WO2014117292A1 - 酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents

酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 Download PDF

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沈建华
冷颖
邹晴安
宁萌萌
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and pharmacotherapy, and in particular to a class of amide compounds and a preparation method thereof, a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient, and a medicament for preventing or treating a disease associated with TGR5
  • a pharmaceutical composition comprising the compound as an active ingredient
  • a medicament for preventing or treating a disease associated with TGR5 The use thereof, and its use in the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with TGR5.
  • TGR5 is a G protein coupled receptor, also known as GPBARl, BG37, M-BAR and the like. It is mainly expressed in lung, spleen, intestine and monocytes [J Biol Chem, 2003, 278(11): 9435-9440], and the corresponding sequences of human TGR5 amino acid sequence and bovine, rabbit, rat and mouse are respectively There are 86%, 90%, 82% and 83% similarities. When TGR5 is activated, it can cause an increase in intracellular cAMP levels, which leads to an increase in GLP-1 secreted by intestinal cells, which in turn produces hypoglycemic effects [Biochem Biophys Res Commun, 2005, 329(1): 386-390] .
  • the glucagon-like peptide -UGLP-1) is an incretin which promotes insulin secretion, inhibits glucagon secretion, and inhibits gastric emptying.
  • GLP-1 is easily inactivated by DPPIV (dipeptidyl peptidase IV) enzymes in the body, and its half-life is only about 90 seconds [Nature, 1987, 325, 529].
  • DPPIV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 analogues are now marketed for the treatment of diabetes, but because they are peptides, they are not absorbed orally, and their bioavailability is low.
  • DPPI V inhibitors such as linagliptin can inhibit the degradation of GLP-1 by DPPI V, increase the concentration of GLP-1 in vivo, and have also been used as a therapeutic drug for diabetes.
  • Bile acids activate the TGR5 receptor in the body, thereby increasing the level of GLP-1 and lowering blood glucose levels [Nature, 1999, 401, 603].
  • TGR5 agonism a series of small molecule compounds with TGR5 agonism have been developed.
  • TGR5 agonism a series of small molecule compounds with TGR5 agonism were also designed and synthesized, which greatly enriched the species and quantity of TGR5 agonists.
  • TGR5 agonism Like bile acids, they induced the secretion of GLP-1 in vivo after activation of TGR5. , so that the effect of lowering blood sugar can be achieved.
  • DPPIV inhibitors can inhibit the degradation of GLP-1
  • TGR5 agonists can promote the secretion of GLP-1
  • TGR5 agonists in combination with DPPIV inhibitors can act synergistically for the treatment of type 2 diabetes.
  • the TGR5 receptor is expressed in adipose tissue, and when activated, it can raise the level of cAMP in the cell.
  • TGR5 agonists may be useful in the treatment of obesity.
  • TGR5 inhibits the NF- ⁇ pathway by regulating the interaction between ⁇ and ⁇ -arrestin 2.
  • LPS lipopolysaccharide
  • WT wild-type mice.
  • TGR5 agonist-induced TGR5 activation inhibits inflammatory mediator expression, but does not occur in TGR5(-/-) mice.
  • TGR5 agonists can alleviate trinitrobenzene sulfonic acid-induced enteritis, so TGR5 agonists may be used for liver and intestinal inflammatory diseases (such as Crohn's disease). )Treatment.
  • TGR5 receptors are highly expressed in the gallbladder, mainly in bile duct epithelial cells and gallbladder epithelial cells, and activation of the TGR5 receptor stimulates bile filling of the gallbladder [Curr. drug. Targets, 2007, 8, 643] .
  • Normal levels of bile acids in the body are beneficial for maintaining the normal secretion of bile, but when the TGR5 receptor is activated by a highly active exogenous agonist, it may over-stimulate the secretion of bile, resulting in increased bile secretion and enlarged gallbladder. , thereby producing toxic side effects on the gallbladder.
  • TGR5 agonists Whether it is a natural bile acid or a synthetic small molecule TGR5 agonist, after oral administration, it is found that the gallbladder is significantly enlarged and the bile is increased. Since the TGR5 receptor is also highly expressed in the intestine, selective activation of the TGR5 receptor in the gut without stimulating TGR5 in the gallbladder may avoid gallbladder side effects. Non-absorbed drugs can selectively act on the intestines and do not enter the bloodstream, so they do not enter the gallbladder and stimulate bile secretion, representing a new development strategy for TGR5 agonists.
  • patents have disclosed a variety of compounds as TGR5 agonists for the treatment of diseases associated with TGR5.
  • the patents WO 2010/093845 A1 and WO 201 1/071565 A1 disclose a class of triazole compounds as TGR5 agonists
  • a class of TGR5 agonists disclosed in the patents WO 2010/049302 A1 and WO 201 1/089099 A1 are pyridinamide derivatives.
  • Patent WO 2012/082947 A1 discloses a class of pyrazole amide compounds as TGR5 agonists.
  • One of the objects of the present invention is to provide an amide compound represented by the following formula (I), a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a solvate thereof, Hydrate, and pharmaceutically acceptable salts thereof -
  • A is a five or six membered aromatic heterocyclic ring, and optionally substituted d. 6 embankment, benzyl, halogen, C1-6 alkoxy, C 3. 6 cycloalkyl group embankment, C 2. 6 alkenyl group, Substituting a hydroxy group, an amino group, or a cyano group; the benzyl group is optionally substituted on the phenyl ring thereof with a C 6 fluorenyl group, a dimethyl group, a d. 6 methoxy group, a hydroxy group, or an amino group;
  • ! ⁇ represents hydrogen or C,. 6 alkyl
  • L represents O, S, NR 7, CH 2, wherein R 7 is selected from hydrogen, C, 6 alkyl, C 3 6 cycloalkyl group and a embankment C 2 6 alkenyl group;... R 3,, and 16 are each independently Derived to represent hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, decyl, CL 6 alkoxy, alkyl or partially or fully halogenated d. 6 fluorenyl;
  • B represents a five- or six-membered aromatic heterocyclic ring
  • Rg is at a position at which any of the benzene rings of the formula ( ⁇ ) or the benzoheterocyclic ring of the formula ( ⁇ ) can be substituted
  • Rg is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, and nitro , carboxy, d. 6 alkyl, partially or fully halogenated. 6 fluorenyl and d. 6 decyloxy; c is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the wavy line indicates the point of attachment of W to other groups
  • X is attached to the para or meta position of the oxygen atom on the benzene ring represented by formula (II) represented by W, or is attached to the ring B represented by formula (III), and is a chemical single bond or vinylidene group.
  • Y is a long chain joined by one or more groups selected from the group consisting of: -CO-, -(OCH 2 CH 2 )m -, -(CH 2 )n -, -NR 8 - ; wherein m is an integer of 1-20, n is an integer of 0-4, R 8 is selected from H, C ,. 6 alkyl with or C 3 6 cycloalkyl.;
  • ⁇ is ? 1, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, benzyl;
  • p is an integer from 1-4;
  • M selected from a halogen atom anion, CF 3 COO— ;
  • the DPPIV inhibitor is linked to Y by an amino group in the molecule
  • A, W, X, Y, R, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are as defined above.
  • Another object of the present invention is to provide use of a compound of the formula (I) as a TGR5 agonist for the preparation of a medicament for preventing or treating a disease associated with TGR5 activity, including type II diabetes , obesity, liver and intestinal inflammatory diseases, etc.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more effective therapeutic doses of a compound of the formula (I), a cis-trans isomer, an enantiomer thereof, a diastereomer An isomer, a racemate, a solvate, a hydrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preventing and treating a disease associated with TGR5 activity, comprising administering a compound of the present invention, a cis-trans isomer thereof, to a patient suffering from the above-mentioned disease, Enantiomers, diastereomers, racemates, hydrates, solvates or pharmaceutically acceptable salts thereof or pharmaceutical compositions of the invention.
  • Another object of the present invention is to provide an amide compound represented by the formula (I), a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a solvate thereof, A process for the preparation of a hydrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another aspect of the present invention provides an amide compound represented by the formula (I), a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a solvate thereof.
  • Substituted as used in the present invention means replaced by one or more groups. When multiple groups are selected from the same series of candidate substituents, they may be the same or different.
  • the "mercapto group” as used in the present invention means a saturated linear and branched fluorenyl group at a specific atomic number, and specifically includes, but not limited to, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, and a butyl group. , isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-amyl and the like.
  • 6 fluorenyl group means a saturated linear or branched fluorenyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, but not limited to methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group , butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl and the like.
  • heterocyclic ring represents a saturated monocyclic ring system having 5 to 7 ring-forming atoms and having one to four hetero atoms selected from N, 0, and S.
  • Representative examples are, but are not limited to, tetrahydrofuran, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.
  • aromatic heterocyclic ring as used in the present invention represents having 5 to 6 ring-forming atoms and having one to four hetero atoms.
  • Single ring system selected from N, 0, S
  • Hiickel rules include, but not limited to, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyridazine ring, a pyrazine ring, a furan ring, a thiophene ring, a thiazole ring, an oxazole ring, an isoxazole ring, an isothiazole ring, an imidazole ring, and a pyrazole ring. , triazole ring, tetrazole ring and the like.
  • C 2 . 6 alkenyl group means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and having one double bond, and specifically, for example, a vinyl group, a propenyl group, a butenyl group, an isobutylene group Base, pentenyl, hexenyl, and the like.
  • cycloalkyl as used in the present invention means having 3 to 6 ring-forming atoms, non-aromatic, saturated, cyclic An aliphatic hydrocarbon group. Representative examples are, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • alkoxy group as used in the present invention means all linear or branched isomers of a specific number of carbon atoms, and specifically, for example, but not limited to, a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, and a different Propyloxy, n-butoxy and the like.
  • halogen means fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • substitution on the fluorenyl or cyclodecyl group in the present invention means that it can occur on a carbon atom whose number of substituents has not reached saturation.
  • substituents may be the same or different.
  • substitution on the benzene ring, the aromatic heterocyclic ring or the heterocyclic ring in the present invention if not indicated to occur on a specific atom, means that it can occur at any position which is not substituted by hydrogen and other atoms.
  • substituents When multiple substituents are selected from the same series, they may be the same or different.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” means that the compound of formula (I) retains the desired biological activity and has minimal toxic side effects.
  • the pharmaceutically acceptable salt can be obtained directly during the preparation and purification of the compound, or it can be obtained indirectly by reacting the free acid or free base of the compound with another suitable base or acid.
  • 'solvate' is used herein to describe a molecular complex comprising a compound of the invention and a stoichiometric amount of one or more pharmaceutically acceptable solvent molecules, such as ethanol.
  • solvent such as ethanol
  • the "DPPIV inhibitor” represents a class that maintains the body by inhibiting the activity of dipeptidyl peptidase-IV.
  • GLP-1 which improves glycemic control in patients with type 2 diabetes.
  • Representative examples are, but not limited to, Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin, Alogliptin, and Linagliptin.
  • PMB represents p-methoxybenzyl.
  • A is a five or six membered aromatic heterocyclic ring, and optionally substituted d. 6 alkyl, benzyl, halogen, C1-6 alkoxy embankment, C 3. 6 cycloalkyl group embankment, C 2. 6 alkenyl group, Substituting a hydroxyl group, an amino group, or a cyano group; the benzyl group is optionally substituted on the phenyl ring thereof with a C alkyl group, a halogen, a C1-6 alkoxy group, a hydroxyl group, or an amino group;
  • ⁇ represents hydrogen or CL 6 alkyl
  • R 2 represents hydrogen, halogen, C,. 6 alkyl, partially or fully halogenated d. 6 fluorenyl, decyloxy, one or two C,. 6 fluorenyl substituted amine groups;
  • q is 1, 2 or 3
  • R 7 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl with, C 3-6 cycloalkyl and alkyl with C 2 6 alkenyl group.
  • R 3 , , R 5 and ! ⁇ each independently represent hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, decyl, C 1-6 alkoxy, C decyl or a partially or fully halogenated fluorenyl;
  • ⁇ represents a five- or six-membered aromatic heterocyclic ring
  • Rg is at a position at which any of the benzene rings of formula (II) or the benzoheterocyclic ring of formula (III) can be substituted
  • Rg is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro , carboxy, C 1-6 fluorenyl, partially or fully halogenated C,. 6 fluorenyl and d. 6 decyloxy, c is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • the wavy line indicates the point of attachment of W to other groups
  • Y is a long chain joined by one or more groups selected from the group consisting of: -CO-, -(OCH 2 CH 2 )m-, -(CH 2 )n -, -NR 8 -; Wherein tn is an integer from 1 to 20, n is an integer from 0 to 4, and R 8 is selected from H, C ⁇ 6 alkyl or .6 cycloalkyl;
  • R 9 is a fluorenyl group of CL 6 , which is optionally substituted with a hydroxy group;
  • R 10 is a C 6 yard base, C 3-6 cycloalkyl
  • p is an integer of 1 - 4;
  • M selected from a halogen atom anion, CF 3 COO— ;
  • the DPPIV inhibitor is linked to Y by an amino group in the molecule
  • A, W, X, Y, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 8 are as defined above.
  • A is a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, a pyrazole ring, a 1,2,3-triazole ring or an isoxazole ring, and is optionally .
  • A is a pyridine ring, a thiophene ring, a thiazole ring, and is optionally substituted with a CL 3 fluorenyl group.
  • A is a pyridine ring or a thiophene ring.
  • q is 1, 2 or 3, and L represents 0, S, NR 7 CH 2 ;
  • R 7 is selected from hydrogen, CL 6 embankment group, C 3 6 cycloalkyl and C 2 6 alkenyl group;
  • R ⁇ PR 2 is bonded to form a ring to form a compound represented by the following formula (IV)
  • R 3 , R 5 , R 6 , A, q, L, W, X, Y, Z are as defined in the formula (I).
  • R 3 , R 5, R 6 is hydrogen, halo, alkyl, q is 2 or 3, L is NR 7; wherein R 7 is selected from alkyl with d 3, C 3 6 cycloalkyl...
  • R 3 , R 5 , R 6 are hydrogen, q is 2, and L is -NCH 3 - or -N(c-Pr) -.
  • W is a benzene ring, a benzofuran ring, a benzothiophene ring, a benzothiazole ring, an anthracene ring or a quinoline ring; and W is 0. - 4 Rg substituted, Rg is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, carboxy, d. 6 fluorenyl, partially or fully halogenated d. 6 alkyl and . 6 alkoxy.
  • W is a benzene ring or a benzofuran, expressed as structure V and
  • Rg is at a position at which the benzene ring of the formula (V) or the benzofuran of the formula (Va) can be substituted, and Rg is selected from the group consisting of halogen, C, .6 alkyl, partially or fully halogenated CL 6 ⁇ And d. 6 alkoxy; c is 0, 1, 2, 3, or 4.
  • Rg is selected from the group consisting of methyl, chloro, methoxy and trifluoromethyl; c is 0, 1, 2, Or 3.
  • X is a chemical single bond or a vinylidene group
  • W constitutes the structures (VI) and (VII):
  • Y is a group of one or more groups selected from the group consisting of Long chain: -CO-, -(OCH 2 CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n -, -NRg- ;
  • the -XY- composition is: -(CH 2 ) n -,
  • ni is an integer from 3 to 10
  • n is an integer from 0 to 3
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • Z is selected from -OR 8 , -NR 8 R 9 , -S0 3 H, -PO 3 H 2 ,
  • ⁇ is a thiol group of ⁇ , which is optionally substituted by a hydroxy group
  • R 1C is methyl or ethyl
  • R a is methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, benzyl
  • M- is selected from Cl-, CF3COO";
  • A, W, X, Y, R, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 are as defined above in relation to formula (I).
  • R, R 2 , R 3 , R 5 , R 8 , R 9 , R 10 , A, W, m, n, M" R a and p are as defined above for formula (I) Said in the compound.
  • Y contains at least one -(OCH 2 CH 2 )m -.
  • A is a thiazole ring, a pyrazole ring or a 1,2,3,-triazole ring, and 1 and 12 are not linked to form a ring, and ⁇ 1, -01 8 or ⁇ 1 8 1 9 when Y contains at least one
  • R ⁇ PR 2 is bonded together, and the piperidine ring is bonded to the carbon on the adjacent N and benzene rings:
  • R 7 is selected from the group consisting of methyl, cyclopropyl, and allyl.
  • R 3 , R 5 and Re are each independently selected from hydrogen, halogen,
  • R 3 , R 4 15 and 16 are all hydrogen.
  • W is a benzene ring represented by the formula (Ila), and Rg is selected from the group consisting of halogen, hydroxy, nitro, .3 alkyl, partially or fully halogenated d.
  • W is a benzene ring represented by the formula (Ila), and Rg is selected from the group consisting of chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl; c is 1, 2
  • W is a benzofuran ring, a benzothiophene ring, a benzopyrrole ring, a benzothiazole ring or a benzopyridine ring, and is optionally 0.
  • W is a benzofuran ring represented by the formula (Ilia), and Rg is selected from halogen, C,. 3 alkyl, partially or fully halogenated fluorenyl and decyloxy; c is 0, 1 , 2, 3 or 4;
  • W is a benzofuran ring represented by the formula (Ilia), and Rg is optionally a chlorine, a methyl group, a methoxy group and a trifluoromethyl group; c is 1, 2 or 3;
  • the compound of the present invention has the following formula (la)-(Id):
  • R 7 , X, Y, Z are as defined for formula (I); Rg and c are as defined for formula (II) and ( ⁇ ).
  • Rg is optionally selected from the group consisting of chlorine, methyl, methoxy and trifluoromethyl; c is 1, 2 or 3.
  • X is in the para position of the oxygen atom on the benzene ring represented by W, which is a chemical single bond or a vinylene
  • the formula (1), (la)-(Id) and (Ilia) ⁇ : X is the 2-position of the benzofuran ring represented by W, which is a chemical single bond or a sub Vinyl;
  • (Ia)-(Id): Y is a long chain in which one or more groups selected from the group consisting of: -CO-, -( OCH 2 CH 2) m -, - (CH 2) n -, -NR 8 -, wherein m is an integer of 3-10, n is an integer of 0-3, R 8 is selected
  • n is an integer from 3 to 10
  • 1 is an integer from 0 to 3
  • R 8 is hydrogen or methyl
  • R 9 is a fluorenyl group of 4 , optionally substituted by a hydroxy group
  • 1 3 is 11, methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, benzyl;
  • p is an integer from 1-4;
  • M selected from a halogen atom anion, CF 3 COO— ;
  • A, W, X, Y, R, R 2 , R 3 , , R 5 , R6 and R 8 are as defined in the formula (1).
  • R 8 R 9
  • a thiol group of 4 optionally substituted by a hydroxy group
  • the base of the ruler is .
  • ⁇ is ⁇ , methyl, ethyl, tert-butyl
  • p is an integer from 1-3;
  • M selected from a halogen atom anion, CF 3 COO— ;
  • A, W, X, Y, R) R 2 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are as defined in the formula (I); in another preferred embodiment, the formula (1), (la) - (Id): -XYZ consists of:
  • R, R 2 , R 3 , R 5 , Rs, Rs, R 9 , Rio, A, W, m, n, M" p, R a are as defined in the formula (1).
  • the compound is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a process for producing the compound represented by the above formula (I), which is characterized by adopting one or more of the following production methods:
  • R 14 , R 15 and R 16 may form a five- or six-membered ring together with a carbon atom on the benzene ring to which they are attached, and the remaining three ungrouped groups are each independently selected from Hydrogen, halogen, C,. 6 fluorenyl, partially or fully halogenated C 1 -6 fluorenyl and C. 6 alkoxy, the substituent on the five- or six-membered ring formed is selected from hydrogen, Halogen, _ 4
  • the lid is hydrolyzed under alkaline conditions to obtain lie, and He is condensed with various aromatic amines in the presence of a condensing agent to obtain Ilf;
  • Rn is A a radical, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, phenyl or benzyl;
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are independently selected from hydrogen, halogen, CL 6 alkyl, partially or All halogenated d.
  • R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 may be bonded to the carbon atom on the phenyl ring to which they are attached Forming a five- or six-membered ring, the remaining three ungrouped groups are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C ⁇ alkyl, partially or fully halogenated alkyl and d alkoxy, and the resulting five-membered ring Or a substituent on the six-membered ring is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, and fluorenyl; wherein A, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 are as defined above;
  • Ilia was prepared by the first two methods. Ilia reacted with the corresponding enoate under the action of palladium catalyst and ligand to obtain IIIb. The 1Kb double bond was reduced by reducing agent to obtain IIIc, and IIIc was hydrolyzed under alkaline conditions.
  • Hid, Hid reacts with the corresponding amine containing polyethylene glycol fragment under the action of condensing agent to obtain IIIe, Hie terminal azide is reduced to amine to obtain IIIf, Illf and Illd react under the action of condensing agent to obtain IIIg, Illf and corresponding
  • the diacid is condensed in the presence of a condensing agent to give Ilh; wherein m is an integer from 3 to 10, and n is an integer from 0 to 3, which is methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, phenyl or a benzyl group; wherein A, W, R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R s , are as defined above;
  • Illd is condensed with an amine containing a polyethylene glycol fragment to obtain IVa under the action of a condensing agent
  • IVa is deprotected under acidic conditions to obtain a carboxylic acid IVb
  • IVb is condensed with a corresponding highly polar amine under the action of a condensing agent.
  • IVc Obtaining IVc; wherein m is an integer from 3 to 10, n is an integer from 0 to 3, and A, W, R, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , and Z are as defined above.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising one or more effective therapeutic doses of a compound of the formula (I), a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer thereof, Racemates, solvates, hydrates, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is for use in the treatment of diabetes, in addition to a compound of the formula (I), and a hypoglycemic agent comprising one or more other mechanisms of action.
  • the hypoglycemic agent is, for example but not limited to: a sulfonylurea, a biguanide, an alpha-glucosidase inhibitor, an insulin sensitizer, a DPPIV inhibitor, more preferably glimepiride , metformin, acarbose, pioglitazone, linagliptin, sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin.
  • a sulfonylurea a biguanide
  • an alpha-glucosidase inhibitor an insulin sensitizer
  • a DPPIV inhibitor more preferably glimepiride , metformin, acarbose, pioglitazone, linagliptin, sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin.
  • hypoglycemic agents are: linagliptin, sitagliptin, saxagliptin, vildagliptin, alogliptin, and metformin.
  • the present invention provides a method for preventing, treating or ameliorating a disease associated with TGR5 activity, comprising administering to a patient an amide compound, a cis-trans isomer, an enantiomer thereof, a diastereomer thereof according to the present invention. , racemate, solvate, hydrate, or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a composition according to the invention.
  • the diseases associated with TGR5 activity include: hyperglycemia, type II diabetes, obesity, liver and intestinal inflammatory diseases.
  • the present invention also provides an amide compound of the present invention, which is a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a hydrate, a solvate or a pharmaceutically acceptable thereof. Salt as
  • the present invention also provides an amide compound of the present invention, which is a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a hydrate, a solvate or a pharmaceutically acceptable thereof.
  • a salt for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of a disease associated with TGR5 activity.
  • the TGR5-related disease is selected from the group consisting of type II diabetes, obesity, liver and intestinal chronic inflammatory diseases.
  • the compounds of the formula (I) of the present invention may contain basic or acidic groups, and such compounds may form pharmaceutically acceptable salts with suitable acids or bases, all of which are part of the present invention.
  • some of the compounds of the present invention contain a basic functional group such as, but not limited to, when A is a pyridine ring, and a pharmaceutically acceptable salt can be formed with a suitable acid.
  • the suitable acid may be a mineral acid or an organic acid.
  • compositions of the present invention include, but are not limited to: hydrochloride, sulfate, hydrobromide, methanesulfonate, nitric acid, phosphate, acetate, oxalate, succinate, Tartrate, maleate, arginine, etc.
  • acidic functional groups such as, but not limited to, a pharmaceutically acceptable salt with a suitable base when the YZ composition is COOH.
  • the suitable base may be an inorganic base or an organic base.
  • compositions include, but are not limited to: with inorganic ion forms a salt, such as a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt, a calcium salt, an aluminum salt, a zinc salt, an ammonium salt, etc.; a salt formed with an organic base, such as methylamine salt, ethylamine salt, triethylamine salt, and a salt Amine salts, tromethamine salts, and the like.
  • a salt such as a sodium salt, a potassium salt, a lithium salt, a calcium salt, an aluminum salt, a zinc salt, an ammonium salt, etc.
  • a salt formed with an organic base such as methylamine salt, ethylamine salt, triethylamine salt, and a salt Amine salts, tromethamine salts, and the like.
  • a part of the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is crystallized or recrystallized from water or an organic solvent, and the solvent may be used
  • a compound of the formula (I) containing a different chemical amount of a crystallization solvent and all crystal forms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is within the scope of the present invention.
  • Some of the compounds of the present invention have one or more chiral centers, such as but not limited to when Z is a DPPIV inhibitor, and thus may exist as a racemate, a racemic mixture, an enantiomer, a diastereomer Various forms such as bulk, diastereomeric mixtures. All such isomeric forms of the compounds of formula (I) are within the scope of the invention.
  • a part of the compound represented by the formula (I) may exist in the form of a cis-trans isomer, such as but not limited to when X is a vinyl group, thus a certain isomer and a mixture of two cis-trans isomers. All are within the scope of protection of the present invention.
  • the present invention provides compounds useful in clinical treatments of the general formula (I) which have been shown to be potent agonists of TGR5 in vivo and in vitro (part of the pharmacological examples).
  • the compound of the present invention can increase the level of GLP-1 by activating the TGR5 receptor in vivo, promote insulin secretion, thereby lowering blood sugar level, and may be used as a medicine for treating type II diabetes.
  • the level of cAMP in the cell can be increased to further activate the thyroid activating enzyme D2, thereby converting the inactive thyroxine in the brown adipose tissue into the active 3,5,3-triiodide.
  • Thyro- thyine which increases energy expenditure, thereby reducing body weight, may be used for the treatment of obesity.
  • Inhibition of the NF- ⁇ pathway by regulating the interaction between ⁇ and ⁇ -arrestin 2 inhibits the expression of inflammatory mediators and may be useful in the treatment of immune and inflammatory diseases. That is, the present invention provides the use of a compound of the formula (I) for preventing, treating and ameliorating diseases associated with the activity of TGR5.
  • the disease comprises diabetes, obesity.
  • the compounds of the invention When used in therapy, the compounds of the invention are typically administered in the form of a standard pharmaceutical composition. There is included one or more effective therapeutic doses of a compound of formula (I), as well as pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or Sustained release agent, etc.
  • the compounds and pharmaceutical compositions provided herein may be in various forms, such as tablets, capsules, powders, syrups, solutions, suspensions, aerosols, and the like, and may be presented in a suitable solid or liquid carrier or In the diluent.
  • the pharmaceutical compositions of the invention may also be stored in a suitable injectable or drip sterilizing device. Odorants, flavoring agents and the like may also be included in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition contains a safely effective amount (e.g., 0.1 to 99.9 parts by weight, preferably 1 to 90 parts by weight) of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • the balance of the pharmaceutically acceptable excipients, the total weight of the bismuth composition is 100 parts by weight.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains 0.1 to 99.9% by weight, preferably 1 to 90% by weight, based on the total weight of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof; A quantity of a pharmaceutically acceptable excipient wherein the total weight of the composition is 100% by weight.
  • a preferred ratio of the compound of the formula (I) to a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or sustained release agent is that the compound represented by the formula (I) is present as an active ingredient in an amount of more than 60% by weight based on the total weight.
  • the total weight is 0-40%, and the balance is preferably from 1 to 20%, most preferably from 1 to 10%.
  • the compound of the formula (I) or the pharmaceutical composition comprising the compound of the formula (I) can be used clinically in mammals, including humans and animals, and the route of administration can include oral, nasal inhalation, transdermal absorption, Pulmonary administration or gastrointestinal tract, etc.
  • a preferred route of administration is oral.
  • it is a unit dosage form, and ft each dose contains an active ingredient of 0.01 mg to 200 mg, preferably 0.5 mg to 100 mg, once or in divided doses.
  • the optimal dosage for the individual should be based on the specific treatment. Usually starting with a small dose, gradually increase the dose until the most appropriate dose is found.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered orally and intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • preferred pharmaceutical compositions are solid compositions, especially tablets and solid filled or liquid filled capsules. Oral administration of the pharmaceutical composition is preferred.
  • the solid carrier includes: starch, lactose, dicalcium phosphate, microcrystalline cellulose, sucrose and kaolin
  • the liquid carrier includes: sterile water, polyethylene glycol, nonionic surfactant and edible oil (such as corn oil). , peanut oil and sesame oil, etc., as long as it is suitable for the characteristics of the active ingredient and the particular mode of administration required.
  • Adjuvants which are usually used in the preparation of pharmaceutical compositions may also be advantageously included, for example, flavoring agents, coloring agents, preservatives and antioxidants such as vitamin E, vitamin C, BHT and BHA.
  • Injectable formulations include, but are not limited to, sterile, injectable, aqueous, oily solutions, suspensions, emulsions and the like. These formulations may also be formulated with parenteral diluents, dispersing agents, wetting agents, suspending agents and the like. Such injectable preparations can be filtered out by filtration in bacteria-retaining filters Bacteria. These formulations may also be formulated with a bactericide which is dissolved or dispersed in an injectable vehicle or by other methods known in the art. Preparation
  • the present invention also provides an amide compound represented by the formula ⁇ , a cis-trans isomer, an enantiomer, a diastereomer, a racemate, a solvate, a hydrate, or a pharmaceutically thereof thereof
  • An acceptable method of preparing the salt can be prepared by the following methods 1, 2, 3 or 4:
  • R u is methyl, ethyl, propyl, butyl, tert-butyl, phenyl or Benzyl
  • R l2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, C,.
  • R 12 , R l3 , R 14 , R 15 , and R 16 may form a five-membered group together with a carbon atom on the benzene ring to which they are attached or a six-membered ring, the remaining three ungrouped groups are each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, CL 6 alkyl, partially or fully halogenated d. 6 fluorenyl and d. 6 decyloxy, and the resulting five-membered substituted on the ring or six-membered ring group selected from hydrogen, halo, 4 alkyl.
  • nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, by dissolving the aromatic phenol in an organic solvent, adding an alkaline agent, and further adding Ie, and reacting at room temperature to 200 N C for 1 to 20 hours.
  • organic solvent any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, and preferably DMF, toluene, acetonitrile or the like.
  • the alkaline conditions include, without limitation, an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, and an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU. Potassium carbonate, sodium hydride.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU. Potassium carbonate, sodium hydride.
  • the hydrolysis reaction can be carried out by a conventional method in the art, and If is dissolved in water and any water-miscible organic solvent, and reacted under basic conditions at room temperature to 120 ° C for 1 to 20 hours.
  • the organic solvent used may be any solvent which is miscible with water, and is preferably ethanol, methanol, tetrahydrofuran, dioxane or the like.
  • the base to be used includes, without limitation, an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium carbonate, and an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, preferably sodium hydroxide or hydrogen. Potassium oxide.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate or sodium carbonate
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU, preferably sodium hydroxide or hydrogen. Potassium oxide.
  • the compound Ig is condensed with the corresponding aromatic amine to give the product Ih.
  • the condensation reaction can be carried out by a conventional method in the art, for example, under basic conditions in an organic solvent.
  • the basic conditions are inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, and the like, and an organic base such as triethylamine or diisopropylethylamine, preferably triethylamine.
  • the reaction solvent is a conventional reagent such as dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, DMF or toluene, and dichloromethane is preferred.
  • the condensing agent used is a condensing agent commonly used in the art, and includes, without limitation, HATU, DCC, DEAD/triphenylphosphine, CDI, EDCI/HOBt and the like.
  • R, R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R n , R l2 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 are as defined in the formula (Ih).
  • nucleophilic substitution reaction is carried out by a conventional method in the art, the compound Ila is dissolved in an organic solvent, an alkaline reagent is added, and the corresponding nitrofluorobenzene is added, and the reaction is carried out at room temperature to 100 ° C for 1-20. hour.
  • organic solvent any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and DMF, toluene, acetonitrile or the like is preferable.
  • the alkaline conditions include, without limitation, an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide; and an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU. Potassium carbonate, sodium carbonate.
  • an inorganic base such as potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • an organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU. Potassium carbonate, sodium carbonate.
  • the reduction reaction can be carried out by a conventional method in the art, and the compound lib is dissolved in a solvent, a reducing reagent is added, and the reaction is carried out at room temperature to 70 ° C for 1 to 20 hours.
  • the solvent may be any solvent which does not adversely affect the reaction, and is preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, water or the like.
  • the reducing agent includes, without limitation, a reducing agent such as palladium/carbon, Raney nickel, reduced iron powder, tin chloride, insurance powder, etc., preferably palladium/carbon and reduced iron powder.
  • the diazotization reaction can be carried out by a conventional method in the art, and the lie is dissolved in an organic solvent, a diazotizing reagent or the like is added, and the reaction is carried out under neutral or acidic conditions at 0 ° C to 70 n C. hour.
  • the organic solvent any solvent which does not adversely affect the reaction can be used, and acetonitrile, DMF or the like is preferable.
  • the diazotization reagent includes, without limitation, sodium nitrite, isoamyl nitrite, sub Tert-butyl nitrate and the like.
  • the neutral condition is that no acid or base is added.
  • the acidic conditions include, without limitation, hydrochloric acid or sulfuric acid and the like.
  • A, W, R, R 2 , R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , m, n are defined by the same formula (1), and R u is defined by the same formula (Ih).
  • Ilia reacts with the corresponding enoate to form IIIb.
  • the Heck reaction can be carried out by a conventional method in the art, and the compound Ilia is dissolved in an organic solvent, an alkaline reagent, a palladium catalyst and a ligand, and the corresponding enoate are added in a microwave or oil bath at 80 ° C - 200 The reaction was carried out at ° C for 1 to 24 hours.
  • the organic solvent may be any solvent which does not adversely affect the reaction, and is preferably DMF, 1-methyl-2-pyrrolidone, acetonitrile or the like.
  • the alkaline conditions include, without limitation, inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, and sodium carbonate;
  • An organic base such as triethylamine, diisopropylethylamine or DBU is preferably potassium carbonate or triethylamine.
  • the palladium catalyst comprises an inorganic palladium salt such as palladium chloride and palladium acetate and a palladium catalyst system containing a phosphine ligand, preferably palladium acetate.
  • the reduction reaction can be carried out by a conventional method in the art, by dissolving the compound intermediate nib in an organic solvent, adding a reducing reagent and a catalyst, and reacting at 0 ° C to 50 ° C.
  • organic solvent any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and methanol, ethanol, tetrahydrofuran or the like is preferable.
  • the reducing agent includes hydrogen, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, lithium aluminum hydride, etc., preferably hydrogen and sodium borohydride.
  • the catalyst includes various inorganic salts such as palladium/carbon, platinum oxide, copper chloride, cobalt chloride, and the like, preferably palladium/carbon and copper chloride.
  • the reduction reaction may be carried out by a conventional method in the art, by dissolving the compound intermediate Ille in an organic solvent, adding a reducing reagent and a catalyst, and reacting at 20 ° C - 5 (TC conditions. Any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, preferably methanol, ethanol, tetrahydrofuran, etc.
  • the reducing agent includes hydrogen, hydrazine hydrate, triphenylphosphine, lithium aluminum hydride, etc., preferably hydrogen.
  • the catalyst includes palladium/carbon. , platinum oxide, Raney nickel, etc., preferably palladium/carbon.
  • the deuterium IVa is deprotected from the t-butyl group to give the carboxylic acid IVb.
  • the deprotected t-butyl group can be carried out by a conventional method in the art, and the intermediate IVa is dissolved in an organic solvent and reacted under acidic conditions at 0 ° C to 25 ° C for 1 to 10 hours.
  • the organic solvent any solvent which does not adversely influence the reaction can be used, and dichloromethane, chloroform or the like is preferable.
  • the acidic conditions described in the acidic conditions include, without limitation, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, Lewis acids such as zinc chloride and boron trifluoride, and organic acids such as acetic acid, preferably hydrochloric acid.
  • IVb is condensed with the corresponding highly polar amine to give IVc.
  • the condensation reaction is the same as above.
  • Example 8 l-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethyl-phenoxy)thiophene-2-carbonylbu 4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetra
  • Example 12 l-[3-(2-Methyl-4-trifluoromethyl-phenoxy)thiophene-2-carbonyl 1-4-methyl-1,2,3,4-tetra
  • Example 13 l-[3-(4-Trifluoromethyl-phenoxy)thiophene-2-carbonylbu 4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline
  • Example 15 l-[2-Methyl-4-(2,5-dichlorophenoxy)thiazole-5-carbonyl]-4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquina
  • Example 17 l-[2-Methyl-4-(2-bromo-5-chlorophenoxy)thiazole-5-carbonyl]-4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetra
  • Example 18 l-[2-Methyl-4-(2-bromo-5-chlorophenoxy)thiazole-5-carbonyl 1-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline
  • Example 28 l-[2-Methyl-4-(3-methylphenoxy)thiazole-5-carbonyl 1-4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquine
  • Methoxyphenyl) methoxyphenoxy, ethyl triazolecarboxylate 3-methoxyphenol (334 ⁇ l, 3.04 mmol) was dissolved in dry DMF, and the reaction mixture was cooled to 0 ° C with ice bath, 60% sodium hydride (90 mg, 2.25 mmol), stirred at room temperature for half an hour, added; 5-chloro-1-(4-methoxybenzyl)-1/7- 1,2,3-triazole (600 mg , 2.03mmol), reacted in an oil bath at 85 °C, after the reaction was completed by thin layer plate, cooled to room temperature, slowly added water, extracted twice with ethyl acetate, combined organic layer, dried, evaporated to dryness, fast The product obtained by preparative column purification was 576 mg in a yield of 74°/.
  • Example 36 l-[l-(4-Methoxybenzyl)-5-(2,5-dichlorophenoxy)-1H-1,2,3-triazole-4-carbonyl 4- Cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline
  • Ethyl 1-methyl-5-phenoxypyrazole-4-carboxylate (270 mg, 1.10 mmol) was dissolved in dioxane (6 ml) and water (3 ml), and sodium hydroxide (88 mg, 2.20 mg) The reaction was carried out at room temperature. After the reaction was completed by a thin-layer plate, the reaction mixture was evaporated to dryness. Water (6 ml) was added, acidified to pH 3 with 2N HCl, solids were separated, filtered, washed with water and dried to give product 227 mg, yield 95%.
  • Example 42 l-[5-Methyl-3-(4-carboxyphenoxy)isoxazole-4-carbonylbu 4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydro
  • Methyl 3-bromothiophene-2-carboxylate (671 mg, 3.04 mmol) and 3-methylbenzofuran-5-phenol (300 mg, 2.07 mmol) were dissolved in DMF, and cuprous chloride (200 mg, 2.07 mmol) And potassium carbonate (560 mg, 4.06 mmol), which was reacted in a microwave at 160 ° C for 1 hour, and the reaction liquid was cooled, poured into water, extracted with ethyl acetate, and the organic layer was combined, washed with brine, dried and evaporated. The product was purified by a rapid preparative column to obtain 151 mg in a yield of 26%.
  • Methyl 3-(3-methylbenzofuran-5-oxy)thiophene-2-carboxylate (145 mg, 0.5 lmmol) was dissolved in dioxane (5 ml) and water (2.5 ml). (60 mg, 1.50 mmol), after the reaction was completed by a thin layer plate, the reaction mixture was evaporated to dryness, water was added, and the mixture was adjusted to pH 2 with 2N HCl. The solid was precipitated, filtered, and dried to give the product 132 mg, yield 96%.
  • Example 45 E-3- ⁇ 2,5-Dichloro-4-
  • Ethyl phenyl acrylate 300 mg, 0.55 mmol was dissolved in dioxane (8 ml) and water (4 ml), and sodium hydroxide (66 mg, 1.65 mmol) was added. After the reaction was completed on a thin layer, the reaction mixture was evaporated. Dry, add water, adjust the pH to about 3 with 2N HC1, precipitate the solid, filter and dry to obtain 264mg of product, the yield is 93%.
  • Ethyl phenyl acrylate (700 mg, 1.29 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 ml) and methanol (20 ml). After the reaction is completed by LC-MS, the reaction is quenched with water, the tetrahydrofuran and methanol are distilled off, water is added, and the mixture is extracted with dichloromethane. The organic layer is dried and evaporated to dryness. %.
  • Example 51 3- ⁇ 3- ⁇ 2,5-Dichloro-4-[2-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)thiophene-3 - oxygen
  • Example 52 l-[4-(3-Methyl-6-chloro-2-bromobenzofuran-5-oxy)pyridine-2-carbonyl 1-4-cyclopropyl-1,2,
  • Example 54 E-3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4-oxo -2-yl ⁇ acrylic acid
  • Example 55 E-2- ⁇ 3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-indenyl)pyridine -4-oxyl-6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ acrylamido ⁇ ethyl acetate
  • Example 57 E-2- ⁇ 3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxalin-1-yl)pyridine -4-oxo 6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ - ⁇ methacrylamido ⁇ ethyl acetate N ⁇ COOEt except for the replacement of glycine ethyl ester hydrochloride with sarcosine ethyl ester hydrochloride, the remaining steps are the same as the examples.
  • Example 58 E-2- ⁇ 3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine- 4-oxo 6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ acrylamido ⁇ acetic acid
  • Example 59 E-2- ⁇ 3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxalin-1-yl)pyridine -4-oxy]-6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ acrylamido ⁇ propionic acid -6L- inch ( ⁇ 1H- ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ » ⁇ - ⁇ ' ⁇ ' ⁇ - ⁇ M ⁇ ) - ⁇ s-3 ⁇ 4 -e ⁇ -e
  • Example 62 2- ⁇ 3- ⁇ 3-methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4- Oxypropionylamino ⁇ ethyl acetate
  • Example 64 2- ⁇ 3- ⁇ 3-Methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4- Ethyl 6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ -N-methylpropionamido ⁇ ethyl acetate
  • Example 65 3- ⁇ 4- ⁇ 3-Methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4- Ethyl 1- 6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ but-3-enylamide ⁇ ethyl propionate -38-
  • Example 68 2- ⁇ 4- ⁇ 3-Methyl-5-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4- Ethyl 1- 6-chlorobenzofuran-2-yl ⁇ butanamide ⁇ ethyl acetate
  • Example 72 3- ⁇ 3-Methyl-6-chloro-5-
  • Example 99 l- ⁇ 3- ⁇ 2,5-Dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4- Oxyl 1 phenyl ⁇ -N-methylpropionamido ⁇ -indole-[1,3-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)propane-2- Base 1-3
  • Example 102 4-Methyl-l- ⁇ 2,5-dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine- 4-oxy]phenyl ⁇ -7,10,13,16,19,22-hexaoxa-4-azapenta-25-carboxylic acid
  • Example 104 ⁇ ,1 ⁇ 4 -di ⁇ 24- ⁇ 2,5-dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl) Pyridine-4-oxy]phenyl ⁇ -22-oxo-3,6,9,12,15,18-hexaoxa-21-azatetradecyl ⁇ succinamide
  • Example 105 1 ⁇ ,1 ⁇ 4 -bis ⁇ 30- ⁇ 2,5-dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1- Carbonyl)pyridin-4-oxy]phenyl ⁇ -28-oxo-3,6,9,12,15,18,21,24-hexaoxa-27-azatridecyl ⁇
  • Example 106 1,32-bis ⁇ 3- ⁇ 2,5-dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine -4-oxylphenyl ⁇ propionamido ⁇ -3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-doxa N-(32-Amino-3,6,9,12,15,18,21,24,27,30-decoxatridodecyl)-3- ⁇ 2,5-dichloro-4-[ 3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline small) pyridin-4-yloxy-1-phenyl ⁇ propanamide
  • Example 107 18- ⁇ 2,5-Dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2 ⁇ 3,4-tetrahydroquinoxaline carbonyl) pyridin-4-yloxy]phenyl ⁇ - ⁇ -Trimethyl-2,16-dioxo-6,9,12-trioxa-3,15-diazaoctadecane-1-ammonium salt trifluoroacetate
  • Example 108 30- ⁇ 2,5-Dichloro-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4-oxyl 1 Phenyl ⁇ -N,N,N-trimethyl-2,16-dioxo-6,9,12,15,18,21,24-heptaoxa-3,27-diazatridecane -1- ammonium salt trifluoroacetate
  • Example 110 (R)-N- ⁇ 1- ⁇ 3-methyl-7-(but-2-ynyl)-1 -[(4-methylquinazolin-2-yl)methyl]-2 ,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahydro-1H-indol-8-yl ⁇ piperazin-3-yl ⁇ -1- ⁇ 3- ⁇ 2,5-dimethyl-4- [3-(4-Cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridin-4-yloxy-1-phenyl ⁇ -N-methylpropionamido 3
  • Example 111 22- ⁇ 2,5-Dichloro-4-[2-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)thiophen-3-yloxy] Phenyl, N,N,N,3,19-pentamethyl-4,20-dioxo-7,10,13,16-tetraoxa-3,19-diazadocosane-1 -
  • Example 112 l- ⁇ 3- ⁇ 2,5-Dimethyl-4-[3-(4-cyclopropyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-carbonyl)pyridine-4 -oxylphenyl ⁇ propyl ⁇ pyridine gun trifluoroacetate
  • Example 114 3, 3' - ⁇ 3- ⁇ 2, 5-Dichloro-4-[2-(4-cyclopropyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinoxaline-1-yl) Thiophene-3-oxy]phenyl ⁇ propionyl azadiyl ⁇ bis(N,N,N,-trimethylpropan-1-ammonium)trifluoroacetate
  • the HEK293 cell line was transfected with the CRE-Luciferase reporter plasmid to construct a stable clone.
  • HEK293/CRE-Luciferase parental cell line hTGR5 was transfected on the basis of mother cells, and a stable positive clone HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase was obtained. It has been experimentally verified that hTGR5 agonists, such as the natural ligand cholic acid, lithocholic acid and the positive compound agonist INT-777, can activate hTGR5-induced HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase cell reporter gene expression. The cholic acid and positive compound INT-777 dose-response curve was consistent with the literature (Cell Metab, 2009, 10(3): 167-77), which successfully constructed the hTGR5 agonist screening model.
  • HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase cells were cultured in high glucose DMEM medium containing 10% fetal bovine serum.
  • HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase cells were digested and inoculated into a 96-well cell culture plate, ⁇ system, 25000 cells per well, placed in an incubator at 37 °C, 5 % C0 2 , saturated humidity. overnight.
  • the compound to be tested dissolved in DMSO was diluted to a high glucose DMEM cell culture medium containing 10% serum to control a final concentration of DMSO of 0.5%, the positive control compound was INT-777, and the blank control was DMSO diluted at the same concentration.
  • the diluted drug and control were added to the cells and incubated in the incubator for 5.5 h. After the incubation, discard the medium, add 35 ⁇ of serum-free high-dose DMEM medium, and continue to add Steady-Glo Luciferase Assay Reagent, 35 ⁇ ! well.
  • the cells were lysed by shaking, and after 10 minutes, cell lysis was completed, and the cell lysate was transferred to a 96-well black-rimmed black plate. The chemiluminescence of each well was detected using envision detection and the raw data was recorded.
  • mice Male ICR mice (8 in each group) were randomized after fasting overnight. Each group of mice was orally administered with different doses of test compound, and a blank control was set. After 1.5 hours of administration, 4 g/kg of oral glucose was administered, and blood glucose levels were measured before the administration of sugar (Omin) and at 15, 30, 60, and 120 minutes after the administration of sugar, and the area under the blood glucose curve within 120 minutes was calculated according to the following formula (AUC0-120min Glu). ) and its rate of decline.
  • BG. , BG, 5 , BG 3Q , BG 6Q and BGi 2 Represents blood glucose levels before 15, 30, 60, and 120 minutes after sugar load and sugar load, respectively
  • Example 96 has a significant synergistic effect with linagliptin.
  • 2.5 g/kg of oral glucose was administered, and blood glucose levels were measured at 5, 30, 60, and 120 minutes before and after feeding (Omin), and calculated according to the following formula: Area under the blood glucose curve within 20 minutes (AUC0-120min) Glu) and its rate of decline.
  • BG. , BG, 5 , BG 3Q , BG 6Q and BG 12 Represents blood glucose levels before 15, 30, 60, and 120 minutes after sugar load and sugar load, respectively
  • the test method is the same as 2.1.
  • Example 96 has a significant synergistic effect with metformin. All of the documents mentioned in the present application are hereby incorporated by reference in its entirety in its entirety in its entirety in its entirety in its entirety in its entirety in its entirety in its entirety. In addition, it should be understood that various modifications and changes may be made by those skilled in the art in the form of the present invention.

Abstract

本发明涉及结构式（I）所示的一类酰胺类化合物，它是低吸收的TGR5激动剂，可用于治II型糖尿病、肥胖症、肝脏和肠道慢性炎症疾病。

Description

酰胺类化合物及其制备方法、 药物组合物和用途 技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类酰胺类化合物及其制备 方法， 以该类化合物为活性组分的药物组合物， 所述化合物在预防或治疗与 TGR5 相关的疾病的药物中的应用，及其在制备预防或治疗与 TGR5相关的疾病的药物中 的应用。 背景技术
TGR5是一种 G蛋白偶联受体， 又称作 GPBARl , BG37, M-BAR等。 它主 要在肺， 脾， 肠以及单核细胞中表达 [J Biol Chem , 2003 , 278(11):9435-9440] , 人类的 TGR5氨基酸序列与牛， 兔， 大鼠， 小鼠的相应序列分别有 86%， 90%， 82%和 83%的相似度。 当 TGR5被激活时， 它可以导致细胞内的 cAMP水平升高， 从而促使肠细胞分泌的 GLP-1增加， 进而产生降糖作用 [Biochem Biophys Res Commun, 2005 , 329(1):386-390]。
胰高血糖素样肽 -UGLP-1) , 是一种肠促胰岛素， 它具有促进胰岛素分泌， 抑制胰高血糖素分泌， 抑制胃排空等作用。 但 GLP-1在体内很容易被 DPPIV (二 肽基肽酶 IV)酶等代谢失活， 其半衰期只有约 90秒 [Nature , 1987, 325， 529]。 而且 Π型糖尿病人会影响体内 GLP-1的分泌， 从而使得血糖水平升高。现在已有 GLP-1类似物上市用来治疗糖尿病， 但因其为肽类， 不能经口服吸收， 而且体 内的生物利用度很低。 利拉利汀等 DPPI V抑制剂能够抑制 DPPI V对 GLP- 1的降 解， 增加 GLP-1在体内的浓度， 也己经作为糖尿病的治疗药物。
胆汁酸在体内能够激活 TGR5受体， 从而提高 GLP-1的水平， 达到降低血糖 水平的作用 [Nature, 1999, 401， 603]。 受此启发， 近年来， 一系列具有 TGR5 激动作用的胆汁酸衍生物被开发出来。 紧接着， 一系列具有 TGR5激动作用的 小分子化合物也被设计和合成出来， 大大丰富了 TGR5激动剂的种类和数量， 它们同胆汁酸一样在激活 TGR5后， 诱导了 GLP-1在体内的分泌， 从而可以达到 降低血糖的作用。 由于 DPPIV抑制剂能够抑制 GLP-1的降解， 而 TGR5激动剂能 够促进 GLP-1的分泌， 因此， TGR5激动剂与 DPPIV抑制剂联用可以起到协同作 用， 用于 II型糖尿病的治疗。
TGR5受体在脂肪组织中有表达， 其被激活后， 可使细胞内的 cAMP水平升
- 1 - 确认本 高， 进一步活化甲状腺激活酶 D2， 从而把褐色脂肪组织中的非活性甲状腺素转 化为活性的 3,5,3-三碘甲状腺氨酸， 增加能量的消耗， 从而改善小鼠高脂饮食诱 导的肥胖 [Cuur. Drug. Targets.2001 , 2， 215]。 因此， TGR5激动剂可能可以用 于肥胖症的治疗。
此外， 研究发现 [Hepatology,201 1,54: 1421 -1432]TGR5可通过调节 ΙκΒα与 β- 抑制蛋白 2之间的相互作用来抑制 NF-κΒ途径。 在脂多糖 （LPS ) 诱导的炎症模 型中， TGR5(-/-)小鼠比野生型 （WT ) 小鼠表现出更严重的肝坏死和炎症。 在 脂多糖诱导的野生型小鼠的 NF-κΒ激活反应中， TGR5激动剂配体引起的 TGR5 激活可抑制炎症介质的表达，但对 TGR5(-/-)小鼠则不会发生。 Sabrina等人 [PloS ONE 6(10):e25637]还发现 TGR5激动剂能够减轻三硝基苯磺酸诱导的肠炎， 因 此， TGR5激动剂可能可以用于肝脏和肠道炎症疾病 (如克隆氏症)的治疗。
然而， 研究表明， TGR5受体在胆囊有高表达， 主要分布在胆管上皮细胞 和胆囊上皮细胞， 激活 TGR5受体能刺激胆汁对胆囊的充盈作用 [Curr. drug. Targets , 2007 , 8， 643]。 生物体内正常水平的胆汁酸对维持胆汁的正常分泌 是有益的， 但当 TGR5受体被高活性的外源性激动剂激活后， 便可能过分刺激 胆汁的分泌， 使得胆汁分泌增多， 胆囊增大， 从而对胆囊产生毒副作用。 无 论是天然的胆汁酸类还是合成的小分子 TGR5激动剂经口服给药后都发现胆 囊明显增大， 胆汁增多的现象。 由于 TGR5受体在肠道也有高表达， 因此选择 性的激活肠道中的 TGR5受体而不刺激胆囊内的 TGR5则有可能避免产生胆囊 毒副作用。 不吸收的药物可以选择性作用于肠道且不会进入血液循环， 因此 不会进入胆囊而刺激胆汁分泌， 代表了一种新的 TGR5激动剂的开发策略。
近年来有多篇专利公开了多种化合物作为 TGR5激动剂， 应用于与 TGR5 相关疾病的治疗。例如专利 WO2010/093845 A1和 WO201 1/071565 A 1公开了一 类三氮唑类化合物作为 TGR5激动剂， 专利 WO2010/049302 A1和 WO201 1/089099 A1公开的一类 TGR5激动剂是吡啶酰胺类衍生物， 专利 WO2012/082947 A1公开了一类吡唑酰胺类化合物作为 TGR5激动剂。
我们发现了一类新颖的低吸收的酰胺类化合物， 体内外实验证明它们是 强效的 TGR5激动剂。 本发明的优势还在于该类低吸收的酰胺类化合物具有较 好的耐受性。 发明内容 本发明的目的之一是提供如下通式（I )所示的酰胺类化合物、 其顺反异构 体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 及其药学上 可接受的盐-
Figure imgf000004_0001
其中 A为五元或六元芳杂环， 并且任选地被 d.6垸基、 苄基、 卤素、 C1-6 烷氧基、 C3.6环垸基、 C2.6烯基、 羟基、 氨基、 氰基所取代； 所述苄基在其苯环 上任选地被 C 6垸基、 |¾素、 d.6垸氧基、 羟基、 氨基所取代；
！^代表氢或 C,.6烷基；
代表氢、 卤素、 .6烷基、 部分或全部卤代的 Ci.6垸基、 d.6垸氧基、 一 个或两个^.6烷基取代的胺基；
或者， 和^连接在一起形成 -L-(CH2)q -， 并与相邻的 N和苯环上的碳构成 5-7元的杂环；
其中， q为 1、 2或 3，
L代表 O、 S、 NR7、 CH2， 其中 R7选自氢、 C, .6烷基、 C3.6环垸基和 C2.6烯基； R3、 、 和1 6各自独立地代表氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 巯基、 CL6 烷氧基、 烷基或部分或全部卤代的 d.6垸基；
表示为如下两种结构：
Figure imgf000004_0002
其中 B表示五元或六元芳杂环， Rg位于式 (Π)的苯环或式 (ΙΠ)的苯并芳杂环 的任意可被取代的位置上， Rg选自卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 d.6烷基、 部分 或全部卤代的 .6垸基和 d.6垸氧基； c为 0， 1 , 2， 3或 4;
波浪线表示 W与其它基团的连接点；
X连接在 W所代表的式（II )所示的苯环上氧原子的对位或间位， 或者连接 在式 （III ) 所示的 B环上， 为一根化学单键、 亚乙烯基或者亚乙炔基； Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链： -CO-、 -(OCH2CH2)m -、 -(CH2)n -、 -NR8-; 其中 m为 1 -20的整数， n为 0-4的整数， R8选自 H、 C,.6的垸基 或 C3.6环烷基；
Figure imgf000005_0001
其中
为 .6的烷基， 所述垸基任选地被羟基取代；
Rio为 C卜 6焼基、 C3-6环院基；
^为?1、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基；
p为 1-4的整数；
M—选自卤素原子阴离子、 CF3COO—;
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与 Y连接起来；
A、 W、 X、 Y、 R, R2、 R3、 、 R5、 R6和 R8的定义同上。
本发明的另一个目的在于提供通式 (I)所示化合物作为 TGR5激动剂的用 途， 从而在制备用于预防、 治疗与 TGR5活性有关的疾病的药物中的应用， 所 述疾病包括 II型糖尿病、 肥胖症、 肝脏和肠道炎症疾病等。
本发明的另一个目的在于提供一种药物组合物， 其包含一种或多种有效治 疗剂量的通式 (I)所示化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外 消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可以接受 的辅料。
本发明的另一个目的在于提供一种预防、 治疗与 TGR5活性有关的疾病的 方法， 包括给患有上述疾病的患者使用本发明所述的化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接 受的盐或本发明所述的药物组合物。
本发明的另一目的是提供如通式 (I)所示的酰胺类化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以 接受的盐的制备方法。
本发明的另一 Θ的是提供如通式 (I)所示的酰胺类化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以 接受的盐在制备预防或治疗与 TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。 发明的详细说明
定义
除非特别注明， 本发明中所用的术语具有如下定义：
本发明中所述的"取代"表示被一个或多个基团所替代。 当多个基团从同一 系列候选取代基中选择时， 它们可以相同， 也可以不同。
本发明中所述的"任选地 "表示所定义基团可从一系列候选基团中进行选 择， 也可以不选。
本发明中所述的"垸基"表示特定原子个数下的饱和的直链和支链垸基， 具 体地可列举如但不仅限于甲基、 乙基、 丙基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 异戊基、 新戊基、 叔戊基等。 所述" c,.6垸基"表示碳原子数为 1 个到 6个的饱和直链或支链垸基， 具体地可列举如但不仅限于甲基、 乙基、 丙 基、 异丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 戊基、 己基、 庚基等。
本发明所述的 "杂环 "代表具有 5-7个成环原子、 含有一到四个选自 N、 0、 S 的杂原子的饱和单环体系。 代表性的例子有但不仅限于： 四氢呋喃、 吡咯烷、 哌啶、 哌嗪、 吗啉等。
本发明中所述的"芳杂环 "代表具有 5-6个成环原子、 含有一到四个杂原子
(选自 N、 0、 S)且遵守 Hiickel规则的单环体系。 具体地可列举如但不仅限于吡 啶环、 嘧啶环、 哒嗪环、 吡嗪环、 呋喃环、 噻吩环、 噻唑环、 噁唑环、 异噁唑 环、 异噻唑环、 咪唑环、 吡唑环、 三氮唑环、 四氮唑环等。
所述" C2.6烯基"表示碳原子数为 2个到 6个的具有一个双键的直链或支链烯 基， 具体地可列举如乙烯基、 丙烯基、 丁烯基、 异丁烯基、 戊烯基、 己烯基等。
本发明中所述的"环垸基 "代表具有 3-6个成环原子、 非芳香性、 饱和、 环状 的脂肪烃基团。 代表性的例子有但不仅限于： 环丙基、 环丁基、 环戊基、 环己 基。
本发明所述的 "烷氧基"表示特定碳原子数下的所有直链或支链的异构体， 具体地可列举如但不仅限于甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 正丁氧基 等。
所述"卤素"表示氟、 氯、 溴、 碘。
本发明中垸基或环垸基上的取代， 如没有指明发生在特定的碳原子上， 则 表示可以发生在任何取代基个数尚未达到饱和的碳原子上。 多个取代基从同一 系列中选择时， 它们可以相同， 也可以不同。
本发明中苯环、 芳杂环或者杂环上的取代， 如没有指明发生在特定的原子 上， 则表示可以发生在任何未被除氢与外的其它原子取代的位置。 多个取代基 从同一系列中选择时， 它们可以相同， 也可以不同。
"药学上可接受的盐"表示式 (I)所示的化合物保持了期望的生物活性且具有 最小的毒副作用。 该药学上可接受的盐可以直接在化合物的制备和纯化过程中 得到， 也可以间接的通过该化合物的游离酸或游离碱与另外一种合适的碱或酸 反应得到。
术语' '溶剂合物"在文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或 多种药学上可接受的溶剂分子 (如乙醇)的分子络合物。 当所述溶剂是水时釆用 术语' '水合物''。
所述" DPPIV抑制剂 "代表一类通过抑制二肽基肽酶 -IV的活性维持体内
GLP-1的水平， 从而改善 II型糖尿病患者体内的血糖控制的药物。代表性的例子 有但不仅限于西格列汀 ( Sitagliptin ) 、 维格列汀 ( Vildagliptin ) 、 沙格列汀 ( Saxagliptin ) 和阿格列汀 ( Alogliptin) 、 利拉利汀（Linagliptin)。
PMB表示对甲氧基苄基。 优选实施方案
在本发明的第一方面， 提供通式 (I)所示的酰胺类化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物， 或其药学上可以 接受的盐-
Figure imgf000008_0001
(D
其中 A为五元或六元芳杂环， 并且任选地被 d.6烷基、 苄基、 卤素、 C1-6 垸氧基、 C3.6环垸基、 C2.6烯基、 羟基、 氨基、 氰基所取代； 所述苄基在其苯环 上任选地被 C 烷基、 卤素、 C1-6垸氧基、 羟基、 氨基所取代；
！^代表氢或 CL6烷基；
R2代表氢、 卤素、 C,.6烷基、 部分或全部卤代的 d.6垸基、 垸氧基、 一 个或两个 C,.6垸基取代的胺基；
或者， ！^和！^连接在一起形成 -^！^^-， 并与相邻的 N和苯环上的碳构成 5-7元的杂环；
其中， q为 1、 2或 3， L代表 0、 S、 NR7、 CH2， R7选自氢、 C1-6垸基、 C3-6 环垸基和 C2.6烯基；
R3、 、 R5和!^各自独立地代表氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 巯基、 C1-6 烷氧基、 C 垸基或部分或全部卤代的 垸基；
表示为如下两种结构：
Figure imgf000008_0002
其中 Β表示五元或六元芳杂环， Rg位于式 (II)的苯环或式 (III)的苯并芳杂环 的任意可被取代的位置上， Rg选自卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 C1-6垸基、 部分 或全部卤代的 C,.6垸基和 d.6垸氧基， c为 0, 1， 2, 3或 4;
波浪线表示 W与其它基团的连接点；
X连接在 W所代表的式（II)所示的苯环上氧原子的对位或间位， 或者连接 在式 （ΙΠ) 所示的 B环上， 为一根化学单键、 亚乙烯基 (-CH=CH -)、 或者亚乙炔 基 (-C≡C-);
Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链： -CO-、 -(OCH2CH2)m-、 -(CH2)n -、 -NR8-; 其中 tn为 1 -20的整数， n为 0-4的整数， R8选自 H、 C^6的烷基或 .6环烷基;
自 8r, 9
Z选 H， 卤素、 -OR8 , -NR8R -S03H , -PO3H
Figure imgf000009_0001
DPPIV
Figure imgf000009_0002
其中
R9为 CL6的垸基， 所述垸基任选地被羟基取代；
R10为 C 6院基、 C3-6环烧基；
！^为！^ 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基；
p为 1 -4的整数；
M—选自卤素原子阴离子、 CF3COO—;
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与 Y连接起来；
A、 W、 X、 Y、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R8的定义同上。 在一优选实施例中，通式 (I)中： A为吡啶环、噻吩环、噻唑环、吡唑环、 1，2,3- 三氮唑环或异噁唑环， 并且任选地被 .3垸基、 苄基、 对甲氧基苄基所取代。
在另一优选实施例中， 通式 (I)中： A为吡啶环、 噻吩环、 噻唑环， 并且任选 地被 CL3垸基所取代。
在另一优选实施例中， 通式 (I)中： A为吡啶环、 噻吩环。
在一优选实施例中， 通式 (I)中： R2与！^连接在一起形成 -L-(CH2)Q -， 其与相 邻的 N和苯环上的碳构成 5-7元的杂环；
其中， q为 1、 2或 3, L代表 0、 S、 NR7 CH2 ;
R7选自氢、 CL6垸基、 C3.6环烷基和 C2.6烯基； 在另一优选实施例中， 通式 (I)中： R^PR2连接成环， 形成如下通式 （IV ) 所示的化合物
Figure imgf000010_0001
(IV)
其中， R3、 、 R5、 R6、 A、 q、 L、 W、 X、 Y、 Z的定义同式 (I) 在一优选实施例中， 通式 (IV)中： R3、 、 R5、 R6为氢、 卤素、 烷基， q为 2或 3， L为 NR7 ; 其中 R7选自 d.3垸基、 C3.6环烷基。
在一优选实施例中， 通式 (IV)中： R3、 、 R5、 R6为氢， q为 2， L为 -NCH3- 或 -N(c-Pr) -。
在一优选实施例中， 通式 (I)和 (IV)中： W为苯环、 苯并呋喃环、 苯并噻吩 环、 苯并噻唑环、 吲哚环或喹啉环； 且 W被 0-4个 Rg取代， Rg选自卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 d.6垸基、 部分或全部卤代的 d.6烷基和 .6烷氧基。
在一优选实施例中， 通式 (Ϊ)和 (IV)中： W为苯环或苯并呋喃， 表示为结构 V和
Figure imgf000010_0002
(V) (Va)
其中， Rg位于式 (V)的苯环或式 (Va)的苯并呋喃的任意可被取代的位置上， Rg选自卤素、 C ,.6烷基、 部分或全部卤代的 CL6垸基和 d.6烷氧基； c为 0， 1 , 2, 3 , 或 4。
在一优选实施例中， 结构 (Π)、 （ΙΠ)、 （V)和 (Va)中： Rg选自甲基、 氯、 甲 氧基和三氟甲基； c为 0， 1， 2， 或 3。
在一优选实施例中， 通式 (I)中： X为化学单键或亚乙烯基， 其与 W组成结 构 （VI ) 和 （VII ) ：
Figure imgf000011_0001
(VI) ^ Rg和 c如上关于通式 (I)所定义 在一优选实施例中， 通式 (I)或 (IV)中： Y为任选自如下的一个或多个基团 连接而成的长链： -CO-、 -(OCH2CH2)m -、 -(CH2)n-、 -NRg-;
-X-Y-组成为： -(CH2)n -，
-(CH2)n -CO-,
-(CH2)n -CO- NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n -CO- NR8- (CH2)n-CO-，
-CH=CH-CO-,
-CH=CH-CO-NR8- (CH2)n -，
-CH=CH-(CH2)n-CO- ,
-CH=CH-(CH2)n-CO-NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n-(OCH2CH2)m -，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO- NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8- (CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m- NR8- CO- (CH2)n -，
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO- NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8- C0-(CH2)n-;
其中 ni为 3-10的整数， n为 0-3的整数， R8为氢或甲基。
在一优选实施例中， 通式 (I)或 (IV)中： Z选自 -OR8， -NR8R9， -S03H， -PO3H2，
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000012_0002
其中！^为 ^的垸基， 所述垸基任选地被羟基取代； R1C为甲基或乙基； Ra 为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基； p为 1-4的整数；
M-选自 Cl-、 CF3COO" ; A、 W、 X、 Y、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6、 R8的定 义如前面关于通式 (I)中所定义。
在一优选实施例中， 通式 (I)或 (IV)中：
-X-Y-Z组成为：
Figure imgf000012_0003
^ ^-°^COOR
* n 1 m
R8
o
f, nCOOR8
Re
o
Ϊ! nCONR8R9 R10 M—
R8 R10
Figure imgf000013_0001
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
其中， R,、 R2、 R3、 、 R5、 、 R8、 R9、 R10, A、 W、 m、 n、 M" Ra 和 p的定义如前面关于通式 (I)的化合物中所述。
在一优选实施例中， 通式 (I)中： 当 A为吡啶环， 且 W为结构 (II), 同时 Z选 H、 卤素、 -OR8或 -NR8R9时， Y包含至少一个 -(OCH2CH2)m -。 在一优选实施例中， 通式 (I)中： 当 A为噻唑环、 吡唑环或 1,2,3，-三氮唑环， 且 1^和1 2没有相连成环， 同时∑为^1、 -01 8或^1 81 9时， Y包含至少一个
-(OCH2CH2)m-。 在一优选实施例中， 通式 (I)中： R^PR2连接在一起， 与相邻的 N和苯环上的 碳构 示的哌啶环：
Figure imgf000015_0002
(IV) ,
其中 R7选自甲基、 环丙基、 烯丙基。 在一优选实施例中， 通式 (I)中： R3、 、 R5和 Re各自独立地选自氢、 卤素、
C卜 3焼基。
在另一优选实施例中， 通式 (I)中： R3、 R4 1 5和1 6皆为氢。 在一优选实施例中， 通式 (I)中： W为式 (Ila)所示的苯环， Rg任选自卤素、 羟基、 硝基、 .3烷基、 部分或全部卤代的 d.3烷基和 烷氧基； c为 0， 1， 2， 3或 4 示 W与其它基团的连接点；
Figure imgf000016_0001
在另一优选实施例屮， 通式 (I)中： W为式 (Ila)所示的苯环， Rg任选自氯、 甲基、 甲氧基和三氟甲基； c为 1， 2或 3 ; 在一优选实施例中， 通式 (I)中： W为苯并呋喃环、 苯并噻吩环、 苯并吡咯 环、 苯并噻唑环或苯并吡啶环， 且任选地被 0到 4个选自下组的取代基取代： 卤 素、 羟基、 硝基、 CL6烷基、 部分或全部卤代的 Ci.6垸基和 垸氧基； 在另一优选实施例中， 通式 (I)中： W为式 (Ilia)所示的苯并呋喃环， Rg任选 自卤素、 C,.3烷基、 部分或全部卤代的 垸基和 垸氧基； c为 0， 1 , 2， 3或 4;
Figure imgf000016_0002
在另一优选实施例中， 通式 (I)中： W为式 (Ilia)所示的苯并呋喃环， Rg任选 氯、 甲基、 甲氧基和三氟甲基； c为 1， 2或 3 ； 在另一优选实施例中， 本发明的化合物物具备如下通式 (la)- (Id):
Figure imgf000017_0001
其中， R7， X， Y, Z的定义同通式 (I); Rg和 c的定义同式 (II)和 (ΠΙ)。 在另一优选实施例中， 通式 (Ia)- (Id)屮： R7选自甲基、 环丙基、 烯丙基；
Rg任选自氯、 甲基、 甲氧基和三氟甲基； c为 1， 2或 3。 在一优选实施例中， 通式 (I), (1&)- (1(1)和(11&)中： X处于 W所代表的苯环上 氧原子的对位， 为化学单键或亚乙烯基； 在另一优选实施例中， 通式 (1)， (la)- (Id)和 (Ilia)屮： X为处于 W所代表的苯 并呋喃环的 2位， 为化学单键或亚乙烯基； 在一优选实施例中， 通式 (1)， （Ia)- (Id)中： Y为选自如下的一个或多个基团 连接而成的长链： -CO-、 -(OCH2CH2)m -、 -(CH2)n -、 -NR8-， 其中 m为 3-10的整 数， n为 0-3的整数， R8选自 H、 C,.3烷基； 在另一优选实施例中， 通式 (1)， （la)- (Id)中： -X-Y-组成为- _(CH2)n -，
-(CH2)n -CO-,
-(CH2)n -CO- NR8- (CH2)n -'
-(CH2)„ -CO- NR8- (CH2)n-CO-，
-CH=CH-CO-,
-CH=CH-CO-NR8- (CH2)n-,
-CH=CH-(CH2)n-C0- , -CH=CH-(CH2)n-CO-NR8- (CH2)n-，
-(CH2)n-(OCH2CH2)m - ,
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO- NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8- (CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m- NR8- CO- (CH2)n -,
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8-(CH2)n- ,
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-
NR8-CO-(CH2)n-;
其中 m为 3-10的整数， 1为 0-3的整数， R8为氢或甲基。
Figure imgf000018_0001
其中
R9为 .4的垸基， 所述垸基任选地被羟基取代；
R10为 的垸基；
1 3为11、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基；
p为 1-4的整数；
M—选自卤素原子阴离子、 CF3COO—;
A、 W、 X、 Y、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6和 R8的定义同式 (1)。 R8R9，
Figure imgf000019_0001
其中
为 .4的垸基， 所述垸基任选地被羟基取代；
尺^为 .;?的烷基；
^为^^、 甲基、 乙基、 叔丁基；
p为 1-3的整数；
M—选自卤素原子阴离子、 CF3COO— ;
A、 W、 X、 Y、 R) R2、 R3、 、 R5、 R6和 R8的定义同式 (I); 在另一优选实施例中， 通式 (1)， （la)- (Id)中： -X-Y-Z组成为:
Figure imgf000019_0002
-KN -^o)^COOR
n I m
R8
Figure imgf000019_0003
-61-
Figure imgf000020_0001
10T000/C10ZN3/X3d
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000022_0001
其中， R,、 R2、 R3、 、 R5、 Rs、 Rs、 R9、 Rio、 A、 W、 m、 n、 M" p、 Ra的定义同式 (1)。
在另一优选实施例中， 所述化合物选自：
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
-23-
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
/:/:/ O ϊοϊοοοεϊοίζ>1£ ί6ί/-πΗ0ίAV
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
-28-
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
LA
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
-32-
Figure imgf000034_0001
其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合 物、 或其药学上可以接受的盐。 本发明还提供所述通式 (I)所示的化合物的制备方法' 其特征在于采用以下 制备方法的一种或多种：
方法 1
Figure imgf000035_0001
碱性条件下， la与相应的酚发生亲核反应得到 Ih, lb在碱性条件下经水解反应 得到羧酸 Ic， Ic在缩合剂存在下与相应的芳香胺反应得到化合物 Id; 其中， A、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6的定义如上文所述； R„为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔 丁基、 苯基或苄基； R12、 R13、 R14、 R15、 R16独立地选自氢、 卤素、 d.6垸基、 部分或全部卤代的 烷基和 d.6烷氧基， 或者 R12、 R13、 R14、 R15、 R16中相邻 的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元环， 其余未 成环的三个基团各自独立地选自氢、 卤素、 C,.6垸基、 部分或全部卤代的 C1 -6 垸基和 C,.6烷氧基， 所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、 卤素、 _4
Figure imgf000035_0002
在碱性条件性下， Ila与相应的硝基氟苯发生亲核反应得到 lib, lib在还原 试剂作用下发生还原反应得到 IIc， lie与重氮化试剂反应得到 IId， lid在碱性条 件下经过水解反应得到 lie, He在缩合剂存在下与各种芳香胺缩合得到 Ilf; 其 中 Rn为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； R12、 R13、 R14、 R15、 R16独立地选自氢、卤素、 CL6烷基、部分或全部卤代的 d.6垸基和 垸氧基， 或者 R12、 R13、 R14、 R15、 R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原 子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、 C^烷基、 部分或全部卤代的 烷基和 d 烷氧基， 所形成的五元环或六元 环上的取代基选自氢、 卤素、 垸基； 其中， A、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 的 定义如上文所述；
方法 3
Figure imgf000036_0001
通过前两种方法制得 Ilia , Ilia 在钯催化剂和配体的作用下与相应的烯酸酯发生 Heck反应得到 IIIb， 1Kb双键经还原剂还原得到 IIIc, IIIc在碱性条件下水解得到 Hid, Hid在缩合剂的作用下与相应的含聚乙二醇片段的胺反应得到 IIIe， Hie末 端叠氮还原成胺得到 IIIf， Illf 和 Illd在缩合剂的作用下反应得到 IIIg， Illf 和相应 的二酸在缩合剂存在条件下缩合得到 Illh; 其中 m为 3-10的整数， n为 0-3的整 数， 为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； 其中 A、 W、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rs、 定义如上文所述；
Figure imgf000037_0001
Illd在缩合剂作用下与含聚乙二醇片段的胺缩合得 IVa，IVa在酸性条件下脱 去叔丁基保护得羧酸 IVb， IVb在缩合剂作用下与相应的大极性的胺缩合得到 IVc; 其中， m为 3-10的整数， n为 0-3的整数， A、 W、 R, R2、 R3、 、 R5、 R6、 、 Z的定义如上文所述。 本发明提供一种药物组合物， 其包含一种或多种有效治疗剂量的通式 （I ) 所示化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合 物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可接受的辅料。
本发明所述药物组合物用于治疗糖尿病时除包含通式 （I) 所示化合物外， 还包含一种或多种其它作用机制的降糖药物。
在一优选的实施例中， 所述降糖药物例如但不仅限于： 磺酰脲类、双胍类、 α-糖苷酶抑制剂、 胰岛素增敏剂、 DPPIV抑制剂， 更优选地为格列美脲、 二甲 双胍、 阿卡波糖、 吡格列酮、 利拉利汀、 西格列汀、 沙格列汀、 维格列汀、 阿 格列汀。 在一优选实施例中， 所述降糖药为： 利拉利汀、 西格列汀、 沙格列汀、 维格列汀、 阿格列汀和二甲双胍。 本发明提供一种预防、 治疗或改善与 TGR5活性有关的疾病的方法， 包括 给予患者本发明所述的酰胺类化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异 构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐或本发明所述 的组合物。
在一优选实施例中， 所述与 TGR5活性有关的疾病包括： 高血糖、 II型糖尿 病、 肥胖症、 肝脏和肠道炎症疾病。
本发明还提供本发明所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接受的盐作为
TGR5激动剂的用途。 本发明还提供本发明所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接受的盐在制备 预防或治疗与 TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。
在一优选实施例中， 所述与 TGR5相关的疾病选自 II型糖尿病、 肥胖症、 肝 脏和肠道慢性炎症疾病。 本发明通式 (I)所示的化合物可能含有碱性或酸性基团， 这类化合物可以与 适宜的酸或碱形成药学上可接受的盐， 这都将是属于本发明的一部分。 具体地， 本发明的部分化合物含有碱性官能团， 例如但不仅限于当 A为吡 啶环时， 可以与合适的酸形成药学上可接受的盐的。 所述合适的酸可以是无机 酸， 也可以是有机酸。 药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于： 盐酸盐、 硫酸盐、 氢溴酸盐、 甲磺酸盐、 硝酸、 磷酸盐、 乙酸盐、 草酸盐、 丁二酸盐、 酒 石酸盐、 马来酸盐、 精氨酸盐等。 本发明的部分化合物含有酸性官能团，例如但不仅限于当 Y-Z组成为 COOH 时， 可以与合适的碱形成药学上可接受的盐。 所述合适的碱可以是无机碱， 也 可以是有机碱。 药学上可接受的盐的代表性例子包括但不限于： 与无机离子形 成的盐， 如钠盐、 钾盐、 锂盐、 钙盐、 铝盐、 锌盐、 铵盐等； 与有机碱形成的 盐， 如甲胺盐、 乙胺盐、 三乙胺盐、 葡甲胺盐、 氨基丁三醇盐等。 本发明的部分化合物或其药学上可接受的盐是从水或有机溶剂中结晶或 重结晶而来， 晶体中可能包含所使用的溶剂分子。 此外， 不同的结晶条件可能 导致化合物的晶型不同。 因此， 含有不同化学剂量的结晶溶剂以及所有晶型的 通式 (I),所示的化合物或其药学上可接受的盐都在本发明的范围内。 本发明的部分化合物具有一个或多个手性中心， 例如但不仅限于当 Z为 DPPIV抑制剂时， 因而可能存在外消旋体、 外消旋混合物、 对映异构体、 非对 映异构体、 非对映异构混合物等多种形式。 通式 (I)所示化合物的所有这些异构 形式都在本发明的保护范围内。 通式 (I)所示的部分化合物可能以顺反异构体的 形式存在， 例如但不仅限于当 X为乙烯基时， 因此某一种异构体以及两种顺反 异构体的混合体都在本发明的保护范围内。 本发明提供了通式 (I)所示的可用于临床治疗的化合物， 这些化合物被证明 在体内外都是 TGR5的有效激动剂 （药理实施例部分） 。 本发明所述化合物通 过激活体内 TGR5受体可提高 GLP- 1水平，促进胰岛素分泌，进而降低血糖水平， 可能用作治疗 II型糖尿病的药物。 通过激活脂肪组织中的 TGR5受体， 可使细胞 内的 cAMP水平升高， 进一步活化甲状腺激活酶 D2， 从而把褐色脂肪组织中的 非活性甲状腺素转化为活性的 3，5，3-三碘甲状腺氨酸， 增加能量的消耗， 从而减 轻体质重量， 可能可以用于肥胖症的治疗。通过调节 ΙκΒα与 β-抑制蛋白 2之间的 相互作用来抑制 NF-κΒ途径， 可抑制炎症介质的表达， 有可能用于免疫性和炎 症性疾病的治疗。 也就是说， 本发明提供了一个通式 (I)所示的化合物在预防、 治疗、 改善与 TGR5的活性有关的疾病中的应用。
在一优选实施例中， 所述疾病包括糖尿病、 肥胖症。 使用方法
在用于治疗时， 本发明内的化合物通常以一种标准药物组合物的形式给 药。 其中包含一种或多种有效治疗剂量的通式 (I)所示的化合物， 以及药学上可 以接受的辅料。 所述药学上可以接受的辅料为药学上可接受的载体、 赋形剂或 缓释剂等。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式， 如片剂、 胶囊剂、 散剂、 糖浆剂、 溶液剂、 混悬剂和气雾剂等， 并可以存在于适宜的固体或液体 载体或稀释液中。 本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒 器具中。 该药物组合物中还可包含气味剂、 香味剂等。
在本发明屮， 所述的药物组合物含有安全有效量 (如 0.1-99.9重量份， 优选 1-90重量份)的通式 (I)所示的化合物或其药学上可接受的盐； 以及余量的药学上 可接受的辅料， 其屮组合物的总重量为 100重量份。 或者， 本发明所述的药物 组合物含有占总重量 0.1-99.9重量％， 优选占总重量 1-90重量％的通式 (I)所示的 化合物或其药学上可接受的盐； 以及余量的药学上可接受的辅料， 其中组合物 的总重量为 100重量％。
通式 (I)所示的化合物与药学上可接受的载体、 赋形剂或缓释剂的优选比例 是， 通式 (I)所示的化合物作为活性成分占总重量 60%以上， 其余部分占总重量 0-40%, 其余部分的量优选为 1-20%， 最优选为 1-10%。
通式 (I)所示的化合物或包含通式 (I)所示的化合物的药物组合物可对哺乳 动物临床使用， 包括人和动物， 给药途径可以包括口服、 鼻腔吸入、 透皮吸收、 肺部给药或胃肠道等。 优选的给药途径为口服。 优选为单位剂型， ft每剂包含 有效成分 0.01mg-200mg， 优选 0.5mg-100mg， 一次或分次服用。 不管用何种服 用方法， 个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。 通常情况下是从小剂量开始， 逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易 于制备和给药的立场看， 优选的药物组合物是固态组合物， 尤其是片剂和固体填 充或液体填充的胶囊。 药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括： 淀粉、 乳糖、 磷酸二钙、 微晶纤维素、 蔗糖和白陶土等， 而 液态载体包括： 无菌水、 聚乙二醇、 非离子型表面活性剂和食用油 (如玉米油、 花生油和芝麻油)等， 只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。 在制备 药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括， 例如调味剂、 色素、 防腐剂和 抗氧化剂如维生素 E、 维生素 C、 BHT和 BHA。
可注射的制剂包括， 但不局限于， 无菌的、 可注射的、 含水的、 含油的溶 液、 悬浊液、 乳液等。 这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、 分散剂、 润湿剂、 悬浮剂等。 这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭 菌。 这些制剂还可以用杀菌剂配置， 所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质 中或用本领域己知的其他方法。 制备方法
本发明还提供通式 ω所示的酰胺类化合物、 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐的制 备方法。 本发明所述化合物可通过下述方法 1， 2， 3或 4制备:
缩写：
Figure imgf000041_0002
方法 1
(1)制备通式 Id所示的化合物
Figure imgf000041_0001
其中， A、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6的定义同式 (I); Ru为甲基、 乙基、 丙 基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； Rl2、 R13、 R14、 R15、 R16独立地选自氢、 卤 素、 C,.6垸基、 部分或全部卤代的 C^垸基和 .6烷氧基， 或者 R12、 Rl3、 R14、 R15、 R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者 六元环， 其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、 卤素、 CL6烷基、 部分或 全部卤代的 d.6垸基和 d.6垸氧基， 所形成的五元环或六元环上的取代基选自 氢、 卤素、 .4烷基。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1) 化合物 Ie与相应芳香酚经亲核取代反应得到化合物 If。 所述亲核取代反 应用本领域中的常规方法进行， 将芳香酚溶于有机溶剂中， 加入碱性试剂， 再 加入 Ie， 在室温到 200NC条件下反应 1-20小时。 所述有机溶剂可使用对反应无不 良影响的任何溶剂， 优选 DMF、 甲苯、 乙腈等。 所述碱性条件非限制性地包括 碳酸钾、 碳酸铯、 氢化钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾等无机碱以及三乙胺、 二异丙基乙胺、 DBU等有机碱， 优选碳酸钾、 氢化钠。
2) 化合物 If经水解反应得到羧酸 Ig。 所述水解反应可以用本领域中的常规 方法进行， 将 If溶入水与任意与水互溶的有机溶剂中， 在碱性条件， 经室温到 120°C条件下反应 1-20小时。所用有机溶剂可为任意与水互溶的溶剂，优选乙醇、 甲醇、 四氢呋喃、 二氧六环等。 所用的碱非限制性地包括氢氧化钠、氢氧化钾、 碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠等无机碱以及三乙胺、 二异丙基乙胺、 DBU等有机碱， 优选氢氧化钠、 氢氧化钾。
3) 化合物 Ig与相应的芳香胺缩合得到产物 Ih。 所述的缩合反应可以用本领 域中的常规方法进行， 例如， 在有机溶剂中碱性条件下进行。 所述碱性条件是 指氢氧化钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠等无机碱以及三乙胺、 二异 丙基乙胺等有机碱， 优选三乙胺。 所述反应溶剂为二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙腈、 DMF、 甲苯等常规试剂， 优选二氯甲烷。所用缩合剂为本领域中常用的缩合剂， 非限制性地包括 HATU、 DCC、 DEAD/三苯基磷、 CDI、 EDCI/HOBt等。
方法 2
(2)制备通式 Ilf所示的化合物
Figure imgf000043_0001
其中 A、 R,、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 Rn、 Rl2、 R13、 R14、 R15、 R16的定义 同式 (Ih)。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1) 化合物 Ila与相应的硝基氟苯经亲核取代反应得到中间体 IIb。 所述亲核 取代反应用本领域中的常规方法进行， 将化合物 Ila溶于有机溶剂中， 加入碱性 试剂， 再加入相应的硝基氟苯， 在室温到 I00°C条件下反应 1-20小时。所述有机 溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选 DMF、 甲苯、 乙腈等。 所述碱 性条件非限制性地包括碳酸钾、 碳酸铯、 氢化钠、 碳酸钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾等无机碱以及三乙胺、二异丙基乙胺、 DBU等有机碱， 优选碳酸钾、碳酸钠。
2) 中间体 lib经还原反应得到 IIc。 所述还原反应可以反应用本领域中的常 规方法进行， 将化合物 lib溶于溶剂中， 加入还原试剂， 在室温到 70°C条件下反 应 1-20小时。 所述溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选甲醇， 乙醇， 四氢呋喃， 水等。 所述还原试剂非限制性地包括钯 /碳， 兰尼镍， 还原铁粉， 氯 化锡， 保险粉等还原试剂， 优选钯 /碳和还原铁粉。
3) lie经重氮化反应得到 lid。所述重氮化反应可以反应用本领域中的常规方 法进行， 将 lie溶于有机溶剂， 加入重氮化试剂等， 在中性或酸性、 0°C-70 nC条 件下反应 1-24小时。 所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选 乙腈、 DMF等。 所述重氮化试剂非限制性地包括亚硝酸钠、 亚硝酸异戊酯、 亚 硝酸叔丁酯等。 所述中性条件是不加入任何的酸或碱。 所述的酸性条件非限制 性地包括盐酸或硫酸等。
4) 由中间体 lid到 Ilf的制备方法同 lib到 lid。 方法 3
(3)制备通式 Illg和 Illh所示的化合物
Figure imgf000044_0001
A、 W、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6、 R8、 m、 n定义同式 (1)， Ru的定义同式 (Ih)。
下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1) Ilia与相应的烯酸酯发生 Heck反应得到 IIIb。所述 Heck反应可以应用本领 域中的常规方法进行， 将化合物 Ilia溶于有机溶剂中， 加入碱性试剂， 钯催化剂 和配体以及相应的烯酸酯， 在微波或油浴 80°C-200°C条件下反应 1-24小时。 所 述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂，优选 DMF、 1-甲基 -2-吡咯酮、 乙腈等。 所述碱性条件非限制性地包括碳酸钾、 碳酸铯、 碳酸钠等无机碱以及 三乙胺、 二异丙基乙胺、 DBU等有机碱， 优选碳酸钾、 三乙胺。 所述钯催化剂 包括氯化钯和醋酸钯等无机钯盐以及含有膦配体的钯催化体系， 优选醋酸钯。 所述的配体包括三 (邻甲苯基)膦、 二茂铁双齿膦配体等膦配体， 优选 =(邻甲苯 基)膦。
2) 中间体 Illb经还原反应得到 IIIc。所述还原反应可以应用本领域中的常规 方法迸行， 将化合物中间体 nib溶于有机溶剂， 加入还原试剂和催化剂， 在 0°C-50°C条件下反应。 所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优 选甲醇、 乙醇、 四氢呋喃等。 所述还原试剂包括氢气、 硼氢化钠、 三乙酰氧基 硼氢化钠、 四氢锂铝等， 优选氢气和硼氢化钠。所述催化剂包括钯 /碳、氧化铂、 氯化铜、 氯化钴等多种无机盐， 优选钯 /碳和氯化铜。
3) 中间体 me经水解反应得到 md。 所述水解反应同上。
4) 中间体 Hid与相应的含聚乙二醇片段的胺经缩合反应得到 Ilk。所述缩合 反应同上。
5) 中间体 Ilk经还原反应得到 IIIf。所述还原反应所述还原反应可以应用本 领域中的常规方法进行，将化合物中间体 Ille溶于有机溶剂，加入还原试剂和催 化剂， 在 20°C-5(TC条件下反应。所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何 溶剂， 优选甲醇、 乙醇、 四氢呋喃等。 所述还原试剂包括氢气、 水合肼、 三苯 基膦、 四氢锂铝等， 优选氢气。 所述催化剂包括钯 /碳、 氧化铂、 兰尼镍等， 优 选钯 /碳。
6) 中间体 Illf和 Illd经缩合反应得到 IIIg。 所述缩合反应同上。
7) 屮间体 Illf和相应的二酸缩合得到 IIIh。 所述缩合反应同上。 方法 4
(4)制备通式 IVc所示的化合物
Figure imgf000046_0001
其中， A、 W、 R, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8、 Z、 m、 n的定义同式 (1)。 下面结合上述反应式对反应条件展开说明：
1) 中间体 Illd与含聚乙二醇片段的胺经缩合反应得 IVa。 所述缩合反应同 上。
2) 屮间体 IVa脱去保护基叔丁基得羧酸 IVb。所述脱去保护基叔丁基可以应 用本领域中的常规方法进行， 将中间体 IVa溶于有机溶剂， 在酸性条件下， 0°C-25°C反应 1-10小时。 所述有机溶剂可使用对反应无不良影响的任何溶剂， 优选二氯甲烷、 氯仿等。 所述酸性条件所述的酸性条件非限制性地包括盐酸、 硫酸等无机酸， 氯化锌、 三氟化硼等路易斯酸， 醋酸等有机酸， 优选盐酸。
3) IVb与相应的大极性的胺经缩合反应得到 IVc。 所述缩合反应同上。 具体实施例
以下将以实施例进一步说明本发明。 需要特别指出的是， 这些实施例只用 于举例说明本发明， 而不以任何方式限制本发明。 实例中的所有参数及其余说 明， 除另加说明外， 都是以质量为依据的。 柱层析分离所用填料若未说明均为 硅胶。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规条件， 或按照 制造厂商所建议的条件。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟 悉的意义相同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于 本发明中。 文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 一 9†7— -i (IOUIUX901 '§ωοθ£) 缀 -驚
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w ww l0I000/ei0ZN3/X3J ( 10ml ) ， 加入氯化铜 ( 285mg, 2.12mmol ) , 室温搅拌 10分钟后， 慢慢加入亚 硝酸叔丁酯 （252μ1，2.12ηηηο1 ) ， 室温反应 20小时， 再 60°C搅拌反应 1小时， 停 止反应， 待反应液冷至室温， 加入水 （10ml )，搅拌 30分钟， 反应液用乙酸乙酯 萃取， 合并有几层，干燥， 蒸干，经快速制备柱纯化得产品 218mg， 收率为 68%。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.48(d， J = 5.4Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.4Hz， 1H), 7.05(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.88(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.70(d， J = 5.4Hz, 1H), 3.82(s, 3H)。
3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩 -2-甲酸
将 3-(2,5-二氯苯氧基)噻吩 -2-甲酸甲酯 （200mg， 0.66mmol ) 溶于二氧六环 ( 6ml ) 和水 （3ml ) ， 加入氢氧化钠 （53mg, 1.32mmoI ) ， 于室温搅拌反应， 经薄层板检测反应完全后， 蒸干反应液， 加入水 （5ml ) ， 用 2NHC1将反应液酸 化至 PH为 3左右， 析出固体， 过滤， 用水洗涤固体， 固体烘干得产品 177mg， 收率为 93%。
1-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩 -2-羰基卜4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 将 3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩 -2-甲酸（ 50mg， 0.17mmol )溶于二氯甲垸（ 5ml )， 加入草酰氯 （78μ1， 0.85mmol ) ， 加热回流反应 2小时后， 反应液冷至室温， 将 反应液旋干， 并加入二氯甲垸再旋干， 重复 2次以除去过量的草酰氯， 加入二 氯甲垸， 三乙胺 （71 μ1, 0.51mmol ) ， 1-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 （ 30mg, 0.17mmol ) ， 室温反应 2小时， 反应完毕， 将反应液旋干， 经快速制备柱纯化 得产品 62mg , 收率为 81%。 1H NMR (400MHz, CDC13): 7.37(d， J = 5·6Ηζ, 1H), 7.21(d, J = 8.0Hz, 1H), 6.92-6.86(m, 2H), 6.81(d, J = 7.6Hz, 1H), 6.74(d， J = 7.6Hz. 1H), 6.48(dt， J = 1.6Hz, 7.6Hz, 1 H), 6.44(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 3.94(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.2Hz， 2H), 2.27(m, 1H), 0.70(m, 2H), 0.40(m, 2H)。
-[3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩 -2-羰基】 -4-甲基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure imgf000048_0001
除了用 1-甲基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 1。 Ή NMR (400MHz, CDC13): δ 7.39(d, J = 5.6Hz, 1H), 7.20(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.87(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz, 1H), 6.82(dt, J = 1.2Hz, 8.0Hz, «ϋ¾1ι¾Β3-^ε'Π-¾ ^-Η¾^-^1ι(¾¾^¾-ε)-ε]-ι
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T0l000/ri0ZN3/X3d UZLiimai OAV -甲基 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-羰基】-4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹
Figure imgf000051_0001
将 1-[3-(2-溴 -5-氯苯氧基）噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 ( 70mg )溶于干燥二氧六环，加入二甲基锌（245μ1 )， Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(12mg), 氮气置换反应装置中的空气， 加热回流反应 2小时， 反应完毕后， 待冷至 (TC， 加入甲醇淬灭， 搅拌 10分钟， 过滤除去不容物， 滤液旋干， 经快速制备柱纯化 得产品 45mg， 收率为 75%。 Ή NMR (300MHz, DMSO): δ 7.3 l(d, J = 5.4Hz, IH), 7.02-6.87(m, 4H), 6.89(d, J = 8.4Hz, IH), 6.52(m, IH), 6.34(d， J = 5.4Hz， IH), 6.01(s, IH), 3.94(t, J = 5.4Hz， 2H)， 3.40(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.25(m, IH), 2.03(s, 3H) 0.68(m, 2H), 0.33(m, 2H)。
实施例 8: l-[3-(2-氯 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基卜 4-环丙基 -1，2，3，4-四
Figure imgf000051_0002
除了用 2-氟 -4-三氟甲基硝基苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其他操作步骤同制 备实施例 1。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.57(d, J = 1.8Hz, IH), 7.39(d, J = 5.4Hz, IH), 7.19(m, IH), 6.83(d， J = 4.5Hz， 2H), 6.73(d, J = 7.8Hz, IH), 6.49(d， J = 5.4Hz, 1H)， 6.44(m, IH), 6.30(d, J = 9.0Hz, IH), 3.92(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.41(t, J = 5.4Hz， 2H), 2.28(m, IH), 0.72(m, 2H), 0.41(m, 2H)。
实施例 9: l-【3-(2-氯 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基 H-甲基 -1，2，3，4-四氢 喹喔啉
Figure imgf000052_0001
除了用 1-甲基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2，3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 8。 Ή NMR (400MHz, CDC13): δ 7.56(d， J = 2.0Hz, 1H), 7.42(d, J = 5.2Hz, 1H), 7.17(dd, J = 2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 6.76(m, 1H), 6.68(d, J = 7.6Hz, 1H)， 6.56(d, J = 5.2Hz, 1H)， 6.35(m, 2H), 6.2 l (d, J = 8.4Hz， 1H), 3.97(t, J = 5.2Hz， 2H), 3.39(t, J = 5.2Hz, 2H), 2.78(s, 3H)。
实施例 10: l-|3-(2-溴 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基】 -4-环丙基 -1，2，3，4- 四氢
Figure imgf000052_0002
除了用 2-氟 -4-三氟甲基硝基苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其他操作步骤同制 备实施例 3。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.74(s, 1H), 7.39(d, J = 5.4Hz， 1H)， 7.22(d, J=9.0H， 1H), 6.81(m, 2H), 6.73(d, J = 8. 1Hz, 1H), 6.47(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.42(m, 1 H), 6.22(d, J = 8.7Hz, 1H), 3.92(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.44(t， J = 5.4Hz, 2H), 2.28(m, 1H), 0.71 (m, 2H), 0.40(m, 2H)。
实施例 11 : l-【3-(2-溴 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基 H-甲基 -1，2，3，4-四氢 喹喔啉
Figure imgf000052_0003
除了用 1-甲基 - 1，2,3，4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 10。 1H NMR (300MHz, CDC13): 7.72(d， J = 2.4Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.4Hz, 1H), 7.20(dd, J = 2.4Hz, 8.4H, 1H), 6.75(m, 1H)， 6.68(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.54(d, J = 5.4Hz, 1 H), 6.35(m, 1 H), 6.27(d, J = 8.7Hz, 1 H)， 6. 18(d, J = 8.4Hz, 1H), 3.97(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.43(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.76(s, 3H)。
实施例 12 : l-[3-(2-甲基 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基 1-4-甲基 -1，2，3，4- 四
Figure imgf000053_0001
除了用 1-[3-(2-溴 -4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-甲酰基 ]-4-甲基 - 1 ,2,3,4-四氢 喹喔啉代替 1 -[3-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-甲酰基 ]-4-环丙基 - 1,2,3,4-四氢喹喔 啉， 其他操作步骤同制备实施例 7。 Ή NMR (300MHz, CDC ): S 7.38(d, J = 5.4Hz, 1 H), 7.34(d, J = 1.5Hz, 1H)， 7. 17(dd, J = 1.5Hz, 8,4Hz， 1 H), 6.86(dt, J = 1.5Hz, 7.8Hz, 1 H), 6.73(dd, J = 0.9Hz, 7.2Hz, 1 H), 6.47(d， J = 5.4Hz, 1H), 6.4 l (m, 1H), 6.35(m, 2H)， 3.94(t, J = 5.4Hz, 2H)， 3.24(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.75(s, 3H), 2. 10(s, 3H)。
实施例 13 : l-【3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-羰基卜 4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹 喔啉
Figure imgf000053_0002
除了用 2-氟 -4-三氟甲基硝基苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其他操作步骤同制 备实施例 5。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.42(d, J = 9.0Hz, 2H)， 7.38(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.95(m, 2H), 6.74(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.61(d, J = 8.4Hz, 2H)， 6.51-6.46(m, 2H), 3.89(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.24(t, J = 5.4Hz， 2H), 2.26(m， 1 H), 0.73(m, 2H), 0.39(m, 2H) 实施例 14: l-[3-(4-三氟甲基-苯氧基)噻吩 -2-臻基】 -4-甲基 -1，2，3，4-四氢喹喔 啉
Figure imgf000054_0001
除了用 1-甲基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 13。1H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.44-7.40(m, 3Η)， 6.92(t, J = 7.8Hz， 1H), 6.70(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.64(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.55(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.44-6.39(m, 2H), 3.92(t, J = 5.4Hz， 2H), 3.16(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.78(s, 3H)。
实施例 15: l-[2-甲基 -4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑 -5-羰基】 -4-环丙基 -1，2，3，4-四 氢喹
Figure imgf000054_0002
2-甲基 -4-羟基 -5-噻唑甲酸乙酯
根据文献 US5057142制得 2-甲基 -4-羟基噻唑 -5-甲酸乙酯。 1H NMR (300 MHz, CDC13): S 9.88(br, 1H), 4.34(q， J = 7.2Hz, 2H), 2.65(s, 1H), 1.35(t, J = 7,2Hz， 3H)
2-甲基 -4-(5-氯 -2-硝基苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯
将 2-甲基 -4-羟基噻唑 -5-甲酸乙酯 Ueq ) 溶于干燥乙醇， 滴加新制的乙醇 钠 （l eq ) ， 45 °C搅拌半个小时， 过滤得 2-甲基 -4-羟基噻唑 -5-甲酸乙酯钠盐。 取 2-甲基 -4-羟基噻唑 -5-甲酸乙酯钠盐 ( 2g, 9.57mmol ) ， 溶于 15mlN-甲基吡咯 烷酮， 加入 2-氟 -4-氯硝基苯（1.7g, 9.71mmol )，于微波反应仪 125°C反应 2小时， 反应完毕后， 待反应液冷至室温， 将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取三次， 合并有几层， 再用饱和食盐水洗两次， 有机层干燥， 旋干， 经快速制备柱纯化 得产品 2.21g, 收率为 65%。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 8.02(d， J = 8.7Hz, 1 H), 7.29(dd, J = 2.1Hz, 8.7Hz, IH), 7.27(d, J = 2.1Hz, 2H), 4.3 l(q, J = 7.2Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 1.32(t, J = 7.2Hz, 3H)。
2-甲基 -4-(5-氯 -2-氨基苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯
将 2-甲基 -4-(5-氯 -2-硝基苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯（2.2g, 6.43mmol )溶于甲 醇， 加入 10%的钯碳（220mg ) ， 向反应容器中通入氢气， 2小时左右反应完全， 过滤， 滤液旋干无需纯化直接进行下一步反应。
2-甲基 -4-(2，5-二氯-苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯
除了用 2-甲基 -4-(5-氯 -2-氨基苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯代替 3-(5-氯 -2-氨基 苯氧基)噻吩 -2-甲酸甲酯外， 其余操作同制备 3-(2，5-二氯苯氧基) -2-噻吩甲酸甲 酯。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 7.36(d, J = 6.9Hz, IH), 7.1 1(dd, J = 1.8Hz, 6.9Hz, IH), 7.10(d, J = 1.8Hz， IH), 4.3 l(q, J = 5.4Hz, 2H)， 2.61(s, 3H), 1.32(t, J = 5.4Hz, 3H)
2-甲基 -4-(2，5-二氯-苯氧基 )-5-噻唑甲酸
除了用 2-甲基 -4-(2,5-二氯-苯氧基)噻唑 -5-甲酸乙酯代替 3-(2,5-二氯苯氧 基)噻吩 -2-甲酸甲酯，其余操作同制备 3-(2,5-二氯苯氧基)噻吩 -2-甲酸。 "H NMR (300 MHz, DMSO): δ 13.21(br, IH), 7.60(d, J = 6.6Hz， IH), 7.38(d， J = 1.5Hz, I H), 7.3 l (d, J = 1.5Hz, 6.6Hz, IH), 2.55(s, 3H)。
l-[2-甲基 -4-(2，5-二氯苯氧基) -5-噻唑甲酰基】 -4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 除了用 2-甲基 -4-(2,5-二氯-苯氧基)噻唑 -5-甲酸代替 3-(2，5-二氯苯氧基)噻 吩 -2-甲酸， 其余操作步骤同制备实施例 1。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.21(d, J = 8.4Hz, IH), 6.95-6.83(m, 3H), 6.78(d, J = 7.8Hz， IH), 6.55-6.49(m, IH), 6. 12(s: IH), 3.94(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.61(s, 3H)， 2.30(m, IH), 0.71(m, 2H), 0.41(m, 2H)
实施例 16: l-[2-甲基 -4-(2，5-二氯苯氧基)噻唑 -5-羰基 H-甲基 -1，2，3，4-四氢 喹喔
Figure imgf000055_0001
除了用 1-甲基 -1,2，3，4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 15。 1H NMR (300MHz, CDCl3): <5 7. 19(d， J = 8.7Hz, IH), 6.90(dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz， I H), 6.84(dt, J = 1.2Hz, 7.8Hz, I H), 6.74(d， J = 7.2Hz, IH), 6.44(dt, J = 1.2Hz, 7.2H z， 7.8Hz, IH), 6.24(d, J = 7.8Hz, IH), 6.17(s, IH), 3.99(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.78(s， 3H), 2.63(s, 3H)
实施例 17: l-[2-甲基 -4-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基】-4-环丙基 -1，2，3，4- 四
Figure imgf000056_0001
除了用溴化铜换成氯化铜外， 其余操作步骤同制备实施例 15。 1H NMR (300MHz, CDC13): S 7.37(d, J = 7.2Hz, IH), 6.94-6.76(m, 4H)， 6.52(dt, J = 1.5Hz, 7.5Hz, IH), 6.04(s, IH), 3.93(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.51(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.3 l (m, I H), 0.71(m, 2H)， 0.42(m, 2H)。
实施例 18: l-[2-甲基 -4-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基 1-4-甲基 -1，2，3，4-四氢 喹喔
Figure imgf000056_0002
除了用 1-甲基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 17。 1H NMR (300MHz, CDC13): S 7.35(d, J = 8.4Hz， 1H)， 6.86-6.82(m, 2H)， 6.73(d, J = 8.1Hz, IH), 6.44(d, J = 7.8Hz, 1 H)， 6.21(d, J = 8.4Hz， I H), 6.10(s, IH), 3.99(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.5 l(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.78(s, 3H), 2,63(s， 3H)。
实施例 19: l-【2-甲基 -4-(2-甲基 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4- 四氢喹喔啉
Figure imgf000057_0001
除了用 l-[2-甲基 -4-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基] -4-环丙基 -1,2，3，4-四氢 喹喔啉代替 1-[3-(2-甲基 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 其他操作步骤同制备实施例 7。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.01-6.89(m, 4H), 6.83(d, J = 5.7Hz, 1H), 6.56(dt, J = 1.2Hz, 5.7Hz, 1H), 6,05(s, 1H), 3.93(t, J = 4.2Hz， 2H), 3.42(t, J = 4.2Hz， 2H), 2.59(s, 3H), 2.27(m, 1H)， 2.04(s， 3H)， 0.70(m, 2H), 0.35(m, 2H)。
实施例 20: l-[2-甲基 -4-(2-甲基 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基] -4-环丙基 -1，2，3，4- 四氢喹喔啉
Figure imgf000057_0002
除了用 1-[2-甲基 -4-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基] -4-甲基 -1,2,3,4-四氢喹 喔啉代替 1-[3-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1，2,3，4-四氢喹喔啉， 其 他操作步骤同制备实施例 7。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 6.99(d, J = 8.4Hz, 1H), 6.95-6.86(m, 2H), 6.80(d， J = 7.8Hz, 1H), 6.49(t, J = 7.2Hz, 7.8Hz, 1 H), 6.37(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.15(s, 1H), 3.98(t, J = 5.4Hz， 2H), 3.40(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.77(s, 3H)， 2.60(s, 3H), 2.06(s, 3H)。
实施例 21 : l-[2-甲基 -4-(3-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹 喔啉 m ' )88'9·Δ6·9 '(HI ¾£'9 = f 'Ρ)Ι8 ？ ：(£003 'ζ丽 00£)爾 Ν Η, αΖΖ\
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除了用 3-氟 -4-硝基甲苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其余操作步骤同制备实施 例 17。 'H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.32(d, J = 6.0Hz, IH), 6.88(m, 3H)， 6.71(dd, J = 0.9Hz, 6.0Hz, IH), 6.53(m, IH), 5.95(d, J = 0.9Hz, IH), 3.95(t, J = 4.2Hz， 2H), 3.50(t, J = 4.2Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.3 l(m, 1H)， 2. 15(s, 3H), 0.69(m, 2H), 0.41 (m, 2H)。
实施例 27: l-[2-甲基 -4-(5-甲基 -2-溴苯氧基)噻唑 -5-羰基 1-4-甲基 -1，2，3，4- 四氢
Figure imgf000060_0002
除了用 1 -甲基 - 1,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 25。 1H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.32(d, J = 6.0Hz, IH), 6.88(m, 3H)， 6.71(dd, J = 0.9Hz, 6.0Hz, I H), 6.53(m, IH), 6.10(s, I H), 3.99(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.49(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.13(s, 3H)。
实施例 28: l-[2-甲基 -4-(3-甲基苯氧基)噻唑 -5-羰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4-四氢 喹
Figure imgf000060_0003
除了用 3-氟 -4-硝基甲苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其余操作步骤同制备实施 例 21。 Ή NMR (300MHz, CDC13): S 7.09-6.94(m, 3H), 6.88(d, J = 7.8Hz, I H), 6.83(d, J = 7.5Hz, IH), 6.57-6.5 l(m, 1H)， 6.42(m, IH), 6.34(s， I H), 3.92(t, J = 5.7Hz, 2H), 3.36(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.58(s, 3H), 2.30(m, IH), 2.24(s, IH), 0.71(m, 2H), 0.4 l(m, 2H)。
实施例 29: l-[2-甲基 -4-(2-氯苯氧基)噻唑 -5-羰基】 -4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹 喔
Figure imgf000061_0001
除了用邻氟硝基苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其余操作步骤同制备实施例 15。 Ή NMR (300MHz, CDC13): (57.3 l(dd, J = 1.2Hz, 7.2Hz, IH), 7.03-6.97(m, 2H) 6.92-6.88(m, 3H), 6.5 l(m, 1H)， 6.33(m, IH), 3.96(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.46(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.59(s, 3H), 2.32(m, IH), 0.71(m, 2H), 0.42(m, 2H)。
实施例 30: l-【2-甲基 -4-(2，5-二甲基苯氧基)噻唑 -5-漦基卜 4-环丙基 -1，2，3，4- 四
Figure imgf000061_0002
除了用 1-[2-甲基 -4-(5-甲基 -2-溴苯氧基）噻唑 -5-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四 氢喹喔啉代替 1-[3-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔 啉， 其他操作步骤同制备实施例 7。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 6.98-6.96(m, 3H)， 6.92(d, J = 6.0Hz, 1H)， 6.75(d, J = 6.0Hz, IH), 6.56(m, IH), 5.99(s, IH), 3.94(t, J = 4.2Hz, 2H), 3.39(t, J = 4.2Hz, 2H), 2.57(s, 3H), 2.29(m, IH), 2.17(s, 1H)， 2.01(s, IH), 0.69(m, 2H), 0.37(m， 2H)
实施例 31 : l-【2-甲基 -4-(2,5-二甲基苯氧基)噻唑 -5-羰基卜4-甲基 -1，2，3，4-四 氢喹喔啉
Figure imgf000062_0001
除了用 l-[2-甲基 -4-(5-甲基 -2-溴-苯氧基)噻唑 -5-羰基] -4-甲基 -1,2,3,4-四氢 喹喔啉代替 1-[3-(2-溴 -5-氯苯氧基)噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他操作步骤同制备实施例 7。 Ή NMR (300MHz, CDC13): S 6.98-6.88(m, 3H), 6.74(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.50(dd, J = 0.9Hz, 7.8Hz, 1H), 6.46(dd, J = 0.9Hz, 7.8Hz, 1H), 6.10(s, 1H), 3.98(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.34(t， J = 5.4Hz, 2H), 2.79(s, 3H), 2.58(s, 3H)， 2.17(s, 3H), 2.02(s, 3H)。
实施例 32: l-【2-甲基 -4-(3-三氟甲基 -4-硝基苯氧基)噻唑 -5-羰基 H-环丙基
Figure imgf000062_0002
除了用 2-硝基 -5-氟三氟甲苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯外， 其余操作步骤同制备 实施例 22。 Ή NMR (300 MHz, CDC13): S 7.80(d, J = 8.7Hz, 1H)， 6.95-6.84(m, 4H); 6.74(t, J = 7.8Hz, 1H), 6.48(dt, J = 1.8Hz, 7.8Hz, 1H), 3.94(t, J = 5.7Hz, 2H)， 3.45(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.63(s, 3H), 2.3 l(m, 1H), 0.79(m, 2H), 0.43(m, 2H)。
实施例 33: l-[l-(4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4- 羰基 -四氢喹喔啉
Figure imgf000062_0003
5-羟基 甲氧基苄基) -1 -1，2，3-三氮唑
参考文献 [J. Heterocyclic Chem., 28, 301(1991)]制得 5-羟基 - (4-甲氧基苯 基) -1H-1，2,3-三氮唑。 Ή NMR (300MHz, DMSO): S 7.20(d, J = 6.3Hz, 2H), 6.91 (d, J = 6.3Hz， 2H), 5.27(s, 2H), 4.24(q, J = 5.4Hz, 2H), 3.72(s, 1 H), 1.27(t, J = 5.4Hz, 3H)
氯 甲氧基苄基) H ，， 三氮唑
参考文献 (J. Chem. Soc , Perkin Trans. 1, 1982, 627-630)制备得到 5-氯 -l-(4- 甲氧基苯基) - 1H-1，2，3-三氮唑。 1H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.26(d, J = 8.7Hz, 2H), 6.87(d, J = 8.7Hz, 2H), 5.50(s, 2H)， 4.42(q, J = 4.2Hz, 2H), 3.79(s, 1H), 1 .40(t, J = 4.2Hz, 3H)。
甲氧基苯基) 甲氧基苯氧基 ，， 三氮唑 甲酸乙酯 将 3-甲氧基苯酚 (334μ1， 3.04mmol)溶于干燥 DMF， 反应液用冰浴冷至 0°C， 加入 60%氢化纳 (90mg, 2.25mmol) , 室温搅拌半个小时， 加入； 5-氯 - 1-(4-甲氧基 苄基) - 1/7- 1,2,3-三氮唑 (600mg, 2.03mmol) , 于油浴 85 °C反应， 经薄层板检测反 应完毕后， 冷至室温， 慢慢加入水， 用乙酸乙酯萃取 2次， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 576mg,收率为 74°/。。 1H NMR (300MHz， CDC13): δ 7.20(d, J = 8.7Hz, 2H), 7. 14(t, J = 8.7Hz, 1H), 6.78(d, J = 8.7Hz， 2H)， 6.64(dd, J = 2.1Hz, 8.7Hz, 1H), 6.32(m, 2H), 5.33(s, 2H), 4. 19(q, J = 4.2Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.71(s, 3H), 1.12(t, J = 4.2Hz, 3H
甲氧基苄基) 甲氧基苯氧基 ，， 三氣唑 甲酸
将 1 -(4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基) - 1H- 1,2,3-三氮唑 -4-甲酸乙酯 (570mg， 1.49mmol)溶于二氧六环（10ml)和水 (5ml)， 加入氢氧化钠， 室温反应， 经薄层板检测反应完毕后， 将反应液蒸干， 再加入水 (10ml)， 用 2NHC1调 pH至 3 左右，析出白色固体，过滤，烘干，得产品 502mg，收率为 95%。 Ή NMR (300MHz, DMSO): δ 12.99(br, 1 H), 7. 19(t， J = 8.4Hz, 1 H), 7.14(t, J = 8.7Hz, 2H), 6.83d, J = 8.7Hz, 2H), 6.69(ddd, J = 0.6Hz, 2.4Hz, 8.7Hz, 1H), 6.42(t, J = 2.4Hz, 1H), 6.36(ddd, J = 0.6Hz, 2.4Hz, 8.7Hz, 1 H) 5.35(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.68(s, 3H)。
甲氧基苄基) 甲氧基苯氧基) H ，， 三氮哇 羰基】 环丙 基 ，，， 四氢喹喔啉
除了用 1-(4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基) - 1H- 1,2，3-三氮唑 -4-甲酸代替 3-(2,5-二氯苯氧基) -2-噻吩甲酸外， 其余操作步骤同制备实施例 1。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.26-6.97(m, 6H), 6.76(d, J = 7.8Hz， 2H), 6.61(d, J = 7.8Hz， 1H), 6.40(m, 1H), 6. 19(m, 2H), 5.23(s, 2H), 3.88(m, 2H)， 3.76(s, 3H), 3.69(s, 3H), 2.91(m, 2H), 2.28(m, 1H), 0.76(m, 2H), 0.5 l(m, 2H 实施例 34: 1-Π-(4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4- 羰基 H-甲基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure imgf000064_0001
除了用 1-甲基 -1 ,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1 -环丙基 - 1，2，3，4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 33。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7. 12-7.07(m, 4H), 7.00(dt, J = 1.2Hz, 6.0Hz, 1H), 6.76(d, J = 6.3Hz, 2H), 6.62(dd, J = 1.2Hz, 6.3Hz, 1H), 6.57(d， J = 6.3Hz, 1H), 6.33(m, 1H), 6. 19(m, 2H), 5.23(s, 2H), 3.88(m, 2H), 3.76(s, 3H)， 3.70(s, 3H), 2.77(m, 5H)。
实施例 35: l-[5-(3-甲氧基苄氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4-羰基 1-4-甲基 -1，2，
Figure imgf000064_0002
将 1 _ [ (4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基) - 1H-1,2,3-三氮唑 -4-羰基] -4-甲 基 - 1 ,2,3,4-四氢喹喔啉 (70mg, 144μπιο1)溶于三氟乙酸 （5ml ) ， 于 65 Ό反应 2小 时， 经薄层板检测反应完全， 冷至室温， 将三氟乙酸蒸除， 加入水， 用二氯甲 烷萃取， 有机层干燥蒸干， 经厚制备版纯化得产品 35mg，收率为 66%。 ' H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.18(d, J = 8·4Ηζ， 1H), 7.02(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.61(m, 3H)， 6.36(m， 3H), 3.99(m, 2H), 3.73(s, 3H)， 3.21 (m, 2H), 2.87(s, 3H)。
实施例 36: l-[l-(4-甲氧基苄基) -5-(2，5-二氯苯氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4- 羰基 4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉
Figure imgf000064_0003
除了将 2，5-二氯苯酚代替 3-甲氧基苯酚外， 其余操作步骤同制备实施例 33。 1HNMR (300MHz, CDC13): δ 7.26(m, 2H), 7.11(m, 3H), 7.01(dt, J = 1.2Hz, 2.0Hz, 1H)， 6.95(dd, J = 2.1Hz, 6.3Hz, IH), 6.72(d, J = 6.3Hz, 2H), 6.54(m, IH), 6.36(m, IH), 5.31(s, 2H), 4.06(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.28(m, 2H), 2.34(m， IH), 0.77(m, 2H), 0.54(m, 2H)。
实施例 37: l-【l-(4-甲氧基苄基) -5-(2，5-二氯苯氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4- 羰基 氢喹喔啉
Figure imgf000065_0001
除了用 1-甲基 -1，2,3，4-四氢喹喔啉代替 1-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉， 其他 操作步骤同制备实施例 36。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.26(m, 2H)， 7.12(m， 2H)， 7.02-6.94(m, 2H)， 6.73(d, J = 8.4Hz, 2H), 6.58(d, J = 8.1Hz, IH), 6.45(m, IH). 6.37(m, IH), 5.30(s, 2H), 4.05(m, 2H), 3.75(s， 3H)， 3.19(m, 2H), 2.83(s, 3H)。
实施例 38 ： l-[5-(2，5-二氯苯氧基) -1H-1，2，3-三氮唑 -4-羰基】 -4-甲基
Figure imgf000065_0002
除了用 1-[1-(4-甲氧基苄基) -5-(2，5-二氯苯氧基) -1H-1,2,3-二氮唑 -4-羰基] -4- 甲基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉代替 1-[1-(4-甲氧基苄基) -5-(3-甲氧基苯氧基 )-1 -1，2，3- 三氮唑 -4-羰基] -4_甲基 _1，2,3，4-四氢喹喔啉， 其他操作步骤同制备实施例 35。 1H NMR (300MHz, CDC13): δ 7.23(m, IH), 6.97(m, IH), 6.88(m, IH), 6.55-6.39(m, 4H)， 4.07(d, J = 5.4Hz， 2H), 3.48(d, J = 5.4Hz, 2H), 2.87(s, 3H)。
实施例 39: 甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-羰基) -4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔 啉
Figure imgf000066_0001
1-甲基 -5-氯吡唑 -4-甲酸乙酯
将亚硝酸叔丁酯 (2.95ml, 2.46mmol)溶于乙腈 (50ml)， 加入氯化亚铜（1.76g, 1.77mmol) , 分批加入 5-氨基 -1-甲基吡唑 -4-甲酸乙酯 (2.5g， 1.48mmol) , 室温搅 拌 1小时， 再 65 °C反应 1小时， 反应完毕， 待反应液冷至室温， 将其倒入 3N HC1 屮，用二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 2.08g， 收率 为 75%。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.90(s, I H), 4.30(q, J = 5.4Hz， 2H), 3.86(s, 3H)， 1.34(t, J = 5.4Hz, 3H) 。
1-甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-甲酸乙酯
将 1-甲基 -5-氯吡唑 -4-甲酸乙酯 (300mg, 1.59mmol) ,苯酚 (300mg, 3.19mmol) 溶于 DMF， 加入碳酸铯（1.52， 4.66mmol) , 于微波反应仪 130°C反应 30分钟， 反 应完毕， 待反应液冷至室温， 将其倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和 食盐水洗， 有机层干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 280mg,收率为 72%。 Ή NMR (300MHz, CDC13): S 7.92(s, I H), 7.31(dt, J = 2.1Hz, 7.2Hz, 2H), 7.10(dt, J = 1.2Hz, 7.2Hz， IH), 6.89(m, 2H), 4.07(q， J = 7.2Hz, 2H)， 3.71(s, 3H), 1.03(t, J = 7.2Hz, 3H)
1-甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-甲酸
将 1-甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-甲酸乙酯 (270mg, 1. lOmmol)溶于二氧六环 (6ml) 和水 (3ml)， 加入氢氧化钠 (88mg， 2.20mg) , 室温反应， 经薄层板检测反应完全 后， 将反应液蒸干， 加入水 (6ml)， 用 2N HC1酸化至 pH为 3左右， 析出固体， 过 滤，用水洗固体，烘干，得产品 227mg，收率为 95%。 1H NMR (300MHz, DMSO): δ 12.25(s, 1H)， 7.85(s, IH), 7.36(dd, J = 1.5Hz, 7.5Hz, 2H), 7.12(dt, J = 0.9Hz, 7.5Hz, I H), 6.92(m, 2H)， 3.61(s, 3H)
1-(1-甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-漦基 )-4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉
除了用 1-甲基 -5-苯氧基吡唑 -4-甲酸代替 3-(2，5-二氯苯氧基) -2-噻吩甲酸， 其他操作步骤同制备实施例 1。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 7.54(s, IH), 7.26(m, 2H), 7.15(d, J = 8.1Hz, IH), 7.08(d， J = 7.5Hz, IH), 7.02(d, J = 8.4Hz, IH), 6.79(d, J = 7.8Hz, IH), 6.75(d, J = 8.1Hz, 2H), 6.52(d, J = 7.5Hz， IH), 3.74(t， J = 5.4Hz, 2H)， 3.60(s, 3H), 2.94(t, J = 5.4Hz, 2H), 2.3 l(m, IH), 0.77(m, 2H), 0.52(m, 2H)。 实施例 40: 甲基 -5-(3-甲氧基苯氧基)吡唑 -4-羰基卜 4-环丙基 -1，2，3，4- 四
Figure imgf000067_0001
除了用 3-甲氧基苯酚代替苯酚， 其他操作步骤同制备实施例 39。 1H NMR (300MHz, CDC13): S 7.53(s, I H), 7.14(m, 2H), 7.03(dt, J = 0.9Hz, 6.0Hz, IH), 6.80(d， J = 6.0Hz, IH), 6.61(m, IH), 6.51(dt, J = 1.2Hz， 5.7Hz, 6.0Hz, 1H)， 6.32(m， 2H), 3.76(t, J = 4.2Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.60(s, 3H), 2.97(t, J = 4.2Hz, 2H), 2.31(m， IH), 0.78(m, 2H), 0.53(m, 2H)
实施例 41 : l-【5-甲基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 -4-羰基】 -4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉
5-甲基 -3-(4-甲酰基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -3-羟基异噁唑 (1.38g， 13.9mmol)溶于 DMF,加入对氟苯甲醛（1.5ml， 13.9mmol)和碳酸钾 (2.32, 16.8mmol)， 于微波反应仪 155°C反应 30分钟， 待反应 液冷至室温， 倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 干燥， 蒸 干， 经快速制备柱纯化得产品 1.5g，收率为 52%。 1H NMR (300MHz, CDC13): S 9.97(s, IH), 7.91(dd, J = 2.1 Hz, 6.6Hz, 2H), 7.39(dd, J = 2.1 Hz, 6.6Hz, 2H)， 5.83(s, IH), 2.42(s, 3H)。
5-甲基 _3_(4_羧基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -3-(4-甲酰基苯基)异噁唑（1.27g, 6.26mmol)溶于四氢呋喃 (21ml)， 叔丁醇 (2 lml)和水 (7ml)， 加入次氯酸钠 (3.53g, 39.0mmol) , 磷酸二氢钠 (3.75g, 31.3mmol) , 2-甲基 -2-丁烯（l lml, 104mmol) , 室温下反应， 经薄层板检测反应 完全后， 蒸去反应液中的溶剂， 再加水， 过滤出固体， 再用水洗固体， 烘干得 产品 l ,26g，收率为 92%。 Ή NMR (300MHz, DMSO): S 12.99(br, 1H), 7.98(dd, J = 1.5Hz, 8.1Hz, 2H), 7.3 1(dd, J = 2.1Hz, 8.1Hz, 2H), 6.22(q, J = 0.6Hz, 1H), 2.37(d, J=0.6Hz, 3H)。
5-甲基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -3-(4-羧基苯氧基)异噁唑 (1.2g， 5.48mmoI)溶于二氯甲垸， 加入草 酰氯（1.85ml, 21.9mmol) , DMF3滴， 加热回流两个小时， 将反应液彻底蒸千， 加入甲醇 (30ml)， 室温反应 3个小时， 将反应液蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 1.24g, 收率为 97%。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 8.06(dd, J = 1.5Hz, 8.1Hz, 2H), 7.28(dd, J = 2.1Hz, 8.1Hz, 2H)， 5.79(q, J = 0.6Hz, 1H), 3.91(s, 3H)， 2.40(d, J = 0.6Hz, 3H)。
5-甲基 -4-溴 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 (3.28g, 14.0mmol)溶于 DMF ,加入 NBS(3.76g, 21. 1mmol), 于 75 反应， 经薄层板检测反应完全后， 待反应液冷至 室温， 将其倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 有机层用饱和食盐水洗， 千燥蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 3.7g，收率为 83%。 Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 8.28(dd, J = 2.7Hz, 9.3Hz, 2H), 7.46(dd, J = 2.7Hz, 9.3Hz, 2H), 2.45(s, 3H)。
5-甲基 -4-乙烯基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -4-溴 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 (3.26g， 10.4mmol)溶于二氧 六环， 加入乙烯基硼酸频哪醇酯（2.6ml， 15.7mmol) , 四三苯基膦钯（1.2g， 1.04mmol)和 2N 碳酸钠水溶液（15.6ml, 31.2mmol) , 于 1 10°C反应， 经薄层板检 测反应完毕后， 待反应液冷至室温， 蒸去二氧六环， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层，干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 0.83g,收率为 3 1%。 1H NMR (300MHz, CDC13): δ 8.27(dd, J = 2.1Hz, 7.2Hz, 2H), 7.46(dd, J = 2.1Hz, 7.2Hz, 2H), 6.35(dd, J = 1 1.4Hz, 18.0Hz， 1H), 5.70(d, J = 18.0Hz, 1H), 5.35(d, J = 1 1.4Hz, 1H), 2.46(s, 3H)
5-甲基 _4_甲酰基 _3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -4-乙烯基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 (0.8g, 3.09mmol) , 溶于 丙酮（64ml)和水（8ml)， 加入一水锇酸钾（96mg, 0.25mmol) , NMO(1.30ml,
6.18mmol) , 室温反应过夜， 经薄层板检测， 反应完全， 加入适量硫代硫酸钠淬 灭反应， 蒸除丙酮， 加水用二氯甲垸萃取， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 得到产 品 795mg。 将所得产品溶于四氢呋喃（10ml)和水 (10ml)， 加入高碘酸钠 (692mg, 3.23mmol) , 室温反应， 经薄层板检测反应完全后， 加入适量硫代硫酸钠， 蒸去 四氢呋喃， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱 纯化得产品 660mg。 ' H NMR (300MHZ, CDC13): δ 9.94(s, 1 H), 8.3 1(dd, J = 2. 1Hz, 9.0Hz, 2H), 7.54(dd, J = 2.1Hz, 9.0Hz, 2H), 2.73(s, 3H)。
5-甲基 -4-羧基 -3-(4-乙氧基幾基苯氧基)异噁唑
将 5-甲基 -4-甲酰基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 (650mg， 2.49mmol)溶于 四氢呋喃 (21ml)， 叔丁醇 (21ml)和水 (7ml)， 再加入次氯酸钠（1.69g, 14.9mmol) , 磷酸二氢钠（1.79g, 14.9mmol)和 2-甲基 -2-丁烯 (3.97ml， 37.3mmol) , 经薄层板检 测反应完毕后， 将反应液蒸干， 再加水将残留物溶解， 滤除固体， 用水洗， 烘 干，得产品 620mg，收率为 90%。 1H NMR (300MHz, CDC13): δ 8.24(dd, J = 2.4Hz, 7.2Hz, 2H), 7.54(dd, J = 2.4Hz, 7.2Hz, 2H)， 2.61(s, 3H)。
l-[5-甲基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑 -4-甲酰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4-四 氢喹喔琳
除了用 5-甲基 -4-羧基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑代替 3-(2,5-二氯苯氧 基) -2-噻吩甲酸， 其他操作步骤同制备实施例 1。 Ή NMR (300MHz, CDC13): S 7.94(d, J = 8.7Hz， 2H)， 7.09-6.99(m, 2H), 6.85(m, 2H), 6.7 l (m, 1 H), 6.56(m， 1 H), 3.95(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.37(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.47(s, 3H)， 2.36(m, 1 H), 0.77(m, 2H), 0.47(m, 2H)。
实施例 42 : l-[5-甲基 -3-(4-羧基苯氧基)异噁唑 -4-羰基卜 4-环丙基 -1，2，3，4- 四氢
Figure imgf000069_0001
将 1-[5-甲基 -3-(4-甲酸乙酯基苯氧基)异噁唑 -4-甲酰基 ]-4-环丙基 -1,2,3,4-四 氢喹喔啉 (200mg， 0.46mmol)溶于二氧六环 (6ml)和水 (3ml)，加入氢氧化钠 (55mg, 1.38mmol) , 经薄层板检测反应完全后， 将反应液蒸干， 加入水 (5ml)溶解， 再 用 2N HC1调 pH至 5左右， 析出固体， 过滤， 用水洗固体， 烘干， 得产品 174mg， 收率为 90%。 lH NMR (300MHz, CDC13): δ 7.99(d, J = 8.4Hz, 2H), 7.07-7.02(m, 2H), 6.88(m, 2H), 6.72(m,】H), 6.56(m, 1H), 3.96(m, 2H), 3.89(s, 3H), 3.37(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2.36(m, 1H), 0.78(m, 2H), 0.48(m, 2H)。
实施例 43 : l-[3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-羰基卜 4-环丙基 -1，2，3，4- 四氢
Figure imgf000070_0001
3-溴噻吩 -2-甲酸甲酯
将溴化铜（6.7g， 30.0mmol)和亚硝酸叔丁酯（3.57ml， 30mmol)溶于乙腈 (40ml) , 室温搅拌 10分钟， 慢慢加入 3-氨基 -2-甲酸甲酯 (3.14g，20.0mmol)， 室温 反应过夜， 再 60°C加热反应 1小时， 反应完毕后， 冷至室温， 加入 2NHC1淬灭， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有几层， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 3.32g , 收率为 75%。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) S 7.47(d, J = 5.2Hz，】H)， 7.10(d, J = 5.2Hz, 1H)， 3.90(s, 1H)。
2- (2-乙酰基 -4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯
将 2-乙酰基 -4-甲氧基苯酚 (5g, 30.1mmol)溶于丙酮 (50ml), 加入溴乙酸乙酯 (5ml, 45.1mmol)和碳酸钾 (6.25g， 45.1mmol), 经薄层板检测反应完全后， 将反应 液蒸干， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯 化得产品 6.95g, 收率为 92%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30(d， J = 3.3Hz, 1H) 7.00(dd, J = 3.3Hz, 9.0Hz, 1H), 6.79(d, J = 9.0Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.26(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.79(s, 3H), 2.71(s, 3H), 1.30(t, J = 7.2Hz, 3H)
2-(2-乙酰基 -4-甲氧基苯氧基)乙酸
将 2-(2-乙酰基 -4-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯 (6.86g， 27.2mmol)溶于水中， 加入 碳酸钠 (3.75g, 35.4mmol),加热回流反应， 经薄层板检测反应完全后， 待反应液 冷至室温，用 2N HC1调 pH至 2左右， 析出白色固体， 过滤，烘干得产品 5.85g， 收 率为 96%。 Ή NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.10(br, 1H), 7.12-703.(m, 3H), 4.78(s, 2H), 3.73(s, 3H), 2.61(s, 3H) .
3-甲基 5-甲氧基苯并呋喃
将 2-(2-乙酰基 -4-甲氧基苯氧基）乙酸 (5.79g， 25.8mmol )溶于乙酸酐 (60ml)， 加入乙酸钠 (9.01 g,】09.9mmol), 160°C反应 3小时， 冷却后， 将反应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 有机层分别用 10%碳酸钠溶液和水洗， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱分离纯化得产品 3.90g, 收率为 93%。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.38(q, J = 1.2Hz, 1H), 7.34(d, J = 9.0Hz, 1H), 6.96(d, J = 2.4Hz, 1H), 6.89(dd, J = 2.4, 9.0Hz, 1H), 3.87(s， 3H), 2.22(d, J = 1.2Hz, 3H)。
3-甲基苯并呋喃 -5-酚
将 3-甲基 5-甲氧基苯并呋喃 (3.84g, 23.7mtnol)溶于二氯甲烷 (40ml)， 冰浴冷 却， 慢慢滴加 2mol/L三溴化硼的二氯甲垸溶液 (23.7ml)， 反应液慢慢升至室温， 经薄层板检测反应完全后， 慢慢加冰水淬灭， 再加水， 用二氯甲烷萃取， 合并 有机层， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 3.2g, 收率为 92%。
3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-甲酸甲酯
将 3-溴噻吩 -2-甲酸甲酯 (671mg， 3.04mmol)和 3-甲基苯并呋喃 -5-酚 (300mg, 2.07mmol)溶于 DMF， 加入氯化亚铜（200mg， 2.07mmol)和碳酸钾（560mg， 4.06mmol) , 于微波 160°C反应 1小时， 待反应液冷却， 将其倒入水中， 用乙酸乙 酯萃取， 合并有机层， 并用饱和食盐水洗， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得 产品 151mg，收率为 26%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.43 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8Hz， 1H)， 7.35 (d， J = 5.6Hz, 1H)， 7.22 (d, J = 2.4Hz, 1H)， 7.06 (dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.55 (d， J = 5.6Hz, 1 H), 3.87 (s, 3H), 2.19 (d, J = 1.2Hz, 3H)。
3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-甲酸
将 3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-甲酸甲酯 (145mg， 0.5 lmmol)溶于二氧 六环 (5ml)和水 (2.5ml)， 加入氢氧化钠 (60mg， 1.50mmol) , 经薄层板检测反应完 全后， 将反应液蒸干， 加水， 用 2N HC1调 pH至 2左右， 析出固体， 过滤， 烘干， 得产品 132mg， 收率 96%。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.95(br, 1Η), 7.8(m， 1 H), 7.75(d, J = 5.2Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.8Hz, 1H), 7.26(d, J - 2.4Hz, 1H)， 7.03(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.66(d, J = 5.2Hz, 1H), 2.15(d, J = l .Hz, 1H)。
l-[3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-羰基 1-4-环丙基 -1，2,3，4-四氢喹喔啉 除了用 3-(3-甲基苯并呋喃 -5-氧基)噻吩 -2-甲酸代替 3-(2，5-二氯苯氧基)噻吩 -2-甲酸，其他操作步骤通制备实施例 1。 'H NMR (400 MHz, CDC13) 6 7.38(q, J = 1.2Hz, 1 H), 7.26(m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6.53(m, 3H)， 6.3 l(d, J = 5.2Hz， 1H), 3.9(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.37(t， J = 5.6Hz, 2H), 2.28(m, 1H), 2.15(d, J = 1.2Hz, 1H), 0.65(m, 2H), 0.33(m, 2H)。 实施例 44: l-[3-(2，5-二氯 -4-溴苯氧基)噻吩 -2-羰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4-四氢 喔
Figure imgf000072_0001
除了用 2-氟 -4-氯 -5-溴硝基苯代替 2-氟 -4-氯硝基苯夕卜，其余操作步骤同实施 例 1。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.54(s, 1H)， 7.39(d, J = 5.2Hz, IH), 6.90(m, IH), 6.82(d, J = 8.0Hz, IH), 6.71(d, J = 7.6Hz, IH), 6.48(m, IH), 6.43(d, J = 5.2Hz IH), 6.15(s, IH), 3.93(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.2Hz, 2H)， 2.29(m, I H), 0.73(m, 2H), 0.42(m, 2H)。
实施例 45 : E-3-{2，5-二氯 -4-|2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基）噻 吩 13-
Figure imgf000072_0002
将 1-[3-(2，5-二氯 -4-溴苯氧基）噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 (lg， 1.91mmol)溶于乙腈（15ml)， 加入丙烯酸乙酯 (0.35ml， 47.8mmol), 三乙胺 (1.3ml , 9.55mmol) , 醋酸钯 (43mg， 0.19mmol)和三（邻甲基苯基）膦（116mg， 0.38mmol), 于微波 140°C反应 40分钟， 反应结束后， 冷却至室温， 过滤， 滤液 蒸干，经快速制备柱纯化得产品 0.79g,收率为 76%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.89(d, J = 16Hz, IH), 7,56(s, 1H)， 7.41(d, J = 5.6Hz， IH), 6.82(m, IH), 6.75(d， J = 8.0Hz, IH), 6.70(d, J = 7.6Hz, IH), 6.5 l(d, J = 5.6Hz, 1H)， 6.47(m, IH), 6.34(d, J = 16Hz， IH), 6.12(s, IH), 4.28(q, J = 7.2Hz， 2H), 3.93(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.2Hz, 2H)， 2.27(m, IH), 1.35(t, J = 7.2Hz， 3H), 0.71(m, 2H), 0.41(m, 2H)。
实施例 46 : E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基）噻 吩】 3-氧基 }苯基丙烯酸
Figure imgf000073_0001
将 E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2，3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩] 3-氧基 } 苯基丙烯酸乙酯 (300mg， 0.55mmol)溶于二氧六环 (8ml)和水 (4ml)， 加入氢氧化 钠 (66mg， 1.65mmol), 经薄层板检测反应完全后， 将反应液蒸干， 加水， 用 2N HC1调 pH至 3左右，析出固体，过滤，烘干，得产品 264mg， 收率为 93%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98(d, J = 15.9Hz, IH), 7.59(s, IH), 7.41(d, J = 5.4Hz, IH), 6.82(m, IH), 6.77(d, J = 7.8Hz, 1H)， 6.71(d, J = 8.3Hz, IH), 6.50(d, J = 5.4Hz, 1H)， 6.46(m, IH), 6.36(d， J = 15.9Hz, 1H)， 6.15(s, 1 H)， 3.93(t, J ： 5.1Hz, 2H), 3.47(t， J = 5.1Hz, 2H), 2.27(m, I H), 0.71(m, 2H), 0.42(m, 2H)。
实施例 47: E-2-{3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻 吩 -3- 酯
Figure imgf000073_0002
将 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基）噻吩] 3-氧基 } 苯基丙烯酸（lOOmg, 0.19mmol)溶于二氯甲垸， 加入 HATU(11 lmg， 0.29mmol), N， N-二异丙基乙胺（112μ1， 0.38mmol)和甘氨酸乙酯盐酸盐 (41mg， 0.29mmol), 室温反应过夜， 将反应液蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 83mg， 收率为 71%。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85(d, J = 15.9Hz, IH), 7.53(s, IH), 7.40(d, J = 5.4Hz, IH), 6.84(m, IH), 6.71(m, 2H), 6.49(m, IH), 6.46(m, IH), 6.38(d, J = 15.9Hz, IH), 6.23(t, J = 5.4Hz, 1H)， 6.11(s, IH), 4.26(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.93(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.47(t, J = 5.4Hz, 2H)， 2.26(m, IH), 1.31(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.71(m, 2H), 0.4 l (m, 2H)o 实施例 48 : 3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3- 氧基
Figure imgf000074_0001
将 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 - 1,2,3,4-四氢喹喔啉 - 1 -羰基）噻吩] 3-氧基 } 苯基丙烯酸乙酯 (700mg， 1.29mmol)溶于四氢呋喃（10ml)和甲醇 (20ml)， 加入氯 化亚铜 (96mg， 0.97mmol)， 冰浴冷却， 分批加入硼氢化钠 (98mg， 2.28mmol)， 经 LC-MS检测反应完毕后， 加水淬灭反应， 蒸除四氢呋喃和甲醇， 加水， 用二 氯甲烷萃取，有机层干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品 562mg，收率为 81%。
Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35(d, J = 5·4Ηζ， 1H), 7.19(s, 1H), 6.86(m, 1H), 6.79(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.74(d， J = 7.8Hz, 1H), 6.48(m, 1H), 6.42(d, J = 5.4Hz, 1H), 6.07(s, 1H), 4.15(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.93(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.48(t, J = 5.1Hz, 2H), 2.94(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.58(t, J = 7.5Hz, 2H)， 2.28(m, 1H), 1.27(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.70(m, 2H), 0.39(m, 2H)。
实施例 49: 3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3- 氧基
Figure imgf000074_0002
除了用 3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1 ,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基] 苯基 }丙酸乙酯代替 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻 吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例 46。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.20(s, 1H), 6.87(m, 1H)， 6.79(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.74(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.48(m, 1H), 6.43(d, J = 5.4Hz, I H), 6.09(s, 1H), 3.93(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.46(t， J = 5.1Hz, 2H), 2.94(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.64(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.28(m, IH), 0.67(m, 2H), 0.39(m, 2H)。
实施例 50: 2-{3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧 酯
Figure imgf000075_0001
除了用 3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基] 苯基 }丙酸代替 E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基）噻 吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸， 其余操作步骤同制备实施例 47。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35(d, J = 5.4Hz, IH), 7.20(s, IH), 6.87(m, IH), 6.81(m, IH), 6.79(m, 1H)， 6.49(m, IH), 6.44(d, J = 5.4Hz, 1H)， 6.11(s, IH), 5.93(t, J = 4.8Hz, IH), 4.21(q, J - 7.2Hz， 2H), 4.02(d, J = 4.8Hz， 2H), 3.93(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.45(t, J = 5.1Hz, 2H), 2.97(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.50(t, J = 7.5Hz， 2H), 2.28(m, IH), 1.28(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.69(m, 2H)， 0.39(m, 2H)。
实施例 51 : 3-{3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧
Figure imgf000075_0002
除了用 3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作步骤同 实施例 50。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.35(d, J = 5.4Hz, IH), 7.19(s, IH), 6.87(m, IH), 6.81(m, IH), 6.76(m, IH), 6.48(m, 1H)， 6.44(d, J = 5.4Hz, IH), 6.11(s, IH), 6.05(m, IH), 4.13(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.93(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.48(m, 4H), 2.95(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.5 l(t, J = 6.3Hz, 2H), 2.40(t, J = 7.5Hz, 2H)， 2.28(m, IH), 1.26(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.70(m, 2H), 0.40(m， 2H)。
实施例 52 : l-[4-(3-甲基 -6-氯 -2-溴苯并呋喃 -5-氧基)吡啶 -2-羰基 1-4-环丙基 -1,2,
Figure imgf000076_0001
3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃
除了用 2-乙酰基 -4-甲氧基 -5-氯苯酚代替 2-乙酰基 -4-甲氧基苯酚外， 其余 操作步骤同制备 3-甲基 -5-甲氧基苯并呋喃。 1H NMR (300 MHz， CDC13) 6 7.49(s, 1H), 7.37(q, J = 1.5Hz, 1H)， 6.98(s, 1H), 3.95(s, 3H), 2.22(d, J = 1.5Hz, 3H)。
3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯 -2-溴苯并呋喃
将 3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 (2g， 10.2mmol)溶于氯仿 (35ml)，冷却至 -8°C， 将 NBS溶于乙腈 (35ml)并滴加到上述反应液中， 继续 -8°C反应， 约 2小时左右， 反 应完全， 加入水 (10ml), 搅拌 10分钟， 将反应液蒸干， 再加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 得产品 2.55g,收率为 91%。 1H N R (300 MHz, CDC13) δ 7.45(s, 1H)， 6.90(s, 1H), 3.94(s, 3H)， 2.17(s, 3H)。
l-[4-(3-甲基 -6-氯 -2-溴苯并呋喃 -5-氧基)吡啶 -2-羰基 1-4-环丙基 -1，2，3，4-四 氢喹喔啉
除了用 3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯 -2-溴苯并呋喃代替 3-甲基 -5-甲氧基苯并呋喃外， 其余操作步骤同实施例 43。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.81(s, 1H), 8.36(d, J = 6.0Hz, 1H), 7.47(s, 1H), 6.98(m, 2H), 6.56(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.4 l(m, 1H), 6.17(d, J =6.0Hz, 1H), 5.85(s， 1H), 4.90(m, 1H), 3.49(m, 2H), 3.23(m, 1H), 2.25(m, 1H), 2.08(s, 3H)， 0.58(m, 3H), -0.29(m, 1H)。
实施例 53 : E-3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基卜 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酸乙酯
Figure imgf000077_0001
除了用 l-[4-(3-甲基 -6-氯 -2-溴苯并呋喃 -5-氧基) P比啶 -2-羰基] -4-环丙基
-1,2,3，4-四氢喹喔啉代替 1-[3-(2，5-二氯 -4-溴苯氧基)噻吩 -2-羰基] -4-环丙基 -1,2,3,4- 四氢喹喔啉， 其余操作步骤同制备实施例 45。 1H NMR (300 MHz，CDCl3) S 8.81(s, IH), 8.36(d, J = 5.7Hz, IH), 7.58(d, J = 15.3Hz, IH), 7.49(s, IH), 6.99(m, 2H), 6.58(m, 1H)， 6.53(d, J = 15.3Hz, IH), 6.4 l(m, IH), 6.19(d, J =5.7Hz, IH), 5.92(s, IH), 4.90(m, IH), 4.28(q, J = 7.2Hz, 2H)， 3.49(m, 2H), 3.23(m, IH), 2.24(m, 4H), 1.35(t, J = 7.2Hz, 3H)， 0.58(m, 3H), -0.28(m, 1H)。
实施例 54: E-3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 -2-基}丙烯酸
Figure imgf000077_0002
除了用 E-3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4,-四氢喹喔啉 -] -羰基)吡啶 -4-氧 基] -6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酸乙酯代替 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2，3,4- 四氢喹喔啉 - 1-羰基)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯， 其余操作步骤同制备实施例 46。 Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.78(br, IH), 8.73(s, IH), 8.36(d, J = 5.2Hz, IH), 7.95(s, IH), 7.58(d, J = 15.6Hz， IH), 7.04(t, J = 6.0Hz, IH), 6.94(m, I H), 6.56(m, IH), 6.38(m, 3H), 5.93(s, IH), 4.72(m, IH), 3.41 (m, 2H), 3.17(m, IH), 2.25(m, 4H), 0.52(m, 3H), -0.43(m, 1H)。
实施例 55: E-2-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-漦基)吡啶 -4-氧基 I- 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酰胺基 }乙酸乙酯
Figure imgf000078_0001
除了用 E-3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 - 1，2,3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酸代替 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2,3，4-四氢 喹喔啉 - 1-羰基：)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸， 其余操作步骤同实施例 47。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 6 8.81(s, IH), 8.36(d, J = 5.6Hz, IH), 7.60(d, J = 15.2Hz, IH), 7.46(s, IH), 6.99(m, 2H), 6.58(d, J = 15.2Hz, IH), 6.55(m, IH), 6.4 l(m, I H), 6.30(t, J = 5.2Hz, IH), 6.18(d， J = 6.0Hz, IH), 5.89(s, IH), 4.90(m, IH), 4.25(q, J = 7.2Hz， 2H)， 4.19(d, J = 5.2Hz, 2H), 3.50(m, 2H), 3.23(m, 1H)， 2.24(m, 4H), 1.35(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.58(m, 3H), -0.28(m, IH)
实施例 56: E-3-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 丙烯酰胺基 }丙酸乙酯
Figure imgf000078_0002
除了用 3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外，其余操作步骤同实施 例 55。 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.81(s, IH), 8.35(d, J = 6.0Hz, IH), 7.56(d, J = 15.2Hz, IH), 7.45(s, IH), 6.99(m, 2H), 6.55(d, J = 7.2Hz， IH), 6.48(d， J = 15.2Hz, IH), 6.39(m, 2H), 6.18(d, J = 6.0Hz, IH), 5.88(s, IH), 4.91(m, IH), 4.17(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.69(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.23(m, IH), 2.61(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.24(m, 4H),】.26(t， J = 7.2Hz， 3H)， 0.57(m， 3H), -0.3 l(m, 1H)。
实施例 57: E-2-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-幾基)吡啶 -4-氧基卜 6-氯苯并呋喃 -2-基}-^甲基丙烯酰胺基}乙酸乙酯 N^COOEt 除了用肌氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作步骤同实施例
55。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.8 l(s, IH), 8.36(d， J = 5.7Hz, IH), 7.66(4 J = 15.0Hz, 1H)， 7.49(s， IH), 7.01(m, 3H), 6.56(d， J = 7.5Hz, IH), 6.4 l(m, 1H)， 6.19(m, IH), 5.90(s, IH), 4.9 l(m, IH), 4.25(m, 4H), 3.49(m, 2H), 3.29(m, 4H)， 2.23(m, 4H), 1.28(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.59(m, 3H), -0.27(m, 1H)。
实施例 58: E-2-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基卜 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酰胺基 }乙酸
Figure imgf000079_0001
除了用 E-2-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酰胺基 }乙酸乙酯代替 E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环 丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 - 1-羰基)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯， 其余操作步骤 同制备实施例 46。 ' H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.61 (br, I H), 8.68(m, 2H), 8.34(m, IH), 7.95(s, IH), 7.45(d, J = 15.3Hz, 1H)， 7.05(m, IH), 6.96(m, IH), 6.74(d, J = 15.3Hz, IH), 6.56(m， IH), 6.40(m, 2H), 5.94(s, 1H)， 4.71(m, I H), 3.91(d, J = 6.0Hz, 2H), 3.41(m, 2H), 3.14(m, IH), 2.24(m, 4H), 0.55(m, 3H),
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实施例 59: E-2-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-幾基)吡啶 -4-氧基】 - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酰胺基 }丙酸 -6L- 寸 (耷 1H-坳 ¾¾·»β- ε'ζ'ι-耷 M ^ ) -ε卜 s-¾ -e}-e
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I0l000/C10ZN3/X3d Z6ZLllinOZ OAV 氧基 2-基}丙酸
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除了用 3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2，3,4,-四氢喹喔啉 - 1-羰基) P比啶 -4-氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙酸乙酯代替 E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹 喔啉 -1-羰基)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯， 其余操作步骤同制备实施例 46。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.76(s, IH), 8.32(d, J = 6.0Hz, 1H)， 7.39(s, IH), 7.00(m; 2H), 6.53(d, J = 7.2Hz, IH), 6.38(m, I H), 6.18(d, J =5.6Hz, IH), 5.83(s, IH), 4.87(m, IH), 3.49(m, 2H), 3.25(m, IH), 3.04(m, 2H), 2.77(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.25(m, I H), 2.05(s, 3H)， 1.23(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.59(m, 3H), -0.25(m, 1H)。
实施例 62 : 2-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 丙酰胺基}乙酸乙酯
Figure imgf000081_0002
除了用 3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 - 1,2,3,4,-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙酸代替代替 3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 - 1，2，3，4-四氢喹喔 啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基]苯基 }丙酸， 其余操作步骤同实施例 50。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.76(s, 1H)， 8.3 l(d, J = 5.2Hz, IH), 7.38(s, IH), 7.00(m, 2H)， 6.54(d, J = 7.2Hz, IH), 6.39(m, IH), 6.14(d, J =5.2Hz, IH), 6.05(m, IH), 5.85(s, IH), 4.86(m, IH), 4.19(q, J = 7.2Hz, 2H)， 4.01(d, J = 4.8Hz, 2H)， 3.49(m, 2H), 3.23(m, IH), 3.06(m, 2H), 2.64(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.25(m, I H), 2.05(s, 3H), 1.26(t, J = 7.2Hz， 3H), 0.56(m, 3H)， -0.23(m, 1H)。 实施例 63: 3-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙酰胺基}丙酸乙酯
Figure imgf000082_0001
除了用 3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作步骤同实 施例 62。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78(s, IH), 8.34(m, IH), 7.39(s, IH), 7.01 (m, 2H), 6.54(d, J = 7.8Hz, IH), 6.40(m, IH), 6.19-6.1 1m, 2H)， 5.87(s, IH), 4.86(m, IH), 4.1 l(q， J = 7.2Hz, 2H)， 3.49(m, 4H), 3.27(m, 1H)， 3.05(t， J =7.5Hz, 2H), 2.56(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.47(t， J = 6.0Hz, 2H), 2.27(m, IH), 2.06(s, 3H), 1.24(t, J = 7.2Hz， 3H), 0.59(m, 3H), -0.19(m, IH)
实施例 64: 2-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 6-氯苯并呋喃 -2-基 }-N-甲基丙酰胺基 }乙酸乙酯
Figure imgf000082_0002
除了用肌氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作步骤同实施例 62。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.77(s, IH), 8.32(d, J = 5.7Hz, IH), 7.4 l(s, IH), 7.0 l(m, 2H), 6.56(d, J = 7.2Hz, IH), 6.40(m, IH), 6.15(d, J =5.4Hz, IH), 5.87(s, IH), 4.88(m, IH), 4.19(q, J = 7.2Hz， 2H), 4.13(s, 2H), 3.49(m, 2H), 3.29(m, 1H)， 3.08(m, 5H), 2.80(t, J = 7.2Hz, 2H)， 2.25(m, IH), 2.05(s, 3H), 1.28(t, J = 7.2Hz, 3H)， 0.59(m, 3H), -0.18(m, 1H)。
实施例 65: 3-{4-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 1- 6-氯苯并呋喃 -2-基}丁-3-烯酰胺基}丙酸乙酯 -38-
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将 3_{4-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2,3，4,-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丁-3-烯酰胺基}丙酸乙酯 (45mg， 0.07mmol)溶于甲醇 (5ml)， 加入 10%Pd/C(10mg)， 通入氢气， 室温反应， 6h后， 反应完毕， 过滤， 蒸干， 经厚制备板纯化得产品 37mg， 收率为 81%。 1HNMR(400MHz，CDCl3) S8.77(s， IH), 8.33(d, J = 5.2Hz, IH), 7.41(s, 1H)， 7.01(m, 2H), 6.56(m, 1H)， 6.40(m, IH), 6.17(m, IH), 6.12(m, IH), 5.87(s, IH), 4.89(m, 1H)， 4.15(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.5 l(m: 4H)， 3.27(m, IH), 2.76(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.53(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.27(m, IH), 2.19(t, J = 6.8Hz, 2H), 2.05(m, 5H), 1.26(t， J = 7.2Hz, 3H), 0.58(m,3H), -0.21(m, 1H)。
实施例 68:2-{4-{3-甲基 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 1- 6-氯苯并呋喃 -2-基}丁酰胺基}乙酸乙酯
Figure imgf000084_0002
除了用 2- {4-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2,3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基] -6-氯苯并呋喃 -2-基}丁-3-烯酰胺基}乙酸乙酯代替 3-{4-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙 基 -1,2,3,4,-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丁-3-烯酰胺 基}丙酸乙酯， 其余操作步骤同制备实施例 67。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.79(s, IH), 8.37(d， J = 5.2Hz, IH), 7.41(s, IH), 7.01(m, 2H), 6.57(m, IH), 6.39(m, IH), 6.20(m, IH), 6.00(m, IH), 5.87(s， IH), 4.87(m, IH), 4.22(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.02(d, J = 4.8Hz, 2H), 3.46(m, 3H)， 2.79(t, J = 6.9Hz, 2H)， 2.28(m， 3H), 2.05(m, 5H), 1.26(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.61(m,3H), -0.21(m, 1H)。
实施例 69 : 3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4，-四氢喹喔啉 -1-漦基)吡啶 -4-氧 基 j-6 酸甲酡
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2-(2-乙酰基 -4-甲氧基 -5-氯苯氧基)乙酸乙酯
除了用 2-乙酰基 -4-甲氧基 -5-氯苯酚代替 2-乙酰基 -4-甲氧基苯酚外，其余操 作步骤同制备 2-(2-乙酰基 -4-甲氧基苯氧基）乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41(s, 1H)， 6.92(s, 1H), 4.68(s, 2H), 4.28(q, J = 7.2Hz, 2H)， 3.90(s, 3H), 2.72(s, 3H)， 1.3 l(t, J = 7.2Hz, 3H) o
3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯
将 2-(2-乙酰基 -4-甲氧基 -5-氯苯氧基）乙酸乙酯（2.4g, 8.4mmol)溶于 DMF(30ml)，加入 DBU(1.26ml, 8.4mmol) , 于 140°C加热反应 2小时， 待反应液冷 却， 将其倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 用饱和食盐水洗 3次， 干 燥，蒸千，经快速制备柱纯化得产品 1.98g，收率为 88%。 1 H NMR (400 MHz, CDCI3) 6 7.58(s, IH), 7.02(s， 1H), 4.44(q， J = 7.2Hz, 2H), 3.97(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.45(t, J = 7.2Hz, 3H)
3-甲基 -5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯
除了用 3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯代替 3-甲基 -5-甲氧基苯 并呋喃外， 其余操作步骤同制备 3-甲基苯并呋喃 -5-酚。 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7.54(s, 1H), 7.20(s, 1H), 4.44(q， J = 7.2Hz, 2H), 2.53(s, 3H)， 1.44(t, J = 7.2Hz, 3H)。
4- (3-甲基 -6-氯 -2-乙氧基羰基苯并呋喃 -5-氧基)吡啶 -3-甲酸苄酯
将 3-甲基 -5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯 (370mg， 1.45mmo】)和 4-氯吡啶 -3-甲酸苄酯盐酸盐（620mg, 2.18mmol)溶于 DMF( 10ml),加入碳酸钾（603mg, 4.78mmol)，于 100°C加热反应， 经包层板检测反应完毕后， 待反应液冷却， 将反 应液倒入水中， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 用饱和食盐水洗 2次， 干燥， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 550mg,收率为 81%。 1H NMR (400 MHz, CDC13) -58-
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除了用 3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4,-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] -6- 氯苯并呋喃 -2-甲酸代替 3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) 噻吩 -3-氧基]苯基 }丙酸，其余操作步骤同实施例 50。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84(s, IH), 8.39(m, IH), 7.54(s， IH), 7.08(m, IH), 7.03(m, IH), 6.95(d, J = 8.0Hz, IH), 6.55(d, J = 7.2Hz, IH), 6.42(t, J = 7.2Hz, IH), 6.12(m, IH), 5.96(s, IH), 4.93(m, IH), 4.28(q, J = 7.2Hz, 2H), 4.24(m, 2H), 3.50(m, 2H), 3.20(m, IH), 2.48(s, 3H), 2.23(m, IH), 1.32(t, J = 7.2Hz， 3H), 0.59(m, 3H), -0.37(m, 1H)。
实施例 72: 3-{3-甲基 -6-氯 -5-|3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 胺基}丙酸乙酯
Figure imgf000087_0002
除了用 3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作同制备 实施例 70。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.83(s, IH), 8.36(m, IH), 7.52(s, IH), 7.19(m, IH), 7.03(m, IH), 6.96(d, J = 8.0Hz, IH), 6.55(d, J = 7.6Hz, IH), 6.42(t， J = 7.2Hz, IH), 6.17(m, IH), 5.95(s, IH), 4.92(m, IH), 4.20(q, J = 7.2Hz, 2H), 3.73(m, 2H)， 3.54(m, 2H)， 3.20(m, 1H)， 2.66(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.23(m, IH), 1.28(t, J = 7.2Hz, 3H)， 0.59(m, 3H), -0.36(m, 1H)。
实施例 73 6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 1苯 并呋喃 -3-甲酸乙酯
Figure imgf000088_0001
5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲醛
将 3-甲基 -5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 (4g, 20.3mmol)溶于二氧六环 (35ml)， 加入二 氧化硒 (2.6g, 23.4mmol)， 加热回流反应 48小时， 反应完毕后， 待反应液冷却， 用 硅藻土过滤，滤液蒸干，经快速制备柱纯化得产品 3.13g，收率为 73%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 10.14(s, IH), 8.24(s, IH), 7.68(s, IH), 7.6 l(s, IH), 3.98(s, 3H)。
5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸
除了用 5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲醛代替 5-甲基 -3-(4-甲酰基苯氧基)异噁 唑， 其余操作步骤同制备 5-甲基 -3-(4-羧基苯氧基)异噁唑。 NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.07(br, IH), 8.67(s, IH), 7.93(s, IH), 7.53(s, IH), 3.91(s, 3H)。
5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸乙酯
除了用 5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸代替 5-甲基 -3-(4-羧基苯氧基)异噁 唑， 其余操作步骤同制备 5-甲基 -3-(4-乙氧基羰基苯氧基)异噁唑。 'H NMR OO MHz, CDCI3) δ 8.20(s, IH), 7.57(s, 2H), 4.40(q， J = 7.2Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 1.42(t; J = 7.2Hz，3H)。
5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸乙酯
除了用 5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸乙酯代替 3-甲基 -5-甲氧基苯并呋喃， 其余操作步骤同制备 3-甲基苯并呋喃 -5-酚。 NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.22(s, IH), 7.67(s, IH), 7.54(s, 1H)， 5.63(s， IH), 4.40(q, J = 7.2Hz, 2H), 1.42(t, J = 7.2Hz, 3H)。
6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-臻基)吡啶 -4-氧基】苯并呋喃 -3- 甲酸乙酯
除了用 5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲酸乙酯代替 3-甲基 -5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯， 其余操作步骤同制备实施例 69。 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 8.76(s, IH), 8.35(d, J = 5.4Hz， IH), 8.27(s, 1H)， 7.63(s, IH), 6.98(m, 3H)， 6.59(d, J = 8.4Hz, IH), 6.42(m, IH), 6.25(m, 1H)， 4.79(m, IH), 4,41(q， J = 7.2Hz， 2H)， 3.49(m, 3H), 2.26(m, IH), 1.40(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.62(m, 3H), -0.09(m， 1H)。 实施例 74 6-氯 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 J苯 并呋 -3-甲酸
Figure imgf000089_0001
除了用 6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯并呋 喃 -3-甲酸乙酯代替 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻 吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯外， 其余操作步骤同制备实施例 46。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.84(s, IH), 8.41(d, J = 5.6Hz, IH), 8.33(s, IH), 7.64(s, IH), 6.98(m, 3H), 6.55(m, IH), 6.36(m， 2H), 4.83(m, IH), 3.45(m, 3H), 2.25(m, 1H)， 0.61(m, 3H), -0.19(m, 1H)。
实施例 75 2-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-镍基)吡啶 -4-氧基] 苯并 乙酯
Figure imgf000089_0002
除了用 6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯并呋 喃 -3-甲酸代替 3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧 基]苯基 }丙酸， 其余操作步骤同实施例 50。 1HNMR(300 MHz， CDC】3)S8.76(s， IH), 8.36(d, J = 5.4Hz, IH), 8.16(s, IH), 7.63(s， IH), 6.96(m, 2H), 6.74(s, 1H)， 6.58(d， J = 8.4Hz， IH), 6.38(m, 2H), 6.26(m, 1H)， 4.77(m, IH), 4.24(m, 4H), 3.49(m, 3H), 2.25(m, IH), 1.30(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.62(m, 3H), -0.15(m, 1H)。
实施例 76 3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】 苯并呋喃 -3-甲酰胺基}丙酸乙酯
Figure imgf000090_0001
除了用 3-氨基丙酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸乙酯盐酸盐外， 其余操作同制备 实施例 75。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.76(s, IH), 8.36(d, J = 5.4Hz, IH), 8.09(s, IH), 7.62(s, IH), 6.97(m, 2H), 6.75(s, IH), 6.60(m, 2H), 6.42(m, IH), 6.3 l(m, IH), 4.77(m, 1H)， 4.13(q， J = 7.2Hz, 2H), 3.73(m, 2H), 3.49(m, 3H), 2.66(t J = 6.0Hz, 2H), 2.25(m, IH), 1.26(t, J = 7.2Hz, 3H), 0.60(m, 3H), -0.17(m, 1H)。
实施例 77 2-{6-氯 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-幾基)吡啶 -4-氧基 苯 酯
Figure imgf000090_0002
5-甲氧基苯 -6-氯 3(2H)-酮
将溴化铜（l l . lg , 49.7mmol)加入乙酸乙酯 (50ml)中， 加热回流， 将 2-甲酰 基 -3-甲氧基 -5-氯苯并呋喃酚 (5g， 25mmol)溶于氯仿 (50ml)， 并将快速加入上述 反应液中， 继续回流反应， 经薄层板检测反应完全后， 待反应液冷却， 过滤， 将滤液倒入水中， 分层， 水层再用乙酸乙酯萃取一次， 合并有机层， 分别用碳 酸氢钠溶液和饱和食盐水洗， 干燥， 蒸干， 直接进行下一步反应。 将所得溴化 物溶于丙酮（100ml)， 加入碳酸钾 (6.85g， 49.7mmol) , 室温反应， 经薄层板检测 反应完全后， 将反应液蒸干， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 有机层再用饱和食盐水 洗，干燥，蒸干，经快速制备柱纯化得产品 3.06g,收率为 61%。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.24(s, IH), 7.12(s, IH), 4.64(s, 2H), 3.90(s, 3H)
2-(5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
5-甲氧基苯 -6-氯 3(2H)-酮（1.2g， 6. 1mmol)溶于甲苯 (3ml)， 加入（甲氧基羰基 亚甲基)三苯基膦 (3.16g， 9.5mmol) , 加热回流反应， 经薄层板检测反应完全后， 待反应液冷却，蒸干，经快速制备柱纯化得产品 1.32g，收率为 86%。 1 H NMR (300
MHz, CDCI3) 8 7.59(s, IH), 7,52(s， IH), 7.03(s, IH), 3.94(s, 3H), 3.73(s, 3H)， 3.68(s, 2H) o
2-(5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯
除了用 2-(5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)乙酸甲酯代替 3-甲基 -5-甲氧基苯并 呋喃， 其余操作步骤同制备 3-甲基苯并呋喃 -5-酚。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.59(d, J = 1.2Hz, 1H)， 7.47(s, IH), 7.14(s, IH), 5.50(s, IH), 3.73(s, 3H), 3.64(d， J = 1.2Hz, 2H)。
2-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯并呋喃 -3-基}乙酸甲酯
除了用 2-(5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-基）乙酸甲酯代替代替 3-甲基 -5-羟基 -6- 氯苯并呋喃 -2-甲酸乙酯， 其余操作步骤同制备实施例 69。 'Η NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.78(s, 1H)， 8.34(d, J = 5.4Hz， IH), 7.68(s， IH), 7.55(s, IH), 7.01(m, 2H): 6.57(d, J = 7.2Hz, IH), 6.41(m, 1H)， 6.18(m, IH), 6.00(m, IH), 4.88(m, IH), 3.75(s， 3H), 3.59(s, 2H), 3.40(m, 3H), 2.26(m, IH), 0.60(m, 3H), -0.21(m， 1H)。
实施例 78 2-{6-氯 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 苯并
Figure imgf000091_0001
除了用 2-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯 并呋喃 -3-基}乙酸甲酯代替 E-3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1- 羰基)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯外，其余操作步骤同制备实施例 46。 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.69(s, 1H)， 8.34(m, IH), 7.99(s, IH), 7.94(s, IH), 7.04(m, 2H), 6.53(m, IH), 6.36(m， IH), 6.25(m, IH), 6.05(m, IH), 4.68(m, IH), 3.59-3.30(m, 5H)， 2.22(m, IH), 0.60(m, 3H), -0.29(m, 1H)。
实施例 79 2-{2-{6-氯 -5-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基 1苯并呋喃 -3-基}乙酰胺基}乙酸乙酯 -16-
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10T000/C10ZN3/X3d 将 5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-甲醛 (1.5g， 7.1mmol)溶于甲苯 (20ml)， 加入（甲 氧基羰基亚甲基)三苯基膦 (3.58g， 10.7mmol) , 加热回流反应， 反应完全后， 待 反应液冷却， 将反应液蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 1.76g， 收率为 88%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.86(s， IH), 7.75(d, J = 19.2Hz, IH), 7.58(s， IH), 6.45(d, J = 19.2Hz, IH), 3.99(s, 3H), 3.84(s, 3H)。
3-(5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)丙酸甲酷
将 (E)-3-(5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)丙烯酸甲酯 (lg, 3.6mmol)溶于甲醇 (10ml)和四氢呋喃（10ml)， 加入氯化亚铜 (530mg, 5.4mmol)， 冰浴冷却， 分批加 入硼氢化钠 (280mg， 7.4mmol)， 经 LC-MS检测反应完全后， 加入冰水， 搅拌 10 分钟， 蒸去甲醇和四氢呋喃， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 干燥， 蒸 干， 经快速制备柱纯化得产品 810mg， 收率为 81%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 6 7.50(s, IH), 7.41(s, IH), 7.00(s, 1H)， 3.95(s, 3H), 3.70(s, 3H), 2.99(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.71(t, J = 7.5Hz， 2H)。
3-(5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)丙酸甲酯
除了用 3-(5-甲氧基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)丙酸甲酯代替 3-甲基 -5-甲氧基苯并 呋喃， 其余操作步骤同制备 3-甲基苯并呋喃 -5-酚。 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ 7.45(s, 】H)， 7.40(s, IH), 7.13(s, IH), 5.47(s, IH), 3.69(s, 3H), 2.95(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.68(t, J = 7.6Hz, 2H) 。
3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯并呋喃 -3-基}丙酸甲酯
除了用 3-(5-羟基 -6-氯苯并呋喃 -3-基)丙酸甲酯代替 3-甲基 -5-羟基 -6-氯苯 并呋喃 -2-甲酸乙酯，其余操作步骤同制备实施例 69。 ' H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80(s, IH), 8.35(d, J = 5.7Hz， IH), 7.53(s, IH), 7,47(s, IH), 7.04(m, 2H), 6.57(d, J = 7.2Hz, IH), 6.42(m, I H), 6.14(m, I H), 5.97(m, IH), 4.89(m, IH), 3.72(s, 3H), 3.40(m, 3H)， 2.90(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.65(t, J = 7.2Hz, 2H)， 2.28(m， IH), 0.59(m, 3H), -0.22(m, 1H)。
实施例 82 3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 苯并呋喃 -3-基}丙酸
Figure imgf000094_0001
除了用 3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 - 1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯 并呋喃 -3-基}丙酸甲酯代替 E-3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1 ,2,3,4-四氢喹喔啉 -1- 羰基)噻吩] 3-氧基 }苯基丙烯酸乙酯外，其佘操作步骤同制备实施例 46。 ' H NMR (300 MHz, DMSO) 6 8.72(s, 1H), 8.35(d, J = 5.4Hz, 1H)， 7.92(s, 1 H), 7.90(s, 1H), 7.06(m， 2H), 6.54(d, J = 7.2Hz, 1H), 6.39(m, 1 H), 6.28(m, 1H), 5.95(m, 1 H), 4.74(m, 1H), 3.25(m, 3H), 2.74(m, 2H), 2.56(m, 2H)， 2.24(m， 1H), 0.53(m, 3H), -0.35(m, 1H)。
实施例 83 2-{3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-漦基)吡啶 -4-氧 基】 }乙酸乙酯
Figure imgf000094_0002
除了用 3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 - 1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯 并呋喃 -3-基}丙酸代替 3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 - 1 ,2,3,4-四氢喹喔啉 - 1-羰基) 噻吩 -3-氧基]苯基 }丙酸，其余操作步骤同实施例 50。 1H NMR (300 MHz, CDC13) 8 8.79(s, 1 H), 8.36(d, J = 5.7Hz， 1H), 7.53(s， 1H), 7.49(s, 1H), 7.05(m, 2H), 6.56(d, J = 7.2Hz, 1 H), 6.42(m, 1H)， 6. 19(m, 1 H), 6.04(m, 2H), 4.87(m， 1H), 4.22(q, J = 7.2Hz, 2H)， 4.05(d, J = 4.5Hz, 2H), 3.49(m, 2H), 3.28(m, 1H), 2.92(m, 2H), 2.57(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.28(m, 1 H), 1.29(t, J = 7.2Hz， 3H), 0.61(m, 3H), -0.21(m, 1H)。
实施例 84 3-{3-{6-氯 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基】苯并呋喃 -3-基}丙酰胺胺基 }丙酸乙酯 - 6-
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10T000/C10ZN3/X3d
将 4-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉小羰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯 苯并呋喃 -2-基}丙烯酰基}哌嗪 -1-甲酸叔丁酯 （300tng, 0.43mmol)溶于二氯甲垸 (9ml), 加入 2mol L盐酸乙酸乙酯溶液 (lml)， 室温反应 2小时后， 将反应液蒸干， 再加入二氯甲烷 (10ml)， 4，7，10, 13，16-五氧十九垸 -1，16-二羧酸 (69mg, 0.21mmol) , HATU(231mg, 0.61mmol), 三乙胺 (1 13μ1, 0.84mmol), 室温反应过夜， 加水， 用二 氯甲垸萃取， 有机层干燥， 蒸干， 经制备高效液相色谱纯化得产品 164mg， 收率为 52%。
实施例 87 (E)小 {3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基 1-6-氯苯并呋喃 -2-基}-4-甲基 -3-氧代 - 7，10，13，16，19，22-六氧杂-4-氮杂-1-二十五烯
Figure imgf000096_0001
除了用 5,8, 11， 14, 17,20-六氧杂 -2-氮杂二十三垸 -23-羧酸叔丁酯代替甘氨酸乙酯 盐酸盐外，其余操作步骤同制备实施例 55。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80(s, 1Η), 8.36(d, J = 6.0Hz, 1H)， 7.61(d, J = 14.7Hz, 1H), 7.48(s, 1H), 7.05-6.98(m, 3H), 6.55(d， J = 6.9Hz, 1H), 6.41(m, 1H), 6.19(d, J = 5.4Hz， 1H), 5.90(s, 1H), 4.9 l(m, 1H),
3.88-3.1 1 (m, 32H), 2.49(t, J = 6.6Hz, 2H), 2.22(m, 4H), 1.43(s, 9H)， 0.59(m, 3H), -0.27(m, 1H)。 实施例 88 (E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基卜 6-氯苯并呋喃 -2-基 }-4_甲基 -3-氧代- 7，10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯
Figure imgf000097_0001
将 (E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] -6-氯 苯并呋喃 -2-基 }-4-甲基 -3-氧代- 7,10，13，16, 19,22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧 酸叔丁酯 (340mg, 0.36mmol)溶于二氯甲垸，加入乙酰氯 (515μ1， 7.3mmol)和水 (103μ1， 5.7mmol), 经薄层板检测反应完全后， 用碳酸氢钠溶液调 pH至 6左右， 加水， 用 二氯甲烷萃取， 有机层干燥， 蒸干， 经制备高效液相色谱纯化得产品 234mg， 收率 为 73%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.80(s, 1H), 8.38(d， J = 5.2Hz， 1H), 7.63(dd, J = 2.8Hz, 14.8Hz, 1H), 7.48(s， 1H), 7.05-6.97(m, 3H), 6.55(d, J = 6,8Hz, 1H), 6.4 l(m, 1H); 6.20(d, J = 5.6Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 4.90(m, 1H), 3.78-3.12(m， 32H), 2.60(dt, J = 2.0Hz, 6.0Hz, 2H), 2.22(m, 4H), 0.59(m, 3H), -0.28(m, 1H)。
实施例 89 (R, E)-N-{l-{3-甲基 -7- (丁 -2-炔基) -l-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基 1-2,6-二氧代 -2,3,6,7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基}-1-{3-{3-甲基 -5-【3-(4-环 丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】 -6-氯-苯并呋喃 -2-基}-^甲基丙 烯酰胺基}-3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一烷 -21-酰胺
Figure imgf000098_0001
将 (E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] -6-氯 苯并呋喃 -2-基}-4-甲基 -3-氧代- 7, 10，13, 16，19，22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧 酸 (196mg, 0.22mmol)溶于二氯甲垸，加入利拉利汀 (105mg, 0.22mmol),三乙胺 (53μ】, 0.44mmol)和 HATU(130mg， O.33mmol)， 室温反应过夜， 将反应液蒸干， 经制备高 效液相色谱纯化得产品 205mg， 收率为 70%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80(s, 1H), 8.36(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.87(d， J = 6.9Hz, 1H), 7.75(t, J = 6.9, 8.1Hz, 1H), 7.60(4 J = 15.0Hz, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.05-6.98(m, 4H), 6.56(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.4 l(m, 1H), 6.19(d, J = 5.4Hz, 1H), 5.90(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.90(m, 3H), 4.17(m, 1H), 3.76-3. l l(m, 37H), 2.88(s, 3H), 2.48(t, J = 5.7Hz, 2H), 2.22(m, 4H), 1.91-1.65(m, 1 1 H), 0.57(m, 3H), -0.27(m, 1H)。
实施例 90 (R, E)-N-{l-{3-甲基 -7- (丁 -2-炔基) -1-1(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基 1-2，6-二氧代 -2，3，6，7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基}-1-{3-{3-甲基 -5-[3-(4-环 丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基卜 6-氯-苯并呋喃 -2-基}丙烯酰胺 基 3，6，9，12，15，18，21，24-八氧杂二十一垸 -27-酰胺
除了用 1-氨基 -3,6,9, 12，15，18，21，24-八氧杂二十七垸 -27-羧酸叔丁酯代替 5，8，1 1, 14, 17,20-六氧杂 -2-氮杂二十三烷 -23-羧酸叔丁酯， 其余操作步骤同制备 实施例 87。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79(s, 1H), 8.36(d, J = 5.7Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.7Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.1Hz, 1H), 7.75(m, 1H)， 7.59-7.45(m, 3H), 7.04 - 6.94(m, 4H), 6.60-6.55(m, 2H), 6.4 l (m, 1H), 6.18(d, J = 5.7Hz, 1H), 5.92(s, 1H), 5.56(s, 2H), 4.90(m, 3H), 4.17(m, 1H), 3.74(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.68 - 3.15(m, 40H), 2.88(s, 3H), 2.49(t, J = 6.0Hz, 2H), 2.22(m, 4H), 1.85 - 1.64(m， 1 1H), 0.61(m, 3H), -0.2 l(m, 1H)。
实施例 91 l-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧 基】苯基 }-4-甲基 -3-氧代 -7，10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸叔丁 酯
Figure imgf000099_0001
除了用 3-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基] 苯基 }丙酸代替 E-3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4，-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4- 氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酸， 其余操作步骤同制备实施例 85。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35(d， J = 5·6Ηζ, 1H), 7.23(s, 1H), 6.88(m, 1H)， 6.83(m, 1H), 6.77(m, 1H)， 6.48(m, 1H), 6.42(d, J = 5.6Hz, 1H), 6. 12(s, 1H), 3.93(t, J = 5.2Hz, 2H), 3.70(t, J = 6.8Hz, 2H) , 3.63-3.56(m, 23 H), 3.46(m, 3H), 3.05(s, 2H), 2.96-2.93(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.55(m， 1H), 2.49(t, J = 6.8Hz， 2H), 2.29(m, 1H), 1.44(s, 9H), 0.70(m, 2H), 0.40(m， 2H)。
实施例 92 l-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧 基 1苯基 }-4-甲基 -3-氧代 -7，10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸
Figure imgf000100_0001
除了用 l-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉小羰基)噻吩 -3-氧基]苯 基 4-甲基 -3-氧代 -7,10, 13, 16,19,22-六氧杂 -4-氮杂二十五垸 -25-羧酸叔丁酯代替 (E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯苯并呋 喃 _2-基}_4_甲基 _3-氧代- 7, 10，13，16, 19，22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧酸叔丁 酯，其余操作步骤同制备实施例 86。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.36(d, J = 5.4Hz， 1H), 7.24(s, 1H)， 6.92-6.83(m, 2H), 6.78(d, J = 7.8Hz, 1H), 6.49(m, 1H)， 6.43(d， J = 5.4Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 3.95(t, J = 5.1Hz, 2H), 3.77(t, J = 5.7Hz， 2H) , 3.66-3.61(m, 23H), 3.51-3.44(m, 3H)， 3.07(s, 2H), 2.99-2.93(m, 3H)， 2.68-2.59(m, 4H), 2.29(m, 1H), 0.71(m, 2H), 0.4 l(m, 2H)。
实施例 93 l-{3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基]苯基 }-N-甲基丙酰胺基 }-Ν-【1，3-二羟基 -2-(羟甲基）丙烷 -2- 基卜 3，6，9，12，15，18-六氧杂二十一垸 -21-酰胺
Figure imgf000100_0002
将 1-{2,5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉 -1 -羰基)噻吩 -3-氧基]苯 基}-4-甲基 -3-氧代 -7, 10, 13, 16, 19,22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸（120mg, 0.14mmol)溶于二氯甲垸 (5ml)， 加入 2-氨基 -2- (羟甲基）丙烷 -1,3-二醇 (34mg， 0.28mmol) , HATU(80mg , 0.21mmol)和三乙胺 (40μ1， 0.28mmol) , 室温搅拌过 夜，加水， 分层，水层再用二氯甲烷洗， 合并有机层，干燥， 蒸干，经制备 HPLC 纯化得产品 85mg， 收率为 63%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.35(d, J = 5.6Hz, 1H)， 7.23(s, 1H)， 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.48(m， 1H), 6.42(d, J = 5.6Hz, 1H), 6.12(s, 1H), 3.93(t, J = 4.8Hz, 2H), 3.72(t, J = 5.6Hz, 2H) , 3.64-3.56(m, 23H), 3.46(m, 4H), 3.04(s, 2H), 2.96-2.92(m, 3H), 2.62(m, 1H), 2.55(m, 3H)， 2.29(m, 1H), 0.70(m, 2H), 0.40(m, 2H)。
实施例 94 (R)-N-{l-{3-甲基 -7-(丁 -2-炔基 )-l-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基 1-2，6-二氧代 -2,3,6,7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基卜 1-{3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环 丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基）噻吩 -3-氧基 1苯基 }-N-甲基丙酰胺 基 3
Figure imgf000101_0001
除了用 1-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基]苯 基}-4-甲基 -3-氧代 -7, 10,13，16,19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸代替 (E)-l-{3- 甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉小甲酰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯苯并呋喃 -2- 基}_4_甲基 _3-氧代- 7，10, 13，16，19,22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧酸， 其余操作 步骤同制备实施例 87。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.01(dd, J = 1.2Hz, 8.4Hz,】H), 7.87(d, J - 8.4Hz, 1H), 7.75(dt, J = 1.2Hz， 8.4Hz, 1H), 7.52(dt, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.35(d, J = 5.6Hz， 1H), 7.23(s, 1H), 7.01(d, J = 7.6Hz, 1H)， 6.88(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.48(m, 1H), 6.42(d, J = 5.6Hz， 1H), 6.12(s, 1H), 5.55(s, 2H), 4.90(dq, J = 2.4Hz, 9.6Hz, 2H), 4.16(m, 1H)， 3.93(t, J = 5.2Hz, 2H)， 3.74(t, J = 5.6Hz, 2H) ,
3.64-3.56(m, 23H), 3.45(m, 4H)， 3.29(m, 1H), 3.17(m, 1H), 3.04(s, 2H), 2.96-2.92(m, 3H), 2.88(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.48(t, J = 5.6Hz, 2H), 2.29(m, 1H), 1.88-1.65(m, 11H), 0.70(m, 2H), 0.40(m, 2H)。
实施例 95 4-{3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉小羰基)噻吩 -3-氧基 1 苯基 }丙酰基 }-1，1-二甲基哌嗪 -1-铵盐氯化物
Figure imgf000102_0001
除了用 1, 1-二甲基哌嗪 -1-鐺氯化物盐酸盐代替 5,8, 1 1, 14， 17,20-六氧杂 -2-氮杂 二十三垸 -23-羧酸叔丁酯其余操作步骤同制备实施例 89。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.88(m, 2H), 6.79(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6,46(4 J = 5.4Hz, 1H), 6.20(s， 1H), 3.93(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.82(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.45(t, J = 5.4Hz, 2H) , 3.23(s, 9H)， 3.06(s, 3H), 2.93(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.3 l(m, 1H), 0.7 l(m, 2H), 0.42(m, 2H)。
实施例 96 2-{3-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-簾基)噻吩 -3-氧基 1
铵盐三氟乙酸盐
Figure imgf000102_0002
除了用 Ν,Ν,Ν-三甲基 -N-[(2-甲基氨基)乙基]氯化铰代替 5,8，11, 14, 17，20-六氧杂 -2-氮杂二十三烷 -23-羧酸叔丁酯其余操作步骤同制备实施例 89。1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37(d, J = 5.4Hz, 1H), 7.22(s, 1H), 6.88(m, 2H), 6.79(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.46(d, J = 5.4Hz， 1H), 6.20(s, 1H), 3.93(t, J = 5.4Hz， 2H), 3.82(m, 2H)， 3.63(m, 2H), 3.45(t, J = 5.4Hz, 2H)， 3.23(s, 9H), 3.06(s， 3H)， 2.93(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.59(t, J = 7.2Hz, 2H), 2.3 l(m, 1H), 0.71(m, 2H), 0.42(m， 2H)。
实施例 97 l-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基]苯基 }-4-甲基 -3-氧代 -7，10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸叔丁 酯
Figure imgf000103_0001
除了用 3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4,-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] 苯基 }丙酸代替 E-3-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4,-四氢喹喔啉 - 1-羰基)吡啶 -4- 氧基] - 6-氯苯并呋喃 -2-基}丙烯酸， 其余操作步骤同制备实施例 85。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.95(s, 1H), 8.74(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.1 1 (m, 2H), 6.68(m, 1H)， 6.46(m, 2H), 5.92(s, 1H), 4.80(m， 1H)， 3.76-3.5 l(m, 29H), 3.09-2.98(m, H), 2.75-2.58(m, 4H), 2.32(m, 1H), 0.74(m, 3H), -0.17(m, 1H)。
实施例 98 l-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基 j 五烷 -25-羧酸
Figure imgf000103_0002
除了用 1-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) Ρ比啶 -4-氧基]苯 基}-4-甲基 -3-氧代 -7，10,13,16,19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五垸 -25-羧酸叔丁酯代替 (E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯苯并呋 喃 -2_基}_4_甲基 _3_氧代- 7，10，13, 16,19,22-六氧杂 -4-氮杂小二十五烯 -25-羧酸叔丁 酉旨，其余操作步骤同制备实施例 86。1H NMR (300 MHz， CDC13) δ 8.95(s, 1H), 8.74(m, 1H), 7.43(s, 1H), 7.11(m, 2H), 6.68(m, 1H), 6.46(m, 2H), 5.92(s, 1H), 4.80(m, 1H), 3.76-3.5 l(m， 29H), 3.09-2.98(m, 5H), 2.75-2.58(m, 4H)， 2.32(m, 1H)， 0.74(m, 3H), -0.17(m, 1H)。
实施例 99 l-{3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 1苯基 }-N-甲基丙酰胺基 }-Ν-【1，3-二羟基 -2-(羟甲基）丙烷 -2- 基 1-3
Figure imgf000104_0001
除了用 1-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯 基 }_4_甲基 _3-氧代 -7, 10，13，16,19,22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸代替 1-{2,5-二 氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉小甲酰基)噻吩 -3-氧基]苯基 }-4-甲基 -3-氧代 -7,10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸外， 其余操作步骤同制备实施例 91。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.79(s, IH), 8.40(d, J = 6.0Hz, IH), 7.41(s, IH), 7.34(s， IH), 7.03(m, IH), 6.97(m, IH), 6.47(m, IH), 6.36(m, IH), 6.30(m, IH), 5.75(m, IH), 4.83(m, IH), 4.35(br, 3H), 3.72-3.46(m, 35H), 3.05-2.97(m, 5H), 2.69-2.53(m, 4H): 2.28(m, IH), 0.65(m, 3H)， -0.22(m, 1H)。
实施例 100 (R)-N-{l-{3-甲基 -7- (丁 -2-炔基) -l-【(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基 1-2，6-二氧代 -2，3，6，7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基}-1-{3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环 丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-攘基）吡啶 -4-氧基 1苯基 }-N-甲基丙酰胺 基 3
Figure imgf000104_0002
除了用 1-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯 基}_4_甲基 _3-氧代 -7, 10，13, 16,19,22-六氧杂 -4-氮杂二十五垸 -25-羧酸代替 (E)-l-{3- 甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯苯并呋喃 -2- 基 4-甲基 -3-氧代- 7, 10, 13,16,19,22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧酸， 其余操作 步骤同制备实施例 87。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.80(s, 1H), 8.40(4 J = 6.0Hz, 1H), 8.01(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.87(d, J = 8.4Hz, 1H), 7.75(dt, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.52(dt, J = 1.2Hz, 8.4Hz, 1H), 7.33(s， 1H)， 7.03(m， 2H), 6.97(m, 1H)， 6.48(m, 1H), 6.37(m, 1H), 6.29(m, 1H), 5.74(m, 1H), 5.55(s, 2H), 4.90(m， 3H), 4.17(m, 1H), 3.74(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.62-3.15(m, 30H), 3.04-2.96(m, 5H), 2.88(s, 3H), 2.66(m, 1H)， 2.58(m, 1H), 2.48(t, J = 5.6Hz, 2H), 2.26(m, 1H), 1.91-1.65(m, 1 1H), 0.64(m, 3H)， -0.24(m, 1H)。
实施例 101 (R)-l-{3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基) 吡啶 -4-氧基 1苯基 }丙酰胺基 N-{4-氧代 -4-[3- (三氟甲基) -5，6-二氢 -[1，2，4】三唑 【4，3-a】哌嗪 -7(8H)-基卜 1-(2，4，5-三氟苯基）丁烷 -2-基}-3，6，9，12，15，18，21，24-八氧
Figure imgf000105_0001
除 了用西他列汀代替利拉利汀外，其余操作步骤同制备实施例 98。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.79(s, 1H), 8.40(4 J = 5.7Hz, 1H), 7.33(s， 1H), 7.21-6.81(m, 5H), 6.47(m, 2H), 6.36(m, 1H), 6.29(m, 1H), 5.74(s, 1H), 5.13-4.86(m, 3H)， 4.46-3.82(m, 6H)， 3.62-3.41(m, 34H), 3.21(m, 1H)， 3.01 (m, 3H)， 2.9 l(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.47(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.35(m, 2H), 2.26(m, 1H), 0.66(m, 3H), -0.22(m, 1H)。
实施例 102 4-甲基 -l-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基) 吡啶 -4-氧基】苯基 }-7，10，13，16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五垸 -25-羧酸
CF3COOH
除了用 4-甲基 -l-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-甲酰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }-7,10,13,16，19，22-六氧杂 -4-氮杂二十五烷 -25-羧酸叔丁酯代替
(E)-l-{3-甲基 -5-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基] -6-氯苯并呋 喃 _2_基}_4-甲基 -3-氧代- 7, 10，13，16, 19,22-六氧杂 -4-氮杂 -1-二十五烯 -25-羧酸叔丁 酯，其余操作步骤同制备实施例 86。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.96(s, IH), 8.66(m, IH), 7.38(s, IH), 7.12(m, IH), 7.07(m, IH), 6,75(m， IH), 6.46(m， 2H), 5.90(ss, IH), 4.80(m, IH), 3.85(m, 2H), 3.75(t, J = 5.6Hz, 2H), 3.65-3.63(m, 17H), 3.48 (m, 3H), 3.23(m, 4H), 2.92(s, 3H)， 2.75(m, 2H), 2.58(t, J = 5.6Hz， 2H), 2.33(m, 1H)， 2.05(m, 2H), 0.70(m, 3H), -0.19(m, 1H)。
实施例 103 ！^，！^-二 ^- ^-二氯- - 环丙基- ^ 四氢喹喔啉小 甲 酰胺
Figure imgf000106_0001
N-{2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基）乙氧基】乙氧基 }乙基 }-3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙 基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 }丙酰胺
除了用 2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基)乙氧基]乙氧基 }乙胺代替 5,8,11, 14, 17,20-六氧 -2-氮二十三垸 -23-羧酸叔丁酯，其余操作步骤同制备实施例 95。 Ή NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8.81(s, 1H)， 8.41(4 J = 5.6Hz, IH), 7.23(s, IH), 7.03(t, J = 8.0Hz, IH), 6.95(d, J = 8.0Hz, IH), 6.49(4 J = 8.0Hz, IH), 6.37(t, J = 8.0Hz, IH), 6.30(4 J = 5.6Hz, 1H)， 6.16(m, 1H), 5.72(s, 1H), 4.87(m, 1H), 3.68-3.37(m, 19H), 3.20(m， 1H), 3.02(t, J = 7.6Hz, 2H)， 2.47(t, J = 7.6Hz, 2H), 2.25(m, 1H), 0.64(m, 3H), -0.28(m, 1H)。
N-{2-{2-【2-(2-氨基乙氧基）乙氧基 I乙氧基 }乙基 }-3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙 基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 }丙酰胺
将 N-{2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基）乙氧基]乙氧基 }乙基 }-3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环 丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙酰胺 (500mg， 0.73mmol) 溶于甲醇 (20ml)，加入 10%Pd/C(50mg)，通入氢气，室温搅拌， 1小时后，经 LC-Ms 检测， 反应完全， 过滤， 滤液蒸干得产品。 不纯化直接进行下一步反应。
>^，1\4-二{15-{2，5-二氯-4-【3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-甲酰基)吡啶 -4-氧基 1苯基 }-13-氧代 -3,6,9-三氧杂 -12-氮杂十五烷基 }丁二酰胺
将 N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基 }乙基 3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙酰胺 (240mg， 0.34mmol)溶于二氯 甲院 (7ml)，加入丁二酸 (18mg, 0.15mmol),三乙胺 (83μ1, 0.60mmol)和 HATU(220mg, 0.58mmol)，室温反应过夜， 加水， 分层， 水层用二氯甲垸洗， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 经制备 HPLC纯化得产品 130mg， 收率为 53%。 1H NMR (400 MHz, CDC13) 5 8.80(s， 2H), 8.41(4 J = 5.6Hz, 2H), 7,33(s， 2H), 7.03(t, J = 7.6Hz, 2H), 6.95(m, 2H), 6.65(m, 4H), 6.48(m, 2H)， 6.37(m, 2H), 6.30(m, 2H), 5.74(s, 2H), 4.83(m, 2H),
3.63-3.38(m, 36H)， 3.22(m, 2H)， 3.01(t, J = 7.6Hz, 4H), 2.48(m, 8H), 2.26(m, 2H), 0.64(m, 6H)， -0.27(m, 2H)
实施例 104 ^，1\4-二{24-{2，5-二氯-4-[3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1- 羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 }-22-氧代 -3，6，9，12，15，18-六氧杂 -21-氮杂二十四烷基}丁 二酰胺
Figure imgf000107_0001
除了用 20-叠氮 -3,6,9, 12，15，18-六氧杂二十烷 -1-氨基代替 2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基) 乙氧基]乙氧基 }乙胺，其余操作步骤同制备实施例 103。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80(s, 2H), 8.40(4 J = 5.7Hz, 2H), 7.34(s, 2H), 7.03(m, 2H), 6.96(m, 2H), 6.88(m, 2H), 6.68(m, 2H)， 6.48(m, 2H), 6.37(m, 2H), 6.30(m, 2H), 5.75(s, 2H)， 4.84(m, 2H), 3.63-3.38(m, 60H), 3.20(m, 2H), 3.01(t, J = 7.2Hz, 4H), 2.49(m, 8H)， 2.26(m, 2H), 0.65(m, 6H), -0.24(m, 2H)。
实施例 105 1^，1^4-二{30-{2，5-二氯-4-【3-(4-环丙基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1- 羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 }-28-氧代 -3，6，9，12，15，18，21，24-六氧杂 -27-氮杂三十烷基 }
Figure imgf000108_0001
除了用 26-叠氮 -3，6,9，12，15, 18,21，24-八氧杂二十六烷 -1-氨基代替 2-{2-[2-(2-叠 氮乙氧基)乙氧基]乙氧基 }乙胺，其余操作步骤同制备实施例 103。 'H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.81(s， 2Η), 8.4 l(d, J = 6.0Hz, 2H), 7.33(s， 2H), 7.03(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.67(m, 2H)， 6.47(m， 4H), 6.37(m, 2H), 6.30(m, 2H), 5.72(s, 2H), 4.86(m, 2H), 3.64-3.39(m, 76H), 3.20(m, 2H), 3.01(t, J = 7.6Hz, 4H)， 2.5 l(s, 4H)， 2.47(m, 4H), 2.26(m, 2H), 0.64(m, 6H)， -0.28(m, 2H)。
实施例 106 1,32-二 {3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4- 氧基 1苯基 }丙酰胺基}-3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十垸 N-(32-氨基 -3，6，9，12，15，18，21，24，27，30-十氧杂三十二烷基) -3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙 基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉小幾基)吡啶 -4-氧基 1苯基 }丙酰胺
除了用 32-叠氮 -3，6，9, 12, 15, 18,21，24,27,30-十氧杂三十二垸 -1-胺代替 2-{2-[2-(2-叠氮乙氧基）乙氧基]乙氧基 }乙胺， 其余操作步骤同制备 N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基）乙氧基]乙氧基 }乙基 }-3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-甲酰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙酰胺。
1,32-二 {3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 } 丙酰胺基}-3，6，9，12,15,18,21，24,27,30-十氧杂三十垸
将 3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4-四氢喹喔啉小羰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙 酸 (102mg， 0.2mmol)溶于二氯甲烷 (5ml)， 加入三乙胺 (55μ1， 0.4mmol),HATU(l 14mg, 0.3mmol)和 N-(32-氨基 -3，6，9, 12, 15， 18,21,24,27,30-十氧杂三十二烷基) -3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙酰胺 (199mg, 0.2mmOl)，室温反应过夜， 加水， 分层， 水层用二氯甲垸洗， 合并有机层， 干燥， 蒸干， 经制备 HPLC纯化得产品 21 lmg,收率为 71%。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.81(s， 2H), 8.4 l(d, J = 5.6Hz, 2H), 7.33(s, 2H), 7.03(t, J = 7.6Hz, 2H), 6.95(m, 2H), 6.48(m, 4H), 6.37(m, 2H), 6.30(m, 2H), 5.73(s, 2H), 4.86(m, 2H), 3.64-3.62(m, 35H), 3.55(m, 6H)， 3.46(m, 7H), 3.20(m, 2H), 3.01ft J = 7.6Hz, 4H), 2.48(t, J = 7.6Hz, 4H)， 2.26(m, 2H), 0.64(m, 6H), -0.27(m, 2H)。
实施例 107 18-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙基 -1,2^3,4-四氢喹喔啉小羰基)吡啶 -4-氧基】苯 基}- ^^-三甲基 -2，16-二氧代 -6,9,12-三氧杂 -3,15-二氮杂十八烷 -1-铵盐三氟乙酸 盐
Figure imgf000109_0001
将 N-{2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙氧基 }乙基 }-3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙酰胺 (300mg, 0.43mmol)溶于二氯 甲烷 (10ml)，加入 HATU(249mg, 0.86mmol),三乙胺 (242μ1， 1.72mmol)和甜菜碱盐酸 盐 (10】mg, 0.65mniol)，室温反应过夜， 蒸干， 经制备 HPLC纯化 (以甲醇和含 0.1% 三氟乙酸的水为流动相)得产品 165mg，收率为 42%。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.90(m, 2H), 8.72(m, 1H), 7.38(s， 1H), 7.14-7.05(m, 3H), 6.72(m, 1H), 6.45(m, 2H), 5.86(s, 1H), 4.82(m, 1H), 4.27(s, 2H), 3.61-3.42(m, 28H), 3.04(m, 2H), 2.53(m, 2H), 2.3 l(m, 1H), 0.70(m, 3H), -0.20(m, 1H)。
实施例 108 30-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 1 苯基 }-N，N，N-三甲基 -2,16-二氧代 -6，9，12，15，18，21，24-七氧杂 -3,27-二氮杂三十烷 -1- 铵盐三氟乙酸盐
Figure imgf000110_0001
除了用 23-叠氮 -6,9,12, 15, 18,21,24-七氧二十三垸 -1-胺代替 2-{2-[2-(2-叠氮乙氧 基)乙氧基]乙氧基 }乙胺， 其余操作步骤同制备实施例 105。 !H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.94(m, 1H), 8.60(m, 2H), 7.40(s, 1H)， 7.23(m, 1H)， 7.12(m, 1H), 7.04(m, 1H), 6.71(m， 1H), 6.45(m, 2H), 5.86(s, 1H), 4.82(m, 1H), 4.18(s, 2H), 3.62-3.35(m, 44H), 3.03(m, 2H), 2.54(m, 2H), 2.3 l(m, 1H), 0.71(m,3H), -0.2 l(m, 1H)。
实施例 109 (R)-N-{l-{3-甲基 -7- (丁 -2-炔基) -l-[(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基 1-2,6-二氧代 -2,3,6,7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基}-1-{3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环 丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基】苯基 }-N-甲基丙酰胺基 }-3，6，9，12- 四氧杂十五垸 -15-酰胺
Figure imgf000111_0001
除用 5,8, 11, 14-四氧 -2-氮十七垸 -17-羧酸叔丁酯代替 5,8,11，14， 17,20-六氧 -2-氮 二十三垸 -23-羧酸叔丁酯外， 其余操作步骤同制备实施例 98。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.80(s, IH), 8.40(d, J = 6.0Hz, IH), 8.0 l(d, J = 8,4Hz， IH), 7.86(d, J = 8.4Hz, IH), 7.74(dt, J = 0.9Hz, 8.4Hz, IH), 7.51(dt, J = 0.9Hz, 8.4Hz, 1H)， 7,33(s， IH), 7.03(m， 3H), 6.97(m, IH), 6.47(m, IH), 6.37(m, IH), 6.29(d, J = 6.0Hz, IH), 5.75(m， IH), 5.55(s, 2H), 4.90(m, 3H), 4.17(m, 1H)， 3.76-3.44(m, 23H), 3.34-3.16(m, 3H),
3.03-2.95(m, 5H), 2.88(s, 3H), 2.65(m, 1H)， 2.57(m, 1H)， 2.48(m, 2H)， 2.26(m, 1H)， 1.91-1.66(m, 9H), 0.65(m, 3H), -0.2 l(m, IH)
实施例 110 (R)-N-{1- {3-甲基 -7- (丁 -2-炔基) - 1 - [(4-甲基喹唑啉 -2-基）甲 基】 -2,6-二氧代 -2，3，6，7-四氢 -1H-嘌呤 -8-基}哌嗪 -3-基}-1-{3-{2，5-二甲基 -4-[3-(4- 环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基）吡啶 -4-氧基 1苯基 }-N-甲基丙酰胺 基 3
Figure imgf000111_0002
除了用 3-{2，5-二甲基 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3,4，-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基] 苯基 }丙酸代替除了用 3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2,3，4，-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙酸外， 其余操作步骤同制备实施例 98。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 6 8.73(s, IH), 8.31(4 J = 5.2Hz, IH), 8.0 l(d, J = 8.4Hz, 1H)， 7.87(d, J = 8.4Hz, IH), 7.76(dt, J = 1,2Hz, 8.4Hz, IH), 7.52(dt, J = 1.2Hz, 8.4Hz, IH), 7.0 l(m, 3H), 6.92(m, IH), 6.52(m, IH), 6.37(m, IH), 6.20(m, IH), 5.56(s, 2H)， 5.48(m, 1H)， 4.90(m, 3H), 4.18(m, 1H)， 3.74(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.63-3.55(m, 25H), 3.45-3.16(m, 7H), 3.03(s, 2H), 2.97(s, IH), 2.88(s, 3H), 2.83(m, IH), 2.56(m, IH), 2.49(t, J = 5.6Hz, 2H)， 2.26(m, IH), 2.11(s, 3H), 1.90-1.65(m, 14H), 0.57(m, 3H)， -0.2 l(m, IH)
实施例 111 22-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基】 苯基卜 N，N，N，3，19-五甲基 -4,20-二氧代 -7，10,13,16-四氧杂 -3,19-二氮杂二十二烷 -1 -
Figure imgf000112_0001
除了用 1-{2，5-二氯 -4-[2-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基] 苯基 4-甲基 -3-氧基代 -7,10,13,16-四氧杂 -4-氮杂十九烷 -19-羧酸代替 3-{2，5-二 氯 _4_[2_(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)噻吩 -3-氧基]苯基 }丙酸外， 其余 操作步骤同制备实施例 96。 Ή NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.37(d, J = 5.4Hz, 1H)， 7.23(s, 1H)， 6.86(m, 2H), 6.77(m, 1H)， 6.48(m, IH), 6.43(d, J = 5.4Hz, IH), 6.13(s, IH), 3.93(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 3.72(m, 4H)， 3.61-3.55(m, 14H) , 3.46(m, 3H), 3.26(s, 9H), 3.12(m, 3H), 3.03(m, 2H), 2.95(m, 4H)， 2.64-2.52(m, 4H)， 2.31(m, IH), 0.70(m, 2H), 0.40(m, 2H)。
实施例 112 l-{3-{2，5-二甲基 -4-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧 基 1苯基 }丙基 }吡啶鎗三氟乙酸盐
Figure imgf000113_0001
3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉小簾基)吡啶 -4-氧基 1苯基 }丙醇
将 3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4，-四氢喹喔啉 -1-幾基) P比啶 -4-氧基]苯基 }丙 酸乙酯 (1.5g，2.78mmol)溶于四氢呋喃 (15ml)，冷至 -78°C， 缓慢滴加 1.5mol/L四氢锂 铝的四氢呋喃溶液 85ml, 2.78mmol)，逐渐升温至 -50°C，经薄层板检测反应完全后， 滴加氢氧化钠溶液淬灭， 淬灭完全后， 加水， 用乙酸乙酯萃取， 合并有机层， 干燥 蒸干，经快速制备柱分离纯化得产品 1.03g,收率为 73%。 H NMR pOO MHz, CDC13) 6 8.82(s, 1Η), 8.41(d, J = 5.7Hz, 1H), 7.28(s， 1H), 7.04(m, 1H), 6.98(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.49(d, J = 8.1Hz, 1H), 6.38(m, 1H), 6.29(d, J = 5.7Hz， 1H), 5.71(s, 1H)， 4.89(m, 1H)， 3.71(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.77(t, J = 7.5Hz, 2H), 2.26(m, 1H), 1.86(m, 2H), 1.49(m, 1H), 0.64(m, 3H), -0.29(m, 1H)。
3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙基甲磺 酸酯
将 3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙 醇 (0.96g, 1.93mmol)溶于二氯甲垸 (15mmol)， 冰浴冷却， 加入甲磺酰氯 (443μ1，
2.90mmol)和 Ν，Ν-二异丙基乙胺 (1.06ml，3.86nmiol)， 室温反应过夜， 加水， 分层， 水层再用二氯甲烷洗， 合并有机层， 干燥， 蒸千， 经快速制备柱分离纯化得产品 0.9g， 收率为 81%。 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.83(s, 1H), 8.42(4 J = 5.1Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.03(m, 1H), 6.93(d, J = 7,8Hz, 1H), 6.49(d, J = 7.5Hz, 1H), 6.38(m, 1H), 6.30(d, J = 5.1Hz, 1H), 5.72(s, 1H), 4,88(m, 1H)， 4.27(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.04(s, 3H), 2.8 l(t, J = 7.8Hz， 2H), 2.26(m, 1H), 2.06(ra, 2H), 0,65(m， 3H), -0.3 l(m, 1H)。
3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉小羰基)吡啶 -4-氧基 1苯基 }-l-碘丙垸 将 3-{2,5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙 基甲磺酸酯 (875mg, 1.52mmol)溶于丙酮 (15ml)， 加入碘化钠 (1.03g， 3.04mmol)， 于 50°C油浴加热反应， 经检测反应完毕后， 蒸干， 经快速制备柱纯化得产品 0.84g， 收率为 91%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.84(s, IH), 8.42(d, J = 5.6Hz, IH), 7.29(s, IH), 7.03(m, IH), 6.93(d, J = 8.4Hz, IH), 6.49(d, J = 8.0Hz, IH), 6.38(m, IH), 6.3 l(d, J = 5.6Hz, IH), 5.69(s, IH), 4.9 l(m, IH), 4.27(t, J = 6.0Hz, 2H), 3.48(m, 2H), 3.20 (m, 3H)， 2.78(m, 2H)， 2.26(m, IH), 2.1 l(m， 2H), 0.62(m, 3H), -0.34(m, 1H)。
l-{3-{2，5-二氯 -4-【3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉小羰基)吡啶 -4-氧基]苯基 }丙基 } 吡啶鎗三氟乙酸盐
将 3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1,2,3,4-四氢喹喔啉 -1-羰基) P比啶 -4-氧基]苯 基 }-1-碘丙垸 (200mg， 0.33mmol)溶于吡啶 (lOmml)，于 60°C加热反应 2小时， 反应完 全后， 蒸除吡啶， 经制备 HPLC纯化 (以甲醇和含 0.1%三氟乙酸的水为流动相)得 产品 122mg，收率为 55%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.09(m, 2H)， 8.88(s, IH),
8.60(m, IH), 8.46(m, IH), 8.06(m, 2H), 7.36(s, 1H)， 7.08(m, IH), 7.02(m, IH), 6.63(m,
IH), 6.41(m, 2H), 5.83(s, IH), 4.80(m， 3H)， 3.48(m, 2H)， 3.25(m, IH), 2.82(m, 2H),
2.30(m, 3H), 0.67(m, 3H), -0.25(m, 1H)。
实施例 113 3-{2，5-二氯 -4-[3-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1-羰基)吡啶 -4-氧基 1苯 三氟乙酸盐
Figure imgf000114_0001
除了用三甲胺醇溶液代替吡啶外， 其余操作步骤同制备实施例 112。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 8.87(s, 1H)， 8.64(m, IH), 7.37(s, IH), 7.1 l(m, IH), 7.06(m， IH), 6.69(d, J = 5.6Hz， IH), 6.43(m, 2H), 5.88(s, IH), 4.80(m, IH), 3.47(m, 4H)， 3.17(m, 10H), 2.77(m, 2H)， 2.32(m, IH), 2.08(m, 2H), 0.71(m, 3H), -0.19(m, 1H)。
实施例 114 3, 3' - {3- {2, 5-二氯- 4- [2- (4-环丙基 -1, 2， 3, 4-四氢喹喔啉- 1- 幾基）噻吩- 3-氧基]苯基 }丙酰基氮杂二基}二（N, N, N, -三甲基丙烷 -1-铵盐)三 氟乙酸盐
Figure imgf000115_0001
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Figure imgf000115_0006
10T000/C10ZN3/X3d
Figure imgf000116_0001
将 3, 3' - {3- {2, 5-二氯 -4- [2- (4-环丙基 -1， 2, 3, 4, -四氢喹喔啉 -1_羰基)噻吩- 3-氧 基]苯基 }丙酰基氮杂二基}二[^ (2-乙氧基 -2氧代乙基) -N, N-二甲基丙垸 -1 -铵盐]二三 氟乙酸盐 (430mg, 。^！！！！^^ 溶于二氧六环 ！！^和水 !]!] ) , 加入氢氧化锂（108mg, 0. 24mmol) , 经 LC-Ms检测反应完全后， 将反应液蒸干， 经 HPLC纯化得产品 351mg， 收率 为 86%。 Ή NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.36(d, J = 5.2Hz, 1H), 7.25(s, 1H), 6.90(m, 2H), 6.80(m, 1H), 6.50(m, 1H), 6.46(d, J = 5.2Hz, 1H), 6.21(s, 1H), 4.31-4.22(m, 8H), 3.93(m, 2H)， 3.65(m, 4H)， 3.46-3.3 l(m, 18H), 2.93(d, J = 7.6Hz, 2H), 2.58(d, J = 7.6Hz, 2H), 2.30(m, 1H), 2.12(m, 4H), 1.32-1.26(m, 6H), 0.72(m, 2H), 0.42(m, 2H)。
实施例 117 N，N-二甲基 -2-{3-{2，5-二氯 -4-【2-(4-环丙基 -1，2，3，4-四氢喹喔啉 -1- 羰基)噻吩 -3-氧基 1苯基 }-N-甲基丙酰胺基 }-N- (羧基甲基)乙烷小铵盐三氟乙酸
Figure imgf000116_0002
除了用 2-乙氧基 -N，N-二甲基 -N- [2- (甲基胺基）乙基] -2-氧代乙垸- 1 -铵盐氯化物 盐酸盐代替 3, 3' -氮杂二基二 [N- (2-乙氧基 -2-氧代乙基) -N， N-二甲基丙烷 -1-铰盐]氯化 物盐酸盐， 其余操作步骤同制备实施例 116。 1H NMR (300 MHz, MD3OD) δ 7.6 l(d, J = 5.4Hz， 1H), 7.39(s, 1H), 6.94-6.84(m, 2H), 6.70(m, 1H), 6.47(m, 2H), 6.03(s, 1H), 4.28(s, 2H), 3.92-3.78(m, 6H), 3.48(t, J = 5.4Hz, 2H), 3.33(s, 6H), 3.04(s, 3H), 2.94(d, J = 7.8Hz, 2H), 2.65(d, J = 7.8Hz, 2H), 2.29(m, 1H)， 0.70(m, 2H), 0.35(m, 2H)。 药理实施例
1 本发明化合物的 TGR5激动活性的体外测试
1. 1 细胞水平报告基因筛选模型的建立
HEK293细胞系转染 CRE-Luciferase报告基因质粒， 构建稳转克隆成为
HEK293/CRE-Luciferase母细胞系。在母细胞基础上转染 hTGR5 , 获得稳定的阳 性克隆 HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase。 经实验验证 hTGR5激动剂， 如天然配 体胆酸、 石胆酸和阳性化合物激动剂 INT-777均能激活 hTGR5诱导 HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞报告基因表达。 胆酸及阳性化合物 INT-777 量效关系曲线与文献 (Cell Metab, 2009, 10(3): 167-77)报导一致， 从而成功的构 建了 hTGR5激动剂筛选模型。
1.2 hTGR5激动剂筛选方法
HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞培养于含 10%胎牛血清的高糖 DMEM 培养液中。 实验第一天， 消化并接种 HEK293/hTGR5/CRE-Luciferase细胞于 96 孔细胞培养板， ΙΟΟ μί体系， 25000细胞每孔， 置于 37 °C、 5 % C02、 饱和湿度 的培养箱内培养过夜。 次日， 将溶解于 DMSO的待检测化合物稀释至含 10%血 清的高糖 DMEM细胞培养液， 控制 DMSO终浓度为 0.5%， 阳性对照化合物为 INT-777 ,空白对照为同等浓度稀释的 DMSO。将稀释好的药物及对照加入细胞， 于培养箱孵育 5.5 h。 孵育完成后， 弃培液， 加入无血清的高糖 DMEM培养液 35 μΙ 孔， 继续加入 Steady-Glo荧光素酶检测试剂， 35 μ! 孔。 振荡裂解细胞， 10 分钟后细胞裂解完成，将细胞裂解液对应转移至 96孔黑边黑底板。使用 envision 检测检测每孔的化学发光， 记录原始数据。
数据统计： 以 DMSO空白对照的读数为 0%， 以 20 μΜ INT-777的读数为 100%， 将所有原始数据转化为百分比数据。 公式如下- 化合物（％) = [化合物 始读数) -DMSO (原始读 ]/ [20 μΜ INT-777 (原始读数) -DMSO
(s始读数） ] χ 100%。
EC50由 GraphPad Prism软件拟合获得。
1.3 部分化合物的 hTGR5激动活性的测试结果如下表:
头 实 实
EC5o(nM) EC5o(nM) EC5o(nM) 施例 施例 施例
〇/soiAV szz-n3/:/οίζ1£ ϊοϊοοοεϊ
Figure imgf000118_0001
103 20 104 6.7 105 56
106 21 107 25 108 30
109 68 110 78 111 3.8
112 285 113 1 1 14 100
116 200 117 4
2 本发明化合物的正常小鼠口服葡萄糖耐量 （OGTT) 试验
2.1 试验方法： 雄性 ICR小鼠 （每组 8只） ， 禁食过夜后随机分组， 各组小鼠分 别口服给与不同剂量的受试化合物，同时设置空白对照。给药 1 .5h后口服葡萄糖 4g/kg， 于给糖前 (Omin)和给糖后 15、 30、 60、 120min测定血糖水平，并按下列公式计算 120min 内血糖曲线下面积 (AUC0- 120min Glu)及其下降率。
AUCo -120 min Glu― (BG0+BG15)x0.25/2 + (BG15+BG30)x0.25/2 + (BG3o+BG6o)x0.5/2
Figure imgf000119_0001
其中， BG。、 BG，5、 BG3Q、 BG6Q和 BGi2。分别代表糖负荷前和糖负荷后 15、 30、 60 和 120min时的血糖值
AUCo-120 min Glu下降率 = (空白对照组 AUCo - 120 min Glu— 给药组 AUCo -120 min Glu J
/空白对照组 AUC0-120 min GIU X I OO % 2. 2 部分化合物的 IE常小鼠口服葡萄糖耐量 （OGTT ) 试验结果如下: 实施例 剂量 AUCo-120 min Glu下降率
(mg Kg)
1 50
8 50 21.9%
15 50 1 .4%
50 50 15.1 %
92 100 21.9%
93 100 28.7%
94 150 21 .5%
96 100 21.6% 104 150 25.1%
105 150 29.2%
106 150 32.7%
107 150 14.9%
108 150 】7.7%
109 150 23.0%
1 10 150 34.5%
1 1 1 100 40.0%
1 12 100 19.5%
上表结果表明， 本发明专利中多个化合物具有良好的体内降糖活性。
3 实施例 96单次口服给药对正常小鼠血清活性 GLP-1水平的影响及其与利拉利 汀联合用药研究
3.1 试验方法 雄性 ICR小鼠 （每组 8只） ， 随机分组， 口服给与 100mg/kg实施例 96和 /或 3mg/kg 利拉利汀 6小时后眼眦取血， 置于预置 DPPIV抑制剂的离心管中， 分 离血清， 测定活性形式 GLP- 1 [7-36 amide]水平。
3.2. 实验结果
Figure imgf000120_0001
从上表结果可以看出， 实施例 96与利拉利汀有明显的协同作用。
4 实施例 96与二甲双胍联用的 ob/ob糖尿病小鼠口服葡萄糖耐量（OGTT)试验 4.1雄性 ob/ob小鼠 （每组 8只） ， 禁食 6h后随机分组， 各组小鼠分别口服给与不 同剂量的受试化合物， 同时设置空白对照。 给药 5h后口服葡萄糖 2.5g/kg， 于给糖前 (Omin)和给糖后】 5、 30、 60、 120min测定血糖水平， 并按下列公式计算] 20min内血糖 曲线下面积 (AUC0-120min Glu)及其下降率。
AUCo-120 min o.u = (BGo+BG15)x0.25/2 + (BG15+BG30)x0.25/2 + (BG30+BG60)x0.5/2
+ (BG6o+BGI2o)x l/2 其中， BG。、 BG,5、 BG3Q、 BG6Q和 BG12。分别代表糖负荷前和糖负荷后 15、 30、 60 和 120min时的血糖值
AUCo.,20 min Glu下降率 = (空白对照组 AUC0 - 120 min Glu- 给药组 AUCo -120 min G\u)
/空白对照组 AUCo. o min Glux l 00 %
， 试验方法同 2.1。
4.2 试验结果如下表:
Figure imgf000121_0001
从上表结果可以看出， 实施例 96与二甲双胍有明显的协同作用。 在本发明提及的所有文献都在本申请屮引用作为参考， 就如同每一篇文献 被单独引用作为参考那样。此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申 请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求书
1.一种通式 (I)所示的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 水合物、 溶剂合物、 或 的盐；
Figure imgf000122_0001
其中 A为五元或六元芳杂环， 并且任选地被 d.6垸基、 苄基、 卤素、 C 1-6 烷氧基、 C3.6环烷基、 C2.6烯基、 羟基、 氨基、 氰基所取代； 所述苄基在其苯环 上任选地被 d.6垸基、 卤素、 d.6垸氧基、 羟基、 氨基所取代；
！^代表氢或 CL6烷基；
R2代表氢、 卤素、 .6垸基、 部分或全部卤代的 C, .6烷基、 d.6烷氧基、 一 个或两个 CL6垸基取代的胺基；
或者， R^ni^可以连接在一起形成 -L-(CH2)Q-， 其与相邻的 N和苯环上的碳 构成 5-7元的杂环；
其中， q为 1、 2或 3 ;
L代表 O、 S、 NR7、 CH2;
其中 R7选自氢、 C,.6垸基、 C3.6环烷基和 C2.6烯基；
R3、 R4、 R5和 R6各自独立地代表氢、 卤素、 羟基、 氨基、 氰基、 巯基、 C,.6 烷氧基、 C, .6烷基或部分或全部卤代的 C 6垸基；
表示为如下两种结构-
Figure imgf000122_0002
其中 B表示五元或六元芳杂环， Rg位于式 (II)的苯环或式 (ΙΠ)的苯并芳杂环 的任意可被取代的位置上， Rg选自卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 .6垸基、 部分 或全部卤代的 .6烷基和 d.6垸氧基； c为 0， 1， 2， 3 , 或 4; 波浪线表示 W与其它基团的连接点；
X连接在 W所代表的式（II )所示的苯环上氧原子的对位或间位， 或者连接 在式 （III) 所示的 B环上， 为一根化学单键、 亚乙烯基或者亚乙炔基；
Y为由选自如下的一个或多个基团连接而成的长链： -CO-、 -(OCH2CH2)m -、 -(CH2)n -、 -NR8-;
其中 m为 1-20的整数， n为 0-4的整数， R8选自 H、 C1 -6的垸基或 ^6环垸基；
Figure imgf000123_0001
其中
R9为 .6的垸基， 所述烷基任选地被羟基取代；
Rio为 C卜 6烧基、 C3-6环院基；
1 3为11、 甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基；
p为 1-4的整数；
M—选自卤素原子阴离子、 CF3COO—;
DPPIV抑制剂通过分子内的氨基与 Y连接起来；
A、 W、 X、 Y、 R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和 R8的定义同上。
2. 根据权利要求 1所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (I)中： A是吡啶环、 噻吩环、 噻唑环、 吡唑环、 1,2,3-三氮唑环或 异噁唑环， 并且任选地被 d .3垸基、 苄基、 对甲氧基苄基所取代。
3. 根据权利要求 1所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在 ^nR2连接成环， 形成如下通式 （IV) 所示的化合物
Figure imgf000124_0001
其中， R3、 、 R5、 R6、 A、 q、 L、 W、 X、 Y、 Z的定义如权利要求 1 中所述。
4. 根据权利要求 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (IV)屮： R3、 、 R5、 R6为氢、 卤素、 d.3烷基， q为 2或 3， L为 NR7 ;
其中 R7选自 C, .3烷基、 C3.6环烷基；
5. 根据权利要求 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (IV)中： R3、 、 R5、 R6为氢， q为 2， L为 -NCH3-或 -N(c-Pr) -。
6. 根据权利要求 1和 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其 特征在于， 通式 和 (IV)中： W为苯环、 苯并呋喃环、 苯并噻吩环、 苯并噻唑 环、 吲哚环或喹啉环； 且 W被 0-4个 Rg取代， Rg选自卤素、 羟基、 硝基、 羧基、 CL6垸基、 部分或全部卤代的 d.6烷基和 d.6烷氧基。
7. 根据权利要求 1和 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其 特征 ： W为苯环或苯并呋喃， 表示为结构 V和 Va:
Figure imgf000124_0002
其中， Rg位于式 (V)的苯环或式 (Va)的苯并呋喃的任意可被取代的位置上， Rg选自卤素、 C,_6烷基、 部分或全部卤代的 C1 -6垸基和 C1 -6垸氧基； c为 0， 1， 2， 3 , 或 4。
8. 根据权利要求 1或 7所述的化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映 异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特征在 于， 结构 (11)、 （111)、 (V)和 (Va)中: Rg选自甲基、 氯、 甲氧基和三氟甲基； c为 0, 1 , 2 , 或 3。
9. 根据权利要求 1所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于，通式 (I)中： X为化学单键或亚乙烯基，其与 W组成结构（VI)和（VII )：
Figure imgf000125_0001
^ ， Rg和 c如权利要求 1中所定义。
10. 根据权利要求 1或 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其 特征在于， 通式 (I)或 (IV)中： Y为选自如下的一个或多个基团连接而成的长链: -CO-、 -(OCH2CH2)m -、 -(CH2)n -、 -NR8-;
-X-Y-组成为： -(CH2)n -，
-(CH2)n -CO-,
-(CH2)n -CO- NR8- (CH2)n-，
-(CH2)n -CO- NR8- (CH2)n-CO-,
-CH=CH-CO-,
-CH=CH-CO-NR8- (CH2)n -，
-CH=CH-(CH2)n-CO- ,
-CH=CH-(CH2)n-CO-NR8- (CH2)n -，
-(CH2)n-(OCH2C¾)m -，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO- NR8- (CH2)n-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-NR8- (CH2)n-， -(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m- NR8- CO- (CH2)n -，
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO-，
-CH=CH-CO-NR8-(OCH2CH2)m-CO- NR8- (CH2)n-,
-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8-CO-(CH2)n-CO-NR8-(OCH2CH2)m-NR8- CO-(CH2)n-;
其中 m为 3-10的整数， n为 0-3的整数， R8为氢或甲基。
1 1. 根据权利要求 1或 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其
Figure imgf000126_0001
其中！^为。^的垸基， 所述烷基任选地被羟基取代； 。为甲基或乙基； Ra 为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苄基； p为 1-4的整数；
M-选自 Cr、 CF3COO-;
A、 W、 X、 Y、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6、 R8的定义如权利要求 1中所述。
12. 根据权利要求 1或 3所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其 特征在于， 通式 (I)或 (IV)中- -X-Y-Z组成为：
Figure imgf000126_0002
Figure imgf000127_0001
■ n")" m Re
O
ϊ nCOOR8 Re ，
Figure imgf000127_0002
Figure imgf000128_0001
M.
Figure imgf000129_0001
其中， R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6、 R8、 R9、 R10、 A、 W、 m、 n、 M-, Ra和 p 的定义如权利要求 1中所述。
13. 根据权利要求 1所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (I)中： 当 A为吡啶环， 且 W为结构 (11)， 同时 Z选自 H、 卤素、 -OR8 或 -NR8R9时， Y包含至少一个 -(OCH2CH2)m -。
14. 根据权利要求 1所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、对映异构体、 非 对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物、 或其药学上可以接受的盐， 其特 征在于， 通式 (I)中： 当 A为噻唑环、 吡唑环或 1，2，3,-三氮唑环， 且 R nR2没有相 连成环， 同时∑为1^、 -0 或^ ! 9时， Y包含至少一个 -(OCH2CH2)m -。
15. 根据权利要求 1所述通式 (I)所示的酰胺类化合物， 所述化合物具体地
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
-131-
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
-133-
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
-9ZI-
Figure imgf000137_0001
I0l000/C10ZN3/X3d -LZl-
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
I0l000/C10ZN3/X3d
Figure imgf000140_0001
-139-
Figure imgf000141_0001
16. 权利要求 1所述通式 (I)所示的化合物的制备方法，其特征在于采用以下 制备方法的一种或多种：
Figure imgf000141_0002
在碱性条件下， Ia与相应的酚发生亲核反应得到 Ib' lb在碱性条件下经水解反 应得到羧酸 Ic， Ic在缩合剂存在下与相应的芳香胺反应得到化合物 Id;其屮， A、 R, , R2、 R3、 、 R5、 R6的定义如权利要求 1中所述； RU为甲基、 乙基、丙基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； RI 2、 RI 3、 R14、 R15、 R16独立地选自氢、 卤素、 C 6烷基、 部分或全部卤代的 d.6烷基和 .6烷氧基， 或者 R12、 R13、 R14、 R15、
R,6中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原子一起形成五元或者六元 环， 其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、 卤素、 .6垸基、 部分或全部 卤代的 d.6烷基和 d_6垸氧基， 所形成的五元环或六元环上的取代基选自氢、 卤素、 CM垸基；
Figure imgf000142_0001
在碱性条件性下， Ila与相应的硝基氟苯发生亲核反应得到 lib, lib在还原 试剂作用下发生还原反应得到 IIc， lie与重氮化试剂反应得到 IId， lid在碱性条 件下经过水解反应得到 lie, lie 在缩合剂存在下与各种芳香胺缩合得到 Ilf; 其 中 RH为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； R12、 R13、 R,4 R1 5、 RL 6独立地选自氢、卤素、 C^垸基、部分或全部卤代的 烷基和 d 烷氧基， 或者 R12、 R13、 RM、 R15、 R16中相邻的两个基团可与和其连接的苯环上的碳原 子一起形成五元或者六元环，其余未成环的三个基团各自独立地选自氢、卤素、 C,_6垸基、 部分或全部卤代的 .6垸基和 d.6烷氧基， 所形成的五元环或六元 环上的取代基选自氢、 卤素、 CM烷基； 其中， A、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 的定义如权利要求 1中所述； 方法 3
Figure imgf000143_0001
通过前两种方法制得 Ilia, Ilia在钯催化剂和配体的作用下与相应的烯酸酯发生 Heck反应得到 IIIb， Illb双键经还原剂还原得到 IIIc, IIIc在碱性条件下水解得到 Hid, Hid在缩合剂的作用下与相应的含聚乙二醇片段的胺反应得到 IIIe， Hie末 端叠氮还原成胺得到 IIIf， Iiif和 Iiid在缩合剂的作用下反应得到 IIIg， nif和相应 的二酸在缩合剂存在条件下缩合得到 Illh; 其中 m为 3-10的整数， n为 0-3的整 数， RH为甲基、 乙基、 丙基、 丁基、 叔丁基、 苯基或苄基； 其中 A、 W、 R, , R2、 R3、 、 R5 R6、 R8、 定义如权利要求 1中所述；
方法 4
Figure imgf000144_0001
llld在缩合剂作用下与含聚乙二醇片段的胺缩合得 IVa, IVa在酸性条件下脱 去叔丁基保护得羧酸 IVb， IVb在缩合剂作用下与相应的大极性的胺缩合得到 IVc; 其中， m为 3-10的整数， n为 0-3的整数， A、 W、 R,、 R2、 R3、 、 R5、 R6、 R8、 Z的定义如权利要求 1中所述。
17. 一种药物组合物，其包含一种或多种有效治疗剂量的权利要求 1所述的 酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映异构体、 非对映异构体、 外消旋体、 溶剂 合物、 水合物、 或其药学上可以接受的盐， 以及药学上可接受的辅料。
18. 根据权利要求 17所述的组合物， 所述的药物组合物除包含通式 （I )所 示化合物外， 还包含一种或多种降糖药物。
19. 根据权利要求 18所述的组合物， 所述的降糖药物选自磺酰脲类、 双胍 类、 α-糖苷酶抑制剂、 胰岛素增敏剂、 DPPIV抑制剂。
20. 根据权利要求 18所述的组合物， 所述的降糖药物选自格列美脲、 二甲 双胍、 阿卡波糖、 吡格列酮、 利拉利汀、 西格列汀、 沙格列汀、 维格列汀和阿 格列汀。
21. 根据权利要求 18所述的组合物， 所述的降糖药物选自二甲双胍、 利拉 利汀、 西格列汀、 沙格列汀、 维格列汀和阿格列汀。
22. 一种预防或治疗与 TGR5活性相关的疾病的方法， 包括给患有上述疾病 的患者使用如权利要求 1-15任一项所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接受的 盐或如权利要求 17-21中任一项所述的组合物。
23. 根据权利要求 22所述的方法，其特征在于，所述与 TGR5活性相关的疾病 选自高血糖、 肥胖症、 II型糖尿病、 肝脏和肠道慢性炎症疾病。
24. 根据权利要求 1-15任一项所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接受的 盐在制备预防或治疗与 TGR5活性相关的疾病的药物中的应用。
25. 根据权利要求 23所述的应用，其特征在于，所述与 TGR5相关的疾病选自 II型糖尿病、 肥胖症、 肝脏和肠道慢性炎症疾病。
26. 根据权利要求 1-15任一项所述的酰胺类化合物， 其顺反异构体、 对映 异构体、 非对映异构体、 外消旋体， 水合物、 溶剂合物或其药学上可以接受的 盐作为 TGR5激动剂的用途。
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