PT1781619E - Inibidores do recetor sigma - Google Patents

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PT1781619E
PT1781619E PT05782485T PT05782485T PT1781619E PT 1781619 E PT1781619 E PT 1781619E PT 05782485 T PT05782485 T PT 05782485T PT 05782485 T PT05782485 T PT 05782485T PT 1781619 E PT1781619 E PT 1781619E
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PT
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tetrahydro
ethyl
phenyl
indazole
substituted
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PT05782485T
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Jordi Corbera Arjona
Maria Rosa Cuberes-Altisent
Joerg Holenz
Daniel Martinez-Olmo
David Vano-Domenech
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Esteve Labor Dr
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Description

ΡΕ1781619 1 DESCRIÇÃO "INIBIDORES DO RECETOR SIGMA"
Campo da Invenção A presente invenção diz respeito a compostos que têm atividade farmacológica contra o recetor sigma, e mais particularmente a alguns derivados de pirazole, a processos de preparação de tais compostos, a composições farmacêuticas que os compreendem, e ao seu uso em terapia e profilaxia, em particular para o tratamento de psicose ou dor.
Antecedentes da Invenção A pesquisa de novos agentes terapêuticos tem sido grandemente ajudada nos anos recentes pelo melhor entendimento da estrutura de proteínas e outras biomoléculas associadas com doenças alvos. Uma importante classe destas proteínas é o recetor sigma, um recetor da superfície celular do sistema nervoso central (SNC) que pode estar relacionado com efeitos estimulantes disfóricos, alucinogénios e cardíacos de opioides. A partir de estudos da biologia e função de recetores sigma, tem sido apresentada evidência de que os ligandos do recetor sigma podem ser úteis no tratamento de psicose e perturbações do movimento tais como distonia e discinesia tardia, e distúrbios motores associados com coreia de Huntington ou 2 ΡΕ1781619 síndrome de Tourette e na doença de Parkinson (J. M. Walker et al. , Pharmacological Reviews, 42 (1990) 355) . Tem sido reportado que o conhecido ligando do recetor sigma rimcazole mostra clinicamente efeitos no tratamento de psicose (S. H. Snyder, B. L. Largent, J. Neuropsychiatry, 1 (1989) 7). Os sitios de ligação sigma têm afinidade preferencial pelos isómeros dextrorrotatórios de certos benzomorfanos de opiato, tais como (+)-SKF 10047, (+)-ciclazocina, e (+)-pentazocina e também para alguns narcoléticos tais como haloperidol. O recetor sigma tem pelo menos dois subtipos, que podem ser discriminados por isómeros estereosselectivos destas drogas farmacoativas. SKF 10047 tem afinidade nanomolar para o sitio de sigma-1, e tem afinidade micromolar para o sitio de sigma-2. Haloperidol tem afinidades similares para ambos os subtipos. Os ligandos de sigma endógenos não são conhecidos, ainda que a progesterona tenha sido sugerida como sendo um deles. Os efeitos de fármaco mediados pelo sitio de sigma incluem modulação da função do recetor de glu-tamato, resposta neurotransmissora, neuroproteção, comportamento e cognição (R. Quirion, et al., Trends Pharmacol. Sei., 13 (1992) 85-86). A maioria dos estudos tem concluído que sítios de ligação de sigma (recetores) são elementos do plasmalema da cascata de transdução de sinal. Os fármacos relatados como sendo ligandos seletivos de sigma foram avaliados como antipsicóticos (M. Hanner et al., Proc. Natl. Acad. Sei., 93 (1996) 8072-8077) . A existência de recetores sigma no SNC, sistemas imune e endócrino têm sugerido uma probabilidade de que eles podem servir como ligação entre os três sistemas. 3 ΡΕ1781619
Tendo em vista as potenciais aplicações terapêuticos de agonistas ou antagonistas do recetor sigma, tem sido dirigido um grande esforço para encontrar ligandos seletivos. De acordo com isto, a técnica anterior revela diferentes ligandos do recetor sigma. 0 Pedido de Patente Internacional N° WO 91/09594 genericamente descreve uma larga classe de ligandos do recetor sigma alguns dos guais são compostos de 4-fenil-piperidina, tetra-hidropiridina ou piperazina tendo um substituinte arilo ou heteroarilo, alquilo, alcenilo, alci-nilo, alcoxi ou alcoxialquilo facultativamente substituído no átomo N do anel. Os termos arilo e heteroarilo são definidos por menção de um número de tais substituintes. A publicação da Patente Europeia N° EP 0 414 289 AI genericamente revela uma classe de derivados 1,2,3,4--tetra-hidro-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina] e 1,4-di--hidro-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina] substituídos no átomo de N de piperidina com um grupo hidrocarboneto supostamente tendo atividade antagonística do recetor sigma. O termo hidrocarboneto, conforme definido na referida patente, cobre todos os possíveis grupos de cadeia linear, cíclicos, heterocíclicos, etc.. Contudo, apenas os compostos que têm benzilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furil- ou tienilmetilo ou alquilo ou alcenilo inferior como substituinte hidrocarboneto no átomo de azoto de piperidina são especificamente revelados. Os compostos são indicados 4 ΡΕ1781619 para deslocar di-tolil-guanidina tritiada (DTG) dos sítios sigma com melhores potências do que 200 nM. Como um composto particularmente preferido é mencionado 1-benzil--1,2,3,4-tetra-hidro-espiro[naftaleno-1,4'-piperidina].
A publicação da Patente Europeia N° EP 0 445 974 A2 genericamente descreve os correspondentes derivados espiro[indano-1,4'-piperidina] e espiro[benzociclo-hepteno--5,4'-piperidina]. Novamente os compostos são apenas indicados para deslocar di-tolil-guanidina tritiada (DTG) dos sítios sigma com potências melhores do que 200 nM O Pedido de Patente Europeia N° EP 0 431 943 A2 diz respeito a uma outra extremamente larga classe de compostos espiropiperidina substituídos no átomo de N de piperidina e reivindicados como sendo úteis como antiar-rítmicos e para a função enfraquecida da bomba cardíaca. O referido pedido exemplifica vários compostos, a maioria dos quais contém um substituinte oxo e/ou sulfonilamino no sistema em anel espirocíclico. Dos compostos restantes, a maior parte tem um outro substituinte polar ligado ao núcleo espiro e/ou eles têm alguns substituintes polares no substituinte no átomo N de piperidina. Nenhuma sugestão ou indicação do efeito dos compostos sobre o recetor sigma é dada. O Pedido de Patente WO 9604287 descreve derivados de pirazole que podem ser fundidos a anéis aromáticos ou não aromáticos. Estes compostos são reivindicados como 5 ΡΕ1781619 tendo afinidade para o recetor sigma e recetor 5HTiA de serotonina. 0 Pedido de Patente WO 02102387 refere-se ao uso de derivados de indole tendo uma porção espiropiperidina, no tratamento de dor neuropática. O pedido de Patente Europeia EP 0518805 diz respeito a uma muito larga classe de compostos de piperi-dina que podem ser facultativamente substituídos por um grupo indole. Estes compostos mostram atividade como ligandos do recetor sigma e são por conseguinte reivindicados como úteis no tratamento de perturbações psíquicas e neurológicas.
Existe ainda uma necessidade de encontrar compostos que têm atividade farmacológica contra o recetor sigma, sendo não só eficazes mas também seletivos, e tendo boas propriedades de "capacidade farmacológica", isto é boas propriedades farmacêuticas relacionadas com administração, distribuição, metabolismo e excreção.
Sumário da Invenção Nós encontrámos agora uma família de derivados de pirazol que são particularmente inibidores seletivos do recetor sigma. Os compostos apresentam um grupo pirazol que é condensado com um anel cicloalquilo tendo 5, 6 ou 7 átomos de carbono. 6 ΡΕ1781619
Num aspeto a invenção diz respeito a um composto da fórmula I:
V
(D em que
Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, e hetero-ciclilalquilo substituído ou não substituído; R2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, e heterociclilalquilo substituído ou não substituído; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou 7 ΡΕ1781619 não substituído e heterociclilalquilo substituído ou não substituído ou, em conjunto, R3 e R4 formam um anel substituído ou não substituído de 3 a 6 membros;
Rs e Rõ são independentemente selecionados do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído e heterociclilalquilo substituído ou não substituído ou, R5 e R6 em conjunto, formam um heterociclilo substituído ou não substituído tendo 3 a 7 átomos no anel; n é selecionado de entre 0, 1 e 2; m é selecionado de entre 0, 1, 2, 3 e 4; a linha a tracejado ----- é uma ligação ou simples ou dupla; com a condição de que quando Ri é fenilo, R2 é H, a linha a tracejado ------ é uma ligação dupla, m é 1, e R5 e R6 formam uma 2,5-dioxopirrolidina ou uma 5-etoxi,2-oxo--pirrolidina; então R3 e R4 não são ambos ao mesmo tempo H ou metilo; ou um seu sal, isómero, pró-fármaco ou solvato farma-ceuticamente aceitável.
Numa forma de realização, R2 é preferivelmente hidrogénio ou alquilo; mais preferivelmente hidrogénio. É também preferido que m seja 1 ou 2, e também que n seja 0 ou 1. Além disso, é também preferido que R3 e R4 sejam ambos hidrogénio ou alquilo; mais preferido ambos 8 ΡΕ1781619 hidrogénio ou metilo; e ainda mais preferido ambos hidrogénio. Além disso, é preferido que Ri seja selecionado do grupo formado por alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído e arilo substituído ou não substituído; mais preferido alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo não substituído, arilo não substituído e heterociclilo aromático; e ainda mais preferido, metilo, t-butilo, ciclo-hexilo e fenilo. Além disso, é também preferido que R5 e Rõ em conjunto formem um heterociclilo substituído ou não substituído tendo 3 a 7 átomos no anel, em particular morfolin-4-ilo, 2,6-dime-tilmorfolin-4-ilo, piperidin-l-ilo, 4-fenilpiperidin-l-ilo, 3-fenilpiperidin-l-ilo, 4-benzilpiperazin-l-ilo, 4-fenil-piperazin-l-ilo, 2 -[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperi-din]-l'-ilo, azepan-l-ilo, 1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolin-2-ilo, pirrolidin-l-ilo, 3-fenil-pirrolidin-l-ilo, isoin-dolin-2-ilo ou imidazol-l-ilo; especialmente quando R2 é hidrogénio, m é 1 e n é 1; mais especialmente quando R3 e R4 são ambos hidrogénio; e mesmo mais especialmente quando Ri é fenilo substituído ou não substituído. Resultados bons são obtidos quando R5 é benzilo e R6 é metilo.
As formas de realização e preferências acima para Ri a R6, n, m e a linha a tracejado podem ser combinadas para dar compostos preferidos adicionais.
Num outro aspeto a invenção é dirigida a processos para a preparação de compostos de fórmula (I) ou um seu sal, isómero ou solvato. 9 ΡΕ1781619
Num outro aspeto a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme acima definido ou um seu sal, enantiómero, pró-fármaco ou solvato farmaceuticamente aceitável, e um agente de suporte, adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Num ainda outro aspeto a invenção diz respeito ao uso de um composto conforme definido acima no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença ou condição mediada por sigma, isto é diarreia, desordens de lipo-proteína, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercoles-terolemia, obesidade, enxaqueca, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, glaucoma, défices de aprendizagem, memória e atenção, desordens da cognição, doenças neurode-generativas, doenças da desmielinização, adição a drogas e substâncias químicas incluindo cocaína, anfetamina, etanol e nicotina; discinesia tardia, acidente vascular cerebral isquémico, epilepsia, acidente vascular cerebral, stresse, cancro, condições psicóticas, em particular depressão, ansiedade ou esquizofrenia; inflamação, doenças autoimunes ou uso como ferramenta farmacológica ou como ansiolítico ou imunossupressivo.
Num outro aspeto, a invenção diz respeito ao uso de um composto conforme definido acima no fabrico de um medicamento para o tratamento da dor, especialmente dor neuropática, dor inflamatória ou outras condições de dor envolvendo alodinia e/ou hiperalgesia. 10 ΡΕ1781619
Breve Descrição das Figuras A Figura 1 mostra o protocolo do teste para todos os testes com filamentos de von Frey. A Figura 2 mostra o protocolo do teste para todos os testes mostrando que as diferenças recaem no uso de carragenina em vez de capsaicina e de medições de Hargreaves em vez de filamentos de von Frey.
Descrição Detalhada da Invenção
Os compostos típicos desta invenção inibem eficazmente e seletivamente o recetor sigma. Na definição acima de compostos de fórmula (I) os termos que seguem têm o significado indicado: "Alquilo" refere-se a radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada constituído por átomos de carbono e hidrogénio, não contendo insaturação, tendo 1 a 8 átomos de carbono, e que está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, e.g., metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Os radicais alquilo podem ser facultativamente substituídos por um ou mais substituintes tais como arilo, halo, hidroxi, alcoxi, carboxi, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Se substituídos por arilo nós temos um radical "Aralquilo", tal como benzilo e fenetilo. 11 ΡΕ1781619 "Alcenilo" refere-se a um radical alquilo tendo pelo menos 2 átomos de carbono e tendo uma ou mais ligações insaturadas. "Cicloalquilo" refere-se a um radical monociclico ou biciclico de 3 a 10 membros estável o qual é saturado ou parcialmente saturado, e que é constituído somente por átomos de carbono e hidrogénio, tal como ciclo-hexilo ou adamantilo. A menos que indicado de outra maneira especificamente na especificação, o termo "cicloalquilo" tem a intenção de incluir radicais cicloalquilo que são facultativamente substituídos por um ou mais substituintes tais como alquilo, halo, hidroxi, amino, ciano, nitro, alcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, etc. "Arilo" refere-se a radicais de anel único e múltiplos, incluindo radicais de anéis múltiplos que contêm grupos arilo separados e/ou condensados. Os grupos arilo típicos contêm desde 1 a 3 anéis separados ou condensados e desde 6 até cerca de 18 átomos de carbono no anel, tal como radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo ou antrilo. O radical arilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc. "Heterociclilo" refere-se a um radical de anel de 3 a 15 membros estável, aromático ou não, que é constituído por átomos de carbono e desde um a cinco heteroátomos selecionados do grupo constituído por azoto, oxigénio e enxofre, preferivelmente um anel de 4 a 8 membros com um ou 12 ΡΕ1781619 mais heteroátomos, mais preferivelmente um anel de 5 ou 6 membros com um ou mais heteroátomos. Para os propósitos desta invenção, o heterociclo pode ser aromático, saturado ou parcialmente saturado, e também um sistema em anel monociclico, biciclico ou triciclico, o qual pode incluir sistemas em anel condensados; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterociclilo podem ser facultativamente oxidados; o átomo de azoto pode ser facultativamente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcialmente ou completamente saturado ou aromático. Exemplos de tais heterociclos incluem, mas sem constituir limitação, azepinas, benzimidazole, benzotiazole, furano, isotiazole, imidazole, indole, piperidina, piperazina, purina, quino-lina, tiadiazole, tetra-hidrofurano, cumarina, morfolina; pirrole, pirazole, oxazole, isoxazole, triazole, imidazole, etc. A menos que indicado de outra maneira especificamente na especificação, o termo "heterociclilo" tem a intenção de incluir radicais heterociclilo que são facultativamente substituídos por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloal-quilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonilamino, alquilo ou aril-sulfonilamino, alquilarilsulfonilamino, acilamino, aceta-mido, etc. "Alcoxi" refere-se a um radical da fórmula -ORa onde Ra é um radical alquilo conforme definido acima, e.g., metoxi, etoxi, propoxi, etc. "Alcoxicarbonilo" refere-se a um radical da 13 ΡΕ1781619 fórmula -C(0)0Ra onde Ra é um radical alquilo conforme definido acima, e.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, etc. "Alquiltio" refere-se a um radical da fórmula -SRa onde Ra é um radical alquilo conforme definido acima, e.g., metiltio, etiltio, propiltio, etc. "Amino" refere-se a um radical da fórmula -NH2, -NHRa ou -NRaRb, facultativamente quaternizado, em que Ra e Rb são, independentemente, um radical alquilo conforme definido acima, e.g., metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, etc. "Halo" ou "hal" refere-se a bromo, cloro, iodo ou fluoro.
As referências aqui feitas a grupos substituídos nos compostos da presente invenção referem-se à porção especificada que podem ser substituídas em uma ou mais posições disponíveis por um ou mais grupos adequados, e.g., halogéneo tal como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; alcanoílo tal como um grupo alcanoílo Cl-6 tal como acilo e semelhantes; carboxamido; grupos alquilo incluindo aqueles grupos tendo 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono e mais preferivelmente 1-3 átomos de carbono; grupos alcenilo e alcinilo incluindo grupos tendo um ou mais encadeamentos insaturados e desde 2 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 2 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos alcoxi tendo um ou mais encadeamentos de oxigénio e desde 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou 1 14 ΡΕ1781619 até cerca de 6 átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio incluindo aquelas porções tendo um ou mais encadeamentos tioéter e desde 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluindo aquelas porções tendo um ou mais encadeamentos sulfinilo e desde 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluindo aquelas porções tendo um ou mais encadeamentos sulfonilo e desde 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo tais como grupos tendo um ou mais átomos N e desde 1 até cerca de 12 átomos de carbono ou desde 1 até cerca de 6 átomos de carbono; arilo carbociclico tendo 6 ou mais átomos de carbono, particularmente fenilo ou naftilo e aralquilo tal como benzilo. A menos que indicado de maneira diferente, um grupo facultativamente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituíveis do grupo, e cada substituição é independente da outra. A presente invenção não inclui o intermediário de síntese revelado na EP 276 834 A correspondente ao composto de fórmula geral I na qual Ri é metilo, R3 = R4 = R2 = H, R5 = R6 = metilo, n = 2, m=0 e a linha a tracejado é uma ligação dupla. A presente invenção não inclui qualquer dos intermediários de síntese revelados em Indian Journal of Chemistry, Secção B, 19b (1980) 243-45 correspondentes a certos compostos de fórmula geral I na qual R5 e R6 formam em conjunto um grupo 5-etoxi,2-oxopirrolidino ou 5,2-dioxo-pirrolidino. 15 ΡΕ1781619
Compostos individuais particulares da invenção abrangidos pela fórmula (I) incluem os compostos listados abaixo: 1. 4,5,6, 7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil--lH-indazole, 2. oxalato de 4,5, 6, 7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etil)-1-fenil-lH-indaxole, 3. 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 4. oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4--(2-(4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 5. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 6. 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 7. oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4--(2-(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 8. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)-lH-indazole, 9. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 10. 4 - (2 - (4-benzilpiperazin-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra-hidro--1-fenil-lH-indazole, 11. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran--1- (3H),4'-piperidin]-l'-il]etil)-lH-indazole, 12. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[ isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]l'-il]etil)-lH--indazole, 16 ΡΕ1781619 13. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)etil)--lH-indazole, 14. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin--1-il)etil)-lH-indazole, 15. (£)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5,6,7-tetra-hidro-l--fenil-lH-indazole, 16. oxalato de (£)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, 17. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin--1-il)etilideno)-lH-indazole, 18. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzo-furan-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etilideno)-lH-indazole, 19. oxalato de [E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2- -[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etilideno)-lH-indazole, 20. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin--1-il)etilideno)-lH-indazole, 21. 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((£)-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH--indazol-4(5H)-ilideno)etil)isoquinolina, 22. oxalato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((£)-2-(6,7-di-hidro--l-fenil-lH-indazol-4(5H)-ilideno)etil)isoquinolina, 23. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin--1-il)etilideno)-lH-indazole, 24. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenil-pirrolidin-l-il)etilideno)-lH-indazole 25. oxalato de (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3--fenilpirrolidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, 17 ΡΕ1781619 26. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il) -etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 27. (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)-etilideno)-lH-indazole, 28. l-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole, 29. oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4--(2-(4-fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole, 30 . 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-ciclopenta[c]pirazole, 31. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etil)-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 32. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-l--il)etil)-lH-indazole, 33. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperazin-l-il)etil)-lH-indazole, 34. 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-1-fenilciclopenta[cjpirazol--4-il)etil)isoindolina, 35. oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta-[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina, 36. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 37. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)-etil)ciclopenta[cjpirazole, 38. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-l--il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 39. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-il)-etil)ciclopenta[cjpirazole, 18 ΡΕ1781619 40. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2--(pirrolidin-l-il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 41. 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5, 6-tetra-hidro -1-fenilciclopenta[cjpirazole, 42. dioxalato de 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)--1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta[cjpirazole, 43. 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-ciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina, 44. oxalato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(1,4,5,6-tetra-hi--dro-l-fenilciclopenta [c] pirazol-4-il) etil) isoquinolina, 45. 4-(2-(lH-imidazol-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra-hidro-1--fenilciclopenta[cjpirazole, 46. cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 47. oxalato de cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2, 6-dimetilmorf o lin-4-il) etil)-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 48. cis-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 49. oxalato de cis-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 50. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran -1 (3H),4'-piperidin]-l'-il]-etil)ciclopenta[cjpirazole 51. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'— i1]-etil)-ciclopenta[cjpirazole, 52. N-benzil-2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta[c]— pirazol-4-il)-N-metiletanamina, 19 ΡΕ1781619 53. mistura diastereomérica de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil -4-(2-(3-fenilpiperidin-l-il)etil)ciclopenta[c]-pirazole, 54. N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, 55 . 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, 56. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)-etil)-1-fenil-lH-indazole, 57 . 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)-lH-indazole, 58. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 59. 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1--metil-lH-indazole, 60. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)-etil)-1-metil-lH-indazole, 61. N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, 62. oxalato de N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 63. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)--lH-indazole, 64. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin--4-il)etil)-lH-indazole, 65. 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4 -il)etil)-lH-indazole, 20 ΡΕ1781619 66. oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,l-tetra-hidro-4-(2--(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 67. cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6--dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 68. oxalato de cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4 -(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 69. N-benzil-2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 70 . 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin -2-il)etil)-lH-indazole, 71. oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(isoindolin-2-il)etil)-lH-indazole, 72. 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 73. (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, 74. oxalato de (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 75. (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, 76. oxalato de (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 77. oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 78. oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-- (piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, 79. (E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol-4(5H)--ilideno)-N-metiletanamina, 21 ΡΕ1781619 80. oxalato de (E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH--indazol-4(5H)-ilideno)-N-metiletanamina, 81. (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cís-2, 6-dimetilmorfolin--4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 82. oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis-2, 6--dimetilmorfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 83. (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis--2,6-dimetilmorfolino-4-il)-etilideno)-lH-indazole, 84. oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-4-(2-{cís-2,6-dimetil-morfolino-4-il)--etilideno)-lH-indazole, 85. (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(morfolino-4-il)etilideno)-lH-indazole, 86. oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-4-(2-(morfolino-4-il)-etilideno)-lH-indazole, 87. (E) -1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-- (piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, 88. oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-4-(2-(piperidin-l-il)-etilideno)-lH-indazole, 89. (E)— 4—(2 —(N,N-dietilamino)etilideno)-4,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole, 90. oxalato de (E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etilideno)--4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, 91. (E)-4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etilideno)--4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, 92. (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 22 ΡΕ1781619 93. 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l-il)etil)--1-fenil-lH-indazole, 94. oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin--1-il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 95. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin -1-il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 96. 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2-(tiomorfolin-4--il)etil]ciclopenta[c]pirazole, 97. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2- -(tiomorfolin-4-il)etil]ciclopenta[c]pirazole, 98. 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l-il)etil)--1-fenilciclopenta[c]pirazole, 99. oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin--1-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazole, 100 . 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil) -1-fenilciclopenta[c]pirazole, 101. 4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra -hidro-1-fenilciclopenta[c]pirazole, 102 . 4-(2-(azepan-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra-hidro-1-fenil--lH-indazole, 103. N-benzil-2-(1-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-1H--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 104. 1-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-(2-(4-fenilpiperidin -1-il)etil)-ΙΗ-1-indazole, 105. oxalato de 1-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 106. (-)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-1-metil-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 23 ΡΕ1781619 107. (+)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 108. N-(2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4-il)-etil)-N-metilciclo-hexanamina, 109. 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin--1-il)etil)-1-metil-lH-indazole, 110. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l--il)etil)-lH-indazole, 111. N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, 112. 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-[espiro[isobenzo-furan-1(3H),4'-piperidin]-l'-il]-etil)-lH-indazole.
Ainda que estejam listados os oxalatos, outros sais farmaceuticamente aceitáveis também fazem parte deste grupo de compostos preferidos. A menos que indicado de outra maneira, os compostos da invenção têm também a intenção de incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. For exemplo, compostos que têm as estruturas presentes excepto a troca de um hidrogénio por um deutério ou tritio, ou a troca de um carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C ou azoto enriquecido em 15N estão dentro do âmbito e alcance desta invenção. 0 termo "sais, solvatos, pró-fármacos farmaceu- 24 ΡΕ1781619 ticamente aceitáveis" refere-se a qualquer sal, éster, solvato farmaceuticamente aceitável, ou qualquer outro composto que, na administração ao recipiente é capaz de proporcionar (diretamente ou indiretamente) um composto conforme aqui descrito. Contudo, será evidente que sais farmaceuticamente não aceitáveis também caem dentro do âmbito e alcance da invenção visto que estes podem ser úteis na preparação de sais farmaceuticamente aceitáveis. A preparação de sais, pró-fármacos e derivados pode ser realizada por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, os sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos aqui proporcionados são sintetizados a partir do composto progenitor que contém uma porção básica ou acidica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais são, por exemplo, preparados por reação das formas ácido ou base livre destes compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriados em água ou num solvente orgânico ou numa mistura dos sois. Geralmente, meios não aquosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, acetona ou acetonitrilo são preferidos. Exemplos dos sais de adição de ácido incluem sais de adição de ácido minerais tais como, por exemplo, hidro-cloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, sulfato, nitrato, fosfato, e sais de adição de ácido orgânico tais como, por exemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartarato, malato, mandelato, metanossulfonato e p-toluenossulfonato. Exemplos dos sais de adição de álcali incluem sais inorgânicos tais como, por exemplo, sais de 25 ΡΕ1781619 sódio, potássio, cálcio, amónio, magnésio, alumínio e lítio, e sais de álcali orgânicos tais como, por exemplo, etilenodiamina, etanolamina, N,N-dialquilenoetanolamina, trietanolamina, glucamina e sais de aminoácidos básicos.
Derivados particularmente favorecidos ou pró-fármacos são aqueles que aumentam a biodisponibilidade dos compostos desta invenção quando tais compostos são administrados a um paciente (e.g., permitindo que um oralmente composto administrado seja mais prontamente absorvido no sangue) ou que aumente a entrega do composto progenitor a um compartimento biológico (e.g., cérebro ou sistema linfático) relativamente à espécie progenitora.
Qualquer composto que é um pró-fármaco de um composto de fórmula (I) está dentro do âmbito e alcance da invenção. 0 termo "pró-fármaco" é usado no seu sentido mais amplo e abrange aqueles derivados que são convertidos in vivo aos compostos da invenção. Tais derivados ocorrerão prontamente aos peritos na técnica, e incluem, dependendo dos grupos funcionais presentes na molécula e sem limitação, os seguintes derivados dos presentes compostos: ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais de metal, carbamatos, e amidas. Exemplos de métodos bem conhecidos de produção de um pró- fármaco de um dado composto ativo são conhecidos dos peritos na técnica e podem ser encontrados e.g. em Krogsgaard- Larsen et al., Textbook of Drug design and
Discovery, Taylor & Francis, abril de 2002). 26 ΡΕ1781619
Os compostos da invenção podem estar em forma cristalina ou como compostos livres ou como solvatos e é pretendido que ambas as formas estejam dentro do âmbito e alcance da presente invenção. Os métodos de solvatação são geralmente conhecidos dentro da técnica. Os solvatos adequados são solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Numa forma de realização particular o solvato é um hidrato.
Os compostos de fórmula (I) ou seus sais ou solvatos estão preferivelmente em forma farmaceuticamente aceitável ou substancialmente pura. Por forma farmaceuticamente aceitável deve entender-se, inter alia, como tendo um nivel de pureza farmaceuticamente aceitável excluindo aditivos farmacêuticos normais tais como diluentes e agentes de suporte, e não incluindo material considerado tóxico nos niveis de dosagem normais. Os níveis de pureza para a substância fármaco estão preferivelmente acima de 50%, mais preferivelmente acima de 70%, e ainda mais preferivelmente acima de 90%. Numa forma de realização preferida estão acima de 95% do composto de fórmula (I), ou de seus sais, solvatos ou pró-fármacos.
Os compostos da presente invenção representados pela fórmula (I) acima descrita podem incluir enantiómeros dependendo da presença de centros quirais ou isómeros dependendo da presença de ligações duplas (e.g. Z, E) . Os isómeros, enantiómeros ou diastereoisómeros isolados e suas misturas caem dentro do âmbito e alcance da presente invenção. 27 ΡΕ1781619
Os compostos de fórmula (I) definidos acima podem ser obtidos por procedimentos de síntese disponíveis. Por exemplo, eles podem ser preparados pelo acoplamento de um composto de Fórmula (II):
X
na qual R!-R4, m e n são conforme definidos acima na fórmula (I), e X é um grupo separável, preferivelmente cloro ou piridínio, com um composto de Fórmula (III): HNR5R6 (III) na qual R5 e Rõ são conforme definidos acima na fórmula (I) . A reação de compostos de fórmula (II) e (III) é preferivelmente realizada num solvente aprótico, mas sem constituir limitação, tal como dimetilformamida (DMF) na presença de uma base inorgânica, tal como K2CO3. Os compostos de Fórmula (III) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos convencionais.
Os seguintes Esquemas I a VI ilustram alguns métodos para a preparação dos compostos de fórmula (I): ΡΕ1781619 28 Método A:
Os compostos de fórmula (I), em particular os compostos de fórmula (Ia), podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema I:
Esquema I
Seguindo o Método A, os compostos de fórmula (VII) são preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. Ver, por exemplo, P. Schenone, L. Mosti, G. Menozzi, J. Heterocyclic Chem., 19 (1982) 1355-1361; N. P.
Peet, E. Letourneau, Heterocycles, 32 (1991) 41-72; L.
Mosti et al. , II Farmaco, 43 (1988) 763-774; I. R. Trehan et al. , Indian Journal of Chemistry, Secção B, 19b (1980) 243-45. 29 ΡΕ1781619
Seguindo o Método A, os compostos de fórmula (VIII) são preparados a partir de precursores de fórmula (VII) por hidrogenação catalítica na presença de catalisadores, tais como Pd-C ou Pt02 num solvente, tal como metanol, etanol, N,N-dimetilformamida ou ácido acético. De modo semelhante, os compostos de fórmula (VIII), quando n = 0 e Ri = H, podem ser preparados de acordo com o processo revelado em JP 5765369 A2.
Seguindo o Método A, os compostos de fórmula (IX) são preparados a partir dos intermediários de fórmula (VIII) por redução do grupo éster com tetra-hidreto- aluminato de litio ou hidreto de diisobutilalumínio num solvente inerte, tal como éter etílico, tetra-hidrofurano, ou tolueno, a uma temperatura apropriada que pode ser entre -78 °C e a temperatura de refluxo do solvente.
Finalmente, seguindo o Método A, os compostos de fórmula (lia) são preparados a partir dos compostos de fórmula (IX) por transformação do grupo hidroxílico num grupo separável, tal como cloro, por reação com cloreto de tionilo num solvente inerte, tal como tolueno, a uma temperatura apropriada que pode estar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente. Método B:
Os compostos de fórmula (I), em particular os 30 ΡΕ1781619 compostos de fórmula (Ib), podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema II:
r2
J vn r3 X
Seguindo o Método B, os compostos de fórmula (X) são preparados de acordo com métodos conhecidos da literatura. Ver, por exemplo, I. R. Trehan et al. , Indían Journal of Chemistry, Secção B, 19b (1980) 243-45.
Seguindo o Método B, os compostos de fórmula (Ilb) são preparados por reação de compostos de fórmula (X) com cloreto de tosilo em piridina a uma temperatura entre 0 °C e a temperatura ambiente.
Seguindo o Método B, os compostos de fórmula Ib são preparados por reação de compostos de fórmula Ilb com aminas de fórmula R5R6NH (III) em acetonitrilo. Método C:
Os compostos de fórmula (I), em particular os compostos de fórmula (Ib), podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema III: 31 ΡΕ1781619
Ο
R^NH.Ílli)NaBH3CN
Seguindo o Método C, os compostos de fórmula (XI) são preparados de acordo com métodos bem conhecidos partindo de compostos de fórmula (VI). Ver, por exemplo, L. Mosti et al., II Farmaco, 43 (1988) 763-774.
Seguindo o Método C, os compostos de fórmula (XII) são preparados a partir de compostos de fórmula (XI) por redução do grupo ciano com hidreto de diisobutil-alumínio num solvente inerte tal como tetra-hidrofurano, tolueno ou cloreto de metileno e a uma temperatura apropriada entre -78 °C e a temperatura ambiente.
Finalmente, seguindo o Método C, os compostos de fórmula (Ib) são preparados por aminação redutiva dos aldeídos de fórmula (XII) com aminas de fórmula R5R.6NH 32 ΡΕ1781619 (III) na presença de agentes de redução tais como tetra--hidretocianoborato de sódio (NaBH3CN) ou tetra-hidreto-borato de sódio (NaBH4) num solvente tal como metanol ou etanol e a uma temperatura apropriada entre 0 °C e a temperatura ambiente. Método D:
Os compostos de fórmula (I), em particular os compostos de fórmula (Ib), também podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema IV: ,-COOEí
/ tj
VO
Esquema IV 1) NaOH .....................» 2) H+
CiGGaE Rs%NHj(ÍH)
R5 LíAIH4
Seguindo o Método D, os compostos de fórmula (XIII) são preparados a partir dos compostos de fórmula (VII) por hidrólise do grupo éster com uma base tal como NaOH, KOH ou LiOH numa mistura de água e um álcool tal como 33 ΡΕ1781619 metanol ou etanol, e a uma temperatura apropriada entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Seguindo o Método D, os compostos de fórmula (XIV) são preparados por reação dos compostos de fórmula (XIII) com cloroformato de alquilo, tal como cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de isopropenilo, ou cloroformato de isobutilo, na presença de uma base tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina, e subsequente tratamento com aminas da fórmula R5R.6NH (III), num solvente inerte tal como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida, e a uma temperatura apropriada entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XIV) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (XIII) e das aminas de fórmula R5R.6NH (III) na presença de reagentes que ativam grupos carbonilo tais como N,Ν'-diciclo-hexil-carbodiimida, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3--etilcarbodiimida ou diisopropilcarbodiimida. Esta reação também pode ser realizada usando as carbodiimidas na presença de 1-benzotriazole ou N-hidroxissuccinimida. Os compostos de fórmula (XIV) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (XIII) e das aminas de fórmula R5R6NH (III) na presença de N,Ν'-carbonil-diimidazole.
Seguindo o Método D, os compostos de fórmula (Ib) são preparados a partir dos compostos de fórmula (XIV) por 34 ΡΕ1781619 reação com agentes de redução tais como tetra-hidreto-aluminato de lítio, hidreto de diisobutilaluminio ou em dois passos usando tetrafluoroborato de trietiloxónio e tetra-hidretoborato de sódio [E. Cereda et al., Tetrahedron Letters, 21 (1980) 4977-4980). Método E:
Os compostos de fórmula (I), em particular os compostos de fórmula (Ia), podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema V:
Esquema V
H2> Pd-C
OU H2l Pí02
Seguindo o Método E, os compostos de fórmula (Ia) são preparados a partir dos compostos de Formula (Ib) por hidrogenação catalítica na presença de catalisadores tais como Pd-C ou Pt02, num solvente tal como metanol, etanol, N,N-dimetilformamida ou ácido acético. Método F:
Os compostos de fórmula (I), em particular os compostos de fórmula (Ia), podem ser obtidos de acordo com o processo de síntese descrito pelo Esquema VI: 35 ΡΕ1781619
Seguindo o Método F, os compostos de fórmula (XV) são preparados a partir dos compostos de fórmula (VIII) por hidrólise do grupo éster com uma base tal como NaOH, KOH ou LiOH numa mistura de água e um álcool tal como metanol ou etanol, e a uma temperatura adequada que pode estar entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente.
Seguindo o Método F, os compostos de fórmula (XVI) são preparados a partir dos compostos de fórmula (XV) e das aminas de fórmula R5R.6NH (III) na presença de N,N'--carbonildiimidazole. Os compostos de fórmula (XVI) também podem ser preparados por reação dos compostos de fórmula (XV) com cloroformato de alquilo, tal como cloroformato de metilo, cloroformato de etilo, cloroformato de isoprenilo 36 ΡΕ1781619 ou cloroformato de isobutilo na presença de uma base tal como trietilamina, etildiisopropilamina ou N-metilmorfolina e subsequente tratamento com aminas de fórmula RsR6NH (III), num solvente inerte tal como cloreto de metileno, tetra-hidrofurano ou N,N-dimetilformamida e a uma temperatura que pode estar entre 0 °C e a temperatura ambiente. Os compostos de fórmula (XVI) também podem ser preparados a partir dos compostos de fórmula (XV) e das aminas de fórmula R5R6NH (III) na presença de reagentes de ativação de grupo carbonilo tais como N, Ν'-diciclo-hexilcarbo-diimida, hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida ou diisopropilcarbodiimida. Esta reação também podem ser realizada usando as carbodiimidas na presença de 1-benzotriazole ou N-hidroxissuccinimida.
Seguindo o Método F, os compostos de fórmula (Ia) são preparados a partir dos compostos de fórmula (XVI) por reação com agentes de redução tais como tetra-hidreto-aluminato de litio, hidreto de diisobutilaluminio ou em dois passos usando tetrafluoroborato de trietiloxónio e tetra-hidretoborato de sódio.
Os produtos de reação obtidos podem, se desejado, ser purificados por métodos convencionais, tais como cristalização, cromatografia e trituração. Onde os processos acima descritos para a preparação de compostos da invenção dão origem a misturas de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados por técnicas convencionais tais como cromatografia preparativa. Se existem centros quirais, os 37 ΡΕ1781619 compostos podem ser preparados na forma racémica, ou os enantiómeros individuais podem ser preparados ou por síntese enantiospecífica ou por resolução.
Uma forma farmaceuticamente aceitável preferida é a forma cristalina, incluindo tal forma em composição farmacêutica. No caso de sais e solvatos as porções iónica e solvente adicionais também devem ser não tóxicas. Os compostos da invenção podem apresentar diferentes formas polimórficas, e é pretendido que a invenção abranja todas tais formas. É também revelado um método de tratamento ou prevenção de doença mediada pelo recetor sigma método esse que compreende a administração a um paciente com necessidade de um tal tratamento de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de um composto de fórmula (I) ou uma sua composição farmacêutica. De entre as doenças mediada pelo recetor sigma que podem ser tratadas estão diarreia, desordens de lipoproteína, enxaqueca, obesidade, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, desordens da cognição, dependência de cocaína, discinesia tardia, acidente vascular cerebral isquémico, epilepsia, acidente vascular cerebral, depressão, stresse, cancro, dor, especialmente dor neuro-pática ou alodinia, ou condição psicótica. Os compostos da invenção também podem ser empregues como ferramenta farmacológica ou como ansiolítico ou imunossupressor. A presente invenção proporciona ainda composições 38 ΡΕ1781619 farmacêuticas compreendendo um composto desta invenção, ou um seu sal, derivado, pró-fármaco ou estereoisómeros em conjunto com um agente de suporte, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, para administração a um paciente.
Exemplos de composições farmacêuticas incluem qualquer composição sólida (comprimidos, pílulas, cápsulas, grânulos etc.) ou líquida (soluções, suspensões ou emulsões) para administração oral, tópica ou parentérica.
Numa forma de realização preferida as composições farmacêuticas estão em forma oral, quer sólida quer liquida. As formas de dose adequadas para administração oral podem ser comprimidos, cápsulas, xaropes ou soluções e podem conter excipientes convencionais conhecidos na técnica tal como agentes ligantes, por exemplo xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanta ou polivinil-pirrolidona; agentes de enchimento, por exemplo lactose, açúcar, amido de maís, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina; lubrificantes para fazer comprimidos, por exemplo estearato de magnésio; desintegrantes, por exemplo amido, polivinilpirrolidona, glicolato de amido e sódio ou celulose microcristalina; ou agentes molhantes farmaceuticamente aceitáveis tais como sulfato de laurilo e sódio.
As composições orais sólidas podem ser preparadas por métodos convencionais de mistura, enchimento ou feitura de comprimidos. Operações de mistura repetidas podem ser 39 ΡΕ1781619 usadas para distribuir o agente ativo através de todas tais composições empregando grandes quantidades de agentes de enchimento. Tais operações são convencionais na técnica. Os comprimidos podem por exemplo ser preparados por granulação a húmido ou a seco e facultativamente revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal, em particular com um revestimento entérico.
As composições farmacêuticas também podem ser adaptadas para administração parentérica, tal como soluções, suspensões ou produtos liofilizados estéreis na forma de dosagem apropriada. Excipientes adequados podem ser usados, tais como agentes para dar volume, agentes de tamponização ou tensioativos.
As formulações mencionadas serão preparadas usando métodos padrão tais como os descritos ou referidos nas Farmacopeias Espanhola e dos EUA e textos de referência semelhantes. A administração dos compostos ou composições da presente invenção podem ser por qualquer método adequado, tal como infusão intravenosa, preparações orais, e administração intraperitoneal e intravenosa. A administração oral é preferida por motivo de conveniência para o paciente e caráter crónico das doenças a serem tratadas.
Geralmente uma quantidade administrada eficaz de um composto da invenção dependerá da eficácia relativa do composto escolhido, da severidade da perturbação ou 40 ΡΕ1781619 desordem a ser tratada e do peso do paciente. Contudo, os compostos ativos serão tipicamente administrados uma vez ou mais vezes num dia por exemplo 1, 2, 3 ou 4 vezes diariamente, com doses diárias totais típicas no intervalo desde 0,1 a 1000 mg/kg/dia.
Os compostos e composições desta invenção podem ser usados com outros fármacos para proporcionar uma terapia de combinação. Os outros fármacos podem fazer parte da mesma composição, ou ser proporcionados na forma de uma composição separada para administração ao mesmo tempo ou num tempo diferente.
Os seguintes exemplos são dados apenas como ilustração adicional da invenção, e eles não deverão ser tomados como uma definição dos limites da invenção.
Exemplos Exemplo 1
Sintese de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1- fenil-lH-indazole (1)
Passo 1: Sintese de 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH--indazol-4-il)acetato de etilo .cooet COOEt
41 ΡΕ1781619
Pd-C (150 mg, 10%) é adicionado a uma solução de uma mistura de isómeros E/Z de (1,5, 6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilideno)acetato de etilo (1,6 g, 5,67 mmol) em 50 mL de EtOH e a solução resultante é agitada sob atmosfera de hidrogénio (50 psi=344737,86 Pa) num hidrogenador Parr durante 18 horas. A mistura reacional é purgada com azoto, filtrada através de Celite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida, para se obter 2-(4,5, 6, 7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)acetato de etilo (1,60 g, 5,63 mmol, 99%, óleo). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H) , 1,48 (m, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,98 (m, 2H) , 2,45 (dd, J=15,4 Hz, J'=8,0 Hz, 1H), 2,68 (m, 3H) , 3, 26 (m, 1H), 4,20 (q, J=7,2 Hz, 2H), 7,31 (m, 1H), 7,41-7,52 (m, 5H) .
Passo 2: Síntese de 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH--indazol-4-il)etanol
Uma solução de 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH--indazol-4-il)acetato de etilo (1,40 g, 5,79 mmol) em 5 mL de THF é adicionada sobre uma suspensão agitada de tetra--hidreto-aluminato de litio (300 mg, 7,9 mmol) em 20 mL de THF à temperatura ambiente. A mistura é mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 18 horas e é 42 ΡΕ1781619 posteriormente refluxada durante 1 hora. A mistura é hidrolisada com gelo e NaOH ( 10%) , filtrada através de Celite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida, para se obter 2- (4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)-etanol (1,10 g, 4,55 mmol, 79%, óleo). 1H-RMN (300 MHz , CDC13) : δ 1, 45 (m, 1H) , 1,72 (m, 2H) , 1,98 (m, 3H), 2,32 (br s, 1H), 2,71 (m, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 3, 84 (t, J=6, 7 Hz, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,40- 7,55 (m, 4H) , 7,57 (s, 1H) .
Passo 3: Síntese de 4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-—fenil—1H—indazole
Cloreto de tionilo (4 mL) é lentamente adicionado à temperatura ambiente sobre uma solução de 2-(4,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)etanol (516 mg, 2,13 mmol) em 25 mL de tolueno. A mistura reacional é aguecida a 90 °C durante 2 horas. O solvente é eliminado a pressão reduzida. O cru é diluído em acetato de etilo e lavado duas vezes com uma solução de NaHC03, O solvente é a seguir evaporado a pressão reduzida, para se obter 4- (2- -cloroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole (423 mg, 1,62 mmol, 76%, óleo). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,45 (m, 1H) , 1,73 (m, 1H) , 43 ΡΕ1781619 CTi \—1 m, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 3,00 (m, 1H) , 3,70 ( t, J=6, 8 Hz, 2H) , 7,32 (m, 1H) , 7,47 (m, 4H) , 7,55 (S, 1H ) ·
Passo 4: Síntese de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole
Uma mistura de 4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole (423 mg, 1,62 mmol), K2C03 (336 mg, 2,43 mmol), morfolina (0,42 mL, 4,87 mmol) e uma quantidade catalítica de Kl em 20 mL de DMF é aquecida em refluxo durante 18 horas. O solvente é eliminado a pressão reduzida, o cru é diluído com acetato de etilo, lavado com água e a fase orgânica é evaporada a pressão reduzida. O cru resultante é purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etil)-1-fenil-lH-indazole (384 mg, 1,23 mmol, 76%, óleo). 1H-RMN ( (300 MHz, CDC13): δ 1,42 (m, 1H), 1,67 (m, 2H) 1,92 (m, 3H) , 2 r 4 0-2, , 60 (m, 6H) , 2,69 (m, 2H) , 2,77 (m 1H) , 3,74 (m, 4H), 7,29 (m, 1H), 7,44 (m, 4H), 7, 51 (s, 1H).
Exemplo 2 Síntese de 4,5,6,7—tetra—hidro—4—(2—(morfolin—4—il)etil)—1— fenil-lH-indazole oxalato de (2) 44 ΡΕ1781619
HO2CCO2H· 2Η20 (156 mg, 1,23 mmol) é adicionado a uma solução de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole (380 mg, 1,22 mmol) em 4 mL de acetona dando oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(mor-folin-4-il)etil)-1-fenil-lH-indazole (318 mg, 0,79 mmol, 65%, sólido branco). p.f. =150-151 °C. 1H-RMN (300 MHz, DMSO-d6, TFA) : δ 1,36 (m, 1H), 1, 60 (m, 1H) , 1,71-1,93 (m, 3H) , 2, 04 (m, 1H) , 2,56-2,77 (m, 3H) , 3, 03 (m, 2H) , 3,21 (m, 2H) , 3,44 (d, J=12,7 Hz, 2H) , 3, 62 (t, J=ll,6 Hz, 2H) , 3, 92 (m, 2H) , 7,29 1H) . (m, 1H), 7,38 -7,49 (m, 4H) , 7, 62 (s, 1H) , 9,69 (m,
Exemplo 3: Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-—(4-fenilpiperidin-l-il)-etil)-lH-indazole (3)
Passo 1: Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetra--hidro-4H-indazol-4-ona
Cl
Cl 45 ΡΕ1781619
Uma mistura de hidrocloreto de 1-(3,4-dicloro-fenil)hidrazina (6,78 g, 31,8 mmol) e acetato de sódio anidro (2,60 g, 31,8 mmol) em n-BuOH (20 mL) é lentamente adicionada a uma solução de 2-((dimetilamino)metileno)-ciclo-hexano-1,3-diona (5,32 g, 31,8 mmol) em n-BuOH (100 mL) e ácido acético (5 mL) . A mistura resultante é aquecida em refluxo durante 2 horas, efetuando o seguimento da reação por TLC. O solvente é evaporado a pressão reduzida, o resíduo é diluído em AcOEt e lavado com H20. 0 solvente é a seguir evaporado e o cru é purificado por cromatografia em gel de sílica, para se obter 1-(3,4--diclorofenil)-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol-4-ona (5,0 g, 17,79 mmol, 56%, sólido laranja). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2,17 (m, 2H) , 2,51 (m, 2H) , 2, 96 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 7,36 (t, J=8,6 Hz, J'=2,4 Hz, 1H) , 7, 54 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 7, 64 (d, J=2, 4 Hz, 1H) , 8, 02 (s, 1H) .
Passo 2: Síntese de uma mistura de isómeros E/Z de (1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetra-hidro-4H--indazol-4-ilideno)acetato de etilo
Uma suspensão de hidreto de sódio (428 mg, 46 ΡΕ1781619 suspensão a 60%, 10,6 mmol) é adicionada sob atmosfera de azoto a uma solução de fosfonoacetato de trietilo (2,40 g, 10,6 mmol) em THF (40 mL) e mantida à temperatura ambiente durante 10 minutos. A seguir, 1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol-4-ona (1,0 g, 3,56 mmol) é adicionada à solução anterior e a mistura é refluxada durante 18 horas, efetuando um seguimento da reação com TLC. A solução é vertida sobre água e é em seguida extraída com AcOEt. A fase orgânica é a seguir evaporada a pressão reduzida para se obter um óleo que solidifica e o cru é purificado por cromatografia em gel de sílica, para se obter uma mistura de isómeros E/Z de (1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7-tetra-hidro-4H-indazol-4-ilideno)acetato de etilo (1,2 g, 3,41 mmol, 96%, sólido laranja). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,31 (t, J=7,l Hz, 3H) , 1, 96 (m, 2H) , 2,56 e 3,16 (2m, 2H) , 2,84 (m, 2H) , 2H) , 5, 67 e 6, 09 (2s, 1H), 7,35 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , J=8, 6 Hz, 1H) , 7,64 (s, 1H) , 7,90 e 8, 83 (2s, 1H) .
Passo 3: Síntese de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6, 7-tetra--hidro-lH-indazol-4-il)acetato de etilo
Pt02 (30 mg) é adicionado a uma solução de uma 47 ΡΕ1781619 mistura de isómeros E/Z de (1-(3,4-diclorofenil)-1,5,6,7--tetra-hidro-4H-indazol-4-ilideno)acetato de etilo (1/5 g, 4,27 mmol) em ácido acético (25 mL) / a mistura é mantida sob agitação sob uma pressão de 1 alternativamente de H2, Uma amostra é a seguir extraída e é feita uma 1H-RMN. A mistura é em seguida filtrada, diluída com AcOEt e lavada com H20 e com uma solução saturada de NaHCCU, 0 solvente é a seguir evaporado a pressão reduzida, dando 2-(1-(3,4--diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-4-il)acetato de et O \—1 O 1—1 -H g, 2,83 mmol , purez a 66%, óleo). 1H-RMN ( ;300 MHz, CDCI3) : δ 1,29 (t, J=7,2 Hz, 3H) 1/ 45 (m, IR! ), 1,74 (m, 1H) , 1,98 ( :m, 2H) , 2 ,44 (dd J= 15, 4 Hz, J' II K N 1H) , 2, 61-2 ,73 (m. , 3H ), 3,24 (m, 1H) 4/ 20 (q, J=7, 2 Hz, 2H) , 7, 36 (dd, C-l II 00 >* OO Hz, J’=2,5 Hz, 1H) 7/ 50 (m, 2H), 7,64 (d, J=2 ,5 Hz, 1H) .
Passo 4: Síntese de 2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-lH-indazol-4-il)etanol
Uma solução de DIBALH (1 M) em tolueno (13 mL, 13,0 mmol) é lentamente adicionada, mantendo a temperatura de reação abaixo de -65 °C, a uma solução de 2-(1-(3,4--diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-4-il)acetato de etilo (1,83 g, 5,2 mmol) em 20 mL de CI2CH2 seco arrefe- 48 ΡΕ1781619 cida a -75 °C sob atmosfera de N2, A mistura resultante é mantida sob agitação a -70 °C durante 30 minutos, efetuando um seguimento da reação por TLC. A seguir, a temperatura é aumentada para 0 °C e 10 mL de água fria são adicionados, enquanto a temperatura é mantida a 0 °C. É formado um precipitado, o qual é filtrado e lavado com C12CH2, A fase orgânica é lavada duas vezes com água, seca e evaporada sob pressão reduzida. O cru resultante é purificado por croma-tografia em gel de sílica, dando 2-(1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-4-il)etanol (1,06 g, 3,41 mmol, 66%, óleo). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,43 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) ,
1,90-2 CO \—1 (m, 4H ) , 2,69 (m, 2H) , 2,87 (m, 1H) , 3, 79 (t, II Hz, 2H) , 7, 35 (dd, J=8,7 Hz, J'=2,5 Hz, 1H), 7, 49 (d, C-| II 00 ^1 Hz, 1H) , 7, 53 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,5 Hz, In; ) . Passo 5: Síntese de 4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetra- -hidro -1- -(3, 4-diclorofenil)-lH-indazole
Cloreto de tionilo (4 mL) é lentamente adicionado à temperatura ambiente sobre uma solução de 2-(1-(3,4--diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-4-il)etanol (512 mg, 1,65 mmol) em 20 mL de tolueno. A mistura reacional é aquecida a 90 °C durante 2 horas. O solvente é 49 ΡΕ1781619 eliminado a pressão reduzida. 0 cru é diluído em acetato de etilo e lavado duas vezes com uma solução de NaHC03, 0 solvente é a seguir evaporado a pressão reduzida para se obter 4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-(3,4-dicloro-fenil)-lH-indazole (462 mg, 1,40 mmol, 85%, óleo). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (m, 1H) , 1,75 (m, 1H) , 1,84-2,12 (m, 3H) , 2,18 (m, 1H) , 2,72 (m, 2H) , 2,99 (m, 1H), 3,69 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,37 (dd, J=8,6 Hz, J’=2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (d, J=2,5 Hz, 1H).
Passo 6: Síntese de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hi-dro-4-(2-(4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole
Uma mistura de 4-(2-cloroetil)-4,5,6,7-tetra-hidro--1-(3,4-diclorofenil)-lH-indazole (235 mg, 0,71 mmol), K2C03 (99 mg, 0,71 mmol), 4-fenilpiperidina (97 mg, 0,71 mmol) e uma quantidade catalítica de Kl em 5 mL de DMF é aquecida em refluxo durante 18 horas. 0 solvente é eliminado a pressão reduzida, o cru é diluído com acetato de etilo, lavado com água e a fase orgânica é evaporada a pressão reduzida. O cru resultante é purificado por cromatografia sobre gel de sílica para se obter 1-(3,4--diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-fenilpiperidin- 50 ΡΕ1781619 1-1 •H 1 \—1 1 etil)-lH-indazole (146 mg, 0,32 mmol, 45%, óleo). 1 H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,36-2,30 (m, 12H) , 2, 50- 2,83 (m, 6H) , 3,20 (m, 2H) , 7,18-7,40 (m, 6H: >, 7,51 (d, 'X* co II Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (d, J=2,3 Hz, 1H) .
Exemplo 4 : Síntese de oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-4-(2-(4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (4)
H02CC02H· 2H20 (40 mg, 0,32 mmol) é adicionado a uma solução de 1-(3, 4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4--(2-(4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (140 mg, 0,31 mmol) em 4 mL de acetona, dando oxalato de 1-(3,4--diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-fenilpiperidin--1-il)etil)-lH-indazole (125 mg, 0,23 mmol, 74%, sólido branco). p.f. = 133-134 °C.
Exemplo 5: Síntese de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin—4--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (5) Método D:
Passo 1: Síntese da mistura E/Z de ácido 2-(1,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilideno)acético ΡΕ1781619 51 Ο
ΌΗ Η20 (15 mL) e NaOH 10% (3 mL, 7,5 mmol) são adicionados a uma solução de uma mistura E/Z de 2-(1,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilideno)acetato de etilo (2,06 g, 7,31 mmol) em etanol (30 mL) e refluxados durante 3 horas, seguindo a reação por meio de TLC. O etanol é evaporado sob pressão reduzida e acidificado com HC1 1 N e o precipitado que é formado é filtrado, lavado com H20 e seco, dando uma mistura de E/Z (85/15) de ácido 2-(1,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilideno)acético (1,37 g, 5,39 mmo1, 74%). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,94 (m, 2H) , 2,59 (2 x m, (0,30 + 1,70) H) , 2,86 (m, 2H) , 5,70 e 6,12 (2 x s, (0,15 + 0, 85) H) , 7,38 (m, 1H) , 7,48 (m, 4H) , 7,94 e 8,85 (2 x s, (0,85 + 0,15)H).
Passo 2: Síntese de (E/Z)-4-(2-(l-fenil-6,7-di-hidro-lH--indazol-4(5H)-ilideno)acetil)-morfolina
O
52 ΡΕ1781619
Trietilamina (0,054 mL, 0,39 mmol) e cloroformato de etilo (0,037 mL, 0,30 mmol) são adicionados a uma solução de uma mistura de E/Z de ácido 2-(1,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilideno)acético (100 mg, 0,39 mmol) em CH2CI2 (5 mL) arrefecida até 0 °C e é agitada durante 45 minutos a 0 °C. Em seguida morfolina (0,034 mL, 0,39 mmol) é adicionada seguindo a reação por meio de TLC. A solução é lavada com NaOH diluído, a fase orgânica é separada, seca e evaporada sob pressão reduzida. 0 produto resultante cru é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando uma mistura E/Z (80/20) de 4-(2-(1--fenil-6,7-di-hidro-lH-indazol-4(5H)-ilideno)acetil)- morfolina (40 mg, 0,12 mmol, 32%). 1H-NMR 1 (300 MHz, CDCI3) : δ 1,91 (m, 2H) , 2,50 e 2,75- 3, 00 (2 x m, (0, ,40 + 3, 60)H) , 3,50-3, 90 (m, 8H) , 5 , 67 e 6, 24 (2 x s, (0, 20 + 0, 80) H) , . 7,36 (m, 1H), 7,48 (m, 4H) , 7,86 e 7,93 (2 x s, (0, 80 + 0,20)H).
Passo 3: Sintese de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin--4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole
Uma mistura E/Z de 4-(2-(l-fenil-6,7-di-hidro-lH--indazol-4(5H)-ilideno)acetil)-morfolina (398 mg, 1,23 mmol) é adicionada a uma mistura de L1AIH4 (12 9 mg, 53 ΡΕ1781619 3,70 mmol) em THF (10 mL) arrefecida até 0 °C. A temperatura da reação é deixada aumentar até à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas e em seguida a reação é refluxada durante 30 minutos. A mistura é arrefecida num banho de gelo e é adicionado gelo. O sólido insolúvel é filtrado e lavado com AcOEt. A fase orgânica é lavada com H20, seca e evaporada sob pressão reduzida, dando uma mistura E/Z de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etilideno)-1-fenil-lH-indazole que é purificado por meio de cromatografia sobre gel de silica dando (E)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (118 mg, 0,38 mmol, 31%) e uma mistura E/Z de 4,5,6,7--tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH--indazole (80,2 mg, 0,26 mmol, 21%). O espetro 1H-NMR (300 MHz, CDC13) de (E)-4,5,6,7--tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH--indazole coincide com o obtido de acordo com o Método A.
Uma outra síntese para o composto (5):
Passo 1: Síntese de tolueno-4-sulfonato de 1-[2-(1—fenil--1,5,6,7-tetra-hidro-indazol-4-ilideno)-etil]--piridínio
1,10
Cloreto de p-toluenossulfonilo (210 mg 54 ΡΕ1781619 itimol) é adicionado a uma solução de (E) -2- (6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol-4(5H)-ilideno)etanol (254 mg, 1,05 mmol) em 10 mL de piridina arrefecida até 0 °C. A reação é seguida por TLC. A seguir, o solvente é evaporado, o cru é diluído com CHC13 e lavado com uma solução diluída de NaHC03. A fase orgânica é evaporada a pressão reduzida, para se obter tolueno-4-sulfonato de 1-[2-(1-fenil-l,5,6,7-tetra-hidroindazol-4-ilideno)-etil]-piridínio (300 mg, 0,63 mmol, 60%, sólido amarelo).
Passo 2: Sintese de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfo-lin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole
Uma mistura de tolueno-4-sulfonato de 1—[2—(1— -fenil-1,5,6,7-tetra-hidro-indazol-4-ilideno)-etil]-piridínio (290 mg, 0,63 mmol) e morfolina (180 mg, 1,5 mmol) em 15 mL de acetonitrilo é refluxada durante 4 horas, seguindo a reação por TLC. 0 solvente é a seguir evaporado, o cru é diluído em acetato de etilo e lavado três vezes com água. Em seguida a fase orgânica é evaporada sob pressão reduzida. O cru assim obtido é purificado por cromatografia sobre gel de sílica dando (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (110 mg, 0,36 mmol, 57%, sólido bege, p.f. = 114-116 °C). 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,87 (m, 2H) , 2,40-2, 62 (m, 6H) , 2,81 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,18 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 3,75 55 ΡΕ1781619 (m, 4H) , 5,81 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,47 (m, 4H), 7,81 (s, 1H).
Os compostos seguintes são preparados de uma maneira semelhante:
Exemplo 6: 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4- -il)etil)-lH-indazole (6) 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,41 ( m, 1H) , 1,66 (m, 2H) , 1,93 (m, 3H) , 2,47 (m, 6H), 2,62-2, 79 (m, 3H) , 3, 71 (t, Γ" II Hz, 4H), 7,34 ( dd, J=8,7 Hz, J' = =2, 5 Hz, 1H), 7, 48 (d, J=8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H) , 7,63 1 (d, J=2,5 Hz, 1H) , (65 mg, 0,17 mmol, 23%, óleo).
Exemplo 7: oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-—(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole (7)
(45 mg, 0,10 mmol, 59%, sólido creme, p.f.=148,0-149,8 °C). 56 ΡΕ1781619
Exemplo 8 : 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l--il)etil)-lH-indazole (8)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (m, 1H) , 1,70 (m, 1H) , r^· \—1 -2,11 (m, 8H) , 2,23 (m, 2H) , 2, 48-2,85 (m, 6H) , 3,22 (m, 2H) , 7,16-7,35 (m, 6H) , 7,40- -7, 52 (m, 4H), 7,54 (s, 1H) , (106 mg, 0,28 mmol, 28%, óleo) φ
Exemplo 9: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4— -fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (9)
(47 mg, 0,10 romol, 36%, sólido branco, p.f. = 124-125 °C) .
Exemplo 10: 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l- -fenil-lH-indazole (10) 57 ΡΕ1781619
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,42 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 1,92 (m, 3H) , 2,40-2, 80 (m, 13H) , 3,52 (s, 2H) , 7,20-7,37 (m, 6H), 7,39-7,52 (m, 5), (110 mg, 0,27 mmol, 23%, sólido bege, p.f. = 98-101 °C).
Exemplo 11: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran--1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-lH-indazole (11)
-RMN (3 00 MHz , CDCI3) : δ 1,40 (m, 1H) , O \—1 0 00 \—1 1 4H) , 1, 88-2,05 (m, 5H) , 2,40 (m, 2H) , 2,57 (t, C-| II X) K N 2H) , 2, 67 (m, 2H), 2,74 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 7, 10-7,30 (m, 5H) , 7,37 1 co 2 4H) , 7,51 (s, 1H), (163 mg , 0,39 mmo1, 34%, óleo) 1 .
Exemplo 12: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[iso-benzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)-lH-indazole (12) 58 ΡΕ1781619
(148 mg, 0,29 mmol, 74%, sólido branco, p.f. = 133-135 °C).
Exemplo 13: 4,5,6,7-tetra—hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)etil)-1H- -indazole (13)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (m, 3H) , 1, 69 (m, 6H) 1, 95 (m, 3H) , 2,55 (m, 6H) , 2, 69 (m, 2H) , 2,76 (m, 1H) 7, 30 (m, 1H) , 7,40- 7,50 (m, 4H) , 7,51 (s, 1H) , (83 mg 0, 2 7 mmo1, 23%, óleo) .
Exemplo 14: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-1- -il)etil)-lH-indazole (14) (50 mg, 0,13 mmol, 48%,
Ho'
P OH sólido branco, p.f. 185-188 °C). 59 ΡΕ1781619
Exemplo 15 : (E)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5,6,7-tetra-hidro-l- -fenil-lH-indazole (15)
2H) , 2,47 (m, 2H) , 2,73 (m, 4H) , 2,81 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,34 (d, J=7, 1 Hz, 2H) , 5, 87 (t, J=7 , 1 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , óleo) 7,47 (m, 4H) , 7,83 (s, 1H) , (17 mg, 0,05 mmol, 11%,
Exemplo 16: oxalato de (E)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole (16)
(15 mg, 0,04 romol, 80%, sólido branco, p.f. = 171-173 °C) .
Exemplo 17: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l--il)etilideno)-lH-indazole (17) 60 ΡΕ1781619
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,90 (m, 4H) , 2,02 (m, 2H) , 2,29 (m, 2H) , 2,46 (m, 3H) , 2,82 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,26 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 5, 90 (t, J=7,1 Hz, 1H) , 7,18-7,38 (m, 6H) , 7,47 (m, 4H) , 7,85 (s, 1H), (30 mg, 0,08 mmo1, 16%, sólido bege, p .f. = 110-112 0 C) .
Exemplo 18: {E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran--1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etilideno)-lH-indazole (18)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,78-1,97 (m, 4H) , 2,20 (m, 2H) , 2,48- -2,70 (m, 4H) , 2,82 (t, J=6, 0 Hz, 2H) , 3, 08 (m, 2H) , 3,36 (m, 2H) , 5, 08 (s, 2H) , 5,91 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7, 18- -7,38 (m, 5H) , 7,47 (m, 4H), 7,86 (s, 1H) , (50 mg, 0, 12 mmol) , 24% , óleo) .
Exemplo 19: oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etilideno)-1H- -indazole (19) 61 ΡΕ1781619
(18 mg, 0,04 romol, 36%, sólido branco, p.f. = 155-157 °C) .
Exemplo 2 0: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-l--il)etilideno)-lH-indazole (20)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,89 (m, 2H) , 2,51 (m, 2H) , 2,73 (m, 4H) , 2,83 (t, J= 6, 1 Hz, 2H) , 3, ,28 (m, 6H) , 5, 87 (t, J=7, .2 Hz, 1H) , 6,86 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 6,94 (d, J=7, 9 Hz, 2H) , 7,22-7,37 (m, - 3H) , 7,48 (m, 4H) , 7,84 (s, 1H) , (20 mg, 0, 0 5 mmo1, 10%, sólido bege, p. f .=114-116 °C) .
Exemplo 21: 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((E)-2-(6,7-di-hidro-l-fenil—1H--indazol-4(5H)-ilideno)etil)isoquinolina (21)
62 ΡΕ1781619 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2,83 (m, 4H) , 2,95 (m, 2H) , (s, 2H) , 5, 93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 7,33 (m, 1H), 7,42-7,52 0,17 mmol, 34%, óleo). δ 1,90 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 3,38 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 3,75 1H) , 7, 03 (m, 1H) , 7, 12 (m, (m, 4H), 7,84 (s, 1H), (60 mg,
Exemplo 22: oxalato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((E)-2-(6,7-di-hidro-l--fenil-lH-indazol-4(5H)-ilideno)etil)-isoquinolina (22)
(25 mg, 0,06 mmol, 40%, sólido branco, p.f. = 217-218 °C).
Exemplo 23: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenilpiperidin-l--il)etilideno)-lH-indazole (23)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,40-2,20 (m, 9H) , 2,46 (m, 2H) , 2,80 (t, J=6,2 Hz, 2H) , 2,85-3,38 (m, 4H) , 5, 87 (t, J=7,9 Hz, 1H) , 7,18-7,38 (m, 6H) , 7,46 (m, 4H) , 7, 83 (s, 1H) , (46 mg, 0, 12 mmol, 24%, sólido bege, p.f .=136- -138 °C) . 63 ΡΕ1781619
Exemplo 24 : (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenilpirrolidin-l--il)etilideno)-lH-indazole (24)
^-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1, 82 (m, 2H) , 1,92 (m, 1H) , 2,32 (m, 1H) , 2, r 45 ( m, 2H) , 2,57 (m, 1H) , 2,75 (m, 3H) , 3, 01 (m, 1H), 3, 23 (m, 1H) , 3,38 (m, 3H) , 5, 83 (t, J=7,5 Hz, 1H) , 7 , 09-7 ,30 (m, 6H) , 7,34· -7, 46 (m, 4H) , 7,77 (s, 1H) , (60 mg, 0, 16 mmol, 32%, óleo).
Exemplo 25: oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3--fenilpirrolidin-l-il)etilideno)-lH-indazole (25)
(46 mg, 0,10 romol, 67%, sólido branco, p.f. = 178-181 °C) .
Exemplo 2 6: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etilideno)-1- -fenil-lH-indazole (26) 64 ΡΕ1781619
1H-RMN (3 00 MHz, CDC13) : δ 1,91 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2, 83 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,70 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 4,20 (s, 4H) , 5, 93 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,20-7,50 (m, 9H) , 7,83 (s, 1H) , (20 mg, 0,06 mmol, 12%, sólido bege, p.f.=130-131 °C) .
Exemplo 27 : (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-1--il)etilideno)-lH-indazole (27)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,48 (m, 2H) , 1,68 (m, 4H) , 1,87 (m, 2H) , 2,37· -2, 66 (m, 6H) , 2, 81 (t, \—1 <£> II l~D Hz, 2H) , 3,22 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 5, 86 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,41-7,50 (m, 4H) , 7,83 (s, 1H) , (60 mg, 0 ,2 0 mmol, 40%, sólido bege, p .f. = 101-104 ° C) .
Exemplo 2 8: 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole (28)
Cl 65 ΡΕ1781619 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (m, 1H) , 1,71 (m, 2H) , 1,98 (m, 3H) , 2,55-2,85 (m, 9H) , 3,29 (br s, 4H) , 6,83-6,95 (m, 3H) , 7,25 (m, 2H), 7,35 (dd, J=8,8 Hz, J’=2,5 Hz, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64 (d, J=2,5 Hz, 1H), (75 mg, 0,16 mmol, 47%, óleo).
Exemplo 2 9: oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-—(4-fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole (29)
(50 mg, 0,09 mmol, 60%, sólido branco, p.f. = 183-184 °C).
Exemplo 30: 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)—1— -fenilciclopenta[c]pirazole (30)
1H-RMN (300 MHz , CDCI3) : δ 1,82 (m, 2H), 2,25 (m, 1H) 2,59 (m, 6H), 2,80 (m, 1H) , 2,89-3,12 (m, 3H), 3, 80 (br s 4H) , 7,23 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7,61 (d c\] co II Hz, 2H), (114 mg, 0,3 8 mmol, 72%, óleo). 66 ΡΕ1781619
Exemplo 31: oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)—1— fenilciclopenta[c]pirazole (31)
(98 mg, 0,25 romol, 71%, sólido bege, p.f. = 159,0-161,8) .
Exemplo 32: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-l--il)etil)-lH-indazole (32)
Vi 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,44 (m, 1H) , 1, 62-1, 78 (m, 2H) , 1,99 (m, 3H) 2, 58 (m, 2H) , 2,63-2,75 (m, 6H) , 2,80 (m, 1H) , 3,23 (m , 4H) , 6, 85 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 6 r 94 (d, J=8, 8 Hz, 2H) , 7, 23-7, 34 (m, 3H) , 7,40-7,52 (m, 4H) , 7,55 (s, 1H) , 1 (160 mg, 0,41 mmol, 36%, óleo) .
Exemplo 33: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4— -fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole (33) 67 ΡΕ1781619
(150 mg, 0,31 mmol, 76%, sólido branco, p.f. = 177-80 °C).
Exemplo 34: 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta[c]pirazol-4- -il)etil)isoindolina (34)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1, 97 (m , 2H) , 2,30 (m, 1H) , 2, 85 (m, 1H) , 3 , 01 ( m, 4H) , 3,1 7 (m, 1H) , 4,16 (s, 4H) , 7, 23 (s, 5H) , 7,23 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7, 63 (d, J= :7, 8 Hz, 2H) , ( 93 mg , 0,28 mmol, 70%, óleo) φ
Exemplo 35: oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l--fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoindolina (35)
(35 mg, 0,08 mmol, 33%, sólido acinzentado, p.f. = 195--197 °C). 68 ΡΕ1781619
Exemplo 3 6 : 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (36)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,63 (m, 2H) , 1,90-2,18 (m, 3H) , 2,35 (m, 2H) , 2,52-3,20 (m, 9H) , 3, 69 (m, 2H) , 7,20 7,46 (m, 9H) , 7, 61 (d, J=7,8 Hz, 2H) , (41, 8 mg, 0, 11 mmol 27%, sólido bege, p.f. = 83-86 °C).
Exemplo 37: 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-1--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (37)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,49 (m, 2H) , l/70 (mr 4H) < 1,86 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H) , 2,56 (m, 6H) , 2,79 \—1 £ 2,90- 3, 10 (m, 3H) , 7,23 i (m, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,41 (m, 2H) , 7, 62 (d, J=7,9 Hz, 2H) , (14 mg , 0,05 mmol/ 10 %, sólido laranja, p.f. = 213- -219 °C) . sólido 69 ΡΕ1781619
Exemplo 38 : 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-l--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (38)
1H-RMN (300 MHz , CDC13) : δ 1,82 : (m, 2H) , 2, 24 (m, 1H) 2,58 (m, 2H) , 2, 68 (m, 4H) , 2,80 (m, 1H) , 2, 90- -3,20 (m 3H) , 3,24 (m, 4H) , 6,8 6 (m, 1H) , 6, 94 (d, J=8 ,1 Hz, 2H) 7,22- -7,30 (m, 3H) , 7,40 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) t 7, 63 (d J=8,l Hz, 2H), (65 mg, 0,17 mmol, 32%, sólido bege, p.f. = 82,5-83,5 °C).
Exemplo 3 9: 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(pirrolidin-1--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (39)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,84 (m, 6H), 3,25 (m, 1H) 2, 65 (m, 6H) , 2,79 (m, 1H) , 2,90-3,12 (m, 3H) , 7,23 (m 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7,62 (d, J=7, 8 Hz, 2H) (55 mg, 0,20 mmol, 38%, óleo). ΡΕ1781619 70
Exemplo 4 0 : oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(pirrolidin-1--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (40)
(21,5 mg, 0,06 mmol, 33%, sólido branco, p.f. = 134,2--136 °C).
Exemplo 41: 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra-hidro-l-—fenilciclopenta[c]pirazole (41)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,76 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 2,38-2, 65 l (m, 10), 2 ,78 (m, 1H) , 2,90-3,10 (m, 3H) , 3, 52 (s, 2H), 7, 18-739 (m, 6H) , 7, 41 (s, 1H), 7,44 (m, 2H), 7, 62 (d, J=7,8 Hz, 2H), (124 mg, 0,33 mmol, 62%, óleo).
Exemplo 42: dioxalato de 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6--tetra-hidro-l-fenilciclopenta[c]pirazole (42) 71 ΡΕ1781619
(149 mg, 0,26 mmol, 87%, sólido branco, p.f. = 215-218 °C).
Exemplo 43: 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l--fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina (43)
Ή-RMN (3 00 MHz, CDC13) : δ 1,86 (m, 2H) , 2,28 (m, 1H) (m, 2H) , 2,70-3,18 (m, 8H) , 3, 66 (s, 2H) , 7, 03 (m 7,11 (m, 3H) , 7,23 (m, 1H) , 7, 41 (m, 3H) , 7, 63 (d J=7,8 Hz, 2H), (73 mg, 0,21 mmol, 39%, óleo).
Exemplo 44: oxalato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l--fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina (44)
(47,9 mg, 0,11 mmol, 58%, -203,0 °C). sólido bege, p.f. 200,5- 72 ΡΕ1781619
Exemplo 45 : 4-(2-(ΙΗ-imidazol-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra-hidro—1--fenilciclopenta[c]pirazole (45)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 2,04 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H), 2,81 (m, 1H) , 2,90-3,10 (m, 3H) , 4,09 (m, 2H) , 6,96 (s, 1H) , 7,09 (s, 1H) , 7,25 (m, 1H), 7,38 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7, 62 (m, 3H) , (65,8 mg, 0,24 mmol, 44% , sólido laranja, p.f. = 102,9-105,7 °C).
Exemplo 46: cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenilciclopenta-[c]pirazole (46)
1H-RMN (300 MHz CDCI3) : δ 1,17 (d, J=5, 9 Hz, 6H) 1,78 (m, 4H) , 2,23 (m, , 1H) , 2,48 (m, 2H) , 2, 82 (m, 3H) 3, 02 (m, 3H) , 3,74 (m, r 2H) , 7,23 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H) 7, 42 (m, 2H) , 7,62 (d, J=7,7 Hz, 2H) , (220 mg, 0 ,68 mmol 64%, óleo). 73 ΡΕ1781619
Exemplo 47 : oxalato de cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta-[c]pirazole (47)
(193 mg, 0,46 mmol, 68%, sólido branco, p.f. = 160,2--161,5 °C).
Exemplo 4 8: cis-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole (48)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,70 (d, J=6,3 Hz, 6H) 1,42 (m, 1H ) , i ,56-1, 84 (m, 4H) , 1,94 (m, 3H) , 2,51 (m 2H) , 2,62-2, 90 ( m, 5H) 1, 3,74 (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 7,40· 7,52 (m, 5H), (200 mg, 0,59 mmol, 51%, óleo).
Exemplo 4 9: oxalato de cis-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6--dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenil-lH-indazole (49) - 74 - ΡΕ1781619
(150 mg, 0,35 mmol, 61%, sólido branco, p.f. = 186,6--190,0 °C).
Exemplo 50: 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofuran--1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)ciclopenta[c]pirazole (50)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1, 60-1,92 (m, 4H) , 2,00 (m, 2H) , 2,24 (m, 1H) , 2,43 (m, 2H ) , 2,57 (m, 2H), 2,70- (m, 6H) , 5, 06 (s, 2H) , 7,05-7, 30 (m, 5H) , 7,40 (m, 7, 62 (d, J=7, 6 Hz, 2H) , 1 (159 mg, o, 40 mmol, 74%, óleo).
Exemplo 51: oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]etil)— ciclopenta[c]pirazole (51)
75 ΡΕ1781619 (48,6 mg, 0,10 mmol, 25%, sólido branco, p.f. = 170,5--173,6 °C).
Exemplo 52: N-benzil-2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l--fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)-N-metiletanamina (52)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,82 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) 2,32 (br s, 3H), 2,61 (m, 2H), 2,77 (m, 1H) , 2,97 (m, 2H) 3, 08 (m, ih; >, 3,64 ( m, 2H) , 7,20-7, 45 (m, 9H) , 7,61 (d J=7, 8 Hz, 2H ) , (60 mg, , 0,18 mmo1, 3 7 % , óleo).
Exemplo 53: mistura diastereomérica de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4--(2-(3-fenilpiperidin-l-il)etil)ciclopenta[c]pirazole (53)
(128 mg, 0,35 mmol, 65%, óleo).
Exemplo 54: N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)-N- -metiletanamina (54) 76 ΡΕ1781619
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,39 (m, 1H) , 1,67 (m, 2H) , 1,93 (m, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,60 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,81 (m, 1H), 3,59 ( m, 2H), 7,20-7,53 ( [m, 11H) , (149,7 mg, 0,43 mmol, 45%, óleo ) ·
Exemplo 55 : 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-fenil-lH- -indazole (55)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,48 (m, 1H) , 1, 62-1, 909 (m, 2H) , 1,92-2,15 (m, 3H) , 2,72 (br s, 2H) , 2, 83-3, 05 (m, 3H) , 4,09 (s, 4H) , 7,16-7,39 (m, 5H) , 7, 40-7, 60 (m, 5H) , (201 mg, 0,59 mmol, 62%, óleo).
Exemplo 56: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)- -1-fenil-lH-indazole (56)
77 ΡΕ1781619 (146,9 mg, 0,34 mmol, 60%, sólido acinzentado, p.f. - 195,7-200,0 °C).
Exemplo 57: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (57)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,39 (m, 1H) , 1, 63-2, 40 (m, 11H) , 2,42-2,78 (m, 6H) , 3,24 (m, 2H) , 3,71 (s, 3H), 7,18- 7,38 (m, 6H) , (158 mg, 0,49 mmol, 39%, sólido branco, p.f. =63-70 °C).
Exemplo 58: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4— -fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (58)
(77,5 mg, 0,19 mmol, 40%, sólido branco, p.f. = 117,3--120,5 °C).
Exemplo 5 9: 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1-metil-lH- -indazole (59) 78 ΡΕ1781619
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,40 (m, 1H) , 1, 76 (m, 2H) 1, 98 (m, 3H) , 2,54 (br s, 2H) , 2,79 (m, 1H) , 2, 93 (m, 2H) 3, 71 (s, 3H: ), 4,08 (m, 4H) , 7,18-7, 40 (m, 5H) t (96, 4 mg 0,34 mmol, 45%, óleo).
Exemplo 60: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)- -1-metil-lH-indazole (60)
(51 mg, 0,14 mmol, 45%, sólido acinzentado, p.f. = 150--151 °C).
Exemplo 61: N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4—il)—N— -metiletanamina (61)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,30 (m, 1H) , 1,68 (m, 2H) , 79 ΡΕ1781619 1,92 (m, 3H) , 2,27 (s, 3H) , 2,42-2, 62 (m, 4H) , 2,69 (m 1H), 3,60 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 7,20-7,42 (m, 6H) (90,8 mg, 0,32 mmol, 43%, óleo) .
Exemplo 62: oxalato de N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil—1H--indazol-4-il)-N-metiletanamina (62)
HO OH (42,6 mg, 0,11 mmol, 37%, sólido branco, p.f. = 140,2 -141,7 °C).
Exemplo 63: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1H- -indazole (63)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,35 (m, 1H) , 1,65 (m, 2H) 1,92 (m, 3H) , 2,42-2, 60 (m, 8H) , 2,66 (m, 1H) , 3,71 (s 3H) , 3,75 (m, 4H) , 7,27 (s, 1H) , (60,8 mg, 0,24 mmol, 32% óleo) .
Exemplo 64: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-lH-indazole (64) 80 ΡΕ1781619
(22 mg, 0,06 mmol, 30%, sólido branco, p.f. = 137,7 -139,3 °C).
Exemplo 65: 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-lH-indazole (65)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,43 (m, 1H) , 1,69 (m, 2H) 1,94 (m, 3H) , 2,52 (m, 6H) , 2,65 (m, 2H) , 2,77 (m, 1H) 3,75 (m, 4H), 7,13 (m, 2H), 7,44 (dd, J=9,2 Hz, J'=4,8 Hz 2H), 7,50 (s, 1H), (84 mg, 0,25 mmol, 46%, óleo).
Exemplo 66: oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4—(2— —(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole (66) (67 mg, 0,16 mmol, 70%,
sólido branco, p.f. 148-151 °C). 81 ΡΕ1781619
Exemplo 67 : cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6--dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole (67)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,17 (d, J=6, 3 Hz, 6H) 1,41 \—1 1 o \—1 \—1 81 (m, 4H) , 1,94 (m, 3H) , 2,48 (t J=7,7 Hz, 2H) , 2,65 ( m, 2H) , 2, 71-2,86 (m, 3H) , 3, 71 (m 2H) , 7,133 (m, 2H) , 7,44 (dd, co «·. II Id N \—1 <J) II l~D Hz, 2H) O LO (s, 1H), (114 mg, 0,32 mmol, 59%, óleo).
Exemplo 68: oxalato de cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro—4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole (68)
(86 mg, 0,19 mmol, 63%, sólido branco, p.f. = 164-169 °C).
Exemplo 69: N-benzil-2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina (69) 82 ΡΕ1781619
1H-RMN (300 MHz, CD3OD) : δ 1,42 (m, ih) , 1,70 (m, 2H) , 1,96 (m, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 2,54-2, 67 (m, 4H) , 2,57 (m, 1H), 3,59 e 3,61 (Sistema AB, Jab - 12, 8 Hz, 2H), 7,21-7,40 (m, 7H) , 7,43-7,56 (m, 3H), (100 mg, 0,28 mmo1, 52%, óleo) .
Exemplo 7 0: 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2- il)etil)-lH-indazole (70)
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : : δ 1,48 (m, 1H) , , 1,74 (m, 2H) 2,00 (m, 3H) , 2 ,67 (m, 2H) , 2,82-2 , 94 (m, 3H) , 4,00 (s 4H) , 7,13 (m, 2H) , 7, 21 (m, 4H), 7, 46 (dd, J=8,9 Hz J'=4,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), (117 mg, 0,32 mmol, 59%, óleo) .
Exemplo 71: oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(isoindolin-2-il)etil)-lH-indazole (71) 83 ΡΕ1781619
(55 mg, 0,12 mmol, 40%, sólido acinzentado, p.f. = 176-179 °C).
Exemplo 7 2: 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (72)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,47 (m, 1H) , 1,71 (m, 1H) , 1, 80-2,95 (m, 16H), 3,41 (m, 2H) , 7,13 (m, 2H) , 7,20-7,38 (m, 5H) , 7,44 (dd, J=9, 1 Hz, J’=4,8 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), (65 mg, 0,16 mmol, 30%, sólido bege, p.f. = 93-94,5 °C).
Separação quiral do Exemplo 1 A separação enantiomérica do composto racémico 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil-lH--indazole (Exemplo 1) é realizada por HPLC semipreparativa quiral, usando uma coluna Chiralpak AS, 10 microm. p.s. 25x2 cm de Daicel. A fase móvel usada é n-hexano/etanol 95/5 v/v a uma velocidade de fluxo de 13 mL/min. 84 ΡΕ1781619
Dados do Composto:
Io Pico: tempo de retenção = 11,5 min (Exemplos 73 e 74).
Exemplo 73 (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil- -lH-indazole Óleo, [alfa] D20 = +4,3 (c=l, CHC13) , ee > 99,9%. Exemplo 74 oxalato de (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin—4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole 102 mg, sólido branco, p.f. = 175-176 °C, [alfa] d20 = +1,7 (c=l, MeOH) , ee 99,5%. 2o Pico: tempo de retenção = 13,2 min (Exemplos 75 e 76).
Exemplo 75 (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil- —1H—indazole Óleo, [alfa]D20 = -5,8 (c=l, CHC13) , ee > 98,4%.
Exemplo 76 oxalato de (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole 104 mg, sólido branco, p.f. = 175-176 °C, [alfa] d20 = 1,3 (c=l, MeOH), ee > 98,4%). 85 ΡΕ1781619
Exemplo 77 : oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin—4--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole(77)
(127 mg, 0,32 mmol, 16,7%, sólido branco, p.f. 156-157 °C).
Exemplo 7 8: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-1--il)etilideno)-ΙΗ-indazole oxalato de (78)
(82 mg, 0,21 mmol, 29,1%, sólido branco, p.f.=188-189 °C).
Exemplo 7 9: Síntese de (E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol -4(5H)-ilideno)-N-etil-etanamina (79)
86 ΡΕ1781619 Método C:
Passo 1: Síntese de (E)—2—(1,5,6,7—tetra—hidro—1—fenil—4H— —indazol—4—ilideno)acetaldeído
Uma solução de hidreto de diisobutilalumínio 1 M em tolueno (0,7 mL, 0,7 mmol) é lentamente adicionada a uma solução de {E)-2- (1,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol-4--ilideno)acetonitrilo (120 mg, 0,51 mmol) em cloreto de metileno (5 mL) arrefecido até 0 °C e é mantida a esta temperatura durante 3 horas seguindo a reação com TLC. Água e uma solução 0,5 N de HC1 e o sólido insolúvel são filtrados. A mistura é diluída em cloreto de metileno e é lavada com água e com uma solução saturada de cloreto de sódio. A fase é eliminada sob pressão reduzida e o cru resultante é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica, dando (E)-2-(1,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H--indazol-4-ilideno)acetaldeído (74,5 mg, 0,31 mmol, 61%, óleo). 1H-NMR (300 MHz , CDC13) : δ 2, 02 (m, 2H) , 2,91 (m, 2H 3, 05 (m, 2H ), 6,31 (d, J=8,1 Hz, 1H) , 7,35-7,55 (m, 5H 7,93 (s, 1H) , 10,11 (d, J=8, 1 Hz, 1H) .
Quando a reação é realizada com uma mistura de isómeros E/Z de 2-(1,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol--4-ilideno)acetonitrilo, é obtida uma mistura de isómeros 87 ΡΕ1781619 E/Z de 2-(1,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol-4-ilide-no)acetaldeido.
Passo 2: Síntese de {E) -N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l—fenil--1H—indazol-4(5H)-ilideno)-N-metiletanamina
Uma solução de {E) -2- (1,5,6,7-tetra-hidro-l--fenil-4H-indazol-4-ilideno)acetaldeido (299 mg, 1,25 mmol) e N-benzilmetilamina (0,18 mL, 1,38 mmol) em metanol (20 mL) arrefecida até 0 °C é deixada em agitação durante 20 minutos. Em seguida tetra-hidretocianoborato de sódio (213 mg, 3,39 mmol) a 0 °C é adicionado e em seguida deixa--se aumentar até à temperatura ambiente seguindo a reação com TLC. 0 solvente é evaporado a pressão reduzida, a reação é diluída em acetato de etilo, lavada com água e com solução saturada de cloreto de sódio, seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto resultante cru é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica, dando (E)-N--benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-ΙΗ-indazol-4(5H)-ilideno)--N-metil-etanamina (158 mg, 0,46 mmol, 36%, óleo). 1H-NMR ( 300 MHz, CDC13) : δ 1, 87 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,45 (m, 2H) , 2,81 ( t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,23 (d, J=6, 9 Hz, 2H) , 3,59 (s , 2H), 5 , 8 8 (m, 1H) , 7,20-7,50 (m, 1 0H), 7,83 (s, 1H) . 88 ΡΕ1781619
Quando a reação é realizada com uma mistura de isómeros E/Z de 2-(1,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4H-indazol--4-ilideno)acetaldeido, é obtida uma mistura de isómeros E/Z de N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol-4(5H)--ilideno)-N-metiletanamina. 1H-RMN (3 00 MHz, CDC13) : δ 1, 87 (m, 2H) , 2,27 (s, 3H) , 2,45 (m, 2H) , 2,81 (t, J=6, 1 Hz, 2H) , 3,23 (d, J=6, 9 Hz, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 5,88 (m, 1H) , 7,20-7,50 (m, 10H), 7,83 (s, 1H), (158 mg, 0,4 6 mmol, 26%, óleo).
Exemplo 80: oxalato de (E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol--4(5H)-ilideno)-N-metiletanamina (80)
(118 mg, 0,27 mmol, 59%, p.f.= 107-108 °C, sólido amarelo).
Exemplo 81: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis-2,6-dimetilmorfolin-4--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (81) 89 ΡΕ1781619 41 -RMN ( 300 MHz, CDC13) : δ 1, 17 ( (d, J= 6,3 Hz, 6H) , 1,80 (m, 4H) , 2, ,48 (m, 2H), 2, , 84 (m, 4H) , 3,19 (d, J= 6,4 Hz, 2H) , 3,77 (m, 2H) , 5,82 1 (m, 1H) , 7,35 (m, 1H) , 7,46 (m, 4H) , 7,83 (s, 1H) , (84 mg, 0, 25 mmol , 15%, óleo) .
Exemplo 82 : oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis-2,6--dimetilmorfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (82) (40 mg, 0,09 mmol,
sólido amarelo).
Exemplo 83: (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis-2,6--dimetilmorfolino-4-il)etilideno)-lH-indazole (83)
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,15 (d, J=6, 2 Hz, 6H) 1,87 (m, 4H) , 2, 45 ( m, 2H) , 2, 75-2,93 (m, 4H) , 3,21 (m 2H) , 3,79 (m , 2H ) , 5 ,81 (m, 1H ) , 7,35 (m, 1H) , 7,49 (m 1H) , 7,62 (m , 1H ) , 7 ,81 (s, ih; ) , (95 mg, 0,23 mmol, 72% óleo amarelado). 90 ΡΕ1781619
Exemplo 84; oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7—tetra—hidro-4— — (2- (cis-2, 6-dimetilmorfolino-4-il) etilideno) -lH-indazole (84)
(59 mg, 0,12 mmol, 51%, p.f.= 129-130 °C, sólido branco).
Exemplo 85: (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-—(morfolino-4-il)etilideno)-lH-indazole (85)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,89 (m, 2H) , 2,40 -2, 63 (m, 6H) , 2,81 (t, J= = 6,1 Hz, 2H: ), 3 ,21 (d, J=7,2 Hz, 2H) , 3,78 (m, 4H) , 5, 82 (t, J=6, 1 Hz, 1H) , 7,35 (dd, J=8, 6 Hz, J' =2, 2 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= = 8, 6 Hz, 1H) , 7,64 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), (97 mg, 0,26 mmol, 79%, óleo amarelado).
Exemplo 86: oxalato de (£?)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5, 6,7-tetra-hidro-4--(2-(morfolino-4-il)etilideno)-lH-indazole (86) 91 ΡΕ1781619
(66 mg, 0,14 romol, 54%, p.f.= 170-172 °C, sólido branco) .
Exemplo 87: (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole (87)
(42 mg, 0,11 mmol,
Exemplo 88: oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-—(2-(piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole (88)
1H-RMN (300 MHz, CD30D) : δ 1,40-2,05 (m, 8H) , 2,62 (m, 2H) , 2, 88-3, 10 (m, 4H) , 3,53 (m, 2H) , 3,90 (d, J=7,6 Hz, 2H) , 5, 86 (m, 1H), 7,51 (dd, J=8,6 Hz, J'=2,3 Hz, 1H), 7,70 92 ΡΕ1781619 (d, J=8, 6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J=2,3 Hz, 1H) , 8,01 (s, 1H) , (12 mg, 0,03 romol, 16%, p.f.= 100-102 °C, sólido branco) .
Exemplo 8 9: (E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etilideno)-4,5,6,7-tetra-hidro-l- -fenil-lH-indazole (89)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,14 (t, J=7,2 Hz, 6H) , 1,89 (m, 2H) , 2,49 (m, 2h; ) , 2,67 (q, J= = 7,2 Hz, 4H) , 2,82 (t, J=6, 0 Hz, 2H) , 3,36 ( !d, J=7, 0 Hz, 2H) , 5,83 (t, J= 7, 0 Hz, 1H), 7 , 32 (m , 1H) , 7,40-7,50 (m, 4H) , 7,83 (s, 1H), (68,8 mg, 0,23 mmol, 27,7%, óleo) .
Exemplo 90: oxalato de {E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etilideno)-4,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole (90)
(34,2 mg, 0,09 mmol, 10,6%, p.f. = 163-164 °C, sólido amarelado). 93 ΡΕ1781619
Exemplo 91: {E)-4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etilideno)-4,5,6,7--tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole (91)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,05-1,32 (m, 5H) , 1,58- 2,01 (m, 7H) , 2,30 (m, 1H) , 2 ,40 -2,75 (m, 10H), 2,81 (t, J=6, 0 Hz, 2H) , 3, 17 (d, J=7,3 Hz, 2H) , 5,83 (t, J=7,3 Hz, 1H) , 7,33 (m, 1H) , 7,47 (m, 4H) , 7,81 (s, 1H), (81 mg, 0,21 mmol, 25%, p.f. = 124-130 °c, sólido amarelado).
Exemplo 92: (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (92)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0, 93 (d, J=6,0 Hz, 3H) 1,28 (m, 3H) , 1,65 (m, 2H) , 1, 82-2,03 (m, 4H) , 2,47 (m 2H) , 2,81 (t, J=6, 1 Hz, 2H) r 2,97 (m, 2H) , 3, 14 (d Γ" II 2 Hz, 2H), 5,86 (t, J=7,2 Hz , 1H) , 7,53 (m, 1H) , 7 ,40· 7,50 (m, 4H), 7,82 (s, 1H), (30 mg, 0,09 mmol, 11%, p.f. = 83-90 °C, sólido branco). 94 ΡΕ1781619
Exemplo 93 : Síntese de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etil)-1-fenil-lH-indazole (93)
Método E:
Pd-C (100 mg, 20%) é adicionado a uma solução de uma mistura de isómeros E/Z de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--metilpiperidin-l-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole (324 mg, 1,01 mmol) em 75 mL de EtOH e a solução resultante é agitada numa atmosfera de hidrogénio (45 psi = 310 264,08 Pa) num hidrogenador Parr durante 18 horas. A mistura reacional é purgada com azoto, filtrada através de Celite e o solvente é evaporado sob pressão reduzida. O produto resultante cru é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica dando 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpi- peridin-l-il)etil)-1-fenil-lH- indazole (130 mg, 0, 40 mmol), 40%, óleo). 1H-NMR (300 MHz, CDC13) : δ 1,00 (d, J=6, 3 Hz, 3H), 1,40-2,25 (m, 11H), 2,50 (m, 2H) , 2,69 (m, 2H) , 2,80-3,00 (m, 3H) , 3,40 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,46 (m, 4H) , 7,49 (s, 1H). (130 mg, 0,40 mmol, 40%, óleo).
Exemplo 94: oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etil)-1-fenil-lH-indazole (94) 95 ΡΕ1781619 (55 mg, 0,13 mmo1,
sólido bege).
Exemplo 95: oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-1--il)etil)ciclopenta[c]pirazole (95) (75 mg, 0,19 romol,
sólido bege).
Exemplo 96: 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2-(tiomorfolin-4-il)etil]- ciclopenta[c]pirazole (96)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,77 (m, 2H) , 2,23 (m, 1H) , 2,54 (m, 2H) , 2, 65-2, 90 (m, 9H) , 3,01 (m, 3H) , 7,24 (m, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,62 (d, J=8,5 Hz, 2H) . (71 mg, 0,2 3 romol, 5 6%, óleo) . 96 ΡΕ1781619
Exemplo 97 : oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2-(tiomorfolin-4--il)etil]ciclopenta[c]pirazole (97)
[48 mg, 0,12 mmol, 52%, p.f.=168-172 °C, sólido acinzentado)
Exemplo 98: 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l-il)etil)—1— —fenilciclopenta[c]pirazole (98)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 0, 93 (d, J=5, 9 Hz, 3H) 1,35 (m, 3H) , 1, 65 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) 2,24 (m, 1H) , 2,49 (m, 2H) , 2,80 (m, 1H) , 3,01 (m, 5H) 7,23 (m, 1H) , 7,38 (s, IR; ), 7,42 (m, 2H) , 7, 62 (d J=8,2 Hz, 2H) (58 mg, 0,19 mmol, 46 O. o r p.f. = 78-82 °C sólido bege).
Exemplo 99: oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazole (99) 97 ΡΕ1781619 (45 mg, 0,11 mmo 1, 58 O, O f
p.f.=198-206 °C, sólido acinzentado)
Exemplo 100: 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)—1— -fenilciclopenta[c]pirazole (100)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,76 (m, 2H) , 2,25 (m, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 2,38- 2,70 (m, 10H) , 2,80 (m, 1H) , 3, 01 (m, 3H) , 7,23 (m, 1H) , 7,38 (s, 1H), 7,42 (m, 2H) , 7, 72 (d, J=7, 6 Hz, 2H) (30 mg, 0,10 mmo1, 24%, p.f. = 80- -86 °c, sólido bege).
Exemplo 101: 4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra--hidro-l-fenilciclopenta[c]pirazole (101)
98 ΡΕ1781619 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1, 06-1,30 (m, 5H) , 1,58-1,98 (m, 7H), 2,24 (m, 2H), 2,40-2,85 (m, 11H), 3,00 (m, 3H) ,7,23 (m, 1H),7,38 (s, 1H) , 7,42 (m, 2H) , 7,63 (m, 2H) . (35 mg, 0,09 mmol, 22%, p.f. = 81-84 °C, sólido bege).
Exemplo 102: Síntese de 4—(2-(azepan-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l- -fenil-lH-indazole (102) Método F:
Passo 1: Síntese de ácido 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil--lH-indazol-4-il)acético
sólido).
LiOH-H20 (120 mg, 2,85 mmol), dissolvido em 1 mL de água, é adicionado a uma solução de 2-(4,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)acetato de etilo (808 mg, 2,85 mmol) em metanol (20 mL) que é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora seguindo a reação por meio de TLC. 0 metanol é evaporado sob pressão reduzida, o resíduo é suspenso em água e acidificado com HC1 diluído formando uma polpa que é extraída com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com água, seca e evaporada a pressão reduzida, dando ácido 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4--il)acético (410 mg, 1,59 mmol, 53% 99 ΡΕ1781619 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,51 (m, 1H) , 1,76 (m, 1H) , 1,85-2,11 (m, 2H), 2,51 (dd, J=15,7Hz, J' '=8,1 Hz, 1H) , 2,65-2,80 4H) , 7,60 ( (m, 3H) , 3,27 (m, 1H) , 7,34 (m, s, 1H). 1H) , 7,47 (m,
Passo 2: Síntese de 1-(2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH--indazol-4-il)acetil)azepano
CDI (63,2 mg, 0,39 mmol) é adicionado a uma solução de ácido 2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol--4-il) acético (100 mg, 0,39 mmol) em CH2CI2 (20 mL) arrefecida num banho de gelo e é aquecida a 45 °C durante 2,5 horas. Em seguida é arrefecida até 0 °C e azaciclo-heptano (38,7 mg, 0,39 mmol) é adicionado e é aquecida a 45 °C durante 1 hora. O solvente é evaporado sob pressão reduzida, diluída em AcOEt e lavada com HC1 diluído. A fase orgânica é seca e evaporada sob pressão reduzida. O produto resultante cru é purificado por meio de cromatografia sobre gel de sílica, dando 1-(2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4-il)acetil)azepano (45 mg, 0,13 mmol, 33%, óleo). 1H-NMR (300 MHz, CDCI3) : δ 1,45 (m, 1H), 1, 52-1,81 (m, 9H) , 1,92 (m, 1H), 2,08 (m, 1H) , 2,47 (dd, CsJ LO \—1 II Hz, J' = = 7, 6 Hz, 1H) , 2,61-2,75 (m, 3H) , 3,42 (m, 3H ), 3,59 (m, 2H) , 7,34 ( m, 1H), 7,46 (m, 4H) , 7,57 (s, 1H). 100 ΡΕ1781619
Passo 3: Sintese de 4-(2-(azepan-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole
O
Uma solução de 1-(2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil--lH-indazol-4-il)acetil)azepano (60 mg, 0,18 mmol) em THF anidro (2 mL) é lentamente adicionada a uma suspensão de LiAlH4 (20 mg, 0,53 mmol) em THF anidro (10 mL) arrefecido até 0 °C. A mistura é refluxada durante 3 horas seguindo a reação por meio de TLC. A mistura é arrefecida e água e uma solução de NaOH são adicionadas, o precipitado é filtrado e lavado com AcOEt. A fase orgânica é separada e lavada com água e seca, dando 4-(2-(azepan-l-il)etil)-4,5, 6, 7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole (36 mg, 0,11 mmol, 63%, óleo). 1H-]S1MR (300 MHz, CDC13) : δ 1, 60-2,05 (m, 14H) , 2,60- 2,92 (m, 9H) , 7,30 (m, 1H) , 7,40-7,50 (m, 4H) , 7,53 (s, 1H) .
Exemplo 103: N-benzil-2-(l-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH-indazol-4- -il)-N-metiletanamina (103) 101 ΡΕ1781619 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,29 (m, 1H) , 1,50-2,05 14H, (δ = 1, 60, s, 9H) ) , 2,26 (br s 5H) , 3,59 (m, 2H) , 7,20-7,43 (m, 6H) . 2,45-2,90 (m,(m,
Exemplo 104: l-terc-butil-4,5,6, 7-tetra-hidro-4- (2- (4-fenilpiperidin-l- -il)etil)-lH-indazole (104)
1H-RMN (300 MHz, CDCI3) : δ 1,37 (m, 1H) , 1, 48-2,35 (m, 2OH, (δ = 1,60, s, 9H) ) , 2,50-2, 90 (m, 6H) , 3,21 (m, 2H) , 7,18-7,38 (m, 6H).
Exemplo 105: oxalato de l-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole (105)
(36 mg, 0,08mmol, 37%, p.f.= 122-124 °C, sólido branco).
Separação quiral do Exemplo 61 A separação quiral da N-benzil-2-(4,5,6,7—tetra- 102 ΡΕ1781619 -hidro-l-metil-lH-indazol-4-il)-N-metiletanamina (61) racé-mica (257 mg) é realizada por HPLC semipreparativa quiral, usando uma coluna Chiralpak AD-H, 5 pm t.p., 25x2 cm
Daicel. A fase móvel empregue é n-hexano/etanol/dietilamina (90/10/0,2, v/v/v) a um fluxo de 17 mL/min.
Dados dos compostos:
Io pico: tempo de retenção =9,7 min (composto 106)
Exemplo 106: (-)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4- -il)-N-metiletanamina 97,1 mg, óleo, [alfa]D20 = -9/1 (c=l, MeOH) , ee (excesso enantiomérico) > 99,9%. 2o pico: tempo de retenção = 12,9 min. (composto 107).
Exemplo 107: (+)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4- -il)-N-metiletanamina 96,9 mg, óleo, [alfa]D20 = +8,2 (c=l, MeOH), ee (excesso enantiomérico) > 99,9%.
Exemplo 108: N-(2-(4,5,6,7—tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4-il)etil)—N— -metilciclo-hexanamina (108)
103 ΡΕ1781619 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : 2,03 (m, 1 OH) , 2,34 (s, 3H), (m, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 7,28 77%, óleo) . δ 1,03-1,40 (m, 6H) , 1,55- 2,43-2,58 (m, 3H), 2,60-2,73 (s, 1H) . (155 mg, 0,56 mmol,
Exemplo 109: 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l--il)etil)-1-metil-lH-indazole (109)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,40 (m, 1H) , 1,50-2,10 (m, 9H) , 2,40-3,20 (m, 9H) , 3, 71 (s, 3H) , 7,28 (m, 2H) , 7,36 (m, 2H) , 7,52 (m, 2H) . (44 mg, 0,13 mmol, 18%, p.f. = 130- -135 °C, sólido laranja) e
Exemplo 110: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-l--il)etil)-lH-indazole (110)
1H-RMN (300 MHz , CDCI3) : δ 1,37 (m, 1H) , 1,60-2,20 (m, 11H) , 2,54 (m, 5H) , 2,67 (m, 1H) , 3, 10 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 6, 97 (m, 2H) , 7,18 (m, 2H) , 7,30 (s, 1H). (135 mg, 0,40 mmol, 54%, p.f. = 47-54 °C, cor laranj a) . 104 ΡΕ1781619
Exemplo (111) : N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4—il)—N— -metiletanamina (111)
1H) , 1,50-2, 02 (m, 3,56 (m, 2H) , 3,71 (s, 1H) , 7,34 (m, 1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,30 (m, 5H), 2,27 (br s, 3H), 2,40-2,72 (m, 5H), (s, 3H) , 7,02 (t, J=8, 6 Hz, 2H) , 7,23 2H). (68 mg, 0,23 mmol, 31%, óleo).
Exemplos 112: 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-[espiro[isobenzofuran--1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)-lH-indazole (112)
1H-RMN (300 MHz, CDC13) : δ 1,38 (m, 1H) , 1,42-2,10 (m, 9H) , 2,40- -2,80 (m, 7H) , 3, 04 (m, 2H) , 3,72 (s, 3H) , 5, 07 (s, 2H) , 7,17-7,37 (m, 5H) (154 mg, 0, 4 4 mmo1, 60%, p. f. = 95- -100 °C, sólido bege)
Exemplos de Atividade Biológica
Alguns compostos representativos da invenção 105 ΡΕ1781619 foram testados à sua atividade como inibidores de sigma (sigma-1 e sigma-2). Foram seguidos os seguintes protocolos :
Sigma-1
Preparação e ensaios de ligação de membrana do cérebro para o recetor σΐ foram realizados conforme descrito (DeHaven-Hudkins et ai., 1992) com algumas modificações. Brevemente, cérebros de porquinho-da-índia foram homogeneizados em 10 vol (m/v) de Tris-HCl 50 mM sacarose 0,32 M, pH 7,4, com um Kinematica Polytron PT 3000 a 15 000 rpm durante 30 s. O homogenado foi centrifugado a 1000 g durante 10 min a 4 °C e os sobrenadantes recolhidos e centrifugados outra vez a 48 000 g durante 15 min a 4 °C. O pélete foi ressuspenso em 10 volumes de tampão Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), incubado a 37 °C durante 30 min e centrifugado a 48 000 g durante 20 min a 4 °C. A seguir a isto, o pélete foi ressuspenso em tampão fresco Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) e guardado em gelo até à utilização.
Cada tubo de ensaio continha 10 pL de [3H] ( +)-pentazocina (concentração final de 0,5 nM) , 900 pL da suspensão de tecido até um volume de ensaio final de 1 mL e uma concentração de tecido final de aproximadamente 30 mg de peso líquido de tecido/mL. A ligação não específica conforme definido por adição de uma concentração final de 1 pM de haloperidol. Todos os tubos foram incubados a 37 °C durante 150 min antes do termo da reação 106 ΡΕ1781619 por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente embebidos numa solução de polietilenoimina 0,5% durante pelo menos 1 h]. Os filtros foram em seguida lavados quatro vezes com 4 mL de tampão frio Tris-HCl (50 mM, pH 7,4) . A seguir à adição de coquetel de cintilação, as amostras foram deixadas a equilibrar durante a noite. A quantidade de radioatividade ligada foi determinada por espetrometria de cintilação liquida usando um contador de cintilação liquida Wallac Winspectral 1414. As concentrações de proteína foram determinadas pelo método de Lowry et al., (1951).
Referências D. L. DeHaven-Hudkins, L. C. Fleissner e F. Y. Ford-Rice, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to σ recognition sites in guinea pig brain", in Eur. J. Pharmacol., 227 (1992) 371-378. O. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr e R. J. Randall, "Protein measurement with the Folin phenol reagent", in J. Biol. Chem., 193 (1951) 265.
Sigma-1
Estudos de ligação para o recetor σ2 foram realizados conforme descrito (Radesca et al., 1991) com algumas modificações. Brevemente, cérebros de ratos nocaute com recetor sigma tipo I (sigma-1) foram homogeneizados num volume de tecido de 10 mL/g de peso líquido de tecido de 107 ΡΕ1781619
Tris 10 mM-HCl, pH 7,4, arrefecido em gelo contendo sacarose 320 mM (tampão Tris-sacarose) com um homogeneizador Potter-Elvehjem (10 batidas e 500 rpm) . Os homogenados foram em seguida centrifugados a 1000 g durante 10 min a 4 °C e os sobrenadantes foram guardados. Os péletes foram ressuspensos por turbilhonamento em 2 mL/g de tampão Tris-sacarose arrefecido em gelo e centrifugados outra vez a 1000 g durante 10 min. Os sobrenadantes de 1000 g foram centrifugado a 31 000 g durante 15 min a 4 °C. Os péletes foram ressuspensos por turbilhonamento em 3 mL/g de Tris 10 mM-HCl, pH 7,4, e a suspensão foi mantida a 25 °C durante 15 min. A seguir à centrifugação a 31 000 g durante 15 min, os péletes foram ressuspensos por homogeneização suave em Potter Elvehjem até um volume de 1,53 mL/g em Tris 10 mM-HCl pH 7,4.
Os tubos de ensaio continham 10 pL de [3H]-DTG (concentração final de 3 nM), 400 pL da suspensão de tecido (5,3 mL/g em Tris 50 mM-HCl, pH 8,0) até um volume de ensaio final de 0,5 mL. A ligação não especifica foi definida por adição de uma concentração final de halo-peridol 1 μΜ. Todos os tubos foram incubados a 25 °C durante 120 min antes do termo da reação por filtração rápida sobre filtros de fibra de vidro Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente embebidos numa solução de poli-etilenoimina 0,5% durante pelo menos 1 h]. Os filtros foram lavado três vezes com volumes de 5 mL de tampão Tris-HCl (10 mM, pH 8,0) frio. A seguir à adição de coquetel de 108 ΡΕ1781619 cintilação as amostras foram deixadas a equilibrar durante a noite. A quantidade de radioatividade ligada foi determinada por espetrometria de cintilação liquida usando um contador de cintilação liquida Wallac Winspectral 1414. As concentrações de proteína foram determinadas pelo método de Lowry et ai., (1951).
Referências L. Radesca, W. D. Bowen e L. Di Paolo, B. R. de Costa, "Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2- (1--pyitolidinyl)ciclohexylamines as High-Affinity σ Receptor Ligands", J. Med. Chem., 34, 3065-3074. F. Langa, X. Codony, V. Tovar, A. Lavado, E. Giménez, P. Cozar, M. Cantero, A. Dordal, E. Hernández, R. Pérez, X. Monroy, D. Zamanillo, X. Guitart, Montoliu Ll, "Generation and phenotypic analisis of sigma receptor type I (Signal) knockout mice", in European Journal of Neuroscience, 18 (2003) 2188-2196. O. H. Lowry, N. J. Rosebrough, A. L. Farr e R. J. Randall, "Protein measurement with the Folin phenol reagent" in J. Biol. Chem., 193 (1951) 265.
Os resultados são sumariados no seguintes Quadro 109 ΡΕ1781619
Quadro I composto n° ligação Ki ligação ligação Ki ligação sigma-1 (*) sigma-1 (nM) sigma-2 (*) sigma-2 (nM) 1 99 2,8 74 474 4 100 10, 6 98 316 5 94 37,2 39 7 100 4,3 98,1 9 101 1,5 107 37,5 10 100, 1 6,1 70,2 12 100 0, 9 98,8 37 14 99, 8 2,3 89 16 99, 9 1,5 93 17 100 2,5 83, 8 186 19 100, 1 4,9 91 479, 4 23 99, 4 23,3 67,4 24 100,4 1,1 102, 6 49, 5 27 99,6 7,5 77 31 101,1 1,2 88,7 17,5 35 101 9,3 26,4 36 102,8 5,9 87,9 37 102 1,1 79, 9 40 101 3, 5 97,3 44 106 2, 0 99, 4 159 45 76, 4 143,4 22,8 47 103, 8 1,8 95, 9 49 101,3 7, 6 94, 6 51 106, 6 31,3 113 52 105, 8 3,9 104 ΡΕ1781619 110 (continuação) composto n° ligação Ki ligação ligação Ki ligação sigma-1 (*) sigma-1 (nM) sigma-2 (*) sigma-2 (nM) 54 105, 1 8,7 100 56 105, 5 0,3 108,9 1,4 58 105, 6 1,1 100,4 6, 3 60 103, 6 3,1 88,2 18,8 62 103,7 11,1 93,5 11, 9 66 98,1 2,4 68 98 14,9 99, 8 35, 2 69 102,7 2, 6 99, 3 21,7 70 100 16,2 107, 9 14,4 74 99, 4 13, 4 79 76 102,2 1,3 60, 2 94 102,9 1,9 97 101,9 0, 62 99 102,1 1,5 (*) % de composto marcado radioativamente trocado pelo composto testado a 10 6 M.
EFEITO DA CAPSAICINA NO DESENVOLVIMENTO DE ALODINIA
MECÂNICA
Este modelo usa os Filamentos de von-Frey e é um modelo para testar os efeitos ou sintomas de dor neuropática, alodinia, etc. 111 ΡΕ1781619
Interesse do modelo: • A injeção de 1 μg de capsaicina a animais experimentais produz dor aguda seguida por hiperalge-sia/alodinia • Os mecanismos envolvidos na dor aguda e hiperalgesia induzidas por capsaicina são relativamente bem conhecidos (principalmente a ativação de nocicetores periféricos e sensibilização de neurónios da medula espinal, respetivamente) A Figura 1 mostra o protocolo do teste para todos os testes com filamentos de von Frey. Após habituação os ratos foram, de acordo com a Figura 1, primeiro tratados com o composto de teste (ou solvente em controlos) . Em seguida 1 pg de capsaicina (DMSO 1%) é injetado nas suas patas resultando no desenvolvimento de dor na pata afetada. A pata afetada é em seguida tratada com um estimulo mecânico e o tempo de latência antes da pata ser retraída é medido.
Usando este teste farmacológico, os compostos de acordo com os Exemplos 2, 58, 62 e 77 mostraram um claro efeito antialodínico. Com uma dosagem de 32 mg/kg pelo menos 50% de alivio da dor foi alcançado, enquanto o composto de acordo com o Exemplo 58 enquanto o mais potente alcançou 100% de analgesia com 2 mg/kg. 0 efeito de todos estes 4 compostos testados 112 ΡΕ1781619 poderá ser revertido pela aplicação de 40 mg/kg de PRE084 (um bem conhecidos Agonista de Sigma), assegurando-se que o efeito observado foi devido à ligação sigma.
EFEITO DA CARRAGENINA NO DESENVOLVIMENTO DE HIPERALGESIA
TÉRMICA
Alguns compostos foram também avaliados à atividade antinocicetiva no modelo de hiperalgesia térmica induzido por carragenina em ratos. Neste modelo, duas horas após a injeção de carragenina na pata, foi usado o teste plantar para avaliar a hiperalgesia térmica de acordo com o método descrito por Hargreaves et al., (1988). Os compostos dos Exemplos 58 e 62. A Figura 2 mostra o protocolo de teste para todos os testes, mostrando que as diferenças recaem no uso de carragenina em vez de capsaicina e de medições de Hargreaves em vez de filamentos de von Frey.
Ambos os compostos foram altamente ativos neste modelo, com o composto de acordo com o Exemplo 58 mostrando analgesia próxima de 90% com 10 mg/kg e de 60% com 2,5 mg/kg. O composto de acordo com o Exemplo 62 mostrou analgesia de 90% com 40 mg/kg, de 75% com 10 mg/kg e de 40% com 2,5 mg/kg. O efeito de ambos os compostos poderá ser revertido pela aplicação de 40 mg/kg de PRE084. 113 ΡΕ1781619
NERVO CIÁTICO
Em aditamento, a inibição significativa de alodinia mecânica foi também evidenciada para o composto de acordo com o Exemplo 62 em 30 mg/kg s.c. no modelo de ligação ao nervo ciático parcial (Seltzer et al., 1990) de dor neuropática em ratos. O teste de von Frey foi usado para avaliar a alodinia mecânica 11-13 dias após a cirurgia.
Referências K. Hargreaves, R. Dubner, F. Brown, G. Flores, J. Joris, "A new and sensitive method for measuring thermal nociception in cutaneous hyperalgesia", in Pain, 32 (1988) 77-88. Z. Seltzer, R. Dubner, Y. Shir, "A novel behavioral model of neuropathic pain disorders produced in rats by partial sciatic nerve injury", in Pain, 43 (1990) 205-218 .
Lisboa, 24 de Outubro de 2011

Claims (14)

  1. ΡΕ1781619 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula I:
    (D em que Ri é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, e heteroci-clilalquilo substituído ou não substituído; R.2 é selecionado do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, alcoxi substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído, e heterociclilalquilo substituído ou não substituído; R3 e R4 são independentemente selecionados do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, 2 ΡΕ1781619 heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído e heterociclilalquilo substituído ou não substituído ou, em conjunto, R3 e R4 formam um anel substituído ou não substituído de 3 a 6 membros; R5 e R6 são independentemente selecionados do grupo formado por hidrogénio, alquilo substituído ou não substituído, cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo substituído ou não substituído, arilo substituído ou não substituído, arilalquilo substituído ou não substituído e heterociclilalquilo substituído ou não substituído ou, R5 e Rõ em conjunto, formam um heterociclilo substituído ou não substituído tendo 3 a 7 átomos no anel; em que o radical arilo pode ser facultativamente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicar-bonilo; em que os radicais heterociclilo podem ser facultativamente substituídos por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonilamino, alquil ou arilsulfonilamino, alquilarilsulfonilamino, acilamino, ace-tamido; em que os grupos amino podem ser facultativamente quaternizados; n é selecionado de entre 0, 1 e 2; m é selecionado de entre 0, 1, 2, 3 e 4; 3 ΡΕ1781619 a linha a tracejado ----- é uma ligação ou simples ou dupla; com a condição de que quando Ri é fenilo, R2 é H, a linha a tracejado ------ é uma ligação dupla, m é 1, e R5 e R6 formam uma 2,5-dioxopirrolidina ou uma 5-etoxi,2-oxo--pirrolidina; então R3 e R4 não são ambos ao mesmo tempo H ou metilo; ou seus sal, enantiómeros isolados, diastereoisómeros ou suas misturas ou isómeros Z/E se estão presentes ligações duplas, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais de metal, carbamatos, amidas ou solvato farmaceuticamente aceitáveis.
  2. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 caraterizado por R2 ser hidrogénio ou alquilo.
  3. 3. Um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 caraterizado por m ser 1 ou 2.
  4. 4. Um composto de acordo dicação precedente caraterizado por n com qualquer ser 0 ou 1. reivin-
  5. 5. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente caraterizado por R3 e R4 serem ambos hidrogénio ou alquilo. com qualquer reivin-Ri é selecionado do
  6. 6. Um composto de acordo dicação precedente caraterizado por grupo formado por alquilo substituído ou não substituído, 4 ΡΕ1781619 cicloalquilo substituído ou não substituído, heterociclilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonil-amino, alquil ou arilsulfonilamino, alquilarilsulfonil-amino, acilamino, acetamido e arilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo.
  7. 7. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente caraterizado por R5 e Rõ em conjunto formam um heterociclilo facultativamente substituído por um ou mais substituintes tais como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, sulfonilo, sulfonilamino, alquilo ou arilsulfonilamino, alquilarilsul-fonilamino, acilamino, acetamido tendo 3 a 7 átomos no anel.
  8. 8. Um composto de acordo com qualquer reivindicação precedente que é: 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil--lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etil)-1-fenil-lH-indaxole, 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 5 ΡΕ1781619 oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4 - (2- (4-fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4 -(2-(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzo-furan-1-(3H),4'-piperidin]-l'-il]etil)-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]l'-il]etil)-lH-indazole, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)-etil)-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2--(piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, (E)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5,6,7-tetra-hidro--1-fenil-lH-indazole, oxalato de (E)-4-(2-(azepan-l-il)etilideno)-4,5, 6, 7--tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, {E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, 6 ΡΕ1781619 (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzo furan-1(3H),4'-piperidin]—1f — i1]etilideno)-lH-indazole, oxalato de (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2--[espiro[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etilideno)-lH-indazole, (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperazin-l-il)etilideno)-lH-indazole, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((£)-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH -indazol-4(5H)-ilideno)etil)isoquinolina, oxalato de 1,2,3,4-tetra-hidro-2-((£)-2-(6,7-di-hidro -l-fenil-lH-indazol-4(5H)-ilideno)etil)isoquinolina, (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenil-piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3-fenil- pirrolidin-l-il)etilideno)-lH-indazole oxalato de (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(3--fenilpirrolidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)-etilideno)-1-fenil-lH-indazole, (£)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il) etilideno)-lH-indazole, 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole, oxalato de 1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4 -(2-(4-fenilpiperazin-l-il)etil)-lH-indazole, 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1-fenil ciclopenta[cjpirazole, 7 ΡΕ1781619 oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)-etil)-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1--il)etil)-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenil-piperazin-l-il)etil)-lH-indazole, 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-1-fenilciclopenta[cjpirazol -4-il)etil)isoindolina, oxalato de 2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta [c]pirazol-4-il)etil)isoindolina, 1.4.5.6- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 1.4.5.6- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(piperidin-l-il)-etil)ciclopenta[cjpirazole, 1.4.5.6- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(4-fenilpiperazin-1--il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 1.4.5.6- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-(pirrolidin-l-il)-etil)ciclopenta[cjpirazole, oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-- (pirrolidin-l-il)etil)ciclopenta[cjpirazole, 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra--hidro-1-fenilciclopenta[cjpirazole, dioxalato de 4-(2-(4-benzilpiperazin-l-il)etil)--1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta[cjpirazole, 1,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(1,4,5,6-tetra-hidro-1-fenil ciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina, oxalato de l,2,3,4-tetra-hidro-2-(2-(l,4,5,6-tetra--hidro-1-fenilciclopenta[c]pirazol-4-il)etil)isoquinolina, ΡΕ1781619 4-(2-(ΙΗ-imidazol-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra-hidro-l--fenilciclopenta[c]pirazole, cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazole, oxalato de cis-1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(2, 6--dimetilmorfolin-4-il)etil)-1-fenilciclopenta[c]pirazole, cis-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, oxalato de cis-4,5, 6, 7-tetra-hidro-4-(2-(2, 6-dim.etil-morfolin-4-il)etil)-1-fenil-lH-indazole, 1.4.5.6- tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro[isobenzofu-ran-1(3H), 4'-piperidin]-l'-il]-etil)ciclopenta[c]pirazole, oxalato de l,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-l'-il]-etil)ciclopenta-[c]pirazole, N-benzil-2-(1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenilciclopenta[c]— pirazol-4-il)-N-metiletanamina, mistura diastereomérica de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fe-nil-4-(2-(3-fenilpiperidin-l-il)etil)ciclopenta[c]pirazole N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, 4.5.6.7- tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il) etil)-1-fenil-lH-indazote, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)-lH-indazole, 9 ΡΕ1781619 oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, 4.5.6.7- tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il)etil) -1--metil-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(isoindolin-2-il) etil)-1-metil-lH-indazole, N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, oxalato de N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH -indazol-4-il)-N-metiletanamina, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin-4-il)etil) -lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-4-(2-(morfolin 4-il)etil)-lH-indazole, 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin--4-il)etil)-lH-indazole, oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,l-tetra-hidro-4-(2 -(morfolin-4-il)etil)-lH-indazole, cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(2,6— -dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole, oxalato de cis-1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro--4-(2-(2,6-dimetilmorfolin-4-il)etil)-lH-indazole, N-benzil-2-(1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(isoindolin-2-il)etil)-lH-indazole, oxalato de 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2 -(isoindolin-2-il)etil)-lH-indazole, 10 ΡΕ1781619 1-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-fenil-piperidin-l-il)etil)-lH-indazole, (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, oxalato de (+)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4-il)etil)-1--fenil-lH-indazole, oxalato de (-)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etil)-1-fenil-lH-indazole, oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(morfolin-4--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-4-(2--(piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, [E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol-4(5H) -ilideno)-N-metiletanamina, oxalato de (E)-N-benzil-2-(6,7-di-hidro-l-fenil-lH-indazol-4(5H)-ilideno)-N-metiletanamina, (E)-4,5,6,7-etra-hidro-4-(2-(cis-2, 6-dimetilmorfolin--4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, ou oxalato de (E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(cis-2, 6--dimetilmorfolin-4-il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(cis-2, 6-dimetilmorfolino-4-il)-etilideno)-lH-indazole, oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-4-(2-(cis-2, 6-dimetil-morfolino-4-il)-etilideno)-1H -indazole, 11 ΡΕ1781619 (Ε)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(morfolino-4-il)etilideno)-lH-indazole, oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-4-(2-(morfolino-4-il)-etilideno)-lH-indazole, (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2--(piperidin-l-il)etilideno)-lH-indazole, oxalato de (E)-1-(3,4-diclorofenil)-4,5,6,7-tetra--hidro-4-(2-(piperidin-l-il)-etilideno)-lH-indazole, (E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etilideno)-4,5, 6, 7-tetra--hidro-l-fenil-lH-indazole, oxalato de (E)-4-(2-(N,N-dietilamino)etilideno)--4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, (E)-4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etilideno)--4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil-lH-indazole, {E)-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l--il)etilideno)-1-fenil-lH-indazole, 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l-il)etil) -1-fenil-lH-indazole, oxalato de 4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin -1-il)etil)-1-fenil-lH-indazole, oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-(2--(piperidin-l-il)etil)ciclopenta [c]pirazole, 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2-(tiomorfolin-4--il)etil]ciclopenta[c]pirazole, oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-l-fenil-4-[2--(tiomorfolin-4-il)etil]ciclopenta[c]pirazole, 1,4,5, 6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin-l-il)etil) -1-fenilciclopenta[c]pirazole, 12 ΡΕ1781619 oxalato de 1,4,5,6-tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperidin--l-il)etil)-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 1.4.5.6- tetra-hidro-4-(2-(4-metilpiperazin-l-il)etil)--1-fenilciclopenta[c]pirazole, 4-(2-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)etil)-1,4,5,6-tetra--hidro-1-fenilciclopenta[cjpirazole, 4-(2-(azepan-l-il)etil)-4,5,6,7-tetra-hidro-l-fenil--lH-indazole, N-benzil-2-(1-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, 1-terc-butil-4,5,5,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-ΙΗ-1-indazole, oxalato de 1-terc-butil-4,5,6,7-tetra-hidro-4-(2-(4--fenilpiperidin-l-il)etil)-lH-indazole, (-)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, (+)-N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH--indazol-4-il)-N-metiletanamina, N-(2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4-il)-etil)-N-metilciclo-hexanamina, 4.5.6.7- tetra-hidro-4-(2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidin--1-il)etil)-1-metil-lH-indazole, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-metil-4-(2-(4-fenilpiperidin-1--il)etil)-lH-indazole, N-benzil-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-l-metil-lH-indazol-4--il)-N-metiletanamina, 4.5.6.7- tetra-hidro-l-metil-4-(2-[espiro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1'-il]-etil)-lH-indazole 13 ΡΕ1781619 ou qualquer seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou um seu sal, isómero ou solvato conforme reivindicado em qualquer das reivindicações 1-8, que compreende o acoplamento de um composto de Fórmula (II):
    (II) na qual R1-R4, m e n são conforme definidos na reivindicação 1, e X é um grupo separável, com um composto de Fórmula (III) : HNR5R6 (III) na qual R5 e Rõ são conforme definidos na reivindicação 1.
  10. 10. Uma composição farmacêutica que compreende um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1-8 ou seus sal, ésteres, ésteres de aminoácido, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sais de metal, carbamatos, amidas, enantiómeros isolados, diastereoisó-meros ou suas misturas ou isómeros Z/E se estão presentes ligações duplas, ou solvato farmaceuticamente aceitáveis. 14 ΡΕ1781619
  11. 11. Uso de um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1-8 no fabrico de um medicamento.
  12. 12. Uso de acordo com a reivindicação 11 em que o medicamento é para o tratamento ou profilaxia de uma doença ou condição mediada pelo recetor sigma.
  13. 13. Uso de acordo com a reivindicação 12 em que a doença é diarreia, desordens de lipoproteína, hiper-lipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidade, enxaqueca, artrite, hipertensão, arritmia, úlcera, glaucoma, défices de aprendizagem, memória e atenção, desordens da cognição, doenças neurodegenerativas, doenças da desmielinização, adição a drogas e substâncias químicas incluindo cocaína, anfetamina, etanol e nicotina; disci-nesia tardia, acidente vascular cerebral isquémico, epilepsia, acidente vascular cerebral, stresse, cancro, condições psicóticas, inflamação, doenças autoimunes ou uso de acordo com a reivindicação 11 como ferramenta farmacológica ou como ansiolítico ou imunossupressor.
  14. 14. Uso de acordo com a reivindicação 12 em que a doença é a dor. Lisboa, 24 de Outubro de 2011
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