ES2616084T3 - Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma - Google Patents

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ES2616084T3 ES11723422.9T ES11723422T ES2616084T3 ES 2616084 T3 ES2616084 T3 ES 2616084T3 ES 11723422 T ES11723422 T ES 11723422T ES 2616084 T3 ES2616084 T3 ES 2616084T3
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Antoni Torrens Jover
José Luis Díaz Fernández
Ana María Caamaño Moure
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Abstract

Compuesto de fórmula general (I):**Fórmula** en la que R1 representa heterociclilo aromático o no aromático, sustituido o no sustituido, en el que heterociclilo es un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en átomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; arilo sustituido o no sustituido, en el que arilo es un grupo que contiene desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta 18 átomos de anillo de carbono; o cicloalquilo sustituido o no sustituido, en el que cicloalquilo es un radical monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros estable que está saturado o parcialmente saturado; R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y grupo alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferiblemente metilo; en la que la sustitución en cualquiera de los grupos sustituidos definidos para R1, R2 y R3 es una sustitución en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos seleccionados de halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo; carboxamido; grupos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; grupos alquenilo que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquinilo que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; ariloxilo; grupos alquiltio que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos aminoalquilo que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; arilo carbocíclico que tiene 6 o más carbonos; R4 y R5 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un heterociclilo no aromático, sustituido o no sustituido, en el que heterociclilo es un radical de anillo de 5 ó 6 miembros estable que consiste en átomos de carbono y uno o más heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre; en el que la sustitución en el heterociclilo sustituido que forman juntos R4 y R5 es una sustitución en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos seleccionados de halógeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo; carboxamido; grupos alquilo que tienen de 1 a 12 átomos de carbono; grupos alquenilo que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquinilo que tienen uno o más enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 átomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o más enlaces de oxígeno y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquiltio que tienen uno o más enlaces tioéter y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que tienen uno o más enlaces sulfinilo y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que tienen uno o más enlaces sulfonilo y desde 1 hasta 12 átomos de carbono; grupos aminoalquilo que tienen uno o más átomos de N y desde 1 hasta 12 átomos de carbono

Description

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DESCRIPCION
Compuestos de pirazol como inhibidores del receptor sigma Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a compuestos que tienen actividad farmacologica frente al receptor sigma (a), y mas particularmente a algunos derivados de pirazol, a procedimientos de preparacion de tales compuestos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden, y a su uso en terapia y profilaxis, en particular para el tratamiento o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
Antecedentes
La mejor comprension de la estructura de protemas y otras biomoleculas asociadas con enfermedades diana ha ayudado enormemente en la busqueda de nuevos agentes terapeuticos en los ultimos anos. Una clase importante de estas protemas es el receptor sigma (a), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disforicos, alucinogenos y estimulantes cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la biologfa y funcion de los receptores sigma, se ha presentado evidencia de que los ligandos de receptor sigma pueden ser utiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como distoma y discinesia tardfa, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o el smdrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J. M. et al, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha notificado que el conocido ligando de receptores sigma rimcazol muestra clmicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S. H., Largent, B. L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de union sigma tienen afinidad preferente por los isomeros dextrogiros de determinados benzomorfanos opiaceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y tambien por algunos narcolepticos tales como haloperidol.
El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden distinguirse por los isomeros estereoselectivos de estos productos farmacoactivos. SKF 10047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (a-2). Haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endogenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacologicos mediados por sitios sigma incluyen modulacion de la funcion del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroproteccion, conducta y cognicion (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:8586). La mayona de estudios han dado a entender que los sitios de union de sigma (receptores) son elementos de la membrana plasmatica de la cascada de transduccion de senales. Se han evaluado como antipsicoticos farmacos de los que se ha informado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. et al. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:80728077). La existencia de receptores sigma en el SNC, los sistemas endocrino e inmunitario ha sugerido una posibilidad de que puedan servir como conexion entre los tres sistemas.
En vista de las posibles aplicaciones terapeuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la tecnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptores sigma.
La solicitud de patente internacional WO 91/09594 describe de manera generica una amplia clase de ligandos de receptores sigma, algunos de los cuales son compuestos de 4-fenilpiperidina, -tetrahidro-piridina o -piperazina que tienen un sustituyente alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxilo o alcoxialquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido en el atomo de N de anillo. Los terminos arilo y heteroarilo se definen por referencia a una serie de tales sustituyentes.
La solicitud de patente europea EP 0 414 289 A1 da a conocer de manera generica una clase de derivados de 1,2,3,4-tetrahidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] y 1,4-dihidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] sustituidos en el atomo de N de piperidina con un grupo hidrocarbonado que se afirmaba que tema actividad antagonista de receptores sigma selectiva. El termino hidrocarburo, tal como se define en dicha patente, cubre todos los posibles grupos de cadena lineal, dclicos, heterodclicos, etc. Sin embargo, solo se dan a conocer espedficamente compuestos que tienen bencilo, fenetilo, cicloalquilmetilo, furil- o tienilmetilo o alquilo o alquenilo inferior como el sustituyente hidrocarbonado en el atomo de nitrogeno de piperidina. Se indica que los compuestos desplazan a la ditolil guanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con potencias mejores que 200 nM. Se menciona 1'-bencil-1,2,3,4- tetrahidro-espiro[naftalen-1,4'-piperidina] como un compuesto particularmente preferido.
La solicitud de patente europea EP 0 445 974 A2 describe de manera generica los derivados de espiro[indan-1,4'- piperidina] y espiro[benzociclohepten-5,4'-piperidina] correspondientes. De nuevo, se expone solamente que los compuestos desplazan a la ditolil guanidina (DTG) tritiada de los sitios sigma con potencias mejores que 200 nM.
La solicitud de patente europea EP 0 431 943 A se refiere a una clase extremadamente amplia adicional de compuestos de espiropiperidina sustituidos en el atomo de N de piperidina y de los que se reivindica que son utiles como antiarntmicos y para la funcion alterada de la bomba cardiaca. Dicha solicitud muestra a modo de ejemplo varios compuestos, cuya mayona contiene un sustituyente oxo y/o uno sulfonilamino en el sistema de anillos dclico espiro. De los compuestos restantes, la parte principal tiene otro sustituyente polar unido al nucleo espiro y/o tienen un sustituyente algo polar en el atomo de N de piperidina. No se proporciona ninguna sugerencia o indicacion del
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efecto de los compuestos sobre el receptor sigma.
Las solicitudes de patente EP 518 805 A y WO 02/102387 describen ligandos de receptores sigma que tienen estructuras de piperidina o espiropiperidina.
Con respecto a la estructura qmmica de los compuestos descritos en la presente solicitud de patente, existen algunos documentos en la tecnica anterior que dan a conocer derivados de pirazol caracterizados, entre otras cosas, por estar sustituidos con grupos amino-alcoxilo en diferentes posiciones del grupo pirazol.
La patente US 4.337.263 da a conocer 1-aril-4-arilsulfonil-3-amino-propoxi-1H-pirazoles en los que el grupo amino puede estar constituido por un grupo de ciclo de N como grupo morfolina, piperidina o pirrolidina. Se usan como agentes hipolipemiantes o hipocolesterolemiantes.
La patente FR 2301250 describe compuestos similares a los mencionados anteriormente, tales como 1,4-diaril-3- aminoalcoxi-pirazoles, en los que el grupo amino comprende derivados de pirrolidina, piperidina, hidroxipiperidina, morfolina o piperazina.
La solicitud de patente US2003/0144309 se refiere a pirazoles con su posicion 3 sustituida con un grupo dimetilaminoetoxilo y presentan en su posicion 4 un grupo pirimidina. Se usan como inhibidores de la actividad cinasa de JNK3, Lck o Src.
La solicitud de patente internacional WO 02/092573 describe compuestos de pirazol sustituidos como inhibidores de SRC y otras protemas cinasas.
La solicitud de patente internacional WO 2004/017961 da a conocer compuestos de pirazol, en los que la posicion 3 esta sustituida con un grupo alcoxilo unido directamente a una amida dclica, que se usan para prevenir y/o tratar terapeuticamente un estado relacionado con hormonas sexuales en un paciente.
La patente US 6.492.529 describe derivados de pirazol que se usan para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Estos compuestos presentan en la posicion 5 un grupo urea, unido en algunos casos a un grupo morfolin-etoxilo.
La solicitud de patente internacional WO 04/016592 se refiere a compuestos de pirazol para inhibir la prenilacion de protemas, que comprenden en la posicion 5, entre otros, un grupo alcoxilo unido directamente a una amida dclica.
Sin embargo, ninguno de estos documentos sugiere el efecto de estos compuestos sobre el receptor sigma.
Los documentos WO 2006/021462 y WO 2007/098964 describen derivados de pirazol como inhibidores selectivos del receptor sigma. Estos compuestos presentan en la posicion 3 un grupo alcoxilo.
Tambien el documento EP 1 829 866 A1 da a conocer pirazoles para su uso en el tratamiento de enfermedades mediadas por el receptor sigma.
Existe todavfa una necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacologica frente al receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de “capacidad farmacologica”, es decir buenas propiedades farmaceuticas relacionadas con la administracion, distribucion, metabolismo y excrecion.
Breve descripcion de la invencion y la divulgacion adicional
Los inventores de la presente invencion han encontrado sorprendentemente una familia de derivados de pirazol estructuralmente distintos que son inhibidores selectivos particularmente del receptor sigma. Los compuestos presentan un grupo pirazol que se caracteriza por la sustitucion en la posicion 3 con una cadena de alquilo que contiene una amina en su extremo y opcionalmente un resto oxa intermedio.
La presente invencion se refiere a compuestos tal como se definen en la reivindicacion 1.
Un aspecto de la divulgacion adicional se refiere a un compuesto de formula general (I):
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imagen1
N
C
H2
R1
R4
N------R5
n
(I)
en la que
R1 representa heterociclilo aromatico o no aromatico sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; o cicloalquilo sustituido o no sustituido;
R2 y R3, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; alquilo sustituido o no sustituido; alquenilo sustituido o no sustituido; alcoxilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; arilalquilo sustituido o no sustituido; heterociclilalquilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo S(O)t-R9; o un grupo (C=O)-NR10R11;
R4 y R5, identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; alquilo sustituido o no sustituido; alquenilo sustituido o no sustituido; alcoxilo sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; arilalquilo sustituido o no sustituido; heterociclilalquilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; un grupo (C=O)-R7; un grupo (C=O)-O-R8; un grupo S(O)t-R9; o un grupo (C=O)-NR10R11;
o
forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
X representa un atomo de oxfgeno o un grupo CH-R12 en el que R12 se selecciona de H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I y CN;
m se selecciona de 1, 2, 3 y 4; n se selecciona de 1, 2, 3 y 4; t se selecciona de 1, 2 y 3;
R , R , R , R y R , identicos o diferentes, representan un atomo de hidrogeno; alquilo C1-6 sustituido o no sustituido; alquenilo C2-6 sustituido o no sustituido; alcoxilo C1-6 sustituido o no sustituido; cicloalquilo sustituido o no sustituido; arilo sustituido o no sustituido; heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido; cicloalquilalquilo sustituido o no sustituido; arilalquilo sustituido o no sustituido; heterociclilalquilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido;
o una sal, isomero, profarmaco o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
Otro aspecto de esta divulgacion se refiere al procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente, o una sal, isomero o solvato del mismo.
Otro aspecto de esta divulgacion se refiere a un medicamento o una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente, o una sal, isomero, profarmaco o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Otro aspecto de esta divulgacion se refiere a un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente para su
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uso como medicamento, particularmente para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
Otro aspecto de esta divulgacion se refiere al uso de un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente en la fabricacion de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a un metodo para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma, comprendiendo el metodo administrar al sujeto que necesita un tratamiento o una profilaxis de este tipo una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula (I) tal como se definio anteriormente.
En una realizacion, dicho estado o enfermedad mediada por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en diarrea; trastornos de lipoprotemas; migrana; obesidad; niveles elevados de trigliceridos; quilomicronemia; disbetalipoproteinemia; hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia; hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia; trastornos de lipoprotemas; hipertrigliceridemia; hipertrigliceridemia esporadica; disbetalipoproteinemia; hipertrigliceridemia hereditarias; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; deficits de aprendizaje, memoria y atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a drogas y sustancias qmmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa; accidente cerebrovascular isquemico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estres; cancer; estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion; y enfermedades autoinmunitarias.
En otra realizacion, dicho estado o enfermedad mediado por el receptor sigma se selecciona del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
En otra realizacion, se usa el compuesto de formula (I) como herramienta farmacologica.
Estos aspectos y realizaciones preferidas de los mismos se definen tambien adicionalmente en las reivindicaciones. Descripcion detallada de la invencion y la divulgacion adicional
En el contexto de la presente invencion, los siguientes terminos tienen el significado detallado a continuacion.
“Alquilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 1 a 12 atomos de carbono, que no contiene ninguna insaturacion, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, etc. Los radicales alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes tales como arilo, halogeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquilo preferidos tienen desde 1 hasta 6 atomos de carbono. Si esta sustituido con arilo, corresponde a un radical “arilaquilo”, tal como bencilo o fenetilo. Si esta sustituido con heterociclilo, corresponde a un radical “heterociclilaquilo”. Si esta sustituido con cicloalquilo, corresponde a un radical “cicloalquilalquilo”.
“Alquenilo” se refiere a un radical de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que consiste en de 2 a 12 atomos de carbono, que contiene al menos una insaturacion, y que esta unido al resto de la molecula mediante un enlace sencillo. Los radicales alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes tales como arilo, halogeno, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro, mercapto, alquiltio, etc. Radicales alquenilo preferidos tienen desde 2 hasta 6 atomos de carbono.
“Cicloalquilo” se refiere a un radical monodclico o bidclico de 3 a 10 miembros estable que esta saturado o parcialmente saturado, y que consiste unicamente en atomos de carbono e hidrogeno, tal como ciclohexilo o adamantilo. A menos que se indique lo contrario espedficamente en la memoria descriptiva, el termino “cicloalquilo” significa que incluye radicales cicloalquilo que estan opcionalmente sustituidos con uno o mas sustituyentes tales como alquilo, halogeno, hidroxilo, amino, ciano, nitro, alcoxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, etc.
“Arilo” se refiere a radicales de anillos aromaticos individuales y multiples, incluyendo radicales de anillos multiples que contienen grupos arilo separados y/o condensados. Los grupos arilo tfpicos contienen desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta aproximadamente 18 atomos de anillo de carbono, tales como radical fenilo, naftilo, indenilo, fenantrilo o antracilo. El radical arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes tales como hidroxilo, mercapto, halogeno, alquilo, fenilo, alcoxilo, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.
“Heterociclilo” se refiere a un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en atomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre, preferiblemente un anillo de 4 a 8 miembros con uno o mas heteroatomos, mas preferiblemente un anillo de 5 o 6 miembros con uno o mas heteroatomos. Puede ser aromatico (es decir “heteroarilo”) o no aromatico. Para los fines de esta invencion, el heterociclo puede ser un sistema de anillo monodclico, bidclico o tridclico, que puede incluir sistemas de anillos condensados; y los atomos de nitrogeno, carbono o azufre en el radical heterociclilo pueden
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estar opcionalmente oxidados; el atomo de nitrogeno puede estar opcionalmente cuaternizado; y el radical heterociclilo puede estar parcial o completamente saturado o ser aromatico. Los ejemplos de tales heterociclos incluyen, pero no se limitan a, azepinas, bencimidazol, benzotiazol, furano, isotiazol, imidazol, indol, piperidina, piperazina, purina, quinolina, tiadiazol, tetrahidrofurano, cumarina, morfolina; pirrol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, imidazol, etc.
“Alcoxilo” se refiere a un radical de formula -ORa en la que Ra es un radical alquilo tal como se definio anteriormente que tiene uno o mas (p.ej. 1, 2, 3 o 4) enlaces de oxfgeno y de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o preferiblemente de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, etc.
“Amino” se refiere a un radical de formula -NH2, -NHRa o -NRaRb, opcionalmente cuaternizado, por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, propilamino, etc.
“Halogeno”, “halo” o “hal” se refiere a bromo, cloro, yodo o fluor.
Las referencias en el presente documento a grupos sustituidos en los compuestos de la presente invencion se refieren al resto especificado que puede estar sustituido en una o mas posiciones disponibles (p. ej. 1, 2, 3 o 4) con uno o mas grupos adecuados, por ejemplo, halogeno tal como fluor, cloro, bromo y yodo; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo, tal como alcanoflo, por ejemplo grupo alcanoflo C1-6 y similares; carboxamido; grupos alquilo incluyendo los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono y mas preferiblemente de 1-3 atomos de carbono; grupos alquenilo y alquinilo incluyendo grupos que tienen uno o mas enlaces insaturados (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 2 hasta aproximadamente 12 atomos carbonos o desde 2 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o mas enlaces de oxfgeno (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o de 1 a aproximadamente 6 atomos de carbono; ariloxilo tal como fenoxilo; grupos alquiltio incluyendo los restos que tienen uno o mas enlaces tioeter (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfinilo incluyendo los restos que tienen uno o mas enlaces sulfinilo (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos alquilsulfonilo incluyendo los restos que tienen uno o mas enlaces sulfonilo (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; grupos aminoalquilo tales como grupos que tienen uno o mas atomos de N (p.ej. 1, 2, 3 o 4) y desde 1 hasta aproximadamente 12 atomos de carbono o desde 1 hasta aproximadamente 6 atomos de carbono; arilo carbodclico que tiene 6 o mas carbonos, particularmente fenilo o naftilo y aralquilo tal como bencilo. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posicion sustituible del grupo, y cada sustitucion es independiente de la otra.
El termino “sal” debe entenderse como cualquier forma de un compuesto activo usado segun esta invencion en la que dicho compuesto esta en forma ionica o esta cargado y acoplado a un contraion (un cation o anion) o esta en disolucion. Esta definicion tambien incluye sales de amonio cuaternario y complejos de la molecula activa con otras moleculas e iones, particularmente, complejos formados por medio de interacciones ionicas. La definicion incluye en particular sales fisiologicamente aceptables; este termino debe entenderse como equivalente a “sales farmacologicamente aceptables”.
La expresion “sales farmaceuticamente aceptables” en el contexto de esta invencion significa cualquier sal que se tolera fisiologicamente (significando normalmente que no es toxica, particularmente, como resultado del contraion) cuando se usa de manera apropiada para un tratamiento, aplicado o usado, particularmente, en seres humanos y/o mairnferos. Estas sales fisiologicamente aceptables pueden estar formadas con aniones o acidos y, en el contexto de esta invencion, se entiende que son sales formadas por al menos un compuesto usado segun la invencion, normalmente protonado, por ejemplo en nitrogeno, tal como un cation y al menos un anion fisiologicamente tolerado, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamnferos. Esta definicion incluye espedficamente en el contexto de esta invencion una sal formada por un acido fisiologicamente tolerado, es decir, sales de un compuesto activo espedfico con acidos organicos e inorganicos fisiologicamente tolerados, particularmente cuando se usan en seres humanos y/o mamnferos. Ejemplos de este tipo de sales son los formados con: acido clorhudrico, acido bromhudrico, acido sulfurico, acido metanosulfonico, acido formico, acido acetico, acido oxalico, acido sucdnico, acido malico, acido tartarico, acido mandelico, acido fumarico, acido lactico o acido dtrico.
El termino “solvato” segun esta invencion debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo segun la invencion en la que dicho compuesto esta unido mediante un enlace no covalente a otra molecula (normalmente un disolvente polar), incluyendo especialmente hidratos y alcoholatos, como por ejemplo, metanolato. Un solvato preferido es el hidrato.
Los compuestos de la invencion pueden estar en forma cristalina o bien como compuestos libres o bien como solvatos y esta previsto que ambas formas esten dentro del alcance de la presente invencion. Los metodos de solvatacion se conocen generalmente dentro de la tecnica. Solvatos adecuados son solvatos farmaceuticamente aceptables. En una realizacion particular, el solvato es un hidrato.
Cualquier compuesto que es un profarmaco de un compuesto de formula (I) se da a conocer tambien en el presente
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documento. El termino “profarmaco” se usa en su sentido mas amplio y abarca los derivados que se convierten in vivo en los compuestos de la invencion. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolites de los compuestos de formula I que incluyen restos biologicamente hidrolizables tales como amidas biologicamente hidrolizables, esteres biologicamente hidrolizables, carbamatos biologicamente hidrolizables, carbonatos biologicamente hidrolizables, ureidos biologicamente hidrolizables y analogos de fosfato biologicamente hidrolizables. Preferiblemente, profarmacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los esteres alqmlicos inferiores del acido carboxflico. Los esteres de carboxilato se forman convenientemente esterificando cualquiera de los restos de acido carboxflico presentes en la molecula. Pueden prepararse profarmacos normalmente usando metodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger “Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), “Design and Applications of Prodrugs” (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) y Krogsgaard-Larsen et al. “Textbook of Drug design and Discovery” Taylor & Francis (abril de 2002).
Los compuestos de la presente invencion representados por la formula (I) descrita anteriormente pueden incluir enantiomeros dependiendo de la presencia de centros quirales o isomeros dependiendo de la presencia de enlaces multiples (por ejemplo Z, E). Los isomeros, enantiomeros o diastereoisomeros individuales y las mezclas de los mismos entran dentro del alcance de la presente invencion.
Ademas, cualquier compuesto mencionado en el presente documento puede existir como tautomeros. Espedficamente, el termino tautomero se refiere a uno de dos o mas isomeros estructurales de un compuesto que existen en equilibrio y se convierten facilmente de una forma isomerica a otra. Parejas tautomericas comunes son amina-imina, amida-acido iirndico, ceto-enol, lactama-lactima, etc.
A menos que se indique lo contrario, los compuestos de la invencion tambien pretenden incluir formas marcadas isotopicamente es decir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o mas atomos enriquecidos isotopicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por la sustitucion de al menos un atomo de hidrogeno por un deuterio o tritio, o la sustitucion de al menos un carbono por carbono
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enriquecido con C o C, o la sustitucion de al menos un nitrogeno por nitrogeno enriquecido con N estan dentro del alcance de esta invencion.
Los compuestos de formula (I), o sus sales o solvatos estan preferiblemente en forma farmaceuticamente aceptable o sustancialmente pura. Con forma farmaceuticamente aceptable quiere decirse, entre otras cosas, que tiene un nivel farmaceuticamente aceptable de pureza excluyendo aditivos farmaceuticos normales tales como diluyentes y portadores, y que no incluye materiales considerados toxicos a niveles normales de dosificacion. Los niveles de pureza para la sustancia farmacologica preferiblemente son superiores al 50%, mas preferiblemente superiores al 70%, lo mas preferiblemente superiores al 90%. En una realizacion preferida, es superior al 95% del compuesto de formula (I), o de sus sales, solvatos o profarmacos.
La expresion “sales, solvatos, profarmacos farmaceuticamente aceptables” se refiere a cualquier sal, ester, solvato farmaceuticamente aceptable, o cualquier otro compuesto que, tras la administracion al receptor puede proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto tal como se describe en el presente documento. Sin embargo, se apreciara que sales no farmaceuticamente aceptables se dan a conocer tambien en el presente documento dado que pueden ser utiles en la preparacion de sales farmaceuticamente aceptables. La preparacion de sales profarmacos y derivados puede llevarse a cabo mediante metodos conocidos en la tecnica.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “tratar”, “tratando” y “tratamiento” incluyen la erradicacion, eliminacion, reversion, alivio, modificacion o control de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma.
Tal como se usan en el presente documento, los terminos “prevencion”, “previniendo”, “preventivo”, “prevenir” y profilaxis se refieren a la capacidad de un compuesto de formula (I) para evitar, minimizar o dificultar la aparicion o el desarrollo de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma antes de su aparicion.
La expresion “herramienta farmacologica” se refiere a la propiedad de los compuestos de la invencion a traves de la que son ligandos particularmente selectivos para los receptores sigma, lo que implica que puede usarse el compuesto de formula (I), descrito en esta invencion, como modelo para someter a prueba otros compuestos como ligandos sigma, por ejemplo, reemplazandose un ligando radiactivo, y tambien pueden usarse para modelar acciones fisiologicas relacionadas con los receptores sigma.
En una realizacion, R1 en la formula (I) anterior se selecciona de un grupo heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros que contiene preferiblemente N, O o S como miembro de anillo; un grupo arilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros; y un grupo cicloalquilo sustituido o no sustituido de 5 a 10 miembros.
En una realizacion preferida, R1 en la formula (I) anterior se selecciona de ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida y quinolina sustituida o no sustituida.
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En una realizacion aun mas preferida, R1 en la formula (I) anterior se selecciona del grupo que consiste en: 2-tienilo,
3- tienilo, 2,5-dicloro-3-tienilo, 2,3-dicloro-5-tienilo, 2,3-dicloro-4-tienilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4-benzotienilo, 5-benzotienilo, 7-benzotienilo, 2-benzofurilo, 5-benzofurilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 5- quinolilo, 6-quinolilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
En otra realizacion preferida, R1 en la formula (I) anterior es un a o p naftilo, seleccionado preferiblemente de los siguientes grupos a o p-naftilo: 7-hidroxi-2-naftilo, 6-hidroxi-2-naftilo, 5-hidroxi-2-naftilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-metoxi-2- naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-hidroximetil-2-naftilo, 6-fluorometil-2-naftilo, 7-hidroxi-1-naftilo, 6-hidroxi-1-naftilo, 5- hidroxi-1-naftilo, 5-fluoro-1-naftilo, 5-bromo-1-naftilo y 1 -naftilo.
En otra realizacion, R2 y R3 en la formula (I) se seleccionan independientemente de H y grupo alquilo Ci-6 sustituido o no sustituido, preferiblemente metilo. Realizaciones mas particulares son aquellas en las que R2 es metilo y R3 es H, o R2 y R3 son simultaneamente H o simultaneamente metilo.
En una realizacion preferida, R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un grupo heterociclilo sustituido o no sustituido. Mas preferiblemente, R4 y R5 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo, un grupo piperidinilo, grupo pirrolidinilo o un grupo piperazin-4-ilo.
Los valores preferidos para m y n son independientemente 1 y 2.
Ademas, X representa preferiblemente un atomo de oxfgeno o un grupo -CH2-.
En realizaciones preferidas adicionales, se combinan las preferencias descritas anteriormente para los diferentes sustituyentes. La presente divulgacion tambien se refiere a tales combinaciones de sustituciones preferidas en la formula (I) anterior.
Los compuestos individuales particulares de la divulgacion que entran dentro de la formula (I) incluyen los compuestos enumerados a continuacion:
4- (2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina, 4-(2-((5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina, 4-(3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina, 4-(3-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina, 4-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)etoxi)etil)morfolina, 4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(3-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)-1H-pirazol,
1-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperidina,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
(2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina,
4-(2-((5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
4-(3-(5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(3-(1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
4-(4-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
4-(4-(5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
4-(3-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)morfolina,
4-(2-((1-ciclopentil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
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Clorhidrato de 1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
Clorhidrato de (3S,5R)-1-(2-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)-3,5-dimetilpiperazina,
Clorhidrato de 4-(2-(2-(1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)etoxi)etil)morfolina,
Clorhidrato de 4-(2-((1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
Clorhidrato de 4-(2-((1-ciclohexil-4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
1-(4-(2-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(4-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(4-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-yl)etanona,
1-(4-(4-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)morfolina,
1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
1-(4-(2-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
1-(4-(2-((1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
o una sal, profarmaco o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Otro aspecto de la presente divulgacion se refiere a procedimientos para la preparacion de compuestos de formula general (I) tal como se describio anteriormente.
Pueden prepararse los compuestos correspondientes a realizaciones preferidas segun la formula general (la), (Ib), (Ic) y (Id) tal como sigue:
O O
hnNH2____W
Ri
(V)
OEt
R3 O R3 OEt
imagen2
R^nN
R1
(IV)
R^ ^oh r5N(^LG
(III)
R2 N
R1
(II)
R^0 > rANN
R1
(Ia)
^)R'
R
5
4
R
imagen3
imagen4
□ --A .N R2 N N
R1
H
R
4
5
imagen5
,R5
R4
R1
(IX)
(Ib)
Metodo A
O O
R2
HN
R1
(V)
NH2
R3 O (VI)
OEt
O
RaAOEt
-► r^CJN -----
R2 N
R1
(IV)
OH
R2 N
R1
(XII)
imagen6
R1
(Ic)
R3/-OH
■^R^VN _ R1
(II)
imagen7
R3
R^ ^ R1
(XI)
O
RW-H
RrvN
R1
(VII)
imagen8
OMe
r2 N
R1
(X)
Metodo B
O O O
AAA,
OMe
(XIV)
A
Mg, MeOH
O^O
Ac O
imagen9
HN
NH2
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R1
(Ic)
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OO
HN
Ri
(V)
imagen11
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OH
imagen13
H
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Ri
(Id)
I- + R5 Ph3P>cn;%4
(XVII)
R5
imagen15
4
Procedimiento para preparar un compuesto de formula (Ia):
Reaccion de un compuesto de formula (II) con un compuesto de formula (III) en presencia de una base y un disolvente adecuado; en la que LG representa un grupo saliente que puede seleccionarse de un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares. Se lleva a cabo esta reaccion en un disolvente adecuado que sera un disolvente inerte en la reaccion, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica (HMPT); eteres tales como tetrahidrofurano (THF), mezclas de los mismos con agua, y similares. La base es lo suficientemente fuerte como para quitar un hidrogeno del grupo hidroxilo, por ejemplo un alcali de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio o hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido de sodio o de potasio, terc-butoxido de potasio, o carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de sodio, carbonato de cesio, etc.
Los compuestos de formula (III) estan disponibles comercialmente o se obtienen mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica tal como por ejemplo los descritos en el documento EP0529973.
Pueden obtenerse productos intermedios de formula (II) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reduccion de un compuesto de formula (IV).
Pueden obtenerse pirazol-carboxilatos de formula (IV) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reaccion de un derivado de hidrazina (V) con una 1,3-dicetona de formula (VI) en un disolvente adecuado tal como acido acetico.
Las hidrazinas (V) pueden estar disponibles comercialmente u obtenerse a partir de un derivado nitro, amino o halo- sustituido adecuado mediante metodos conocidos generalmente por el experto en la tecnica. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621; Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090).
Pueden obtenerse 1,3-dicetonas (VI) mediante una condensacion de Claisen entre una alquilcetona de formula CH3COR2 y oxalato de dietilo.
Procedimiento para preparar un compuesto de formula (Ib):
Pueden obtenerse compuestos de formula (Ib) mediante reduccion de un compuesto de formula (IX) mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica. (Paul N. Rylander en “Hydrogenation Methods", Ed. Academic
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Press, 1990).
Puede obtenerse un compuesto de formula (IX) mediante reaccion de un compuesto de formula (VII) con una sal de fosfonio de formula (VIII) en presencia de una base y un disolvente adecuado. El disolvente adecuado sera un disolvente inerte en la reaccion, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes aproticos dipolares tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y similares; eteres tales como tetrahidrofurano (THF) y similares; y la base, por ejemplo un alcali de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido de sodio o de potasio, terc- butoxido de potasio, o carbonato de potasio, butil-litio, trietilamina, piridina, etc. (Chem. Rev. 1989, 89, 863-927; Top. Stereochem. 1994, 21, 1).
Se obtienen sales de fosfonio (VIII) mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica a partir de haluros disponibles comercialmente mediante reaccion con trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado. (I. Gosney, A. G. Rowley en “Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan, Academic Press, Nueva York, 1979, cap. 2; J Org. Chem. 1984, 49, 4293-4295 y bibliograffa citada en el mismo).
Pueden obtenerse compuestos de formula (VII) mediante oxidacion de los productos intermedios (II) descritos anteriormente en presencia de un agente oxidante adecuado tal como oxido de manganeso (IV) en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo. (Gabriel Tojo, Marcos Fernandez en “Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed. Springer, 2006, cap. 8).
Procedimiento para preparar un compuesto de formula (Ic):
Segun metodo A:
Reaccion de un compuesto de formula (XII) con un compuesto de formula (III) en presencia de una base y un disolvente adecuado; en la que LG representa un grupo saliente que puede seleccionarse de un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares. Se lleva a cabo esta reaccion en un disolvente adecuado que sera un disolvente inerte en la reaccion, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica (HMPT); eteres tales como tetrahidrofurano (THF), mezclas de los mismos con agua, y similares. La base es lo suficientemente fuerte como para quitar un hidrogeno del grupo hidroxilo, por ejemplo un alcali de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio o hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido de sodio o de potasio, terc-butoxido de potasio, o carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de sodio, carbonato de cesio, etc.
Los compuestos de formula (III) estan disponibles comercialmente o se obtienen mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica tal como por ejemplo los descritos en el documento EP0529973.
Pueden obtenerse productos intermedios de formula (XII) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reduccion de un compuesto de formula (XI).
Pueden obtenerse los compuestos de formula (XI) por hidrolisis acida mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica.
Puede obtenerse un compuesto de formula (X) mediante reaccion de un compuesto de formula (VII) con una sal de fosfonio en presencia de una base y un disolvente adecuado. El disolvente adecuado sera un disolvente inerte en la reaccion, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes aproticos dipolares tales como N,N-dimetilformamida (DMF) y similares; eteres tales como tetrahidrofurano (THF) y similares; y la base, por ejemplo un alcali de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido de sodio o de potasio, terc-butoxido de potasio, o carbonato de potasio, butil-litio, trietilamina, piridina, etc. (Chem. Rev. 1989, 89, 863-927; Top. Stereochem. 1994, 21, 1).
Se obtienen sales de fosfonio mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica a partir de haluros disponibles comercialmente mediante reaccion con trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado. (I. Gosney, A. G. Rowley en “Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan, Academic Press, Nueva York, 1979, cap. 2; J Org. Chem. 1984, 49, 4293-4295 y bibliograffa citada en el mismo).
Pueden obtenerse compuestos de formula (VII) mediante oxidacion de los productos intermedios (II) descritos anteriormente en presencia de un agente oxidante adecuado tal como oxido de manganeso en un disolvente adecuado tal como hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo. (Gabriel Tojo, Marcos Fernandez en “Oxidation of Alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed. Springer, 2006, cap. 8).
Pueden obtenerse productos intermedios de formula (II) tal como se describe en el documento WO2007079086,
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Pueden obtenerse pirazol-carboxilatos de formula (IV) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reaccion de un derivado de hidrazina (V) con una 1,3-dicetona de formula (VI) en un disolvente adecuado tal como acido acetico.
Las hidrazinas (V) pueden estar disponibles comercialmente u obtenerse a partir de un derivado nitro, amino o halo- sustituido adecuado mediante metodos conocidos generalmente por el experto en la tecnica. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621; Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090).
Pueden obtenerse 1,3-dicetonas (VI) mediante una condensacion de Claisen entre una alquilcetona de formula CH3COR2 y oxalato de dietilo.
Segun metodo B:
Reaccion de un compuesto de formula (XVI) con un compuesto de formula (III) en presencia de una base y un disolvente adecuado; en la que LG representa un grupo saliente que puede seleccionarse de un haluro, por ejemplo bromuro o cloruro, o un grupo arilsulfonilo, por ejemplo, mesilato, triflato o tosilato y similares. Se lleva a cabo esta reaccion en un disolvente adecuado que sera un disolvente inerte en la reaccion, tal como hidrocarburos como tolueno; hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, cloroformo; disolventes aproticos dipolares tales como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfoxido (DMSO), triamida hexametilfosforica (HMPT); eteres tales como tetrahidrofurano (THF), mezclas de los mismos con agua, y similares. La base es lo suficientemente fuerte como para quitar un hidrogeno del grupo hidroxilo, por ejemplo un alcali de hidruro de metal alcalino tal como hidruro de litio o hidruro de sodio, o un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido o etoxido de sodio o de potasio, terc-butoxido de potasio, o carbonato de potasio, trietilamina, piridina, yoduro de sodio, carbonato de cesio, etc.
Los compuestos de formula (III) estan disponibles comercialmente o se obtienen mediante metodos conocidos por el experto en la tecnica tal como por ejemplo los descritos en el documento EP0529973.
Pueden obtenerse productos intermedios de formula (XVI) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reduccion de un compuesto de formula (XV).
Pueden obtenerse pirazol-carboxilatos de formula (XV) tal como se describe en el documento WO2007079086, mediante reaccion de un derivado de hidrazina (V) con 3,5-dioxohexanoato de metilo de formula (XIV) en un disolvente adecuado tal como MeOH.
Las hidrazinas (V) pueden estar disponibles comercialmente u obtenerse a partir de un derivado nitro, amino o halo- sustituido adecuado mediante metodos conocidos generalmente por el experto en la tecnica. (J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6621; Angew. Chem., Int. Ed. 1998, 37, 2090).
Puede obtenerse 3,5-dioxohexanoato de metilo (XIV) mediante reaccion entre un acido dehidroacetico (XIII) disponible comercialmente y magnesio en MeOH (Tetrahedron Letters 2010, 51, 2741).
Procedimiento para preparar un compuesto de formula (Id):
El procedimiento es el mismo que el descrito anteriormente para los compuestos de formula (Ib), usando el compuesto apropiado (XVII).
Durante los procedimientos descritos anteriormente, puede ser necesaria y/o deseable la proteccion de grupos sensibles o de reactivos. Puede realizarse la introduccion de grupos protectores convencionales asf como su eliminacion mediante metodos bien conocidos para los expertos en la tecnica.
Si se obtienen los propios compuestos de formula general (I) en forma de una mezcla de estereoisomeros, particularmente enantiomeros o diastereomeros, pueden separarse dichas mezclas mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la tecnica, por ejemplo metodos cromatograficos o cristalizacion fraccionada con reactivos quirales. Si existen centros quirales, pueden prepararse los compuestos en forma racemica, o pueden prepararse enantiomeros individuales o bien mediante smtesis enantioespedfica o bien mediante resolucion.
Tambien pueden obtenerse solvatos, preferiblemente hidratos, de los compuestos de formula general (I), de los estereoisomeros correspondientes, o de las sales correspondientes de los mismos mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la tecnica.
Si se requiere, puede llevarse a cabo la purificacion y el aislamiento de los compuestos de la invencion de formula general (I), de un estereoisomero, o sal, o solvato o cualquier producto intermedio correspondiente de los mismos mediante metodos convencionales conocidos para los expertos en la tecnica, por ejemplo metodos cromatograficos o recristalizacion.
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Se ha encontrado que los compuestos de formula general (I), estereoisomeros de los mismos, sales correspondientes y solvatos correspondientes tienen una alta afinidad por los receptores sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma y actuan como moduladores, por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas, en esos receptores.
La presente divulgacion proporciona ademas medicamentos o composiciones farmaceuticas que comprenden un compuesto de esta divulgacion, o una sal, derivado, profarmaco o estereoisomeros farmaceuticamente aceptables del mismo junto con un excipiente farmaceuticamente aceptable, para su administracion a un paciente, especialmente un ser humano.
El termino “excipiente” se refiere a componentes de un compuesto farmacologico distintos del principio activo (definicion obtenida de la Agencia Europea del Medicamento, AEM). Incluyen preferiblemente un “portador, adyuvantes y/o vetuculo”. Los portadores son formas en las que se incorporan sustancias para mejorar la administracion y la eficacia de los farmacos. Se usan portadores farmacologicos en sistemas de administracion de farmacos tales como la tecnologfa de liberacion controlada para prolongar las acciones farmacologicas in vivo, disminuir el metabolismo del farmaco y reducir la toxicidad del farmaco. Se usan tambien portadores en disenos para aumentar la eficacia de la administracion del farmaco a los sitios diana de acciones farmacologicas (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). El adyuvante es una sustancia anadida a un producto farmacologico que afecta a la accion del principio activo de una manera predecible. El vehfculo es un excipiente o una sustancia, preferiblemente sin accion terapeutica, usado como medio para proporcionar volumen para la administracion de medicamentos (Stedman's Medical Spellchecker, © 2006 Lippincot Williams & Wilkins). Tales portadores, adyuvantes o vetuculos farmaceuticos pueden ser lfquidos esteriles, tales como agua y aceites, incluyen los de origen del petroleo, animal, vegetal o sintetico, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de soja, aceite mineral, aceite de sesamo y similares, excipientes, disgregantes, agentes humectantes o diluyentes. Se describen portadores farmaceuticos adecuados en “Remington's Pharmaceutical Sciences” por E.W. Martin. La seleccion de estos excipientes y las cantidades que van a usarse dependeran de la forma de aplicacion de la composicion farmaceutica.
El medicamento o la composicion farmaceutica segun la presente invencion puede estar en cualquier forma adecuada para la aplicacion a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo lactantes, ninos y adultos y puede producirse mediante procedimientos convencionales conocidos para los expertos en la tecnica. Por tanto, puede adaptarse la formulacion segun la invencion para aplicacion topica o sistemica, particularmente para via dermica, transdermica, subcutanea, intramuscular, intra-articular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intravesical, intraosea, intracavernosa, pulmonar, bucal, sublingual, ocular, intravftrea, intranasal, percutanea, rectal, vaginal, oral, epidural, intratecal, intraventricular, intracerebral, intracerebroventricular, intracisternal, intraespinal, periespinal, intracraneal, administracion por medio de agujas o cateteres con o sin dispositivos de bomba, u otras vfas de aplicacion.
En una realizacion preferida, las composiciones farmaceuticas estan en forma oral, o bien solida o bien lfquida. Formas de dosis adecuadas para administracion oral pueden ser comprimidos, pfldoras, comprimidos oblongos, capsulas de gelatina, gomas de mascar, capsulas, granulos, gotas, jarabes o disoluciones y pueden contener excipientes convencionales conocidos en la tecnica tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, goma arabiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; cargas, por ejemplo lactosa, azucar, almidon de mafz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes para preparacion de comprimidos, por ejemplo estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo almidon, polivinilpirrolidona, glicolato sodico de almidon o celulosa microcristalina; o agentes humectantes farmaceuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio.
Las composiciones orales solidas pueden prepararse mediante metodos convencionales de mezclado, llenado o preparacion de comprimidos. Pueden usarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo por todas partes de esas composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la tecnica. Los comprimidos pueden prepararse por ejemplo mediante granulacion humeda o seca y recubrirse opcionalmente segun metodos bien conocidos en la practica farmaceutica normal, en particular con un recubrimiento enterico.
Tambien pueden adaptarse las composiciones farmaceuticas para administracion parenteral, tal como disoluciones, suspensiones o preparaciones de polvo que puede reconstituirse esteriles, aerosoles o pulverizadores en la forma de dosificacion unitaria apropiada. Pueden usarse excipientes adecuados, tales como agentes de carga, agentes de tamponamiento o tensioactivos.
Puede formularse la composicion de la invencion como depositos en forma disuelta o en parches, para aplicacion percutanea.
Las aplicaciones en la piel incluyen pomadas, geles, cremas, lociones, suspensiones o emulsiones.
La forma adecuada de aplicacion rectal es por medio de supositorios.
Se prepararan la formulaciones mencionadas usando metodos convencionales tales como los descritos o mencionados en las farmacopeas espanola y estadounidense y textos de referencia similares.
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En una realizacion de la invencion, se prefiere que se use el compuesto de formula (I) en cantidades terapeuticamente eficaces. El medico determinara la dosificacion de los presentes agentes terapeuticos que sera la mas adecuada y variara con la forma de administracion y el compuesto particular elegido, y ademas, variara con el paciente en tratamiento, la edad del paciente, el tipo de enfermedad o estado que se este tratando. Cuando se administre la composicion por via oral, se requeriran cantidades mas grandes del agente activo para producir el mismo efecto que una cantidad mas pequena administrada por via parenteral. Los compuestos son utiles de la misma manera que agentes terapeuticos comparables y el nivel de dosificacion es del mismo orden de magnitud que se emplea generalmente con estos otros agentes terapeuticos. Normalmente se administraran compuestos activos una o mas veces al dfa, por ejemplo 1, 2, 3 o 4 veces diarias, con dosis diarias totales tfpicas en el intervalo de desde 0,1 hasta 1000 mg/kgMa.
Pueden usarse los compuestos y las composiciones de esta invencion con otros farmacos para proporcionar una terapia de combinacion. Los otros farmacos pueden formar parte de la misma composicion, o proporcionarse como una composicion separada para su administracion al mismo tiempo o en un momento diferente.
Los siguientes ejemplos son meramente ilustrativos de ciertas realizaciones de la invencion y no pueden considerarse restrictivos de ninguna manera.
Ejemplos
Ejemplo 1
Smtesis de 4-(2-{[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoxi}etil)morfolina
1.1 Smtesis de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
imagen16
AcOH * ref., 1 h 99%
imagen17
OEt
Cl
Cl
Se anadio acetopiruvato de etilo (74 mg, 0,468 mmoles) sobre una suspension del material de partida (100 mg, 0,468 mmoles) en AcOH (5 ml) y se sometio a reflujo la mezcla durante 1 h. Entonces, se dejo enfriar hasta t.a. y se diluyo con CH2Cl2 (10 ml). Se lavo la fase organica con H2O (1x10 ml) y con NaOH ac. al 10% (2x10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el residuo (171 mg) mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 21%/hexano), produciendo 139 mg del producto deseado (Rf = 0,6 (AcOEt al 30%/hexano), solido amarillo palido, rendimiento del 99%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H, ArH); 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH); 7,32 (dd, J = 2,4 y 8,3 Hz, 1H, ArH); 6,72 (s, 1H, ArH); 4,39 (c, J = 6,8 Hz, 2H, CH2); 2,34 (s, 3H, CH3); 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3).
EM-IE+ m/z: 300,0 (M+1).
1.2 Smtesis de [1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metanol
O
-OEt -OH
r*
NaBH, .
£
'Cl EtOH " ref., 5 h 75% £ 'Cl
Cl
Cl
Se anadio NaBH4 (104 mg, 2,76 mmoles) sobre una suspension del ester de partida (551 mg, 1,84 mmoles) en EtOH (12 ml). Se sometio a reflujo la mezcla (se disuelve cuando esta a reflujo) durante 1 h, y entonces se anadio mas NaBH4 (104 mg, 2,76 mmoles). Se sometio a reflujo durante 4 h adicionales, y se dejo enfriar hasta t.a. Se vertio en
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H2O (10 ml) y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (2x10 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con NH4CI ac. sat. (1x15 ml) y con H2O (1x15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de s^lice (AcOEt al 42- 60%/hexano) produciendo 354 mg del producto deseado (Rf = 0,5 (MeOH al 10%/CH2Cl2), solido amarillo, rendimiento del 75%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,52 (m, 1H, ArH); 6,43 (s, 1H, ArH); 4,91 (s, 2H, CH2); 2,57 (s, 3H, CH3).
1.3 Smtesis de 4-(2-yodoetil)morfolina
C M r -3 Nal
\—f \—0| acetona
ref., 17 h 56%
Se anadio Nal (25,54 g, 170,40 mmoles) sobre una suspension del cloruro de partida (8,5 g, 56,80 mmoles) en acetona (150 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 17 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se filtro, lavando con CH2Cl2 (3x100 ml). Se lavo el filtrado con H2O (3x250 ml), se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad produciendo 7,71 g del yoduro deseado (Rf = 0,4 (AcOEt al 40%/hexano), solido amarillo oleoso, rendimiento del 56%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 3,64 (t, J = 4,7 Hz, 4H, CH2); 3,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) 2,42 (t, J = 4,7 Hz, 4H, CH2).
1.4 Smtesis de 4-(2-{[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoxi}etil)morfolina
imagen18
imagen19
Se anadio NaH (al 60% en aceite mineral, 25 mg, 0,622 mmoles) sobre una disolucion del alcohol de partida (80 mg, 0,311 mmoles) en THF (3 ml). Se agito la mezcla a t.a. durante 10 min. h, y se anadio el yoduro de partida (225 mg, 0,933 mmoles) en THF (2 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 2 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se vertio en NaHCO3 ac. sat. (8,0 ml). Se anadio CH2Cl2 (10 ml) y se separo la fase organica. Se extrajo la fase acuosa con CH2Cl2 (2x8 ml), y se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de silice (MeOH al 3-5,2%/CH2Cl2) produciendo 114 mg del producto deseado (Rf = 0,5 (MeOH al 10%/CH2Cl2), solido color crema, rendimiento del 99%). 1
1H-RMN (CDCls, 250 MHz, 8): 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH); 7,32-7,27 (dd, J = 2,5 y 8,6 Hz, 1H, ArH); 6,24 (s, 1H, ArH); 4,54 (s, 2H, CH2); 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4H, CH2); 3,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,62 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,51 (t, J = 4,6 Hz, 4H, CH2); 2,35 (s, 3H, CH3).
EM-IE+ m/z: 370,3, 372,3 (M+1).
Ejemplo 2
Smtesis de 4-(2-{[1-(2-naftil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metoxi}etil)morfolina
2.1 Smtesis de clorhidrato de 2-naftilhidrazina
5
10
15
20
25
imagen20
Se anadio lentamente NaNO2 (578 mg, 8,38 mmoles) en H2O (1,2 ml) (2 min. de adicion) sobre una suspension de 2-naftilamina (800 mg, 5,59 mmoles) en HCl ac. 6,0 M (6 ml) enfriada en un bano de H2O-hielo. Se agito la disolucion resultante en bano de H2O-hielo durante 1 h, y se anadio lentamente SnCl2 (3,71 g, 19,56 moles) (5 min. de adicion). Se agito la suspension resultante en bano de H2O-hielo durante 3,5 h, y entonces se filtro. Se lavo sucesivamente el solido con H2O a 0°C (4x8 ml), con H2O a t.a.(1x8 ml), con Et2O a 0°C (2x4 ml), con Et2O/hexano (1:1, 2x4 ml) y con hexano (2x5 ml). Se seco el solido produciendo 690 mg del producto deseado (Rf = 0,7 (AcOEt al 40%/hexano), solido color crema, rendimiento del 63%).
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, 8): 7,81 (m, 2H, ArH); 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH); 7,49-7,19 (m, 4H, ArH).
EM-IE+ m/z: 159,1 (M-HCl+1).
2.2 Smtesis de 5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
imagen21
+
imagen22
AcOH ref., 1 h
imagen23
EtO N
N
O
a, 7%
O
imagen24
Se anadio acetopiruvato de etilo (544 mg, 3,44 mmoles) sobre una suspension de la hidrazina de partida (670 mg, 3,44 mmoles) en AcOH (5 ml). Se sometio a reflujo la suspension resultante durante 1 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a., y se diluyo con CH2O2 (15 ml). Se lavo sucesivamente la fase organica con H2O (2x20 ml), con NaOH ac. al 10% (1x20 ml) y de nuevo con H2O (1x20 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de silice (AcOEt al 15-41%/hexano), produciendo 68 mg de isomero a (Rf = 0,8 (AcOEt al 20%/hexano), solido naranja, rendimiento del 7%) y 640 mg de isomero b (Rf = 0,6 (AcOEt al 20%/hexano), solido naranja, rendimiento del 66%).
1H-RMN, isomero b (CDCla, 250 MHz, 8): 7,95-7,84 (m, 4H, ArH); 7,60-7,51 (m, 3H, ArH); 6,78 (s, 1H, ArH); 4,43 (c, J = 7,1 Hz, 2H, CH2); 2,38 (s, 3H, CH3); 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
1H-RMN, isomero a (CDCla, 250 MHz, 8): 7,91-7,85 (m, 4H, ArH); 7,53-7,48 (m, 3H, ArH); 6,86 (s, 1H, ArH); 4,22 (c, J = 7,1 Hz, 2H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3); 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
2.3 Smtesis de [5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-il]metanol
O
imagen25
OEt
imagen26
OH
Se anadio NaBH4 (129 mg, 3,42 mmoles) sobre una suspension del ester de partida (640 mg, 2,28 mmoles) en EtOH (15 ml). Se sometio a reflujo la mezcla (se disuelve cuando esta a reflujo) durante 1,5 h, y entonces se anadio mas NaBH4 (640 mg, 2,28 mmoles). Se sometio a reflujo durante otras 4 h, y se anadio mas NaBH4 (640 mg, 2,28
mmoles). Tras otras 2,5 h, se anadio mas NaBH4 (640 mg, 2,28 mmoles) y se sometio a reflujo durante otras 16 h. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion hasta t.a. y se vertio en H2O (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (2x15 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con NH4Cl ac. sat. (2x30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna 5 ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 60-70%/hexano), produciendo 309 mg del producto deseado (Rf = 0,2 (AcOEt al 40%/hexano), solido amarillo, rendimiento del 57%).
1H-RMN (CDCI3, 250 MHz, 8): 7,96-7,96 (m, 4H, ArH); 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH); 7,56 (m, 2H, ArH); 6,25 (s, 1H, ArH); 4,74 (sa, 2H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3).
2.4 Smtesis de 4-(2-{[1-(2-naftiI)-5-metiI-1H-pirazoI-3-iI]metoxi}etiI)morfoIina
10
imagen27
Se anadio NaH (al 60% en aceite mineral, 56 mg, 1,40 mmoles) sobre una disolucion del alcohol de partida (167 mg, 0,70 mmoles) en THF (6 ml). Se agito la mezcla a t.a. durante 5 min., y se anadio el yoduro de partida (354 mg, 1,47 mmoles) en THF (2 ml). Se sometio a reflujo la mezcla de reaccion durante 2 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a., y se vertio en NaHCO3 ac. sat. (15 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (2x10 ml) y se lavaron las fases 15 organicas combinadas con NaHCO3 ac. sat. (1x20 ml) y con H2O (1x10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (MeOH al 4%/CH2Cl2), produciendo 176 mg del producto deseado (Rf = 0,1 (MeOH al 5%/CH2Cl2), aceite naranja, rendimiento del 71%).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, 8): 7,89 (m, 4H, ArH); 7,61-7,50 (m, 3H, ArH); 6,28 (s, 1H, ArH); 4,60 (s, 2H, CH2); 3,74 (t, 20 J = 4,7 Hz, 4H, CH2); 3,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,65 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,53 (m, 4H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3).
EM-IE+ m/z: 352,4 (M+1).
Ejemplo 3
Smtesis de 4-{3-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]propil}morfolina 25 3.1 Smtesis de 1-(3,4-dicIorofeniI)-5-metiI-1H-pirazoI-3-carboxiIato de etilo
+ — HN'NH3Cl
O O :z ] z^S^O O m
A +
AcOH y
II O ref., 1 h r 1
^Y^ci
99%
Cl
y ci Cl
Se anadio acetopiruvato de etilo (74 mg, 0,468 mmoles) sobre una suspension del material de partida (100 mg, 0,468 mmoles) en AcOH (5 ml). Se sometio a reflujo la mezcla resultante durante 1 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se diluyo con CH2Cl2 (10 ml). Se lavo la fase organica con H2O (1x10 ml) y con NaOH ac. al 10% (2x10 ml), se 30 seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el residuo (171 mg) mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 21%/hexano), produciendo 139 mg del producto deseado (Rf = 0,6 (AcOEt al 30%/hexano), solido amarillo palido, rendimiento del 99%).
5
10
15
20
25
30
1H-RMN (CDCI3, 250 MHz, 8): 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H, ArH); 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H, ArH); 7,32 (dd, J = 2,4 y 8,3 Hz, 1H, ArH); 6,72 (s, 1H, ArH); 4,39 (c, J = 6,8 Hz, 2H, CH2); 2,34 (s, 3H, CH3); 1,39 (t, J = 6,8 Hz, 3H, CH3).
EM-IE+ m/z: 300,0 (M+1).
3.2 Smtesis de [1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]metanol
O
-OEt -OH
N N
NaBH, . N N
£
'Cl EtOH " ref., 5 h 75% £ 'Cl
Cl
Cl
Se anadio NaBH4 (104 mg, 2,76 mmoles) sobre una suspension del ester de partida (551 mg, 1,84 mmoles) en EtOH (12 ml). Se sometio a reflujo la mezcla (se disuelve cuando esta a reflujo) durante 1 h, y entonces se anadio mas NaBH4 (104 mg, 2,76 mmoles). Se sometio a reflujo durante otras 4 h, y entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se vertio en H2O (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2O2 (2x10 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con NH4Cl ac. sat. (1x15 ml) y con H2O (1x15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 42- 60%/hexano), produciendo 354 mg del producto deseado (Rf = 0,5 (MeOH al 10%/CH2Ch), solido amarillo, rendimiento del 75%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,82 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,52 (m, 1H, ArH); 6,43 (s, 1H, ArH); 4,91 (s, 2H, CH2); 2,57 (s, 3H, CH3).
3.3 Smtesis de 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-carbaldel'ndo
imagen28
Se anadio MnO2 (pureza del 85%, 2,16 g, 21,10 mmoles) sobre una disolucion del alcohol de partida (542 mg, 2,11 mmoles) en CH2Ch (30 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 16,5 h, y entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2 (3x50 ml) y con MeOH al 5%/CH2Cl2 (1x40 ml). Se concentro el filtrado hasta sequedad y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 20%/hexano), produciendo 403 mg del producto deseado (Rf = 0,5 (AcOEt al 20%/hexano), solido amarillo palido, rendimiento del 75%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 9,98 (s, 1H, CHO); 7,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,36 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1H, ArH); 6,73 (s, 1H, ArH); 2,39 (s, 3H, CH3).
3.4 Smtesis de 4-(2-yodoetil)morfolina
imagen29
Nal
acetona ^ ref., 17 h 56%
imagen30
Se anadio Nal (25,54 g, 170,40 mmoles) sobre una suspension del cloruro de partida (8,5 g, 56,80 mmoles) en acetona (150 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 17 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se filtro, lavando con CH2Cl2 (3x100 ml). Se lavo el filtrado con H2O (3x250 ml), se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se
filtro y se concentro hasta sequedad produciendo 7,71 g del yoduro deseado (Rf = 0,4 (AcOEt al 40%/hexano), solido amarillo oleoso, rendimiento del 56%).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, 8): 3,64 (t, J = 4,7 Hz, 4H, CH2); 3,14 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) 2,65 (t, J = 7,6 Hz, 2H, CH2) 2,42 (t, J = 4,7 Hz, 4H, CH2).
5 3.5 Smtesis de yoduro de (4-etilmorfolin)(trifenil)fosfonio
imagen31
P F'll Kilenos ref., 16 h
95%
imagen32
Se anadio PPh3 (3,26 g, 12,44 mmoles) sobre una disolucion del yoduro de partida (2,0 g, 8,29 mmoles) en xilenos (15 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 16 h y entonces se dejo enfriar hasta t.a. Se anadio tolueno (8 ml) y se agito a t.a. durante 2 h. Se filtro el solido a vado, se lavo con Et2O (3x10 ml) y se seco, produciendo 3,96 g del 10 producto deseado (Rf = 0,1 (MeOH al 10%/CH2Cl2), solido blanco, rendimiento del 95%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,93-7,83 (m, 15H, ArH); 3,84 (m, 2H, CH2); 3,29 (m, 4H, CH2) 2,59 (m, 2H, CH2) 2,30 (m, 4H, CH2).
EM-IE+ m/z: 376,0 (M-I).
3.6 Smtesis de 4-{3-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]prop-2-enil}morfolina
15
imagen33
Se anadio una porcion de KO*Bu (79 mg, 0,703 mmoles) sobre una suspension de la sal de fosfina (177 mg, 0,353 mmoles) en THF (3 ml). Se agito a t.a. durante aproximadamente 1 min. (suspension amarillo brillante), y se anadio el aldetndo de partida (108 mg, 0,423 mmoles) en THF (3 ml). Se agito la mezcla de reaccion a t.a. durante 1 h, y entonces se diluyo con CH2Cl2 (10 ml) y se anadio H2O (10 ml). Se separo la fase organica y se extrajo la fase 20 acuosa con CH2Cl2 (1x10 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el residuo mediante tres cromatograffas en columna ultrarrapidas en gel de silice consecutivas (MeOH al 4%/CH2Ch, acetona al 50%/hexano y CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2:1) produciendo 45 mg del producto deseado (Rf = 0,5 (acetona al 50%/hexano), aceite amarillo palido, rendimiento del 36%). 1
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8), isomero principal: 7,62 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,33 25 (dd, J = 2,5 y 8,5 Hz, 1H, ArH); 6,45 (d, J = 11,8 Hz, 1H, CH); 6,22 (s, 1H, ArH); 5,84 (m, 1H, CH); 3,74 (m, 4H, CH2); 3,46 (dd, J = 1,9 y 6,3 Hz, 2H, CH2); 2,53 (m, 4H, CH2); 2,37 (s, 3H, CH3).
EM-IE+ m/z: 352,0, 354,0 (M).
3.7 Smtesis de 4-{3-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]propil}morfolina
5
10
15
20
25
imagen34
Se anadio PtO2 (4 mg, 0,017 mmoles) sobre una disolucion del material de partida (123 mg, 0,349 mmoles) en MeOH (4 ml). Se agito la suspension a t.a. bajo atmosfera de H2 (globo) durante 2 h, y entonces se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH (3x5 ml). Se concentro el filtrado hasta sequedad y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de silice (acetona al 40%/hexano) produciendo 79 mg del producto deseado (Rf = 0,4 (acetona al 50%/hexano), aceite amarillo palido, rendimiento del 64%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H, ArH); 7,29 (dd, J = 2,5 y 8,8 Hz, 1H, ArH); 6,02 (s, 1H, ArH); 3,72 (m, 4H, CH2); 2,64 (t, J = 7,7 Hz, 2H, CH2); 2,44 (m, 6H, CH2); 2,32 (s, 3H, CH3); 1,87 (m, 2H, CH2).
EM-IE+ m/z: 351,8, 353,8 (M).
Ejemplo 4
Smtesis de 4-{3-[5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-il]propil}mor1:olina 4.1 Smtesis de clorhidrato de 2-naftilhidrazina
imagen35
Se anadio lentamente NaNO2 (578 mg, 8,38 mmoles) en H2O (1,2 ml) (2 min. de adicion) sobre una suspension de 2-naftilamina (800 mg, 5,59 mmoles) en HCl ac. 6,0 M (6 ml) enfriada en un bano de H2O-hielo. Se agito la disolucion resultante en bano de H2O-hielo durante 1 h, y se anadio lentamente SnCl2 (3,71 g, 19,56 moles) (5 min. de adicion). Se agito la suspension resultante en bano de H2O-hielo durante 3,5 h, y entonces se filtro. Se lavo el solido con H2O a 0°C (4x8 ml), con H2O a t.a. (1x8 ml), con Et2O a 0°C (2x4 ml), con Et2O/hexano (1:1, 2x4 ml) y con hexano (2x5 ml). Se seco el solido produciendo 690 mg del producto deseado (Rf = 0,7 (AcOEt al 40%/hexano), solido color crema, rendimiento del 63%).
1H-RMN (DMSO-d6, 250 MHz, 8): 7,81 (m, 2H, ArH); 7,71 (d, J = 7,7 Hz, 1H, ArH); 7,49-7,19 (m, 4H, ArH).
EM-IE+ m/z: 159,1 (M-HCl+1).
4.2 Smtesis de 5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo
HNNH3Cl
imagen36
O O
+
O
AcOH ref., 1 h
imagen37
EtO
O
imagen38
a, 7%
O
imagen39
OEt
Se anadio acetopiruvato de etilo (544 mg, 3,44 mmoles) sobre una suspension de la hidrazina de partida (670 mg, 3,44 mmoles) en AcOH (5 ml). Se sometio a reflujo la suspension resultante durante 1 h y entonces se dejo enfriar hasta t.a., y se diluyo con CH2Cl2 (15 ml). Se lavo la fase organica con H2O (2x20 ml), con NaOH ac. al 10% (1x20 ml) y de nuevo con H2O (1x20 ml). Se seco la fase organica sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta 5 sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 15-41%/hexano), produciendo 68 mg de isomero a (Rf = 0,8 (AcOEt al 20%/hexano), solido naranja, rendimiento del 7%) y 640 mg de isomero b (Rf = 0,6 (AcOEt al 20%/hexano), solido naranja, rendimiento del 66%).
1H-RMN, isomero b (CDCla, 250 MHz, 8): 7,95-7,84 (m, 4H, ArH); 7,60-7,51 (m, 3H, ArH); 6,78 (s, 1H, ArH); 4,43 (c, J = 7,1 Hz, 2H, CH2); 2,38 (s, 3H, CH3); 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
10 1H-RMN, isomero a (CDCl3, 250 MHz, 8): 7,91-7,85 (m, 4H, ArH); 7,53-7,48 (m, 3H, ArH); 6,86 (s, 1H, ArH); 4,22 (c,
J = 7,1 Hz, 2H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3); 1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H, CH3).
4.3 Smtesis de [5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-il]metanol
O
imagen40
OEt
imagen41
OH
Se anadio NaBH4 (129 mg, 3,42 mmoles) sobre una suspension del ester de partida (640 mg, 2,28 mmoles) en EtOH 15 (15 ml). Se sometio a reflujo la mezcla (se disuelve cuando esta a reflujo) durante 1,5 h, y entonces se anadio mas
NaBH4 (640 mg, 2,28 mmoles). Se sometio a reflujo durante 4 h mas, y se anadio mas NaBH4 (640 mg, 2,28 mmoles). Tras 2,5 h, se anadio mas NaBH4 (640 mg, 2,28 mmoles) y se sometio a reflujo durante 16 h mas. Se dejo enfriar la mezcla de reaccion hasta t.a. y se vertio en H2O (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con CH2O2 (2x15 ml) y se lavaron las fases organicas combinadas con NH4Cl ac. sat. (2x30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se 20 filtraron y se concentraron hasta sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 60-70%/hexano), produciendo 309 mg del producto deseado (Rf = 0,2 (AcOEt al 40%/hexano), solido amarillo, rendimiento del 57%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,96-7,96 (m, 4H, ArH); 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H, ArH); 7,56 (m, 2H, ArH); 6,25 (s, 1H, ArH); 4,74 (sa, 2H, CH2); 2,39 (s, 3H, CH3).
25 4.4 Smtesis de 5-metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-carbaldel'ffdo
imagen42
O
imagen43
H
Se anadio MnO2 (pureza del 85%, 1,33 g, 12,97 mmoles) sobre una disolucion del alcohol de partida (309 mg, 1,29 mmoles) en CH2Cl2 (10 ml). Se sometio a reflujo la mezcla durante 3 h, y entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se filtro a traves de Celite, lavando con CH2Cl2 (2x15 ml) y con MeOH al 10%/CH2Cl2 (3x15 ml). Se concentro el filtrado 30 hasta sequedad y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (AcOEt al 20%/hexano), produciendo 218 mg del producto deseado (Rf = 0,8 (AcOEt al 40%/hexano), solido amarillo palido, rendimiento del 71%).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, 8): 10,04 (s, 1H, CHO); 7,94 (m, 4H, ArH); 7,60 (m, 3H, ArH); 6,77 (s, 1H, ArH); 2,43 (s, 3H, CH3).
35 4.5 Smtesis de 4-{3-[5-Metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-il]prop-2-enil}morfolina
imagen44
Se anadio una porcion de KOtBu (69 mg, 0,6214 mmoles) sobre una suspension de la sal de fosfina (154 mg, 0,307 mmoles) en THF (3 ml). Se agito durante aproximadamente 1 min. (suspension amarillo brillante), y se anadio el aldetndo de partida (87 mg, 0,368 mmoles) en THF (2 ml). Se agito la mezcla de reaccion a ta durante 45 min., y 5 entonces se anadio NH4Cl ac. sat. (10 ml) y se extrajo con AcOEt (1x10 ml). Se lavo la fase organica con NH4Cl ac. sat. (2x10 ml) y con H2O (1x10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro hasta sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de sflice (MeOH al 3%/CH2Cl2) produciendo 27 mg del producto deseado (Rf = 0,2 (MeOH al 5%/CH2Cl2), aceite amarillo, rendimiento del 26%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8) isomero principal: 7,88 (m, 4H, ArH); 7,62 (dd, J = 2,0 y 8,6 Hz, 1H, ArH); 7,55 (m, 2H, 10 ArH); 6,54 (d, J = 11,8 Hz, 1H, CH); 6,27 (s, 1H, ArH); 5,84 (m, 1H, CH); 3,80 (m, 4H, CH2); 3,51 (m, 2H, CH2); 2,57 (m, 4H, CH2); 2,42 (s, 3H, CH3).
4.6 Smtesis de 4-{3-[5-Metil-1-(2-naftil)-1H-pirazol-3-il]propil}morfolina
imagen45
imagen46
imagen47
Se anadio el material de partida (57 mg, 0,171 mmoles) en MeOH (4 ml) sobre una suspension de Pd/C (al 10% en 15 peso, 18 mg, 0,017 mmoles) en MeOH (4 ml). Se agito la suspension resultante a t.a. bajo atmosfera de H2 (globo) durante 2,5 h, y entonces se filtro a traves de Celite, lavando con MeOH (3x5 ml). Se concentro el filtrado hasta sequedad y se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en gel de silice (MeOH al 3%/CH2Cl2) produciendo 46 mg del producto deseado (Rf = 0,15 (MeOH al 5%/CH2Cl2), aceite amarillo, rendimiento del 81%). 1
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,84-7,94 (m, 4H, ArH); 7,59 (dd, J = 2,2 y 8,8 Hz, 1H, ArH); 7,52 (m, 2H, ArH); 6,06 20 (s, 1H, ArH); 3,74 (m, 4H, CH2); 2,71 (t, J = 7,7 Hz, 2H, CH2); 2,49 (m, 6H, CH2); 2,38 (s, 3H, CH3); 1,91 (m, 2H,
CH2).
EM-IE+ m/z: 335,9 (M+1).
Ejemplo 5
Smtesis de 4-(2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]etoxi} etil)morfolina 25 5.1. Smtesis de 1-(3,4-diclorofenil)-3-[2-metoxivinil]-5-metil-1H-pirazol
5
10
15
20
25
O
H
1. MeOCH,PPh,Cl
OMe
( )n N 1
n-BuLi THF -10 °C, 10 min . Jl )n N
2. aldehido
THF
Cl
-10 °C^t.a., 15 h T
Cl
64%
Cl
'Cl
Se anadio lentamente n-BuLi (2,5 M en hexano, 2,4 mL, 6,0 mmol; 20 min de adicion) sobre una suspension de cloruro de (metoximetil)-trifenilfosfonio (2,06 g, 6,0 mmol) en THF (10 mL) enfriado a -35 °C en un bano de CO2- acetona. Se agito la mezcla, se dejo enfriar a -10 °C durante 10 min, y se anadio lentamente el aldetudo de partida (770 mg, 3,02 mmol) en THF (5,0 mL). Se dejo enfriar hasta t.a. la mezcla, se agito durante 15 h y se vertio en NH4Cl ac. sat. (30 mL). Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (1x30 mL). Se lavaron las fases organicas con NH4Cl ac. sat. (1x30 mL) y con H2O (1x20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anh., se filtraron y concentraron a sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa en columna ultrarrapida en Biotage SP1 (0-30% AcOEt/hexano), produciendo 550 mg del producto deseado (Rt= 0.5 (AcOEt al 20%/hexano), aceite amarillo, rendimiento del 64%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,61 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,31 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,17 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H, CH); 6,59 (s, 0,5H, ArH); 6,22 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H, CH); 6,13 (s, 0,5H, ArH); 5,78 (d, J = 13,2 Hz, 0,5H, CH); 5,45 (d, J = 6,9 Hz, 0,5H, CH); 3,80 (s, 1,5H, CH3); 3,68 (s, 1,5H, CH3); 2,35 (s, 1,5H, CH3); 2,33 (s, 1,5H, CH3).
EM-IE+ m/z: 282,6, 285,3 (M+1).
5.2 Smtesis de [1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]acetaldel'ndo
OMe
H
( )n
HCl conc. > rp( O ,N
N
N
rS
MeOH, HO t.a., 16 h
rS
28%
Cl
Cl
Cl
Cl
Se anadieron H2O (1,0 mL) y HCl conc. (2.3 mL) sobre una disolucion del ester de partida (400 mg, 1,41 mmol) en MeOH (4,0 mL). Se agito la mezcla a t.a. durante 16 h. Se anadio NaOH ac. 50% a pH 7-8, y se extrajo la fase acuosa con AcOEt (4x15 mL). Se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 anh., se filtro y concentro a sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa mediante Biotage SP1 (0-30% AcOEt/hexano) produciendo 106 mg del producto deseado (Rt= 0,3 (AcOEt al 20%/hexano), aceite amarillo, rendimiento del 28%).
1H-RMN (CDCl3, 250 MHz, 8): 9,76 (t, J = 1,9 Hz, 1H, CHO); 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,27 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,11 (s, 1H, ArH); 3,68 (d, J = 1,9 Hz, 2H, CH2); 2,31 (s, 3H, CH3).
5.3 Smtesis de 2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]etanol
O
imagen48
NaBH
4_
THF
0 °C, 30 min 50%
OH
imagen49
Cl
Cl
Se anadio NaBH4 (92 mg, 2,43 mmol) sobre una disolucion del aldetudo de partida (219 mg, 0,814 mmol) en THF
(5,0 mL) enfriado en un bano de H2O-hielo. Se agito la disolucion resultante en el bano de H2O-hielo durante 30 min, y se vertio sobre NH4Cl ac. sat. (15 mL). Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (2x15 mL) y se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 anh., se filtro y seco a sequedad. Se purifico el producto bruto mediante cromatograffa mediante Biotage SP1 (0-60% AcOEt/hexano), produciendo 110 mg del producto deseado (Rf= 0,3 5 (AcOEt al 40%/hexano), solido blanco, rendimiento del 50%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,30 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,07 (s, 1H, ArH); 3,91 (m, 2H, CH2); 2,87 (t, J = 5,9 Hz, 2H, CH2); 2,34 (s, 3H, CH3).
5.4 Smtesis de 4-(2-{2-[1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il]etoxi} etil)morfolina
imagen50
Cl
imagen51
Nal
NaH > THF
ref., 16 h 48%
imagen52
imagen53
10 Se anadio NaH (60% en aceite mineral, 30 mg, 0,76 mmol) sobre una disolucion del alcohol de partida (104 mg, 0,383 mmol) en THF (5 mL). Se agito la mezcla a t.a. durante 10 min, y se anadieron 4-(2-cloroetil)morfolina (69 mg, 0,461 mmol) y Nal (74 mg, 0,493 mmol). Se mantuvo a reflujo la mezcla de reaccion durante 16 h, entonces se dejo enfriar hasta t.a. y se vertio en H2O (10 mL). Se extrajo la fase acuosa con AcOEt (3x15 mL) y se secaron las fases organicas combinadas sobre Na2SO4 anh., se filtro y concentro a sequedad. Se purifico el producto bruto mediante 15 cromatograffa mediante Biotage SP1 (4-15% MeOH/CH2Cl2), produciendo 70 mg del producto deseado (Rf= 0,2
(MeOH al 5%/CH2Cl2), aceite naranja, rendimiento del 48%).
1H-RMN (CDCla, 250 MHz, 8): 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H, ArH); 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H, ArH); 7,29 (dd, J = 8,5 y 2,5 Hz, 1H, ArH); 6,09 (s, 1H, ArH); 3,76-3,68 (m, 6H, CH2); 3,62 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H, CH2); 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H, CH2); 2,49 (m, 4H, CH2); 2,33 (s, 3H, CH3).
20 EM-IE+ m/z: 384,2; 386,0 (M+1).
Los ejemplos mostrados en la siguiente tabla son compuestos adicionales de la invencion:
Ejemplo
Estructura Nombre RMN
6
O N-—^ / O 4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H- pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCl3) 6 ppm: 5,98 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,00 -3,80 (m, 1H), 3.80 - 3,67 (m, 4H), 3,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,99 - 1.80 (m, 6H), 1,52 -1,15 (m, 4H).
7
A'^O jS 4-(3-(1-ciclohexil-5-metil-1H- pirazol-3-il)propil)morfolina 1H RMN (CDCl3) 6 ppm: 5,76 (s, 1H), 3,95 - 3,76 (m, 1H), 3,76 - 3,64 (m, 4H), 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,49 - 2,32 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,99 - 1,64 (m, 9H), 1,49 -1,17 (m, 3H).
8
0 /— O Xi N ^j^^Cl Cl 1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3- ((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)- 1H-pirazol 1H RMN (CDCla) 8 ppm: 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 (s, 4H), 2,35 (s, 3H), 1,90 - 1,57 (m, 4H).
9
A-O7 JJ'n N Cl 1-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperidina 1H RMN (CDCla) 8 ppm: 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,53 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,58 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,48 - 2,38 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 2H).
10
V- / N N~-~y / O Xi N Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona 1H RMN (CDCls) 8 ppm: 7,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,64 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,61 - 2,49 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,84 - 1,72 (m, 4H), 1,78 (s, 3H).
11
b- N—7 A—O7 xi N Cl (2S,6R)-4-(2-((1-(3,4- diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol- 3-il)metoxi)etil)-2,6- dimetilmorfolina 1H RMN (CDCls) 8 ppm: 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,40 - 4,23 (m, 2H), 4,14 - 4,00 (m, 2H), 3,56 - 3,39 (m, 2H), 3,29 - 3,09 (m, 2H), 2,61 - 2,41 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,18 (d, J = 5,8 Hz, 6H).
12
/ O N—y /—-o ^}n N nN^ 4-(2-((5-metil-1 -(quinolin-3-il)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCls) 8 ppm: 9,07 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 -7,70 (m, 1H), 7,68 -7,52 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,78 -3,65 (m, 6H), 2,64 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59 - 2,46 (m, 4H), 2,42 (s, 3H).
13
/—O N—Z oriN N Cl 4-(4-(1-(3,4-diclorofenil)-5- metiI-1H-pirazoi-3- il)butil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 7,59 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,02 (s, 1H), 3,89 - 3,60 (m, 4H), 2,82 - 2,37 (m, 8H), 2,33 (s, 3H), 1,90 - 1,39 (m, 4H).
14
r(]o jS N 4-(3-(5-metiI-1-(quinoNn-3-iI)- 1 H-pirazoI-3-N)propN)morfoIina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 9,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,80 -7,71 (m, 1H), 7,65 -7,56 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,00 - 3,65 (m, 4H), 2,89 - 2,62 (m, 2H), 2,59 -2,46 (m, 6H), 2,41 (s, 3H), 2,03 - 1,87 (m, 2H).
15
/—O N—/ /-o7 On N Cl 4-(2-((1-(3,4-diciorofemI)-1H- pirazoi-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 7,85 - 7,82 (m, 2H), 7,62 - 7,40 (m, 2H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,66 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,55 - 2,46 (m, 4H).
16
/—O N—/ \ /—O Jti N ^Y^ci Cl 4-(2-((1-(3,4-diciorofemI)-4,5- dimetiI-1H-pirazoi-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 7,56 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 6,2, 2,0 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,82 - 3,67 (m, 4H), 3,62 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,55 - 2,43 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,05 (s, 3H).
17
(S N 4-(3-(1-(quinoiin-3-ii)-1H- pirazol-3-il)propil)morfolina 'H RMN (CDCI3) 8 ppm: 9,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 -7,65 (m, 1H), 7,65 -7,51 (m, 1H), 6,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,64 (m, 4H), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,56 - 2,40 (m, 6H), 2,06 - 1,86 (m, 2H).
18
^—O N ^Y^ci Cl 4-(4-(1-(3,4-didorofenil)-1H- pirazol-3-il)butil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 7,81 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,43 (m, 2H), 6,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,87 - 3,60 (m, 4H), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,48 - 2,41 (m, 4H), 2,41 - 2,34 (m, 2H), 1,76 - 1,50 (m, 4H).
19
^-O N—/ N 4-(4-(5-metiM-(quinolin-3-N)- 1 H-pirazol-3-N)butN)morfoNna 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 8,90 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 -7,53 (m, 1H), 7,51 -7,38 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 3,63 - 3,51 (m, 4H), 2,53 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,64 - 1,39 (m, 4H).
20
z^o /—O7 -O^N 4-(3-((1-cidohexil-5-metiMH- pirazol-3- il)metoxi)propil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 5,99 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,99 -3,81 (m, 1H), 3,76 - 3,65 (m, 4H), 3,53 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,51 -2,36 (m, 6H), 2,25 (s, 3H), 1,98 - 1,63 (m, 8H), 1,47 -1,18 (m, 2H).
21
r N—7 r-O 4-(2-((1-ddopentil-5-metiMH- pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCI3) 8 ppm: 5,99 (s, 1H), 4,47 (s, 2H), 3,77 -3,67 (m, 4H), 3,60 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 -2,40 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,10 -1,96 (m, 4H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,76 - 1,55 (m, 2H).
22
V N N-—^ /—O --On Clorhidrato de 1-(4-(2-((1- ddohexil-5-metiMH-pirazol-3- N)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona 1H RMN (DMSO-d6) 8 ppm: 6,00 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 -3,96 (m, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,52 - 3,35 (m, 4H), 3,34 - 3,25 (m, 2H), 3,32 - 2,95 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,88 - 1,64 (m, 7H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,30 -1,14 (m, 1H).
23
^—NH N— r—o Clorhidrato de (3S,5R)-1-(2- ((1-cidohexil-5-metiMH- pirazol-3-il)metoxi)etil)-3,5- dimetilpiperazina 1H RMN (DMSO-da) 8 ppm: 5,93 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,09 -3,91 (m, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,23 - 3,08 (m, 2H), 3,03 - 2,87 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,14 -1,94 (m, 2H), 1,88 -1,71 (m, 4H), 1,73 - 1,57 (m, 2H), 1,50 - 1,03 (m, 6H), 1,19 (d, J = 5,7 Hz, 6H).
24
o^O -O^n 7 Clorhidrato de 4-(2-(2-(1- cidohexil-5-metiMH-pirazol-3- il)etoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCla) 8 ppm: 6,27 (s, 1H), 4,46 - 3,68 (m, 9H), 3,55 - 2,84 (m, 8H), 2,40 (s, 3H), 2,51 -2,31 (m, 2H), 2,10 -1,79 (m, 3H), 1,60 -1,13 (m, 3H).
25
^---O) N-—' /—O On Clorhidrato de 4-(2-(1- ciclohexil-1 H-pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCla) 8 ppm: 7,64 (s, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,79 - 4,61 (m, 2H), 4,37 - 4,12 (m, 4H), 4,09 - 3,87 (m, 2H), 3,69 - 3,36 (m, 4H), 3,32 - 3,00 (m, 1H), 2,45 - 2,22 (m, 2H), 2,05 - 1,86 (m, 2H), 1,85 - 1,63 (m, 3H), 1,63 - 1,39 (m, 2H), 1,39 - 1,13 (m, 1H).
26
^—o N—' \ /—o jOn Clorhidrato de 4-(2-((1- ddohexil-4,5-dimetiMH- pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina 1H RMN (CDCh) 8 ppm: 4,62 (s, 2H), 4,24 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 4,15 -4,00 (m, 3H), 4,01 - 3,83 (m, 2H), 3,58 - 3,39 (m, 2H), 3,37 - 3,23 (m, 2H), 3,08 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,15 -2,03 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,04 - 1,79 (m, 4H), 1,77 - 1,57 (m, 1H), 1,52-1,28 (m, 3H).
27
o ^—N n— /—o On 1-(4-(2-((1-cidohexil-1H- pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona
28
/—^ ^N—^ / 7—7 O /—O rt 1 -(4-(3-((1 -ciclohexil-1 «- pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- il)etanona
29
)=O —N ^^N—^ /—O On 1-(4-(4-((1-ciclohexil-1H- pirazol-3- il)metoxi)butil)piperazin-1- il)etanona
30
O N—^ /—o JCn 1 -(4-(4-((1 -ciclohexil-5-metil- 1H-pirazol-3- il)metoxi)butil)piperazin-1- il)etanona
31
/—^ ^N—^ / 7----7 O /—O --On 1 -(4-(3-((1 -ciclohexil-5-metil- 1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- il)etanona
32
N N—^ /—o7 On N Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona
33
_____^nOYy /V o On N Cl 1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- yl)etanona
34
o o 0^0° 1-(4-(4-((1-(3,4-diclorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)butil)piperazin-1- il)etanona
35
.-"'■O'i ° o mN N ^Y^-ci Cl 1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- il)etanona
36
,./ \ O ^_y N____/N-/7 On N F 1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- il)etanona
37
/—\ O /~N___yN~\ /— o zO N ^Y^f F 1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)piperazin-1- il)etanona
38
A..., 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona
39
V __/N—/" r—O On N C^\F F 1 -(4-(2-((1 -(3,4-difluorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)etanona
40
^—o N-—^ /—o7 --On N ^F F 4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina
41
<\~O\ N—Z /—o7 Q N C^\f F 4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-1H- pirazol-3- il)metoxi)etil)morfolina
42
__/---N^ JO /—O JTn N ^F F 4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)propil)morfolina
43
^ ^—N N—^ /~-O Jd 1 -(4-(2-((1 -ciclohexil-5-metil- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)propan-1-ona
44
O N \ /—o7 1 -(4-(2-((1 -ciclohexil-5-metil- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ona
45
O^___^ ^—N N-—/* A~o On 1-(4-(2-((1-cidohexiMH- pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)propan-1-ona
46
O ^—N \ ____/N-—^ /—o7 d 1-(4-(2-((1-cidohexiMH- pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ona
47
V —N N—^ /—O JCn N ^^Cl Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)propan-1-ona
48
O N \ N—^ /—O Mn N y^cl Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5- metil-1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ona
49
O__^ ^—N N-—^ /—O On N ^0 Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1- il)propan-1-ona
50
O —N \ N—^ / O On N Cl 1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)- 1H-pirazol-3- il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2- metilpropan-1-ona
Actividad biologica
Se sometieron a prueba algunos compuestos representativos de la invencion para determinar su actividad como inhibidores sigma (sigma-1). Se siguio el siguiente protocolo:
Se realizaron ensayos de union y de preparacion de membrana cerebral para el receptor o1 tal como se describe 5 (DeHaven-Hudkins et al., 1992) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 10 volumenes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un aparato Polytron PT 3000 de Kinematica a 15000 r.p.m. durante 30 s. Se centrifugo el homogeneizado a 1000 g durante 10 min. a 4°C y se recogieron los sobrenadantes y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 15 min. a 4°C. Se resuspendio el sedimento en 10
volumenes de tampon Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubo a 37°C durante 30 min., y se centrifugo a 48000 g durante 20 min. a 4°C. Despues de esto, se resuspendio el sedimento en tampon Tris-HCl nuevo (50 mM, pH 7,4) y se almaceno sobre hielo hasta su uso.
Cada tubo de ensayo contema 10 |il de [3H](+)-pentazocina (concentracion final de 0,5 nM), 900 |il de la suspension 5 de tejido para dar un volumen de ensayo final de 1 ml y una concentracion de tejido final de aproximadamente 30 mg de peso neto de tejido/ml. Se definio una union no espedfica mediante la adicion de una concentracion final de haloperidol 1 |iM. Se incubaron todos los tubos a 37°C durante 150 min. antes del termino de la reaccion mediante filtracion rapida sobre filtros de fibra de vidrio GF 3362 de Schleicher & Schuell [a remojo previamente en una disolucion de polietilenimina al 0,5% durante al menos 1 h]. Entonces, se lavaron los filtros cuatro veces con 4 ml de 10 tampon Tris-HCl fno (50 mM, pH 7,4). Tras la adicion de coctel de centelleo, se dejaron equilibrar las muestras durante la noche. Se determino la cantidad de radiactividad unida mediante espectrometna de centelleo lfquido usando un contador de centelleo lfquido Wallac Winspectral 1414. Se determinaron las concentracion de protema mediante el metodo de Lowry et al. (1951).
Bibliograffa:
15 DeHaven-Hudkins, D. L., L. C. Fleissner, y F. Y. Ford-Rice, 1992, “Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to a recognition sites in guinea pig brain”, Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Lowry, O. H., N. J. Rosebrough, A. L. Farr, y R. J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193, 265.
En la tabla (I) se muestran algunos de los resultados obtenidos.
20 Tabla (I)
Compuesto
Ki a1 nM
1
13,82
2
208,93
3
4,74
4
132,01
5
112,66
6
23,57
7
53,29
8
6,12
9
2,09
10
14,59
11
3,20
12
770,60
13
8,62
14
280,81
15
2,13
16
22,9
17
154,34
18
6,28
20
6,80
21
240,07
22
100,65
23
488,25
24
266,17
25
11,31
26
110,17

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    Compuesto de formula general (I):
    R4
    imagen1
    N------R5
    R2
    N
    R1
    (I)
    en la que
    R1 representa
    heterociclilo aromatico o no aromatico, sustituido o no sustituido, en el que heterociclilo es un radical de anillo de 3 a 15 miembros estable que consiste en atomos de carbono y desde uno hasta cinco heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;
    arilo sustituido o no sustituido, en el que arilo es un grupo que contiene desde 1 hasta 3 anillos separados o condensados y desde 6 hasta 18 atomos de anillo de carbono; o
    cicloalquilo sustituido o no sustituido, en el que cicloalquilo es un radical monodclico o bidclico de 3 a 10 miembros estable que esta saturado o parcialmente saturado;
    R2 y R3 se seleccionan independientemente de H y grupo alquilo C1-6 sustituido o no sustituido, preferiblemente metilo;
    en la que la sustitucion en cualquiera de los grupos sustituidos definidos para R1, R2 y R3 es una sustitucion en una o mas posiciones disponibles por uno o mas grupos seleccionados de halogeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo; carboxamido; grupos alquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono; grupos alquenilo que tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquinilo que tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 atomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o mas enlaces de oxfgeno y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; ariloxilo; grupos alquiltio que tienen uno o mas enlaces tioeter y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que tienen uno o mas enlaces sulfinilo y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que tienen uno o mas enlaces sulfonilo y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos aminoalquilo que tienen uno o mas atomos de N y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; arilo carbodclico que tiene 6 o mas carbonos;
    R4 y R5 forman, junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, un heterociclilo no aromatico, sustituido o no sustituido, en el que heterociclilo es un radical de anillo de 5 o 6 miembros estable que consiste en atomos de carbono y uno o mas heteroatomos seleccionados del grupo que consiste en nitrogeno, oxfgeno y azufre;
    en el que la sustitucion en el heterociclilo sustituido que forman juntos R4 y R5 es una sustitucion en una o mas posiciones disponibles por uno o mas grupos seleccionados de halogeno; ciano; hidroxilo; nitro; azido; acilo; carboxamido; grupos alquilo que tienen de 1 a 12 atomos de carbono; grupos alquenilo que tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquinilo que tienen uno o mas enlaces insaturados y desde 2 hasta 12 atomos de carbono; grupos alcoxilo que tienen uno o mas enlaces de oxfgeno y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquiltio que tienen uno o mas enlaces tioeter y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquilsulfinilo que tienen uno o mas enlaces sulfinilo y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos alquilsulfonilo que tienen uno o mas enlaces sulfonilo y desde 1 hasta 12 atomos de carbono; grupos aminoalquilo que tienen uno o mas atomos de N y desde 1 hasta 12 atomos de carbono;
    5
  2. 2.
    10
  3. 3.
    15
  4. 4.
    20 5.
  5. 6.
  6. 7.
    25
    30
    35
    X representa un atomo de ox^geno o un grupo CH-R12 en el que R12 se selecciona de H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I y CN;
    m se selecciona de 1 y 2;
    n se selecciona de 1, 2, 3 y 4;
    o una sal, enantiomero, diastereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo.
    Compuesto segun la reivindicacion 1, en el que R1 se selecciona de ciclopentilo sustituido o no sustituido, ciclohexilo sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido, naftilo sustituido o no sustituido, tiofeno sustituido o no sustituido, benzotiofeno sustituido o no sustituido, benzofurano sustituido o no sustituido, piridina sustituida o no sustituida y quinolina sustituida o no sustituida; en el que la sustitucion en cualquiera de los grupos sustituidos definidos es tal como se define en la reivindicacion 1.
    Compuesto segun la reivindicacion 2, en el que R1 se selecciona del grupo que consiste en: 2-tienilo, 3- tienilo, 2,5-dicloro-3-tienilo, 2,3-dicloro-5-tienilo, 2,3-dicloro-4-tienilo, 2-benzotienilo, 3-benzotienilo, 4- benzotienilo, 5-benzotienilo, 7-benzotienilo, 2-benzofurilo, 5-benzofurilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2- quinolilo, 3-quinolilo, 5-quinolilo, 6-quinolilo, 3,4-difluorofenilo, 3,4-diclorofenilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 7- hidroxi-2-naftilo, 6-hidroxi-2-naftilo, 5-hidroxi-2-naftilo, 6-fluoro-2-naftilo, 6-metoxi-2-naftilo, 6-bromo-2-naftilo, 6-hidroximetil-2-naftilo, 6-fluorometil-2-naftilo, 7-hidroxi-1-naftilo, 6-hidroxi-1-naftilo, 5-hidroxi-1-naftilo, 5- fluoro-1-naftilo, 5-bromo-1-naftilo y 1-naftilo.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R2 es metilo y R3 es H, o R2 y R3 son simultaneamente H o metilo.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R4 y R5 forman juntos un grupo morfolin-4-ilo, un grupo piperidinilo, grupo pirrolidinilo o un grupo piperazin-4-ilo.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n representa 1 o 2.
    Compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en:
    4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(2-((5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(3-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
    4-(3-(5-metil-1-(naftalen-2-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
    4-(2-(2-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)etoxi)etil)morfolina,
    4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(3-(1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
    1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-3-((2-(pirrolidin-1-il)etoxi)metil)-1H-pirazol,
    1-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperidina,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    (2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)-2,6-dimetilmorfolina,
    4-(2-((5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(4-(1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
    4-(3-(5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
    4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-4,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(3-(1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)propil)morfolina,
    4-(4-(1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
    4-(4-(5-metil-1-(quinolin-3-il)-1H-pirazol-3-il)butil)morfolina,
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    4-(3-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)morfolina,
    4-(2-((1-ciclopentil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    clorhidrato de 1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    clorhidrato de (3S,5R)-1-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)-3,5-dimetilpiperazina,
    clorhidrato de 4-(2-(2-(1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)etoxi)etil)morfolina,
    clorhidrato de 4-(2-(1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    clorhidrato de 4-(2-((1-ciclohexil-4,5-dimetiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    1-(4-(2-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(4-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(4-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-yl)etanona,
    1-(4-(4-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)butil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona,
    4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)morfolina,
    4-(3-((1-(3,4-difluorofenil)-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)propil)morfolina,
    1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-ciclohexil-5-metiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-ciclohexil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-ciclohexiMH-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-5-metil-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)propan-1-ona,
    1-(4-(2-((1-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona,
    0 una sal o solvato farmaceuticamente aceptable de los mismos.
    Procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones
    1 a 7, o una sal, enantiomero, diastereoisomero o solvato del mismo, que se selecciona de uno de los siguientes:
    a) un procedimiento que comprende la reaccion de un compuesto de formula (II)
    5
    10
    R
    imagen2
    OH
    (II)
    en la que Ri, R2 y R3 son tal como se define en la reivindicacion 1, con un compuesto de formula (III)
    R4
    V
    (III)
    R5NdnLG
    en la que R4, R5 y n son tal como se define en la reivindicacion 1 y LG representa un grupo saliente;
    b) un procedimiento que comprende la oxidacion de un compuesto de formula (II) para proporcionar un compuesto de formula (VII)
    O
    imagen3
    R2 N
    R1
    (VII)
    H
    en la que R1, R2 y R3 son tal como se define en la reivindicacion 1, seguida por la reaccion del compuesto de formula (VII) con una sal de fosfonio de formula (VIII)
    I-
    Ph3+P
    R
    -N
    ( )n
    5
    R4
    (VIII)
    en la que R4, R5 y n son tal como se define en la reivindicacion 1, para proporcionar un compuesto de formula (IX)
    imagen4
    (IX)
    en la que R1, R2, R3, R4, R5 y n son tal como se define en la reivindicacion 1, y la reduccion del compuesto de formula (IX);
    c) un procedimiento que comprende la oxidacion de un compuesto de formula (II) para proporcionar un compuesto de formula (VII)
    imagen5
    en la que Ri, R2 y R3 son tal como se define en la reivindicacion 1, seguida por la reaccion del compuesto de formula (VII) con una sal de fosfonio adecuada y subsecuente hidrolisis acida para proporcionar un compuesto de formula (XI)
    5
    10
    15
    imagen6
    (XI)
    en la que Ri, R2, R3 y m son tal como se define en la reivindicacion 1, reduccion del compuesto de formula (XI) y subsecuente reaccion con un compuesto de formula (III)
    R4
    R5NnnLG
    (iii)
    en la que R4, R5 y n son tal como se define en la reivindicacion 1 y LG representa un grupo saliente;
    d) un procedimiento que comprende la reaccion de 3-acetil-6-metil-piran-2,4-diona con magnesio y subsecuente reaccion con un compuesto de formula (V)
    HNNH2
    R1
    (V)
    en la que R1 es tal como se define en la reivindicacion 1, para proporcionar un compuesto de formula (XV)
    ,OMe f w O
    VN
    R1
    (XV)
    en la que R1 es tal como se define en la reivindicacion 1, y reduccion del compuesto de formula (XV) y subsecuente reaccion con un compuesto de formula (III)
    imagen7
    R4
    V
    (III)
    R'5NdnLG
    en la que R4, R5 y n son tal como se define en la reivindicacion 1 y LG representa un grupo saliente;
    e) un procedimiento que comprende la oxidacion de un compuesto de formula (II) para proporcionar un compuesto de formula (VII)
    5
    10
    15
    20
    25
    imagen8
    en la que Ri, R2 y R3 son tal como se define en la reivindicacion 1, seguida por la reaccion del compuesto de formula (VII) con una sal de fosfonio de formula (XVII)
    imagen9
    en la que R4, R5, m y n son tal como se define en la reivindicacion 1, para proporcionar un compuesto de formula (XVIII)
    imagen10
    en la que R1, R2, R3, R4, R5, m y n son tal como se define en la reivindicacion 1, y la reduccion del compuesto de formula (XVIII).
    Medicamento que comprende al menos un compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal, enantiomero, diastereoisomero o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
    Compuesto de formula (I) segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para su uso como medicamento.
    Compuesto para su uso segun la reivindicacion 10, en el que el medicamento es para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma, en el que el estado o la enfermedad comprende diarrea; trastornos de lipoprotemas; migrana; obesidad; niveles elevados de trigliceridos; quilomicronemia; disbetalipoproteinemia; hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia; hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia; hipertrigliceridemia; hipertrigliceridemia esporadica; hipertrigliceridemia hereditaria; disbetalipoproteinemia; artritis; hipertension; arritmia; ulcera; deficits de aprendizaje, memoria y atencion; trastornos cognitivos; enfermedades neurodegenerativas; enfermedades desmielinizantes; adiccion a drogas y sustancias qrnmicas incluyendo cocama, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardfa; accidente cerebrovascular isquemico; epilepsia; accidente cerebrovascular; estres; cancer; estados psicoticos, en particular depresion, ansiedad o esquizofrenia; inflamacion; y enfermedades autoinmunitarias.
    Compuesto para su uso segun la reivindicacion 10, en el que el medicamento es para el tratamiento y/o la profilaxis de un estado o enfermedad mediado por el receptor sigma, en el que el estado o la enfermedad comprende dolor, preferiblemente dolor neuropatico, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia.
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