JP2002220391A

JP2002220391A - インドール誘導体およびその医薬用途

Info

Publication number: JP2002220391A
Application number: JP2001357400A
Authority: JP
Inventors: Satoshi Sakami; 敏坂見; Koji Kawai; 孝治河合; Chikayuki Maeda; 至幸前田; Takumi Aoki; 拓実青木; Shinya Ueno; 新也上野
Original assignee: Toray Industries Inc
Current assignee: Toray Industries Inc
Priority date: 2000-11-22
Filing date: 2001-11-22
Publication date: 2002-08-09
Anticipated expiration: 2021-11-22
Also published as: US20040019071A1; ATE402179T1; CN1247591C; KR20030053530A; DE60135016D1; ES2311034T3; AU2002224086B1; WO2002042309A1; EP1342723A1; CN1486321A; AU2408602A; JP4292738B2; US6770654B2; EP1342723B1; AU2002224086B8; EP1342723A4; CA2427931A1

Abstract

(57)【要約】【課題】 δ受容体選択的作用薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）【化１】［式中Ｒ^１は、例えば水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｒ
^２は、例えば水素、ヒドロキシ、Ｒ^３は、例えば水素、
ヒドロキシ、−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からな
る架橋、ｍは０から３の整数、ｎは０から１０の整数、
Ｒ^４、Ｒ^５は、例えばフッ素、ヒドロキシ、Ｒ^９は、例
えば水素、Ｃ_１−５アルキル、Ｒ^１０、Ｒ^１１は、例え
ば結合して−Ｏ−を表す］で示されるインドール誘導
体、またはその薬理学的に許容される塩、及びこれらを
含有する医薬組成物、特にδオピオイド受容体作用薬。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、新規なインドール
誘導体およびその医薬用途に関する。

【０００２】

【従来の技術】現在、オピオイド受容体はμ、δ、κの
３種類に分類されている。そのうちδ受容体について
は、他の型の受容体に比較して研究が遅れていたが、近
年、δ受容体の選択的なリガンドがいくつか開発され、
δ受容体を介する薬理作用が明らかにされてきた。δ受
容体を介する薬理作用として、鎮痛作用、鎮咳作用、免
疫抑制作用、脳細胞保護作用などが知られている。

【０００３】モルヒネに代表されるμ作動薬は鎮痛薬と
して用いられているが、薬物依存、中枢抑制、呼吸抑
制、便秘などの重篤なμ作動性副作用を有している。ま
た、代表的鎮咳薬であるコデインも、μ受容体を介する
ため、上記副作用が問題となっている。κ作動薬の鎮咳
作用も知られているが、薬物嫌悪性、精神作用などの副
作用を有する。一方、δ作動薬の鎮痛作用も報告されて
いるが、μおよびκ作動薬が有するような重篤な副作用
を示す傾向は低い。

【０００４】上述したようにδ受容体を介する薬理作用
はいくつか知られており、δ受容体リガンドを各種疾患
の治療薬として用いれば、μおよびκ受容体に起因する
薬物依存性、精神作用といった副作用との分離が期待で
きる。こうした中、δ受容体選択的リガンドの開発が進
められてきたが、より強い親和性ならびにより高い選択
性でδ受容体に作用する薬剤が求められている。

【０００５】δリガンド化合物としては、ＷＯ９７／１
１９４８などに記載のものが知られている。ＷＯ９７／
１１９４８には、例えば本発明における一般式（Ｉ）で
Ｒ^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２が水酸基、Ｒ^３がメ
トキシ基、Ｒ^１０とＲ^１１が結合して−Ｏ−、−Ｚ−が
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、かつｍ、ｎ＝０に相当する化
合物が記載されているが、本発明は、Ｒ^４および／また
はＲ^５として水酸基および／またはオキソ基を導入する
ことで、代謝速度を低下させることが可能となり、優れ
た薬効を長く持続すること、ひいては投与回数の削減に
つながる。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、μ、κ受容
体に起因する依存性、中枢抑制、薬物嫌悪性などの重篤
な副作用を示すことなく、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制
薬、脳細胞保護薬などとして使用しうるδ受容体選択的
作用薬を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
鋭意検討した結果、δ受容体に高い選択性で作用するイ
ンドール誘導体を発見するに至り、本発明を完成させ
た。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）

【化２】［式中Ｒ^１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数
４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７の
シクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリー
ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７の
アルケニル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアル
キル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン
−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１
から５である）を表し、Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、炭素
数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪
族アシルオキシを表し、Ｒ^３は水素、ヒドロキシ、炭素
数２から５のアルコキシ、炭素数１から５の脂肪族アシ
ルオキシ、または炭素数７から１３のアラルキロキシを
表し、−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋
を表し、ｍは０から３の整数を表し、ｎは０から１０の
整数を表し、ｍ個のＲ^４、ｎ個のＲ^５はそれぞれ別個
に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１か
ら５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯ
Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐ
ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）Ｃ
ＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水
素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ
^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、
または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表
す）を表すか、ｎ個のＲ^５のうち、同一の炭素原子に結
合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を
形成するか、またはｍ個のＲ^４、ｎ個のＲ^５のうち、２
つの隣接するＲ^４、または２つの隣接するＲ^５、または
Ｒ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合
環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シ
クロヘプタン縮合環を形成し（ただし、ｍ個のＲ^４、ｎ
個のＲ ^５のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸
素原子となってオキソ基を形成しなければならない）、
Ｒ^９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数２から
５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素
数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ
Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６（ｐ、Ｒ^６は前記定義に
同じ）を表し、Ｒ^１０、Ｒ^１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ
−、または−ＣＨ_２−を表すか、それぞれ別個にＲ^１０
は水素、Ｒ^１１は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５の
アルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキ
シを表す］で表されるインドール誘導体またはその薬理
学的に許容される塩、およびこれを含んでなる医薬を提
供する。

【０００８】また、本発明は上記一般式（Ｉ）で表され
るインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有するδオピオイド受容体作用薬を
提供する。本発明で言うδオピオイド受容体作用薬は、
δオピオイド作動薬あるいはδオピオイド拮抗薬を意味
する。

【０００９】

【発明の実施の形態】本明細書において、炭素数１から
５のアルキルとしては、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、
t-ブチル、ペンチルが挙げられる。炭素数４から７のシ
クロアルキルアルキルとしては、例えばシクロプロピル
メチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピ
ルプロピル、４−シクロプロピルブチル、シクロブチル
メチル、シクロヘキシルメチルが挙げられる。炭素数５
から７のシクロアルケニルアルキルとしては、例えばシ
クロブテニルメチル、２−シクロブテニルエチル、３−
シクロブテニルプロピルが挙げられる。炭素数６から１
２のアリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、ト
リルが挙げられる。炭素数７から１３のアラルキルとし
ては、例えばベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、
３−フェニルプロピルが挙げられる。炭素数３から７の
アルケニルとしては、例えばアリル、３−ブテニル、プ
レニルが挙げられる。フラン−２−イル−アルキル（た
だしアルキル部の炭素数は１から５である）としては、
例えば２−フリルメチル、２−（２−フリル）エチル、
１−（２−フリル）エチル、３−（２−フリル）プロピ
ルが挙げられる。チオフェン−２−イル−アルキル（た
だしアルキル部の炭素数は１から５である）としては、
例えば２−チエニルメチル、２−（２−チエニル）エチ
ル、１−（２−チエニル）エチル、３−（２−チエニ
ル）プロピルが挙げられる。炭素数１から５のアルコキ
シとしては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキ
シ、t-ブトキシ、ペンチルオキシが挙げられる。炭素数
２から５のアルコキシとしては、前記の炭素数１から５
のアルコキシからメトキシを除外したものが挙げられ
る。炭素数１から５の脂肪族アシルオキシとしては、例
えばホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、ペ
ンタノイルオキシが挙げられる。炭素数７から１３のア
ラルキロキシとしては、例えばベンジルオキシ、フェネ
チルオキシ、ナフチルメトキシが挙げられる。

【００１０】前記一般式（Ｉ）で表される化合物におい
て、Ｒ^１としては、好ましい態様の一つとしては、炭素
数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７
のアルケニル、さらに炭素数４から７のシクロアルキル
アルキルが好ましい。また別の好ましい態様として、水
素、炭素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のア
ラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキ
ル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン−
２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１か
ら５である）が挙げられる。

【００１１】これら、好ましい例の中でも、水素、炭素
数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキ
ルメチル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７から
１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（ただ
しアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチオ
フェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素
数は１から５である）が好ましく、特に水素、フェネチ
ル、メチル、２−（２−フリル）エチル（フラン−２−
イルエチル）、２−（２−チエニル）エチル（チオフェ
ン−２−イルエチル）が好ましく、また、シクロプロピ
ルメチルも特に好ましい。

【００１２】Ｒ^２としては、水素、ヒドロキシ、アセト
キシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシが好まし
く、特に、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが
好ましい。Ｒ^３としては、水素、ヒドロキシ、アセトキ
シが好ましく、特に、ヒドロキシが好ましい。−Ｚ−と
しては炭素数２から５のアルキレンが好ましい。

【００１３】Ｒ^４、Ｒ^５としては、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒド
ロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソ
チオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ
_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７
Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の
整数を表し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から５のアル
キルを表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数
１から５のアルキル、または炭素数４から７のシクロア
ルキルアルキルを表す）が好ましく、特にフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メト
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチ
ル、イソチオシアナト、メルカプト、メチルチオ、メチ
ルスルフィニル、メチルスルホニル、メトキシメチル、
エトキシメチル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニ
ルメチル、エトキシカルボニルメチル、スルファモイ
ル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカルバモイル、
ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミ
ノエチル、アミノが好ましい。また、同一の炭素原子に
結合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基
を形成するものも好ましい。また、隣接する２つの
Ｒ^４、２つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベン
ゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、
シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なく
とも１つ形成するものも好ましく、特にベンゼン縮合環
を形成するものが好ましい。

【００１４】Ｒ^９としては、水素、炭素数１から５のア
ルキル、アリル、ベンジルが好ましく、特に水素、メチ
ルが好ましい。Ｒ^１０、Ｒ^１１としては、結合して−Ｏ
−であるもの、またはＲ^１０が水素で、Ｒ^１１が水素、
ヒドロキシ、メトキシのものが好ましく、特に両者が結
合して−Ｏ−であるものが好ましい。しかしながら、本
発明はこれらに限定されるものではない。

【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドー
ル誘導体は、ｍ個のＲ^４、ｎ個のＲ ^５のうち少なくとも
一つはヒドロキシであるか、または同一の炭素原子に結
合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を
形成する化合物であり、具体的には、次の、および
に示す化合物が例示される。

【００１６】化合物１３に例示されるような、Ｒ^１、
Ｒ^２、Ｒ^３、−Ｚ−、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は一般式
（Ｉ）の定義に同じであり、１つのＲ^４がヒドロキシで
あり、残る０〜２個のＲ^４および０〜１０個のＲ^５が、
それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、
炭素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から
５のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、Ｓ
Ｒ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、
（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ
^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐ
Ｎ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表
し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表
し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５
のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルア
ルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２
個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成する
か、または２つの隣接するＲ^４、または２つの隣接する
Ｒ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合環、
ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサ
ン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。

【００１７】化合物２に例示されるような、Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、−Ｚ−、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は一般式
（Ｉ）の定義に同じであり、１つのＲ^５がヒドロキシで
あり、残る０〜９個のＲ^５および０〜３個のＲ^４が、そ
れぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭
素数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５
のアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、
ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ
^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ
（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表
し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表
し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５
のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルア
ルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２
個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成する
か、または２つの隣接するＲ^４、または２つの隣接する
Ｒ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合環、
ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサ
ン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。

【００１８】化合物１に例示されるような、Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、−Ｚ−、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１は一般式
（Ｉ）の定義に同じであり、同一の炭素原子に結合した
２個のＲ ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成
し、残る０〜８個のＲ^５および０〜３個のＲ^４が、それ
ぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素
数１から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５の
アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、Ｓ
ＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）
_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、
（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ
（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表
し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から５のアルキルを表
し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５
のアルキル、または炭素数４から７のシクロアルキルア
ルキルを表す）を表すか、同一の炭素原子に結合した２
個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を形成する
か、または２つの隣接するＲ^４、または２つの隣接する
Ｒ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合環、
ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサ
ン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形成する化合物。

【００１９】上記の好ましい例は、Ｒ^１が水素、炭素
数１から５のアルキル、炭素数４から７のシクロアルキ
ルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭素数７か
ら１３のアラルキル、フラン−２−イル−アルキル（た
だしアルキル部の炭素数は１から５である）、またはチ
オフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭
素数は１から５である）であり、Ｒ^２が水素、ヒドロキ
シ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、エトキシ
であり、Ｒ^３が水素、ヒドロキシ、アセトキシであり、
−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであり、１つのＲ
^４がヒドロキシであり、残る０〜２個のＲ^４および０〜
１０個のＲ^５が、それぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒドロキ
シ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イソチ
オシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ
^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ _２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、ま
たは（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０
から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から
５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水
素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７
のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭
素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となって
オキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ^４、２
つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合
環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘ
キサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ
形成し、Ｒ^９が水素、炭素数１から５のアルキル、アリ
ル、ベンジルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−
であるか、またはＲ^１０が水素、Ｒ^１１が水素、ヒドロ
キシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、Ｒ
^１が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フェネチ
ル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエ
チルであり、Ｒ^２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メ
トキシであり、Ｒ^３がヒドロキシであり、−Ｚ−が炭素
数２から５のアルキレンであり、１つのＲ^４がヒドロキ
シであり、残る０〜２個のＲ^４および０〜１０個のＲ^５
が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メチル、ヒ
ドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプト、メチ
ルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニル、メト
キシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、カルボ
キシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、ス
ルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジメチルカル
バモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジ
メチルアミノエチル、アミノであるか、同一の炭素原子
に結合した２個のＲ ^５が一つの酸素原子となってオキソ
基を形成するか、または隣接する２つのＲ^４、２つのＲ
^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合してベンゼン縮合環を形成
し、Ｒ^９が水素またはメチルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が
結合して−Ｏ−の化合物である。

【００２０】また、上記の好ましい例は、Ｒ^１が水
素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシク
ロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭
素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アル
キル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、
またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキ
ル部の炭素数は１から５である）であり、Ｒ^２が水素、
ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、
エトキシがであり、Ｒ^３が水素、ヒドロキシ、アセトキ
シであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであ
り、１つのＲ^５がヒドロキシであり、残る０〜９個のＲ
^５および０〜３個のＲ^４が、それぞれ別個にフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキ
ル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフ
ルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニ
ル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ
_２Ｒ^６、（ＣＨ _２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ
_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）Ｃ
ＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水
素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ
^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、
または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表
す）であるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^５が
一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または
隣接する２つのＲ^４、２つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が
結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペ
ンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン
縮合環を少なくとも１つ形成し、Ｒ^９が水素、炭素数１
から５のアルキル、アリル、ベンジルであり、Ｒ^１０、
Ｒ^１１が結合して−Ｏ−であるか、またはＲ^１０が水
素、Ｒ^１１が水素、ヒドロキシ、メトキシの化合物であ
り、特に好ましい例は、Ｒ^１が水素、メチル、シクロプ
ロピルメチル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、
チオフェン−２−イルエチルであり、Ｒ^２が水素、ヒド
ロキシ、アセトキシ、メトキシであり、Ｒ^３がヒドロキ
シであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであ
り、１つのＲ^５がヒドロキシであり、残る０〜９個のＲ
^５および０〜３個のＲ^４が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素、ニトロ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニ
ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、イソチオシ
アナト、メルカプト、メチルチオ、メチルスルフィニ
ル、メチルスルホニル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、メトキシエチル、カルボキシ、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルメチル、スルファモイル、ジメチル
スルファモイル、ジメチルカルバモイル、ジメチルアミ
ノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ア
ミノであるか、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^５が
一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、または
隣接する２つのＲ^４、２つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が
結合してベンゼン縮合環を形成し、Ｒ^９が水素またはメ
チルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−の化合物
である。

【００２１】さらに、上記の好ましい例は、Ｒ^１が水
素、炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７のシク
ロアルキルアルキル、炭素数３から７のアルケニル、炭
素数７から１３のアラルキル、フラン−２−イル−アル
キル（ただしアルキル部の炭素数は１から５である）、
またはチオフェン−２−イル−アルキル（ただしアルキ
ル部の炭素数は１から５である）であり、Ｒ^２が水素、
ヒドロキシ、アセトキシ、プロピオノキシ、メトキシ、
エトキシがであり、Ｒ^３が水素、ヒドロキシ、アセトキ
シであり、−Ｚ−が炭素数２から５のアルキレンであ
り、同一の炭素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸素
原子となってオキソ基を形成し、残る０〜８個のＲ^５お
よび０〜３個のＲ^４が、それぞれ別個にフッ素、塩素、
臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１から５のアルキル、ヒ
ドロキシ、炭素数１から５のアルコキシ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、イ
ソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２） _ｐＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ
^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、ま
たは（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯＲ^８（ここで、ｐは０
から５の整数を表し、Ｒ^６は水素、または炭素数１から
５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ^８はそれぞれ別個に水
素、炭素数１から５のアルキル、または炭素数４から７
のシクロアルキルアルキルを表す）であるか、同一の炭
素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となって
オキソ基を形成するか、または隣接する２つのＲ^４、２
つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合
環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合環、シクロヘ
キサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を少なくとも１つ
形成し、Ｒ^９が水素、炭素数１から５のアルキル、アリ
ル、ベンジルであり、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結合して−Ｏ−
であるか、またはＲ^１０が水素、Ｒ^１１が水素、ヒドロ
キシ、メトキシの化合物であり、特に好ましい例は、Ｒ
^１が水素、メチル、シクロプロピルメチル、フェネチ
ル、フラン−２−イルエチル、チオフェン−２−イルエ
チルであり、Ｒ^２が水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メ
トキシであり、Ｒ ^３がヒドロキシであり、−Ｚ−が炭素
数２から５のアルキレンであり、同一の炭素原子に結合
した２個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を形
成し、残る０〜８個のＲ^５および０〜３個のＲ^４が、そ
れぞれ別個にフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、メ
チル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、シアノ、フェニル、ヒドロキシメ
チル、ヒドロキシエチル、イソチオシアナト、メルカプ
ト、メチルチオ、メチルスルフィニル、メチルスルホニ
ル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチ
ル、カルボキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、スルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジ
メチルカルバモイル、ジメチルアミノ、ジメチルアミノ
メチル、ジメチルアミノエチル、アミノであるか、同一
の炭素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸素原子とな
ってオキソ基を形成するか、または隣接する２つの
Ｒ^４、２つのＲ^５、またはＲ^４、Ｒ^５が結合してベンゼ
ン縮合環を形成し、Ｒ^９が水素またはメチルであり、Ｒ
^１０、Ｒ ^１１が結合して−Ｏ−の化合物である。しかし
ながら、もちろん本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

【００２２】薬理学的に好ましい塩としては、塩酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン
酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュ
ウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル
酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタ
ル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩、カンファ−スルホン酸塩等の有機スル
ホン酸塩等の酸付加塩があげられ、中でも、塩酸塩、臭
化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
等が好ましく用いられるが、これもまた、これらに限ら
れるものではない。さらに、本発明の化合物は、カルボ
キシル基等の酸性官能基を有する場合には、アルカリ金
属塩、有機アンモニウム塩として用いることもできる。
本発明の化合物は、代謝速度が遅く優れた薬効を長く持
続することが可能である。

【００２３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ
^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２がヒドロキシ、Ｒ^３が
ヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが１、ｎが０、Ｒ^４
が７'−ヒドロキシ、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が結
合して−Ｏ−の化合物（ｉ）

【化３】を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ
−４，５α−エポキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，
７］モルヒナン−３，７’，１４β−トリオールと命名
する。

【００２４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ
^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２がヒドロキシ、Ｒ^３が
ヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが０、ｎが２、２個
のＲ ^５が６'−オキソ、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が
結合して−Ｏ−の化合物（ｉｉ）

【化４】を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ
−４，５α−エポキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒ
ドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ
［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオー
ルと命名する。

【００２５】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、Ｒ
^１がシクロプロピルメチル、Ｒ^２がヒドロキシ、Ｒ^３が
ヒドロキシ、−Ｚ−がプロパノ、ｍが０、ｎが１、Ｒ^５
が６'α−ヒドロキシ、Ｒ^９が水素、Ｒ^１０、Ｒ^１１が
結合して−Ｏ−の化合物（ｉｉｉ）

【化５】を、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ
−４，５α−エポキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，
７］モルヒナン−３，６’α，１４β−トリオールと命
名する。

【００２６】本発明の化合物には、下記一般式（ＩＡ）

【化６】［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３は一般式（Ｉ）の定義に同じで
あり、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ ^５、Ｒ^５’はそれぞれ別個に、
水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１
から５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアル
コキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
シアノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯＲ
^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣ
Ｏ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（ＣＨ
_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）ＣＯ
Ｒ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水
素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ
^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、
または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表
す）を表すか、同一の炭素原子に結合したＲ^５、Ｒ^５’
が一つの酸素原子となってオキソ基を形成するか、
Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’のうちの二つが結合して、
ベンゼン縮合環、ピリジン縮合環、シクロペンタン縮合
環、シクロヘキサン縮合環、シクロヘプタン縮合環を形
成する（ただし、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’のうちの
少なくとも一つはヒドロキシであるか、または同一の炭
素原子に結合したＲ^５、Ｒ^５’が一つの酸素原子となっ
てオキソ基を形成しなければならない）］で示される化
合物も包含される。

【００２７】本発明は、Ｒ^４および／またはＲ^５として
水酸基および／またはオキソ基を導入することで、代謝
速度を低下させることが可能となり、優れた薬効を長く
持続すること、ひいては投与回数の削減につながる。一
般式（ＩＡ）で示される化合物の具体例を表１から表１
７に示す。

【００２８】

【表１】

【００２９】

【表２】

【００３０】

【表３】

【００３１】

【表４】

【００３２】

【表５】

【００３３】

【表６】

【００３４】

【表７】

【００３５】

【表８】

【００３６】

【表９】

【００３７】

【表１０】

【００３８】

【表１１】

【００３９】

【表１２】

【００４０】

【表１３】

【００４１】

【表１４】

【００４２】

【表１５】

【００４３】

【表１６】

【００４４】

【表１７】

【００４５】表８、９、１６および１７に記載の２−チ
エニルエチルは２−（２−チエニル）エチルをさす。本
発明の化合物には、下記一般式（ＩＢ）

【化７】［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’
は前記の定義に同じ］で示される化合物も包含される。
一般式（ＩＢ）で示される化合物の具体例を表１８から
表２１に示す。

【００４６】

【表１８】

【００４７】

【表１９】

【００４８】

【表２０】

【００４９】

【表２１】

【００５０】本発明の化合物には、一般式（Ｉ）におい
てＲ^４とＲ^５が結合して縮合環となるものも含まれ、下
記一般式（ＩＣ）

【化８】［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^４’、Ｒ^５、Ｒ^５’
は前記の定義に同じ］で示される化合物も包含される。

【００５１】一般式（ＩＣ）で示される化合物の具体例
を表２２から表２５に示す。

【００５２】

【表２２】

【００５３】

【表２３】

【００５４】

【表２４】

【００５５】

【表２５】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、具体的には
スキーム１の方法によって製造することができる。

【００５６】

【化９】

【００５７】すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ ^１１は一般式（Ｉ）
の定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式
（ＩＩＩ）［式中−Ｚ−、ｍ、ｎ、Ｒ^４、およびＲ^５は
一般式（Ｉ）の定義に同じ］で示されるヒドラジン誘導
体と溶媒中酸触媒と共に反応させることによって得られ
る。

【００５８】用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコ
ール系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性
溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素系溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ等のエー
テル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭
素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、酢
酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機酸等を
あげることができるが、中でもメタノール、エタノー
ル、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコー
ル系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等の非プロトン性双極性溶
媒、酢酸、プロピオン酸等の溶媒として使用可能な有機
酸等が好ましく用いられ、特にメタノール、エタノー
ル、ＤＭＦ、酢酸が好ましく用いられる。

【００５９】用いる酸触媒としては、塩酸、硫酸、硝
酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等の無機酸、メタンスル
ホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機ス
ルホン酸、酢酸、乳酸、クエン酸、シュウ酸、グルタル
酸、リンゴ酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、マレイ
ン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カルボン酸（ただ
し、有機カルボン酸のみでは速やかに反応が進行しない
ことがあるが、その場合は適宜強酸を共触媒として添加
するとよい）、酸性イオン交換樹脂等をあげることがで
きるが、中でも、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、酸性イオン交換樹脂が好ましく用
いられる。また、用いる酸の量としては、系中に存在す
る全塩基量に対して１から３０当量、好ましくは１から
１０当量が用いられる。さらに、それらの酸の添加は、
あらかじめ塩基成分を塩化しておく方法でも、また反応
混合液に所望の量を加える方法でも行うことができる。
反応温度としては０〜３００℃の範囲が考えられ、中で
も０〜１７０℃が好ましく、特に２５〜１２０℃が好ま
しい。

【００６０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、２
個のＲ^５が同一の炭素原子に結合してオキソである一般
式（Ｉａ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ
^１０、Ｒ^１１、およびｍは一般式（Ｉ）の定義に同じで
あり、ｎは０から８の整数を表し、−Ｚ_１−、−Ｚ_２−
は炭素数０から４の炭素原子からなる架橋（ただし−Ｚ
_１−、−Ｚ_２−の架橋炭素の総数は１以上４以下）を表
す］で示される化合物、および、１個のＲ^５がヒドロキ
シである一般式（Ｉｂ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、−Ｚ_１−、−Ｚ_２−、
ｍ、およびｎは前記の定義に同じ］で示される化合物
は、スキーム２の方法によっても製造することができ
る。

【００６１】

【化１０】

【００６２】すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ ^１１は前記の定義に
同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＩＩ
ａ）［式中、−Ｚ_１−、−Ｚ_２−、ｍ、ｎ、Ｒ^４、およ
びＲ^５は前記の定義に同じであり、Ｒ^１２、Ｒ^１３はカ
ルボニル基の保護基を表し、ともにメチル、アセチル、
または、Ｒ^１２、Ｒ^１３が結合して、１，３−ジオキソ
ラン環、１，３−ジオキサン環を形成しても良い］で示
されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反
応条件で反応させることによって、一般式（ＩＶ）［式
中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ
^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、ｍ、ｎ、−Ｚ_１−、および−Ｚ
_２−は前記の定義に同じ］で示される化合物へ変換し、
つづいて、一般的に行われるカルボニル基の脱保護を実
施することによって、化合物（Ｉａ）を得ることができ
る。脱保護は、Ｒ^１２、Ｒ^１３がともにメチルのとき、
およびＲ^１２、Ｒ^１３が結合して１，３−ジオキソラン
環、または１，３−ジオキサン環を形成しているとき
は、例えば、水、またはアセトンの共存下に溶媒中酸触
媒と共に反応させることによって行うことができる。ま
た、Ｒ^１２、Ｒ^１３がともにアセチルのときは、脱保護
は溶媒中塩基を作用させることによって行うことができ
る。

【００６３】化合物（Ｉｂ）は、前記で得られた化合物
（Ｉａ）に対して、溶媒中で一般的に用いられている還
元剤を作用させて、カルボニル基をヒドロキシ基に変換
することにより製造することができる。還元剤として
は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナト
リウム、水素化リチウムアルミニウム、ＬＳ−セレクト
ライド等が挙げられる。ここで（Ｉｂ）は、α−ヒドロ
キシ体とβ−ヒドロキシ体の混合物として得られる可能
性があるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結
晶などで分割することができる。

【００６４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、２
個のＲ^５がインドールのベンゼン環に隣接する炭素原子
に結合してオキソである一般式（Ｉｃ）［式中Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、および
ｍは一般式（Ｉ）の定義に同じであり、ｎは０から８の
整数を表し、−Ｚ_３−は炭素数１から４の炭素架橋を表
す］に示される化合物、および、インドールのベンゼン
環に隣接する炭素原子に結合した１個のＲ^５がヒドロキ
シである一般式（Ｉｄ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍ、ｎ、および−
Ｚ_３−は前記の定義に同じ］に示される化合物はスキー
ム３の方法によっても製造することができる。

【００６５】

【化１１】

【００６６】すなわち、まず、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ
^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は前記の
定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式
（Ｖ）［式中ｍ、およびＲ^４は前記の定義に同じ］で示
されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と同様な反
応条件で反応させることによって、一般式（ＶＩ）［式
中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、ｍ
は前記の定義に同じ］で示される化合物が製造できる。

【００６７】一般式（ＶＩＩ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、−Ｚ_３−，および
ｍは前記の定義に同じであり、Ｒ^１４はニトリル、また
はＣＯ_２Ｒ^１５（Ｒ^１５は炭素数１から５のアルキル）
を表す］で示される化合物は、化合物（ＶＩ）に対し
て、一般的に行われるアミノ基のアルキル化反応を実施
することによって合成することができる。例えば、アル
キル化反応として、Ｘ−Ｚ_３−Ｒ^１４［式中Ｒ^１４は前
記の定義に同じであり、−Ｚ_３−はｎ個のＲ^５で置換さ
れていてもよい炭素数１から４の炭素架橋であり、Ｘは
塩素、臭素、ヨウ素、ＴｓＯ、またはＭｓＯを表す］で
示されるアルキル化剤、またはアクリル酸エステル［Ｃ
Ｈ_２＝ＣＨ−ＣＯ_２Ｒ^１５（Ｒ^１５は前記の定義に同
じ）］と、溶媒中塩基と共に反応させる方法が挙げられ
る。これらの反応では、テトラブチルアンモニウムクロ
リド、トリエチルベンジルアンモニウムクロリド等の相
間移動触媒を添加することによって、反応時間を短縮さ
せることができる。

【００６８】一般式（ＶＩＩ）で示される化合物のＲ
^１４は、ニトリル、またはエステルの加水分解反応を実
施することにより、カルボン酸へと変換することがで
き、一般式（ＶＩＩＩ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、−Ｚ_３−，およびｍは前
記の定義に同じ］で示される化合物が得られる。化合物
（ＶＩＩＩ）の環化反応によって、化合物（Ｉｃ）を製
造することができる。環化は、一般的に用いられるフリ
ーデル−クラフツアシル化反応を用いることにより実施
することができ、例えば以下に示す二つの方法が挙げら
れる。すなわち、(1)化合物（ＶＩＩＩ）に対し、メタ
ンスルホン酸および五酸化リンを作用させる方法、ある
いは、(2)化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシル基をオキ
サリルクロリド、あるいは塩化チオニル等で酸クロリド
へ変換した後、塩化アルミニウム等の酸を作用させる方
法などが挙げられる。

【００６９】さらに、化合物（Ｉｃ）に対して、溶媒中
で一般的に用いられている還元剤を作用させて、カルボ
ニル基をヒドロキシ基に変換することにより、化合物
（Ｉｄ）を製造することができる。還元剤としては、水
素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウ
ム、水素化リチウムアルミニウム、ＬＳ−セレクトライ
ド等が挙げられる。ここで（Ｉｄ）は、α−ヒドロキシ
体とβ−ヒドロキシ体の混合物として得られる可能性が
あるが、両者はクロマトグラフィー、あるいは再結晶な
どで分割することができる。

【００７０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、ｍ
個のＲ^４のうち少なくとも１個がヒドロキシである一般
式（Ｉｆ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ
^１０、Ｒ^１１およびｎは一般式（Ｉ）の定義に同じであ
り、Ｒ^４は一般式（Ｉ）の定義に同じか水素であり、−
Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋を表し、
ｍは１から３の整数を表す］で示される化合物は、スキ
ーム４の方法によっても製造することができる。

【００７１】

【化１２】

【００７２】すなわち、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ^１、Ｒ
^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ ^１１は前記の定義に
同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式（ＩＩＩ
ｂ）［式中、−Ｚ−、ｍ、ｎ、Ｒ^４、およびＲ^５は前記
の定義に同じであり、Ｘ_１はメトキシ、または臭素を表
す］で示されるヒドラジン誘導体と、前記スキーム１と
同様な反応条件で反応させることによって、一般式（Ｉ
ｅ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ
^１０、Ｒ^１１、ｍ、ｎ、−Ｚ−、Ｘ_１は前記の定義に同
じ］で示される化合物を合成し、つづいて、化合物（Ｉ
ｅ）のＸ_１をヒドロキシ基に変換することによって、化
合物（Ｉｆ）を製造することができる。Ｘ _１のヒドロキ
シ基への変換方法としては、Ｘ_１がメトキシの場合、化
合物（Ｉｅ）に対して、ジメチルホルムアミド等の溶媒
中ＣＨ_３（ＣＨ_２）_２ＳＫ等の塩基を作用させる方法、
あるいは、ジクロロメタン等の溶媒中でＢＢｒ_３等の酸
を作用させる方法が挙げられる。Ｘ_１が臭素の場合、Ｘ
_１のヒドロキシ基への変換方法としては、化合物（Ｉ
ｅ）に対して、ＴＨＦ等の溶媒中でｎ−ブチルリチウム
等の有機リチウム化合物を作用させてＸ_１をリチウムに
変換した後、これをニトロベンゼン等で酸化することに
よりヒドロキシに変換する方法が挙げられる。

【００７３】本発明の一般式（Ｉ）の化合物のうち、窒
素原子に隣接する炭素原子に結合した１個のＲ^５がヒド
ロキシである一般式（Ｉｇ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は一般式
（Ｉ）の定義に同じであり、−Ｚ _４−は炭素数１から４
の炭素原子からなる架橋を表し、ｍは０から３の整数を
表し、ｎは０から８の整数を表す］で示される化合物
は、スキーム５の方法によっても製造することができ
る。

【００７４】

【化１３】

【００７５】すなわち、まず、一般式（ＩＩ）［式中Ｒ
^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^９、Ｒ^１０、およびＲ^１１は前記の
定義に同じ］で示されるモルヒナン誘導体を、一般式
（ＩＸ）［式中ｍ、およびＲ^４は前記の定義に同じであ
り、−Ｚ_４−はｎ個のＲ^５で置換されていてもよい炭素
数１から４の炭素架橋を表す］で示されるヒドラジン誘
導体と、前記スキーム１と同様な反応条件で反応させる
ことによって、一般式（Ｘ）［式中Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、
Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、−Ｚ−、ｍ、ｎは
前記の定義に同じ］で示される化合物を合成することが
できる。つづいて、化合物（Ｘ）のヒドロキシ基を酸化
してアルデヒド基へと変換すると、環化反応が進行し、
化合物（Ｉｇ）を得ることができる。酸化反応としては
Ｓｗｅｒｎ酸化が好ましく用いられる。ここで化合物
（Ｉｇ）は、α−ヒドロキシ体とβ−ヒドロキシ体の混
合物として得られる可能性があるが、両者はクロマトグ
ラフィー、あるいは再結晶などで分割することができ
る。

【００７６】一般式（Ｉ）で表される本発明のインドー
ル誘導体は医薬として有用であり、具体的にはδオピオ
イド受容体作用薬、すなわちδオピオイド受容体作動薬
あるいはδオピオイド受容体拮抗薬として利用できる。
本発明の化合物は、δオピオイド受容体に選択的に作用
することから、薬物依存、中枢抑制、便秘、呼吸抑制、
薬物嫌悪性、精神作用などのμ、またはκ受容体に起因
する副作用を示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬お
よび脳細胞保護薬などの薬剤として利用できる可能性が
ある。

【００７７】本発明の化合物を鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑
制薬、脳細胞保護薬などの薬剤として臨床で使用する際
には、薬剤はフリーの塩基またはその塩自体でもよく、
また賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、
乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合され
ていてもよい。投与形態としては、錠剤・カプセル剤・
顆粒剤・散剤・シロップ剤などによる経口剤、注射剤・
坐剤・液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤・クリ
ーム剤・貼付剤などによる局所投与等を挙げることがで
きる。本発明の鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細
胞保護薬などδ受容体を介する薬剤は上記有効成分を0.
00001〜90重量％、より好ましくは0.0001〜70重量％含
有することが望ましい。その使用量は症状、年齢、体
重、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対し
て、注射剤の場合、有効成分量として１日0.1μｇ〜1
ｇ、経口剤の場合1μｇ〜10ｇであり、それぞれ1回また
は数回に分けて投与することができる。

【００７８】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明を限定するものではない。［実施例１］１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジ
デヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−６’
−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナ
ン−３，１４β−ジオール１

【００７９】ナルトレキソン安息香酸塩（4.33 g、14.4
mmol）、１−アミノ−４−（１，３−ジオキソラン−
２−イル）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン１ａ（3.3 g、1当量）を酢酸（60 mL）中
で混合し、室温で１５時間撹拌した。反応終了後、反応
液を、０℃に冷却したクロロホルム（300 mL）と10%水
酸化ナトリウム水溶液（500 mL）の混液に滴下した。有
機層を分離し、水層をクロロホルム（200 mL ×5）で抽
出した。有機層を集めて無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮した。得られた粗生成物には６'位のケタールがは
ずれたケトン体が含まれており、これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（富士シリシア社製DM1020、60
g；クロロホルム／メタノール＝50／1→30／1）で精製
して目的物640 mgを得た。

【００８０】

【化１４】

【００８１】［実施例２−３］１７−シクロプロピルメ
チル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’
−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モ
ルヒナン−３，６’α，１４β−トリオール２・安息香
酸塩、１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒド
ロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−
ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４
β−トリオール３・メタンスルホン酸塩

【００８２】１７−シクロプロピルメチル−４，５α−
エポキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１４
β−オール２ａ（17 g、47.8 mmol）、４−フルオロフ
ェニルヒドラジン塩酸塩（1.8 g、1当量）、メタンスル
ホン酸（4.6 g、1当量）をエタノール（220 mL）中で混
合し、14 時間加熱還流した。放冷後、10%水酸化ナトリ
ウム水溶液（60 mL）を加え、析出した沈殿物を濾過に
より採取した。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン
（150 mL）とエタノール（200 mL）の混合溶媒から再結
晶させて精製し、１７−シクロプロピルメチル−６，７
−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−
３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒ
ナン−１４β−オール２ｂを得た（18 g、収率90%）。

【００８３】２ｂ（5.5 mg、12.7 mmol）、３−ブロモ
プロピオニトリル（3.4 g、2当量）をベンゼン中（80 m
L）で混合し、これに水酸化ナトリウム（13 g、25当
量）を蒸留水（14 g）に溶解させて加えた。テトラブチ
ルアンモニウムクロリド（1.8g、0.5当量）を加え、1時
間加熱還流した。放冷後、蒸留水（100 mL）を加え、分
液し、クロロホルム（100 mL ×3）で抽出した。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を
メタノールから再結晶させて精製することにより、１'
−（２−シアノエチル）−１７−シクロプロピルメチル
−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フ
ルオロ−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，
７］モルヒナン−１４β−オール２ｃを得た（5.7 g、
収率91%）。

【００８４】２ｃ（5.7 g）、水酸化ナトリウム（9.2
g）をテトラヒドロフラン（200 mL）、エタノール（100
L）、蒸留水（50 mL）の混液中で混合し、85℃で44時
間撹拌した。放冷後、反応液を酢酸エチル（300 mL）と
飽和食塩水（100 mL）の混液に加え、分液し、有機層を
酢酸エチル（100 mL ×3）で抽出した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮することにより、１'−（２−カ
ルボキシエチル）−１７−シクロプロピルメチル−６，
７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ
−３−メトキシ−インドロ［２’，３’：６，７］モル
ヒナン−１４β−オール２ｄを得た（定量的）。

【００８５】２ｄ（1 g、1.64 mmol）を無水ジクロロメ
タン（10 mL）に溶解させ、二塩化オキサリル（0..5 m
L、2.5当量）をゆっくり滴下し、30分間室温で撹拌し
た。ジメチルホルムアミド（0.01 mL）を加え、10分間
室温で撹拌した後、反応溶液を濃縮した。ニトロベンゼ
ン（10 mL）、無水塩化アルミニウム（547 mg、2.5当
量）を加え、30分間撹拌した。反応終了後、蒸留水（1
mL）をゆっくり滴下し、反応溶液をクロロホルム（100
mL）と飽和重曹水（100 mL）の混液に加え、分液し、有
機層をセライト濾過した。この溶液に蒸留水（100 mL）
を加え、分液し、クロロホルム（100 mL ×3）で抽出し
た。これを濃縮した後、酢酸エチル（200 mL）、メタン
スルホン酸（236 mg）を加え、分液した。有機層を蒸留
水で逆抽出した後、酢酸エチル（300 mL）、飽和重曹水
を加えてアルカリ性とした。分液し、水層を酢酸エチル
（100 mL ×3）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濃縮して、１７−シクロプロピルメチル−６，７
−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−
３−メトキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−
４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，
１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール２ｅを得た
（690 mg、収率84%)。

【００８６】２ｅ（11.7 g、23.4 mmol）をテトラヒド
ロフラン（50 mL）、メタノール（150 mL）に溶解し、0
℃で水素化ホウ素ナトリウム（2.7 g、3当量）を加え
た。30分間撹拌した後、蒸留水（200 mL）、クロロホル
ム（400 mL）を加えて分液し、クロロホルム（200 mL
×1）で抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（メルク社製シリカゲル7734 、600 g；クロロ
ホルム／メタノール＝70／1→20／1）で精製して、低極
性成分（１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒ
ドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メト
キシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−
６’α，１４β−ジオール２ｆ）4.7 gと高極性成分
（１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−
４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メトキシ−
５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−６’
β，１４β−ジオール３ｆ）2.9 gを得た。

【００８７】２ｆ（4.7 g、9.3 mmol）、ｎ−プロパン
チオール（5.1 mL、6当量）をジメチルホルムアミド（7
0 mL）中で混合し、これにカリウムｔ−ブトキシド（5.
7 g、5当量）を加え、135℃で2.5時間撹拌した。放冷
後、反応溶液をトルエン（200 mL）と蒸留水（200 mL）
の混液中に移し、これにメタンスルホン酸（5 g）を加
え撹拌した後、水層がアルカリ性になるまで飽和重曹水
を加えた。分液し、トルエンで抽出（200 mL×3）し、
有機層を蒸留水（200 mL ×2）で洗滌した。硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物を再結晶
（ＴＨＦ）により精製し、目的物のフリー体3.47 gを得
た。これを酢酸エチルに溶解し、安息香酸（1当量）の
酢酸エチル溶液を加え、溶媒を留去した。これをエーテ
ルに懸濁して濾取し、目的物２・安息香酸塩を得た。ま
た、原料として、２ｆの替わりに３ｆを用いることによ
り３を得た。これをメタンスルホン酸塩とし、目的物３
・メタンスルホン酸塩を得た。

【００８８】

【化１５】

【００８９】［実施例４−５］１７−アリル−６，７−
ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−
５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，
６’α，１４β−トリオール４、１７−アリル−６，７
−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−
５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，
６’β，１４β−トリオール５

【００９０】実施例２−３に記載の方法に準じて目的物
を合成した。原料として、１７−アリル−４，５α−エ
ポキシ−３−メトキシ−６−オキソモルヒナン−１４β
−オール４ａと４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩
を用いて、１７−アリル−６，７−ジデヒドロ−４，５
α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ−インド
ロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール
４ｂを得た。

【００９１】４ｂ（17.8 g、41.2 mmol）、アクリル酸
エチル（10 g、２当量）、テトラブチルアンモニウムク
ロリド（16 g、0.5当量）、炭酸カリウム（17 g、3当
量）をアセトニトリル（450 mL）中で混合し、3時間加
熱還流した。放冷後、不溶物を濾過により分離し、濾液
を濃縮した。クロロホルム（350 mL）に溶解後、蒸留水
（250 mL）を加えて分液し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥後、濃縮することにより、１７−アリル−６，
７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１’（エトキシ
カルボニルエチル）−５'−フルオロ−３−メトキシ−
インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−
オール４ｃを得た。４ｃ（2.2 g）に水酸化ナトリウム
を作用させて加水分解することにより、１'−（２−カ
ルボキシエチル）−１７−アリル−６，７−ジデヒドロ
−４，５α−エポキシ−５'−フルオロ−３−メトキシ
−インドロ［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β
−オール４ｄを得た。

【００９２】４ｄに二塩化オキサリルを作用させた後、
塩化アルミニウムを作用させることにより、１７−アリ
ル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−
フルオロ−６’−オキソ−３−メトキシ−５'，６'−ジ
ヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ
［２'，１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール４ｅ
を得た。

【００９３】４ｅに水素化ホウ素ナトリウムを作用させ
て還元することにより、１７−アリル−６，７−ジデヒ
ドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−３−メト
キシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，
１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−
６’α，１４β−ジオール４ｆ、１７−アリル−６，７
−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−
３−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モ
ルヒナン−６’β，１４β−ジオール５ｆを得た。４ｆ
にｎ−プロパンチオール、カリウムｔ−ブトキシドを作
用させることにより、目的物４を得た。また、原料とし
て、４ｆの替わりに５ｆを用いることにより目的物５を
得た。

【００９４】

【化１６】

【００９５】［実施例６−７］６，７−ジデヒドロ−
４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−１７−メチル−
５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，
６’α，１４β−トリオール６・安息香酸塩、６，７−
ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−１
７−メチル−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ
［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モ
ルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール７・安息香
酸塩実施例４−５に記載の方法に準じて目的物を合成した。
原料として、４，５α−エポキシ−３−メトキシ−１７
−メチル−６−オキソモルヒナン−１４β−オールを用
いて６、７を得た。これらをそれぞれ安息香酸の塩とし
て、目的物を得た。

【００９６】

【化１７】

【００９７】［実施例８−９］６，７−ジデヒドロ−
４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒ
ドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ
［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４β
−トリオール８、６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポ
キシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−
ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，
７］モルヒナン−３，６’β，１４β−トリオール９

【００９８】４（9.0 g、19 mmol）、クロロトリス（ト
リフェニルホスフィン）ロジウム（5.0 g）をアセトニ
トリル（300 mL）、蒸留水（100 mL）中で混合し、4時
間加熱還流した。反応溶液を減圧濃縮し、濃縮物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製シ
リカゲル NH-DM1020、400ｇ；クロロホルム／メタノー
ル＝25／1）で精製し、得られた物を再結晶（メタノー
ル／クロロホルム）により精製して目的物８を得た。ま
た、原料として、４の替わりに５を用いることにより目
的物９を得た。

【００９９】

【化１８】

【０１００】［実施例１０−１１］６，７−ジデヒドロ
−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−５'，６'−
ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリ
ノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’α，１４
β−トリオール１０・酒石酸塩、６，７−ジデヒドロ−
４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−５'，６'−ジ
ヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ
［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，６’β，１４β
−トリオール１１・酒石酸塩実施例４−５に記載の方法に準じて、原料として、４ａ
とフェニルヒドラジンを用いることにより、１'−（２
−カルボキシエチル）−１７−アリル−６，７−ジデヒ
ドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−インドロ
［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１
０ａを得た。

【０１０１】１０ａ（2.5 g、4.9 mmol）、５％パラジ
ウム／活性炭（50%含水）（375 mg）、酢酸（0.6 mL）
をエタノール（60 mL）、蒸留水（15 mL）中で混合し、
24時間加熱還流した。反応溶液をセライトによりろ過
し、ろ液に重曹水、クロロホルムを加え、分液した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過、濃縮し
て、１'−（２−カルボキシエチル）−６，７−ジデヒ
ドロ−４，５α−エポキシ−３−メトキシ−インドロ
［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１
０ｂを得た（定量的）。

【０１０２】１０ｂ（2.3 g、4.9 mmol）、フェニルア
セトアルデヒド（50%イソプロピルアルコール）（2.3
g)、酢酸（0.33 mL）を水素化ホウ素トリアセトキシナ
トリウム（2.1 g）を無水ＴＨＦ中（50 mL）で混合し、
室温で1.5時間撹拌した。反応溶液にアセトン、重曹水
を加え、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（メルク社製シリカゲル7734 、クロロホルム／メタ
ノール＝100／1→75／1）で精製して、１'−（２−カル
ボキシエチル）−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポ
キシ−１７−フェネチル−３−メトキシ−インドロ
［２’，３’：６，７］モルヒナン−１４β−オール１
０ｃを得た。

【０１０３】実施例４−５に記載の方法に準じて、原料
として、４ｃの替わりに１０ｃを用いて、６，７−ジデ
ヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−３−
メトキシ−６’−オキソ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ
−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：
６，７］モルヒナン−１４β−オール１０ｄを得た。さ
らに実施例４−５に記載の方法に準じて、１０ｄから１
０、１１を得た。これらをそれぞれ酒石酸の塩として、
目的物を得た。

【０１０４】

【化１９】

【０１０５】［実施例１２］６，７−ジデヒドロ−４，
５α−エポキシ−１７−フェネチル−６’−オキソ−
５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉ
ｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，１
４β−ジオール１２・メタンスルホン酸塩実施例１０に記載の中間体１０ｄ（120 mg、0.23 mmo
l）、オルトギ酸メチル（0.6 mL）、トシル酸（51 mg）
をメタノール（6 mL）中で混合し、室温で３時間撹拌し
た。反応溶液に重曹水を加え、クロロホルムで抽出し
た。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、６，７−
ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−１７−フェネチル−
３，６’，６’−トリメトキシ−５'，６'−ジヒドロ−
４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，
１'：６，７］モルヒナン−１４β−オール１２ａを得
た（定量的）。

【０１０６】１２ａ（99 mg、0.17 mmol）、ｎ−プロパ
ンチオール（0.15 mL）をジメチルホルムアミド（4 m
L）中で混合し、これにカリウムｔ−ブトキシド（158 m
g）を加え、130℃で19時間撹拌した。放冷後、１規定塩
酸（2 mL）を加え、撹拌した。これに重曹水を加え、ト
ルエンで抽出し、有機層を蒸留水で洗滌した。無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（メルク社製シリカ
ゲル7734 、クロロホルム／メタノール＝200／1→50／
1）で精製して、１２を得た。これをメタンスルホン酸
で塩化して、目的物を得た。

【０１０７】

【化２０】

【０１０８】［実施例１３］１７−シクロプロピルメチ
ル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’−
フルオロ−５'，６'−ジヒドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，
２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，１'：６，７］モルヒナ
ン−３，７’，１４β−トリオール１３・メタンスルホ
ン酸塩実施例１に記載のインドール合成反応の方法に準じ、原
料として、ナルトレキソン安息香酸塩と１−アミノ−６
−フルオロ−５−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン１３ａを用いて、１７−シクロプロピルメ
チル−６，７−ジデヒドロ−４，５α−エポキシ−８’
−フルオロ−７’−メトキシ−５'，６'−ジヒドロ−
４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ［２'，
１'：６，７］モルヒナン−３，１４β−ジオール１３
ｂを得た。

【０１０９】１３ｂ（400 mg、0.79 mmol）を、乾燥ジ
クロロメタン（5 mL）に溶解し，0℃で三臭化ホウ素ジ
クロロメタン溶液（1.0 M、4.9 ml、4.9 mmol）を加
え、室温で2.5時間撹拌した。反応終了後、0℃で28%ア
ンモニア水（10 mL）を加え、３０分間撹拌した。これ
をクロロホルム（100 mL）と蒸留水（70 mL）の混液に
移し，分液した。水層をクロロホルムで抽出し有機層を
集めて乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムにより精製
し，目的物のフリー体222 mgを得た。これをクロロホル
ム、メタノールに溶解し、メタンスルホン酸（1当量）
を加え、溶媒を留去した。これをエーテルに懸濁して濾
取し、目的物を得た。

【０１１０】

【化２１】

【０１１１】実施例１４１７−シクロプロピルメチル−６，７−ジデヒドロ−
４，５α−エポキシ−８’−フルオロ−５'，６'−ジヒ
ドロ−４’Ｈ−ピロロ［３，２，１−ｉｊ］キノリノ
［２'，１'：６，７］モルヒナン−３，９’，１４β−
トリオール１４・メタンスルホン酸塩実施例１３に記載の方法に準じ、目的物を合成した。原
料として、１３ａの替わりに１−アミノ−６−フルオロ
−７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ンを用いて、目的物を得た。

【０１１２】

【化２２】以上の実施例で挙げた本発明の化合物の物性データを以
下の一覧表に示す。

【０１１３】

【表２６】

【０１１４】

【表２７】

【０１１５】

【表２８】

【０１１６】

【表２９】

【０１１７】

【表３０】

【０１１８】［実施例１５］オピオイド活性マウス輸精管（ＭＶＤ）を用いて、オピオイド受容体ア
ゴニストであるモルヒネ（μ）、ＤＰＤＰＥ（δ）、Ｕ
５０，４８８Ｈ（κ）それぞれに対する拮抗作用を調べ
た。ｄｄｙ系雄性マウスを実験に供した。３７℃に保温
したKrebes−Henseleit溶液（NaCl 118 mM、KCl 4.7 m
M、CaCl₂ 2.5 mM、KH_２PO_４ 1.1 mM、NaHCO_３ 25 mM、G
lucose 11 mM）を満たし、５％二酸化炭素、９５％酸素
を通気したマグヌス管に、動物より摘出した輸精管を懸
垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介して0.1
Hz、5.0 mSで行った。組織収縮はIsometric Transducer
を用いてポリグラフ上に記録した。

【０１１９】モルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８Ｈ
を累積的に添加し、それぞれのIC_５ _０値（電気刺激誘発
収縮を５０％抑制する濃度）を算出した。次に、10 nM
の被験化合物をあらかじめ添加し、その２０分後からモ
ルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８Ｈを累積的に添加
した。これにより、被験化合物の存在下、非存在下での
モルヒネ、ＤＰＤＰＥ、Ｕ５０，４８８ＨそれぞれのIC
_５０値の比を求め、Schildらの方法（Schild, H. O., B
r. J. Pharmacol. Chemother., 4, 277 (1949)）にした
がって、ｐＡ_２値を算出した。結果を表に示す。

【０１２０】

【表３１】

【０１２１】

【発明の効果】本発明の化合物は、高い親和性で選択的
にδ受容体に作用することから、薬物依存、中枢抑制、
便秘、呼吸抑制、薬物嫌悪性、精神作用などの副作用を
示さない、鎮痛薬、鎮咳薬、免疫抑制薬および脳細胞保
護薬などの薬剤として利用できる可能性がある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者前田至幸神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者青木拓実神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所医薬研究所内 (72)発明者上野新也神奈川県鎌倉市手広1111番地東レ株式会社基礎研究所医薬研究所内Ｆターム(参考） 4C050 AA03 AA08 BB04 CC07 DD02 EE02 FF01 GG01 HH01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA08 ZA15 ZA62 ZB08 ZB21 ZC42

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）【化１】［式中Ｒ^１は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数
４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数５から７の
シクロアルケニルアルキル、炭素数６から１２のアリー
ル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素数３から７の
アルケニル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアル
キル部の炭素数は１から５である）、またはチオフェン
−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１
から５である）を表し、Ｒ^２は水素、ヒドロキシ、炭素
数１から５のアルコキシ、または炭素数１から５の脂肪
族アシルオキシを表し、Ｒ^３は水素、ヒドロキシ、炭素
数２から５のアルコキシ、炭素数１から５の脂肪族アシ
ルオキシ、または炭素数７から１３のアラルキロキシを
表し、−Ｚ−は炭素数２から５の炭素原子からなる架橋
を表し、ｍは０から３の整数を表し、ｎは０から１０の
整数を表し、ｍ個のＲ^４、ｎ個のＲ^５はそれぞれ別個
に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、炭素数１か
ら５のアルキル、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコ
キシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シ
アノ、フェニル、イソチオシアナト、ＳＲ^６、ＳＯ
Ｒ^６、ＳＯ_２Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＯＲ^６、（ＣＨ_２）_ｐ
ＣＯ_２Ｒ^６、ＳＯ_２ＮＲ^７Ｒ^８、ＣＯＮＲ^７Ｒ^８、（Ｃ
Ｈ_２）_ｐＮＲ^７Ｒ^８、または（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ^７）Ｃ
ＯＲ^８（ここで、ｐは０から５の整数を表し、Ｒ^６は水
素、または炭素数１から５のアルキルを表し、Ｒ^７、Ｒ
^８はそれぞれ別個に水素、炭素数１から５のアルキル、
または炭素数４から７のシクロアルキルアルキルを表
す）を表すか、ｎ個のＲ^５のうち、同一の炭素原子に結
合した２個のＲ^５が一つの酸素原子となってオキソ基を
形成するか、またはｍ個のＲ^４、ｎ個のＲ^５のうち、２
つの隣接するＲ^４、または２つの隣接するＲ^５、または
Ｒ^４、Ｒ^５が結合して、ベンゼン縮合環、ピリジン縮合
環、シクロペンタン縮合環、シクロヘキサン縮合環、シ
クロヘプタン縮合環を形成し（ただし、ｍ個のＲ^４、ｎ
個のＲ ^５のうち少なくとも一つはヒドロキシであるか、
または同一の炭素原子に結合した２個のＲ^５が一つの酸
素原子となってオキソ基を形成しなければならない）、
Ｒ^９は水素、炭素数１から５のアルキル、炭素数２から
５のアルケニル、炭素数７から１３のアラルキル、炭素
数１から３のヒドロキシアルキル、（ＣＨ_２）_ｐＯ
Ｒ^６、（ＣＨ_２）_ｐＣＯ_２Ｒ^６（ｐ、Ｒ^６は前記定義に
同じ）を表し、Ｒ^１０、Ｒ^１１は結合して−Ｏ−、−Ｓ
−、または−ＣＨ_２−を表すか、それぞれ別個にＲ^１０
は水素、Ｒ^１１は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５の
アルコキシ、または炭素数１から５の脂肪族アシルオキ
シを表す］で示されるインドール誘導体、またはその薬
理学的に許容される塩。
【請求項２】一般式（Ｉ）において、Ｒ^３が、水素、
ヒドロキシ、またはアセトキシである請求項１記載のイ
ンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】一般式（Ｉ）において、Ｒ^３がヒドロキ
シである請求項１記載のインドール誘導体、またはその
薬理学的に許容される塩。
【請求項４】一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が炭素数４
から７のシクロアルキルアルキル、炭素数３から７のア
ルケニルである請求項１記載のインドール誘導体、また
はその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】一般式（Ｉ）において、Ｒ^１がシクロプ
ロピルメチルである請求項４記載のインドール誘導体、
またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、炭
素数１から５のアルキル、炭素数７から１３のアラルキ
ル、フラン−２−イル−アルキル（ただしアルキル部の
炭素数は１から５である）、またはチオフェン−２−イ
ル−アルキル（ただしアルキル部の炭素数は１から５で
ある）である請求項１記載のインドール誘導体、または
その薬理学的に許容される塩。
【請求項７】一般式（Ｉ）において、Ｒ^１が水素、メ
チル、フェネチル、フラン−２−イルエチル、チオフェ
ン−２−イルエチルである請求項６記載のインドール誘
導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】一般式（Ｉ）において、同一の炭素原子
に結合した２個のＲ ^５が一つの酸素原子となってオキソ
基を形成する請求項１記載のインドール誘導体、または
その薬理学的に許容される塩。
【請求項９】一般式（Ｉ）において、ｍ個のＲ^４のう
ち少なくとも１個がヒドロキシである請求項１記載のイ
ンドール誘導体、またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】一般式（Ｉ）において、ｎ個のＲ^５の
うち少なくとも１個がヒドロキシである請求項１記載の
インドール誘導体、またはその薬理学的に許容される
塩。
【請求項１１】請求項１〜１０のいずれか１項に記載
のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩
からなる医薬。
【請求項１２】請求項１〜１０のいずれか１項に記載
のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を含有する医薬組成物。
【請求項１３】請求項１〜１０のいずれか１項に記載
のインドール誘導体またはその薬理学的に許容される塩
を有効成分として含有するδオピオイド受容体作用薬。