드 (6.78 g, 31.8 mmol) 및 무수 나트륨 아세테이트(2.60 g, 31.8 mmol) 혼합물을 n-BuOH (100 ㎖) 및 아세트산 (5 ㎖) 중의 2-((디메틸아미노)메틸렌)시클로헥산-1,3-디온 (5.32 g, 31.8 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 결과의 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류하였으며, TLC 에 의해 후속 반응시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 AcOEt 중에서 희석하고, H2O로 세척하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온 (5.0 g, 17.79 mmol, 56%, 오렌지색 고체)를 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2.17 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.96 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J= 8.6 Hz, J'= 2.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H).
단계 2: 에틸(1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-일리덴)아세테이트의 E/Z 이성질체 혼합물의 합성
Figure 112007023310684-PCT00015
나트륨 하이드라이드 (428 mg, 60% 현탁액, 10.6 mmol)의 현탁액을 질소 분위기 하에 THF (40 ㎖) 중의 트리에틸 포스포노아세테이트 (2.40 g, 10.6 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 유지하였다. 그 후, 1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-온 (1.0 g, 3.56 mmol)을 상기 용액에 첨가하였으며, 그 혼합물을 18 시간 동안 환류하고, TLC 로 후속 반응 시켰다. 용액을 물에 부은 후, AcOEt 로 추출하였다. 유기상을 감압 하에 증발시켜 고형화 오일을 수득하였고, 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 에틸(1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-일리덴)아세테이트의 E/Z 이성질체 혼합물 (1.2 g, 3.41 mmol, 96%, 오렌지색 고체)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.31 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.56 y 3.16 (2m, 2H), 2.84 (m, 2H), 4.20 (m, 2H), 5.67 y 6.09 (2s, 1H), 7.35 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.90 y 8.83 (2s, 1H).
단계 3: 에틸 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸- 4-일)아세테이트의 합성
Figure 112007023310684-PCT00016
PtO2 (30 mg)을 아세트산 (25 ㎖) 중의 에틸 (1-(3,4-디클로로페닐)-1,5,6,7-테트라하이드로-4H-인다졸-4-일리덴)아세테이트 (1.5 g, 4.27 mmol)의 E/Z 이성질체 혼합물의 용액에 첨가하고; 이 혼합물을 1 H2 기압 하에 교반하며 유지하였다. 그 후, 시료를 추출하고, 1H NRM을 수행하였다. 이 혼합물을 여과하고, AcOEt 로 희석하고, H2O 및 NaHCO3 의 포화 용액으로 세척하였다. 용매를 그 후 감압하에 증발시켜, 에틸 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)아세테이트 (1.0 g, 2.83 mmol, 순도 66%, 오일)를 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.45 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.98 (m, 2H), 2.44 (dd, J= 15.4 Hz, J'= 7.9 Hz, 1H), 2.61-2.73 (m, 3H), 3.24 (m, 1H), 4.20 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J= 8.8 Hz, J'= 2.5 Hz, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
단계 4: 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일) 에탄올의 합성.
Figure 112007023310684-PCT00017
톨루엔 (13 ㎖, 13.0 mmol) 중의 DIBALH (1 M)의 용액을, 질소 분위기 하에서 -75℃에서 냉각된 건조 Cl2CH2 20 ㎖ 중의 에틸 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)아세테이트 (1.83 g, 5.2 mmol) 용액에 서서히 첨가하고, 반응 온도는 -65℃ 하에 유지시켰다. 생성된 혼합물을 30 분 동안 -70℃ 에서 교반하에 유지시키고, TLC 에 의해 후속 반응시켰다. 그 후, 온도를 0℃ 로 올리고, 온도를 0℃ 로 유지시키면서 10 ㎖ 의 냉수를 첨가하였다. 침전물이 형성되면, 이를 여과하고 Cl2CH2 로 세척하였다. 유기상을 물로 2 회 세척하고, 건조 및 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)에탄올 (1.06 g, 3.41 mmol, 66%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.43 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.90-2.18 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 3.79(t, J= 6.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J= 8.7 Hz, J’2.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
단계 5: 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00018
염화티오닐 (4 ㎖)을 실온에서 20 ㎖ 톨루엔 중의 2-(1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)에탄올 (512 mg, 1.65 mmol) 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 중에 희석하고, NaHCO3 용액으로 2 회 세척하였다. 그 후 용매를 감압하에 증발시켜 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-인다졸 (462 mg, 1.40 mmol, 85%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.84-2.12 (m,3H), 2.18 (m, 1H), 2.72 (m, 2H), 2.99 (m, 1H), 3.69 (t, J= 7.0 Hz, 2H), 7.37 (dd, J= 8.6 Hz, J’= 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.65 (d, J= 2.5 Hz, 1H).
단계 6: 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00019
5 ㎖ DMF 중의 4-(2-클로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-(3,4-디클로로페닐)-1H-인다졸 (235 mg, 0.71 mmol), K2CO3 (99 mg, 0.71 mmol), 4-페닐피페리딘 (97 mg, 0.71 mmol) 및 촉매량의 KI 의 혼합물을 18 시간 동안 가열하여 환류하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였으며, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 결과의 조생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 (146 mg, 0.32 mmol, 45%, 오일)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.36-2.30 (m, 12H), 2.50-2.83 (m, 6H), 3.20 (m, 2H), 7.18-7.40 (m, 6H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, J= 2.3 Hz, 1H).
실시예 4:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (4)의 합성
Figure 112007023310684-PCT00020
HO2CCO2H.2H2O (40 mg, 0.32 mmol)을 4 ㎖ 아세톤 중의 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 (140 mg, 0.31 mmol) 용액에 첨가하여, 1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (125 mg, 0.23 mmol, 74%, 백색 고체)를 수득하였다.
녹는점 = 133-134℃
실시예 5:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일) 에틸리덴 )-1- 페닐 -1H- 인다졸 (5)의 합성
방법 D:
단계 1: 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트산의 E/Z 혼합물의 합성
Figure 112007023310684-PCT00021
H2O (15 ㎖) 및 10% NaOH (3 ㎖, 7.5 mmol)을 에탄올 (30 ㎖) 중의 에틸 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세테이트 (2.06 g, 7.31 mmol)의 E/Z 혼합물의 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 환류하였으며, 이어서 TLC에 의한 반응을 진행시켰다. 에탄올을 감압 하에 증발시키고, 1N HCl 로 산성화시켰으며, 형성된 침전물을 여과시키고, H2O로 세척하고 건조하여 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트산 (1.37 g, 5.39 mmol, 74%)의 E/Z (85/15) 혼합물을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.94 (m, 2H), 2.59 (2 x m, (0.30 + 1.70)H), 2.86 (m, 2H), 5.70 및 6.12 (2 x s, (0.15 + 0.85)H), 7.38 (m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.94 및 8.85 (2 x s, (0.85 + 0.15)H).
단계 2: (E/Z)-4-(2-(1-페닐-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)아세틸)-모르폴린의 합성.
Figure 112007023310684-PCT00022
트리에틸아민 (0.054 ㎖, 0.39 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.037 ㎖, 0.30 mmol)를 0℃로 냉각된 CH2Cl2 (5 ㎖) 중 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트산 (100 mg, 0.39 mmol)의 E/Z 혼합물의 용액에 첨가하고, 이를 45 분 동안 0℃ 에서 교반하였다. 그 후, 모르폴린 (0.034 ㎖, 0.39 mmol)을 첨가하고, 이어서 TLC에 의한 반응을 수행하였다. 용액을 희석된 NaOH 로 세척하고, 유기상을 분리, 건조 및 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(2-(1-페닐-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)아세틸)모르폴린 (40 mg, 0.12 mmol, 32%)의 E/Z 혼합물 (80/20)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1.91 (m, 2H), 2.50 및 2.75-3.00 (2 x m, (0.40 + 3.60)H), 3.50-3.90(m, 8H), 5.67 및 6.24 (2 x s, (0.20 + 0.80)H), 7.36(m, 1H), 7.48 (m, 4H), 7.86 및 7.93 (2 x s, (0.80 + 0.20)H).
단계 3: (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐 -1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00023
4-(2-(1-페닐-6,7-디하이드로-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)아세틸)-모르폴린 (398 mg, 1.23 mmol)의 E/Z 혼합물을 0℃ 로 냉각된 THF (10 ㎖) 중의 LiAlH4 (129 mg, 3.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 온도가 실온으로 상승되도록 두고, 4 시간 동안 교반하였으며, 그 후 반응을 30 분 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고, 얼음을 첨가하였다. 불용성 고체를 여과하고 AcOEt 로 세척하였다. 유기상을 H2O로 세척하고, 건조 및 감압하에 증발시켜 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸의 E/Z 혼합물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 (118 mg, 0.38 mmol, 31%) 및 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 (80.2 mg, 0.26 mmol, 21%)의 E/Z 혼합물을 수득하였다.
(E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다 졸의 1H NMR 스펙트럼 (300 MHz, CDCl3)은 방법 A에 의해 수득된 것과 일치하였다.
화합물 (5)에 대한 추가의 합성:
단계 1: 1-[2-(1-페닐-1,5,6,7-테트라하이드로-인다졸-4-일리덴)-에틸]-피리디늄 톨루엔-4-술포네이트의 합성
Figure 112007023310684-PCT00024
P-톨루엔술포닐 클로라이드 (210 mg, 1.10 mmol)를 0℃ 로 냉각된 피리딘 10 ㎖ 중의 (E)-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-IH-인다졸-4(5H)-일리덴)에탄올 (254 mg, 1.05 mmol) 용액에 첨가하였다. TLC에 의해 반응을 후속하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 조생성물을 CHCl3 으로 희석하고, NaHCO3 의 희석 용액으로 세척하였다. 유기상을 감압 하에 증발시켜, 1-[2-(1-페닐-1,5,6,7-테트라하이드로인다졸-4-일리덴)-에틸]-피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (300 mg, 0.63 mmol, 60%, 황색 고체)를 수득하였다.
단계 2: (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00025
15 ㎖ 의 아세토니트릴 중의 1-[2-(1-페닐-1,5,6,7-테트라하이드로-인다졸-4-일리덴)-에틸]-피리디늄 톨루엔-4-술포네이트 (290 mg, 0.63 mmol) 및 모르폴린 (180 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 4 시간 동안 환류시키고, 이어서 TLC에 의한 반응을 수행하였다. 그 후, 용매를 증발시키고, 조생성물을 에틸 아세테이트 중에 희석시키고, 물로 3 회 세척하였다. 그 후 유기상을 감압 하에 증발시켰다. 이렇게 수득된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 (110 mg, 0.36 mmol, 57%, 베이지색 고체, 녹는점 114-116℃)을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.87 (m, 2H), 2.40-2.62 (m, 6H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.18 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 3.75 (m, 4H), 5.81 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.81 (s, 1H)
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 제조하였다:
실시예 6:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)- 1H-인다졸 (6)
Figure 112007023310684-PCT00026
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.41 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.47 (m, 6H), 2.62-2.79 (m, 3H), 3.71 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 7.34 (dd, J=8.7 Hz, J'= 2.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.63 (d, J= 2.5 Hz, 1H), (65 mg, 0.17 mmol, 23%. 오일).
실시예 7:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (7)
Figure 112007023310684-PCT00027
(45 mg, 0.10 mmol, 59%, 크림색 고체, 녹는점 = 148.0-149.8℃).
실시예 8:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 (8)
Figure 112007023310684-PCT00028
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.79-2.11 (m,8H), 2.23 (m, 2H), 2.48-2.85 (m, 6H), 3.22 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 6H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), (106 mg, 0.28 mmol, 28%, 오일).
실시예 9:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (9)
Figure 112007023310684-PCT00029
(47 mg, 0.10 mmol, 36%, 백색 고체, 녹는점 = 124-125℃).
실시예 10:
4-(2-(4- 벤질피페라진 -1-일)에틸)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 (10)
Figure 112007023310684-PCT00030
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.42 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.40-2.80 (m, 13H), 3.52 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 6H), 7.39-7.52 (m, 5), (110mg, 0.27 mmol, 23%, 베이지색 고체, 녹는점 =98-101℃).
실시예 11:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H- 인다졸 (11)
Figure 112007023310684-PCT00031
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.40 (m, 1H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.88-2.05 (m, 5H), 2.40 (m, 2H), 2.57 (t, J= 7.9 Hz, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.10-7.30 (m, 5H), 7.37-7.48 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), (163 mg, 0.39 mmol, 34%, 오일).
실시예 12:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (12)
Figure 112007023310684-PCT00032
(148 mg, 0.29 mmol, 74%, 백색 고체, 녹는점 = 133-135℃).
실시예 13:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H- 인다졸 (13)
Figure 112007023310684-PCT00033
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (m, 3H), 1.69 (m, 6H), 1.95 (m,3H), 2.55 (m, 6H), 2.69 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 7.30 (m ,1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), (83mg, 0.27 mmol, 23%, 오일).
실시예 14:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (14)
Figure 112007023310684-PCT00034
(50 mg, 0.13 mmol, 48%, 백색 고체, 녹는점 = 185-188℃).
실시예 15:
(E)-4-(2-( 아제판 -1-일) 에틸리덴 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 (15)
Figure 112007023310684-PCT00035
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.56-1.80 (m, 8H), 1.85 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 7.1 Hz, 2H), 5.87 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), (17 mg, 0.05 mmol, 11%, 오일).
실시예 16:
(E)-4-(2-( 아제판 -1-일) 에틸리덴 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 옥살레이트 (16)
Figure 112007023310684-PCT00036
(15 mg, 0.04 mmol, 80%, 백색 고체, 녹는점 = 171-173℃).
실시예 17:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 (17)
Figure 112007023310684-PCT00037
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.90 (m, 4H), 2.02 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.46 (m, 3H), 2.82 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.26 (m, 2H), 3.36(m, 2H), 5.90 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 6H), 7.47 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), (30mg, 0.08 mmol, 16%, 베이지색 고체, 녹는점 = 110-112℃).
실시예 18:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸리덴 )-1H- 인다졸 (18)
Figure 112007023310684-PCT00038
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.78-1.97 (m, 4H), 2.20 (m, 2H), 2.48-2.70 (m,4H), 2.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 5.91 (t, J= 7.5 Hz, 1H) 7.18-7.38 (m ,5H), 7.47 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), (50 mg, 0.12 mmol, 24%, 오일).
실시예 19:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일] 에틸리덴 )-1H- 인다졸 옥살레이트 (19)
Figure 112007023310684-PCT00039
(18 mg, 0.04 mmol, 36%, 백색 고체, 녹는점 = 155-157℃).
실시예 20:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 (20)
Figure 112007023310684-PCT00040
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.89 (m, 2H), 2.51 (m, 2H), 2.73 (m, 4H), 2.83 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.28 (m, 6H), 5.87 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 7.9 Hz, 2H), 7.22-7.37 (m, 3H), 7.48 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), (20mg, 0.05 mmol, 10%, 베이지색 고체, 녹는점 = 114-116℃).
실시예 21:
1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-((E)-2-(6,7- 디하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 -4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린 (21)
Figure 112007023310684-PCT00041
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.90 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.83 (m,4H), 2.95 (m, 2H), 3.38 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 5.93 (t, J= 7.2 Hz, 1H) 7.03 (m ,1H), 7.12 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 7.42-7.52 (m, 4H), 7.84 (s, 1H),(60 mg, 0.17 mmol, 34%, 오일).
실시예 22:
1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-((E)-2-(6,7- 디하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 -4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트 (22)
Figure 112007023310684-PCT00042
(25 mg, 0.06 mmol, 40%, 백색 고체, 녹는점 = 217-218℃).
실시예 23:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(3- 페닐피페리딘 -1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 (23)
Figure 112007023310684-PCT00043
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.40-2.20 (m, 9H), 2.46 (m, 2H), 2.80 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 2.85-3.38 (m, 4H), 5.87 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.38 (m, 6H), 7.46 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), (46mg, 0.12 mmol, 24%, 베이지색 고체, 녹는점 = 136-138℃).
실시예 24:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(3- 페닐피롤리딘 -1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 (24)
Figure 112007023310684-PCT00044
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.82 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.32 (m,1H), 2.45 (m, 2H), 2.57(m, 1H), 2.75 (m, 3H), 3.01 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.38 (m, 3H), 5.83 (t, J= 7.5 Hz, 1H), 7.09-7.30 (m, 6H), 7.34-7.46 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), (60 mg, 0.16 mmol, 32%, 오일).
실시예 25:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(3- 페닐피롤리딘 -1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 옥살레이트 (25)
Figure 112007023310684-PCT00045
(46 mg, 0.10 mmol, 67%, 백색 고체, 녹는점 = 178-181℃).
실시예 26:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2- 이소인돌린 -2-일) 에틸리덴 )-1- 페닐 -1H- 인다졸 (26)
Figure 112007023310684-PCT00046
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.91 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.83 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.70 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 4.20 (s, 4H), 5.93 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.20-7.50 (m, 9H), 7.83 (s, 1H), (20 mg, 0.06 mmol, 12%, 베이지색 고체, 녹는점 = 130-131℃).
실시예 27:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에틸리덴 )-1H- 인다졸 (27)
Figure 112007023310684-PCT00047
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ1.48 (m, 2H), 1.68 (m, 4H), 1.87 (m, 2H), 2.37-2.66 (m, 6H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.86 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.41-7.50 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), (60 mg, 0.20 mmol, 40%, 베이지색 고체, 녹는점 = 101-104℃).
실시예 28:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 (28)
Figure 112007023310684-PCT00048
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (m, 1H), 1.71 (m, 2H), 1.98 (m,3H), 2.55-2.85 (m, 9H), 3.29 (br s, 4H), 6.83-6.95 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.35 (dd, J= 8.8 Hz, J'= 2.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.64 (d, J= 2.5 Hz, 1H), (75 mg, 0.16 mmol, 47%, 오일).
실시예 29:
1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (29)
Figure 112007023310684-PCT00049
(50 mg, 0.09 mmol, 60%, 백색 고체, 녹는점 = 183-184℃).
실시예 30:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐시클로펜타[c]피 라졸 (30)
Figure 112007023310684-PCT00050
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.82 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.59 (m,6H), 2.80 (m, 1H), 2.89-3.12 (m, 3H), 3.80(br s, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 2H), (114 mg, 0.38 mmol, 72%, 오일).
실시예 31:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐시클로펜타[c]피 라졸 옥살레이트 (31)
Figure 112007023310684-PCT00051
(98 mg, 0.25 mmol, 71%, 베이지색 고체, 녹는점 = 159.0-161.8).
실시예 32:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 (32)
Figure 112007023310684-PCT00052
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.44 (m, 1H), 1.62-1.78 (m, 2H), 1.99 (m,3H), 2.58 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 6H), 2.80 (m, 1H), 3.23(m, 4H), 6.85 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J= 8.8 Hz, 2H) 7.23-7.34 (m, 3H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.55 (s, 1H), (160 mg, 0.41 mmol, 36%, 오일).
실시예 33:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (33)
Figure 112007023310684-PCT00053
(150 mg, 0.31 mmol, 76%, 백색 고체, 녹는점 = 177-80℃).
실시예 34:
2-(2-(1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 -4-일)에틸) 이소인 돌린 (34)
Figure 112007023310684-PCT00054
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.97 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 3.01 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 4.16(s, 4H), 7.23 (s, 5H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (93 mg, 0.28 mmol, 70%, 오일).
실시예 35:
2-(2-(1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 -4-일)에틸) 이소인 돌린 옥살레이트 (35)
Figure 112007023310684-PCT00055
(35 mg, 0.08 mmol, 33%, 회색조의 고체, 녹는점 = 195-197℃).
실시예 36:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸) 시클로펜타 [ c]피라졸 (36)
Figure 112007023310684-PCT00056
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.63 (m, 2H), 1.90-2.18 (m, 3H), 2.35(m, 2H), 2.52-3.20 (m, 9H) 3.69 (m, 2H), 7.20-7.46 (m, 9H), 7.61 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (41.8 mg, 0.11 mmol, 27%, 베이지색 고체, 녹는점 = 83-86℃).
실시예 37:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 시클로펜타 [c] 피라졸 (37)
Figure 112007023310684-PCT00057
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.49 (m, 2H), 1.70 (m, 4H), 1.86 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.56 (m, 6H), 2.79 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.41, (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.9 Hz, 2H), (14 mg, 0.05 mmol, 10%, 오렌지색 고체, 녹는점 = 213-219℃).
실시예 38:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(4- 페닐피페라진 -1-일)에틸) 시클로펜타 [ c]피라졸 (38)
Figure 112007023310684-PCT00058
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.82 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.58(m, 2H), 2.68 (m, 4H) 2.80 (m, 1H), 2.90-3.20 (m, 3H), 3.24 (m, 4H), 6.86 (m, 1H), 6.94 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.63 (d, J= 8.1 Hz, 2H), (65 mg, 0.17 mmol, 32%, 베이지색 고체, 녹는점 = 82.5-83.5℃).
실시예 39:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-( 피롤리딘 -1-일)에틸) 시클로펜타 [c] 피라졸 (39)
Figure 112007023310684-PCT00059
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.84 (m, 6H), 3.25 (m, 1H), 2.65 (m, 6H), 2.79 (m, 1H), 2.90-3.12 (m, 3H), 7.23(m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (55 mg, 0.20 mmol, 38%, 오일).
실시예 40:
1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트 (40)
Figure 112007023310684-PCT00060
(21.5 mg, 0.06 mmol, 33%, 백색 고체, 녹는점 = 134.2-136℃).
실시예 41:
4-(2-(4- 벤질피페라진 -1-일)에틸)-1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 (41)
Figure 112007023310684-PCT00061
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.76 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.38-2.65 (m, 10), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 3.52(s, 2H), 7.18-739 (m, 6H), 7.41 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (124 mg, 0.33 mmol, 62%, 오일).
실시예 42:
4-(2-(4- 벤질피페라진 -1-일)에틸)-1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜 타[ c]피라졸 디 옥살레이트 (42)
Figure 112007023310684-PCT00062
(149 mg, 0.26 mmol, 87%, 백색 고체, 녹는점 = 215-218℃).
실시예 43:
1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-(2-(1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 -4-일)에틸)이소퀴놀린 (43)
Figure 112007023310684-PCT00063
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 1.86 (m, 2H), 2.28 (m, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.70-3.18 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 7.03(m, 1H), 7.11 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.41 (m, 3H), 7.63 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (73 mg, 0.21 mmol, 39%, 오일).
실시예 44:
1,2,3,4- 테트라하이드로 -2-(2-(1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c] 피라졸-4-일)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트 (44)
Figure 112007023310684-PCT00064
(47.9 mg, 0.11 mmol, 58%, 베이지색 고체, 녹는점 = 200.5-203.0℃).
실시예 45:
4-(2-(1H- 이미다졸 -1-일)에틸)-1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 (45)
Figure 112007023310684-PCT00065
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 2.04 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 3H), 4.09 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (m, 3H), (65.8 mg, 0.24 mmol, 44%, 오렌지색 고체, 녹는점 = 102.9-105.7℃).
실시예 46:
cis -1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐시 클로펜타[c]피라졸 (46)
Figure 112007023310684-PCT00066
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J= 5.9 Hz, 6H), 1.78 (m, 4H), 2.23 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.82 (m, 3H), 3.02 (m, 3H), 3.74 (m, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (d, J= 7.7 Hz, 2H),(220 mg, 0.68 mmol, 64%, 오일).
실시예 47:
cis -1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트 (47)
Figure 112007023310684-PCT00067
(193 mg, 0.46 mmol, 68%, 백색 고체, 녹는점 = 160.2-161.5℃).
실시예 48:
cis -4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 - 1H- 인다졸 (48)
Figure 112007023310684-PCT00068
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.70 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.42 (m, 1H), 1.56-1.84 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 2.51 (m, 2H), 2.62-2.90 (m, 5H), 3.74 (m, 2H), 7.30 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 5H), (200 mg, 0.59 mmol, 51%, 오일).
실시예 49:
cis -4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H-인다졸 옥살레이트 (49)
Figure 112007023310684-PCT00069
(150 mg, 0.35 mmol, 61%, 백색 고체, 녹는점 = 186.6-190.0℃).
실시예 50:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리 딘]-1'-일]에틸) 시클로펜타 [c] 피라졸 (50)
Figure 112007023310684-PCT00070
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.92 (m, 4H), 2.00 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.43 (m, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.70-3.12 (m, 6H), 5.06 (s, 2H), 7.05-7.30 (m, 5H), 7.40 (m, 3H), 7.62 (d, J= 7.6 Hz, 2H), (159 mg, 0.40 mmol, 74%, 오일).
실시예 51:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸) 시클로펜타 [c] 피라졸 옥살레이트 (51)
Figure 112007023310684-PCT00071
(48.6 mg, 0.10 mmol, 25%, 백색 고체, 녹는점 = 170.5-173.6℃).
실시예 52:
N-벤질-2-(1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 (52)
Figure 112007023310684-PCT00072
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.82 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 2.32 (br s, 3H), 2.61 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.64 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 9H), 7.61 (d, J= 7.8 Hz, 2H), (60 mg, 0.18 mmol, 37%, 오일).
실시예 53:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(3- 페닐피페리딘 -1-일)에틸) 시클로펜 타[ c]피라졸의 부분입체이성질체 혼합물 (53)
Figure 112007023310684-PCT00073
(128 mg, 0.35 mmol, 65%, 오일).
실시예 54:
N-벤질-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 (54)
Figure 112007023310684-PCT00074
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.39 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.93 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.60 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.81 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 7.20-7.53 (m, 11H), (149.7 mg, 0.43 mmol, 45%, 오일).
실시예 55:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 (55)
Figure 112007023310684-PCT00075
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.48 (m, 1H), 1.62-1.909 (m, 2H), 1.92-2.15 (m, 3H), 2.72 (br s, 2H), 2.83-3.05 (m, 3H), 4.09 (s, 4H), 7.16-7.39 (m, 5H), 7.40-7.60 (m, 5H), (201 mg, 0.59 mmol, 62%, 오일).
실시예 56:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 옥 살레이트 (56)
Figure 112007023310684-PCT00076
(146.9 mg, 0.34 mmol, 60%, 회색조의 고체, 녹는점 = 195.7-200.0℃).
실시예 57:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 (57)
Figure 112007023310684-PCT00077
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.39 (m, 1H), 1.63-2.40 (m, 11H), 2.42-2.78 (m, 6H), 3.24 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.18-7.38 (m, 6H), (158 mg, 0.49 mmol, 39%, 백색 고체, 녹는점 = 63-70℃).
실시예 58:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (58)
Figure 112007023310684-PCT00078
(77.5 mg, 0.19 mmol, 40%, 백색 고체, 녹는점 = 117.3-120.5℃).
실시예 59:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)-1- 메틸 -1H- 인다졸 (59)
Figure 112007023310684-PCT00079
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.98 (m, 3H), 2.54 (br s, 2H),2.79 (m, 1H), 2.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.08 (m, 4H), 7.18-7.40 (m, 5H), (96.4 mg, 0.34 mmol, 45%, 오일).
실시예 60:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)-1- 메틸 -1H- 인다졸 옥 살레이트 (60)
Figure 112007023310684-PCT00080
(51 mg, 0.14 mmol, 45%, 회색조의 고체, 녹는점 = 150-151℃).
실시예 61:
N-벤질-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 (61)
Figure 112007023310684-PCT00081
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.42-2.62 (m, 4H), 2.69 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.20-7.42 (m, 6H), (90.8 mg, 0.32 mmol, 43%, 오일).
실시예 62:
N-벤질-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 옥살레이트 (62)
Figure 112007023310684-PCT00082
(42.6 mg, 0.11 mmol, 37%, 백색 고체, 녹는점 = 140.2-141.7℃).
실시예 63:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H- 인다졸 (63)
Figure 112007023310684-PCT00083
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.35 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.92 (m, 3H), 2.42-2.60 (m, 8H), 2.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.75 (m, 4H), 7.27 (s, 1H), (60.8 mg, 0.24 mmol, 32%, 오일).
실시예 64:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살 레이트 (64)
Figure 112007023310684-PCT00084
(22 mg, 0.06 mmol, 30%, 백색 고체, 녹는점 = 137.7-139.3℃).
실시예 65:
1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H- 인다졸 (65)
Figure 112007023310684-PCT00085
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.43 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.94 (m, 3H), 2.52 (m, 6H), 2.65 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.75 (m, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 9.2 Hz, J'= 4.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), (84 mg, 0.25 mmol, 46%, 오일).
실시예 66:
1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (66)
Figure 112007023310684-PCT00086
(67 mg, 0.16 mmol, 70%, 백색 고체, 녹는점 = 148-151℃).
실시예 67:
cis -1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H- 인다졸 (67)
Figure 112007023310684-PCT00087
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.41 (m, 1H), 1.60-1.81 (m, 4H), 1.94 (m, 3H), 2.48 (t, J= 7.7 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.71-2.86 (m, 3H), 3.71 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.44 (dd, J= 9.1 Hz, J'= 4.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), (114 mg, 0.32 mmol, 59%, 오일).
실시예 68:
cis -1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(2,6-디메틸모르폴린- 4-일)에틸)-1H- 인다졸 옥살레이트 (68)
Figure 112007023310684-PCT00088
(86 mg, 0.19 mmol, 63%, 백색 고체, 녹는점 = 164-169℃).
실시예 69:
N-벤질-2-(1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -4-일)-N-메틸에탄아민 (69)
Figure 112007023310684-PCT00089
1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1.42 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.96 (m, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.54-2.67 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 3.59 y 3.61 (AB 시스템, JAB= 12.8 Hz, 2H), 7.21-7.40 (m, 7H), 7.43-7.56 (m, 3H), (100 mg, 0.28 mmol, 52%, 오일).
실시예 70:
1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)- 1H-인다졸 (70)
Figure 112007023310684-PCT00090
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.48 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.00 (m, 3H), 2.67 (m, 2H), 2.82-2.94 (m, 3H), 4.00 (s, 4H), 7.13 (m, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.46 (dd, J= 8.9 Hz, J'= 4.8 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), (117 mg, 0.32 mmol, 59%, 오일).
실시예 71:
1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 이소인돌린 -2-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (71)
Figure 112007023310684-PCT00091
(55 mg, 0.12 mmol, 40%, 회색조의 고체, 녹는점 = 176-179℃).
실시예 72:
1-(4- 플루오로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에 틸)-1H- 인다졸 (72)
Figure 112007023310684-PCT00092
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.47 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.80-2.95 (m, 16H), 3.41 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 7.20-7.38 (m, 5H), 7.44 (dd, J= 9.1 Hz, J'= 4.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), (65 mg, 0.16 mmol, 30%, 베이지색 고체, 녹는점 = 93-94.5℃)
실시예 1의 키랄 분리
4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 (실시예 1)의 라세미 화합물의 입체이성질체 분리는 다이셀 (Daicel)사의 Chiralpak AS, 10 미크론. p.s. 25x2 cm 컬럼을 사용하여, 키랄 반제조용 (chiral semipreparative) HPLC 에 의해 실시하였다. 사용된 이동상은 n-헥산/에탄올 95/5 v/v 로, 유속은 13 ㎖/분 이었다.
화합물 데이타 :
- 첫번째 피크 (peak): 체류시간 = 11.5 분 (실시예 73 및 74).
실시예 73
(+)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸
오일, [알파]D 20 + 4.3 (c=1, CHCl3), ee > 99.9%.
실시예 74
(+)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 옥살레이트
102 mg, 백색 고체, 녹는점 = 175-176℃, [알파]D 20 + 1.7 (c=1, MeOH), ee 99.5%.
- 두번째 피크 : 체류시간 = 13.2 분 (실시예 75 및 76).
실시예 75
(-)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸
오일, [알파]D 20 - 5.8 (c=1, CHCl3), ee > 98.4%.
실시예 76
(-)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 옥살레이트
104 mg, 백색 고체, 녹는점 = 175-176℃, [알파]D 20 - 1.3 (c=1, MeOH), ee > 98.4%).
실시예 77:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(모르폴린-4-일) 에틸리덴 )-1- 페닐 -1H- 인다 졸 옥살레이트 (77)
Figure 112007023310684-PCT00093
(127 mg, 0.32 mmol, 16.7%, 백색 고체, p.f.= 156-157℃)
실시예 78:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에틸리덴 )-1H- 인다졸 옥살레이트 (78)
Figure 112007023310684-PCT00094
(82 mg, 0.21 mmol, 29.1%, 백색 고체, p.f.= 188-189℃)
실시예 79:
(E)-N-벤질-2-(6,7- 디하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 -4(5H)- 일리덴 )-N- 에틸에탄 아민의 합성 (79)
Figure 112007023310684-PCT00095
방법 C:
단계 1: (E)-2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트알데히드의 합성
Figure 112007023310684-PCT00096
톨루엔 (0.7 ㎖, 0.7 mmol) 중의 1M 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드 용액을 0℃ 로 냉각된 염화메틸렌 (5 ㎖) 중의 (E)-2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세토니트릴 (120 mg, 0.51 mmol) 용액에 천천히 첨가하고, 이 온도에서 3 시간 동안 유지시키고, 이어서 TLC 반응을 수행하였다. 물 및 0.5 N HCl 용액 및 불용성 고체를 여과하였다. 혼합물을 염화메틸렌 중에 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화 용액으로 세척하였다. 상을 감압 하에 제거하고, 생성된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여, (E)-2-(1,5,6,7-테트라하이드로 -1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트알데히드 (74.5 mg, 0.31 mmol, 61%, 오일)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.02 (m, 2H), 2.91 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 6.31 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.35-7.55 (m, 5H), 7.93 (s, 1H), 10.11 (d, J= 8.1 Hz, 1H).
2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세토니트릴의 E/Z 이성질체들의 혼합물을 사용하여 상기 반응을 수행하였을 때, 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트알데히드의 E/Z 이성질체들의 혼합물을 수득하였다.
단계 2: (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민의 합성
Figure 112007023310684-PCT00097
0℃ 로 냉각된 메탄올 (20 ㎖) 중의 (E)-2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트알데히드 (299 mg, 1.25 mmol) 및 N-벤질메틸아민 (0.18 ㎖, 1.38 mmol)의 용액을 20 분 동안 교반 하에 두었다. 그 다음 0℃ 에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (213 mg, 3.39 mmol)를 첨가한 후, 온도가 실온으로 증가 하도록 두고, 이어서 TLC 반응을 수행하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 에틸 아세테이트 중에 희석시키고, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였으며, 건조, 및 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조성생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민 (158 mg, 0.46 mmol, 36%, 오일)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.87 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 10H), 7.83 (s, 1H),
반응에 2-(1,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4H-인다졸-4-일리덴)아세트알데히드의 E/Z 이성질체들의 혼합물을 사용한 경우, N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민의 E/Z 이성질체들의 혼합물을 수득하였다.
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.87 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.45 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J= 6.9 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 5.88 (m, 1H), 7.20-7.50 (m, 10H), 7.83 (s, 1H), (158 mg, 0.46 mmol, 26%, 오일).
실시예 80:
(E)-N-벤질-2-(6,7- 디하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 -4(5H)- 일리덴 )-N- 메틸에탄 아민 옥살레이트 (80)
Figure 112007023310684-PCT00098
(118 mg, 0.27 mmol, 59%, p.f.= 107-108℃, 황색 고체).
실시예 81:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( cis -2,6-디메틸모르폴린-4-일) 에틸리덴 )-1-페닐-1H- 인다졸 (81)
Figure 112007023310684-PCT00099
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.17 (d, J= 6.3 Hz, 6H), 1.80 (m, 4H), 2.48 (m, 2H), 2.84 (m, 4H), 3.19 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 3.77 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.83 (s, 1H), (84 mg, 0.25 mmol, 15%, 오일).
실시예 82:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( cis -2,6-디메틸모르폴린-4-일) 에틸리덴 )-1-페닐-1H- 인다졸 옥살레이트 (82)
Figure 112007023310684-PCT00100
(40 mg, 0.09 mmol, 37%, p.f.= 133-136℃, 황색 고체).
실시예 83:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( cis -2,6- 디메틸모르폴리노 -4-일) 에틸리덴 )-1H- 인다졸 (83)
Figure 112007023310684-PCT00101
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (d, J= 6.2 Hz, 6H), 1.87 (m, 4H), 2.45 (m, 2H), 2.75-2.93 (m, 4H), 3.21 (m, 2H), 3.79 (m, 2H), 5.81 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.81 (s, 1H),(95 mg, 0.23 mmol, 72%, 황색조의 오일).
실시예 84:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( cis -2,6- 디메틸모르폴리노 -4-일) 에틸리덴 )-1H- 인다졸 옥살레이트 (84)
Figure 112007023310684-PCT00102
(59 mg, 0.12 mmol, 51%, p.f.= 129-130℃, 백색 고체).
실시예 85:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 모르폴리노 -4-일)에틸리덴)-1H- 인다졸 (85)
Figure 112007023310684-PCT00103
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.89 (m, 2H), 2.40-2.63 (m, 6H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 3.78 (m, 4H), 5.82 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 8.6 Hz, J'= 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H),(97 mg, 0.26 mmol, 79%, 황색조의 오일).
실시예 86:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-( 모르폴리노 -4-일)에틸리덴)-1H- 인다졸 옥살레이트 (86)
Figure 112007023310684-PCT00104
(66 mg, 0.14 mmol, 54%, p.f.= 170-172℃, 백색 고체).
실시예 87:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에틸리덴 )-1H- 인다졸 (87)
Figure 112007023310684-PCT00105
(42 mg, 0.11 mmol, 48%, 황색조의 오일).
실시예 88:
(E)-1-(3,4- 디클로로페닐 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(피페리딘-1-일) 에틸리덴 )-1H-인다졸 옥살레이트 (88)
Figure 112007023310684-PCT00106
1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 1.40-2.05 (m, 8H), 2.62 (m, 2H), 2.88-3.10 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.90 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 5.86 (m, 1H), 7.51 (dd, J= 8.6 Hz, J'= 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H),
(12 mg, 0.03 mmol, 16%, p.f.= 100-102℃, 백색 고체).
실시예 89:
(E)-4-(2-(N,N- 디에틸아미노 ) 에틸리덴 )- 4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H-인다졸 (89)
Figure 112007023310684-PCT00107
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.14 (t, J= 7.2 Hz, 6H), 1.89 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.67 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.82 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 5.83 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.83 (s, 1H),
(68.8 mg, 0.23 mmol, 27.7%, 오일).
실시예 90:
(E)-4-(2-(N,N- 디에틸아미노 ) ethylidene )- 4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H-인다졸 옥살레이트 (90)
Figure 112007023310684-PCT00108
(34.2 mg, 0.09 mmol, 10.6 %, p.f.= 163-164℃, 황색조의 고체).
실시예 91:
(E)-4-(2-(4- 시클로헥실피페라진 -1- yl ) 에틸리덴 )-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H-인다졸 (91)
Figure 112007023310684-PCT00109
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.05-1.32 (m, 5H), 1.58-2.01 (m, 7H), 2.30 (m, 1H), 2.40-2.75 (m, 10H), 2.81 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.17 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 5.83 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.81 (s, 1H),
(81 mg, 0.21 mmol, 25%, p.f.= 124-130℃, 황색조의 고체).
실시예 92:
(E)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페리딘 -1-일) 에틸리덴 )-1- 페닐 -1H- 인다졸 (92)
Figure 112007023310684-PCT00110
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J= 6.0 Hz, 3H), 1.28 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.47 (m, 2H), 2.81 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.97 (m, 2H), 3.14 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 5.86 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.82 (s, 1H),(30 mg, 0.09 mmol, 11%, p.f. = 83-90℃, 백색 고체)
실시예 93:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸(93)의 합성
Figure 112007023310684-PCT00111
방법 E:
Pd-C (100 mg, 20%)를, 75 ㎖ EtOH 중의 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 (324 mg, 1.01 mmol)의 E/Z 이성질체들의 혼합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 Parr 수소생성기 내에서 질소 분위기 (45 psi) 중에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 (130 mg, 0.40 mmol, 40%, 오일)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.40-2.25 (m, 11H), 2.50 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.49 (s, 1H).
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.00 (d, J= 6.3 Hz, 3H), 1.40-2.25 (m, 11H), 2.50 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.80-3.00 (m, 3H), 3.40 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.49 (s, 1H).
(130 mg, 0.40 mmol, 40%, 오일)
실시예 94:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)에틸)-1- 페닐 -1H- 인다졸 옥살레이트 (94)
Figure 112007023310684-PCT00112
(55 mg, 0.13 mmol, 33%, p.f. = 201-203℃, 베이지색 고체)
실시예 95:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-(2-(피페리딘-1-일)에틸) 시클로펜타 [c] 피 라졸 옥살레이트 (95)
Figure 112007023310684-PCT00113
(75 mg, 0.19 mmol, 68%, p.f.= 166-169℃, 베이지색 고체)
실시예 96:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-[2-( 티오모르폴린 -4-일)에틸] 시클로펜타 [ c]피 라 졸 (96)
Figure 112007023310684-PCT00114
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.77 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.65-2.90 (m, 9H), 3.01 (m, 3H), 7.24 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.5 Hz, 2H). (71 mg, 0.23 mmol, 56%, 오일)
실시예 97:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐 -4-[2-( 티오모르폴린 -4-일)에틸] 시클로펜타 [c]피 라 졸 옥살레이트 (97)
Figure 112007023310684-PCT00115
(48 mg, 0.12 mmol, 52%, p.f.= 168-172℃, 회색조의 고체)
실시예 98:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)에틸)-1- 페닐시클로펜 타[ c]피라졸 (98)
Figure 112007023310684-PCT00116
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 1.35 (m, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.01 (m, 5H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.62 (d, J= 8.2 Hz, 2H). (58 mg, 0.19 mmol, 46%, p.f.= 78-82℃, 베이지색 고체).
실시예 99:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페리딘 -1-일)에틸)-1- 페닐시클로펜 타[ c]피라졸 옥살레이트 (99)
Figure 112007023310684-PCT00117
(45 mg, 0.11 mmol, 58%, p.f.=198-206℃, 회색조의 고체)
실시예 100:
1,4,5,6- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸)-1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 (100)
Figure 112007023310684-PCT00118
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.76 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.38-2.70 (m, 10H), 2.80 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 2H).
(30 mg, 0.10 mmol, 24%, p.f.= 80-86℃, 베이지색 고체)
실시예 101:
4-(2-(4- 시클로헥실피페라진 -1-일)에틸)-1,4,5,6- 테트라하이드로 -1- 페닐시클로펜타[c]피라졸 (101)
Figure 112007023310684-PCT00119
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.06-1.30 (m, 5H),1.58-1.98 (m, 7H), 2.24 (m, 2H), 2.40-2.85 (m, 11H), 3.00 (m, 3H), 7.23 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.63 (m, 2H).
(35 mg, 0.09 mmol, 22%, p.f.= 81-84℃, 베이지색 고체)
실시예 102:
4-(2-( 아제판 -1-일)에틸)-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 페닐 -1H- 인다졸 (102)의 합성
방법 F:
단계 1: 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세트산의 합성
Figure 112007023310684-PCT00120
1 ㎖ 물에 용해시킨 LiOH·H2O (120 mg, 2.85 mmol)을 메탄올 (20 ㎖) 중의 에틸 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세테이트 (808 mg, 2.85 mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 이어서 TLC 에 의한 반응을 수행하였다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 물에 현탁시키고, 희석된 HCl 로 산성화하여 펄프를 형성하였으며, 이는 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조 및 감압 하에서 증발시켜 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세트산 (410 mg, 1.59 mmol, 53%, 고체)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.51 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.85-2.11 (m, 2H), 2.51 (dd, J= 15.7 Hz, J'= 8.1 Hz, 1H), 2.65-2.80 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.47 (m, 4H), 7.60 (s, 1H).
단계 2: 1-(2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세틸)아제판의 합성
Figure 112007023310684-PCT00121
CDI (63.2 mg, 0.39 mmol)를 얼음조에서 냉각된 CH2Cl2 (20 ㎖) 중의 2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세트산 (100 mg, 0.39 mmol)의 용액에 첨가하고, 45℃ 에서 2.5 시간 동안 가열하였다. 그 후, 0℃ 로 냉각시키고, 아자시클로헵탄 (38.7 mg, 0.39 mmol)을 첨가하고, 45℃ 에서 1 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압 하에 가열하고, AcOEt 중에 희석시키고, 희석된 HCl 로 세척하였다. 유기상을 건조하고 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1-(2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세틸)아제판 (45 mg, 0.13 mmol, 33%, 오일)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.45 (m, 1H), 1.52-1.81 (m, 9H), 1.92 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 2.47 (dd, J= 15.2 Hz, J'= 7.6 Hz, 1H), 2.61-2.75 (m, 3H), 3.42 (m, 3H), 3.59 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 7.46 (m, 4H), 7.57 (s, 1H).
단계 3: 4-(2-(아제판-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸의 합성
Figure 112007023310684-PCT00122
무수 THF (2 ㎖) 중의 1-(2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)아세틸)아제판 (60 mg, 0.18 mmol) 용액을 0℃ 로 냉각된 무수 THF (10 ㎖) 중의 LiAlH4 (20 mg, 0.53 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다. 이 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, 이어서 TLC에 의한 반응을 수행하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물 및 NaOH 용액을 첨가하였으며, 침전물을 여과하고 AcOEt 로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척한 후 건조하여 4-(2-(아제판-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 (36 mg, 0.11 mmol, 63%, 오일)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.60-2.05 (m, 14H), 2.60-2.92 (m, 9H), 7.30 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.53 (s, 1H).
실시예 103:
N-벤질-2-(1- tert -부틸-4,5,6,7- 테트라하이드로 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄 아민 (103)
Figure 112007023310684-PCT00123
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.29 (m, 1H), 1.50-2.05 (m, 14H, (δ = 1.60, s, 9H)), 2.26 (br s, 3H), 2.45-2.90 (m, 5H), 3.59 (m, 2H), 7.20-7.43 (m, 6H).
실시예 104:
1- tert -부틸-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H-인다졸 (104)
Figure 112007023310684-PCT00124
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (m, 1H), 1.48-2.35 (m, 20H, (δ = 1.60, s, 9H)), 2.50-2.90 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 7.18-7.38 (m, 6H).
실시예 105:
1- tert -부틸-4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트 (105)
Figure 112007023310684-PCT00125
(36 mg, 0.08 mmol, 37 %, p.f.= 122-124℃, 백색 고체)
실시예 61의 키랄 분리
라세미성 N-벤질-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 (61) (257 mg)의 키랄 분리를, 키랄팩(Chiralpak) AD-H, 5 μm t.p., 25*2cm 다이셀 컬럼을 사용하여 퀴랄(quiral) 반제조용 HPLC 에 의해 실시하였다. 사용된 이동상은 n-헥산/에탄올/디에틸아민 (90/10/0.2, v/v/v) 이었으며, 유속은 17 ㎖/분이었다.
화합물들의 데이타:
첫 번째 피크: 체류시간 = 9.7 분. (화합물 106)
실시예 106:
(-)-N- 벤실 -2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민
97.1 mg, 오일, [알파]D 20 - 9.1 (c=l, MeOH), ee (거울상이성질체 과량) > 99.9%.
두 번째 피크: 체류시간 = 12.9 분. (화합물 107)
실시예 107:
(+)-N- 벤실 -2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민
96.9 mg, 오일, [알파]D 20 + 8.2 (c=1, MeOH), ee (거울상이성질체 과량) > 99.9%.
실시예 108:
N-(2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)에틸)-N- 메틸시클로헥 산아민 (108)
Figure 112007023310684-PCT00126
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.03-1.40 (m, 6H), 1.55-2.03 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.43-2.58 (m, 3H), 2.60-2.73 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 7.28 (s, 1H).
(155 mg, 0.56 mmol, 77%, 오일).
실시예 109:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -4-(2-(4- 하이드록시 -4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1-메틸-1H- 인다졸 (109)
Figure 112007023310684-PCT00127
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.40 (m, 1H), 1.50-2.10 (m, 9H), 2.40-3.20 (m, 9H), 3.71 (s, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.52 (m, 2H).
(44 mg, 0.13 mmol, 18%, p.f.= 130-135℃, 오렌지색 고체)
실시예 110:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-(4- 페닐피페리딘 -1-일)에틸)-1H- 인다졸 (110)
Figure 112007023310684-PCT00128
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.37 (m, 1H), 1.60-2.20 (m, 11H), 2.54 (m, 5H), 2.67 (m, 1H), 3.10 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 6.97 (m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.30 (s, 1H).
(135 mg, 0.40 mmol, 54%, p.f.= 47-54℃, 오렌지색)
실시예 111:
N-벤질-2-(4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -4-일)-N- 메틸에탄아민 (111)
Figure 112007023310684-PCT00129
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.30 (m, 1H), 1.50-2.02 (m, 5H), 2.27 (br s, 3H), 2.40-2.72 (m, 5H), 3.56 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.02 (t, J= 8.6 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.34 (m, 2H).
(68 mg, 0.23 mmol, 31%, 오일)
실시예 112:
4,5,6,7- 테트라하이드로 -1- 메틸 -4-(2-[ 스피로 [ 이소벤조푸란 -1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H- 인다졸 (112)
Figure 112007023310684-PCT00130
1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 1.38 (m, 1H), 1.42-2.10 (m, 9H), 2.40-2.80 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 7.17-7.37 (m, 5H).
(154 mg, 0.44 mmol, 60%, p.f.= 95-100℃, 베이지색 고체)
생물학적 활성 실시예들
본 발명의 일부 대표적인 화합물들을 그들의 시그마 (시그마-1 및 시그마-2) 저해제들로서의 활성에 대해 시험하였다. 하기 시험방법들을 따랐다:
시그마-1
뇌막 제조 및 σ1-수용체에 대한 결합 분석을 (DeHaven-Hudkins 등, 1992)에 기재된 바를 약간 변형하여 수행하였다. 간략하게는, 기니 피그의 뇌들을 10 부피 (w/v)의 Tris-HCl 50 mM 0.32 M 수크로오스 (pH 7.4) 중에서, 키네마티카 폴리트론 PT 3000 (Kinematica Polytron PT 3000)을 사용하여 15000 r.p.m. 에서 30 초 동안 균질화시켰다. 균질화물을 1000g 에서 10 분 동안 4℃에서 원심분리시키고, 상등액을 수집하여 48000g에서 15 분 동안 4℃에서 다시 원심분리시켰다. 펠렛을, 10 부피의 Tris-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4)에 재현탁시키고, 37℃ 에서 30 분 동안 인큐베이션시키고, 48000g에서 20 분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 그 후, 펠렛을 신선한 Tris-HCl 버퍼 (5O mM, pH 7.4) 중에 재현탁시키고, 사용시까지 얼음에 저장하였다.
각 분석 튜브에 10 μL 의 [3H](+)-펜타조신 (최종 농도 0.5 nM), 최종 분석 부피 1 ㎖ 및 최종 조직 농도 약 30 mg 조직 순중량/㎖ 으로 되는 900 μL 의 조직 현탁액을 담았다. 비특이적 결합은 최종 농도 1 μM 할로페리돌의 첨가에 의해 규정되었다. Schleicher & Schuell Gf 3362 유리 섬유 필터들 [0.5% 폴리에틸렌이민 용액에 적어도 1 시간 동안 미리 담궈놓았던 것]을 통한 급속 여과에 의한 반응의 종결 전에 모든 튜브들을 37℃ 에서 150 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 필터들을 4 ㎖ 의 차가운 Tris-HCl 버퍼 (50 mM, pH 7.4)를 사용하여 4 회 세척하였다. 신틸레이션 칵테일 (scintillation cocktail)의 첨가에 이어, 샘플들이 평형을 이루도록 하룻밤 동안 두었다. 결합된 방사능의 양을, 왈락 윈스펙트럴 (Wallac Winspectral) 1414 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 분광법에 의해 결정하였다. 로우리 (Lowry) 등 (1951)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
참고문헌
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, and F. Y. Ford-Rice, 1992, Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain, Eur . J. Pharmacol . 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol . Chem, 193, 265.
시그마-2
σ2-수용체에 대한 결합 연구를 (Radesca 등, 1991)에 기재된 방법을 약간 변형하여 수행하였다. 간략하게는, 시그마 수용체 유형 I (시그마-1) 넉아웃 된(knockout) 마우스들로부터의 뇌들을, 320 mM 수크로오스를 함유하는 빙냉된 10 mM Tris-HCl (pH 7.4) (Tris-수크로오스 버퍼), 10 ㎖ 부피/g 조직 순중량으로 Potter-Elvehjem 균질화기 (500 r.p.m.에서 10 스트로크(stroke))를 사용하여 균질화시켰다. 균질화물들을 그 후 1000g에서 10 분 동안 4℃ 에서 원심분리하고, 상등액을 보관하였다. 펠렛들을 2 ㎖/g 빙냉된 Tris-수크로오스 버퍼 중에서 와동시킴 (vortexing)에 의해 재현탁시키고, 1000g 에서 10 분 동안 다시 원심분리시켰다. 조합된 1000g 상등액을 31000g 에서 15 분 동안 4 ℃에서 원심분리시켰다. 펠렛들을 3 ㎖/g 10 mM Tris-HCl, pH 7.4 중에서 와동시킴에 의해 재현탁시키고, 그 현탁액을 25℃ 에서 15 분 동안 유지시켰다. 31000g 에서 15 분 동안 원심분리한 후, 펠렛들을 완만한 Potter Elvehjem 균질화에 의해 10 mM Tris-HCl (pH 7.4) 중 1.53 ㎖/g 의 부피로 재현탁시켰다.
분석 튜브들에 10 ㎕ 의 [3H]-DTG (최종농도 3nM) 및 최종 분석 부피 0.5 ㎖ 로 되는 400 ㎕의 조직 현탁액 (50 mM Tris-HCl, pH 8.0 중 5.3 ㎖/g)을 담았다. 비특이적 결합은 최종 농도 1 μM 할로페리돌의 첨가에 의해 규정되었다. Schleicher & Schuell Gf 3362 유리 섬유 필터들 [0.5% 폴리에틸렌이민 용액에 적어도 1 시간 동안 미리 담궈놓았던 것]을 통한 급속 여과에 의한 반응의 종결 전에 모든 튜브들을 25℃ 에서 120 분 동안 인큐베이션하였다. 필터들을 5 ㎖ 의 차가운 Tris-HCl 버퍼 (10 mM, pH 8.0)를 사용하여 3 회 세척하였다. 신틸레이션 칵테일의 첨가에 이어, 샘플들이 평형을 이루도록 하룻밤 동안 두었다. 결합된 방사능 의 양을, 왈락 윈스펙트럴 1414 액체 신틸레이션 계수기를 사용하여 액체 신틸레이션 분광법에 의해 결정하였다. 로우리 등 (1951)의 방법에 의해 단백질 농도를 결정하였다.
참고문헌
Radesca, L., W.D. Bowen, and L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(1-pyrrolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands, J. Med . Chem . 34, 3065-3074.
Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Gimenez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernandez E., Perez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analisis of sigma receptor type I (Sigma 1) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, and R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol . Chem, 193, 265.
결과들을 다음 표 I 에 요약하였다:
Figure 112007023310684-PCT00131
Figure 112007023310684-PCT00132
(*) 10-6 M 에서 시험 화합물에 의해 치환된 방사능 표지된 화합물의 %.
기계적 무해자극통증의 진행에서의 캅사이신에 대한 영향
이 모델은 본-프라이 섬유들을 사용하며, 신경병증성 통증, 무해자극통증 등의 효과 또는 증상들을 시험하기 위한 모델이다.
본 모델의 관심대상:
·실험 동물들에 대한 1 μg 의 캅사이신의 주사는 급성 통증을 일으키고, 이어서 통각과민 (hyperalgesia)/무해자극통증을 일으킴
·캅사이신으로 인한 급성 통증 및 통각과민에 연루된 메커니즘들은 비교적 잘 알려짐(주로 각각 말초 통각수용기(nociceptors)의 활성화 및 척수 뉴런들의 민감화)
도 1 은 본 프라이 섬유들을 사용한 모든 시험들에 대한 시험 방법을 나타낸다. 습관화 (habituation) 후, 도 1에 따라 마우스들을 먼저 시험 화합물 (또는 대조구에서 용매로)로 처리하였다. 그 후, 1 μg 의 캅사이신 (1% DMSO)을 그들의 발 내로 주사하여, 그 결과 실효된 발에서 통증을 진행시켰다. 그 후 실효된 발에 기계적 자극을 가하고, 그 발을 움츠리기 전의 잠복 시간을 측정하였다.
이러한 약물학적 시험을 사용한 경우, 실시예 2, 58, 62 및 77 에 따른 화합물들이 명백한 항무해자극통증 효과를 나타내었다. 32 mg/kg의 투여량을 사용시, 적어도 50% 의 통증 완화가 달성된 한편, 가장 효능이 있는 것으로서 실시예 58에 따른 화합물은 2 mg/kg 으로 100% 무통증을 달성하였다.
이들 4 개의 시험 화합물들 모두의 효과는 40 mg/kg PRE084 (공지된 시그마 아고니스트)를 적용함에 의해 역전될 수 있어, 관찰된 효과가 시그마 결합으로 인한 것임을 확인할 수 있다.
열성 통각과민의 진전에서의 카라기난에 대한 영향
일부 화합물들에 있어서, 쥐에서의 카라기난으로 유도된 열성 통각과민 모델에서, 통각억제 작용도 평가하였다. 이 모델에서, 발에 카라기난을 주사한 지 2 시간 후, Hargreaves 등 (1988)에 의해 기재된 방법에 따라, 발바닥 시험을 사용하여 열성 통각과민을 평가하는데 사용하였다. 실시예 58 및 62의 화합물들을 사용하였다.
도 2는 모든 시험들에 대한 시험 방법을 나타내며, 캅사이신 대신 카라기난을 사용하고, 본 프라이 섬유들 대신 하그리브스 측정을 사용하였다는데 차이가 있음을 나타낸다.
두 화합물들 모두 이 모델에서 활성이 높았으며, 실시예 58에 따른 화합물은 10 mg/kg 으로 거의 90%의 무통증을 나타내었으며, 2.5 mg/kg 으로 60% 를 나타내었다. 실시예 62에 따른 화합물은 40 mg/kg 으로 90% 의 무통증을 나타내었고, 10 mg/kg 으로 75%, 및 2.5 mg/kg 으로 40% 의 무통증을 나타내었다.
이들 두 화합물들의 효과는 40 mg/kg 의 PRE084를 적용함에 의해 역전될 수 있었다.
좌골신경( sciatic nerve )
추가로, 기계적 무해자극통증의 현저한 저해는 실시예 62에 따른 화합물 30 mg/kg s.c.에서, 마우스의 신경병증성 통증의 좌골신경 부분결찰 모델 (Seltzer 등 1990)에서도 또한 증명되었다. 상기 본 프라이 시험은 수술 후 11-13 일에 기계적 무해자극통증을 평가하기 위해 사용되었다.
참고문헌
Hargreaves K, Dubner R, Brown F, Flores C, Joris J. "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia." Pain 1988; 32:77-88.
Seltzer Z, Dubner R, Shir Y. "A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury." Pain 1990; 43:205-218.

Claims (14)

  1. 화학식 I 의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 이성질체, 전구약물 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure 112007023310684-PCT00133
    식 중, R1 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R2 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 알콕시, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 선택되며;
    R3 및 R4 는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R3 및 R4 는 함께 치환 또는 비치환된 3 내지 6 원의 고리를 형성하고;
    R5 및 R6 은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 아릴알킬 및 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬에 의해 형성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5 및 R6 은 함께, 고리 중에 3 내지 7 개의 원자들을 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하고;
    n 은 0, 1 및 2 로부터 선택되고;
    m 은 0, 1, 2, 3 및 4 로부터 선택되고;
    점선 ----- 은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고;
    단, R1이 페닐인 경우, R2 는 H 이고, 상기 점선은 이중결합을 나타내며, m 은 1이고, R5 및 R6 은 2,5-디옥소피롤리딘 또는 5-에톡시,2-옥소-피롤리딘을 형성하고; R3 및 R4 는 동시에 H 또는 메틸이 아님.
  2. 제 1 항에 있어서, R2 가 수소 또는 알킬이고; 바람직하게는 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, m 이 1 또는 2 인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 0 또는 1 인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4 가 모두 수소 또는알킬이고; 보다 바람직하게는 모두 수소 또는 메틸이며; 가장 바람직하게는 모두 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 및 치환 또는 비치환된 아릴에 의해 형성된 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 치환 또는 비치환된 알킬, 비치환된 시클로알킬, 비치환된 아릴 및 방향족 헤테로시클릭이고; 보다 바람직하게는, 메틸, t-부틸, 시클로헥실 또는 페닐로부터 선택된 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6 이 함께 고리 중에 3 내지 7 개의 원자들을 갖는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴을 형성하며, 특히 모르폴린-4-일, 2,6-디메틸모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 3-페닐피페리딘-1-일, 4-벤질피페라진-1-일, 4-페닐-피페라진-1-일, 2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일, 아제판-1-일, 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일, 피롤리딘-1-일, 3-페닐피롤리딘-1-일, 이소인돌린-2-일 또는 이미다졸-1-일인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기의 화합물 또는 그의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물:
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일) 에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
    (E)-4-(2-(아제판-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    1,2,3,4-테트라하이드로-2-((E)-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린,
    1,2,3,4-테트라하이드로-2-((E)-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피롤리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린,
    2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소인돌린 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(4-페닐피페라진-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 디옥살레이트,
    1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소퀴놀린,
    1,2,3,4-테트라하이드로-2-(2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)에틸)이소퀴놀린 옥살레이트,
    4-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    cis-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    cis-1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    cis-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    cis-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    N-벤질-2-(1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(3-페닐피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸의 부분입체이성질체 혼합물,
    N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸 옥살레이트,
    N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민 옥살레이트,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    cis-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린- 4-일)에틸)-1H-인다졸,
    cis-1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    N-벤질-2-(1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(이소인돌린-2-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    1-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    (+)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    (+)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    (-)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    (-)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다 졸 옥살레이트,
    (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민,
    (E)-N-벤질-2-(6,7-디하이드로-1-페닐-1H-인다졸-4(5H)-일리덴)-N-메틸에탄아민 옥살레이트,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴린-4-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸모르폴리노-4-일)-에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(cis-2,6-디메틸-모르폴리노-4-일)-에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(모르폴리노-4-일)-에틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸리덴)-1H-인다졸,
    (E)-1-(3,4-디클로로페닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(피페리딘-1-일)-에 틸리덴)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
    (E)-4-(2-(N,N-디에틸아미노)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    (E)-4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸리덴)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
    (E)-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸리덴)-1-페닐-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐-1H-인다졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-(2-(피페리딘-1-일)에틸)시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐-4-[2-(티오모르폴린-4-일)에틸]시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜 타[c]피라졸,
    1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페리딘-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸 옥살레이트,
    1,4,5,6-테트라하이드로-4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    4-(2-(4-시클로헥실피페라진-1-일)에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1-페닐시클로펜타[c]피라졸,
    4-(2-아제판-1-일)에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1-페닐-1H-인다졸,
    N-벤질-2-(1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    1-tert-부틸-4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸 옥살레이트,
    (-)-N-벤실(bencyl)-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    (+)-N-벤실-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    N-(2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)에틸)-N-메틸시클로헥산아민,
    4,5,6,7-테트라하이드로-4-(2-(4-히드록시-4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1-메틸-1H-인다졸,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에틸)-1H-인다졸,
    N-벤질-2-(4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-N-메틸에탄아민,
    4,5,6,7-테트라하이드로-1-메틸-4-(2-[스피로[이소벤조푸란-1(3H),4'-피페리딘]-1'-일]-에틸)-1H-인다졸.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 청구된 것과 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조방법으로, 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 커플링시키는 것을 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112007023310684-PCT00134
    식 중, R1-R4, m 및 n 은 제 1 항에서 정의된 것과 같으며, X 는 이탈기이 고, 바람직하게는 염소 또는 피리디늄이며,
    [화학식 III]
    HNR5R6 (III)
    식 중, R5 및 R6 은 제 1 항에서 정의된 것과 같음.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 이성질체 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용가능한 운반체, 보조제 또는 담체를 함유하는 약학 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에서 정의된 것과 같은 화합물의 약제 제조에 있어서의 용도.
  12. 제 11 항에 있어서, 약제가 시그마 수용체 매개된 질병 또는 상태의 치료 또는 예방용인 용도.
  13. 제 12 항에 있어서, 질병이 설사, 지단백질 장애, 고지혈증, 고트리글리세라이드혈증, 고콜레스테롤혈증, 비만, 편두통, 관절염, 고혈압, 부정맥, 궤양, 녹내장, 학습, 기억 및 주의력 결핍, 인지 장애, 신경변성질환들, 탈수초성질환들, 코케인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함한 약물 및 화학물질 중독; 지연성운동이상증, 허혈성 발작, 간질, 뇌졸증, 스트레스, 암, 정신병 질환 구체적으로 우울증, 불안 또는 정신분열증; 염증, 자가면역 질병들인 용도 또는
    제 11 항에 있어서 약물학적 도구 또는 불안완화제 또는 면역억제약으로서의 용도.
  14. 제 12 항에 있어서, 질병이 통증, 특히 신경병증성 통증, 염증성 통증 또는 무해자극통증 (allodynia) 및/또는 통각과민을 포함하는 기타 통증 상태들인 용도.
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Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007002340A (es) 2004-08-27 2007-10-10 Esteve Labor Dr Inhibidores del receptor sigma.
EP1634873A1 (en) 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829534A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP1991211A1 (en) * 2006-02-28 2008-11-19 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome
EP2070933A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-17 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Tricyclic triazolic compounds
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2196458A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-16 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Process for obtaining enantiomerically enriched pyrazole derivatives
EP2292237A1 (en) 2009-08-14 2011-03-09 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2468728A1 (en) 2010-12-03 2012-06-27 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 2-(1-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-4-YL)ethylamine derivatives useful as sigma receptor inhibitors
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2548878A1 (en) * 2011-07-21 2013-01-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma ligands
WO2013078413A1 (en) * 2011-11-22 2013-05-30 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Modulators of lipid storage
EP2620438A1 (en) * 2012-01-24 2013-07-31 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrano and furanoquinolines, their preparation and use as medicaments
EP2682391A1 (en) * 2012-07-03 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
RU2559777C2 (ru) * 2012-09-14 2015-08-10 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" (ФГБНУ "НИИ фармакологии имени В.В. Закусова") Средство для терапии боли и воспаления при нейродегенеративных заболеваниях
EP2733143A1 (en) * 2012-11-14 2014-05-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Substituted pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds, their preparation and use as sigma receptors ligands
CN105339369B (zh) 2013-04-23 2017-12-22 埃斯蒂维实验室股份有限公司 一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用
EP2832720A1 (en) 2013-07-30 2015-02-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1,2-disubstituted cyclobutyl compounds
AU2014364647A1 (en) 2013-12-17 2016-06-23 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) and Sigma receptor ligands combinations
TN2016000254A1 (en) * 2013-12-20 2017-10-06 Esteve Labor Dr Fused imidazolyl derivatives, their preparation and use as medicaments.
WO2017070229A1 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Board Of Regents, The University Of Texas System Piperazinyl norbenzomorphan compounds and methods for using the same
WO2017190109A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
CN111320617A (zh) * 2018-12-17 2020-06-23 华中科技大学 苯基噁二唑类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57165369A (en) 1981-04-06 1982-10-12 Teijin Ltd Pyrazole derivative and its preparation
US4734429A (en) * 1987-01-27 1988-03-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Cycloalkane[1,2-c:4,3-c']dipyrazoles and their use as bronchodilators
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
NZ243065A (en) * 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
FR2723091B1 (fr) * 1994-07-29 1996-11-08 Esteve Labor Dr Tetrahydropyridine-(6,4-hydroxypiperidine) alkylazoles
WO2002102387A1 (en) * 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
MX2007002340A (es) 2004-08-27 2007-10-10 Esteve Labor Dr Inhibidores del receptor sigma.
EP1634873A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors

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