CN117120034A - 阿比特龙前药 - Google Patents

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Abstract

用于对患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌、雄激素受体驱动的癌症、由于雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者肠胃外施用的缓释阿比特龙前药制剂、方法和试剂盒。

Description

阿比特龙前药
技术领域
本公开大体上涉及新型阿比特龙前药和阿比特龙前药的长效、基于贮库的肠胃外制剂。本公开从属于广泛的应用范围，例如用于肌内(IM)注射给患有雄激素或雌激素依赖性良性或恶性病症或雄激素受体驱动的癌症，包括各种癌症(诸如前列腺癌、膀胱癌、肝细胞癌、肺癌、乳腺癌和卵巢癌等)的患者，以及用于治疗由雄激素过度产生引起的非肿瘤综合征(包括经典和非经典先天性肾上腺增生、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等)或由糖皮质激素(在诸如库欣氏综合征(Cushing’s syndrome)或库欣氏病(Cushing’s disease)的病状中通常是皮质醇)过度产生引起的非肿瘤综合征。
背景技术
阿比特龙((3β)-17-(吡啶-3-基)雄甾-5,16-二烯-3-醇；CAS编号：154229-19-3)；式：C24H31NO；摩尔量：349.5g/mol)是CYP17A1的抑制剂(CYP17A1是催化胆固醇、类固醇和其他脂质的合成并参与药物代谢的细胞色素P450酶超家族的成员)。CYP17A1具有17α-羟化酶活性和17,20-裂解酶活性两者。阿比特龙有效且选择性地抑制CYP17A1 17α-羟化酶和17,20-裂解酶酶活性。CYP17A1的17α-羟化酶活性是生成诸如皮质醇的糖皮质激素所需的。然而，CYP17A1的羟化酶和17,20-裂解酶活性是通过将17α-羟基孕烯醇酮转化为性类固醇前体即脱氢表雄酮而产生雄激素类固醇(例如雄烯二酮、睾酮和二氢睾酮)和雌激素类固醇(雌酮、雌二醇、雌三醇)所需的，参见图1。因此，阿比特龙干扰性腺中(主要是睾丸和卵巢中)和性腺外(例如，在肾上腺和肿瘤本身中)雄激素和雌激素的合成。
虽然阿比特龙本身吸收不良，但它可以作为醋酸阿比特龙前药口服施用。醋酸阿比特龙也吸收不良，但可以在肠道中转化为阿比特龙，在乙酸前药裂解后，阿比特龙吸收到血流中不良。醋酸阿比特龙((3β)-17-(3-吡啶基)雄甾-5乙酸酯；CAS编号154229-18-2)在美国以商标名称被批准用于治疗去势抵抗性或去势敏感性前列腺癌。醋酸阿比特龙现在也已在全球可用。
已知，口服施用的醋酸阿比特龙前药不会被胃肠道吸收(并且很少的前药在血浆中可以检测到)。相反，已经证实醋酸阿比特龙在管腔内环境中水解为阿比特龙，导致产生阿比特龙过饱和，这是产生阿比特龙吸收的强大驱动力的原因(Stappaerts等人,Eur.J.Pharmaceutics Biopharmaceutics 90:1,2015)。
由于阿比特龙阻断肾上腺正常生理性地产生类固醇，因此其前药制剂通常开具处方伴随施用低剂量类固醇以预防肾上腺功能不全。事实上，(250mg片剂)在美国被批准仅与泼尼松联合用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)患者和转移性去势敏感性前列腺癌(CSPC)患者。随/>提供的处方信息建议每天一次口服施用1,000mg(4×250mg片剂)，联合对于CRPC患者每天两次口服施用泼尼松(5mg)或对于CSPC患者每天一次口服施用。在欧洲，批准/>仅与泼尼松或泼尼松龙联合使用。
因为与食物一起施用醋酸阿比特龙会增加醋酸阿比特龙的吸收(因此，有可能导致暴露量增加且高度可变，这可以潜在地导致各种副作用，包括心血管副作用和/或肝毒性等)，所以前药应至少在饭前一小时或饭后两小时空腹服用。事实上，的处方信息指出它必须空腹服用，并且在口服施用前至少两小时和口服施用后至少一小时内不应进食。
处方信息解释称，对于转移性CRPC患者日口服剂量为1,000mg的阿比特龙的稳态Cmax值为226±178ng/mL(平均值±SD)并且其曲线下面积(AUC)值为1173±690ng.hr/mL(平均值±SD)。在健康受试者中进行的/>单剂量(1,000mg)交叉研究发现，当/>与食物一起施用时，阿比特龙的全身暴露量增加。具体地说，当/>与低脂餐(7％脂肪，300卡路里)一起施用时，阿比特龙的Cmax和AUC值分别高大约7倍和5倍，而当与高脂餐(57％脂肪，825卡路里)一起施用时，分别高大约17倍和10倍。
目前批准的前药醋酸阿比特龙的固体口服剂型有几个缺点。例如，它的生物利用度非常低，需要患者每天服用大量的药丸负担(4×250mg片剂，每天一次)。另外，由于低生物利用度和较大的食物效应相结合，它会导致患者的血液水平高度可变。此外，由于阿比特龙被迅速清除，这种经过批准的施用方案导致阿比特龙的日Cmin，据信这与转移性CRPC患者中的治疗效果丧失相关。
已经为其他类别的药物探索了非口服施用模式(例如，肠胃外途径)。然而，迄今为止，没有阿比特龙的缓释可注射前药制剂。
发明内容
本公开总体上涉及新颖的阿比特龙前药、长效阿比特龙前药制剂以及使用它们的方法，例如，在治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症的受试者中和/或由于雄激素和/或糖皮质激素过量引起的综合征，另参见2020年10月6日授予Propella Therapeutics,Inc.的美国专利No.10,792,292B2和2020年9月2日提交的美国临时申请No.63/073,502，每篇文章的内容均通过引用整体并入本文。
新型阿比特龙前药通常可以是阿比特龙的脂肪酸酯，其在裂解后释放阿比特龙及安全可降解的脂肪酸组分。与口服醋酸阿比特龙制剂相比，本文的新型阿比特龙前药和制剂是一项突破，因为它们提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少药丸负担、降低施用频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，例如连续血浆暴露量高于醋酸阿比特龙口服施用所观察到的日Cmin水平，例如，在施用阿比特龙前药制剂后持续至少一周，通常至少两周且至多十周或更长时间。此外，代表性阿比特龙前药的药代动力学和药效学研究证明，新型阿比特龙前药和制剂适合每周施用一次、每月施用一次、每两个月施用一次、每三个月施用一次或甚至更低频率施用，用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多引起的综合征的受试者。单独这一项特征就代表与目前上市的片剂相比有显著改善，后者需要患者每天承担大量的药丸负担(4×250mg片剂，每天一次)。
如本文详述，本公开进一步显示，施用阿比特龙前药，例如癸酸阿比特龙，可以实现血清雄激素水平的持续降低，而不需要对受试者进行去势或向受试者施用降低血清雄激素水平有效量的另一种药物。本公开还显示给予阿比特龙前药通常具有良好的耐受性。例如，在测试剂量下肌肉注射癸酸阿比特龙时，没有观察到肝毒性。此外，本公开提供了阿比特龙前药的新型肠胃外制剂，特别是癸酸阿比特龙制剂，其可以更适合于药物开发。本文所述的组合物和方法通过提供口服制剂的替代方案满足了长期感受到且未满足的需求，所述口服制剂存在以下问题：(1)生物利用度低，(2)与摄入的食物相互作用，(3)递送高度可变的血液水平的母体药物，有可能降低功效和增加副作用，(4)需要每天施用且药丸负担高，(5)需要去势，以及(6)由于需要在施用数小时内禁食、药丸负担高，以及需要每天补充施用泼尼松或泼尼松龙且随食物一起服用时施用时间表冲突，因此患者依从性差。
在一些实施方案中，本公开提供以下内容：
[1]一种治疗有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)的性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法，所述方法包括向该受试者施用(通常是肠胃外施用)治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
[2]根据条款[1]所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述受试者。
[3]根据条款[1]所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。
[4]根据条款[1]或[3]所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。
[5]根据条款[1]-[4]中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
[6]根据条款[1]-[5]中任一项所述的方法，其中所述受试者不用糖皮质激素替代疗法进行治疗。
[7]根据条款[1]-[6]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
[8]根据条款[1]-[7]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。
[9]根据条款[8]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。
[10]根据条款[9]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。
[11]根据条款[9]或[10]所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
[12]根据条款[8]-[11]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
[13]根据条款[1]-[12]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[14]根据条款[1]-[13]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
[15]根据条款[1]-[14]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
[16]根据条款[1]-[15]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
[17]根据条款[1]-[16]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
[18]根据条款[1]-[17]中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。
[19]根据条款[1]-[18]中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。
[20]根据条款[1]-[19]中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。
[21]根据条款[1]-[19]中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌。
[22]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
[23]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。
[24]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。
[25]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性CRPC，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。
[26]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性CRPC(mCRPC)，其中所述受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。
[27]根据条款[21]所述的方法，其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌。
[28]根据条款[1]-[5]和[7]-[27]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松。
[29]根据条款[1]-[28]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。
[30]根据条款[1]-[29]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。
[31]根据条款[1]-[30]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如，阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。
[32]根据条款[1]-[31]中任一项所述的方法，其还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如N-端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。
[33]根据条款[1]-[32]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用化疗剂，诸如基于紫杉烷的化疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。
[34]根据条款[1]-[33]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用免疫疗法，诸如施用Sipuleucel-T、免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗PD-L1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗)，或抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)等。
[35]根据条款[1]-[34]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用双特异性T细胞接合剂(BiTE)疗法，例如博纳吐单抗或索利托单抗。
[36]根据条款[1]-[35]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。
[37]根据条款[1]-[36]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用骨保护剂(例如，地舒单抗、唑来膦酸)，并且其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌(例如，CRPC)伴骨转移。
[38]根据条款[1]-[37]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗IL23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)EZH2抑制剂，例如CPI-1205、GSK2816126或他泽司他；4)CDK4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂，例如CCS1477、INCB057643、阿洛布雷西布、ZEN-3694或莫利布西布(GSK525762)；7)抗CD105抗体，例如TRC105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)A2A受体拮抗剂，例如AZD4635；10)PI3K抑制剂，例如AZD-8186、布帕利布或达托里昔布；11)另一非甾类CYP17A1抑制剂，例如塞维特罗内尔；12)抗孕激素，例如奥那司酮；13)纳维托克；14)HSP90抑制剂，例如奥来昔布(AT13387)；15)HSP27抑制剂，例如OGX-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺；17)二甲双胍；18)AMG-386；19)右美沙芬；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺。
[39]根据条款[1]-[38]中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：FLT-3(FMS样酪氨酸激酶)抑制剂、AXL(anexelekto)抑制剂(例如，吉列替尼)、CDK(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如CDK1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(Rb)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、SRC抑制剂、IkappaB激酶1(IKK1)抑制剂、PIM-1调节剂、Lemur酪氨酸激酶2(LMTK2)调节剂、Lyn抑制剂、Aurora A抑制剂、ANPK(A核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)调节剂、c-jun N-端激酶(JNK)调节剂、大MAP激酶(BMK)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)调节剂及其组合。
[40]根据条款[1]-[39]中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的。
[41]根据条款[1]-[40]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用在所述受试者中提供有效量的阿比特龙以在首次施用所述阿比特龙前药后15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时，血清睾酮水平持续降低至约50ng/dL或更低，或(2)当所述受试者是去势的受试者时，血清睾酮水平持续降低至约1ng/dL或更低。
[42]一种降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法，该方法包括向所述受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中该施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约50ng/dL或更低，或(2)当所述受试者是去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约1ng/dL或更低。
[43]根据条款[42]所述的方法，其中所述受试者是未去势的受试者。
[44]根据条款[42]或[43]所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗所述受试者。
[45]根据条款[42]或[43]所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。
[46]根据条款[42]、[43]或[45]所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。
[47]根据条款[42]-[46]中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
[48]根据条款[42]-[47]中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
[49]根据条款[42]-[48]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。
[50]根据条款[49]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。
[51]根据条款[50]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。
[52]根据条款[50]或[51]所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
[53]根据条款[49]-[52]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
[54]根据条款[42]-[53]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[55]根据条款[42]-[54]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
[56]根据条款[42]-[55]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
[57]根据条款[42]-[56]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
[58]根据条款[42]-[57]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
[59]根据条款[42]-[58]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。
[60]根据条款[42]-[59]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性成胶质细胞瘤。
[61]根据条款[42]-[59]中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌。
[62]根据条款[61]所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
[63]根据条款[42]-[62]中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。
[64]根据条款[42]-[63]中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。
[65]根据条款[1]-[64]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用。
[66]根据条款[1]-[65]中任一项所述的方法，其中每周一次或超过一周一次向所述受试者施用所述药物组合物。
[67]根据条款[1]-[66]中任一项所述的方法，其中每月一次或超过一个月一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向所述受试者施用所述药物组合物。
[68]根据条款[1]-[67]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物施用给进食或未进食的所述受试者。
[69]根据条款[1]-[68]中任一项所述的方法，其中所述施用提供(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，从单剂量起持续至少两周的时间段；(b)介于约3ng/ml至约300ng/ml之间的阿比特龙的单剂量或稳态Cmax；或(c)(a)和(b)两者。
[70]根据条款[1]-[69]中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述阿比特龙前药之前患有肝损伤，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。
[71]一种药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：
[72]根据条款[71]所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[73]根据条款[71]所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[74]根据条款[71]-[73]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。
[75]根据条款[71]-[74]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如特征在于具有至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的重量纯度。
[76]根据条款[71]-[75]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：
[77]根据条款[71]-[75]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于不具有可检测量的普拉甾酮癸酸乙酯。
[78]根据条款[71]-[77]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
[79]根据条款[71]-[78]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
[80]根据条款[71]-[79]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
[81]根据条款[71]-[80]和[98]中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
[82]一种基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有小于50ppm的钯含量，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：
[83]根据条款[82]所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其具有小于10ppm的钯含量。
[84]根据条款[82]或[83]所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。
[85]根据条款[82]-[84]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：
[86]根据条款[82]-[85]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其为结晶形式，例如条款[108]-[113]中任一项所述的结晶形式A。
[87]根据条款[82]-[86]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其符合表D中所示的规格。
[88]一种用于制备药物组合物的方法，其包括a)将根据条款[82]-[87]中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体(例如，本文所述的那些中的任一种)混合以形成混合物；和任选地b)对a)中形成的所述混合物进行灭菌。
[89]根据条款[88]所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含药学上可接受的油(例如，本文所述的那些中的任一种)和任选的药学上可接受的溶剂(例如，本文所述的那些中的任一种)。
[90]根据条款[89]所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。
[91]根据条款[89]或[90]所述的方法，其中所述任选的药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲酸苄酯。
[92]根据条款[88]-[91]中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
[93]根据条款[88]-[92]中任一项所述的方法，其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
[94]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[95]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[96]根据条款[88]-[93]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
[97]根据条款[88]-[96]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含苯甲醇和苯甲酸苄酯，并且所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。
[98]根据条款[88]-[97]中任一项所述的方法产生的药物组合物。
[99]根据条款[1]-[70]中任一项所述的方法，其中所述药物组合物选自条款[71]-[81]和[98]中的任一项。
[100]一种制备癸酸阿比特龙的结晶形式A的方法，所述方法包括：a)将所述癸酸阿比特龙溶解于第一溶剂中，以形成第一溶液；b)向所述第一溶液中添加活性炭；c)除去所述活性炭，以形成第二溶液；d)使所述第二溶液中的所述癸酸阿比特龙结晶，以形成所述癸酸阿比特龙的结晶形式A，其中所述癸酸阿比特龙具有以下结构：
[101]根据条款[100]所述的方法，其中所述结晶步骤d)包括冷却所述第二溶液、减少所述第一溶剂的量和/或添加反溶剂，其中癸酸阿比特龙在所述反溶剂中的溶解度低于在所述第一溶剂中的溶解度。
[102]根据条款[100]或[101]所述的方法，其中所述第一溶剂选自丙酮、二恶烷、1-丙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、叔丁醇、氯仿、乙酸乙酯、硝基甲烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、2-丁醇、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、庚烷、2-丙醇、2-丁酮、2-甲基四氢呋喃、甲醇和四氢呋喃的组合、甲醇和氯仿的组合、乙腈和叔丁醇的组合、以及乙腈和2-丙醇的组合。
[103]根据条款[102]所述的方法，其中所述第一溶剂选自乙酸乙酯、叔丁醇、氯仿、异丙醚、四氢呋喃、2-丙醇、乙腈、2-丁酮、庚烷、甲苯和甲醇，其中所述结晶步骤d)包括冷却所述第二溶液和/或减少所述第一溶剂的量。
[104]根据条款[100]或[101]所述的方法，其中所述第一溶剂是丙酮。
[105]根据条款[101]-[104]中任一项所述的方法，其中所述反溶剂是水。
[106]根据条款[101]-[105]中任一项所述的方法，其中所述第二溶液中的所述反溶剂与所述第一溶剂的体积比为约1:50至约1:10。
[107]根据条款[100]所述的方法，其与本文实施例1B中描述的工艺基本相同。
[108]根据条款[100]-[107]任一项所述的方法制备的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其基本上不含癸酸阿比特龙的形式B和形式C，例如通过XRPD不能检测到形式B和形式C的量。
[109]根据条款[108]所述的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其基本上是纯的。
[110]根据条款[108]或[109]所述的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其特征在于，钯含量小于50ppm，例如小于10ppm。
[111]根据条款[108]-[110]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其特征在于，具有按重量计至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约95％、99％、约99.5％、或更高的纯度。
[112]根据条款[108]-[111]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其特征在于，具有按重量计小于1％(例如，小于0.5％重量，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，该普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：
[113]根据条款[108]-[112]中任一项所述的癸酸阿比特龙的结晶形式A，其符合表D所示规格。
[114]一种药物组合物，其包含结晶形式A的癸酸阿比特龙。
[115]一种药物组合物，其包含结晶形式B的癸酸阿比特龙。
[116]一种药物组合物，其包含结晶形式C的癸酸阿比特龙。
本公开的实施方案可以满足性激素依赖性病症和肿瘤学领域，包括性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症例如前列腺癌的治疗的长期需求。本公开的实施方案还可以满足治疗由于雄激素过多综合征引起和/或由于糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征领域的长期需求。本公开的实施方案可以通过提供阿比特龙前药的长效的、基于缓释贮库的肠胃外制剂、生产所述制剂的方法、使用所述制剂的治疗方法，以及用于向需要治疗包括前列腺癌在内的各种病症的受试者方便地施用所述制剂的试剂盒来克服醋酸阿比特龙的现有技术制剂(包括可商购的口服剂型)的主要缺点和不足。
因此，已经相当宽泛地概述了特征，以便可以更好地理解随后的详细描述，并且可以更好地认识到本发明对本领域的贡献。当然，还有将在下文进一步描述的附加特征。实际上，应当理解，前面的概述和下面的详述都是示例性和解释性的，并且意在提供对本公开进一步的阐释。
在该方面，在详细解释本发明的至少一个实施方案之前，要理解的是本发明的应用不限于以下描述中所阐述或附图中所示出的组件构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施方案并且能够以各种方式实现和执行。此外，要理解的是本文采用的用语和术语是为了描述的目的并且不应被视为限制性的。
因此，本领域技术人员应认识到，本公开内容所基于的概念可以容易地用作设计其他制剂、方法、系统、试剂盒和组合物的基础，以实现本公开的若干目的。因此，重要的是，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，等同的构造被包括在本公开中。
将附图包括在内以提供进一步理解并且并入本说明书中且构成本说明书的一部分，说明若干实施方案，并连同描述一起解释原理。
附图说明
图1呈现了显示CYP17A1抑制对雄激素、雌激素、糖皮质激素、孕酮和盐皮质激素合成的影响的生化途径。
图2A呈现实施例1A中制备的癸酸阿比特龙(或者本文缩写为“AbiDec”)固体形式(指定为形式A)的代表性X射线粉末衍射(XRPD)谱。
图2B示出实施例1A中制备的癸酸阿比特龙固体形式(指定为形式A)的代表性差示扫描量热法(DSC)光谱。
图2C示出实施例1A中制备的癸酸阿比特龙固体形式(指定为形式A)的代表性热重分析(TGA)。
图2D呈现了形式B癸酸阿比特龙的代表性XRPD谱。
图2E示出了形式B的癸酸阿比特龙的代表性DSC谱。
图2F示出了形式B的癸酸阿比特龙的代表性TGA。
图2G呈现了形式C的癸酸阿比特龙的代表性XRPD谱。
图2H示出形式C的癸酸阿比特龙的代表性DSC谱。
图2I示出了形式C的癸酸阿比特龙的代表性TGA。
图3示出了一批高纯度癸酸阿比特龙的代表性分析。
图4A示出在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中，在第29天醋酸阿比特龙(5mg/kg、15mg/kg和45mg/kg)单次口服给药后和第43天癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后平均阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。
图4B示出了在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后及注射后至多98天的平均阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。
图5A示出了在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后及注射后至多98天的二氢睾酮水平(图中标记DHT)对比时间的曲线数据。还根据实施例3中所示的时间表施用地塞米松(Dex)和醋酸甲泼尼龙(MethPred)。
图5B示出了在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后及注射后至多98天的睾酮水平(图中标记T)对比时间的曲线数据。还根据实施例3中所示的时间表施用地塞米松(Dex)和醋酸甲泼尼龙(MethPred)。
图5C示出了在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后及注射后至多98天的皮质醇水平(图中标记Cort)对比时间的曲线数据。还根据实施例3中所示的时间表施用地塞米松(Dex)和醋酸甲泼尼龙(MethPred)。
图5D示出了在化学去势的性成熟的雄性食蟹猴中癸酸阿比特龙(10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg)单次肌内注射后及注射后至多70天的孕酮水平(图中标记Prog)对比时间的曲线数据。还根据实施例3中所示的时间表施用地塞米松(Dex)和醋酸甲泼尼龙(MethPred)。
图6A示出了在性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴中每两周肌内注射载体或癸酸阿比特龙(20mg/kg、60mg/kg和200mg/kg)至第一次注射85天后的血清雄激素水平(脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮或二氢睾酮)对比时间的曲线数据。注：图中第0天表示研究第-1天收集的样本；andro＝雄烯二酮；DHEA＝脱氢表雄酮；DHT＝二氢睾酮；T＝睾酮。
图6B示出了在性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴中每两周肌内注射载体或癸酸阿比特龙(20mg/kg、60mg/kg和200mg/kg)至第一次注射85天后，血清皮质醇和孕酮水平对比时间的曲线数据。注：图中第0天表示研究第-1天收集的样本；cort＝皮质醇；prog＝孕酮。
图6C示出了在性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴中每两周肌内注射载体或癸酸阿比特龙(20mg/kg、60mg/kg和200mg/kg)至第一次注射85天后，血清皮质醇和孕酮水平对比时间的曲线数据。注：图中第0天表示研究第-1天收集的样本；17OHP＝17OH-孕酮；aldo＝醛固酮；cortico＝皮质酮；DOC＝脱氧皮质酮。
图7A示出了在大鼠、品系、中单次肌内注射癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。
图7B示出了在大鼠、品系、中单次肌内注射癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均癸酸阿比特龙血浆浓度对比时间的曲线数据。
图7C示出了在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)或癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射载体或癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清雄烯二酮(图标签，Andro)水平对比时间的曲线数据。
图7D示出了在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)或癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射载体或癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清孕酮(图标签，Prog)水平对比时间的曲线数据。
图7E示出了在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)或癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射载体或癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清睾酮(图标签，T)水平对比时间的曲线数据。
图7F示出了在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)或癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射载体或癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清皮质醇(图标签，Prog)水平对比时间的曲线数据。
图7G示出在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清睾酮(图标签，T)水平与血浆阿比特龙浓度的关系。
图7H示出在大鼠、品系、中单次肌内注射癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的平均血清睾酮(图标签，T)水平与血浆阿比特龙浓度的关系。
图8A示出在大鼠、品系、中单次静脉注射阿比特龙(1.1mg/kg)或癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射癸酸阿比特龙(90mg/kg)后以及给药后长达168小时的血浆和组织对阿比特龙的暴露(以AUClast表示)。
图8B示出在大鼠、品系、中单次静脉注射癸酸阿比特龙(1.6mg/kg)或单次肌内注射癸酸阿比特龙(90mg/kg)后和给药后长达168小时的血浆和组织对癸酸阿比特龙的暴露(以AUClast表示)。
具体实施方式
在广义方面，本公开涉及用于调节有需要的受试者中的血清类固醇激素水平和用于治疗或预防与此类类固醇激素相关的疾病或病症的新方法，以及可用于所述方法的阿比特龙前药和制剂。本公开的实施方案部分基于阿比特龙前药可以以每周一次或超过一周一次的给药频率施用于受试者以实现CYP17A1活性的持续抑制。本公开的实施方案还部分基于意外的发现，即向受试者施用阿比特龙前药可以实现血清雄激素水平的持续降低，而不需要对受试者进行去势或向受试者施用有效降低血清雄激素水平量的另一种药物。
如本文进一步详述以及美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502中部分描述的，本文的方法在许多方面优于现有方法，包括但不限于快速且持续降低血清睾酮，无需去势，与使用口服醋酸阿比特龙制剂的方法相比减少或无肝毒性，提高生物利用度，消除与口服醋酸阿比特龙制剂相关的食物效应，减少药丸负担，更好的患者依从性，减少剂量频率、持续稳定的活性药物血药浓度、降低Cmax，从而减少相关副作用等。
因此，在各种实施方案中，本公开提供了用于调节血清类固醇激素水平(例如用于降低睾酮水平)的新方法、用于治疗或预防由此类类固醇介导或与此类类固醇相关的疾病或病症，例如性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的新方法，和/或可用于该方法的阿比特龙前药和制剂。
治疗方法
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗本文所述的疾病或病症的方法。该方法通常包括肠胃外向受试者(例如未去势的受试者)施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其可有效抑制CYP17A1并可调节各种受试者体内的类固醇激素水平，例如雄激素、雌激素、糖皮质激素、孕酮和盐皮质激素。
本文的方法在许多方面优于使用口服醋酸阿比特龙的那些方法。例如，与口服醋酸阿比特龙制剂相比，胃肠外施用本文的药物组合物可以提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少药丸负担、较低的给药频率和阿比特龙的持续有效血浆水平，例如连续血浆暴露高于口服给药的醋酸阿比特龙所观察到的每日Cmin水平，例如在给予阿比特龙前药制剂后持续至少一周，典型地持续至少两周和长达十周或更久。如本文详述，施用阿比特龙前药可以实现CYP17A1的持续抑制，还参见美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502。具体地，如本公开的实施例3中所示，以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量向化学去势的猴子单次施用代表性阿比特龙前药癸酸阿比特龙，提供持续抑制CYP17A1，孕酮水平持续升高，皮质醇、二氢睾酮和睾酮水平持续降低，持续时间长达70天或更长时间。研究还表明，即使在10mg/kg给药组中阿比特龙血浆浓度降至1ng/mL以下，仍可观察到延长的PD效应。不希望受理论束缚，观察到的这些延长的PD效应可能部分归因于阿比特龙对CYP17A1的缓慢、紧密的结合，这可能已经有效地实现了对CYP17A1的不可逆抑制，参见例如CheongE.J.Y.,et al.J.Pharmacol.Exp.Ther.374:438-451(2020)。因此，阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂可有利地用于抑制CYP17A1活性、降低糖皮质激素水平例如皮质醇水平、降低性激素水平例如雄激素和/或雌激素水平、和/或治疗与高糖皮质激素水平相关的病症，例如皮质醇水平，和/或治疗由于高性激素水平例如雄激素和/或雌激素水平引起的疾病。
还如本文实施例部分中详述的，本公开出乎意料地显示阿比特龙前药的施用还可导致受试者在第一次施用前药后几天内睾酮的持续减少，而不需要去势或其他有效降低睾酮水平的药物。特别是，对未去势的猴子进行肌内注射癸酸阿比特龙，每两周给药数个剂量(20、60或200mg/kg/剂)，在第一次给药后15天内实现了血清雄激素水平的持续降低，包括睾酮、雄烯二酮、脱氢表雄酮和二氢睾酮等。在一项针对大鼠的单独研究中也观察到了同样的持续减少，其中发现单次肌肉注射剂量的癸酸阿比特龙可实现长达168小时(最后测试的时间点)的睾酮持续减少。不希望受理论的束缚，据信肌肉内施用阿比特龙前药导致阿比特龙的持续有效血浆水平和阿比特龙和阿比特龙前药的有利组织分布，例如分布到睾丸，这可能有助于观察到的对血清类固醇的影响是口服醋酸阿比特龙制剂(例如)无法实现的。因为本文的方法不依赖于去势来达到期望的睾酮水平，所以使用本文的方法至少对于治疗不希望去势的受试者和/或对性腺睾酮抑制药物敏感或以其他方式不耐受的受试者是有利的。
本公开进一步表明，施用阿比特龙前药通常具有良好的耐受性，例如，在测试剂量的癸酸阿比特龙的肌内施用中没有观察到肝毒性。因此，本文的方法还可以在施用阿比特龙前药之前有利地治疗患有肝损伤的受试者，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的未去势的受试者中治疗本文所述的疾病或病症的方法，该方法包括胃肠外向受试者施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)。如本文所使用的术语“去势”、“(被)去势”等应当理解为涵盖所有形式的去势，包括手术去势和化学去势。
在一些实施方案中，本公开提供了在有需要的受试者中治疗本文所述的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中受试者在施用阿比特龙前药之前患有肝损伤，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。
典型地，在本文的方法中，在用阿比特龙前药治疗期间或其他干扰阿比特龙前药的治疗的情况下，在阿比特龙前药施用的同时不向受试者施用有效降低血清和/或性腺睾酮水平的另一种药物。例如，在一些实施方案中，除了施用的阿比特龙前药之外，不使用有效降低受试者血清睾酮水平的量的性腺睾酮抑制药物治疗受试者。在一些实施方案中，未用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，除了施用的阿比特龙前药之外，不使用任何性腺睾酮抑制药物治疗受试者。在一些实施方案中，未用任何促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，受试者不使用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者不使用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者可以对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
在根据本文方法的一些实施方案中，不需要糖皮质激素替代疗法(例如，施用糖皮质激素，例如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙或地塞米松)。例如，糖皮质激素对于可能患有潜在病症(例如糖尿病患者)的受试者可能是禁忌的。在一些实施方案中，该方法的特征还可在于受试者未用糖皮质激素替代疗法进行治疗。在一些实施方案中，不使用选自氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松的药剂治疗受试者。在一些实施方案中，本文的方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利农。例如，在本文的任何实施方案中，当不需要和/或不施用糖皮质激素替代疗法时，该方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利酮。
多种疾病或病症适合用本文的方法治疗。例如，在一些实施方案中，疾病或病症可以是性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由于雄激素过量引起的综合征和由于糖皮质激素过量引起的综合征。在一些实施方案中，激素依赖性良性或恶性病症可以是雄激素依赖性病症和雌激素依赖性病症，例如雄激素或雌激素依赖性癌症。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可以是前列腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症是CRPC或CSPC。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可以是转移性CRPC或转移性CSPC。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症还可以是卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌或肺癌。还可以用本文的方法治疗由于雄激素过量和/或由于糖皮质激素过量例如高皮质醇血症引起的各种非肿瘤学综合征，例如由于雄激素过量引起的综合征例如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、经典或非经典先天性肾上腺增生、性早熟、多毛症等，和/或皮质醇过多引起的综合征，如库欣综合征、库欣病等。
在一些特定的实施方案中，本文的方法用于治疗性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症。在一些实施方案中，性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症可以是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性成胶质细胞瘤。在一些实施方案中，性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌(例如，本文描述的那些癌症中的任一种)。适于用本文方法治疗的前列腺癌没有特别限制，包括但不限于对其而言阿比特龙或其衍生物(特别是醋酸阿比特龙)已被批准上市(例如，在美国或欧洲)或对其而言阿比特龙或其衍生物(例如，醋酸阿比特龙)正处于或已经处于临床试验，例如截至本申请的提交日期在网站clinicaltrials.gov上注册的那些试验中的前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌可以是原发性/局限性前列腺癌(新诊断或早期)、晚期前列腺癌(例如，复发性前列腺癌去势后、局部晚期前列腺癌等)、复发性前列腺癌(例如，对主要疗法无反应的前列腺癌)、非转移性去势抵抗性前列腺癌、转移性前列腺癌、转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)或激素敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。在一些实施方案中，患有前列腺癌的所述受试者的特征在于具有升高量的前列腺特异性抗原，例如，在根治性前列腺切除术后。在一些实施方案中，所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。在一些实施方案中，所述前列腺癌是转移性CRPC(mCRPC)，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。在一些实施方案中，所述前列腺癌是转移性CRPC(mCRPC)，其中受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案(例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案)期间或之后进展。在一些实施方案中，所述前列腺癌是难治性前列腺癌。如本文所用且除非另有说明，否则短语“难治性前列腺癌”意指对抗癌治疗没有反应的前列腺癌或对抗癌治疗没有充分反应的前列腺癌。难治性前列腺癌还可以包括复发或再发前列腺癌。如本文所用且除非另有说明，否则短语“再发前列腺癌”是指曾经对抗癌治疗有反应性但变得对此类治疗不再有反应性或不再对此类治疗充分反应的前列腺癌。如本文所用且除非另有说明，否则短语“复发(或复发性)前列腺癌”意指在患者较早被诊断患有前列腺癌、接受治疗或先前被诊断为无癌后重现的前列腺癌。
在一些实施方案中，本文的方法也可用于治疗乳腺癌。适合用本文方法治疗的乳腺癌没有特别限制。例如，在一些实施方案中，所述乳腺癌可以是分子大汗腺型HER2阴性乳腺癌、转移性乳腺癌，诸如ER+转移性乳腺癌、ER+和HER2阴性乳腺癌、AR+三联阴性乳腺癌等。
在一些实施方案中，与21-羟化酶缺乏症相关的疾病或病症也可用本文的方法治疗。
在一些实施方案中，本文的方法可用于治疗患有癌症的受试者，例如未去势的受试者，所述癌症例如前列腺癌、乳腺癌、肾上腺癌、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、华氏巨球蛋白血症、单克隆丙种球蛋白病、良性单克隆丙种球蛋白病、重链病、骨和结缔组织肉瘤、脑肿瘤、甲状腺癌、胰腺癌、垂体癌、眼癌、阴道癌、外阴癌、宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌、肺癌、睾丸癌、盆腔癌、口腔癌、皮肤癌、肾癌、肾母细胞瘤和膀胱癌。
在一些实施方案中，本文的方法可以包括用一种或多种另外的疗法治疗受试者。例如，在一些实施方案中，受试者进一步接受放射疗法治疗。在一些实施方案中，该方法用于治疗前列腺癌并且包括联合疗法，其进一步包括向受试者施用一种或多种另外的疗法，例如如下文所述如本文在标题为前列腺癌的联合治疗的部分中所描述的。有用的附加疗法的非限制性实例还包括本文发明内容部分的[28]-[39]中描述的任何疗法。
适合通过本文方法治疗的受试者没有特别限制，其包括处于疾病或治疗和其他特征的各个阶段的受试者。例如，在本文描述的任何实施例中，除非指定或相反，否则受试者可以是未去势的受试者。在一些实施方案中，本文的方法还可以向受试者施用包含阿比特龙前药的药物组合物，而不管受试者是否被去势。在一些实施方案中，受试者未经历前列腺切除术。在一些实施方案中，在施用阿比特龙前药之前，受试者可以被表征为患有肝损伤，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。在一些实施方案中，受试者的特征可以是对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。在一些实施方案中，在给予本文的药物组合物之前，受试者可以被表征为未接受过化疗或未接受过激素治疗。然而，在一些实施方案中，也可以在给予本文的药物组合物之前用化疗或激素疗法治疗受试者。例如，在一些实施方案中，受试者可以患有在化疗和/或激素疗法(例如基于多西紫杉醇的化疗方案，如基于紫杉烷或基于卡巴他赛的化疗方案)期间或之后进展的疾病或病症(例如，前列腺癌)。在本文描述的任何实施例中，除非直接矛盾，否则受试者可以是人类受试者。
用于本文方法的合适的药物组合物和阿比特龙前药不受特别限制，并且包括本文描述的那些中的任何一种，例如本文描述的癸酸阿比特龙制剂中的任何一种，例如发明内容部分中描述的那些中的任何一种，例如本文发明内容部分的[71]-[81]和[98]，以及美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502中描述的任何阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂。通常，适合本文方法的药物组合物是包含阿比特龙前药的长效胃肠外制剂。在一些实施方案中，长效肠胃外制剂可以配制为单次施用后，在受试者中在延长的时间段(例如，至少1周、例如至少两周、至少3周、至少4周，并且长达六周或八周或更长等)提供治疗有效的阿比特龙血浆水平。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗有效血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗有效血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗有效血浆浓度也可为约0.1ng/ml或更高。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为施用给受试者以提供本文所述的PK概况，例如(a)单剂量阿比特龙的血浆浓度高于1.0ng/ml持续至少两周的时间；(b)阿比特龙的单剂量或稳态Cmax在约5ng/ml与约300ng/ml之间；或(c)(a)和(b)两者。
本文方法的施用途径和给药方案也不受特别限制并且包括本文描述的那些中的任一种。通常，药物组合物可以通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用于受试者。例如，在一些具体实施方案中，通过肌内注射向受试者施用药物组合物。在一些实施方案中，本文的肠胃外施用可能是有利的。例如，在一些实施方案中，可以进行肠胃外施用而不管受试者是否进食，因此，在一些实施方案中，本公开的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂可以在有或没有进食的情况下施用于受试者。换句话说，受试者的进食或禁食状态并不重要。这去除了与目前市场上的制剂相关的限制，该限制规定药物“必须在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用”。因此，除其他优点外，本文的方法可以提高患者依从性。
本文方法的给药量和频率也不受特别限制并且包括本文所述的任何给药量和频率。一般而言，每周一次或一周以上一次向受试者施用药物组合物。例如，在一些实施方案中，本文的方法包括以每周一次至每几个月一次的给药频率施用本文的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂。在一些实施方案中，每月一次或超过一个月一次，例如每两个月一次或每三个月一次，向受试者施用药物组合物。如本文描述的，以10mg/kg、30mg/kg或100mg/kg的剂量单次施用代表性阿比特龙前药即癸酸阿比特龙，在化学去势的猴子中提供长达70天或更长时间的持续CYP17A1抑制。该结果支持本文所述的低频率给药计划。在一些特定的实施方案中，本文的方法可以包括以范围从每月一次至每几个月一次的给药频率，诸如每月一次、每两个月一次、每三个月一次或甚至更低频率的给药，施用本文的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂。本文中每次施用的阿比特龙前药(例如，癸酸阿比特龙)的给药量可以变化，通常范围从0.5mg/kg至200mg/kg，诸如约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或所述数值之间的任何范围)受试者体重。在一些实施方案中，所述施用可以提供本文所述的任何药代动力学特征，例如(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，从单剂量开始持续至少两周的时间段(例如，长达10周或更长)；(b)介于约5ng/ml与约300ng/ml之间的阿比特龙单剂量或稳态Cmax；或(c)(a)和(b)两者。在一些实施方案中，施用还可以在受试者组织中提供比施用后7天(即，自施用时间起168小时)阿比特龙血浆浓度高至少10倍的阿比特龙浓度，其中该组织选自肝、肺、睾丸、腹股沟淋巴、髂淋巴、肾上腺和前列腺。
在一些实施方案中，特别是在本文治疗前列腺癌的方法中，可以调整本文阿比特龙前药(例如，癸酸阿比特龙)的给药量和频率，使得施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者(例如，用GnRH激动剂和/或拮抗剂化学去势的受试者)中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。例如，在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以当在第一次施用阿比特龙前药后第15天测量时，在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以实现血清睾酮水平的持续降低，例如在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，可以调整本文阿比特龙前药(例如，癸酸阿比特龙)的给药量和频率，使得施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)将血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。例如，在一些实施方案中，施用提供了有效量的阿比特龙，以在首次施用阿比特龙前药后第15天测量时，使血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)实现血清睾酮水平相对于基线持续降低例如50％或更多、75％或更多。为了清楚起见，短语“血清睾酮水平的持续降低”应当理解为是指在持续的时间段，血清睾酮水平保持在降低的水平，例如在未去势的受试者中为约50ng/dL或更低，或在被去势的受试者中的浓度为约1ng/dL或更低，或者与基线相比保持为50％或更低，该持续的时间段可以是1天或更长、3天或更长、7天或更长、最多一个月或几个月。如本文所例证的，血清睾酮水平可以以剂量依赖性方式降低，并且在200mg/kg/剂量的高剂量下，血清睾酮水平可以降低超过75％，持续至少85天。
降低类固醇激素水平的方法
本公开的一些实施例涉及降低有需要的受试者中的血清类固醇激素水平的方法。
在一些特定实施方案中，本公开提供了降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法，该方法包括向受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。通常，特别是当受试者被表征为患有前列腺癌时，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。例如，在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以当在第一次施用阿比特龙前药后第15天测量时，在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以实现血清睾酮水平的持续降低，例如在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约1ng/dL或更低。通常，施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)将血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。例如，在一些实施方案中，施用提供了有效量的阿比特龙，以在首次施用阿比特龙前药后第15天测量时，使血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药后15天内(例如，7天内、7-15天内等)实现血清睾酮水平相对于基线持续降低例如50％或更多、75％或更多。
适合用本文的方法治疗以降低血清睾酮水平的受试者没有特别限制。例如，在一些实施方案中，受试者可以是未去势的受试者。在一些实施方案中，本文的方法还可以向受试者施用包含阿比特龙前药的药物组合物，而不管受试者是否被去势。通常，在本文的方法中，在用阿比特龙前药治疗期间，不向受试者施用有效降低血清和/或性腺睾酮水平的另一种药物与阿比特龙前药的施用同时，或以其他方式干扰用阿比特龙前药治疗。例如，在一些实施方案中，除了施用的阿比特龙前药之外，不使用有效降低受试者血清睾酮水平的量的性腺睾酮抑制药物治疗受试者。在一些实施方案中，未用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，除了施用的阿比特龙前药之外，不使用任何性腺睾酮抑制药物治疗受试者。在一些实施方案中，未用任何促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，受试者不使用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者不使用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者可以对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
需要减少睾酮的受试者通常患有一种或多种与雄激素介导或相关的疾病或病症。例如，在一些实施方案中，受试者的特征在于患有性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症，例如本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，受试者的特征在于患有雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，受试者的特征在于患有前列腺癌(例如，本文描述的那些中的任一种)。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者未经历前列腺切除术。在一些实施方案中，用放射疗法进一步治疗受试者。
用于本文方法的用于降低血清睾酮水平的合适药物组合物和阿比特龙前药不受特别限制，并且包括本文描述的那些中的任何一种，例如本文描述的癸酸阿比特龙制剂中的任何一种，例如发明内容部分中描述的那些中的任何一种，例如本文发明内容部分的[71]-[81]和[98]，以及美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502中描述的任何阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂。通常，药物组合物是包含阿比特龙前药的长效胃肠外制剂。在一些实施方案中，长效肠胃外制剂可以配制为在延长的时间段(例如，至少1周，例如，至少两周、至少3周、至少4周，以及长达六或八周或更长等)内递送有效血浆水平的阿比特龙以在单次给药后，降低受试者体内的血清睾酮水平(例如，在未去势的受试者中降至约50ng/dL或更低，或在已去势的受试者中降至约1ng/dL或更低，与基线相比减少50％或更多)。在一些实施方案中，阿比特龙的有效血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿比特龙的有效血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。在一些实施方案中，阿比特龙的有效血浆浓度也可为约0.1ng/ml或更高。在一些实施方案中，药物组合物可以配制为施用给受试者以提供(a)单剂量阿比特龙血浆浓度高于1.0ng/ml持续至少两周的时间段；(b)阿比特龙的单剂量或稳态Cmax在约5ng/ml与约300ng/ml之间；或(c)(a)和(b)两者。
本文方法的施用途径和给药方案也不受特别限制并且包括本文描述的那些中的任一种。通常，药物组合物可以通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用于受试者。例如，在一些具体实施方案中，通过肌内注射向受试者施用药物组合物。一般而言，每周一次或一周以上一次向受试者施用药物组合物。例如，在一些实施方案中，每月一次或超过一个月一次，例如每两个月一次或每三个月一次，向受试者施用药物组合物。
在一些实施方案中，本公开还提供了抑制CYP17A1活性例如抑制17α-羟化酶活性和17,20-裂合酶活性的方法，该方法包括向有需要的受试者施用任何阿比特龙前药或阿比特龙本公开的前药制剂。在一些实施方案中，受试者是未去势的受试者。在一些实施方案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者患有由于雄激素过量引起的综合征和/或由于糖皮质激素过量引起的综合征，例如高皮质醇血症，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。该方法的合适的药物组合物、受试者、给药方案和施用途径包括本文描述的那些中的任何一些的任何组合，例如结合本文发明内容部分中所示的方法描述的那些中的任何一者。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低有此需要的受试者中的糖皮质激素(例如，皮质醇)的水平的方法，该方法包括向受试者施用本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂。在一些实施方案中，受试者是未去势的受试者。在一些实施方案中，受试者患有由糖皮质激素过多，诸如由本文所述的高皮质醇血症引起的综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病。该方法的合适的药物组合物、受试者、给药方案和施用途径包括本文描述的那些中的任何一些的任何组合，例如结合本文发明内容部分中所示的方法描述的那些中的任何一者。
在一些实施方案中，本公开提供了一种降低有此需要的受试者中的雄激素(例如，睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素的水平的方法，该方法包括向受试者施用本公开的任何阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂。在一些实施方案中，受试者是未去势的受试者。在一些实施方案中，受试者患有雄激素受体驱动的癌症。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征，诸如先天性肾上腺增生(例如，经典和非经典先天性肾上腺增生)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等。在一些实施方案中，受试者患有雄激素和/或雌激素相关癌症，诸如前列腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的性激素依赖性癌症。该方法的合适的药物组合物、受试者、给药方案和施用途径包括本文描述的那些中的任何一些的任何组合，例如结合本文发明内容部分中所示的方法描述的那些中的任何一者。
阿比特龙前药和制剂
本文还提供了各种阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其可用于本文的方法。例如，在一些实施方案中，阿比特龙药物可以是阿比特龙亲脂性酯，例如阿比特龙的乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、(戊酸酯)戊酸酯、异己酸酯、丁酸、环己烷甲酸酯、丙酸苯酯、己酸酯(己酸酯)、庚酸酯(庚酸酯)、庚酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯或十六酸酯。其他合适的阿比特龙前药包括美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502中描述的那些中的任一种，其各自的内容通过引用整体并入本文。
在本文描述的任何实施方案中，除非具体说明或与上下文相反，阿比特龙前药可以是癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
通常，包含阿比特龙前药的药物组合物(或者在本文中可替代地称为阿比特龙前药制剂)被配制用于肠胃外施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物可配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。
药物组合物通常是非水制剂，例如油基制剂，并且包括非水药学上可接受的载体(例如，本文所述的)。药物组合物通常包含阿比特龙前药和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体没有特别限制。例如，在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的油，诸如药学上可接受的注射用油，包括植物来源的油或合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。如本领域技术人员所理解的，中链脂肪酸通常包括6-12个碳，诸如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸等；短链脂肪酸通常少于6个碳；而长链脂肪酸通常包含13-21个碳原子。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括药学上可接受的油，其可以选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。在一些具体实施方案中，药学上可接受的载体可以包括玉米油，其包括甘油三酯，其中脂肪酸组成成分主要是亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。
在一些实施方案中，除了药学上可接受的油，所述药学上可接受的载体还可以包括药学上可接受的溶剂(或共溶剂，如果将油作为溶剂计数)，诸如醇、酯、酸、等。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、乙酸和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可以是苯甲醇和/或苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可以是苯甲醇。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可以是苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合。阿比特龙前药如癸酸阿比特龙在药学上可接受的油中的溶解度可以通过苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合显著增强。
在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以包含药学上可接受的油和另外的药学上可接受的溶剂，其中药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，另外的药学上可接受的溶剂包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
包含癸酸阿比特龙的示例性制剂
在一些具体实施方案中，药物组合物包含具有下式的癸酸阿比特龙：
或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。癸酸阿比特龙通常呈其碱性形式存在于药物组合物中，并且除非上下文明显相反，否则应如此理解。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙也可以呈本文所述的基本上纯的形式。例如，可以通过将基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体和任选的其他成分混合来制备药物组合物。在一些具体实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙呈本文所述的结晶形式，优选地，结晶形式A，并且药物组合物可以通过将结晶形式(例如，形式A)与药学上可接受的载体和任选的其他成分混合(例如，溶解、悬浮或以其他方式形成混合物)来制备。
癸酸阿比特龙通常以高纯度形式制备，例如适于药物用途。在一些实施方案中，本公开提供基本上纯的形式的癸酸阿比特龙，诸如按重量、按HPLC面积或两者兼而有之，其纯度高于80％，优选高于90％(例如，高于95％、高于97％、高于98％、高于99％、高于99.5％)。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙的特征可在于按重量和/或按HPLC面积计的纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.9％或介于指定值之间的任何范围。例如，在一些实施方案中，癸酸阿比特龙的特征可在于按重量计的纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.9％或介于指定值之间的任何范围。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙的特征还可在于具有低钯含量，例如小于150ppm、小于100ppm、小于50ppm或小于10ppm。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙符合本文表D中所示的规格(参见实施例1B)。制备基本上纯的癸酸阿比特龙的示例性程序示于实施例部分。适于测量癸酸阿比特龙的纯度的HPLC方法也在实施例部分中有描述。基本上纯的癸酸阿比特龙可以呈固体形式(例如，本文所述的结晶形式，优选形式A，无定形形式或其组合)或呈溶液、悬浮液或另一种形式。为免生疑问，包含本文的基本上纯的癸酸阿比特龙和一种或多种其他成分的阿比特龙前药制剂应理解为本文的基本上纯的癸酸阿比特龙与一种或多种其他成分的混合物，例如，此类制剂可以通过将基本上纯的癸酸阿比特龙酯与所述一种或多种其他成分诸如药学上可接受的油、溶剂等混合(例如，溶解、悬浮或以其他方式形成混合物)直接或间接获得。
在一些具体实施方案中，药物组合物包含癸酸阿比特龙、药学上可接受的油(例如，本文所述的)、苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油是玉米油。在一些实施方案中，苯甲醇以约5-10体积％的量存在，苯甲酸苄酯以约10-20体积％的量存在，并且玉米油以约70-85体积％的量存在，其中苯甲醇、苯甲酸苄酯和玉米油的组合体积为100％。
药物组合物通常包含浓度为约25mg/ml至约500mg/ml的癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以以约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约350mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围的浓度存在。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以以约100mg/ml至约300mg/ml、例如约150mg/ml至约250mg/ml、约200mg/ml至约300mg/ml等的浓度存在。
在一些实施方案中，药物组合物可包含碱性形式的癸酸阿比特龙、玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙以约50-300mg/mL的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，苯甲醇的量为约50-150mg/mL。在一些实施方案中，苯甲酸苄酯的量为约100-300mg/mL。在一些实施方案中，所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。在一些实施方案中，药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，例如约1:2)。
包含基本上纯的癸酸阿比特龙的示例性制剂
在一些具体实施方案中，药物组合物包含具有下式的基本上纯的癸酸阿比特龙：
或其药学上可接受的盐，其分散或溶解在药学上可接受的载体中。在一些实施方案中，药物组合物包含呈碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其分散或溶解在药学上可接受的载体中。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙具有按重量计至少95％，优选地，至少98％、诸如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙的特征可在于按重量和/或按HPLC面积计的纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.9％或介于指定值之间的任何范围。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙的特征可在于按重量计纯度为约95％、约97％、约99％、约99.5％、约99.9％或介于指定值之间的任何范围。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙的特征还可在于具有低钯含量，例如小于150ppm、小于100ppm、小于50ppm或小于10ppm。阿比特龙通常通过钯催化的交叉偶联反应步骤合成。因此，可用的阿比特龙通常具有不期望水平的钯残留物，其可能被带入粗癸酸阿比特龙产品中。如本文所述，本公开表明，通过使用丙酮和水作为溶剂和活性炭的重结晶工艺，可以将癸酸阿比特龙的钯含量降低至小于5ppm，特别是实施例1B中的3.7ppm。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙符合本文表D中所示的规格(参见实施例1B)。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙包含衍生自乙基普拉睾酮的杂质。例如，在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙包含具有下式的乙基普拉睾酮癸酸酯：
通常，当存在时，基本上纯的癸酸阿比特龙酯包含量小于2重量％，诸如小于1重量％，小于0.5重量％，诸如小于0.3重量％、小于0.2重量％或小于0.1重量％的乙基普拉睾酮癸酸酯。乙基普拉睾酮癸酸酯的量可以容易地通过HPLC方法测定，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙也可以不含可检测量的乙基普拉睾酮癸酸酯。阿比特龙原材料可容易地从商业来源以高纯度获得。从使用交叉偶联反应以在阿比特龙中引入3-吡啶基的方法获得的阿比特龙原材料可含有少量杂质，这些杂质最终可转化为乙基普拉睾酮。在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙可以从不具有可检测量的乙基普拉睾酮的阿比特龙原材料制备，例如，从不包括与/>交叉偶联的方法获得的那些基本上纯的癸酸阿比特龙可以是固体形式，诸如本文所述的结晶形式。例如，在一些实施方案中，基本上纯的癸酸阿比特龙可以是结晶形式A，其特征可以在于具有以下一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8或9个)峰值的X射线粉末衍射(XRPD)光谱：4.6、6.9、8.7、17.5、18.3、18.6、19.1、19.6和20.8，2θ度数，±0.2°；差示扫描量热(DSC)图具有起始温度为约69.0℃的吸热峰；或其组合。在一些实施方案中，结晶形式A的特征可以在于与图2A所示基本相同的XRPD光谱，例如，XRPD光谱在对应于如图2A所示的值峰的各个衍射角(2θ度数，±0.2°)处显示出峰值，不管它们的相对强度如何。在一些实施方案中，结晶形式A的特征可在于基本上与图2B所示相同的DSC光谱。…
在一些实施方案中，本公开还提供了一种制备癸酸阿比特龙的结晶形式A的方法。在一些实施方案中，该方法可包括使癸酸阿比特龙在合适的溶剂诸如丙酮和水中重结晶。在典型的方法中，可以在室温或加热(诸如约40℃)条件下先将癸酸阿比特龙溶于第一溶剂，诸如丙酮中以形成溶液；然后可以将溶液冷却以形成悬浮液；并且任选地，然后可以在这之后用第二溶剂(通常是癸酸阿比特龙在其中具有低溶解度的反溶剂)诸如水稀释悬浮液，并搅拌一段时间(诸如约12小时)以形成结晶形式。本领域技术人员可以根据本公开内容调整溶剂的量、浓度等。示例性程序也示于实施例1A中。
在一些实施例中，本发明还提供了一种制备癸酸阿比特龙的结晶形式A的方法，该方法包括：a)将癸酸阿比特龙溶解在第一溶剂中以形成第一溶液；b)向第一溶液中添加活性炭；c)除去活性炭，形成第二溶液；d)将第二溶液中的癸酸阿比特龙结晶，形成癸酸阿比特龙的结晶形式A，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：
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通常，结晶步骤d)包括冷却第二溶液，减少第一溶剂的量，和/或添加反溶剂，癸酸阿比特龙在反溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度。例如，在一些实施方案中，结晶步骤d)包括将第二溶液冷却，例如从约40℃冷却至室温。在一些实施方案中，结晶步骤d)包括冷却第二溶液并减少第一溶剂的量。在一些实施方案中，结晶步骤d)包括减少第一溶剂的量并添加反溶剂，癸酸阿比特龙在反溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度。在一些实施方案中，结晶步骤d)包括冷却第二溶液，减少第一溶剂的量，并添加反溶剂，癸酸阿比特龙在反溶剂中的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度。
各种溶剂可以适合作为第一溶剂。例如，在一些实施例中，第一溶剂选自丙酮、二恶烷、1-丙醇、甲基叔丁基醚、异丙醚、叔丁醇、氯仿、乙酸乙酯、硝基甲烷、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基乙醚。乙醚、2-丁醇、乙酸异丙酯、乙醇、甲醇、甲苯、乙腈、庚烷、2-丙醇、2-丁酮、2-甲基四氢呋喃、甲醇和四氢呋喃的组合、甲醇和氯仿的组合、乙腈的组合和叔丁醇，以及乙腈和2-丙醇的组合。在一些实施例中，第一溶剂选自乙酸乙酯、叔丁醇、氯仿、异丙醚、四氢呋喃、2-丙醇、乙腈、2-丁酮、庚烷、甲苯和甲醇，其中结晶步骤d)包括冷却第二溶液和/或减少第一溶剂的量。
在一些优选的实施例中，第一溶剂可以是丙酮。
在一些优选的实施方案中，反溶剂可以是水。
在一些优选的实施方案中，结晶步骤d)包括添加反溶剂，其中癸酸阿比特龙的溶解度低于在第一溶剂中的溶解度。在一些实施例中，第一溶剂是丙酮并且反溶剂是水。
当使用反溶剂时，第二溶液中反溶剂与第一溶剂的体积比通常为约1:50至约1:10，例如约1:50、约1:30、约1:20、约1:10或之间的任何范围。
本领域技术人员可以根据本公开内容调整溶剂的量、浓度等。示例性过程也显示在实施例1B中。在一些实施例中，制备癸酸阿比特龙的结晶形式A的方法可与实施例1B中所示的程序基本相同。
通过本文任何方法制备的癸酸阿比特龙的结晶形式A也是本公开的新颖组合物。通常，根据本文任何方法制备的癸酸阿比特龙的结晶形式A可表征为基本上不含癸酸阿比特龙的结晶形式B和结晶形式C，例如，通过XRPD未检测到量的结晶形式B和结晶形式C。通常，根据本文任何方法制备的癸酸阿比特龙的结晶形式A还可表征为基本上纯的，例如，结晶形式A可表征为(1)具有小于50ppm的钯含量，例如低于10ppm；(2)具有至少95％重量纯度，优选至少98％，例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高；(3)具有小于1重量％(例如小于0.5重量％，例如小于0.3重量％，小于0.2重量％，或小于0.1重量％)的具有下式的普拉甾酮癸酸乙酯：
(4)符合表D所示的规范，或其任意组合。
在一些实施例中，本公开还提供了癸酸阿比特龙的结晶形式B。在一些实施方案中，结晶形式B可以通过具有一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)以下峰的X射线功率衍射(XRPD)光谱来表征：4.4、6.6、14.8、16.4、18.1、21.6和22.2，2θ度，±0.2°；差示扫描量热法(DSC)图，具有两个吸热峰，起始温度分别为约60.6℃和约64.9℃；或其组合。在一些实施方案中，结晶形式B可以通过基本上与图2D所示相同的XRPD光谱来表征，例如，XRPD光谱显示了与图2D中所示的峰相对应的各个衍射角(2θ，±0.2°)处的峰，无论它们的相对强度如何。在一些实施方案中，结晶形式B可以通过基本上与图2E中所示相同的DSC谱来表征。结晶形式B通常可以通过将癸酸阿比特龙溶解在合适的溶剂中以形成溶液来制备，所述溶剂例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二甲基乙酰胺(DMA)、甲基叔丁基醚、2-丙醇或庚烷，并且将溶液冷却至例如约-10℃至约-20℃以形成结晶形式。示例性程序如本文的实施例1C所示。
在一些实施例中，本公开还提供了癸酸阿比特龙的结晶形式C。在一些实施方案中，结晶形式C可以通过具有以下峰中的一个或多个的X射线功率衍射(XRPD)光谱来表征：4.9、6.3、14.5和15.3，2θ度，±0.2°；差示扫描量热法(DSC)图，具有两个吸热峰，起始温度分别为约58.7℃和约66.6℃；或其组合。在一些实施方案中，结晶形式C可以通过基本上与图2G所示相同的XRPD光谱来表征，例如XRPD光谱显示了与图2G所示的峰相对应的各个衍射角(2θ，±0.2°)处的峰，无论其相对强度如何。在一些实施方案中，结晶形式C可以通过基本上与图2H中所示相同的DSC谱来表征。结晶形式C通常可以通过将癸酸阿比特龙溶解在合适的溶剂(例如乙醇和2-丁酮的1:1混合物)中，并例如通过蒸发减少溶剂的量以形成结晶形式来制备。示例性程序如本文的实施例1C所示。
本文包含癸酸阿比特龙的药物组合物通常是癸酸阿比特龙在如本文所述的合适载体中的溶液。通常，该溶液可以通过将一种或多种固体形式的癸酸阿比特龙例如结晶形式A、B和/或C溶解在合适的载体中来制备。然而，在一些实施方案中，本公开还提供了包含一种或多种固体形式的癸酸阿比特龙的药物组合物。例如，在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的结晶形式A。在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的结晶形式B。在一些实施方案中，药物组合物可包含本文所述的结晶形式C。
在一些实施方案中，药物组合物包含呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其分散或溶解在药学上可接受的载体中，所述药学上可接受的载体包含药学上可接受的油(例如，本文所述的)和任选另外的药学上可接受的溶剂(例如，本文所述的)。在一些实施方案中，药学上可接受的油包括甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括醇、酯和/或酸溶剂。在一些实施方案中，药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另一种药学上可接受的溶剂，如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其溶解在药学上可接受的油(例如，本文所述的)、苯甲醇和苯甲酸苄酯中。在一些实施方案中，所述药物组合物包含呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其溶解在玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯中。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其浓度为约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约150mg/ml、约180mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml，或所述值之间的任何范围，诸如约100mg/ml至约300mg/ml)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg/mL；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg/mL；(d)药学上可接受的油(例如，本文所述的)，例如玉米油，例如，适量至药物组合物的体积。在一些具体实施方案中，所述药物组合物每毫升包含(a)呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg/ml、约150mg、约180mg/ml、约200mg或约250mg，或所述值之间的任何范围)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg，或所述值之间的任何范围)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg，或所述值之间的任何范围)；和(d)玉米油，适量至1毫升。在一些实施方案中，药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，例如约1:2)。在一些实施方案中，可以通过将基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体混合(例如，溶解)来制备药物组合物。例如，在一些实施方案中，可以通过将呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙与玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯混合(例如，溶解)来制备药物组合物。
包含基本上纯的癸酸阿比特龙的药物组合物通常配制用于肠胃外施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射，例如，具有期望的粘度、滑动力、微粒数量、内毒素等。在一些实施方案中，该药物组合物的特征在于具有(1)小于0.1Pa*s的粘度，例如约0.05Ps*s或更低；(2)当使用21G、1.5英寸针测量时，滑动力为约1-10N，和/或当使用23号(或23G)、1.5英寸针测量时，滑动力约为2-15N，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时，滑动力约为30-150N；(3)当根据USP<788>和/或<789>测量时，不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒；和/或(4)小于100EU/ml，如根据USP<85>测量的小于25EU/ml的细菌内毒素。用于测量粘度和滑动力的方法是本领域已知的，其也在本文的实施例2中举例说明。滑动力测量可以使用5mL注射器的5mL填充物或3mL注射器的2mL填充物进行。本文引用的USP方法<788>、<789>和<85>应理解为此类方法的当前版本，这些方法也是本领域技术人员已知的。
在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文相反，否则包含癸酸阿比特龙的药物组合物(其可替代地称为阿比特龙前药制剂)可以是包含如本文所述的基本上纯的癸酸阿比特龙的任何药物组合物。
药物组合物中的癸酸阿比特龙通常以治疗有效量包括在内用于治疗本文所述的疾病或病症，诸如前列腺癌。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少一周，例如至少两周、至少四周及最多六周或八周或更长时间，诸如最多十周或更长时间。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供约1ng/ml或更高，诸如约2ng/ml或更高、约4ng/ml或更高、约5ng/ml或更高、约8ng/ml或更高等的治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少一周，例如至少两周、至少四周及最多六周或八周或更长时间，诸如最多十周或更长时间。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供约0.5ng/ml或更高的治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少四周，例如至少六周及最多八周或更长时间，诸如最多十周或更长时间。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙可以存在于药物组合物中，其量足以在单次施用于患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者之后提供约0.1ng/ml或更高的治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少四周，例如至少六周及最多八周或更长时间，诸如最多十周或更长时间。
在一些具体实施方案中，本公开提供了一种药物组合物，例如单位剂型，其包含具有下式的癸酸阿比特龙：
药学上可接受的油和药学上可接受的溶剂，其中癸酸阿比特龙呈其碱性形式，其以下述浓度存在：约25mg/ml至约500mg/ml，诸如约50mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约150mg/ml、约180mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约350mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml，或所述值之间的任何范围，其中所述药物组合物，例如单位剂型，配制用于肠胃外注射，诸如肌内注射、皮内注射或皮下注射，其中所述药物组合物，例如单位剂型，包含癸酸阿比特龙，其量为约50mg至约5,000mg，诸如约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5,000mg，或所述值之间的任何范围。在一些实施方案中，所述药物组合物可以呈单位剂型。通常，根据给药量，可以向有此需要的受试者施用一种或多种(例如，1种)单位剂型。药物组合物(例如，单位剂型)中的药学上可接受的油可以是本文所述的任何油。例如，在一些实施方案中，药学上可接受的油的药学上可接受的注射用油，包括植物来源的油或合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的油可包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。在一些具体实施方案中，药学上可接受的油可以包括玉米油，其包括甘油三酯，其中脂肪酸组成成分主要是亚油酸、油酸、棕榈酸和硬脂酸。药物组合物(例如，单位剂型)中的药学上可接受的溶剂还包括本文所述的任何溶剂。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂(或共溶剂，如果将油作为溶剂计数)，诸如醇、酯、酸、等。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可包括苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨醇酯80、乙酸和/或乙酸乙酯。在一些实施方案中，药学上可接受的溶剂可以是苯甲醇和/或苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药物组合物，例如单位剂型，包含癸酸阿比特龙、药学上可接受的油(例如，本文所述)、苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油是玉米油。在一些实施方案中，苯甲醇以约5-10体积％的量存在，苯甲酸苄酯以约10-20体积％的量存在，并且玉米油以约70-85体积％的量存在，其中苯甲醇、苯甲酸苄酯和玉米油的组合体积为100％。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙是如本文所述的基本上纯的形式。在一些实施方案中，所述药物组合物包含：(a)癸酸阿比特龙，诸如本文中呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其浓度为约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约120mg/ml、约150mg/ml、约180mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml，或所述值之间的任何范围，诸如约100mg/ml至约300mg/ml)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg/mL；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg/mL；(d)药学上可接受的油(例如，本文所述的)，尤其是玉米油，例如，适量至药物组合物的体积。在一些具体实施方案中，所述药物组合物每毫升包含(a)癸酸阿比特龙，诸如本文中呈其碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg，或所述值之间的任何范围)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg，或所述值之间的任何范围)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg，或所述值之间的任何范围)；和(d)玉米油，适量至1毫升。在一些实施方案中，药物组合物中苯甲醇与苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，例如约1:2)。在一些具体实施方案中，所述药物组合物包含癸酸阿比特龙、苯甲醇、苯甲酸苄酯和玉米油，各自相应的量(mg/毫升)与本公开的实施例2中所示的量基本相同。
在一些实施方案中，本公开提供了如表C所示的示例性癸酸阿比特龙制剂。表中的所有数值都应理解为前面有术语“约”。癸酸阿比特龙的浓度是指每ml最终制剂中癸酸阿比特龙的量(mg)，最终制剂可以是溶液或悬浮液。表中油(主要溶剂)和共溶剂(苯甲醇和/或苯甲酸苄酯)的量表示为溶剂的体积百分比，溶剂包括油和共溶剂两者。合适的油包括本文所述的任何药学上可接受的油，诸如玉米油。任选的附加成分未在表C中示出。
表C.示例性癸酸阿比特龙制剂
本领域技术人员可以根据本文公开的方法制备本文的药物组合物或单位剂型。在一些实施方案中，本公开提供了一种制备适于肠胃外施用给患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由于雄激素过多引起的综合征和/或由于糖皮质激素过多诸如如高皮质醇血症引起的综合征的受试者的癸酸阿比特龙制剂的方法。在一些实施方案中，该方法包括将具有下式的癸酸阿比特龙：
混合(诸如溶解或悬浮)在药学上可接受的载体中形成混合物(诸如溶液或悬浮液)。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙是如本文所述的基本上纯的形式。在一些实施方案中，该方法进一步包括对混合物(例如，溶液或悬浮液)进行灭菌。在一些实施方案中，溶解或悬浮可包括将本文所述的癸酸阿比特龙的结晶形式(例如，形式A)混合(例如，溶解或悬浮)在药学上可接受的载体中。在一些实施方案中，混合(诸如溶解或悬浮)可包括将本文所述的基本上纯的癸酸阿比特龙混合(例如，溶解或悬浮)在药学上可接受的载体中。合适的药学上可接受的载体和量、癸酸阿比特龙的量、癸酸阿比特龙的浓度，包括本文所述的那些中的任何一种。例如，在一些实施方案中，所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油和药学上可接受的溶剂，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油，所述药学上可接受的溶剂包括苯甲醇和/或苯甲酸苄酯，并且其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL，诸如约100mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
式I的阿比特龙前药
在一些实施方案中，药物组合物可以包含根据美国专利No.10,792,292B2和美国临时申请No.63/073,502中描述的那些中任一者的阿比特龙前药。例如，在一些实施方案中，药物组合物可以包含式I的阿比特龙前药或其药学上可接受的盐：
其中R1是R10、O-R10或NHR10，其中R10选自：C7-30烷基；C7-30烯基；C7-30炔基；经环烷基取代的通常碳总数介于5至16之间的烷基；经苯基取代的碳总数通常介于7至16之间的烷基；任选地经一个或多个烷基取代的通常碳总数介于5至16之间的环烷基；以及支链C5或C6烷基，诸如
在一些优选的实施方案中，R10是C7-30烷基。如本文所用，除非明确说明是经取代的，否则烷基应理解为未取代的。然而，烷基可以是直链或支链的。在一些优选的实施方案中，R10可以是直链C7-30烷基。在一些优选的实施方案中，R10可以是支链C7-30烷基。在一些实施方案中，R10是直链C7-16烷基，例如，R10可以具有式-(CH2)n-CH3，其中n是6至15之间的整数(例如，6至12，诸如6、7、8、9、10、11或12)。在一些优选的实施方案中，R10可以是支链C7-16烷基。
在一些实施方案中，R10还可以是经环烷基取代的烷基。通常，在此类实施方案中，R10的碳总数介于5至16之间，即来自烷基部分和环烷基部分的碳总数介于5至16之间。环烷基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，环烷基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。在一些实施方案中，R10可以是被C3-6环烷基取代的烷基，通常其总碳数介于6至12之间。在一些实施方案中，R10可以是被C3-6环烷基取代的直链烷基，例如，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且Cy是C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一些实施方案中，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，且Cy为环戊基或环己基。在一些实施方案中，R10也可以是被C3-6环烷基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。如本文所用，支链C2烷基应理解为1,1-二取代的乙基基团，例如-CH(CH3)-Cy。
在一些实施方案中，R10还可以是经苯基取代的烷基。通常，在此类实施方案中，R10的碳总数介于7至16之间，即来自烷基部分和苯基部分的碳总数介于5至16之间。在一些实施方案中，R10可以是被苯基取代的直链烷基，例如，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且Cy是苯基。在一些实施方案中，R10可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，且Cy是苯基。在一些实施方案中，R10也可以是被苯基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。苯基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，苯基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，R10可以是任选地被一个或多个烷基取代的环烷基。在此类实施方案中，R10通常碳总数介于5至16之间，即，环烷基及其任选的取代基的碳总数介于5至16之间。在一些实施方案中，R10可以是C3-6环烷基，其未被取代或被C1-4烷基取代。在一些具体实施方案中，R10可以是
在一些实施方案中，R10可以是支链C5或C6烷基。在一些具体实施方案中，R10可以是其他支链C5或C6烷基也是合适的。
在一些实施方案中，R10可为不饱和脂肪族基团，诸如C7-30烯基或C7-30炔基。
在一些优选的实施方案中，式I化合物是阿比特龙的酯，例如，R1是R10，其中R10在本文中定义。在一些实施方案中，式I中的R1可以是C7-16烷基，例如，具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是6至12之间的整数(例如，6、7、8、9、10、11或12)。在一些实施方案中，式I中的R1可由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如在更具体的实施方案中，n可为1或2，并且Cy是环戊基、环己基或苯基。在一些具体实施方案中，式I中的R1可以是在一些具体实施方案中，式I中的R1可以是/>R1的其他合适基团包括本文定义的任何R10。
在一些实施方案中，式I中的R1也可为O-R10或NHR10，其中R10在本文中定义。
通常，式I化合物可以以碱性形式存在于制剂中，例如存在于非水性制剂中。然而，在一些实施方案中，式I化合物的药学上可接受的盐也是有用的。除非特别提及呈其盐形式或与上下文相矛盾，否则式I化合物可以以其碱性形式存在于本文所述的阿比特龙前药制剂中。在一些实施方案中，式I的化合物可为基本上纯的形式。
阿比特龙前药制剂
在一些实施方案中，包含阿比特龙前药的药物组合物可以是根据美国专利No.10,792,292 B2和美国临时申请No.63/073,502中描述的那些中任一者的阿比特龙前药制剂，其可用于本文的方法。通常，阿比特龙前药可以配制成肠胃外制剂，诸如肌内、皮内或皮下制剂，并且在一些实施方案中可以配制成在延长的时间段内递送治疗有效血浆浓度的阿比特龙，例如持续至少1周、至少2周、至少3周、至少4周且最多6周或8周或更长时间，诸如最多10周或更长时间，等等。
各种阿比特龙前药，诸如阿比特龙酯、氨基甲酸盐或碳酸盐适于本公开的组合物和方法。在一些实施方案中，药物组合物可以包含式I化合物(例如，如本文定义的任何一种或多种)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于肠胃外施用，诸如肌内注射、皮内注射或皮下注射。药物组合物通常包括药学上可接受的载体。合适的载体包括本领域已知的那些，例如在“Remington:The Science and Practice ofPharmacy”(原名“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”University of theSciences in Philadelphia,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.(2005))和美国食品和药物管理局药物评价和研究中心的FDA批准药物中存在的非活性成分数据库中描述的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是FDA批准用于肌内、皮内或皮下药物产品的载体，例如，在FDA非活性成分数据库中列出的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是任何合适的注射用非水性载体，诸如美国药典中描述的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是药学上可接受的油，例如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体，例如满足相应美国药典专著中所描述的标准的油(例如，本文所述的)。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体的植物来源的油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体的合成油，诸如合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯，例如在冷却至10℃时为液体并保持澄清并且碘值不超过140的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。在一些实施方案中，可以使用两种或更多种不同的药学上可接受的油。在一些实施方案中，药物组合物是非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的溶剂，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐可以以约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围)的浓度存在于药物组合物中。
在一些实施方案中，适用于本文方法的药物组合物可以包含式II化合物或其药学上可接受的盐。
其中R2是本文定义的。在一些实施方案中，药物组合物可以配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射。在一些实施方案中，式II化合物或其药学上可接受的盐可以以约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围)的浓度存在于药物组合物中。在一些实施方案中，药物组合物是非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，式II化合物或其药学上可接受的盐溶解或悬浮在药学上可接受的油(例如，本文所述的)，诸如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油中。在一些实施方案中，药物组合物还包含药学上可接受的溶剂，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
各种基团适合作为式II中的R2。在一些实施方案中，可以选择R2使得式II化合物是阿比特龙的酯、氨基甲酸盐或碳酸盐。在一些实施方案中，R2是R20、O-R20或NHR20，并且R20选自：C1-30烷基；C2-30烯基；C2-30炔基；经环烷基取代的通常碳总数介于4至30之间的烷基；经苯基取代的碳总数通常介于7至30之间的烷基；及任选地经一个或多个烷基取代的通常碳总数介于3至30之间的环烷基。
在一些优选的实施方案中，R20是C1-16烷基。在一些实施方案中，R20可以是直链C1-16烷基。在一些优选的实施方案中，R20可以是支链C3-16烷基。在一些实施方案中，R20可以是支链C5或C6烷基。在一些具体实施方案中，R20可以是在一些实施方案中，R20可以具有式-(CH2)n-CH3，其中n是0至12之间的整数(例如，6至12之间，例如6、7、8、9、10、11或12)。
在一些实施方案中，R20还可以是经环烷基取代的烷基。通常，在此类实施方案中，R20的碳总数介于4至30之间，诸如介于5至16之间(即来自烷基部分和环烷基部分的碳总数介于5至16之间)。环烷基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，环烷基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。在一些实施方案中，R20可以是被C3-6环烷基取代的烷基，通常其总碳数介于6至12之间。在一些实施方案中，R20可以是被C3-6环烷基取代的直链烷基，例如，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且Cy是C3-6环烷基(诸如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)。在一些实施方案中，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，且Cy为环戊基或环己基。在一些实施方案中，R20也可以是被C3-6环烷基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。
在一些实施方案中，R20还可以是经苯基取代的烷基。通常，在此类实施方案中，R20的碳总数介于7至30之间，例如介于7至16之间(即来自烷基部分和苯基部分的碳总数介于7至16之间)。在一些实施方案中，R20可以是被苯基取代的直链烷基，例如，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1-6的整数(例如，1、2、3、4、5或6)，并且Cy是苯基。在一些实施方案中，R20可具有式-(CH2)n-Cy，其中n为1或2，且Cy是苯基。在一些实施方案中，R20也可以是被苯基取代的支链烷基(例如，支链C2-6)。苯基通常是未取代的。然而，在一些实施方案中，苯基可任选地被例如一个或两个低级烷基(例如，C1-4烷基)取代。
在一些实施方案中，R20可以是任选地被一个或多个烷基取代的环烷基。在此类实施方案中，R20通常碳总数介于3至30之间，例如5至16之间(即环烷基及其任选的取代基的碳总数介于5至16之间)。在一些实施方案中，R20可以是C3-6环烷基，其未被取代或被C1-4烷基取代。在一些具体实施方案中，R20可以是
在一些实施方案中，R20可为不饱和脂肪族基团，诸如C2-30烯基或C2-30炔基。
在一些优选的实施方案中，式II化合物是阿比特龙酯，例如，R2是R20，其中R20在本文中定义。在一些实施方案中，式II中的R2可以是C1-16烷基，例如，具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是0至12之间的整数。在一些实施方案中，式II中的R2可由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如在更具体的实施方案中，n可为1或2，并且Cy是环戊基、环己基或苯基。在一些具体实施方案中，式II中的R2可以是R2的其他合适的基团包括本文定义的任何R20。在一些实施方案中，阿比特龙酯可以是阿比特龙的乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、(缬草酸酯)戊酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、苯基丙酸酯、羊油酸酯(己酸酯)、庚酸酯(庚酸酯)、环戊丙酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯或十六酸酯。在一些实施方案中，阿比特龙酯可以是醋酸阿比特龙、丙酸阿比特龙和癸酸阿比特龙。在一些具体实施方案中，阿比特龙酯可以是戊酸阿比特龙、己酸阿比特龙、庚酸阿比特龙、癸酸阿比特龙、异羊油酸阿比特龙或环戊丙酸阿比特龙。
在一些实施方案中，式II中的R2也可为O-R20或NHR20，其中R20在本文中定义。
通常，式II化合物可以以碱性形式存在于制剂中，例如存在于非水性制剂中。然而，在一些实施方案中，式II化合物的药学上可接受的盐也是有用的。除非特别提及呈其盐形式或与上下文相矛盾，否则式II化合物可以以其碱性形式存在于本文所述的阿比特龙前药制剂中。在一些实施方案中，式II的化合物可为基本上纯的形式。
包含基本上纯的式I或式II化合物(例如，癸酸阿比特龙)的药物组合物通常配制用于肠胃外施用。例如，在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肌内注射、皮内注射或皮下注射，例如，具有期望的粘度、滑动力、微粒数量、内毒素等。在一些实施方案中，该药物组合物的特征在于具有(1)小于0.1Pa*s的粘度，例如约0.05Ps*s或更低；(2)当使用21G、1.5英寸针测量时，滑动力为约1-10N，和/或当使用23号(或23G)、1.5英寸针测量时，滑动力约为2-15N，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时，滑动力约为30-150N；(3)当根据USP<788>和/或<789>测量时，不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒；和/或(4)小于100EU/ml，如根据USP<85>测量的小于25EU/ml的细菌内毒素。用于测量粘度和滑动力的方法是本领域已知的，其也在本文的实施例1中举例说明。本文引用的USP方法<788>、<789>和<85>应理解为此类方法的当前版本，这些方法也是本领域技术人员已知的。
通常，将本公开的阿比特龙前药配制成非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，与水溶液或悬浮液相比，非水溶液或悬浮液在更长的持续时间内在血浆中提供更高水平的阿比特龙。例如，如本文所详述的，在大鼠中评价了醋酸阿比特龙前药的水性悬浮液和植物油溶液的肌内注射。令人惊讶的是，确定醋酸阿比特龙前药的植物油溶液(而不是水性悬浮液)产生最高的血浆水平并且产生最长的活性药物阿比特龙暴露持续时间。因此，在一些实施方案中，本文的阿比特龙前药制剂可包括溶解或分散在药学上可接受的载体中的本公开的阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是任何合适的注射用非水性载体，诸如美国药典中描述的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体可以是药学上可接受的油，例如植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体，例如满足相应美国药典专著中所描述的标准的油(例如，本文所述的)。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体的植物来源的油。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是适合用作注射用载体的合成油，诸如合成的脂肪酸甘油单酯或甘油二酯，例如在冷却至10℃时为液体并保持澄清并且碘值不超过140的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，诸如以商标Miglyol销售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的载体包括衍生自长链和/或中链脂肪酸，可以独立地是多不饱和、单不饱和或饱和的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是FDA批准用于肌内、皮内或皮下药物产品的油，例如，在FDA非活性成分数据库中列出的那些中的任一种。在一些具体实施方案中，药学上可接受的油是蓖麻油或玉米油。在一些实施方案中，可以使用两种或更多种不同的药学上可接受的油。
其他成分也可以任选地包括在本文的阿比特龙前药制剂中。在一些实施方案中，阿比特龙前药制剂还可包含药学上可接受的溶剂，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、乙酸和乙酸乙酯。经确定，添加剂/共溶剂苯甲醇和苯甲酸苄酯具有增加前药溶解度以及降低溶液的粘度和/滑动力的优点，参见例如美国专利No.10,792,292B2，其提供了更容易通过用于肌内注射的可接受规格的针头(例如，20-27号诸如22-25号)注射的更加浓缩的溶液。可以根据共溶剂降低载体粘度以允许通过合适的注射针头或套管注射的能力来选择共溶剂。在肌内或皮下注射中作为添加剂的苯甲醇还具有可以在注射部位充当局部麻醉剂的优点(Wilson等人Ann.Emer.Med.33(5),495,1999)。在一些实施方案中，阿比特龙前药制剂还包含苯甲醇。在一些实施方案中，如果存在，则可以包括一定水平的共溶剂(例如溶剂的约0-50％，诸如约10％)，使其不会在注射部位引起刺激(或只有很小或可以耐受的刺激)。
在一些实施方案中，阿比特龙前药制剂可包含苯甲酸苄酯作为共溶剂，例如约溶剂的0-50％，通常0-35％或0-30％，或约20％。在一些实施方案中，阿比特龙前药制剂可包含苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合作为共溶剂。在一些实施方案中，苯甲醇可以以溶剂的约0-20％(例如，0-15％或0-10％，诸如约10％)的量存在，苯甲酸苄酯可以以溶剂的约0-50％(例如，0-35％或0-30％，诸如约20％)的量存在，其中溶剂的余量可以是本文所述的任何一种或多种药学上可接受的油，诸如玉米油、蓖麻油、芝麻油、花生油、棉籽油和/或Miglyol812等。例如，与仅使用苯甲醇或苯甲酸苄酯相比，经证实苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合会实现更低的粘度和滑动力。此外，出乎意料地发现包含油(玉米油，70％)以及苯甲醇(10％)和苯甲酸苄酯(20％)的代表性阿比特龙前药(癸酸阿比特龙)制剂与包含相同油类载体但不含苯甲酸苄酯(即玉米油，90％和苯甲醇，10％)的具有基本上相同浓度的癸酸阿比特龙的制剂相比，以相同的量给药时，在猴子中实现了高得多的阿比特龙血浆暴露。
阿比特龙酯的溶解度可在向植物油载体中添加共溶剂后受到影响。在一些实施方案中，阿比特龙酯完全溶解在组合物中，而在其他实施方案中，阿比特龙酯部分分散在组合物中。在一个实施方案中，阿比特龙酯完全溶解在载体中。
阿比特龙前药制剂还可以含有药学上可接受的防腐剂、聚合物、抗氧化剂、抗微生物剂、螯合剂和其他赋形剂，诸如柠檬酸、葡萄糖、抗坏血酸、苯扎氯铵、苯甲酸、磺丁基醚β-环糊精钠、氯化钙、羧甲氧基纤维素钠、氯丁醇、肌酸、交联羧甲基纤维素、磷酸氢二钾、多库酯钠、依地酸钠、甘油、透明质酸钠、羟丙基β-环糊精、乳酸、乳糖、卵磷脂、马来酸、甘露糖醇、葡甲胺、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、米吡氯铵、单硫代甘油、苯酚、泊洛沙姆188、聚糖乳酸、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯80、对羟基苯甲酸丙酯、乙酸钠、苯甲酸钠、柠檬酸钠、去水山梨糖醇单月桂酸酯、山梨糖醇、蔗糖、酒石酸、柠檬酸三钠、曲金刚胺、氨丁三醇和尿素。
阿比特龙前药制剂可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，γ辐射、微米过滤和高压灭菌法)灭菌。
阿比特龙的长效释放
本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂(例如，含有本文所述的式I或式II的化合物的那些)通常配制成优选作为肠胃外制剂，诸如肌内、皮内或皮下制剂向有此需要的受试者，诸如患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征，和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的那些受试者提供阿比特龙的长效释放。在一些实施方案中，本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂(例如，含有本文所述的式I或式II的化合物的那些)可以配制成在单次施用后，在延长的时间段内(例如，至少1周，例如至少2周、至少3周、至少4周和最多6周或8周或更长时间等)向患有性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征，和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者递送治疗性血浆水平的阿比特龙。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度也可为约0.1ng/ml或更高。
单位剂型
在一些实施方案中，本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂(例如，含有本文所述的式I或II化合物的那些)可以配制成单位剂型。在一些实施方案中，单位剂型可以包括足够量的相应前药，使得在单次施用(例如，肌内注射)给受试者，例如患有性激素依赖性良性或恶性病症(例如，转移性CRPC或转移性CSPC)、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者后，该单位剂型在受试者中提供治疗有效的阿比特龙血浆浓度，持续至少两周，诸如至少3周、至少4周、至少5周和最多6周或8周或更长时间，诸如最多10周或更长时间，等等。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度可以是至少1ng/ml，例如至少2ng/ml、至少4ng/ml、至少8ng/ml的浓度。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度也可为约0.5ng/ml或更高。在一些实施方案中，阿比特龙的治疗性血浆浓度也可为约0.1ng/ml或更高。在一些实施方案中，单位剂型是肠胃外制剂，诸如肌内、皮内或皮下制剂。在一些实施方案中，单位剂型是非水溶液或悬浮液。在一些实施方案中，单位剂型包含溶解或悬浮于药学上可接受的油例如植物油诸如蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油中的阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)。在一些实施方案中，可以在单位剂型中使用两种或更多种不同的药学上可接受的油。在一些实施方案中，单位剂型还可包含药学上可接受的溶剂，例如醇、酯和/或酸，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。用于单位剂型的其他合适成分包括本文描述的那些。
阿比特龙前药(例如，式I或式II的化合物)通常以约25mg/ml至约500mg/ml(例如，约25mg/ml、约50mg/ml、约100mg/ml、约150mg/ml、约200mg/ml、约250mg/ml、约300mg/ml、约400mg/ml、约500mg/ml或所述值之间的任何范围)的浓度存在于单位剂型中。单位剂型中阿比特龙前药的量可以变化，这取决于各种因素，诸如相应阿比特龙前药的清除率、预期的给药频率和所需的血浆水平等。通常，阿比特龙前药的量可在约50mg至约2000mg的范围内，如果表示为阿比特龙的当量，通常范围可为约25mg至约1750mg。在一些实施方案中，阿比特龙前药的量也可以更高，例如在约50mg至约5000mg的范围内。在一些实施方案中，为了实现较低频率的给药频率，诸如每月一次、每两个月一次或每三个月一次的给药频率，前药可以以高达受试使用者可安全耐受的量和/或浓度包含在单位剂型中。通常，将单位剂型配制成具有适于肠胃外注射，诸如适于肌内、皮内或皮下注射的粘度。
在一些实施方案中，可以配制单位剂型以实现某些药代动力学(PK)曲线，例如在初始上升期后具有基本平坦的曲线的PK曲线。通常，在将单位剂型施用给受试者后，在施用后最初的几小时至几天(例如，5天或一周)期间，受试者中阿比特龙的血浆浓度可以增加，然后逐渐趋于平稳，参见例如图2-4。在一些实施方案中，在该初始上升期之后，受试者中阿比特龙的血浆浓度可以趋于平稳并且可以在延长的时间段内基本恒定，例如至少几天(例如，2、3、4、5或6天)，或至少1周、至少2周、至少4周、至少6周、至少8周、至少10周等。
在一些实施方案中，单位剂型适于每月一次(或一个月以上一次，诸如每两个月一次，或每三个月一次)给药，并且在向有此需要的受试者单次施用(例如，肌内)时，单位剂型实现特征在于以下一项或多项的PK曲线：(a)单位剂型在受试者中提供治疗有效的阿比特龙血浆浓度至少4周，诸如最多6周或8周，或最多10周或更长时间；(b)阿比特龙的单剂量Cmax介于约5ng/ml至约300ng/ml(例如，介于约50ng/ml至约100ng/ml、约10ng/ml至约100ng/ml之间，或介于约15ng/ml至约160ng/ml之间)；(c)无食物效应；(d)与未进食情况下以1000mg每天一次口服剂量的在稳态下观察到的阿比特龙的Cmax相比，阿比特龙的单剂量Cmax降低至少30％；(e)在施用后第28天阿比特龙的单剂量Cmin介于约1ng/ml至约8ng/ml，或高于约8ng/ml；(f)在施用后阿比特龙的血浆浓度保持基本恒定，例如持续至少1周，例如1周至3周，1周至10周，或2周至8周。在一些实施方案中，一段时间内基本恒定可意指在该时间段内任何一天(即24小时)观察到的最高浓度不高于同一天观察到的最低浓度的4倍，例如不高于2倍。无食物效应一般应理解为将单位剂型施用给进食或未进食的受试者时未观察到PK的显著差异，例如，在一些实施方案中，无食物效应可意指在进食状态或禁食状态下施用的受试者之间阿比特龙的Cmax和AUC基本上相同(例如，在80％至125％之间)。如本文所用的单剂量Cmax应理解为在向未接受治疗的受试者(一般指在施用前至少3天诸如至少1周内尚未接受任何阿比特龙药物并且在施用前没有观察到血浆阿比特龙的受试者)单次施用后达到Cmax。本文所用的单剂量Cmin是指在向未接受治疗的受试者单次施用后的给定当天，例如在施用后第28天观察到的最小浓度。
在一些实施方案中，单位剂型适于每月一次(或一个月以上一次，诸如每两个月一次，或每三个月一次)给药，并且在向有此需要的受试者一个月一次(或一个月以上一次，诸如每两个月一次，或每三个月一次)施用(例如，肌内)单位剂型时，单位剂型实现(a)介于约约5ng/ml至约300ng/ml(例如，介于约50ng/ml至约100ng/ml、约10ng/ml至约100ng/ml之间，或介于约15ng/ml至约160ng/ml之间)的阿比特龙的稳态Cmax；(b)无食物效应；(c)与未进食情况下以1000mg每天一次口服剂量的在稳态下观察到的阿比特龙的Cmax相比，降低至少30％的阿比特龙的稳态Cmax；(d)介于约1ng/ml至约8ng/ml，或高于约8ng/ml的稳态Cmin；和(g)在每次施用后阿比特龙的血浆浓度保持基本恒定，例如持续至少1周，例如1周至3周，1周至10周，或2周至8周。如本文所用的稳态Cmax或Cmin应理解为达到稳态后，通常是在向受试者几次施用之后观察到的Cmax或Cmin。
在一些实施方案中，单位剂型可以包装在容器诸如小瓶或安瓿中。在一些实施方案中，单位剂型可包括在预装注射器或带有注射器(诸如一次性注射器)的试剂盒中。其他包装和/或容器也可用，这是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，还提供了包含本文所述的多个单位剂型的试剂盒。在一些实施方案中，试剂盒还可包括注射器。通常，使用一个或多个(诸如1个)单位剂型来满足所需的单次给药量。在一些实施方案中，本公开提供了允许多次单一使用的阿比特龙前药制剂。在一些实施方案中，本公开提供了可以细分为多个单位剂型的阿比特龙前药制剂。
示例性特定制剂
在一些实施方案中，本公开还提供了一些特定的阿比特龙前药制剂，其在一些实施方案中可以是单位剂型或多单位剂型。例如，下面的表(表A和表B)示出了一些在油类载体中的代表性阿比特龙酯前药制剂。表中的所有数值都应理解为前面带有术语“约”。阿比特龙前药的浓度是指每ml最终制剂中阿比特龙前药的量(mg)，最终制剂可以是溶液或悬浮液。表中油(主要溶剂)和共溶剂的量表示为溶剂的体积百分比，溶剂包括油和共溶剂两者。合适的油包括本文所述的任何药学上可接受的油。合适的共溶剂还包括本文所述的那些中的任一种，例如醇、酯和/或酸，诸如苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合，参见例如表B。合适的共溶剂的一个实例是苯甲醇。合适的共溶剂的一个实例是苯甲醇和苯甲酸苄酯的组合。在一些实施方案中，制剂中不包含共溶剂。在一些实施方案中，共溶剂不包括苯甲酸苄酯。本文描述了其他任选的成分。
表A.示例性制剂
在一些实施方案中，本公开提供了包含阿比特龙前药和药学上可接受的载体的阿比特龙前药制剂，其中药学上可接受的载体包含药学上可接受的油(例如，本文所述的)、苯甲醇和苯甲酸苄酯。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是阿比特龙异己酸酯。药学上可接受的油通常包含衍生自脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以是天然油、合成油或半合成油，例如分馏椰子油和中链甘油三酯，例如以商标Miglyol出售的那些。在一些实施方案中，药学上可接受的油可以选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油(花生油)、罂粟籽油、茶籽油和大豆油。在一些实施方案中，本公开提供了表B中所示的某些示例性制剂。
表B.进一步的示例性制剂
如本文所用，当阿比特龙前药制剂的溶剂体系包含两种或更多种溶剂(包括油)时，阿比特龙前药制剂可以表示为在具有x％的油和y％的共溶剂(例如，90％玉米油和10％苯甲醇)的溶剂体系中的指定浓度的阿比特龙前药溶液。在此类表述中，除非另有说明或明显与上下文相反，否则无论是否后接“v/v”，x％和y％都应理解为基于体积百分比。
联合治疗
在一些实施方案中，本文的方法可以包括通过相同施用途径或不同施用途径同时或依序地向受试者施用一种或多种其他药物或药剂(例如，另一种癌症化疗药物、激素替代药物或激素消融药物)。在一些实施方案中，其他药物或药剂可以是类固醇，诸如泼尼松、泼尼松龙、和/或甲基泼尼松龙。在一些实施方案中，其他药物或药剂可以是化疗药物，诸如紫杉醇、米托蒽醌和/或多西他赛(docetaxel)。尽管通常不在本文的方法中施用，但在本文的方法的一些实施方案中，其他药剂或药物可以是GnRH激动剂，诸如亮丙瑞林(Leuprolide)、地洛瑞林(deslorelin)、戈舍瑞林(goserelin)或曲普瑞林(triptorelin)，例如乙酸亮丙瑞林(例如，长效肌内注射制剂)。在一些实施方案中，其他药剂或药物可以是西骨化醇(seocalcitol)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、糖皮质激素，包括但不限于氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。待施用的其他药物或药剂的量可以变化，通常可以是单独或与本公开的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂组合有效治疗相应疾病或病症(例如，前列腺癌)的量。
另外的合适的其他药物或药剂包括本文所述的那些。例如，有用的其他药物或药剂包括但不限于抗癌剂、激素消融剂、抗雄激素剂、分化剂、抗肿瘤剂、激酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、抗生素剂、免疫剂、干扰素类剂、嵌入剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、有丝分裂抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂和抗雄激素。
例如，合适的抗癌剂，包括但不限于乙酰吗喃(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿仑单抗(alemtuzumab)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、安吖啶(amsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、蓓萨罗丁(bexarotene)、溴尿苷(broxuridine)、卡培他滨(capecitabine)、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈滨(cladribine)、克霉唑(clotrimazole)、达克珠单抗(daclizumab)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齐普(dilazep)、二十二烷醇(docosanol)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴隐亭(bromocriptine)、卡莫司汀(carmustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、双氯芬酸(diclofenac)、依地福辛(edelfosine)、依决洛单抗(edrecolomab)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法倔唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、格尼可品(glycopine)、庚铂(heptaplatin)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康(irinotecan)、伊索拉定(irsogladine)、兰瑞肽(lanreotide)、来氟米特(leflunomide)、来格司亭(lenograstim)、硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)、来曲唑(letrozole)、利阿唑(liarozole)、洛铂(lobaplatin)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、那托司亭(nartograstim)、奈达铂(nedaplatin)、尼鲁米特(nilutamide)、那可丁(noscapine)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥沙特隆(osaterone)、奥沙利铂(oxaliplatin)、帕米膦酸(pamidronic acid)、培门冬酶(pegaspargase)、戌聚糖聚硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)、喷司他丁(pentostatin)、毕西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔单抗(rituximab)、罗莫肽(romurtide)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索纳明(sonermin)、苏拉明(suramin)、他索纳明(tasonermin)、他扎罗汀(tazarotene)、替加氟(tegafur)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙(trimetrexate)、乌苯美司(ubenimex)、戊柔比星(valrubicin)、维替泊芬(verteporfin)、长春瑞滨(vinorelbine)。合适的抗雄激素剂包括但不限于比卡鲁胺、氟他胺和尼鲁米特。合适的分化剂包括但不限于多胺抑制剂；维生素D及其类似物，诸如骨化三醇、度骨化醇和西奥骨化醇；维生素A的代谢物，诸如ATRA、视黄酸、类维生素A；短链脂肪酸；苯丁酸；和非甾体类抗炎剂；抗肿瘤剂，包括但不限于微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶抑制剂和药剂、阿维A酸、鸡骨常山碱(alstonine)、氨萘非特(amonafide)、安非新尼(amphethinile)、安吖啶(amsacrine)、安奇诺霉素(ankinomycin)、抗肿瘤物质、甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)、天冬酰胺酶、酒神菊素(baccharin)、巴曲林(batracylin)、苯氟伦(benfluron)、氯苯酰色氨酸(benzotript)、溴异环磷酰胺(bromofosfamide)、卡醋胺(caracemide)、盐酸卡美噻唑(carmethizole hydrochloride)、氯硫喹喔酮(chlorsulfaquinoxalone)、克兰氟脲(clanfenur)、克拉维酮(claviridenone)、克雷斯托(crisnatol)、库拉得姆(curaderm)、阿糖孢苷(cytarabine)、塞图塞汀(cytocytin)、达卡巴嗪(dacarbazine)、达替铵(datelliptinium)、二血卟啉酯(dihaematoporphyrin ether)、二氢仑哌隆(dihydrolenperone)、地那林(dinaline)、偏端霉素(distamycin)、多西他赛、伊利普滨(elliprabin)、依利醋铵(elliptinium acetate)、埃博霉素(epothilones)、麦角胺(ergotamine)、依托泊苷(etoposide)、依曲替酯(etretinate)、维甲酰酚胺(fenretinide)、硝酸镓(gallium nitrate)、芫花瑞香宁(genkwadaphnin)、十六烷基磷酸胆碱(hexadecylphosphocholine)、高三尖杉酯碱(homoharringtonine)、羟基脲、伊莫福新(ilmofosine)、异谷酰胺(isoglutamine)、异维A酸(isotretinoin)、白细胞调节素(leukoregulin)、氯尼达明(lonidamine)、美巴龙(merbarone)、部花青(merocyanlne)衍生物、甲基苯胺基吖啶(methylanilinoacridine)、泯活素(minactivin)、米托萘胺(mitonafide)、米托喹酮(mitoquidone)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫哌达醇(mopidamol)、毛替垂尼(motretinide)、N-(视黄醇基)氨基酸、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼(nafazatrom)、诺考达唑(nocodazole)衍生物、奥曲肽(ocreotide)、oquizanocinc、紫杉醇、水鬼蕉碱(pancratistatin)、帕折普汀(pazelliptine)、吡罗蒽醌(piroxantrone)、多血卟啉(polyhaematoporphyrin)、聚苦味酸(polypreic acid)、吗丙嗪(probimane)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙谷酰胺(proglumide)、雷佐生(razoxane)、瑞替普汀(retelliptine)、spatol、螺环丙烷(spirocyclopropane)衍生物、锗螺胺(spirogermanium)、止血醇二酮(strypoldinone)、超氧化物歧化酶、替尼泊苷(teniposide)、沙利拉亭(thaliblastine)、生育三烯酚(tocotrienol)、拓扑替康(topotecan)、乌克兰抗癌药(ukrain)、硫酸长春花碱(vinblastine sulfate)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春斯曲酰胺(vinestramide)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春曲醇(vintriptol)、长春利定(vinzolidine)和睡茄素(withanolide)；激酶抑制剂，包括p38抑制剂和CDK抑制剂、TNF抑制剂、金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)、COX-2抑制剂，包括塞来昔布(celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托昔布(etoricoxib)；SOD模拟物或αvβ3抑制剂。合适的抗代谢剂可以选自但不限于5-FU-纤维蛋白原、棘皮海绵酸(acanthifolic acid)、氨基噻二唑、布喹那钠(brequinar sodium)、卡莫氟(carmofur)、环戊基胞嘧啶、磷酸阿糖胞苷硬脂酸盐、阿糖胞苷缀合物、去氮鸟嘌呤、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、去氧氟尿苷(doxifluridine)、法扎拉滨(fazarabine)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)、5-氟尿嘧啶、N-(2'-呋喃烷基)-5-氟尿嘧啶、异丙基吡咯嗪、甲苯普林(methobenzaprim)、甲氨蝶呤(methotrexate)、去甲亚精胺(norspermidine)、喷司他丁(pentostatin)、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、硫鸟嘌呤、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、三甲曲沙(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂和优瑞塞汀(uricytin)。合适的烷化剂可选自但不限于醛磷酰胺类似物、六甲蜜胺、阿那西酮(anaxirone)、贝他布昔(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、赛普雷特(cyplatate)、二苯基螺莫司汀、二铂类细胞抑制剂、依莫司汀(elmustine)、雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)、福莫司汀(fotemustine)、海普舒凡(hepsulfam)、异环磷酰胺(ifosfamide)、异丙铂(iproplatin)、洛莫司汀(lomustine)、马磷酰胺(mafosfamide)、二溴卫矛醇(mitolactol)、奥沙利铂(oxaliplatin)、泼尼莫司汀(prednimustine)、雷尼莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、螺莫司汀(spiromustine)、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺(temozolomide)、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)和三甲密醇(trimelamol)。合适的抗生素剂可以选自但不限于阿柔比星、放线菌素D、游放线酮(actinoplanone)、阿霉素(adriamycin)、aeroplysinin衍生物、氨柔比星(amrubicin)、蒽环霉素(anthracycline)、连氮霉素A(azino-mycin-A)、重溶癌菌素(bisucaberin)、硫酸博莱霉素、苔藓抑素(bryostatin)-1、卡奇霉素(calichemycin)、色霉素(chromoximycin)、更生霉素(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、二丙八叠红菌素B(ditrisarubicin B)、地塞米松(dexamethasone)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星-纤维蛋白原、去甲金霉素-A(elsamicin-A)、表柔比星(epirubicin)、制表菌素(erbstatin)、依索比星(esorubicin)、埃斯霉素-A1(esperamicin-A1)、埃斯霉素-A1b、福司曲星(fostriecin)、滑杆菌素(glidobactin)、聚头孢素-A(gregatin-A)、灰肉红霉素(grincamycin)、除莠霉素(herbimycin)、皮质类固醇(诸如氢化可的松)、伊达比星(idarubicin)、隐杯伞素(illudins)、上总霉素(kazusamycin)、科萨柔丁(kesarirhodins)、美诺立尔(menogaril)、丝裂霉素(mitomycin)、新拟定菌素(neoenactin)、噁溶菌素(oxalysine)、奥克斯霉素(oxaunomycin)、培洛霉素(peplomycin)、必杯菌素(pilatin)、吡柔比星(pirarubicin)、泊罗霉素(porothramycin)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、匹瑞丹辛A(pyrindanycin A)、雷帕霉素(rapamycin)、根瘤菌素(rhizoxin)、罗多比星(rodorubicin)、西班米星(sibanomicin)、思文霉素(siwenmycin)、堆囊菌素-A(sorangicin-A)、稀疏霉素(sparsomycin)、他利霉素(talisomycin)、类萜菌素(terpentecin)、氯丙嗪(thrazine)、曲考扎A(tricrozarin A)和佐柔比星(zorubicin)。合适的类固醇的非限制性实例包括氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙或地塞米松。
前列腺癌的联合治疗
前列腺癌治疗通常涉及多种疗法，包括例如放射疗法、手术、雄激素剥夺疗法、激素疗法、化学疗法、免疫疗法和各种药物组合。在网站clinicaltrials.gov搜索，鉴定超过250项将阿比特龙/醋酸阿比特龙列为干预剂的临床试验，其中许多此类临床试验包括治疗前列腺癌的联合疗法。如本文所讨论的，与口服醋酸阿比特龙制剂相比，本文的阿比特龙前药可以提供增加的生物利用度、消除食物效应、减少的药丸负担、低频率的给药频率和持续有效的阿比特龙血浆水平，以及长期CYP17A1抑制，在施用阿比特龙前药制剂后长达70天或更长时间，孕酮水平持续增加及皮质醇、二氢睾酮和睾酮水平的降低。考虑到其优良的药代动力学和/或药效学特征，本文的阿比特龙前药也可有利地用于各种联合疗法以替代或补充醋酸阿比特龙的口服施用。
此外，本公开显示向受试者施用阿比特龙前药可以实现血清雄激素水平的持续降低，而不需要对受试者进行去势或向受试者施用有效降低血清雄激素水平的量的另一种药物。因此，在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或明显与上下文相反，否则本文的方法可以包括不使用除了施用的阿比特龙前药之外的性腺睾酮抑制药物以有效降低受试者的血清睾酮水平的量治疗受试者的组合治疗。例如，在一些实施方案中，本文的方法可以包括不使用任何GnRH激动剂和拮抗剂治疗受试者的组合治疗。
在一些实施方案中，本公开提供了一种在有此需要的受试者(例如未去势的受试者)中治疗前列腺癌(例如，本文所述的任何前列腺癌)的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的阿比特龙前药(例如，癸酸阿比特龙)或本文的阿比特龙前药制剂，以及一种或多种附加疗法。所述一种或多种附加疗法可以与施用本文的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂同时或依序以任何顺序施用给受试者，施用本文的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂可以通过相同或不同的施用途径。在一些实施方案中，本文的方法包括用放射疗法或手术治疗受试者。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其他药剂：抗癌剂、激素消融剂、抗雄激素剂、分化剂、抗肿瘤剂、激酶抑制剂、抗代谢剂、烷化剂、抗生素剂、免疫剂、干扰素类剂、嵌入剂、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、有丝分裂抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、基因治疗剂或其组合。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的其他药剂：化疗药物、激素替代药物或激素消融药物。在一些实施方案中，所述方法包括用雄激素剥夺疗法治疗受试者。虽然下文的许多联合疗法被描述为与前列腺癌的各种治疗有关，但本公开不限于此。并且在一些实施方案中，下文描述的联合疗法也可用于治疗本文描述的其他疾病或病症，诸如本文描述的其他癌症。
在更具体的实施方案中，联合疗法通常包括向受试者施用糖皮质激素。例如，在一些实施方案中，该方法包括向受试者施用选自氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松的一种或多种药剂。然而，在一些实施方案中，不需要糖皮质激素替代疗法(例如，施用糖皮质激素，例如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙或地塞米松)。例如，糖皮质激素对于可能患有潜在病症(例如糖尿病患者)的受试者可能是禁忌的。在一些实施方案中，该方法的特征还可在于受试者未用糖皮质激素替代疗法进行治疗。在一些实施方案中，不使用选自氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松的药剂治疗受试者。在一些实施方案中，该方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利酮。例如，在本文的任何实施方案中，当不需要和/或不施用糖皮质激素替代疗法时，该方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利酮。
本文方法的联合疗法还可以包括但通常不包括雄激素剥夺疗法，例如通过向受试者施用促性腺激素释放激素(GnRH)类似物。当包括时，适于联合疗法的GnRH类似物没有特别限制，包括GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。例如，在一些实施方案中，所述方法可包括向所述受试者施用促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，诸如布舍瑞林、亮丙瑞林、德舍瑞林、夫替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培弗瑞林或曲普瑞林，和/或GnRH拮抗剂，诸如阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、艾拉戈克、林扎戈利克或瑞格列克。在一些实施方案中，不向受试者施用本文所述的任何GnRH激动剂和GnRH拮抗剂。
雄激素受体活性的抑制
在一些实施方案中，联合疗法包括治疗受试者以降低雄激素受体(AR)活性，诸如AR拮抗剂或以其他方式下调或抑制AR活性的药剂。
在一些实施方案中，所述方法可包括向受试者施用雄激素受体(AR)拮抗剂。各种AR拮抗剂是本领域已知的，包括但不限于第1代和第2代AR拮抗剂，参见例如Rice,M.A.等人，Front Oncol.9:801(2019)，以及第3代AR拮抗剂，诸如N端结构域抑制剂。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，其包括但不限于普克鲁胺(proxalutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)、托匹鲁胺(topilutamide)等。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂，其包括但不限于例如阿帕鲁胺(apalutamide)、达洛鲁胺(darolutamide)或恩杂鲁胺(enzalutamide)。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用阿帕鲁胺。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用恩杂鲁胺。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂，诸如N端结构域抑制剂。N端结构域抑制剂是本领域已知的。非限制性的有用实例包括美国申请公开号2020/0123117中描述的任何实例，该申请的内容通过引用并入本文。应当注意，在施用AR拮抗剂的实施方案中，可以单独地或以任何组合施用一种或多种此类拮抗剂，其可以选自单独的第1代、第2代或第3代AR拮抗剂。
除了直接靶向雄激素受体的药剂外，其他调节雄激素受体活性，包括例如调节上游激酶活性和/或雄激素受体转录活性的方法和/或药剂，也可用于本文的联合疗法。例如，在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种上游激酶调节剂，其激活或抑制可降低AR活性。此类上游激酶是本领域已知的，例如，如Shah,K.和Bradbury,N.A.,Cancer cell microenviron.2(4):doi:10.14800/ccm.1023(2015)，和Koul H.K.等人Genes&Cancer 4(9-10):342-359(2013)中所述。在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：FLT-3(FMS样酪氨酸激酶)抑制剂、AXL(anexelekto)抑制剂、(例如，吉列替尼)、CDK(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如CDK1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(Rb)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、SRC抑制剂、IkappaB激酶1(IKK1)抑制剂、PIM-1调节剂、Lemur酪氨酸激酶2(LMTK2)调节剂、Lyn抑制剂、Aurora A抑制剂、ANPK(A核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)调节剂、c-jun N-端激酶(JNK)调节剂、大MAP激酶(BMK)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)调节剂及其组合。合适的激酶调节剂/抑制剂没有特别限制，包括已知的那些中的任一种，例如，小分子药物、多肽(包括抗体诸如单克隆抗体或其抗原结合片段)、基于RNA或DNA的药剂。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用下调AR或以其他方式抑制AR活性的药剂。不希望受理论的束缚，AR活性可在AR本身的基因组和/或转录水平上受到影响，或使用各种干扰转录和/或翻译的分子(例如，RNA沉默剂(例如，反义、siRNA、shRNA、微RNA)、核酶和DNA酶)，在调节AR活性中起作用的那些AR上游靶标及受AR调节的那些下游靶标的基因组和/或转录水平上受到影响，或使用例如拮抗剂、裂解多肽的酶、干扰蛋白质活性的小分子(例如，竞争性配体)等在蛋白质水平上受到影响。
在一些实施方案中，AR的下调或AR活性的抑制可通过靶基因(例如，AR或如本文所述的AR的合适的上游和下游靶标等)的RNA沉默来实现。如本文所用，短语“RNA沉默”是指一组由RNA分子介导的调节机制(例如，RNA干扰(RNAi)、转录基因沉默(TGS)、转录后基因沉默(PTGS)、抑制、共阻抑和翻译阻遏)，这些调节机制导致相应的蛋白编码基因表达的抑制或“沉默”。RNA沉默已在许多类型的生物体中观察到，包括植物、动物和真菌。
如本文所用，术语“RNA沉默剂”是指能够使靶基因表达特异性抑制或“沉默”的RNA。在一些实施方案中，RNA沉默剂能够通过转录后沉默机制阻止mRNA分子的完全加工(例如，全翻译和/或表达)。RNA沉默剂包括非编码RNA分子，例如，包含成对链的RNA双链体，以及可以从中生成此类小的非编码RNA的前体RNA。示例性的RNA沉默剂包括双链RNA(dsRNA)，诸如短干扰RNA(siRNA)、miRNA和shRNA。在一个实施方案中，RNA沉默剂能够诱导RNA干扰。在另一个实施方案中，RNA沉默剂能够介导翻译阻遏。双链干扰RNA(例如，siRNA)的链可以连接形成发夹或茎环结构(例如，shRNA或sh-RNA)。因此，如所提到的，本公开的一些实施方案的RNA沉默剂也可以是短发夹RNA(shRNA)。
应当理解，本公开的一些实施方案的RNA沉默剂无需限于那些仅含RNA的分子，而是还涵盖化学修饰的核苷酸和非核苷酸。
在一些实施方案中，本文提供的RNA沉默剂可与细胞穿透肽功能性缔合。如本文所用，“细胞穿透肽”是包含短(约12-30个残基)氨基酸序列或功能基序的肽，所述功能基序赋予与转运膜渗透复合物跨细胞质膜和/或核膜相关的非能量依赖性(即非内吞)易位特性。
根据另一个实施方案，RNA沉默剂可以是miRNA或其模拟物。术语“微RNA”、“miRNA”和“miR”是同义的并且是指长度约19-28个核苷酸的调节基因表达的非编码单链RNA分子的集合。miRNA存在于广泛的生物体中，并已证实会在发育、体内平衡和疾病病因学中发挥作用。术语“微RNA模拟物”是指能够进入RNAi途径并调节基因表达的合成非编码RNA。miRNA模拟物模仿内源性微RNA(miRNA)的功能并且可以设计为成熟的双链分子或模拟前体(例如，或前体miRNA)。
AR的下调或AR活性的抑制也可以通过靶基因(例如，AR或如本文所述的AR的合适上游和下游靶标等)的基因编辑来实现。例如，可以用成簇规律间隔短回文重复序列CRISPR-CAS9系统进行基因编辑。CRISPR-CAS9系统已在文献中进行了描述，并且可以包括例如CAS9和向导RNA。其他基因编辑技术也已在文献中有描述并且也可以使用。
另一种能够下调靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适上游和下游靶标等)的药剂是能够特异性裂解靶标的mRNA转录物或DNA序列的DNA酶分子。DNA酶是能够裂解单链和双链靶序列的单链多核苷酸。(Breaker等人,Chemistry and Biology 1995；2:655；Santoro等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1997；943:4262。)已经提出了DNA酶的通用模型(“10-23”模型)。“10-23”DNA酶具有15个脱氧核糖核苷酸的催化结构域，两侧是各具有7至9个脱氧核糖核苷酸的底物识别结构域。这种类型的DNA酶可以在嘌呤:嘧啶连接处有效地裂解其底物RNA。(Santoro等人,Khachigian,Curr.Opin.Mol.Ther.2002；4:119-121。)
也可以通过使用能够与编码靶标的mRNA转录物特异性杂交的反义多核苷酸来影响靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适的上游和下游靶标等)的下调。
另一种能够下调靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适上游和下游靶标等)的药剂是能够特异性裂解编码靶标的mRNA转录物核酶分子。核酶越来越多地用于通过切割编码目标蛋白质的mRNA来序列特异性抑制基因表达。(Welch等人，Curr.Opin.Biotechnol.1998；9:486-96。)
另一种能够下调靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适上游和下游靶标等)的药剂是结合和/或裂解靶标的任何分子。此类分子可以是靶标的拮抗剂或靶标的抑制肽。
可与本公开的一些实施方案一起用于下调靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适的上游和下游靶标等)的另一种药剂是防止靶标活化和/或底物结合的分子。
可与本公开的一些实施方案一起用于下调AR或抑制AR的活性的另一种药剂是雄激素受体降解剂，诸如基于蛋白水解靶向嵌合(PROTAC)技术的那些。参见，例如，Kregel,S.等人Neoplasia 22(2):111-119(2020)。
可与本公开的一些实施方案一起用于下调靶标(例如，AR或如本文所述的AR的合适的上游和下游靶标等)的另一种药剂是阻遏或下调靶标转录活性的激活，更具体地说是阻遏或下调AR的转录活性。例如，此类药剂可以干扰AR的核易位，下调AR的蛋白质水平，减少激素与AR的结合，干扰转录辅助因子(例如，类固醇受体共激活因子1(SRC1)和转录中间因子2(TIF2))的募集，干扰AR-DNA结合，例如与特定DNA应答元件(ARE或雄激素应答元件)的结合，抑制AR募集到AR靶基因增强子处，和/或抑制AR-染色质结合等或以其他方式抑制DNA结合依赖性或非DNA结合依赖性的AR信号传导途径。可以抑制或干扰AR转录活性的合适药剂包括本领域已知的任何药剂和本文例举的能够抑制或干扰此类活性的任何药剂。例如，已知某些AR拮抗剂诸如第1代AR拮抗剂(例如，比卡鲁胺)通过抑制AR的核易位来抑制AR转录活性。还已知其他药剂，诸如砷化合物(例如，三氧化二砷)，会抑制AR转录活性。参见例如，Rosenblatt A.E.等人,Mol.Endocrinol.23(3):412-421(2009)。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种化疗剂。合适的化疗剂包括本领域已知的那些中的任一种。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用基于紫杉烷的化疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)和/或基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。
在一些实施方案中，联合疗法可包括用放射疗法治疗受试者。合适的放射疗法包括本领域已知的那些中的任一种。在一些实施方案中，所述方法包括用立体定向体部放射疗法或中子辐射治疗受试者。
在一些实施方案中，联合疗法可以包括用镭-223，例如Xofigo(镭-223二氯化物)注射液治疗受试者。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种免疫疗法。合适的免疫疗法包括本领域已知的那些中的任一种。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用Sipuleucel-T。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用免疫检查点抑制剂。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用抗PD-1抗体，例如派姆单抗(派姆单抗)或纳武单抗(nivolumab)，和/或抗PD-L1抗体诸如阿维鲁单抗(阿维鲁单抗)或阿特珠单抗(阿特珠单抗)等。在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用抗CTLA-4抗体，诸如伊匹单抗(伊匹单抗)。
在一些实施方案中，联合疗法可以包括向受试者施用双特异性T细胞接合剂(BiTE)疗法，例如博纳吐单抗或索利托单抗。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施方案中，患有前列腺癌的受试者还具有DNA修复缺陷。在一些实施方案中，患有前列腺癌的受试者没有DNA修复缺陷。合适的PARP抑制剂包括本领域已知的那些中的任一种。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用选自尼拉帕尼(niraparib)、卢卡帕尼(rucaparib)、奥拉帕尼(olaparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)、维利帕尼(veliparib)和氟佐帕尼(fluzoparib)的PARP抑制剂。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种激酶抑制剂。在一些实施方案中，受试者的特征在于具有异常水平的相应激酶。在一些实施方案中，激酶抑制剂可降低雄激素受体的活性或在其他方面有益于癌症治疗。合适的激酶抑制剂包括本领域已知的那些中的任一种。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用选自舒尼替尼(sunitinib)、达沙替尼(dasatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、厄达替尼(erdafitinib)、多韦替尼(dovitinib)、卡帕塞替尼(capivasertib)、昂万塞替尼(onvansertib)、伊帕曲替尼(ipatasertib)、阿芙罗替尼(afuresertib)、阿塞替尼(alisertib)、阿波替尼(apitolisib)和奥帕尼布(opaganib)的激酶抑制剂。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种骨保护剂。在此类实施方案中，通常，受试者的特征在于患有前列腺癌(例如，CRPC)并伴有骨转移。合适的骨保护剂包括本领域已知的那些中的任一种。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向受试者施用选自地舒单抗(denosumab)和唑来膦酸(zolendronic acid)的骨保护剂。
在一些实施方案中，联合疗法可包括单独或与阿比特龙药物诸如本文的阿比特龙前药组合向受试者施用一种或多种可用于治疗前列腺癌的附加药剂。此类附加药剂没有特别限制。例如，在一些实施方案中，所述方法包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗IL23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)EZH2抑制剂，例如CPI-1205、GSK2816126或他泽司他；4)CDK4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂，例如CCS1477、INCB057643、阿洛布雷西布、ZEN-3694或莫利布西布(GSK525762)；7)抗CD105抗体，例如TRC105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)A2A受体拮抗剂，例如AZD4635；10)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂，例如AZD-8186、布帕利布(buparlisib)或达托里昔布(dactolisib)；11)另一非甾类CYP17A1抑制剂，例如塞维特罗内尔(seviteronel)；12)抗孕激素，例如奥那司酮(onapristone)；13)纳维托克(navitoclax)；14)HSP90抑制剂，例如奥来昔布(AT13387)；15)HSP27抑制剂，例如OGX-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺(dutasteride)；17)二甲双胍；18)AMG-386；19)右美沙芬(dextromethorphan)；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺(lenalidomide)。在一些实施方案中，联合疗法可包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：FLT-3(FMS样酪氨酸激酶)抑制剂、AXL(anexelekto)抑制剂、(例如，吉列替尼)、CDK(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如CDK1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(Rb)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、SRC抑制剂、IkappaB激酶1(IKK1)抑制剂、PIM-1调节剂、Lemur酪氨酸激酶2(LMTK2)调节剂、Lyn抑制剂、Aurora A抑制剂、ANPK(A核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)调节剂、c-jun N-端激酶(JNK)调节剂、大MAP激酶(BMK)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)调节剂及其组合。在一些实施方案中，细胞疗法，诸如包括中央记忆T细胞的T细胞介导的细胞疗法，也可以是联合疗法的一部分。
在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用一种或多种选自以下的药剂：1)聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，包括但不限于奥拉帕尼、尼拉帕尼、卢卡帕尼、他拉唑帕尼；2)雄激素受体配体结合结构域抑制剂，包括但不限于恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、达洛鲁胺、比卡鲁胺、尼鲁米特、氟他胺、ODM-204、TAS3681；3)附加CYP17抑制剂，包括但不限于加利酮(galeterone)、阿比特龙、醋酸阿比特龙；4)微管抑制剂，包括但不限于多西他赛、紫杉醇、卡巴他赛(XRP-6258)；5)PD-1或PD-L1的调节剂，包括但不限于派姆单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗或阿特珠单抗；6)促性腺激素释放激素激动剂，包括但不限于乙酸环丙孕酮、亮丙瑞林；7)5-α还原酶抑制剂，包括但不限于非那雄胺、度他雄胺、妥罗雄脲、贝氯特来、艾宗特来、FCE 28260、SKF105,111；8)血管内皮生长因子抑制剂，包括但不限于贝伐珠单抗(Avastin)；9)组蛋白脱乙酰酶抑制剂，包括但不限于OSU-HDAC42；10)整合素α-v-β-3抑制剂，包括但不限于VITAXIN；11)受体酪氨酸激酶抑制剂，包括但不限于舒尼替尼；12)磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂，包括但不限于阿培利司(alpelisib)、布帕尼西(buparlisib)、艾德利布(idealisib)；13)间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，包括但不限于克唑替尼(crizotinib)、阿来替尼(alectinib)；14)内皮素受体A拮抗剂，包括但不限于ZD-4054；15)抗CTLA4抑制剂，包括但不限于MDX-010(伊匹单抗)；16)热休克蛋白27(HSP27)抑制剂，包括但不限于OGX 427；17)雄激素受体降解剂，包括但不限于ARV-330、ARV-110；18)雄激素受体DNA结合结构域抑制剂，包括但不限于VPC-14449；19)溴结构域和末端外基序(BET)抑制剂，包括但不限于BI-894999、GSK525762、GS-5829；20)雄激素受体N端结构域抑制剂，包括但不限于倔酰胺(sintokamide)；21)发射α粒子的放射性治疗剂，包括但不限于镭233或其盐；22)氯硝柳胺；或其相关化合物；23)选择性雌激素受体调节剂(SERM)，包括但不限于他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、托瑞米芬(toremifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、巴多昔芬(bazedoxifene)、哌多昔芬(pipindoxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、恩氯米芬(enclomiphene)；24)选择性雌激素受体降解剂(SERD)，包括但不限于氟维司群(fulvestrant)、ZB716、OP-1074、艾拉司群(elacestrant)、AZD9496、GDC0810、GDC0927、GW5638、GW7604；25)芳香酶抑制剂，包括但不限于阿那曲唑(anastrazole)、依西美坦(exemestane)、来曲唑(letrozole)；26)选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，包括但不限于米非司酮(mifepristone)、lonaprison、奥那司酮(onapristone)、阿索匹尼(asoprisnil)、lonaprisnil、乌利司他(ulipristal)、特拉普利酮(telapristone)；27)糖皮质激素受体抑制剂，包括但不限于米非司酮、COR108297、COR125281、ORIC-101、PT150；28)CDK4/6抑制剂，包括帕博西尼(palbociclib)、阿贝西利(abemaciclib)、瑞博西尼(ribociclib)；29)HER2受体拮抗剂，包括但不限于曲妥珠单抗(trastuzumab)、来那替尼(neratinib)；30)哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)抑制剂，包括但不限于依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)。
本文的联合疗法不特别限于任何特定数目的附加疗法。例如，除了施用本文的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂和任选的糖皮质激素诸如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松之外，联合疗法通常可以包括本文所述的1、2、3、4、5、6种或更多种附加疗法。例如，在一些实施方案中，联合疗法可以包括一种附加疗法，例如本文所述的那些中的任一种，例如GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、雄激素受体拮抗剂、化学疗法、PARP抑制剂、激酶抑制剂、免疫疗法、放射疗法、手术、雄激素剥夺疗法等。在一些实施方案中，联合疗法可包括本文所述的两种或更多种附加疗法。例如，在一些特定的实施方案中，联合疗法可以包括向受试者施用PARP抑制剂和雄激素剥夺疗法。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用GnRH激动剂和放射疗法。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用GnRH激动剂、化疗剂和辐射疗法。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用雄激素受体拮抗剂(例如，第1代、第2代和/或第3代AR拮抗剂)、GnRH激动剂和任选放射疗法、化疗剂、吲哚美辛或5-α还原酶抑制剂。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用雄激素受体拮抗剂(例如，第1代、第2代和/或第3代AR拮抗剂)和放射疗法。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用雄激素受体拮抗剂(例如，第1代、第2代和/或第3代AR拮抗剂)和化疗剂。在一些实施方案中，联合疗法可包括向受试者施用雄激素受体拮抗剂(例如，第1代、第2代和/或第3代AR拮抗剂)和抗CTLA4抗体。应当理解，所讨论的这些组合是有用组合的实例，其决不是限制性的，并且允许本文所述的附加疗法的其他组合。然而，在优选的实施方案中，联合疗法不包括向受试者施用GnRH激动剂、GnRH拮抗剂、雄激素剥夺疗法，和/或不包括受试者的去势。
在本文所述的任何联合疗法中，除非另有说明或与上下文相反，否则该方法可包括与一种或多种附加疗法组合施用如本文所述的癸酸阿比特龙或包含如本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物。
应当注意，在一些实施方案中，本文中治疗前列腺癌的方法(例如，本文所述的那些中的任一种)不与联合疗法相结合。例如，该方法包括向受试者施用治疗有效量的阿比特龙前药(例如，癸酸阿比特龙)或本文的阿比特龙前药制剂，而没有本文所述的一种或多种附加疗法。
给药方案
本公开的阿比特龙前药和制剂通常可向受试使用者提供阿比特龙的长效释放。这种长效释放曲线允许以低给药频率(诸如每周一次、每月一次、每两个月一次、每三个月一次或甚至更低频率地)向受试使用者施用阿比特龙，这样可以提高患者的依从性并减少药丸负担。
在一些实施方案中，本文的方法可以具有每周一次或一周以上一次的给药方案。通常，给药频率的范围可以从每周一次到每几个月一次，诸如从每周一次到每八周一次，或从每周一次到每三个月一次，例如每月一次、每两个月一次或每三个月一次。在一些实施方案中，每个剂量的给药量为约50mg至约5000mg(例如，约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg，或所述值之间的任何范围)的阿比特龙前药。在一些实施方案中，每个剂量的阿比特龙前药的给药量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或所述数值之间的任何范围)受试者体重。在一些实施方案中，本文的方法可包括向有此需要的受试者施用本公开的阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂，每周一次，或每一周一次以上，诸如两周一次、一月一次，其中所述施用提供了治疗有效的阿比特龙血浆浓度(例如，如本文所述，诸如0.5ng/ml及以上、1ng/ml及以上、8ng/ml及以上或8.4ng/ml及以上)，持续长时间段，诸如超过1周、超过2周、超过3周、超过4周，且多达六周或八周或更长时间，诸如多达十周或更长时间，等等。在一些实施方案中，所述施用可提供约5ng/ml至约300ng/ml之间(例如，约50ng/ml至约100ng/ml之间、约10ng/ml至约100ng/ml之间、或约15ng/ml至约160ng/ml)的阿比特龙的单剂量Cmax。在一些实施方案中，所述施用可提供约5ng/ml至约300ng/ml之间(例如，约50ng/ml至约100ng/ml之间、约10ng/ml至约100ng/ml之间、或约15ng/ml至约160ng/ml)的阿比特龙的稳态Cmax。在一些实施方案中，在施用后第1天至第7天，或第1天至第14天，或第1天至第21天，或第1天至第28天，或第1天至第70天，或第7天至第70天的每一天，所述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml诸如高于8.4ng/ml的阿比特龙的单剂量Cmin。在一些实施方案中，所述施用可提供约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml诸如高于8.4ng/ml的阿比特龙的稳态Cmin。
适用于上述每周一次或一周以上一次给药方法的阿比特龙前药包括本文所述的那些。在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是本文所述的阿比特龙的亲脂性酯，例如乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、(缬草酸酯)戊酸酯、异羊油酸酯、丁环甲酸酯、环己烷羧酸酯、苯基丙酸酯、羊油酸酯(己酸酯)、庚酸酯(庚酸酯)、环戊丙酸酯、辛酸酯、壬酸酯、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯和十六酸酯。在一些优选的实施方案中，阿比特龙前药可以是式I的化合物，例如式I的化合物，其中R1是C7-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是6至12之间的整数(例如，n是6、7、8、9、10)；或R1由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如，在更具体的实施方案中，n可为1或2，且Cy为环戊基、环己基或苯基；或R1为或R1为/>在一些实施方案中，阿比特龙前药可以是式II的化合物，其中式II中的R2是C1-16烷基，例如具有式-(CH2)n-CH3的烷基，其中n是0至12之间的整数；或式II中的R2可以由式-(CH2)n-Cy表示，其中n为1-6的整数，且Cy为C3-6环烷基或苯基，例如在更具体的实施方案中，n可为1或2，且Cy为环戊基、环己基或苯基；或式II中的R2可为/>在本文所述的任何实施方案中，除非另有说明或与上下文直接矛盾，否则阿比特龙前药可以是癸酸阿比特龙。
在一些实施方案中，需要每月一次或一个月以上一次的给药，例如，给药频率的范围从每月一次到每几个月一次，诸如从每月一次到每两个月一次，或从每月一次到每三个月一次。在此类实施方案中，阿比特龙前药不仅需要缓慢释放阿比特龙，而且还需要释放足够血浆浓度的阿比特龙，使其可对受试使用者有益。每月一次或一个月以上一次的给药通常是肠胃外施用，诸如肌内、皮内或皮下。在本文的任何实施方案中，除非直接矛盾，否则施用可以是肌内施用。
本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂可以作为阿比特龙的唯一来源施用给有此需要的受试者。然而，在一些实施方案中，不排除其他阿比特龙药物/制剂。例如，在一些实施方案中，本文的施用可以与醋酸阿比特龙诸如制剂的口服施用同时或以任何顺序依序组合。在一些实施方案中，受试者可以使用阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂作为现有阿比特龙疗法的补充。而且，本文的施用不限于施用本公开的单一阿比特龙前药或阿比特龙前药制剂。在一些实施方案中，可以向受试者施用本公开的两种或更多种阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂。
在一些实施方案中，在每月一次或一个月以上一次的给药之前，本文的方法可以包括具有较高给药频率的初始治疗期，诸如每周一次或每两周一次的给药。初始治疗期可包括施用相同的阿比特龙前药或不同的阿比特龙药物诸如不同的阿比特龙前药。通常，初始治疗期可用于在本文所述的每月一次或一个月以上一次给药之前使阿比特龙的血浆浓度达到约1ng/ml至约8ng/ml或高于约8ng/ml。然而，在一些实施方案中，本文的方法不包括此类初始治疗期。
如本文中所讨论的，本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂具有许多优于当前市售的产品的优点。例如，向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂通常引起阿比特龙的Cmax降低(例如，与未进食情况下1000mg的/>每日一次口服剂量，在稳定状态下观察到的阿比特龙的Cmax相比降低至少30％)。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗具有与阿比特龙高暴露相关的副作用，例如具有阿比特龙Cmax相关副作用的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其中与未进食情况下1000mg的每日一次口服剂量的施用相比，所述施用降低副作用。合适的施用途径、给药量、频率包括本文所述的那些。FDA批准的/>处方信息中描述了各种副作用或不良反应，参见例如2018年2月或2019年6月版本。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗还施用了药物的受试者的方法，所述药物的代谢受阿比特龙抑制，例如是CYP2D6和/或CYP2C8底物的药物，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其中与未进食情况下1000mg的每日一次口服剂量的施用相比，所述施用降低了对药物代谢的抑制。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有或有风险患高血压、低钾血症或由盐皮质激素过多引起的液体潴留的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其中与未进食情况下1000mg的/>每日一次口服剂量的施用相比，所述施用减轻高血压、低钾血症和液体潴留或高血压、低钾血症和液体潴留的风险。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗患有或有风险患肾上腺皮质功能不全的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其中与未进食情况下1000mg的/>每日一次口服剂量的施用相比，所述施用减轻肾上腺皮质功能不全或患肾上腺皮质功能不全的风险。在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗在服用/>后具有严重或致命肝毒性的受试者的方法，该方法包括向受试者施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂，其中所述施用降低肝毒性。不希望受理论束缚，据信施用本公开的阿比特龙前药和阿比特龙前药制剂通常引起减少但有效的阿比特龙暴露，因此对需要较低剂量阿比特龙的受试者(例如，如上所述)有益。合适的给药方案、施用途径包括本文所述的那些。
使用癸酸阿比特龙的示例性方法
在一些具体实施方案中，本公开还提供了治疗性激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的方法，该方法包括向有此需要的受试者(例如有此需要的未去势的受试者)施用治疗有效量的包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文发明内容部分中描述的那些中的任一种，例如本文发明内容部分的[71]-[81]和[98])。施用不限于任何特定途径。然而，癸酸阿比特龙通常肠胃外施用，例如，经由肌内注射、皮内注射或皮下注射。在一些实施方案中，施用是通过肌内注射。与醋酸阿比特龙的口服施用不同，包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)可以在进食或未进食的情况下向有此需要的受试者施用。在一些实施方案中，受试者是未去势的受试者。在一些实施方案中，本文的方法还可以向受试者施用包含癸酸阿比特龙的药物组合物，而不管受试者是否被去势。此外，如本文所示，以测试剂量肌内施用癸酸阿比特龙没有观察到肝毒性。因此，本文的方法还可以在施用阿比特龙前药之前有利地治疗患有肝损伤的受试者，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。
可以用所述方法治疗的性激素依赖性良性或恶性病症包括本文所述的那些中的任一种，例如性激素依赖性癌症。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可以选自雄激素依赖性病症和雌激素依赖性病症，诸如雄激素依赖性或雌激素依赖性癌症。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可选自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝细胞癌和肺癌等。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性疾病可以是前列腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症是CRPC或CSPC。在一些实施方案中，性激素依赖性良性或恶性病症可以是转移性CRPC或转移性CSPC。可以用所述方法治疗的由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征包括本文所述的那些中的任何一种。在一些实施方案中，本文的方法可以是用于治疗受试者中由雄激素过多引起的非肿瘤综合征的方法，所述非肿瘤综合征诸如子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生(例如，经典或非经典先天性肾上腺增生)、性早熟、多毛症等。在一些实施方案中，本文的方法可以是用于治疗由糖皮质激素(例如，皮质醇)过多引起的非肿瘤综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病的方法。
在一些具体的实施方案中，该方法用于治疗性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症，例如前列腺癌(例如本文所述的)、雄激素受体阳性唾液管癌或多形性成胶质细胞瘤。
本文的方法可以连同针对相应疾病或病症的一种或多种附加疗法一起使用。例如，该方法可以包括通过相同施用途径或不同施用途径同时或依序地向受试者施用一种或多种其他药物或药剂(例如，如本文所述的，诸如另一种癌症化疗药物、激素替代药物或激素消融药物)。有用的附加疗法的非限制性实例还包括本文发明内容部分的[28]-[39]中描述的任何疗法。
通常，在本文的方法中，在用癸酸阿比特龙治疗期间，不将有效降低血清和/或性腺睾酮水平的另一种药物与癸酸阿比特龙的施用同时施用于受试者，或以其他方式干扰癸酸阿比特龙治疗。例如，在一些实施方案中，不使用除癸酸阿比特龙之外的性腺睾酮抑制药物以有效降低受试者血清睾酮水平的量治疗受试者。在一些实施方案中，未用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，不使用除癸酸阿比特龙之外的任何性腺睾酮抑制药物治疗受试者。在一些实施方案中，未用任何促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗受试者。在一些实施方案中，受试者不使用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者不使用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物进行治疗。在一些实施方案中，受试者可以对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
如本文所讨论的，阿比特龙是一种17α-羟化酶/C17,20-裂解酶(CYP17)抑制剂，可导致雄激素(诸如睾酮)的生物合成减少、糖皮质激素(诸如皮质醇)减少和盐皮质激素过多(例如，孕酮增加)。还已经注意到肾上腺功能不全与阿比特龙治疗，诸如相关。经证实肌内施用本文的包含癸酸阿比特龙的药物组合物会提供有效的阿比特龙血浆水平并长时间抑制体内CYP17A1，同时孕酮水平增加而皮质醇水平降低。
在一些实施方案中，本文的方法(例如，治疗前列腺癌，或治疗经典或非经典型先天性肾上腺增生)可以包括向受试者施用一种药剂，该药剂抵消与如本文所述的癸酸阿比特龙的施用相关的糖皮质激素的减少。在一些实施方案中，该方法可以包括向有此需要的受试者施用有效治疗一种或多种与肾上腺功能不全相关的症状，诸如急性应激、疲劳等的药剂。在一些具体实施方案中，该方法可以包括向受试者施用类固醇，诸如皮质类固醇。在一些实施方案中，该方法可以包括向受试者施用糖皮质激素。在一些具体实施方案中，该方法还包括向受试者施用泼尼松、泼尼松龙和/或甲基泼尼松龙。在一些具体实施方案中，该方法包括向受试者施用氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和/或地塞米松。在一些实施方案中，该方法还包括向受试者施用有效治疗皮质醇缺乏症的药剂，例如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和/或地塞米松。在任何此类实施方案中，可以经由相同或不同的施用途径，同时或以任何顺序依序地向受试者施用所述药剂。然而，在一些实施方案中，不需要糖皮质激素替代疗法(例如，施用糖皮质激素，例如氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙或地塞米松)。例如，糖皮质激素对于可能患有潜在病症的受试者(例如糖尿病患者)可能是禁忌的。在一些实施方案中，该方法的特征还可在于受试者未用糖皮质激素替代疗法进行治疗。在一些实施方案中，不使用选自氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松的药剂治疗受试者。在一些实施方案中，该方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利酮。例如，在本文的任何实施方案中，当不需要和/或不施用糖皮质激素替代疗法时，该方法可以包括向受试者施用盐皮质激素受体拮抗剂，例如依普利酮。在一些实施方案中，该方法用于治疗前列腺癌并且包括联合疗法，联合疗法进一步包括向受试者施用一种或多种附加疗法，例如，如本文在标题为前列腺癌的联合治疗的部分下所描述的。有用的附加疗法的非限制性实例还包括本文发明内容部分的[28]-[39]中描述的任何疗法。
在一些实施方案中，本文的方法的特征可在于每周一次或甚至更低频率的施用频率。通常，给药频率的范围可以从每周一次到每几个月一次，诸如从每周一次到每三个月一次，或从每周一次到每八周一次，诸如每月一次、每两个月一次或每三个月一次。在一些实施方案中，该方法包括每周一次、每两周一次、每三周一次、每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向受试者施用包含癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)。在一些实施方案中，该方法包括每两周一次、每月一次或一个月以上一次，例如每两个月一次或每三个月一次向受试者施用包含癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)。在一些实施方案中，每个剂量的给药量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg，或所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙。在一些实施方案中，每个剂量的癸酸阿比特龙的给药量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或所述数值之间的任何范围)受试者体重。在一些实施方案中，施用是经由肌内注射。在一些实施方案中，单剂量的施用提供了至少一周，例如至少两周，诸如至少三周、至少四周和最多六周或八周或更长时间段，诸如最多十周或更长时间段的治疗有效的阿比特龙血浆浓度。在一些实施方案中，单剂量的施用提供高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度(例如，介于约1ng/ml至约8ng/ml之间，或约2ng/ml或更高，约4ng/ml或更高，约5ng/ml或更高，或约8ng/ml或更高)，持续至少一周，例如至少两周，诸如至少3周、至少4周和最多6周或8周或更长时间段，诸如最多10周或更长时间段等。在一些实施方案中，所述施用提供高于1.0ng/ml的阿比特龙的稳态Cmin(例如，介于约1ng/ml至约8ng/ml，约2ng/ml或更高，约4ng/ml或更高，约5ng/ml或更高，或约8ng/ml或更高)。在一些实施方案中，所述施用提供的阿比特龙的单剂量或稳态Cmax介于约10ng/ml至约300ng/ml，诸如约5ng/ml、约10ng/ml、约15ng/ml、约20ng/ml、约30ng/ml、约50ng/ml、约60ng/ml、约100ng/ml、约150ng/ml、约160ng/ml或列举的介于所述值之间的任何范围，例如，约10-30ng/ml、约20-60ng/ml、约15-160ng/ml或约50-100ng/ml。在一些实施方案中，施用还可以在受试者组织中提供比施用后7天(即，自施用时间起168小时)阿比特龙血浆浓度高至少10倍的阿比特龙浓度，其中该组织选自肝、肺、睾丸、腹股沟淋巴、髂淋巴、肾上腺和前列腺。在一些实施方案中，可将癸酸阿比特龙制剂作为阿比特龙的唯一来源施用于有此需要的受试者。然而，在一些实施方案中，也可以将癸酸阿比特龙制剂作为另一种阿比特龙疗法的补充剂施用于有此需要的受试者。
在一些实施方案中，特别是在本文治疗前列腺癌的方法中，可以调整本文的癸酸阿比特龙的给药量和频率，使得施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。例如，在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以当在第一次施用癸酸阿比特龙后第15天测量时，在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以实现血清睾酮水平的持续降低，例如在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，可以调整本文癸酸阿比特龙的给药量和频率，使得施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)将血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。例如，在一些实施方案中，施用提供了有效量的阿比特龙，以在首次施用癸酸阿比特龙后第15天测量时，使血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)实现血清睾酮水平相对于基线持续降低例如50％或更多、75％或更多。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射，每周一次或一周以上一次，诸如每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向有此需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)施用癸酸阿比特龙(例如，本文中基本上纯的癸酸阿比特龙)，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙，或按受试者的体重，癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙经由肌内注射施用。在一些实施方案中，前列腺癌是CRPC或CSPC。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性CRPC或转移性CSPC。可以用该方法治疗的合适的前列腺癌还包括本文所述的任何前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是局限性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者未经历前列腺切除术。在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法包括联合疗法，联合疗法进一步包括向受试者施用一种或多种附加疗法，例如，如本文在标题为前列腺癌的联合治疗的部分下所描述的。例如，在一些实施方案中，用放射疗法治疗受试者。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射，每周一次或一周以上一次，诸如每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向有此需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)施用药物组合物，该药物组合物包含如本文所述(例如，本文所述的单位剂型的)癸酸阿比特龙(例如，本文中基本上纯的癸酸阿比特龙)，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙，或按受试者的体重，癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)。在一些实施方案中，该药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，前列腺癌是CRPC或CSPC。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性CRPC或转移性CSPC。可以用该方法治疗的合适的前列腺癌还包括本文所述的任何前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是局限性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者未经历前列腺切除术。在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法包括联合疗法，联合疗法进一步包括向受试者施用一种或多种附加疗法，例如，如本文在标题为前列腺癌的联合治疗的部分下所描述的。例如，在一些实施方案中，用放射疗法治疗受试者。有用的附加疗法的非限制性实例还包括本文发明内容部分的[28]-[39]中描述的任何疗法。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗前列腺癌的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射，每周一次或一周以上一次，诸如每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向有此需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)施用本文所述的单位剂型，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙，或按受试者的体重，癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)。在一些实施方案中，该单位剂型经由肌内注射施用。在一些实施方案中，前列腺癌是CRPC或CSPC。在一些实施方案中，前列腺癌是转移性CRPC或转移性CSPC。可以用该方法治疗的合适的前列腺癌还包括本文所述的任何前列腺癌。例如，在一些实施方案中，前列腺癌是局限性前列腺癌。在一些实施方案中，受试者未经历前列腺切除术。在一些实施方案中，治疗前列腺癌的方法包括联合疗法，联合疗法进一步包括向受试者施用一种或多种附加疗法，例如，如本文在标题为前列腺癌的联合治疗的部分下所描述的。例如，在一些实施方案中，用放射疗法治疗受试者。
在一些具体实例中，本公开提供了治疗性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)施用癸酸阿比特龙(例如，本文中基本上纯的癸酸阿比特龙)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约100mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg、或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙通过肌内注射施用。在一些实施方案中，性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是本文所述的前列腺癌。
在一些具体实例中，本公开提供了一种治疗局限性前列腺癌的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射，每周一次或一周以上一次，诸如每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向有此需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)施用癸酸阿比特龙(例如，本文中基本上纯的癸酸阿比特龙)，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙，或按受试者的体重，癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)，其中受试者尚未接受前列腺切除术。在一些实施方案中，癸酸阿比特龙通过肌内注射施用。在一些实施方案中，用放射疗法治疗受试者。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了治疗有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)中的乳腺癌的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，乳腺癌可以是分子大汗腺HER2阴性乳腺癌、转移性乳腺癌，例如ER+转移性乳腺癌、ER+和HER2阴性乳腺癌、AR+三阴性乳腺癌等。在一些实施方案中，该方法进一步包括向受试者施用芳香酶抑制剂，例如依西美坦。
在一些具体的实施方案中，本公开还提供了治疗有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)的21-羟化酶缺陷的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。
在一些具体的实施方案中，本公开还提供了将阿比特龙递送至有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，药物组合物通过肌内注射施用。在一些实施方案中，受试者患有激素依赖性良性或恶性病症、雄激素受体驱动的癌症、由于雄激素过量引起的综合征和/或由于糖皮质激素过量引起的综合征，例如皮质醇血症，例如，如本文所述。
在一些具体的实施方案中，本公开还提供了抑制有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)中CYP17A1活性的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，受试者患有性激素依赖性良性或恶性病症，例如，如本文所述。在一些实施方案中，受试者患有由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多引起的综合征，例如高皮质醇血症，例如，如本文所述。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了降低有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)中糖皮质激素(例如，皮质醇)水平的方法，本公开还提供了一种向有此需要的受试者递送阿比特龙的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的高皮质醇血症，例如库欣综合征或库欣病。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了降低有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)中雄激素(例如，睾酮和/或二氢睾酮)和/或雌激素水平的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，受试者患有由于雄激素过量引起的综合征，例如先天性肾上腺增生(例如，经典或非经典先天性肾上腺增生)、子宫内膜异位、多囊卵巢综合征、性早熟、多毛症等。在一些实施方案中，受试者患有来自雄激素和/或雌激素相关的癌症，例如前列腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，受试者患有雄激素受体驱动的癌症，例如本文所述的那些。
在一些具体实施方案中，本公开还提供了降低有需要的受试者(例如有需要的未去势的受试者)的血清睾酮水平的方法，该方法包括经由肌内注射、皮内注射或皮下注射向受试者施用包含本文所述的癸酸阿比特龙的药物组合物(例如，本文所述的单位剂型)，一周一次或一周以上一次，诸如一个月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每三个月一次，每个剂量为约50mg至约5000mg(例如，约100mg、约350mg、约500mg、约1000mg、约1500mg、约2000mg、约5000mg或介于所述值之间的任何范围)的癸酸阿比特龙或癸酸阿比特龙的每个剂量为约0.5mg/kg至约200mg/kg(例如，约0.5mg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约20mg/kg、约30mg/kg、约50mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约200mg/kg或介于所述值之间的任何范围)的受试者体重。在一些实施方案中，所述药物组合物经由肌内注射施用。在一些实施方案中，特别是当受试者被表征为患有前列腺癌时，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。例如，在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以当在第一次施用癸酸阿比特龙后第15天测量时，在未去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中将血清睾酮水平降低至约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以实现血清睾酮水平的持续降低，例如在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)在未去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约50ng/dL或更低(例如，约40ng/dL或更低、约30ng/dL或更低、约20ng/dL或更低、约10ng/dL或更低等)，或在已去势的受试者中实现并维持血清睾酮水平在约1ng/dL或更低。在一些实施方案中，施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)将血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。例如，在一些实施方案中，施用提供了有效量的阿比特龙，以在首次施用癸酸阿比特龙后第15天测量时，使血清睾酮水平相对于基线降低50％或更多，优选75％或更多。在一些实施方案中，施用提供有效量的阿比特龙以在首次施用癸酸阿比特龙后15天内(例如，7天内、7-15天内等)实现血清睾酮水平相对于基线持续降低例如50％或更多、75％或更多。在一些实施方案中，受试者患有本文所述的性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。
在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或相反，癸酸阿比特龙可配制在药物组合物中，所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。在一些实施方案中，药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比范围为约2:1至约1:5(例如，约1:1至1:3，例如约1:2)。在一些实施方案中，该药物组合物的特征在于具有(1)小于0.1Pa*s的粘度，例如约0.05Ps*s或更低；(2)当使用21G、1.5英寸针测量时，滑动力为约1-10N，和/或当使用23号(或23G)、1.5英寸针测量时，滑动力约为2-15N，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时，滑动力约为30-150N；(3)当根据USP<788>和/或<789>测量时，不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒；和/或(4)小于100EU/ml，如根据USP<85>测量的小于25EU/ml的细菌内毒素。用于测量粘度和滑动力的方法是本领域已知的，其也在本文的实施例1中举例说明。本文引用的USP方法<788>、<789>和<85>应理解为此类方法的当前版本，这些方法也是本领域技术人员已知的。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或相反，否则癸酸阿比特龙可以配制在根据本文发明内容部分的[71]-[81]和[98]中任一项的药物组合物中。在本文所述的任何实施方案中，除非具体说明或相反，否则癸酸阿比特龙可以根据本文实施例2中所示的那些以每毫升为基础的成分配制在药物组合物中。
本文提供了用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症诸如前列腺癌的受试者的制剂、方法和试剂盒。还提供了制备可用于治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症(诸如前列腺癌)、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的综合征的受试者的制剂的方法。现在将详细参考代表性实施方案，附图中示出了各种实施方案的实例。
如本文所用，术语“受试者”意指但不限于需要或能够接受针对性激素依赖性良性或恶性病症诸如雄激素依赖性病症或雌激素依赖性病症(包括前列腺癌和乳腺癌)、雄激素受体驱动的癌症的化学疗法的动物或人，需要或能够接受针对由雄激素过多引起的非肿瘤综合征，诸如子宫内膜异位症、多囊卵巢综合征、先天性肾上腺增生(例如，经典或非经典型先天性肾上腺增生)、性早熟、多毛症等，和/或由糖皮质激素过多诸如高皮质醇血症引起的非肿瘤综合征，诸如库欣氏综合征或库欣氏病的治疗的动物或人。在优选的实施方案中，所述受试者是人类受试者。
如本文所用，术语“其他药物或药剂”(例如，当提到至少一种其他药物或药剂在至少一种阿比特龙前药制剂之前、同时和之后施用时)意指能够增强制剂的功效，减少制剂的不良副作用，或改善对特定病症的治疗的至少一种其他化合物、制剂、分子、生物制品等。可以使用此类“其他药物或药剂”的任何合适的施用途径，例如口服施用、肠胃外施用等。治疗患有性激素依赖性良性或恶性病症(诸如雄激素依赖性病症或雌激素依赖性病症)、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多综合征引起的综合征和/或由于糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起的综合征的领域中的技术人员将会知道并理解如何选择和使用此类“其他药物或药剂”以达到预期目的。
制剂可以任选地经由改良释放装置或方法施用。如本文所用，术语“改良释放”应理解为包括延迟释放、长期或延长释放、持续释放或靶向释放等。例如，在一些实施方案中，改良释放装置或方法可以进一步延长本公开的前药和制剂的阿比特龙的释放。在一些实施方案中，改良释放装置或方法还可以包括能够在其施用之后的一段时间而不是立即释放药剂或产品(例如，药物或生物制品)的任何装置或方法(并且可以包括，例如，植入物)。已经描述了各种改良释放装置(Stubbe等人,Pharm.Res.21:1732,2004)并且可以适用于代表性实施方案。本领域技术人员在考虑所有标准并代表受试者使用最佳判断后，无需过度实验即可鉴定和采用改良释放装置和方法。
实施方案的制剂和药剂以药理学或生理学可接受且有效的量施用以减少或消除例如在患有前列腺癌的受试者中前列腺肿瘤组织和异常或恶性前列腺细胞的存在。类似地，实施方案的制剂和药剂以预防或治疗有效量单独地或与其他治疗剂或治疗方式(例如，放射疗法和手术)组合施用，预防或治疗有效量应理解为满足预期的预防或治疗目的，并提供从施用此类制剂和药剂中可获得的益处的量。
如本文所用，术语“有效量”、“有效剂量”和“治疗性血浆浓度”意指但不限于能够治疗、延迟、减缓、抑制或消除病症、疾病或病状的发作、存在或进展的量、剂量或浓度。例如，“有效量”、“有效剂量”或“治疗性血浆浓度”能够减少或消除患有前列腺癌的受试者中前列腺肿瘤组织和异常或恶性前列腺细胞的存在，这足以治愈(部分或完全)疾病或预防病症、疾病或病状的发作或进一步传播。例如，制剂的有效量是指单独地或与其他治疗剂或治疗方式(例如，放疗和手术)组合施用以实现肿瘤负荷的临床显著降低的量。本领域技术人员将理解肿瘤负荷的临床显著降低(或性激素依赖性良性或恶性病症或本文所述的另一种病症或综合征的改善)在制剂施用后发生的时间。“有效量”、“有效剂量”或“治疗性血浆浓度”应理解为对受试者没有严重有害，并且在任何情况下，任何有害副作用都被益处超过的量、剂量或浓度。仅举例而言，阿比特龙前药制剂的有效量或剂量意指在肠胃外施用前药制剂之后能够在受试者中达到至少1ng/ml，例如至少1ng/ml、至少2ng/ml、至少4ng/ml或至少8ng/ml的阿比特龙血浆浓度的量，并且在施用后至少一周，例如至少两周(例如，四周、六周、八周或更多周)达到有效血浆浓度。
一般而言，用于施用根据本公开的制剂的剂量范围是产生所需效果的那些剂量范围。要施用的有用剂量将根据治疗受试者的年龄、体重和健康状况，施用模式、途径和计划，个体受试者的应答以及寻求用该制剂治疗的前列腺癌的类型或分期(或性激素依赖性良性或恶性病症或本文所述的另一种综合征或病症的严重程度)而变化。剂量也将随着原发性肿瘤的性质或严重程度和其他潜在病状、流行病学状况、其他活性化合物的伴随使用以及施用途径而变化。另外，剂量将由任何不良副作用诸如局部超敏反应、全身不良反应和免疫耐受的存在来决定。
本领域技术人员在考虑所有标准并代表患者使用最佳判断后，无需过度实验(例如，通过药代动力学研究)即可确定制剂(和其他药剂)的有效剂量(并且最常将视所利用的特定制剂而定)。要施用的剂量将取决于特定情况，但在任何情况下，该剂量是足以诱导针对性激素依赖性良性或恶性病症(诸如前列腺癌)、雄激素受体驱动的癌症、由雄激素过多引起的综合征和/或由糖皮质激素过多(诸如高皮质醇血症)引起的综合征的临床益处或其改善的量。
实施方案的制剂和药剂可以任选地与(或可以包括)一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂组合施用。制剂、施用技术、药物组合物、制备药物组合物的方法以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂是本领域已知的并且例如在“Remington:TheScience and Practice of Pharmacy”(原名“Remington’s Pharmaceutical Sciences,”University of the Sciences in Philadelphia,Lippincott,Williams&Wilkins,Philadelphia,Pa.(2005))中有描述，其公开内容特此通过引用并入。本领域技术人员可以使用已知的可注射的、生理上可接受的无菌溶液。为了制备用于肠胃外注射或输注的即用型溶液，可容易获得等渗水溶液，例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)或相应的血浆蛋白溶液。制剂可以作为冻干物或干燥制剂存在，冻干物或干燥制剂可以直接在使用前在无菌条件下用已知的可注射溶液重构，例如作为成套部件。另外，制剂可包括一种或多种可接受的载体(其可以包括例如溶剂、分散介质、包衣、佐剂、稳定剂、稀释剂、防腐剂、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收调节剂等。“稀释剂”可以包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、葡萄糖、乙醇、甘油等。等渗剂可包括氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖等。稳定剂包括白蛋白和乙二胺四乙酸的碱金属盐等。
可以采用任何合适的施用途径来为受试者提供有效量/剂量的根据代表性实施方案的制剂和药剂。药理学、免疫学、医学、肿瘤学等领域的技术人员无需过度实验即可容易地确定合适的施用途径。然而，预计所述制剂主要适于肠胃外施用，诸如经由肌内注射、皮内注射或皮下注射。
本文使用的缩写具有化学和生物领域内的常规含义。
标题和副标题仅出于方便和/或正式遵从性而使用，不限制主题技术，并且不与主题技术的描述的解释相关联。在各种实施方案中，在本主题公开的一个标题或一个副标题下描述的特征可以在各种实施方案中与在其他标题或副标题下描述的特征组合。此外，单个标题或单个副标题下的所有特征不一定在实施方案中一起使用。
如本文所用，修饰与本公开有关的量的术语“约”是指例如通过常规测试和处理；通过此类测试和处理中的错误；通过制造、来源或本公开中采用的成分/材料的纯度的差异等等，可发生的数值数量的变化。如本文所用，“约”特定值还包括特定值，例如，约10％包括10％。无论是否受术语“约”修饰，权利要求均包括所列举的数量的等效值。在一个实施方案中，术语“约”意指在报告数值的20％以内。
这也意味着要理解，本文中可变部分的具体实施方案可以与具有相同标识符的另一具体实施方案相同或不同。
以下更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据CAS版本的元素周期表，Handbook of Chemistry and Physics，第75版，内封面来鉴别化学元素，并且具体的官能团通常如本文所述那样定义。另外，有机化学的一般原理以及具体的官能部分和反应性描述于Thomas Sorrell，Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。本公开不旨在以任何方式受本文描述的取代基的示例性列表限制。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指直链或支链饱和脂族烃。在一些实施方案中，烷基可包括1至30个碳原子(即，C1-30烷基或可替代地表示为C1-C30烷基)或指定的碳原子数(即，C1烷基诸如甲基、C2烷基诸如乙基、C3烷基诸如丙基或异丙基等)。在一个实施方案中，烷基是直链C1-16烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-16烷基。需要清楚的是，当列出碳数范围时，其涵盖该范围内的每个单独的整数以及这些整数之间的子范围，如本领域技术人员将理解的。例如，本文中的“C7-16”涵盖C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C7–16、C7–15、C7–14、C7–13、C7–12、C7–11、C7–10、C7–9、C7–8、C8–16、C8–15、C8–14、C8–13、C8–12、C8–11、C8–10、C8–9、C9–16、C9–15、C9–14、C9–13、C9–12、C9–11、C9–10、C10–16、C10–15、C10–14、C10–13、C10–12、C10–11、C11–16、C11–15、C11–14、C11–13、C11–12、C12–16、C12–15、C12–14、C12–13、C13–16、C13–15、C13–14、C14–16、C14–15和C15–16。本文所述的其他范围例如“5至16之间的碳数”等应当类似地理解。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)环状脂肪烃，其含有一至三个具有三至十二个碳原子的环(即，C3-12环烷基)或指定的碳数。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-6环烷基。“环烷基”还包括环系，其中如上定义的环烷基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点处于环烷基环上，并且在此类情况下，碳数继续指定环烷基环系中的碳数。非限制性的示例性环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基、萘烷基、金刚烷基、环戊烯基和环己烯基。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个或多个(例如，1、2或3个)碳-碳双键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，烯基是C2-16烯基。
如本文所用，如独立使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含有一个或多个(例如，1、2或3个)碳-碳三键的直链或支链脂肪烃。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在一个实施方案中，炔基是C2-16炔基。
如本文所用，术语“本公开的阿比特龙前药”是指根据式I或式II的本文所述的任何化合物、阿比特龙前药的亲脂性酯、其同位素标记化合物(例如，富含氘的化合物)、其可能的立体异构体(包括非对映异构体、对映异构体和外消旋混合物)、其互变异构体、其构象异构体和/或其药学上可接受的盐(例如，酸加成盐，诸如盐酸盐)。本公开的前药的水合物和溶剂化物被认为是本公开的组合物，其中前药分别与水或溶剂缔合。本公开的一些前药还可以以各种多结晶形式或无定形形式存在。本文所述前药包括在生理条件下容易经历化学变化以提供活性阿比特龙的那些化合物。另外，前药可在离体环境中通过化学或生物化学方法转化。如本文所用，术语“本公开的阿比特龙前药制剂”是指包含本公开的任何一种或多种阿比特龙前药的任何药物组合物或制剂，例如，实施例2中制备的任何制剂。在本文所述的任何实施方案中，除非与上下文直接矛盾，否则本公开的阿比特龙前药可以是癸酸阿比特龙。在本文所述的任何实施方案中，除非与上下文直接矛盾，否则本公开的阿比特龙前药制剂可以是本文所述的包含癸酸阿比特龙的任何药物组合物。
本公开的阿比特龙前药可以以同位素标记的或富集的形式存在，其含有原子质量或质量数不同于自然界中发现最丰富的原子质量或质量数的一种或多种原子。同位素可以是放射性同位素或非放射性同位素。诸如氢、碳、氧和氮等原子的同位素包括但不限于2H、3H、13C、14C、15N和18O。含有这些和/或其他原子的其他同位素的化合物在本公开的范围内。
实线和虚线楔形键表示本领域惯用的立体化学。
下列实施例仅仅出于说明性目的提供，并且决不旨在限制所要求保护的主题的范围。
实施例1A.由癸酸大规模制备癸酸阿比特龙
向阿比特龙(381.9g，1.09mol)在二氯甲烷(3500mL)中的悬浮液中添加三乙胺(165g，1.64mol)和催化量的DMAP(13.35g，0.109mol)。将作为于二氯甲烷(500mL)中的溶液的癸酸(225g，1.31mol)添加到悬浮液，接着添加EDCI(293g，1.53mol)，然后将反应物在20-25℃下搅拌19小时。
然后添加10重量％NaH2PO4水溶液(4000mL)并将反应物搅拌20分钟。分离有机层并用10重量％NaH2PO4水溶液(2000mL)和盐水(2000mL)萃取。将有机层用乙腈(4750mL)进行溶剂交换并浓缩至3100g，保持浴温<40℃。用乙腈(900g)稀释悬浮液。通过过滤分离固体得到510g粗制癸酸阿比特龙。
在40℃下将510g粗制癸酸阿比特龙溶解在丙酮(4000mL)中。通过滤纸过滤溶液。将滤液转移至12L的3颈烧瓶，稀释至5100g并重新加热至40℃以形成溶液。将溶液缓慢冷却至20℃以形成悬浮液。将这用水(1020mL)稀释并在室温下搅拌过夜。过滤固体并用滤液冲洗烧瓶并转移至过滤漏斗。将湿滤饼转移至干燥盘并在真空烘箱中于40-45℃下干燥过夜以获得呈白色固体的457.1g(90％产率)，该固体的结晶形式指定为形式A。1H NMR(CDCl3,400MHz):dH 8.62(d,1H,J＝1.9Hz),8.31(dd,1H,J＝4.9,1.6Hz),7.64(dt,1H,J＝7.9,1.9Hz),7.21(ddd,1H,J＝8.0,4.9,0.8Hz),6.01-5.97(m,1H),5.44-5.40(m,1H),4.68-4.58(m,1H),2.39-2.23(m,3H),2.27(t,2H,J＝7.6Hz),2.12-2.00(m,3H),1.91-1.54(m,10H),1.49(dt,1H,J＝11.9,5.1Hz),1.35-1.23(m,12H),1.20-1.07(m,2H),1.08(s,3H),1.05(s,3H),0.88(t,3H,J＝6.8Hz)。元素分析，理论值(针对0.055％水分含量进行校正)：C，81.0％，H，9.8％，N，2.8％；实测值：C，81.1％，H，10.2％，N，2.8％。该固体的差示扫描量热法(DSC)图显示起始温度为约69.0℃的吸热峰，参见图2B。
使用HPLC方法确定在该实施例中获得的癸酸阿比特龙具有99.7重量％的纯度。对于HPLC分析，在甲醇中制备浓度为0.05mg/mL(用于测定分析)或5mg/mL(用于杂质分析)的癸酸阿比特龙样品。HPLC条件如下：HPLC柱：Halo C8(2.7um，100x 3.0mm)；进样量：5uL；柱温：40℃；样品温度：环境；检测：210nm；流动相：25mM乙酸铵，pH 8.0(MPA)和95/5乙腈/四氢呋喃(MPB)；流速：0.6ml/min；梯度：从65/35MPA/MPB开始，在35分钟内，达到100％ MPB，保持在100％ MPB到40分钟，在40.10分钟，恢复到65/35MPA/MPB，并保持在65/35MPA/MPB直到45分钟结束。
本实施例中获得的白色固体还通过X射线粉末衍射(XRPD)和差示扫描量热法(DSC)进行表征。XRPD是用Bruker的D8 Discover X-rat衍射仪，用Theta\theta垂直测角仪，使用Vantec-500作为检测器进行的。标准条件：电压40kV，电流40mA，辐射，Cu，温度，环境，X射线源出口狭缝尺寸，0.5mm针孔，鼻准直器，0.5mm，样品架，地面石英板。工作条件：检测器距离，30cm，Chi积分范围，4-40度2θ，计数时间，120秒/帧，帧数：3，θ1位置，4度，θ2位置，4度，帧宽度，12，扫描轴，耦合。使用的软件包括GADD软件，一般区域检测器衍射系统(General Area Detector Diffraction System)，版本4.1.50；和DIFFRAC.EVA，版本4.0。DSC是用TA仪器Q2000(Thermal Advantage V 5.0.0–合格)进行的，样品量为2-10mg，加热范围为25℃至250℃，加热速率为10℃/分钟。代表性的XRPD和DSC光谱示于图2A-2B中。还对该样品进行了热重分析(TGA)。TGA是用TA仪器TGA Q500(Thermal Advantage V5.2.5–合格)进行的，样品量为5-20mg，加热范围为25℃至150℃，加热速率为10℃/分钟。代表性的TGA迹线示于图2C中。
实施例1B.高纯度癸酸阿比特龙的制备
该实施例示出了纯化癸酸阿比特龙以除去残余钯的方法。用于该实施例的癸酸阿比特龙使用与实施例1A中所示类似的程序来制备。
在室温下将粗癸酸阿比特龙(7.17kg)溶解于丙酮(142kg)中。添加活性炭(1.43kg)并将所得浆料在室温下搅拌4小时。过滤混合物以除去活性炭并用丙酮(142kg)洗涤固体。合并的丙酮滤液通过在40℃下真空蒸馏浓缩。然后将含有约72L丙酮的浓缩滤液冷却至20℃并缓慢添加水(4.3kg)。将混合物在20℃下搅拌12小时并通过过滤收集癸酸阿比特龙。将产物用1:1丙酮/水(7.2kg)洗涤并在40℃下真空干燥，得到5.524kg纯癸酸阿比特龙(A型)。分析数据与实施例1A中描述的一致。获得的癸酸阿比特龙的代表性分析证书示于下表D中。使用HPLC方法1分析获得的癸酸阿比特龙的纯度，详情参见下面的实施例2。
表D.癸酸阿比特龙的规格和分析
注：nd＝未检测到。NT＝未测试。NMT＝不超过
粗癸酸阿比特龙含有130ppm Pd。仅用丙酮/水重结晶即可将Pd含量降低至120ppm。然而，通过使用本实施例中描述的方法，最终的癸酸阿比特龙可以被纯化至仅具有3.7ppm的Pd含量。
实施例1C.癸酸阿比特龙的多结晶形式物筛选
还对癸酸阿比特龙进行了多结晶形式物筛选研究。除了结晶形式A之外，如实施例1A所示，还鉴定出癸酸阿比特龙的另外两种多结晶形式物，即结晶形式B和结晶形式C。
通过在-15℃冷却结晶：将约30mg癸酸阿比特龙溶解在最小体积的溶剂中。如果样品未完全溶解，则在50℃下加热1小时。将样品放入冰箱中并在2天后过滤(如果可见沉淀物)。使用该结晶方法的结果如下表E1所示：
表E1.冷却结晶的结果
溶剂 外观 形式
乙醇 白色固体 B
二氯甲烷 * *
四氢呋喃 * *
二甲基甲酰胺 白色固体 A+B
乙酸乙酯 白色固体 B
DMA 白色固体 B
异丙醚 白色固体 A
丙酮 白色固体 A
1-丙醇 白色固体 A+B
氯仿 * *
三氟乙醇 * *
2-丁醇 白色固体 A+B
乙醚 白色固体 A
MTBE 白色固体 B
玉米油/苯甲醇(1:1) 溶剂冻结 *
苯甲醇 * *
2-丙醇 白色固体 B
庚烷 白色固体 B
甲苯 * *
甲醇 白色固体 B
2-丁酮 白色固体 A
乙腈 白色固体 A+B
*没有回收固体
从二元1:1溶剂混合物中蒸发：将约25mg癸酸阿比特龙溶解在约10mL总体积的溶剂中。样品在1psi氮气吹扫下蒸发。使用该结晶方法的结果如下表E2所示：
表E2.溶剂蒸发的结果
溶剂1 溶剂2 外观 形式
MTBE 氯仿 玻璃 -
MTBE 丙酮 玻璃 -
甲苯 庚烷 玻璃 -
甲苯 二恶烷 玻璃 -
二氯甲烷 二乙醚 玻璃 -
甲醇 THF 白色固体 A+B
甲醇 三氯甲烷 白色固体 A+B
乙酸乙酯 乙醇 玻璃 -
2-丁醇 庚烷 白色固体 B
2-丁酮 乙醇 白色固体 C
2-丁酮 乙腈 白色固体 B
乙腈 叔丁醇 白色固体 A+B
乙腈 2-丙醇 白色固体 A+B
1-丙醇 庚烷 玻璃 -
丙酮 氯仿 玻璃 -
反溶剂添加：将约25mg癸酸阿比特龙溶解在1-2mL溶剂中，然后添加2-4mL反溶剂。如果样品形成沉淀，则将其过滤。使用该结晶方法的结果如下表E3所示：
表E3.添加反溶剂的结果
溶剂 反溶剂 形式
二氯甲烷 ACN/水 *
四氢呋喃 水 *
乙醇 水 A+B
二恶烷 水 *
2-丁醇 水 *
1-丙醇 水 A
丙酮 水 *
DMA 水 *
氯仿乙腈 ACN/水 A
三氟乙醇 水 A
叔丁醇 水 A
二甲基甲酰胺 水 *
乙酸乙酯 ACN/水 A+B
玉米油/苯甲醇(1:1) ACN/水 *
苯甲醇 ACN/水 A+B
苯甲酸苄酯 ACN/水 *
2-丁酮 水 A
甲苯 ACN/水 *
甲醇 水 A+B
2-丙醇 水 A
*没有形成沉淀或没有回收足够的固体
从单一溶剂中进行溶剂重结晶：使用各种溶剂对癸酸阿比特龙进行重结晶。重结晶实验的规模约为2-10mL。通过在饱和温度下搅拌过量的癸酸阿比特龙与各种溶剂系统接触来制备饱和溶液。如果固体没有完全溶解在溶剂中，则通过过滤将母液与残余固体分离。然后将母液加热至饱和温度以上以溶解任何剩余的固体。然后将每种溶液的温度调节至生长温度，并引入受控的氮气剪切流以开始溶剂蒸发。表E4-E5总结了研究期间使用的溶剂基面板的重结晶条件。进行了XRD分析。
表E4：环境温度下单一溶剂系统快速蒸发实验的总结
溶剂 形式 溶剂 形式
二恶烷 A 2-丁醇 A
1-丙醇 A 乙酸异丙酯 A+C
甲基叔丁基醚 A 乙醇 A
异丙醚 A+C 水 *
叔丁醇 A 甲醇 A
氯仿 A 甲苯 A+C
丙酮 A 乙腈 A
乙酸乙酯 A 庚烷 A
硝基甲烷 A 2-丙醇 A+B
DMA A 2-丁酮 A
四氢呋喃 A 2-甲基四氢呋喃 A
二甲基甲酰胺 A
乙醚 A
*没有回收固体
表E5：55℃单一溶剂系统快速蒸发实验总结
溶剂 形式 溶剂 形式
乙酸乙酯 A DMA 玻璃
1-丙醇 玻璃 2-丙醇 A
乙醇 玻璃 乙腈 A
叔丁醇 A 2-丁酮 A
氯仿 A 庚烷 A
异丙醚 A 甲苯 A
2-丁醇 玻璃 甲醇 A
二恶烷 玻璃 水 *
四氢呋喃 A 2-甲基四氢呋喃 玻璃
二甲基甲酰胺 玻璃
*没有回收固体
非竞争性浆料实验：非竞争性浆料实验通过将结晶形式A的癸酸阿比特龙暴露于溶剂并在环境温度下搅拌所得悬浮液一周来进行。过滤固体并通过XRD分析以确定所得形式。本研究使用的溶剂包括：水、乙腈、异丙醚/乙腈(1:4)、2-丁醇/水(1:1)、1-丙醇/水(1:1)、叔丁醇/水(1:1)、乙醇/水(1:1)、THF/水(1:1)、丙酮/水(1:1)、二恶烷/水(1:1)、2-丁酮/水(1:1))、甲醇、DMF/水(1:1)、乙酸乙酯/水(1:1)和庚烷。根据其X射线散射行为，所有非竞争性浆料实验均未导致起始材料发生变化。
还进行了竞争性研究。竞争性浆液：约20mg癸酸阿比特龙悬浮于1-2mL溶剂中。将样品搅拌3天并过滤。竞争性研究的结果如下表E6所示：
表E6.竞争性浆料的结果
*没有回收固体——没有足够的材料且溶解度太高
形式的表征：通过粉末XRD分析由溶剂基重结晶板产生的固体。为了减轻优先晶粒效应，使用二维检测系统来收集所有XRD筛选数据。二维探测器沿着同心德拜锥体集成，有助于减少图案变化。如果圆锥环中出现亮点，则表明存在强烈的优选晶粒效应，这可能导致观察到的衍射图案发生相当大的变化，包括峰值强度的变化。基于散射行为的外观，癸酸阿比特龙的一些样品表现出优选的颗粒效应。
该分析的结果揭示该材料以至少3种主要多结晶形式物存在。观察到的形式被指定为形式A、B和C。
在基于衍射行为将数据分类为不同形式之后，研究每种形式以确定是否可以区分这些形式的其他性质。每种形式的表征首先是将每种形式的代表衍射数据与其他形式的衍射数据进行比较。随后通常进行NMR、DSC和TGA。
本研究中使用的初始材料是形式A，其与实施例1A中所示的代表性表征数据一致，还参见下面的汇总表E7。
结晶形式B在多种结晶实验中获得，特别是在低温(-10℃至-20℃)下进行的那些。这种形式的特征衍射行为显示在代表性的XRPD光谱中(图2D)。形式B的1H NMR谱显示没有有机杂质，与ADEC的预期结构一致。形式B的代表性DSC和TGA谱显示在图2E和图2F中。
通过从乙醇和2-丁酮的1:1混合物中蒸发获得结晶形式C。这种形式的特征衍射行为显示在代表性XRPD光谱中(图2G)。应该指出的是，从一个“纯”结晶形式C样品获得的衍射图在较高衍射角处与结晶形式A显示有显著重叠，因此可能含有一些结晶形式A。结晶形式C的1H NMR谱显示没有有机杂质，并且与ADEC的预期结构一致。结晶形式C的代表性DSC和TGA谱显示在图2H和图2I中。
下面的表E7总结了癸酸阿比特龙形式A、B和C的代表性分析。
表E7.癸酸阿比特龙(ADEC)A、B和C型的结果摘要。
*可能含有一些结晶形式A
多结晶形式物筛选重结晶实验产生结晶形式A、B、C或前述形式的混合物。根据非竞争性和竞争性浆料实验，结晶形式A预计在环境条件下是热力学稳定的形式。
实施例2.癸酸阿比特龙制剂的制备
将所需玉米油量的大约一半添加到合适的容器中(～1,750 ml)。称取所需量的苯甲醇(360 g)并添加到玉米油中。称取所需量的苯甲酸苄酯(720 g)并添加到玉米油中。将该混合物使用适当的混合器(例如，轴式混合器)混合最少10分钟或直到所有的苯甲醇和苯甲酸苄酯都在溶液中。称取适量的癸酸阿比特龙(720 g)并添加到玉米油/苯甲醇/苯甲酸苄酯的溶液中，并使用适当的混合器(例如，轴式混合器)混合至少30分钟或直到所有癸酸阿比特龙在溶液中。然后用玉米油将所得溶液稀释至其最终体积(3,600 ml)以制备具有以下给出的组成的溶液：
表1A.癸酸阿比特龙制剂的成分
*这是代表性批次大小并且该批次大小可根据所需药物的量而改变。
原料药分析：用于制备上述制剂的癸酸阿比特龙是从与实施例1A中描述的那些相似的方法获得的，除了没有重结晶步骤外。癸酸阿比特龙通常具有99重量％(如通过HPLC测量)或更高的纯度。典型批次的癸酸阿比特龙具有如图3所示的，使用HPLC方法1测得的质量。基于此，此类癸酸阿比特龙批次的指定纯度为约99.4重量％，通过以下方法计算：100％-(HPLC杂质％+Karl Fischer水分％+残留溶剂％)。用于测量癸酸阿比特龙纯度的HPLC方法可以是HPLC方法1：用尺寸为3.0x 100mm和粒度为2.7μm的先进材料技术Halo C8反相柱(Advanced Materials Technology Halo C8 reversed phase column)进行分离。线性梯度程序(20分钟)与流动相一起使用，该流动相由25mM乙酸铵水性缓冲液和甲醇与乙腈的混合物组成(参见下表1B中的梯度分布)。工作标准溶液和样品溶液在甲醇稀释剂中制备。典型进样体积为5μL且检测波长为210nm。
表1B.HPLC方法1的梯度分布
流动相A：在90％水、10％甲醇中的25mM乙酸铵
流动相B：在90％乙腈、10％甲醇中的25mM乙酸铵
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 50 50
20 5 95
25 5 95
25.1 50 50
30 50 50
在无菌条件下，然后使用标准泵系统(例如，蠕动泵)使溶液通过0.22微米的PVDF过滤器来灭菌最终溶液，并将其置于无菌小瓶(219个小瓶，15ml填充体积)中。将装满的小瓶用橡胶塞密封，然后加盖以确保最终产物的完整性。小瓶的填充体积和大小可以基于要制造的剂量而变化。
癸酸阿比特龙制剂的分析方法
使用反相高效液相色谱分析方法，HPLC方法2，进行癸酸阿比特龙制剂的测定、相关物质和通过保留时间的鉴定。HPLC方法2：用XBridge Shield RP18反相柱，使用4.6x100mm的尺寸和3.5μm的粒度进行分离。线性梯度程序(25分钟)与流动相一起使用，该流动相由40mM碳酸氢铵水性缓冲液和甲醇与乙腈的混合物组成(参见下表1C中的梯度曲线)。工作标准溶液和样品溶液在异丙醇稀释剂中制备。典型进样体积为10μL且检测波长为254nm。
表1C.HPLC方法2的梯度分布
流动相A：50:25:25 40mM碳酸氢铵缓冲液:MeOH:ACN
流动相B：50:50MeOH:ACN
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
25 0 100
35 0 100
35.1 100 0
40 100 0
]滑动力测定：分析方法是使用拉伸和压缩测试仪器(例如Lloyd压力机或同等仪器)进行的，该仪器带有250N称重传感器和Nexygen Plus材料测试软件。两个独立的注射器/针头配置用于分析测量(配置有23号(23G)1.5英寸薄壁精密滑动针的5-mL Luer-Lok注射器和配置有27号(27G)1.5英寸常规壁精密滑动针的5-mL Luer-Lok注射器。使用5mL样品量和恒定压缩率进行滑动力测量。
粘度：分析方法使用带有rSpace Rheometry软件的Malvern Kinexus Lab+粘度计仪器进行。为药物产品的粘度测量开发了以下参数：
·Bob几何形状：C25 DIN花键
·杯子几何形状：C25 DIN AL
·分析温度：20.0℃
·手动间隙：1.0mm
·剪切率：50s-1
·测试时间：1分钟
·采样间隔：15秒
颗粒：药物产品中的颗粒数目根据当前版本的USP<788>和/或<789>进行测量。
细菌内毒素：细菌内毒素测试是根据当前版本的USP<85>进行的。
分析结果
下表示出了使用上述方法的分析结果。
表2.癸酸阿比特龙制剂的代表性分析结果
相对保留时间为1.19的杂质被确定为
按照上面讨论的类似程序，还使用根据实施例1B制备的癸酸阿比特龙来制备具有浓度为约180mg/mL的癸酸阿比特龙的癸酸阿比特龙制剂。每毫升180mg/mL制剂的成分如下：癸酸阿比特龙，约180mg/mL；苯甲醇，约100mg/mL；苯甲酸苄酯，约200mg/mL；和玉米油，适量至1毫升。
还使用两种单独的注射器/针配置来测试180mg/mL癸酸阿比特龙制剂的滑动力(参见上面的制剂细节)：配置有23号(23G)1.5英寸的5-mL Luer-Lok薄壁精密滑针的注射器和配置有21号(21G)1.5英寸常规壁精密滑针的5-mL Luer-Lok的注射器。使用5-mL样本量和恒定压缩率进行滑动力测量。观察到的180mg/mL癸酸阿比特龙制剂的平均滑动力如下：3.2835(对于21G，1.5英寸针)和6.7863(对于23G，1.5英寸针)。滑动力测量也是使用3mL注射器的2-mL填充物进行的。在这些设置下，观察到的180mg/mL癸酸阿比特龙制剂的平均滑动力如下：1.0957(对于21G，1.5英寸针)和2.1481(对于23G，1.5英寸针)。
发现200mg/mL和180mg/mL癸酸阿比特龙制剂均在25℃/60％RH和40℃/75％RH下稳定储存至少3个月。
实施例3.癸酸阿比特龙在化学去势猴中的PK/PD研究
本研究在化学去势的性成熟雄性食蟹猴中比较单次口服灌胃剂量的醋酸阿比特龙与单次分子内注射癸酸阿比特龙。
用于本研究的测试材料示于下表3A中：
表3A.测试品的说明
本研究中的给药计划遵循下表3B中所示的那些：
表3B.给药计划描述
醋酸阿比特龙和癸酸阿比特龙的剂量水平基于前药，而不是阿比特龙的等效剂量，例如表中所示的10mg/kg癸酸阿比特龙剂量，如果表示为阿比特龙等效剂量，则为约6.9mg/kg。
对于10mg/kg、30mg/kg和100mg/kg剂量中的每一个而言，从单次肌内癸酸阿比特龙注射液获得的PK结果示于图4A和图4B(阿比特龙血浆浓度对比时间)以及下表(表4A-表4C，基于肌内注射后长达70天的时间段)：
表4A：从10mg/kg剂量观察到的阿比特龙血浆浓度分布
表4B：从30mg/kg剂量观察到的阿比特龙血浆浓度分布
表4C：从100mg/kg剂量观察到的阿比特龙血浆浓度分布
以上PK结果显示癸酸阿比特龙的生物利用度可以达到100％。此外，单次肌内施用提供长达98天或更长时间的长期阿比特龙血浆暴露。例如，即使在10mg/kg剂量下，阿比特龙在第70天的血浆中也是可测量的。对于30mg/kg和100mg/kg剂量中的每一个，第70天时阿比特龙的血浆浓度范围为1ng/mL至10ng/mL。
在该研究中还分析了孕酮、皮质醇、二氢睾酮和睾酮水平。如图5A、图5B、图5C和图5D所示，在单剂量肌内注射后，对于全部三个剂量而言实现了长持续时间的CYP17A1抑制(长达70天或更长时间)，正如通过孕酮水平的持续增加以及皮质醇、二氢睾酮和睾酮水平的降低所证明的那样。根据本实施例的计划施用地塞米松和醋酸甲泼尼龙的效果也显示在参见图5A、5B、5C和5D中。
在该实施例中从单次癸酸阿比特龙肌内注射观察到的PK/PD曲线进一步支持给药频率为每月一次或一个月以上一次，诸如每两个月一次或每3个月一次的给药方案。
实施例4.具有28天恢复期的癸酸阿比特龙在雄性食蟹猴中进行的为期13
周的肌内毒性研究
本实施例研究当在雄性食蟹猴中连续13周每两周一次肌内注射施用测试物品(癸酸阿比特龙)的潜在毒性，并评估任何发现的潜在可逆性。此外，还研究了癸酸阿比特龙和阿比特龙的毒代动力学特征(TK)，以及癸酸阿比特龙治疗分别对血清激素水平以及血浆和血清中促肾上腺皮质激素(ACTH)和黄体生成素(LH)水平的影响。
研究设计如下：
表5A.实验设计
“-”＝不适用。
a基于最近的体重测量。
测试系统/动物：性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴。测试材料的施用：在研究期间通过肌内注射每2周施用一次载体对照和测试物品，持续13周(第1、15、29、43、57和71天)。本实施例中使用的癸酸阿比特龙制剂的成分与实施例2所示的成分相同，并且含有玉米油、苯甲醇(10％w/v)和苯甲酸苄酯(20％w/v)。剂量水平为20、60或200mg/kg/剂，并分别以0.10、0.15和0.25mL/kg/部位的剂量体积施用。对照组以与治疗组相同的方式以0.25mL/kg/部位的剂量体积接受载体对照。
载体对照和测试制品制剂通过肌内推注施用至腰背的外轴肌肉中。将0和200mg/kg/剂的动物在4个剂量部位给药，将20mg/kg/剂的动物在1个剂量部位给药，将60mg/kg/剂量的动物在2个剂量部位给药。将针(23号，5/8英寸)垂直插入皮肤表面。记录每次剂量的注射部位的位置。此外，每个注射部位在针插入的确切部位上都标有一个大点，用于红斑和肿胀评估。每个注射部位至少每周一次且在尸检前进行标记。在给药前至少48小时将外轴肌肉上的皮肤剃去毛发。
个体剂量基于最近的体重。给药前将制剂在35℃(±5℃)下加热至少1小时。
用于LH分析(血清)的样品收集：通过股静脉从所有动物收集血液样品(约2.5mL)用于测定LH的血清浓度。除一处偏差外，动物在采血前禁食。
表5B.LH分析样本采集时间表
X＝收集样本
a所有样本均在06:00至07:00之间采集，在给药日，样本在给药前采集。
用于ACTH分析的样品收集(血浆)：通过股静脉从所有动物收集血液样品(约2.5mL)用于测定ACTH的血浆浓度。除一处偏差外，动物在采血前禁食。
表5C.ACTH分析样本采集时间表
X＝收集样本
a所有样本均在06:00至07:00之间采集，在给药日，样本在给药前采集。
用于类固醇激素分析(血清)的样品收集：通过股静脉从所有动物收集血液样品(约2.5mL)用于类固醇激素分析。在采血前将动物禁食。
表5D.类固醇激素分析样品采集时间表
X＝收集样本
a所有样本均在06:00至07:00之间采集，在给药日，样本在给药前采集。
使用模型独立方法分析来自癸酸阿比特龙治疗的动物的个体癸酸阿比特龙和阿比特龙血浆浓度时间曲线。在第1、29和71天获得每只动物的毒代动力学参数。将低于定量下限的浓度(癸酸阿比特龙和阿比特龙的LLOQ＝0.5ng/mL)设置为0以进行毒代动力学分析。在第29天从一只动物的定时采集允许窗口之外采集单个144小时样品，并且该时间点的实际时间用于毒代动力学数据分析。标称时间用于图形表示和浓度表生成。对于每只动物，确定以下毒代动力学参数：最大观察到的血浆浓度(Cmax)、最大观察到的血浆浓度的时间(Tmax)和血浆浓度-时间曲线下面积(AUC)。对于具有至少3个连续可定量浓度的所有动物，通过线性梯形方法计算从时间0到336小时的AUC(AUC0-336hr)和从时间0到最终可定量样品的时间的AUC(AUCTlast)。
本研究评估了以下参数和终点：死亡率、临床体征、体重、体重增加、眼科和心电图检查、临床病理学参数(血液学、凝血、临床化学和尿液分析)、LH和ACTH分析、毒代动力学参数、大体尸检结果、器官重量和组织病理学检查。使用组间比较(一般方差分析)进行统计分析。
结果：
所有动物均存活至预定的尸检。
非不利的癸酸阿比特龙相关的临床观察包括注射部位处的肿胀和/或结节。没有其他临床或兽医观察结果与测试物品相关。
在施用测试物品的所有组中均注意到非不利的癸酸阿比特龙体重减轻。体重减轻不被认为是不利的，因为这是测试物品的预期药理作用。
癸酸阿比特龙施用对眼科发现或定性或定量ECG参数没有影响。
向食蟹猴施用癸酸阿比特龙的剂量≥20mg/kg/天时，雄性的白蛋白浓度会出现最小程度的降低，而雄性个体在20和200mg/kg/天的剂量下，球蛋白浓度会出现最小至轻度的增加，这可能与以下因素有关：与注射部位炎症和/或肺部轻度至中度炎症相关的急性期反应。200mg/kg/剂量的雄性红细胞分布宽度(RDW)也有最小的增加，平均红细胞体积(MCV)和平均红细胞血红蛋白(MCH)也有最小的减少，这表明红细胞大小的变异性增加，红细胞大小总体减少。在恢复阶段结束时，白蛋白和球蛋白的变化显示出受影响雄性的消退趋势，并持续到恢复阶段；RDW、MCV和MCH的变化以相似的幅度持续。
在施用癸酸阿比特龙后，雄性中ACTH浓度在≥20mg/kg/剂量时也增加。ACTH浓度的增加可能是对测试品相关的雄激素产生抑制的补偿反应。服用癸酸阿比特龙后，对LH浓度没有明显影响。
施用癸酸阿比特龙后对促肾上腺皮质激素(ACTH)的影响详述于表6A中。
表6A.癸酸阿比特龙对ACTH的相关影响
M＝雄性F＝雌性
数值表示治疗组平均值相对于治疗前(第-1天)平均值的倍数变化。
*平均值与对照平均值有统计差异，p<0.01。
ACTH——促肾上腺皮质激素。
施用癸酸阿比特龙后对LH的影响详述于表6B中：
表6B.癸酸阿比特龙对LH的相关影响
AbiDec(mg/kg) N 第1天 第8天 第15天 第78天 第85天
0 6 4.25 7.33 7.90 8.69 8.63
20 4 1.67 1.67 1.67 5.67 3.12
60 4 2.23 2.78 2.73 7.12 7.07
200 6 1.67 1.98 2.33 5.04 5.27
平均癸酸阿比特龙血浆毒代动力学参数和阿比特龙血浆毒代动力学参数提供于下表6C和6D中。
表6C.雄性猴每两周肌内注射20、60和200mg/kg癸酸阿比特龙后第1、29和71天的毒代动力学参数
aAUC在给药后14天内测量。
表6D.雄性猴每两周肌内注射20、60和200mg/kg癸酸阿比特龙后第1、29和71天的阿比特龙毒代动力学参数
aAUC在给药后14天内测量
IM施用癸酸阿比特龙后，如通过Cmax和AUC测量的，阿比特龙的血浆暴露低于在食蟹猴中用醋酸阿比特龙进行的毒理学研究中达到的水平。施用癸酸阿比特龙后，观察到由于CYP17对肾上腺和乳腺、雄性生殖器官和胸腺的有效抑制而产生预期的药理介导作用，其性质与口服醋酸阿比特龙诱导的作用相似。然而，用癸酸阿比特龙治疗没有产生与给猴子口服醋酸阿比特龙相关的不良肝脏影响的证据，临床病理学和组织病理学中没有发现证据证明了这一点。
在性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴中施用癸酸阿比特龙，导致循环雄激素水平的有效降低，其表现出剂量依赖性，并且在200mg/kg/剂动物中睾酮持续到第85天。癸酸阿比特龙对测量的其他类固醇的循环水平具有可预测的影响。参见图6A-6D。一般来说，CYP17羟化酶/裂解酶“上游”的类固醇(孕酮、盐皮质激素)表现出血清浓度升高；CYP17酶“下游”的类固醇(糖皮质激素、雄激素)显示血清浓度降低。
表7A.癸酸阿比特龙给药前后的血清类固醇浓度
CFB＝从基准值(第一天)的改变
表7B.癸酸阿比特龙给药前后的血清类固醇浓度
CFB＝从基准值(第一天)的改变
本研究证明在第1天初始施用AbiDec后第15天所有剂量组中血清雄激素浓度的有效抑制(表7A)。睾酮抑制似乎是剂量依赖的，其20、60和200mg/kg剂量组的第15天剂量组CFB分别为-87％、-95％和-96％。在200mg/kg剂量组中重复施用AbiDec后，血清睾酮浓度仍然受到抑制(与基线相比下降-87％)，但到第85天，两个较低剂量组的血清睾酮浓度恢复到基线。与睾酮浓度不同，评估的其他三种雄激素没有表现出如下现象：在第15天初次抑制后，在第85天回归基线。这在肾上腺雄激素脱氢表雄酮(DHEA)中最为明显，其在第15天和第85天仍在每个剂量组内被抑制。第85天，20和60mg/kg剂量组的雄烯二酮和二氢睾酮血清浓度确实增加，但仍分别比第1天低53-77％和61-69％。第15天后，两个较低剂量组中雄激素浓度的增加(主要是用睾酮观察到的)并不出人意料，因为动物没有接受化学去势或补充糖皮质激素，在CYP17抑制后，这两种药物都会分别抵消LH和ACTH增加的性腺和肾上腺驱动力。
响应AbiDec施用，孕酮预期增加，产生CYP17羟化酶的“上游”，并且皮质醇减少，产生CYP17羟化酶的“下游”(Conley和Bird，1997)。在高剂量AbiDec组中观察到最大的CFB，并且所有剂量组的变化通常维持到第85天。
CYP17羟化酶“上游”的17OH-孕酮和另外的类固醇浓度也呈现在表7B中。17OH-孕酮，在CYP17羟化酶之后、裂合酶之前产生，在第85天施用AbiDec后增加。在灵长类性腺中，17OH-孕酮可能会因CYP17裂合酶抑制而积累，因为它不容易转化为其他类固醇，如在肾上腺中所见(康利和伯德，1997)。关于盐皮质激素，皮质酮浓度随着施用AbiDec而增加，醛固酮和脱氧皮质酮浓度相应下降。这些变化也是预期的，因为CYP17羟化酶抑制伴随皮质酮升高抑制肾素-血管紧张素系统和随后的醛固酮下降(Ang等，2009)。
总体而言，在性腺完整、性成熟的雄性食蟹猴中施用AbiDec导致有效的循环雄激素减少，这似乎是剂量依赖性的并且在高剂量200mg/kg动物中睾酮持续到第85天。
每两周IM施用癸酸阿比特龙后，癸酸阿比特龙和阿比特龙的平均Cmax和AUC0-336小时值在第1、29和71天以近似剂量成比例的方式随着剂量的增加而增加。癸酸阿比特龙和阿比特龙的全身暴露量(AUC0-336小时)在重复施用癸酸阿比特龙后似乎没有持续变化。阿比特龙的全身暴露量比20mg/kg癸酸阿比特龙大约高1.8至2.7倍，比60mg/kg癸酸阿比特龙高2.2至3.9倍，并且与200mg/kg癸酸阿比特龙相似。
在临终尸检时，肌内注射癸酸阿比特龙在≥20mg/kg的睾丸、乳腺、肾上腺和肺中以及在≥60mg/kg的附睾、前列腺、精囊和胸腺中导致测试物品相关的显微发现。在所有剂量水平的注射部位和髂淋巴结处观察到载体(玉米油)相关的显微发现，包括最终尸检时的载体对照。
雄性生殖道中与测试物品相关的变化包括睾丸中最小至中度生殖细胞消耗和最小至轻度间质细胞肥大；管腔精子轻度至重度减少和/或附睾中生殖细胞碎片最小至轻度增加；轻度至中度前列腺萎缩；以及最小至轻度的精囊萎缩。雄性生殖道的相关肉眼观察结果包括200mg/kg剂量下单侧小睾丸的单一发病率。雄性生殖道的发现通常与绝对和相对睾丸、附睾和前列腺重量的减少相对应。在乳腺中，与测试物品相关的发现包括最小至轻度的小叶和/或导管增生。肺部发现有最小至中度的肉芽肿性炎症。肾上腺变化包括最小至中度皮质肥大。在200mg/kg剂量下观察到单次肉眼可见的双侧肾上腺增大。在胸腺中，与测试物品相关的变化包括淋巴细胞的最小至轻度增加。肾上腺和胸腺的发现与肾上腺和胸腺的绝对和相对重量增加相关。恢复期后，与测试物品相关的显微镜检查结果仍然存在。
载体(玉米油)相关的注射部位变化包括最小至显著的慢性炎症、最小至显著的纤维化、最小至中度的坏死、最小至中度的骨骼肌纤维变性/再生和/或最小至轻度的出血。区域(髂)淋巴结中与载体相关的微观变化包括轻微至中度肉芽肿性炎症。在恢复尸检中仍观察到与载体相关的微观变化。
基于该研究的结果，每两周肌内注射剂量水平为20、60和200mg/kg/剂的癸酸阿比特龙具有良好的耐受性。没有注意到与测试物品相关的兽医观察、眼科发现或心电图影响。非不良试验品相关发现包括注射部位的临床观察、体重减轻以及临床化学和血液学相关的变化，这些变化被记录为剂量部位组织反应的一部分。200mg/kg/剂的病理结果超过最高非严重毒性剂量。因此，本研究中最高非严重毒性剂量为60mg/kg/剂。
实施例5.在大鼠单次静脉内或肌内注射后，癸酸阿比特龙与癸酸阿比特龙的组织摄取对比研究/>
本研究的目的是收集组织样品以测定癸酸阿比特龙和静脉内(IV)和肌肉内(IM；仅癸酸阿比特龙)注射后阿比特龙的摄取。此外，还评估了血液类固醇水平。
测试系统/动物：大鼠，品系，Charles RiverLaboratories，Inc.用于癸酸阿比特龙IM注射剂的测试物品：200mg/ml在含有10％(w/v)苯甲醇和20％(w/v)苯甲酸苄酯的玉米油中。癸酸阿比特龙IV注射液测试物品：0.385mg/ml40％的HP-β-CD/25mM磷酸钠溶液(pH7.4)。阿比特龙IV注射测试物品：0.405mg/mL 40％的HP-β-CD/25mM磷酸钠溶液(pH7.4)。IM注射载体：含10％(w/v)苯甲醇和20％(w/v)苯甲酸苄酯的玉米油。实验设计如下表8A所示。该研究遵循下述方案。
表8A.实验设计：
IM＝肌肉注射；IV＝静脉注射
a基于最近的体重测量
b动物将在13部分列出的时间进行定时尸检(4动物/性别/组)
对于肌内注射，测试物品和载体将在第1天作为单一肌内剂量给予第1组和第3组的动物一次。剂量将通过推注肌内注射施用到后腿上的股二头肌中。给药前将测试物品在35℃(±5°)下加热至少1小时。个人剂量将基于最近的体重。
对于IV注射，测试物品将在第1天作为单次静脉推注给予第2组和第4组的动物。测试物品将通过尾静脉作为推注静脉注射(少于2分钟)。个人剂量将基于最近的体重。
对于血清类固醇分析，根据以下方案在给药前和末期尸检时从每个研究组的动物收集血样。动物被指定进行72小时和168小时尸检，动物将在预定的血液采集之前禁食过夜。血浆样本将用于ACTH水平分析。血清样本将用于LH水平分析和类固醇水平分析。还将在不同时间点收集血浆样本并分析癸酸阿比特龙和阿比特龙。将收集代表性的组织样本并快速冷冻和分析。将收集肺、肝、肾上腺、前列腺、睾丸(样本1和2)和淋巴结组织。淋巴结引流给药部位：腹股沟(第1-4组)和髂骨(仅限第1组和第3组)。还将收集淋巴结、下颌和肠系膜淋巴结组织。将分析肝脏、肾上腺、前列腺、睾丸(样品1)和淋巴结冷冻样品中的癸酸阿比特龙和阿比特龙。下面的表8B显示了每组的样本收集和分析。
表8B.样品采集和分析
S＝给药前血浆样本(类固醇分析)，S*＝尸检时的血浆样本(类固醇分析)
A＝血浆样本(尸检时的阿比特龙和癸酸阿比特龙)
T＝尸检时的组织收集
结果：
阿比特龙和癸酸阿比特龙的血清类固醇水平和血浆浓度显示在图7A-7H中。如图所示，单次肌肉注射剂量的癸酸阿比特龙导致循环雄激素水平(雄烯二酮和睾酮)有效降低，并增加孕酮和皮质酮水平。
阿比特龙和癸酸阿比特龙血浆与组织浓度的比较(IV阿比特龙对比IV和IM癸酸阿比特龙)如下表所示：
表9.阿比特龙和癸酸阿比特龙的血浆和组织浓度
*括号中的值代表每组的组织浓度与血浆浓度的比率。
阿比特龙和癸酸阿比特龙的血浆和组织AUC的比较显示在图8A-8B中。
本公开中引用的每个参考文献均以其各自的整体并入本文。
关于描述为某一个属的本公开的方面，所有个体物种均单独地视为本公开的独立方面。如果将本公开的方面描述为“包含”某一特征，则将实施方案也设想为“由”或“基本上由”该特征组成。
本文描述的所有各个方面、实施方案和选项可以在任何和所有变型中组合。
现在已经描述了本发明的几个实施方案，对于本领域技术人员来说显而易见的是，前述内容仅是说明性的而非限制性的，仅通过实例的方式呈现。许多修改和其他实施方案都在本领域普通技术人员的范围内，并且被设想为落入本发明及其任何等效方案的范围内。可以理解，本发明的变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且本发明旨在包括那些替代方案。此外，由于本领域技术人员很容易想到许多修改，因此不希望将本发明限于所说明和描述的确切构造和操作，因此，可以采取所有合适的修改和等效方案，从而落入本发明的范围内。

Claims (99)

1.一种治疗有需要的未去势的受试者的性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者肠胃外施用治疗有效量的包含阿比特龙前药(例如，阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素激动剂和/或拮抗剂治疗所述受试者。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。
4.根据权利要求1或3所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述受试者不用糖皮质激素替代疗法进行治疗。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。
11.根据权利要求9或10所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。
19.根据权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性胶质母细胞瘤。
21.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，其中所述性激素依赖性或雄激素受体驱动的癌症是前列腺癌。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势敏感性前列腺癌、非转移性去势抵抗性前列腺癌或转移性去势抵抗性前列腺癌。
24.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是新诊断的高危转移性激素敏感性前列腺癌。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性CRPC(mCRPC)，其中所述受试者在雄激素剥夺疗法失败后无症状或有轻度症状，其中化疗尚无临床指征。
26.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是转移性CRPC(mCRPC)，其中所述受试者的疾病在基于紫杉烷的化疗方案例如基于多西他赛或基于卡巴他赛的化疗方案期间或之后进展。
27.根据权利要求21所述的方法，其中所述前列腺癌是难治性前列腺癌。
28.根据权利要求1-5和7-27中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的剂：氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙和地塞米松。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂，例如尼拉帕尼、卢卡帕尼、奥拉帕尼、他拉唑帕尼、维利帕尼和氟佐帕尼。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第1代雄激素受体拮抗剂，例如普克鲁胺、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、托匹鲁胺。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用第2代雄激素受体拮抗剂(例如，阿帕鲁胺、达洛鲁胺或恩杂鲁胺)。
32.根据权利要求1-31中任一项所述的方法，其还包括单独地或与一种或多种第1代或第2代雄激素受体拮抗剂组合，向所述受试者施用第3代雄激素受体拮抗剂(诸如N-端结构域抑制剂)或雄激素受体降解物分子。
33.根据权利要求1-32中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用化疗剂，诸如基于紫杉烷的化疗剂(例如，多西他赛、卡巴他赛、紫杉醇等)或基于铂的化疗剂(例如，顺铂、卡铂、奥沙利铂等)。
34.根据权利要求1-33中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用免疫疗法，诸如施用Sipuleucel-T、免疫检查点抑制剂(例如，抗PD-1抗体诸如派姆单抗或纳武单抗，或抗PD-L1抗体诸如阿维鲁单抗或阿特珠单抗)，或抗CTLA-4抗体(例如，伊匹单抗)等。
35.根据权利要求1-34中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用双特异性T细胞接合剂(BiTE)疗法，例如博纳吐单抗或索利托单抗。
36.根据权利要求1-35中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用激酶抑制剂，例如舒尼替尼、达沙替尼、卡博替尼、厄达替尼、多韦替尼、卡帕塞替尼、昂万塞替尼、伊帕曲替尼、阿芙罗替尼、阿塞替尼、阿波替尼、奥帕尼布等。
37.根据权利要求1-36中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用骨保护剂(例如，地舒单抗、唑来膦酸)，并且其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌(例如，CRPC)伴骨转移。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用选自以下的治疗剂：1)抗IL23靶向单克隆抗体，例如替曲吉珠单抗；2)硒，诸如亚硒酸钠；3)EZH2抑制剂，例如CPI-1205、GSK2816126或他泽司他；4)CDK4/6抑制剂，例如帕博西尼、瑞博西尼、阿贝西尼；6)溴结构域和超末端结构域(BET)抑制剂，例如CCS1477、INCB057643、阿洛布雷西布、ZEN-3694或莫利布西布(GSK525762)；7)抗CD105抗体，例如TRC105或卡罗妥昔单抗；8)氯硝柳胺；9)A2A受体拮抗剂，例如AZD4635；10)PI3K抑制剂，例如AZD-8186、布帕利布或达托里昔布；11)另一非甾类CYP17A1抑制剂，例如塞维特罗内尔；12)抗孕激素，例如奥那司酮；13)纳维托克；14)HSP90抑制剂，例如奥来昔布(AT13387)；15)HSP27抑制剂，例如OGX-427；16)5-α-还原酶抑制剂，例如度他雄胺；17)二甲双胍；18)AMG-386；19)右美沙芬；20)茶碱；21)羟氯喹；和22)来那度胺。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法，其还包括向所述受试者施用一种或多种选自以下的激酶调节剂：FLT-3(FMS样酪氨酸激酶)抑制剂、AXL(anexelekto)抑制剂(例如，吉列替尼)、CDK(周期蛋白依赖性激酶)抑制剂(诸如CDK1、2、4、5、6、7或9抑制剂)、视网膜母细胞瘤(Rb)抑制剂、蛋白激酶B(AKT)抑制剂、SRC抑制剂、IkappaB激酶1(IKK1)抑制剂、PIM-1调节剂、Lemur酪氨酸激酶2(LMTK2)调节剂、Lyn抑制剂、Aurora A抑制剂、ANPK(A核蛋白激酶)抑制剂、细胞外信号调节激酶(ERK)调节剂、c-jun N-端激酶(JNK)调节剂、大MAP激酶(BMK)调节剂、p38丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)调节剂及其组合。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述药物组合物之前是未接受过化疗或未接受过激素疗法的。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的施用在所述受试者中提供有效量的阿比特龙以在首次施用所述阿比特龙前药后15天内实现血清睾酮水平持续降低至约50ng/dL或更低。
42.一种降低有需要的受试者的血清睾酮水平的方法，该方法包括向所述受试者肠胃外施用包含阿比特龙前药(例如阿比特龙亲脂性酯)的药物组合物，其中该施用提供了有效量的阿比特龙以在首次施用阿比特龙前药15天内实现(1)当所述受试者是未去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约50ng/dL或更低，或(2)当所述受试者是去势的受试者时血清睾酮水平持续降低至约1ng/dL或更低。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述受试者是未去势的受试者。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其中不用有效降低受试者血清睾酮水平的量的促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂治疗所述受试者。
45.根据权利要求42或43所述的方法，其中所述受试者不用选自布舍瑞林、亮丙瑞林、地洛瑞林、费替瑞林、组氨瑞林、戈那瑞林、醋酸兰瑞肽、戈舍瑞林、那法瑞林、培福瑞林和曲普瑞林的药物治疗。
46.根据权利要求42、43或45所述的方法，其中所述受试者不用选自阿巴瑞克、西曲瑞克、地加瑞克、加尼瑞克、恶拉戈利、林扎戈利克和瑞鲁戈利克的药物治疗。
47.根据权利要求42-46中任一项所述的方法，其中所述受试者对促性腺激素释放激素拮抗剂和/或激动剂敏感或不耐受。
48.根据权利要求42-47中任一项所述的方法，其中所述阿比特龙前药包括癸酸阿比特龙或其药学上可接受的盐，
49.根据权利要求42-48中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含所述阿比特龙前药和药学上可接受的载体。
50.根据权利要求49所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括药学上可接受的油以及任选地另外的药学上可接受的溶剂。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述药学上可接受的油包含甘油三酯(例如，长链和/或中链甘油三酯)，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包含醇、酯和/或酸溶剂。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述药学上可接受的油选自植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油和大豆油，并且所述另外的药学上可接受的溶剂如果存在，则包括苯甲醇、苯甲酸苄酯或其组合。
53.根据权利要求49-52中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
54.根据权利要求42-53中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
55.根据权利要求42-54中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
56.根据权利要求42-55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
57.根据权利要求42-56中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
58.根据权利要求42-57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
59.根据权利要求42-58中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有性激素依赖性癌症或雄激素受体驱动的癌症。
60.根据权利要求42-59中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有雄激素受体阳性唾液管癌或雄激素受体阳性多形性成胶质细胞瘤。
61.根据权利要求42-59中任一项所述的方法，其中所述受试者的特征在于患有前列腺癌。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述前列腺癌是局限性前列腺癌，例如高危局限性前列腺癌。
63.根据权利要求42-62中任一项所述的方法，其中所述受试者尚未经历前列腺切除术。
64.根据权利要求42-63中任一项所述的方法，其中所述受试者进一步用放射疗法进行治疗。
65.根据权利要求1-64中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肌内注射、皮内注射或皮下注射施用。
66.根据权利要求1-65中任一项所述的方法，其中每周一次或超过一周一次向所述受试者施用所述药物组合物。
67.根据权利要求1-66中任一项所述的方法，其中每月一次或超过一个月一次，诸如每两个月一次或每三个月一次向所述受试者施用所述药物组合物。
68.根据权利要求1-67中任一项所述的方法，其中所述药物组合物施用给进食或未进食的所述受试者。
69.根据权利要求1-68中任一项所述的方法，其中所述施用提供(a)高于1.0ng/ml的阿比特龙血浆浓度，从单剂量起持续至少两周的时间段；(b)介于约3ng/ml至约300ng/ml之间的阿比特龙的单剂量或稳态Cmax；或(c)(a)和(b)两者。
70.根据权利要求1-69中任一项所述的方法，其中所述受试者在施用所述阿比特龙前药之前患有肝损伤，例如中度至重度肝损伤(Child-Pugh B级或C级)。
71.一种药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：
72.根据权利要求71所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
73.根据权利要求71所述的药物组合物，其每毫升包含(a)碱性形式的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
74.根据权利要求71-73中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。
75.根据权利要求71-74中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙是基本上纯的，例如特征在于具有至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的重量纯度。
76.根据权利要求71-75中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：
77.根据权利要求71-75和98中任一项所述的药物组合物，其中所述癸酸阿比特龙的特征在于不具有可检测量的普拉甾酮癸酸乙酯。
78.根据权利要求71-77和98中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有小于0.1Pa*s的粘度，诸如约0.05Ps*s或更低。
79.根据权利要求71-78和98中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当使用21G、1.5英寸针测量时具有约1-10N的滑动力，和/或当使用23G、1.5英寸针测量时具有约2-15N的滑动力，和/或当使用27G、1.5英寸针测量时具有约30-150N的滑动力。
80.根据权利要求71-79和98中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于当根据USP<788>和/或<789>测量时具有不超过1000个尺寸为10μm或更大的颗粒，并且具有不超过300个尺寸为25μm或更大的颗粒。
81.根据权利要求71-80和98中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物的特征在于具有根据USP<85>测量的小于100EU/ml，诸如小于25EU/ml的细菌内毒素。
82.一种基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有小于50ppm的钯含量，其中癸酸阿比特龙具有以下结构：
83.根据权利要求82所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其具有小于10ppm的钯含量。
84.根据权利要求82或83所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计至少95％、优选至少98％、例如约98.5％、约99％、约99.5％或更高的纯度。
85.根据权利要求82-84中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其特征在于具有按重量计小于1％(例如，小于0.5重量％，例如小于0.3％、小于0.2％或小于0.1％)的普拉甾酮癸酸乙酯，所述普拉甾酮癸酸乙酯具有下式：
86.根据权利要求82-85中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其为结晶形式，例如结晶形式A。
87.根据权利要求82-86中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙，其符合表D中所示的规格。
88.一种用于制备药物组合物的方法，其包括a)将根据权利要求82-87中任一项所述的基本上纯的癸酸阿比特龙与药学上可接受的载体混合以形成混合物；和任选地b)对a)中形成的所述混合物进行灭菌。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含药学上可接受的油和任选的药学上可接受的溶剂。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述药学上可接受的油包括植物油、蓖麻油、玉米油、芝麻油、棉籽油、花生油、罂粟籽油、茶籽油或大豆油。
91.根据权利要求89或90所述的方法，其中所述任选的药学上可接受的溶剂包括苯甲醇或苯甲酸苄酯。
92.根据权利要求88-91中任一项所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括玉米油、苯甲醇和苯甲酸苄酯。
93.根据权利要求88-92中任一项所述的方法，其中所述癸酸阿比特龙以约50mg/mL至约300mg/mL的浓度存在。
94.根据权利要求88-93中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约120mg、约150mg、约180mg、约200mg或约250mg)；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
95.根据权利要求88-93中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约180mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
96.根据权利要求88-93中任一项所述的方法，其中所述药物组合物每毫升包含(a)碱性形式的基本上纯的癸酸阿比特龙，其量为约200mg；(b)苯甲醇，其量为约50mg至约150mg(例如，约75mg、约100mg或约125mg)；(c)苯甲酸苄酯，其量为约100mg至约300mg(例如，约100mg、约150mg、约200mg或约250mg)；和(d)玉米油，适量至1毫升。
97.根据权利要求88-96中任一项所述的方法，其中所述药物组合物包含苯甲醇和苯甲酸苄酯，并且所述药物组合物中苯甲醇比苯甲酸苄酯的重量比为约2:1至约1:5(例如约1:1至1:3，例如约1:2)。
98.根据权利要求88-97中任一项所述的方法产生的药物组合物。
99.根据权利要求1-70中任一项所述的方法，其中所述药物组合物选自权利要求71-81和98中的任一项。
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