CN113195441A - 雄激素受体调节剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)‑(VI)和/或(A)‑(H‑I)的化合物或其任何亚类或药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。本公开的化合物可用于调节雄激素受体活性和治疗包括前列腺癌在内的癌症。

Description

雄激素受体调节剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年10月18日提交的第62/747,209号美国临时申请、2019年2月10日提交的第62/803,516号美国临时申请和2019年6月5日提交的第62/857,516号美国临时申请的优先权，上述临时申请的公开内容出于所有目的以全文引用的方式并入本文。
技术领域
本公开总体上涉及三环化合物及其用于治疗各种适应症的用途。特别地，本公开涉及三环化合物及其用于治疗各种癌症的用途，所述癌症为例如治疗前列腺癌，包括但不限于原发性/局限性前列腺癌(新诊断的)、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)和激素敏感性前列腺癌。本发明还涉及三环化合物及其用于调节雄激素受体(AR)活性(包括截短AR)的用途。
背景技术
雄激素通过雄激素受体(AR)介导其作用。雄激素在广泛的发育和生理反应中起作用，并且参与男性性别分化、精子发生的维持和男性促性腺素调控(R.K.Ross,G.A.Coetzee,C.L.Pearce,J.K.Reichardt,P.Bretsky,L.N.Kolonel,B.E.Henderson,E.Lander,D.Altshuler&G.Daley,Eur Urol 35,355-361(1999)；A.A.Thomson,Reproduction 121,187-195(2001)；N.Tanji,K.Aoki&M.Yokoyama,Arch Androl 47,1-7(2001))。若干条证据显示雄激素与前列腺癌变的罹患相关。首先，雄激素在啮齿动物模型中诱导前列腺癌变(R.L.Noble,Cancer Res 37,1929-1933(1977)；R.L.Noble,Oncology34,138-141(1977))，并且接受合成代谢类固醇形式的雄激素的男性具有更高的前列腺癌发病率(J.T.Roberts&D.M.Essenhigh,Lancet 2,742(1986)；J.A.Jackson,J.Waxman&A.M.Spiekerman,Arch Intern Med 149,2365-2366(1989)；P.D.Guinan,W.Sadoughi,H.Alsheik,R.J.Ablin,D.Alrenga&I.M.Bush,Am J Surg 131,599-600(1976))。其次，如果人或狗在青春期前被去势，则不会罹患前列腺癌(J.D.Wilson&C.Roehrborn,J ClinEndocrinol Metab 84,4324-4331(1999)；G.Wilding,Cancer Surv 14,113-130(1992))。成年男性的去势导致前列腺的退化和前列腺上皮细胞的凋亡，而对其它男性外生殖器不产生影响(E.M.Bruckheimer&N.Kyprianou,Cell Tissue Res 301,153-162(2000)；J.T.Isaacs,Prostate 5,545-557(1984))。这种对雄激素的依赖性为采用化学或手术去势(雄激素消融)(也称为雄激素消融疗法(ABT)或雄激素剥夺疗法(ADT))治疗前列腺癌提供了基本原理。
雄激素在女性疾病如多囊卵巢综合征以及癌症中也起作用。一个实例是卵巢癌，雄激素水平升高与罹患卵巢癌的风险增大相关(K.J.Helzlsouer,A.J.Alberg,G.B.Gordon,C.Longcope,T.L.Bush,S.C.Hoffman&G.W.Comstock,JAMA 274,1926-1930(1995)；R.J.Edmondson,J.M.Monaghan&B.R.Davies,Br J Cancer 86,879-885(2002))。在大部分卵巢癌中都检测到了AR(H.A.Risch,J Natl Cancer Inst 90,1774-1786(1998)；B.R.Rao&B.J.Slotman,Endocr Rev 12,14-26(1991)；G.M.Clinton&W.Hua,Crit RevOncol Hematol 25,1-9(1997))，而在不到50％的卵巢肿瘤中检测到雌激素受体α(ERa)和孕酮受体。
可用于进展期前列腺癌(advanced prostate cancer)的唯一有效治疗方法是停用对前列腺腔细胞存活至关重要的雄激素。雄激素消融疗法导致肿瘤负荷暂时降低，伴随血清前列腺特异性抗原(PSA)减少。遗憾的是，在缺少睾丸雄激素的情况下，前列腺癌最终可能会再次生长(去势抵抗性疾病)(Huber等人，1987Scand J.Urol Nephrol.104,33-39)。仍由AR驱动的去势抵抗性前列腺癌在症状发作前的生物化学特征是血清PSA的滴度升高(Miller等人，1992J.Urol.147,956-961)。一旦该疾病变成为去势抵抗性的，大多数患者都会在两年内死于其疾病。
AR具有独特的功能结构域，其包括羧基末端配体结合结构域(LBD)、包含两个锌指基序的DNA结合结构域(DBD)和在激活功能-1(AF-1)内含有两个转录激活单元(tau1和tau5)的N末端结构域(NTD)。雄激素(配体)与AR的LBD的结合导致其激活，使得受体可有效地与其在“正常”雄激素调控基因(如PSA)的启动子和增强子区域上的被称为雄激素反应元件(ARE)的特异性DNA共有位点结合，以启动转录。AR可以在不存在雄激素的情况下通过刺激cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)途径、利用白介素-6(IL-6)以及经由各种生长因子来激活(Culig等人，1994Cancer Res.54,5474-5478；Nazareth等人，1996J.Biol.Chem.271,19900-19907；Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人，2002AJ.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。已证明AR的非配体依赖性转化的机制涉及：1)揭示核易位的核AR蛋白增加；2)AR/ARE复合物形成的增加；和3)AR-NTD(Sadar 1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Ueda等人，2002AJ.Biol.Chem.277,7076-7085；和Ueda等人，2002B J.Biol.Chem.277,38087-38094)。AR在去势抵抗性疾病中可以在不存在睾丸雄激素的情况下通过替代信号转导途径来激活，这与继发性前列腺癌肿瘤中存在核AR蛋白的调查结果是一致的(Kim等人，2002Am.J.Pathol.160,219-226；和van der Kwast等人，1991Inter.J.Cancer 48,189-193)。
临床上可用的AR的抑制剂包括非甾体类抗雄激素物质，如阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺(CasodexTM)、尼鲁米特、氟他胺和恩杂鲁胺。还有一类甾体类抗雄激素物质，如醋酸环丙孕酮和螺内酯。甾体和非甾体类抗雄激素物质均靶向AR的LBD，推测失败主要是由于差的亲和力和导致AR被这些相同抗雄激素物质激活的突变(Taplin,M.E.,Bubley,G.J.,KomY.J.,Small E.J.,Uptonm M.,Rajeshkumarm B.,Balkm S.P.,Cancer Res.,59,2511-2515(1999))以及组成型活性AR剪接变体而引起。抗雄激素物质对缺乏配体结合结构域(LBD)且与去势复发性前列腺癌相关的组成型活性AR剪接变体没有影响(Dehm SM,Schmidt LJ,Heemers HV,Vessella RL,Tindall DJ.,Cancer Res 68,5469-77,2008；Guo Z,Yang X,Sun F,Jiang R,Linn DE,Chen H,Chen H,Kong X,Melamed J,Tepper CG,Kung HJ,BrodieAM,Edwards J,Qiu Y.,Cancer Res.69,2305-13,2009；Hu等人，2009Cancer Res.69,16-22；Sun等人，2010J Clin Invest.2010 120,2715-30)，并且对阿比特龙和恩杂鲁胺具有抗性(Antonarakis等人，N Engl J Med.2014,371,1028-38；Scher等人，JAMAOncol.2016doi:10.1001)。常规疗法集中于AR的通过其C末端结构域的雄激素依赖性激活。
先前报道(参见，WO 2010/000066、WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2015/031984；WO 2016/058080；和WO 2016/058082)的与最近开发或目前正在开发的全长AR和/或截短AR剪接变体结合的其它相关AR拮抗剂包括：AR降解剂，如氯硝柳胺(Liu C等人，2014)、galeterone(Njar等人，2015；Yu Z等人，2014)和ARV-330/雄激素受体PROTAC(Neklesa等人，2016J Clin Oncol 34suppl 2S；abstr 267)；AR DBD抑制剂VPC-14449(Dalal K等人，2014J Biol Chem.289(38):26417-29；Li H等人，2014J Med Chem.57(15):6458-67)；抗雄激素物质阿帕鲁胺(Clegg NJ等人，2012)、ODM-201(Moilanen AM等人，2015)、ODM-204(Kallio等人，J Clin Oncol 2016vol.34no.2_suppl 230)、TAS3681(Minamiguchi等人，2015J Clin Oncol 33,suppl 7；abstr 266)；和AR NTD抑制剂3E10-AR441bsAb(Goicochea NL等人，2015)和sintokamide(Sadar等人，2008；Banuelos等人，2016)。
AR-NTD也是药物开发的目标(例如WO 2000/001813；Myung等人，J.Clin.Invest2013,123,2948)，因为NTD含有激活-功能-1(AF-1)，其是AR转录活性所需的必要区域(Jenster等人，1991.Mol Endocrinol.5,1396-404)。在不存在雄激素的情况下，AR-NTD在AR的激活中起重要作用(Sadar,M.D.1999J.Biol.Chem.274,7777-7783；Sadar MD等人，1999Endocr Relat Cancer.6,487-502；Ueda等人，2002J.Biol.Chem.277,7076-7085；Ueda2002J.Biol.Chem.277,38087-38094；Blaszczyk等人，2004Clin Cancer Res.10,1860-9；Dehm等人，2006J Biol Chem.28,27882-93；Gregory等人，2004J Biol Chem.279,7119-30)。如由诱饵分子的应用所证明的，AR-NTD在前列腺癌的激素进展中很重要(Quayle等人，2007,Proc Natl Acad Sci U S A.104,1331-1336)。
虽然已经解析了AR C末端LBD的晶体结构，但对于NTD，由于其高柔性和在溶液中的内在无序性，情况并非如此(Reid等人，2002J.Biol.Chem.277,20079-20086)，因此对虚拟对接药物发现途径造成了妨碍。潜在地通过与NTD结构域相互作用来调节AR的化合物包括在以下中公开的双酚化合物：公布的PCT号WO 2010/000066、WO 2011/082487；WO 2011/082488；WO 2012/145330；WO 2012/139039；WO 2012/145328；WO 2013/028572；WO 2013/028791；WO 2014/179867；WO 2015/031984；WO 2016/058080；WO 2016/058082；WO 2016/112455；WO 2016/141458；WO 2017/177307；WO 2017/210771；和WO 2018/045450，这些特此以全文引用的方式并入。
具有转录活性的雄激素受体在CRPC中起主要作用，尽管雄激素的血液水平降低(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Harris,W.P.等人，Nature ClinicalPractice Urology,2009,6,76-85)。AR对ADT的抗性的机制包括：AR的过表达(Visakorpi,T.等人，Nature Genetics 1995,9,401-406；Koivisto,P.等人，Scandinavian Journal ofClinical and Laboratory Investigation Supplementum 1996,226,57-63)；AR LBD中的功能获得性突变(Culig Z.等人，Molecular Endocrinology 1993,7,1541-1550)；肿瘤内雄激素合成(Cai,C.等人，Cancer Research 2011,71,6503-6513)；AR共激活因子的表达和功能改变(Ueda,T.等人，The Journal of Biological Chemistry 2002,277,38087-38094；Xu J.等人，Nature Reviews Cancer 2009,9,615-630)；AR的异常翻译后修饰(Gioeli D.等人，Molecular and Cellular Endocrinology 2012,352,70-78；van derSteen T.等人，International Journal of Molecular Sciences 2013,14,14833-14859)；以及缺乏配体结合结构域(LBD)的AR剪接变体(AR-V)的表达(Karantanos,T.等人，Oncogene 2013,32,5501-5511；Andersen R.J.等人，Cancer Cell 2010,17,535-546；Myung J.K.等人，The Journal of Clinical Investigation 2013,123,2948-2960；SunS.等人，The Journal of Clinical Investigation 2010,120,2715-2730)。抗雄激素物质如比卡鲁胺和恩杂鲁胺靶向AR LBD，但对截短组成型活性AR-V如AR-V7没有影响(Li Y.等人，Cancer Research 2013,73,483-489)。AR-V7的表达与对当前激素疗法的抗性相关(LiY.等人，Cancer Research 2013,73,483-489；Antonarakis E.S.等人，The New EnglandJournal of Medicine 2014,371,1028-1038)。
尽管在这一领域中已经取得了显著的进展，但仍然需要改进对AR介导的病症(包括前列腺癌，特别是转移性去势抵抗性前列腺癌)的治疗。经由与AR NTD的独特相互作用开发化合物将会给患者提供替代的选择和新的希望。
发明内容
本公开的化合物是可用于治疗如本文公开的各种疾病和病状的雄激素受体调节剂。在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IIIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000071
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或–N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IVA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000091
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，C是5至10元杂芳基或芳基。在一些实施方案中，C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。在一些实施方案中，被(R3)n3取代的C选自
Figure BDA0003116000890000111
Figure BDA0003116000890000112
Figure BDA0003116000890000113
其中R3a是C1-C3烷基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素或–CN；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(A-I)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000131
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(IVA)的化合物的一个实施方案中，
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(A-I)的化合物的一个实施方案中，
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(G-II)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000151
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000152
Figure BDA0003116000890000153
或
Figure BDA0003116000890000154
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在式(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，本公开提供了化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204，或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IIIA)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IVA)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含式(A-I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含式(G-II)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了包含化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，本公开提供了包含化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者以及药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用式(IIIA)、(IVA)、(A-I)或(G-II)的化合物以及化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175或A177-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者。在一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。在一个实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
在一个实施方案中，本公开提供了治疗癌症的方法，其包括施用化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药中的任一者。
附图说明
图1示出在用合成雄激素(R1881)处理的瞬时转染的LNCaP细胞中响应于代表性化合物的PSA-荧光素酶活性的剂量依赖性曲线。
图2A示出代表性化合物在用PSA(6.1kb)-荧光素酶报告子瞬时转染并且不用或用R1881处理的LNCaP细胞中的PSA-荧光素酶活性百分比。图2B示出代表性化合物在用AR-V7的表达载体和PSA-荧光素酶报告子共转染并且不用或用R1881处理的LNCaP细胞中的PSA-荧光素酶活性百分比。
图3示出在单剂量PO(经口)给药后代表性化合物在雄性CD-1小鼠血浆中的浓度。
图4示出在经口施用代表性化合物后荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠的肿瘤体积的变化。
图5示出在经口施用代表性化合物后荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠的％体重的变化。
图6示出在给荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠经口施用代表性化合物的实验结束时测量的个体肿瘤体积相对于基线的变化。
图7示出对用化合物A13处理的LNCaP、PC3和LNCaP95细胞的细胞增殖的浓度依赖性影响。
具体实施方式
所有出版物、专利和专利申请(包括其中的任何附图和附录)出于所有目的以全文引用的方式并入，其程度如同明确且单独指出每个单独的出版物、专利或专利申请、附图或附录出于所有目的以全文引用的方式并入一般。
定义
虽然相信本领域普通技术人员可以很好地理解以下术语，但阐述以下定义以便于解释本文公开的主题内容。
贯穿本说明书，术语“约”和/或“大约”可与数值和/或范围结合使用。术语“约”被理解为意指接近所列举值的那些值。此外，应根据本文提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约[一个值]”或“大于约[一个值]”。术语“约”和“大约”可互换使用。
贯穿本说明书，对某些数量提供了数值范围。要理解的是，这些范围包括其中的所有子范围。因此，范围“50至80”包括其中所有可能的范围(例如，51-79、52-78、53-77、54-76、55-75、60-70等)。此外，给定范围内的所有值都可以是由此涵盖的范围的端点(例如，范围50-80包括具有端点的范围诸如55-80、50-75等)。
术语“一个(种)”是指一个(种)或多个(种)该实体；例如，“雄激素受体调节剂”是指一种或多种雄激素受体调节剂或至少一种雄激素受体调节剂。如此，术语“一个(种)”、“一个(种)或多个(种)”和“至少一个(种)”在本文中可互换使用。此外，由不定冠词“一种”所指的“一种抑制剂”并不排除存在多于一种抑制剂的可能性，除非上下文明确要求存在一种且仅存在一种抑制剂。
如本文所用，如在本说明书和权利要求书中所用的动词“包含”及其变化形式以其非限制性含义使用，意指包括该词之后的项目(item)，但不排除未具体提到的项目。本发明可合适地“包含”权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂、“由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”或“基本上由权利要求中描述的步骤、要素和/或试剂组成”。
进一步要注意的是，权利要求书可以被撰写为排除任何任选的要素。如此，这种陈述旨在作为使用如“仅”、“仅仅”等与权利要求要素的列举有关的排除性术语(exclusiveterminology)或使用“否定”限制的前提基础。
术语“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐两者。药学上可接受的盐包括通过使充当碱的活性化合物与无机或有机酸反应以形成盐而得到的那些，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸、碳酸等的盐。本领域技术人员将进一步认识到，可通过使所述化合物与适当的无机或有机酸经由许多已知方法中的任何一种进行反应来制备酸加成盐。
术语“治疗”意指缓解、缓和、延迟、减轻、改善或控制受试者的病状的至少一种症状中的一者或多者。术语“治疗”也可意指阻止、延迟病状的发作(即，在出现病状的临床表现之前的时期)，或降低罹患病状或病状恶化的风险。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可含有一个或多个不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，所述立体异构形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-，或者对于氨基酸定义为(D)-或(L)-。本公开旨在包括所有此类可能的异构体以及它们的外消旋和光学纯形式，无论它们是否在本文中有具体描述。光学活性的(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或者采用常规技术例如色谱法和分级结晶拆分。用于制备/分离单独对映异构体的常规技术包括由合适的光学纯前体进行手性合成或采用例如手性高压液相色谱法(HPLC)拆分外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)。当本文所述的化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则所述化合物意图包括E和Z几何异构体两者。同样，也意图包括所有互变异构形式。
“立体异构体”是指由通过相同的键键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且包括“对映异构体”，其是指这样的两种立体异构体，它们的分子是彼此不可重叠的镜像。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到同一分子的另一个原子上。本公开包括任何所述化合物的互变异构体。
“前药”是指本公开的化合物的衍生物，其将在体内被转化为所述化合物。在本公开的一个实施方案中，前药包括在一个或多个位置具有被乙酰化(-OCOMe)的游离羟基(-OH)的式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(II)、(IIA)、(IIIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(V)、(VA)、(VI)、(A)、(A-I)、(B)-(D)、(E)、(E-I)-(E-VII)、(F)、(G)、(G-I)、(G-II)、(H)和(H-I)的化合物。
“有效量”意指根据本发明的制剂的量，其在被施用给患者以治疗状态、病症或病状时足以实现此种治疗。“有效量”将根据活性成分，要治疗的状态、病症或病状及其严重程度以及要治疗的哺乳动物的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。
应用于剂量或量的术语“治疗有效的”是指化合物或药物制剂的量，其在对有需要的患者施用后足以导致所需的临床益处。
如本文所用，“受试者”可以是人、非人灵长类动物、哺乳动物、大鼠、小鼠、母牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等。受试者可疑似患有癌症或者有患癌症的风险，所述癌症为例如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、唾液腺癌或子宫内膜癌；或者疑似患有以下疾病或者有患以下疾病的风险：痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性。本领域普通技术人员已知诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的各种癌症的诊断方法，和痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断方法，以及诸如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、唾液腺癌或子宫内膜癌的癌症的临床描述，痤疮、多毛症、脱发、良性前列腺增生、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的诊断和临床描述。
“哺乳动物”包括人和家养动物如实验室动物(例如，小鼠、大鼠、猴、狗等)和家庭宠物(例如，猫、狗、猪、牛、绵羊、山羊、马、兔)以及非家养动物如野生动物等。
除非另外指出，否则本文提到的所有重量百分比(即，“按重量计％”和“重量％”及w/w)是相对于药物组合物的总重量测量的。
如本文所用，“基本上”或“基本”是指作用、特征、特性、状态、结构、项目(item)或结果的完全或几乎完全的范围或程度。例如，“基本上”封闭的对象将意味着所述对象是完全封闭的或几乎完全封闭的。在一些情况下，偏离绝对完全性的确切可允许程度可取决于具体的背景。然而，一般来说，完全的接近度将使总体结果与获得绝对和全部完全的情况相同。当用于否定性含义时，“基本上”的使用同样适用，是指完全或几乎完全缺乏作用、特征、特性、状态、结构、项目或结果。例如，“基本上不含”其它活性剂的组合物将完全缺乏其它活性剂，或者几乎是完全缺乏其它活性剂以致于效果与完全缺乏其它活性剂的情况相同。换言之，“基本上不含”某种成分或要素或另一种活性剂的组合物可仍然含有此类项目，只要其没有可测量的影响即可。
除非另外指出，否则下面如本文所用的术语具有以下含义：
“氨基”是指-NH2基团。
“氰基”是指-CN基团。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代基团，包括它们的放射性同位素。“123I”是指原子质量为123的碘的放射性同位素。式I的化合物可包含至少一个123I部分。贯穿本申请，当结构描述在某个位置处的123I部分时，意指在此位置处的I部分富集了123I。换言之，所述化合物在一个或多个指示位置处含有超过天然丰度的123I。不要求所述化合物在指示位置处包含100％的123I，只要123I的存在超过天然丰度即可。通常，相对于127I，123I同位素的富集度大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。"18F"是指原子质量为18的氟的放射性同位素。“F”或“19F”是指原子质量为19的丰富的非放射性氟同位素。式I的化合物可包含至少一个18F部分。贯穿本申请，当结构描述在某个位置处的18F部分时，意指在此位置处的F部分富集了18F。换言之，所述化合物在一个或多个指示位置处含有超过天然丰度的18F。不要求所述化合物在指示位置处包含100％的18F，只要18F的存在超过天然丰度即可。通常，相对于19F，18F同位素的富集度大于50％、大于60％、大于70％、大于80％或大于90％。
“羟基(hydroxy/hydroxyl)”是指-OH基团。
“亚氨基”是指＝NH取代基。
“硝基”是指-NO2基团。
“氧代”是指＝O取代基。
“硫代”是指＝S取代基。
“烷基”或“烷基基团”是指具有一至十二个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的完全饱和的直链或支链烃链基团。包括包含从1至12的任意数目的碳原子的烷基。包含至多12个碳原子的烷基是C1-C12烷基，包含至多10个碳原子的烷基是C1-C10烷基，包含至多6个碳原子的烷基是C1-C6烷基，且包含至多5个碳原子的烷基是C1-C5烷基。C1-C5烷基包括C5烷基、C4烷基、C3烷基、C2烷基和C1烷基(即，甲基)。C1-C6烷基包括上面针对C1-C5烷基描述的所有部分，但也包括C6烷基。C1-C10烷基包括上面针对C1-C5烷基和C1-C6烷基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烷基。类似地，C1-C12烷基包括所有前述部分，但也包括C11和C12烷基。C1-C12烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、仲丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、叔戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。除非说明书中另外具体说明，烷基可任选被取代。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指具有一至十二个碳原子的完全饱和的直链或支链二价烃链基团。C1-C12亚烷基的非限制性实例包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚正丁烯基、亚丙炔基、亚正丁炔基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚烷基链可任选被取代。
“烯基”或“烯基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链基团。每个烯基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至12的任意数目的碳原子的烯基。包含至多12个碳原子的烯基是C2-C12烯基，包含至多10个碳原子的烯基是C2-C10烯基，包含至多6个碳原子的烯基是C2-C6烯基，且包含至多5个碳原子的烯基是C2-C5烯基。C2-C5烯基包括C5烯基、C4烯基、C3烯基和C2烯基。C2-C6烯基包括上面针对C2-C5烯基描述的所有部分，但也包括C6烯基。C2-C10烯基包括上面针对C2-C5烯基和C2-C6烯基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10烯基。类似地，C2-C12烯基包括所有前述部分，但也包括C11和C12烯基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基、1-辛烯基、2-辛烯基、3-辛烯基、4-辛烯基、5-辛烯基、6-辛烯基、7-辛烯基、1-壬烯基、2-壬烯基、3-壬烯基、4-壬烯基、5-壬烯基、6-壬烯基、7-壬烯基、8-壬烯基、1-癸烯基、2-癸烯基、3-癸烯基、4-癸烯基、5-癸烯基、6-癸烯基、7-癸烯基、8-癸烯基、9-癸烯基、1-十一碳烯基、2-十一碳烯基、3-十一碳烯基、4-十一碳烯基、5-十一碳烯基、6-十一碳烯基、7-十一碳烯基、8-十一碳烯基、9-十一碳烯基、10-十一碳烯基、1-十二碳烯基、2-十二碳烯基、3-十二碳烯基、4-十二碳烯基、5-十二碳烯基、6-十二碳烯基、7-十二碳烯基、8-十二碳烯基、9-十二碳烯基、10-十二碳烯基和11-十二碳烯基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基可任选被取代。
“亚烯基”或“亚烯基链”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚烯基的非限制性实例包括乙烯、丙烯、丁烯等。亚烯基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚烯基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚烯基链可任选被取代。
“炔基”或“炔基基团”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链基团。每个炔基通过单键与分子的其余部分连接。包括包含从2至12的任意数目的碳原子的炔基。包含至多12个碳原子的炔基是C2-C12炔基，包含至多10个碳原子的炔基是C2-C10炔基，包含至多6个碳原子的炔基是C2-C6炔基，且包含至多5个碳原子的炔基是C2-C5炔基。C2-C5炔基包括C5炔基、C4炔基、C3炔基和C2炔基。C2-C6炔基包括上面针对C2-C5炔基描述的所有部分，但也包括C6炔基。C2-C10炔基包括上面针对C2-C5炔基和C2-C6炔基描述的所有部分，但也包括C7、C8、C9和C10炔基。类似地，C2-C12炔基包括所有前述部分，但也包括C11和C12炔基。C2-C12烯基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。除非说明书中另外具体说明，否则烷基可任选被取代。
“亚炔基”或“亚炔基链”是指具有二至十二个碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链二价烃链基团。C2-C12亚炔基的非限制性实例包括亚乙炔基、亚炔丙基等。亚炔基链通过单键与分子的其余部分连接，并且通过单键与基团连接。亚炔基链与分子的其余部分以及与基团的连接点可以通过链内的一个碳或任何两个碳。除非说明书中另外具体说明，否则亚炔基链可任选被取代。
“烷氧基”是指式-ORa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷氧基可任选被取代。
“烷基氨基”是指式-NHRa或-NRaRa的基团，其中每个Ra独立地为含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基氨基可任选被取代。
“烷基羰基”是指–C(＝O)Ra部分，其中Ra是如上所定义的烷基、烯基或炔基。烷基羰基的非限制性实例是甲基羰基(“乙缩醛”)部分。烷基羰基也可以被称为“Cw-Cz酰基”，其中w和z表示如上所定义的Ra中的碳数目范围。例如，“C1-C10酰基”是指如上所定义的烷基羰基，其中Ra是如上所定义的C1-C10烷基、C1-C10烯基或C1-C10炔基。除非说明书中另外具体说明，否则烷基羰基可任选被取代。
“芳基”是指包含氢、6至18个碳原子和至少一个芳族环的烃环体系基团。出于本发明的目的，芳基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可以包括稠合或桥连的环体系。芳基包括但不限于衍生自醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、
Figure BDA0003116000890000261
荧蒽、芴、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯(pleiadene)、芘和三亚苯的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则术语“芳基”旨在包括任选取代的芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基，例如苄基、二苯基甲基等。除非说明书中另外具体说明，否则芳烷基可任选被取代。
“芳烯基”或“芳基烯基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则芳烯基可任选被取代。
“芳炔基”或“芳基炔基”是指式-Rb-Rc的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基，且Rc是一个或多个如上所定义的芳基。除非说明书中另外具体说明，否则芳炔基可任选被取代。
“碳环基”、“碳环状环”或“碳环”是指环结构，其中形成环的原子各自是碳。碳环状环可在环中包含3至20个碳原子。碳环状环包括如本文所定义的芳基和环烷基、环烯基和环炔基。除非说明书中另外具体说明，否则碳环基可任选被取代。
“环烷基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环完全饱和的烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环烷基包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基包括例如金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除说明书中具体另有说明外，否则环烷基可任选被取代。
“环烯基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳双键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环烯基包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等。多环环烯基包括例如双环[2.2.1]庚-2-烯基等。除说明书中具体另有说明外，否则环烯基可任选被取代。
“环炔基”是指具有三至二十个碳原子、优选具有三至十个碳原子并且通过单键与分子的其余部分连接的仅由碳和氢原子组成的具有一个或多个碳-碳三键的稳定的非芳族单环或多环烃基，其可包括稠合或桥连的环体系。单环环炔基包括例如环庚炔基、环辛炔基等。除说明书中具体另有说明外，否则环炔基可任选被取代。
“环烷基烷基”是指式-Rb-Rd的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基、亚烯基或亚炔基，且Rd是如上所定义的环烷基、环烯基、环炔基。除非说明书中另外具体说明，否则环烷基烷基可任选被取代。
“卤代烷基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烷基可任选被取代。
“卤代烯基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的烯基，例如1-氟丙烯基、1,1-二氟丁烯基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烯基可任选被取代。
“卤代炔基”是指被一个或多个如上所定义的卤代基团取代的如上所定义的炔基，例如1-氟丙炔基、1-氟丁炔基等。除非说明书中另外具体说明，否则卤代烯基可任选被取代。
“杂环基”、“杂环状环”或“杂环”是指由二至十二个碳原子和一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子组成的稳定的3至20元非芳族、部分芳族或芳族的环基团。杂环基或杂环状环包括如下所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；并且杂环基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化；并且杂环基可以是部分或完全饱和的。此类杂环基的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环基可任选被取代。
“杂环基烷基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基烷基可任选被取代。
“杂环基烯基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基烯基可任选被取代。
“杂环基炔基”是指式-Rb-Re的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基，且Re是如上所定义的杂环基。除非说明书中另外具体说明，否则杂环烷基炔基可任选被取代。
“N-杂环基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂环基，且其中杂环基与分子的其余部分的连接点通过杂环基中的氮原子。除非说明书中另外具体说明，否则N-杂环基可任选被取代。
“杂芳基”是指包含氢原子，一至十三个碳原子，一至六个选自由氮、氧和硫组成的组的杂原子和至少一个芳族环的5至20元环体系基团。出于本发明的目的，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环状环体系，其可包括稠合或桥连的环体系；且杂芳基中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。实例包括但不限于氮杂环庚三烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、2-氧代氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩(即噻吩基)。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基可任选被取代。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上所定义的杂芳基，且其中杂芳基与分子的其余部分的连接点通过杂芳基中的氮原子。除非说明书中另外具体说明，否则N-杂芳基可任选被取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烷基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基烷基可任选被取代。
“杂芳基烯基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚烯基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基烯基可任选被取代。
“杂芳基炔基”是指式-Rb-Rf的基团，其中Rb是如上所定义的亚炔基链，且Rf是如上所定义的杂芳基。除非说明书中另外具体说明，否则杂芳基炔基可任选被取代。
“环”是指环状基团，其可以是完全饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。环可以是单环、双环、三环或四环状的。除非说明书中另外具体说明，否则环可任选被取代。
“硫代烷基”是指式-SRa的基团，其中Ra是含有一至十二个碳原子的如上所定义的烷基、烯基或炔基。除非说明书中另外具体说明，否则硫代烷基可任选被取代。
本文所用的术语“取代的”意指其中至少一个氢原子被与非氢原子的键置换的任何上述基团(即，烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基羰基、硫代烷基、芳基、芳烷基、碳环基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基)所述非氢原子诸如但不限于以下：卤素原子，如F、Cl、Br和I；诸如羟基、烷氧基和酯基的基团中的氧原子；诸如硫醇基、硫代烷基、砜基、磺酰基和亚砜基的基团中的硫原子；诸如胺、酰胺、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、N-氧化物、酰亚胺和烯胺的基团中的氮原子；诸如三烷基甲硅烷基、二烷基芳基甲硅烷基、烷基二芳基甲硅烷基和三芳基甲硅烷基的基团中的硅原子；以及各种其它基团中的其它杂原子。
“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被与杂原子的更高阶的键(例如，双键或三键)置换的任何上述基团，所述杂原子诸如氧代、羰基、羧基和酯基中的氧；以及诸如亚胺、肟、腙和腈的基团中的氮。例如，“取代的”包括其中一个或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg,＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换的任何上述基团。“取代的”还意指其中一个或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换的任何上述基团。在前述内容中，Rg和Rh是相同或不同的，并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。“取代的”进一步意指其中一个或多个氢原子被与以下基团的键置换的任何上述基团：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代、硫代、卤代、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基、N-杂芳基和/或杂芳基烷基。此外，前述取代基中的每一者也可任选被一个或多个上述取代基取代。
如本文所用，符号
Figure BDA0003116000890000321
(下文可以被称为“连接点键”)表示作为两个化学实体之间的连接点的键，其中的一个化学实体被描绘为与连接点键连接，且其中的另一个化学实体未被描绘为与连接点键连接。例如，
Figure BDA0003116000890000322
表示化学实体“XY”经由连接点键与另一化学实体键合。此外，可以通过推断指定与未描述的化学实体的具体连接点。例如，由其中R3是H或
Figure BDA0003116000890000323
的化合物CH3-R3可推断当R3是“XY”时，连接点键是与描绘R3与CH3键合的键相同的键。
“稠合”是指与本发明的化合物中现有的环结构稠合的本文描述的任何环结构。当稠合环是杂环基环或杂芳基环时，在成为稠合杂环基环或稠合杂芳基环的一部分的现有环结构上的任何碳原子可以被氮原子置换。
以下描述包括可用于理解本发明的信息。这并非承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者明确或隐含提到的任何出版物是现有技术。
本公开的化合物
本公开的化合物可用于调节雄激素受体(AR)。进一步地，本公开的化合物可用于治疗各种疾病和病状，包括但不限于癌症。在一些实施方案中，所述癌症是前列腺癌或乳腺癌。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(I)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000331
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000351
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IB)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000381
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷基-NH2、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)或(R14和R16)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IC)的结构的化合物
Figure BDA0003116000890000401
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CCl2R10、-CCl3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷基-NH2、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)或(R14和R16)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(II)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000431
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-或-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000451
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-或-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-NH2；或者R14和R16合起来形成3至6元杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IIB)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000471
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-NH2；或者R14和R16合起来形成3至6元杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(III)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000491
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IIIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000511
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或–N(COCH3)-；W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(IV)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000531
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(V)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000551
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(VA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000571
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-OH、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-NR14COOR16、-NR14CONR14R15、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H、C1-C6烷基、-CO(C1-C6烷基)；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或–COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(VI)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000581
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂环基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(A)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000601
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(B)的结构的化合物
Figure BDA0003116000890000611
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元饱和或部分饱和的单环杂环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R16是氢或C1-C3烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在式(I)、(IC)、(II)、(III)、(IIIA)、(IV)、(V)、(VI)、(A)或(B)的化合物的一个实施方案中，–V-L是–CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、–CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。
在式(I)、(IC)、(II)、(III)、(IIIA)、(IV)、(V)、(VI)、(A)或(B)的化合物的一个实施方案中，–Y-W-是键、–OCH2-、–OCH2CH2-、–OCH(CH3)-、-NH-、–NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
在式(I)、(IC)、(II)、(III)、(IIIA)、(IV)、(V)、(VI)、(A)或(B)的化合物的一个实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(C)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000631
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
X是键、(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
D是–NH或-NR3；
U各自独立地为O、S或NR16；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2或3；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(D)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000651
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1或2个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基；
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000661
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000662
Figure BDA0003116000890000663
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-I)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000671
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000681
Figure BDA0003116000890000682
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CHClCH2-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
在式(A)-(C)或(E-1)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-NHCO(C1-C3烷基)。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(F)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000691
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000692
Figure BDA0003116000890000693
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢或卤素；
R1和R2各自独立地为卤素或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(G)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000701
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：C是
Figure BDA0003116000890000702
Figure BDA0003116000890000703
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-，且L是氢；
或者替代地，V是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，且L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在一个实施方案中，本公开提供了包含(G-I)的结构的化合物
Figure BDA0003116000890000711
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000721
Figure BDA0003116000890000722
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(G-II)的结构的化合物
Figure BDA0003116000890000731
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000732
Figure BDA0003116000890000733
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(H)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000741
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C-I是
Figure BDA0003116000890000742
Figure BDA0003116000890000743
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(H-I)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000751
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C-I是
Figure BDA0003116000890000752
Figure BDA0003116000890000753
Figure BDA0003116000890000761
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-II)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000771
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000772
Figure BDA0003116000890000773
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2；
其中当C-R3是
Figure BDA0003116000890000781
时，R2A和R2B不都是Cl。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-III)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000782
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000783
Figure BDA0003116000890000784
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2；
其中当C-R3是
Figure BDA0003116000890000791
且R2A和R2B中的一者是Cl时，则R2A和R2B中的另一者不是-CN。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-IV)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000792
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000801
Figure BDA0003116000890000802
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-V)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000811
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000812
Figure BDA0003116000890000813
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2；
其中当C-R3是
Figure BDA0003116000890000821
时，R2A和R2B不都是Cl。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-VI)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000822
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000823
Figure BDA0003116000890000824
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2；
其中当C-R3是
Figure BDA0003116000890000831
且R2A和R2B中的一者是Cl时，则R2A和R2B中的另一者不是-CN。
在一个实施方案中，本公开提供了包含式(E-VII)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890000832
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890000841
Figure BDA0003116000890000842
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2。
在式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(II)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IIIA)、(IV)、(V)、(VA)或(VI)(表示为式“(I)-(VI)”)的化合物的一个实施方案中，A和B各自独立地为5或6元芳基或杂芳基。在一个实施方案中，A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩。在一个实施方案中，A和B各自为苯基。
在另一实施方案中，A具有与X和Y的间位或对位连接性。在一些实施方案中，B具有与X和Z的间位或对位连接性。
在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，A和B是苯基，并且具有如下所示的连接性之一：
Figure BDA0003116000890000851
在式(I)-(VA)和(A)(例如，式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(II)、(IIA)、(IIB)、(III)、(IIIA)、(IV)、(V)(VA)和(A))的化合物的一个实施方案中，C是芳基或杂芳基。在一些实施方案中，C是5至10元芳基或杂芳基。在其它实施方案中，C是芳基。在一些实施方案中，C是苯基或萘基。在其它实施方案中，C是芳基。在一些实施方案中，C是苯基。
在式(I)-(VA)和(A)的化合物的一个实施方案中，C是杂芳基。在一个实施方案中，C是单环或双环杂芳基。在另一实施方案中，C是单环杂芳基。在一些实施方案中，C是5或10元杂芳基。在一些实施方案中，C是任选被1、2、3、4或5个R3取代的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，C是含有1、2或3个选自O、S或N的杂原子的5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个R3取代。在一些实施方案中，C是含有1或2个选自O、S或N的杂原子的5或6元杂芳基，其中所述杂芳基任选被1、2、3、4或5个R3取代。
在式(I)-(VA)、(A)或(D)的化合物的一个实施方案中，C是各自任选被1、2、3、4或5个R3取代的吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。在一个实施方案中，被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。在一个实施方案中，C是各自被1、2、3、4或5个R3取代的吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。
在式(I)-(VA)、(A)或(D)的化合物的一个实施方案中，C选自
Figure BDA0003116000890000861
Figure BDA0003116000890000871
其中R3a是C1-C3烷基。在式(I)-(VA)、(A)或(D)的化合物的一个实施方案中，C选自
Figure BDA0003116000890000872
Figure BDA0003116000890000873
其中R3a是C1-C3烷基。
在式(I)-(VA)、(A)或(D)的化合物的一个实施方案中，C是
Figure BDA0003116000890000874
Figure BDA0003116000890000881
在一个实施方案中，C是
Figure BDA0003116000890000882
或呈其互变异构形式
Figure BDA0003116000890000883
在一个实施方案中，C是
Figure BDA0003116000890000884
或呈其互变异构形式
Figure BDA0003116000890000885
在式(I)-(IV)的化合物的一个实施方案中，C是杂环基。在一个实施方案中，C是饱和或部分饱和的杂环。在一些实施方案中，C是单环的或双环的。在一些实施方案中，C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂环基。
在式(I)-(VA)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，C是咪唑烷、咪唑烷-二酮或二氢噁唑。在一个实施方案中，C选自
Figure BDA0003116000890000886
在式(I)-(VA)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，C是
Figure BDA0003116000890000887
D是–O–、–NH–或-NR3–；且U各自独立地为O、S或NR16。在一个实施方案中，D是–NH–或-NR3–。在一些实施方案中，至少一个U是O。在其它实施方案中，每个U是O。在一些实施方案中，至少一个R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
在式(I)-(VA)的化合物的一个实施方案中，C是芳基。在一些实施方案中，C是苯基或萘基。在式(I)-(VA)或(A)的化合物的一个实施方案中，C是苯基。
在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，C是双环杂芳基或杂环基。在一个实施方案中，C是
Figure BDA0003116000890000891
Figure BDA0003116000890000892
在式(I)的化合物的一个实施方案中，Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，Z是-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一些实施方案中，Z是-C(＝O)-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一个实施方案中，Z是-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一些实施方案中，Z是键、-CH2-、-O-或-NCH3-。在一些实施方案中，Z是键、-CH2-、-O-或-NH-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，Z是-O-。如本文所用，“式(I)-(IV)和(A)-(H-I)的化合物”是指式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(II)、(IIA)、(IIIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(A)、(A-I)、(B)-(D)、(E)、(E-I)-(E-VII)、(F)、(G)、(G-I)、(G-II)、(H)和(H-I)的化合物。
在式(I)的化合物的一个实施方案中，Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，Y是-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一些实施方案中，Y是-C(＝O)-。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一个实施方案中，Y是-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。在一些实施方案中，Y是键、-CH2-、-O-或-NCH3-。在一些实施方案中，Y是键、-CH2-、-O-或-NH-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，Y是-O-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，V是键、-(CR8aR9a)m-或-C(＝O)-。在一些实施方案中，V是键或-(CR8aR9a)m-。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中m是1、2或3。在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一个实施方案中，V是-(CR8aR9a)m-，其中R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者在同一碳原子上或在不同碳原子上的R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。
在式(I)-(IIB)和(VA)的化合物的一个实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，它们各自任选被–OH、卤素或C1-C3烷基中的一者或多者取代。在其它实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(OH)CH2-或-CH2CH2CH2-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，V是-CH2-或-CH2CH2-。
在式(I)-(VI)和(A)-(D)的化合物的一些实施方案中，V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或者V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，L是氢、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、-O(C1-C3烷基)、-NR11R12或-CONR11R12。在一个实施方案中，L是氢、卤素、-CF2H、-CF3、-CN、-O(C1-C3烷基)、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-CONH2、-CONH(C1-C3烷基)或-CON(C1-C3烷基)2。在一些实施方案中，L是氢、卤素、-CF3或–NH2。
在式(IC)和(IIIA)的化合物的一些实施方案中，L是卤素、-CCl3、-CCl2、-CF3或–NH2。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，L是卤素、-CF3或–NH2。在一个实施方案中，L是氢或卤素。在一个实施方案中，L是卤素。在其它实施方案中，L是Cl或Br。在一个实施方案中，L是Cl。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，W是键。在一个实施方案中，W是-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-。在一个实施方案中，W是-(CR8aR9a)m-，其中m是1、2或3。在一些实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-，其中R7是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-，其中R7是H或C1-C3烷基。在一个实施方案中，W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-、-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-。在式(I)-(VI)和(A)-(E-VI)的化合物的一个实施方案中，W是键、-CH2-或-C(CH3)H-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，W是-CH2-或-C(CH3)H-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，–Y-W-是键、–OCH2-、–OCH2CH2-、–OCH(CH3)-、-NH-、–NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，–Y-W-是–OCH2-、–OCH2CH2-或–OCH(CH3)-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；且
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；且
L是卤素、-NH2或-CF3。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，–Z-V-L是–Z-CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2CH2Cl、–Z-CH2CH2NH2或-Z-CH2CH2CH2NH2，其中Z是键、-O-、–NH-或–N(COCH3)-。在一个实施方案中，–Z-V-L是–OCH3。
在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，–Z-V-L是–O-CH2CH2Cl或-O-CH2CH2CH2Cl。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，-V-L是–CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、–CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。在一个实施方案中，-V-L是-CH3。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-。在一个实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-，其中R7是H或C1-C6烷基。在一些实施方案中，X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-。在一些实施方案中，X是键或-(CR5R6)t-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-NH-或–N(C1-C6烷基)-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-NH-、–N(CH3)-、–N(CH2CH3)-、–N(iPr)-或–N(tBu)-。在一些实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，X是-CH2-、-C(CH3)H-或-C(CH3)2-。在一个实施方案中，X是-C(CH3)2-。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16、-(C1-C3烷基)-SO2R16、3至7元碳环基、3至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、任选取代的–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、任选取代的–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16或任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2R16。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16或-(C1-C3烷基)-SO2R16。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基或-CONR14R15。在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或甲基。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH或甲基。
在式(I)-(VI)和(A)-(E-I)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自为卤素、甲基、-CF3或-CN。在式(I)-(VI)和(A)-(F)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自为卤素或-CN。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，R1和R2中的至少一者是Cl或-CN。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，R1和R2中的至少两者各自独立地为Cl或-CN。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自为Cl或-CN。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R1和R2各自独立地为任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R1和R2各自独立地为3至7元碳环基、3至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R1具有如下面针对X和Y所示出的连接性之一：
Figure BDA0003116000890000951
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R2具有如下面针对X和Z所示出的连接性之一：
Figure BDA0003116000890000952
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，n1是0、1或2。在一些实施方案中，n1是0或1。在其它实施方案中，n1是0。在一些实施方案中，n1是1。在一个实施方案中，n1和n2的总和是0、1、2、3或4。在一些实施方案中，n1和n2的总和是1、2、3或4。在一个实施方案中，n1和n2的总和是2。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，n2是0、1或2。在一些实施方案中，n2是1或2。在其它实施方案中，n2是0。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。
在(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一些实施方案中，n3是1、2、3、4或5。在一些实施方案中，n3是1、2、3或4。在一个实施方案中，n3是1、2或3。在一个实施方案中，n3是1或2。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16。在另一实施方案中，R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的C1-C3烷氧基、任选取代的–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、任选取代的–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C3烷基)-SO2R16。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R3选自-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16或任选取代的-SO2R16；其中R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基。在一个实施方案中，R3选自-NR14SO2R16、-(C1-C6烷基)NR14SO2R16或-SO2R16；其中R16是氢、C1-C3烷基、-(C1-C3烷基)-NH2、C3-C6环烷基或苯基。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一些实施方案中，R3选自F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3选自F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在另一实施方案中，R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。在一个实施方案中，R3是氧代、＝S、＝NR16、C1-C3烷基、-SO2(C1-C3烷基)或-NHSO2(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，R3中的至少一个是氧代、＝S或＝NR16。在一个实施方案中，R3中的至少一个是氧代、＝S或＝NR16，其中R16是H或C1-C3烷基。
在式(I)-(VI)和(A)-(E-VII)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。在式(I)-(VI)和(A)-(E-VII)的化合物的一个实施方案中，R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，sp3碳上的R3各自选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。当sp3碳上的R3是氧代、＝S或＝NR16时，碳变成sp2。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，sp2碳上的R3各自选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。
在式(I)-(VI)、(A)、(A-I)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，氮原子上的R3各自选自C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、-(C1-C3烷基)-OH、-(C1-C3烷基)-NR13R14、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。
在式(I)-(VI)和(A)-(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。在一个实施方案中，至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
在式(I)-(VI)和(A)-(E-II)的化合物的一个实施方案中，R3不是氢。
在式(I)-(VI)和(A)-(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-NCH3SO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-N(CH3)SO2CH2CH3。在式(I)-(VI)和(A)-(G-II)的化合物的一个实施方案中，至少一个R3是-SO2CH3、-NHSO2CH3或-NCH3SO2CH3。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的一个实施方案中，R3是杂环基。在一个实施方案中，R3是选自
Figure BDA0003116000890001011
的杂环基。
在式(IB)、(IC)、(IIA)或(IIB)的化合物的一个实施方案中，R3是-NR14SO2R16，其中R14和R16一起形成包括氮和硫原子的5或6元环。
在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)的化合物的一个实施方案中，R3是-NR14SO2R16，其中R16是任选取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3是-NR14SO2R16，其中R16是任选被一个或多个选自卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、-SCH3的基团取代的C1-C6烷基。在一个实施方案中，R3是-NR14SO2R16，其中R16是被-NH2取代的C1-C3烷基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基。在一个实施方案中，R5和R6是氢、卤素、-OH或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、F、-OH或C1-C3烷基。在一个实施方案中，R5和R6各自独立地为氢、F、-OH或甲基。在一个实施方案中，R5和R6各自为H。在一个实施方案中，R5和R6各自为甲基。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，R5和R6各自为H或甲基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R7是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R7是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。在一些实施方案中，R7是氢或C1-C6烷基。在一些实施方案中，R7是氢或C1-C4烷基。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，R7是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或者R8a和R9a合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基。在一些实施方案中，R8a和R8b各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基。在一个实施方案中，R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15。在式(IB)、(IC)、(III)或(IIIA)的化合物的一个实施方案中，R8a和R9a不是–OH。在一个实施方案中，R8a和R9a不是–OH。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R7和R8a合起来形成任选取代的3至7元杂环。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基。
在式(I)-(IIB)的化合物的一个实施方案中，R10是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R10是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基。在一些实施方案中，R10是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(IIB)的化合物的一个实施方案中，R11和R12各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R11和R12各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中。R11和R12各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中。R11和R12各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(IIB)的化合物的一个实施方案中，R11和R12合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R11和R12合起来形成任选取代的3至7元杂环基。在其它实施方案中，R11和R12合起来形成3至7元杂环基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R13和R14各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R13和R14各自独立地为氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R15是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一个实施方案中，R15是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基或任选取代的C2-C6炔基。在一些实施方案中，R15是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基。在一些实施方案中，R15是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R14和R15合起来形成任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R14和R15合起来形成任选取代的3至7元杂环基。在其它实施方案中，R14和R15合起来形成3至7元杂环基。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，R16是氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。在一些实施方案中，R16是氢或C1-C3烷基。
在式(I)-(IIIA)的化合物的一个实施方案中，m是1或2。
在式(I)-(VI)和(A)-(F)的化合物的一个实施方案中，t是1或2。在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，t是1。
在式(I)-(VI)、(A)、(B)和(C)的化合物的一个实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。在另一实施方案中，任选的取代基选自卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-NH2、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，A和B各自为单环状环。
在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，B是苯基、吡啶基或嘧啶基。
在式(I)-(IIIA)的化合物的一个实施方案中，Z和V不都是键。
在式(I)-(VI)、(A)-(C)的化合物的一个实施方案中，Y和W不都是键。
在式(I)-(VI)的化合物的一个实施方案中，C是4至10元环。
在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。在一个实施方案中，X是-CH2-、-C(CH3)H-或-C(CH3)2-。在一些实施方案中，X是-C(CH3)2-。
在式(D)-(H)的化合物的一个实施方案中，X是–NR7-。在一个实施方案中，X是-NH-、–N(CH3)-、–N(CH2CH3)-、–N(iPr)-或–N(tBu)-。
在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，Y是–O-。在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，Z是–O-。在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，Y和Z均为–O-。
在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，-V-L是CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl或–CH3。在一些实施方案中，-V-L是CH2CH2Cl或-CH2CH2CH2Cl。
在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，n1是0。
在式(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，n2是0、1或2。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是2，且R2各自在Z的邻位。在其它实施方案中，n2是2，且R2各自在Z的邻位，其中R2是卤素或–CN。
在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物可以是立体异构体。例如，如果X是-(CR5R6)-，且R5和R6不同，则与R5和R6连接的碳可呈S构型或R构型。
在式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物的一些实施方案中，氢原子可以被氘原子置换。
在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自下表A或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A3、A5、A7、A13、A17、A18、A22、A23、A24、A25、A28、A30、A31、A32、A34、A35、A38、A40、A41、A42、A45、A49、A52、A53、A54、A56、A57、A58、A62、A63、A64、A65、A68、A73、A74、A75或A76或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1、A2、A4、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A19、A20、A21、A26、A27、A29、A33、A36、A37、A39、A43、A44、A46、A47、A48、A50、A51、A55、A59、A60、A61、A66、A67、A69、A70、A71、A72、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96或A97或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A98-A186或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A187-A211或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1-A211或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A212-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
在式(I)-(VA)、(A)、(A-I)或(D)-(H-I)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
表A.化合物
Figure BDA0003116000890001071
Figure BDA0003116000890001081
Figure BDA0003116000890001091
Figure BDA0003116000890001101
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Figure BDA0003116000890001171
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Figure BDA0003116000890001241
Figure BDA0003116000890001251
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Figure BDA0003116000890001321
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Figure BDA0003116000890001391
在式(I)-(IV)、(VI)、(B)或(C)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自下表B或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(IV)、(VI)、(B)或(C)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物B1、B2、B3或B6或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(IV)、(VI)、(B)或(C)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物B4、B5、B7、B8、B9、B10或B11或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在式(I)-(IV)、(VI)、(B)或(C)的化合物的一个实施方案中，所述化合物选自化合物B1-B11或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
表B.化合物
Figure BDA0003116000890001392
Figure BDA0003116000890001401
Figure BDA0003116000890001411
在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(II)、(IIA)、(IIIA)、(IIB)、(III)、(IV)、(IVA)、(V)、(VA)、(VI)、(A)、(A-I)、(B)-(D)、(E)、(E-I)-(E-VII)、(F)、(G)、(G-I)、(G-II)、(H)和(H-I)(“式(I)-(VI)和(A)-(H-I)”)中的任一者的化合物或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A3、A5、A7、A13、A17、A18、A22、A23、A24、A25、A28、A30、A31、A32、A34、A35、A38、A40、A41、A42、A45、A49、A52、A53、A54、A56、A57、A58、A62、A63、A64、A65、A68、A73、A74、A75、A76、B1、B2、B3或B6的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A1、A2、A4、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A19、A20、A21、A26、A27、A29、A33、A36、A37、A39、A43、A44、A46、A47、A48、A50、A51、A55、A59、A60、A61、A66、A67、A69、A70、A71、A72、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、B4、B5、B7、B8、B9、B10或B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A98-A186的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A187-A211的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A212-A234的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A1-A211或B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及选自化合物A1-A234或B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本公开提供了药物组合物，其包含药学上可接受的载体或药学上可接受的赋形剂以及式(D)-(H-I)中任一者的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
治疗用途
本发明化合物可应用于许多方法中。例如，在一些实施方案中，所述化合物可用于调节雄激素受体(AR)的方法中。因此，在一个实施方案中，本公开提供了前述式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物中的任一者或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药用于调节雄激素受体(AR)活性的用途。例如，在一些实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是在哺乳动物细胞中进行的。调节雄激素受体(AR)可在有需要的受试者(例如，哺乳动物受试者)中进行，并且可用于治疗任何所描述的病状或疾病。
在一个实施方案中，所述调节AR是与AR结合。在其它实施方案中，所述调节AR是抑制AR。
在一个实施方案中，所述调节AR是调节AR N末端结构域(NTD)。在一个实施方案中，所述调节AR是与AR NTD结合。在其它实施方案中，所述调节AR是抑制AR NTD。在一个实施方案中，所述调节AR是调节AR N末端结构域(NTD)。在一些实施方案中，所述调节AR是抑制雄激素受体N末端结构域(NTD)的反式激活。
在其它实施方案中，调节雄激素受体(AR)活性是用于治疗至少一种选自由以下组成的组的适应症：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩、年龄相关性黄斑变性及其组合。例如，在一些实施方案中，所述适应症是前列腺癌。在其它实施方案中，所述前列腺癌是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。而在其它实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在其它实施方案中，所述脊髓和延髓肌肉萎缩是肯尼迪病(Kennedy’sdisease)。在其它实施方案中，所述前列腺癌是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。而在其它实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌。在其它实施方案中，所述脊髓和延髓肌肉萎缩是肯尼迪病。
在本公开的一个实施方案中，提供了治疗有需要的患者的与细胞增殖相关的病状的方法，其包括对有需要的受试者施用式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本发明提供了治疗癌症或肿瘤的方法。在另一实施方案中，本发明提供了治疗前列腺癌或乳腺癌的方法。
在本公开的一个实施方案中，提供了减少、抑制或改善增殖的方法，其包括施用治疗有效量的式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少、抑制或改善是体内的。在另一实施方案中，所述减少、抑制或改善是体外的。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的细胞是癌细胞。在一个实施方案中，所述癌细胞是前列腺癌细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌细胞是原发性/局限性前列腺癌(新诊断或早期)、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌(例如，对初级疗法无反应的前列腺癌)、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、进展期前列腺癌(例如，针对复发性前列腺癌去势后)、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌细胞是原发性/局限性前列腺癌(新诊断或早期)、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌(例如，对初级疗法无反应的前列腺癌)、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌(例如，针对复发性前列腺癌去势后)、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的细胞。在另一实施方案中，所述前列腺癌细胞是转移性去势抵抗性前列腺癌的细胞。在其它实施方案中，所述前列腺癌细胞是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌细胞。在一个实施方案中，所述癌细胞是乳腺癌细胞。
在一个实施方案中，与细胞增殖相关的病状或疾病是癌症。在本文公开的任一种方法的一个实施方案中，所述癌症选自由以下组成的组：前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩和年龄相关性黄斑变性。在一个实施方案中，所述病状或疾病是前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在一个实施方案中，前列腺癌选自原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在另一实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌细胞或非雄激素依赖性前列腺癌。在一个实施方案中，所述病状或疾病是乳腺癌。
在本公开的另一实施方案中，提供了减少或阻止肿瘤生长的方法，其包括使肿瘤细胞与治疗有效量的(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体接触。
在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括减小肿瘤体积。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括完全消除肿瘤。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括使现有的肿瘤停止或中止生长。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率。在一个实施方案中，减少或阻止肿瘤生长包括降低肿瘤生长速率，以使得采用本文公开的方法治疗患者之前的肿瘤生长速率(r1)比所述治疗之后的肿瘤生长速率(r2)快，使得r1>r2。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的减少或阻止是体内的。在另一实施方案中，治疗是体外的。
在一个实施方案中，本文公开的方法中的肿瘤细胞选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。在一个实施方案中，所述肿瘤细胞是前列腺癌肿瘤细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌肿瘤细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在一个实施方案中，所述前列腺癌肿瘤细胞是原发性/局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、转移性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌的肿瘤细胞。在其它实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是雄激素依赖性前列腺癌或非雄激素依赖性前列腺癌。在另一实施方案中，所述肿瘤细胞是乳腺癌肿瘤细胞。
根据另一实施方案，提供了式(I)-(VI)和(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体在制备用于调节雄激素受体(AR)的药物中的用途。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物提供了代谢稳定性。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝微粒体(HLM)中的体外代谢清除率小于约500μL/min/mg蛋白、小于约450μL/min/mg蛋白、小于约400μL/min/mg蛋白、小于约350μL/min/mg蛋白、小于约300μL/min/mg蛋白、小于约250μL/min/mg蛋白、小于约225μL/min/mg蛋白或小于约200μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率小于约200μL/min/mg蛋白、小于约190μL/min/mg蛋白、小于约180μL/min/mg蛋白、小于约170μL/min/mg蛋白、小于约160μL/min/mg蛋白、小于约150μL/min/mg蛋白、小于约140μL/min/mg蛋白、小于约130μL/min/mg蛋白、小于约120μL/min/mg蛋白、小于约110μL/min/mg蛋白、小于约100μL/min/mg蛋白、小于约90μL/min/mg蛋白、小于约80μL/min/mg蛋白、小于约70μL/min/mg蛋白、小于约60μL/min/mg蛋白或小于约50μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率小于约50μL/min/mg蛋白、小于约48μL/min/mg蛋白、小于约45μL/min/mg蛋白、小于约40μL/min/mg蛋白、小于约35μL/min/mg蛋白、小于约30μL/min/mg蛋白、小于约25μL/min/mg蛋白、小于约20μL/min/mg蛋白或小于约15μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白、小于约14μL/min/mg蛋白、小于约13μL/min/mg蛋白、小于约12μL/min/mg蛋白、小于约11μL/min/mg蛋白或小于约10μL/min/mg蛋白。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/mg蛋白至约12μL/min/mg蛋白的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率小于48μL/min/mg蛋白。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率在约12μL/min/mg蛋白至约48μL/min/mg蛋白的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HLM中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/mg蛋白至约48μL/min/mg蛋白的范围内。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝微粒体(MLM)中的体外代谢清除率小于约500μL/min/mg蛋白、小于约450μL/min/mg蛋白、小于约400μL/min/mg蛋白、小于约350μL/min/mg蛋白、小于约300μL/min/mg蛋白、小于约250μL/min/mg蛋白、小于约225μL/min/mg蛋白或小于约200μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于约200μL/min/mg蛋白、小于约190μL/min/mg蛋白、小于约180μL/min/mg蛋白、小于约170μL/min/mg蛋白、小于约160μL/min/mg蛋白、小于约150μL/min/mg蛋白、小于约140μL/min/mg蛋白、小于约130μL/min/mg蛋白、小于约120μL/min/mg蛋白、小于约110μL/min/mg蛋白、小于约100μL/min/mg蛋白、小于约90μL/min/mg蛋白、小于约80μL/min/mg蛋白、小于约70μL/min/mg蛋白、小于约60μL/min/mg蛋白或小于约50μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于约50μL/min/mg蛋白、小于约48μL/min/mg蛋白、小于约45μL/min/mg蛋白、小于约40μL/min/mg蛋白、小于约35μL/min/mg蛋白、小于约30μL/min/mg蛋白、小于约25μL/min/mg蛋白、小于约20μL/min/mg蛋白或小于约15μL/min/mg蛋白。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白、小于约14μL/min/mg蛋白、小于约13μL/min/mg蛋白、小于约12μL/min/mg蛋白、小于约11μL/min/mg蛋白或小于约10μL/min/mg蛋白。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/mg蛋白至约12μL/min/mg蛋白的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于48μL/min/mg蛋白。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率在约12μL/min/mg蛋白至约48μL/min/mg蛋白的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/mg蛋白至约48μL/min/mg蛋白的范围内。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的MLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞(HH)中的体外代谢清除率小于约500μL/min/百万个细胞、小于约450μL/min/百万个细胞、小于约400μL/min/百万个细胞、小于约350μL/min/百万个细胞、小于约300μL/min/百万个细胞、小于约250μL/min/百万个细胞、小于约225μL/min/百万个细胞或小于约200μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约200μL/min/百万个细胞、小于约190μL/min/百万个细胞、小于约180μL/min/百万个细胞、小于约170μL/min/百万个细胞、小于约160μL/min/百万个细胞、小于约150μL/min/百万个细胞、小于约140μL/min/百万个细胞、小于约130μL/min/百万个细胞、小于约120μL/min/百万个细胞、小于约110μL/min/百万个细胞、小于约100μL/min/百万个细胞、小于约90μL/min/百万个细胞、小于约80μL/min/百万个细胞、小于约70μL/min/百万个细胞、小于约60μL/min/百万个细胞或小于约50μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约50μL/min/百万个细胞、小于约48μL/min/百万个细胞、小于约45μL/min/百万个细胞、小于约40μL/min/百万个细胞、小于约35μL/min/百万个细胞、小于约30μL/min/百万个细胞、小于约25μL/min/百万个细胞、小于约20μL/min/百万个细胞或小于约15μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物在HH中的体外代谢清除率小于约15μL/min/百万个细胞、小于约14μL/min/百万个细胞、小于约13μL/min/百万个细胞、小于约12μL/min/百万个细胞、小于约11μL/min/百万个细胞、小于约10μL/min/百万个细胞、小于约9μL/min/百万个细胞、小于约8μL/min/百万个细胞、小于约8μL/min/百万个细胞、小于约6μL/min/百万个细胞或小于约5μL/min/百万个细胞。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/百万个细胞至约4μL/min/百万个细胞的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于18μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率在约4μL/min/百万个细胞至约18μL/min/百万个细胞的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/百万个细胞至约18μL/min/百万个细胞的范围内。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约10μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约5μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约10μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于约5μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞(MH)中的体外代谢清除率小于约500μL/min/百万个细胞、小于约450μL/min/百万个细胞、小于约400μL/min/百万个细胞、小于约350μL/min/百万个细胞、小于约300μL/min/百万个细胞、小于约250μL/min/百万个细胞、小于约225μL/min/百万个细胞或小于约200μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约200μL/min/百万个细胞、小于约190μL/min/百万个细胞、小于约180μL/min/百万个细胞、小于约170μL/min/百万个细胞、小于约160μL/min/百万个细胞、小于约150μL/min/百万个细胞、小于约140μL/min/百万个细胞、小于约130μL/min/百万个细胞、小于约120μL/min/百万个细胞、小于约110μL/min/百万个细胞、小于约100μL/min/百万个细胞、小于约90μL/min/百万个细胞、小于约80μL/min/百万个细胞、小于约70μL/min/百万个细胞、小于约60μL/min/百万个细胞或小于约50μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约50μL/min/百万个细胞、小于约48μL/min/百万个细胞、小于约45μL/min/百万个细胞、小于约40μL/min/百万个细胞、小于约35μL/min/百万个细胞、小于约30μL/min/百万个细胞、小于约25μL/min/百万个细胞、小于约20μL/min/百万个细胞或小于约15μL/min/百万个细胞。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约15μL/min/百万个细胞、小于约14μL/min/百万个细胞、小于约13μL/min/百万个细胞、小于约12μL/min/百万个细胞、小于约11μL/min/百万个细胞、小于约10μL/min/百万个细胞、小于约9μL/min/百万个细胞、小于约8μL/min/百万个细胞、小于约8μL/min/百万个细胞、小于约6μL/min/百万个细胞或小于约5μL/min/百万个细胞。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/百万个细胞至约4μL/min/百万个细胞的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于18μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率在约4μL/min/百万个细胞至约18μL/min/百万个细胞的范围内。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率在约0.1μL/min/百万个细胞至约18μL/min/百万个细胞的范围内。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约17μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约7μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约17μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约7μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A或B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有如本文所述的在HLM、MLM、HH和MH中的体外代谢清除率的组合的任何化合物。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约17μL/min/百万个细胞，且在人肝细胞中的体外代谢清除率小于约10μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约7μL/min/百万个细胞，且在人肝细胞中的体外代谢清除率小于约5μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约17μL/min/百万个细胞，且在人肝细胞中的体外代谢清除率小于约10μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约7μL/min/百万个细胞，且在人肝细胞中的体外代谢清除率小于约5μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约20μL/min/mg蛋白，且在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约20μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约15μL/min/mg蛋白，在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约17μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约12μL/min/mg蛋白，在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约7μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于约11.55μL/min/mg蛋白，在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于约3.85μL/min/百万个细胞。
另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于约12μL/min/mg蛋白的HLM或MLM体外代谢清除率，和b)小于约4μL/min/百万个细胞的在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于12μL/min/mg蛋白的HLM或MLM体外代谢清除率，和b)小于4μL/min/百万个细胞的在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于约12μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率，和b)小于约4μL/min/百万个细胞的在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于约12μL/min/mg蛋白的HLM或MLM体外代谢清除率，和b)小于约4μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于约12μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率，和b)小于约4μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于12μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率，和b)小于4μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物具有a)小于12μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率，和b)小于4μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物具有小于约20μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率和小于约20μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物具有小于约15μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率、小于约17μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物具有小于约12μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率、小于约7μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物具有小于约11.55μL/min/mg蛋白的HLM和MLM体外代谢清除率、小于约3.85μL/min/百万个细胞的在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约120分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约110分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约100分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约90分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约80分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人、小鼠、大鼠、猴或狗微粒体中的体外半衰期大于约70分钟。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人微粒体中的体外半衰期大于约120分钟。
在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠微粒体中的体外半衰期大于约120分钟。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约120分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约110分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约100分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约90分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约80分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约70分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约60分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约50分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约40分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约30分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约20分钟。在一些实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠微粒体中的体外半衰期大于约10分钟。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约360分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约350分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约325分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约310分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约300分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约290分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约250分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约200分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约150分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约100分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在人肝细胞中的体外半衰期大于约80分钟。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约360分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约350分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约325分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约300分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约250分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约225分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约200分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约150分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约100分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约50分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在小鼠肝细胞中的体外半衰期大于约30分钟。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约360分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约350分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约325分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约300分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约250分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约225分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约200分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约150分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约100分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约50分钟。在一个实施方案中，所述化合物在大鼠肝细胞中的体外半衰期大于约30分钟。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于80分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于90分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于100分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于110分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于115分钟。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性大于120分钟。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在一个实施方案中，所述哺乳动物微粒体是人或小鼠微粒体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约50分钟至约200分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约80分钟至约180分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约100分钟至约160分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约110分钟至约150分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约110分钟至约140分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约110分钟至约130分钟的范围内。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约115分钟至约130分钟的范围内。在另一实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其在哺乳动物微粒体中的体外半衰期稳定性在约115分钟至约130分钟的范围内。在一个实施方案中，所述哺乳动物微粒体是人或小鼠微粒体。
在一个实施方案中，本公开提供了显示出阻断雄激素诱导的PSA-荧光素酶活性(PSA-荧光素酶测定)的化合物。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约4500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约4000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约3500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约3000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约2500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约2000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约950nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约900nM。
在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约890nM、小于约880nM、小于约870nM、小于约860nM、小于约850nM、小于约840nM、小于约830nM、小于约820nM、小于约810nM或小于约800nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约790nM、小于约780nM、小于约770nM、小于约760nM、小于约750nM、小于约740nM、小于约730nM、小于约720nM、小于约710nM或小于约700nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约690nM、小于约680nM、小于约670nM、小于约660nM、小于约650nM、小于约640nM、小于约630nM、小于约620nM、小于约610nM或小于约600nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约590nM、小于约580nM、小于约570nM、小于约560nM、小于约550nM、小于约540nM、小于约530nM、小于约520nM、小于约510nM或小于约500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约490nM、小于约480nM、小于约470nM、小于约460nM、小于约450nM、小于约440nM、小于约430nM、小于约420nM、小于约410nM或小于约400nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约390nM、小于约380nM、小于约370nM、小于约360nM、小于约350nM、小于约340nM、小于约330nM、小于约320nM、小于约310nM或小于约300nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约290nM、小于约280nM、小于约270nM、小于约260nM、小于约250nM、小于约240nM、小于约230nM、小于约220nM、小于约210nM或小于约200nM。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约200nM。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约80分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约2000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约90分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1500nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约100分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约105分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约900nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约110分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约850nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约115分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约800nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约115分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约750nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约120分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约120分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约650nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约120分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约600nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约120分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约550nM。在一个实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外半衰期大于约120分钟且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约500nM。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。在一个实施方案中，所述哺乳动物微粒体是人或小鼠微粒体。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM，且所述化合物的HLM或MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM，且所述化合物的HLM和MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM，且所述化合物在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM，且所述化合物在人和小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。
在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM；所述化合物的HLM或MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白；且所述化合物在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约800nM 0；所述化合物的HLM或MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白；且所述化合物在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在另一实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，或表A和B的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM；所述化合物的HLM或MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白；且所述化合物在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在一个实施方案中，所述化合物选自表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是表A和B的任何化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM；所述化合物的HLM或MLM体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白；且所述化合物在人或小鼠肝细胞中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。在一个实施方案中，所述化合物在HH中的体外代谢清除率小于4μL/min/百万个细胞，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约675nM。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外半衰期小于约350分钟。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在HH中的体外半衰期大于约320分钟，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。在一个实施方案中，所述化合物在HH中的体外半衰期大于约350分钟，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于15μL/min/mg蛋白。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于15μL/min/mg蛋白，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。在一个实施方案中，所述化合物在MLM中的体外代谢清除率小于15μL/min/mg蛋白，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约675nM。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于10μL/min/百万个细胞。在一个实施方案中，所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于8μL/min/百万个细胞。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于10μL/min/百万个细胞，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。在一个实施方案中，所述化合物在MH中的体外代谢清除率小于8μL/min/百万个细胞，且所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约675nM。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MLM中的体外半衰期大于约100分钟。在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外半衰期大于约100分钟。在一个实施方案中，所述化合物在MH中的体外半衰期大于约180分钟。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在MH中的体外代谢清除率在3μL/min/百万个细胞至约20μL/min/百万个细胞的范围内。在一个实施方案中，所述化合物在MH中的体外代谢清除率在3.2μL/min/百万个细胞至约18μL/min/百万个细胞的范围内。在一个实施方案中，所述化合物在MH中的体外代谢清除率在3.4μL/min/百万个细胞至约17μL/min/百万个细胞的范围内。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于650nM。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约640nM。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约635nM。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50在200nM至约700nM的范围内。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50在约250nM至约700nM的范围内。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50在约300nM至约700nM的范围内。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50在约350nM至约675nM的范围内。
在具体的实施方案中，本公开的化合物是具有式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的结构的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，且其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于525nM。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约500nM。在一个实施方案中，所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约450nM。
药物组合物和制剂
本公开还包括用于调节受试者中的雄激素受体(AR)的药物组合物。在一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本公开的一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自表A的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一个实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自表B的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A3、A5、A7、A13、A17、A18、A22、A23、A24、A25、A28、A30、A31、A32、A34、A35、A38、A40、A41、A42、A45、A49、A52、A53、A54、A56、A57、A58、A62、A63、A64、A65、A68、A73、A74、A75、A76、B1、B2、B3或B6的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A1、A2、A4、A6、A8、A9、A10、A11、A12、A14、A15、A16、A19、A20、A21、A26、A27、A29、A33、A36、A37、A39、A43、A44、A46、A47、A48、A50、A51、A55、A59、A60、A61、A66、A67、A69、A70、A71、A72、A77、A78、A79、A80、A81、A82、A83、A84、A85、A86、A87、A88、A89、A90、A91、A92、A93、A94、A95、A96、A97、B4、B5、B7、B8、B9、B10或B11的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A98-A186的化合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A187-A211的化合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A212-A234的化合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175和A177-A234的化合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A13、A57、A74、A93、A109、A112、A122、A126、A131、A134、A136、A137、A164、A168、A169、A170、A171、A172、A184、A185、A195和/或A204的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A1-A211或B1-B11的化合物。在具体的实施方案中，如本文所述的药物组合物包含一种或多种选自化合物A1-A234或B1-B11的化合物。
在一个实施方案中，如本文所述的包含一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗活性剂。在一个实施方案中，一种或多种另外的治疗活性剂选自可用于治疗癌症、神经疾病、以α-突触核蛋白的异常积累为特征的病症、衰老过程的病症、心血管疾病、细菌感染、病毒感染、线粒体相关疾病、智力迟钝、耳聋、失明、糖尿病、肥胖症、自身免疫性疾病、青光眼、莱伯遗传性视神经病变和类风湿性关节炎的治疗剂。
在一些实施方案中，所述一种或多种另外的治疗剂是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼；雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM–204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、乙酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP–6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、阿特朱单抗；促性腺素释放激素激动剂，包括但不限于醋酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲、贝氯特来、艾宗特来、FCE 28260、SKF105、111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐单抗(安维汀)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU–HDAC42；整联蛋白α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于舒尼替尼；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利司(alpelisib)、布帕利司(buparlisib)、艾代拉利司(idealisib)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD–4054；抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX–010(伊匹单抗)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX 427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV–330、ARV–110；雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC–14449；布罗莫结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI–894999、GSK25762、GS–5829；雄激素受体N末端结构域抑制剂，包括但不限于sintokamide；发射放射性治疗剂的α粒子，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、asoprisnil、lonaprisnil、乌利普雷、特拉普利酮；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；CDK4/6抑制剂，包括帕布昔利布、阿贝马昔布、瑞博西利；HER2受体拮抗剂，包括但不限于曲妥单抗、来那替尼(neratinib)；雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司。
在本公开进一步的实施方案中，提供了包含一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物以及药学上可接受的赋形剂或佐剂的药物组合物。出于多种目的，向组合物或制剂中添加药学上可接受的赋形剂和佐剂。在另一实施方案中，包含一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的药物组合物进一步包含药学上可接受的载体。在一个实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的赋形剂、粘结剂和/或稀释剂。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的赋形剂包括但不限于水、盐溶液、醇、聚乙二醇、明胶、乳糖、淀粉酶、硬脂酸镁、滑石粉、硅酸、粘性石蜡、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物可另外含有常规见于药物组合物中的其它辅助组分，其以本领域中确立的使用水平存在。因此，例如，所述药物组合物可含有另外的相容性药物活性材料，举例如止痒剂、收敛剂、局部麻醉剂或抗炎剂，或者可含有可用于本发明的组合物的各种剂型的物理配制的另外的材料，如染料、调味剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、增稠剂和稳定剂。然而，当此类材料被添加时，它们不应不适当地干扰本发明的组合物的组分的生物活性。可以将制剂灭菌，并且如果需要的话，将其与不与制剂的一种或多种寡核苷酸发生不利的相互作用的助剂混合，所述助剂例如为润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳香物质等。
出于本公开的目的，可以将本公开的化合物配制成以含有药学上可接受的载体、佐剂和媒介物的制剂的形式通过包括经口、肠胃外、通过吸入喷雾、外用或经直肠施用在内的多种方式施用。如本文所用的术语肠胃外包括采用多种输注技术的皮下、静脉内、肌内和动脉内注射。如本文所用的动脉内和静脉内注射包括通过导管施用。
可根据适于所需施用途径的常规程序配制本文公开的化合物。因此，本文公开的化合物可以呈诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制剂(formulatory agent)，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。本文公开的化合物也可以被配制为用于植入或注射的制品。因此，例如，所述化合物可以与合适的聚合物材料或疏水材料(例如，呈在可接受的油中的乳液的形式)或离子交换树脂一起配制，或者作为微溶的衍生物(例如，作为微溶盐)配制。替代地，活性成分可呈粉剂形式，用于在使用前用合适的媒介物(例如，无菌无热原水)进行配制。用于这些施用方法中的每一者的合适制剂可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，A.Gennaro编，第20版，Lippincott，Williams&Wilkins，Philadelphia，PA。
在某些实施方案中，采用已知的技术制备本公开的药物组合物，所述技术包括但不限于混合、溶解、制粒、制糖衣丸、磨细、乳化、包封、包埋或压片工艺。
在一个实施方案中，本公开提供了包含如本文公开的式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与药学上可接受的载体的组合的药物组合物。在一个实施方案中，合适的药学上可接受的载体包括但不限于惰性固体填充剂或稀释剂和无菌水溶液或有机溶液。药学上可接受的载体是本领域技术人员熟知的，并且包括但不限于约0.01至约0.1M且优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的生理盐水。此类药学上可接受的载体可以是水性或非水溶液、悬浮液和乳液。适用于本申请的非水溶剂的实例包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯(如油酸乙酯)。
适用于本申请的水性载体包括但不限于水、乙醇、醇/水溶液、甘油、乳液或悬浮液，包括生理盐水和缓冲介质。经口载体可以是酏剂、糖浆、胶囊、片剂等。
适用于本申请的液体载体可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂和加压化合物。活性成分可以被溶解或悬浮在药学上可接受的液体载体，如水、有机溶剂、这两者的混合物或药学上可接受的油或脂肪中。液体载体可含有其它合适的药物添加剂，如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。
适用于本申请的液体载体包括但不限于水(部分地含有如上的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二醇)及它们的衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于肠胃外施用，载体还可以包括油性酯，如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。无菌液体载体可用于包含用于肠胃外施用的化合物的无菌液体形式中。用于本文公开的加压化合物的液体载体可以是卤代烃或其它药学上可接受的推进剂。
适用于本申请的固体载体包括但不限于惰性物质如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露糖醇等。固体载体可进一步包括一种或多种充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、助压剂、粘结剂或片剂崩解剂的物质；它也可以是包封材料。在粉剂中，所述载体可以是与细碎活性化合物混合的细碎固体。在片剂中，活性化合物与具有必要压缩特性的载体以合适的比例混合在一起，并被压实成所需的形状和尺寸。所述粉剂和片剂优选含有多达99％的活性化合物。合适的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、聚乙烯吡咯烷、低熔点蜡和离子交换树脂。片剂可通过任选地与一种或多种辅助成分一起压制或模制来制备。压制片剂可通过在合适的机器中压制呈诸如粉末或颗粒的自由流动形式的活性成分来制备，所述活性成分任选地与粘结剂(例如，聚维酮、明胶、羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂混合在一起。模制片剂可通过在合适的机器中对用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物进行模制来制备。片剂可任选被包衣或刻痕，并且可被配制成利用例如变化比例的羟丙基甲基纤维素提供其中的活性成分的缓慢或受控释放，从而提供所需的释放曲线。片剂可任选地具有肠溶包衣，以提供在除了胃以外的肠道的部分中的释放。
适用于本申请的肠胃外载体包括但不限于氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏液和不挥发性油。静脉内载体包括体液(fluid)和营养补充剂、电解质补充剂，如基于林格氏右旋糖的那些等。也可以存在防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。
可根据需要采用本领域中已知的常规技术将适用于本申请的载体与崩解剂、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂等混合。如本领域众所周知的，所述载体也可以使用不与所述化合物发生不利反应的方法来灭菌。
可将稀释剂添加到本发明的制剂中。稀释剂增大固体药物组合物和/或组合的体积，并且可以使患者和护理人员更容易操纵含有所述组合物和/或组合的药物剂型。用于固体组合物和/或组合的稀释剂包括例如微晶纤维素(例如，AVICEL)、微细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸钙、硫酸钙、糖、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、二碱式磷酸钙二水合物、三碱式磷酸钙、高岭土、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖糊精、甘露糖醇、聚甲基丙烯酸酯(例如，EUDRAGIT(r))、氯化钾、粉状纤维素、氯化钠、山梨糖醇和滑石粉。
另外的实施方案涉及药物制剂，其中所述制剂选自由固体、粉剂、液体和凝胶组成的组。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是固体(例如，粉剂、片剂、胶囊、颗粒和/或聚集体)。在某些此类实施方案中，固体药物组合物包含一种或多种本领域中已知的成分，包括但不限于淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘结剂和崩解剂。
压实成诸如片剂的剂型的固体药物组合物可包括具有包括在压制后帮助将活性成分和其它赋形剂粘结在一起的功能的赋形剂。用于固体药物组合物和/或组合的粘结剂包括阿拉伯胶、海藻酸、卡波姆(例如，卡波普)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、黄蓍胶、氢化植物油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如，KLUCEL)、羟丙基甲基纤维素(例如，METHOCEL)、液体葡萄糖、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚维酮(例如，KOLLIDON、PLASDONE)、预胶化淀粉、海藻酸钠和淀粉。
可通过向所述组合物和/或组合中添加崩解剂来增加压实的固体药物组合物在患者胃中的溶出速率。崩解剂包括海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠(例如，AC-DI-SOL和PRIMELLOSE)、胶态二氧化硅、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮(例如，KOLLIDON和POLYPLASDONE)、瓜尔胶、硅酸镁铝、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、粉状纤维素、预胶化淀粉、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，EXPLOTAB)、马铃薯淀粉和淀粉。
可添加助流剂以改善非压实的固体组合物和/或组合的流动性，并提高给药精度。可用作助流剂的赋形剂包括胶态二氧化硅、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉、滑石粉和三碱式磷酸钙。
当通过压实粉状组合物来制备诸如片剂的剂型时，所述组合物经受来自冲压机和模具(dye)的压力。一些赋形剂和活性成分有粘附于冲压机和模具的表面的倾向，这会导致产品出现麻点及其它表面不规则性。可以将润滑剂添加到所述组合物和/或组合中以降低粘附性，并使产品易于从模具中释放出来。润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glycerol palmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、滑石粉和硬脂酸锌。
调味剂和增味剂使剂型对患者更加可口。可包括在本发明的组合物和/或组合中的用于药物产品的常见调味剂和增味剂包括麦芽酚、香草醛、乙基香草醛、薄荷醇、柠檬酸、富马酸、乙基麦芽酚和酒石酸。
也可以使用任何药学上可接受的着色剂对固体和液体组合物进行染色，以改善其外观和/或便于患者识别产品和单位剂量水平。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物是液体(例如，悬浮液、酏剂和/或溶液)。在某些此类实施方案中，液体药物组合物使用包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂的本领域中已知的成分来制备。
液体药物组合物可使用式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和任何其它固体赋形剂来制备，在这种情况下各组分被溶解或悬浮在液体载体如水、植物油、醇、聚乙二醇、丙二醇或甘油中。
例如，用于肠胃外施用的制剂可含有作为常见赋形剂的无菌水或生理盐水、聚亚烷基二醇(如聚乙二醇)、植物来源的油、氢化萘等。特别地，生物相容性可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以是用于控制活性化合物的释放的有用赋形剂。其它潜在有用的肠胃外递送系统包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物颗粒、渗透泵、可植入输注系统和脂质体。用于吸入施用的制剂含有作为赋形剂的例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液，或用于以滴鼻剂形式施用的油性溶液，或作为要鼻内施加的凝胶。用于肠胃外施用的制剂还可以包括用于经颊施用的甘胆酸盐、用于直肠施用的甲氧基水杨酸盐或用于阴道施用的柠檬酸。
液体药物组合物可含有乳化剂，以将活性成分或不溶于液体载体的其它赋形剂均匀地分散在整个组合物和/或组合中。可用于本发明的液体组合物和/或组合中的乳化剂包括例如明胶、蛋黄、酪蛋白、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、角叉菜、果胶、甲基纤维素、卡波姆、鲸蜡硬脂醇和鲸蜡醇。
液体药物组合物还可以含有粘度增强剂，以改善产品的口感和/或包覆胃肠道的内层。此类剂包括阿拉伯树胶、海藻酸膨润土、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素钠、鲸蜡硬脂醇、甲基纤维素、乙基纤维素、明胶瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、聚乙烯醇、聚维酮、碳酸亚丙酯、海藻酸丙二醇酯、海藻酸钠、羟基乙酸淀粉钠、淀粉黄蓍胶和黄原胶。
可以添加甜味剂如阿斯巴甜、乳糖、山梨糖醇、糖精、糖精钠、蔗糖、阿斯巴甜、果糖、甘露糖醇和转化糖以改善味道。
可以按摄入安全的水平添加防腐剂和螯合剂，如醇、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯、丁基化羟基苯甲醚和乙二胺四乙酸，以提高储存稳定性。
液体组合物还可以含有缓冲剂，如葡糖酸(guconic acid)、乳酸、柠檬酸或乙酸、葡糖酸钠、乳酸钠、柠檬酸钠或乙酸钠。制剂研究员基于经验和对本领域的标准程序和参考著作的考虑可以很容易地确定赋形剂的选择和用量。
在一个实施方案中，药物组合物被制备成用于通过注射(例如，静脉内、皮下、肌内等)施用。在某些此类实施方案中，药物组合物包含载体，并在水溶液(如水)或生理上相容的缓冲液(如汉克斯溶液、林格溶液或生理盐水缓冲液)中配制。在某些实施方案中，包括其它成分(例如，有助于溶解或用作防腐剂的成分)。在某些实施方案中，可注射悬浮液使用适当的液体载体、悬浮剂等来制备。用于注射的某些药物组合物以单位剂型呈现，例如在安瓿或多剂量容器中的单位剂型呈现。用于注射的某些药物组合物是在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液，并且可含有配制剂，如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。适用于注射用药物组合物的某些溶剂包括但不限于亲脂性溶剂和脂肪油(如芝麻油)、合成脂肪酸酯(如油酸乙酯或甘油三酯)以及脂质体。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，此类悬浮液还可含有合适的稳定剂或增加药剂溶解度以允许制备高浓度溶液的剂。
无菌可注射制品也可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，如在1,3-丁二醇中的溶液，或者被制备为冻干粉剂。可以使用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油可照常规用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用包括合成的甘油单酯或甘油二酯在内的任意温和的不挥发性油。此外，脂肪酸(如油酸)同样可用于制备注射剂。用于静脉内施用的制剂可包含在无菌等渗水性缓冲液中的溶液。在必要的情况下，制剂还可以包括增溶剂和局部麻醉剂，以减轻注射部位处的疼痛。一般地，所述成分以单位剂型单独提供或混合在一起提供，例如，作为在诸如指示活性剂量的安瓿或小袋的密闭密封容器中的干燥冻干粉剂或无水浓缩物提供。在要通过输注施用化合物的情况下，它可以以含有无菌药物级水、生理盐水或右旋糖/水的输注瓶的制剂分配。在通过注射施用化合物的情况下，可提供无菌注射用水或生理盐水的安瓿，以便可以在施用之前混合各成分。
合适的制剂进一步包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、杀菌抗生素和使制剂与预期接受者的体液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包含悬浮剂和增稠剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物被配制为贮库制品。某些此类贮库制品的作用时间通常比非贮库制品的作用时间长。在某些实施方案中，通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射来施用此类制品。在某些实施方案中，贮库制品使用合适的聚合物或疏水材料(例如在可接受的油中的乳液)或离子交换树脂来制备，或作为微溶衍生物(例如，作为微溶盐)制备。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含递送系统。递送系统的实例包括但不限于脂质体和乳液。某些递送系统可用于制备某些药物组合物，包括包含疏水性化合物的那些药物组合物。在某些实施方案中，使用某些有机溶剂，如二甲亚砜。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含共溶剂体系。某些此类共溶剂体系包含例如苄醇、非极性表面活性剂、与水混溶的有机聚合物和水相。在某些实施方案中，此类共溶剂体系用于疏水性化合物。此种共溶剂体系的一个非限制性实例是VPD共溶剂体系，其是包含3％w/v苄醇、8％w/v非极性表面活性剂聚山梨醇酯80和65％w/v聚乙二醇300的绝对乙醇的溶液。此类共溶剂体系的比例可在不显著改变其溶解度和毒性特征的情况下有很大变化。此外，可以改变共溶剂组分的种类：例如，可以使用其它表面活性剂代替聚山梨醇酯80；可以改变聚乙二醇的级分大小；其它生物相容性聚合物可替换聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；并且其它糖或多糖可替代右旋糖。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含持续释放系统。此种持续释放系统的一个非限制性实例是固体疏水性聚合物的半渗透基质。在某些实施方案中，持续释放系统可根据其化学性质在数小时、数天、数周或数月的时间段内释放药剂。
本公开的适当药物组合物可根据对受试者施用组合物的任何临床上可接受的途径予以确定。所述组合物的施用方式部分地取决于病因和/或位置。本领域技术人员将会认识到某些施用途径的优点。所述方法包括施用用于获得所需生物反应的有效量的所述剂或化合物(或包含所述剂或化合物的组合物)，例如有效缓和、改善或完全或部分地预防要治疗的病状(例如，肿瘤学和神经学病症)的症状的量。在各个方面，施用途径是全身性的，例如经口或通过注射施用。经口、经鼻、经皮、经肺、吸入、经颊、舌下、腹膜内、皮下、肌内、静脉内、经直肠、胸膜内、鞘内、门静脉内和肠胃外施用所述剂或化合物或其药学上可接受的盐或衍生物。替代地或此外，施用途径是局部的，例如外用、肿瘤内和肿瘤周围施用。在一些实施方案中，经口施用所述化合物。
在某些实施方案中，本公开的药物组合物被制备用于经口施用。在某些此类实施方案中，通过组合一种或多种剂和药学上可接受的载体来配制药物组合物。某些此类载体使得药物组合物能够被配制为片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液、悬浮液等，以供受试者经口摄入。合适的赋形剂包括但不限于填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制品，举例如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在某些实施方案中，任选研磨此种混合物，并且任选添加助剂。在某些实施方案中，形成药物组合物以获得片剂或糖衣丸芯。在某些实施方案中，添加崩解剂(例如，交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，如海藻酸钠)。
在某些实施方案中，糖衣丸芯具有包衣。在某些此类实施方案中，可以使用浓缩的糖溶液，其可任选含有阿拉伯树胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加到片剂或糖衣丸包衣中。
在某些实施方案中，用于经口施用的药物组合物是由明胶制成的推入配合胶囊。某些此类推入配合胶囊包含一种或多种本发明的剂，其与一种或多种填充剂(如乳糖)、粘结剂(如淀粉)和/或润滑剂(如滑石粉或硬脂酸镁)和任选的稳定剂混合在一起。在某些实施方案中，用于经口施用的药物组合物是由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶囊。在某些软胶囊中，本发明的一种或多种药剂溶解或悬浮在合适的液体(如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇)中。此外，可以添加稳定剂。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经颊施用。某些此类药物组合物是以常规方式配制的片剂或锭剂。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于经粘膜施用。在某些此类实施方案中，在制剂中使用适合于待渗透的屏障的渗透剂。此类渗透剂是本领域中众所周知的。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于通过吸入施用。某些此类用于吸入的药物组合物被制备成在加压包装或喷雾器中的气溶胶喷雾剂的形式。某些此类药物组合物包含推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在使用加压气溶胶的某些实施方案中，可以用递送计量的量的阀来确定剂量单位。在某些实施方案中，可以配制用于在吸入器或吹入器中使用的胶囊和药筒。某些此类制剂包含本发明的药剂和合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
在其它实施方案中，通过静脉内途径施用本公开的化合物。在进一步的实施方案中，可以按推注或通过输注来提供肠胃外施用。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于直肠施用，如栓剂或保留灌肠剂。某些此类药物组合物包含已知的成分，如可可脂和/或其它甘油酯。
在某些实施方案中，药物组合物被制备用于外用施用。某些此类药物组合物包含温和的保湿基质，如软膏或霜剂。示例性的合适软膏基质包括但不限于凡士林、凡士林加挥发性硅酮以及羊毛脂和油包水乳液。示例性的合适霜剂基质包括但不限于冷霜(coldcream)和亲水性软膏。
在某些实施方案中，治疗有效量足以预防、缓和或改善疾病的症状或延长所治疗的受试者的生存期。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。
在某些实施方案中，将一种或多种式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物配制为前药。在某些实施方案中，在体内施用后，前药被化学转化为在生物学、药学或治疗上更具活性的形式。在某些实施方案中，前药是有用的，因为它们比相应的活性形式更容易施用。例如，在某些情况下，前药可能比相应的活性形式具有更高的生物利用度(例如，通过经口施用)。在某些情况下，与相应的活性形式相比，前药可能具有改善的溶解度。在某些实施方案中，前药的水溶性低于相应的活性形式。在某些情况下，此类前药具有优异的穿过细胞膜传输的能力，在细胞膜中水溶性对移动性是不利的。在某些实施方案中，前药是酯。在某些此类实施方案中，所述酯在施用后被代谢地水解为羧酸。在某些情况下，含羧酸的化合物是相应的活性形式。在某些实施方案中，前药包含与酸基团结合的短肽(聚氨基酸)。在某些此类实施方案中，所述肽在施用后被切割从而形成相应的活性形式。
在某些实施方案中，通过修饰药物活性化合物制备前药，使得活性化合物将在体内施用后再生。可以设计前药以改变药物的代谢稳定性或传输特性、掩盖副作用或毒性、改善药物的味道或改变药物的其它特征或特性。凭借体内药效动力学过程和药物代谢的知识，本领域技术人员一旦已知药物活性化合物，就可以设计所述化合物的前药(参见例如Nogrady(1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford UniversityPress，New York，第388-392页)。
在各个方面，式(I)-(VI)和/或(A)-(H-I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物或表A和B中公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物的量可以按约0.001mg/kg至约100mg/kg体重(例如，约0.01mg/kg至约10mg/kg或约0.1mg/kg至约5mg/kg)施用。
所公开的化合物在药学上可接受的混合物中的浓度将根据若干因素而变化，所述因素包括要施用的化合物的剂量、所采用的一种或多种化合物的药代动力学特征和施用途径。所述剂可以按单剂量或重复剂量施用。根据多种因素选择利用本发明的化合物的剂量方案，所述因素包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学病状；要治疗的病状的严重程度；施用途径；患者的肾功能和肝功能；以及所采用的特定化合物或其盐。可以每天或者更频繁地施用治疗，这取决于许多因素，包括患者的总体健康状况以及一种或多种选定化合物的制剂和施用途径。普通医生或兽医可以很容易地确定和开出预防、对抗或阻止病状进展所需的药物的有效量。
本公开的化合物或药物组合物可以按单一或多种单位剂型制造和/或施用。
现在已经一般性地描述了本发明，通过参考以下实施例将会更容易理解本发明，所述实施例以举例说明的方式提供，而不旨在限制本发明。
实施例
现在对本公开进行一般性描述，通过参考以下实施例将更容易理解本公开，包括所述实施例仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案，并不旨在限制本发明。
合成制备
可以按有机合成领域技术人员已知的多种方式制备本发明的新型化合物。可采用如下文描述的方法连同合成有机化学领域中已知的合成方法或如本领域技术人员所了解的其变化形式来合成本发明的化合物。
化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。本领域技术人员可以很容易地确定保护和脱保护的需要以及适当保护基团的选择。保护基团的化学性质可见于例如Greene和Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，第44版，Wiley&Sons，2006以及Jerry March，Advanced Organic Chemistry，第4版，John Wiley&Sons，publisher，NewYork，1992，所述文献以全文引用的方式并入本文。
可通过下文中引用的文献方法制备本发明的化合物。以下方案描述这些骨架的已确立的已知合成方法。
本发明的化合物的基团和/或取代基可通过下文中引用的文献方法合成并与这些骨架连接。以下方案描述实现这种接合的已知技术。
一般性合成
可采用以下方法合成本发明的化合物。给出了一般性反应条件，并且可以通过一般性的已知方法纯化反应产物，所述方法包括结晶、使用各种有机溶剂如己烷、环己烷、乙酸乙酯、甲醇等的硅胶色谱法，制备型高压液相色谱法或制备型反相高压液相色谱法。
代表性合成
实施例1：5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(A3)的合成
Figure BDA0003116000890001981
4-甲基苯磺酸(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)酯(2)：在0℃下向4-甲基磺酰基噁唑-5-醇(1)(0.10g，0.56mmol)、TEA(0.11g，1.1mmol)和DMAP(14mg，0.11mol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加甲苯磺酰氯(0.10g，0.52mmol)。然后将溶液在相同温度下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(5mL)中，用DCM(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-甲基苯磺酸(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)酯(2)(0.11g，收率：56.6％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.98(s,1H),7.93(d,J＝8.40Hz,2H),7.42(d,J＝8.80Hz,2H),4.95(s,2H),3.22(s,3H)。
3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(5)：向3,5-二氯-4-羟基苯甲酸甲酯(3)(100.0g，0.45mol)和Cs2CO3(293.2g，0.90mol)在DMF(1.5L)中的混合物中添加1-氯-3-碘丙烷(4)(102.2g，0.50mol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却，用水(3.5L)淬灭，并用MTBE(1.0L x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(1L)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸甲酯(70.0g，收率：52.0％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ2.29(q,J＝6.03Hz,2H),3.85(t,J＝6.36Hz,2H),3.91(s,3H),4.22(t,J＝5.70Hz,2H),7.92-8.00(m,2H)。
2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-醇(6)：在0℃和N2气氛下向3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯甲酸酯(5)(70.0g，0.24mol)在THF(500mL)中的溶液中添加MeMgBr(400mL，1.20mol)。将混合物在20℃和N2气氛下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(500mL)中，用EtOAc(200mL x 5)萃取，并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-醇(44.0g，收率：62.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ1.56(s,6H),2.29(q,J＝6.06Hz,2H),3.87(t,J＝6.39Hz,2H),4.13-4.19(m,2H),7.41(s,2H)。
4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(7)：在0℃和N2气氛下向2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-醇(6)(20.0g，67.2mmol)和苯酚(7.0g，73.9mmol)在CCl4(400mL)中的溶液中滴加BF3.Et2O(16.6mL，134.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。TLC显示反应完成。将所得混合物倒入H2O(300mL)中，用DCM(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(18.0g，收率：71.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.12(s,2H),7.10-7.05(m,2H),6.79-6.75(m,2H),4.65(s,1H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.28(q,J＝6.1Hz,2H),1.62(s,6H)。
5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(A3)：在25℃下向4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(7)(0.135g，0.36mmol)和Cs2CO3(0.197g，0.6mmol)在DMF(3mL)中的悬浮液中添加4-甲基苯磺酸(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)甲酯(2)(0.1g，0.3mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物倒入H2O(8mL)中，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(A1)(37.9mg，收率：23.6％)，为黄色油状物。HPLC纯度(220nm)：96.25％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.99(s,1H),7.16-7.10(m,4H),6.94(d,J＝8.82Hz,2H),5.42(s,2H),4.15(t,J＝5.73Hz,2H),3.86(t,J＝6.50Hz,2H)3.18(s,3H),2.28(quin,J＝6.17Hz,2H),1.62(s,6H)。LCMS(M+23)m/z：计算值533；实测值556。
实施例2：4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-咪唑(A5)的合成
Figure BDA0003116000890002001
(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(2)：向(1H-咪唑-4-基)甲醇(0.5g，5.3mmol)和Et3N(1.1g，10.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加TrCl(1.5g，5.3mmol)，并将混合物在50℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。冷却反应物，用水(40mL)淬灭，用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇(2)(1.0g，收率：76.8％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.37-7.44(m,9H),7.29(d,J＝1.34Hz,2H),7.10(dd,J＝8.01,1.41Hz,6H),4.87(t,J＝5.56Hz,1H),4.33(d,J＝5.50Hz,2H)。
4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(3)：在0℃下向(1-三苯甲基咪唑-4-基)甲醇(2)(200mg，0.6mmol)在DCM(3mL)中的溶液中滴加SOCl2(0.2mL，2.9mmol)，并将混合物在25℃下搅拌10分钟。TLC显示反应完成。在减压下浓缩反应物，得到4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(3)(150mg，收率：71.1％)，为黄色油状物。
4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(5)：将4-(氯甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(3)(150mg，0.4mmol)、Cs2CO3(272mg，0.8mmol)和4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(4)(156mg，0.4mmol)在MeCN(5mL)中的混合物在80℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(4mL x 2)萃取，并将合并的有机层用盐水(4mL x 5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(5)(150mg，收率：71.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.45(d,J＝1.2Hz,1H),7.38-7.30(m,9H),7.19-7.06(m,10H),6.95-6.86(m,3H),4.99(s,2H),4.14-4.10(m,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.28(quin,J＝6.1Hz,2H),1.62(s,6H)。
4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1H-咪唑(6)：将4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(5)(150mg，0.2mmol)在HCl/EtOAc(4M，2mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。过滤反应，并在减压下浓缩滤液，得到4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1H-咪唑(6)(95mg，收率：97.2％)，为无色油状物。LCMS(M+1)m/z：计算值452.1；实测值452.9。
4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-1H-咪唑(A5)：在0℃下向4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1H-咪唑(6)(80mg，0.2mmol)和TEA(0.1mL，0.5mmol)在DCM(2mL)中的混合物中滴加甲烷磺酰氯(41mg，0.4mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(20mL)稀释，用DCM(5mL x 3)萃取，并将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(NH4HCO3)纯化残留物，得到4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-1-(甲基磺酰基)-咪唑(A5)(16mg，收率：16.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.15-7.12(m,4H),6.95-6.90(m,2H),5.05(s,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(s,3H),2.31-2.26(m,2H),1.63(s,6H)。LCMS(220nm)：95.2％。LCMS(M+1)m/z：计算值530.1；实测值531.0。
实施例3：2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑(A7)的合成
Figure BDA0003116000890002021
2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酸甲酯(3)：在25℃下向4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(1)(1.00g，2.6mmol)和2-溴乙酸甲酯(2)(0.49g，3.2mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Cs2CO3(1.30g，4.0mmol)。将混合物在50℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酸甲酯(3)(1.00g，收率：70％)，为无色油状物。LCMS(M+23)m/z：计算值444.07；实测值467.1。
2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酰肼(4)：在20℃下向2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酸甲酯(3)(1.32g，2.9mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中添加NH2NH2.H2O(0.59g，11.8mmol)。将混合物在90℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酰肼(4)(1.0g，收率：75.8％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm:7.73(br,1H),7.11-7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(s,2H),6.84(d,J＝8.9Hz,2H),4.58(s,2H),4.14-4.16(t,J＝5.2Hz,2H),3.94(br,1H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.28(m,2H),1.62(s,6H)。
3-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-5-甲硫基)-4H-吡唑(5)：在20℃下向2-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙酰肼(4)(500mg，1.12mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中添加KOH(75mg，1.33mmol)和CS2(76mg，2.8mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时。然后将CH3I(2mL)添加到反应混合物中，并在65℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-5-(甲硫基)-4H-吡唑(5)(300mg，收率：54.5％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(s,2H),6.94(d,J＝8.9Hz,2H),5.22(s,1H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.28(t,J＝5.99Hz,2H),1.62(s,6H)。
2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑(A7)：在0℃下向3-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-5-(甲硫基)-4H-吡唑(5)(220mg，0.49mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加m-CPBA(85％纯度，226mg，4.03mmol)。在20℃下搅拌反应物4小时。LCMS显示反应完成。将混合物用饱和Na2S2O3水溶液(5mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，然后用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-(甲基磺酰基)-1,3,4-噁二唑(A7)(74mg，收率：31.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(s,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.35(s,2H),4.15(t,J＝5.73Hz,2H),3.86(t,J＝6.39Hz,2H),3.50(s,3H),2.28(t,J＝6.06Hz,2H),1.63(s,6H)。LCMS(220nm)：97％。LCMS M+H+)m/z：计算值532.04，实测值533.1。
实施例4：5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A13)的合成
Figure BDA0003116000890002051
4-溴噁唑-5-羧酸乙酯(2)：在-78℃和N2气氛下向噁唑-5-羧酸乙酯(1)(100.0g，0.71mol)在THF(500mL)和DMPU(500mL)中的溶液中滴加LiHMDS(1.0M，921mL，921mmol)，并将混合物搅拌1.5小时。然后在相同温度下滴加Br2(54.5mL，1.06mol)，并将所得混合物搅拌0.5小时。TLC显示起始材料消失。将所得溶液倒入室温饱和NH4Cl水溶液(1000mL)中，用EtOAc(500mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(500mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到4-溴噁唑-5-羧酸乙酯(25.0g，纯度：90％，收率：11％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ7.94(s,1H),4.43(q,J＝7.3Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)
4-(甲硫基)噁唑-5-羧酸乙酯(3)：将4-溴噁唑-5-羧酸乙酯(2)(28.0g，127mmol)和NaSMe(10.8g，153mmol)在EtOH(400mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所得溶液冷却，并在减压下浓缩。将残留物用水(300mL)稀释，并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到4-甲基硫烷基噁唑-5-羧酸乙酯(13.0g，收率：80％，收率：43.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ7.91(s,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),2.62(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
4-(甲基磺酰基)噁唑-5-羧酸乙酯(4)：将4-甲基硫烷基噁唑-5-羧酸乙酯(3)(2.9g，15.5mmol)和m-CPBA(10.0g，46.5mmol)在DCM(10mL)中的溶液在25℃下搅拌16小时。通过TLC检测到反应完成。通过饱和Na2S2O3水溶液(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭反应物。将混合物用DCM(60mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到4-甲基磺酰基噁唑-5-羧酸乙酯(1.20g，收率：35.3％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.04(s,1H),4.50(q,J＝7.1Hz,2H),3.38(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
(4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲醇(5)：在0℃下向4-甲基磺酰基噁唑-5-羧酸乙酯(4)(1.2g，5.47mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加LiBH4(179mg，8.21mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物在0℃下用HCl水溶液(3M，2mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)甲醇(900mg，收率：92.8％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ＝7.92(s,1H),4.93(s,2H),3.24(s,3H)。
5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(6)：在0℃下向4-甲基磺酰基噁唑-5-羧酸乙酯(5)(700mg，3.95mmol)在DCM(10mL)和DMF(0.5mL)中的溶液中添加SOCl2(1.44mL，19.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用H2O(15mL)淬灭，用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(700mg，收率：90.6％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.99(s,1H),4.94(s,2H),3.22(s,3H)。
3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(9)：将3,5-二氯-4-羟基-苯甲酸甲酯(7)(10.0g，45.2mmol)、Cs2CO3(36.9g，113mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(26.0g，181mmol)在DMF(60.0mL)中的混合物在70℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将所得溶液冷却，并用水(150mL)稀释，用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(10.0g，收率：78.0％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝8.01-7.97(m,2H),4.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.93(s,3H),3.89(t,J＝6.2Hz,2H)。
2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-醇(10)：在0℃下向MeMgBr(3M，65.6mL，197mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加在THF(50mL)中的3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(9)(9.3g，32.8mmol)。在0℃下搅拌反应物1小时，并且TLC显示反应完成。将混合物添加到饱和NH4Cl水溶液(300mL)中，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到2-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]丙-2-醇(9.0g，收率：96.8％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.42(s,2H),4.27(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),1.55(s,6H)。
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(11)：在0℃和N2气氛下向2-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]丙-2-醇(9.0g，31.7mmol)(10)和苯酚(3.58g，38.1mmol)在CCl4(100mL)中的溶液中滴加BF3·Et2O(7.83mL，63.5mmol)。将混合物在0℃下搅拌1h。LCMS TLC显示反应几乎完成。将混合物添加到水(150mL)中，并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过反相MPLC(中性)纯化粗产物，得到4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(7.0g，收率：61.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.13(s,2H),7.10-7.04(m,2H),6.79-6.74(m,2H),4.81(br s,1H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.62(s,6H)。
5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A13)：将5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(6)(500mg，2.56mmol)、4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(11)(919mg，2.56mmol)和Cs2CO3(1.67g，5.11mmol)在DMF(20mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。然后将所得溶液在40℃下搅拌0.5小时。通过TLC检测到反应完成。用水(50mL)淬灭反应物，并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(30mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基-噁唑(528mg，收率：39.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.92(s,1H),7.09-7.02(m,4H),6.89-6.83(m,2H),5.34(s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(t,J＝6.4Hz,2H),3.11(s,3H),1.54(s,6H).MS(M+H+)m/z：计算值517.0；实测值518.1,540.0。
实施例5：N-((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A22)的合成
Figure BDA0003116000890002091
三氟甲烷-磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(2)：在0℃和N2气氛下向4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(1)(4.0g，10.7mmol)和Et3N(4.5mL，54.7mmol)在DCM(40mL)中的溶液中滴加三氟甲烷磺酸酐(5.4g，19.3mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1.5小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(60mL)中，用DCM(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到三氟甲烷磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(4.0g，收率：73.4％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.29-7.27(m,2H),7.22-7.19(m,2H),7.11(s,2H),4.17(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(t,J＝6.3Hz,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),1.66(s,6H)。
4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛(3)：在20℃下向三氟甲烷磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(6)(4.0g，7.9mmol)、Et3SiH(1.9mL，11.9mmol)和Et3N(2.2mL，15.8mmol)在DMF(50mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(290mg，0.4mmol)。在60℃和50psi的CO气氛下搅拌反应物16小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，倒入H2O(100mL)中，用EtOAc(40mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛(2.6g，收率：85.2％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δ10.02(s,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),4.18(t,J＝5.8Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.31(m,2H),1.70(s,6H)。
(E)-4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛肟(4)：在20℃和N2气氛下向4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛(0.5g，1.3mmol)(3)在DCM(5mL)中的溶液中添加NH2OH.HCl(117mg，1.7mmol)和TEA(0.5mL，3.9mmol)。在相同温度下搅拌反应物16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(10mL)中，并用DCM(10mL x 3)萃取。将有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛肟(4)(0.410g，收率：78.9％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝8.13(s,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(s,2H),4.15(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝6.5Hz,2H),2.28(quin,J＝6.1Hz,2H),1.65(s,6H)。MS(M+H+)m/z：计算值399.0；实测值399.8。
((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)：在0℃下向4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲醛肟(4)(320mg，0.80mmol)在DCM(10mL)中的溶液中滴加NaClO水溶液(7.0％，1.3g，1.2mmol)。搅拌反应物5分钟。在0℃下向反应混合物中添加丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(5)(120mg，0.80mmol)和TEA(0.22mL，1.6mmol)。将混合物在0℃～25℃下搅拌16小时。LCMS显示有～50％的所需产物并且有～10％的起始材料2剩余。将混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(10mLx 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，并通过MPLC纯化，得到((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，收率：51％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.72(d,J＝8.60Hz,2H)7.31(d,J＝8.60Hz,2H)7.10-7.20(m,2H)6.48(s,1H)5.03(br s,1H)4.48(br d,J＝6.17Hz,2H)4.16(t,J＝5.73Hz,2H)3.86(t,J＝6.39Hz,2H)2.29(q,J＝6.06Hz,2H)1.68(s,6H)1.47(s,9H)。MS(M+H+)m/z：计算值552.1；实测值553.2。
3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(7)：将((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(6)(190mg，0.34mmol)在HCl/EtOAc(4M，3mL，12mmol)中的溶液在20℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩，得到(3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲胺盐酸盐(7)(60mg，收率：36％)，为棕色油状物。MS(M+H+)m/z：计算值452.1；实测值453.1。
N-((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A22)：在N2气氛和0℃下向3-[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]异噁唑-5-基]甲胺(7)(60mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加TEA(40mg，0.40mmol)和MsCl(18mg，0.16mmol)。在20℃下搅拌反应物5小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(5mL)中，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-((3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)异噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A22)(5mg，收率：7.11％)，为棕色油状物。LCMS纯度(220nm)：89.4％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.73(br d,J＝7.9Hz,2H),7.31(br d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,2H),6.60(s,1H),4.89-4.80(m,1H),4.54(d,J＝6.2Hz,2H),4.16(t,J＝5.6Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.99(s,3H),2.33-2.25(m,2H),1.68(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值530.0；实测值531.0。
实施例6：N-(叔丁基)-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-N-(4-((4-(甲基-磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)苯胺(A31)的合成
Figure BDA0003116000890002121
叔丁基-(4-碘苯氧基)-二甲基-硅烷(2)：在25℃下向4-碘苯酚(1)(3.0g，13.6mmol)和咪唑(1.9g，27.3mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加TBSCl(1.8g，12.3mmol)。然后将混合物在相同温度下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将反应混合物用水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到叔丁基-(4-碘苯氧基)-二甲基-硅烷(2)(2.5g，收率：54.8％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.57-7.44(m,2H),6.67-6.55(m,2H),1.02-0.93(m,9H),0.19(s,6H)。
3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(5)：在0℃和N2气氛下向4-氨基-2,6-二氯-苯酚(3)(5.0g，28.1mmol)在DMF(50mL)中的溶液中分次添加NaH(60％纯度，1.1g，28.1mmol)。在相同温度下搅拌15分钟后，添加1-溴-2-氯-乙烷(4)(4.4g，30.9mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(5)(2.5g，收率：37％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ6.64-6.55(m,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),3.69-3.58(m,2H)。
N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(7)：在N2气氛下向3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(5)(1.0g，4.16mmol)和2,2,2-三氯乙亚氨酸叔丁酯(6)(2.27g，10.4mmol)在MeNO2(10mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸铜(II)(1.5g，4.16mmol)。然后将所得混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物用NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(7)(460mg，收率：37.3％)，为棕色胶状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ6.64(s,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),1.37-1.29(m,9H)。
N-叔丁基-N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(8)：在N2气氛下向N-叔丁基3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(7)(210mg，0.71mmol)、叔丁基-(4-碘苯氧基)-二甲基-硅烷(237mg，0.71mmol)和t-BuONa(162mg，1.77mmol)在甲苯(5mL)中的混合物中添加三叔丁基膦溴化钯(I)(55mg，0.07mmol)。然后将所得混合物在110℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，用水(2mL)淬灭，并用EtOAc(2mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到N-叔丁基-N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺(8)：(125mg，收率：35.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ6.99-6.93(m,2H),6.86-6.77(m,2H),6.70(s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.5Hz,2H),1.37(s,9H),1.04-0.94(m,9H),0.26-0.21(m,6H)。
4-[N-叔丁基3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺基]苯酚(9)：向N-叔丁基N-[4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基苯基]-3,5-二氯-4-(2-氯-乙氧基)苯胺(8)(150mg，0.29mmol)在THF(5mL)中的溶液中添加TBAF(1M，1.0mL，1mmol)。然后将所得混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(5mL)淬灭，并用EtOAc(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到4-[N-叔丁基3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺基]苯酚(9)(110mg，收率：94.9％)，为黄色胶状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.03-6.93(m,2H),6.87-6.79(m,2H),6.72(s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),3.83(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(s,9H)。
N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-N-[4-[(4-甲基磺酰基噁唑-5-基)-甲氧基]-苯基]苯胺(A31)：向4-[N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯胺基]苯酚(9)(110mg，0.283mmol)和Cs2CO3(277mg，0.85mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(10)(83mg，0.42mmol)。然后将所得混合物在40℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却，用水(5mL)淬灭，并用EtAOc(5mL x3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-叔丁基-3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-N-[4-[(4-甲基磺酰基-噁唑-5-基)-甲氧基]-苯基]苯胺(A31)(36.5mg，收率：23.5％)，为黄色固体。HPLC纯度(220nm)：91.7％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.01(s,1H),7.06-7.02(m,2H),6.99-6.94(m,2H),6.73(s,2H),5.41(s,2H),4.17(t,J＝6.4Hz,2H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),3.20(s,3H),1.35(s,9H)。LCMS(M+Na+)m/z：计算值546.1；实测值569.1。
实施例7：4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲基)苯胺盐酸盐(A32)的合成
Figure BDA0003116000890002141
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-(二苯基亚甲基)苯胺(3)：在25℃和N2气氛下向三氟甲烷磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(1)(5.0g，10.2mmol)、二苯基甲亚胺(2)(1.8g，10.2mmol)、Cs2CO3(6.6g，20.3mmol)和BINAP(1.3g，5.08mmol)在1,4-二噁烷(100mL)中的混合物中添加Pd(OAc)2(0.5g，2.0mmol)。将混合物在65℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得溶液冷却，用H2O(100mL)淬灭，用EtOAc(30mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-(二苯基亚甲基)苯胺(4.5g，收率：84.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.78-7.74(m,2H),7.63-7.57(m,2H),7.45-7.38(m,2H),7.32-7.27(m,2H),7.14-7.07(m,2H),7.03-6.94(m,4H),6.66(d,J＝8.6Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.58(s,6H)。
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯胺盐酸盐(4)：向4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-(二苯基亚甲基)苯胺(3)(4.5g，8.6mmol)在THF(50mL)中的溶液中添加HCl水溶液(2M，15mL)，并将混合物在25℃下搅拌15分钟。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯胺盐酸盐(2.5g，收率：81.0％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ10.54(br s,2H),7.48(br d,J＝8.6Hz,2H),7.31-7.27(m,2H),7.09(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),1.63(s,6H)。
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲基)苯胺盐酸盐(A32)：向5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(5)(200mg，0.5mmol)和Ag2CO3(564mg，0.2mmol)在DMF(2mL)中的悬浮液中添加4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯胺(4)(382mg，0.1mmol)，并将混合物在65℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，倒入H2O(6mL)中，用EtOAc(2mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)-N-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲基)苯胺盐酸盐(A32)(20mg，收率：3.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.85(s,1H),7.16-7.09(m,4H),7.04-6.93(m,2H),4.80(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.16(s,3H),1.61(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：516.0；实测值517.0。
实施例8：5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A35)的合成
Figure BDA0003116000890002161
4-(甲硫基)噁唑-5-羧酸(2)：在25℃下向4-甲基硫烷基噁唑-5-羧酸乙酯(1)(1g，80％纯度，4.3mmol)在THF(10mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加NaOH(300mg，8.6mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用HCl水溶液(3M，3mL)酸化至pH＝3，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到4-(甲硫基)噁唑-5-羧酸(2)(0.7g，80％纯度，收率：82.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.99(s,1H),2.65(s,3H)。LCMS(M+1)m/z：计算值：531.0；实测值532.0。
N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)噁唑-5-羧酰胺(4)：在25℃和N2气氛下向4-(甲硫基)噁唑-5-羧酸(2)(0.7g，4.4mmol)在THF(5mL)和DMF(5mL)中的混合物中添加HATU(2.5g，6.6mmol)。在相同温度下搅拌15分钟后，添加N-甲氧基甲胺盐酸盐(3)(0.6g，5.7mmol)和TEA(3.1mL，22.0mmol)，并将所得混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。用H2O(10mL)稀释反应物，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)噁唑-5-羧酰胺(4)(0.5g，收率：56.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.90(s,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),3.81(s,3H),3.30(s,3H),2.58(s,3H)。
1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙烯酮(5)：在0℃和N2气氛下向N-甲氧基-N-甲基-4-(甲硫基)噁唑-5-羧酰胺(4)(0.4g，1.9mmol)在THF(8mL)中的混合物中添加MeMgBr(3M，0.8mL，2.4mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌1小时。TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应物，用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙烯酮(5)(0.4g，75％纯度，收率：96.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.89(s,1H),2.62(s,3H),2.50(s,3H)。
1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙醇(6)：在0℃和N2气氛下向1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙酮(5)(0.4g，2.3mmol)在THF(8mL)中的混合物中添加NaBH4(0.1g，2.7mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌1小时。TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(4mL)淬灭反应物，用EtOAc(5ml x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙醇(6)(0.2g，收率：54.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.83(s,1H),5.12(br d,J＝5.5Hz,1H),2.44(s,3H),1.58(d,J＝6.6Hz,3H)。
5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲硫基)噁唑(8)：在0℃和N2气氛下向1-(4-(甲硫基)噁唑-5-基)乙醇(6)(0.2g，1.1mmol)、4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(7)(0.4g，1.1mmol)和PPh3(0.6g，2.3mmol)在THF(2mL)中的混合物中添加DEAD(0.3g，1.7mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。用H2O(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(6mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲硫基)噁唑(8)(50mg，收率：8.83％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.85-7.82(m,1H),7.11-7.03(m,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.51(q,J＝6.6Hz,1H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H),2.35(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.58(s,6H)。
5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A35)：在25℃下向5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲硫基)噁唑(8)(50mg，0.1mmol)的混合物中添加在DCM(3mL)中的mCPBA(80％纯度，64mg，0.3mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。用H2O(5mL)淬灭反应物，用EtOAc(6mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到5-(1-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(21.7mg，收率：40.8％)，为白色固体。HPLC纯度(220nm)：98.5％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.94(s,1H),7.14-7.03(m,4H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),6.10(q,J＝6.5Hz,1H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),3.86(t,J＝6.3Hz,2H),3.06(s,3H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H),1.59(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：531.0；实测值532.0，534.0。
实施例9：N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-2-基)甲烷磺酰胺(A38)的合成
Figure BDA0003116000890002191
(2-氯噁唑-4-基)甲醇(2)：在0℃和N2气氛下向2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(1)(1.0g，5.7mmol)在DCM(20mL)中的溶液中滴加DIBAL-H(1M在甲苯中，8.5mL，8.5mmol)。将混合物在相同温度下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到(2-氯噁唑-4-基)甲醇(2)(470mg，收率：62％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.59(s,1H),4.58(d,J＝0.8Hz,2H)。
甲磺酸(2-氯噁唑-4-基)甲酯(3)：在0℃下向(2-氯噁唑-4-基)甲醇(2)(0.47g，3.52mmol)和TEA(1mL，7.04mol)在DCM(15mL)中的混合物中添加甲烷磺酰氯(444mg，3.87mmol)。将混合物在0-25℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(30mL)中，用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲磺酸(2-氯噁唑-4-基)甲酯(3)(800mg，70％纯度)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.77(s,1H),5.14(d,J＝0.8Hz,2H),3.08(s,3H)。
2-氯-4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噁唑(5)：向甲磺酸2-氯噁唑-4-基)甲酯(3)(0.70g，3.31mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(4)(1.19g，3.31mmol)和Cs2CO3(2.16g，6.62mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(30mL)中，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氯-4-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]噁唑(0.50g，收率：31.8％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.68(s,1H),7.15-7.11(m,4H),6.92-6.87(m,2H),4.97(d,J＝0.8Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.63(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：473.0；实测值474.1。
N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噁唑-2-基)甲烷磺酰胺(A38)：向2-氯-4-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]噁唑(5)(10mg，0.02mmol)在1,4-二噁烷(0.2mL)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(2.4mg，0.02mmol)、Brettphos Pd G3(2mg，w20％)和t-BuONa(3mg，0.03mmol)。将混合物在80℃和N2气氛下搅拌10小时。LCMS显示有5％的所需MS和90％的起始材料。将所得20种反应混合物冷却并合并。过滤混合物，并在减压下浓缩滤液。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-[[5-溴-4-[4-[1-[3,5-二氯-4-(3-氯丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]噁唑-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(2mg，收率：1.8％)，为淡黄色固体。LCMS(220nm)：85.79％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,2H),7.08(s,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),4.86(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.09(s,3H),1.64(s,6H).LCMS(M+H+)m/z：计算值：532.04；实测值533.0。
实施例10：N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(A40)的合成
Figure BDA0003116000890002211
4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-羧酸甲酯(3)：在20℃下向4-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(1)(2.00g，1.17mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加3,4-二氢-2H-吡喃(2)(3.11g，14.0mmol)和对甲苯磺酸(0.20g，1.17mmol)。将混合物在相同温度下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入水(100mL)中，并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-羧酸甲酯(3)(2.7g，收率：90.5％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.39(s,1H),5.44(dd,J＝9.04,2.87Hz,1H),4.06-4.15(m,1H),4.00(s,3H),3.74(ddd,J＝11.69,9.04,4.41Hz,1H),2.23(dd,J＝12.79,3.09Hz,1H),1.86-2.07(m,3H),1.63-1.77(m,4H),1.57(s,6H)。LCMS(220nm)：68％精确质量255.09；实测值256.0。
(4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)甲醇(4)：在-78℃和N2气氛下向4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-羧酸甲酯(3)(1.00g，3.92mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加DIBALH(7.8mL，7.8mmol，1.0mol/L在甲苯中)，并将混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 5)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)甲醇(70.0％，0.90g，收率：70.8％)，为无色油状物。HPLC纯度(220nm)：69％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.39(s,1H),5.37(dd,J＝9.17,2.69Hz,1H),4.93(s,2H),4.06-4.14(m,1H),3.70-3.77(m,1H),2.13-2.22(m,1H),1.87-2.09(m,2H),1.64-1.77(m,4H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：227.09；实测值250.2。
3-(氯甲基)-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(5)：在20℃下向(4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-3-基)甲醇(4)(1.3g，5.72mmol)在DCM(13mL)中的溶液中添加三乙胺(1.2g，1.14mmol)。在0℃下滴加甲烷磺酰氯(0.8g，6.87mmol)。在20℃下搅拌反应物4小时。TLC显示反应完成。将混合物用水(30mL)淬灭，并用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-(氯甲基)-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(5)(60.0％、收率：30.9％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.39(s,1H),5.38(dd,J＝9.26,2.65Hz,1H),4.88(s,2H),3.75(m,2H),1.86(m,2H),1.67-1.77(m,4H)。
3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(7)：在20℃下向3-(氯甲基)-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(5)(0.20g，0.814mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加CS2CO3(0.4g，1.22mmol)和4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(0.18g，0.49mmol)(6)。将混合物在60℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 5)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(7)(50.0％纯度，0.20g，收率：21.6％)，为无色油状物。LCMS(M+Na+)m/z：计算值：567.1；实测值590.2。
3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-胺(8)：在20℃下向3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-硝基-1-四氢吡喃-2-基-吡唑(7)(1.0g，1.76mmol)在THF/H2O(6mL/3mL)中的溶液中添加NH4Cl(0.282g，5.27mmol)，在0℃下将Zn(0.575g，8.79mmol)添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌8小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL洗涤)，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-胺(8)(60mg，收率：6.3％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 7.07-7.17(m,4H)6.89-6.99(m,2H),5.23(d,J＝9.48Hz,1H),5.10(s,2H),4.24-4.30(m,2H),4.05(d,J＝11.47Hz,1H),3.83-3.89(m,2H),3.63-3.72(m,1H),2.06(m,2H),2.02(s,1H),1.62(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：537.14；实测值538.2。
N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(9)：在20℃下向3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-胺(8)(60mg，0.111mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加吡啶(17.6mg，0.223mmol)。在0℃下将甲磺酰氯(0.0129mL，0.167mmol)滴加到反应混合物中。将混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物用水(5mL)淬灭，并用DCM(1mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(9)(70mg，收率：81.5％)，为无色油状物。HPLC纯度(220nm)：79％。LCMS(M+Na+)m/z：计算值：615.1；实测值616.2。
N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(A40)：将N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1-四氢吡喃-2-基-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(9)(70mg，0.113mmol)在HCl/EtOAc(4M，2mL)中的溶液在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到N-[3-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-1H-吡唑-4-基]甲烷磺酰胺(A40)(11.6mg，收率：18.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δp pm 7.71(s,1H),7.10-7.17(m,4H),6.89-6.94(m,2H),6.22(s,1H),5.21(s,2H),4.26(t,J＝6.39Hz,2H),3.86(t,J＝6.28Hz,2H),2.90(s,3H),1.62(s,6H)。LCMS(M+Na+)m/z：计算值：531.06；实测值532.1。
实施例11：N-(4-((4-(2-(3、5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(A41)的合成：
Figure BDA0003116000890002241
N-(4-甲基嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(2)：在0℃下向4-甲基嘧啶-5-胺(1)(3.0g，27.5mmol)和吡啶(10.9g，0.137mol)在DCM(30mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(6.3g，55.0mmol)，并将所得混合物在20℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-(4-甲基嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(2)(1.0g，19.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 8.98(s,1H),8.76(s,1H),6.68(brs,1H),3.13(s,3H),2.61(s,3H)。
(4-甲基嘧啶-5-基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(3)：在0℃下向N-(4-甲基嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(2)(1.0g，5.34mmol)和TEA(1.1g，10.7mmol)、DMAP(196mg，1.60mmol)在THF(15mL)中的溶液中添加叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(1.75g，8.01mmol)，并将所得混合物在50℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，并用水(20mL)淬灭。用EtOAc(10mL x 5)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-(4-甲基嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(3)(1.0g，收率：65.2％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.07(s,1H),8.46(s,1H),3.53(s,3H),2.56(s,3H),1.49(s,9H)。
(4-(溴甲基)嘧啶-5-基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(4)：在N2气氛下向N-(4-甲基嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(3)(1.0g，3.48mmol)和NBS(929mg，5.22mmol)在CCl4(20mL)中的混合物中添加AIBN(495mg，3.48mmol)，并将所得混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却，并用水(40mL)淬灭，然后用DCM(10mLx 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到N-(溴甲基)嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(4)(170mg，收率：13.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.20(br s,1H),8.60(br s,1H),4.59(d,J＝10.64Hz,1H),4.42(d,J＝10.64Hz,1H),3.57-3.60(m,3H),1.48-1.51(m,9H)。LCMS(M+H+)m/z：367.0；实测值368.0。
(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(6)：在0℃和N2气氛下向4-(1-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯酚(5)(134mg，0.37mmol)和Cs2CO3(181mg，0.56mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加N-(4-(溴甲基)嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(4)(170mg，0.37mmol)，并将所得混合物在相同温度下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(5mL x 5)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到N-(4-((4-(1-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(6)(50mg，收率：20.9％)，为浅色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.18(s,1H),8.62(s,1H),7.12(s,2H),7.09(s,2H),6.85-6.91(m,2H),5.15-5.30(m,2H),4.24(t,J＝6.28Hz,2H),3.85(t,J＝6.28Hz,2H),3.52(s,3H),1.60(s,6H),1.37(s,9H)。
N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(A41)：将N-(4-((4-(1-(3,5-二氯r-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(6)(50mg，0.062mmol)在DCM(5.0mL)和TFA(0.5mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到N-(4-((4-(1-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)嘧啶-5-基)甲烷磺酰胺(A41)(8mg，收率：23.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δppm 9.01(d,J＝4.40Hz,2H),7.81(brs,1H),7.16(d,J＝8.93Hz,2H),7.10(s,2H),6.93(d,J＝8.93Hz,2H),5.36(s,2H),4.26(t,J＝6.36Hz,2H),3.86(t,J＝6.36Hz,2H),3.03(s,3H),1.62(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：545.05；实测值546.0。HPLC纯度(220nm)：84.4％。
实施例12：N-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噁唑-4-羧酰胺(A49)的合成
Figure BDA0003116000890002271
2-(甲基磺酰氨基)噁唑-4-羧酸乙酯(2)：在0℃和N2气氛下向甲烷磺酰胺(3.3g，34.2mmol)在DMF(30mL)中的溶液中分次添加NaH(1.3g，60％纯度，34.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后向混合物中添加2-氯噁唑-4-羧酸乙酯(1)(3.0g，17.1mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。用H2O(10mL)淬灭反应物，并通过反相MPLC(TFA)直接纯化，得到2-(甲烷磺酰氨基)噁唑-4-羧酸乙酯(2)(1.17g，收率：29.2％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.61(s,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(s,3H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(M+H)+m/z：计算值234.03；实测值235.1。
2-(甲基磺酰氨基)噁唑-4-羧酸(3)：在25℃下向2-(甲烷磺酰氨基)噁唑-4-羧酸乙酯(2)(100mg，0.43mmol)在THF(3mL)和H2O(1mL)中的混合物中添加LiOH.H2O(72mg，1.7mmol)。将混合物在相同温度下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。通过HCl水溶液(2M)将混合物的pH调节至4，然后在减压下浓缩，得到2-(甲烷磺酰氨基)噁唑-4-羧酸(3)(90mg，65％纯度)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ7.94(s,1H),3.08(s,3H).LCMS(M-H)-m/z：计算值206.0；实测值204.9。
N-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)噁唑-4-羧酰胺(A49)：在25℃下向2-(甲烷-磺酰氨基)噁唑-4-羧酸(3)(60mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺(4)(104mg，0.3mmol)、HATU(133mg，0.35mmol)和TEA(0.12mL，0.9mmol)。将混合物在相同温度下搅拌3小时。LCMS显示反应完成，将混合物用H2O(1mL)淬灭，并通过制备型HPLC(TFA)直接纯化，得到N-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯基]-2-(甲烷磺酰氨基)噁唑-4-羧酰胺(A49)(23.2mg，收率：14.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.44(s,1H),7.91(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值545.03；实测值546.0。
实施例13：5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A54)的合成
Figure BDA0003116000890002281
2,6-二氯-4-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯酚(3)：向2,6-二氯-4-[1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基]苯酚(1)(0.2g，0.67mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加1,1,1-三氟-3-碘-丙烷(2)(1.5g，6.7mmol)和Cs2CO3(0.66g，2.0mmol)。将所得反应物在60℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却并倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过p-TLC纯化残留物，得到4-[1-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(3)(80mg，收率：30.2％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.13(s,2H),7.09-7.05(m,2H),6.78-6.75(m,2H),4.71(s,1H),4.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.66(m,2H),1.62(s,6H)。
5-((4-(2-(3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(A54)：向4-[1-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯酚(3)(40mg，0.10mmol)和5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(4)(24mg，0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(66mg，0.20mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入水(2mL)中，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-TLC纯化残留物，得到5-[[4-[1-[3,5-二氯-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯氧基]甲基]-4-甲基磺酰基噁唑(A54)(18mg，收率：29.9％)，为黄色油状物。LCMS纯度：(220nm)：93.3％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.00(s,1H),7.16-7.12(m,4H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.42(s,2H),4.22(t,J＝6.8Hz,2H),3.19(s,3H),2.78-2.64(m,2H),1.62(s,6H)。LCMS(M+NH4 +)m/z：计算值551.1；实测值569.0。
实施例14：2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A63)的合成
Figure BDA0003116000890002291
3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(2)：在N2气氛和20℃下向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(1)(15g，65mmol)在DMF(100mL)中的溶液中添加1-溴-2-氯-乙烷(11g，78mmol)和Cs2CO3(32g，97mmol)。然后将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(100mL)中，用EtOAc(100mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化粗产物，得到3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(2)(13g，收率：67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.29-8.21(m,1H),8.02-7.90(m,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.35(t,J＝6.1Hz,2H),3.95-3.86(m,5H)。
4-(2-氯乙氧基)-3-氰基苯甲酸甲酯(3)：在N2气氛和20℃下向3-溴-4-(2-氯乙氧基)苯甲酸甲酯(2)(0.6g，2.0mmol)在DMF(20mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(0.72g，6.1mmol)、Xantphos(0.1g，0.2mmol)和Pd2(dba)3(0.18g，0.2mmol)。将反应混合物在130℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。合并十三批反应物，然后倒入H2O(50mL)中。用EtOAc(80mLx 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(80mL x 4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化粗产物，得到4-(2-氯乙氧基)-3-氰基苯甲酸甲酯(3)(4.60g，收率：72.2％)，为棕色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.27(s,1H),8.22(dd,J＝2.1,8.9Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,1H),4.41(s,2H),3.92(s,3H),3.92-3.88(m,2H)。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(4)：在N2气氛和0℃下向MeMgBr(3M，24mL，72mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加在THF(40mL)中的4-(2-氯乙氧基)-3-氰基苯甲酸甲酯(3)(4.3g，18mmol)。然后在20℃下搅拌反应物3小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入NH4Cl饱和水溶液(20mL)中，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mLx 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(4)(2.9g，收率：67.4％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.71(d,J＝2.4Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),6.98-6.92(m,1H),4.34(t,J＝6.1Hz,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),1.57(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值239.1；实测值：240.1。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(5)：在N2气氛和0℃下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯甲腈(4)(2.9g，12.1mmol)和苯酚(1.4g，14.5mmol)在CCl4(40mL)中的混合物中滴加BF3·Et2O(3.0mL，24mmol)。然后在20℃下搅拌反应物3小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(40mL)中，用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(5)(2.77g，收率：72.5％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.46(s,1H),7.39-7.33(dd,J＝8.8Hz,1H),7.05(d,J＝8.6Hz,2H),6.88-6.83(d,J＝8.8Hz,1H),6.80-6.73(d,J＝8.4Hz,2H),5.00(s,1H),4.31(t,J＝6.2Hz,2H),3.85(t,J＝6.2Hz,2H),1.63(s,6H)。
5-(2-(3-溴-4-羟苯基)丙-2-基)-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(6)：在N2气氛和0℃下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(5)(1.35g，4.27mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中滴加Br2(0.22mL，4.27mmol)。然后在20℃下搅拌反应物3小时，然后在40℃下再搅拌6小时。LCMS显示反应混合物中有23％的起始材料和73％的所需产物。将混合物倒入饱和Na2SO3水溶液(20mL)中，然后在减压下浓缩以移除EtOH。用EtOAc(20mL x 2)萃取所得溶液。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到5-(2-(3-溴-4-羟苯基)丙-2-基)-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(6)(1.16g，收率：68.7％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.37-7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.30-7.28(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),5.44(br s,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.86(t,J＝6.2Hz,2H),1.63(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值393.0；实测值：393.8。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(7)：在N2气氛和20℃下向5-(2-(3-溴-4-羟苯基)丙-2-基)-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(6)(0.60g，1.52mmol)在NMP(5mL)中的溶液中添加CuCN(0.68g，7.6mol)。在180℃下搅拌反应物0.5小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(20mL)中，用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mLx 6)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化粗产物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(7)(130mg，收率：25.1％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.44-7.41(m,1H),7.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),7.23(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),6.91(d,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.88(dd,J＝2.5,8.9Hz,1H),6.10(br,1H),4.37-4.28(t,J＝6.2Hz,2H),3.87(t,J＝6.2Hz,2H),1.64(s,6H)。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A63)：在N2气氛下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(7)(130mg，0.38mmol)在DMF(2mL)中的溶液中添加5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(G)(75mg，0.38mol)和Cs2CO3(249mg，0.76mmol)。在0℃下搅拌反应物3小时。LCMS显示反应完成。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并倒入H2O(5mL)中。用EtOAc(5mL x 2)萃取水相。将合并的有机层用盐水(5mL x 4)洗涤，然后经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化粗产物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(3-氰基-4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A63)(53mg，收率：27.8％)，为白色固体。LCMS纯度(220nm)：91.1％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝8.04(s,1H),7.41(br s,2H),7.39-7.29(m,2H),7.15-7.04(m,1H),6.94-6.85(d,J＝8.9Hz,1H),5.51(s,2H),4.33(br t,J＝6.0Hz,2H),3.87(br t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值499.1；实测值500.1。
实施例15：N-((2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基)噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A75)的合成
Figure BDA0003116000890002331
2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基)噁唑-5-羧酸乙酯(3)：在N2气氛和20℃下向4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)-苯基]-1-甲基-乙基]苯胺(1)(1.00g，2.5mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加Ag2CO3(1.05g，3.81mol)和2-氯噁唑-5-羧酸乙酯(2)(0.668g，3.81mmol)。然后将混合物在70℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却，倒入H2O(50mL)中，并用EtOAc(25mL x 2)萃取。将有机层合并，并用盐水(20mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-羧酸乙酯(3)(0.7g，收率：56.2％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.62(s,1H),7.46(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.64(s,6H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H)。
(2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基)噁唑-5-基)甲醇(4)：在N2气氛和0℃下向2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-羧酸乙酯(3)(0.6g，1.2mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1M在甲苯中，2.4mL，2.4mmol)。然后将所得混合物在20℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，并用DCM(10mL x 3)萃取。将有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]-甲醇(4)(410mg，收率：74.6％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,2H),6.81(s,1H),4.60(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.63(s,6H)。
((2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)-氨基)噁唑-5-基)甲基)(甲基磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(5)：向[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲醇(4)(50mg，0.1mmol)和N-甲基磺酰基氨基甲酸叔丁酯(21mg，0.1mmol)在THF(3mL)中的混合物中添加PPh3(58mg，0.22mmol)和DEAD(29mg，0.16mmol)。将混合物在25℃和N2气氛下搅拌10小时。LCMS显示检测到30％的所需产物。将混合物浓缩，并通过制备型TLC纯化，得到N-[[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲基]-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(5)(25mg，收率：36.0％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.39(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),6.84(s,1H),4.86(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(s,3H),1.63(s,9H),1.53(s,6H)。
N-((2-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)氨基)噁唑-5-基)甲基)甲烷磺酰胺(A75)：将N-[[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲基]-N-甲基磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(5)(25mg，0.04mmol)在DCM(2mL)和TFA(0.2mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将混合物浓缩，并通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到N-[[2-[4-[1-[3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基]-1-甲基-乙基]苯胺基]噁唑-5-基]甲基]甲烷磺酰胺(4.6mg，收率：21.9％)，为黄色油状物。LCMS纯度(220nm)：86％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ7.36-7.33(m,2H),7.25-7.22(m,2H),7.11(s,2H),7.02(s,1H),5.18(s,1H),4.36(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.87(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：531.0；实测值531.6。
实施例16：3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(B2)的合成
Figure BDA0003116000890002351
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)：向三氟甲烷磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(1)(600mg，1.7mmol)和TEA(1mL，5.0mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(200mg，0.3mmol)。将所得混合物在50Psi的CO气氛下搅拌，并将混合物在60℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(30mL)中，用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)(300mg，收率：44.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.00-7.90(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.09(s,2H),4.28-4.21(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.81(m,2H),1.68-1.62(m,6H)。
(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)：在0℃下向4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)(300mg，0.7mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1.00M，2mL)，并将混合物在0-25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(15mL)中，用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)(170mg，收率：60.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.17-7.11(m,2H),4.75-4.63(m,2H),4.31-4.22(m,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.61(m,6H)。
1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)：在0℃下向(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)(40mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加SOCl2(0.1mL，1.1mmol)，并将混合物在0-25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(3mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)(40mg，收率：95.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.36-7.30(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.15(m,1H),7.14(s,1H),4.59(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.68-1.62(m,6H)。
3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(B2)：在25℃下向1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(5)(20mg，0.2mmol)和K2CO3(70mg，0.5mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)(50mg，0.1mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-1,5,5-三甲基咪唑烷-2,4-二酮(B2)(20mg，收率：31.8％)，为无色油状物。LCMS纯度(220nm)：96.1％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.30-7.25(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.30-7.25(m,1H),7.15-7.10(m,2H),7.10-7.08(m,2H),4.66-4.57(m,2H),4.24(t,J＝6.4Hz,2H),3.89-3.77(m,2H),2.87(s,3H),1.65-1.54(m,6H),1.41-1.34(m,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：496.1；实测值497.1。
实施例17：3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)咪唑烷-2,4-二酮(B3)的合成
Figure BDA0003116000890002371
4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)：向三氟甲烷磺酸4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基酯(1)(600mg，1.7mmol)和TEA(1mL，5.0mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(200mg，0.3mmol)。将所得混合物在50Psi的CO气氛下搅拌，并将混合物在60℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(30mL)中，用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型TLC纯化残留物，得到4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)(300mg，收率：44.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ8.00-7.90(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.09(s,2H),4.28-4.21(m,2H),3.90(s,3H),3.87-3.81(m,2H),1.68-1.62(m,6H)。
(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)：在0℃下向4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲酸甲酯(2)(300mg，0.7mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加DIBAL-H(1.00M，2mL)，并将混合物在0-25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(15mL)中，用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)(170mg，收率：60.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.32(d,J＝8.3Hz,2H),7.24-7.18(m,2H),7.17-7.11(m,2H),4.75-4.63(m,2H),4.31-4.22(m,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.70-1.61(m,6H)。
1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)：在0℃下向(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯基)甲醇(3)(40mg，0.1mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加SOCl2(0.1mL，1.1mmol)，并将混合物在0-25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入H2O(10mL)中，用DCM(3mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)(40mg，收率：95.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.36-7.30(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.15-7.15(m,1H),7.14(s,1H),4.59(s,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.68-1.62(m,6H)。
3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6)：在25℃下向1,3-二氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(氯甲基)苯基)丙-2-基)苯(4)(100mg，0.2mmol)和5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(5)(30mg，0.2mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加K2CO3(100mg，0.8mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(15mL)中，用EtOAc(5mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6)(40mg，收率：64.8％)，为黄色油状物。LCMS纯度(220nm)：97.7％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.16-7.08(m,4H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.36(s,1H),5.27(s,1H),4.51(s,2H),4.45(s,2H),4.17-4.12(m,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.31(s,3H),2.28(quin,J＝6.1Hz,2H),1.62(s,6H),1.49(s,9H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：482.1；实测值483.2。
3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)咪唑烷-2,4-二酮(B3)：在0℃下向3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(6)((40mg，0.1mmol)在THF(2mL)中的溶液中添加甲磺酰氯(0.1mL，0.2mmol)和NaH(60.0％，6mg，0.2mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物，并用EtOAc(3ml x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到3-(4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苄基)-5,5-二甲基-1-(甲基磺酰基)咪唑烷-2,4-二酮(5mg，收率：10.8％)，为黄色油状物。LCMS纯度(220nm)：81.8％。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ＝7.31-7.28(m,2H),7.20-7.14(m,2H),7.14-7.11(m,2H),4.71-4.65(m,2H),4.27(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.38(s,3H),1.76-1.71(m,6H),1.64(s,6H)。LCMS(M+H+)m/z：计算值：526，实测值：527。
实施例18：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A28)的合成
Figure BDA0003116000890002391
在N2气氛和20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(900mg，2.6mmol)在DMF(10mL)中的混合物中添加Cs2CO3(167mg，5.1mmol)和5-(氯甲基)-4-(甲基磺酰基)噁唑(750mg，3.9mmol)。将混合物在40℃下搅拌1h。TLC显示反应完成。将混合物冷却到室温，倒入H2O(40mL)中，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL x 4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，然后与MTBE:EtOAc＝10mL:2mL一起研磨，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(310mg，收率：23.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.00(s,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.42(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS(220nm)：97.8％。精确质量：508.1；实测值509.1,511.1。
实施例19：2-(2-氯乙氧基)-3-甲基-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A29)的合成
Figure BDA0003116000890002401
4-羟基-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(2)：在0℃和N2气氛下向4-羟基-3-甲基-苯甲酸甲酯(3.0g，18.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液中添加NIS(4.0g，18.0mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(20mL)中，用DCM(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到4-羟基-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(3.6g，收率：68.3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.21(d,J＝1.2Hz,1H),7.80(s,1H),5.70(s,1H),3.89(s,3H),2.34(s,3H)。
4-(2-氯乙氧基)-3-碘-5-甲基苯甲酸甲酯(4)：向4-羟基-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(3.6g，12.3mmol)和1-溴-2-氯-乙烷(1.9g，13.6mmol)在DMF(80mL)中的混合物中添加Cs2CO3(8.0g，24.7mmol)，并将混合物在70℃下搅拌16小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却并倒入水(80mL)中，用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到4-(2-氯乙氧基)-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(2.3g，收率：52.6％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(d,J＝1.6Hz,1H),7.87-7.86(m,1H),4.17(t,J＝6.0Hz,2H),3.89-3.95(m,5H),2.41(s,3H)。
4-(2-氯乙氧基)-3-氰基-5-甲基苯甲酸甲酯(5)：在N2气氛下向4-(2-氯乙氧基)-3-碘-5-甲基-苯甲酸甲酯(2.1g，6.0mmol)在NMP(20mL)中的溶液中添加CuCN(637mg，7.1mmol)，并将混合物在160℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却并倒入水(60mL)中，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到4-(2-氯乙氧基)-3-氰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(0.7g，收率：46.6％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CHCl3-d):δ8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(d,J＝1.2Hz,1H),4.54(t,J＝5.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.89(t,J＝5.6Hz,2H),2.39(s,3H)。LCMS(220nm)：78.1％。精确质量：253.1；实测值：254.1。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯甲腈(6)：在0℃和N2气氛下向4-(2-氯乙氧基)-3-氰基-5-甲基-苯甲酸甲酯(500mg，2.1mmol)和TEA(1.7mL，11.8mmol)在THF(10mL)中的混合物中滴加MeMgBr(3M，9.8mmol，3.3mL)，并将混合物在0℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(20mL)中，用EtOAc(10mL x 4)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基丙-2-基)-3-甲基苯甲腈(250mg，收率：50.0％)为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(s,2H),4.38(t,J＝5.6Hz,2H),3.87(t,J＝5.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.57(s,6H)。
2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)-3-甲基苯甲腈(7)：在-78℃和N2气氛下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-羟基-2-甲基-乙基)-3-甲基-苯甲腈(250mg，1.0mmol)和苯酚(110mg，1.2mmol)在DCM(3mL)中的溶液中添加BF3.Et2O(0.5mL，2mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(5mL)中，并用DCM(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)-3-甲基苯甲腈(220mg，收率：67.7％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.06(d,J＝6.4Hz,2H),6.76(d,J＝6.8Hz,2H),4.73(s,1H),4.36(t,J＝6.0Hz,2H),3.86(t,J＝6.0Hz,2H),2.29(s,3H),1.63(s,6H)
2-(2-氯乙氧基)-3-甲基-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A29)：在20℃下向2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)-3-甲基苯甲腈(100mg，0.3mmol)和5-(氯甲基)-4-甲基磺酰基-噁唑(60mg，0.3mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(200mg，0.6mmol)，并将混合物在40℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却，过滤并通过制备型HPLC(TFA)纯化，得到2-(2-氯乙氧基)-3-甲基-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(26mg，收率：17.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,MeOD):δ8.39(s,1H),7.33-7.35(m,1H),7.31-7.32(m,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(d,J＝8.8Hz,2H),5.41(s,2H),4.32(t,J＝5.6Hz,2H),3.88(t,J＝5.4Hz,2H),3.18(s,3H),2.28(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS：(220nm)：98.8％。精确质量：488.1；实测值489.0。
实施例20：N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A74)的合成
Figure BDA0003116000890002431
4-(溴甲基)-2-氯嘧啶(2)：在20℃下向2-氯-4-甲基-嘧啶(5.0g，38.9mmol)和NBS(10.4g，58.3mmol)在CCl4(100mL)中的混合物中添加AIBN(2.18g，19.4mmol)，并将混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示大部分起始材料被消耗。将混合物冷却，添加到水(200mL)中，并用DCM(100mL x 5)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化粗产物，得到4-(溴甲基)-2-氯吡啶(2.0g，收率：24.8％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.65(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝5.2Hz,1H),4.43(s,2H)。
2-氯-4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(4)：向4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯酚(0.2g，0.6mmol)和4-(溴甲基)-2-氯嘧啶(127mg，0.6mmol)在MeCN(5mL)中的混合物中添加K2CO3(115mg，0.83mmol)，并将混合物在25℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭，用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-氯-4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(270mg，收率：82.9％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.66(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),1.63(s,6H)。
N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A74)：向2-氯-4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶(200mg，0.3mmol)、甲烷磺酰胺(62.6mg，0.66mmol)、Cs2CO3(322mg，0.99mmol)在无水二噁烷(8mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(30.1mg，0.03mmol)和Xantphos(38.1mg，0.06mmol)，并将混合物在100℃和N2气氛下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却，倒入水(10mL)中，用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过p-HPLC(TFA)纯化残留物，得到所需产物N-(4-((4-(2-(3,5-二氯-4-(2-氯乙氧基)苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(61.4mg，收率：34.2％)，为浅红色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.61(d,J＝5.2Hz,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),7.16-7.11(m,4H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),5.09(s,2H),4.26(t,J＝6.4Hz,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),3.47(s,3H),1.63(s,6H)。LCMS：(220nm)：98.1％。精确质量：543.1；实测值544。
实施例21：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A93)的合成
Figure BDA0003116000890002441
2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(2)：在25℃下向噻唑-2-基甲醇(1.0g，8.7mmol)和咪唑(1.2g，17.4mmol)在DCM(50mL)中的混合物中分次添加TBDPSCl(2.9g，10.4mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。TLC显示反应完成。用水(80mL)淬灭反应物，并用DCM(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(3.0g，收率：97.7％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.73-7.70(m,4H),7.48-7.45(m,1H),7.44-7.38(m,6H),7.31(d,J＝3.2Hz,1H),5.02(s,2H),1.14(s,9H)。
2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲硫基)噻唑(3)：在-78℃和N2气氛下向2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(4.2g，11.9mmol)在THF(80mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.50M，9.50mL)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。然后在-78℃和N2气氛下将1,2-二甲基二硫烷(2.2g，23.8mmol)滴加到混合物中，并搅拌30分钟。TLC显示反应完成。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，并用EtOAc(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲硫基)噻唑(4.6g，收率：96.9％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.74-7.67(m,4H),7.60(s,1H),7.48-7.38(m,6H),4.92(s,2H),2.50(s,3H),1.13(s,9H)。
(5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲醇(4)：在20℃下向2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(甲硫基)噻唑(5.4g，13.5mmol)在无水THF(27mL)中的溶液中滴加TBAF(1.00M，27.0mL)，并在相同温度下搅拌1小时。TLC显示反应完成。用水(50mL)淬灭反应物。用EtOAc(30mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到(5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲醇(1.4g，收率：64.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(s,1H),4.91(d,J＝5.6Hz,2H),2.72(t,J＝6.0Hz,1H),2.49(s,3H)。
2-(氯甲基)-5-(甲硫基)噻唑(5)：在20℃下向(5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲醇(0.4g，2.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加SOCl2(0.5mL，7.4mmol)，然后添加DMF(0.1mL)。将混合物在相同温度下搅拌1h。TLC显示反应完成。在减压下浓缩反应混合物。将残留物用水(10mL)淬灭，并用DCM(10mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-(氯甲基)-5-(甲硫基)噻唑(0.4g，收率：89.7％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.63(s,1H),4.82(s,2H),2.52(s,3H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(6)：向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(100mg，0.3mmol)和2-(氯甲基)-5-(甲硫基)噻唑(103mg，0.6mmol)在DMF(3mL)中的混合物中添加Cs2CO3(186mg，0.6mmol)，并将混合物在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用水(10mL)淬灭，并用EtOAc(5mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(80mg，收率：56.8％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.66(s,1H),7.44(s,1H),7.33(s,1H),7.12(br d,J＝8.4Hz,2H),6.95(br d,J＝8.8Hz,2H),5.30(s,2H),4.42(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),1.65(s,6H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A93)：将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲硫基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(80mg，0.16mmol)和m-CPBA(80.0％，105mg，0.49mmol)在DCM(3mL)中的悬浮液在20℃下搅拌1h。LCMS显示反应完成。将所得混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(3mL)中，并用DCM(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(TFA)纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(64.2mg，收率：75.4％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.31(s,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.40(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.66(s,6H)。LCMS(220nm)：99.5％。精确质量：524.0；实测值525.1，527.1。
实施例22：N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A109)的合成
Figure BDA0003116000890002471
2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(2)：在20℃下向2-氯-4-甲基-嘧啶(50.0g，398mmol)和NCS(77.9g，583mmol)在MeCN(250mL)中的混合物中分次添加过氧化二苯甲酰(benzoylbenzenecarboperoxoate)(28.3g，117mmol)，并将混合物在100℃和N2气氛下搅拌16小时。TLC显示大部分起始材料被消耗，并出现两个新的斑点。将混合物冷却到室温，倒入水(500mL)中，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将有机层合并，并用盐水(200mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(22g，收率：31.2％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.54(d,J＝5.0Hz,1H),4.61(s,2H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4)：在20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(18.0g，51.4mmol)和2-氯-4-(氯甲基)嘧啶(10.1g，61.7mmol)在DMF(150mL)中的混合物中添加Cs2CO3(33.5g，103.4mmol)，并将混合物在相同温度下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物倒入H2O(300mL)中，并用EtOAc(150mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(150mLx 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15.5g，收率：63.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.67(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.35-7.29(m,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.65(s,6H)。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A109)：在20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-氯嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(15.5g，32.5mmol)、甲烷磺酰胺(9.3g，97.5mmol)、Cs2CO3(21.2g，65.0mmol)和Xantphos(1.88g，3.25mmol)在1,4-二噁烷(450mL)中的混合物中添加Pd2(dba)3(3.0g，3.3mmol)，并将混合物在90℃和N2气氛下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将混合物冷却到室温，倒入水(300mL)中，并用EtOAc(300mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(300mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到粗产物，然后通过p-HPLC(TFA)进一步纯化，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(5.30g，收率：30.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝10.02(br s,1H),8.69(d,J＝5.2Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.34-7.31(m,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝8.8Hz,2H),5.13(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.47(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS(220nm)：99.0％。精确质量：534.09；实测值535.1，537.0。
实施例23：N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)噁唑-2-基)甲烷磺酰胺(A122)的合成
Figure BDA0003116000890002491
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基嘧啶(2)：在20℃下向2,4-二氯-5-甲基-嘧啶(10.0g，61.3mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(22.2g，0.0613mol)在DMF(200mL)中的混合物中添加Pd(PPh3)2Cl2(2.15g，3.1mmol)，并将混合物在100℃和N2气氛下搅拌5小时。TLC显示反应完成。将反应物用KF溶液(30g，0.172mol溶解在500mL水中)淬灭，过滤并用EtOAc(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-嘧啶(6.0g，收率：41.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),5.01(d,J＝2.4Hz,1H),4.55(d,J＝2.4Hz,1H),3.94(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(3)：在-30℃下将O3(气体)鼓入到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)-5-甲基-嘧啶(2)(纯度：50.0％，6.0g，0.0151mol)在DCM(60.0mL)中的溶液中持续0.5小时。TLC显示反应完成。在10℃下将O2和N2鼓入到上述溶液中持续0.5小时。向反应物中添加(CH3)2S(10.0mL，0.0151mol)，并将混合物在20℃下搅拌0.5小时。TLC显示反应完成。将混合物在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(1.70g，收率：56.1％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(4)：在0℃向2-氯-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(3)(0.20g，0.997mmol)和N-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]甲烷磺酰胺(0.49g，1.99mmol)在DMF(5.0mL)中的混合物中添加NaH(60.0％，0.076g，1.99mmol)。将混合物在60℃下搅拌6小时。LCMS显示反应完成。将混合物通过饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(0.180g，收率：44.1％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.33-7.29(m,1H),6.42-6.37(m,2H),5.29(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),3.66(s,3H),3.36(s,3H),2.44(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)。
N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-(羟甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(5)：在0℃下向2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-羧酸乙酯(4)(0.18g，0.44mmol))在THF(5mL)中的溶液中分次添加LiBH4(0.038g，1.8mmol)。将混合物在20℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物用饱和NH4Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(10mL x2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化残留物，得到N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-(羟甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(0.080g，收率：50％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.25(brs,1H),6.45-6.41(m,2H),5.31(s,2H),4.63(d,J＝4.8Hz,2H),4.03(t,J＝4.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.41(s,3H),2.12(s,3H)。
甲烷磺酸(2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)甲酯(6)：在0℃下向N-(2,4-二甲氧基苄基)-N-(4-(羟甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(5)(0.10g，0.272mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.0759mL，0.544mmol)和MsCl(0.047g，0.41mmol)。将混合物在20℃和N2气氛下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将反应物用饱和NH4Cl水溶液(2mL)淬灭，用DCM(3mL x 3)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲烷磺酸(2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)甲酯(0.15g，粗)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.39(s,1H),7.24(s,1H),6.39(s,2H),5.29-5.28(m,2H),4.54(s,2H),3.78(s,6H),3.62(s,3H),3.28(s,3H),2.80(s,3H)。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(7)：在20℃下向甲烷磺酸(2-(N-(2,4-二甲氧基苄基)甲基磺酰氨基)-5-甲基嘧啶-4-基)甲酯(6)(0.10g，0.22mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加Cs2CO3(0.15g，0.45mmol)和3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-[1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基]苯甲腈(Int H)(0.079g，0.22mmol)。将混合物在20℃下搅拌10小时。TLC显示反应完成。将混合物用H2O(3mL)淬灭，用EtOAc(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(0.10g，粗)，为黄色油状物，其不经进一步纯化而直接使用。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A122)：向N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)-N-(2,4-二甲氧基苄基)甲烷磺酰胺(7)(0.05g，粗)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.0159mL，0.214mmol)，并将混合物在20℃下搅拌15分钟。LCMS显示反应完成。将混合物用H2O(2mL)淬灭，用DCM(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-5-甲基嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(纯化：100％，7mg，收率：17.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.41(s,2H),8.25-8.30(br,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝6.8Hz,2H),6.92(d,J＝6.8Hz,2H),5.12(s,2H),4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),3.41(s,3H),2.35(s,3H),1.64(s,6H)。LCMS：(220nm)：100％。精确质量：548.1；实测值549.2，551.1。
实施例24：N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)甲烷磺酰胺(A134)的合成
Figure BDA0003116000890002521
5-(2-(4-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(3)：在20℃下向4-(氯甲基)噻唑-2-胺盐酸盐(1)(200mg，1.08mmol)和3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(2)(378mg，1.08mmol)在DMF(5mL)中的混合物中添加Cs2CO3(1.4g，4.32mol)，并将混合物在130℃下搅拌10小时。LCMS显示反应完成。冷却反应物，用水(10mL)淬灭。用DCM(5mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过HPLC(FA)纯化残留物，得到5-(2-(4-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(3)(15.0mg，收率：3％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(s,1H),7.32(s,1H),7.11(br d,J＝6.6Hz,2H),6.93(br s,2H),6.53(br s,1H),5.06-4.83(m,2H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),1.64(s,6H)。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)甲烷磺酰胺(A134)：向5-(2-(4-((2-氨基噻唑-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(3)(15.0mg，0.03mmol)和TEA(0.01mL，0.10mmol)在DCM(1mL)中的混合物中添加甲烷磺酰氯(4.46mg，0.03mmol)，并将混合物在25℃下搅拌30分钟(在LCMS中安装两个M基团)。然后向反应物中添加在H2O(0.5mL)中的Cs2CO3(21.1mg，0.0649mol)。将混合物在50℃下搅拌10分钟。LCMS显示反应完成。用水(2mL)淬灭反应物，并用DCM(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCOOH)纯化残留物，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-2-基)甲烷磺酰胺(A134)(1.8mg，收率：10.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.49(s,1H),4.98(s,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.01(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS：(220nm)：94.9％。精确质量：539.1；实测值540.0/542.0。
实施例25：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A136)的合成
Figure BDA0003116000890002531
(4-溴噻唑-2-基)甲醇(2)：在0℃下向4-溴噻唑-2-甲醛(10.4g，0.0542mol)在MeOH(150mL)中的溶液中添加NaBH4(4.10g，0.108mol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成，并且观察到一个新的斑点。将混合物用水(70mL)淬灭，搅拌0.5小时并浓缩以移除大部分MeOH。用EtOAc(30mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝10:1至3:1)纯化残留物，得到(4-溴噻唑-2-基)甲醇(10.0g，0.0515mol，收率：95.2％)，为白色固体。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(s,1H),4.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.79(t,J＝6.0Hz,1H)。
4-溴-2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)噻唑(3)：向(4-溴噻唑-2-基)甲醇(11.7g，0.0603mol)在DCM(120mL)中的溶液中添加咪唑(8.21g，0.121mol)和叔丁基-氯-二甲基-硅烷(10.0g，0.0663mol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料被消耗，并且观察到一个新的斑点。将反应物倒入水(100mL)中，用DCM(70mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(4-溴噻唑-2-基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(17.0g，0.0551mol，收率：91.5％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.18(s,1H),4.95(s,2H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
2-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-(甲硫基)噻唑(4)：在-78℃和N2气氛下向(4-溴噻唑-2-基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(11.5g，0.0373mol)在MTBE(300mL)中的溶液中滴加n-BuLi(2.50M，17.9mL，0.0448mol)。将混合物在-78℃下搅拌30分钟。然后在-78℃下添加MeSSMe(14.3g，0.152mol)，并在相同温度下搅拌1小时。LCMS显示检测到70％的所需MS。将混合物用饱和NH4Cl溶液(100mL)淬灭，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到粗叔丁基-二甲基-[(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲氧基]硅烷(90.0％，10.0g，0.0327mol，收率：87.6％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),4.95(s,2H),2.53(s,3H),0.96(s,9H),0.14(s,6H)。
4-(甲硫基)噻唑-2-基)甲醇(5)：在0℃下向(4-溴噻唑-2-基)甲氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(12.0g，0.0389mol)在THF(150mL)中的溶液中添加TBAF(1.00M，46.7mL，0.0467mol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将反应物倒入水(50mL)中，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲醇(3.60g，0.0223mol，收率：57.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),4.94(br d,J＝2.0Hz,2H),2.95(br s,1H),2.54(s,3H)。
甲烷磺酸(4-(甲硫基)噻唑-2-基)甲酯(6)：在0℃下向(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲醇(3.40g，0.0211mol)和TEA(0.432mL，0.00310mol)在DCM(50mL)中的混合物中添加MsCl(1.96mL，0.0253mol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料被消耗，并且观察到一个新的斑点。将反应物倒入水(30mL)中，用DCM(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲烷磺酸(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲酯(5.40g，0.0226mol，粗)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(s,1H),5.45(s,2H),3.10(s,3H),2.55(s,3H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-(甲硫基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(7)：在20℃下向甲烷磺酸(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲酯(80.0％，3.08g，0.0103mol)和Cs2CO3(5.58g，0.0171mol)在DMF(20mL)中的悬浮液中添加3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-[1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基]苯甲腈(3.00g，0.00857mol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(50mL)中，用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL x 3)洗涤，过滤并在减压下浓缩，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-[1-甲基-1-[4-[(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲氧基]苯基]乙基]苯甲腈(3.20g，0.00648mol，收率：75.7％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),6.99-6.91(m,3H),5.34(s,2H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.56(s,3H),1.64(s,6H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-(甲基磺酰基)噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A136)：在0℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-[1-甲基-1-[4-[(4-甲基硫烷基噻唑-2-基)甲氧基]苯基]乙基]苯甲腈(3.00g，0.00608mol)在DCM(50mL)中的溶液中添加m-CPBA(80.0％，5.25g，0.0243mol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成，并检测到60％的所需产物。将混合物用水(30mL)淬灭。用DCM(20mL x3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-[1-甲基-1-[4-[(4-甲基磺酰基噻唑-2-基)甲氧基]苯基]乙基]苯甲腈(A136)(1.71g，0.00325mol，收率：53.5％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.15(d,J＝6.8Hz,2H),6.95(d,J＝6.8Hz,2H),5.39(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.23(s,3H),1.66(s,6H)。
实施例26：N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)甲烷磺酰胺(A137)的合成
Figure BDA0003116000890002561
2-甲基噻唑-4-羧酸乙酯(2)：在20℃下向2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯(1)(10.0g，58.4mmol)和AIBN(0.959g，5.84mmol)在CCl4(80mL)中的混合物中添加NBS(12.5g，70.1mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。TLC显示出现新的斑点，并且剩下痕量的起始材料。将反应物倒入H2O(150mL)中，并用DCM(80mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶纯化残留物，得到2-甲基噁唑-4-羧酸乙酯(2)(4.6g，收率：31.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.23(s,1H),4.77(s,2H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)。
2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(3)：将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基)苯甲腈(int H)(0.5g，1.43mmol)、2-(溴甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(2)(0.428g，1.71mmol)和Cs2CO3(0.93，2.86mmol)在DMF(10mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(15mL)中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL x 3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶纯化残留物，得到2-((4-(1-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基-苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(3)(0.6g，收率：80.9％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.27(s,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),5.41(s,2H),4.44-4.09(m,4H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.65(s,1H),1.43(t,J＝7.6Hz,3H)。
2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸(4)：将2-((4-(1-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基-苯基)-1-甲基-乙基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸乙酯(3)(0.5g，0.963mmol)和LiOH.H2O(0.162g，3.85mmol)在THF(3mL)和H2O(3mL)中的溶液在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(8mL)中。通过添加HCl水溶液(3M)将水层的pH调节至3～4。分离水层，并用EtOAc(8mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(8mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸(4)(0.4g，收率：84.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.34(s,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.41(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),1.65(s,6H)。
(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)：在N2气氛下向2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸(4)(0.1g，0.204mmol)和TEA(0.0851mL，0.000611mol)在甲苯(1.0mL)中的溶液中添加t-BuOH(1.0mL)和DPPA(0.132mL，0.611mmol)。将混合物在90℃下搅拌4小时。LCMS显示起始材料被消耗。将混合物倒入H2O(6mL)中，用DCM(3mL x 2)萃取。并将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶纯化残留物，得到(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)(0.11g，收率：96.1％)，为白色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.25(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.65(s,6H),1.53(s,9H)。
5-(2-(4-((4-氨基噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-丙氧基苯甲腈(6)：向(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5)(0.1g，0.0178mmol)在DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.1mL)，并在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入饱和NaHCO3水溶液(4mL)中，并用DCM(2mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到5-(2-(4-((4-氨基噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-丙氧基苯甲腈(6)(30mg，收率：35.1％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.24(s,2H),4.42(t,J＝2.4Hz,2H),3.88(t,J＝2.4Hz,2H),1.65(s,6H)
N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)甲烷磺酰胺(A137)：在0℃和氮气下向5-(2-(4-((4-氨基噻唑-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-3-氯-2-丙氧基苯甲腈(6)(50mg，0.108mmol)和TEA(21.9mg，0,216mmol)在DCM(2mL)中的溶液中滴加甲烷磺酰氯(18.6mg，0.0649mmol)，并将混合物在25℃下搅拌2小时。(安装两个M基团)。然后给混合物添加Cs2CO3(0.141g，0.433mmol)和H2O(1mL)，并在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(4mL)中。用EtOAc(4mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(4m)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCOOH)纯化残留物，得到产物N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-基)甲烷磺酰胺(A137)(10mg，收率：17.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(s,1H),7.00(s,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.29(s,2H),4.46(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.12(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS：(220nm)：93.78％。精确质量：540.5；实测值：540.1/542.1。
实施例27：2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酰胺(A171)的合成
Figure BDA0003116000890002591
在20℃下向2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酸(4)(20mg，0.0407mmol)、NH4Cl(5.4mg，0.102mmol)、HATU(0.0186g，0.0488mmol)在DCM(1.00mL)中的溶液中添加TEA(8.2mg，0.0814mmol)。将混合物在相同温度下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被消耗。将混合物倒入H2O(4mL)中，并用DCM(3mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。用制备型HPLC(HCOOH)纯化残留物，得到2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酰胺(A171)(9.2mg，收率：46.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.19(s,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.14(br d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.60(br s,1H),5.34(s,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),1.66(s,6H)。LCMS(220nm)：99.5％。精确质量：489.0；实测值490。
实施例28：2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-甲腈(A172)的合成
Figure BDA0003116000890002601
在N2和0℃下向2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-羧酰胺(A171)(20mg，0.0408mmol)和吡啶(3.27mg，0.0413mmol)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加TFAA(17.4mg，0.00827mmol)。然后在20℃下搅拌反应物16小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(4mL)中。分离反应混合物，并用EtOAc(4mL x 3)萃取。将有机层用盐水(4mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(HCOOH)纯化残留物，得到产物2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)噻唑-4-甲腈(A172)(10mg，收率：52.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.05(s,1H),7.44(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(d,J＝2.2Hz,1H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),1.65(s,6H)。LCMS(220nm)：100.0％。精确质量：471.0；实测值472.0。
实施例29：N-(4-(氨基甲基)-6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A164)的合成
Figure BDA0003116000890002611
2,4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(2)：将6-(氯甲基)嘧啶-2,4-二醇(1)(1.50g，9.34mmol)在POCl3(10mL)中的悬浮液在100℃下搅拌3小时。TLC显示反应完成。固体溶解，且反应物变为棕色。将所得混合物冷却，在减压下浓缩。将残留物用水(20mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC(石油醚/EtOAc＝10/1)纯化残留物，得到2,4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(2)(1.5g，收率：81.3％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.55(s,1H),4.59(s,2H)。
2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)：将2,4-二氯-6-(氯甲基)嘧啶(2)(1.5g，7.60mmol)和1,3-二氧代异吲哚啉-2-钾(3)(1.55g，8.36mmol)在DMF(20mL)中的悬浮液在20℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用水(60mL)淬灭反应物，并用EtOAc(40mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过R-MPLC纯化残留物，得到2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)(1.5g，收率：64.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.00(s,1H),7.96-7.92(m,2H),7.92-7.87(m,2H),4.92(s,2H)。
2-((2-氯-6-乙烯基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(5)：将2-((2,6-二氯嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(4)(1.5g，4.87mmol)、三氟(乙烯基)硼氢化钾(0.587g，4.38mmol)、TEA(0.746mL，5.36mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.249g，0.34mmol)在n-PrOH(80mL)中的悬浮液在100℃和N2气氛下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。然后将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)淬灭，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-((2-氯-6-乙烯基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(5)(在HNMR中，～80.0％，0.8g)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.96-7.93(m,2H),7.92-7.88(m,2H),7.72(s,1H),6.82-6.73(m,1H),6.55(dd,J＝1.0,17.4Hz,1H),5.83(dd,J＝1.0,10.7Hz,1H),4.90(s,2H)。
2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-甲醛(6)：在-78℃下向2-((2-氯-6-乙烯基嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(5)(80.0％，0.7g，1.87mmol)在DCM(20mL)中的溶液中鼓入O3 15分钟。然后在相同温度下向溶液鼓入O2 10分钟，直到反应物变为无色。在-78℃下添加Me2S(2mL)，并将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将所得混合物用水(20mL)淬灭，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-甲醛(6)(470mg，收率：83.4％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝9.96(s,1H),7.95(dd,J＝3.2,5.4Hz,2H),7.82(dd,J＝2.8,5.6Hz,2H),7.63(s,1H),5.08(s,2H)。
2-((2-氯-6-(羟甲基)嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7)：在0℃下向2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-甲醛(6)(490mg，1.62mmol)在THF(10mL)中的溶液中滴加在水(0.5mL)中的NaBH4(24.7mg，0.65mmol)。在相同温度下搅拌反应物15分钟。LCMS显示反应完成。将残留物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。用EtOAc(5mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到2-((2-氯-6-(羟甲基)嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7)(430mg，收率：78.5％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.98-7.94(m,2H),7.93-7.89(m,2H),7.61(s,1H),5.76(t,J＝5.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.54(d,J＝5.9Hz,2H)。
甲烷磺酸(2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-基)甲酯(8)：在0℃下向2-((2-氯-6-(羟甲基)嘧啶-4-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7)(410mg，1.35mmol))和TEA(0.3mL，2.03mmol)在DCM(10mL)中的溶液中添加MsCl(170mg，1.49mmol)。在相同温度下搅拌反应物20分钟。TLC显示反应完成。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应物，并用DCM(10mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲烷磺酸(2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-基)甲酯(8)(500mg，收率：97.0％)，为黄色油状物，其直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.94(dd,J＝2.8,5.4Hz,2H),7.83-7.79(m,2H),7.35(s,1H),5.25(s,2H),5.01(s,2H),3.15(s,3H)。
3-氯-5-(2-(4-((2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(9)：将甲烷磺酸(2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-基)甲酯(8)(500mg，1.31mmol)、3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(int H)(436mg，1.24mmol)和Cs2CO3(853mg，2.62mmol)在DMF(10mL)中的悬浮液在20℃下搅拌16小时。然后将混合物在40℃下搅拌0.5小时。LCMS显示反应完成。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和水(10mL)淬灭。用EtOAc(10mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到3-氯-5-(2-(4-((2-氯-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)-2-(2-氯乙氧基)苯甲腈(9)(300mg，36.0％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.80(dd,J＝3.0,5.4Hz,2H),7.46-7.43(m,2H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H),5.11(s,2H),4.99(s,2H),4.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),1.65(s,6H)。
N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(10)：将N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(10)(180mg，0.28mmol)、甲烷磺酰胺(80.8mg，0.85mmol)、Cs2CO3(184mg，0.57mmol)、Xantphos(32.8mg，0.056mmol)和Pd2(dba)3(25.9mg，0.028mmol)在二噁烷(6mL)中的悬浮液在100℃下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得混合物冷却，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)和水(5mL)淬灭。用EtOAc(5mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(10)(150mg，收率：76.3％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.92(dd,J＝3.2,5.4Hz,2H),7.79(dd,J＝3.2,5.4Hz,2H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.34(d,J＝2.6Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),5.05(s,2H),4.96(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.25(s,3H),1.66(s,6H)。
N-(4-(氨基甲基)-6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A164)：将N-(4-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)-6-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(10)(50mg，0.072mmol)和NH2NH2·H2O(80.0％，0.0218mL，0.36mmol)在MeOH(1mL)和DCM(0.5mL)中的溶液在20°下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。通过添加HCl水溶液(1N)将所得混合物的pH调节至4～5，并通过制备型HPLC(HCl)纯化残留物，得到N-(4-(氨基甲基)-6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A164)(5.54mg，收率：13.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.52(s,1H),8.45(s,3H),7.63(s,1H),7.58(s,1H),7.39(s,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(s,2H),4.41(t,J＝4.8Hz,2H),4.22(s,2H),3.95(t,J＝4.8Hz,2H),3.42(s,3H),1.63(s,6H)。LCMS(220nm)：99.7％。精确质量：563.12；实测值564.1。
实施例30：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A168)的合成
Figure BDA0003116000890002651
5-(甲基磺酰基)呋喃-2-羧酸甲酯(2)：将5-硝基呋喃-2-羧酸甲酯(1.0g，4.9mmol)、甲烷磺酸钠(115mg，9.8mmol)和CuI(139mg，7.3mmol)在DMSO(30mL)中的悬浮液在100℃和N2气氛下搅拌6小时。TLC显示反应完成。将混合物冷却。用EtOAc(30mL)稀释反应物，并用水(70mL)淬灭。过滤混合物，并用EtOAc(10mL)萃取滤液。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到5-(甲基磺酰基)呋喃-2-羧酸甲酯(0.3g，收率：30.1％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.25(d,J＝3.4Hz,1H),7.22(d,J＝3.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.23(s,3H)。
(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲醇(3)：在N2气氛和20℃下向5-(甲基磺酰基)呋喃-2-羧酸甲酯(0.3g，1.5mmol)在THF(3mL)中的溶液中添加LiBH4(128mg，5.9mmol)。将混合物在50℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(5mL)中，并用EtOAc(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(3mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲醇(220mg，收率：85.0％)，为棕色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.14(d,J＝3.4Hz,1H),6.48(d,J＝3.4Hz,1H),4.72(d,J＝6.0Hz,2H),3.17(s,3H),1.97(t,J＝6.4Hz,1H)。
甲烷磺酸(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲酯(4)：在0℃和N2气氛下向(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲醇(110mg，0.6mmol)在DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(0.18g，1.87mmol)和MsCl(107mg，0.936mol)。将混合物在20℃下搅拌30分钟。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(2mL)中。用DCM(2mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(1mL x2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲烷磺酸(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲酯(80.0％，150mg，收率：75.6％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.17(d,J＝3.4Hz,1H),6.70(d,J＝3.4Hz,1H),5.25(s,2H),3.19(s,3H),3.07(s,3H)
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A168)：在N2气氛和20℃下向甲烷磺酸(5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲酯(150mg，0.6mmol)在DMF(2.00mL)中的溶液中添加3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(207mg，0.6mmol)和Cs2CO3(384mg，1.2mmol)。将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入H2O(5mL)中。用EtOAc(3mL x 2)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(2mL x 4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((5-(甲基磺酰基)呋喃-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A168)(62mg，收率：20.7％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.17(d,J＝3.2Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.59(d,J＝3.2Hz,1H),5.07(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.18(s,3H),1.65(s,6H)。LCMS：(220nm)：32.43％。精确质量：507.1；实测值508.1。
实施例31：(R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A169)和(S)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A170)的合成
Figure BDA0003116000890002671
2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(2)：在20℃和N2下向2,4-二氯嘧啶(1)(20.0g，0.134mol)在DMF(250mL)中的溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(53.3g，0.148mol)、Pd(PPh3)4(7.7g，0.0067mol)和KF(23.4g，0.403mol)。将混合物在100℃和N2气氛下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(500mL)中。过滤反应混合物，并将滤饼用200mL水洗涤，真空干燥，得到2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(2)(25.0g，粗)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.64(d,J＝5.0Hz,1H),5.54(d,J＝2.2Hz,1H),4.72(d,J＝2.2Hz,1H),3.95(q,J＝6.8Hz,2H),1.34(t,J＝7.0Hz,3H)。
1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(3)：在20℃下向2-氯-4-(1-乙氧基乙烯基)嘧啶(2)(25g，粗)在MeCN(100mL)中的溶液中添加HCl(10.0％，100mL)。将混合物在75℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物浓缩以移除MeCN。用EtOAc(50mL x 3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC(石油醚:EtOAc＝10:1至5:1)纯化残留物，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(3)(11.0g，两步收率：52.3％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.79(d,J＝4.89Hz,1H),7.77(d,J＝4.89Hz,1H),2.61-2.68(m,3H)。
1-(2-氯嘧啶-4-基)乙醇(4)：在0℃下向1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酮(3)(11.0g，0.0703mol)在THF(50.0mL)和H2O(50.0mL)中的溶液中添加NaBH4(2.92g，0.0773mol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(100mL)中，并用EtOAc(30mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过柱(石油醚:EtOAc＝10:1至5:1)纯化残留物，得到1-(2-氯嘧啶-4-基)乙醇(4)(5.50g，收率：49.4％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.62(d,J＝5.0Hz,1H),7.38(d,J＝5.0Hz,1H),4.84-4.94(m,1H),2.98(d,J＝5.0Hz,1H),1.55(d,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.53(m,1H)。
甲烷磺酸1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酯(5)：在0℃下向1-(2-氯嘧啶-4-基)乙醇(4)(14.0g，0.0883mol)和TEA(24.6mL，0.177mol)在DCM(200mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(15.2g，0.132mol)。将混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将混合物倒入水(400mL)中，并用DCM(100mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到甲烷磺酸1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酯(5)(19.0g，0.0803mol，收率：90.9％)，为黄色油状物。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(6)：在20℃下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(int H)(20.0g，0.0571mol)在DMF(250mL)中的溶液中添加甲烷磺酸1-(2-氯嘧啶-4-基)乙酯(5)(18.9g，0.0799mol)和Cs2CO3(37.2g，0.114mol)。将混合物在20℃下搅拌20小时，并在30℃下搅拌4小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入饱和NH4Cl水溶液(200mL)和水(200mL)中。用EtOAc(300mL X 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC(石油醚:EtOAc＝10:1至5:1)纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(6)(14.8g，0.0302mol，收率：52.8％)，为黄色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.60(d,J＝5.2Hz,1H),7.45-7.41(m,2H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),5.33-5.28(m,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H),1.62(s,6H)。
(R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A169)和(S)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A170)：将3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-(1-(2-氯嘧啶-4-基)乙氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(6)(8.00g，0.0163mol)、甲烷磺酰胺(4.65g，0.0489mol)、Cs2CO3(10.6g，0.0326mol)、Xantphos(1.89g，0.00326mol)和Pd2(dba)3(1.49g，0.00163mol)在二噁烷(250mL)中的悬浮液在100°和N2气氛下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将所得混合物用饱和NH4Cl水溶液(100mL)和水(100mL)淬灭。用EtOAc(100mL x 3)萃取水层。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过MPLC纯化残留物，得到粗产物。通过p-HPLC(FA)和SFC纯化混合物，得到(R)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(1.77g，收率：19.8％，SFC中的峰1命名为A169)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.56(d,J＝5.1Hz,1H),8.35(br s,1H),7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),5.23(q,J＝6.7Hz,1H),4.42(t,J＝6.2Hz,2H),3.88(t,J＝6.2Hz,2H),3.49(s,3H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.62(s,6H)。LCMS(220nm)：98.4％。精确质量：548.1；实测值549.1。(S)-N-(4-(1-(4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)乙基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(1.23g，收率：13.7％，SFC中的峰2命名为A170)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.69(br s,1H),8.58(d,J＝5.3Hz,1H),7.43(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.17(d,J＝5.1Hz,1H),7.05(br d,J＝8.6Hz,2H),6.79(d,J＝8.7Hz,2H),5.23(q,J＝6.3Hz,1H),4.42(t,J＝6.1Hz,2H),3.88(t,J＝6.1Hz,2H),3.49(s,3H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.62(s,6H)。LCMS(220nm)：98.6％。精确质量：548.1；实测值549.1。
实施例32：N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲烷磺酰胺(A184)的合成
Figure BDA0003116000890002701
2-(溴甲基)-4-氯嘧啶(2)：在25℃下向4-氯-2-甲基-嘧啶(10.0g，7.8mmol)和AIBN(5.1g，31.1mmol)在CCl4(100mL)中的混合物中添加NBS(16.6g，93.3mmol)，并将混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却到室温，倒入H2O(150mL)中，并用DCM(80mL x 2)萃取。将有机层合并，并用盐水(80mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到2-(溴甲基)-4-氯嘧啶(1.7g，收率10.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.64(d,J＝5.6Hz,1H),7.29(d,J＝5.2Hz,1H),4.56(s,2H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-氯嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(4)：在0℃和N2下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(300mg，0.9mmol)和2-(溴甲基)-4-氯嘧啶(444mg，2.1mmol)在DMF(5mL)中的混合物中分次添加NaH(60％，39mg，1.0mmol)，并将混合物在0℃下搅拌4小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入H2O(10mL)中，用EtOAc(8mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(12mL x 4)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-氯嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(300mg,收率：73.5％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.33-7.32(m,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝9.2Hz,2H),5.27(s,2H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.64(s,6H)。
N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲烷磺酰胺(A184)：在100℃和N2气氛下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((4-氯嘧啶-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(100mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(60mg，6.3mmol)、Xantphos(24.3mg，0.06mmol)、Cs2CO3(137mg，0.4mmol)和Pd2(dba)3(19.2mg，0.02mmol)。将混合物在100℃下搅拌5小时。LCMS显示混合物完成。将反应物冷却到室温，用水(4mL)淬灭，并用DCM(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法和制备型HPLC(FA)纯化粗品，得到N-(2-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)嘧啶-4-基)甲烷磺酰胺(A184)(8.4mg，收率：7.84％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ＝8.31-8.36(m,1H),7.63(d,J＝2.4Hz,1H),7.55(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.06(s,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,3H),1.61(s,6H)。LCMS(220nm)：98.6％。精确质量：534.10；实测值535.1。
实施例33：N-(6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲烷磺酰胺(A185)的合成
Figure BDA0003116000890002721
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((6-氯吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(3)：在0℃下向(6-氯吡嗪-2-基)甲醇(1)(0.500g，3.46mmol)、3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(1-(4-羟苯基)-1-甲基-乙基)苯甲腈(2)(0.606g，1.73mmol)和三苯基膦(1.09g，4.15mmol)在THF(10.0mL)中的溶液中添加DIAD(0.817mg，4.15mmol)，并在25℃和N2下搅拌3小时。TLC显示反应完成。将混合物倒入水(20mL)中，并用EtOAc(15mL x 3)萃取，将合并的有机层用盐水(5mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过硅胶柱色谱法将其纯化，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((6-氯吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(3)(纯度：90.0％，0.400g，收率：21.8％)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.75(s,1H),8.58(s,1H),7.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.0Hz,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.22(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,2H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.65(s,6H)。
N-(6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲烷磺酰胺(A185)：在20℃和N2下向3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((6-氯吡嗪-2-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(3)(120mg，0.25mmol)在1,4-二噁烷(3.00mL)中的溶液中添加甲烷磺酰胺(71.8mg，0.76mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(14.5mg，0.025mmol)、Xantphos(14.6mg，0.025mmol)和Cs2CO3(0.164g，0.50mmol)。将混合物在100℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将反应物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(3mL x 3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到N-(6-((4-(2-(3-氯-4-(2-氯乙氧基)-5-氰基苯基)丙-2-基)苯氧基)甲基)吡嗪-2-基)甲烷磺酰胺(A185)(38mg，纯度：96.0％，收率：27.1％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.58(s,1H),8.48(s,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.16(s,2H),4.43(t,J＝6.0Hz,2H),3.88(t,J＝6.4Hz,2H),3.33(s,3H),1.66(s,6H)。LCMS(220nm)：96.8％。精确质量：534.09；实测值：535.0。
实施例34：3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-甲氧基噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A112)的合成
Figure BDA0003116000890002731
(2-甲氧基噁唑-5-基)甲醇(2)：在25℃下向2-氯噁唑-5-羧酸乙酯(300mg，1.7mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中添加NaOMe(138mg，2.6mmol)，并将混合物在25°下搅拌2小时。然后将NaBH4(259mg，6.8mmol)添加到混合物中，并在25℃下再搅拌2小时。TLC显示起始材料被消耗，并且观察到一个新的斑点。将混合物过滤，并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残留物，得到(2-甲氧基噁唑-5-基)甲醇(110mg，收率：49.9％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ＝6.74(s,1H),4.44(s,2H),4.04(s,3H)。
3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-甲氧基噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A112)：在25℃和N2气氛下向(2-甲氧基噁唑-5-基)甲醇(35mg，0.27mmol)、3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-羟苯基)丙-2-基)苯甲腈(95mg，0.27mmol)和(C6H5)3P(142mg，0.5mmol)在THF(4mL)中的混合物中添加DIAD(0.1mL，0.5mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被消耗，并且观察到一个新的峰。将混合物倒入水(15mL)中，用EtOAc(4mL x 2)萃取。将合并的有机层用盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(FA)纯化残留物，得到3-氯-2-(2-氯乙氧基)-5-(2-(4-((2-甲氧基噁唑-5-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)苯甲腈(A112)(9.05mg，收率：7.6％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.43(d,J＝2.4Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),6.91(d,J＝2.4Hz,2H),6.85(s,1H),4.92(s,2H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),4.08(s,3H),3.88(t,J＝6.0Hz,2H),1.65(s,6H)。LCMS(220nm)：98.1％。精确质量：460.1；实测值：461.2。
合成的代表性化合物的表征示于表C中。
表C.化合物的表征
Figure BDA0003116000890002741
Figure BDA0003116000890002751
Figure BDA0003116000890002761
Figure BDA0003116000890002771
Figure BDA0003116000890002781
生物学测定
实施例35：示例性化合物在细胞测定中的活性
PSA(6.1kb)-荧光素酶报告子含有功能性ARE(雄激素反应元件)，AR响应于雄激素而与该功能性ARE结合从而诱导荧光素酶活性。将LNCaP细胞用PSA(6.1kb)-荧光素酶报告子瞬时转染24h，然后在添加合成雄激素R1881(1nM)之前用媒介物(DMSO)或指定浓度的代表性化合物预处理一个小时。在与R1881一起温育24h后，收获细胞，并测定相对荧光素酶活性(图1)。为了测定IC50，将处理针对由R1881诱导的媒介物对照活性作归一化(表1A)。
萤光素酶测定：使用被动裂解缓冲液(Promega)裂解细胞，然后将细胞收集到V形底的96孔组织培养板中。将裂解物在4℃下以3000rpm离心5分钟。为了测量LNCaP细胞裂解物的发光，根据制造商的方案使用萤火虫荧光素酶测定系统(Promega)。使用PromegaGloMax-多重检测发光计(Promega)检测细胞裂解物中的相对发光单位(RLU)持续10秒。将值针对蛋白质含量作归一化。GraphPad Prism绘图软件用于计算IC50值。
使用GraphPad Prism(适用于Windows的6.01版，La Jolla，CA，USA)执行统计学分析。采用双向ANOVA与事后Dunnett和Tukey检验对处理组与对照组之间进行比较。P值小于0.05被认为差异是统计学显著的。
表1A给出荧光素酶测定中表A和B的化合物的的IC50范围。图1示出表1A中所示的代表性化合物的剂量依赖性曲线。化合物X和EPI-002具有以下结构：
Figure BDA0003116000890002791
代表性化合物的PSA-Luc％抑制IC50值在表1B中给出。
LBD-表达报告子测定：为了评估代表性化合物(化合物A13、A28、A38、A74、A93和A109)是否与配体(激动剂)竞争类固醇激素受体的配体结合结构域(LBD)(其将脱靶)，采用GeneBLAzer测定法(Thermo Fisher)。此测定法使用稳定表达嵌合融合蛋白的细胞，所述嵌合融合蛋白包含与GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合的类固醇激素受体的LBD以及在上游激活物序列(UAS)的转录控制下的β-内酰胺酶报告子。当激动剂与GAL4(DBD)-类固醇激素(LBD)嵌合体融合蛋白的LBD结合时，所述蛋白与UAS结合，导致β-内酰胺酶的表达。测试了雄激素受体(AR)、孕酮受体-β(PRβ)、糖皮质激素受体(GR)、雌激素受体-α(ERα)和雌激素受体-β(ERβ)的LBD，并计算了抑制用激动剂达到的最大活性的IC50。参见表1C。
细胞增殖测定：用Alamar蓝在LNCaP和PC3细胞中测量细胞增殖/活力，并且利用BrdU掺入在LN-CaP95细胞中测量增殖。在LNCaP细胞中，通过测量用或不用0.1nM R1881处理的对照细胞之间的差异来计算AR特异性增殖。参见表1D和图7。
AR-V7转录活性测定：在用AR-V7的表达载体和PSA-萤光素酶报告子瞬时共转染并且在存在或不存在合成雄激素R1881的情况下与代表性化合物一起温育的LNCaP细胞中测量AR-V7的转录活性。作为对照，用具有或不具有R1881的pcDNA质粒(不存在AR-V7插入物)转染LNCaP细胞。参见图2A-2B。
此实施例的结果支持本公开的化合物对AR NTD具有选择性。
表1A.各种化合物在雄激素诱导的PSA-荧光素酶测定中的IC50范围
Figure BDA0003116000890002801
Figure BDA0003116000890002811
Figure BDA0003116000890002821
Figure BDA0003116000890002831
表1B.代表性化合物在雄激素诱导的PSA-荧光素酶测定中的IC50
Figure BDA0003116000890002832
表1C.代表性化合物在LBD-表达报告子细胞系中的IC50
Figure BDA0003116000890002833
Figure BDA0003116000890002841
表1D.代表性化合物对细胞增殖/活力的IC50
Figure BDA0003116000890002842
实施例36：稳定性测定
微粒体稳定性测定：微粒体稳定性测定在体外模型中广泛用于表征诸如细胞色素P450(CYP)酶的I期酶的代谢转化。由于已知代谢在不同物种中是高度可变的，因此通常在多物种中进行微粒体稳定性测定。可使用人、大鼠、小鼠或其它动物的肝或肠微粒体来评估测试化合物的代谢稳定性以预测固有清除率。
在37℃下在96孔微量板中进行测定。反应混合物(25μL)在100mM的含3mM MgCl2的磷酸钾(pH 7.4)缓冲液中含有最终浓度为1μM的测试化合物、0.5mg/mL肝微粒体蛋白和1mMNADPH和/或1mM UDPGA(含丙甲甘肽)。温育以N＝1进行，但必要时可在每个时间点准备一式两份温育。在每个时间点(例如，0、15、30和60分钟)，将150μL具有内标物的淬灭溶液(含0.1％甲酸的100％乙腈)转移到每个孔中。除了零分钟对照外，还可以制备除NADPH外含有相同组分的混合物作为阴性对照。包括维拉帕米作为阳性对照以验证测定表现。将板密封，涡旋，并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将上清液转移到新板中进行LC/MS/MS分析。
汇总条件：[化合物]＝1μM，[LM]＝0.5mg/mL，[NADPH]＝1mM和/或[UDPGA]＝1mM，缓冲液＝100mM含3mM MgCl2的磷酸钾(pH 7.4)，时间＝0、15、30和60分钟，且温度＝37℃
使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦接的AB Sciex API 4000仪器在LC/MS/MS上分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(20mm x 2.1mm)以0.5mL/分钟的流速分离分析样品。流动相由含0.1％甲酸的水(溶剂A)和含0.1％甲酸的100％乙腈(溶剂B)组成。
代谢程度计算为与0分钟时间的温育相比测试化合物的消失。针对化合物浓度计算初始速率，并将其用于确定半衰期(t1/2)值和随后确定固有清除率(Clint)。
Clint＝(0.693)(1/t1/2(分钟))(g肝/kg体重)(mL温育物/mg微粒体蛋白)(45mg微粒体蛋白/g肝重)
肝细胞稳定性测定：在早期发现阶段终止候选药物的体外固有清除率(Clint)是制药行业中的惯例。候选药物的Clint值可有助于确认当与体内总清除率相比时，代谢是否是主要的清除途径。肝细胞是常规上用于测量清除率的体外系统之一。据报道肝细胞保留了大部分I期和II期代谢活性，因此其是估计潜在候选药物的固有清除率的有用工具。
测试化合物的代谢稳定性使用人和小鼠肝细胞来评估，并且也可以使用大鼠、小鼠或其它动物肝细胞来预测固有清除率。从液氮罐中取出冷冻保存的肝细胞，并在37℃水浴中解冻。一旦细胞脱离小瓶壁，则将它们倾注到48ml温热的HT培养基中。将细胞以420rpm(50g)离心四分钟。移除上清液后，将沉淀重悬于温热的DMEM培养基中。通过血细胞计数器对细胞密度进行计数。
在96孔微量板中进行测定。将化合物与肝细胞一起在37℃下温育0、60、120和180分钟。反应混合物(50μL)在DMEM培养基中含有最终浓度为1μM的测试化合物、0.5百万个细胞/mL肝细胞。在每个时间点(例如，0、1、2和3小时)，将200μL具有内标物的淬灭溶液(含0.1％甲酸的100％乙腈)转移到每个孔中。包括咪达唑仑作为阳性对照以验证测定表现。将板密封，并在4℃下以4000rpm离心15分钟。将上清液转移到新板中进行LC/MS/MS分析。
汇总条件(可定制)：[化合物]＝1μM，阳性对照：咪达唑仑和/或纳洛酮，[肝细胞]＝0.5百万个细胞/Ml，时间＝0、60、120和180分钟，t＝37℃。
使用与Shimadzu LC-20AD LC泵系统耦接的AB Sciex API 4000仪器在LC/MS/MS上分析所有样品。使用Waters Atlantis T3 dC18反相HPLC柱(20mm x 2.1mm)以0.5mL/分钟的流速分离分析样品。流动相由含0.1％甲酸的水(溶剂A)和含0.1％甲酸的100％乙腈(溶剂B)组成。
代谢程度计算为与0分钟对照反应温育相比测试化合物的消失。针对化合物浓度计算初始速率，并将其用于确定t1/2值和随后确定固有清除率Clint。
Clint＝(0.693)(1/t1/2(分钟))(mL温育物/百万个细胞)
来自表A和B的代表性化合物的代谢稳定性测定结果列于下表2A中。来自表A和B的代表性化合物的针对人肝细胞的代谢稳定性测定结果在表2B中给出。代表性化合物的肝微粒体和肝细胞半衰期在表2C和2D中给出。
表2A.来自表A和B的代表性化合物的稳定性结果
Figure BDA0003116000890002871
Figure BDA0003116000890002881
Figure BDA0003116000890002891
Figure BDA0003116000890002901
Figure BDA0003116000890002911
1对于MLM和HLM：***表示Cl<12μL/min/mg蛋白，**表示Cl在12-48μL/min/mg蛋白的范围内，*表示Cl在≥48μL/min/mg蛋白的范围内。
2对于MH：***表示Cl<4微升/分钟/百万个细胞，**表示Cl在4-18微升/分钟/百万个细胞的范围内，*表示Cl在≥18微升/分钟/百万个细胞的范围内。
表2B.来自表A和B的代表性化合物的人肝细胞稳定性结果
Figure BDA0003116000890002921
表2C.肝微粒体半衰期
Figure BDA0003116000890002922
表2D.肝细胞半衰期
Figure BDA0003116000890002923
实施例37：体内药代动力学特性
此研究的目的是确定在对雄性CD-1小鼠进行经口管饲施用(PO)之后所测试化合物在血浆中的药代动力学。
动物饲养：在适应和研究期间将动物分组圈养。控制动物室环境(目标条件：温度18℃至26℃，相对湿度30％至70％，12小时人工光照和12小时黑暗)。每天监测温度和相对湿度。在施用之前使动物禁食至少12小时。所有动物在给药后4小时可随意获得经认证的啮齿动物饮食。
剂量制剂：制备85-100uL的50mM的本公开的代表性化合物在DMSO中储备溶液；添加1.5％v/v的Tween 80并轻轻混合；将95.5％v/v的生理盐水轻轻添加到有机相中。通过反向移液缓慢混合溶液，得到澄清溶液。
剂量施用：根据机构SOP经由经口管饲施用剂量制剂。通过在给药日的早晨收集的动物体重确定剂量体积。
样品收集：在每个时间点(0、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时)将血液从每只动物的隐静脉收集到聚丙烯管中(每个时间点约0.05mL)。将所有血液样品转移到含有2μL K2-EDTA(0.5M)的预冷却管中，并放置在湿冰上，直至进行离心。每个收集的血液样品在离心前都在湿冰中。将每种收集的血液在4℃和3000g下离心15分钟以进行血浆收集。将血浆样品储存在聚丙烯管中，在干冰上快速冷冻，并保存在-70±10℃下，直到进行LC/MS/MS分析。
生物分析：在不符合GLP的情况下开发了用于在生物基质中定量测定测试化合物的LC-MS/MS方法。将具有至少7个非零校准标准的校准曲线应用于包括LLOQ的方法。
使用Phoenix WinNonlin 6.3软件程序通过非分区途径分析血浆浓度与时间数据的关系。报告了Cl、Vdss、C0、Cmax、Tmax、T1/2、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、MRT(0-t)、MRT(0-inf)、％F(经口利用度)和血浆浓度与时间的关系的曲线的图示。图3示出如在血浆中测量的代表性化合物在小鼠中的时间-浓度曲线。
表3A给出由代表性化合物在小鼠中的单次PO剂量(5mg/kg)确定的PK参数。
表3A.雄性CD-1小鼠中的施用单次剂量(5mg/kg)后的PO PK参数汇总
Figure BDA0003116000890002941
实施例38：代表性化合物在LNCaP异种移植模型中的体内活性
在荷LNCaP肿瘤的雄性NCG小鼠中测量肿瘤生长。当肿瘤达到～100mm3时执行去势，并且在去势后1周开始给药(60mg/kg PO qd)。参见图4。每两周在未显示出药物相关毒性的小鼠中捕获小鼠的体重。参见图5。在实验结束时测量单个肿瘤体积相对于基线的变化。参见图6。图4-6中所示的数据表明代表性化合物表现出活性，并且诱导肿瘤生长的部分消退。在5mg/kg PO下的Cmin以及在代表性化合物的功效中外推的Cmin在表4中给出。
表4.在5mg/kg PO下的Cmin和在5mg/kg PO下的Cmin
Figure BDA0003116000890002951
编号的实施方案
在一些实施方案中，本公开涉及以下实施方案。
实施方案1：一种具有式(I)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890002952
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
实施方案2：如实施方案1所述的化合物，其中A和B各自独立地为5或6元芳基或杂芳基。
实施方案3：如实施方案1或2所述的化合物，其中A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩。
实施方案4：如实施方案1-3中任一项所述的化合物，其中A具有与X和Y间位或对位的连接性(connectivity)。
实施方案5：如实施方案1-4中任一项所述的化合物，其中B具有与X和Z间位或对位的连接性。
实施方案6：如实施方案1-5中任一项所述的化合物，其中C是5至10元杂芳基或芳基。
实施方案7：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案8：如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
实施方案9：如实施方案1-7中任一项所述的化合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003116000890002981
Figure BDA0003116000890002982
Figure BDA0003116000890002991
Figure BDA0003116000890002992
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案10：如实施方案1-6中任一项所述的化合物，其中C是苯基或萘基。
实施方案11：如实施方案1-5中任一项所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至10元杂环基。
实施方案12：如实施方案11所述的化合物，其中
C是
Figure BDA0003116000890002993
D是–O–、–NH–或-NR3–；且
U各自独立地为O、S或NR16。
实施方案13：如实施方案11所述的化合物，其中C是咪唑烷、咪唑烷-二酮或二氢噁唑。
实施方案14：如实施方案1-13中任一项所述的化合物，其中Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-。
实施方案15：如实施方案1-14中任一项所述的化合物，其中W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-，其中R7是H或C1-C3烷基。
实施方案16：如实施方案1-15中任一项所述的化合物，其中：
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；且
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
实施方案17：如实施方案1-16中任一项所述的化合物，其中：
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-；且
L是卤素、-NH2或-CF3。
实施方案18：如实施方案1-17中任一项所述的化合物，其中X是键或-(CR5R6)t-。
实施方案19：如实施方案1-18中任一项所述的化合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案20：如实施方案1-19中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16、-(C1-C3烷基)-SO2R16、3至7元碳环基、3至7元杂环基、苯基或5至6元杂芳基。
实施方案21：如实施方案1-20中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2R16或-(C1-C3烷基)-SO2R16。
实施方案22：如实施方案1-21中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为卤素、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。
实施方案23：如实施方案1-22中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。
实施方案24：如实施方案1-23中任一项所述的化合物，其中n1和n2各自独立地为0、1或2。
实施方案25：如实施方案1-24中任一项所述的化合物，其中n1和n2的总和是0、1、2、3或4。
实施方案26：如实施方案1-25中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、卤素、氧代、＝S或＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、–(C1-C3烷基)-(C1-C3烷氧基)、–(C1-C3烷基)-OH、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)。
实施方案27：如实施方案1-26中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)。
实施方案28：如实施方案1-27中任一项所述的化合物，其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、甲基、-SCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
实施方案29：如实施方案1-28中任一项所述的化合物，其中R3中的至少一个是-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
实施方案30：如实施方案1-29中任一项所述的化合物，其中R3中的至少一个是氧代、＝S、＝NR16。
实施方案31：如实施方案1-30中任一项所述的化合物，其中R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
实施方案32：如实施方案1-30中任一项所述的化合物，其中R8a和R9a不是–OH。
实施方案33：如实施方案1的化合物，其中所述化合物具有式(II)的结构：
Figure BDA0003116000890003031
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-或-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案34：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(III)的结构：
Figure BDA0003116000890003051
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案35：如实施方案33或34所述的化合物，其中R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15。
实施方案36：如实施方案33或34所述的化合物，其中R8a和R9a不是–OH。
实施方案37：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IV)的结构：
Figure BDA0003116000890003071
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案38：如实施方案33-37中任一项所述的化合物，其中C是5至10元杂芳基或芳基。
实施方案39：如实施方案33-38中任一项所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案40：如实施方案33-39中任一项所述的化合物，其中C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
实施方案41：如实施方案33-39中任一项所述的化合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003116000890003091
Figure BDA0003116000890003092
Figure BDA0003116000890003101
Figure BDA0003116000890003102
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案42：如实施方案33-38中任一项所述的化合物，其中C是苯基或萘基。
实施方案43：如实施方案33-37中任一项所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至10元杂环基。
实施方案44：如实施方案43所述的化合物，其中
C是
Figure BDA0003116000890003103
D是–O–、–NH–或-NR3–；且
U各自独立地为O、S或NR16。
实施方案45：如实施方案43所述的化合物，其中C是咪唑烷、咪唑烷-二酮或二氢噁唑。
实施方案46：如实施方案33-45中任一项所述的化合物，其中A具有与X和Y间位或对位的连接性。
实施方案47：如实施方案33-46中任一项所述的化合物，其中B具有与X和Z间位或对位的连接性。
实施方案48：如实施方案33-47中任一项所述的化合物，其中n1和n2各自独立地为0、1或2。
实施方案49：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)的结构：
Figure BDA0003116000890003111
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案50：如实施方案49所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案51：如实施方案49或50所述的化合物，其中C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基或嘧啶基。
实施方案52：如实施方案49所述的化合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003116000890003121
Figure BDA0003116000890003131
Figure BDA0003116000890003132
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案53：如实施方案49-52中任一项所述的化合物，其中A具有与X和Y间位或对位的连接性。
实施方案54：如实施方案49-53中任一项所述的化合物，其中B具有与X和Z间位或对位的连接性。
实施方案55：如实施方案49-54中任一项所述的化合物，其中A和B各自是苯基。
实施方案56：如实施方案49-55中任一项所述的化合物，其中–Z-V-L是–Z-CH2CH2Cl、-Z-CH2CH2CH2Cl、–Z-CH2CH2NH2或-Z-CH2CH2CH2NH2，其中Z是键、-O-、–NH-或–N(COCH3)-。
实施方案57：如实施方案49-56中任一项所述的化合物，其中–Y-W-是键、–OCH2-、–OCH2CH2-、–OCH(CH3)-、-NH-、–NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
实施方案58：如实施方案49-57中任一项所述的化合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案59：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(VI)的结构：
Figure BDA0003116000890003141
其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂环基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案60：如实施方案57所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元饱和或部分饱和的杂环。
实施方案61：如实施方案59或60所述的化合物，其中C是咪唑烷、咪唑烷-二酮或二氢噁唑。
实施方案62：如实施方案59-61中任一项所述的化合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003116000890003161
实施方案63：如实施方案59-62中任一项所述的化合物，其中A具有与X和Y间位或对位的连接性。
实施方案64：如实施方案59-63中任一项所述的化合物，其中B具有与X和Z间位或对位的连接性。
实施方案65：如实施方案59-64中任一项所述的化合物，其中A和B各自是苯基。
实施方案66：如实施方案59-65中任一项所述的化合物，其中-V-L是-CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2，且Z是键、-O-、–NH-或-N(COCH3)-。
实施方案67：如实施方案59-66中任一项所述的化合物，其中–Y-W-是键、–OCH2-、–OCH2CH2-、–OCH(CH3)-、-NH-、–NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
实施方案68：如实施方案59-67中任一项所述的化合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案69：如实施方案59-68中任一项所述的化合物，R3是氧代、＝S、＝NR16、C1-C3烷基、-SO2(C1-C3烷基)或-NHSO2(C1-C3烷基)。
实施方案70：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(A)的结构：
Figure BDA0003116000890003171
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是苯基或包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案71：如实施方案70所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基。
实施方案72：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(B)的结构
Figure BDA0003116000890003181
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元饱和或部分饱和的单环杂环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
R16是氢或C1-C3烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案73：如实施方案70-72中任一项所述的化合物，其中–V-L是–CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2Cl,–CH2CH2NH2或-CH2CH2CH2NH2。
实施方案74：如实施方案70-73中任一项所述的化合物，其中–Y-W-是键、–OCH2-、–OCH2CH2-、–OCH(CH3)-、-NH-、–NHCH2-、-NHC(＝O)-或-C(＝O)NH-。
实施方案75：如实施方案70-74中任一项所述的化合物，其中X是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(CH3)2-或-CH2CH2-。
实施方案76：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(C)的结构：
Figure BDA0003116000890003201
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素、-NH2或-CF3；
D是–NH或-NR3；
U各自独立地为O、S或NR16；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2或3；且
t是0、1或2。
实施方案77：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(D)的结构：
Figure BDA0003116000890003221
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1或2个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5或6元杂芳基；
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案78：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(E)的结构
Figure BDA0003116000890003231
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003232
Figure BDA0003116000890003233
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)CO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
实施方案79：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(F)的结构：
Figure BDA0003116000890003241
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003251
Figure BDA0003116000890003252
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是氢或卤素；
R1和R2各自独立地为卤素或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
实施方案80：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(G)的结构：
Figure BDA0003116000890003261
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003262
Figure BDA0003116000890003263
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-，且L是氢；
或者替代地，V是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-，且L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
实施方案81：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(H)的结构
Figure BDA0003116000890003271
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C-I是
Figure BDA0003116000890003272
Figure BDA0003116000890003273
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
实施方案82：如实施方案1-69中任一项所述的化合物，其中A和B各自是单环状环。
实施方案83：如实施方案1-69中任一项所述的化合物，其中B是苯基、吡啶基或嘧啶基。
实施方案84：如实施方案1-36中任一项所述的化合物，其中Z和V不都是键。
实施方案85：如实施方案1-78中任一项所述的化合物，其中Y和W不都是键。
实施方案86：如实施方案1-48中任一项所述的化合物，其中C是4至10元环。
实施方案87：一种选自化合物A1-A97的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
实施方案88：一种选自化合物A98-A186的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
实施方案89：一种选自化合物A187-A211的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案90：一种选自化合物B1-B11的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
实施方案91：一种具有式(IA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003291
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y和Z各自独立地为键、-(CR8R9)m-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W和V各自独立地为键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–OCO(C1-C6烷基)、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
实施方案92：如实施方案91所述的化合物，其中所述化合物具有式(VA)的结构：
Figure BDA0003116000890003311
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是5至10元杂芳基或芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-OH、-NH2或-CF3；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-NR14COOR16、-NR14CONR14R15、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、-NH2,C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H、C1-C6烷基、-CO(C1-C6烷基)；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或–COO(C1-C6烷基)；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案93：如实施方案1-7、33-39和49中任一项所述的化合物，其中任选被R3取代的C选自
Figure BDA0003116000890003331
Figure BDA0003116000890003332
Figure BDA0003116000890003341
Figure BDA0003116000890003342
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案94：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(E-I)的结构：
Figure BDA0003116000890003343
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003344
Figure BDA0003116000890003345
X是-(CR5R6)t-或–NR7-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CHClCH2-；
L是氢、-OH或卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1或2；且
t是1或2。
实施方案95：如实施方案94所述的化合物，其中R3选自氢、F、Cl、Br、I、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-NHCO(C1-C3烷基)。
实施方案96：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(G-I)的结构：
Figure BDA0003116000890003361
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003362
Figure BDA0003116000890003363
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R3选自-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3或-SO2CH3；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
实施方案97：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(H-I)的结构：
Figure BDA0003116000890003371
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C-I是
Figure BDA0003116000890003372
Figure BDA0003116000890003373
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；且
t是1。
实施方案98：如实施方案1所述的化合物，其中所述化合物具有式(E-II)的结构
Figure BDA0003116000890003381
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003382
Figure BDA0003116000890003383
X是-(CR5R6)-；
Y是键、-CH2-、-O-或-NH-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
L是卤素；
R1、R2A和R2B各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自氢、F、Cl、Br、I、氧代、-CN、-CF3、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
n1是0、1或2；且
n3是1或2；
其中当C-R3是
Figure BDA0003116000890003391
时，R2A和R2B不都是Cl。
实施方案99：一种具有式(IB)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003401
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷基-NH2、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)或(R14和R16)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
实施方案100：一种具有式(IIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003421
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-NHCO-、-N(C1-C3烷基)CO-或-CONH-或-CON(C1-C3烷基)-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-NH2；或者R14和R16合起来形成3至6元杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是0、1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案101：一种具有式(IIB)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003441
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7-；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
V是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C1-C6烷基-NH2；或者R14和R16合起来形成3至6元杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案102：一种具有式(IC)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003461
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地为芳基或杂芳基；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-、-N(R7)CO-、-CON(R7)-或-NSO2R7-；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-或-NR7-；
V是-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)-或-CH2CH2CH2-；
L是氢、卤素、-CF2R10、-CF3、-CCl2R10、-CCl3、-CN、-OR10；-NR11R12或-CONR11R12；
R1和R2各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R3是氢、卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-SR16、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COOR16、-NR14COR16、-NR14CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R5和R6合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷氧基、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的碳环基或任选取代的杂环基；
R7、R10和R16各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的C1-C6烷基-NH2、C1-C6卤代烷基、C2-C6卤代烯基、C2-C6卤代炔基、任选取代的碳环基、任选取代的–CO(C1-C6烷基)、–CO(任选取代的杂环基)、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者R7和R8a合起来形成任选取代的杂环基；
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C2-C6炔基、任选取代的–COO(C1-C6烷基)、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；或者(R11和R12)或(R14和R15)或(R14和R16)合起来形成任选取代的杂环基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1、2、3或4；
n3是0、1、2、3、4或5；且
每个t独立地为0、1或2。
实施方案103：一种具有式(IIIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003491
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或–N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案104：一种具有式(G-II)的结构的化合物
Figure BDA0003116000890003511
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：C是
Figure BDA0003116000890003512
Figure BDA0003116000890003513
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
实施方案105：如实施方案1-104中任一项的化合物，其中R3中的至少一个是–CN、-OCH3、-SO2CH3、-NHSO2CH3、-CH2NHSO2CH3、-SO2NH2、-CONH2或-NHCOCH3。
实施方案106：一种选自化合物A212-A234的化合物或其药学上可接受的盐。
实施方案107：一种药物组合物，其包含实施方案1-106中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
实施方案108：如实施方案107所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
实施方案109：如实施方案108所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂用于治疗前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性。
实施方案110：如实施方案108所述的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼；雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM–204、TAS3681；CYP17的抑制剂，包括但不限于加来特龙、阿比特龙、乙酸阿比特龙；微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP–6258)；PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、度伐利尤单抗、纳武利尤单抗、阿特朱单抗；促性腺素释放激素激动剂，包括但不限于醋酸环丙孕酮、亮丙瑞林；5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺，度他雄胺，妥罗雄脲，贝氯特来，艾宗特来(izonsteride)，FCE 28260，SKF105、111；血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐单抗(安维汀)；组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU–HDAC42；整联蛋白α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于舒尼替尼；磷酸肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利司、布帕利司、艾代拉利司；间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼、阿来替尼；内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD–4054；抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX–010(伊匹单抗)；热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX427；雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV–330、ARV–110；雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC–14449；布罗莫结构域和末端外基序(bromodomain and extra–terminal motif,BET)抑制剂，包括但不限于BI–894999、GSK25762、GS–5829；雄激素受体N末端结构域抑制剂，包括但不限于sintokamide；发射放射性治疗剂的α粒子，包括但不限于镭233或其盐；氯硝柳胺；或其相关化合物；选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬、雷洛昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、巴多昔芬、哌多昔芬、拉索昔芬、恩氯米芬；选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群、ZB716、OP-1074、艾拉司群、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑、依西美坦、来曲唑；选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮、lonaprison、奥那司酮、asoprisnil、lonaprisnil、乌利普雷、特拉普利酮；糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；CDK4/6抑制剂，包括帕布昔利布、阿贝马昔布、瑞博西利；HER2受体拮抗剂，包括但不限于曲妥单抗、来那替尼(neratinib)；雷帕霉素的哺乳动物靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司、替西罗莫司。
实施方案111：一种调节雄激素受体活性的方法，其包括对有需要的受试者施用实施方案1-106中任一项所述的化合物。
实施方案112：如实施方案111中任一项所述的方法，其中所述调节雄激素受体活性是用于治疗选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、脱发、痤疮、多毛症、卵巢囊肿、多囊卵巢疾病、性早熟、脊髓和延髓肌肉萎缩或年龄相关性黄斑变性的病状或疾病。
实施方案113：一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用实施方案1-106中任一项所述的化合物。
实施方案114：如实施方案113所述的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、胰腺癌、肝细胞癌、子宫内膜癌或唾液腺癌。
实施方案115：如实施方案113所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
实施方案116：如实施方案115所述的方法，其中所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。如实施方案115所述的方法，其中所述前列腺癌是原发性或局限性前列腺癌、局部进展期前列腺癌、复发性前列腺癌、进展期前列腺癌、转移性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌和激素敏感性前列腺癌。
实施方案117：如实施方案115所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
实施方案118：如实施方案115所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
实施方案119：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约1000nM。
实施方案120：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约900nM。
实施方案121：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约800nM。
实施方案122：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约700nM。
实施方案123：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约600nM。
实施方案124：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约500nM。
实施方案125：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约400nM。
实施方案126：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50小于约300nM。
实施方案127：如实施方案1-106或119-126中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物微粒体中的体外代谢清除率小于12μL/min/mg蛋白。
实施方案128：如实施方案126所述的化合物，其中所述哺乳动物微粒体是人微粒体。
实施方案129：如实施方案1-106或119-128中任一项所述的化合物，其中所述化合物在哺乳动物肝细胞中的体外代谢清除率小于4微升/分钟/百万个细胞。
实施方案130：如实施方案128所述的化合物，其中所述哺乳动物微粒体是人微粒体。
实施方案131：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有：
(a)小于约1000nM的在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50；
(b)小于12μL/min/mg蛋白的在哺乳动物微粒体中的体外代谢清除率；和
(c)小于4微升/分钟/百万个细胞的在哺乳动物肝细胞中的体外代谢清除率。
实施方案132：如实施方案1-106中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有：
(a)小于约1000nM的在PSA-荧光素酶测定中的体外IC50；
(b)小于12μL/min/mg蛋白的在人微粒体中的体外代谢清除率；和
(c)小于4微升/分钟/百万个细胞的在人肝细胞中的体外代谢清除率。
实施方案133：如实施方案119-132中任一项所述的化合物，其中所述PSA-荧光素酶测定如实施例35中所述的那样执行。
实施方案134：如实施方案119-132中任一项所述的化合物，其中所述代谢清除率是根据实施例36测量的。
实施方案135：一种具有式(IIIA)的结构的化合物：
Figure BDA0003116000890003571
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或–N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案136：如实施方案135所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVA)的结构：
Figure BDA0003116000890003591
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案137：如实施方案135或136所述的化合物，其中C是5至10元杂芳基或芳基。
实施方案138：如实施方案137所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
实施方案139：如实施方案138所述的化合物，其中被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。
实施方案140：如实施方案135-139中任一项所述的化合物，其中被(R3)n3取代的C选自
Figure BDA0003116000890003611
Figure BDA0003116000890003621
Figure BDA0003116000890003622
其中R3a是C1-C3烷基。
实施方案141：如实施方案135-140中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。
实施方案142：如实施方案135-141中任一项所述的化合物，其中：
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-，
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
实施方案143：如实施方案135-142中任一项所述的化合物，其中：
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；且
R1和R2各自独立地为氢、卤素或–CN。
实施方案144：如实施方案135-143中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(A-I)的结构：
Figure BDA0003116000890003631
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
实施方案145：如实施方案135-144中任一项所述的化合物，其中：至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
实施方案146：如实施方案135-145中任一项所述的化合物，其中：
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素。
实施方案147：如实施方案135-146中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(G-II)的结构：
Figure BDA0003116000890003651
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure BDA0003116000890003652
Figure BDA0003116000890003661
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
实施方案148：如实施方案135-147中任一项所述的化合物，其中：至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
实施方案149：一种选自化合物A1-A96、A98-A116、A118-A159、A161-A175或A177-A234的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
实施方案150：如实施方案149所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure BDA0003116000890003671
Figure BDA0003116000890003681
Figure BDA0003116000890003682
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
实施方案151：一种药物组合物，其包含实施方案135-150中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体
实施方案152：一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用实施方案135-150所述的化合物，所述化合物中任一种化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，或实施方案151所述的任何药物组合物。
实施方案153：如实施方案152所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
实施方案154：如实施方案153所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
实施方案155：如实施方案154所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
提供本文讨论的出版物仅仅是因为它们在本申请的申请日之前公开。本文中的任何内容都不应被解释为承认本发明由于在先发明的原因而无权先于此类出版物。
虽然已经结合本发明提出的具体实施方案描述了本发明，但要理解的是，能够进行进一步的修改，并且本申请旨在涵盖总体上遵循本发明原理的任何变化、用途或改动，包括此类如在本发明所属领域内已知或常规的实践范围内以及如可适用于上文阐述的基本特征以及如落在所附权利要求书范围内的与本公开的偏离。

Claims (27)

1.一种具有式(IIIA)的结构的化合物：
Figure FDA0003116000880000011
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-(CR8R9)m-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO2-、-NR7-或–N(COCH3)-；
W是键、-(CR8aR9a)m-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-、-CONR7-或-NSO2R7-；
Z是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2、-CHCl2、-CCl3或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16或任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基或C2-C6炔基；
R8和R9各自独立地为氢、卤素或C1-C3烷基；
R8a和R9a各自独立地为氢、-OH、卤素、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14COR16、-(C1-C3烷基)-NR14COR16、-CONR14R15或-(C1-C3烷基)-CONR14R15；或者R8a和R8b合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、任选取代的C1-C3烷基、任选取代的C2-C3烯基、任选取代的C2-C3炔基、C3-C6环烷基或苯基；
每个m独立地为0、1或2；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVA)的结构：
Figure FDA0003116000880000031
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
A和B各自独立地选自苯基、吡啶基、嘧啶基或噻吩；
C是3至10元环；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y和Z各自独立地为键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C1-C6烷氧基、任选取代的–(C1-C6烷基)-(C1-C6烷氧基)、任选取代的–(C1-C6烷基)-OH、-NR13R14、任选取代的–(C1-C6烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、任选取代的-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR13R14、任选取代的-(C1-C6烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2NR14R15、任选取代的-SO2R16、任选取代的-(C1-C6烷基)-SO2R16；
R3选自卤素、氧代、＝S、＝NR16、-CN、-CF3、-OH、-S(C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-NR13R14、–(C1-C3烷基)-NR13R14、-NR14SO2R16、-(C1-C3烷基)NR14SO2R16、-NR14COR16、-(C1-C6烷基)-NR14COR16、-CONR14R15、-(C1-C3烷基)-CONR14R15、-SO2NR14R15、-(C1-C3烷基)-SO2NR14R15、-SO2(C1-C3烷基)或-(C1-C6烷基)-SO2(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基或C1-C3烷氧基；或者R5和R6合起来形成任选取代的3至6元碳环基或杂环基；
R7是H或C1-C6烷基；
R13、R14和R15各自独立地为氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；或者R14和R15合起来形成3至6元杂环基；
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
3.如权利要求2所述的化合物，其中C是5至10元杂芳基或芳基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元杂芳基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中被(R3)n3取代的C是吡唑、咪唑、噁唑、噁二唑、噁唑酮、异噁唑、噻唑、吡啶基、吡嗪、呋喃或嘧啶基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中被(R3)n3取代的C选自
Figure FDA0003116000880000051
Figure FDA0003116000880000061
其中R3a是C1-C3烷基。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为Cl、-CN、-CF3、-OH、甲基、甲氧基或–CONH2。
8.如权利要求2所述的化合物，其中：
A和B是苯基；
X是-(CR5R6)t-；
Y和Z各自是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、-OH或任选取代的C1-C6烷基；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；且
R16是氢、C1-C3烷基、C2-C3烯基或C2-C3炔基。
9.如权利要求8所述的化合物，其中：
R5和R6各自独立地为氢或C1-C3烷基；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；且
R1和R2各自独立地为氢、卤素或–CN。
10.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(A-I)的结构
Figure FDA0003116000880000071
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是包含1、2或3个选自O、S或N的杂原子作为环成员的5至7元单环杂芳基；
X是键、-(CR5R6)t-或-NR7；
Y是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-O-、-S-、-NH-、-NCH3-或–N(COCH3)-；
Z是键、-CH2-、-O-或-NH-；
W是键、-CH2-、-C(CH3)H-、-C(＝O)-、-N(R7)CO-或-CONR7-；
V是-CH2-，且L是卤素、-NH2或-CF3；或
V是-CH2CH2-，且L是卤素或-NH2；
R1和R2各自独立地为氢、卤素、-CN、-CF3、甲基或–CONH2；
R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢、卤素、-OH或C1-C3烷基；
R7是H或C1-C6烷基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1、2、3、4或5；且
t是0、1或2。
11.如权利要求10所述的化合物，其中：
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
12.如权利要求10所述的化合物，其中：
X是键或-(CR5R6)t；
W是键、-CH2-或-C(CH3)H-；
Y是-O-；
Z是-O-；
V是-CH2-或-CH2CH2-；且
L是卤素。
13.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(G-II)的结构
Figure FDA0003116000880000091
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药，其中：
C是
Figure FDA0003116000880000092
Figure FDA0003116000880000093
X是-(CR5R6)t-；
Y是-O-；
Z是-O-；
W是-CH2-或-C(CH3)H-；
V是-CH2CH2-；
L是卤素；
R1和R2各自独立地为Cl或-CN；
至少一个R3选自-CN、C1-C3烷氧基、-CONH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、-CF3、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、C1-C3烷氧基、-S(C1-C3烷基)、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-NHSO2CF3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-CH2NHSO2CH3、-CH2N(CH3)SO2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)；
R5和R6各自独立地为氢或甲基；
n1和n2各自独立地为0、1或2；
n3是1或2；且
t是1。
14.如权利要求13所述的化合物，其中：
至少一个R3选自-NHSO2CH3、-NHSO2CH2CH3或-SO2CH3，且如果存在其它R3，则其选自-CN、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-SO2(C1-C3烷基)、-NH2、-(C1-C3烷基)NH2、-NHSO2CH3、-N(CH3)SO2CH3、-NHSO2CH2CH3、-N(CH3)SO2CH2CH3、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C3烷基)2、-CONH(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)、-N(CH3)COO(C1-C3烷基)、-NHCO(C1-C3烷基)或-N(CH3)COO(C1-C3烷基)。
15.一种选自由以下组成的组的化合物：
Figure FDA0003116000880000111
Figure FDA0003116000880000121
Figure FDA0003116000880000131
Figure FDA0003116000880000141
Figure FDA0003116000880000151
Figure FDA0003116000880000161
Figure FDA0003116000880000171
Figure FDA0003116000880000181
Figure FDA0003116000880000191
Figure FDA0003116000880000201
Figure FDA0003116000880000211
Figure FDA0003116000880000221
Figure FDA0003116000880000231
Figure FDA0003116000880000241
Figure FDA0003116000880000242
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
16.如权利要求15所述的化合物，其中所述化合物选自
Figure FDA0003116000880000243
Figure FDA0003116000880000251
Figure FDA0003116000880000252
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.一种药物组合物，其包含权利要求4所述的化合物和药学上可接受的载体。
19.一种药物组合物，其包含权利要求10所述的化合物和药学上可接受的载体。
20.一种药物组合物，其包含权利要求13的化合物和药学上可接受的载体。
21.一种药物组合物，其包含权利要求15所述的化合物和药学上可接受的载体。
22.一种药物组合物，其包含权利要求16所述的化合物和药学上可接受的载体。
23.一种治疗癌症的方法，其包括对有需要的受试者施用权利要求1所述的化合物，所述化合物的药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势抵抗性前列腺癌。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述前列腺癌表达全长雄激素受体或截短雄激素受体剪接变体。
27.如权利要求24所述的方法，其中所述化合物选自
Figure FDA0003116000880000271
Figure FDA0003116000880000281
Figure FDA0003116000880000282
或其药学上可接受的盐、互变异构体、立体异构体或前药。
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ZA (1) ZA202102202B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603695A (zh) * 2021-08-05 2021-11-05 青岛恒宁生物科技有限公司 一种取代的嘧啶胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE057962T2 (hu) 2015-01-13 2022-06-28 British Columbia Cancer Agency Branch Heterociklusos vegyületek rák képalkotására és kezelésére és eljárás ezek alkalamzására
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170298033A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2019226991A1 (en) 2018-05-25 2019-11-28 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for their use
PE20211543A1 (es) 2018-10-18 2021-08-16 Essa Pharma Inc Moduladores del receptor de androgenos y metodos para su uso
EP3947353A4 (en) * 2019-03-28 2023-07-05 Essa Pharma, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND COMBINATIONS COMPRISING ANDROGEN RECEPTOR INHIBITORS AND THEIR USES
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
JP2021080177A (ja) 2019-11-14 2021-05-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
AU2021255723A1 (en) 2020-04-17 2022-12-08 Essa Pharma, Inc. Solid forms of an N-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
AU2021338271A1 (en) 2020-09-02 2023-03-30 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone prodrugs
US20220105093A1 (en) * 2020-09-16 2022-04-07 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
CN117120034A (zh) 2021-02-15 2023-11-24 普洛佩拉治疗公司 阿比特龙前药
WO2023034916A1 (en) * 2021-09-01 2023-03-09 Essa Pharma, Inc. Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof
WO2023031371A1 (en) 2021-09-01 2023-03-09 Janssen Pharmaceutica Nv Combination therapies for metastatic castration-resistant prostate cancer
WO2023038933A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Propella Therapeutics, Inc. Oral abiraterone formulations
WO2023056423A1 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 Essa Pharma, Inc. Androgen receptor modulators and methods for use as bifunctional degraders
WO2023110473A1 (en) 2021-12-14 2023-06-22 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
EP4198033A1 (en) 2021-12-14 2023-06-21 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
WO2023167783A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone decanoate prodrugs and use in therapy
WO2024006207A1 (en) * 2022-06-26 2024-01-04 Essa Pharma Inc. An n-terminal domain androgen receptor inhibitor and uses thereof
WO2024107928A1 (en) 2022-11-16 2024-05-23 Propella Therapeutics, Inc. Abiraterone decanoate composition and use in therapy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079078A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CN101573340A (zh) * 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
WO2012139039A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol compounds and methods for their use
WO2016112455A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
US20170298033A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2018045450A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2571217A (en) 1951-10-16 Horace s
US2890189A (en) 1954-06-14 1959-06-09 Johnson & Son Inc S C Alkali soluble resins and compositions containing the same
US3074974A (en) 1957-12-06 1963-01-22 Monsanto Chemicals Method for the preparation of diglycidyl ether of tetrachlorobisphenol-a
US3162615A (en) 1961-01-03 1964-12-22 Dow Chemical Co Polyesters from cyclic polyhaloalkane polyols and unsaturated dicarboxylic acids
FR1389005A (fr) 1963-01-09 1965-02-12 Bayer Ag Procédé perfectionné pour durcir des polyépoxydes
SU638596A1 (ru) 1975-09-01 1978-12-25 Государственный Научно-Исследовательский И Проектный Институт Полимерных Клеев Им. Э.Л.Тер-Газаряна Хлоргидриднное производное диаллилизоциануровой кислоты в качестве пластификатора поливинилацетатной эмульсии
US4284574A (en) 1979-06-15 1981-08-18 Ciba-Geigy Corporation Diglycidyl ethers of di-secondary alcohols, their preparation, and curable compositions containing them
SU929630A1 (ru) 1980-02-06 1982-05-23 Научно-Исследовательский Институт Биологии При Иркутском Государственном Университете Им.А.А.Жданова Способ получени ди-или триоксидифенил-сульфонов
US4369298A (en) 1980-05-27 1983-01-18 Tokuyama Soda Kabushiki Kaisha Novel cured resin, process for production thereof, and lens composed of said resin from bis(alkyleneoxyphenyl)-diacrylate, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl ether, bis(alkyleneoxyphenyl)diallyl carbonate monomers
EP0056175B1 (en) 1981-01-13 1985-05-02 Teijin Limited Ion-permeable composite membrane and its use in selective separation
IN169231B (zh) 1984-03-15 1991-09-14 Ciba Geigy Ag
PL141793B1 (en) 1984-10-08 1987-08-31 Politechnika Warszawska Method of obtaining bisphenolic resins
US5753730A (en) 1986-12-15 1998-05-19 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Plastic lenses having a high-refractive index, process for the preparation thereof and casting polymerization process for preparing sulfur-containing urethane resin lens and lens prepared thereby
JPH0832844B2 (ja) 1987-02-09 1996-03-29 パイロツトインキ株式会社 筆記板用不透明性インキ
EP0290860B1 (en) 1987-04-27 1995-01-25 Mitsubishi Gas Chemical Company, Inc. Thermosetting resin composition
US5155196A (en) 1987-06-01 1992-10-13 The Dow Chemical Company Polymer resulting from the cure of a preformed chromene-containing mixture
BR8807088A (pt) 1987-06-01 1989-10-17 Dow Chemical Co Processo para a preparacao de um eter propargilico de um composto hidroxilico aromatico
JP2572020B2 (ja) 1987-06-19 1997-01-16 竹本油脂株式会社 熱硬化性樹脂用難燃剤
DE3821585A1 (de) 1987-09-13 1989-03-23 Hoechst Ag Positiv arbeitendes strahlungsempfindliches gemisch und daraus hergestelltes strahlungsempfindliches aufzeichnungsmaterial fuer hochenergetische strahlung
US4855184A (en) 1988-02-02 1989-08-08 Minnesota Mining And Manufacturing Company Radiation-curable protective coating composition
DE3939760A1 (de) 1989-12-01 1991-06-06 Bayer Ag Verfahren zur lackierung von kunststoffen, lackierte kunststoffe und die verwendung von hierzu geeigneten haftvermittlern
EP0515128A1 (en) 1991-05-23 1992-11-25 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
JPH0649473A (ja) 1992-08-04 1994-02-22 Asahi Chem Ind Co Ltd 冷媒組成物
DE4323512A1 (de) 1992-09-01 1994-04-28 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Aufzeichnungsmaterial
JPH07117349A (ja) 1993-10-27 1995-05-09 Asahi Denka Kogyo Kk 感熱記録材料
JPH10509962A (ja) 1994-11-29 1998-09-29 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 骨粗鬆症の治療および予防におけるトリアリール−エチレン誘導体の使用方法
DE19526146A1 (de) 1995-07-07 1997-01-09 Schering Ag Triphenylethylene, Verfahren zu deren Herstellung, diese Triphenylethylene enthaltene pharmazeutische Präparate sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
JPH09176240A (ja) 1995-12-27 1997-07-08 Mitsubishi Chem Corp 光重合性組成物
JPH10133427A (ja) 1996-11-05 1998-05-22 Fuji Xerox Co Ltd 静電潜像現像用キャリア、静電潜像現像剤及び画像形成方法
AR011626A1 (es) 1997-02-07 2000-08-30 Shell Int Research Un procedimiento para la elaboracion de compuestos epoxidos, resinas epoxidas obtenidas mediante dicho procedimiento y un procedimiento para laelaboracion de compuestos intermedios para la elaboracion de compuestos epoxidos
JPH10316803A (ja) 1997-05-16 1998-12-02 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
IL125840A (en) 1997-08-22 2002-12-01 Teijin Chemicals Ltd Bromine compound production method
JPH11166087A (ja) 1997-12-04 1999-06-22 Teijin Chem Ltd 難燃性樹脂組成物
AU4494399A (en) 1998-06-30 2000-01-24 University Of British Columbia, The Inhibitors of androgen-independent activation of androgen receptor
US6245117B1 (en) 1998-08-07 2001-06-12 Ipposha Oil Industries Co., Ltd. Modifier of cellulose fibers and modification method of cellulose fibers
US6218430B1 (en) 1998-08-24 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Vitamin D3 mimics
JP3795679B2 (ja) 1998-09-01 2006-07-12 帝人化成株式会社 臭素化合物の製造方法
IL148192A0 (en) 1999-10-14 2002-09-12 Bristol Myers Squibb Co Crystals of androgen receptor ligand binding domain and methods utilizing the coordinates of the crystal structure
US6534621B2 (en) 2000-05-18 2003-03-18 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing a hydroxyester derivative intermediate and epoxy resins prepared therefrom
US6472436B1 (en) 2000-07-17 2002-10-29 The Salk Institute For Biological Studies Methods for protecting cells from amyloid toxicity and for inhibiting amyloid protein production
AU2001286965A1 (en) 2000-08-31 2002-03-13 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel modulators
DE10102322A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
US6646102B2 (en) 2001-07-05 2003-11-11 Dow Global Technologies Inc. Process for manufacturing an alpha-dihydroxy derivative and epoxy resins prepared therefrom
US20030092724A1 (en) 2001-09-18 2003-05-15 Huaihung Kao Combination sustained release-immediate release oral dosage forms with an opioid analgesic and a non-opioid analgesic
WO2003074450A2 (en) 2002-02-28 2003-09-12 The University Of Tennessee Research Corporation Radiolabeled selective androgen receptor modulators and their use in prostate cancer imaging and therapy
GB0324551D0 (en) 2003-10-21 2003-11-26 Karobio Ab Novel compounds
WO2005051893A2 (en) 2003-11-20 2005-06-09 Eli Lilly And Company Vitamin d receptor modulators
JP2007524677A (ja) 2004-02-13 2007-08-30 ザ ユニバーシティ オブ ブリティッシュ コロンビア 放射性標識化合物及び組成物、それらの前駆体及びそれらの製造方法
JP2005325301A (ja) 2004-05-17 2005-11-24 Fuji Photo Film Co Ltd セルロースアシレートドープ組成物、およびセルロースアシレートフィルム
JP2008509983A (ja) 2004-08-18 2008-04-03 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アンドロゲンモジュレーター
JP2006208607A (ja) 2005-01-26 2006-08-10 Fuji Photo Film Co Ltd パターン形成材料、並びにパターン形成装置及び永久パターン形成方法
JP4753601B2 (ja) 2005-03-23 2011-08-24 旭化成イーマテリアルズ株式会社 感光性組成物
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
EP1792622A1 (en) 2005-11-11 2007-06-06 GPC Biotech AG Anti-proliferative combination therapy comprising a platinum-based chemotherapeutic agent and EGFR inhibitors or pyrimidine analogues
JP2007290980A (ja) 2006-04-21 2007-11-08 Shin Etsu Chem Co Ltd 含フッ素（メタ）アクリル酸エステル
DE102006019044A1 (de) * 2006-04-25 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Antioxidantien
TW200819421A (en) 2006-10-31 2008-05-01 Univ Nat Chunghsing The method of synthesizing biphenol A, BPA having di-alkoxyl group by using polycarbonate or its waste
EP2139878A2 (en) 2007-02-20 2010-01-06 Basf Se High refractive index monomers, compositions and uses thereof
RU2015107733A (ru) 2008-07-02 2015-06-27 Бритиш Коламбиа Кэнсер Эйдженси Бранч Терапевтические средства на основе производных диглицилиловых простых эфиров и способы их применения
AU2009279936A1 (en) 2008-08-05 2010-02-11 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic compounds
EP2521707B1 (en) 2010-01-06 2017-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
AR079975A1 (es) 2010-01-06 2012-03-07 British Columbia Cancer Agency Agentes terapeuticos derivados de bisfenol u metodos para su uso, composiciones farmaceuticas y uso de los mismos
WO2012145328A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Dibenzylphenyl compounds and methods for their use
WO2012145330A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 The University Of British Columbia Fluorene-9-bisphenol compounds and methods for their use
WO2013028572A1 (en) 2011-08-19 2013-02-28 British Columbia Cancer Agency Branch Fluorinated bisphenol ether compounds and methods for their use
WO2013028791A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
US9365510B2 (en) 2012-04-16 2016-06-14 British Columbia Cancer Agency Branch Aziridine bisphenol ethers and related compounds and methods for their use
KR20170060162A (ko) 2013-05-10 2017-05-31 브리티쉬 콜롬비아 캔써 에이전시 브랜치 안드로겐 수용체 조절제의 에스터 유도체 및 그의 이용 방법
CN103342892A (zh) 2013-06-06 2013-10-09 西安交通大学 一种双马来酰亚胺树脂的增韧改性剂及其制备方法
US20150010469A1 (en) 2013-07-03 2015-01-08 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether compounds with novel bridging groups and methods for their use
JP2016530285A (ja) 2013-09-09 2016-09-29 ブリティッシュ コロンビア キャンサー エージェンシー ブランチ 癌の撮像及び治療のためのハロゲン化化合物、及びその使用方法
WO2016058082A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch 18f compounds for cancer imaging and methods for their use
WO2016058080A1 (en) 2014-10-14 2016-04-21 British Columbia Cancer Agency Branch Fluoro-chloro bisphenol ether compounds and methods for their use
US10471023B2 (en) 2015-03-12 2019-11-12 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol ether derivatives and methods for using the same
US20170056336A1 (en) 2015-09-02 2017-03-02 British Columbia Cancer Agency Branch Co-targeting androgen receptor splice variants and mtor signaling pathway for the treatment of castration-resistant prostate cancer
WO2017210771A1 (en) 2016-06-06 2017-12-14 British Columbia Cancer Agency Branch Compounds and compositions for radiation therapy and methods of using the same
PE20211543A1 (es) 2018-10-18 2021-08-16 Essa Pharma Inc Moduladores del receptor de androgenos y metodos para su uso

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007079078A1 (en) * 2005-12-29 2007-07-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Diamine derivatives as inhibitors of leukotriene a4 hydrolase
CN101573340A (zh) * 2006-11-01 2009-11-04 百时美施贵宝公司 糖皮质激素受体AP-1和/或NF-κB活性的调节剂及其用途
WO2012139039A2 (en) * 2011-04-08 2012-10-11 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol compounds and methods for their use
WO2016112455A1 (en) * 2015-01-13 2016-07-21 British Columbia Cancer Agency Branch Heterocyclic compounds for cancer imaging and treatment and methods for their use
US20170298033A1 (en) * 2016-04-15 2017-10-19 The University Of British Columbia Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
WO2018045450A1 (en) * 2016-09-09 2018-03-15 British Columbia Cancer Agency Branch Bisphenol a compounds and methods for treating drug-resistant androgen receptor mediated cancers

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YVES P. AUBERSON 等: "Ligand Specific Efficiency (LSE) Index for PET Tracer Optimization", CHEMMEDCHEM, vol. 11, no. 13, pages 1415 - 1427, XP055926953, DOI: 10.1002/cmdc.201600112 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113603695A (zh) * 2021-08-05 2021-11-05 青岛恒宁生物科技有限公司 一种取代的嘧啶胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途
CN113603695B (zh) * 2021-08-05 2022-06-14 青岛恒宁生物科技有限公司 一种取代的嘧啶胺类化合物或其作为农药可接受的盐、组合物及其用途

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