CN105339369B - 一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用 - Google Patents

一种吡嗪并[1,2‑a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(Ⅰ)中的化合物、含所述化合物的药物组合物，及其在药物，特别是在治疗疼痛的药物中的应用，其中所述化合物的变形有不同的含义。

Description

一种吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物及其制备方法和在药物中的 应用
技术领域
本发明涉及一种化合物，含该化合物的药物组合物，及它们在药物，特别是治疗疼痛的药物中的应用。
背景技术
近年来与目标疾病相关的蛋白质和其它生物分子的结构的破解极大地促进了新的治疗剂的研究。这些蛋白质中一种重要的类型是西格玛(σ)受体，该受体是中枢神经系统(CNS)的细胞表面受体，并且可能与阿片类药物引起的烦躁不安、致幻的和心脏刺激作用相关。根据σ受体的生物学和功能研究，已有证据表明σ受体配体可能有益于对精神病和诸如张力障碍和迟发性运动障碍等的运动失调、以及与亨廷顿氏舞蹈病或图雷特综合征相关的运动障碍以及帕金森氏病的治疗(Walker，J.M.等，Pharmacological Reviews，1990，42，355)。据报道，已知的σ受体配体林卡唑在临床上显示了在治疗精神病方面的效果(Snyder，S.H.，Largent，B.L.J.Neuropsychiatry 1989，1,7)。σ结合位点对于某些阿片苯基吗啡类的右旋异构体具有优先的亲合力，例如(+)-SKF-10047、(+)-环唑辛、(+)-喷他佐辛及某些针对发作性睡病的药物如氟哌丁苯。
本申请中所使用的“σ受体”是众所周知的，使用如下引文来对其进行定义：该结合位点表示不同于阿片类物质、NMDA、多巴胺能的、以及其它已知的神经传递素或激素受体家族的典型蛋白质(G.Ronsisvalle等。Pure Appl.Chem.73,1499-1509(2001))。
σ受体有至少两种亚型，可以通过其药理活性药物的立体异构体进行区分。SKF-10047对西格玛-1(σ-1)位点具有纳摩尔级的亲和力，对西格玛-2(σ-2)位点具有微摩尔级的亲和力。氟哌啶醇对两种亚型具有相似的亲和力。
σ-1受体是非阿片类受体，在很多成年哺乳动物组织(例如中枢神经系统、卵巢、睾丸、胎盘、肾上腺、脾脏、肝脏、肾脏和胃肠道)以及胚胎发育的最早期阶段中得到表达，并明显参与了大量的生理机能。在其它已知的具有止痛、抗焦虑、抗抑郁、抗遗忘、抗精神病和神经保护活性的配体中，其对于许多药物的高亲合力已被描述，如SKF-10047、(+)-喷他佐辛、氟哌丁苯和林卡唑。鉴于σ-1受体在与镇痛、焦虑、成瘾、健忘、抑郁、精神分裂、精神紧张、神经保护和精神病相关的过程中可能的生理学作用，σ-1受体在药理学上是非常有用的[Kaiser等(1991)Neurotransmissions 7(1)：1-5]，[Walker，J.M.等，PharmacologicalReviews，1990，42，355]，[Bowen W.D.(2000)Pharmaceutica Acta Helvetiae 74:211-218]和[Hayashi，T.等，Drugs of the Future 2009，34(2)，137]。
所述σ-2受体也在许多成年哺乳动物组织(如神经系统，免疫系统，内分泌系统，肝，肾)中表达。σ-2受体可以是一个新的细胞凋亡途径中的成分，该细胞凋亡途径可能在调节细胞增殖或细胞发展中发挥重要作用。该途径可能包含位于储存钙的细胞器，如内质网和线粒体的细胞内膜上的σ-2受体，该σ-2受体也具有使这些细胞器释放钙的能力。钙信号可用于正常细胞和/或细胞凋亡的诱导的信号途径中。
σ-2受体配体，特别是激动剂，可作为抗肿瘤剂以诱导细胞凋亡的剂量或亚毒性的剂量与其他抗肿瘤剂结合，用于还原药物的抗性，从而降低抗肿瘤剂的使用剂量，并大大降低其副反应。
另外，σ-2受体配体，特别是拮抗剂，可用作提高针对使用典型抗精神病药物，如氟哌啶醇，进行精神病的慢性治疗的病人中出现的迟发性运动障碍的削弱作用的试剂。σ-2受体可能也在某些退行性疾病中有一定的作用，其中阻断这些受体有作用。
内源性σ配体是未知的，尽管孕酮被认为是其中之一。可能的σ位点介导的药物效应包括谷氨酸盐受体功能，神经递质响应，神经保护，行为和认知的调节(Quirion，R.等。Trends Pharmacol.Sci.，1992，13：85-86)。大多数的研究暗示了σ结合位点(受体)是信号转导级联的质膜元件。已被报道的选择性σ配体的药物已被评估为抗精神病药(Hanner，M.等。Proc.Natl.Acad.Sci.，1996，93：8072-8077)。σ受体在CNS中的存在，及免疫系统和内分泌系统这三个系统之间可能存在联系。
鉴于σ受体的激动剂或拮抗剂的潜在治疗应用，大量的工作集中于寻找有效的配体。已有一些不同的σ受体配体被报道。
例如，WO2007098961A1描述了4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩衍生物对σ受体具有药理活性。
WO2007121976A1公开了螺甾内酯[苯并吡喃]和螺甾内酯[苯并呋喃]衍生物对σ受体具有药理活性。
WO2006021463A1报道了一种吡唑衍生物，该吡唑衍生物中有一个与环烷基环缩合的吡唑基团，且该吡唑衍生物为σ配体。
WO2008055932A1和WO2008055933A1分别公开了1,2,4-三唑化合物和1,2,3-三唑化合物，二者均对σ受体具有活性。
WO2009071657A1也报道了一种三环三唑化合物对σ受体具有活性。
US3317524A公开了一种取代的1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚及其制备中的中间体，可用作抗炎剂、中枢神经系统抑制剂、镇痛剂和抗惊厥剂。
尽管如此，仍然需要更进一步地寻找对σ受体具有药理活性的化合物，优选有效、有选择性和“可药性”性能好，如与给药、分布、代谢和排泄相关的制药性能好的化合物。
发明内容
本发明公开了一种新的吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物，该化合物对σ受体具有很高的亲和力，可用于针对σ相关的病症或疾病的治疗和/或预防。
具体地，本发明的一个目的是提供一种通式为(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物：
其中
m选自0、1、2、3和4；
n选自0、1、2、3和4；
代表单键或双键；
R1代表苯基上一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；
R2和R3独立地选自氢、取代或未取代烷基、取代或未取代环的烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9和卤素；
或R2和R3一起形成一个取代或未取代环烷基或取代或未取代的杂环基；
R4和R5彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、和-C(O)NR8R9；
或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的杂环基；
R6选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基、被取代的或未取代的杂环基烷基、-COR8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-CH＝NR8、-CN、-OR8、-OC(O)R8、-S(O)t-R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NO2、-N＝CR8R9和卤素；
t选自0、1和2；
R8和R9彼此独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基和卤素；
上述条件中不包括下列化合物：
2-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚二盐酸盐，
2-(3-二甲氨基丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(3-二甲氨基丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢-8-甲氧基吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢-8-甲氧基吡嗪并[1,2-a]吲哚富马酸盐，
2-(2-哌啶基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(2-哌啶基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，和
2-二甲氨基乙基-1,2,3,4-四氢-8-氟吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(1H-1,2,3-苯并三唑-1-基甲基)-10-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(4-(2H-苯并[d][1,2,3]-三唑-2-基)丁基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(4-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丁基)异吲哚啉-1,3-二酮，
2-(4-(6-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丁基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮，
N-(4-(6-甲氧基-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丁基)异喹啉-3-甲酰胺，
2-(3-二甲氨基丙基)-8-氯-10-苯基-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
8-氯-2-二乙氨基乙基-10-苯基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
3-(10-(2-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙烷-1-胺，
3-(10-(3-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙烷-1-胺，
3-(10-(4-氯苯基)-3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙烷-1-胺，
(10aR)-3-(9-溴-3,4,10,10a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基甲基)-恶唑烷-2-酮，和
(10aS)-3-(9-溴-3,4,10,10a-四氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吲哚-2-基甲基)-恶唑烷-2-酮。
本发明的另一个目的为提供上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的不同制备工艺。
本发明的另一个目的是提供一种含至少一种上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物或药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物，其特征为所述化合物可用作药物，特别是治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的药物。
本发明的另一个目的是提供上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物在制备用于治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明的另一个目的是提供一种治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者给予治疗有效量的上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
在一个实施例中，所述σ受体介导的疾病或病症具体指σ-1介导的疾病或病症。本发明的化合物可有效针对的σ受体介导的疾病或病症如下：疼痛、腹泻、脂蛋白症、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、肥胖症、偏头痛、关节炎、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对包括可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁在内的药物和化学物质的成瘾；迟发性运动障碍、中风包括缺血性中风、癫痫症、紧张、癌症、精神病、特别是抑郁、焦虑或精神分裂症；炎症或自身免疫性疾病。根据一个优选的实施例，本发明的化合物用于预防和/或治疗疼痛，特别是神经性疼痛、炎症性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛症状。
这些方面及其优选的实施方式还在下文的详细说明及权利要求中被再次定义。
具体实施方式
在本发明的内容中，以下术语具有如下详述的含义。
“烷基”指的是直链或支链的且不含不饱和键的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烷基基团含有1至约12个、1至约8个、或者1至约6个碳原子，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基等。如果烷基被环烷基取代，其相应为“环烷基烷基”自由基，如环丙基甲基。如果烷基被芳基取代，那么其相应为“芳烷基”自由基，如苄基、二苯甲基或苯乙基。如果烷基被杂环基取代，那么其相应为“杂环基烷基”自由基。
“烯基”指的是至少含两个碳原子、至少一个不饱和键的直链或支链的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的烯基基团含有2至约12个、2至约8个或者2至约6个碳原子。在具体实施方式中，烯基基团为乙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基或丁烯基。
“炔基”指的是含至少两个碳原子、至少一个碳碳三键的直链或支链的烃链自由基，且该烃链自由基以单键与分子其它部分连接。典型的炔基基团含有2至约12个、2至约8个或者2至约6个碳原子。在具体实施方式中，炔基基团为乙炔基、丙炔基(例如1-丙炔基、2-丙炔基)或丁炔基(例如1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基)。
“环烷基”指的是脂环烃。典型的环烷基含1至4个单环和/或稠环、含3至约18个碳原子，优选3至10个碳原子，如环丙基、环己基或金刚烷基。在具体实施方式中，环烷基含3至约6个碳原子。
“芳基”指的是单环或多环自由基，包括含单芳基基团和/或稠芳基基团的多环自由基。典型的芳基基团包含1至3个单环或稠环及6至约18个碳环原子，优选6至约14个碳环原子，如苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基自由基。
“杂环基”包括含1至3个单环和/或稠环及3至约18个环原子的杂芳香族基团和杂脂环基团。优选的杂芳香族基团和杂脂环基团含5至约10个环原子。本发明的化合物中的合适的杂芳基含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂芳基包括，如，香豆素，包括8-香豆素、喹啉基，包括8-喹啉基、异喹啉基、吡啶基、吡嗪基、吡唑基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、恶二唑基、噻二唑基、呋吖基、哒嗪基、三嗪基，噌啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并恶唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。本发明的化合物中的合适的杂脂环基团含1、2或3种杂原子，所述杂原子选自N、O或S原子，所述杂脂环基团包括，如，吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、吖庚因基、氧氮杂环庚基基、二吖庚因基、三吖庚因基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基，二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。
上述基团可以在一个或多个可用的位置被一个或多个合适的基团所取代，所述基团如：OR'、＝O、SR'、SOR'、SO2R'、OSO2R'、OSO3R'、NO2、NHR'、N(R')2、＝N-R'、N(R')COR'、N(COR')2、N(R')SO2R'、N(R')C(＝NR')N(R')R'、N3、CN、卤素、COR'、COOR'、OCOR'、OCOOR'、OCONHR'、OCON(R')2、CONHR'、CON(R')2、CON(R')OR'、CON(R')SO2R'、PO(OR')2、PO(OR')R'、PO(OR')(N(R')R')、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基，其中每个R'基团各自独立地选自：氢、OH、NO2、NH2、SH、CN、卤素、COH、CO烷基、COOH、C1-C12烷基、C3-C10环烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、芳基和杂环基。其中，这些基团本身被取代，取代基可选自前述列表。
“卤素”、“卤代”或“卤基”是指溴代、氯代、碘代或氟代。
术语“盐”须理解为根据本发明所使用的化合物的任意形式，其中所述的化合物为离子形式或者为带电荷的且与带相反电荷的离子(阳离子或阴离子)耦合或在溶液中。该定义还包括季铵盐和该分子与其它分子和离子的复合物，特别是通过离子相互作用形成的复合物。该定义特别地包括生理学上可接受的盐；该术语须理解为等同于“药理学上可接受的盐”或者“药学上可接受的盐”。
本发明内容中的术语“药学上可接受的盐”是指当以恰当的方式用于治疗、应用或者用于特别是人体和/或哺乳动物时生理学相容的任意盐(通常是指无毒的，特别地，是因为含有反离子)。在本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，这些生理上可接受的盐可以由阳离子或碱形成，并理解为通过本发明的至少一种化合物形成的盐-通常是酸(去质子化的)-如阴离子和至少一个生理上相容的阳离子，优选是无机的离子。碱金属和碱土金属的盐及由铵阳离子(NH4 +)形成的盐是特别优选的。优选的盐为由(单)钠或(二)钠、(单)钾或(二)钾、镁或钙形成的盐。在本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，这些生理学可接受的盐还可以由阴离子或酸形成，并且应理解为由本发明的至少一种化合物形成的盐-通常为质子化的，如在氮气中-如阳离子和至少一种生理学相容的阴离子。在本发明中，特别是用于人类和/或哺乳动物时，该定义特别地包括由生理学相容的酸形成的盐，如特定的活性化合物与生理学相容的有机酸或无机酸形成的盐。这种类型的盐可由以下物质形成：盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸或柠檬酸。
本发明中术语“溶剂化物”应理解为是指本发明的化合物的任意形式，其中所述化合物通过非共价键与另一个分子相连(通常为极性溶剂)，特别是包括水化物和醇化物，例如甲醇化物。优选的溶剂化物为水化物。
任何式(I)中的化合物的前体药物的化合物均在本发明范围内。术语“前体药物”使用其广义含义，并涵盖在体内可转化成本发明化合物的衍生物。前体药物的例子包括但不限于式(I)中的化合物的衍生物和代谢物，包括可生物水解的部分，如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。优选地，具有羧基官能团的前体药物为羧酸的低级烷基酯。所述的羧酸酯易由存在于分子中的任何羧酸部分进行酯化得到。前体药物通常可由已知方法来制备，如在Burger“Medicinal Chemistry and Drug Discovery第六版(DonaldJ.Abraham ed.，2001，Wiley)和“Design and Applications of Prodrugs”(H.Bundgaarded.，1985，Harwood Academic Publishers)中描述的方法。
在这里所涉及的任何化合物均旨在代表这样的特定化合物及其某些变形或某些形式。特别地，在这里所涉及的化合物可能具有不对称中心，并因此存在不同的对映体或非对映体形式。由此，本文涉及的任何给定的化合物代表外消旋物的任意一种、一种或多种对映体形式、一种或多种非对映体形式、及其混合物。同样地，也可能存在双键的立体异构体或几何异构体，由此在一些情况中，分子可能存在为(E)-异构体或(Z)-异构体(反式和顺式异构体)。如果分子包含多个双键，那么每个双键将具有其自身的立体异构现象，其可以与所述分子的其它双键的立体异构现象相同或不同。此外，本文中涉及的化合物可存在阿托异构体。本文涉及的化合物的所有立体异构体，包括对映体、非对映异构体、几何异构体和阿托异构体、及其混合物，都在本发明的范围内。
此外，本文所涉及的任何化合物可以互变异构体形式存在。特别地，术语互变异构体是指化合物的两个或多个结构异构体中的一个，这些异构体间存在平衡，可以相互转换。常见的互变异构体对为烯胺-亚胺、酰胺-亚胺酸、酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺等。
除非另有说明，本发明的化合物还包括同位素标记的形式，即区别仅在于存在一种或多种富含同位素的原子的化合物。例如，具有仅用氘或氚来替代至少一个氢原子、或者使用富含13C或14C的碳来替代至少一个碳、或者使用富含15N的氮来替代至少一个氮的现有结构的化合物均包含在本发明范围内。
式(I)中的化合物或其盐或其溶剂化物优选为药学上可接受的形式或基本上纯的形式。其中，药学上可接受的形式是指，特别是指，具有药学上可接受的纯度水平，不包括常用药物添加剂如稀释剂或载体，且不包括在正常剂量水平下被认为有毒的材料。原料药的纯度水平优选大于50％，更优选的大于70％，最优选的大于90％。在优选的实施方式中，式(I)中的化合物或其盐、溶剂化物或前体药物的纯度大于95％。
本领域技术人员能够很容易地识别哪些物质属于“离去基团”。出于本发明的目的，术语“离去基团”取其普遍接受的含义；在Wiley-Interscience出版的March,J.的“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanism and Structure”第5版的第275页，离去基团被定义为在反应中被切割的分子的一部分。因此合适的离去基团是在在一定反应条件下分子中容易被切割的片段。它们可以存在于反应开始的分子中，或者可以在反应中产生。对于再次公开的工艺中，合适的离去基团是公知的，并可在参考书中找到，例如Wiley-Interscience出版的March,J.的“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechani sm and Structure”第5版的第484-488页。特定的离去基团的例子包括，但不限于，卤素、甲磺酰基、对甲苯磺酰、三氟甲基磺酰基、对硝基苯基、三氟乙酸乙酯和类似物。
如本发明中所使用的，术语“治疗”包括在疼痛发作之后，根除、移除、逆转、缓解、改变或控制疼痛。
如本发明中所使用的，术语“预防”指在疼痛发作之前，通过治疗以避免、最小化或令疾病或状况难于发作或发展的能力。
因此，“治疗”和/或“预防”作为整体是指至少达到与个体痛苦状况相关的症状的抑制或改善，其中抑制或改善为广义，指至少包括参数大小的下降，如与接受治疗的病况相关的症状，如此，本发明的方法还包括病况被完全抑制的情况，如发生的预防或停止，如终止，从而使个体不再体验病况。
本发明的发明人发现上述通式(I)中的吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物出乎意料地表现出对σ受体的亲和力，所述亲和力的水平包括好至优良。因此，这些化合物特别适合作为药理活性试剂应用于预防和/或治疗与σ受体有关的病症或疾病的药物中。
具体地，优选上述通式(I)中的吡嗪并[1,2-a]吲哚化合物作为σ-1受体配体。
更具体地，优选上述通式(I)中的吡嗪并[1,2-α]吲哚化合物作为σ-1受体拮抗剂配体。
在一个具体实施例中，R1代表苯基上的一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂环基和取代或未取代的杂环基烷基。
在一个更具体的实施例中，R1代表苯基上的一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的芳基和卤素。
优选地，R1代表苯基上的一个或多个任意的、独立的取代基，并选自取代或未取代的C1-C6的烷基和卤素。更优选地，R1代表苯基上的一个或多个任意的、独立的取代基，并选自甲基和氟代物。
根据一个具体实施例，通式(I)中的化合物中的R1代表苯基上的一至三个(一个、两个或三个)取代基。此外，已发现吡嗪并[1,2-a]吲哚环的8位被取代后得到的化合物是特别合适的。
为清楚起见，吡嗪并[1,2-a]吲哚环上原子的通常编号如下所示。
在一个具体实施例中，m选自0、1和2，和/或，n选自0、1、2和3。在一个更具体的实施例中，m为0和/或n选自0、1、2和3。优选通式(I)中的化和物中的m和n的和为1、2或3。
在一个具体实施例中，R2和R3独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基。
在另一个具体实施例中，R2和R3独立地选自氢基、取代或未取代的烷基和取代的或未取代的环烷基，或R2和R3一起形成一个取代或未取代的环烷基或取代或未取代的杂环基。
在一个更具体的实施例中，R2和R3独立地选自氢和取代或未取代的烷基，或R2和R3一起形成一个取代或未取代的环烷基。
优选地，R2和R3独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6的烷基。更优选，R2和R3独立地选自氢、甲基和乙基。
在一个具体实施例中，R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代的或未取代的杂环基和取代的或未取代的杂环基烷基。
在一个具体实施例中，R4和R5独立地选自氢、取代或未取代的烷基和取代的或未取代的环烷基，或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的杂环基。
在另一个具体实施例中，R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成一杂环基，该杂环基可被取代的或未取代的烷基、取代的或未取代的环烷基、取代的或未取代的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代杂环基、取代或未取代的杂环基烷基或卤素任意取代。
在一个更具体的实施例中，R4和R5独立地选自氢和取代或未取代的C1-C6的烷基，或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的五元至十元杂环基，优选取代或未取代的五元、六元或七元杂环基。所述的取代或未取代的五元、六元或七元杂环基优选非芳香族的(杂脂环基团)。
优选地，R4和R5独立地选自氢和取代或未取代的甲基或乙基，或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成取代或未取代的氮杂环庚基基、哌啶基或哌嗪基。由R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成特定的杂环基是4-甲基哌嗪-1-基、4-环己基哌嗪-1-基，氮杂环庚基-1-基，哌啶-1-基和4-苄基哌啶-1-基。
在一个实施例中，R4和R5一起与二者共同连接的氮原子形成五元、六元或七元非芳族杂环基，如果上述杂环基是被取代的，所述取代基不是＝O。
在本发明的某些变形中，R4和R5彼此独立地不为氢或R4和R5同时不为氢。
在另一个实施例中，R4和R5彼此独立地不为COR8。即R4或R5与氮原子不形成酰胺或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子不形成环酰胺。
在另一个实施例中，R4和R5彼此独立地不为C(O)OR8。即R4或R5与氮原子不形成氨基甲酸酯或R4和R5一起与二者共同连接的氮原子不形成环状氨基甲酸酯。
在一个具体实施例中，R6选自氢和取代或未取代的烷基，如取代的或未取代的C1-C6的烷基。优选地，R6选自氢和甲基。
在另一个实施例中，R6不是取代的或未取代的苯基。
在另外的优选的实施例中，上述不同取代基的优选被组合。本发明还涉及上述式(Ⅰ)中所优选的取代基的组合。
本发明式(Ⅰ)中包含的特定的个别化合物包括下列化合物：
[1]2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[2]2-(2-(氮杂环庚基-1-基)乙基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[3]2-(2-(氮杂环庚基-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐
[4]2-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐
[5]2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐
[6]2-(2-(4-苄基哌啶-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚马来酸盐
[7]4-(3,4-二氢吡嗪[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-N,N-二甲基丁基-1-胺
[8]2-(2-(氮杂环庚基-1-基)乙基)-10-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[9]2-(2-(氮杂环庚基-1-基)乙基)-8-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[10]2-(2-(氮杂环庚基-1-基)丙基)-8-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[11]2-(2-(4-苄基哌啶-1-基)乙基)-10-甲基-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[12]8-氟-2-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[13]2-(3-(氮杂环庚基-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[14]2-(4-(哌啶-1-基)丁基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[15]2-(4-(氮杂环庚基-1-基)丁基)-8-氟-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[16]2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[17]2-(2-(4-环己基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[18]8-氟-2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
[19]N，N-二甲基-4-(3,4,10,10a-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丁基-1-胺
或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
下列化合物已在US3317524A中公开，并不构成本发明的一部分：
2-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(2-二甲氨基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚二盐酸盐，
2-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(3-二甲基氨基丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢-8-甲氧基吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(吗啉基乙基)-1,2,3,4-四氢-8-甲氧基吡嗪并[1,2-a]吲哚富马酸盐，
2-(2-哌啶基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚，
2-(2-哌啶基乙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚盐酸盐，和
2-二甲氨基乙基-1,2,3,4-四氢-8-氟吡嗪并[1,2-a]吲哚。
通式(Ⅰ)中的化合物可通过现有的合成方法获得。例如，它们可以按照下列一般方法进行制备：
方法A
一种上述通式(Ⅰ)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的合成工艺，包括通式(II)中的化合物的还原。
其中m、R1、R2、R3、R4和R6的含义与其在通式(Ⅰ)中的相同，p选自0、1、2或3。
氨基基团的还原可在本领域已知的常规条件下进行。在一个具体实施例中，还原反应利用还原剂或通过催化加氢进行，所述还原剂选自金属氢化物，如氢化铝锂、三氢化铝或硼烷。还原反应可在有机溶剂存在的条件下进行，所述有机溶剂如环状醚或无环醚(如Et2O、iPr2O、1,4-二恶烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二甲氧基乙烷)、碳氢化合物溶剂(如戊烷、己烷、庚烷)、芳族溶剂(如甲苯、二甲苯)或它们的混合物。在一个具体实施例中，还原反应在无水极性非质子溶剂，如四氢呋喃，中进行。这些反应在-30℃至所用溶剂的回流温度之间容易进行。
通式(II)中的化合物可根据已知的化学方法很容易制备，所述化学方法可以为以下描述的方法之一。
方法A1
一种上述通式(II)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的合成工艺，包括通式(III)中的化合物和通式(IV)中的化合物的反应，
其中m、p、R1、R2、R3和R6的含义与其在通式(II)中的相同，X为一个适宜的离去基团，
其中R4和R5的含义与其在通式(I)中的相同。
通式(III)中的化合物可以依次由通式(V)中的化合物与通式(VI)中的化合物反应来制备，
其中R1和R6的含义与其在通式(I)中的相同，
其中m、p、R2和R3的含义与其在通式(II)中的相同，X和Y彼此独立地代表合适的离去基团。
上述反应可在适当的碱和在有机溶剂存在的条件下进行。碱的例子包括，但不限于，无机碱如氢氧化物、碳酸盐和碱金属或碱土金属的硫酸盐，有机碱如单(C1-C5烷基)胺、二(C1-C5烷基)胺等。溶剂的例子包括，但不限于，本发明涉及的技术领域常用的有机溶剂，优选惰性有机溶剂。更具体地，本发明所使用的有机溶剂有醚，如乙醚、四氢呋喃；C1-C6的伯醇，如甲醇、乙醇、丙醇；卤代化合物，如氯仿、二氯甲烷；腈类化合物，如乙腈，等。这些反应在-30℃至所用溶剂的回流温度之间容易进行。卤素是这些反应中特别合适的离去基团。
通式(IV)、(V)和(VI)中的化合物可商业购买或者可以从根据已知的方法或其修饰的方法利用可商业购买的产品进行合成。
方法A2
一种上述通式(II)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的合成工艺，包括通式(V)中的化合物和通式(VII)中的化合物的反应，
其中R1和R6的含义与其在通式(I)中的相同，
其中m、n、R2、R3、R4和R5的含义与其在通式(I)中的相同，Y是OH或合适的离去基团。
酰胺化可以通过不同的途径来进行。如，可在催化量的有机碱存在条件下，在适当的溶剂中，使用碳二亚胺活化羧酸来实现酰胺化，所述的碳二酰胺如1,1-二环己基碳二酰亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)，所述的有机碱如DMAP或HOBT，所述的溶剂如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺。也可以在非质子溶剂和有机碱存在的条件下使用酰氯来实现酰胺化，所述的非质子溶剂如二氯甲烷，所述的有机碱如二异丙基乙胺或三乙胺。该反应也可在催化基本条件下以酯(Y＝OR)开始进行，R是一个良好的离去基团，如对硝基苯基或三氟乙酸乙酯。
通式(V)和(VII)中的化合物可商业购买或者可以从根据已知的方法或其修饰的方法利用可商业购买的产品进行合成。
方法B
一种上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物的合成工艺，包括通式(V)中的化合物和通式(VIII)中的化合物的反应，
其中R1和R6的含义与其在通式(I)中的相同，
其中m、n、R2、R3、R4和R5的含义与其在通式(I)中的相同，X是合适的离去基团。
上述反应可在适当的碱和在有机溶剂存在的条件下进行。碱的例子包括，但不限于，无机碱如氢氧化物、碳酸盐和碱金属或碱土金属的硫酸盐，有机碱如单(C1-C5烷基)胺、二(C1-C5烷基)胺等。溶剂的例子包括，但不限于，本发明涉及的技术领域常用的有机溶剂，优选惰性有机溶剂。更具体地，本发明所使用的有机溶剂有醚，如乙醚、四氢呋喃；C1-C6的伯醇，如甲醇、乙醇、丙醇；卤代化合物，如氯仿、二氯甲烷；腈类化合物，如乙腈，等。这些反应在-30℃至所用溶剂的回流温度之间容易进行，优选为室温到120℃，更优选为30℃至80℃。卤素是这些反应中特别合适的离去基团。
通式(V)和(VIII)中的化合物可商业购买或者可以从根据已知的方法或其修饰的方法利用可商业购买的产品进行合成。
本发明的另一个目的是提供一种至少包含一种上述通式(I)中的化合物，或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂的的药物或药物组合物。
术语“赋形剂”指的是除了活性成分(来自欧洲药品管理局-EMA的定义)以外的药物化合物的组分。它们优选包括“载体，佐剂和/或媒介物”。载体是其中可纳入物质来改善药物的输送和效力的形式。药物载体用于药物输送体系，如控释技术，以延长药物在体内的行为，降低药物代谢，并减少药物毒性。载体也可用于提高输送药物至作用靶点的效力的设计中(美国国家医学图书馆U.S.National Library of Medicine，国立卫生研究院National Institutes of Health)。佐剂是添加到药物产品制剂中并以可预测的方式影响活性成分的作用的物质。媒介物为赋形剂或物质，优选不具有治疗作用的赋形剂或物质，被用作媒介来为药物的给药提供主体(Stedman's Medical Spellchecker，Lippincott Williams&Wilkins)。这样的药物载体、佐剂或媒介物可以是无菌液体，如水和油，后者包括源自石油、动物、植物或合成的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等，赋形剂，分散剂，润湿剂或稀释剂。合适的药物载体如E.W.Martin在“Remington'sPharmaceutical Sciences”中所述。这些赋形剂及其用量的选择将取决于药物组合物的应用的形式。
根据本发明的药物组合物可适于通过任何给药途径给药，可以是口服的或肠道外给药，如经肺、鼻、直肠和/或静脉注射给药。因此，根据本发明的制剂可适用于局部或全身给药，特别是用于皮肤、皮下、肌肉、关节内、腹膜内、肺部、口腔、舌下、鼻、经皮穿刺、阴道、口服的或肠道外给药。直肠给药优选形式为栓剂。
用于口服给药的合适的剂型为片剂、丸剂、咀嚼胶姆剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂或糖浆剂。用于肠道外给药的合适的剂型为溶液、悬浮液、可复水的干剂或喷雾剂。
本发明的药物组合物可配制成溶解形式的沉积物或贴剂用于经皮给药。皮肤应用包括软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、悬浮液或乳液。
本发明的另一个方面是提供一种治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗或预防的受试者给予治疗有效量的上述通式(I)中的化合物、或其药学上可接受的盐、异构体、前药或溶剂化物。
通常，本发明中使用的化合物的有效给药量取决于所选择的化学物的相对功效、所治疗病症的严重程度、或者年龄、体重或给药方式。但是，活性化合物通常一天一次或多次给药，如每天1、2、3或4次，且通常总的日用量在0.1至500mg/kg/天范围内。
在已经使用通用术语描述本发明的情况下，通过参考下文的实施例将更容易理解本发明，本实施例用作说明，并不意在限制本发明。
实施例
方法A
实施例1：2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚
1.1 1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1- 酮的合成
方法A1
2-氯-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮的合成
1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚(200mg，1.16mmol)与二氯甲烷(20mL)混合，向该混合物中加入二异丙基乙胺(300mg，2.3mmol)，然后在0℃下逐滴加入2-氯丙酰氯(162mg，1.28mmol)。反应搅拌1小时，用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，蒸发至干燥，得到粗产物(283mg，产率为93％)，为橙色油状物。
1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮的 合成
2-氯-1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)丙基-1-酮(170mg，0.65mmol)与无水乙腈(20mL)混合，向该混合物中加入二异丙基乙胺(167mg，1.3mmol)，然后滴加甲基哌嗪(130mg，1.3mmol)。反应在回流下搅拌12小时。冷却后，蒸发溶剂，加入水后将混合物用二氯甲烷萃取。将合并的有机层分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干燥，得到粗产物(100mg，产率为47％)，为棕色油状物。
方法A2
1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮的 合成
2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙酸(103mg，0.6mmol)在无水THF(10mL)中形成混悬液，向该混悬液中加入二异丙基乙胺(150mg，1.16mmol)，将该混合物搅拌10分钟。向得到的白色悬浮液中加入1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚(100mg，0.6mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(HATU)(350mg，0.92mmol)，将该混合物在55-65℃下搅拌6小时并在室温下过夜。将反应物浓缩，用水淬灭，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机层依次分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干燥，用硅胶色谱分离得到粗产物，即标题中的化合物(94mg，产率为48％)。
1.2 2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基)-1,2,3,4-四氢吡嗪并[1,2-a]吲哚的合成
AlCl3(28mg，0.21mmol)在无水THF(15mL)中形成悬浮液，在0℃下向该混悬液中加入LiAlH 4(24mg，0.63mmol)，并将该混合物在室温下搅拌30分钟。然后在0℃下缓慢加入1-(3,4-二氢吡嗪并[1,2-a]吲哚-2(1H)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基-1-酮(68mg，0.21mmol)与无水THF(5mL)形成的溶液，并将该混合物在室温下搅拌90分钟。该反应用NaOH水溶液(10％)的溶液淬灭，并用CHCl3萃取。将合并的有机层分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干燥，得到粗产物(49mg，产率为75％)，为固体。
方法B
实施例2：2-(2-(氮杂环庚烷-1-基)乙基)-1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a] 吲哚
1,2,3,4,10,10a-六氢吡嗪并[1,2-a]吲哚(100mg，0.57mmol)与乙腈(20mL)形成混合物，在0℃下向该混合物中依次加入碳酸钾(238mg，1.72mmol)、催化量的碘化钠和1-(2-氯乙基)氮杂环庚烷盐酸盐(227mg，1.15mmol)催化量在0℃依次加入。将反应物在回流下搅拌18小时，过滤，然后将有机溶剂蒸发。将粗产物用水处理，然后用二氯甲烷反复萃取。将合并的有机层分别用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干燥，得到粗产物(58mg，产率为34％)，为油状物。
式(I)中的特定化合物列于下表(Ⅰ)中。
表Ⅰ
生物活性
药理研究
人类σ1受体放射性检测
为了研究σ1受体配体与人类σ1受体的结合特性，使用转染的HEK-293细胞膜和[3H](+)-喷他佐辛(Perkin Elmer，NET-1056)作为放射性配体。在有或无缓冲液或10μM氟哌啶醇分别用于总的结合和非特异性结合的条件下，使用7μg膜悬浮液、5nM的[3H](+)-喷他佐辛进行该试验。结合缓冲液含有pH 8的50mM Tris-HCl溶液。将板在37℃下孵育培养120分钟。培养结束后，将反应混合物转移至MultiScreen HTS，FC滤膜板(Millipore)中，过滤，并用冰冷的10mM的Tris-HCl溶液(pH 7.4)洗涤板3次。干燥滤膜板，并以40％的效率使用EcoScint液体闪烁体在一个MicroBeta闪烁计数仪(Perkin-Elmer)中计数。
一些得到的结果示于下表(Ⅱ)中：
表(II)

Claims (10)

1.一种化合物，选自：
[1]2－(2－(4－甲基哌嗪－1－基)丙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[2]2－(2－(氮杂环庚基－1－基)乙基)－1，2，3，4，10，10a－六氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[3]2－(2－(氮杂环庚基－1－基)乙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚盐酸盐
[4]2－(2－(4－苄基哌啶－1－基)乙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚盐酸盐
[5]2－(2－(4－甲基哌嗪－1－基)乙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚盐酸盐
[6]2－(2－(4－苄基哌啶－1－基)丙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚马来酸盐
[7]4－(3，4－二氢吡嗪[1，2－a]吲哚－2(1H)－基)－N，N－二甲基丁基－1－胺
[8]2－(2－(氮杂环庚基－1－基)乙基)－10－甲基－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[9]2－(2－(氮杂环庚基－1－基)乙基)－8－氟－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[10]2－(2－(氮杂环庚基－1－基)丙基)－8－甲基－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[11]2－(2－(4－苄基哌啶－1－基)乙基)－10－甲基－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[12]8－氟－2－(4－(哌啶－1－基)丁基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[13]2－(3－(氮杂环庚基－1－基)丙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[14]2－(4－(哌啶－1－基)丁基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[15]2－(4－(氮杂环庚基－1－基)丁基)－8－氟－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[16]2－(4－(4－甲基哌嗪－1－基)丁基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[17]2－(2－(4－环己基哌嗪－1－基)丙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[18]8－氟－2－(2－(4－甲基哌嗪－1－基)丙基)－1，2，3，4－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚
[19]N，N－二甲基－4－(3，4，10，10a－四氢吡嗪并[1，2－a]吲哚－2(1H)－基)丁基－1－胺
或其药学上可接受的盐。
2.一种制备权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐的工艺，所述的工艺选自：
a)一种包括通式(II)中的化合物的还原的工艺，
其中m选自0、1和2，
为单键或双键，
R1选自氢、甲基和氟，
R2和R3独立地选自氢和甲基，
R4和R5为甲基或一起与二者共同连接的氮原子形成杂环基，所述杂环基选自：4－甲基哌嗪－1－基、4－环己基哌嗪－1－基、氮杂环庚基－1－基、哌啶－1－基和4－苄基哌啶－1－基，
R6选自氢和甲基，p为0；或
b)一种包括通式(V)中的化合物和通式(VIII)中的化合物的反应的工艺，
其中为单键或双键，
R1选自氢、甲基和氟，
R6选自氢和甲基，
其中m和n的和为1、2或3，
R2和R3独立地选自氢和甲基，
R4和R5为甲基或一起与二者共同连接的氮原子形成杂环基，所述杂环基选自：4－甲基哌嗪－1－基、4－环己基哌嗪－1－基、氮杂环庚基－1－基、哌啶－1－基和4－苄基哌啶－1－基，X是合适的离去基团。
3.一种至少包含一种权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的盐和一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
4.一种权利要求1中所述的化合物、或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防σ受体介导的疾病或病症的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述的σ受体介导的疾病或病症选自：疼痛、腹泻、脂蛋白症、高脂血症、肥胖症、偏头痛、高血压、心律失常、溃疡、青光眼、学习、记忆和注意力缺陷、认知障碍、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、对药物和化学物质的成瘾、迟发性运动障碍、中风、癫痫症、紧张、癌症、精神病、炎症或自身免疫性疾病。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的疼痛选自：神经性疼痛、炎症性疼痛或其他涉及异常性疼痛和/或痛觉过敏的疼痛症状。
7.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的精神病选自：抑郁、焦虑或精神分裂症。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述的σ受体介导的疾病或病症选自：高甘油三酯血症、高胆固醇血症、缺血性中风。
9.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述炎症为关节炎。
10.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物和化学物质选自可卡因、安非他明、乙醇和尼古丁。
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