CN101248049B - 咪唑类lxr调节剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的化合物，例如结构式IIa、IIb、IIc或IId的化合物、及其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，可以用作肝脏X受体活性的调节剂，其中R1、R2、R21、R3和G在文中定义。本发明还公开了含有该化合物的药物组合物和使用该化合物的方法。

Description

咪唑类LXR调节剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年6月27日申请的美国临时申请第60/694,372号和2005年11月10日申请的美国临时申请第60/736,120号的优先权，在此均全部内容引入作为参考。
技术领域
本发明涉及调节肝脏X受体(LXR)活性的化合物。本发明还提供了含有本发明的化合物的药物组合物，以及利用该组合物来调节肝脏X受体的活性的方法。特别是，提供了咪唑异构体和衍生物来调节LXR活性。
背景技术
核受体
核受体是结构和功能相关的调节蛋白的超家族，并是例如类固醇、类视黄醇、维生素D和甲状腺激素的受体(参见例如Evans(1988)Science 240：889-895)。这些蛋白结合到他们的目的基因的启动子中的顺式作用元件并调节响应受体配基的基因表达。
核受体可以根据其DNA结合特性进行分类(参见例如Evans，同上，和Glass(1994)Endocr.Rev.15：391-407)。例如，第一类核受体包括糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕酮和盐皮质激素受体，它们作为同型二聚体结合到作为反向重复(inverted repeat)而组织的激素应答元件(HRE)(参见例如Glass，同上)。第二类受体，包括那些被视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增殖物(即过氧化物酶体增殖物激活的受体或者PPAR)以及蜕皮激素激活的受体，与普通配偶体(类视黄醇X受体，即RXR，也称为9-顺式视黄酸受体)一起作为异型二聚体结合到HRE(参见例如Levin等(1992)Nature 355：359-361和Heyman等(1992)Cell 68：397-406)。
RXR在核受体中是很独特的，因为他们作为同型二聚体结合DNA并且作为异型二聚配偶体为许多额外的核受体结合DNA所需(参见例如，Mangelsdorf等(1995)Cell 83：841-850)。后面的受体，称为II类核受体亚家族，包括许多确立或者暗示为基因表达的重要调节剂。
有三种RXR基因(参见例如，Mangelsdorf等(1992)Genes Dev.6：329-344)，编码为RXRα、β和γ，其每一种都可以与任意的II类受体异型二聚，尽管根据体内配偶体受体的不同RXR亚型看起来是优选的(参见例如，Chiba等(1997)Mol.Cell.Biol.17：3013-3020)。在成人肝脏中，RXRα是三种RXR中含量最丰富的(参见例如Mangelsdorf等(1992)Genes Dev.6：329-344)，表明其可能在涉及由II类核受体调节的肝功能中具有突出的作用。也参见Wan等(2000)Mol.Cell.Biol.20：4436-4444。
孤儿核受体
包括在调节蛋白的核受体超家族中的是那些配基已知的和那些缺乏已知配基的核受体。属于后一类的核受体称为孤儿核受体。寻找孤儿受体的活化剂导致发现了前所未知的信号转导通路(参见例如Levin等，(1992)，同上，和Heyman等，(1992)，同上)。例如，已经报道参与例如胆固醇分解代谢之类的生理过程的胆汁酸，是法尼醇X受体(FXR)的配基。
因为已知在细菌和酵母中中间代谢功能起着转录调节剂的作用，这些分子在更高等的有机体中也可以发挥类似的功能(参见例如Tomkins(1975)Science 189：760-763和O′Malley(1989)Endocrinology125：1119-1120)。例如，在高等真核生物中的一个生物合成途径是甲羟戊酸途径，它导致了胆固醇、胆汁酸、卟啉、多萜醇、辅酶Q、类胡萝卜素、类视黄醇、维生素D、类固醇激素和法尼基化蛋白质的合成。
LXRα和LXRβ
LXRα主要存在于肝脏中，在肾脏、肠、脾脏和肾上腺组织中有少量的LXRα(参见例如Willy等(1995)Gene Dev.9(9)：1033-1045)。LXRβ在哺乳动物中普遍存在并几乎在所有检测组织中都含有。LXR被某些自然发生的、氧化的胆固醇衍生物所激活(参见例如Lehmann等(1997)J.Biol.Chem.272(6)：3137-3140)。LXRα被羟胆固醇激活并促进胆固醇代谢(Peet等(1998)Cell 93：693-704)。因此，LXR可能在例如胆固醇代谢中起作用(参见例如Janowski等(1996)Nature 383：728-731)。
核受体和疾病
核受体活性与一系列疾病或者紊乱有关，包括但不限于，高胆固醇血症(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/57915号)、骨质疏松症和维生素缺乏症(参见例如，美国专利第6,316,5103号)、高脂蛋白血症(参见例如，国际专利申请公开第WO 01/60818号)、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症和糖尿病(参见例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、动脉粥样硬化和胆结石(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/37077号)、皮肤和粘膜疾病(参见例如，美国专利第6,184,215和6,187,814号、和国际专利申请公开第WO 98/32444号)、痤疮(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/49992号)、以及癌症、帕金森氏病和阿茨海默氏病(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号)。包括LXR、FXR和PPAR的核受体、以及孤儿核受体的活性，与生理过程有关，这些生理过程包括但不限于，胆汁酸生物合成、胆固醇代谢或者分解代谢、和胆固醇7α-羟化酶基因(CYP7A1)转录的调节(参见例如Chiang等(2000)J.Biol.Chem.275：10918-10924)、HDL代谢(参见例如Urizar等(2000)J.Biol.Chem.275：39313-39317以及国际专利申请公开第WO 01/03705号)、以及胆固醇流出增加和ATP结合盒转运体蛋白(ABC1)表达的增加(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/78972号)。
因此，需要有化合物、组合物和方法来调节包括LXR、FXR、PPAR和孤儿核受体在内的核受体的活性。此类化合物对于治疗、预防、抑制或者改善核受体活性相关的疾病或者紊乱的一个或多个症状是有效的。
发明内容
一方面，本发明提供了根据下列结构式IIa-d的化合物，
Figure S2006800307916D00041
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，它们作为肝脏X受体(LXR)的活性的调节剂有效，其中R1、R2、R21、R3、和G在本文定义。
本发明提供用于调节核受体活性的组合物和方法中使用的化合物。特别地，提供了对于调节肝脏X受体、LXRα和LXRβ、FXR、PPAR和/或孤儿核受体有效的本发明的化合物。
在一个实施方式中，在此提供的化合物是LXR的激动剂。在另一个实施方式中，在此提供的化合物是LXR的拮抗剂。在某些实施方式中，显示出有效性低的激动剂是拮抗剂。
本发明的另一个方面在于一种治疗、预防、抑制、或改善受核受体活性调节或不然受其影响或其中牵涉到核受体活性的疾病或障碍的症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者治疗有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种减少需要受治疗者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予降低胆固醇水平有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种治疗、预防、抑制或改善受胆固醇、甘油三酯、或胆汁酸水平影响的疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者治疗有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物相接触。
本发明的另一个方面在于一种调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予调节胆固醇代谢有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种治疗、预防、抑制或改善需要受治疗者的低胆甾醇血的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种增加胆固醇从受治疗者的细胞流出的方法，该方法包括给予增加胆固醇流出有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种增加受治疗者细胞内的ATP-结合盒(ATP-Binding Cassette，ABC1)的表达的方法，该方法包括给予增加ABC1表达有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种改变核受体活性的体外方法，该方法包括将核受体与结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物相接触。
本发明的另一个方面在于一种减少需要受治疗者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予减少胆固醇水平有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于一种药物组合物，其含有药物上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂和结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物。
本发明的另一个方面在于调节需要受治疗者的胆固醇转运和炎症信号路径，所述胆固醇转运和炎症信号路径涉及包括动脉粥样硬化和相关疾病(例如心肌梗塞和缺血性发作)在内的人体疾病病理，该调节包括给予调节胆固醇转运和炎症信号路径有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
本发明的另一个方面在于需要受治疗者的代谢综合征的治疗，该代谢综合征包括身体代谢障碍的群集，包括肥胖症、高血压和胰岛素耐药性和糖尿病，该治疗包括由折衷的代谢和免疫造成的疾病(动脉粥样硬化和糖尿病)以及自身免疫性障碍和疾病的治疗，该治疗包括给予治疗有效量的结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
具体实施方式
在第一实施方式中，本发明提供了根据下列结构式之一的化合物，
Figure S2006800307916D00061
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中，
(A)R1是-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)卤代烷基；以及
每个L6独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、-CONR11N(R11)-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、或-C(＝NN(R11)2)-、-芳基-、-C3-C8环烷基-、-杂芳基-、或-杂环基-；
其中芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R14取代；
或每个L6独立地为C2-C6烷二基(alidiyl)，
其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)断开；并且
R5是芳基、杂环基、杂芳基、-(C3-C6)环烷基、-C、或-B-C，
其中
B是-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；并且
C是卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-SR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2，
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C＝N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，这些基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2和R21为-L3-R7，其中
每个L3独立地为化学键或-(CH2)m-V1-(CH2)n-，其中
n为0-6；并且
V1为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N-R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C6环烷基、或C3-C6环卤代烷基；
或每个L3独立地为C2-C6烷二基，
其中，烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-CR11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-断开；并且
每个R7独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、C2-C6烯基、或-C3-C8环烷基；并且
Z 为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN 、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2，
其中R7任选地不被取代或用一个或多个R7a取代，其中
R7a为卤素、卤代芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、
芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOH、芳基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，
其中
X’为-O-；
Y’为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基；并且
Z’为-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)-R11、或-N(R11)S(O＝)2R11，
其中每个R7a任选地不被取代或用一个或多个R8取代，
其中每个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11，
条件是R2和R21不同时为氢；
R3为-L-R6，其中
L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中
n为0-6；每个w独立地为0-5；并且
每个X3独立地为化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、或-SO2N(R10)-；并且
Y3为-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-；
或L为C2-6烷二基链，其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)断开；并且
R6为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)，
其中
芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R6a取代，其中
每个R6a独立地为-Z”、-Y”-Z”、或-X”-Y”-Z”，其中
X”为-O-；
Y”为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中
芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或用至少一个基团取代，所述基团每个独立地为Z”；
Z”为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；并且
G为以下结构式的基团，
Figure S2006800307916D00101
其中
J为芳基、杂芳基、或不存在；
K为芳基、杂芳基、或不存在；
条件是
(i)如果K不存在，那么q为1，并且R4与L2直接结合；
并且
每个R4和R41独立地为卤素、氧、硝基、CR11＝CR11COOR11、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C＝N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCOOR11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、-SOR11、或-SR11；
其中每个R4任选地不被取代或用一个或多个R4a取代，
其中每个R4a独立地为卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-G’、-E’-G’、或-D’-E’-G’，其中
D’为-O-；
E’为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；并且G’为-H、-卤素、-COR11、-COOR11、-C＝N、-OR11、-NR11SO2R11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11；
L2是化学键或-[C(R15)2]m-V2-[C(R15)2]n-，其中
V2独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-SO2-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CS-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C6环烷基-、或C3-C6环卤代烷基，
或V2为C2-6烷二基，
其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-或-SO2N(R10)-断开；
或V2为芳基、杂芳基、或杂环基，其中每个任选地不被取代或用一个或多个R9取代，其中
每个R9独立地为卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C6烷基或C1-C6烷基COOR11；
每个m为0、1、2、3、4、5、或6；
q为0、1、2、3、4、或5，
条件是如果且仅如果K不为苯基时，q为0；并且
q’为0、1、2、3、或4，
每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12基团取代；
每个R12独立地为卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R13)2、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11；并且
(B)条件是
(i)当L2为化学键时，则J和K不是不存在；
(ii)如果该化合物由结构式IIa来定义，那么
a)如果J为苯基且K为噻吩基、呋喃基、或噻唑基，并且q为0，那么R1不为4-(NH2SO2)苯基、4-(NH2SO2)-3-氟苯基、p-(CH3SO2)苯基-、或4p-(CH3SO2)-3-氟苯基-；并且
b)如果R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的吡啶基或苯基，并且L1为化学键，那么G不为p-(NH2SO2)苯基或p-(CH3SO2)苯基-；
(iii)如果该化合物由结构式IIc或IId定义，那么G不为p-(NH2SO2)苯基或p-(CH3SO2)苯基-；
(iv)该化合物不为1-(联苯基-4-基)-2，5-二苯基-1H-咪唑。
在一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物，其中：
R1为-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
m为0、1、2、3、或4；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
L6为-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、-C3-C6环烷基-、或-杂环基-，
其中环烷基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R14取代；并且
R5为芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；并且C为卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，该基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2为-L3-R7，其中L3是化学键，并且
R7为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)；
其中R7任选地不被取代或用一个或多个R7a取代，其中
R7a为卤素-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X’为-O-；
Y’为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
Z’为-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、或-N(R11)S(O＝)2R11；
R21和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
G为以下结构式的基团，
Figure S2006800307916D00141
其中
J为芳基或杂芳基；
K为芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地为卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
L2是化学键；
q为1、2、或3；并且
q’为0、1、2、或3；
每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、C0-C6烷基N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；
C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；并且
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa、IIb、IIc、或IId的化合物，其中：
R1为-L1-R5，其中
L1是化学键、-C3-C8环烷基-或L5，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
m为0、1、2、或3；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
R5为芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；并且
C为-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基；
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C 1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，该基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基CO0R11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2为-L3-R7，其中L3是化学键；并且
R7为-Z或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、或-C3-C6环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2；
R21和R3各自独立地为氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
G为以下结构式的基团，
其中
J为芳基或杂芳基；
K为芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地为卤素、杂芳基、杂环基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
L2是化学键；
q为1、2、或3，并且
q’为0、1、2或3，
每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-(C1-C6)烷基-(C3-C8)环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa或IIb的化合物，其中：
R1是-L1-R5，其中
L1为化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
m为0、1、2、3、或4；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
L6为-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、-C3-C6环烷基-、或-杂环基-，
其中环烷基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R14取代；并且
R5为芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；并且
C为卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个基团取代，所述基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)；
其中R7任选地不被取代或用一个或多个R7a取代，其中
R7a为卤素、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X’为-O-；
Y’为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
Z’为-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、或-N(R11)S(O＝)2R11；
R21为氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且G为以下结构式的基团，
Figure S2006800307916D00191
其中
J为芳基或杂芳基；
K为芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地为卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C-N、-OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
L2为化学键；
q为1、2、或3；并且
q’为0、1、2、或3；
每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、C0-C6烷基N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；
C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；并且
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa或IIb的化合物，
其中：
R1为-L1-R5，其中
L1为化学键、-C3-C8环烷基-、或L5，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
m或0、1、2、或3；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
R5或芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C，其中
B为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基-；并且
C为-C1-C6烷基或-C1-C6卤代烷基；
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，所述基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为-Z或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2；
R21为氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
G为以下结构式的基团，
Figure S2006800307916D00221
其中
J为芳基或杂芳基；
K为芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地为卤素、杂芳基、杂环基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11；
L2为化学键；
q为1、2、或3；并且
q’是0、1、2或3；
每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-C6烷基、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa、IIb、IIc、和IId的化合物，其中R1为L1-R5，其中L1为化学键，且R2、R21、R3、R5、和G如结构式IIa-d定义；该化合物以下表示为结构式IIIa-d。
在另一个实施方式中，本发明提供了根据结构式IIa-d的化合物，其中R1为L1-R5，
其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的芳基，
并且R2、R21、R3、和G如结构式IIa-d所定义；该化合物以下表示为结构式IVa-d。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式IV的化合物，
Figure S2006800307916D00231
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、J、K、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中L2为化学键并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中L2为化学键并且J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中J为苯基，并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IV的化合物，其中J为苯基，K为苯基，并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式V的化合物，
Figure S2006800307916D00241
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式VII的化合物，
Figure S2006800307916D00242
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R21为-H、-卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；R1如结构式IVa-d所定义；并且R2、R4、R41、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-；
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-SO2R11、或-SO2N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素，该化合物以下表示为结构式VIIa。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11，
该化合物以下表示为结构式VIIb。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；
Z 为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物以下表示为结构式VIIc。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIa的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11，该化合物以下表示为结构式VIId。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIb的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物以下表示为结构式VIIe。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIc的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素，该化合物以下表示为结构式VIIf。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIId的化合物，其中R2是-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7或氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物以下表示为结构式VIIg。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIe的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIe的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2；并且R21为-H。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIf的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIf的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且R21为-H。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且R21为-H。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIg的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIg的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且R21为-H。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，
其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VII的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIIa-VIIg中任何一个的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式VIII的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、J、K、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中K为苯基或吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中K为吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中J为苯基并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式IX的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式X的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式X的化合物，其中L2为化学键；该化合物如下表示为结构式XI。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，该化合物如下表示为结构式XIa。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、
-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物如下表示为结构式XIb。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIa的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物如下表示为结构式XId。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIb的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XId的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XI的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIa-XId中任何一个的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中J为噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中J为噻吩基并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XII的化合物，
Figure S2006800307916D00321
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XIII的化合物，
Figure S2006800307916D00322
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XIV的化合物，
Figure S2006800307916D00323
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIV的化合物，其中L2为化学键，该化合物如下表示为结构式XV。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，该化合物如下表示为结构式XVa。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物如下表示为结构式XVb。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVa的化合物，
R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物如下表示为结构式XVd。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVb的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVd的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XV的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XVa-XVd中任何一个的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式VIII的化合物，其中K为吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVI的化合物，
Figure S2006800307916D00351
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVII的化合物，
Figure S2006800307916D00352
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVIII的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R1如结构式IVa-d所定义，并且R2、R21、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XVIII的化合物，其中L2为化学键，该化合物如下表示为结构式XIX。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，该化合物如下表示为结构式XIXa。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且R7为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]Cm-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基；并且
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2，该化合物如下表示为结构式XIXb。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIXa的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2该化合物如下表示为结构式XIXd。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIXb的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIXd的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIX的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XIXa-XIXd中任何一个的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；并且J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；J为苯基；并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用至少一个或多个R5a取代；
J为苯基；K为苯基；L2为化学键；
并且R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；
J为苯基；K为苯基；L2为化学键；
并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，
其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；
J为苯基；K为苯基；L2为化学键；
并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIIa-d的化合物，其中R1为噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、pyrazidinyl、吡唑基、喹啉基、或异喹啉基，所有这些基团均任选地不被取代或用一个或多个R5a取代；
J为苯基；K为苯基；L2为化学键；
并且R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为-[C(R15)2]m’-或-C3-C8环烷基，其中
m’为1-4中的任意一个；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，并且R2、R21、R3、R5、和G如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XX的化合物，
Figure S2006800307916D00401
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中
L1为-[C(R15)2]m’-或-C3-C8环烷基，其中
m’为1-3中的任意一个；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基，
并且R2、R21、R4、R41、R5、L2、J、K、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XX的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XX的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XX的化合物，其中J为苯基并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XX的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XXI的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中L1如结构式XX所定义，并且R2、R21、R4、R41、R5、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，
Figure S2006800307916D00412
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中L1如结构式XX所定义，并且R2、R21、R4、R41、R5、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基，该化合物如下表示为结构式XXIII。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIII的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z 为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIII的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIII的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R13)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIII的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中R15为-H；m为1、2、或3；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基，
该化合物如下表示为结构式XXIV。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIV的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIV的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIV的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIV的化合物，其中R2为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m为1、2、3、或4；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基，该化合物如下表示为结构式XXIVa。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIVa的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIVa的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIVa的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIVa的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XXVI的化合物，
Figure S2006800307916D00431
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中
L1为-[C(R15)2]m’-或-C3-C8环烷基，其中
m’为1-3中的任意一个；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)卤代烷基，
并且R2、R21、R4、R41、R5、L2、J、K、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中J为芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中J为杂芳基，该化合物以下称作结构式XXVIa的化合物。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIa的化合物，其中K为芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIa的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中K为芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中K为杂芳基，该化合物以下称作结构式XXVIb的化合物。在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIb的化合物，其中J为芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIb的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中J为苯基并且K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVI的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供结构式XXVII的化合物，
Figure S2006800307916D00451
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中L1如结构式XXVI所定义，并且R2、R21、R4、R41、R5、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，
Figure S2006800307916D00452
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中L1如结构式XXVI所定义，并且R2、R21、R4、R41、R5、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVII的化合物，其中每个R15独立地为-H、-(C1-C6)烷基、或-(C3-C6)环烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基，该化合物如下表示为结构式XXIX。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIX的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIX的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIX的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXIX的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，其中R15为-H；m为1、2、或3；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基，该化合物如下表示为结构式XXX。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXX的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXX的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXX的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXX的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVIII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m为1、2、3、或4；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基，该化合物如下表示为结构式XXXI。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXI的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、-(C3-C6)环烷基-、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXI的化合物，其中每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXI的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R13)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXI的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或C2-C6烯基、
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；
并且
每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，
其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R85a取代的杂芳基；并且
R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVII的化合物，其中每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且
每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R3为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，并且R1、R2、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为芳基；K为芳基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；并且R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为杂芳基；K为芳基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；L2为化学键；并且R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R13)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为苯基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为杂芳基；K为杂芳基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；L2为化学键；并且R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXII和XXXIII的化合物，其中J为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；K为吡啶基、嘧啶基、或吡嗪基；L2为化学键；R1为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，
Figure S2006800307916D00541
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中R3为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，并且R1、R2、R4、R41、L2、q、和q’如结构式IIa-d所定义。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为芳基；K为芳基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；并且每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；m’为1或2；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基；并且每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R15为-H；m为1、2、或3；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R15为-H；m为1、2、或3；
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基；并且每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-N(R11)2、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R15为-H；m为1、2、或3；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基；并且每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R15为-H；m为1、2、或3；
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基；并且R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXXIV和XXXV的化合物，其中J为苯基；K为苯基；L2为化学键；R15为-H；m为1、2、或3；R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂环基；并且每个R5a独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、或噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为苯基或吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中K为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为芳基或杂芳基；并且K为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为芳基或杂芳基；K为芳基或杂芳基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中
J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基；K为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基；并且
L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基；K为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、或噻吩基；K为苯基或吡啶基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为吡啶基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为噻吩基；K为苯基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为苯基；K为吡啶基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为吡啶基；K为吡啶基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中J为噻吩基；K为吡啶基；并且L2为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R5为芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R5为芳基或杂芳基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个Ra取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R3为氢、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；并且
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R3为氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；
并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中R2为-L3-R7，其中
L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、或-[C(R15)2]-Z，其中
每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C2)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11”、-C(＝O)R11”、-C(＝O)OR11”、-C(＝O)N(R11”)2、-C(＝N-OH)R11”、或-C(＝S)N(R11”)2，
其中R11”为-H或-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中R2为-卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2SO2Me、-C(CH3)2OH、或-C(CH3)2SO2Me。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中R2为-卤素、-CF3、-CH2OH、或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中R2为-CF3或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中
每个R4独立地为卤素、芳基、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，
其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-OR11、或-SO2R11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中
每个R4独立地为卤素、-CH2-G1、-C(H)(F)-G1、-CF2-G1，其中
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-F、-OR11、或-SO2R11
其中R11’为-H或-C1-C6烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中每个R4独立地为-CH3、-CF3、-CF2H、-CH2F、-OH、-OMe、-CH2OH、或-SO2(C1-C3烷基)。
在一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV中任何一个的化合物，其中
每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、Iva-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV的化合物，其中每个R41独立地为卤素、甲基或三氟甲基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基、-C1-C6烷基-杂环基、-C1-C6烷基-杂芳基、-C1-C6烷基-芳基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、或C3-C8环烷基；
Z为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-CN、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、IV-XXIV、和XXVI-XXXV的化合物，其中R21为氢、卤素、硝基、氰基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IIa-d的化合物，其中R1为-L1-R5，其中L1为化学键、-[C(R15)2]m-、或-C3-C8环烷基-；并且
R5为苯基或吡啶基，各自任选地不被取代或用一个或两个
R5a取代，其中
每个R5a独立地为-卤素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
R2、R21、和R3各自独立地为-H、-[C(R15)2]m-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-C(O)N(R11)2、或-COOR11；
L2为化学键；
J为苯基、吡啶基、或噻吩基；
K为苯基、或吡啶基；
每个R41为-卤素、-C1-C6烷基、或C1-C6-卤代烷基；并且
每个R4为-卤素、-[C(R15)2]m-OH、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-COOR11、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式IVa-d的化合物，其中
R1为-L1-R5，其中
L1为化学键、-[C(R15)2]m-、或-C3-C8环烷基-；并且
R5为苯基或吡啶基，各自任选地不被取代或用一个或两个R5a取代，其中
每个R5a独立地为-卤素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
R2、R21、和R3各自独立地为-H、-[C(R15)2]m-OH、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、卤素、-C(O)N(R11)2、或-COOR11；
L2为化学键；
J为苯基、吡啶基、或噻吩基；
K为苯基、或吡啶基；
每个R41为-卤素、-C1-C6烷基、或C1-C6-卤代烷基；并且
每个R4为-卤素、-[C(R15)2]m-OH、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-COOR11、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
在第二方面，本发明提供根据结构式XXVa-d之一的中间化合物，
Figure S2006800307916D00651
或其药物上可接受的盐、异构体、或前体药物，其中，R1为-L1-R5，其中
L1是化学键、L5、L6、-L5-L6-L5-、或-L6-L5-L6-，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
每个L6独立地为-CS-、-CO-、-SO2-、-O-、-CON(R11)-、
-CONR11N(R11)-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、或-C(＝NN(R11)2)-、-芳基-、-C3-C8环烷基-、-杂芳基-、或-杂环基-
其中芳基、环烷基、杂芳基、或杂环基任选地不被取代
或用一个或多个R14取代；
或每个L6独立地为C2-C6烷二基
其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、
-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)断开；并且
R5为芳基、杂环基、杂芳基、-C、或-B-C
其中
B为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；并且
C为卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-SR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、或-N(R11)2，
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、杂芳基、杂环基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、芳基、芳基烷基、芳氧基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、SO2R11、COR11、SO2N(R11)2、SO2NR11COR11、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、CON(R11)OR11OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，该基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、芳氧基C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基芳基、C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-SO2NR11COR11、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-CON(R11)OR11、-OCON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2和R21为-L3-R7，其中
每个L3独立地为化学键或-(CH2)m-V1-(CH2)n-，其中
n为0-6；并且
V1为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N-R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、-NR10CONR10-、-NR10CSNR10-、C3-C6环烷基、或C3-C6环卤代烷基；
或每个L3独立地为C2-C6烷二基，
其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-NR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-断开；并且
每个R7独立地为氢、卤素、硝基、芳基、杂芳基、杂环基、-Z、-Y-Z、或-X-Y-Z，其中
X为-O-；
Y为-[C(R15)2]m-或C2-C6烯基、-C3-C8环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2，
其中R7任选地不被取代或用一个或多个R7a取代，其中
R7a为卤素、卤代芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、C(R11)＝C(R11)-COOH、芳基、杂芳基、杂环基、杂环氧基、杂芳氧基、-Z’、-Y’-Z’、或-X’-Y’-Z’，其中
X’为-O-；
Y’为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基；并且
Z，为-H、卤素、-OR11、-SR11、-S(＝O)2R11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N(R11)C(＝O)R11、-S(＝O)2N(R11)C(＝O)R11、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-OR11、-N(R11)C(＝O)-R11、或-N(R11)S(O＝)2R11，
其中每个R7a任选地不被取代或用一个或多个R8取代，
其中每个R8独立地为卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷基(OR11)、C0-C6烷基OR11、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基COR11、C0-C6烷基COOR11、或C0-C6烷基SO2R11，
条件是R2和R21不同时为氢
R3为-L-R6，其中
L是化学键、-X3-(CH2)n-X3-、-(CH2)m-X3-(CH2)n-或-(CH2)1+w-Y3-(CH2)w-，其中
n为0-6；每个w独立地为0-5；并且
每个X3独立地为化学键、-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-CO-、-CS-、-CONR10-、-C(＝N)(R11)-、-C(＝N-OR11)-、-C[＝N-N(R11)2]、-CO2-、-SO2-、
或-SO2N(R10)-；并且
Y3为-O-、-S-、-NR7-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-OCO-，-OC(＝O)N(R10)-、-NR10CONR10-、-N(R10)SO2-、或-NR10CSNR10-；
或L为C2-6烷二基链，其中烷二基链任选地不被断开或被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)断开；并且R6为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、芳基、C3-C8环烷基、杂芳基、杂环基、-CN、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、或-C(＝O)N(R11)(OR11)，其中
芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或用一个或多个R6a取代，其中
每个R6a独立地为-Z”、-Y”-Z”、或-X”-Y”-Z”，其中
X”为-O-；
Y”为-[C(R15)2]m-、-C2-C6烯基、C3-C8环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基，其中
芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基任选地不被取代或被各自独立地为Z”的至少一个基团取代；
Z”为-H、-CN、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-N3、-SO2R11、-S(＝O)2N(R11)2、-C(＝O)N(R11)N(R11)2、-N(R11)C(＝O)N(R11)2、-OC(＝O)-OR11、-C(＝O)N(R11)(OR11)、-OC(＝O)-R11、-OC(＝O)-N(R11)2、或-N(R11)COOR11；并且
G为以下结构式的基团，
Figure S2006800307916D00691
其中
Hal为卤素；
J为芳基或杂芳基；
每个R41独立地为-卤素、硝基、CR11＝CR11COOR11、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、芳基C0-C6烷基羧基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳氧基、杂环氧基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C＝N、-OR11、-OCON(R11)2、-OCOOR11、-N3、-NR11COR11、-NR11SO2R11、-N(R11)2、-NR11COOR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2NR11COR11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
其中每个R4任选地不被取代或用一个或多个R4a取代，其中每个R4a独立地为卤素、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-C6烷氧基芳基、芳基C0-C6烷基羧基、-G’、-E’-G’、或-D’-E’-G’，其中
D’为-O-；
E’为-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基-；并且
G’为-H、-卤素、-COR11、-COOR11、-C≡N、-OR11、-NR11SO2R11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、
或-SR11；
每个m为0、1、2、3、4、5、或6；并且
q’为0、1、2、3、或4，每个R10独立地为-R11、-C(＝O)R11、-CO2R11、或-SO2R11；每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、-(C1-C6)烷基-芳基、杂芳基、-(C1-C6)烷基-杂芳基、杂环基、或-(C1-C6)烷基-杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C0-C6烷基)C＝O(OR13)；C0-C6烷基OR13、C0-C6烷基COR13、C0-C6烷基SO2R13、C0-C6烷基CON(R13)2、C0-C6烷基CONR13OR13、C0-C6烷基SO2N(R13)2、C0-C6烷基SR13、C0-C6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、-C0-C6烷基N(R13)2、-NR13SO2R13、或-OC0-6烷基COOR13；
每个R13独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C8环烷基、(C3-C8环烷基)-C1-C6烷基-、(C3-C8环烯基)-C1-C6烷基-、或(C3-C8环烷基)-C2-C6烯基-；
每个R14独立地为C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、C1-C6卤代烷基、C0-C6烷基CON(R11)2、C0-C6烷基CONR11OR11、C0-C6烷基OR11、或C0-C6烷基COOR11。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中Hal为-Cl、-Br、或-I。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中Hal为-Cl。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中Hal为-Br。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中Hal为-I。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为芳基或杂芳基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为苯基、吡啶基、或噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中J为噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R5为芳基、杂环基、或杂芳基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R5为芳基或杂芳基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、或四嗪基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为苯基、吡啶基、噻吩基、吡咯基、或呋喃基，其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的吡啶基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中L1为化学键；并且R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的噻吩基。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、-(C3-C6)环烷基-、或C2-C6烯基，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R2为-L3-R7，其中L3为化学键；并且
R7为氢、卤素、或-[C(R15)2]-Z，其中
每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C2)烷基；并
且
Z为-H、卤素、-OR11”、-C(＝O)R11”、-C(＝O)OR11”、-C(＝O)N(R11”)2、-C(＝N-OH)R11”、或-C(＝S)N(R11”)2，
其中R11”为-H或-(C1-C6烷基)。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R2为-卤素、-CF3、-CH2OH、-CH2SO2Me、-C(CH3)2OH、或-C(CH3)2SO2Me。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R2为-卤素、-CF3、-CH2OH、或-C(CH3)2OH。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R2为-CF3或-C(CH3)2OH。
在一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中每个R41独立地为卤素、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、或卤素。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中R1为L1-R5，其中L1为化学键；并且
R5为苯基或吡啶基，各自任选地不被取代或用一个或两个
R5a取代，其中
每个R5a独立地为-卤素、-CH3、或-CF3；
R2为-H、-C(R20)2OH、-CH3、-CF3、或卤素，其中
每个R20独立地为-H、-F、-CH3、或-CF3；
J为苯基、吡啶基、或噻吩基；并且
每个R41为-卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CF2CF3、或-CH2CF3。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中q’为0或1；R1为L1-R5，其中L1为化学键；并且
R5为任选地不被取代或用一个或两个R5a取代的苯基，其中
每个R5a独立地为-卤素、-CH3、或-CF3；
每个R2为-H、-C(R20)2OH、-CH3、-CF3、或卤素，其中
每个R20独立地为-H、-F、-CH3、或-CF3；并且
R41为-卤素、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-CF2CF3、或-CH2CF3。
在另一个实施方式中，本发明提供根据结构式XXVa-d的化合物，其中每个R41独立地为卤素、甲基或三氟甲基。在另一个实施方式中，本发明提供根据任一前述实施方式的化合物，其中R21为氢。
在第三方面，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式IV的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式V的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式VI的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式VII的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在另一个实施方式中，本发明提供了在药物上可接受的载体中含有结构式IIa-d的化合物、或其药物上可接受的衍生物的药物组合物。
在第四方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括包装材料和结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中的任何一个的化合物、或其药物上可接受的衍生物，该试剂盒对于调节核受体的活性或对于治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或障碍的一种或多种症状有效。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包括包装材料和结构式IIa-d的化合物、或其药物上可接受的衍生物，该试剂盒对于调节核受体的活性或对于治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或障碍的一种或多种症状有效。
在另一个实施方式中，本发明提供了一种试剂盒，其包括包装材料和结构式IIa-d的化合物、或其药物上可接受的衍生物，该试剂盒对于调节核受体的活性或对于治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或障碍的一种或多种症状有效，该试剂盒进一步包括标签，该标签指示用于调节核受体的活性或用于治疗、预防、抑制或改善核受体介导的疾病或障碍或其中与核受体活性有关的疾病或障碍的一种或多种症状的结构式IIa-d的化合物、或其药物上可接受的衍生物。
在第六方面中，本发明提供了治疗、预防、抑制或改善由核受体活性所调节或以其它方式受核受体活性影响或其中与核受体活性有关的疾病或障碍的症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者药物有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第六方面的优选实施方式中，本发明提供了治疗、预防、抑制或改善由核受体活性所调节或以其它方式受核受体活性影响或其中与核受体活性有关的疾病或障碍的症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者药物有效量的根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物。
当本文提到使用本发明的化合物的方法涉及结构式IIa-d的(A)部分时，例如用于治疗、预防、抑制或改善疾病，或用于制备治疗、预防或改善疾病的药剂，意味着在确定此处用途所定义的化合物的范围时，所有由(A)部分定义的化合物均包括在内，而条件是不考虑相同结构式的(B)部分。
在第六方面的优选实施方式中，本发明提供如下方法，其中疾病或障碍为高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆囊结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、多尿症、帕金森氏病、癌、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症、表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症、或心血管疾病。
在第七方面中，本发明提供了降低需要受治疗者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予降低胆固醇水平有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第七方面的优选实施方式中，本发明提供了降低需要受治疗者的胆固醇水平的方法，该方法包括给予降低胆固醇水平有效量的根据结构式的IIa-d的(A)部分的化合物。
在第八方面中，本发明提供了治疗、预防或改善受胆固醇、甘油三酯、或胆汁酸水平影响的疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者药物有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第八方面的优选实施方式中，本发明提供了治疗、预防或改善受胆固醇、甘油三酯、或胆汁酸水平影响的疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括给予需要受治疗者药物有效量的根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物。
在第九方面中，本发明提供了调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物相接触。
在第九方面的优选实施方式中，本发明提供了调节核受体活性的方法，该方法包括将核受体与根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物相接触。
在第九方面的实施方式中，本发明提供了其中核受体为孤儿核受体的方法。
在第九方面的实施方式中，本发明提供了其中核受体为肝脏X受体的方法。
在第九方面的优选实施方式中，本发明提供了其中核受体为肝脏X受体，其中肝脏X受体为LXRα或LXRβ的方法。
在第十一方面中，本发明提供了调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予调节胆固醇代谢有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第十一方面的优选实施方式中，本发明提供了调节胆固醇代谢的方法，该方法包括给予调节胆固醇代谢有效量的根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物。
在第十二方面中，本发明提供了治疗、预防或改善需要受治疗者的低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第十二方面的优选实施方式中，本发明提供了治疗、预防或改善需要受治疗者的低胆固醇血症的一种或多种症状的方法，该方法包括给予治疗有效量的根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物。
在第十三方面中，本发明提供了增加从受治疗者的细胞中流出的胆固醇的方法，该方法包括给予增加胆固醇流出有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第十三方面的优选实施方式中，本发明提供了增加从受治疗者的细胞中流出的胆固醇的方法，该方法包括给予增加胆固醇流出有效量的根据结构式IIa-d的(A)部分的化合物。
在第十四方面中，本发明提供了增加受治疗者的细胞中ATP-结合盒(ATP-Binding Cassette，ABC1)的表达的方法，该方法包括给予增加ABC1表达有效量的结构式IIa-d、IIIa-d、IVa-d、XXVa-d、或IV-XXXV中任何一个的化合物。
在第一方面的下列实施方式中，可以理解下列条件适用：
(i)当L2为化学键时，J和K均不是不存在；
(ii)如果化合物由结构式IIaa来定义，那么
a.如果J为苯基，并且K为噻吩基、呋喃基、或噻唑基，并且q为0，那么R1不为4-(NH2SO2)苯基、4-(NH2SO2)-3-氟苯基、p-(CH3SO2)苯基-、或4p-(CH3SO2)-3-氟苯基-；以及
b.如果R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的吡啶基或苯基，并且L1为化学键，那么G不为p-(NH2SO2)苯基或p-(CH3SO2)苯基-；
(iii)如果化合物由结构式IIcc或IIdd来定义，那么G不为p-(NH2SO2)苯基或p-(CH3SO2)苯基-
(iv)该化合物不为1-(联苯基-4-基)-2，5-二苯基-1H-咪唑。
本发明的一个实施方式涉及到由结构式IIaa、IIbb、IIcc或IIdd所表示的化合物：
Figure S2006800307916D00771
作为异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物，或作为互变异构体；或作为其药物上可接受的盐、前体药物、溶剂化物或多晶型物。
每个R1取代基独立地选自R5和-L1-R5。
另一个实施方式在于R1取代基为R5；优选的R5选自5-12元芳香或非芳香环、5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂环基或杂芳基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a基团取代。R5优选为噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基和苯基。
R5a基团的例子包括卤素、C1-6卤代烷基、羟基、硝基、C1-6脂族基团、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、OCOR11、OCON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；芳基烷基、芳氧基芳基、芳基C1-6烷氧基、OC1-6烷基COR11、OC1-6烷基N(R11)2、C0-6烷基N(R11)2；C0-6烷基OR11、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基COON(R11)2、C0-6烷基CON(R11)2；C0-6烷基C≡N、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基OCON(R11)2、或C1-6烷基OC1-6烷基。R5a任选地在可取代位置上用SO2R11、C0-6烷氧基芳基、5-12元芳香或非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂环基或杂芳基取代。优选地，R5a为C1、Br、F、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、OC0-6烷基COOR11、NR11COR11、C0-6烷基CON(R11)2、NO2、和OC1-6烷基CON(R11)2。R5a的例子包括OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3、或OCH2CH2OH。更优选地，R5a为Cl、F、或CF3。
另一个实施方式在于R1取代基为-L1-R5。优选R5选自5-12元芳香或非芳香环、5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂环基或杂芳基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代。优选的R5的例子包括苯基、吡啶基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、吗啉基、呋喃基、咪唑基、哌嗪基、嘧啶基、异噁唑基或哌啶基，更优选噁唑基、吡啶基、苯基、呋喃基、噻吩基或噻唑基。
L1的实施方式包括直接键、C1-6烷氧基、羰基、SO2、CS、CON(R11)2、CONR11OR11、CONR11N(R11)2、-C(＝NR11)-、-C(NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-、5-12元芳香或非芳香环、5-12元具有一个或多个N、O、或S杂原子的杂芳基或杂环基，其任选地在可取代位置上用一个或多个R14的基团取代。L1的另一个实施方式为-(CH2)m-V-(CH2)n-；或V-(CH2)n-V；m为0-6；n为0-6；V独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-CONR11OR11-、-CONR11NR11-、-CONR11-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-SO2N(R10)-、环C3-6烷基、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-NR10CONR10-。优选的L1选自CONH、C1-6烷二基、CO、SO2、CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、OCH2CH2、OCH2CO、OCH2CH2N(CH3)2、和CONHCH2CH2N(CH3)2。更优选的L1选自CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、CONHCH2CH2N(CH3)2、OCH2和OCH2CH2。优选的时R5选自苯基、吡啶基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吗啉基、咪唑基、哌嗪基、嘧啶基、异噁唑基和哌啶基。其它优选的R5a包括卤素、卤代烷基、OCH2CON(CH3)2、OCH2COOC(CH3)3、OCH2CH2N(CH2CH3)2、OCH2COOH、OC(CH3)2COOC(CH3)2、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH2OH、OCONHCH2CHCH3、或NHCOCH3。
另一个实施方式在于R2独立地选自R7和L3-R7；每个R7独立地选自氢、C1-6烷基、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基COOR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基N(R11)2、C0-6烷基OR11、C0-6烷基C≡N、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基CONR11 N(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OCOR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11、C0-6烷基COR11；5-12元芳香和非芳香环；或5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基和杂环基；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
另一个实施方式在于R2为R7，选自5-12元芳香和非芳香环；5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基和杂环基。R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
优选的R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、萘基、氢、CF3、C1-6烷基C≡N、CH2OH、COOCH3、COON(R11)2或COOR11。R7的其它例子包括三氟甲基、CH2C＝N、C(CH3)2C＝N、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基、环C3-6烷基、环C3-6烷基OR11、环C3-6烷基C≡N、或COOCH(CH3)2。更优选地，R7为CF3、COOCH3、COOH、或CONHCH2CH3。当R7为苯基或吡啶基，优选R7a选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、和C1-6卤代烷基。R7a的例子包括卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。
另一个实施方式在于R2为L3-R7。优选L3独立地选自直接键、-CS-、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；(CH2)m-V1-(CH2)n-或-V1-(CH2)n-V1-；m为0-6；n为0-6；V1独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-CO10R10)-、-OCO-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10CONR10-、环C3-6烷基、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)。更优选地，L3为CH2、CO、OCH2、CH2OCH2、CONH、CH2OCOH2、CH2NHCH2、CH2NC(CH3)2、CH2N(CH3)CH2、CH2COCH3、CH2N(CH3)2CH2、环六胺或环丙胺。
每个R7a独立地为卤素、C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NCOR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、卤代芳基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环C3-6烷基COOR11、环C3-6烷基胺；5-12元芳香和非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基；R7a的例子选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。
每个R7a可以在可取代位置上用一个或多个R8的基团取代；每个R8独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、C0-6烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基COR11、C0-6烷基COOR11、NR11COOR11、或C0-6烷基SO2R11。
R7a的例子选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2。
每个R3独立地选自R6和-L-R6。一个实施方式在于R3为R6，并且独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6卤代烷基OR11、C0-6烷基OR11、C0-6烷基CON(R11)2、OCON(R11)2、C0-6烷基COR11、CONR11OR11、C0-6烷基COOR11；5-12元芳香和非芳香环；5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基；每个R6可以在可取代的位置上用一个或多个R6a的基团取代；优选的R6为氢或任选取代的苯基。
每个R6a独立地为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C0-6卤代烷基OR11、CON(R11)2、CONR11OR11、C0-6烷基COOR11、CR11＝CR11COOR11、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11OR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11。
另一个实施方式在于R3为L-R6，L独立地选自直接键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-CS-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中该烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m为0-6；n为0-6；V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。L的例子包括O、CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、CONHCH2CH2N(CH3)2或OCH2CH2。
每个R4独立地选自C1-6烷基、CR11＝CR11COOH、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、C0-6烷基C≡N、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基COOR11、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳香环或非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基。优选的R4选自OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、和COCH3。更优选地，R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、或SCH3。
每个R4任选地在可取代位置上用一个或多个R4a的基团取代。每个R4a独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基COOR11、C0-6烷基C≡N、NR11SO2R11、OC1-6烷基、或OC0-6烷基COOR11。
每个R10独立地选自R11、C(＝O)R11、CO2R11、SO2R11。
每个R11独立地选自氢或取代或非取代的C1-8脂族基团；C1-6卤代烷基；N(R12)2；5-12元芳香和非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、S或O杂原子的杂芳基或杂环基；其任选地在可取代位置上用一个或多个R12的基团取代。
每个R12独立地为卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、(C1-6烷基)C＝O(OR13)；C0-6烷基COR13、C0-6烷基SO2R13、C0-6烷基CON(R13)2、C0-6烷基CONR13OR13、C0-6烷基OR13、C0-6烷基SO2N(R13)2、C0-6烷基SR13、(C0-6烷基)C＝O(OR13)、C0-6卤代烷基OR13、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C0-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、C0-6烷基NR13SO2R13、OC1-6烷基、或OC1-6烷基COOH。
每个R13独立地为氢或取代或非取代的C1-8脂族基团。
每个R14独立地为C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C1-6卤代烷基、C0-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基CONR11OR11、C0-6烷基OR11、或C0-6烷基COOR11。
本发明的另一个实施方式在于G独立地为G1、G2或G3；
Figure S2006800307916D00831
每个环J或环K可以独立地不存在、相同或不同，并独立地选自5-12元芳香或非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、S或O杂原子的杂环基或杂芳基。
每个环J或环K独立地任选在可取代位置上用一个或多个R4的基团取代。环J优选为苯环或5-6元杂芳环。环J的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、或咪唑基。优选的环J为噻吩基或苯基。环J任选地在可取代位置上用一个或多个R4的基团取代。表示为R4的适合的环J取代基包括甲基磺酰基、或C1-6脂族基团或选自如下基团的取代基：CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基CON(R11)2、OC1-6烷基CON(R11)2、C0-6烷基C≡N、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基COOR11、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳香环或非芳香环、和5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基。优选的R4的例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3、或CF3。
环K的例子包括苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、异噁唑基、嘧啶基、或咪唑基。环K任选地在可取代位置上用一个或多个R4的基团取代。表示为R4的适合的环K取代基包括甲基磺酰基、或C1-6脂族基团或选自如下基团的取代基：CR11＝CR11COOR11、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C1-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、OC1-6卤代烷基、C0-6烷基C≡N、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳香环或非芳香环、和5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基。优选地，环K为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、联苯基、萘基、哌啶基、哌嗪基、异噁唑基、嘧啶基或咪唑基。当环K为苯基或吡啶基时，其优选被甲基磺酰基所取代。
优选的R4基团的例子包括OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH2CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、CH＝CHCOOH、OCH2COOCH3、COCH3、OCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CH2CH3、CH3、CH(CH3)2、CH2COOCH3、OCON(CH2CH3)2、NHCOCH3、或CF3。L2为-(CH2)m-V2-(CH2)n-或-V2-(CH2)m-V2-；m为0-6；n为0-6；V2独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OR11N-、-OR11COO-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10CONR10-、环C3-6烷基、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-；C0-6烷二基链，其中烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CON(R11)-、-CON(R11)O-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、环C3-6烷基或-SO2N(R10)-中断；5-12元芳香或非芳香环、5-12元具有一个或多个N、S或O杂原子的杂芳基或杂环基，其任选地在可取代位置上用一个或多个R9的基团取代。或者，L2为直接键、-CS-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-C0-6烷基COO-、-CH＝CHCOO-、-C0-6烷基CON-R11-、-OC0-6烷基COO-、-C0-6烷基SO2-、-C0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基N(R11)-、-C0-6烷基CO-、-环烷基胺-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；5-12元芳香和非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、S或O杂原子的杂芳基或杂环基，其任选地在可取代位置上用一个或多个R9的基团取代。优选的L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-CONHCH2-、和-C≡C-。
另一个实施方式在于G为G1，R1为R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G1时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、或咪唑基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R5a为卤素、三氟甲基、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2；
c)R2为三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2；
d)R3为氢或任选取代的苯基；
e)环J为噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基或苯基；
a)环K为任选取代的苯基或吡啶基；并且
b)R4为OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2C(CH3)3、CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、CF3、OCF3、CH2CF3、C1-6烷基、卤素或CH2COOH。
另一个实施方式在于G为G1，R1为R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G1时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基或苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R5a为卤素、三氟甲基、OCONH(CH2)2CH3、OCONH(CH2CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2；
c)R2为独立地选自以下基团的R7：CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环、C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基或苯基；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
d)R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、和OCH(CH3)2；
e)R3为氢或任选取代的苯基；
f)环J为噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、或苯基；
g)环K为任选取代的苯基或吡啶基；并且
h)R4为OH、CN、C(CH3)2OH、CH＝CHCOOH、SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SO2C(CH3)3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CF3、F、Cl、或Br。
另一个实施方式在于G为G1，R1为L1-R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G1时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为L1-R5；R5为苯基、吡啶基、吗啉基、噁唑基、呋喃基、噻唑基或噻吩基；R5任选地用R5a取代；
b)R5a为卤素或三氟甲基；
c)L1为CS、CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、OCH2、OCH2CO、或OCH2CH2；
d)R2为三氟甲基、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2CH2N(CH3)2、或CONHCH2CH2CH2OCH3。
e)R3为氢或任选地用R6a取代的苯基；
f)环J为噻吩基、吡啶基、呋喃基、噻唑基或苯基；环K为取代的苯基或吡啶基；并且
g)R4为SO2CH3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、卤素或CH2COOH。
另一个实施方式在于G为G1，R1为R5并且R2为L3R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G1时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为选自以下基团的R5：噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；
R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R5a为OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、NHCOCH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OCOC(CH3)3、OC(CH2)2COOH  、OCONH(CH3)2、OCONCH3、OCONHCH2CH2CH3、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和O(CH2)2OH。
c)R2为L3-R7；R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、咪唑基、哌嗪基、或吡啶基；
d)L3为-CO-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-、-CS-；
e)R7a选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、OCH2CH2COOH、CH2COOH、COOCH3、CH2OH和OCH3。
f)R3为氢或任选地用R6a取代的苯基；
g)环J为噻吩基、吡啶基、噻唑基或苯基；
h)环K为取代的苯基或吡啶基；并且
i)R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、SO2NH2、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、CF3或COCH3；
另一个实施方式在于G为G1，R1为L1-R5并且R2为L3-R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G1时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R5为L1-R5；R5选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、咪唑基、哌嗪基、哌啶基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R5a为C1-6烷基、C1-6烷氧基、COOH、卤素或三氟甲基；
c)L1为CS、CH2、CH2O、CH2CH2、OCH2CH2、OCH2CO、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、或CONHCH2CHN(CH3)2；
d)R2为L3-R7；R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
e)L3为CH2、CS、CH2OCH2、NC(CH3)2、CH2NH(CH2)2、CONH、CO、CONR11、OCH2、CH2N(CH3)2CH2、CH2OCOCH2、CH2CONHCH2、CH2CONHCH2CH2、环烷基胺、CH2N(CH3)CH2、或CH2NCH(CH3)2CH2；
f)R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、CH2N(CH2)CH2CF3、和OCH(CH3)2；
g)R3为氢或任选地用R6a取代的苯基；
h)环J为噻吩基、噻唑基、吡啶基、呋喃基或苯基；环K为任选取代的苯基或吡啶基；并且
i)R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、或Br。
另一个实施方式在于G为G2，并且R1为R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G2时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为选自以下基团的R5：噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基和苯基；
R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R2为选自以下基团的R7：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N、和COOCH3；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
c)R3为氢或任选取代的苯基；
d)L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、C≡C-、-OCH2CH2-和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-、-CS-；
e)环J或K为取代的苯基、联苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、呋喃基、噻吩基、或萘基；并且
f)R4选自OH、CN、C(CH3)2OH、SO2CH3、SO2CH2CH3、SO2CH2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2CON(R11)2、OCH2CH2N(CH3)2、OCH2COOH、OCH2COOCH3、CH2OH、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH和CF3。
另一个实施方式在于G为G2，R1为L1-R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G2时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为L1-R5；R5为取代的苯基或吡啶基；
b)R5a为卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、硝基、C1-6烷氧基、或OCON(C1-6烷基)2；
c)L1为CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CONH(CH2)3OCH2、CONHCH2CH2N(CH3)2或OCH2CH2、-CS-；
d)R2为选自以下基团的R7：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N或COOCH3；
e)R3为氢或任选地用R6a取代的苯基；
f)环J或K为取代的苯基、噻吩基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基或吡啶基；
g)L2为CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、O、C≡C、-CS-、OCH2CH2或CONHOCH2CH(OH)CH2O；并且
h)R4选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基COOR11、和甲基磺酰基。
另一个实施方式在于G为G2，R1为R5并且R2为L3R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G2时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为选自以下基团的R5：噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R5a为卤素或三氟甲基；
c)R2为L3-R7；R7选自苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、苯基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
d)L3为-CS-、CH2、CH2OCH2、NCH2(CH2)2、CH2N(CH2)2、CH2CN、CONH、CO、或CONHCH2；
e)R3为氢或任选取代的苯基；
f)环J或K为取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、联苯基或萘基；
g)L2为CONH、CS、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、OCH2CH2、或OCH2；并且
h)R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、SCH3、OCH3、C1-6烷基、COOCH2CO、OCH3、CH2COOH、CH2COOCH3、CH(CH3)2COOH、OC(CH3)2COOH、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、C(CH3)2COOH、OCH2COOCH3、和CF3。
另一个实施方式在于G为G3，R1为R5并且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G3时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为选自以下基团的R5：噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基和苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R2为选自以下基团的R7：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑、嘧啶基、CF3、卤素、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
c)R3为氢或任选取代的苯基；
d)L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CS-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-COOCH2-、-CO-、-OCH2-、-OCO-、-NHCON-、-O-、-OCH2CH2-、-OCON-、和-SO2-；
e)环J或K为取代的苯基、联苯基、吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噻吩基、嘧啶基或萘基；
f)R4为甲基磺酰基、卤素、卤代烷基、CH2COOH、OCH2-苯基、CH2COO-苯基、OCH2COOH、或OCH2CHN(CH3)2；并且
g)R5a为OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、NHCOCH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OCOC(CH3)3、OC(CH2)2COOH  、OCONH(CH3)2、OCONCH3、OCONHCH2CH2CH3、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和O(CH2)2OH。
另一个实施方式在于G为G3，R1为L1-R5且R2为R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G3时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1为L1-R5；R5为取代的苯基或吡啶基；
b)R5a为卤素或三氟甲基；
c)L1为CH2、CH2O、CH2CH2、C＝O、SO2、CONH、CONHC(CH3)2、CS、CONH(CH2)3OCH2、CONHCH2CH2N(CH3)2或OCH2CH2；
d)R2为卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羧基烷基、或CF3；
e)R3为氢或任选地用R6a取代的苯基；
f)环J或K为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、或联苯基；并且
g)L2为CS、CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、OCH2或OCH2CH2；
h)R4选自卤素、C1-6卤代烷基、C1-6烷基COOR11、和甲基磺酰基。
另一个实施方式在于G为G3，R1为R5并且R2为L3R7。当结构式IIaa、IIbb、IIcc、或IIdd的G为G3时，本发明更优选的实施方式涉及具有一个或多个选自以下性质的化合物：
a)R1选自噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基和苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代；
b)R2为L3-R7；R7为苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、噁唑基、哌啶基、咪唑基、哌嗪基、吡啶基、异噁唑基、咪唑基、嘧啶基、CF3、环C3-6烷基C≡N、C0-6烷基C≡N和COOCH3；
R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代；
c)L3为-CO-、-CS-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-；
d)R3为氢或任选取代的苯基；
e)环J或K为取代的苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、联苯基或萘基；并且
f)L2为CONH、CONHCH2、CH2O、OCH2COOCH2、CS或CONHCH2；
g)R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、SO2NH2、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、CF3或COCH3。
本发明的另一个实施方式涉及一种组合物，该组合物含有本发明的化合物或其互变异构体或药物上可接受的盐、以及药物上可接受的载体。可以理解本发明的化合物可以对官能团衍生化以便得到能够在体内转化回母体化合物的前体药物衍生物。这些前体药物的例子包括生理上可接受并且在代谢上不稳定的酯衍生物，例如衍生自化合物的羟基或衍生自化合物的氨基的氨基甲酰部分的甲氧基甲酯、甲硫基甲酯、或新戊酰氧基甲酯。另外，任意本发明的化合物的生理上可接受的等价物，类似于代谢上不稳定的酯或氨基甲酸盐，能够在体内产生本发明的母体化合物，包括在本发明的范围内。
本发明的另一个实施方式涉及由结构式IIaa-1、IIaa-2、IIaa-3或IIaa-4所表示的化合物(实施方式IIaa)：
Figure S2006800307916D00941
本发明的另一个实施方式涉及由结构式IIbb-1、IIbb-2、IIbb-3、或IIbb-4所表示的化合物(实施方式IIb)：
Figure S2006800307916D00942
本发明的另一个实施方式涉及由结构式IIc-1、IIcc-2、IIcc-3、或IIcc-4所表示的化合物(实施方式IIcc)：
Figure S2006800307916D00943
本发明的另一个实施方式涉及由结构式IIdd-1、IIdd-2、IIdd-3、或IIdd-4所表示的化合物(实施方式IIdd)：
关于上述实施方式IIaa-IIdd，R1为选自以下基团的R5：噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、异噁唑基、嘧啶基、咪唑基、和苯基；R5任选地在可取代位置上用一个或多个R5a的基团取代。优选R5为任选地用R5a取代的苯基或吡啶基。
R2为选自以下基团的R7：三氟甲基、COOCH3、CH2OH、CONHCH2CH3、CONHOCH2CH(OH)CH2OH、CONHCH2CH2N(CH3)2、CONHCH2CH2OCH3、CONHCH2CH2OCH3、CH2COOCH3、CON(CH3)2、COOCH(CH3)2、CONHCH2CH2CH2OCH3、OCOCH(CH3)2、OCH2CON(CH3)2、CH2CONHCH2(CH3)、C(CH3)2OH、COOH、硝基或COOCH(CH3)2、CH2C≡N、C(CH3)2C≡N、环C3-6烷基C≡N、噻吩基、呋喃基、吗啉基、噻唑基、吲哚基、噁唑基、吡啶基、咪唑基、异噁唑基、嘧啶基和苯基；R7任选地在可取代位置上用一个或多个R7a的基团取代。
L1独立地选自直接键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m为0-6；n为0-6；V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基为-SO2N(R10)-；更具体地，L1选自-CONH-、-C1-6烷基-、-C1-6烷氧基-、-CO-、-SO2-、-CH2-、-CH2O-、-CH2CH2-、-C＝O-、-CONH-、-CONHC(CH3)2-、-CONH(CH2)3OCH2-、-OCH2CH2-、-OCH2CH2N(CH3)2-、和-CONHCH2CH2N(CH3)2-。
L3独立地选自直接键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中该烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m为0-6；n为0-6；V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。更具体地，L3是-CO-、-C1-6烷二基-、-CONH-、-CONR11-、-CONR11NR11-、-CH2OCH2-、-CH2OCH2CH2-、-OCH2-、-CH2N(CH3)2-、-CH2NHCH2-、-CONR11O-、-CH2OCOCH2-、-CH3N(CH3)(CH2)-、-CH2N(环丙烷)CH2-、-CH2NC(CH3)2CH2-、-CH2N(环己烷)CH2-、-CH2NCH(CH3)2CH2-、-CH2N(CF3)(CH2)2-、-CH2N(CH3)(CH2)CH2OCOCH2CH2-、-CONHCH2CH2N(CH3)2-、或-CH2N(CH2C≡N)CH2-。
R7a选自卤素、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CH＝CHCOOH、CH2COOH、OCH2COOH、OCONHCH(CH3)2、NHCOCH3、OH、OCH3、COOH、COOCH3、OCH2C(CH3)3、OCH2CH(CH3)2、OCH(CH3)2OCOCH(CH3)2、OCONHCH3、OCH2CH3、或OCH(CH3)2。
L2独立地选自直接键、-CO-、-CONH-、-CONR11-、-C(＝NR11)-、-C(＝NOR11)-、-C(＝NN(R11)2)-；C2-6烷二基链，其中烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2、-NR11-、-OR11-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断；-(CH2)m-V0-(CH2)n-或-V0-(CH2)n-V0-；m为0-6；n为0-6；V0独立地为-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-NR11-、-CR11NR11-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-OCO-、-COR11-、-COOR11-、-CO-、-CO2、-OC(＝O)、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、-NR10COR10-、-NR10CSNR10-、环C3-6卤代烷基或-SO2N(R10)-。更具体地，L2选自-CONH-、-CONHCH2-、-CH2O-、-OCH2COOCH2-、-O-、C≡C-、-OCH2CH2、和-CONHOCH2CH(OH)CH2O-。
R5a独立地选自OCH2C(CH3)3、Cl、F、Br、OCH2CH(CH3)2、OCH2CH3、CF3、COOH、OCH3、OH、NO2、OCOCH(CH3)2、OCOC(CH3)3、NHCOCH3、OCON(CH3)2、OCONHCH3、OCON(CH2)2CH3、OCONHCH(CH3)2、O(CH2)2、CONH2、O(CH)(CH3)2、C1-6烷基、OCH2COOH、OCH2COOC(CH3)3、O(CH2)2N(CH2CH3)2、OC(CH3)2COOC(CH3)3、和OCH2CH2OH。R4选自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2NH2、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、C(CH3)2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、COCH3、COOC(CH3)3、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、COOCH2CH3、OCF3、和CF3。
本发明的另一个实施方式涉及如上所述的化合物，其中G选自：
Figure S2006800307916D00971
关于上述化合物，R选自C0-6烷二基链，其中烷二基链任选地被-C(R11)2-、-C(R11)2C(R11)2-、-C(R11)＝C(R11)-、-C(R11)2O-、-C(R11)2NR11-、-C≡C-、-O-、-S-、-N(R10)CO-、-N(R10)CO2-、-CON(R10)-、-CO-、-CO2-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)N(R10)-、-SO2-、-N(R10)SO2-、或-SO2N(R10)-中断。
每个R4独立地选自C1-6烷基、CR11＝CR11COOR11、C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基OCOOR11、C0-6烷基NR11COR11、C0-6烷基SO2NR11COR11、C0-6烷基SO2N(R11)2、C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)C＝O(OR11)、OVOR11、卤素、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷基OR11、OC1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、OC0-6烷基COOR11、C0-6烷基C≡N、C0-6烷氧基杂芳基、C0-6烷氧基杂环基、环烷基COOR11、5-12元芳香环或非芳香环、或5-12元具有一个或多个N、O或S杂原子的杂芳基或杂环基。优选的R4选自SO2CH3、SO2C(CH3)3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、SCH3、OCH3、C1-6烷基、CH2COOH、C(CH3)2COOH、NHSO2CH3、F、Cl、Br、环丁烷-COOH、OC(CH3)2COOH、CF3、C(CH3)2COOH、CH2COOCH3、CH2CH2COOH、OCH2COOCH3、和COCH3。更优选地，R4为SO2CH3、SO2CH2CH3、SCH2CH3、或SCH3。
X选自S、NR11和O。
每个R4任选地在可取代位置上用一个或多个R4a的基团取代；每个R4a独立地选自C1-6烷基、(C1-6烷基)C＝O(OR11)；C1-6烷氧基、C0-6烷基OR11、C0-6烷基COR11、C0-6烷基SO2R11、C0-6烷基SO2N(R11)2；C0-6烷基SR11、(C0-6烷基)OC＝O(OR11)、卤素、C1-6卤代烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、C1-6烷氧基芳基、芳基C0-6烷基羧基、NR11SO2R11、OC1-6烷基、C0-6烷基C≡N、或OC0-6烷基COOR11。
定义
除非有相反的说明，下面的定义应用于本文所使用的术语。例如，在下文中“烷基”被定义为含有1-12个碳原子，但定义为C1-6烷基的取代基限于具有1-6个碳的烷基部分。要理解的是，对任何与本文的任何一般结构或通式有关的变量的所有选择仅当所述选择得到本领域技术人员能够认识到的稳定化学结构时才是正确的。
当具体实施方式仅通过结构来提及时，组成该结构的所有未命名的化学基团如在该结构的每一个实施方式中所定义。例如，当提到“在另一个实施方式中，本发明提供了一种根据式Ia-d中任何一个的化合物，其中K是苯基或吡啶基”时，其含义是本发明的另一个实施方式包括在说明书中描述的具有式Ia-d中任何一个的其中K是苯基或吡啶基的每个实施方式，且所有其它部分如在特定实施方式中所定义。
为简单起见，化学部分自始至终被定义和主要提到为单价化学部分(例如，烷基、芳基等)。然而，在对于本领域技术人员来说很清楚的合适结构的情况下，这些术语也用来表示相应的多价部分。例如，当“烷基”部分通常是指单价基团(例如，CH3-CH2-)，在某些情况下，二价连接部分可以是“烷基”，在这种情况下本领域技术人员将能理解烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其等价于术语“亚烷基”。(同样，在需要二价部分且被称为“芳基”的情况下，本领域技术人员将理解的是，术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基。)所有原子被理解为具有其正常成键价数(即，碳为4，N为3，O为2，且根据S的氧化状态，S为2、4或6)。有时，可将部分定义为，例如，(A)a-B-，其中a是0或1。在这种情况下，当a为0时，该部分是B-，当a为1时，该部分是A-B-。同样，C0-6烷基OR11同时包括-OR11和C1-C6-OR11；且当m为0时，-[C(R15)2]m-是化学键。在当部分是二价基团时，对将连接基团与其两个支持化学单元连接的两个键的位置没有隐性限制。例如，对于二价环己基基团，环己基可以通过两个单独的化学键与环内的两个不同碳原子连接；或者两个键可与环内的同一个碳原子连接。在一个说明性例子中，如果二价环丙基基团将两个苯环连接在一起，则此定义包括1，2-二苯基环丙基和1，1-二苯基环丙基单元。
除非文中另外明确指出，本文所使用的单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数的指示物。例如，“一种化合物”是指一种或多种这样的化合物，而“该酶”包括特定酶以及本领域技术人员所公知的其它家族成员及其等价物。如在说明书和附加权利要求中所使用，除非特定指出与此相反，下面的术语具有所表述的含义。
本文所使用的术语“不存在”是指该基团被单个化学键所替代。如果用化学键替代该基团产生了都被定义为化学键的两个连接部分，则-键-键-基团理解为还原为单个化学键。
本文所使用的术语“被中断”是指在指定链内的任何点上(但非末端上)插入所指定的基团。例如，如果本文所定义的C3-烷基链被-O-中断，则将包括下面的基团：-CH2-O-CH2CH2-、-CH2CH2-O-CH2、-CH(CH3)-O-CH2-、和-CH2-O-CH(CH3)-。
本文所使用的术语“脂肪族”和“脂肪族基团”是指直链、支链或环状的C1-C12(除非另外说明)烃基，其是完全饱和的或者含有一个或多个非芳族不饱和单元。例如，合适的脂肪族基团包括取代的或未取代的直链、支链或环状的烷基、烯基、炔基基团及其组合，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“烷基”、“烷氧基”、“羟烷基”、“烷氧基烷基”和“烷氧基羰基”在单独使用或作为较大部分的一部分时，包括含有1-12个碳原子的直链和支链。
术语“烯基”和“炔基”在单独使用或作为较大部分的一部分时，包括含有2-12个碳原子的直链和支链。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如本文所定义。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链和支链的烃链基团，其不含有不饱和基团，具有1-12个碳原子，优选具有1-8个碳原子，且通过单键与分子的其它部分连接，例如，甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)和类似基团。除非在说明书中另外说明，上述烷基任选地不被取代或者被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上面的本发明第一方面所定义。除非在说明书中另外说明，要理解的是，对于下面定义的含有取代烷基的基团，取代作用可以在烷基基团的任意碳原子上发生。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的直链和支链的烃链基团，其含有至少一个双键，具有2-12个碳原子，优选具有2-8个碳原子，且通过单键或双键与分子的其它部分连接，例如乙烯基、丙-1-烯基、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基和类似基团。除非在说明书中另外说明，上述烯基任选地不被取代或者被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如本发明第一方面所定义。要理解的是，对于下面定义的含有取代烯基的基团，取代作用可以在烯基基团的任意碳原子上发生。
“芳基”是指含有6-19个碳原子的芳族单环或多环的环系统，其中环系统任选地是部分或完全饱和的。芳基包括但不限于芴基、苯基和萘基。除非在说明书中另外说明，术语“芳基”是指包括任选地不被取代的芳基或者被选自下列的一个或多个取代基取代的芳基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-R0-OR11、-R0-N(R11)2-、-R0-COR11、-R0-COOR11、-R0-CON(R11)2、-R0-N(R11)COOR10、-R0-N(R11)COR11、-R0-NSO2R11、-R0-N(R11)SO2R11、-R0-SO2OR11、-R0-SO2R11、和-R0-SO2N(R11)2，其中每个R0独立地选自取代或未取代的脂肪族基团、未取代的杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、或取代-CH2Ph。R0的脂肪族基团上或苯环上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
脂肪族基团或非芳族杂环可以包含一个或多个取代基。脂肪族基团或非芳族杂环的饱和碳原子上的合适取代基的例子包括上面列出的用于芳基或杂芳基的不饱和碳原子的那些基团，并且包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR0、＝NN(R0)2、＝N-、＝NNHC(O)R0、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、或＝NR0，其中R0独立地选自卤素、未取代或取代的脂肪族基团、未取代的杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、-CH2Ph、或取代-CH2Ph。脂肪族基团上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基、或卤代烷基。
非芳族杂环的氮原子上的合适取代基包括-R0、-N(R0)2、-C(O)R0、CO2R0、-C(O)C(O)R0、-SO2R、-SO2N(R0)2、-C(＝S)N(R0)2、-C(＝NH)-N(R0)2、和NR0RSO2R0，其中每个R0独立地选自氢、未取代或取代的脂肪族基团、未取代杂芳环或杂环、苯基(Ph)、取代Ph、-OPh、取代-OPh、或取代-CH2Ph。脂肪族基团或苯环上的取代基的例子包括氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基、卤素、烷基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基氨基羰氧基、二烷基氨基羰氧基、烷氧基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基、羟基、卤代烷氧基或卤代烷基。
本文所使用的术语“烷氧基芳基”是指被本文所定义的一个或多个烷氧基基团取代的如本文所定义的芳基基团。烷氧基芳基的例子包括但不限于：甲氧基苯基、丁氧基苯基、和二甲氧基萘基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-RaRb的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rb是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基、和类似基团。如上所述的芳基或多个芳基以及烷基任选地是不被取代或被取代的。
本文所使用的术语“芳烷基氧基”或“芳基烷氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的芳烷基。烷氧基的例子包括但不限于：苄氧基、2-苯基乙氧基、4-苯基丁氧基、9-芴基甲氧基、和类似基团。
本文所使用的术语“芳烷基羧基”是指通过如本文所定义的羧基而与母体分子连接的如本文所定义的芳烷基基团。羧基可以以任一种方式结合：或者是羰基碳与芳烷基基团结合且氧与母体分子结合；或者是羰基碳与母体分子结合且氧与芳烷基基团结合。芳烷基羧基的例子包括但不限于：苄基乙氧基、(苄氧基)羰基、(2-苯基乙氧基)羰基、苯基-乙酰氧基、和1-氧代-5-苯基-戊氧基。
本文所使用的术语“芳氧基”是指通过氧原子连接到母体分子上的如本文所定义的芳基基团。“芳氧基”基团的例子包括但不限于：苯氧基、1-萘氧基、和2-萘氧基。
“亚烷基”和“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成的将分子其它部分与基团相连的直链或支链的二价烃链，其不包含不饱和度，且具有1-12个碳原子，优选1-8个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、正亚丁基、和类似基团。亚烃基链可以通过链内的一个碳或通过链内的任何两个碳而与分子的其余部分和与基团相连接。亚烃基链任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。亚烃基链可以通过链内的任意两个碳而与分子的其余部分连接。
“亚烯基(alkenylene)”和“亚烯基链”是指仅由碳和氢组成的将分子的其余部分与基团相连的直链或支链的二价烃链，其含有至少一个双键，且具有2-12个碳原子，例如，亚乙烯基、亚丙烯基、正亚丁烯基、和类似基团。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并通过双键或单键而与基团连接。亚烯基链与分子其余部分和与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任意两个碳。亚烯基链任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代：卤素、氰基、硝基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
本文所使用的术语“芳氧基烷基’’是指与母体分子连接的烷基基团，其中所述烷基基团被如本文所定义的一个芳氧基基团取代。芳氧基烷基基团的例子包括但不限于：苯氧基甲基、萘氧基丁基、和苯氧基己基。
本文所使用的术语“芳氧基芳基”是指与母体分子连接的芳基基团，其中所述芳基被如本文所定义的一个芳氧基基团取代。芳氧基芳基基团的例子包括但不限于：苯氧基苯基、萘氧基苯基、和苯氧基萘基。
本文所使用的术语“羰基”是指-C(＝O)-基团。
本文所使用的术语“羧基”是指-C(＝O)O-基团。
“环烷基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的单价单环或双环烃基基团，其具有3-10个碳原子(除非另外说明)，且其是饱和的或包括一个或多个不饱和单元(但不是芳族的)，并通过单键与分子的其余部分连接，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环戊-1-烯基、环己基、环己-2，4-二烯基、十氢化萘基(decalinyl)、和类似基团。除非在说明书中另外特别说明，术语“环烷基”是指包括任选地不被取代或者被独立地选自下列基团的一个或多个取代基取代的环烷基：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
“环烷基烷基”是指式-RaRd的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Rd是如上所定义的环烷基。如上所述，上述烷基和环烷基任选地是不被取代的或者被取代的。
本文所定义的术语“环卤代烷基”是指被本文所定义的一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的环烷基基团。“环卤代烷基”基团包括但不限于：溴代环己基、三氟代环戊基、二氯代环己基、和类似基团。
“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟、或碘。
“卤代烷基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烷基基团，例如，三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2，2，2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基、和类似基团。
“卤代烯基”是指被如上所定义的一个或多个卤素基团取代的如上所定义的烯基基团，例如，2-溴乙烯基、3-溴丙-1-烯基、和类似基团。
本文所使用的术语“卤代芳基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文所定义的芳基基团。卤代芳基基团的例子包括但不限于：溴苯基、氟苯基、五氟苯基、氯萘基、氯-碘苯基、和类似基团。
“杂环基”是指由碳原子和1-5个选自氮、氧和硫的杂原子组成的稳定的3-18元非芳族环基团。对本发明来说，杂环基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环或桥环系统；杂环基中的氮、碳、或硫原子可以任选地被氧化；氮原子可以任选地被季铵化；杂环基可以是部分或完全饱和的。这种杂环基的例子包括但不局限于：二氮杂环戊基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、和1，1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中特别说明，术语“杂环基”是指包括任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂环基基团：烷基、烯基、卤素、卤素烷基、卤素烯基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2-、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。
“杂环基烷基”是指式-RaRe的基团，其中Ra是如上所定义的烷基，且Re是如上所定义的杂环基基团，如果该杂环基是含氮杂环基，则该杂环基可以在氮原子处与烷基基团连接。杂环基基团和烷基任选地是不被取代的或者被如上所定义地取代的。
本文所使用的术语“杂环氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的杂环基基团。“杂环氧基”基团的例子包括但不限于：哌啶氧基、四氢呋喃基氧基、四氢噻吩基氧基、四氢吡喃基氧基、二氢吡喃基、吡咯烷氧基、氧杂环丁基氧基(oxetanyloxy)、和环氧乙基氧基(oxiranyloxy)。
“杂芳基”是指由碳原子和选自氮、氧和硫的1-5个杂原子组成的3-18元芳环基团。对于本发明，杂芳基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可以包括稠环或桥环系统；且杂芳基基团中的氮、碳、或硫原子任选地被氧化；氮原子任选地被季铵化。其例子包括但不限于：氮杂卓基(azepinyl)、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烷基、苯并二氧六环基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、吲嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂卓基、噁唑基、环氧乙烷基(oxiranyl)、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氮杂萘基、邻苯二甲酰亚胺基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、和苯硫基。除非在说明书中另外特别说明，上述“杂芳基”是指包括任选地不被取代或者被选自下列基团的一个或多个取代基取代的如上所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、硝基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR11、-N(R11)2-、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-N(R11)COOR10、-N(R11)COR11、-NSO2R11、-N(R11)SO2R11、-SO2OR11、-SO2R11、和-SO2N(R11)2，其中每个R10和R11如上述本发明第一方面所定义。对于本发明，术语“N-杂芳基”是指在环中含有至少一个氮原子的如上所定义的杂芳基。
本文所使用的术语“杂芳氧基”是指通过氧原子连接在母体分子上的如本文所定义的杂芳基基团。“杂芳氧基”基团的例子包括但不限于：吡啶氧基、吲哚氧基和喹啉氧基。
“杂芳基烷基”是指式-RaRf的基团，其中Ra是如上所定义的烷基基团，且Rf是如上所定义的杂芳基基团，如果上述杂芳基是含氮杂芳基，则该杂芳基可以在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基和烷基基团任选地是不被取代的或者如上所述地被取代的。
术语“连接基团”或“连接子”是指连接化合物的两部分的有机部分。连接子通常由例如氧或硫的原子；例如-NH-、-CH2-、-CO-、-CONH-的单元；或者多个原子组成的链例如烷二基链所组成。连接子的分子量通常为大约14至200，优选14至96，长度为最多大约6个原子。连接子的例子包括饱和或不饱和的C1-6烷二基链，其任选地是取代或未取代的，且其中该链的一个或两个饱和碳任选地被-CO-、-COCO-、-CONH-、-CONHNH-、-CO2-、-NHCO2-、-O-、-NHCONH-、-OCONH-、-NHNH-、-NHCO-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-SO2NH-、或-NHSO2-所替代。
术语“烷二基”或“烷二基链”是指任选取代的、直链或支链的碳链，该链可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元。任选的取代基如上述用于脂肪族基团的取代基。本文所使用的烷二基链可以包括含有0-4个氟取代基的烷二基链。“核受体激动剂”是当与核受体结合时激活核受体活性以激活或抑制基因功能的药剂。在一些情况下，核受体能够通过第二信使信号传导通路发挥作用，且本发明也将用于这些作用。激活作用的程度与天然激素对受体所提供的程度相似，或者能够更强一些(任选地称为“强激动剂”)，或者更弱一些(任选地称为“弱激动剂”或“部分激动剂”)。核受体激素的一个例子是甲状腺激素，其是甲状腺受体的天然激素，“推定激动剂(putativeagonist)”是用于检测激动剂活性的药剂。
部分激动剂或部分拮抗剂与受体结合，其产生的反应比全激动剂在饱和配体浓度下所产生的反应小。部分激动剂将阻断全激动剂的结合，并将受体活性水平抑制到部分激动剂单独诱导的水平。例如，部分激动剂与受体结合，并仅诱导发生由激动剂诱导的受体变化的一部分。这些差异可以是定性或定量的。因此，部分激动剂可以诱导由激动剂诱导的构型改变的一些变化，但不能诱导其它的变化，或者其仅可以诱导有限程度的某些变化。这些化合物中的一些是天然产生的。例如，许多植物的雌激素(植物雌激素)如染料木黄酮(genistein)可以表现为部分雌激素受体激动剂(partial estrogen receptor agonist)。
“核受体拮抗剂”是减少或阻断通过受体对受体激动剂的应答而介导的活性的药剂。拮抗剂的活性可以通过下述方式来介导：例如，可以通过阻断激动剂与受体的结合，或通过改变受体的构型和/或受体的活性。“推定拮抗剂”是用于检测拮抗剂活性的药剂。
“核受体”是一般与其它转录因子结合来激活或抑制核中一条或多条基因的转录的受体(但是也可以具有第二信使信号传导作用)。核受体被该受体的天然同源配体所激活。核受体通常见于细胞浆或细胞核中，而不是膜结合的。核受体是调节蛋白超家族的成员，上述调节蛋白是，例如，类固醇类、类视黄醇类、维生素D和甲状腺激素类的受体。这些蛋白与其靶基因的启动子中的顺式作用元件结合并响应其配体而调节基因表达。核受体可以根据其DNA结合性能来分类。例如，糖皮质激素、雌激素、雄激素、孕酮、和盐皮质激素受体以同源双体的形式与激素效应元件(HRE)结合，构成反向重复序列。另一个例子是受体，包括通过视黄酸、甲状腺激素、维生素D3、脂肪酸/过氧化物酶体增生物和蜕皮激素激活的那些受体，其与共同伴侣类视黄醇X受体(RXR)以异二聚体形式而与HRE结合。在后者之中，受体是LXR。
本文所使用的孤儿核受体是其天然配体未知的核受体。
本文所使用的肝脏X受体或LXR是指在胆固醇生物合成中参与的核受体。本文所使用的术语LXR是指LXRα和LXRβ两者，它们是在哺乳动物中发现的两种蛋白形式。肝脏X受体-α或LXRα是指下列文献中描述的受体：美国专利第5,571,696号、第5,696,233号、和第5,710,004号、以及Willy等(1995)Gene Dev.9(9)：1033-1045。肝脏X受体-β或LXRβ是指下列文献中描述的受体：Peet等(1998)Curr.Opin.Genet.Dev.8(5)：571-575；Song等(1995)Ann.N.Y.Acad.Sci.761：38-49；Alberti等(2000)Gene 243(1-2)：93-103；及其中引用的参考文献；以及美国专利第5,571,696号、第5,696,233号、和第5,710,004号。
本文所使用的“市售”化合物可以获自标准的商业来源，包括AcrosOrganics(Pittsburgh PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee WI，包括SigmaChemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park UK)、AvocadoResearch(Lancashire U.K.)、BDH Inc.(Toronto，Canada)、Bionet(Cornwall，U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester PA)、Crescent ChemicalCo.(Hauppauge NY)、Eastman Organic Chemicals、Eastman KodakCompany(Rochester NY)、Fisher Scientific Co.(Pittsburgh PA)、FisonsChemicals(Leicestershire UK)、Frontier Scientific(Logan UT)、ICNBiomedicals，Inc.(Costa Mesa CA)、Key Organics(Cornwall U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem UT)、Pfaltz & Bauer，Inc.(Waterbury CN)、Polyorganix(Houston TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford IL)、Riedel de Haen AG(Hannover、Germany)、SpectrumQuality Product，Inc.(New Brunswick、NJ)、TCI America(PortlandOR)、Trans World Chemicals，Inc.(Rockville MD)、和Wako ChemicalsUSA，Inc.(Richmond VA)。
本文所使用的用于执行合成步骤的“合适条件”在本文中明确地提供，或者可以通过参考涉及在合成有机化学中使用的方法的参考文献的出版物来得到。上面列出的参考书籍和论文详细地描述了在制备本发明的化合物中使用的反应物的合成，它们也将提供用于执行根据本发明的合成步骤的合适条件。
本文所使用的“本领域普通技术人员所公知的方法”可以通过各种参考书籍和数据库查询得到。详细描述了用于制备本发明的化合物的反应物的合成、或为描述制备方法的文章提供参考的参考书籍和论文包括例如“Synthetic Orgnic Chemistry”，John Wiley & Sons，Inc.，New York；S.R.S andler等，“Organic Functional Group Preparations”，第二版，Academic Press，New York，1983；H.O.House，“ModernSynthetic Reactions”，第二版，W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，Calif.1972；T.L. Gilchrist，“Heterocyclic Chemistry”，第二版，John Wiley &Sons，New York，1992；J.March，“Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms and Structure”，第四版，Wiley-Interscience，NewYork，1992。特殊和类似的反应物也可以通过American ChemicalSociety的Chemical Abstract Service所制订的已知化学品索引来识别，这些索引可以在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线数据库获得(更多详情可联系American Chemical Society，Washington，D.C.)。目录中已知但未在市场销售的化学品可以通过专门的定制化学品合成实验室来制备，其中许多标准化学品供应商(例如，上面列举的那些)提供定制合成服务。
“前体药物”是指可以在生理学条件下转变或通过溶剂分解转变为本发明的生物学活性化合物的化合物。因此，术语“前体药物”是指本发明化合物的药学可接受的代谢前体。前体药物在给予需要其的受试者时可以是无活性的，但是在体内转变为本发明的活性化合物。前体药物一般例如通过血液内的水解作用而在体内迅速地转化产生本发明的母体化合物。前体药物化合物经常为哺乳动物有机体内的溶解性、组织相容性、或缓释提供许多优势(参见，Bundgard，H.，Design ofProdrugs(1985)，7-9，21-24页(Elsevier，Amsterdam))。对前体药物的讨论见Higuchi，T.等，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”，A.C.S.Symposium Series，第14卷；以及“Bioreversible Carriers in DrugDesign”，Edward B.主编，Roche，American Pharmaceutical Associationand Pergamon Press，1987，这两篇文章均全部引入本文作为参考。术语“前体药物”也指包括任何共价结合的载体，当这种前体药物被给予哺乳动物受试者时其能在体内释放本发明的活性化合物。可以通过以下述方式修饰本发明的化合物中存在的官能团来制备本发明的前体药物：这些修饰以常规操作方式或在体内裂解成为本发明的母体化合物。由于体内的药效学过程和药物代谢的知识，本领域专业技术人员一旦知道了本发明的药学活性化合物，就能设计出该化合物的前体药物(参见，例如，Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，388-392页)。前体药物包括这样的本发明的化合物：其中羟基、氨基或巯基与任何基团键合，所述任何基团在本发明化合物的前体药物被给予哺乳动物受试者时分别裂解形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前体药物的例子包括但不限于：本发明的化合物中的醇和胺官能团的甲酸盐和苯甲酸盐衍生物和类似物。
“多晶型物”表示化合物的不同结晶形式，它是通过所述化合物分子在固态形式中的至少两种不同的排列方式所产生的。特定化合物的多晶型物在晶体结构方面是不同的，但在液态或蒸汽状态下是相同的。特定物质的不同多晶型形式可能在一种或多种物理特性方面彼此不同，如溶解度和分离作用、真密度、晶体形状、压实行为、流动特性和/或固态稳定性。
“稳定化合物”和“稳定结构”的含义是指化合物的稳定程度足以经受从反应混合物中分离至有用的纯度程度、并配制成有效的治疗药剂。
“哺乳动物”包括人和家畜，如猫、犬、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔、和类似动物。
“任选的”或“任选地”是指之后所描述的事件或情况可以发生或者可以不发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的例子和不发生的例子。例如，“任选取代的芳基”是指该芳基基团可以是取代或未取代的，且该描述包括如本文所定义的取代芳基基团和未发生取代的芳基基团。
“药学可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经由美国食品药品管理局所批准的对于在人或家畜中使用来说可以接受的任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、调味增强剂、表面活性剂、湿润剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂、或乳化剂。
“药学可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。
“药学可接受的酸加成盐”是指仍保留了游离碱的生物学功效和特性的那些盐，其在生物学上或在其它方面不是不合需要的，且其是与无机酸和有机酸形成的，上述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、和类似物，上述有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、和类似物。
“药学可接受的碱加成盐”是指仍保留了游离酸的生物学功效和特性的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的。这些盐可以通过无机碱或有机碱与游离酸的加成而形成。由无机碱衍生的盐包括但不限于：钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐、和类似物。优选的无机盐是铵盐、钠盐、钾盐、钙盐、和镁盐。衍生自有机碱的盐包括但不限于下列物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、取代胺包括天然取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、二环己胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂、和类似物。特别优选的有机碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱、和咖啡因。
“药学可接受的衍生物”是指如本文所定义的药学可接受的盐，还包括本发明的化合物的酯、前体药物、溶剂化物和多晶型物。
“治疗有效量”是指本发明化合物的这样的量：当将其给予哺乳动物(优选人)时，该量足以如下所述地有效治疗与核受体活性相关的疾病状态。构成“治疗有效量”的本发明化合物的用量将取决于化合物、病症及其严重性、以及所治疗的哺乳动物的年龄而变化，但可以由本领域普通技术人员之一根据其自身知识和本发明的公开内容而进行常规的判断。
“进行调节”或“调节”是指功能或病症的治疗、预防、抑制、提高或诱导。例如，本发明的化合物可以通过降低人的胆固醇从而抑制高脂血症来调节高脂血症。
本文所使用的“进行治疗”或“治疗”涵盖了在哺乳动物(优选人)中对本文所公开的与核受体活性相关的疾病或病症的治疗，且包括：
i.预防与核受体活性相关的疾病或病症在哺乳动物中发生，尤其是当该哺乳动物对该疾病或病症易感、但当其患病却尚未被诊断时；
ii.抑制与核受体活性相关的疾病或病症，即阻止其发展；或
iii.减轻与核受体活性相关的疾病或病症，即使该病症复原。式IIaa、IIbb、IIcc或IIdd的化合物或其药学可接受的盐可以含有一个或多个不对称中心，因此可以产生对映体、非对映体和其它立体异构形式，就绝对立体化学而言，这些形式可定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸而言，定义为(D)-或(L)-。本发明包括所有这些可能的异构体及其外消旋形式和光学纯形式。任选地，(+)和(-)、(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-活性异构体可以使用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规技术如反相HPLC来拆分得到。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另外指明，预期这些化合物包括E和Z几何异构体。对于本领域技术人员来说显而易见的是，本发明的某些化合物可以以互变异构形式存在，这些化合物的所有互变异构形式均包括在本发明的范围内。除非另外说明，本文所述的各种结构也包括该结构的所有立体化学形式：即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明的化合物的单个立体化学异构体以及对映体和非对映体混合物均包括在本发明的范围内。除非另外说明，本文所述的结构还包括其区别仅在于存在一个或多个富含同位素的原子的化合物。例如，区别在于由氘或氚替换氢原子、或者由富13C或14C的碳原子来替换碳原子的具有本发明的结构的化合物包括在本发明的范围内。
本文所使用的化学命名规则和结构图采用并依据ChemDraw程序(获自Cambridgesoft Corp.，Cambridge，MA)所使用的化学命名特征。特别是，使用Chemdraw Ultra或ISIS base(MDL Corp.)所采用的Autonom程序来从结构获得化合物名称。
术语“动脉粥样硬化”是指在动脉壁内壁内形成动脉粥样硬化斑块而引起心血管动脉粥样硬化疾病的过程。在相关医学领域中工作的医生可理解和识别心血管动脉粥样硬化疾病(又称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)，其包括不限于：再狭窄、冠心病(又称为冠状动脉心脏病或缺血性心脏病)、脑血管疾病(包括缺血性中风)、多发性梗塞性痴呆、和周围血管疾病(包括间歇性跛行和勃起机能障碍)。
“血脂异常”表示血浆中异常水平的脂蛋白，包括较低和/或较高水平的脂蛋白(例如，较高水平的低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)、和较低水平的高密度脂蛋白(HDL)(小于40mg/dL))。
本文所使用的“EC50”是指特定检测化合物在该特定检测化合物所诱导、引起或加强的特定响应的最大表达的50％时引起剂量依赖性反应的剂量、浓度或用量。
术语“胆固醇”是指一种类固醇，其是细胞膜和髓鞘的主要成分，并且本文所使用的胆固醇包括其一般应用。胆固醇也是类固醇激素和胆汁酸的前体。
本文所使用的术语“甘油三酯”(“TG”)包括其一般应用。TG由三个与甘油分子发生酯化的脂肪酸分子组成，其作用是储存脂肪酸，这些脂肪酸被肌肉细胞利用以产生能量或者被摄取并储存在脂肪组织中。
术语“高脂血症”是指在血液中存在异常的较高水平的脂类。高脂血症可以以至少三种形式(ES)出现：(1)高胆固醇血症，即，较高的LDL胆固醇水平(120mg/dL或更高)；(2)高甘油三酯血症，即较高的甘油三酯水平(150mg/dL或更高)；和(3)混合性高脂血症，即，高胆固醇血症和高甘油三酯血症的组合。
示例性的原发性高脂血症包括但不限于下列疾病：
(1)家族学血乳糜微粒过多症，一种罕见的遗传病，其在酶(LP脂肪酶)中引起缺陷，该酶破坏脂肪分子。LP脂肪酶缺陷可以引起大量脂肪或脂蛋白在血液中累积；
(2)家族性高胆固醇血症，一种相对常见的遗传病，其发生的原因是其根本缺陷是LDL受体基因的一系列突变，引起LDL受体功能障碍和/或LDL受体的缺失。其导致LDL受体不能有效地清除LDL，从而导致血浆中LDL和总胆固醇水平升高；
(3)家族性混合性高脂血症，也称为复合脂蛋白型高脂血症；患者及其受累一级亲属在许多时间都显示高胆固醇和高甘油三酯的一种遗传性疾病。HDL胆固醇的水平经常是中度降低的；
(4)家族性载脂蛋白B-100缺陷症，其是一种相对常见的常染色体先天异常。该缺陷是由发生了谷氨酰胺对精氨酸的替代的单核苷酸突变而引起的，该突变导致LDL颗粒与LDL受体的亲和性下降。因此，这样可以引起很高的血浆LDL和总胆固醇水平；
家族性异常β脂蛋白血症，也称为III型高脂蛋白血症，其是一种罕见的遗传性疾病，该病症引起血清甘油三酯(TG)和胆固醇水平的中度至重度升高，并伴有载脂蛋白E功能异常。HDL水平通常是正常的；和
家族性高脂蛋白血症，其是一种常见的遗传性疾病，其中血浆VLDL的浓度是升高的。其可以引起甘油三酯水平(通常不是胆固醇水平)的轻度至中度升高，且经常伴有低血浆HDL水平。
示例性的继发性高脂蛋白血症的危险因子包括但不限于下列因素：(1)疾病危险因子，如1型糖尿病、2型糖尿病、柯兴综合征(Cushing’ssyndrome)、甲状腺机能减退、和某些类型的肾衰竭的病史；(2)药物危险因子，包括避孕丸、激素(如雌激素和皮质类固醇)、某些利尿剂、和各种β受体阻滞剂；(3)饮食危险因子，包括饮食摄取的脂肪多于总卡路里的40％、摄取的饱和脂肪多于总卡路里的10％、每天摄取的胆固醇超过300mg、习惯性饮酒和过度饮酒、以及肥胖；和(4)非遗传性血脂异常。
根据所需的目标治疗，本发明的方法可以有效地与一种或多种其它活性糖尿病药物联用(参见，例如，Turner，N.等，Prog.Drug Res.(1998)51：33-94；Haffner，S.Diabetes Care(1998)21：160178；和DeFronzo，R.等(主编)，Diabetes Reviews(1997)Vol.5No.4)。已经对口服药物联合治疗的益处进行了大量的研究(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)84：1165-71；United KingdomProspective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)21：87-92；Bardin，C.W.(主编)，CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等，Ann.Intern.Med.(1994)121：928-935；Coniff，R.等，Clin.Ther.(1997)19：16-26；Coniff，R.等，Am.J.Med.(1995)98：443-451；和Iwamoto，Y.等，Diabet.Med.(1996)13：365-370；Kwiterovich，P.Am.J.Cardiol(1998)82(12A)：3U-17U)。这些研究表明，通过将第二种药物加入至治疗方案中，可以进一步改善糖尿病和高脂血症的调节。本文所使用的“IC50”是指特定检测化合物在检测某种响应的试验中达到最大响应的50％抑制作用时的用量、浓度或剂量，所述反应例如核受体(包括LXRα或LXRβ)活性的调节。
本文所使用的“LXRα”(LXR alpha)是指这种受体的所有哺乳动物形式，包括例如可选的拼接亚型和天然亚型。代表性的LXRα物种包括但不限于：该受体的大鼠形式(Genbank登记号NM_031627)、小鼠形式(Genbank登记号BC012646)、和人形式(GenBank登记号No.U22662)。
本文所使用的“LXRβ”(LXR beta)是指这种受体的所有哺乳动物形式，包括例如可选的拼接亚型和天然亚型。代表性的LXRβ物种包括但不限于：该受体的大鼠形式(GenBank登记号NM_031626)、小鼠形式(Genbank登记号NM_009473)、和人形式(GenBank登记号No.U07132)。
本文所使用的“LXR’’或“多个LXR”是指LXRα和LXRβ。
术语“肥胖”和“肥胖症”是指对于男性来说体重指数(BMI)大于27.8kg/m2，对于女性来说体重指数大于27.3kg/m2(BMI＝体重(kg)/(身高)2(m2))。
本发明的化合物的用途
本发明的化合物在哺乳动物中显示出有价值的药理性质，尤其可用作用于以下用途的选择性的LXR激动剂、拮抗剂、反相激动剂、部分激动剂和拮抗剂：治疗、或者预防与改变的胆固醇转运、胆固醇逆向转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇再吸收、胆固醇分泌、胆固醇排出或胆固醇代谢有关的疾病，或者起源于改变的胆固醇转运、胆固醇逆向转运、脂肪酸代谢、胆固醇吸收、胆固醇再吸收、胆固醇分泌、胆固醇排出或胆固醇代谢的并发症的症状。
这些疾病包括，例如高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化性心血管疾病、高脂蛋白血症(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/57915和WO 00/37077号)、高血糖症、胰岛素耐受性、糖尿病、脂肪营养障碍、肥胖症、X综合征(美国专利申请第20030073614号、国际专利申请公开第WO 01/82917号)、过量的脂质沉积在周围组织例如皮肤(黄瘤)(参见例如，美国专利第6,184,215和6,187,814号)、中风、周围闭塞性疾病、记忆丧失(BrainResearch(1997)，Vol.752，pp，189-196)、视神经和视网膜病变(即，黄斑变性、色素性视网膜炎)、中枢或者周围神经系统的创伤性损害的修复(Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、预防衰老所致的退变(American Journal of Pathology(1997)，Vol.151，pp.1371-1377)、帕金森氏病或者阿尔茨海默病(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/17334号；Trends in Neurosciences(1994)，Vol.17，pp.525-530)、预防在例如糖尿病神经病变之类的疾病中发生的退行性神经病变(参见例如，国际专利申请公开第WO 01/82917号)、多发性硬化症(Annals of Clinical Biochem.(1996)，Vol.33，No.2，pp.148-150)、以及自身免疫性疾病(J.Lipid Res.(1998)，Vol.39，pp.1740-1743)。
本发明还提供使用所要求保护的化合物和组合物来增加ATP-结合盒(ABCA1)表达(参见例如，国际专利申请公开第WO 00/78972号)，从而增加哺乳动物细胞中的反向胆固醇转运的方法。
相应地在另一个方面，本发明也包括从临床症状证实为动脉粥样硬化或者动脉粥样硬化性心血管疾病的患者的组织沉积物(例如粥样硬化斑块或者黄瘤)中去除胆固醇的方法，其中该方法包括给予患者治疗有效量的本发明的化合物或者组合物。另外，本发明也提供了预防或减少动脉粥样硬化性心血管疾病(包括缺血性心脏病、缺血性中风、多发梗塞性痴呆和间歇性跛行)的初发和继发风险的方法，包括给予有此类风险的患者预防有效量的本发明的化合物或者组合物。患者在给药时可能已患有动脉粥样硬化性心血管疾病、或者有发展该病的风险。发展为动脉粥样硬化性心血管疾病的危险因素包括高龄(＞65)、男性、动脉粥样硬化性心血管疾病家族史、高血胆固醇(尤其是LDL或者″坏(bad)″胆固醇超过100mg/dL)、吸烟史和被动吸烟、高血压、糖尿病、肥胖症和活动不便。
此处也要包括本发明的化合物、或者其药物上可接受的衍生物，联合一个或多个下面的治疗药物，在治疗动脉粥样硬化中的应用：抗高血脂药、血浆HDL-升高剂、抗高胆固醇血药、胆固醇生物合成抑制剂(例如HMG CoA还原酶抑制剂，例如洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)和立伐他汀(rivastatin))、酰基-辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、普罗布考(probucol)、雷洛昔芬(raloxifene)、烟酸、烟酰胺、胆固醇吸收抑制剂、胆汁酸螯合剂(例如阴离子交换树脂或者季胺(例如，胆苯烯胺或者考来替泼(colestipol)))、低密度脂蛋白受体诱导剂、氯贝丁酯(clofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)、苯扎贝特(benzofibrate)、cipofibrate、gemfibrizol、准生素B6、维生素B12、抗氧化维生素、β-阻滞剂、抗糖尿病药物、血管紧缩素II拮抗剂、血管紧缩素转化酶抑制剂、血小板聚集抑制剂、纤维蛋白原受体拮抗剂、阿斯匹林或纤维酸(fibric acid)衍生物。
在一个实施方式中，本发明的化合物可以和胆固醇生物合成抑制剂、特别是HMG-CoA还原酶抑制剂组合使用。术语HMG-CoA还原酶抑制剂要包括具有HMG-CoA还原酶抑制剂活性的化合物的所有药物上可接受的盐、酯、游离酸和内酯形式，因此，该盐、酯、游离酸和内酯形式的应用包括在本发明的范围内。用本领域已知的检测可以轻易地鉴别对于HMG-CoA还原酶具有抑制活性的化合物。例如，适合的检测在美国专利第4,231,938号和WO 84/02131中有所描述或公开。适合的HMG-CoA还原酶抑制剂的例子包括但不限于，洛伐他汀(MEVACOR
Figure 2006800307916_0
；参见，美国专利第4,231,938号)；辛伐他汀(ZOCOR
Figure 2006800307916_1
；参见，美国专利第4,444,784号)；普伐他汀钠(PRAVACHOL
Figure 2006800307916_2
；参见，美国专利第4,346,227号)；氟伐他汀钠(LESCOL；参见，美国专利第5,354,772号)；阿伐他汀钙(LIPITOR
Figure 2006800307916_4
；参见，美国专利第5,273,995号)和立伐他汀(也已知为西立伐他汀(cerivastatin)；参见，美国专利第5,177,080号)。这些化合物的结构式以及可以与本发明的化合物组合使用的另外的HMG-CoA还原酶抑制剂在M.Yalpani、″降低胆固醇的药物(Cholesterol Lowering Drugs)，″Chemistry & Industry，pp.85-89(1996年2月5日)的第87页有所描述。在本优选的实施方式中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀和辛伐他汀。
本发明的化合物还可以用于降低高血糖症和胰岛素耐受性的方法中，即，用于治疗糖尿病的方法(国际专利申请公开第WO 01/82917号)，以及用于治疗、预防、或缓解与糖尿病、高血糖症或胰岛素耐受性相关的障碍、或起源于糖尿病、高血糖症或胰岛素耐受性的并发症的方法，该并发症包括构成“综合征X”的疾病状态、病情或障碍的集合(参见美国专利申请第20030073614号)，该方法包括给予需要该治疗的患者治疗有效量的本发明的化合物或组合物。另外，本发明还提供了一种预防或降低患者高血糖症、胰岛素耐受性、糖尿病或或综合征X的发展风险的方法，该方法包括给予处于该病情风险下的患者预防有效量的本发明的化合物或组合物。
糖尿病(Diabetes mellitus)，通常称作糖尿病(diabetes)，指多种成因造成的疾病过程，其特征为高水平的血浆葡萄糖，称作高血糖症。参见，例如，LeRoith，D.等人，(eds.)，糖尿病(DIABETES MELLITUS)(Lippincott-Raven Publishers，Philadelphia，Pa.U.S.A.1996)。根据美国糖尿病协会(the American Diabetes Association)，估计糖尿病影响了大约6％的世界人口。不受控制的高血糖症与由于大血管和大血管疾病的增加的风险造成的增加的和早期的死亡率相关，该大血管疾病包括肾病、神经病、视网膜病、高血压、脑血管病和冠心病。因此，控制葡萄糖体内平衡对于治疗糖尿病是非常重要的方法。
有两种主要形式的糖尿病：1型糖尿病(以前称作胰岛素依赖性糖尿病或IDEM)；和2型糖尿病(以前称作非胰岛素依赖性糖尿病或NIDDM)。
2型糖尿病是以伴随有相对而非绝对的胰岛素不足的胰岛素耐受性为特征的疾病。2型糖尿病可以从具有相对胰岛素不足的主要的胰岛素耐受性变化至具有部分胰岛素耐受性的主要的胰岛素不足。胰岛素耐受性是降低胰岛素在宽的浓度范围内发挥其生物作用的能力。在胰岛素耐受个体中，身体分泌异常高量的胰岛素来补偿这种不足。当存在不充足量的胰岛素来补偿胰岛素耐受性并充分控制葡萄糖时，发展了受损的葡萄糖耐受量的状态。在大量个体中，胰岛素分泌进一步下降并且血浆葡萄糖水平升高，造成糖尿病的临床状态。2型糖尿病是由于对主要的胰岛素敏感组织(肌肉、肝和脂肪组织)中的葡萄糖和脂质代谢的胰岛素刺激调节效果有极深的耐受性而造成的。对于胰岛素反应性的耐受性造成肌肉中葡萄糖的摄入、氧化和储存的不充分胰岛素活化，以及在脂肪组织中脂解作用和肝中葡萄糖产生和分泌的不充分胰岛素抑制。在2型糖尿病中，肥胖和一些非肥胖患者中游离脂肪酸水平经常升高，并且脂质氧化也提高。
动脉粥样硬化的过早发展和心血管和外周血管病的升高率是患有糖尿病的患者的特有性质。高脂血症是这些疾病的重要的促发因素。高脂血症通常是以血流中血清脂质(例如胆固醇和甘油三酯)异常升高为特征的疾病，并且是发展成为动脉粥样硬化和心脏病的重要的风险因素。至于脂质代谢障碍的综述，参见，例如，Wilson，J.等人，(ed.)，脂质代谢障碍(Disorders of lipid Metabolism)，第23章，内分泌学教材(Textbook of Endocrinology)，第9版，(W. B.Sanders Company，Philadelphia，Pa.U.S.A.1998)。高脂血症通常分成原发性或继发性高脂血症。原发性高脂血症通常是由遗传缺陷造成的，而继发性高脂血症通常是由其它因素，例如各种疾病状态、药物和饮食因素造成的。或者，高脂血症可以从高脂血症的原发性和继发性因素的结合而造成。升高的胆固醇水平与多种疾病状态有关，包括冠心病、心绞痛、颈动脉病、中风、脑动脉硬化、和黄瘤。
血脂异常、或血浆中不正常水平的脂蛋白，在糖尿病中频发，并显示为是使糖尿病受治疗者的冠状事件和死亡的发生率增加的一个主要促因(参见，例如，Joslin，E.Ann.Chim.Med.(1927)，Vol.5，pp.1061-1079)。因此，流行病学研究已经证明了这种相关度，并且显示出当与非糖尿病受治疗者相比时，在糖尿病受治疗者中的冠状死亡增加数倍(参见，例如，Garcia，M.J.等人，Diabetes(1974)，Vol.23，pp.105-11(1974)；和Laakso，M.和Lehto，S.，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4，pp.294-315)。多种脂蛋白异常已经在糖尿病受治疗者中有所描述(Howard B.，等人，Arteriosclerosis(1978)，Vol.30，pp.153-162)。
本发明的化合物还可以根据预期的目标治疗，有效地与一种或多种另外的活性糖尿病试剂组合使用(参见，例如，Turner，N.等人，Prog.Drug Res.(1998)，Vol.51，pp.33-94；Haffner，S.，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.160-178；以及DeFronzo，R.等人(eds.)，Diabetes Reviews(1997)，Vol.5，No.4)。多种研究已经调查了与口服试剂的联合治疗的益处(参见，例如，Mahler，R.，J.Clin.Endocrinol.Metab.(1999)，Vol.84，pp.1165-71；United Kingdom Prospective Diabetes Study Group：UKPDS 28，Diabetes Care(1998)，Vol.21，pp.87-92；Bardin，C.W.(ed.)，内分泌和代谢的当前疗法(CURRENT THERAPY INENDOCRINOLOGY AND METABOLISM)，第6版(Mosby--Year Book，Inc.，St.Louis，Mo.1997)；Chiasson，J.等人，Ann.Intern.Med.(1994)，Vol.121，pp.928-935；Coniff，R.等人，Clin.Ther.(1997)，Vol.19，pp.16-26；Coniff，R.等人，Am.J.Med.(1995)，Vol.98，pp.443-451；Iwamoto，Y.等人，Diabet.Med.(1996)，Vol.13，pp.365-370；Kwiterovich，P.，Am.J.Cardiol(1998)，Vol.82(12A)，pp.3U-17U)。这些研究显示糖尿病和高脂血症的调节可以通过在治疗方案中增加第二药物而得到进一步改善。
因此，在治疗糖尿病时，本发明的化合物可以与一种或多种下列治疗剂组合使用：硫酰脲类(例如氯磺丙脲(chlorpropamide)、甲苯磺丁脲(tolbutamide)、醋酸己脲(acetohexamide)、妥拉磺脲(tolazamide)、格列本脲(glyburide)、甲磺吡脲(gliclazide)、glynase、格列美脲(glimepiride)、和格列吡嗪(glipizide))、双胍类(例如二甲双胍)、噻唑烷二酮类(例如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)、和罗格列酮(rosiglitazone))、以及相关的胰岛素激活剂，例如选择性或非选择性的PPARα、PPARβ和PPARγ活化剂；脱氢表雄酮(也称作DHEA或其共轭硫酸酯、DHEA-SO4)；抗糖皮质激素；TNFα抑制剂；α-葡萄糖甙酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、和伏格列波糖(voglibose))、普兰林肽(pramlintide)(人激素糊精的合成类似物)、其它胰岛素促分泌剂(例如瑞格列奈(repaglinide)、格列喹酮(gliquidone)、和那格列奈(nateglinide))、胰岛素、以及上述治疗动脉粥样硬化所讨论的治疗剂。
本发明进一步提供了利用本发明的化合物来治疗肥胖症以及肥胖症的并发症的方法。肥胖症与包括糖尿病和高脂血症在内的多种医疗条件相关。肥胖症还是2型糖尿病发展的已知的危险因素(参见，例如，Barrett-Conner，E.，EpideMol.Rev.(1989)，Vol.11，pp.172-181；以及Knowler，等人，Am.J Clin.NutR.(1991)，Vol.53，pp.1543-1551)。
另外，本发明的化合物可以与用于治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的试剂组合使用。该试剂包括但不限于，苯基丙醇胺(phenylpropanolamine)、芬特明(phentermine)、二乙胺苯丙酮(diethylpropion)、氯苯咪吲哚(mazindol)、芬氟拉明(fenfluramine)、右芬氟拉明(dexfenfluramine)、非尼拉敏(phentiramine)、β3肾上腺素能受体激动剂试剂；西布曲明(sibutramine)、胃肠脂肪酶抑制剂(例如奥利斯特(orlistat))、和瘦蛋白。用于治疗肥胖症或肥胖症相关障碍的其它试剂包括神经肽Y、肠抑素(enterostatin)、胆囊收缩素(cholecytokinin)、铃蟾肽、糊精、组胺H3受体、多巴胺D2受体调节剂、促黑素细胞激素、促肾上腺皮质激素释放因子、甘丙肽以及γ-氨基丁酸(GABA)。
本发明的化合物的用途的评价
标准的生理学的、药理学的、和生物化学的过程可以用于检验化合物来鉴别具有调节活性或包括LXRs(LXRα和LXRβ)在内的核受体的生物活性的化合物。该检验包括，例如生物化学检验，例如结合测定、荧光偏振检测、基于FRET的共活化物募集检验(通常参见，Glickman等人，J.Biomolecular Screening(2002)，Vol.7，No.1，pp.3-10)、以及包括共转染检验的基于细胞的检验、应用LBD-Gal 4嵌合体和蛋白质-蛋白质相互作用的检验(参见，Lehmann.等人，J.Biol Chem.(1997)，Vol.272，No.6，pp.3137-3140)。
高通量筛分系统是市售的(参见，例如，Zymark Corp.，Hopkinton，MA；Air Technical Industries，Mentor，OH；Beckman Instruments Inc.，Fullerton，CA；Precision Systems，Inc.，Natick，MA)，这些系统使这些检验以高通量的模式进行。这些系统一般自动化进行全部程序，包括所有样品和试剂的移液操作、液体分配计时孵育、和对适合该检验的检测器内的微量培养板最后读数。这些可配置的系统提供了高通量和快速启动以及高度的适应性和用户化。该系统的生产者提供了对于各种高通量系统的详细方案。因此，例如，Zymark Corp.提供的技术报告中描述了用于检测基因转录、配体结合等的调节的筛分系统。
对于该高通量筛分系统，优选不需要进行洗涤或液体分离步骤的检测，并且该检测包括生物化学检测，例如荧光偏振检测(参见，例如，Owicki，J.，Biomol，Screen(2000 October)，Vol.5，No.5，pp.297)、闪烁迫近分析法(SPA)(参见，例如，Carpenter等人，Methods Mol.Biol.(2002)，Vol 190，pp.31-49)和荧光共振能量转移(FRET)或基于时间分辨FRET的共活化物募集检验(Mukherjee等人，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.(2002 July)；Vol.81，No.3，pp.217-25；(Zhou等人，Mol.Endocrinol.(1998 October)，Vol.12，No.10，pp.1594-604)。通常该检验可以使用全长受体或分离的配体结合域(LBD)进行。在LXRα的情况下，LBD含有全长序列的氨基酸188-447，至于LXRβ，LDB含有全长序列的氨基酸198-461，至于FXR，LBD含有全长序列的氨基酸244-472。
如果荧光标记的配体是可用的，那么荧光偏振检测通过测定由化合物取代痕量的标记配体而引起的荧光偏振的变化，而提供一种检测化合物与目标核受体的结合的方法。另外，该方法还可以用于监视配体依赖性的荧光标记的共活化物多肽与目标核受体的联合，来检测配体与目标核受体的结合。
化合物与受体、或具有RXR的杂二聚体复合物的结合能力，还可以通过利用闪烁迫近分析法(SPA)来评价化合物与具有已知受体亲合力的放射标记配体的竞争程度，以类似的检测方式来测定。在该方法中，由放射标记化合物(例如，[3H]24，25环氧胆固醇)发射的放射性，当其紧密接近例如含YSI-铜的小珠之类的闪烁体(其与核受体结合)时，产生光信号。如果放射标记的化合物从核受体被替换，从结合闪烁体的核受体发出的光的量下降，这可以利用例如Wallac MicroBeta读数器这样的标准微板块液体闪烁板读数器而轻易地被检测。
LXR与RXRα的杂二聚还可以通过荧光共振能量转移(FRET)、或时间分辨FRET来测量，从而监视本文提供的化合物与LXR或其它核受体的结合能力。这两种方法均取决于如下事实：当给体和受体非常接近时，才会发生能量从给体分子转移到受体分子。通常，目标核受体的纯化的LBD用生物素来标记，随后与化学量的铕标记的抗生蛋白链菌素(Wallac Inc.)相混合，并且纯化的RXRα的LBD用适当荧光团来标记，例如CY5TM。将等摩尔量的每个改性的LBD混合在一起，并在将其加至用于确定亲合力的可变浓度或恒定浓度的样品之前，平衡至少一个小时。在平衡之后，利用荧光板读数器来对时间分辩荧光信号进行定量。随后，该化合物的亲合力可以从荧光相对添加的化合物的浓度的图进行估计。
还可以利用该方法来测定配体依赖的共活化物肽与核受体的相互作用，从而表征本文公开的化合物的激动剂或拮抗剂活性。通常，在该情况下的检测包括使用重组谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白质和从例如类固醇受体共活化物1(SRC-1)之类的共活化物肽的受体相互作用域被序列化的合成生物素化肽。通常，GST-LBD用铕鳌合物(供体)经由铕-标记的抗-GST抗体来标记，该共活化物肽用别藻蓝蛋白经由抗生蛋白链菌素-生物素结合而标记。
在存在有核受体的激动剂的情况下，多肽被补充至GST-LBD，使得铕和别藻蓝蛋白紧密接近，而使能量从铕鳌合物转移至别藻蓝蛋白。当复合物被340nm的光激发时，被铕鳌合物吸收的激发能被传送至别藻蓝蛋白部分，造成在665nm处的发射。如果不使铕鳌合物与别藻蓝蛋白部分相接近，就很少或没有能量的转移，并且铕鳌合物的激发造成在615nm处的发射。因此，在665nm处发射的光的强度显示了蛋白质-蛋白质相互作用的强度。核受体拮抗剂的活性可以通过确定化合物竞争性地抑制核受体的激动剂活性的能力(即IC50)来测定。
另外，多种基于细胞的检测方法可以成功地用于筛选检测中以鉴别并评价本发明的化合物的特异性。这些方法包括共转染检测、易位检测、互补检测和利用基因活化技术来过度表达内源性核受体。
共转染检测策略存在三种基本变形，利用全长核受体的共转染检测、利用包含有融合至异源DNA结合域的目标核受体的配体结合域的嵌合体核受体的共转染检测、和基于利用哺乳动物两种杂种检测系统的检测。
基础的共转染检测是基于共转染进入表达质粒的细胞，从而在具有报告质粒的细胞内表达目标核受体，该报告质粒包括其表达处于能够与核受体相互作用的DNA序列的控制下的报道基因(参见，例如，美国专利第5,071,773；5,298,429和6,416,957号)。用核受体的激动剂来处理经转染的细胞增加了该受体的转录活性，所述受体被报道基因表达的增加所反应，该报道基因可以通过多种标准程序来测定。
对于用作与RXR的杂二聚体的那些受体，例如LXRs，共转染检测一般包括利用目标核受体和RXR的表达质粒。一般的共转染检测需要通向全长核受体和提供对于目标核受体足够的筛选敏感性和特异性的反应元件。
通常，表达质粒包括：(1)启动子，例如SV40早期区域启动子、HSV tk启动子或磷酸甘油酸酯激酶(pgk)启动子、CMV启动子、Srα启动子或其它本领域已知的合适控制元件，(2)克隆的多核苷酸序列，例如cDNA编码的受体、辅因子、或其片断，其与启动子在正义方向上连接，使得从启动子的转录可以产生编码功能蛋白质的RNA，以及(3)多腺苷酸化序列。例如，并且没有限制，本发明的表达盒可以包括cDNA表达克隆载体、或其它已知的和从以下卖主市售的优选表达载体，例如Invitrogen(CA)、Stratagene(CA)或Clontech(CA)。或者，还可以使用由研究组开发的表达载体，例如最初开发自Evans lab(Willey et al.Genes & Development 91033-1045(1995))的pCMX载体。
在表达盒内的转录调节序列由从业者基于预期的应用来选择；取决于特定用途，转录调节可采用可诱导的、可抑制的、构成的、细胞类型特异的、发展阶段-特异的、性别-特异的、或其它预期类型的启动子或控制序列。
或者，表达质粒可以包括活化序列以活化或增加内源性染色体序列的表达。该活化序列包括，例如合成的锌指结构基元(例如，参见美国专利6,534,261和6,503,7171)或强启动子或增强子序列，和目标序列一起允许目标基因的上游活化序列的同源或非同源重组。
适合用于共转染研究并剖析本文描述的化合物的、编码下列全长前述蛋白质的基因包括，人LXRα(登记号U22662)、人LXRβ(登记号U07132)、大鼠FXR(登记号U18374)、人FXR(登记号NM_005123)、人RXRα(登记号NM_002957)、人RXRβ(登记号XM_042579)、人RXRγ(登记号XM_053680)、人PPARα(登记号X57638)和人PPARδ(登记号U10375)。在本申请中的所有登记号均指GenBank登记号。
报道质粒可以利用标准分子生物技术，通过将编码报道基因的cDNA放置在适合的最小启动子的下游而构建。例如，萤光素酶报道质粒可以构建如下：将编码萤火虫萤光素酶的cDNA(一般具有SV40小t内含子和聚-A尾，(de Wet等人，(1987)Mol.Cell.Biol.7725-735))置于疱疹病毒胸腺啶激酶启动子(位于胸腺啶激酶核苷酸序列的核苷酸残基-105至+51，从例如质粒pBLCAT2(Luckow & Schutz(1987)Nucl.Acid.Res.155490-5494)获得)的下游，该胸腺啶激酶启动子依次与合适的反应元件(RE)相连接。
激素反应元件的选择取决于要使用的检测的类型。在使用全长LXRα或LXRβ的情况下，通常使用含有已知LXR RE的报道质粒，例如LXRExl-tk-萤光素酶之类的报道质粒(参见，美国专利第5,747,661号，在此引入作为参考)。在LXRα或LXRβ-LBD-Gal4融合的情况下，使用GAL4上游活化序列(UAS)。通常，GAL4 UAS含有序列5′CGGRNNRCYNYNCNCCG-3′，其中Y＝C或T，R＝A或G，并且N＝A、C、T或G，并且作为4个复本的衔接重复而存在。
许多共转染表达和报道质粒的方法对于本领域技术人员而言是已知的，并且可以用于共转染检测以便将质粒引入适合的细胞类型。通常，该细胞将不会内源性地表达与在报道质粒中使用的反应元件相互作用的核受体。
许多报道基因系统在本领域中是已知的并包括，例如碱性磷酸酶(参见，Berger，J.等人，Gene(1988)，Vol.66，pp.1-10；和Kain，S.R.，Methods.Mol.Biol.(1997)，Vol.63，pp.49-60)、β-半乳糖苷酶(参见，美国专利第5,070,012号，1991年12月3日授权给Nolan等人，和Bronstein，I.等人，J.Chemilum.Biolum.(1989)，Vol.4，pp.99-111)、氯霉素乙酰转移酶(参见，Gorman等人，Mol.Cell Biol.(1982)，Vol.2，pp.1044-51)、β-葡糖醛酸糖苷酶、过氧化物酶、β-内酰胺酶(美国专利第5,741,657和5,955,604号)、催化抗体、萤光素酶(美国专利5,221,623；5,683,888；5,674,713；5,650,289；和5,843,746)和天然荧光蛋白质(Tsien，R.Y.，Annu.Rev.Biochem.(1998)，Vol.67，pp.509-44)。
包括目标核受体的配体结合域(LBD)至异源DNA结合域(DBD)在内的嵌合体的用途，通过指导所讨论的核受体的活化，而将基于细胞的检测的多功能性扩展到由确定的DNA结合域所识别的确定的DNA结合元件(参见WO95/18380)。在利用天然DNA结合域不令人满意的生物学反应或筛选窗的情况下，该检测扩展了基于细胞的共转染检测的用途。
通常，该方法类似于基础共转染检测使用的方法，除了用嵌合体结构来代替全长核受体。至于全长核受体，用核受体LBD的激动剂来处理经转染的细胞可以增加异源DNA结合域的转录活性，该异源DNA结合域被上述的报道基因的表达的增加所反应。通常，对于该嵌合体结构而言，使用来自确定的核受体的DNA结合域、或来自酵母或细菌起源的转录调整子，例如GAL4和Lex A/Umud超家族的成员。
用于筛选本发明的化合物的第三种基于细胞的检测是哺乳动物二-杂种检测，该检测测定了在配体的存在下核激素受体与辅因子的相互作用的能力(参见，例如美国专利第5,667,973、5,283,173和5,468,614号)。基础的方法在于创造三种质粒结构，该结构使得核受体与相互作用的蛋白质之间相互作用，以便在活细胞内偶联至转录读出器。该第一结构是用于表达融合蛋白质的表达质粒，该融合蛋白质包括相互作用的蛋白质、或含有相互作用区域的该蛋白质的一部分，与GAL4 DNA结合域相融合。第二表达质粒包括编码目标核受体的DNA，该目标核受体与例如VP16的强转录活性区相融合，并且第三结构包括含有具有最小启动子和GAL4上游活化序列的报道基因的报道质粒。
一旦所有三种质粒被引入细胞，在第一结构中编码的GAL4 DNA结合域允许融合蛋白质与最小启动子的上游GAL4位点特异性地结合。但是，由于GAL4 DNA结合域通常在分离时没有强转录活性，报道基因的表达仅仅在低水平发生。在存在有配体的情况下，核受体-VP16融合蛋白质可以与GAL4-相互作用蛋白质融合蛋白相结合，使得强转录活化剂VP16与GAL4结合位点以及报道基因的最小启动子区域紧密接近。这种相互作用显著地增强了报道基因的转录，该报道基因可测定为上述的各种报道基因。因此，报道基因的转录由相互作用蛋白质和目标核受体的相互作用，以配体依赖的方式驱动。
作为活化LXRα或LXRβ的候选物的任意化合物可以通过这些方法检验。通常，化合物以多种不同浓度进行检验以优化可被检测和识别的受体(如果存在)的活化的机会。一般该检测进行三次，并且在实验误差小于15％的范围内变动。每个实验一般重复三次或更多次，具有类似的结果。
报道基因的活性可以被方便地标准化成内部对照，并且数据作为相对于未处理细胞的倍数活化而作图。正对照化合物(激动剂)可以和DMSO一起包括在用于检测数据标准化的高和低对照中。同样，拮抗剂活性可以通过确定化合物竞争性地抑制激动剂活性的能力而得到测定。
另外，利用RNA印迹试验(Northern-blot)、RT PCR或寡核苷酸微点阵分析来分析RNA水平，可以评价化合物和组合物增加或降低已知由LXRα或LXRβ和其它核受体体内调节的基因的表达的能力。蛋白印迹(Western-blot)分析可以用于测定由LXR目标基因编码的蛋白质的表达。已知被LXRs调节的基因包括ATP结合盒运载体ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8、固醇反应元件结合蛋白质1c(SREBP1c)基因、硬脂酰CoA去饱和酶1(SCD-1)和载脂蛋白apoE基因(ApoE)。
已经建立的动物模型为大量与要求保护的化合物直接相关的疾病而存在，并且这些动物模型可以用于进一步评价和表征要求保护的化合物。这些模型系统包括利用Zucker(fa/fa)大鼠或(db/db)小鼠的糖尿病血脂异常、利用载脂蛋白E缺陷小鼠(ApoE-/-)的自发高脂血症、利用低密度脂蛋白受体缺陷小鼠(LDLR-/-)的饮食导致的高脂血症、利用西方饮食(21％脂肪，0.05％胆固醇)喂养的Apo E(-/-)和LDLR(-/-)小鼠的动脉粥样硬化。另外，还可以将LXR或FXR动物模型(例如敲除小鼠)用于进一步体内评价本化合物和组合物(参见，例如，Peet等人，Cell(1998)，Vol.93，pp.693-704，和Sinal等人，Cell(2000)，Vol.102，pp.731-744)。
本发明的化合物的给药
本发明的化合物或其药物上可接受的盐以纯的形式或以适当的药物组合物的形式给药，可以经由任何可接受的对发挥类似用途的药物进行给药的模式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药物上可接受的载体、稀释剂或辅料相结合而制备，并可以制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊、粉末剂、颗粒、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球和气雾剂。该药物组合物的一般给药途径无限制地包括，口腔、表面、经皮、吸入、胃肠外、舌下、直肠、阴道、和鼻内。如本文所使用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或注入技术。在将组合物给予患者时，本发明的药物组合物可以制成使得其中含有的活性成分为生物可利用的。将要给予受治疗者或患者的组合物可以采取一种或多种剂量单元的形式，例如，片剂可以为单剂量单元，气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以具有多个剂量单元。对于本领域的技术人员而言，制备该剂量形式的实际方法是已知的，或者是显而易见的；例如，参见雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，(Mack Publishing Company，Easton，Pennsylvania，1990)。根据本发明的教导，在任何情况下，要给予的组合物含有治疗有效量的本发明的化合物或其药物上可接受的盐，用于治疗与核受体活性相关的疾病状态。
本发明的药物组合物可以为固体或液体的形式。在一个方面，载体为颗粒，那么组合物为，例如片剂或粉末形式。载体可为液体，而组合物为，例如口服糖浆、注射液或在例如吸入给药中有效的气雾剂。
当要口服给药时，药物组合物优选为固体或液体的形式，其中半固体、半液体、混悬剂和凝胶形式均作为固体或液体而被包括在本文认可的形式内。
作为用于口服给药的固体组合物，可以将药物组合物制成粉末、颗粒、压片剂、丸剂、胶囊、橡皮糖、薄饼等形式。该固体组合物一般含有一种或多种惰性稀释剂或可食用的载体。另外，还可以存在有一种或多种下列物质：粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、西黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸钠、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂，例如二氧化硅胶体；甜味剂，例如蔗糖或糖精；芳香剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙香料；以及着色剂。
当药物组合物为例如明胶胶囊之类的胶囊形式时，它除了含有上述类型的材料之外，还可以含有例如聚乙二醇或油的液体载体。
药物组合物可以为例如酏剂、糖浆、溶液、乳液或混悬液的形式。这些液体作为两个实例，可以用于口服给药或用于注射递送。当打算用于口服给药时，优选的组合物除了含有本发明的化合物之外，还可以含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和芳香增强剂中的一种或多种。在打算通过注射给药的组合物中，可以包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、混悬剂、缓冲液、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
本发明的液体药物组合物，不论其是否为溶液、混悬液或其它类似形式，可以包括一种或多种以下佐剂：无菌稀释剂，例如注射用水、盐水溶液(优选为生理盐水)、林格氏溶液、等渗氯化钠、例如用作溶剂或混悬介质的合成的甘油单酯或甘油二酯之类的不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或羟苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如醋酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；以及用于调节张力的试剂，例如氯化钠或右旋糖。胃肠外制剂可以包封在由玻璃或塑料制成的安瓿、一次性注射器或倍剂量瓶中。生理盐水为优选的佐剂。可注射的药物组合物优选无菌。
要用于胃肠外或口服给药的本发明的液体药物组合物应当含有特定量的本发明的化合物，以便获得适当剂量。通常，这个量是在组合物中本发明的化合物为至少0.01％。当要用于口服给药时，这个量可以在组合物重量的0.1和大约70％之间变动。优选的口腔药物组合物含有大约4％至大约50％的本发明的化合物。根据本发明的优选的药物组合物和制剂被制成胃肠外剂量单元含有介于0.01-1重量％的本发明的化合物。
本发明的药物组合物可以设计成用于局部应用，在该情况下，载体可以适当地含有溶液、乳液、软膏或凝胶基质。该基质，例如可以包括一种或多种以下物质：凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油、例如水和醇之类的稀释剂、和乳化剂和稳定剂。在局部应用的药物组合物中可以存在有增稠剂。如果要透皮给药，该组合物可以包括透皮贴剂或离子电渗疗法装置。局部应用配方可以含有的本发明的化合物的浓度为大约0.1至大约10％w/v(重量/单位体积)。
本发明的药物组合物可以设计成直肠给药，形式可以为例如在直肠熔融并释放药物的栓剂。用于直肠给药的组合物可以含有油质基质作为合适的无刺激性辅料。该基质包括但不限于，羊毛脂、可可油和聚乙二醇。
本发明的药物组合物可以包括各种改善固体或液体剂量单元的物理形式的材料。例如，该组合物可以包括在活性成分周围形成包封壳的材料。形成包封壳的材料一般为惰性，可选自例如糖、虫胶、和其它肠包封剂。或者，该活性成分可以被包在明胶胶囊内。
固体或液体形式的本发明的药物组合物可以包括与本发明的化合物相结合并从而有助于化合物递送的试剂。具有这样的能力的合适的试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明的药物组合物可以由能够作为气雾剂给药的剂量单元构成。术语气雾剂用于表示从胶体性质的体系到由加压包装构成的体系的多种体系。释药可以通过液化的或压缩气体或通过分配活性成分的合适的泵系统来实现。本发明的化合物的气雾剂可以以单相、双相或三相系统的形式来释放，从而释放活性成分。气雾剂的释药包括可以共同形成试剂盒的必要的容器、活化剂、阀、次容器等。本领域的技术人员不需要进行过多实验就可以确定优选的气雾剂。
本发明的药物组合物可以通过药物领域公知的方法来制备。例如，要通过注射给药的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水结合在一起以形成溶液而制备。可以添加表面活性剂来有助于均匀的溶液或混悬液的形成。表面活性剂是与本发明的化合物非共价相互作用的化合物，以便有助于化合物在水性释放系统中溶解或均匀混悬。
本发明的化合物、或其药物上可接受的盐以药物有效量给药，该药物有效量取决于多种因素，包括：所采用的特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的方式和时间；排泄速率；药物结合；特定障碍和病情的严重性；以及接受治疗的受治疗者。通常，药物有效的每日剂量为本发明的化合物或其药物上可接受的盐的大约0.1mg至大约20mg/kg体重/天；优选大约0.1mg至大约10mg/kg体重/天；最有选大约0.1mg至大约7.5mg/kg体重/天。
在本发明的化合物的应用中，本发明的化合物、或其药物上可接受的衍生物还可以在给予一种或多种上述治疗剂的同时、之前或之后给药。该联合治疗包括给予包含本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂的单一的药物剂量配方，以及分别以其独立的药物剂量配方给予本发明的化合物和每种活性剂。例如，本发明的化合物和HMG-CoA还原酶抑制剂可以以例如片剂或胶囊的单一口服剂量组合物的形式同时给予患者，或者以分开的口服剂量配方的形式给予每种试剂。在使用分开的剂量配方时，本发明的化合物和一种或多种另外的活性剂可以基本上在同一时间给药，即同时发生，或分开的交错时间给药，即按顺序给药；联合治疗要理解成包括所有这些治疗方案。
HMG-CoA还原酶抑制剂的剂量信息在本领域是公知的，因为在美国有多种HMG-CoA还原酶抑制剂被市场化。特别地，HMG-CoA还原酶抑制剂的每日剂量可以与用于抗-高胆固醇血症治疗的量相同或类似，这在医师桌上手册(Physicians′Desk Reference，PDR)中有所描述。例如，参见PDR的第50版，1996(Medical Economics Co)；特别地，参见216页，标题″降血脂药(Hypolipidemics)″，副标题″HMG-CoA还原酶抑制剂(HMG-CoA Reductase Inhibitors)″，以及其中引用的参考页。优选地，HMG-CoA还原酶抑制剂的口服剂量为大约1-200mg/天，更优选大约5-160mg/天。但是，剂量取决于所使用的特定HMG-CoA还原酶抑制剂的效力以及如上所述的其它因素。具有足够强效力的HMG-CoA还原酶抑制剂可以以低于毫克量的日剂量给药。
作为例子，辛伐他汀的日剂量可选自5mg、10mg、20mg、40mg、80mg和160mg；至于洛伐他汀，选自10mg、20mg、40mg和80mg；至于氟伐他丁钠，选自20mg、40mg和80mg；至于普伐他汀钠，选自10mg、20mg和40mg。阿伐他汀钙的日剂量范围在1mg至160mg，更具体地，为5mg至80mg。口服给药可以在一天内一次性给药或分成二、三、或四次剂量给药，但是优选HMG-CoA还原酶抑制剂为一次性每日给药。
本发明的化合物的制备
可以理解，在下列描述中，所述结构式的取代基和/或变量的组合只有当这些组成得到稳定的化合物时才是允许的。
本领域的技术人员还可以理解，在下述方法中，中间体化合物的官能团需要被合适的保护基保护。这些官能团包括羟基、氨基、巯基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、四氢吡喃基、苯甲基等。1，2-二羟基的合适的保护基包括酮缩醇-和乙缩醛-形成基团。氨基、脒基和胍基的合适的保护基包括叔丁氧羰基、苄氧羰基等。巯基的合适的保护基包括-C(O)-R(其中R为烷基、芳基或芳烷基)、对-甲氧基苯甲基、三苯甲基等。羧酸的合适的保护基包括烷基、芳基或芳烷基酯。
根据本领域技术人员所公知的以及如本文所述的标准技术来添加或除去保护基。保护基的应用在Green，T.W.和P.G.M.Wutz，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)(1991)，第2版，Wiley-Interscience中有详细描述。保护基还可以是聚合物树脂，例如Wang树脂或2-氯三苯甲基氯化物树脂。
本领域的技术人员还可以理解，尽管本发明的化合物的受保护的衍生物，如上所述在本发明的第一方面中，可能不具有药理活性，但是可以将其给予具有与胆固醇运输、葡萄糖代谢、脂肪酸代谢和胆固醇代谢中的缺陷相关的疾病的哺乳动物，并在之后于体内代谢以形成具有药理活性的本发明的化合物。因此将该衍生物描述为″前体药物″。所有本发明的化合物的前体药物均包括在本发明的范围内。
可以理解，本领域的普通技术人员能够根据下列公开内容，包括制备例和实施例、以及化学合成领域普通技术人员所公知的信息，能够制备未在本文中具体制备的本发明的化合物。
本文提供的合成实施例中的起始材料可以从商业来源或经由参考文献程序或通过本文所公开的方法获得。除非另外说明，所有市售的化合物不经过进一步纯化而使用。氘化溶剂，例如DMSO或CDCl3(99.8％D，Cambridge Isotope Laboratories)在所有指出的实验中使用。1H NMR谱记录于Bruker Avance 400MHz NMR光谱仪上。显著的峰被汇总，并且一般包括：质子的数量、多重性(s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br s，宽单峰)和以赫兹表示的耦合常数。化学位移报告成相对于四甲基硅烷的百万分率(δ)。质谱记录在使用反相条件的(乙腈/水，0.05％三氟醋酸)和静电(ES)电离的Perkin-Elmer SCIEX HPLC/MS仪器上。在下面的实施例中使用的缩写具有在化学文献上的公认的含义。例如，CH2Cl2(二氯甲烷)、C6H6(苯)、TFA(三氟醋酸)、EtOAc(乙酸乙酯)、Et2O(乙醚)、DMAP(4-二甲氨基吡啶)、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)和THF(四氢呋喃)。快速色谱法利用Merck Silica Gel 60(230-400目)来进行。
仅仅为了说明的目的，绝大多数下列反应流程图中的结构式集中在本发明的化合物的具体实施方式。但是，有理由预料到，本领域的普通技术人员根据本说明书的教导，将能够利用适当取代的起始材料和对于本领域技术人员已知的方法来制备在本发明的第一方面中的所有本发明的化合物。
在每个反应流程图后的通用描述中，短语“标准分离步骤”是要包括以下一种或多种对于有机化学领域技术人员所熟悉的技术：有机萃取、用稀释的水性酸或碱洗涤有机溶液、干燥剂的使用、过滤、真空浓缩、随后利用蒸馏、结晶或固-液相色谱法进行纯化。短语“高温”指高于室温的温度，短语“低温”指低于室温的温度。
下列具体的制备例(对于中间体)和实施例(对于本发明的化合物、药物组合物和使用方法)用作指导以帮助本发明的实施，并不是要对本发明的范围进行限制。在没有进一步说明的情况下，相信本领域的普通技术人员利用前述描述和下列举例说明的实施例，可以制成并利用本发明的化合物，并实施要求保护的方法。应该理解，前述讨论和实施例仅仅呈现了对于特定优选的实施方式的详细描述。对于本领域的普通技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种变形和等效替换。
除非另外说明，制备所有与NMR和/或质谱数据相关的化合物，并测定NMR和质谱。
流程图1
Figure S2006800307916D01341
反应和条件：(a)NaHMDS，THF；0℃-rt；(b)3-溴-1，1，1-三氟丙酮，NaHCO3，2-PrOH，80℃；(c)TSA，甲苯，回流；(d)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80℃.
通常，结构式(0016a)的化合物制备如下：首先在碱的存在下，将结构式(0012a)的苯胺与例如5-溴-噻吩-2-甲腈的芳腈(0011a)反应，经过标准的分离步骤得到结构式(0013a)的化合物。在随后的步骤中，在高温碱性条件下，将脒(0013a)暴露于例如1-溴-3，3，3-三氟丙酮的卤代酮，经过标准分离步骤之后，得到结构式(0014a)的1H-咪唑-4-醇。随后用例如对甲苯磺酸的催化剂酸回流处理结构式(0014a)的化合物，实现结构式(0014a)的化合物向结构式(0015a)的化合物的转化。在钯介导的偶合反应，例如Suzuki反应中，经过标准分离步骤之后，将结构式(0015a)的化合物与硼化物或硼酸试剂反应以便得到结构式(0016a)的化合物。
实施例1
1-(2，5-二氯-苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-4-三氟甲基-1H-咪唑
实施例1a
5-溴-N-(2，5-二氯-苯基)-噻吩-2-甲脒的制备
Figure S2006800307916D01342
在N2气氛下，向2，5-二氯苯胺(341mg，2.1mmol)的2mL干THF溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)胺钠(2.1mL，1M THF溶液，2.1mmol)。混合物在室温下搅拌40分钟后，逐滴加入5-溴-噻吩-2-甲腈(376mg，2mmol)的2mL干THF溶液。该反应混合物搅拌过夜，然后注入到100mL冰水中。过滤收集橙色沉淀，用乙醚和己烷(3/7，v/v)溶液洗涤，风干以便得到淡橙色固体(653mg，94％产率)。1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)：δ6.94(d，1H)，6.99(dd，1H)，7.06(d，1H)，7.32(d，1H)，7.37(d，1H)。
实施例1b
2-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-醇的制备
Figure S2006800307916D01351
向5-溴-N-(2，5-二氯-苯基)-噻吩-2-甲脒(634mg，1.8mmol)和碳酸氢钠(227mg，2.7mmol)的8mL 2-丙醇悬浮液内加入3-溴-1，1，1-三氟丙酮(520mg，2.7mmol)。反应混合物在50℃下加热1.5小时，然后在80℃下加热4小时。冷却到室温后，滤除残渣并用二氯甲烷洗涤。合并滤液和洗涤液，并在真空下浓缩以获得淡粉色固体，该固体直接用于下一步骤(820mg，99％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.09(d，1H)，3.95(dd，1H)，6.31(d，1H)，6.91(d，1H)，7.15(m，1H)，7.33(dd，1H)，7.44(m，2H)。
实施例1c
2-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D01352
将2-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-4-醇(822mg，1.8mmol)和对甲苯磺酸一水合物(172mg，0.9mmol)在10mL甲苯中的混合物在120℃下加热6小时。去除溶剂，将残渣重新溶解于二氯甲烷，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc 85/15)纯化，获得灰白色固体(512mg，64％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.68(d，1H)，6.89(d，1H)，7.31(dd，1H)，7.47(dd，1H)，7.55(d，1H)，7.56(s，1H)。
实施例1d
1-(2，5-二氯-苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D01361
将2-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(90mg，0.2mmol)、(3-甲基磺酰基)苯基硼酸(60mg，0.3mmol)、碳酸钾(110mg，0.8mmol)、和PdCl2(dppf).CH2Cl2(16mg，0.02mmol)与2mL 9∶1DME/H2O(v/v)混合，然后在80℃下加热过夜。真空除去所有溶剂。粗产物通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc，6/4)纯化，获得白色固体(76mg，74％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.08(s，3H)，6.79(d，1H)，7.22(d，1H)，7.36(d，1H)，7.52(d，1H)，7.58(m，3H)，7.78(m，1H)，7.86(m，1H)，8.10(t，1H)。
所有下列化合物以流程图1所述的相同方式制备并用质谱和NMR谱检测。用于Suzuki偶合的硼酸或者硼化物试剂，如果不能从市场上获得，那么可以用对于本领域技术人员公知的标准化技术来制备。
·1-(2，5-二氯苯基)-2-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；MS(ES)：517.3[M+H]+；
·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶；MS(ES)：500.4[M+H]+；
·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-2-(乙硫基)-3-甲基吡啶；MS(ES)：514.2[M+H]+；
·4-(5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)吗啉；MS(ES)：525.4，527.3[M+H]+；
·4-(5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸1，1-二甲基乙酯；MS(ES)：624.5，626.3[M+H]+；
·1-(2-氯苯基)-2-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；MS(ES)：483.2[M+H]+；
·5-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲硫基)吡啶；MS(ES)：466.2[M+H]+；
·5-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-2-(乙硫基)-3-甲基吡啶；MS(ES)：480.2[M+H]+；
·(4-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-3-甲基苯基)醋酸甲酯；MS(ES)：491.2[M+H]+；
·3-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；MS(ES)：484.0[M+H]+；
·4-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；MS(ES)：484.1[M+H]+；
流程图2
Figure S2006800307916D01371
起始材料以流程图1的类似方法制备，随后进一步转化以便制备如流程图2所述的终产物。
实施例2
5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-2-(甲基磺酰基)-3-甲基吡啶的制备
Figure S2006800307916D01372
将5-{5-[1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-2-甲基硫烷基-吡啶(80mg，0.16mmol)溶解于8mL二氯甲烷和甲醇(5∶1，V/V)的混合物中。然后加入MMPP(单过氧邻苯二甲酸镁六水合物，200mg，0.35mmol，80％tech.)。混合物在室温下搅拌2小时，然后用二氯甲烷稀释并过滤。滤液用饱和NaHCO3和盐水洗涤，Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(15→60％EtOAc/己烷)纯化，获得白色固体(52mg，61％产率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.61(s，3H)，3.37(s，3H)，6.58(d，J＝4.0，1H)，7.63(d，J＝4.0，1H)，7.86-7.79(m，2H)，8.20-8.17(m，2H)，8.31-8.30(m，1H)，8.80(m，1H).MS(ES)：532.2，536.2[M+H]+。
通过氧化适当的硫化物，以相同方式制备下列化合物。
·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-2-(乙基磺酰基)-3-甲基吡啶；MS(ES)：546.2[M+H]+
·5-{5-[1-(2，5-二氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶；MS(ES)：532.2[M+H]+
·5-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-3-甲基-2-(甲基磺酰基)吡啶；MS(ES)：498.4[M+H]+
·5-{5-[1-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]-2-噻吩基}-2-(乙基磺酰基)-3-甲基吡啶；MS(ES)：512.2[M+H]+
流程图3
Figure S2006800307916D01381
以流程图1的类似方式制备起始材料，随后进一步转化以便得到如流程图3所述的终产物。
实施例3
1-(5-{5-[1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-哌嗪
Figure S2006800307916D01382
将4-(5-{5-[1-(2，5-二氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-噻吩-2-基}-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(104mg，0.17mmol)与4mL 50％三氟甲基醋酸在二氯甲烷中混合，并在室温下搅拌2小时。去除所有溶剂；残渣再溶解于二氯甲烷中并用饱和NaHCO3中和到pH7。有机层用盐水洗涤，通过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。从二氯甲烷/己烷混合物中沉淀出残渣，然后过滤并用二氯甲烷洗涤数次，以获得黄色固体(50mg，57％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.30-2.97(m，4H)，3.57-3.54(m，4H)，6.63(d，J＝8.7，1H)，6.78(d，J＝4.0，1H)，6.96(d，J＝4.0，1H)，7.31(s，1H)，7.60-7.50(m，4H)，8.37(m，1H).MS(ES)：524.3，526.5，[M+H]+
流程图4
Figure S2006800307916D01391
以流程图1的类似方式制备起始材料，随后进一步转化以便得到如流程图4所述的终产物。
实施例4
(4-{5-[1-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-醋酸
将(4-{5-[1-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑-2-基]-噻吩-2-基}-3-甲基-苯基)-醋酸甲酯(123mg，0.25mmol)溶解于6mL THF和水(3∶1，V/V)的混合物中。然后加入氢氧化锂一水合物(2.3mg，0.55mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。该混合物用1N HCl中和到pH7，然后用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(0→5％MeOH/DCM)纯化，获得白色固体(47mg，39％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，3.64(s，2H)，6.83(s，2H)，7.13-7.10(m，1H)，7.16(m，1H)，7.29-7.27(m，1H)，7.35(m，1H)，7.47-7.46(m，2H)，7.57-7.52(m，1H)，7.64-7.62(m，1H).MS(ES)：477.1，[M+H]+
流程图5
(a)Me3Al，PhMe，90℃；(b)溴代丙酮酸乙酯，NaHCO3，2-PrOH，95℃；(c)ArB(OH)2，Cl2Pd(dppf)，K2CO3，H2O/DME，80℃；(d)R4MgBr，THF，0℃-rt.
通常，结构式(0056)的化合物可以如流程图5所述制备。在存在例如三甲基铝的路易斯酸的条件下，芳腈(0051)和芳胺(0052)可以反应而获得相应的脒(0053)。也可以用杂芳腈0051和/或杂芳胺0052来合成其各自的脒0053。在存在例如碳酸氢钠的弱碱的条件下，中间体0053可以与溴代丙酮酸乙酯反应，然后在高温下脱水以生成相应的咪唑(0054)。该中间体0054可以进行交叉偶合反应，例如在典型的Suzuki条件下与芳基硼酸反应，以获得相应的2-二芳基-咪唑(0055)。0055可以与例如烷基溴化镁的格氏试剂反应，以获得预期产物0056。
实施例5
2-{1-(2，6-二氯苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇
实施例5a
5-溴-N-(2，6-二氯苯基)-噻吩-2-甲脒的制备
将2.0M三甲基铝的甲苯(8.0mL，16mmol)溶液逐滴加入到2，6-二氯苯胺(1.75g，10.8mmol)的甲苯(25mL，无水)搅拌溶液中。90分钟后，反应混合物中加入5-溴噻吩-2-甲腈(3.00g，16mmol)的甲苯(20mL，无水)溶液，并随后在90℃下加热。5小时后，将反应混合物冷却到室温，并通过将其加入到二氧化硅(25g)的3∶1CHCl3/MeOH(100mL)搅拌浆液中而淬灭。30分钟后，过滤所得的混合物并用MeOH和DCM漂洗固体。将合并的滤液浓缩以得到标题化合物(3.9g，定量)，为浅黄色固体，该固体不经过纯化而用于下一步。GC-MS(EI)：348，350，352。
实施例5b
2-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01412
向5-溴-N-(2，6-二氯苯基)-噻吩-2-甲脒(3.9g，11mmol)和碳酸氢钠(1.85g，22mmol)在异丙醇(55mL)中的搅拌混合物中加入溴代丙酮酸乙酯(2.5mL，20mmol)，然后在95℃下加热。17小时后，反应混合物冷却到室温，过滤并用EtOAc漂洗固体。合并的滤液在减压下浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，15∶85至65∶35)以便得到标题化合物(3.3g，67％)，为胶粘的黄色固体，该固体不经过进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.60(s，1H)，7.49-7.59(m，3H)，6.89(d，1H)，6.56(d，1H)，4.37(q，2H)，1.38(t，3H)。
实施例5c
1-(2，6-二氯苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01413
向2-(5-溴噻吩-2-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(335mg，0.75mmol)、3-甲烷磺酰基-苯基硼酸(180mg，0.90mmol)、K2CO3(0.32g，2.3mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(30mg，5mol％)和H2O(0.4mL)在DME(4mL)中的混合物中充入氩气5分钟，然后在密封烧瓶内加热至80℃。2小时后，将反应混合物冷却到室温，过滤(CeliteTM)，过滤剂用EtOAc漂洗。合并的滤液在减压下浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，30∶70至80∶20)，得到标题化合物(313mg，80％)，为浅黄色固体，该固体不经过进一步纯化而用于下一步。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.08(m，1H)，7.82(m，2H)，7.64(s，1H)，7.51-7.62(m，4H)，7.24(d，1H)，6.72(d，1H)，4.38(q，2H)，3.05(s，3H)，1.40(t，3H)。
实施例5d
2-{1-(2，6-二氯苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇的制备
在0℃下，向1-(2，6-二氯苯基)-2-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(300mg，0.58mmol)的THF(3mL)搅拌溶液中加入3.0M溴化甲基镁的Et2O(0.80mL，2.4mmol)溶液。添加完成后，将烧瓶从冰水浴中取出并升温到室温。40分钟后，通过加入饱和NH4Cl使反应混合物淬灭，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，40∶60至90∶10)，得到标题化合物(0.17g，59％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.07(m，1H)，7.81(m，2H)，7.46-7.60(m，4H)，7.21(d，1H)，6.85(s，1H)，6.62(d，1H)，3.05(s，3H)，2.68(br s，1H)，1.61(s，6H)；MS(ES)：507，509[M+H]+。
以类似的方式，从适当的试剂制备下列咪唑。任选切换Suzuki交叉-偶合和添加格氏试剂的顺序。
·2-(1-(2，6-二氯苯基)-2-(5-(3-(乙基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：521，523[M+H]+
·2-(1-(2，6-二氯苯基)-2-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515，517[M+H]+
·2-(1-(2，6-二氯苯基)-2-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529，531[M+H]+
·2-(1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：503[M+H]+
·2-(2-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：517[M+H]+
·2-(1-(2-异丙基苯基)-2-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：489[M+H]+
·2-(2-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：503[M+H]+
·2-(1-(2，6-二氯苯基)-2-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：501，503[M+H]+
·2-(1-(2，6-二氯苯基)-2-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515，517[M+H]+
·2-(2-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：535，537[M+H]+
·2-(2-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549，551[M+H]+
实施例6
2-[5-氯-2-(3-氯-3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
实施例6a
2-[2-(4-溴-2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
向0℃下的3.0M MeMgBr的Et2O(7.0mL，21.0mmol)的溶液中缓慢加入2-(4-溴-2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(2.80g，5.90mmol)的THF溶液(30mL，无水)。在添加结束后，从冰水浴中取出烧瓶，并升温至室温。在50分钟时，通过添加饱和NH4Cl来淬灭反应混合物，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，15∶85至55∶45)，以得到标题化合物(2.1g，77％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.58(d，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.11(d，1H)，6.93(s，1H)，2.73(br s，1H)，1.61(s，6H)。
实施例6b
2-[2-(4-溴-2-氯苯基)-5-氯-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01441
向2-[2-(4-溴-2-氯苯基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(230mg，0.50mmol)的MeCN(4mL，无水)悬浮液中加入N-氯代琥珀酰亚胺(70mg，0.52mmol)，并随后在70C加热。22h之后，向反应混合物另外添加N-氯代琥珀酰亚胺(67mg，0.50mmol)，并在85C加热。40h(总反应时间)后，将反应混合物冷却至室温，浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至30∶70)以得到标题化合物(0.19g，77％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.61(d，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，7.27(dd，1H)，7.10(d，1H)，3.33(s，1H)，1.65(s，6H)。
实施例6c
2-[5-氯-2-(3-氯-3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01442
2-[2-(4-溴-2-氯苯基)-5-氯-1-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(184mg，0.37mmol)、3-甲烷磺酰基-苯基硼酸(90mg，0.45mmol)、K2CO3(0.15g，1.1mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(15mg，5mol％)和H2O(0.2mL)在DME(2mL)中的混合物通氩气5分钟，随后在密封烧瓶中在60℃下加热。70分钟之后，将反应混合物冷却至室温，过滤(CeliteTM)并用EtOAc漂洗过滤试剂。合并的滤液在减压下浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，20∶80至60∶40)，以得到标题化合物(165mg，78％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.08(m，1H)，7.93(m，1H)，7.84(m，1H)，7.73(d，1H)，7.67(m，1H)，7.33-7.47(m，5H)，3.42(br s，1H)，3.06(s，3H)，1.68(s，6H)；MS(ES)：591，593，595[M+Na]+。
流程图6
Figure S2006800307916D01451
(a)Et3N，THF；(b)SOCl2，90℃；浓缩并加入NH3/MeOH；(c)溴代丙酮酸乙酯，NaHCO3，EtOH，μW 175℃；(d)R4MgBr，THF，0℃-rt；(e)ArB(OH)2，Cl2Pd(dppf)，K2CO3，H2O/DME，μW120℃.
通常，结构式00616的化合物可以如流程图6所示制备。首先，将苯甲酰氯(00611)与苄胺(00612)在碱性条件下反应产生酰胺。在高温下用亚硫酰氯处理得到的酰胺以便得到imidoyl chloride，该物质在被添加至氨水溶液时可以直接转化为其相应的脒(00613)。脒00613与溴代丙酮酸乙酯可以在碱性条件下和高温下反应以便得到相应的咪唑(00614)。该中间体酯00614可以与例如烷基溴化镁的格氏试剂反应，以得到各自的甲醇(00615)。最后的中间体00615可以与硼酸(酯)经过例如Suzuki-Miyaura反应的交叉-偶合反应，得到目标咪唑00616。
实施例7
2-[1-(2-氯苯甲基)-2-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
实施例7a
4-溴-N-(2-氯苯甲基)-苯甲酰胺的制备
Figure S2006800307916D01461
向0℃下的2-氯苯甲基胺(2.42mL，20mmol)的THF(80mL，无水)搅拌溶液中加入4-溴苯甲酰氯(4.39g，20mmol)的THF(20mL，无水)溶液，随后加入三乙胺(2.93mL，21mmol)。12h之后，得到的混合物过滤并用EtOAc漂洗固体。合并的滤液用EtOAc(100mL)稀释，用1NHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，随后干燥(无水Na2SO4)并浓缩以得到标题化合物(6.36g，98％)，为白色固体，其不经过纯化而用于下一步骤。GC-MS(EI)：322，324。
实施例7b
4-溴-N-(2-氯苯甲基)-苄脒的制备
Figure S2006800307916D01462
4-溴-N-(2-氯苯甲基)-苯甲酰胺(1.62g，5.0mmol)和亚硫酰氯(0.73mL，10mmol)的混合物在90℃下加热。150分钟后，将反应混合物冷却并在减压下浓缩。得到的残渣用甲苯(10mL，无水)稀释并浓缩，以得到相应的imidoyl chloride[该转化由NMR证实]，为浅黄色固体。向2M NH3的MeOH(8mL，16mmol)溶液中分小份加入该中间体。12h之后，将该反应混合物加入至饱和NaHCO3并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩以得到标题化合物(1.5g，93％)，该化合物不经过纯化而用于下一步。GC-MS(EI)：321，323。
实施例7c
2-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-羟酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01463
将4-溴-N-(2-氯苯甲基)-苄脒(1.4g，4.3mmol)、碳酸氢钠(0.72g，8.6mmol)和溴代丙酮酸乙酯(0.98mL，7.8mmol)在EtOH(14mL)中的混合物在微波装置(Biotage InitiatorTM)中175℃下加热12分钟。将得到的混合物倾析并用EtOAc漂洗固体。将合并的滤液浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至40∶60)以得到标题化合物(0.24g，13％)，为淡棕色残渣。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.58-7.62(m，3H)，7.43-7.49(m，3H)，7.34(m，1H)，7.28(m，1H)，6.96(d，1H)，5.30(s，2H)，4.32(q，2H)，1.35(t，3H)；MS(ES)：419，421[M+H]+。
实施例7d
2-[2-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01471
向0℃下3.0M MeMgBr的Et2O(1.0mL，3.0mmol)溶液中缓慢加入2-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(235mg，0.56mmol)的THF(3mL，无水)溶液。在添加结束之后，将烧瓶从冰水浴中取出，并升温至室温。在40分钟时，反应混合物通过加入饱和NH4Cl来淬灭，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，20∶80至60∶40)以得到标题化合物(135mg，59％)，为浅琥珀色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.54(d，2H)，7.38-7.45(m，3H)，7.24-7.33(m，2H)，6.89(d，1H)，6.82(s，1H)，5.25(s，2H)，2.86(br s，1H)，1.54(s，6H)；MS(ES)：405，407[M+H]+。
实施例7e
2-[1-(2-氯苯甲基)-2-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01472
将2-[2-(4-溴苯基)-1-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(130mg，0.32mmol)、3-甲烷磺酰基-苯基硼酸(80mg，0.40mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(13mg，5mol％)和2.8M K2CO3(0.35mL，0.98mmol)水溶液在DME(2mL)中的混合物在微波装置(Biotage InitiatorTM)中120℃下加热4分钟。将反应混合物浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，45∶55至90∶10)以得到标题化合物(118mg，77％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.08(m，1H)，7.84(dd，2H)，7.55-7.64(m，5H)，7.36(m，1H)，7.17-7.26(m，2H)，6.85(d，1H)，6.77(s，1H)，5.24(s，2H)，3.00(s，3H)，2.86(br s，1H)，1.49(s，6H)；MS(ES)：481[M+H]+。
用2，3-二氯苄胺来代替2-氯苄胺，以类似方式来制备2-[1-(2，3-二氯苯甲基)-2-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇。MS(ES)：515，517[M+H]+。
流程图7
Figure S2006800307916D01481
反应和条件：(a)NaOAc，NH4OH，MeOH；(b)ArB(OH)2，[Cu(OH).TMEDA]2Cl2，DCM；(c)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80℃.
通常，结构式(0075b)的化合物制备如下：首先将例如3，3-二溴-1，1，1-三氟甲基丙酮的3，3-二卤代酮与醋酸钠水溶液反应以产生乙二醛，乙二醛与结构式(0071b)的醛和氨水在原位反应以得到结构式(0073b)的咪唑。随后通过例如Buchwald反应或与硼酸试剂的Cu(II)催化偶合的N-芳基化来实现结构式(0073b)的化合物向结构式(0074b)的化合物的转化。在例如Suzuki反应的钯介导的偶合反应中，将结构式(0074b)的化合物与硼化物或硼酸反应以在标准的分离步骤之后得到结构式(0075b)的化合物。
实施例8
2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑
实施例8a
2-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
将3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(6.75g，25mmol)加入NaOAc(4.11g，50mmol)的15mL水溶液中，并在100℃下将混合物加热60分钟。冷却至室温之后，加入溶解于MeOH(45mL)的2-氯苯甲醛(2.8g，20mmol)，随后加入浓NH4OH(10mL)。将该混合物在室温下搅拌过夜。蒸发除去甲醇之后，加入水。沉淀通过过滤收集并用水洗涤，并在真空下干燥，以得到浅黄色固体(4.7g，76％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.37(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.46(dd，1H)，7.50(m，1H)，8.33(dd，1H)。
实施例8b
1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D01492
将2-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(370mg，1.5mmol)、4-溴-苯基硼酸(600mg，3mmol)、和[Cu(OH)·TMEDA]2Cl2(140mg，0.3mmol)与6mL干二氯甲烷混合，在双氧气氛下于室温搅拌2天。将该反应混合物用二氯甲烷稀释并经过硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩，残渣通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc 8/2)，得到固体(151mg，25％产率)。1H-NMR (400MHz，CDCl3)：δ7.02(d，2H)，7.34(m，3H)，7.47(d，2H)，7，53(dd，1H)，7.56(dd，1H)。
实施例8c
2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-4-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D01493
1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-4-三氟甲基-1H-咪唑(100mg，0.25mmol)、(3-甲基磺酰基)苯基硼酸(100mg，0.5mmol)、碳酸钾(155mg，1.13mmol)、和PdCl2(dppf).CH2Cl2(20mg，0.025mmol)与3mL 9∶1DME/H2O(v/v)混合，随后在80℃下加热过夜。在真空中除去所有溶剂。残渣通过硅胶色谱法(己烷/EtOAc，6/4)、随后通过反相HPLC(30％乙腈在水中)纯化，以得到白色固体(55mg，46％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.10(s，3H)，7.26(m，2H)，7.37(m，3H)，7.62(m，5H)，7.84(m，1H)，7.94(m，1H)，8.12(t，1H)。
以类似的方式，使用适当的醛和硼酸试剂来制备所有下列化合物。
·2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑；MS(ES)：477.0[M+H]+；
·4′-[2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：478.0[M+H]+；
·1-(4-溴苯基)-4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；MS(ES)：435.0[M+H]+；
·1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；MS(ES)：511.3[M+H]+；
·4′-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：512.3[M+H]+；
除了用例如氢化钠的碱催化用带有适当的离去基团的芳基溴化物(例如2，5-二溴吡啶)置换的反应来代替制备结构式(0074b)的化合物的Cu(II)催化偶合反应之外，以流程图7所述的类似方式制备下列化合物。
·5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}吡啶；MS(ES)：512.3[M+H]+；
·2-[2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶；MS(ES)：478.0[M+H]+；
流程图8
Figure S2006800307916D01511
(a)方法A：Me3Al，甲苯0℃-80℃；方法B：NaHMDS，THF；0℃-rt；
(b)溴代丙酮酸乙酯，NaHCO3，2-PrOH，80℃；(c)NaHCO3/2-PrOHor HOAc/2-PrOH，回流；(d)R2MgBr，THF，0℃-rt；(e)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80℃.
通常，结构式(0087)的化合物制备如下：首先在存在路易斯酸(方法A)或碱(方法B)的条件下，将结构式(0082)的苯胺与芳基腈(0081)反应，经过标准分离步骤之后，得到结构式(0083)的化合物。在随后的步骤中，在高温碱性条件下，将脒(0083)暴露于例如α-溴代丙酮酸乙酯的卤代酯中，得到中间体结构式(0084)的1H-咪唑-4-醇，该物质可以在原处或者通过酸催化脱水转化为结构式(0085)的化合物。随后将结构式(0085)的化合物进行官能性转化，例如从酯转化成甲醇。在钯介导的偶合反应中，例如Suzuki反应，将结构式(0086)的化合物与二硼化物或硼酸试剂反应，经过标准分离步骤之后，得到结构式(0087)的化合物。
实施例9
2-[2-(2，6-二氟-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
实施例9a
(方法A)
N-(4-溴苯基)-2，6-二氟苯甲亚胺酰胺的制备
Figure S2006800307916D01521
N-(4-溴-苯基)-2，6-二氟-苄脒：将4-溴苯胺(1.72g，10mmol)置于三颈反应器中，并将反应器通氩气20分钟。加入50mL无水甲苯。冷却至0℃之后，缓慢加入三甲基铝(7.5mL，2.0M的甲苯溶液，15mmol)以便保持内部温度低于18℃。添加之后，将反应混合物升温至室温，并随后又搅拌2小时。加入2，6-二氟苄腈(2.78g，20mmol)的50mL无水甲苯溶液，并将反应混合物加热至80℃。18小时之后，将反应混合物冷却至室温，并倒在硅胶在CHCl3/MeOH(4/1，V/V)中的浆液上。搅拌20分钟之后，将混合物过滤并将残渣用CHCl3/MeOH(4/1，V/V)的混合物洗涤。合并的滤液在真空中浓缩，并将得到的固体与己烷/乙醚(3/1，V/V)的溶液一起搅拌。过滤中间体，并用另外的己烷/乙醚(3/1，V/V)洗涤，得到白色固体(2.4g，79％产率)，该固体不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例9aa
(方法B)
N-(4-溴苯基)-2-氯-6-甲基苯甲亚胺酰胺的制备
Figure S2006800307916D01522
N-(4-溴-苯基)-2-氯-6-甲基-苄脒：在N2气氛室温下，向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(9.7mL，1.0M的THF溶液，9.7mmol)的溶液中加入4-溴苯胺(1.67g，9.7mmol)的10mL无水THF溶液。将混合物在室温下搅拌40分钟之后，加入2-氯-6-甲基苄腈(1.55mg，10.2mmol)的10mL无水THF溶液。反应混合物在室温下搅拌过夜，随后将其倒入300mL冰水中。过滤收集橙色沉淀，并用己烷洗涤，风干以得到浅橙色固体(2.19g，66％产率)，该固体不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。
实施例9b
1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01531
向N-(4-溴-苯基)-2，6-二氟苄脒(2.4g，7.7mmol)和碳酸氢钠(1.3g，15.4mmol)在40mL 2-丙醇的混合物中加入α-溴代丙酮酸乙酯(3.34g，15.4mmol，90％tech)。将混合物在80-85℃下加热过夜。在冷却至室温之后，除去溶剂并将残渣再溶解于二氯甲烷。滤除沉淀，并将滤液浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(30→50％EtOAc/己烷)，以得到黄色固体(1.82g，58％产率)。
实施例9c
2-(1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01532
溴化甲基镁(11.2ml，15.7mmol，1.4M于甲苯/THF 75∶25中)置于三颈烧瓶中。在氮气0℃下，向其中加入1-(4-溴-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯的15mLTHF溶液。添加之后，除去冰浴，并在室温下搅拌反应混合物2.5小时。反应用饱和氯化铵淬灭。分离两层，并将水层用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱纯化(30→50％EtOAc/己烷)，得到灰白色固体(0.9g，51％产率)。
实施例9d
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备
将2-[1-(4-溴-苯基)-2-(2，6-二氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(250mg，0.64mmol)、(3-甲基磺酰基苯基)硼酸(254mg，1.27mmol)、和碳酸钾(398mg，2.88mmol)置于烧瓶中。加入6mL DME(1，2-二甲氧基乙烷)和水(9∶1，V/V)的混合物。烧瓶通氩气15分钟，随后加入Pd催化剂(二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物，52mg，0.064mmol)。将混合物加热至80℃过夜。在冷却至室温之后，除去所有溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(45→99％EtOAc/己烷)，以得到灰白色固体(230mg，77％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.70(s，6H)，2.71(s，1H)，3.09(s，3H)，6.92-6.88(m，2H)，7.21(s，1H)，7.39-7.28(m，3H)，7.59-7.57(m，2H)，7.66(t，1H，J＝7.8)，7.86-7.83(M，1H)，7.95-7.92(m，1H)，8.12(t，1H，J＝1.7).MS(ES)：491.4[M+Na]+
以类似的方式，使用方法A(实施例9a)或方法B(实施例9aa)以制备脒，从而制备所有下列化合物。在一些情况下，可以变换最后两步Grignard加成和Suzuki偶合的顺序。用于Suzuki偶合的硼酸或硼化物试剂，如果不能从市场上得到，可以使用对于本领域技术人员公知的标准技术来制备。
·1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；MS(ES)：515.3[M+H]+；
·2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501.4[M+H]+，523.3[M+Na]+；
·5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}吡啶；MS(ES)：540.3[M+H]+；
·1-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-4-基}-4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑；MS(ES)：539.3[M+H]+；
·N-(4′-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-基)甲烷磺酰胺；MS(ES)：526.5[M+H]+；
·1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；MS(ES)：447.3[M+H]+；
·2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-苯基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467.4[M+H]+；
·2-{2-(2-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：451.1[M+H]+；
·1-{2-(2-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮；MS(ES)：457.1[M+Na]+；
·2-{2-(4-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：451.3[M+H]+；
·2-{2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481.1[M+H]+；
·2-{1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501.5[M+H]+；
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515.5[M+H]+；
·2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501.4[M+H]+；
·2-{1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501.4[M+H]+；
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491.4[M+Na]+；
·2-(1-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3[M+H]+；
·2-(1-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3[M+H]+；
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481.3[M+H]+；
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：485.3[M+H]+；
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：483.4[M+H]+；
·2-(1-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：502.5[M+H]+；
·2-(1-{6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：502.3[M+H]+；
·2-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：523.3[M+Na]+；
·2-{2-[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：541.3[M+Na]+；
·2-{2-(2-甲基苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：447.0[M+H]+；
·2-(1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-{2-[(三氟甲基)氧]苯基}-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：517.3[M+H]+，539.3[M+Na]+；
·2-{2-[2-(二甲氨基)-6-氟苯基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：516.3[M+Na]+；
·2-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515.2[M+H]+；
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：499.5[M+H]+，521.3[M+Na]+；
·2-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531.1，533.3[M+H]+；
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515.7，517.3[M+H]+；
·2-(2-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：621.5[M+H]+
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(羟甲基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+.
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[4′-(羟甲基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+.
·2-{1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(3-噻吩基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：537[M+H]+.
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基]-2-异喹啉-5-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：512[M+H]+.
·2-{2-异喹啉-5-基-1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：498[M+H]+.
·2-{2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：464[M+H]+.
·2-{1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-噻吩基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-异喹啉-1-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-异喹啉-1-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：518[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：513[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：499[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+.
·2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-萘-1-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531[M+H]+.
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+.
·2-{1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-萘-1-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：517[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：549[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+.
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)-2-氟联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：533[M+H]+.
·2-{1-[2-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：519[M+H]+.
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：533[M+H]+.
·2-{1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：519[M+H]+.
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：499.3[M+H]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：513.3[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515.3，517.3[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3，531.3[M+H]+
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549.3，551.3，553.3[M+H]+
·2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：565.0，567.0，569.2[M+H]+
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515.2，517.3[M+H]+
·2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：545.3，547.3[M+H]+
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.2，531.2[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549.3，551.3[M+H]+，571.2，573.2[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：509.3，511.3[M+H]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：495.4，497.4[M+H]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：495.4[M+H]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：511.3[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：519.3，521.3[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3，531.3[M+H]+，551.3，553.3[M+Na]+
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：535.3，537.3，539.3[M+H]+
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：537.0[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：525.5[M+H]+，547.3[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3，531.3[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯；MS(ES)：549.0，551.0，553.0[M+H]+
·2-{1-[2′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-(2′，3′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-(1-{4′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+；
·2-{1-(4′-氟-3′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：455[M+H]+；
·2-{1-(3′-氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：441[M+H]+；
·2-{1-(2′，4′，5′-三氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：477[M+H]+；
·2-{1-[5′-氟-2′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-{1-(4′-氯联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：457[M+H]+；
·2-{1-(4-嘧啶-5-基苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：425[M+H]+；
·2-{1-[4′-(羟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·2-{1-[4′-(二甲氨基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：466[M+H]+；
·2-{1-[4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[4′-(1-甲基乙基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：465[M+H]+；
·2-{1-[4′-氯-2′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+；
·2-{1-(2′，3′，4′-三氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：477[M+H]+；
·2-{1-(3′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-{1-(2′-氯-6′-氟-3′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：489[M+H]+；
·2-{1-[5′-氯-2′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：487[M+H]+；
·2-{1-[2′-氟-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+；
·2-{1-[2′-(甲硫基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：469[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-羧酸；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-{1-[4-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-(1-{4-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：454[M+H]+；
·2-(1-{4-[(1E)-3，3-二甲基丁-1-烯-1-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：429[M+H]+；
·2-{1-(3′-氯联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：457[M+H]+；
·2-{1-[2′-氟-5′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-羧酸乙酯；MS(ES)：495[M+H]+；
·2-{1-(4-{2-[(1-甲基乙基)氧]吡啶-3-基}苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：482[M+H]+；
·2-{1-[3′-氯-4′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：487[M+H]+；
·2-{1-[2′-氟-3′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-氨甲酰；MS(ES)：466[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：466[M+H]+；
·2-(1-{4′-[(三氟甲基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：507[M+H]+；
·2-{1-[4′-氟-3′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+；
·2-{1-(4′-丙基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：465[M+H]+；
·2-{1-[4′-(乙氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+；
·2-(1-{2′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+；
·2-(1-{3′-氯-4′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-{1-[4-(1H-吲哚-4-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：462[M+H]+；
·2-{1-[4′-(甲硫基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：469[M+H]+；
·2-{1-[3′-(羟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·2-{1-[3′-(乙氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-{1-(4′-乙基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：451[M+H]+；
·2-{1-(2′，4′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-{1-(3′，4′-二氯联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[2′-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+；
·2-{1-(4-萘-2-基苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：473[M+H]+；
·2-{1-[3′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-3-醇；MS(ES)：439[M+H]+；
·2-{1-(3′，4′，5′-三氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：477[M+H]+；
·1-[5-(4-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}苯基)-2-噻吩基]乙酮；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-{1-(3′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-{1-(3′-氯-4′-氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：475[M+H]+；
·2-{1-[5′-甲基-2′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-{1-(2′，5′-二氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-{1-[3′-(丁氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+；
·2-{1-[5′-氯-2′-(乙氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501[M+H]+；
·2-(1-{3′-[(三氟甲基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：507[M+H]+；
·2-{1-(2′，3′，5′-三氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：477[M+H]+；
·2-{1-[3′-(乙硫基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：483[M+H]+；
·2-(1-{3′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+；
·2-{1-[4-(1-苯并噻吩-3-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：479[M+H]+；
·2-{1-[4-(4-甲基萘-1-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：487[M+H]+；
·2-{1-(2′，4′-二氯联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[3′，4′-二(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：483[M+H]+；
·2-{2-[2-(三氟甲基)苯基]-1-(2′，4′，5′-三甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：465[M+H]+；
·4-氟-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-2-醇；MS(ES)：457[M+H]+；
·2-{1-[2′-(羟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·2-{1-[3′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-(2′-氯-6′-氟联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：475[M+H]+；
·2-{1-[3′，5′-二氟-2′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：489[M+H]+；
·2-(1-{4-[2-(甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：454[M+H]+；
·2-{1-[2′-甲基-5′-(甲氧基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-{1-(2′-乙基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：451[M+H]+；
·2-(1-{2′-甲基-4′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+；
·2-{1-[4′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-{1-(5′-氟-2′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：455[M+H]+；
·2-{1-[3′-氯-4′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+；
·2-{1-(2′，5′-二甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：451[M+H]+；
·2-{1-[2′-(乙氧基)-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+；
·2-{1-(3′-氟-4′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：455[M+H]+；
·(2E)-3-(4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-基)丙-2-烯酸甲酯；MS(ES)：507[M+H]+；
·N-乙基-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-氨甲酰；MS(ES)：494[M+H]+；
·2-{1-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：465[M+H]+；
·N-丁基-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：558[M+H]+；
·N-(1，1-二甲基乙基)-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-6-甲基联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：572[M+H]+；
·4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-甲基联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：516[M+H]+；
·N-乙基-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：530[M+H]+；
·N-(1，1-二甲基乙基)-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：558[M+H]+；
·2-{1-[2′-氨基-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：506[M+H]+；
·2-{1-[3′-氟-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+；
·2-{1-[4′-氯-3′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+；
·3-氯-4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-羧酸；MS(ES)：501[M+H]+；
·2-(2-[2-(三氟甲基)苯基]-1-{3′-[(三氟甲基)硫]联苯-4-基}-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：523[M+H]+；
·2-{1-[3′-(吗啉-4-基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：572[M+H]+；
·2-(1-{4-[5-(羟甲基)-1，3-噻唑-2-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：460[M+H]+；
·2-{1-[2′-甲基-5′-(哌啶-1-基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：584[M+H]+；
·1-[4-(4-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}苯基)-2-噻吩基]乙酮；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-(1-{4-[5-(羟甲基)-3-噻吩基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-氯-4′-[2-(2，6-二氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3′-甲基联苯-4-羧酸；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-(1-{3-[6-(甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：454[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(1-甲基乙基)联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：544[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：466[M+H]+；
·2-(1-{3-[2-(环戊氧基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：508[M+H]+；
·2-{1-(3′-氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：457[M+H]+；
·2-{1-[2′-氟-5′-(甲氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-氨甲酰；MS(ES)：466[M+H]+；
·2-{1-[3′，4′-二(甲氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：483[M+H]+；
·N-(3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-2-基)甲烷磺酰胺；MS(ES)：516[M+H]+；
·2-{1-[3′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·3-氟-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-羧酸；MS(ES)：485[M+H]+；
·4-氯-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-3-氨甲酰；MS(ES)：500[M+H]+；
·2-{1-(3-{2-[(1-甲基乙基)氧]吡啶-3-基}苯基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：482[M+H]+；
·N-(3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-基)乙酰胺；MS(ES)：480[M+H]+；
·2-{1-[2′-甲基-5′-(甲氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·N-(3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-4-基)乙酰胺；MS(ES)：480[M+H]+；
·2-{1-(4′-氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：457[M+H]+；
·2-{1-[4′-(苯氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-{1-[5′-氟-2′-(甲氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-{1-(2′，3′-二氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-(1-{3′-[(三氟甲基)氧]联苯-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：507[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺；MS(ES)：502[M+H]+；
·2-{1-[3′，5′-二(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：559[M+H]+；
·2-{1-(3′，5′-二氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·3-氯-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(1-甲基乙基)联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：542[M+H]+；
·N，N-二乙基-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-氨甲酰；MS(ES)：522[M+H]+；
·4-氯-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(1-甲基乙基)联苯基-3-氨甲酰；MS(ES)：542[M+H]+；
·2-{1-[3′-(甲氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-3-羧酸；MS(ES)：467[M+H]+；
·N-乙基-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-3-氨甲酰；MS(ES)：494[M+H]+；
·4-氯-N-乙基-3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-3-氨甲酰；MS(ES)：528[M+H]+；
·2-{1-(2′，5′-二氟联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：459[M+H]+；
·2-(1-{3′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+；
·2-{1-[2′-氟-5′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+；
·2-{1-(3′，4′-二氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[3′-(乙氧基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+；
·2-(1-{2′-甲基-4′-[(1-甲基乙基)氧]联苯-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+；
·2-{1-[3-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：476[M+H]+；
·2-{1-[4′-(乙氧基)-3′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+；
·2-{1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-{1-[2′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[3′-(羟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：453[M+H]+；
·2-{1-[3-(1H-吲哚-4-基)苯基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：462[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯基-4-羧酸；MS(ES)：467[M+H]+；
·1-[5-(3-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}苯基)-2-噻吩基]乙酮；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-{1-(5′-氯-2′-甲基联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：471[M+H]+；
·2-(1-{4′-[(三氟甲基)氧]联苯-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：507[M+H]+；
·2-{1-[2′-氯-4′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+；
·2-{1-(2′，5′-二氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[2′-(乙氧基)-5′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+；
·3′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(1-甲基乙基)联苯基-4-氨甲酰；MS(ES)：508[M+H]+；
·2-{1-(2′，4′-二氯联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：491[M+H]+；
·2-{1-[4′-(乙基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+；
·2-{1-[4′-氟-3′-(三氟甲基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509[M+H]+；
·2-{1-(3′-氟-4′-甲基联苯-3-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：455[M+H]+；
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：539(M+Na)；
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：533[M+H]+
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：487[M+H]+
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501[M+H]+
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：517[M+H]+
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：503[M+H]+
·2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：499[M+H]+
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：519[M+H]+
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：533[M+H]+
·2-{1-[3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：533[M+H]+
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇MS(ES)：549[M+H]+
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·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501，503[M+H]+
·2-{2-(2-氯-3-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：485[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：485[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[2-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：485[M+H]+
·2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501[M+H]+
·2-{2-(3-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：467[M+H]+
·2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：501，503[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515，517[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：499[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)-2-氟联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：499[M+H]+
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+
·2-{2-(2-氯苯基)-1-[2-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+
·2-(2-(2-氯苯基)-1-(3-乙基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：495[M+H]+
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：535，537[M+H]+
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549，551[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515，517[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529，531[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：519，521[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：533，535[M+H]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：499[M+H]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：513[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：531，533[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549，551[M+H]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529[M+H]+
·2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：565，567[M+H]+
·2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：545，547[M+H]+
·2-(1-(3-氯-5-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：537，539[M+Na]+
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)-5-甲基联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：551，553[M+Na]+
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：541，543[M+Na]+
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：555，557[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：525[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：517[M+H]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；S(ES)：555[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：571，573[M+Na]+
·2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：499[M+H]+
用溴化乙基镁来代替溴化甲基镁，按照相同的方式制备下列化合物：
·3-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇；MS(ES)：529，531[M+H]+；
·3-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇；MS(ES)：543，545[M+H]+；
·3-{2-(2，6-二氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}戊-3-醇；529.3，[M+H]+.
用3-溴-2-酮丁酸乙酯来代替溴代丙酮酸乙酯，以相同方式来制备下列化合物：2-{5-甲基-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515[M+H]+
实施例10
Figure S2006800307916D01741
2-[5-溴-1-(3’-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
向2-[1-(3’-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(100mg，0.20mmol)的MeCN(2mL，无水)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(45mg，0.25mmol)。2h之后，将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水(3x10mL)和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)并浓缩。残渣通过色谱法纯化(二氧化硅)，用EtOAc/己烷(65∶40至95∶5)洗提，得到标题化合物(100g，86％)，为白色固体。1H-NMR(CD2Cl2)：δ8.10(1H，m)，7.92(1H，m)，7.86(1H，m)，7.60-7.74(4H，m)，7.47(2H，m)，7.25-7.31(3H，m)，3.56(1H，s)，3.06(3H，s)，1.66(6H，s)；MS(ES)：579，581[M+H]+。
用N-氯代琥珀酰亚胺来代替N-溴代琥珀酰亚胺，以相同方式来制备下列化合物：2-{5-氯-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：535[M+H]+
通过用1-氯甲基-4-氟-1，4-重氮二环[2.2.2]辛烷双(四氟硼酸盐)(SelectfluorTM)处理适当的咪唑-4-羧酸乙酯中间体，然后是前述Suzuki交叉-偶合和与格氏试剂反应的顺序，以相同方式来制备下列化合物：2-{5-氟-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：519[M+H]+
以相同方式来制备下列化合物，除了如实施例23-29所述制备用于Suzuki偶合的硼酸或硼化物试剂。
·6-{3-氯-4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-苯基}-1，1-二氧代-2，3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[b]硫苯-3-酚；MS(ES)：547[M+H]+.
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531，533每个[M+H]+.
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氯-4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：549，551每个[M+H]+.
·3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯基-4-羧酸乙酯；MS(ES)：591，593每个[M+H]+.
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531，533每个[M+H]+.
·2-{4′-[2-(2，3-二氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：559[M+H]+.
·2-{3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：577[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-4′-(1-羟基-1-甲基乙基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：593[M+H]+.
·2-{3′-氯-4′-[2-(2-氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：559[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：511[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(3-氯-2-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：545[M+H]+.
·2-{1-[3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：549[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529[M+H]+.
·2-{2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-萘-1-基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：547[M+H]+.
·2-{1-[4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：545[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：565[M+H]+.
·2-{1-[3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531[M+H]+.
·4′{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸乙酯；MS(ES)：573[M+H]+.
·2-{1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531[M+H]+.
·2-{1-[4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：531[M+H]+.
·2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲基-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515，517[M+H]+.
·2-(1-(2′-氯-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：535，537[M+H]+.
·2-(1-(2′，3-二氯-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：591，593，595[M+Na]+.
流程图9
Figure S2006800307916D01761
(a)Me3Al，甲苯，0℃-80℃；(b)溴代丙酮酸乙酯NaHCO3，EtOH，80℃；(c)R3MgBr，THF 0℃-rt；(d)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80℃.
通常，结构式(0096)的化合物制备如下：首先在存在碱的条件下，将结构式(0092)的苯胺与例如2，3-二氯苄基腈的苄基腈(0091)反应，经过标准分离步骤之后得到结构式(0093)的化合物。在随后的步骤中，在碱性条件高温下，将脒(0093)暴露于例如α-溴代丙酮酸乙酯的卤代酯，经过标准分离步骤得到结构式(0094)的1H-咪唑。随后将结构式(0094)的化合物进行官能性转化，例如从酯转化成甲醇。在钯介导的偶合反应中，例如Suzuki反应，将结构式(0095)的化合物与二硼化物或硼酸试剂反应，经过标准分离步骤得到结构式(0096)的化合物。
实施例11
2-{2-[2-氟苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇
实施例11a
N-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)乙酰亚胺酰胺的制备
Figure S2006800307916D01771
将4-溴苯胺(6.4g，37mmol)置于三颈反应器中，并将该反应器通氩气20分钟。加入60mL无水甲苯。冷却至0℃之后，缓慢加入三甲基铝(28mL，2.0M甲苯溶液，56mmol)以便保持内部温度低于20℃。经过0.5h，结束添加。除去冰浴，并将反应混合物升温至室温，随后再搅拌2.5小时。加入2-氯苄基腈(8.4g，55mmol)的35mL无水甲苯溶液，并将反应混合物加热至80℃。18小时之后，将反应混合物冷却至室温，并倒在硅胶在CHCl3/MeOH(4/1，400mL)中的浆液上。搅拌30分钟之后，过滤混合物并将残渣用CHCl3/MeOH(4/1)的混合物洗涤。合并的滤液在真空中浓缩，并将所得固体用己烷洗涤，以得到浅粉红色固体(5.78g，48％产率)。
实施例11b
1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-羟酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01772
向N-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-乙脒(5.78g，17.9mmol，来自上述反应)和碳酸氢钠(3.0g，36mmol)在50mL 2-丙醇中的混合物中加入α-溴代丙酮酸乙酯(7.8g，36mmol，90％tech.)。将混合物加热至80℃过夜，然后冷却至室温。将上清液倾析并在真空中浓缩。将残渣再溶解于二氯甲烷，随后过滤。沉淀用二氯甲烷洗涤数次。将合并的滤液浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(30→50％EtOAc/己烷)纯化，以得到棕色固体(1.75g，23％产率)。
实施例11c
2-(1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01781
将溴化甲基镁(13ml，18.6mmol，1.4M甲苯/THF 75∶25中)置于三颈烧瓶中。在0℃氮气下，向其加入1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯甲基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.74g，4.1mmol)的15mL THF溶液。添加之后，除去冰浴，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应用饱和氯化铵淬灭。分离两层，水层用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，经过Na2SO4干燥并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(30→50％EtOAc/己烷)纯化，以得到黄色固体(600mg，36％产率)。
实施例11d
2-(2-(2-氯苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01782
将2-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯甲基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(202mg，0.5mmol)、(3-甲基磺酰基)苯基硼酸(200mg，1.0mmol)、碳酸钾(311mg，2.3mmol)、和PdCl2(dppf).CH2Cl2(42mg，0.05mmol)与5mL 9∶1DME/H2O(v/v)混合，随后在80℃加热过夜。在真空中除去所有溶剂。粗产物通过硅胶色谱法纯化(50→95％EtOAc/己烷)，以得到白色固体(158mg，66％产率)。1H-NMR(400MHz，d-DMSO)：δ1.43(s，6H)，3.30(s，3H)，4.13(s，2H)，4.73(s，1H)，7.11-7.09(m，1H)，7.13(m，1H)，7.24-7.20(m，2H)，7.37-7.34(m，1H)，7.47(m，2H)，7.75(t，1H，J＝7.8)，7.88-7.86(m，2H)，7.94-7.92(m，1H)，8.08-8.06(m，1H)，8.18(t，1H，J＝1.9).MS(ES)：481.0[M+H]+.
使用适当的腈和苯胺，以类似方式制备所有下列化合物。用于Suzuki偶合的硼酸或硼化物试剂，如果不能从市场上得到，使用对于本领域的技术人员而言公知的标准技术来制备。
·2-{2-[(2-氟苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：465.0[M+H]+；
·2-(1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-{[2-(三氟甲基)苯基]甲基}-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：515.3[M+H]+；
·2-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481.0[M+H]+；
·2-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：495.4[M+H]+；
·2-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：511.4[M+H]+；
·2-{2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：515.3[M+H]+；
·2-{2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529.3[M+H]+；
·2-{2-[(2，6-二氯苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)-4′-(羟甲基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：545.3[M+H]+；
·2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：499.5[M+H]+；
·2-{2-[(2-氯-6-氟苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：513.5[M+H]+；
·2-{2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：15.3[M+H]+；
·2-{2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：529.3[M+H]+；
·3-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}戊-3-醇；MS(ES)：509.3[M+H]+；
·3-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}戊-3-醇；MS(ES)：523.3[M+H]+；
·3-{2-[(2-氯苯基)甲基]-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}戊-3-醇；MS(ES)：539.2[M+H]+；
·2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549.3[M+H]+；
·2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：563.3[M+H]+；
·2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：579.2[M+H]+；
·2-(2-(2-(2-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：509.0[M+H]+；
·2-(2-(2-(2-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：523.3[M+H]+；
·2-(2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：543.3[M+H]+；
·2-(2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：557.3[M+H]+；
·2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：529.3[M+H]+；
·2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：543.3[M+H]+；
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：549.3[M+H]+；
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：565.2[M+H]+；
·2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：533.0[M+H]+；
·2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：547.3[M+H]+；
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：579.3[M+H]+；
·2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：593.3，595.3[M+H]；
·2-(2-(5-氯-2-氟苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：499.3，[M+H]+；521.3[M+Na]+；
·2-(2-(5-氯-2-氟苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：535.0[M+Na]+；
·2-(1-(2′-氯-3-甲基-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：563，565[M+H]+.
以相同方式制备下列化合物，除了如实施例23-29所述制备用于Suzuki偶合的硼酸或硼化物试剂。
·2-{1-[3-氯-4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：579，581，583每个[M+H]+.
·2-{2-[(2，3-二氯苯基)甲基]-1-[3-甲基-4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：559，561每个[M+H]+.
·2-(1-(2′-氯-3-甲基-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：563，565[M+H]+
以相同方式制备下列化合物，除了用适当的丙腈代替苄基腈作为起始原料。
Figure S2006800307916D01811
·2-{2-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：495.4[M+H]+；
·2-{2-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：509.3[M+H]+；
·2-{2-[2-(2-氯苯基)乙基]-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：525.3[M+H]+.
实施例12
1，1，1-三氟-2-(1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇
实施例12a
2-[1-(4-溴苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01821
向0℃下的1-[1-(4-溴苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮(0.24g，0.59mmol)和三氟甲基-三甲基硅烷(0.10mL，0.68mmol)的甲苯(3mL，无水)溶液中加入1.0M四丁基氟化铵(TBAF)的THF溶液(0.12mL，20mol％，经过4
Figure 2006800307916_5
分子筛干燥)。24h之后，将反应混合物加入另外的三氟甲基-三甲基硅烷(0.10mL)和1.0M TBAF(0.12mL)，随后在50℃加热。48h之后(总)，将反应混合物冷却至室温，用H2O淬灭，并用DCM萃取(2x30mL)。将合并的萃取物干燥(Na2SO4)、浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，20∶80至60∶40)，以得到标题化合物(0.11g，39％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.76(d，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.46(d，2H)，7.27(m，2H)，7.02(d，2H)，4.36(s，1H)，1.72(s，3H)。
实施例12b
1，1，1-三氟-2-(1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01822
2-[1-(4-溴苯基)-2-(2-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-1，1，1-三氟-丙-2-醇(0.11g，0.23mmol)、3-甲烷磺酰基-苯基硼酸(54mg，0.27mmol)、K2CO3(95mg，0.69mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(15mg，8mol％)和H2O(0.25mL)在DME(2.5mL)中的混合物通氩气5分钟，随后在密封烧瓶中在80℃下加热。90分钟之后，将反应混合物冷却至室温，过滤(CeliteTM)，并将过滤试剂用EtOAc漂洗。合并的滤液在减压下浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，35∶65至80∶20)，以得到标题化合物(116mg，89％)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.09(m，1H)，7.91(m，1H)，7.84(m，1H)，7.78(d，1H)，7.66(m，1H)，7.59(d，2H)，7.49-7.57(m，2H)，7.33(m，2H)，7.25(d，2H)，4.40(s，1H)，3.06(s，3H)，1.75(s，3H)；MS(ES)：555[M+H]+。
流程图10
Figure S2006800307916D01831
(a)NaHCO3，2-PrOH，μW180℃；(b)LiBH4，10-20mol％B(OMe)3，THF；(c)ArB(OH)2，Cl2Pd(dppf)，K2CO3，H2O/DME，μW120℃.
通常，结构式01017的化合物可以如流程图10所描述进行制备。首先脒(01013)和溴代酮(01014)可以在碱性条件和高温下反应以得到相应的咪唑(01015)。中间体酯01015可以在标准条件下，例如用硼氢化锂和任选的催化的硼酸三甲酯来还原，以得到相应的甲醇(01016)。最后的中间体可以经过交叉-偶合反应，例如用硼酸(酯)的Suzuki-Miyaura反应，以得到目标咪唑01017。
实施例13
2-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙-1-醇
实施例13a
2-[1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸甲酯的制备
Figure S2006800307916D01841
将N-(4-溴苯基)-2，6-二氯苄脒(1.03g，3.0mmol)、4-溴-2，2-二甲基乙酰乙酸甲酯(1.78g，8.0mmol)和NaHCO3(0.76g，9.0mmol)在异丙醇(12mL)中的混合物在微波装置中(Biotage InitiatorTM)于170℃下25分钟。将所得混合物倾析并用EtOAc漂洗固体。合并的滤液浓缩并通过色谱法纯化(硅烷，EtOAc/Hex，15∶85至50∶50)，以得到标题化合物(0.80g，57％)，为浅黄色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ7.44(d，2H)，7.27-7.34(m，3H)，7.09(m，2H)，3.67(s，3H)，1.61(s，6H)；MS(ES)：467，469，471[M+H]+。
实施例13b
2-[1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙-1-醇的制备
Figure S2006800307916D01842
向2-[1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙酸甲酯(0.65g，1.4mmol)的Et2O(3.5mL，无水)搅拌悬浮液中逐滴加入2.0M硼氢化锂的THF(1.4mL，2.8mmol)溶液，并随后加入硼酸三甲酯(22μL，15mol％)。3h之后，将反应混合物用1N NaOH(4mL)淬灭并用EtOAc(2x20mL)萃取。合并的萃取物用饱和NH4Cl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，并通过色谱法纯化(硅烷，EtOAc/Hex，15∶85至50∶50)，以得到白色固体(0.21g)，该固体由标题化合物MS(ES)：439，441，443[M+H]+、和2-[2-(2，6-二氯苯基)-1-苯基-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙-1-醇，MS(ES)：361，363[M+H]+的2∶1混合物构成。后者是在特定条件下，从标题化合物的过度还原得到的。分离出的产物不经过进一步纯化而用于下一步骤。
实施例13c
2-[2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙-1-醇的制备
将2-[1-(4-溴苯基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基]-2-甲基-丙-1-醇(202mg，0.46mmol)、3-甲烷磺酰基-苯基硼酸(92mg，0.46mmol)、碳酸钾(0.19g，1.4mmol)、Cl2Pd(dppf)·DCM(19mg，5mol％)和H2O(0.25mL)在DME(2.5mL)中的搅拌混合物通氩气5分钟，随后在密封烧瓶中在60℃下加热。30分钟之后，将反应混合物在减压下浓缩，并通过色谱法纯化(硅烷，EtOAc/Hex，40∶60至75∶25)，以得到标题化合物(35mg)，为白色固体。1H-NMR(DCM-d2)：δ8.10(m，1H)，7.91(d，1H)，7.85(d，1H)，7.66(m，1H)，7.60(d，2H)，7.29-7.37(m，5H)，7.10(s，1H)，3.79(br s，1H)，3.62(s，2H)，3.06(s，3H)，1.36(s，6H)；MS(ES)：515，517[M+H]+。
流程图11
Figure S2006800307916D01852
(a)aq NaOH，MeOH；(b)(COCl)2，DCM，DMF；(c)R3R4NH，CHCl3，DlEA；(d)PdCl2dppf，K2CO3，DME，H2O
通常，含有结构式(0115)的化合物的酰胺可以按照流程图11所示的方法来合成。化合物(0111)中的酯基在含水的碱性条件下水解以得到羧酸(0112)。利用已知的步骤可以将酸(0112)转化为酰氯(0113)，随后与伯胺或仲胺反应以得到酰胺中间体(0114)。酰胺中间体(0114)经过交叉偶合转化以得到相应的2-二芳基-咪唑(0115)。
实施例14
2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺
实施例14a
1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸的制备
Figure S2006800307916D01861
向100mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.03g，2.54mmol)、MeOH(20mL)、和1N NaOH水溶液(10mL)。反应溶液在用LCMS分析之前，在45℃下搅拌1小时。反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，并倒入分液漏斗中，并分离有机相。水相通过添加1N HCl水溶液来中和并用EtOAc萃取(70mLx2)。合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤至圆底烧瓶中，并在旋转蒸发器上浓缩。粗残渣利用梯度为100％Hx至85％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到845mg(88％产率)羧酸中间体。MS(ES)：378[M+H]+。
实施例14b
1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的制备
Figure S2006800307916D01862
向干燥、通N2的100mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(845mg，2.24mmol)、和(10mL)无水DCM。在添加草酰氯(590μL，6.7mmol)和数滴无水DMF之前，将该溶液冷却至0℃。用2小时将反应溶液搅拌升温至室温。在真空中除去溶剂和过量的试剂。向粗酰氯残渣中加入无水CHCl3(15mL)、2，2，2-三氟乙基胺(700mg，6.70mmol)和DIEA(1.3mL，7.46mmol)。反应溶液在40℃下搅拌大约1小时。反应溶液用DCM(70mL)稀释，并转移至分液漏斗中。将溶液用NH4Cl水溶液(50mLx2)和NaCl水溶液(50mL)洗涤。有机相经过Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并利用梯度为100％Hx至70％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱，得到840mg(82％产率)酰胺产物。MS(ES)：461[M+H]+。
实施例14c
2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的制备
Figure S2006800307916D01871
向装有韦氏(Vigreux)分馏柱和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(249mg，540μmol)、3-甲基磺酰基苯基硼酸(130mg，650μmol)、PdCl2dppf(40mg，10mol％)、K2CO3(260mg，1.90mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(14mL)和H2O(2mL)。反应溶液在75℃下搅拌2小时。反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，并经过填塞硅藻土的布氏漏斗过滤以除去余下的Pd。将滤液转移至分液漏斗中，并用NH4Cl水溶液(100mL)和NaCl水溶液(100mL)洗涤。有机相经过Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并利用梯度为2％EtOAc至90％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到212mg(74％产率)的标题化合物。MS(ES)：534[M+H]+，557[M+Na]+.1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.13(s，1H)，7.99(s，1H)，7.92(d，1H)，7.65(t，1H)，7.57(d，2H)，7.52(d，2H)，7.41-7.34(m，3H)，7.24(d，2H)，4.11(q，2H)，3.08(s，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)δ-72.4ppm。
以类似于实施例14的实验步骤的方式来制备下列化合物：
·2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：556.3[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：582.2，584.2[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：596.3，598.3[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-N，N-二乙基-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：556.3，558.3[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：568.2，570.2[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：532，534[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-N-乙基-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：514.3，516.3[M+H]+.
·(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮；MS(ES)：569.2，571.3[M+H]+.
·2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：530.3，5302.3[M+H]+.
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：602.0，604.0，606.3[M+H]+.
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：566.3，568.3，570.2[M+H]+.
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-酰胺基)醋酸；MS(ES)：578.3，580.3，582.3[M+H]+.
·1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：616.0，618.0，620.0[M+H]+.
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：592.0，594.0，596.2[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：606.3，608.3，610.0[M+H]+
·N-叔丁基-1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：576.3，578.3，580.3[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：564.2，566.2，568.3[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：578.3，580.3，582.2[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：592.3，594.3，596.0[M+H]+
·1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：606.2，608.2，610.2[M+H]+
·2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：558.3，560.3[M+H]+
·2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：572.3，574.3[M+H]+
·N-叔丁基-2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：542.3，544.3[M+H]+
流程图12
Figure S2006800307916D01891
通常，结构式(0125)的羧酸酰胺可以转化为硫代酰胺衍生物(0126)，如流程图12所示。使用适合的硫杂化试剂，例如Lawesson’s试剂或相关化合物，可以进行官能转化。
实施例15
Figure S2006800307916D01892
2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-硫代羟酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺的制备
向装有韦氏分馏柱和磁力搅拌棒的25mL圆底烧瓶中加入2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-羧酸(2，2，2-三氟-乙基)-酰胺(65mg，127μmol)、Lawesson’s试剂(230mg，570μmol)、和无水甲苯(6mL)。在用TLC分析显示起始原料完全转化之前，使反应溶液回流搅拌5小时。在加入苯和Et2O的1∶1混合物之前，使反应溶液冷却至室温。得到的沉淀经布氏漏斗通过真空过滤去除。滤液在旋转蒸发器上浓缩，并且粗残渣使用梯度为100％Hx至50％EtOAc的流动相，经12g SiO2柱色谱分析，得到55mg(79％产率)标题化合物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.21(t，1H)，8.11(s，1H)，8.04(t，1H)，7.85(d，1H)，7.75(d，1H)，7.59(t，1H)，7.53-7.46(m，4H)，7.34-7.311(m，3H)，7.18(d，2H)，4.56(m，2H)，3.02(s，3H)；19F NMR(400MHz，CDCl3)-70.8ppm；MS(ES)：550.3，552.3[M+H]+。
以类似于实施例15的实验步骤所述的方式来制备下列化合物：
·2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-硫代酰胺；MS(ES)：572.2[M+H]+
·1-(4-溴苯基)-2-(2-氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-硫代酰胺；MS(ES)：474.0，476.0[M+H]+
流程图13
(a)(i)Me3Al，toluene，MeNHCH2CH2NHMe，reflux，(ii)aq HCl；(b)PdCl2dppf，K2CO3，DME/H2O；(c)H2NOH-HCl，2∶1MeOH/H2O，NaOAc，reflux
通常，含有含有结构式(0139)的化合物的肟如流程图13所示制备。使用三甲基铝和二胺鳌合剂，例如N，N，-二甲基乙二胺，可以将咪唑-酯中间体(0131)转化为甲基酮取代的化合物(0137)。化合物(0137)可以经过交叉偶合来设置D-环以得到最终的化合物(0138)。肟取代的产物(0139)可以在已知条件下，通过与羟胺反应来制备。
实施例16
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮肟
实施例16a
1-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮的制备
Figure S2006800307916D01911
向装有韦氏分馏柱的干燥的、通N2的100mL RB烧瓶中加入无水甲苯(20mL)和N，N-二甲基乙二胺(2.2mL，1.1当量)。在缓慢滴加2.0MMe3Al的己烷溶液(28mL，3.1当量)之前，将该溶液冷却至0℃。在添加1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(7.41g，18.3mmol)的甲苯溶液(10mL)之前，将反应溶液在室温下搅拌40分钟。使反应溶液回流搅拌2小时。将反应溶液冷却至室温，并通过添加1N aq HCl(10mL)来淬灭。反应溶液用EtOAc稀释，分层，用aq NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并使用梯度为100％Hx至75％EtOAc的流动相，经80g SiO2柱色谱分析，得到3.10g(45％产率)甲基酮中间体。MS(ES)：376[M+H]+。
实施例16b
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮的制备
Figure S2006800307916D01912
向装有韦氏分馏柱和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入1-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮(270mg，719μmol)、3-甲基磺酰基苯基硼酸(220mg，1.08mmol)、PdCl2dppf(55mg，10mol％)、K2CO3(300mg，2.16mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(11mL)和H2O(1mL)。使反应溶液在70℃下搅拌14小时。将反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，并经过硅藻土填充的布氏漏斗过滤以除去失效的Pd。将滤液转移至分液漏斗，并用aq NH4Cl(100mL)和aq NaCl(100mL)洗涤。有机相经过Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并使用梯度为100％Hx至75％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到170mg(52％产率)产物。MS(ES)：451[M+H]+，473[M+Na]+。
以类似于上述步骤的方式来合成下列化合物：
·1-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}乙酮；MS(ES)：485.4[M+H]+
·1-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮；MS(ES)：485.3，487.3[M+H]+
实施例16c
1-[2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮肟的制备
向装有韦氏分馏柱的50mL RB烧瓶中加入化合物1-[2-(2-氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-乙酮(162mg，359μmol)、羟胺-HCl(200mg，2.87mmol)、醋酸钠(238mg，2.90mmol)、MeOH(12mL)和H2O(6mL)。在进行TLC分析之前，使反应溶液回流搅拌2小时。将反应溶液用EtOAc(150mL)稀释，用aq.NaCl(100mL)洗涤，分层，经Na2SO4干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩。粗产物使用梯度为100％Hx至80％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到85mg(51％产率)标题化合物，为E和Z异构体的混合物。该异构体用C18制备柱，通过反相HPLC色谱进行分离。一个单一肟异构体的表征如下：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.15(t，1H)，8.02(d，1H)，7.90(d，1H)，7.85(s，1H)，7.80(d，2H)，7.72(t，1H)，7.64(d，1H)，7.47-7.44(m，3H)，7.35(d，2H)；MS(ES)：466.1[M+H]+。
以类似于实施例16的实验步骤所述的方式来制备下列化合物：
·1-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：500.3[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：480.0，482.0[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：480.0，482.0[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(1-甲基乙基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：430.0，432.0[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：466.0，468.0[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：466.0，468.0[M+H]+
·1-{2-(2-氯苯基)-1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟；MS(ES)：495.3，497.3[M+H]+
·(E)-1-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟；MS(ES)：500.4，502.3[M+H]+
·(E)-1-(2-(2-乙基苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟；MS(ES)：460.3[M+H]+
·(E)-1-(2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟；MS(ES)：488.3[M+H]+
流程图14
Figure S2006800307916D01931
(a)HCl，dioxane，Δor HOAc，toluene，Δ
通常，结构式(01419)的甲醇取代的咪唑化合物可以利用已知方法脱水以得到相应的烯烃(01420)(流程图14)。脱水反应可以使用数个不同的酸催化剂，例如HCl或醋酸，在加热和无水溶剂系统中进行。
实施例17
Figure S2006800307916D01941
2-(2，6-二氯-苯基)-4-异丙烯基-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑的制备
向装有韦氏分馏柱的25mL圆底烧瓶中加入2-[2-(2，6-二氯-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(383mg，764μmol)、无水甲苯(8mL)和醋酸(3.5mL)。使反应溶液回流搅拌1.5小时。将冷却的反应溶液在真空中浓缩，并将残渣放入EtOAc(200mL)，并用aqNaHCO3(100mLx2)和aq.NaCl(100mL)洗涤。分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产品使用梯度为100％Hx至80％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到288mg(78％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.15(br s，1H)，8.08-7.97(m，2H)，7.92(d，1H)，7.89(d，2H)，7.75(t，1H)，7.64-7.57(m，3H)，7.43(d，2H)，5.77(br s，1H)，5.10(br s，1H)，3.29(s，3H)，2.11(s，3H)；MS(ES)：483.1，485.1[M+H]+。
根据该方案制备下列化合物：
·2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑；MS(ES)：497，499[M+H]+
流程图15
Figure S2006800307916D01951
(a)CuCN，DMF，reflux；(b)(i)Me3Al，toluene，(ii)reflux 1d；(c)(i)EtOH，NaHCO3，(ii)HOAc，reflux；(d)4 equiv MeMgBr；
(e)PdCl2dppf，K2CO3，DME/H2O
通常，具有大于Me或Et的烷基A-环取代基的结构式(01515)的化合物可以按照流程图15所示的顺序进行合成。举例来说，流程图15的方法可以提供在苯基A-环上具有2-异-丙基基团的咪唑化合物。通常，该方法还可以提供具有单或二取代的苯基A-环的化合物。芳基溴化物(01510)通过与氰化铜(I)反应，可以转化为芳腈(01511)。芳腈可以在存在于例如三甲基铝的路易斯酸的情况下，与苯胺反应以得到相应的脒(01512)。脒(01512)可以在存在有碳酸氢钠的情况下与溴代丙酮酸乙酯反应，随后脱水以提供环化的咪唑中间体(01513)。按照类似于流程图8所描述的方式，形成甲醇以提供(01514)，并且Suzuki交叉偶合可以用于提供化合物(01515)。
根据该方案制备下列化合物：2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑；MS(ES)：497，499[M+H]+
实施例18
2-[2-(2-异丙基-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇
实施例18a
2-异丙基苄腈的制备
Figure S2006800307916D01952
向装有冷凝器的干燥的、通N2的100mL圆底烧瓶中加入1-溴-2-异丙基苯(10.0g，50.2mmol)、无水DMF(26mL)、和CuCN(5.85g，65.3mmol)。在用GCMS分析之前，反应浆液在N2下回流搅拌4小时。反应混合物冷却至室温，并倒入冰/aq NH4Cl溶液中。得到的沉淀经布氏漏斗，通过真空过滤取出。水性滤液用EtOAc(150mLx3)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发器上浓缩，以提供5.97g(82％产率)2-异丙基苄腈。该产物不经过进一步纯化而用于下一步骤。GCMS m/z＝145[M+]。
实施例18b
N-(4-溴-苯基)-2-异丙基-苄脒的制备
Figure S2006800307916D01961
向干燥的通N2的100mL圆底烧瓶中加入4-溴-苯胺(2.73g，15.9mmol)和无水甲苯(40mL)。在0℃下向该溶液滴加2.0M Me3Al的己烷溶液(9.4mL)。将该溶液升温至室温，并搅拌大约1小时。向反应溶液中加入2-异丙基苄腈(3.00g，20.7mmol)的甲苯溶液(15mL)。使该反应溶液在80℃下搅拌大约24小时。在将反应溶液倒入含有2∶1CHCl3/MeOH溶液和100g二氧化硅的厄伦美氏(Erlenmeyer)烧瓶中以淬灭反应之前，使该反应溶液冷却至室温。在将该浆液在真空下过滤至布氏漏斗之前，使其搅拌30分钟。将滤液在旋转蒸发器上浓缩，并将得到的残渣用10∶1Hx/Et2O混合物再沉淀。得到的白色沉淀通过真空过滤分离以提供1.98g(40％产率)脒产物。GCMS m/z＝317[M+]。
实施例18c
1-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙基-苯基)-1H-咪唑-4-羟酸乙酯的制备
Figure S2006800307916D01962
向装有冷凝器的250mL圆底烧瓶中加入N-(4-溴-苯基)-2-异丙基-苄脒(1.94g，6.11mmol)、溴代丙酮酸乙酯(1.54mL，12.2mmol)、碳酸氢钠(1.02g，12.2mmol)、和异丙醇(45mL)。使反应浆液在80℃下搅拌大约2小时。将反应溶液倾入干净的圆底烧瓶中，并在真空中浓缩。将得到的残渣溶解醋酸(25mL)中，并使溶液回流搅拌大约2小时。将溶液在真空中浓缩，并将产物残渣倒入EtOAc(200mL)中，并用aqNaCl(200mLx2)和aq NaHCO3(100mL)洗涤。将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩并使用梯度为100％Hx至70％EtOAc的流动相，经40g SiO2柱进行层析分离，得到1.90g(75％产率)标题化合物。MS(ES)：414.0[M+H]+。
实施例18d
2-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01971
向含有1-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙基-苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(1.87g，4.52mmol)的干燥的、通N2的圆底烧瓶中加入无水THF(55mL)。在加入3.0M溴化甲基镁(5.3mL)之前，将溶液冷却至0℃。在用aqNH4Cl(30mL)使反应淬灭之前，将反应在室温下搅拌1小时。将有机相分离、经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。粗产物使用梯度为100％Hx至80％EtOAc的流动相，经过SiO2柱进行层析分离，得到1.19g(66％产率)的369-45。
实施例18e
2-[2-(2-异丙基-苯基)-1-(3′-甲烷磺酰基-联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D01972
向装有韦氏分馏柱和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入2-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-异丙基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(297mg，743μmol)、3-甲基磺酰基苯基硼酸(193mg，968μmol)、PdCl2dppf(60mg，10mol％)、K2CO3(310mg，2.23mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(14mL)和H2O(4mL)。使反应溶液在80℃下搅拌2小时。将反应溶液用EtOAc(150mL)稀释并经过硅藻土填充的布氏漏斗过滤来除去失效的Pd。滤液转移至分液漏斗中并用aq NH4Cl(100mL)和aq NaCl(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并使用梯度为100％Hx至90％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到303mg(86％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.14(s，1H)，8.02(d，1H)，7.89(d，1H)，7.89(d，1H)，7.78(d，2H)，7.72(t，1H)，7.37-7.34(m，3H)，7.26(d，2H)，7.18-7.16(m，2H)，4.84(s，1H)，3.26(s，3H)，2.85(sept，1H)，1.50(6H)，0.96(d，6H)；MS(ES)：475.4[M+H]+，497.5[M+Na]+。
以类似于实施例18的实验步骤所述的方式来制备下列化合物：
·2-(1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：489.4[M+H]，511.4[M+Na]+
·2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：509.3，511.3[M+H]+
·2-(2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：489.3，511.4[M+Na]+
·2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇；MS(ES)：503.4[M+H]+
流程图16
Figure S2006800307916D01981
(a)Suzuki Coupling；(b)4 equiv MeMgBr，toluene
通常，结构式(01618)的化合物可以如流程图16所示合成。该方法涉及使用例如描绘成化合物(01617)的甲基酯取代的D-环化合物。该D-环酯(01617)通过与摩尔过量的溴化甲基镁反应，可以转化为二甲基甲醇化合物(01618)。当R2为甲醇的醚或酯基时，可以进行该转化。当R2是酯基时，可以使用四当量的溴化甲基镁来制备化合物的双甲醇形式(01618)。
实施例19
2-{2-(2-氯-苯基)-1-[3′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇
实施例19a
4′-[2-(2-氯-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-联苯-3-羧酸甲酯的制备
Figure S2006800307916D01991
向装有韦氏分馏柱和磁力搅拌棒的50mL圆底烧瓶中加入2-[1-(4-溴-苯基)-2-(2-氯-苯基)-1H-咪唑-4-基]-丙-2-醇(275mg，702μmol)、3-甲氧羰基苯基硼酸(164mg，913μmol)、PdCl2dppf(51mg，10mol％)、K2CO3(290mg，2.11mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(13mL)和H2O(1.5mL)。使反应溶液在70℃下搅拌大约2小时。将反应溶液用EtOAc(150mL)稀释并经过硅藻土填充的布氏漏斗过滤来除去失效的Pd。滤液转移至分液漏斗中并用aq NH4Cl(100mL)和aq NaCl(100mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发器上浓缩，并使用梯度为100％Hx至90％EtOAc的流动相，经过25g SiO2柱进行层析分离，得到122mg(39％产率)的产物。MS(ES)：446.3，448.3[M+H]+。
实施例19b
2-{2-(2-氯-苯基)-1-[3′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}-丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D02001
向干燥的、通N2的50mL圆底烧瓶中加入4′-[2-(2-氯-苯基)-4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-咪唑-1-基]-联苯-3-羧酸甲酯(100mg，225μmol)、和无水甲苯(7mL)。向0℃的该溶液中加入1.4M的溴化甲基镁溶液(640μL)。使反应溶液在室温下搅拌大约1小时。加入aq NH4Cl(20mL)使反应淬灭。将有机相分离、经Na2SO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。粗残渣使用梯度为100％Hx至100％EtOAc，经过12g SiO2柱进行层析分离，得到45mg(45％产率)标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(s，1H)，7.55(d，2H)，7.48-7.38(m，5H)，7.35(s，1H)，7.33(m，1H)，7.18(d，2H)，7.16(s，1H)，1.73(s，6H)，1.62(s，6H)；MS(ES)：447.4[M+H]+，469.3[M+Na]+
以类似于实施例19的实验步骤所述的方式来制备下列化合物：
·1-(3-氯-3′-(2-羟基丙烷-2-基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰；MS(ES)：572.3，574.3，576.3[M+H]+
·2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(1-羟基-1-甲基乙基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：481[M+H]+，503[M+Na]+。
实施例20
3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-N-甲基-N-(甲氧基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰的制备
Figure S2006800307916D02002
如实施例9所述制备3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-羧酸乙酯。向500mL烧瓶中称取11.19g(18.92mmol)的酯、100mL的THF、100mL的甲醇、和19.0mL的3.0M LiOH-H2O。将得到的悬浮液在室温下搅拌21小时，随后在真空中浓缩。残渣用乙酸乙酯和1.0M HCl处理，并将得到的悬浮液过滤出固体。滤液置于分液漏斗中，并分离出乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。添加通过过滤收集的固体，并在高真空下将合并的固体干燥，得到3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-羧酸，为无色固体，产率：7.36g(69％)；MS(ES)：563[M+H]+。
作为次要副产物回收的还有3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-甲基乙烯基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-羧酸；MS(ES)：545和547每个[M+H]+。
向8mL小瓶中称取68mg(697μmol)的N，O-二甲基-羟胺盐酸盐、和157mg(279μmol)的酸。随后将固体用710μL的0.5M O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐的DMF溶液并加入200μL的二异丙基乙胺。将反应物在室温下搅拌20小时，随后用乙酸乙酯和1MHCl将其洗涤进入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。产物通过硅胶快速色谱法(Biotage，12.5x150mm SiO2，梯度洗脱：从100％己烷至100％乙酸乙酯，经过0.5h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩，以提供产物，为无色固体，产率：85mg(47％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.26(s，1H)，8.19(d，J＝8Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.87(d，J＝6Hz，1H)，7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.53(q，J＝6Hz，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.31(t，J＝8Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.32和3.36(每个s，3H)，2.75(s，3H)，1.58(s，6H)；MS(ES)：606[M+H]+。
通过替换适当的试剂，以类似于所述方式来制备本发明的下列实施例。
·3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：562[M+H]+.
·3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-N，N-二甲基-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：590[M+H]+.
·3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-N-乙基-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：590[M+H]+.
·2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)-4′-(吗啉-4-基羰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇；MS(ES)：632[M+H]+.
·3′-氯-4′-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]-3-(甲基磺酰基)-N-(苯基甲基)联苯-4-氨甲酰；MS(ES)：652[M+H]+.
流程图17
2，4，5-三取代咪唑(异构体IIc和互变异构体IId)
Figure S2006800307916D02021
反应和条件：(a)TMSCN，ZnI2，rt；(b)5-溴代噻吩-2-甲醛，LiHMDS，THF，-78℃；(c)Bi2O3，HOAc，90℃；(d)NH4OAc，CF3CH(OEt)(OH)，AcOH，回流；(e)ArB(OH)2，K2CO3，PdCl2(dppf)，DME/H2O，80℃.
结构式(0176c)的目标咪唑化合物根据流程图3列出的顺序来合成。醛(0171c)，例如2-氯苯甲醛，在存在例如碘化锌的催化剂的情况下，通过与例如三甲基甲硅烷氰化物(TMSCN)的三烷基甲硅烷氰化物反应，转化为受保护的结构式(0172c)的氰醇。氰醇(0172c)与例如5-溴代噻吩-2-甲醛的醛在强碱下反应，产生结构式(0173c)的安息香(bezoin)。用例如氧化铋的合适的氧化剂对安息香进行氧化提供了结构式(0174c)的二酮，该二酮随后和醋酸铵和适当的醛或其等效物(例如三氟乙醛乙基半缩醛)反应，以得到结构式(0175c)的1H-咪唑。在钯介导的偶合反应中，例如Suzuki反应中，结构式(0175c)的化合物随后和硼化物或硼酸试剂反应，经过标准的分离步骤之后，得到结构式(0176c)的化合物。
实施例21
4-(2-氯苯基)-5-(5-(3-(甲基磺酰基)苯基)噻吩-2-基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑
实施例21a
(2-氯-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈的制备
Figure S2006800307916D02031
在氮气氛下，将无水碘化锌(30mg，0.1mmol)置于干燥烧瓶中。在0℃下，加入三甲基甲硅烷氰化物(5.2g，52.5mmol)，随后加入2-氯苯甲醛(7.0g，50mmol)。将该混合物在0℃下搅拌3小时，随后在室温下过夜。加入乙醚，并将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩，得到棕色油(10.95g，91％产率)，该油不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ5.80(s，1H)，7.38(m，3H)，7.73(dd，1H)。
实施例21b
2-(5-溴-噻吩-2-基)-1-(2-氯-苯基)-2-羟基-乙酮的制备
Figure S2006800307916D02032
在氮气氛下，向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(8.05mL，1.0M的THF溶液，8.05mmol)的冷(-78℃)溶液中逐滴加入(2-氯-苯基)-三甲基硅烷氧基-乙腈(1.69g，7mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，历时10分钟。在又搅拌30分钟之后，滴加5-溴噻吩-2-甲醛的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应物从-78℃搅拌过夜直至达到室温，随后加入3N HCl(20mL)淬灭，并在40℃下加热5小时。冷却后，将该混合物在乙醚和水之间分层。将有机层与1M NaOH(30mL)一起搅拌2小时，并将层分离。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。粗产物通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc，8/2)，得到棕色油(320mg，14％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ4.35(d，1H)，6.12(d，1H)，7.02(d，1H)，7.26(m，2H)，7.41(d，1H)，7.44(dd，1H)。
实施例21c
1-(5-溴-噻吩-2-基)-2-(2-氯-苯基)-乙烷-1，2-二酮的制备
Figure S2006800307916D02041
将从上面制备的安息香(316mg，0.95mmol)、和氧化铋(560mg，1.2mmol)在醋酸(5mL)中的混合物在90℃下加热5小时。热的反应混合物经过硅藻土过滤，滤液在真空中浓缩。将棕色残渣再溶解于热甲醇中，并随后过滤。滤液蒸发得到棕色油(311mg，99％产率)，该油不经过进一步纯化而直接用于下一步骤。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.21(d，1H)，7.43(m，1H)，7.45(m，1H)，7.54(m，1H)，7.70(d，1H)，7.77(dd，1H)。
实施例21d
5-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(2-氯-苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D02042
将二酮(311mg，0.95mmol)、醋酸铵(366mg，4.75mmol)、和三氟乙醛乙基半缩醛(684mg，4.75mmol)在5mL醋酸中的混合物在氮气氛下，于110℃加热10小时。在真空下除去所有溶剂，并将残渣再溶解于二氯甲烷中，并过滤。滤液浓缩，并随后通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc，8/2)，得到浅粉红色固体(141mg，36％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.81(d，1H)，6.87(d，1H)，7.38(t，1H)，7.49(m，2H)，7.56(d，1H)，9.55(s，1H)。
实施例21e
4-(2-氯-苯基)-5-[5-(3-甲烷磺酰基-苯基)-噻吩-2-基]-2-三氟甲基-1H-咪唑的制备
Figure S2006800307916D02043
将5-(5-溴-噻吩-2-基)-4-(2-氯-苯基)-2-三氟甲基-1H-咪唑(70mg，0.17mmol)、(3-甲基磺酰基)苯基硼酸(69mg，0.34mmol)、碳酸钾(106mg，0.77mmol)、和PdCl2(dppf).CH2Cl2(14mg，0.017mmol)与2mL 9∶1(v/v)DME/H2O混合，随后在80℃下加热过夜。在真空中除去所有溶剂。残渣通过硅胶色谱法纯化(己烷/EtOAc，6/4)，得到白色固体(25mg，30％产率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ3.07(s，3H)，7.00(d，1H)，7.12(m，1H)，7.51(m，5H)，7.81(m，2H)，8.10(t，1H)，9.65(s，1H)。
使用适当的醛作为起始原料，以相同方式来制备所有下列化合物：
·4-(2-氯苯基)-5-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(三氟甲基)-1H-咪唑；477.1，479.3[M+H]+；
·4′-[4-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]联苯-3-磺酰胺；478.0[M+H]+；
·3-{5-[4-(2-氯苯基)-2-(三氟甲基)-1H-咪唑-5-基]-2-噻吩基}苯磺酰胺；484.0[M+H]+。
实施例22
2-(4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(dioxaborolane)的制备
a)NaHCO3，Na2SO3，H2O，85℃；b)联硼酸频那醇酯(Bis(pinacolato)diboron)，Pd(dppf)，KOAc，DMSO，100℃.
向1L烧瓶中称取41.4g的亚硫酸钠、29g的碳酸氢钠、和175mL水。悬浮液在80-85℃下搅拌，并一份一份加入磺酰氯(50g)，历时3h。持续加热3h，随后使反应物静置于室温下3天。加入水，过滤收集中间体亚磺酸盐，随后在高度真空下过滤。将干燥的固体(45g)与28.0g的碳酸氢钠、25mL的硫酸二甲酯、和63.75mL水一起返回1L烧瓶中。将得到的悬浮液在120-125℃下加热，即其变成溶液的温度处加热20h，随后冷却并用乙酸乙酯和水洗入分液漏斗中。分离出乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。用己烷将产物从二氯甲烷中沉淀出来，并在高度真空下干燥，以提供中间体4-溴-2-甲烷磺酰基-1-甲氧基-苯，为无色粉末，产率：31.1g(67％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.08(2，1H)，7.69(d，J＝8Hz，1H)，6.96(d，J＝8Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.21(s，3H)。
向500mL烧瓶中称取15.48g(58.4mmol)溴化物、23g硼化物、21g醋酸钾、5g二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、和150mL DMSO。将得到的悬浮液在～100℃下加热20h，随后冷却，并用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释。悬浮液经过硅藻土过滤以除去固体，滤液转移至分液漏斗中。分离水相，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法(Biotage，65x200mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至100％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩。部分纯化的产物溶解在乙酸乙酯中，并用己烷沉淀。回收2-(3-甲烷磺酰基-4-甲氧基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷，为暗黄色粉末，产率：12.56g(77％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.43(s，1H)，8.01(d，J＝8Hz，1H)，7.03(d，J＝8Hz，1H)，4.02(s，3H)，3.20(s，3H)，1.33(s，12H)。
实施例23
2-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯甲酸乙酯的制备
a)EDCI，DMAP，EtOH，CH2Cl2，45℃；b)NaSMe，THF，80℃；c)MCPBA，CH2Cl2，25℃；d)联硼酸频那醇酯，Pd(dppf)，KOAc，DMSO，85℃.
向1L烧瓶中称取24.66g(113mmol)酸、26.5g(138mmol)EDCI、1.7gDMAP、425mL二氯甲烷、和25mL乙醇。得到的溶液在40-45℃下加热24h，随后在真空中浓缩以除去二氯甲烷。残渣用乙酸乙酯和1M HCl洗入分液漏斗中。分离出乙酸乙酯，用盐水洗，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。回收中间体4-溴-2-氟-苯甲酸乙酯，为无色油，产率：24.99g(89.8％)。
该酯用12.2g甲硫醇钠和200mL的THF处理，得到悬浮液在80-85℃下加热5h。随后浓缩反应物以除去THF，并用乙酸乙酯和1M HCl将其洗入分液漏斗中。分离出乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩，以提供中间体4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯，为浅灰色固体，产率：27.5g(99％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，J＝8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.28(d，J＝8Hz，1H)，4.38(q，J＝7Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.39(t，J＝7Hz，3H)。
向1L烧瓶中称取15.0g 4-溴-2-甲基硫烷基-苯甲酸乙酯(54.5mmol)、200mL二氯甲烷，并在室温下一份一份加入28.0g MCPBA(77％max.，Aldrich)。得到的悬浮液在室温下搅拌3天，随后在真空中浓缩以除去二氯甲烷。残渣用乙酸乙酯和1.0M NaOH洗入分液漏斗中。分离出乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。回收中间体4-溴-2-甲烷磺酰基-苯甲酸乙酯，为无色油，静置时结晶产率：16.3g(97％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.27(s，1H)，7.82(d，J＝8Hz，1H)，7.60(d，J＝8Hz，1H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，3.38(s，3H)，1.41(t，J＝7Hz，3H)。
向装有21g联硼酸频那醇酯、19g醋酸钾、5g二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、和150mL DMSO的烧瓶中加入4-溴-2-甲烷磺酰基-苯甲酸乙酯(16.3g，53mmol)。将得到的悬浮液在80-85℃下加热20h，随后用200mL水、200mL乙酸乙酯稀释，并将反应混合物经过硅藻土过滤以除去固体。将滤液转移至分液漏斗中，分离水相，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。通过硅胶快速色谱法(Biotage，65x 200mm SiO2，梯度洗脱为从100％己烷至40％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩，得到产物，为无色固体，产率：12.65g(67％).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.52(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，4.45(q，J＝7Hz，2H)，3.33(s，3H)，1.42(t，J＝7Hz，3H)，1.35(s，12H)。
实施例24
(2-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)甲醇的制备
Figure S2006800307916D02081
a)LiBH4，THF，85℃；b)MCPBA，CH2C2，25℃；c)联硼酸频那醇酯，Pd(dppf)，KOAc，DMSO，100℃.
如实施例23所述制备4-溴-2-甲烷磺酰基-苯甲酸乙酯。向1L烧瓶中称取27.5g酯(99.9mmol)和150mL THF。随后加2.0M LiBH4的THF(50mL，100mmol)溶液，并将反应物加热至80-85℃，并保温23h。随后将反应物去热，并在冰浴中冷却，通过添加丙酮来淬灭。随后将反应物在真空中浓缩，并用乙酸乙酯和1M HCl洗入分液漏斗。分离出乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。回收中间体(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-甲醇，为无色油，在静置时固化，产率：25.5g(100+％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.24-7.34(m，3H)，4.69(s，2H)，2.50(s，3H)。
随后将醇溶解于250mL二氯甲烷中，在冰浴中冷却至0-3℃，并一份一份加入44g 3-氯过氧苯甲酸(77％max.，Aldrich)。随后使反应升温至室温，并在室温保持22h。随后将反应物在真空中浓缩以除去二氯甲烷，并将残渣用乙酸乙酯和1M NaOH洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用1M NaOH洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，65x200mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至100％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩，以得到中间体(4-溴-2-甲烷磺酰基-苯基)-甲醇，为无色半结晶固体，产率：17.13g(65％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.18(s，1H)，7.77(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.19(s，3H)，2.94(br s，1H)。
向1L烧瓶中称取17.13g溴化物、25g联硼酸频那醇酯、5.0g二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、23g醋酸钾、和175mL DMSO。将得到的悬浮液在98-102℃下加热18h，随后用200mL的乙酸乙酯和200mL的水稀释。得到的悬浮液经过硅藻土过滤以除去固体，并将滤液转移至分液漏斗中。分离水相并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，65x200mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至40％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩。将部分纯化的产物溶解于二氯甲烷中，并用己烷沉淀。回收[2-甲烷磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-甲醇，为灰白色粉末，产率：8.78g(43％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.45(s，1H)，8.04(d，J＝8Hz，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.17(s，3H)，1.35(s，6H)，1.24(s，6H)。
实施例25
6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1-苯并硫苯-3-酚1，1-二氧化物的制备
Figure S2006800307916D02091
a)DMSO，草酰氯，CH2C2，-78℃；b)MCPBA，CH2C2，25℃；c)联硼酸频那醇酯，Pd(dpPf)，KOAc，DMSO，100℃.
如实施例24所述制备(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-甲醇。在氮气中，向500mL烧瓶中放置220mL的二氯甲烷和5.66mL的草酰氯。将溶液冷却至-70至-78℃，并逐滴加入9.80mL的DMSO。得到的悬浮液在-78℃下搅拌15分钟。制备醇(10.0g，42.9mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液，并将其经由套管加入至悬浮液中。将反应物在-78℃下搅拌0.5h，随后经由注射器加入30mL的三乙胺。将反应物在-78℃下搅拌30分钟，随后通过添加饱和氯化铵来淬灭。将混合物用水和二氯甲烷洗入分液漏斗中。分离出二氯甲烷，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，65x200mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至100％乙酸乙酯，历时1h。合并适当的组分并在真空中浓缩以得到产物，为柠檬黄色的固体，产率：6.78g(88％，基于回收的起始原料).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.19(s，1H)，7.65(d，J＝8Hz，1H)，7.40-7.45(m，2H)，2.50(s，3H)。
向250mL烧瓶中称取6.78g(25.8mmol)醛和60mL二氯甲烷。将反应物在冰浴中冷却至0-3℃，并一份一份地加入10g的MCPBA(77％max.，Aldrich)。使反应物升温至室温，并在该温度下保持21h。随后将反应物在真空中浓缩以除去二氯甲烷，并用乙酸乙酯和1M NaOH洗入分液漏斗中。分离出乙酸乙酯，用1.0M NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，45x150mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至20％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分并在真空中浓缩以得到产物，为无色固体，产率：5.32g(89％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.71(s，1H)，8.30(s，1H)，7.95(s，2H)，3.29(s，3H)。
向250mL烧瓶中称取5.32g(20.2mmol)醛、7.13g醋酸钾、7.85g联硼酸频那醇酯、1.88g二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、和55mL的DMSO。将得到的悬浮液在98-102℃下加热20h，随后用100mL的乙酸乙酯和100mL的水稀释。得到的悬浮液经过硅藻土过滤，以除去固体，并将滤液转移至分液漏斗中。分离水相并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，65x200mmSiO2，梯度洗脱，从100％己烷至40％乙酸乙酯，历时0.5h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩。将部分纯化的产物溶解于二氯甲烷中，并用己烷沉淀。回收1，1-二氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-2，3-二氢-1H-1λ*6*-苯并[b]硫苯-3-酚，为棕褐色粉末，产率：1.88g(30％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(s，1H)，8.08(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，5.49(m，1H)，3.80(dd，J＝7，13Hz，1H)，3.45(dd，J＝5，13Hz，1H)，2.79(d，J＝8Hz，1H)，1.34(s，12H)。
实施例26
2-(2-(甲基磺酰基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苯基)丙-2-醇的制备
Figure S2006800307916D02101
a)MeMgBr，THF，-78℃；b)MCPBA，CH2C2，50℃；c)联硼酸频那醇酯，Pd(dppf)，KOAc，DMSO，100℃.
如实施例25所述制备4-溴-2-甲烷磺酰基-苯甲酸乙酯。向500mL烧瓶中称取10.2g(37.1mmol)酯和100mL无水THF。将得到的溶液冷却至-78℃并一份一份地加入80mL的1.4M MeMgBr的THF溶液(Aldrich)。将反应物升温至室温，并在该温度下保持3h。随后加入饱和氯化铵来使反应淬灭，并用乙酸乙酯和饱和氯化铵将混合物洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并在真空中浓缩。在不另外纯化的情况下，将中间体2-(4-溴-2-甲基硫烷基-苯基)-丙-2-醇引入随后的步骤。
将粗醇溶解于100mL二氯甲烷中，在冰浴中冷却至0-3℃，并一份一份地加入20g的MCPBA(77％max.，Aldrich)。随后将反应物移入油浴中，在～50℃下加热18h。随后将反应物冷却并在真空中浓缩以除去二氯甲烷。将残渣用乙酸乙酯和1.0M NaOH洗入分液漏斗中。分离乙酸乙酯，用1.0M NaOH、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage 45x150mm SiO2，梯度洗脱，从100％己烷至40％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩，以提供中间体2-(4-溴-2-甲烷磺酰基-苯基)-丙-2-醇，为无色固体，产率：10.02g(两步共92％).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(s，1H)，7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.33(d，J＝8Hz，1H)，3.41(s，3H)，1.76(s，1H)，1.69(s，6H)。
向500mL烧瓶中称取9.88g(33.7mmol)溴化物、12g醋酸钾、13.1g联硼酸频那醇酯、3.0g二氯[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯甲烷加合物、和90mL的DMSO。将得到的悬浮液在98-102℃下加热20h，并随后用200mL乙酸乙酯和200mL水稀释。得到的悬浮液经过硅藻土过滤以除去固体，并将滤液转移至分液漏斗中。分离水相，并用乙酸乙酯洗涤。合并乙酸乙酯洗液，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法纯化(Biotage，65x200mmSiO2，梯度洗脱，从100％己烷至100％乙酸乙酯，历时1h)。合并适当的组分，并在真空中浓缩，得到2-[2-甲烷磺酰基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-苯基]-丙-2-醇，为灰色固体，产率：10.0g(87％).1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.61(s，1H)，7.96(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，3.39(s，3H)，1.70(s，6H)，1.34(s，12H)。
通过流程图18所列出的以及在实施例27中例示的通用方法可以合成数种不同的硼化物。适合的芳香底物，例如2-卤代吡啶，可以反应以产生具有“定向”取代基的中间体。随后该系统可以被卤化以提供对位设置的卤素。随后使用例如下述方法而将该系统转化为硼化物。或者，可以使用多种市售的中间体，例如2，4-二溴-3-甲基吡啶、4-溴-2-氯嘧啶、以及数种取代的苯环。
流程图18
Q＝Used to identify any aromatic ring system thatcan be suitably functionalized as would be readilyapparent to one skilled in the art.
X＝halogen or prexisting′directing′group
R′＝′directing group′
R＝any suitable functionality that will not interferewith the directing effect of the R′group
实施例27
2-(甲硫基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶的制备
Figure S2006800307916D02122
反应条件a)NaSMe，DMF，160℃；b)联硼酸频那醇酯，Pd(dppf)，KOAc，DMSO，80℃.
将2，5-二溴-吡啶(3.0g，12.7mmol)和甲硫醇钠(0.84g，12mmol)溶解于18ml无水N， N-二甲基甲酰胺。将混合物在氮气，160℃下加热6小时。在冷却至室温之后，加入水和乙酸乙酯至反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取数次。将合并的萃取液用盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(0→6％EtOAC/己烷)，得到5-溴-2-甲基硫烷基-吡啶，为白色固体(2.18g，84％产率).1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.55(s，3H)，7.09(dd，1H，J＝0.7，J＝8.6)，7.59(dd，1H，J＝2.4，J＝8.6)，8.50(m，1H)。
将钯催化剂([1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物((1∶1)167mg，0.21mmol)、醋酸钾(1.81g，18.5mmol，Aldrich)、和联硼酸频那醇酯(1.56g，6.1mmol)置于小瓶中，并用氮气流脱气20分钟。在单独的小瓶中，将5-溴-2-甲基甲硫基吡啶(no.(2))(836mg，4.1mmol)溶解于8ml无水DMSO中，并用氮气流脱气20分钟。将该DMSO溶液加入至“催化剂”小瓶中，随后在80℃下加热过夜。在冷却至室温后，将水和乙酸乙酯加入之反应混合物中。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化(10→30％EtOAC/己烷，025％Et3N于己烷中)，得到2-甲基硫烷基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶，为无色油(1.00g，97％产率).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，12H)，2.58(s，3H)，7.16(dd，1H，J＝1.0，J＝8.0)，7.83(dd，1H，J＝1.8，J＝8.0)，8.50(dd，1H，J＝1.7，J＝1.0)。
通过替换适当的试剂，以类似于所述方式来制备本发明的下列实施例。
·2-甲基硫烷基-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，12H)，2.24(s，3H)，2.59(s，3H)，7.64(d，J＝0.8，1H，)，8.63(d，J＝1.0，1H).
·2-乙基硫烷基-3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶.1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.35(s，12H)，1.38(t，J＝7.4，3H)，2.22(s，3H)，3.23(q，J＝7.4，2H)，7.64(d，，J＝0.8，1H，)，8.61(d，J＝1.0，1H).MS(ES)：280.2，282.1[M+H]+
流程图19
Figure S2006800307916D02131
R1＝any functionality that will not prevent the describedchemistry from occuring
R2＝alkyl，aryl，or other appropriate attachments
X＝halogen
a)NaO2SR2，10mol％CuI，20mol％脯氨酸，20mol％NaOH，DMSO，μW210℃；b)联硼酸频那醇酯，KOAc，Cl2Pd(dppf)，DMSO，μW 130℃.
通常，结构式1，3-(或3，5-)二取代的芳基体系的化合物可以如流程图19所描述那样制备。在存在有催化性的碘化酮和脯氨酸的钠盐的条件下，二溴芳烃可以与亚磺酸钠盐(NaO2SR2)在高温下反应，得到相应的砜。随后在对于本领域技术人员而言是显而易见的标准条件下，该中间体可以转化为相应的芳基硼化物或硼酸。
实施例28
1-溴-3-甲烷磺酰基-5-甲基-苯的制备
Figure S2006800307916D02141
3，5-二溴甲苯(2.0g，8.0mmol)、甲烷亚磺酸钠(0.92g，9.0mmol)、碘化铜(I)(152mg，0.8mmol)、脯氨酸(0.18g，1.6mmol)和氢氧化钠(64mg，1.6mmol)在DSMO(15mL，无水)中的混合物在210℃下于微波装置(Biotage InitiatorTM)中加热20分钟。将反应再重复两次，并合并反应混合物，用H2O稀释，并用EtOAc萃取。合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)、浓缩并通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至40∶60)，以得到标题化合物(1.2g，20％合并产率)，为白色固体。GC-MS(EI)：248，250。
以类似于前述其它硼化物合成的方式，从1-溴-3-甲烷磺酰基-5-甲基-苯来制备2-(3-甲烷磺酰基-5-甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷。
流程图20
Figure S2006800307916D02142
a)SnCl2·2H2O，浓HCl，DME/EtOH；b)NaNO2，48％HBr，H2O；然和CuBr；c)联硼酸频那醇酯，KOAc，Cl2Pd(dppf)，DMSO，μW 130℃.
通常，数个不同的硼化物可以如流程图20所描绘地那样制备。硝基芳烃可以在标准条件，例如与氯化锡一起还原，得到相应的芳基胺，该芳基胺经由Sandmeyer反应可以转化为相应的溴代芳烃。利用对于本领域的技术人员而言是显而易见的条件，可以轻易地将芳基溴化物转化为硼化物。
实施例29
2-溴-1-氯-4-甲烷磺酰基-苯的制备
Figure S2006800307916D02151
向1-氯-4-甲烷磺酰基-2-硝基苯(5.2g，22mmol)和3∶4DME/EtOH(77mL)经搅拌的混合物中逐滴加入氯化锡(II)二水合物(15.3g，68mmol)的9N HCl(36mL)溶液。3h之后，将反应混合物注入至冰上，并用10％NaOH处理直至实现pH11。得到的混合物用EtOAc(4x75mL)处理，并将合并的萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，以得到标题化合物(4.5q，定量)为白色固体，不经过纯化而用于下一步骤。GC-MS(EI)：205。
在0℃下，向2-氯-5-甲烷磺酰基-苯胺(4.50g，21.9mmol)的48％HBr(12mL)的浆液中，以使温度绝对不超过5℃的速率逐滴加入亚硝酸钠(2.28g，33mmol)的H2O(8mL)溶液。使得到的黄色混合物在0℃下搅拌20分钟，并随后加入溴化铜(I)(3.3g，23mmol)。30分钟之后，将得到的混合物用EtOAc(2x100mL)萃取，并将合并的萃取物连续用饱和NH4Cl、3N HCl和盐水洗涤，随后干燥(Na2SO4)，并在减压下浓缩。得到的残渣通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/Hex，0∶100至50∶50)，以得到标题化合物(4.92g，83％)，为白色固体。GC-MS(EI)：268，270。
以类似于前述其它硼化物的合成的方式，从2-溴-1-氯-4-甲烷磺酰基-苯制备2-(2-氯-5-甲烷磺酰基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二杂氧戊硼烷。
实施例30
根据前述实施例1-29之一来制备表1和2中的本发明的下列化合物。
表1
Figure S2006800307916D02161
Figure S2006800307916D02171
Figure S2006800307916D02181
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Figure S2006800307916D02641
表2
Figure S2006800307916D02642
实施例31
FRET共活化物检测
FRET共活化物检测测定了LXR配体对于促进LXR的配体结合域(LBD)与转录的共活化物蛋白质之间的蛋白质-蛋白质相互作用的能力。该检测包括使用重组体谷胱甘肽-S-转移酶(GST)-核受体配体结合域(LBD)融合蛋白和得自例如类固醇受体共活化物1(SRC-1)的共活化物肽的受体相互作用域的合成生物素化的肽序列。通常，GST-LBD经由铕-标记的抗-GST抗体，用铕螯合物(供体)来标记，共活化物肽经由抗生蛋白链菌素-生物素结合，用别藻蓝蛋白来标记。
在存在有核受体激动剂的条件下，肽被补充至GST-LBD，使得铕和别藻蓝蛋白接近，从而使得能量能够从铕鳌合物转移至别藻蓝蛋白。当络合物被340nm处的光激发时，通过铕鳌合物吸收的激发能量被传送至别藻蓝蛋白部分，造成在665nm处的发射。如果不将铕鳌合物接近别藻蓝蛋白部分，就很少或没有能量转移，铕鳌合物的激发造成在615nm处的发射。因此，在665nm处发射的光的强度指示蛋白质-蛋白质相互作用的强度。
必要材料：
包括有融合入LXR-配体结合域的框架中的谷胱甘肽-S-转移酶的部分纯化的重组蛋白质(包括人LXRα的氨基酸188-447、或人LXRβ的氨基酸198-461)。含有SRC-1LXXLL受体相互作用基序的生物素化的肽(B-SRC-1)。与铕鳌合物共扼的抗-GST抗体(αGST-K)(来自Wallac/PE LifeSciences Cat#AD0064)。抗生蛋白链菌素结合的别藻蓝蛋白(SA-APC)(来自Wallac/PE Life Sciences CAT#AD0059A)。1x FRET缓冲液：(20mMKH2PO4/K2HPO4pH7.3、150mM NaCl、2.5mM CHAPS、2mM EDTA、1mMDTT(新鲜添加))。96孔或384孔黑色多孔板(来自LJL)。
储备液：
0.5M KH2PO4/K2HPO4：pH7.3；5M NaCl；80mM(5％)CHAPS；0.5M EDTA pH8.0；1M DTT(保持-20℃)。
筛选剂的制备：
结合以下试剂来制备用于适当数量的孔的反应混合物：5nM/孔GST-hLXRαLBD，5nM/孔GST-hLXRβLBD，5nM/孔抗-GST抗体(Eu)，12nM/孔生物素-SRC-1肽，12nM/孔APC-SA，用1x-FRET缓冲液调节体积至10μL/孔。
步骤：
向96孔或384孔黑色板(LJL)中的每个孔内添加0.5μL的1mM储备化合物(最终浓度为大约10μM)或溶剂。向该多孔板的每个孔内添加10μl反应混合物(制备如上)。在室温下，隐蔽或在黑暗中培养1-4小时(APC对光敏感)。之后，如果不观察反应，可以将其储藏在4℃下数小时，而不会丢失太多信号。
用LJL分析仪或类似装置，利用以下条件来读板：通道1：激发为330nm，发射为615。这是用于Eu鳌合物；通道2：激发为330nm，发射为665。这是用于APC；对于通道1：每孔的闪光数＝100；积分时间＝1000μs；闪光间隔＝1x10ms；闪光后的延迟＝200μs；对于通道2：每孔的闪光数＝100；积分时间＝100μs；闪光间隔＝1x10ms；闪光后的延迟＝65μs。
实施例32
闪烁迫近检测(SPA)
SPA检测通过将3H-24，25-环氧胆固醇与LXRα或LXRβ相结合来测定产生的放射性信号。该检测的基础在于使用含有闪烁体的SPA小珠，使得当与受体相结合时，将经标记的配体接近小珠，来自标记物的能量刺激闪烁体而发光。使用标准微型板闪烁阅读器来测定该光。配体与受体结合的能力可以通过评价该化合物与具有已知亲和力的放射性标记配体竞争受体的程度而进行测定。
必要材料：
标记物：3H-24，25-环氧-胆固醇(Amersham)
LXRα溶胞产物：杆状病毒表达的LXRα/RXR杂二聚体和具有6-HIS标签的RXR，制造成粗溶胞产物
LXRβ溶胞产物：杆状病毒表达的LXRβ/RXR杂二聚体和具有6-HIS标签的RXR，制造成溶胞产物
SPA小珠：Ysi铜His-标签SPA小珠(Amersham)
板：非结合表面96-孔板(Corning)
蛋白质溶胞产物稀释缓冲液：(20mM Tris-HCl pH7.9，500mM NaCl，5mM咪唑)。2x SPA缓冲液：(40mM K2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mM NaCl，0.05％Tween 20，20％丙三醇，4mM EDTA)。2x SPA缓冲液w/o EDTA：(40mM K2HPO4/KH2PO4pH7.3，100mM NaCl，0.05％Tween 20，20％丙三醇)
储备液
0.5M K2HPO4/KH2PO4pH7.3；0.5M EDTA pH8.0；5M NaCl；10％Tween-20；丙三醇
蛋白质溶胞产物的制备
人RXR α_登记号NM_002957)、LXRα登记号U22662)、LXRβ登记号U07132)的杆状病毒表达质粒按照标准步骤，通过将适当的全长cDNA克隆至pBacPakhisl载体(Clontech，CA)来制备。将cDNA插入pBAcPakhisl载体聚合接头造成该cDNA对存在于pBacPakhisl内的N-端聚-His标签的框架融合。正确的克隆由限制性图谱绘制(restriction mapping)和/或测序来证明。
细胞溶胞产物通过以下方式制备：感染健康、Sf9昆虫细胞，该昆虫细胞的密度在27℃下为大约1.25x106/ml，每1L大小的旋转烧瓶中的总体积为500mL，并在标准条件下培养。为了制备LXRα溶胞产物，昆虫细胞用LXR表达盒(expression cassette)共转染，M.O.I为0.5-0.8，并用RXR表达盒共转染，M.O.I为大约1.6。为了制备LXRβ溶胞产物，昆虫细胞用LXRβ表达盒共转染，M.O.I为大约1.6，并用RXR表达盒共转染，M.O.I.为大约1.6。在这两种情况下，在采集之前，将细胞在27℃下恒速振荡孵育48小时。
孵育之后，细胞通过离心收集并成球状。将细胞球重新悬浮于两体积的冰冷的新鲜制备的提取缓冲液中(20mM Tris pH8.0，10mM咪唑，400mMNaCl，每10ml提取缓冲液中含有一片无EDTA的蛋白酶抑制剂片(Roche目录号：1836170))。用Douncer慢慢将细胞在冰上匀化，以实现80-90％的细胞溶胞。匀浆在预先冷冻的旋转器(Ti50或Ti70，或相当的)内，在4℃下以45,000rpm离心30分钟。将上清液的等分试样在干冰上冷冻，并在-80℃下冷冻保存，直到数量控制和质量控制。在SPA检测中考察溶胞产物的等分试样以便确保批次间的一致性，并在使用Ni-NTA树脂(Qiagen)纯化之后经由SDS-PAGE分析，并在用于筛选检测之前调节蛋白质浓度和表达水平。
筛选剂的制备
[3H]24，25环氧胆固醇(EC)溶液：对于单一的384孔板(或400孔)，将21μL的[3H]EC(比活为76.5Ci/mmol，浓度为3.2mCi/mL)加入至4.4mL的2x SPA缓冲液，以得到最终浓度为200nM。对于每个另外的384孔板，将另外的19.1μL的[3H]EC加入至4.0mL的另外的2x SPA缓冲液中。孔内[3H]EC的最终浓度为50nM。将LXRα溶胞产物(制备如上)用蛋白质溶胞产物稀释缓冲液来稀释。每384-孔板(或200孔)制备1400μL的稀释的LXRα溶胞产物，为每个另外的384-孔板制备1120μL的稀释的LXRα溶胞产物。LXRβ溶胞产物(制备如上)用蛋白质溶胞产物稀释缓冲液来稀释。每384-孔板(或200孔)制备1400μL的稀释的LXRβ溶胞产物，为每另外的384-孔板制备1120μL的稀释的LXRβ溶胞产物。SPA小珠溶液：对于384-孔板(或400孔)，将3.75mL的2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.25mL的H2O、和1.5mL的Ysi His-标签SPA小珠(在取用之前很好地涡旋)混合在一起。对于每个另外的384-孔板，将另外的3.5mL的2x SPA缓冲液w/o EDTA、2.1mL的H2O、和1.4mL的Ysi His-标签SPA小珠混合在一起。
步骤：
制备每种化合物的适当的稀释液，并将其吸移至多孔板的适当孔内。向多孔板的2-23栏的每个孔内添加9.1μL的[3H]EC。向多孔板的奇数排上的2-23栏的每个孔内添加5μl的稀释的LXRα溶胞产物。向多孔板的偶数排上的2-23栏的每个孔内添加5μl的稀释的LXRβ溶胞产物。向多孔板的2-23栏的每个孔内添加17.5μL的SPA小珠溶液。
将板用透明的密封剂覆盖住，并置于孵育箱内在室温下1小时。孵育之后，用荧光板阅读器(MicroBeta，Wallac)，利用n ABASE 3H_384DPM程序对板进行分析。n ABASE 3H_384DPM的设置为：计数模式：DPM；样品类型：SPA；ParaLux模式：低背景；计数时间：30sec。
对于LXRα和LXRβ的检测以相同的方式进行。确定的Ki表示至少两个独立剂量反应实验的平均数。每个化合物的结合亲合力利用测定IC50的单点竞争公式，通过非线性回归分析来确定，其中：
随后利用Cheng和Prusoff等式来计算Ki，其中：
Ki＝IC50/(1+[配体的浓度]/配体的Kd)
对于该检测，一般配体的浓度＝50nM，对于受体的EC的Kd为200nM，如通过饱和结合所确定。
当按照该检测进行测试时，证明了本发明的化合物与LXRα和/或LXRβ的结合能力。
实施例33
共转染检测
为了在基于细胞的检测中测定化合物活化或抑制LXR的转录活性的能力，使用共转染检测。已经显示LXR用发挥具有RXR的杂二聚体的作用。对于共转染检测，LXR和RXR的表达质粒连同萤光素酶报告质粒一起经由瞬时转染被引入哺乳动物细胞，其中萤光素酶报告质粒含有由LXR-RXR杂二聚体连接的DNA序列的一个复本(LXRE；Willy，P.等人1995)。用LXR激动剂来处理转染的细胞可以增加LXR的转录活性，该转录活性通过萤光素酶活性的增加来测定。同样，LXR拮抗剂活性可以通过确定化合物竞争性地抑制LXR激动剂的活性的能力而测定。
必要材料
包括全长LXRα(pCMX-h LXRα)、.LXRβ(pCMX-hLXRβ)、或RXRα(pCMX-RXR)、报告质粒(LXREx1-Tk-萤光素酶)、和对照(pCMX-半乳糖苷酶表达载体)的CV-1非洲绿猴肾细胞共转染表达质粒(Willey等人Genes & Development 91033-1045(1995))。例如FuGENE6(Roche)的转染剂。1x细胞溶胞缓冲液(1％Triton X 100(JT Baker X200-07)、10％丙三醇(JT Baker M778-07)、5mM Ditriotreitol(Quantum Bioprobe DTT03；在溶胞之前新鲜添加)、1mM EGTA(乙二醇-双(B-氨基乙醚)-N，N，N’，N’-四乙酸)(Sigma E-4378)、25mM Tricine(ICN 807420)pH7.8)、1x萤光素酶检测缓冲液(pH7.8)(0.73mM ATP、22.3mM Tricine、0.11mM EDTA、33.3mM DTT)、1x萤光素/CoA(11mM萤光素、3.05mM辅酶A、10mMHEPES)。
筛选剂的制备
在实验之前的24小时制备CV-1细胞，将其装入T-175烧瓶或500cm2皿中，从而在转染那天实现70-80％的融合。要被转染的细胞的数量通过要被筛选的板的数量来确定。每个384孔板需要1.92x106细胞或5000细胞/孔。DNA转染试剂通过按照与试剂一起提供的说明，混合必要的质粒DNA和阳离子脂质转染试剂FuGENE6(Roche)来实现。最佳DNA的量经验性地由细胞系和要进行转染的容器的大小确定。向该DNA转染试剂中加入10-12mL的介质，并从T175cm2烧瓶中抽吸之后，将该混合物加入至细胞。随后在37℃下至少将细胞孵育5小时以制备筛选细胞。
萤光素酶检测试剂通过在使用之前合并以下物质而制备(每10mL)：10mL 1x萤光素酶检测缓冲液；0.54mL的1x萤光素/CoA；0.54mL的0.2M硫酸镁。
步骤
通过将5μL的化合物分配至384孔板的每孔内，以实现最终化合物浓度为10μM和不超过1％DMSO，制备检测板。从筛选细胞中除去介质，将细胞受胰蛋白酶化作用，离心收集细胞，计数，并装入上述制备的384孔检测板的每个孔内，密度为大约5000细胞/孔，体积为大约45μL。含有化合物和筛选细胞(总体积为50μL)的检测板在37℃下孵育20小时。
在与化合物孵育之后，从细胞中除去介质，并添加溶胞缓冲液(30μL/孔)。室温下30分钟之后，添加萤光素酶检测缓冲液(30μL/孔)，并在光度计(PE Biosystems Northstar reader，具有单板(on-board)注射器，或等效物)上读取该检测板。在添加萤光素酶检测缓冲液之后，立即读取该板。
LXR/LXRE共转染检测可以用于确立效力的EC50/IC50值和效率的活化或抑制百分率。效率定义了与高对照物((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺))或低对照物(DMSO/载体)相关的化合物的活性。从浓度相差
Figure 2006800307916_6
LOG单元的8点曲线来生成剂量反应曲线。每一点代表来自384孔板的4个孔数据的平均数。
将从检测得到的数据填入下列等式中，从EC50值可以解决：
Y＝低端+(顶端-低端)/(1+10((1ogEC50-X)*坡斜率))
因此，EC50/IC50定义成激动剂或拮抗剂得到位于顶端(最大)和低端(基线)值中间的反应的浓度。EC50/IC50值表示至少3个独立实验的平均数。激动剂的相对效率或对照百分率的确定是通过与由((N-(3-((4-氟苯基)-(萘-2-磺酰基)-氨基)丙基)-2，2-二甲基丙酰胺)达到的最大反应进行比较而实现的，而该最大反应是在每个剂量反应实验中单独测定的。
对于拮抗剂检测，可以将LXR激动剂加入至384孔板的每个孔中，以得到反应。因此，每个拮抗剂的抑制百分率是对激动剂活性的抑制的测定。在该实施例中，100％的抑制显示特定浓度的LXR激动剂的活性减少至基线水平，如仅仅存在DMSO的条件下的检测的活性所定义。
本发明的化合物，当在该检测中进行实验时，证明了对于调节LXRα和/或LXRβ活性的能力。优选地，该活性化合物调节EC50或IC50为大约10μM或更小的LXR的活性。更优选地，优选的活性化合物的EC50或IC50为大约1μM或更小。
实施例34
体内研究
为了通过本发明的化合物来评价对于主要靶基因的直接调节，给予动物单口服剂量的试验化合物，并在不同时间点收集组织。雄性C57BL/6小鼠(n＝8)通过口服强饲来给予赋形物或化合物。在给药后的不同时间点，动物经由后眼窝窦(retro orbital sinus)放血来进行血浆采集。随后对动物施行安乐死，采集例如肝和肠粘膜的组织，并急速冷冻以用于进一步分析。分析血浆的脂质参数，例如总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平。对于冷冻组织提取RNA，并通过定量实时PCR来分析主要靶基因的调节。为了鉴别通过LXR亚型的靶基因调节的特异性，在同样的实验设计中使用LXR缺陷小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
血浆脂质评价：
为了比较化合物对于血浆胆固醇和甘油三酯的效果，给予动物该化合物1周，并在整个研究过程中监测血浆脂质水平。雄性C57BL/6小鼠(n＝8)通过口服强饲来每日给予载体或化合物。在第-1天(为了将动物分组)、第1、3、和7天取血浆样本。每日服药后3小时收集样本。在研究的第7天，收集血浆之后，对动物施行安乐死，采集例如肝和肠粘膜的组织，并急速冷冻以用于进一步分析。分析血浆的脂质参数，例如总胆固醇、HDL胆固醇和甘油三酯水平。对于冷冻组织提取RNA，并通过定量实时PCR来分析主要靶基因的调节。为了鉴别通过LXR亚型的靶基因调节的特异性，在同样的实验设计中使用LXR缺陷小鼠(LXRα-/-或LXRβ-/-)和C57BL/6野生型对照。
实施例35
经测定本发明的化合物对LXR的EC50或IC50
本发明的化合物，当如实施例33所述进行实验时，证明了其调节LXRα和/或LXRβ活性的能力。本发明的各种化合物的LXR活性在下表中列出；LXRα和LXRβ中的至少一种的EC50或IC50值＜10μM的化合物被认为具有活性。在下表中，EC50或IC50数据表示如下：A＝＜1μM，B＝1-10μm，且C＝＞10μM。
  Cpd#   活性
  1   A
  2   A
  3   A
  4   A
  5   A
  6   A
  7   A
  8   A
  9   A
  10   A
  11   A
  12   A
  13   A
  14   A
  15   A
  16   A
  17   A
  18   A
  19   A
  20   A
  21   A
  22   A
  23   A
  24   A
  25   A
  26   A
  27   A
  28   A
  29   A
  30   A
  31   A
  32   A
  33   A
  34   A
  35   B
  36   B
  37   C
  38   C
  41   B
  42   A
  44   B
  45   B
  58   A
  59   A
  60   A
  61   A
  62   A
  63   A
  64   A
  65   A
  66   A
  67   A
  68   A
  69   A
  70   A
  71   A
  72   A
  73   A
  74   A
  75   A
  76   A
  77   A
  78   A
  80   B
  82   A
  83   B
  84   A
  85   A
  86   A
  87   A
  88   A
  89   A
  90   A
  91   B
  92   B
  93   A
  94   A
  95   A
  96   A
  97   B
  98   A
  99   A
  100   B
  101   A
  102   A
  103   B
  104   A
  105   A
  106   B
  107   A
  108   A
  109   A
  110   A
  111   A
  112   A
  113   A
  114   A
  115   A
  116   A
  117   A
  118   A
  119   A
  120   A
  121   A
  122   A
  123   A
  124   A
  125   A
  126   A
  127   B
  128   A
  129   A
  130   B
  131   B
  132   B
  133   A
  134   A
  135   A
  136   A
  137   A
  138   A
  139   A
  140   A
  141   A
  142   A
  143   A
  144   A
  145   A
  146   A
  147   A
  148   A
  149   A
  150   A
  151   A
  152   A
  153   A
  154   A
  155   A
  156   A
  157   A
  158   A
  159   A
  160   A
  161   A
  162   A
  163   A
  164   B
  165   B
  168   B
  169   A
  170   A
  171   A
  172   A
  173   A
  174   A
  175   A
  176   A
  177   A
  178   A
  179   A
  180   A
  181   A
  182   A
  183   A
  184   A
  185   A
  186   A
  187   A
  188   A
  189   A
  190   A
  191   A
  192   A
  193   A
  194   A
  195   A
  196   A
  197   A
  198   A
  199   B
  200   A
  201   A
  220   A
  274   B
  281   A
  344   A
  357   A
  358   A
  359   A
  360   A
  361   B
  362   A
  363   B
  364   A
  365   A
  366   B
  367   A
  368   B
  369   A
  370   A
  371   A
  372   A
  373   A
  374   B
  375   A
  376   A
  377   B
  378   B
  379   A
  380   B
  381   B
  382   A
  383   A
  384   B
  385   B
  386   A
  387   B
  388   B
  389   B
  390   B
  391   B
  392   A
  393   A
  394   A
  395   B
  396   B
  397   A
  398   A
  399   B
  400   A
  401   B
  402   A
  403   A
  404   B
  405   B
  406   A
  407   A
  408   A
  409   B
  410   B
  411   A
  412   A
  413   A
  415   B
  416   B
  417   A
  418   A
  419   B
  420   B
  421   B
  443   A
  444   A
  445   A
  448   C
  449   A
  450   A
  451   A
  452   A
  453   B
  454   B
  455   A
  456   A
  457   A
  458   B
  459   A
  460   A
  461   C
  462   A
  463   A
  464   A
  465   A
  466   C
  467   A
  468   A
  469   B
  470   A
  471   A
  472   A
  473   A
  474   A
  475   B
  476   B
  477   B
  479   A
  480   A
  481   A
  482   A
可以理解这里描述的实施例和实施方式仅仅用于说明的目的，对于本领域技术人员而言可以根据其进行各种修改或变化，这些修改或变化被引入本申请的精神和权限以及附属的权利要求的范围之内。本文所引用的所有出版物、专利、和专利申请为所有目的引入本文作为参考。
在本说明书和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物完整引入本文作为参考。
从前述可以理解，尽管为了举例说明的目的在本文中描述了本发明的具体的实施方式，但是在不脱离本发明的精神和范围的条件下可以进行各种改变。因此，本发明除了附属的权利要求之外，没有限制。本发明还包括所有在本文注明的本发明的可供选择的方面。可以理解，任何和所有本发明的实施方式可以与其它任何实施方式结合来描述本发明的另外的实施方式。而且，一个实施方式的任何要素可以和来自任何实施方式的任何和所有其它要素相结合来描述另外的实施方式。

Claims (26)

1.一种式IIb的化合物，
Figure FSB00001082608700011
或其药物上可接受的盐，其特征在于，
R1为-L1-R5，其中
L1是化学键、-C3-C8环烷基-或L5，其中
每个L5独立地为-[C(R15)2]m-，其中
m为0、1、2、或3；并且
每个R15独立地为氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、或(C1-C6)卤代烷基；并且
R5为芳基或杂芳基；
其中R5任选地不被取代或用一个或多个R5a取代，其中
每个R5a独立地为卤素、硝基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、芳基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、SO2R11、OR11、SR11、N3、COR11、SO2N(R11)2、C≡N、C(O)OR11、CON(R11)2、NR11COR11、NR11CON(R11)2、NR11COOR11、或N(R11)2，其中
每个R5a任选地不被取代或用一个或多个以下基团取代，该基团独立地为-卤素、-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-SO2R11、-OR11、-SR11、-N3、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-CON(R11)2、-NR11COR11、-NR11CON(R11)2、-NR11COOR11、或-N(R11)2；
R2为-L3-R7，其中
L3是化学键；并且
R7为-Z或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-、或-C3-C6环烷基；并且
Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、-C(＝S)N(R11)2、-CN、-S(＝O)2N(R11)2、-OC(＝O)-R11、或-OC(＝O)-N(R11)2；
R21为氢、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
条件是R2和R21不同时为氢；
并且
G为以下结构式的基团，
Figure FSB00001082608700021
其中
J为苯基、噻吩基或吡啶基；
K为芳基或杂芳基；
每个R4和R41独立地为卤素、杂芳基、杂环基、苯氧基、-G1、-E-G1、或-D-E-G1，其中
D为-O-；
E为-[C(R15)2]m-或-C3-C6环烷基；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-COR11、-COOR11、-CON(R11)2、-C≡N、-OR11、-SOR11、-SO2R11、-SO2N(R11)2、或-SR11，
L2是化学键；
q为1、2、或3，并且
q’为0、1、2或3，
每个R11独立地为-氢、-C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C3-C8环烷基、-C1-C6卤代烷基、-N(R12)2、芳基、杂芳基或杂环基，
其中任一R11任选地不被取代或用一个或多个R12的基团取代；
每个R12独立地为卤素、OR13、N(R13)2、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷基；
且每个R13独立地为氢或C1-C6烷基；
其中，“芳基”是含有6-10个碳原子的芳族单环或多环的环系统，其中环系统任选地是部分或完全饱和的；
“杂芳基”是由碳原子和选自氮、氧和硫的1-5个杂原子组成的5-10元芳环基团；
“杂环基”是由碳原子和选自氮、氧和硫的1-5个杂原子组成的稳定的5-10元非芳族环基团；
“芳氧基”是通过氧原子连接到母体分子上的芳基基团。
2.根据权利要求1所述的化合物，
或其药物上可接受的盐，其特征在于，
R5为苯基或吡啶基，各自任选地不被取代或用一个或两个R5a取代，其中
每个R5a独立地为-卤素、-C1-C6烷氧基、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；
R2为-H、-[C(R15)2]m-OH、卤素、-C(＝O)N(R11)2、或-C(＝O)OR11；
R21为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
J为苯基、吡啶基、或噻吩基；
K为苯基、或吡啶基；
每个R41为-卤素、-C1-C6烷基、或C1-C6-卤代烷基；并且
每个R4为-卤素、-[C(R15)2]m-OH、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-COOR11、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
3.根据权利要求1所述的下列结构式的化合物，
或其药物上可接受的盐，其特征在于，其中
L1为-[C(R15)2]m’-或-C3-C8环烷基；其中m’为1-3的任意一个；并且
J和K都是苯基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其是下列结构式的化合物
Figure FSB00001082608700041
或其药物上可接受的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于
每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；
m’为1或2；并且
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的苯基。
6.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于
R2为-L3-R7，其中
L3是化学键；并且
R7为-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
7.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，
每个R4独立地为卤素、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、或-SO2R11。
8.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，
每个R41独立地为卤素、甲基或三氟甲基。
9.根据权利要求4所述的化合物，其特征在于，
每个R15独立地为-H或-(C1-C2)烷基；
m’为1或2；并且
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的杂芳基。
10.根据权利要求1所述的下列结构式的化合物，
Figure FSB00001082608700051
或其药物上可接受的盐，其特征在于，
R1为-L1-R5，其中
L1是化学键；并且
R5为任选地不被取代或用一个或多个R5a取代的芳基。
11.根据权利要求1所述的下列结构式的化合物，
或其药物上可接受的盐，其特征在于，
R1为-L1-R5，其中
L1是化学键、-[C(R15)2]m-或-C3-C8环烷基，其中每个R15独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或(C1-C6)卤代烷基；并且
R5为苯基或吡啶基，其中每个任选地不被取代或用一个或两个R5a取代，其中每个R5a独立地是-卤素、-C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
R2为-H、-[C(R15)2]m-OH、卤素、-C(＝O)N(R11)2、或-C(＝O)OR11；
R21为-H、卤素、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
J是苯基、吡啶基或噻吩基；
K是苯基或吡啶基；
每个R41是卤素、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基；且
每个R4是卤素、-[C(R15)2]m-OH、-SO2R11、-SO2N(R11)2、-C(O)N(R11)2、-COOR11、-C1-C6烷基、或-C1-C6卤代烷基。
12.根据权利要求10所述的化合物，其特征在于J和K中的至少一个是苯基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于J和K都是苯基。
14.根据权利要求13所述的化合物，其是下列结构式的化合物
Figure FSB00001082608700061
或其药物上可接受的盐。
15.根据权利要求14所述的化合物，其是下列结构式的化合物
Figure FSB00001082608700062
或其药物上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于
每个R4独立地为卤素、杂芳基、杂环基、-G1、或-E-G1，其中
E为-[C(R15)2]m-，其中
每个R15独立地为氢或卤素；并且
G1为-C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-OR11、或-SO2R11。
17.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于
每个R41独立地为卤素、甲基或三氟甲基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于
R2为-L3-R7，其中L3是化学键；并且
R7为-Z、或-Y-Z，其中
Y为-[C(R15)2]m-或-(C3-C6)环烷基-，
其中每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C6)烷基；并且Z为-H、卤素、-OR11、-C(＝O)R11、-C(＝O)OR11、-C(＝O)N(R11)2、-C(＝N-OH)R11、或-C(＝S)N(R11)2。
19.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于每个R5a独立地是卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C8环烷基、-OR11、-SO2R11、-COR11、-SO2N(R11)2、-C≡N、-C(O)OR11、-CON(R11)2、-NR11COR11、或-N(R11)2。
20.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于
R2为-L3-R7，其中
L3是化学键；并且
R7为氢、卤素、或-[C(R15)2]-Z，其中
每个R15独立地为H、卤素、或(C1-C2)烷基；并且Z为-H、卤素、-OR11”、-C(＝O)R11”、-C(＝O)OR11”、-C(＝O)N(R11”)2、-C(＝N-OH)R11”、或-C(＝S)N(R11”)2，
其中R11”是-H或-(C1-C6)烷基。
21.根据权利要求15所述的化合物，其特征在于R2是卤素、-CF3、-CH2OH、或-C(CH3)2OH。
22.根据权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐，所述化合物为：
2-(2-(2-氟苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(1)；
2-(1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(2)；
2-(2-(2-氯苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(3)；
2-(2-(2-氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(4)；
2-(2-(2-氯苯甲基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(5)；
2-(2-(2，6-二氯苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(6)；
2-(2-(2，6-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(7)；
2-(2-(2，6-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-4′-(羟甲基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(8)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(9)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(10)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(11)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(12)；
3-(2-(2-氯苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(13)；
3-(2-(2-氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(14)；
3-(2-(2-氯苯甲基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(15)；
2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(16)；
2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(17)；
2-(2-(5-氯-2-(三氟甲基)苯甲基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(18)；
2-(2-(2-(2-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(19)；
2-(2-(2-(2-氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(20)；
2-(2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(21)；
2-(2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(22)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(23)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(24)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(25)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(26)；
2-(2-(2-氯苯乙基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(27)；
2-(2-(2-氯苯乙基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(28)；
2-(2-(2-氯苯乙基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(29)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(萘-1-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(30)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(萘-1-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(31)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(萘-1-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(32)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(33)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(异喹啉-1-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(34)；
2-(2-(异喹啉-5-基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(35)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-2-(异喹啉-5-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(36)；
2-(1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(41)；
2-(2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(42)；
2-(2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(43)；
1，1，1-三氟-2-(1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(67)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(68)；
1-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮(69)；
(E)-1-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟(70)；
(E)-1-(2-(2-乙基苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟(71)；
3-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(72)；
3-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(73)；
3-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)戊-3-醇(74)；
2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-硫代酰胺(75)；
(E)-1-(2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)乙酮肟(76)；
2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑(77)；
2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-4-(丙-1-烯-2-基)-1H-咪唑(78)；
N-苯甲基-3′-氯-4′-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰(80)；
2-(2，6-二氯苯基)-N-乙基-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(82)；
(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮(83)；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(84)；
2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(85)；
2-(2，6-二氯苯基)-N，N-二乙基-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(86)；
2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(87)；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(88)；
2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(89)；
2-(2-(2-(二甲氨基)-6-氟苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(90)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(91)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(92)；
2-(2-(2-乙基苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(93)；
2-(2-(2-异丙基苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(94)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(95)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(96)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(97)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(98)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(99)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(100)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(101)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(102)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(103)；
2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(104)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(105)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-甲基-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(106)；
2-(1-(2′-氯-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(107)；
4′-(2-(2，6-二氯苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N-甲基联苯-3-磺酰胺(108)；
2-(1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(109)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(110)；
2-(1-(2-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(111)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-2-氟联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(112)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(113)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(114)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(115)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(116)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(117)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(118)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(119)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(120)；
2-(1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(121)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(122)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(123)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(124)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(125)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(126)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(127)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(128)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(129)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(130)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(131)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(132)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-氟-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(133)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(134)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(135)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(136)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(137)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(138)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(139)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(140)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(141)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(142)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(143)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(144)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(145)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(146)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(147)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(148)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(149)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(150)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(151)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-3-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(152)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(153)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(154)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(155)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-甲基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(156)；
2-(1-(3-氯-3′(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(157)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(158)；
2-(1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(159)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-氯-4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(160)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(161)；
2-(3′-氯-4′-(2-(2-氯苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基)丙-2-醇(162)；
2-(1-(3-氯-4′-(2-羟基丙烷-2-基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(163)；
2-(3′-氯-4′-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-基)丙-2-醇(164)；
3′-氯-4′-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-羧酸乙酯(165)；
2-(1-(3-氯-5-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(168)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)-5-甲基联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(169)；
2-(2-(2-氯苯基)-1-(3-乙基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(170)；
2-(1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(171)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(172)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(173)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(174)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(175)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(176)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(177)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(4′-(羟甲基)-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(178)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(179)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(180)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(181)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(182)；
2-(1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(183)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(184)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(185)；
2-(2-(2-氯-3-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(186)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(187)；
2-(2-(2-氯-6-氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(188)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(189)；
2-(2-(3-氯-2-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(190)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(191)；
2-(2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(192)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(193)；
2-(2-(2，6-二氟苯基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(194)；
2-(2-(2-异丙基苯基)-1-(3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(195)；
2-(1-(3′-(乙基磺酰基)-3-甲基联苯-4-基)-2-(2-异丙基苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(196)；
2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(198)；
2-{1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(199)；
2-{1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(200)；
2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(201)；
2-{1-[2′-氟-5′-(三氟甲基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(220)；
2-(1-{4-[2-(甲氧基)吡啶-3-基]苯基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(274)；
2-{1-(5′-氯-2′-甲基联苯-4-基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(281)；
4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-甲基联苯-3-磺酰胺(344)；
2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-4-(三氟甲基)-1H-咪唑(358)；
4′-[2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-磺酰胺(360)；
1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(364)；
4′-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-磺酰胺(365)；
1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(367)；
5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}吡啶(369)；
2-[2-(2-氯苯基)-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]-5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶(370)；
2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(371)；
5-{3-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-2-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}吡啶(372)；
1-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-4-基}-4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑(373)；
N-(4′-{4-(三氟甲基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}联苯-3-基)甲烷磺酰胺(375)；
1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-苯基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(376)；
2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-苯基-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(378)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(379)；
2-{2-(2-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(380)；
1-{2-(2-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮(381)；
2-{2-(2，3-二氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(382)；
2-{2-(2-氯-3-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(383)；
4′-[2-(2-氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-磺酰胺(384)；
2-{2-(4-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(385)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(386)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[2-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(387)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(1-甲基乙基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(388)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[4′-(1，1-二甲基乙基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(389)；
4′-[2-(2-氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-羧酸甲酯(390)；
N-{4′-[2-(2-氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-基}-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-氨甲酰(391)；
2-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(392)；
2-{2-(3-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(393)；
2-{2-(2-氯-6-甲基苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(394)；
4′-[2-(2-氯苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]联苯-3-羧酸(395)；
2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(397)；
2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-硫代酰胺(398)；
2-{1-[4′-(甲氧基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(399)；
2-{1-[4′-(羟甲基)-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(400)；
4′-{4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-5-(甲基磺酰基)联苯-3-羧酸乙酯(401)；
2-{5-溴-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(402)；
2-{5-氯-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(403)；
2-{1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(404)；
2-[1-(3′-氨基联苯-4-基)-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基]丙-2-醇(405)；
2-{5-氟-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(406)；
2-{1-[4′-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(407)；
1-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟(408)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(1-羟基-1-甲基乙基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(409)；
2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(410)；
1-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}乙酮(411)；
1-{1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基}乙酮肟(412)；
2-(1-{3′-[(1-甲基乙基)磺酰基]联苯-4-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(413)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(415)；
2-{2-(2-氯-6-氟苯基)-1-[3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(416)；
2-{1-[3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-2-(2-氯苯基)-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(417)；
2-{2-(2-氯苯基)-1-[3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基丙-2-醇(418)；
2-{2-(2，6-二氟苯基)-1-[3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基]-1H-咪唑-4-基}丙-2-醇(419)；
2-(1-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-2-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(420)；
2-(1-{6-[3-(甲基磺酰基)苯基]吡啶-3-基}-2-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(421)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3-氟-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(449)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)-3-氟联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(450)；
2-(1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(451)；
2-(1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-(2，3-二氯苯基)丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(452)；
3′-氯-4′-(2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-3-(甲基磺酰基)联苯-4-氨甲酰(453)；
2-(1-(3-氯-4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2-氯-6-氟苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(454)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(455)；
2-(2-(2，3-二氯苯甲基)-1-(4′-甲氧基-3-甲基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(456)；
2-(1-(3-氯-4′-甲氧基-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(457)；
2-(2-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(458)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(459)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(460)；
1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(462)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(463)；
1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(464)；
N-叔丁基-1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(465)；
2-(1-(2′，3-二氯-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(467)；
2-(1-(2′-氯-3-甲基-5′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，3-二氯苯甲基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(468)；
6-{3-氯-4-[2-(2-氯-6-氟苯基)-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-1H-咪唑-1-基]苯基}-2，3-二氢-1-苯并硫苯-3-酚1，1-二氧化物(469)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(470)；
1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟乙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(471)；
1-(3-氯-3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(472)；
1-(3-氯-3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(473)；
2-(2-(5-氯-2-氟苯甲基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(474)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(羟甲基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(475)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(3′-(羟甲基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(476)；
2-(2-(2，3-二氯苯基)-1-(4′-(2-羟基丙烷-2-基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(477)；
2-(2-(2，6-二氯苯基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2-甲基丙-1-醇(479)；
1-(3-氯-3′-(2-羟基丙烷-2-基)联苯-4-基)-2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(480)；
2-(2，6-二氯苯基)-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1-(3′-(甲基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-氨甲酰(481)；或
2-(2-(5-氯-2-氟苯甲基)-1-(3′-(乙基磺酰基)联苯-4-基)-1H-咪唑-4-基)丙-2-醇(482)。
23.一种化合物，其是以下结构式的化合物
或其药物上可接受的盐。
24.一种药物组合物，其在药物上可接受的载体中包括权利要求1所述的化合物或其药物上可接受的盐。
25.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗、预防、抑制或缓解由核受体活性所调节或以另外的方式被核受体活性影响或与核受体活性有关的疾病或障碍的症状的药物中的应用，其中所述疾病或障碍选自高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、脂肪代谢障碍、高血糖症、糖尿病、血脂异常、动脉粥样硬化、胆囊结石病、寻常痤疮、痤疮样皮肤病、糖尿症、帕金森氏病、癌症、阿尔茨海默病、炎症、免疫功能障碍、脂质紊乱、肥胖症、以表皮屏障功能障碍为特征的病症和表皮或粘膜分化紊乱或过度增生的病症。
26.如权利要求1所述的化合物在制备用于治疗、预防、抑制或缓解由核受体活性所调节或以另外的方式被核受体活性影响或与核受体活性有关的疾病或障碍的症状的药物中的应用，其中所述疾病或障碍选自心血管疾病。
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