JP2022523704A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[0001]本願は、その開示の全体を参照により本明細書に組み込む、2019年1月25日付で提出された特許出願PCT/CN2019/073112の利益を主張する。
参照による組込み
[0006]本明細書において言及される全ての刊行物および特許出願は、各個別の刊行物または特許出願が具体的にかつ個別に参照により組み込まれることを示すように、同程度に参照により本明細書に組み込まれる。
アンドロスタン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-5-エン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-4-エン-3-オン、
アンドロスタ-2-エン、
アンドロスタ-4-エン、
アンドロスタ-5-エン、
アンドロスタ-5,7-ジエン-3αまたは3β-オール、
アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-3,5-ジエン、
アンドロスタ-3,5-ジエン-3-オール、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
5α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-4-エン-3,11-ジオン、
6-フルオロアンドロスタ-4-エン-3-オン、および
アンドロスタン-4-エン-3,6-ジオン
からなる群から選択されるステロイドのA、BおよびC環の残基を表し、
その各々は、構造的に容認される場合、
3-エステルを形成すること
5,6位、6,7位、7,8位、9,11位および11,12位のいずれかに、1つまたは複数の炭素または炭素環二重結合を有すること
3-オキシムとして
3-メチレンとして
3-カルボキシレートとして
3-ニトリルとして
3-ニトロとして
3-デソキシ誘導体として
A、BまたはC環中に、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、C1~4-アルキル、トリフルオロ-メチル、C1~4-アルコキシ、C1~4-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置換基を有すること、
19-ノルとなること
の1つまたは複数となるようにさらに誘導体化することができ;
R1は、水素原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R3置換基の各々は、独立して、水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基もしくは2~5個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ基を表すか、もしくは一緒になってオキソもしくはメチレン基を表すか、またはR3基の一方およびR4は、一緒になって二重結合を表し、他方のR3基は水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または1~4個の炭素原子のアルキル基を表す);
(ii)少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド;および(iii)レシチンを含む医薬組成物が本明細書において記載される。一部の実施形態では、化合物は、11位および12位で飽和であり、置換されていない。一部の実施形態では、化合物は、17-(3-ピリジル)アンドロスタ-5,16-ジエン-3β-オール、17-(3-ピリジル)アンドロスタ-3,5,16-トリエン、17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン、17-(3-ピリジル)エストラ-1,3,5[10],16-テトラエン-3-オール、17-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタ-16-エン-3α-オール、17-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタ-16-エン-3-オン、17-(3-ピリジル)-アンドロスタ-4,16-ジエン-3,11-ジオン、17-(3-ピリジル)-アンドロスタ-3,5,16-トリエン-3-オール、6α-および6β-フルオロ-17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン、17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3,6-ジオン、3α-トリフルオロメチル-17-(3-ピリジル)アンドロスタ-16-エン-3β-オール、ならびにそれらの酸付加塩および3-エステルから選択される。一部の実施形態では、R1は水素である。一部の実施形態では、化合物は表2の化合物である。一部の実施形態では、化合物はアビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、アビラテロン酢酸エステルは、25mg~200mgの量で存在する。一部の実施形態では、アビラテロン酢酸エステルは、約50mg、約100mgまたは約150mgの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、11個よりも多い炭素原子を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、12、14、16、18、20、22または24個の炭素原子からなる。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸グリセリドは、1種類の脂肪酸グリセリドを含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸グリセリドは、少なくとも2つの異なる脂肪酸グリセリドを含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は、1種類の長鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は、少なくとも2つの異なる長鎖脂肪酸を含む。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は不飽和である。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は飽和である。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸またはセロチン酸である。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸は、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノエライジン酸、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、ステアリドン酸、パウリン酸、ゴンドイン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、ミード酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサテトラエン酸、ドコサヘキサエン酸またはネルボン酸である。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、100mg~約1000mgの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、約700mgの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、組成物の総重量の30%~95%を構成する。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、組成物の総重量の60%~80%を構成する。一部の実施形態では、レシチンに対する少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドの比は、1.5より大きい。一部の実施形態では、レシチンは、100mg~200mgの量で存在する。一部の実施形態では、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、オレイン酸である。一部の実施形態では、オレイン酸は、600mg~800mgの量で存在する。一部の実施形態では、アビラテロン酢酸エステル、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド、およびレシチンは、1:(4.66~14):(1~3)の重量比で存在し、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、オレイン酸である。一部の実施形態では、アビラテロン酢酸エステル、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド、およびレシチンは、約1:14:3、約1:7:1.5、または約1:4.66:1の重量比で存在し、少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドは、オレイン酸である。
定義
[0026]具体的に記載されるかまたは文脈から明らかでない限り、本明細書において使用される場合、数または数の範囲に関する「約」という用語は、記載された数およびその数+/-10%、または範囲について列挙された値について、列挙された下限の10%を下回るおよび列挙された上限の10%を超えることを意味すると理解される。
[0031]「ステロイド」という用語は、本明細書において、ステロイドBおよびC環を有するが、A環の全てもしくは一部が欠けている、例えば環が閉じていない(2位もしくは3位のC原子または両方が欠失している)、またはシクロペンタンもしくはシクロヘキサン環の形態をとる、任意の化合物を含む。該用語は、特にA環中に環炭素原子の代わりに環窒素原子を有するアザステロイド、例えば4-アザステロイドも含む。
脂質ベースの製剤のインビトロおよびインビボ評価
[0034]近年のレビューでは、脂質ベースの製剤についてのインビトロインビボ相関構築における進展が議論された(例えばFeeneyら、「50 years of oral lipid-based formulations: Provenance, progress and future perspectives」、Advanced Drug Delivery Reviews、2016年、101巻、167~194頁を参照されたい)。「Does in vitro LBF digestion data correlate with in vivo absorption?」と題されたこの記事の6.2節は、「製剤にインビトロの消化負荷試験(digestion challenge test)を行うことは、したがってより一般的となり、脂質担体が加水分解された後の薬物のGIの性質についていくらか推測することが可能となる」と述べている。該記事は、「製剤分散試験についての理論的根拠と一致して…水性相の薬物濃度を最大化すること(および薬物沈殿を最小化すること)は、油性製剤からのインビボの頑健な薬物吸収の傾向を最大化すると予測される。…消化試験は、したがって、インビボの良好な吸収の可能性が高い製剤を特定するための有用なスクリーニングツールを提供するが、他に有用な吸収をもたらすであろういくつかの製剤を除外することがある。」と続ける。この知識を考慮し、脂質製剤に関する当業者は、このアッセイを実行することに意欲をもち、不良な水性相薬物濃度を有する製剤が不良なインビボ吸収を必然的に有するかどうかが依然として不明であるため、次に水性相薬物濃度を最大化する製剤を優先的に選択するであろう。低い水性相薬物濃度を有するが、なお良好なインビボ吸収特性を有する製剤が、本明細書において記載される。一部の実施形態では、消化アッセイにおいて低い水性相薬物濃度を示すが、なお良好なインビボ吸収特性を示すアビラテロン酢酸エステル製剤が、本明細書において提供される。
医薬品有効成分(API)
[0035]本明細書において記載される様々な実施形態は、有効量の活性医薬剤(API)を含む組成物を対象とする。「活性医薬剤」、「API」、「薬物」、「医薬活性剤」、「生物活性剤」、「治療剤」および「活性剤」等は、互換的に使用することができ、有効量で投与される場合、身体に対する測定可能な有益な生理学的効果、例えば疾患または障害の処置における治療効果を有する物質、例えば化学化合物または複合体を指す。さらに、これらの用語が使用される場合、または特定の活性剤が具体的に名前または分類により特定される場合、そのような詳述は、活性剤それ自体、および薬学的に許容される、その薬理学的に活性な誘導体、または塩、薬学的に許容される塩、Nーオキシド、プロドラッグ、活性代謝物、異性体、断片、類似体、溶媒和物、水和物、放射性同位体等を制限されることなく含む、それらに有意に関連する化合物を含むことを意図することが理解される。
低親水性=高親油性=高logP=不良な吸収。
高親水性=低親油性=低logP=良好な吸収。
当業者は、十分に吸収される合理的な傾向を有するために、化合物のlogPが5.0未満でなければならないことを示唆する、リピンスキーのルールオブファイブに精通する。
と書かれる。解離定数は、H2Oを除去して、
[0041]塩基の共役酸の解離の平衡は、
解離定数は、H2Oを除去して、
Kaの対数値であるpKaは、酸または塩基の共役酸の強さ/弱さを表すために、より頻繁に使用される。
pKa=-log10(Ka)
[0042]pKaの値がより正になるにつれて、解離の程度はより小さくなり、酸はより弱くなる。一般的に、酸については:
pKa=-2~12→弱酸(水中でほぼ解離しないまたは部分的にのみ解離)
pKa<-2→強酸(水中で完全にまたはほぼ解離する)
一方、塩基については:
pKa<12→弱塩基(水中でほぼ解離しないまたは部分的にのみ解離)
pKa>12→強塩基(水中で完全にまたはほぼ解離する)
[0043]一部の実施形態では、本明細書において記載されるAPIは弱塩基である。一部の実施形態では、本明細書において記載されるAPIは弱塩基の官能基を含む。一部の実施形態では、本明細書において記載されるAPIは、3.0以上のpKaを有する。一部の実施形態では、APIは、3.5以上のpKaを有する。一部の実施形態では、APIは、4.0以上のpKaを有する。一部の実施形態では、APIは、4.5以上のpKaを有する。一部の実施形態では、APIは、5.0以上のpKaを有する。
アンドロスタン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-5-エン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-4-エン-3-オン、
アンドロスタ-2-エン、
アンドロスタ-4-エン、
アンドロスタ-5-エン、
アンドロスタ-5,7-ジエン-3αまたは3β-オール、
アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-3,5-ジエン、
アンドロスタ-3,5-ジエン-3-オール、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
5α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-4-エン-3,11-ジオン、
6-フルオロアンドロスタ-4-エン-3-オン、および
アンドロスタン-4-エン-3,6-ジオン
からなる群から選択されるステロイドのA、BおよびC環の残基を表し、
その各々は、構造的に容認される場合、
3-エステルを形成すること
5,6位、6,7位、7,8位、9,11位および11,12位のいずれかに、1つまたは複数の炭素または炭素環二重結合を有すること
3-オキシムとして
3-メチレンとして
3-カルボキシレートとして
3-ニトリルとして
3-ニトロとして
3-デソキシ誘導体として
A、BまたはC環中に、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、C1~4-アルキル、トリフルオロ-メチル、C1~4-アルコキシ、C1~4-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置換基を有すること、
19-ノルとなること
の1つまたは複数となるようにさらに誘導体化することができ;
R1は、水素原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R3置換基の各々は、独立して、水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基もしくは2~5個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ基を表すか、もしくは一緒になってオキソもしくはメチレン基を表すか、またはR3基の一方およびR4は、一緒になって二重結合を表し、他方のR3基は水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または1~4個の炭素原子のアルキル基を表す)
である。
[0058]式(II)の化合物の一部の実施形態では、化合物は表2から選択される。
長鎖脂肪酸および脂肪酸グリセリド
[0060]一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質および任意選択で抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、APIは3.5より大きいかまたは4より大きいclogP、4より大きいclogPを有するAPIの溶解度を有する溶媒、および経口吸収強化剤を有する。一部の実施形態では、溶媒は、脂肪酸、脂肪酸エステル、植物油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、エタノールおよびジエチレングリコールエーテルまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、溶媒は、脂肪酸、中鎖脂肪酸、グリセロール、ヒマシ油、エタノールおよびジエチレングリコールエーテルまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、溶媒は、脂肪酸、中鎖脂肪酸グリセリドまたはそれらの組合せである。一部の実施形態では、医薬組成物は、4より大きいclogPを有するAPI、および脂肪酸を含む。脂肪酸は、炭化水素鎖および末端カルボキシ(-COOH)基からなるカルボン酸である。炭化水素鎖は、飽和(炭素-炭素二重結合を含有しない)または、一価不飽和(1つの炭素-炭素二重結合を含有する)もしくは多価不飽和(1つを超える炭素-炭素二重結合を含有する)を含む不飽和であり得る。脂肪酸は、直鎖(または非分岐)炭素鎖である炭素鎖を含有することがあり、または分岐炭素鎖を含有することがある。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも12個の炭素原子を含むカルボン酸である。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも11個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも12個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも13個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも14個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも15個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも16個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも17個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも18個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも19個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも20個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、少なくとも16個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、16個の炭素原子を含む。一部の実施形態では、長鎖脂肪酸は、16個の炭素原子を含有する。直鎖飽和脂肪酸の例には、これらに限定されるものではないが、表3に列挙されるものが挙げられる。
界面活性剤
[0069]一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、界面活性剤および任意選択で抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、界面活性剤は、疎水基(通常炭化水素鎖)および親水基を含む化合物または化合物の混合物である。これらは、溶解度強化剤、バイオアベイラビリティー強化剤、安定性強化剤、抗酸化剤および乳化剤を含む1つまたは複数の役割を果たすことができる。界面活性剤についての当該技術分野における他の用語には、乳化剤(emulsifier)、乳化剤(emulsifying agent)、表面活性剤、湿潤剤、懸濁化剤等が挙げられる。界面活性剤の例には、これらに限定されるものではないが、リン脂質、脂肪酸のスクロースエステル、ステアリン酸ポリオキシル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、セスキオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリソルベート、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール Arlasolve、ポロキサマー、Labrafil、Labrasol、Tween 80等が挙げられる。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
抗酸化剤
[0080]本明細書において記載される組成物は、任意選択で抗酸化剤を含むことができる。一部の実施形態では、抗酸化剤は、組成物中のAPIおよび賦形剤の酸化および分解を減少させるために使用される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、クエン酸、システイン、没食子酸、グアヤク樹脂、メチオニン、リン酸、メタ重亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、セサモール、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、テルブテリルヒドロキノン、酒石酸、第三ブチルヒドロキノン、ビタミンE(トコフェロール)、チオグリセロール、チオグリコール酸またはそれらの組合せから選択される。一部の実施形態では、抗酸化剤は、ビタミンE、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールまたはそれらの組合せである。
他の添加剤
[0082]一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質ならびに任意選択で抗酸化剤および/または別の添加剤を含む。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。一部の実施形態では、医薬組成物中に慣習的に使用される他の添加剤を含むことができ、これらの添加剤は当業者に周知である。そのような添加剤には、これらに限定されるものではないが、抗接着剤(固着防止剤、滑剤、流動促進剤(flow promoter)、滑沢剤)(例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ヒュームドシリカ(Carbosil、Aerosil)、微粉化シリカ(Syloid番号FP244、Grace U.S.A.)、ポリエチレングリコール、界面活性剤、ワックス、ステアリン酸、ステアリン酸塩、ステアリン酸誘導体、デンプン、硬化植物油、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ロイシン、PEG-4000およびラウリル硫酸マグネシウム)抗凝固剤(例えば、アセチル化モノグリセリド)、消泡剤(例えば、長鎖アルコールおよびシリコーン誘導体)、抗酸化剤(例えば、BHT、BHA、没食子酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、4ヒドロキシメチル2,6-ジ-tert-ブチルフェノール、トコフェロール等)、結合剤(接着剤)、すなわち、粒子-粒子結合によって粉末化材料に粘着性の性質を与える薬剤(例えば、マトリックス結合剤(乾燥デンプン、乾燥糖)、フィルム結合剤(PVP、デンプンペースト、セルロース、ベントナイト、スクロース))、化学結合剤(例えば、ポリマー性セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース、HPC、HPMC等、糖シロップ剤、コーンシロップ剤、水溶性多糖(例えば、アカシア、トラガント、グアー、アルギネート等)、ゼラチン、ゼラチン加水分解物、寒天、スクロース、デキストロース、非セルロース結合剤(例えば、PVP、PEG、ビニルピロリドンコポリマー、アルファ化デンプン、ソルビトール、グルコース等)、緩衝剤、ここで酸は薬学的に許容される酸であり(例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭素酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラ-ブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸、尿酸等)、塩基は薬学的に許容される塩基である(例えば、アミノ酸、アミノ酸エステル、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ハイドロタルサイト、水酸化マグネシウムアルミニウム、ジイソプロピルエチルアミン、エタノールアミン、エチレンジアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリイソプロパノールアミン)、または酢酸、アクリル酸、アジピン酸、アルギン酸、アルカンスルホン酸、アミノ酸、アスコルビン酸、安息香酸、ホウ酸、酪酸、炭酸、クエン酸、脂肪酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、ヒドロキノスルホン酸、イソアスコルビン酸、乳酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、パラブロモフェニルスルホン酸、プロピオン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、タンニン酸、酒石酸、チオグリコール酸、トルエンスルホン酸および尿酸の薬学的に許容される塩、キレート剤(例えば、EDTAおよびEDTA塩)、凝固剤(例えば、アルギネート)着色料または不透明化剤(opaquant)(例えば、二酸化チタン、食用色素、レーキ、天然植物着色剤、酸化鉄、シリケート、スルフェート、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム)、冷却剤(例えばハロゲン化炭化水素(例えば、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、ジクロロメタン、フルオロトリクロロメタン)、ジエチルエーテルおよび液体窒素)凍結保護物質(例えば、トレハロース、ホスフェート、クエン酸、酒石酸、ゼラチン、デキストラン、マンニトール等)、希釈剤または充填剤(例えば、ラクトース、マンニトール、滑石、ステアリン酸マグネシウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、クエン酸、噴霧乾燥ラクトース、加水分解デンプン、直接圧縮可能なデンプン、微結晶セルロース、セルロース誘導体、ソルビトール、スクロース、スクロースベースの材料、硫酸カルシウム、第二リン酸カルシウムおよびデキストロース)、崩壊剤または超崩壊剤(super disintegrant)(例えば、クロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプン誘導体、クレー、ガム、セルロース、セルロース誘導体、アルギネート、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび微結晶セルロース)、水素結合剤(例えば、酸化マグネシウム)、芳香剤または減感剤(例えば、噴霧乾燥香料、精油およびエチルバニリン)、イオン交換樹脂(例えば、スチレン/ジビニルベンゼンコポリマー、および第4級アンモニウム化合物)、可塑剤(例えば、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル(例えば、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸アセチルトリブチル)、アセチル化モノグリセリド、グリセリン、トリアセチン、プロピレングリコール、フタル酸エステル(例えば、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル)、ヒマシ油、ソルビトールおよびジブチルセッケート(seccate))、保存剤(例えば、アスコルビン酸、ホウ酸、ソルビン酸、安息香酸、およびこれらの塩、パラベン、フェノール、ベンジルアルコール、および第4級アンモニウム化合物)、溶媒(例えば、アルコール、ケトン、エステル、塩素化炭化水素および水)天然甘味料(例えば、マルトース、スクロース、グルコース、ソルビトール、グリセリンおよびデキストリン)および人工甘味料(例えば、アスパルテーム、サッカリンおよびサッカリン塩)を含む甘味料、ならびに濃厚剤(粘度改変剤、増粘剤)、(例えば、糖、ポリビニルピロリドン、セルロース誘導体、ポリマーおよびアルギネート)が挙げられる。
添加剤はまた、タンパク質(例えば、コラーゲン、ゼラチン、ゼイン、グルテン、ムゼル(mussel)タンパク質、リポタンパク質)、炭水化物(例えば、アルギネート、カラギーナン、セルロース誘導体、ペクチン、デンプン、キトサン)、ガム(例えば、キサンタンガム、アラビアガム)、鯨ろう、天然または合成ワックス、カルナウバ(carnuaba)ろう、脂肪酸(例えば、ステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸)、脂肪アルコール、糖、シェラック、例えば糖(例えば、ラクトース、スクロース、デキストロース)またはデンプンをベースとするもの、多糖類ベースのポリマー(例えば、マルトデキストリンおよびマルトデキストリン誘導体、デキストレート(dextrate)、シクロデキストリンおよびシクロデキストリン誘導体)、セルロース誘導体ベースのポリマー(例えば、微結晶セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸セルロース、硝酸セルロース、酪酸酢酸セルロース、酢酸セルロース、トリメリト酸、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート)、無機物(例えば、リン酸二カルシウム、ヒドロキシアパタイト、リン酸三カルシウム、滑石およびチタニア)、ポリオール(例えば、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールポリエチレングリコールエステル)ならびにポリマー(例えば、アルギネート、ポリ(ラクチドコグリコリド)、ゼラチン、架橋ゼラチンおよび寒天-寒天)のような材料であることができる。
一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質および任意選択で吸着剤を含む。多数の吸着剤は固形、多孔性または超多孔性の吸着材料である。これらは、これらの構造中に無数のミクロまたはナノポアを含み、結果として、例えば500m2/gより大きい非常に大きな表面積となる。代表的な吸着剤には、制限されることなく、シリカ、活性炭、ケイ酸マグネシウムアルミニウムおよび珪藻土が挙げられる。さらなる一実施形態では、医薬組成物は、経口剤形、例えば錠剤またはカプセルである。
経口剤形
[0084]本医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸剤、ペレット、カプセル、液体を含有するカプセル、散剤、坐剤、エマルション、懸濁液の形態、または使用に好適な他の形態をとる。好ましい医薬組成物は、経口送達のために製剤化される。一部の実施形態では、薬学的に許容されるビヒクルは、カプセルである。カプセルは、硬カプセルまたは軟カプセル、ゼラチンで作製されたプッシュ-フィットカプセル、ならびにゼラチンおよび可塑剤(例えばグリセロールまたはソルビトール)で作製された軟質の密閉カプセルであり得る。一部の実施形態では、カプセルは、約1000mgの医薬組成物を含有する。一部の実施形態では、カプセルは、1000mg未満の医薬組成物を含有する。カプセルは、任意のサイズであることができる。標準サイズの例には、これらに限定されるものではないが、表5に列挙されるもの(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4および#5)が挙げられる。一実施形態では、医薬組成物は、硬カプセル中に充填された液体の剤形である。一実施形態では、医薬組成物は、軟カプセル中に充填された液体の剤形である。一部の実施形態では、医薬組成物は吸着剤を含む。一部の実施形態では、医薬組成物は、錠剤の剤形の吸着剤を含む。一実施形態では、医薬組成物は、多層錠の剤形である。一部の実施形態では、錠剤は、1、2、3、4またはそれを超える層を有する。一部の実施形態では、錠剤は、内核および外核を有する。例えば、参照により組み込まれる、Remington’s Pharmaceutical Sciences、1658~1659頁(Alfonso Gennaro編、Mack Publishing Company、Easton Pa.、第18版、1990年)を参照されたい。一部の実施形態では、本明細書において使用されるカプセルは、サイズ#00または#0である。
[0085]本明細書において記載される医薬組成物は、疾患の処置または予防のために投与することができる。疾患または障害を処置または予防するために使用する場合、医薬組成物は、単独で、または他の薬剤と組み合わせて投与または塗布することができる。医薬組成物はまた、単独で、他の医薬活性剤と組み合わせて投与または塗布することができる。そのような治療有効量の本発明の医薬組成物の処置を必要とする対象への投与による処置および予防の方法が、本明細書において提供される。対象は、動物、例えば哺乳動物、例えばヒトであることができる。一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質および任意選択で抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
条件
[0087]一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、アンドロゲン受容体活性の調節を必要とする対象において、アンドロゲン受容体活性を調節するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書において記載される医薬組成物は、親油性API、長鎖脂肪酸または長鎖脂肪酸グリセリド、リン脂質および任意選択で抗酸化剤を含む。一部の実施形態では、APIは、アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。一部の実施形態では、アビラテロンの薬学的に許容されるエステルは、アビラテロン酢酸エステルである。一部の実施形態では、APIは、表1もしくは表2に列挙されるもの、またはその薬学的に許容される塩である。
水性媒体中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0090]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な水性媒体(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表6に示す。
脂質(グリセリド)中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0091]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な脂質(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表7に示す。
脂肪酸中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0092]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な脂肪酸(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表8に示す。
界面活性剤中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0093]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な水性媒体(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表9に示す。
共溶媒中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0094]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な水性媒体(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表10に示す。
他の媒体中のアビラテロン酢酸エステルの溶解度
[0095]アビラテロン酢酸エステルを、10mLのガラスバイアル中、25℃で、撹拌しながら、様々な媒体(2~5mL)に添加した。さらなる溶解が観察できない場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。アビラテロン酢酸エステルが未だ溶解しているようである場合、懸濁液を、さらに24時間、25℃で撹拌した。このサイクルを、さらなる溶解が観察できなくなるまで繰り返した。懸濁液を次に遠心分離にかけ、上澄み液を精密濾過法により濾過した。濾液を希釈し、アビラテロン酢酸エステル含有量をHPLCにより決定した。溶解度を記録し、表11に示す。
アビラテロン酢酸エステルを含む組成物
[0096]アビラテロン酢酸エステルを含む様々な組成物を、アビラテロン酢酸エステルおよび任意選択で他の構成成分を指示通りに脂肪酸または脂肪酸グリセリド中に溶解し、結果として生じた溶液の一部をカプセル中にカプセル化することにより調製した。アビラテロン酢酸エステルを含む組成物を、以下のように調製した:
[0097]製剤F1:アビラテロン酢酸エステル(10g)をオレイン酸(70g)中に溶解し、800mgの結果として生じた混合物を、サイズ00#のカプセル中に封入した。
[0099]製剤F3:アビラテロン酢酸エステル(10g)をオクタン酸(50g)中に溶解し、800mgの結果として生じた混合物を、サイズ00#のカプセル中に封入した。
イヌにおけるZYTIGA(登録商標)の薬物動態
[00117]6匹のビーグル犬(雄3匹および雌3匹、Beijing Marshall Biotechnology Co.、Ltdから購入;平均体重6kg;平均年齢6ヶ月)に投与されたZYTIGA(登録商標)錠剤の薬物動態パラメーター。全てのイヌを投薬前12時間絶食させ(餌箱を取り除いた)、投薬前後2時間、飲水を取り除いた。各イヌに、2錠のZYTIGA(登録商標)錠剤(500mgのアビラテロン酢酸エステル)を経口で、投与中に50mLの水を伴って投与した。この試験を、3つの異なる機会において繰り返した。
AUC0-tを、台形法により算出した
AUC0-∞=AUC0-t+Ct/ke(式中、Ct=最終血漿濃度;ke=クリアランス速度定数)
[00119]試験を3連で実施し、結果を表14に示す。
イヌにおける製剤F1~F18の経口バイオアベイラビリティー
[00120]実施例7に記載されるように調製したアビラテロン酢酸エステル組成物のインビボの薬物動態特性(Tmax、Cmax、AUC)を、以下に記載するように、そのような組成物をビーグル犬に投与することにより調査した。
インビトロの消化アッセイ
[00121]インビトロ消化試験は、所望のインビボ吸収特性を有する製剤を特定するための有用なスクリーニングツールである。アッセイでは、脂質ベースの製剤を調査して、製剤の相の間の薬物の分布を明らかにする、すなわち(i)固形の沈殿物(「ペレット相」);(ii)水性ミセル相;および(iii)未消化/部分的に消化された油相(存在する場合)の間の薬物分配のパターンを決定する。水性相の薬物濃度を最大化すること(および薬物沈殿を最小化すること)は、脂質ベースの製剤からのインビボの薬物吸収を最大化すると予測され、すなわち、良好な消化後の可溶化をもたらす製剤は、典型的に良好なインビボの曝露をもたらすことが、一般的に理解される(例えばFeeneyら、「50 years of oral lipid-based formulations: Provenance, progress and future perspectives」、Advanced Drug Delivery Reviews、2016年、101巻、177~178頁を参照されたい)。
医薬組成物
[00124]表17に記載される組成物を、一般的に本明細書において記載される方法を使用して、以下の成分を含むように調製した。
Claims (66)
- a)4.0以上のオクタノール-水における算出logPを有する医薬品有効成分、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド;および
c)リン脂質
を含む医薬組成物。 - 前記医薬品有効成分が、4.5以上の算出logPを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬品有効成分が、5以上の算出logPを有する、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド中の前記医薬品有効成分の溶解度が、少なくとも25mg/mLである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リン脂質が、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルセリン、プラスマローゲン、スフィンゴミエリン、レシチンまたはホスファチジン酸である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リン脂質がレシチンの構成成分である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記レシチンが卵黄から単離される、請求項6に記載の医薬組成物。
- a)4.0以上のオクタノール-水における算出logP、および3.0以上のpKaを有する、弱塩基性官能基を有する医薬品有効成分、またはその薬学的に許容される塩;
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸;および
c)リン脂質
を含む、医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸がオレイン酸である、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記リン脂質がホスファチジルコリンである、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記リン脂質が約100mg~約200mgの量で存在する、請求項8に記載の医薬組成物。
- リン脂質が、前記組成物の総重量の10%~20%を構成する、請求項8に記載の医薬組成物。
- リン脂質が、前記組成物の総重量の14%~17%を構成する、請求項8に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸とリン脂質との重量比が1.5よりも大きい、請求項8に記載の医薬組成物。
- リン脂質が、80%よりも多いホスファチジルコリンを含む、請求項8に記載の医薬組成物。
- a)アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド;および
c)レシチン
を含む、医薬組成物。 - 前記アビラテロンの薬学的に許容されるエステルが、アビラテロン酢酸エステルである、請求項16に記載の医薬組成物。
- a)遊離塩基もしくは薬学的に許容される酸付加塩の形態の式(I)の化合物
アンドロスタン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-5-エン-3α-または3β-オール、
アンドロスタ-4-エン-3-オン、
アンドロスタ-2-エン、
アンドロスタ-4-エン、
アンドロスタ-5-エン、
アンドロスタ-5,7-ジエン-3αまたは3β-オール、
アンドロスタ-1,4-ジエン-3-オン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-3,5-ジエン、
アンドロスタ-3,5-ジエン-3-オール、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン、
エストラ-1,3,5[10]-トリエン-3-オール、
5α-アンドロスタン-3-オン、
アンドロスタ-4-エン-3,11-ジオン、
6-フルオロアンドロスタ-4-エン-3-オン、および
アンドロスタン-4-エン-3,6-ジオン
からなる群から選択されるステロイドのA、BおよびC環の残基を表し、
その各々は、構造的に容認される場合、
3-エステルを形成すること
5,6位、6,7位、7,8位、9,11位および11,12位のいずれかに、1つまたは複数の炭素または炭素環二重結合を有すること
3-オキシムとして
3-メチレンとして
3-カルボキシレートとして
3-ニトリルとして
3-ニトロとして
3-デソキシ誘導体として
A、BまたはC環中に、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロ、C1~4-アルキル、トリフルオロ-メチル、C1~4-アルコキシ、C1~4-アルカノイルオキシ、ベンゾイルオキシ、オキソ、メチレンまたはアルケニル置換基を有すること、
19-ノルとなること
の1つまたは複数となるようにさらに誘導体化することができ;
R1は、水素原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子または1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R3置換基の各々は、独立して、水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキルもしくはアルコキシ基、ヒドロキシ基もしくは2~5個の炭素原子のアルキルカルボニルオキシ基を表すか、もしくは一緒になってオキソもしくはメチレン基を表すか、またはR3基の一方およびR4は、一緒になって二重結合を表し、他方のR3基は水素原子もしくは1~4個の炭素原子のアルキル基を表し;
R2は、水素原子、ハロゲン原子、または1~4個の炭素原子のアルキル基を表す);
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド;および
c)レシチン
を含む、医薬組成物。 - 前記化合物が、11位および12位で飽和であり、置換されていない、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記化合物が、
17-(3-ピリジル)アンドロスタ-5,16-ジエン-3β-オール、
17-(3-ピリジル)アンドロスタ-3,5,16-トリエン、
17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン、
17-(3-ピリジル)エストラ-1,3,5[10],16-テトラエン-3-オール、
17-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタ-16-エン-3α-オール、
17-(3-ピリジル)-5α-アンドロスタ-16-エン-3-オン、
17-(3-ピリジル)-アンドロスタ-4,16-ジエン-3,11-ジオン、
17-(3-ピリジル)-アンドロスタ-3,5,16-トリエン-3-オール、
6α-および6β-フルオロ-17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3-オン、
17-(3-ピリジル)アンドロスタ-4,16-ジエン-3,6-ジオン、
3α-トリフルオロメチル-17-(3-ピリジル)アンドロスタ-16-エン-3β-オール、
ならびにそれらの酸付加塩および3-エステル
から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。 - R1が水素である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記化合物がアビラテロン酢酸エステルである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルが、25mg~200mgの量で存在する、請求項17または22に記載の医薬組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステルが、約50mg、約100mg、または約150mgの量で存在する、請求項17または22に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、11個よりも多い炭素原子を含む、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、12、14、16、18、20、22または24個の炭素原子からなる、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸グリセリドが1種類の脂肪酸グリセリドを含む、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸グリセリドが少なくとも2つの異なる脂肪酸グリセリドを含む、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が1種類の長鎖脂肪酸を含む、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が少なくとも2つの異なる長鎖脂肪酸を含む、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が不飽和である、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が飽和である、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸またはセロチン酸である、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸が、ミリストレイン酸、パルミトレイン酸、サピエン酸、オレイン酸、エライジン酸、バクセン酸、リノール酸、リノールエライジン酸、γ-リノレン酸、α-リノレン酸、ステアリドン酸、パウリン酸、ゴンドイン酸、ジホモ-γ-リノレン酸、ミード酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、エルカ酸、ドコサテトラエン酸、ドコサヘキサエン酸またはネルボン酸である、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、100mg~約1000mgの量で存在する、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、約700mgの量で存在する、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、前記組成物の総重量の30%~95%を構成する、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または前記少なくとも1つの脂肪酸グリセリドが、前記組成物の総重量の60%~80%を構成する、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記レシチンに対する前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドの比が1.5より大きい。請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記レシチンが100mg~200mgの量で存在する、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドがオレイン酸である、請求項16または18に記載の医薬組成物。
- 前記オレイン酸が600mg~800mgの量で存在する、請求項41に記載の医薬組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステル、前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド、および前記レシチンが、1:(4.66~14):(1~3)の重量比で存在し、前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドがオレイン酸である、請求項17または22に記載の医薬組成物。
- 前記アビラテロン酢酸エステル、前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド、および前記レシチンが、約1:14:3、約1:7:1.5、または約1:4.66:1の重量比で存在し、前記少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリドがオレイン酸である、請求項17または22に記載の医薬組成物。
- 抗酸化剤をさらに含む、請求項1から44のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤が、ビタミンE、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、パルミチン酸アスコルビル、テルブテリルヒドロキノンまたはそれらの組合せである、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤が、ブチルヒドロキシアニソールまたはブチルヒドロキシトルエンまたはそれらの組合せである、請求項45に記載の医薬組成物。
- 前記抗酸化剤が、前記組成物の総重量の1.5%未満の量で存在する、請求項45に記載の医薬組成物。
- 経口投与用に製剤化された、請求項1から48のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1日1回投薬のために製剤化された、請求項1から49のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 1日2回投薬のために製剤化された、請求項1から50のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アンドロゲン受容体活性を調節するための方法であって、アンドロゲン受容体活性を調節する必要のある対象に、請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与するステップを含む、方法。
- 前立腺がん、乳がん、卵巣がん、子宮体がん、膀胱がん、膵臓がん、肝細胞がん、腎臓がん、肝臓がん、唾液腺癌、脱毛、にきび、男性型多毛、卵巣嚢胞、多嚢胞性卵巣症候群、早発思春期、球脊髄性筋萎縮症または加齢黄斑変性症を処置するための方法であって、請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前記処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 前立腺がんを処置するための方法であって、請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物を、前立腺がんの処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 前記前立腺がんが、
去勢抵抗性前立腺がん;
転移性去勢抵抗性前立腺がん;
去勢再発性前立腺がん;
ハイリスク去勢感受性前立腺がん;
転移性ハイリスク去勢感受性前立腺がん;
ホルモン抵抗性前立腺がん;
ホルモン不応性前立腺がん;
アンドロゲン非依存性前立腺がん;
アンドロゲン遮断抵抗性前立腺がん;
アンドロゲン除去抵抗性前立腺がん;
アンドロゲン遮断非依存性前立腺がん;
抗アンドロゲン再発性前立腺がん;
既に過去にドセタキセルを含有する化学療法を受けた患者における転移性去勢抵抗性前立腺がん;
新規に診断されたハイリスク転移性ホルモン感受性前立腺がん(mHSPC);
アンドロゲン遮断療法の失敗後に無症状もしくは軽度の症状があり、化学療法が臨床的に未だ適応でない患者における転移性去勢抵抗性前立腺がん;および
ドセタキセルベースの化学療法レジメン中もしくはその後に疾患が進行した患者における転移性去勢抵抗性前立腺がん
の1つまたは複数から選択される、請求項54に記載の方法。 - グルココルチコイドを投与するステップをさらに含む、請求項52から55のいずれか一項に記載の方法。
- プレドニゾン、メチルプレドニゾン、プレドニゾロンまたはデキサメタゾンを投与するステップをさらに含む、請求項52から55のいずれか一項に記載の方法。
- 化学療法剤を投与するステップをさらに含む、請求項52から55のいずれか一項に記載の方法。
- 前立腺がんを処置するための方法であって、
a)約50mg~約250mgのアビラテロン酢酸エステル;
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸または少なくとも1つの脂肪酸グリセリド;
c)界面活性剤;および
d)任意選択で抗酸化剤
を含む医薬組成物を、前立腺がんの処置を必要とする対象に投与するステップを含み、
任意選択で、前記対象に投与されるアビラテロン酢酸エステルの総1日用量が、約1000mg未満である、方法。 - 前記対象に投与されるアビラテロン酢酸エステルの総1日用量が約500mg未満である、請求項59に記載の方法。
- 前記対象に投与されるアビラテロン酢酸エステルの総1日用量が約250mg未満である、請求項59に記載の方法。
- 医薬組成物を調製するための方法であって、
(a)医薬品有効成分、界面活性剤および任意選択で抗酸化剤を組み合わせるステップ;
(b)ステップ(a)の混合物を長鎖脂肪酸または脂肪酸グリセリド中に溶解するステップ;
(c)ステップ(b)の混合物をカプセル中に封入するステップ
を含む、方法。 - アンドロゲン受容体活性を調節するためまたは前立腺がんを処置するための医薬の調製における、請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む、キット。
- カプセルの形態に製剤化された、請求項1から51のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- a)アビラテロンまたはその薬学的に許容される塩もしくはエステル;および
b)少なくとも1つの長鎖脂肪酸、好ましくはオレイン酸
を含む、医薬組成物。
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