KR101819680B1 - 시그마 수용체 억제제로서의 피라졸 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 시그마 수용체에 대하여 약학적 활성을 갖는 다음 화학식 (I)의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법 또는 이들을 함유하는 의약 조성물 및 시그마 수용체와 연관된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 이들의 용도에 관한 것이다

Description

시그마 수용체 억제제로서의 피라졸 화합물{PYRAZOLE COMPOUNDS AS SIGMA RECEPTOR INHIBITORS}
본 발명은 시그마 (σ) 수용체에 대하여 약학적 활성을 갖는 화합물 및 더 구체적으로 몇 가지 피라졸 유도체, 그러한 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 의약 조성물 및 시그마 수용체 매개형 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한 치료 방법 및 예방 방법에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
표적 질환과 연관이 있는 단백질 및 기타 바이오분자의 구조를 보다 잘 이해될 수 있게 됨에 따라 최근 수년간 신약에 대한 탐구는 큰 진전을 보았다. 이들 단백질 중 중요한 한가지 부류는 아편의 불쾌한 기분, 환각 작용 및 심장 자극 효과와 관련이 있을 수 있는 중추 신경계 (CNS)의 세포 표면 수용체인 시그마 (σ) 수용체이다. 시그마 수용체의 생물학 및 기능의 연구로부터, 시그마 수용체 리간드가 정신병 및 운동 장애, 예컨대 긴장 이상 및 지발성 안면 마비, 그리고 헌팅턴 무도병 또는 뚜렛 증후군 및 파킨슨병과 연관된 운동 장애를 치료하는데 효과가 있을 수 있다는 증거가 속속 발견되어 왔다 (Walker, J.M. 외, Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). 공지의 시그마 수용체 리간드인 림카졸은 정신병 치료에 효과가 있다는 것이 임상적으로 보고된 바 있다 (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). 시그마 결합 부위는 (+)SKF 10047, (+)시클라조신 및 (+)펜타조신과 같은 특정한 아편제 벤조모르판의 우선성 이성질체, 그리고 할로페리돌과 같은 몇몇 수면 발작에 우선적인 친화성을 갖는다.
시그마 수용체에는 이들 약리 활성 약물의 입체선택적 이성질체에 의해 식별될 수 있는 2종 이상의 서브타입이 있다. SKF 10047은 시그마 1 (σ-1) 부위에 대하여 나노몰 농도의 친화도를 가지며 시그마 (σ-2) 부위에 대하여는 마이크로몰 농도의 친화도를 갖는다. 할로페리돌은 두가지 서브타입 모두에 대해 유사한 친화도를 갖는다. 내인성 시그마 리간드는 알려져 있지 않지만, 프로게스테론이 이들 중 하나라고 추정되고 있다. 가능한 시그마-부위-매개형 약물 효과로는 글루타메이트 수용체 기능, 신경 전달 반응, 신경 보호, 거동 및 인지 기능의 조절을 들 수 있다 (Quirion, R. 외. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). 대부분의 연구는 시그마 결합 부위 (수용체)가 시그널 전달 캐스캐이드의 플라즈마레말 구성 요소임을 시사하고 있다. 선택적인 시그마 리간드로 보고된 약물들은 항정신병약물로서 평가되어 왔다 (Hanner, M. 외. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). CNS, 면역계 및 내분비계에 시그마 수용체가 존재한다는 것은 이것이 이들 계들 사이에서 어떠한 연결 고리 역할을 하리라는 추정을 가능하게 했다.
시그마 수용체의 작용제(agonists) 또는 길항제(antagonists)의 잠재적인 치료적 용도로 인해, 선택적인 리간드를 찾으려는 막대한 노력이 행하여졌다. 따라서, 종래 기술은 여러 가지 시그마 수용체 리간드를 개시하고 있다.
국제특허출원 WO 91/09594는 광범위한 부류의 시그마 수용체 리간드를 개시하고 있는데, 이들 중 몇몇은 고리의 N-원자 상에 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 또는 알콕시알킬 치환기를 갖는 4-페닐피페리딘, -테트라히드로-피리딘 또는 -피페라진 화합물이다. 아릴 및 헤테로아릴이라는 용어는 이러한 치환기의 수에 의하여 정의된다.
유럽특허출원 EP 0 414 289 A1은 선택적인 시그마 수용체 길항 작용을 갖는 것으로 추정되는 탄화 수소기에 의해 피페리딘 N-원자가 치환된, 1,2,3,4-테트라히드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 및 1,4-디히드로-스피로[나프탈렌-1,4'-피페리딘] 유도체 부류를 개시하고 있다. 이 특허 문헌에서는 탄화 수소라는 용어를 가능한 모든 직쇄, 시클릭, 헤테로시클릭기 등을 포괄하는 것으로 정의하고 있다. 그러나, 피페리딘 질소 원자 상의 탄화 수소 치환기로서 벤질, 페네틸, 시클로알킬메틸, 퓨릴- 또는 티에닐메틸 또는 저급 알킬 또는 알케닐을 갖는 화합물만이 개시되어 있다. 이 화합물들은 200 nM 보다 우수한 포텐시로 시그마 부위로부터 삼중수소화 디-톨릴 구아니딘(DTG)을 방출시킨다고 언급되어 있다. 1'-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-스피로 [나프탈렌-1,4'-피페리딘]이 특히 바람직한 화합물인 것으로 기재되어 있다.
유럽특허출원 EP 0 445 974 A2는 대응하는 스피로[인단-1,4'-피페리딘] 및 스피로[벤조시클로헵텐-5,4'-피페리딘]유도체를 개시하고 있다. 여기에서도 이 화합물들은 200 nm보다 우수한 포텐시로 시그마 부위로부터 삼중수소화된 디-톨릴 구아니딘 (DTG)을 방출시킨다고 언급되어 있다.
유럽특허출원 EP 0 431 943 A는 피페리딘 N-원자에서 치환된 스피로피페리딘 화합물에 관한 것으로, 이 화합물은 항부정맥제로서 효과가 있고, 손상된 심장 펌프 기능에도 효과가 있는 것으로 기재되어 있다. 상기 출원은 몇몇 화합물들을 예시하고 있는데, 이들 중 대다수는 스피로 시클릭 고리계에 옥소 및/또는 설포닐아미노 치환기를 함유한다. 나머지 화합물들 중, 대부분은 스피로 핵에 결합된 또 다른 극성 치환기를 가지며 및/또는 이들은 피페리딘 N- 원자 상에서 극성 치환기들을 갖는다. 시그마 수용체에 대한 이들 화합물의 효과에 관하여는 전혀 언급되거나 암시되어 있지 않다.
유럽특허출원 EP 518 805 및 WO 02/102387은 피페리딘 또는 스피로피페리딘 구조식을 갖는 시그마 수용체 리간드를 개시하고 있다.
본 특허 출원에 설명된 화합물의 화학 구조와 관련하여, 피라졸기의 여러 위치에서 아미노 알콕시기에 의해 치환된 것을 큰 특징으로 하는, 피라졸 유도체를 개시하는 종래 기술 상의 문헌들이 몇가지 있다.
미국특허 US 4,337,263은 아미노기가 모르폴린, 피페리딘 또는 피롤리딘기와 같은 N-사이클기에 의해 치환될 수 있는 1-아릴-4-아릴설포닐-3-아미노 프로폭시-1H-피라졸이 개시되어 있다. 이들은 저지질혈증 또는 저콜레스테롤혈증제로서 사용된다.
프랑스특허 FR 2301250에는 아미노기가 피롤리딘, 피페리딘, 히드록시피페리딘, 모르폴린 또는 피페라진 유도체를 포함하는 1,4-디아릴-3-아미노알콕시 피라졸이 개시되어 있다.
미국특허출원 US2003/0144309는 3 위치가 디메틸아미노에톡시기로 치환되고 4 위치에 피리미딘기가 있는 피라졸을 개시하고 있다. 이들은 JNK3, Lck 또는 Src 키나아제 활성 억제제로서 사용된다.
국제특허출원 WO 02/092573은 SRC 및 다른 단백질 키나아제의 억제제로서 치환된 피라졸 화합물이 설명되어 있다.
국제특허출원 WO 2004/017961에는 3 위치가 시클릭 아미드에 직접 결합된 알콕시기에 의해 치환된 피라졸 화합물이 개시되어 있는데, 이것은 환자에 있어서 성호르몬 관련 병태를 치료 및/또는 예방하는데 사용된다.
미국특허 US 6,492,529는 염증성 질환을 치료하는데 사용되는 피라졸 유도체가 설명되어 있다. 이 화합물들은 5-위치에는 몇몇 경우 모르폴린 에톡시기에 연결된 우레아기가 존재한다.
국제특허출원 WO 04/016592는 5 위치에 시클릭 아미드에 직접 결합된 알콕시기가 있는 단백질 프레닐화 억제용 피라졸 화합물이 개시되어 있다.
그러나, 전술한 종래 기술 문헌들 중 어느 것도 시그마 수용체에 대한 이들 화합물의 효과에 관하여 설명하고 있지 않다.
WO 2006/021462 및 WO 2007/098964는 시그마 수용체의 선택적인 억제제로서 피라졸 유도체를 개시하고 있다. 이 화합물들의 3 위치에는 알콕시기가 존재한다.
시그마 수용체에 대해 약리 활성을 가지면서, 효과적인 동시에 선택적이고, "약물 특성", 즉, 투여, 분포, 대사 및 배출과 관련한 약학적 특성이 우수한, 화합물을 발견할 필요가 있다.
본 발명의 발명자들은 놀랍게도 시그마 수용체의 특히 선택적인 억제제인 구조적으로 독특한 피라졸 유도체 패밀리를 발견하였다. 이 화합물들은 그 말단에 아민 및 임의로 중간체 옥사 모이어티를 함유하는 알킬 사슬에 의해 3 위치가 치환됨을 특징으로 한다.
따라서, 본 발명의 한가지 측면은 다음 일반식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구 약물 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112012108620059-pct00001
식 중,
R1은 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 아릴; 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
R2 및 R3는 같거나 다르고, 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환 또는 비치환 알킬; 치환 또는 비치환 알케닐; 치환 또는 비치환 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬; (C=O)-R7기; (C=O)-O-R8기; S(O)t-R9기; 또는 (C=O)-NR10R11기를 나타내며;
R4 및 R5는 같거나 다르고, 수소 원자; 치환 또는 비치환 알킬; 치환 또는 비치환 알케닐; 치환 또는 비치환 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬; (C=O)-R7기; (C=O)-O-R8기; S(O)t-R9기; 또는 (C=O)-NR10R11기를 나타내거나;
또는
이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기를 형성하며;
X는 산소 원자 또는 CH-R12기를 나타내는데, 여기서 R12는 H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I, 및 CN으로부터 선택되고;
m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
t는 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
R7, R8, R9, R10 및 R11은 같거나 다르고, 수소 원자; 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐; 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면은 전술한 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 염, 이성질체 또는 용매화물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 적어도 1종의 전술한 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 이성질체, 전구 약물 또는 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제 또는 의약 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 전술한 화학식 (I)의 화합물의 약제로서의 용도, 특히, 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로서의 용도에 관한 것이며, 또 다른 측면은 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 전술한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 시그마-수용체 매개형 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상자에게 전술한 화학식 (I)의 화합물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
한가지 구체예에서, 상기 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태는 설사; 지단백질 장애; 편두통; 비만; 트리글리세라이드 수준 증가; 킬로마이크론혈증; 이상베타지단백질혈증; 고지단백질혈증; 고지질혈증; 혼합형 지질혈증; 고콜레스테롤혈증; 지단백질 질환; 고트리글리세라이드혈증; 산발성 고트리글리세라이드혈증; 유전성 고트리글리세라이드혈증; 이상베타지단백질혈증; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억력 및 주의력 부족; 인지 장애; 신경퇴행성 질환; 탈수초 질환; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 비롯한 화학 물질 및 약물 중독; 지발성 안면마비; 허혈성 뇌졸중; 간질; 뇌졸중; 스트레스; 암; 정신 질환, 특히 우울증, 불안 및 정신분열증; 염증; 및 자가면역질환으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에서, 상기 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태는 좋기로는 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 이질통증 및/또는 통각 과민을 비롯한 기타 통증 병태이다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 약학적 도구로서 사용된다.
이러한 측면과 바람직한 구체예는 첨부된 특허청구범위에도 정의되어 있다.
본 발명에서 사용된 용어들은 다음과 같은 정의를 갖는다.
"알킬"이라 함은 1 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지상 탄화 수소 사슬 라디칼로서 불포화 결합이 없고, 분자의 나머지가 단일 결합에 의해 결합되어 있는 라디칼을 가리키며, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸 등을 들 수 있다. 알킬 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 머캅토, 알킬티오 등과 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알킬 라디칼은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다. 아릴에 의해 치환될 경우, 이것은 "아릴알킬" 라디칼에 해당하며, 그 예로 벤질과 페네틸을 들 수 있다. 헤테로시클릴에 의해 치환될 경우에는 "헤테로시클릴알킬" 라디칼에 대응한다. 만일 시클로알킬에 의해 치환될 경우에는 "시클로알킬알킬" 라디칼에 대응한다.
"알케닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지상 탄화 수소 사슬 라디칼로서, 적어도 하나의 불포화 결합을 포함하며 이것은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된다. 알케닐 라디칼은 아릴, 할로, 히드록시, 알콕시, 카르복시, 시아노, 카르보닐, 아실, 알콕시카르보닐, 아미노, 니트로, 메르캅토, 알킬티오 등과 같은 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다. 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
"시클로알킬"은 포화 또는 부분적으로 포화된, 안정한 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼로서, 탄소와 수소 원자만으로 구성되어 있고, 예를 들어 시클로헥실 또는 아다만틸을 들 수 있다. 본 명세서에서 달리 언급하지 않는 한, "시클로알킬"이라는 용어는 알킬, 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 니트로, 알콕시, 카르복시, 알콕시카르보닐 등과 같이 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환된 시클로알킬 라디칼을 포함하는 것으로 한다.
"아릴"이라 함은 분리 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 복수 개의 고리형 라디칼을 비롯하여, 단일 또는 복수개의 방향족 고리 라디칼을 가리키는 것이다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리와, 페닐, 나프틸, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라실 라디칼과 같은 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 아릴 라디칼은 히드록시, 머캅토, 할로, 알킬, 페닐, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 시아노, 디알킬아미노, 아미노알킬, 아실, 알콕시카르보닐 등과 같은 하나 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴"이라 함은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성된 안정한 3원 내지 15원 고리형 라디칼을 가리키며, 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 8원 고리인 것이 바람직하고, 더욱 좋기로는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 또는 6원 고리인 것이 바람직하다. 이것은 방향족 (즉, "헤테로아릴") 또는 비방향족일 수 있다. 본 발명의 목적상, 헤테로사이클은 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있고 여기에는 융합된 고리계도 포함될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼 중의 질소, 탄소 또는 황 원자는 임의로 산화될 수 있고; 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있으며; 헤테로시클릴 라디칼은 부분적으로나 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 이러한 헤테로사이클의 비제한적인 예로는 아제핀, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 퓨란, 이소티아졸, 이미다졸, 인돌, 피페리딘, 피페라진, 퓨린, 퀴놀린, 티아디아졸, 테트라히드로퓨란, 쿠마린, 모르폴린; 피롤, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 트리아졸, 이미다졸 등을 들 수 있다.
"알콕시"라 함은 화학식 -ORa의 라디칼을 가리키는데, 여기서 Ra는 1개 이상 (예컨대 1, 2, 3 또는 4)의 산소 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 좋기로는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고, 예로는 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시를 들 수 있다.
"아미노"라 함은 임의로 4급화될 수 있는 화학식 -NH2, -NHRa 또는 -NRaRb의 라디칼을 가리키며, 예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 프로필아미노 등을 들 수 있다.
"할로겐", "할로" 또는 "hal"이라 함은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로를 가리킨다.
본 발명의 화합물 중 치환된 기와 관련된 설명은 하나 이상 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 이용가능한 위치에서 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 다음과 같은 적절한 기에 의해 치환될 수도 있는 특정한 부분(moiety)를 가리키는 것이다: 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 알카노일, 예컨대 C1-6 알카노일기와 같은 아실; 카르복사미도; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자 및 더욱 좋기로는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 기들을 비롯한 알킬기; 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 불포화 결합과 2 내지 약 12개의 탄소 또는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기 및 알키닐기; 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 산소 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자와 1개 이상의 티오에테르 결합을 갖는 부분들을 포함하는 알킬티오기; 1개 이상의 설피닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설피닐기; 하나 이상 (예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 설포닐 결합과 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 부분들을 포함하는 알킬설포닐기; 하나 이상(예컨대, 1, 2, 3 또는 4개)의 N 원자와 1 내지 약 12개의 탄소 원자 또는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴, 특히 페닐 또는 나프틸 및 아르알킬, 예컨대, 벤질이다. 달리 언급하지 않는 한, 임의로 치환된 기는 그 기의 각각의 치환가능한 위치에서 치환기를 가질 수 있으며 각각의 치환은 상호 독립적이다.
본 발명에서 "염"이라는 용어는 본 발명의 화합물이 이온 형태로 있거나 또는 전하를 띄어서 카운터 이온 (양이온 또는 음이온)과 커플링되어 있거나 또는 용액 형태로 있는, 본 발명에 사용되는 활성 화합물의 여하한 형태를 모두 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 4급 암모늄염 및 활성 분자와 다른 분자와의 착화합물, 특히, 이온 상호 반응에 의해 형성되는 착화합물을 모두 포괄한다. 이 정의는 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하며; 이 용어는 "약학적으로 허용가능한 염"과 동등한 의미인 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서 "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 특히 인간 및/또는 포유 동물의 치료를 위해 적절한 방식으로 적용 또는 사용될 경우 생리적으로 관용되는 (특히, 카운터-이온의 결과로서 일반적으로 독성이 아니라는 의미) 여하한 염을 모두 포괄하는 것이다. 이러한 생리적으로 허용가능한 염은 본 발명의 내용상, 또한 음이온 또는 산과 함께 형성될 수 있으며, 본 발명에 따라 사용되는 1종 이상의 화합물- 대개 예컨대 질소에서 양성자화됨- 예컨대, 양이온과, 특히 인간 및/또는 포유동물에게 사용될 경우 1종 이상의 생리적으로 관용되는 음이온에 의해 형성되는 염인 것으로 이해된다. 이러한 정의는 본 발명의 내용상 특히 인간 및/또는 포유동물에 사용될 경우, 생리적으로 관용되는 산에 의해 형성되는 염, 즉, 특이 활성적인 화합물과 생리적으로 관용되는 유기 또는 무기염에 의해 형성되는 것을 포괄한다. 이러한 염의 유형의 예로는: 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 포름산, 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말산, 타르타르산, 만델산, 푸마르산, 락트산 또는 시트르산을 들 수 있다.
본 발명에서 "용매화물(solvate)"이라 함은 본 발명의 화합물이 특히 수화물, 알코올레이트, 예컨대 메탄올레이트를 비롯한 다른 분자 (일반적으로 극성 용매)에 비공유 결합에 의해 결합되어 있는, 활성 화합물의 여하한 형태를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 바람직한 용매화물은 수화물(hydrate)이다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물 또는 용매화물로서 결정 형태일 수 있고, 이들 두 가지 형태 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 용매화 방법은 일반적으로 기술 분야에 알려져 있다. 적합한 용매화물은 약학적으로 허용가능한 용매화물이다. 특히 바람직한 구체예에서, 용매화물은 수화물이다.
화학식 (I)의 화합물의 전구 약물인 화합물 역시도 본 발명의 범위에 포괄된다. 본 발명에서 "전구 약물"이라는 용어는 최광의로 사용되며 생체 내에서 본 발명의 화합물로 전환되는 유도체들을 모두 포괄한다. 전구 약물의 비제한적인 예로는 화학식 (I)의 화합물의 유도체 및 대사 산물을 들 수 있으며, 생체 가수분해가능한 모이어티, 예컨대 생체 가수분해가능한(biohydrolyzable) 아미드, 생체 가수분해가능한 에스테르, 생체 가수분해가능한 카르바메이트, 생체 가수분해가능한 카르보네이트, 생체 가수분해가능한 우레이드, 및 생체 가수분해가능한 포스페이트 유사체를 들 수 있다. 바람직하게는, 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 전구 약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르인 것이 좋다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티를 무엇이든 에스테르화시킴으로써 간편하게 만들어진다. 전구 약물들은 일반적으로 잘 알려진 방법, 예컨대 문헌 [Burger "Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley), "Design and Applications of Prodrugs" (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers) 및 Krogsgaard-Larsen 외 "Textbook of Drug design and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)]에 설명된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 화학식 (I)로 표시되는 본 발명의 화합물들은 부제탄소 중심의 유무에 따라 거울성 이성질체 또는 다중 결합의 존재 유무에 따라 이성질체를 포함할 수 있다 (예컨대 Z, E). 단일 이성질체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 및 이들의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다.
뿐만 아니라, 본 발명에 명시된 모든 화합물들은 호변이성질체로서 존재할 수도 있다. 특히, 호변이성질체라는 용어는 평형 상태로 존재하는 화합물의 두가지 이상의 구조 이성질체들 중 하나를 가리키며 하나의 이성질체에서 다른 이성질체로 쉽게 변환된다. 흔한 호변이상질체 쌍으로는 아민-이민, 아미드-이미드산, 케토-에놀, 락탐-락팀 등을 들 수 있다.
달리 언급하지 않는 한, 본 발명의 화합물은 동위 원소로 표지된 형태의 화합물, 즉, 하나 이상의 동위 원소가 풍부한 원자의 존재 여부만이 다른 화합물들도 포괄한다. 예를 들어, 적어도 하나의 수소 원자가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 적어도 하나의 탄소가 13C 또는 14C가 풍부한 탄소에 의해 대체되거나, 또는 적어도 하나의 질소가 15N이 풍부한 질소로 대체된 것을 제외하고는 본 발명의 것과 동일한 구조를 갖는 화합물 역시도 본 발명의 범위에 포괄된다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이들의 염이나 용매화물은 좋기로는 약학적으로 허용가능하거나 실질적으로 순수한 형태인 것이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 형태라 함은, 특히, 희석제 및 담체와 같은 일반적인 제약용 첨가제를 배제하고, 정상적인 투여량 범위에서 독성을 나타내는 것으로 여겨지는 물질은 포함하지 않으면서 약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 갖는다는 것을 의미한다. 어떤 약물에 있어서 순도 레벨은 좋기로는 50% 이상, 더욱 좋기로는 70% 이상, 가장 좋기로는 90% 이상인 것이 바람직하다. 바람직한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 그 염, 용매화물 또는 전구 약물의 순도는 95% 이상인 것이 좋다.
"약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 전구 약물"이라는 용어는 대상자에게 투여될 경우 본 발명에 설명된 화합물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는, 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 용매화물, 또는 기타 화합물을 의미한다. 그러나, 약학적으로 허용불가능한 염이라 할지라도 본 발명의 범위에 포함되는데, 이는, 이들이 약학적으로 허용가능한 염을 만드는데 유용할 수 있기 때문이다. 염, 전구 약물 및 유도체는 공지 기술에 따라 제조될 수 있다.
본 발명에서 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"라는 용어는 시그마 수용체 매개형 질환 또는 병태의 근절, 제거, 역전, 완화, 조절 또는 제어를 모두 포괄한다.
본 발명에서 "예방하다", "예방적인", "예방하는", 및 "예방"이라는 용어는 시그마 수용체 매개형 질환 또는 병태가 발병하기 전에, 이러한 질환이나 병태를 회피, 최소화 또는 발병하기 어렵게 만들어주는 화학식 (I)의 화합물의 효능을 칭하는 것이다.
"약학적 도구"라는 용어는 본 발명의 화합물들이 시그마 수용체에 대해 특히 선택적인 리간드라는 특성을 가리키는 것으로서, 예컨대 치환되는 방사능 리간드와 같이, 본 발명에 설명된 화학식 (I)의 화합물이 시그마 리간드로서의 다른 화합물을 테스트하는데 있어서 모델로서 사용될 수 있다는 것과 시그마 수용체와 관련된 생리 작용을 모델링하는데 사용될 수 있음을 시사하는 것이다.
한 가지 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 R1은 고리 원(ring member)으로서 좋기로는 N, O 또는 S를 함유하는 5- 내지 10원 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기; 5- 내지 10원 치환 또는 비치환 아릴기; 및 5- 내지 10원 치환 또는 비치환 시클로알킬기로부터 선택된다.
바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 R1은 치환 또는 비치환 시클로펜틸, 치환 또는 비치환 시클로헥실, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 티오펜, 치환 또는 비치환 벤조티오펜, 치환 또는 비치환 벤조퓨란, 치환 또는 비치환 피리딘 및 치환 또는 비치환 퀴놀린으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 R1은: 2-티에닐, 3-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 2,3-디클로로-5-티에닐, 2,3-디클로로-4-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 2-벤조퓨릴, 5-벤조퓨릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 R1은 α 또는 β 나프틸이며, 바람직하게는 다음의 α 또는 β 나프틸기, 즉: 7-히드록시-2-나프틸, 6-히드록시-2-나프틸, 5-히드록시-2-나프틸, 6-플루오로-2-나프틸, 6-메톡시-2-나프틸, 6-브로모-2-나프틸, 6-히드록시메틸-2-나프틸, 6-플루오로메틸-2-나프틸, 7-히드록시-1-나프틸, 6-히드록시-1-나프틸, 5-히드록시-1-나프틸, 5-플루오로-1-나프틸, 5-브로모-1-나프틸 및 1-나프틸로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 화학식 (I)의 R2 및 R3은 H 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬기, 바람직하게는 메틸로부터 독립적으로 선택된다. 보다 구체적인 구체에서는 R2가 메틸이고, R3는 H이거나, 또는 R2 및 R3가 동시에 H, 또는 동시에 메틸이다.
바람직한 구체예에서, R4 및 R5는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로시클릴기를 형성한다. 더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 함께 모르폴린-4-일기, 피페리딘기, 피롤리딘기 또는 피페라진-4-일기를 형성하는 것이 좋다.
m과 n의 바람직한 값은 독립적으로 1 및 2이다
또한, X는 바람직하게는 산소 원자 또는 -CH2-기이다.
또 다른 바람직한 구체예에서는 여러가지 치환기들의 전술한 바람직한 경우들이 조합된다. 본 발명은 상기 화학식 (I)에서 이러한 바람직한 치환기들이 조합된 경우에 관한 것이기도 하다.
화학식 (I)에 속하는 본 발명의 특정한 개별적인 화합물들의 예로서는 다음을 들 수 있다:
4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(2-((5-메틸-1-(나프탈렌2-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
4-(3-(5-메틸-1-(나프탈렌2-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
4-(2-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린,
4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(3-(1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)-1H-피라졸,
1-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페리딘,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
(2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-2,6-디메틸모르폴린,
4-(2-((5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
4-(3-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(3-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
4-(4-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
4-(3-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)모르폴린,
4-(2-((1-시클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온 염산염,
(3S,5R)-1-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진 염산염,
4-(2-(2-(1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린 염산염,
4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 염산염,
4-(2-((1-시클로헥실-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 염산염,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(4-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(4-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(4-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)모르폴린,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 전구 약물 또는 용매화물.
본 발명의 또 다른 측면은 전술한 일반 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
일반 화학식 (Ia), (Ib), (Ic) 및 (Id)에 따른 바람직한 구체예에 해당하는 화합물들은 다음과 같이 제조할 수 있다:
반응식 (I)
Figure 112012108620059-pct00002
반응식 ( II )
Figure 112012108620059-pct00003
반응식 ( III )
Figure 112012108620059-pct00004
화학식 (Ia)의 화합물의 제조 방법:
염기 또는 적절한 용매 중 화학식 (II)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물과의 반응; 여기서 LG는 이탈기로서, 할라이드, 예컨대 브롬화물 또는 염화물, 또는 아릴설포닐기, 예컨대 메실레이트, 트리플레이트, 또는 토실레이트 등으로부터 선택될 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화 수소; 할로겐화 탄화 수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름; 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (HMPT); 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF), 이들과 물과의 혼합물 등, 적절한 용매에서 수행된다. 염기는 히드록시기로부터 수소를 분리하기에 충분히 강한 것으로, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드 또는 소듐 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 또는 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 피리딘, 요오드화나트륨, 세슘 카르보네이트 등을 들 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나, 예컨대 EP0529973과 같은 종래 기술에 설명된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 (II)의 중간체는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (IV)의 피라졸 카르복실레이트는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 아세트산과 같은 적절한 용매에서, 히드라진 유도체 (V)를 화학식 (VI)의 1,3-다이케톤과 반응시켜 얻을 수 있다.
히드라진 (V)는 시판되는 것을 사용하거나 당업자에게 일반적으로 알려진 방법 [(J. Am . Chem . Soc . 1998, 120, 6621; Angew . Chem ., Int . Ed . 1998, 37, 2090)]에 의해 적절한 니트로, 아미노 또는 할로 치환 유도체로부터 얻을 수 있다.
1,3-디케톤 (VI)은 화학식 CH3COR2의 알킬 케톤과 디에틸 옥살레이트 간의 클라이센 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
화학식 (Ib)의 화합물의 제조 방법:
화학식 (Ib)의 화합물은 공지의 방법 (Paul N. Rylander in "hydrogenation Methods", Ed. Academic Press, 1990)에 따라 화학식 (IX)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (IX)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 염기 및 적절한 용매의 존재 하에 화학식 (VIII)의 포스포늄 염과 반응시켜 얻을 수 있다. 적절한 용매는 반응에 불활성인 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화 수소;; 할로겐화 탄화 수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름; 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF) 등이고; 염기는 예컨대 소듐 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 또는 포타슘 카르보네이트, 부틸 리튬, 트리에틸아민, 피리딘 등의 알칼리이다 (Chem. Rev. 1989, 89 , 863-927; Top. Stereochem. 1994, 21, 1).
포스포늄 염 (VIII)은 공지 기술에 의해, 적절한 용매의 존재 하에 시판 할라이드와 트리페닐포스핀을 반응시켜 얻는다 (I. Gosney, A. G. Rowley in "Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan, Academic Press, New York, 1979, Chpt 2; J Org. Chem. 1984, 49, 4293-4295 및 이 문헌에 언급된 참조문헌).
화학식 (VII)의 화합물은 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화 수소와 같은 적절한 용매에서 망간(IV) 옥사이드와 같은 적절한 산화제 존재 하에, 전술한 중간체 (II)를 산화시켜 얻을 수 있다 (Gabriel Tojo, Marcos Fernandez in "Oxidation of alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed. Springer, 2006, Chpt 8).
화학식 (Ic)의 화합물의 제조 방법:
방법 A에 의할 경우:
염기 및 적절한 용매의 존재 하에 화학식 (XII)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시킨다; 여기서 LG는 이탈기로서, 할라이드, 예컨대 브롬화물 또는 염화물, 또는 아릴설포닐기, 예컨대 메실레이트, 트리플레이트, 또는 토실레이트 등으로부터 선택될 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화 수소; 할로겐화 탄화 수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름; 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (HMPT); 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF), 이들과 물과의 혼합물 등, 적절한 용매에서 수행된다. 염기는 히드록시기로부터 수소를 떨어뜨리는데 충분히 강한 것으로, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드 또는 소듐 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 또는 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 피리딘, 요오드화나트륨, 세슘 카르보네이트 등을 들 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 또는 예컨대 EP0529973과 같은 종래 기술에 설명된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 (XII)의 중간체는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 화학식 (XI)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (XI)의 화합물은 공지의 방법에 따라 산 가수분해에 의해 얻을 수 있다.
화학식 (X)의 화합물은 화학식 (VII)의 화합물을 염기 및 적절한 용매 존재 하에 포스포늄 염과 반응시켜 얻을 수 있다. 적절한 용매는 반응에 불활성인 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화 수소; 할로겐화 탄화 수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름; 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 등; 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF) 등이고; 염기는 예컨대 소듐 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 또는 포타슘 카르보네이트, 부틸 리튬, 트리에틸아민, 피리딘 등의 알칼리이다 (Chem. Rev. 1989, 89 , 863-927; Top. Stereochem. 1994, 21, 1).
포스포늄 염은 공지의 기술에 의해, 적절한 용매의 존재 하에 시판되는 할라이드와 트리페닐포스핀을 반응시켜 얻는다 (I. Gosney, A. G. Rowley in "Organophosphorous Reagents in Organic Synthesis", Ed. J. I. G. Cadogan, Academic Press, New York, 1979, Chpt 2; J Org. Chem. 1984, 49, 4293-4295 및 이 문헌에 언급된 참조문헌).
화학식 (VII)의 화합물은 디클로로메탄, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화 수소와 같은 적절한 용매에서 망간 옥사이드와 같은 적절한 산화제의 존재 하에, 전술한 중간체 (II)를 산화시켜 얻을 수 있다 (Gabriel Tojo, Marcos Fernandez in "Oxidation of alcoholes to Aldehydes and Ketones: A Guide to Current Common Practice", Ed. Springer, 2006, Chpt 8).
화학식 (II)의 중간체는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 화학식 (IV)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (IV)의 피라졸 카르복실레이트는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 아세트산과 같은 적절한 용매에서 히드라진 유도체 (V)를 화학식 (VI)의 1,3-디케톤과 반응시켜 얻을 수 있다.
히드라진 (V)는 시판되는 것을 이용하거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 적절한 니트로, 아미노 또는 할로 치환 유도체로부터 얻을 수 있다 (J. Am . Chem. Soc . 1998, 120, 6621; Angew . Chem ., Int . Ed . 1998, 37, 2090).
1,3-디케톤 (VI)은 화학식 CH3COR2의 알킬 케톤과 디에틸 옥살레이트 간의 클라이센 축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
방법 B에 의할 경우:
염기 및 적절한 용매의 존재 하에 화학식 (XVI)의 화합물과 화학식 (III)의 화합물을 반응시킨다; 여기서 LG는 이탈기로서, 할라이드, 예컨대 브롬화물 또는 염화물, 또는 아릴설포닐기, 예컨대 메실레이트, 트리플레이트, 또는 토실레이트 등으로부터 선택될 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예컨대 톨루엔과 같은 탄화 수소; 할로겐화 탄화 수소, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름; 쌍극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N,N-디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸설폭사이드 (DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드 (HMPT); 에테르, 예컨대 테트라히드로퓨란 (THF), 이들과 물과의 혼합물 등, 적절한 용매에서 수행된다. 염기는 히드록시기로부터 수소를 떨어뜨리는데 충분히 강한 것으로, 알칼리 금속 하이드라이드, 예컨대 리튬 하이드라이드 또는 소듐 하이드라이드, 또는 알칼리 금속 알콕사이드, 예컨대 소듐 또는 포타슘 메톡사이드 또는 에톡사이드, 포타슘 3차-부톡사이드, 또는 포타슘 카르보네이트, 트리에틸아민, 피리딘, 요오드화나트륨, 세슘 카르보네이트 등을 들 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 시판되는 것을 이용하거나 또는 예컨대 EP0529973과 같은 종래 기술에 설명된 방법으로 얻을 수 있다.
화학식 (XVI)의 중간체는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, 화학식 (XV)의 화합물을 환원시켜 얻을 수 있다.
화학식 (XV)의 피라졸 카르복실레이트는 WO2007079086에 설명된 바와 같이, MeOH와 같은 적절한 용매에서 히드라진 유도체 (V)를 화학식 (XIV)의 메틸 3,5-디옥소헥사노에이트와 반응시켜 얻을 수 있다.
히드라진 (V)는 시판되는 것을 이용하거나, 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 적절한 니트로, 아미노 또는 할로 치환 유도체로부터 얻을 수 있다 (J. Am . Chem. Soc . 1998, 120, 6621; Angew . Chem ., Int . Ed . 1998, 37, 2090).
화학식 (XIV)의 메틸 3,5-디옥소헥사노에이트는 MeOH 중에서 시판되는 데히드로아세트산(XIII)을 마그네슘과 반응시켜 얻을 수 있다 (Tetrahedron Letters 2010, 51, 2741).
화학식 (Id)의 화합물의 제조 방법:
이 방법은 적절한 화합물 (XVII)을 이용하여, 상기 화학식 (Ib)의 화합물에 대하여 설명된 것과 동일한 방법으로 수행한다.
전술한 방법이 진행되는 동안 민감한 기 또는 시약을 보호하는 것이 필요 및/또는 바람직할 수 있다. 통상적인 보호기의 도입뿐만 아니라, 이들의 제거는 당업자에게 공지인 방법에 의해 수행할 수 있다.
만일 화학식 (I)의 화합물들 자체가 입체 이성질체, 특히 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체들의 혼합물 형태로 수득될 경우, 상기 혼합물은 예컨대 크로마토그래피법 또는 키랄 시약을 이용한 분획화 결정법과 같은 공지의 표준 공정에 의해 분리될 수 있다. 만일 키랄 중심이 있는 경우 화합물들은 라세미 형태로 제조될 수 있으며, 또는 거울상 이성질체 특이적 합성법 또는 분할에 의해 개별적인 거울상 이성질체로서 제조할 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물의, 대응하는 입체 이성질체의, 또는 대응하는 염의 용매화물, 좋기로는 수화물 역시도 당업자에게 잘 알려진 표준 공정에 의해 수득할 수 있고, 이들 입체 이성질체, 또는 염, 용매화물, 임의의 중간체의 정제 및 분리는 필요에 따라 당업자에게 알려진 종래의 방법, 예컨대 크로마토그래피법 또는 재결정화법에 의해 이루어질 수 있다.
일반 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체 이성질체, 대응하는 염 및 대응하는 용매화물은 시그마 수용체에 대하여 높은 친화도를 가지며, 즉, 이들은 시그마 수용체에 대한 선택적 리간드이며 이들 수용체에 대하여 예컨대 길항제, 역작용제 또는 작용제와 같은 조절제로서 작용한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 유도체, 전구 약물 또는 입체 이성질체와 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 환자, 특히 인간에게 투여하기 위한 약제 또는 의약 조성물을 제공한다.
"부형제"라는 용어는 활성 성분 이외의 약물 화합물의 성분을 가리킨다 (유럽 의약국 - EMA: European Medicines Agency의 정의에 따름). 이들은 바람직하게는 "담체(carrier), 아쥬반트(adjuvant) 및/또는 비히클(vehicle)"을 포함한다. 담체는 약물의 전달 및 효능을 개선시키기 위해 혼입시키는 물질 형태이다. 약물 담체는 생체 내에서 약물 작용을 연장시키고, 약물 대사를 감소시키며 약물 독성을 저감시키기 위하여 조절-방출기술과 같은 약물전달계에서 사용된다. 담체는 또한 약학적 작용 의 표적 부위에 대한 약물 전달 효능을 증가시키기 위한 설계에도 이용된다 (U.S. National Library of Medicine. National Institutes of Health). 아쥬반트는 예상가능한 방식으로 활성 성분의 작용에 영향을 미치는 약품 포뮬레이션에 첨가되는 물질이다. 비히클은 약제 투여시 적절한 부피(bulk)를 부여하기 위해 매질로서 사용되는, 좋기로는 치료 활성이 없는 부형제 또는 물질을 가리킨다 (Stedman's Medical Spellchecker,
Figure 112016049911948-pct00005
2006 Lippincott Williams & Wilkins). 이러한 약학적 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 물 및 오일과 같은 멸균 액체, 예컨대 석유, 동물, 식물 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광물유, 참기름 등, 부형제, 붕괴제, 보습제 또는 희석제일 수 있다. 적절한 약학적 담체는 E. W. Martin이 편집한 "Remington's Pharmaceutical Sciences"에 설명된 것들이다. 이들 부형제의 선택과 사용될 양은 의약 조성물의 적용 형태에 따라 달라질 것이다.
본 발명에 따른 의약 또는 의약 조성물은 인간 및/또는 동물, 바람직하게는 유아, 아동 및 성인을 비롯한 인간에게 투여하기에 적합한 형태이면 어느 것이든 무방하고 당업자에게 공지인 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 포뮬레이션은 국소 또는 전신 적용, 특히 표피, 경피, 피하, 근육내, 관절내, 복강내, 정맥내, 동맥내, 방광내, 골내, 해면체내, 폐, 볼, 설하, 눈, 유리체내, 비내, 경피, 직장, 질, 경구, 경막외, 경막내, 심실내, 뇌내, 뇌심실내, 수조내, 척수내, 척수주변, 두개내 투여, 바늘, 펌프 장비를 사용하거나 사용하지 않는 카테터 또는 기타 투여 경로에 적합하게 적용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 의약 조성물은 고체 또는 액체 경구 형태일 수 있다. 경구 투여에 적합한 투여 형태는 정제, 알약, 카플렛, 겔 캡, 츄잉 검, 캡슐, 과립, 드롭스, 시럽 또는 용액일 수 있으며 결합제, 예컨대 시럽, 아카시아, 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제; 락토스, 슈가, 옥수수전분, 인산칼슘, 소르비톨 또는 글라이신과 같은 충전제; 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 같은 정제용 윤활제; 예컨대 전분, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 미정질 셀룰로스와 같은 붕괴제; 또는 소듐 라우릴 설페이트와 같은 약학적으로 허용가능한 습윤화제와 같이 기술 분야에 잘 알려진 통상적인 부형제를 함유할 수 있다.
경구용 고체 조성물은 블렌딩, 충전 또는 타정과 같은 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 대량의 충전제를 이용하여 조성물 전체에 활성 물질을 분포시키기 위해 블렌딩 작업을 반복 수행할 수 있다. 이러한 작업은 기술 분야에서 통상적으로 행해진다. 정제는 습식 또는 건식 과립화에 의해 제조할 수 있고, 예컨대 특히 장용 코팅을 이용하는 통상적인 약학적 실무에 공지인 방법에 따라 임의로 코팅할 수 있다.
의약 조성물은 또한 적절한 단위 투여 제형으로서 멸균 용액, 현탁액 또는 재조성 가능한 건조 제제, 에어로졸 또는 스프레이와 같이, 비경구 투여에 적합하게 만들 수도 있다. 적절한 부형제로는 예컨대 벌크화제, 완충제 또는 계면활성제를 들 수 있다.
본 발명의 조성물은 경피 적용을 위하여 팻치 또는 용해된 형태로 디포짓으로서 조성될 수 있다.
피부 적용에는 연고, 겔, 크림, 로션, 현탁액 또는 에멀젼이 포함된다. 적절한 직장 투여 형태의 예는 좌약이다. 전술한 포뮬레이션은 스페인 및 미국 약전에 설명 또는 언급된 것과 같은 표준법 및 유사한 참고 문헌을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 한가지 구체예에서 화학식 (I)의 화합물은 치료적으로 유효한 양으로 사용된다. 의사는 가장 적절한 치료제의 투여량을 결정할 수 있으며, 이러한 투여량은 투여 형태 및 선택된 특정 화합물에 따라 달라질 뿐 아니라, 치료 대상 환자, 환자의 연령, 치료하고자 하는 질환 또는 병태의 종류에 따라 달라진다. 조성물을 경구 투여할 경우, 동일한 치료 효과를 얻기 위해서는 비경구적으로 투여되는 경우보다 많은 양이 필요할 것이다. 화합물들은 필적할만한 치료제들과 동일한 방식으로 이용될 수 있고 투여량 수준은 이들 다른 치료제를 이용하여 일반적으로 사용되는 것과 동일 수준이다. 활성 화합물은 일반적으로 1일 1회 이상, 예컨대 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여하며 일반적인 1일 총 투여량은 0.1 내지 1000 mg/kg/1일의 범위이다.
본 발명의 화합물과 조성물을 다른 약물과 병용하여 조합 치료법을 제공할 수 있다. 다른 약물은 동일 조성물의 일부를 형성하거나 동시에 또는 다른 시간에 투여되기 위한 별도 조성물로서 제공될 수 있다.
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것으로 이해되어서는 아니된다.
실시예
실시예 1
4-(2-{[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일] 메톡시 }에틸)모르폴린
의 합성
1.1 에틸 1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트의
합성
Figure 112012108620059-pct00006
에틸 아세토피루베이트 (74 mg, 0.468 mmol)를 AcOH (5 mL) 중 출발 물질 (100 mg, 0.468 mmol)의 현탁액에 첨가하고 이 혼합물을 1시간 환류시켰다. 이어서, 이것을 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 H2O (1x10 mL) 및 10% 수성 NaOH(2x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조한 다음 여과하여 농축 건조시켰다. 잔사 (171 mg)를 실리카겔 (21% AcOEt/헥산)에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 139 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.6 (30% AcOEt/헥산), 담황색 고체, 99% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH); 7.32 (dd, J = 2.4 y 8.3 Hz, 1H, ArH); 6.72 (s, 1H, ArH); 4.39 (c, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 300.0 (M+1).
1.2 [1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일]메탄올의 합성
Figure 112012108620059-pct00007
NaBH4 (104 mg, 2.76 mmol)를 EtOH (12 mL) 중 출발 에스테르(551 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류시키고 (환류 용해됨), 이어서 NaBH4를 추가로 첨가하였다 (104 mg, 2.76 mmol). 이것을 4시간 더 환류시켜 실온으로 냉각시켰다. 이것을 H2O (10 mL)에 붓고, 수층을 CH2Cl2 (2x10 mL)으로 추출하였다. 유기 상들을 한데 모아 NH4Cl 포화수용액 (1x15 mL) 및 H2O (1x15 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (42-60% AcOEt/헥산)에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 354 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (10% MeOH/CH2Cl2), 황색 고체, 75% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 1H, ArH); 6.43 (s, 1H, ArH); 4.91 (s, 2H, CH2); 2.57 (s, 3H, CH3).
1.3 4-(2- 요오도에틸 )모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00008
NaI (25.54 g, 170.40 mmol)를 아세톤 (150 mL) 중 출발 염화물(8.5 g, 56.80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 17 시간 환류한 다음, 이를 실온으로 냉각 및 여과하고 CH2Cl2 (3x100 mL)로 세척하였다. 여액을 H2O (3x250 mL)으로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켜 7.71 g의 목적하는 요오드화물 (Rf= 0.4 (40% AcOEt/헥산), 오일리한 황색 고체, 56% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2); 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2) 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2) 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2).
1.4 4-(2-{[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일] 메톡시 }에틸)
모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00009
NaH (미네랄 오일 중 60%, 25 mg, 0.622 mmol)를 THF (3 mL) 중 출발 알코올 (80 mg, 0.311 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, THF (2 mL) 중 출발 요오드화물을 첨가하였다 (225 mg, 0.933 mmol). 혼합물을 2시간 환류한 다음 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 포화수용액 (8.0 mL)에 부었다. CH2Cl2 (10 mL)를 첨가하고 유기 상을 분리하였다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x8 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (3-5.2% MeOH/CH2Cl2)에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 114 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (10% MeOH/CH2Cl2), 크림색 고체, 99% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH); 7.32-7.27 (dd, J = 2.5 y 8.6 Hz, 1H, ArH); 6.24 (s, 1H, ArH); 4.54 (s, 2H, CH2); 3.73 (t, J = 4.6 Hz, 4H, CH2); 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.51 (t, J = 4.6 Hz, 4H, CH2); 2.35 (s, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 370.3, 372.3 (M+1).
실시예 2
4-(2-{[1-(2- 나프틸 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일] 메톡시 }에틸)모르폴린의 합성
2.1 2- 나프틸히드라진 염산염 의 합성
Figure 112012108620059-pct00010
H2O (1.2 mL) 중 NaNO2 (578 mg, 8.38 mmol)를 H2O-아이스배스에서 냉각시킨 6.0 M (6 mL)의 HCl 수용액 중 2-나프틸아민 (800 mg, 5.59 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다 (2분간 첨가). 얻어진 용액을 H2O-아이스배스에서 1시간 동안 교반하고, SnCl2 (3.71 g, 19.56 mol)를 서서히 첨가하였다 (5분간 첨가). 얻어진 현탁액을 H2O-아이스배스에서 3.5 시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체를 0℃ H2O (4x8 mL), 실온에서 H2O (1x8 mL), 0℃에서 Et2O (2x4 mL), Et2O/헥산 (1:1, 2x4 mL) 및 헥산 (2x5 mL)으로 연속하여 세척하였다. 고체를 건조시켜 690 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.7 (40% AcOEt/헥산), 크림색 고체, 63% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 7.81 (m, 2H, ArH); 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH); 7.49-7.19 (m, 4H, ArH).
MS-EI+ m/z: 159.1 (M-HCl+1).
2.2 에틸 5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure 112012108620059-pct00011
에틸 아세토피루베이트 (544 mg, 3.44 mmol)를 AcOH (5 mL) 중 출발 히드라진 (670 mg, 3.44 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고, CH2Cl2 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 H2O (2x20 mL), NaOH 10% 수용액 (1x20 mL) 및 다시 H2O (1x20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (15-41% AcOEt/헥산)에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 68 mg의 이성질체 a (Rf= 0.8 (20% AcOEt/헥산), 주황색 고체, 7% 수율) 및 640 mg의 이성질체 b (Rf= 0.6 (20% AcOEt/헥산), 주황색 고체, 66% 수율)를 얻었다.
NMR-1H 이성질체 b (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.95-7.84 (m, 4H, ArH); 7.60-7.51 (m, 3H, ArH); 6.78 (s, 1H, ArH); 4.43 (c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3).
NMR-1H 이성질체 a (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.91-7.85 (m, 4H, ArH); 7.53-7.48 (m, 3H, ArH); 6.86 (s, 1H, ArH); 4.22 (c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3); 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3).
2.3 [5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3-일]메탄올의 합성
Figure 112012108620059-pct00012
NaBH4 (129 mg, 3.42 mmol)를 EtOH (15 mL) 중 출발 에스테르 (640 mg, 2.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고 (환류 용해됨), NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하였다. 이것을 다시 4 시간 동안 더 환류시키고, NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하였다. 다시 2.5 시간 후, NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하고, 16 시간 동안 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 H2O (10 mL)에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x15 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 NH4Cl 포화수용액 (2x30 mL)으로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 로 건조하고 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (60-70% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 309 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.2 (40% AcOEt/헥산), 황색 고체, 57% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.96-7.96 (m, 4H, ArH); 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); 7.56 (m, 2H, ArH); 6.25 (s, 1H, ArH); 4.74 (sa, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3).
2.4 4-(2-{[1-(2- 나프틸 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일] 메톡시 }에틸)모르폴린의
합성
Figure 112012108620059-pct00013
NaH (미네랄 오일 중 60%, 56 mg, 1.40 mmol)를 THF (6 mL) 중 출발 알코올 (167 mg, 0.70 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하고, THF (2 mL) 중 출발 요오드화물 첨가하였다 (354 mg, 1.47 mmol). 반응 혼합물을 2 시간 환류시킨 다음 이를 실온으로 냉각하고, NaHCO3 수용액 (15 mL)에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 NaHCO3 포화수용액 (1x20 mL) 및 H2O (1x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조 및 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (4% MeOH/CH2Cl2) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 176 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.1 (5% MeOH/CH2Cl2), 주황색 오일, 71% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.89 (m, 4H, ArH); 7.61-7.50 (m, 3H, ArH); 6.28 (s, 1H, ArH); 4.60 (s, 2H, CH2); 3.74 (t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2); 3.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.53 (m, 4H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 352.4 (M+1).
실시예 3
4-{3-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일]프로필}모르폴린의 합성
3.1 에틸 1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure 112012108620059-pct00014
에틸 아세토피루베이트 (74 mg, 0.468 mmol)를 AcOH (5 mL) 중 출발 물질의 현탁액 (100 mg, 0.468 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1 시간 환류한 다음 이를 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 (10 mL)로 희석하였다. 유기 상을 H2O (1x10 mL) 및 NaOH 10% 수용액 (2x10 mL)으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조하고, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사 (171 mg)를 실리카겔 (21% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 139 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.6 (30% AcOEt/헥산), 담황색 고체, 99% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.62 (d, J = 2.4 Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH); 7.32 (dd, J = 2.4 y 8.3 Hz, 1H, ArH); 6.72 (s, 1H, ArH); 4.39 (c, J = 6.8 Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3); 1.39 (t, J = 6.8 Hz, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 300.0 (M+1).
3.2 [1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일]메탄올의 합성
Figure 112012108620059-pct00015
NaBH4 (104 mg, 2.76 mmol)를 EtOH (12 mL) 중 출발 에스테르 (551 mg, 1.84 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류한 다음 (환류 용해시킴), NaBH4 (104 mg, 2.76 mmol)를 더 첨가하였다. 이것을 다시 4 시간 동안 환류한 다음, 실온으로 냉각하고 H2O (10 mL)에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x10 mL)로 추출하고 유기 상들을 한데 모아 NH4Cl 포화수용액 (1x15 mL) 및 H2O (1x15 mL)로 추출한 다음 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (42-60% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 354 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (10% MeOH/CH2Cl2), 황색 고체, 75% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.82 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 1H, ArH); 6.43 (s, 1H, ArH); 4.91 (s, 2H, CH2); 2.57 (s, 3H, CH3).
3.3 1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3- 카르브알데히드의 합성
Figure 112012108620059-pct00016
MnO2 (85% 순도, 2.16 g, 21.10 mmol)를 CH2Cl2 (30 mL) 중 출발 알코올 (542 mg, 2.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 16.5시간 동안 환류시킨 다음 이를 실온으로 냉각하고, Celite를 통해 여과한 다음 CH2Cl2 (3x50 mL) 및 5% MeOH/CH2Cl2 (1x40 mL)로 세척하였다. 여과물(filtrate)을 농축 건조시킨 다음 실리카겔 (20% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 403 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (20% AcOEt/헥산), 담황색 고체, 75% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.98 (s, 1H, CHO); 7.65 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.36 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H, ArH); 6.73 (s, 1H, ArH); 2.39 (s, 3H, CH3).
3.4 4-(2- 요오도에틸 )모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00017
NaI (25.54 g, 170.40 mmol)를 아세톤 (150 mL) 중 출발 염화물 (8.5 g, 56.80 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이 혼합물을 17 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, 여과한 다음 CH2Cl2 (3x100 mL)로 세척하였다. 여과물을 H2O (3x250 mL)로 세척하고, 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켜 7.71 g의 목적하는 요오드화물 (Rf= 0.4 (40% AcOEt/헥산), 오일리한 황색 고체, 56% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 3.64 (t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2); 3.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2) 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H, CH2) 2.42 (t, J = 4.7 Hz, 4H, CH2).
3.5 (4- 에틸모르폴린 )( 트리페닐 ) 포스포늄 요오드화물의 합성
Figure 112012108620059-pct00018
PPh3 (3.26 g, 12.44 mmol)를 자일렌 (15 mL) 중 출발 요오드화물 (2.0 g, 8.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 16 시간 동안 환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 톨루엔을 첨가하고 (8 mL) 이것을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 고체를 진공하에 여과하고, Et2O (3x10 mL)로 세척 및 건조시켜 3.96 g의 목적 화합물 (Rf= 0.1 (10% MeOH/CH2Cl2), 백색 고체, 95% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.93-7.83 (m, 15H, ArH); 3.84 (m, 2H, CH2); 3.29 (m, 4H, CH2) 2.59 (m, 2H, CH2) 2.30 (m, 4H, CH2).
MS-EI+ m/z: 376.0 (M-I).
3.6 4-{3-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일]프로-2- 페닐 }
모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00019
KOtBu (79 mg, 0.703 mmol)를 THF (3 mL) 중 포스핀염 (177 mg, 0.353 mmol)에 첨가하였다. 이것을 실온에서 약 1분간 교반하고 (밝은 황색 현탁액), THF (3 mL) 중 출발 알데히드 (108 mg, 0.423 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음, CH2Cl2 (10 mL)로 희석하고 H2O (10 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고 수성 상을 CH2Cl2 (1x10 mL)로 추출하였다. 결합 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 실리카겔 (4% MeOH/CH2Cl2, 50% 아세톤/헥산 및 CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98:2:1) 중 3회 연속하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (50% 아세톤/헥산), 담황색 오일, 36% 수율)을 수득하였다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ) 메이저 이성질체: 7.62 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.33 (dd, J = 2.5 y 8.5 Hz, 1H, ArH); 6.45 (d, J = 11.8 Hz, 1H, CH); 6.22 (s, 1H, ArH); 5.84 (m, 1H, CH); 3.74 (m, 4H, CH2); 3.46 (dd, J = 1.9 y 6.3 Hz, 2H, CH2); 2.53 (m, 4H, CH2); 2.37 (s, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 352.0, 354.0 (M).
3.7 4-{3-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일]프로필}모르폴린의
합성
Figure 112012108620059-pct00020
PtO2 (4 mg, 0.017 mmol)를 MeOH (4 mL) 중 출발 물질 (123 mg, 0.349 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 현탁액을 실온에서 H2 분위기 (풍선) 하에 2시간 동안 교반한 다음 이것을 Celite를 통해 여과하고, MeOH (3x5 mL)로 세척하였다. 여과물을 농축 건조한 다음, 실리카겔 (40% 아세톤/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 79 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.4 (50% 아세톤/헥산), 담황색 오일, 64% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH); 7.29 (dd, J = 2.5 y 8.8 Hz, 1H, ArH); 6.02 (s, 1H, ArH); 3.72 (m, 4H, CH2); 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2); 2.44 (m, 6H, CH2); 2.32 (s, 3H, CH3); 1.87 (m, 2H, CH2).
MS-EI+ m/z: 351.8, 353.8 (M).
실시예 4
4-{3-[5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3-일]프로필}모르폴린의 합성
4.1 2- 나프틸히드라진 염산염 의 합성
Figure 112012108620059-pct00021
H2O (1.2 mL) 중 NaNO2 (578 mg, 8.38 mmol)를 H2O-얼음 배스에서 냉각시킨 HCl 수용액 6.0 M (6 mL) 중 2-나프틸아민 (800 mg, 5.59 mmol)의 현탁액에 서서히 첨가하였다 (2분간 첨가). 얻어진 용액을 H2O-아이스배스에서 1 시간 교반하고, SnCl2 (3.71 g, 19.56 mol)를 서서히 첨가하였다 (5분간 첨가). 얻어진 현탁액을 H2O-아이스배스에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 이를 여과하였다. 고체를 0℃에서 H2O (4x8 mL), 실온에서 H2O (1x8 mL), 0℃에서 Et2O (2x4 mL), Et2O/헥산 (1:1, 2x4 mL) 및 헥산 (2x5 mL)으로 세척하였다. 고체를 건조시켜 690 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.7 (40% AcOEt/헥산), 크림색 고체, 63% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (DMSO-d6, 250 MHz, δ): 7.81 (m, 2H, ArH); 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH); 7.49-7.19 (m, 4H, ArH).
MS-EI+ m/z: 159.1 (M-HCl+1).
4.2 에틸 5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3- 카르복실레이트의 합성
Figure 112012108620059-pct00022
에틸 아세토피루베이트 (544 mg, 3.44 mmol)를 AcOH (5 mL) 중 출발 히드라진 (670 mg, 3.44 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 환류시킨 다음 실온으로 냉각하고 CH2Cl2 (15 mL)로 희석하였다. 유기 상을 H2O (2x20 mL), NaOH 10% 수용액 (1x20 mL) 및 다시 H2O (1x20 mL)로 세척하였다. 유기 상을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 (15-41% AcOEt/헥산) 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 68 mg의 이성질체 a (Rf= 0.8 (20% AcOEt/헥산), 주황색 고체, 7% 수율) 및 640 mg의 이성질체 b (Rf= 0.6 (20% AcOEt/헥산), 주황색 고체, 66% 수율)를 얻었다.
NMR-1H 이성질체 b (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.95-7.84 (m, 4H, ArH); 7.60-7.51 (m, 3H, ArH); 6.78 (s, 1H, ArH); 4.43 (c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3).
NMR-1H 이성질체 a (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.91-7.85 (m, 4H, ArH); 7.53-7.48 (m, 3H, ArH); 6.86 (s, 1H, ArH); 4.22 (c, J = 7.1 Hz, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3); 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H, CH3).
4.3 [5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3-일]메탄올의 합성
Figure 112012108620059-pct00023
NaBH4 (129 mg, 3.42 mmol)를 EtOH (15 mL) 중 출발 에스테르 (640 mg, 2.28 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안 환류하고 (환류 용해시킴), NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하였다. 이것을 4시간 더 교반하고, NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하였다. 2.5 시간 후, NaBH4 (640 mg, 2.28 mmol)를 더 첨가하고, 16 시간 더 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, H2O (10 mL)에 부었다. 수성 상을 CH2Cl2 (2x15 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 NH4Cl 포화수용액 (2x30 mL)으로 세척한 다음 무수 Na2SO4로 건조, 여과하고 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 (60-70% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 309 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.2 (40% AcOEt/헥산), 황색 고체, 57% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.96-7.96 (m, 4H, ArH); 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H, ArH); 7.56 (m, 2H, ArH); 6.25 (s, 1H, ArH); 4.74 (sa, 2H, CH2); 2.39 (s, 3H, CH3).
4.4 5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3- 카르브알데히드의 합성
Figure 112012108620059-pct00024
MnO2 (85% 어세이, 1.33 g, 12.97 mmol)를 CH2Cl2 (10 mL) 중 출발 알코올 (309 mg, 1.29 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하고, Celite를 통해 여과한 다음 CH2Cl2 (2x15 mL) 및 10% MeOH/CH2Cl2 (3x15 mL)로 세척하였다. 여과물을 실리카겔 (20% AcOEt/헥산) 중의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 218 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.8 (40% AcOEt/헥산), 담황색 고체, 71% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 10.04 (s, 1H, CHO); 7.94 (m, 4H, ArH); 7.60 (m, 3H, ArH); 6.77 (s, 1H, ArH); 2.43 (s, 3H, CH3).
4.5 4-{3-[5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3-일]프로-2- 페닐 }모르폴린의
합성
Figure 112012108620059-pct00025
KOtBu (69 mg, 0.6214 mmol)를 THF (3 mL) 중 포스핀염(154 mg, 0.307 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이것을 약 1분간 교반하고 (밝은 황색 현탁액), THF (2 mL) 중 출발 알데히드 (87 mg, 0.368 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분간 교반한 다음, NH4Cl 포화수용액 (10 mL)을 첨가하고 AcOEt (1x10 mL)로 추출하였다. 유기 상을 NH4Cl 포화수용액 (2x10 mL) 및 H2O (1x10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과 및 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 실리카겔 (3% MeOH/CH2Cl2) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.2 (5% MeOH/CH2Cl2), 황색 오일, 26% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ) 메이저 이성질체: 7.88 (m, 4H, ArH); 7.62 (dd, J = 2.0 y 8.6 Hz, 1H, ArH); 7.55 (m, 2H, ArH); 6.54 (d, J = 11.8 Hz, 1H, CH); 6.27 (s, 1H, ArH); 5.84 (m, 1H, CH); 3.80 (m, 4H, CH2); 3.51 (m, 2H, CH2); 2.57 (m, 4H, CH2); 2.42 (s, 3H, CH3).
4.6 4-{3-[5- 메틸 -1-(2- 나프틸 )-1 H - 피라졸 -3-일]프로필}모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00026
MeOH (4 mL) 중 출발 물질 (57 mg, 0.171 mmol)을 MeOH (4 mL) 중 Pd/C (10 중량%, 18 mg, 0.017 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 H2 분위기 (풍선) 하에 실온에서 2.5 시간 교반한 다음, Celite를 통해 여과하고, MeOH (3x5 L)로 세척하였다. 여액을 농축 건조하고 실리카겔 (3% MeOH/CH2Cl2)에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 46 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.15 (5% MeOH/CH2Cl2), 황색 오일, 81% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.84-7.94 (m, 4H, ArH); 7.59 (dd, J = 2.2 y 8.8 Hz, 1H, ArH); 7.52 (m, 2H, ArH); 6.06 (s, 1H, ArH); 3.74 (m, 4H, CH2); 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H, CH2); 2.49 (m, 6H, CH2); 2.38 (s, 3H, CH3); 1.91 (m, 2H, CH2).
MS-EI+ m/z: 335.9 (M+1).
실시예 5
4-(2-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1 H - 피라졸 -3-일] 에톡시 } 에틸)모르폴
린의 합성
5.1. 1-(3,4- 디클로로페닐 )-3-[2- 메톡시비닐 ]-5- 메틸 -1 H - 피라졸의 합성
Figure 112012108620059-pct00027
CO2-아세톤 배스 중 -35℃에서 냉각시킨 THF (10 mL) 중의 (메톡시메틸)-트리페닐포스포늄 염화물 (2.06 g, 6.0 mmol) 현탁액에 n-BuLi를 서서히 첨가하였다 (헥산 중 2.5 M, 2.4 mL, 6.0 mmol; 20분간 첨가). 이 혼합물을 교반하고, -10℃로 10분간 냉각한 다음, THF (5.0 mL) 중 출발 알데히드 (770 mg, 3.02 mmol)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 이를 15 시간 동안 교반한 다음 NH4Cl 포화 수용액 (30 mL)에 부었다. 수성 상을 AcOEt (1x30 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 NH4Cl 포화수용액 (1x30 mL) 및 H2O (1x20 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과시킨 다음 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage SP1 (0-30% AcOEt/헥산) 중 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 550 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.5 (20% AcOEt/헥산), 황색 오일, 64% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.61 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.31 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.17 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H, CH); 6.59 (s, 0.5H, ArH); 6.22 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H, CH); 6.13 (s, 0.5H, ArH); 5.78 (d, J = 13.2 Hz, 0.5H, CH); 5.45 (d, J = 6.9 Hz, 0.5H, CH); 3.80 (s, 1.5H, CH3); 3.68 (s, 1.5H, CH3); 2.35 (s, 1.5H, CH3); 2.33 (s, 1.5H, CH3).
MS-EI+ m/z: 282.6, 285.3 (M+1).
5.2 [1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]아세트알데히드의 합성
Figure 112012108620059-pct00028
H2O (1.0 mL) 및 진한 HCl(2.3 mL)을 MeOH (4.0 mL) 중 출발 에스테르 (400 mg, 1.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. NaOH 50% 수용액을 첨가하여 pH 7-8로 만들고, 수성 상을 AcOEt (4x15 mL)로 추출하였다. 유기 상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조시킨 다음 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage SP1 (0-30% AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 106 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.3 (20% AcOEt/헥산), 황색 오일, 28% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 9.76 (t, J = 1.9 Hz, 1H, CHO); 7.56 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.27 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H, ArH); 6.11 (s, 1H, ArH); 3.68 (d, J = 1.9 Hz, 2H, CH2); 2.31 (s, 3H, CH3).
5.3 2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일]에탄올의 합성
Figure 112012108620059-pct00029
NaBH4 (92 mg, 2.43 mmol)를 a H2O-아이스배스에서 냉각시킨 THF (5.0 mL) 중 출발 알데히드 (219 mg, 0.814 mmol) 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 H2O-아이스배스에서 30분간 교반하고, NH4Cl 포화수용액 (15 mL)에 부었다. 수성 상을 AcOEt (2x15 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 조질의 물질을 Biotage SP1 (0-60% AcOEt/헥산)에 의해 정제하여 110 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.3 (40% AcOEt/헥산), 백색 고체, 50% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.58 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.30 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H, ArH); 6.07 (s, 1H, ArH); 3.91 (m, 2H, CH2); 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2); 2.34 (s, 3H, CH3).
5.4 4-(2-{2-[1-(3,4- 디클로로페닐 )-5- 메틸 -1H- 피라졸 -3-일] 에톡시 } 에틸)
모르폴린의 합성
Figure 112012108620059-pct00030
NaH (미네랄 오일 중 60%, 30 mg, 0.76 mmol)를 THF (5 mL) 중 출발 알코올 (104 mg, 0.383 mmol) 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 4-(2-클로로에틸)모르폴린 (69 mg, 0.461 mmol) 및 NaI (74 mg, 0.493 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각하여, H2O (10 mL)에 부었다. 수성 상을 AcOEt (3x15 mL)로 추출하고, 유기 상들을 한데 모아 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축 건조시켰다. 잔사를 Biotage SP1 (4-15% MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 70 mg의 목적 화합물 (Rf= 0.2 (5% MeOH/CH2Cl2), 주황색 오일, 48% 수율)을 얻었다.
NMR-1H (CDCl3, 250 MHz, δ): 7.59 (d, J = 2.5 Hz, 1H, ArH); 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.29 (dd, J = 8.5 및 2.5 Hz, 1H, ArH); 6.09 (s, 1H, ArH); 3.76-3.68 (m, 6H, CH2); 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.91 (t, J = 7.0 Hz, 2H, CH2); 2.59 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CH2); 2.49 (m, 4H, CH2); 2.33 (s, 3H, CH3).
MS-EI+ m/z: 384.2; 386.0 (M+1).
본 발명의 추가적인 화합물들을 다음 표에 예시하였다.
Figure 112012108620059-pct00031
Figure 112012108620059-pct00032
Figure 112012108620059-pct00033
Figure 112012108620059-pct00034
Figure 112012108620059-pct00035
Figure 112012108620059-pct00036
Figure 112012108620059-pct00037
Figure 112012108620059-pct00038
Figure 112012108620059-pct00039
Figure 112012108620059-pct00040
Figure 112012108620059-pct00041
생물학적 활성
본 발명의 몇 가지 대표적인 화합물들의 시그마 (σ-1) 억제제로서의 활성을 테스트하였다. 다음의 프로토콜에 따랐다:
뇌막 조제 및 σ1-수용체에 대한 결합 분석을 (DeHaven-Hudkins 외, 1992)의 방법을 약간 변형시켜 수행하였다. 요약하면, 기니피그의 뇌를 Tris-HCl 50 mM 0.32 M 수크로스 (pH 7.4) 10 vols. (w/v)로 15000 r.p.m.에서 30초 동안 Kinematica Polytron PT 3000을 이용하여 균질화시켰다. 얻어진 균질물을 4℃에서 1000g로 10분간 원심분리하고 상등액을 모아서 4℃에서 다시 48000g로 15 분간 원심분리하였다. 펠렛을 10배 부피의 Tris-HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 재현탁하고, 37℃에서 30분간 인큐베이션시킨 다음 4℃에서 20분간 48000g로 원심분리하였다. 이어서, 펠렛을 신선한 Tris-HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)에 재현탁시킨 다음 사용 전까지 얼음에 보관하였다. 각각의 분석 튜브는 10 μL의 [3H](+)-펜타조신 (최종 농도 0.5 nM), 900 μL의 조직 현탁액이 최종 분석 부피 1 mL 함유되어 있고 최종 조직 농도는 약 30 mg 조직 네트 중량/mL였다. 최종 농도 1 μL 할로페리돌을 첨가하여 비특이적 결합을 규정하였다. Schleicher & Schuell GF 3362 유리섬유 필터 [ 적어도 1시간 동안 0.5% 폴리에틸렌이민 용액에 미리 침지시켜 둠)를 이용한 급속 여과에 의해 반응 종결 전, 모든 튜브를 37℃에서 150분간 인큐베이션시켰다. 이어서 필터를 4 mL의 차가운 Tris-HCl 완충액 (50 mM, pH 7.4)으로 4회 세척하였다. 섬광 칵테일 첨가에 이어, 샘플을 밤새 평형시켰다. 방사능 결합량을 Wallac Winspectral 1414 액체 섬광 계수기를 이용하여 액체 섬광 분광광도법으로 측정하였다. 단백질 농도를 Lowry 등의 방법 (1951)에 의해 측정하였다.
참고문헌:
DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner, 및 F. Y. Ford-Rice, 1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to sigma recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol. 227, 371-378.
Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, 및 R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol . Chem , 193, 265.
얻어진 결과들의 일부를 하기 표 (I)에 나타내었다.
Figure 112012108620059-pct00042
Figure 112012108620059-pct00043

Claims (18)

  1. 다음 화학식 (I)의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 용매화물:
    Figure 112017062196185-pct00044

    식 중,
    R1 은 치환 또는 비치환 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 아릴; 또는 치환 또는 비치환 시클로알킬을 나타내고;
    여기서 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성된 안정한 3원 내지 15원 고리형 라디칼이며;
    아릴은 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리 및 6 내지 18개의 탄소 고리 원자를 함유하고;
    시클로알킬은 포화 또는 부분적으로 포화된, 안정한 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼이며;
    R2 는 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환 또는 비치환 알킬; 치환 또는 비치환 알케닐; 치환 또는 비치환 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환, 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬; (C=O)-R7기; (C=O)-O-R8기; S(O)t-R9기; 또는 (C=O)-NR10R11기를 나타내며;
    여기서 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자로 구성된 직쇄 또는 분지상 탄화 수소 사슬 라디칼로서 불포화 결합이 없고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되어 있는 라디칼을 가리키고;
    알케닐은 2 내지 12개의 탄소 원자로 이루어진 직쇄 또는 분지상 탄화 수소 사슬 라디칼로서, 적어도 하나의 불포화 결합을 포함하며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합되어 있는 라디칼을 가리키며;
    알콕시는 화학식 -ORa의 라디칼을 가리키는 것으로서, 여기서 Ra는 1개 이상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼을 가리키고;
    시클로알킬은 포화 또는 부분적으로 포화된, 안정한 3원 내지 10원 모노시클릭 또는 바이시클릭 라디칼을 가리키며;
    헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 헤테로원자와 탄소 원자로 구성된 안정한 3원 내지 15원 고리형 라디칼이고;
    시클로알킬알킬은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이며;
    아릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 아릴에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이고;
    헤테로시클릴알킬은 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴에 의하여 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이며;
    R3 는 수소 원자; F; Cl; Br; I; CF3; OH; SH; NH2; CN; 치환 또는 비치환 알킬; 치환 또는 비치환 알케닐; 치환 또는 비치환 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬; (C=O)-R7기; (C=O)-O-R8기; S(O)t-R9기; 또는 (C=O)-NR10R11기를 나타내고;
    여기서 알킬, 알케닐, 알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬은 R2 에 대하여 상기 정의된 바와 같으며;
    아릴은 1 내지 3개의 분리 또는 융합된 고리 및 6 내지 18개의 탄소 고리 원자를 함유하고;
    R1 , R2 및 R3 와 관련하여 정의된 치환된 기들에 있어서 치환이라 함은, 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실; 카르복사미도; 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 아릴옥시; 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 티오에테르 결합을 갖는 알킬티오기; 1개 이상의 설피닐 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬기; 6개 이상의 탄소를 갖는 카르보시클릭 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의한 하나 이상의 이용가능한 위치에서의 치환을 의미하며;
    R4 및 R5 는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 치환 또는 비치환, 비방향족 헤테로시클릴을 형성하며;
    여기서 헤테로시클릴은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 안정한 5원 또는 6원 고리 라디칼이고;
    여기서 R4 및 R5 와 함께 형성되는 치환된 헤테로시클릴에서 치환이라 함은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; 아실; 카르복사미도; 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알케닐기; 하나 이상의 불포화 결합과 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시기; 1 내지 12개의 탄소 원자 및 1개 이상의 티오에테르 결합을 갖는 알킬티오기; 1개 이상의 설피닐 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합과 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐기; 하나 이상의 N 원자와 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 기와 같은 아미노알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 기에 의한 하나 이상의 이용가능한 위치에서의 치환을 의미하며;
    X는 산소 원자 또는 CH-R12기를 나타내는데, 여기서 R12는 H, CH3, SH, OH, NH2, CF3, Cl, F, Br, I, 및 CN으로부터 선택되고;
    m은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되며;
    n은 1, 2, 3 및 4로부터 선택되고;
    t는 1, 2 및 3으로부터 선택되며;
    R7 , R8 , R9 , R10 및 R11 은 같거나 다르고, 수소 원자; 치환 또는 비치환 C1-6 알킬; 치환 또는 비치환 C2-6 알케닐; 치환 또는 비치환 C1-6 알콕시; 치환 또는 비치환 시클로알킬; 치환 또는 비치환 아릴; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴; 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬; 치환 또는 비치환 아릴알킬; 치환 또는 비치환, 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴알킬을 나타내고,
    여기서 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 아릴알킬, 헤테로시클릴알킬 및 치환은 R3에 대하여 상기 정의된 바와 같다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 5- 내지 10원 치환 또는 비치환 방향족 또는 비방향족 헤테로시클릴기; 및 5- 내지 10원 치환 또는 비치환 시클로알킬기로부터 선택되고, 여기서 상기 치환은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1은 치환 또는 비치환 시클로펜틸, 치환 또는 비치환 시클로헥실, 치환 또는 비치환 페닐, 치환 또는 비치환 나프틸, 치환 또는 비치환 티오펜, 치환 또는 비치환 벤조티오펜, 치환 또는 비치환 벤조퓨란, 치환 또는 비치환 피리딘 및 치환 또는 비치환 퀴놀린으로부터 선택되고, 여기서 상기 치환은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R1은 2-티에닐, 3-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 2,3-디클로로-5-티에닐, 2,3-디클로로-4-티에닐, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 4-벤조티에닐, 5-벤조티에닐, 7-벤조티에닐, 2-벤조퓨릴, 5-벤조퓨릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 6-퀴놀릴, 3,4-디플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 시클로펜틸 및 시클로헥실, , 7-히드록시-2-나프틸, 6-히드록시-2-나프틸, 5-히드록시-2-나프틸, 6-플루오로-2-나프틸, 6-메톡시-2-나프틸, 6-브로모-2-나프틸, 6-히드록시메틸-2-나프틸, 6-플루오로메틸-2-나프틸, 7-히드록시-1-나프틸, 6-히드록시-1-나프틸, 5-히드록시-1-나프틸, 5-플루오로-1-나프틸, 5-브로모-1-나프틸 및 1-나프틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2 및 R3는 H 및 치환 또는 비치환 C1-6 알킬기로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 상기 치환은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R2 및 R3는 H 및 메틸로부터 독립적으로 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R2는 메틸이고 R3 는 H이거나, 또는 R2 및 R3는 동시에 H 또는 메틸인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R4 및 R5는 함께 치환 또는 비치환 모르폴린-4-일기, 피페리딘기, 피롤리딘기 또는 피페라진-4-일기를 형성하되, 여기서 상기 치환은 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, m과 n은 각각 독립적으로 1 또는 2를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(2-((5-메틸-1-(나프탈렌2-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(3-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
    4-(3-(5-메틸-1-(나프탈렌2-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
    4-(2-(2-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린,
    4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(3-(1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
    1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-3-((2-(피롤리딘-1-일)에톡시)메틸)-1H-피라졸,
    1-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페리딘,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
    (2S,6R)-4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-2,6-디메틸모르폴린,
    4-(2-((5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
    4-(3-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
    4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(3-(1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)프로필)모르폴린,
    4-(4-(1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
    4-(4-(5-메틸-1-(퀴놀린-3-일)-1H-피라졸-3-일)부틸)모르폴린,
    4-(3-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)모르폴린,
    4-(2-((1-시클로펜틸-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온 염산염,
    (3S,5R)-1-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)-3,5-디메틸피페라진 염산염,
    4-(2-(2-(1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)에톡시)에틸)모르폴린 염산염,
    4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 염산염,
    4-(2-((1-시클로헥실-4,5-디메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린 염산염,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(3-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(4-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(4-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(3-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온
    1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(4-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)부틸)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(3-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)에탄온,
    4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(2-((1-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)모르폴린,
    4-(3-((1-(3,4-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)프로필)모르폴린,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-시클로헥실-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)프로판-1-온,
    1-(4-(2-((1-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)피페라진-1-일)-2-메틸프로판-1-온,
    또는 약학적으로 허용가능한 그의 염, 전구 약물 또는 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 용매화물을 제조하기 위한, 다음 중 어느 하나로부터 선택되는 것인 제조 방법:
    a) 화학식 (II)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112017062196185-pct00060

    식 중, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00061

    식 중,R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고, LG는 이탈기를 나타냄;
    b) 화학식 (II)의 화합물을 산화시켜 화학식 (VII)의 화합물을 얻고, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (VIII)의 포스포늄염과 반응시켜 화학식 (IX)의 화합물을 얻은 다음, 화학식 (IX)의 화합물을 환원시키는 방법
    Figure 112017062196185-pct00062

    식 중, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00063

    식 중,R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00064

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음;
    c) 화학식 (II)의 화합물을 산화시켜 화학식 (VII)의 화합물을 얻은 다음, 화학식 (VII)의 화합물을 포스포늄염과 반응시킨 후 산 가수분해시켜 화학식 (XI)의 화합물을 얻고, 화학식 (XI)의 화합물을 환원시킨 다음 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 방법
    Figure 112017062196185-pct00065

    식 중, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00066

    식 중, R1, R2, R3 및 m은 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00067

    식 중, R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기를 나타냄;
    d) 3-아세틸-6-메틸-피란-2,4-디온을 마그네슘과 반응시킨 다음 화학식 (V)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XV)의 화합물을 얻고, 화학식 (XV)의 화합물을 환원시킨 다음 화학식 (III)의 화합물과 반응시키는 방법
    Figure 112017062196185-pct00068

    식 중, R1은 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00069

    식 중, R1은 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00070

    식 중, R4, R5 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기를 나타냄;
    e) 화학식 (II)의 화합물을 산화시켜 화학식 (VII)의 화합물을 얻은 다음, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (XVII)의 포스포늄염과 반응시켜 화학식 (XVIII)의 화합물을 얻고, 화학식 (XVIII)의 화합물을 환원시키는 방법
    Figure 112017062196185-pct00071

    식 중, R1, R2 및 R3는 제1항에서 정의된 바와 같음
    Figure 112017062196185-pct00072

    식 중, R4, R5, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같고 LG는 이탈기를 나타냄;
    Figure 112017062196185-pct00073

    식 중, R1, R2, R3, R4, R5, m 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 조성물로서, 상기 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태는 설사; 지단백질 장애; 편두통; 비만; 트리글리세라이드 수준 증가; 킬로마이크론혈증; 이상베타지단백질혈증; 고지단백질혈증; 고지질혈증; 혼합형 지질혈증; 고콜레스테롤혈증; 고트리글리세라이드혈증; 산발성 고트리글리세라이드혈증; 유전성 고트리글리세라이드혈증; 관절염; 고혈압; 부정맥; 궤양; 학습, 기억력 및 주의력 부족; 인지장애; 신경퇴행성 질환; 탈수초 질환; 코카인, 암페타민, 에탄올 및 니코틴을 포함하는 화학물질 및 약물 중독; 지발성 안면마비; 허혈성 뇌졸중; 간질; 뇌졸중; 스트레스; 암; 정신 질환; 염증; 또는 자가면역질환을 포함하는 것인 의약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 정신 질환은 우울증, 불안 또는 정신분열증인 것인 의약 조성물.
  14. 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약 조성물로서, 상기 시그마 수용체-매개형 질환 또는 병태는 통증을 포함하는 것인 의약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 통증은 신경병성 통증, 염증성 통증 또는 이질통증 또는 통각과민을 포함하는 기타 통증인 것인 의약 조성물.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물로서, 약학적 도구로서 사용되기 위한 것인 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
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Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2682395A1 (en) * 2012-07-04 2014-01-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Imidazo[2,1-b]thiazole derivatives, their preparation and use as medicaments
CA2933511A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (snris) and sigma receptor ligands combinations
UA120754C2 (uk) * 2013-12-20 2020-02-10 Естеве Фармасьютікалс, С.А. Похідні піперазину, які характеризуються мультимодальною активністю відносно болю
CN103896835A (zh) * 2014-04-20 2014-07-02 武汉珈瑜科技有限公司 喹啉酮类衍生物及其应用
ES2725977T3 (es) * 2014-12-15 2019-10-01 Esteve Pharmaceuticals Sa Compuestos metil-1H-pirazolalquilamínicos que tienen actividad multimodal contra el dolor
MA41177A (fr) * 2014-12-15 2017-10-24 Esteve Labor Dr Utilisation de ligands des récepteurs sigma dans l'arthrose
US10238632B2 (en) 2015-06-11 2019-03-26 Fujifilm Toyama Chemical Co., Ltd. Sigma receptor-binding agent
AR105888A1 (es) * 2015-09-02 2017-11-22 Esteve Labor Dr Sales de 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorofenil)1h-pirazol-3-il)metoxi)etil)piperazin-1-il)etanona
EP3336085A1 (en) 2016-12-15 2018-06-20 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Process and intermediate for the preparation of 1-(4-(2-((1-(3,4-difluorophenyl)-1h-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)piperazin-1-yl)ethanone
CN111793032B (zh) * 2019-04-08 2021-11-19 四川省中医药科学院 一类吡唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CN113929649B (zh) * 2021-11-22 2022-11-01 河北化工医药职业技术学院 一种科里内酯衍生物的制备方法
WO2024105225A1 (en) 2022-11-18 2024-05-23 Universitat De Barcelona Synergistic combinations of a sigma receptor 1 (s1r) antagonist and a soluble epoxide hydrolase inhibitor (sehi) and their use in the treatment of pain

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
WO2007002559A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
WO2008108517A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2301250A1 (fr) 1975-02-21 1976-09-17 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux diaryl-1, 4o-aminoalcoxy-3 pyrazoles et leurs sels
FR2460299A1 (fr) 1979-07-05 1981-01-23 Bellon Labor Sa Roger Nouveaux derives du pyrazole et leur application therapeutique
US4826868A (en) * 1986-05-29 1989-05-02 Ortho Pharmaceutical Corporation 1,5-Diaryl-3-substituted pyrazoles pharmaceutical compositions and use
GB8917069D0 (en) 1989-07-26 1989-09-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
IL96507A0 (en) 1989-12-08 1991-08-16 Merck & Co Inc Nitrogen-containing spirocycles and pharmaceutical compositions containing them
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0445974A3 (en) 1990-03-05 1992-04-29 Merck Sharp & Dohme Ltd. Spirocyclic antipsychotic agents
NZ243065A (en) 1991-06-13 1995-07-26 Lundbeck & Co As H Piperidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5240925A (en) 1991-08-26 1993-08-31 Rohm And Haas Company Fungicidal 2-aryl-2-cyano-2-(heterocyclylalkyl)ethyl-1,2,4-triazoles
US6492529B1 (en) 2000-01-18 2002-12-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis pyrazole-1H-pyrazole intermediates and their synthesis
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
WO2002102387A1 (en) 2001-06-18 2002-12-27 H. Lundbeck A/S Treatment of neuropathic pain
US7166619B2 (en) 2002-08-14 2007-01-23 Ppd Discovery , Inc. Prenylation inhibitors and methods of their synthesis and use
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2004196678A (ja) * 2002-12-17 2004-07-15 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピラゾール系誘導体
US7829560B2 (en) * 2004-07-08 2010-11-09 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphthalenes as inhibitors of P38 MAP kinase
ES2396421T3 (es) * 2004-08-27 2013-02-21 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Inhibidores del receptor sigma
CA2576144C (en) 2004-08-27 2012-12-11 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
CN101248049B (zh) * 2005-06-27 2013-08-28 埃克塞利希斯专利有限责任公司 咪唑类lxr调节剂
WO2007079086A1 (en) 2005-12-28 2007-07-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazoloalkyl substituted imidazo ring compounds and methods
EP1829873A1 (en) 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
EP1829866A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Sigma receptor inhibitors
EP1829867A1 (en) * 2006-03-03 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Imidazole compounds having pharmaceutical activity towards the sigma receptor
US8204568B2 (en) 2006-03-22 2012-06-19 Panasonic Corporation Blood inspection device
EP1921071A1 (en) 2006-11-10 2008-05-14 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. 1,2,3- triazole derivatives as sigma receptor inhibitors
EP2113501A1 (en) 2008-04-25 2009-11-04 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 5-Methyl-1-(naphthalen-2-YL)-1H-Pyrazoles useful as sigma receptor inhibitors
EP2395003A1 (en) * 2010-05-27 2011-12-14 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pyrazole compounds as sigma receptor inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509367B1 (en) * 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
WO2007002559A1 (en) * 2005-06-27 2007-01-04 Exelixis, Inc. Pyrazole based lxr modulators
WO2008108517A2 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Korea Research Institute Of Chemical Technology Piperazinyl-propyl-pyrazole derivatives as dopamine d4 receptor antagonists, and pharmaceutical compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
AR081426A1 (es) 2012-08-29
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JP2016065092A (ja) 2016-04-28
NZ603532A (en) 2014-07-25
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CN103003267A (zh) 2013-03-27
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ZA201208799B (en) 2014-01-29
ME02625B (me) 2017-06-20
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US20130158029A1 (en) 2013-06-20
BR112012030024B1 (pt) 2021-01-12
IL223300A0 (en) 2013-02-03
CY1118682T1 (el) 2017-07-12
AU2011257208A1 (en) 2012-11-29

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