KR20070098855A - 지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물 - Google Patents

지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물 Download PDF

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Abstract

페노피브레이트 및 지방산 에스테르의 용매 시스템의 단위 투여 형태인 약제학적 조성물, 여기서 상기 페노피브레이트는 상기 용매 시스템에 실질적으로 용해된다.

Description

지방산 에스테르와 페노피브레이트의 안정한 조성물 {STABLE COMPOSITIONS OF FENOFIBRATE WITH FATTY ACID ESTERS}
본 출원은 2004년 12월 6일에 출원된 가출원 일련번호 제60/633,126호에 의한 우선권을 주장한다. 상기 가출원의 개시는 이로써 온전히 참조로서 삽입된다.
본 발명은 페노피브레이트(fenofibrate) 및 지방산 에스테르를 포함하는 안정한 페노피브레이트 조성물에 관한 것으로, 여기서 상기 페노피브레이트는 가용화된 것이다. 상기 조성물은 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesteremia), 혼합 이상지질혈증(mixed dyslipidemia), 혈관성 질환, 죽상경화질환(artherosclerotic disease) 및 관련 병태, 비만(obesity), 심혈관성 및 혈관성 사고의 예방 및 감소, 인슐린 내성, 공복(fasting) 글루코스 수치 및 식후(postprandial) 글루코스 수치의 감소를 갖는 대상의 치료, 및/또는 당뇨병 발생의 감소 및/또는 발병의 지연에 유용하다.
사람에서, 높은 수치의 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백(LDL), 및 아포지단백 B(apolipoprotein B (LDL-C에 대한 막 복합체))는 죽상동맥경화증(atherosclerosis)을 촉진한다. 또한, 이들 높은 수치들은 죽상동맥경화증의 발생에도 관련되는 고밀도 지단백(HDL), 및 아포지단백 A(HDL 운반 복합체)의 수치를 더 낮추도록 촉진한다. 심혈관성 이환률(morbidity) 및 사망률(mortality) 또한, 총 콜레스테롤 및 LDL의 수치에 정비례하여, 또한 HDL의 수치와는 반비례하여 다양하다.
피브레이트와 같은 작용제는 일반적으로 환자의 중성지방에 풍부한 지단백을 감소시키기 위해, HDL 콜레스테롤을 증가시키기 위해, 또한 죽종형성-치밀 LDL(atherogenic-dense LDL)을 감소시키기 위해 사용되어 왔다. 피브레이트는 또한 심근경색후(postmyocardial infarction, MI) 및 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia)의 및 고중성지방혈증(hepertriglycemia)의 성인 내인성 고지질혈증(hyperlipidemia)을 치료하기 위해 사용되어 왔다.
페노피브레이트, 또는 2-[4-(4-클로로벤조일)페녹시]-2-메틸-프로파논산, 1-메틸에틸에스테르는 혈액 내 중성지방 및 콜레스테롤 수치를 낮추는 그의 효능때문에 약용 활성 주성분(medicinal active principle)으로서 다년간 알려져 왔다. 하루에 40 ㎎ 내지 300 ㎎의 페노피브레이트로의 치료는 콜레스테롤혈증(cholesterolemia)의 20% 내지 25% 감소 및 중성지방혈증(triglyceridemia)의 40% 내지 50% 감소를 가능하게 한다.
그러나, 페노피브레이트는 물에서는 매우 난용성이며, 소화관에서의 그의 흡수가 제한된다. 활성 주성분의 미세화(micronization), 계면활성제의 첨가, 및 계면활성제와 페노피브레이트의 공동미세화(co-micronization)를 포함하여, 페노피브레이트의 가용화율을 증가시키기 위한 여러 시도가 이루어져왔다. 페노피브레이트의 가용화율을 증가시키기 위한 시도의 예는 미국 특허 제4,895,726호, 미국 특허 제6,074,670호, 미국 특허 제6,277,405호, 미국 특허 제6,589,552호 및 미국 특허 제6,652,881호에서 발견할 수 있으며, 상기 모든 특허의 내용은 참조로서 본원에 온전히 삽입된다.
미국 특허 제6,096,338호, 제6,267,985호, 제6,667,064호, 및 제6,720,001호, 미국 특허 출원 공개 제2003/0082215호 및 제2004/0052824호, WO99/29300, 및 WO2001/021154, 이들 문헌 모두의 내용은 참조로서 본원에 온전히 삽입되며, 페노브레이트와 같은 활성 성분과 중성지방 또는 소화가능한 오일을 함유하는 조성물, 담체 시스템 및 수중유(oil-in-water) 에멀젼을 개시한다. 페노피브레이트 및 지방산 에스테르의 특정 조합은 개시되지 않았다. 또한, 이들 조성물은 페노피브레이트를 가용화하기 위해 계면활성제를 요구한다. 예를 들어, 그 내용이 참조로서 본원에 온전히 삽입된 미국 특허 제6,284,268호는 수용액으로 희석하여 수중유 마이크로에멀젼 또는 에멀젼의 형성이 가능한 자기유화형 예비농축물(self-emulsifying preconcentrate) 약제학적 조성물을 나타낸다. 상기 특허는 오메가-3 지방산 오일 및 사이클로스포린 또는 페노피브레이트와 같은 난수용성 치료제를 기술한다. 그러나, 이 특허에서의 상기 제형은 자기유화형 조성물을 획득하기 위해 계면활성제와 같은 가용화제를 (일반적으로 용매시스템의 중량을 기초로 하여 50% w/w 초과하는) 다량 사용한다.
미국 특허 제5,645,856호 및 제6,096,338호는 소수성 약물의 인 비보 생물학적 이용 가능성(in vivo bioavailability)를 개선하기 위한 조성물 및 방법을 나타낸다. 상기 약물은 친수성 계면활성제를 함유한 소화 가능한 오일에 분산되거나 용해되어, 소화 가능한 오일의 인 비보 지질분해(lipolysis)를 실질적으로 억제한다. 상기 조성물은 또한 친수성 계면활성제의 억제 효과를 감소시킬 수 있는 친유성 계면활성제를 포함한다.
미국 특허 제5,827,536호는 경구 투여 후 개선된 생물학적 이용 가능성을 나타내는 가용성 페노피브레이트 약제학적 조제 제형을 개시한다. 상기 제형은 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르의 가용화제 내에 용액으로서의 페노피브레이트를 함유한다.
Nigon 등은 낮은 용량의 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)의 에스테롤의 혼합물로 충진된 스프레드(spread)의 소비(consumption)가, 심혈관 위험도가 높은 고콜레스테롤 환자에서 혈장 총 콜레스테롤 및 LDL-C 수치를 낮추는데 효과적임을 개시한다. Nigon 등, Clin. Chem. Lab. Med., 39(7):634-40 (2001). Nigon 등은 또한 피토스테롤(phytosterol) 에스테르로 충진된 스프레드의 소비 후, 피브레이트로 치료받은 환자의 소집단(subgroup)에서 혈장 총 콜레스테롤 및 LDL-C가 현저하게 낮아짐을 개시한다.
보다 최근에, Yeganeh 등은 피토스테롤 및 니아신의 식이 조합 또는 페노피브레이트가 apo EKO 마우스에서 지단백 프로파일 및 죽종형성(atherogenesis)에 영향을 주는 것을 개시하였다. Yeganeh 등, J. Nutritional Biochemistry 16:222-28(2005). 특히, 피토스테롤에 페노피브레이트를 첨가하는 것이 상승적으로(synergistically), 혈장 총 콜레스테롤 수치를 >50% 정도로 증가시키고, HDL 콜레스테롤 농도를 50% 정도로 감소시키는 것으로 나타났다. 피토스테롤에 페노피브 레이트를 조합한 것은 혈장 중성지방 수치에 효과를 나타내지 않는다. Yeganeh 등은 페노피브레이트를 취한 환자들은 피토스테롤이 충진된 식품으로부터 추가적인 이득을 얻지 못할 수도 있다고 결론지었다.
발명자들은 계면활성제 또는 다른 가용화제 또는 기술을 최소한으로 또는 전혀 사용하지 않고, 페노피브레이트가 지방산 에스테르에 완전히 용해되는 것을 우연히 발견했다. 대부분의 성분이 페노피브레이트 및 지방산 에스테르인 조성물은, 다량의 계면활성제 또는 다른 가용화제를 요구하는 통상의 조성물보다 더 작은 알약 또는 정제로 환자에게 더 많은 페노피브레이트를 전달하는 의미있는 이점을 가진다.
발명의 요약
본 발명의 한 양상은 페노피브레이트 및 지방산 에스테르의 조성물로서, 상기 페노피브레이트가 본질적으로 완전히 용해된 조성물을 나타낸다.
본 발명의 두번째 양상은 페노피브레이트를 가용화하기 위해 계면활성제 또는 다른 가용화제 또는 미세화와 같은 기술을 필요로 하지 않는, 지방산 에스테르 및 페노피브레이트의 조성물을 나타낸다.
본 발명의 세번째 양상은 페노피브레이트 및 지방산 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 나타낸다.
본 발명의 네번째 양상은 페노피브레이트 및 지방산 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 나타내며, 여기서 상기 지방산 C1 내지 C15 에스테르는 또한 "활성" 성분이다.
본 발명의 다섯번째 양상은 페노피브레이트 및 오메가-3, 오메가-5, 오메가-6, 오메가-7, 및 오메가-9 지방산의 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 나타낸다.
본 발명의 여섯번째 양상은 페노피브레이트 및 하나 이상의 스테롤 또는 스타놀(stanol)의 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 나타낸다.
본 발명의 일곱번째 양상은 페노피브레이트 및 지방산의 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 포함하는 경구 투여 형태(dasage form)를 나타낸다.
본 발명의 여덟번째 양상은 페노피브레이트 및 지방산의 C1 내지 C15 에스테르의 조성물을 투여함에 의한 질환의 치료를 나타낸다.
본 발명의 다른 신규한 특징 및 이점은 하기의 실시예 또는 본 발명의 실습에 의해 습득되어 당업자들에게 명백해질 것이다.
상기 페노피브레이트는, 페노피브레이트의 투여를 증가시킬 수 있는 지방산 에스테르 내에서 본질적으로 완전히 가용화된다. 본 발명에 따라, 적어도 90% w/w, 바람직하게는 적어도 95% w/w, 및 더욱 바람직하게는 적어도 98% w/w의 페노피브레이트는 지방산 에스테르 내에서 용해된다. 상기 투여 형태는 실온(약 23℃ 내지 27℃)에서 적어도 1개월, 바람직하게는 적어도 6개월, 더욱 바람직하게는 적어도 1년, 및 가장 바람직하게는 적어도 2년의 기간동안 안정하다. 출원인은 "안정한(stable)"을 이용하여, 가용화된 페노피브레이트가 임의의 감지 가능한 정도, 예를 들면, 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만의 양까지 용액에서 나오지 않음을 의미한다.
조합 생성물은 다량의 페노피브레이트 및 다량의 지방산 에스테르를 함께 포함하며 치료적으로 효과적이다. 본 발명은 또한 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 고콜레스테롤혈증(hypercholesteremia), 혼합 이상지질혈증(mixed dyslipidemia), 혈관성 질환, 죽상경화질환(artherosclerotic disease) 및 관련 병태, 비만(obesity), 심혈관성 및 혈관성 사고의 예방 및 감소, 인슐린 내성, 공복(fasting) 글루코스 수치 및 식후(postprandial) 글루코스 수치의 감소를 갖는 대상의 치료, 및/또는 당뇨병 발생의 감소 및/또는 발병의 지연에 대한 조합 생성물 내 페노피브레이트의 투여를 포함하는 신규한 치료 방법을 제공한다.
만약 상기 지방산 에스테르 자체가 "활성" 성분이라면, 모든 예상되는 조합의 효과 또는 둘 단독의 부가적인 효과에 비해 뛰어난 효과가 얻어진다. 따라서, 본 발명의 신규한 조합 생성물을 통해 다른 활성 성분과 함께 페노피브레이트가 조합된 치료는, 두 활성 성분의 감소된 용량으로 유효성이 유지되도록 하고 또는 표준 용량으로 유효성이 증진되도록 한다. 또한 더 낮은 용량의 결과로서 부작용은 잠재적으로 감소된다.
활성 성분의 조합을 사용하는 환자 치료에서의 증가된 약제학적 효과 때문에, 이들 활성 성분의 전형적인 용량은 더욱 효과적인 치료를 가능하게 한다. 다른 구체예에서, 효과적 치료를 여전히 유지하면서 상기 용량 및 수반되는 부작용은 감소될 수 있다. 세번째 구체예에서, 상기 감소된 부작용은 당업계에 알려진 통상적인 용량을 넘는 페노피브레이트의 양의 증가를 가능하게 한다. 바람직한 구체예는 300 ㎎ 이하, 바람직하게는 200 ㎎ 이하, 더욱 바람직하게는 160 ㎎ 이하, 한층 더욱 바람직하게는 140 ㎎ 이하, 가장 바람직하게는 130 ㎎ 이하의 페노피브레이트의 투여를 포함한다.
임의의 지방산 에스테르가 본 발명에서 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 지방산 에스테르의 산 부분이나 또는 알코올 부분은 C1 내지 C15 기, 바람직하게는 C1 내지 C6 기, 그리고 더욱 바람직하게는 C1 내지 C4 기로부터 선택된다. 다른 구체예에서, 상기 지방산 에스테르는 메틸 에스테르, n-프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, n-부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, sec-부틸 에스테르, 및 ter-부틸 에스테르로부터 선택된다. 바람직한 구체예에서, 상기 지방산 에스테르는 에틸 에스테르이다. 상기 에스테르는 직쇄상, 가지상, 포화, 불포화, 또는 다중불포화될 수 있고, 또한 할로, 에스테르, 에테르, 케토, 아미노, 니트릴, 카르복시, 이미노, 티오, 옥소, 시아노, 티오시아노, 및 니트로를 포함하는 작용기로 변형될 수 있다. 상기 알코올은 일차, 이차 또는 삼차 알코올이다.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 지방산 에스테르는 오메가-3, 오메가-5, 오메가-6, 오메가-7 및 오메가-9 지방산 에스테르와 같은 다른 "활성", 뿐만 아니라 이들의 유도체, 이들의 컨쥬게이트(예컨대, 각각 이로써 참조로 삽입된, Zaloga 등, 미국 특허 출원 공개 제2004/0254357호 및 Horrobin 등, 미국 특허 제6,245,811호 참조), 전구체 또는 염, 및 이들의 혼합물이 될 수 있다.
오메가-3 지방산들의 예는, 에이코사펜타에노산(eicosapentaenoic acid, EPA), 도코사헥사에노산(docosahexaenoic acid, DHA), 및 α-리놀렌산(α-linolenic acid)을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니며, 그들의 에스테르의 산(acid) 부분으로서 사용될 수 있다. 오메가-5 지방산들의 예는 미리스톨레산(myristoleic acid)을 포함하나 이에 한정되는 것이 아니다. 오메가-6 지방산들의 예는 리놀레산(linoleic acid), 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid), 디호모감마리놀렌산(dihomogammalinolenic acid, DGLA), 아라키돈산(arachidonic acid), 도코사디에노산(docosadienoic acid), 및 도코사테트라에노산(docosatetraenoic acid)을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 오메가-7 지방산들의 예는 팔미톨레산(palmitoleic acid), 헵타데세노산(heptadecenoic acid), 바센산(vaccenic acid), 및 루멘산(rumenic acid)을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다. 오메가-9 지방산들의 예는 올레산(oleic acid) 및 에이코세노산(eicosenoic acid)을 포함하나 여기에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 지방산 에스테르는 스테롤 또는 스타놀 에스테르와 같은 다른 "활성", 또는 약제학적으로 허용가능한 유도체, 이의 컨쥬게이트, 전구체 또는 염, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 본 발명은 안전상 일반적으로 승인된 양의, 알려진 또는 알려질 스테롤 또는 스타놀을 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일부 구체예에서 상기 스테롤은 하나 이상의 시토스테롤(sitosterol), 캄페스테롤(campesterol), 스티그마스테롤(stigmasterol), 아베나스테롤(avenasterol), 브라시카스테롤(brassicasterol), 에르고스테롤(ergosterol), 및 라노스테롤(lanosterol)을 포함할 수 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 스타놀은 하나 이상의 콜레스타놀(cholestanol), 시토스타놀(sitostanol), 캄페스타놀(campestanol), 스티그마스타놀(stigmastanol), 아베나스타놀(avenastanol), 브라시카스타놀(brassicastanol), 에르고스타놀(ergostanol), 및 라노스타놀(lanostanol)을 포함할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 스테롤은 시토스테롤이다. 다른 바람직한 구체예에서 상기 스타놀은 시토스타놀이다.
상기 지방산 에스테르는 약 350㎎ 내지 약 10 grams, 더욱 바람직하게는 약 500㎎ 내지 약 6 grams, 그리고 가장 바람직하게는 약 750㎎ 내지 약 3 grams의 양으로 존재할 수 있다. 이 양은 하나 이상의 투여 형태, 바람직하게는 하나의 투여 형태일 수 있다.
상기 페노피브레이트는 열을 사용하거나 사용하지 않고, 바람직하게는 가열하지 않고 지방산 에스테르에 용해될 수 있다.
상기 페노피브레이트 및 지방산 에스테르는 당업계에 알려진 바와 같이, 캡슐, 정제, 음료에 분산될 수 있는 분말, 또는 다른 고체 경구 투여 형태, 액체, 연질 겔 캡슐 또는 경구용 액체가 들어 있는 캡슐과 같은 다른 편리한 투여 형태로 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 캡슐은 경질 젤라틴을 포함한다. 상기 생성물은 또한 주사 또는 주입에 적합한 액체 내에 함유될 수 있다.
상기 페노피브레이트 및 지방산 에스테르는 또한 (본원에서 일반적으로 "부형제"로도 알려진) 당업계에서 일반적인 하나 이상의 비활성 약제학적 성분의 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 안정제는 취급 또는 보관 중 페노피브레이트 결정의 형성을 피하기 위해 이용될 수 있다. 비활성 성분은 예를 들면, 활성 성분을 가용화하고, 부유시키며(suspend), 걸쭉하게 하고(thicken), 희석하며, 유화하고, 안정화하며, 보존하고, 보호하며, 착색하고, 착향하며, 또한 적용가능하고도 효과적인 제제를 형성하는데, 상기 제제는 안전하고, 편리하며 또한 그 외의 용도에도 용인할 수 있다. 따라서, 상기 비활성 성분은 콜로이드 이산화규소(colloidal silicon dioxide), 크로스포비돈(crospovidone), 락토스 모노하이드레이트(lactose monohydrate), 레시틴, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 소듐라우릴설페이트(sodium lauryl sulfate), 푸마르산스테아릴소듐(sodium stearyl fumarate), 탈크, 산화티탄(titanium dioxide) 및 산탄검을 포함할 수 있다.
부형제는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트(propylene glycol monocaprylate), 긴 지방산의 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 글리세롤의 혼합물, 폴리에톡시화 캐스터 오일(polyethoxylated caster oil), 글리세롤 에스테르(glycerol ester), 올레오일 마크로골 글리세리드(oleoyl macrogol glyceride), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(propylene glycol monolaurate), 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트(propylene glycol dicaprylate/dicaprate), 폴리에틸렌-폴리프로필렌 글리콜 공중합체, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트(polyoxyethylene sorbitan monooleate)와 같은 계면활성제, 에탄올, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 및 프로필렌 글리콜과 같은 공용매(cosolvent), 코코넛, 올리브 또는 홍화유(safflower oil)와 같은 오일을 포함한다. 계면활성제, 공용매, 오일 또는 이의 조합물의 용도는 약제학적 분야에 일반적으로 알려져 있으며, 당업자에게 이해되는 바와 같이 임의의 적절한 계면활성제는 본 발명 및 이의 구체예에 관련되어 사용될 수 있다.
상기 생성물은 상기 지방산 에스테르 내에서의 상기 페노피브레이트의 용해도에 의해 원조된다. 따라서, 상기 생성물은 높은 양의 계면활성제, 공용매, 오일 또는 이의 조합물과 같은 가용화제를 요구하지 않는다. 바람직하게는, 상기 활성 성분은 (지방산 에스테르 이외의) 다량의 가용화제를 사용하지 않고 투여된다. 바람직한 구체예에서, 지방산 에스테르 이외의 가용화제가 존재한다면, 투여 형태(들)에서 상기 용매 시스템의 총중량을 기초로 하여 50% w/w 미만의 양, 바람직하게는 40% 미만, 보다 바람직하게는 30% 미만, 한층 더 바람직하게는 20% 미만, 더욱 더 바람직하게는 10% 미만 및 가장 바람직하게는 5% 미만으로 존재한다. 본원에서 사용된 바와 같이, "용매 시스템"은 지방산 에스테르를 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 다른 가용화제에 대한 지방산 에스테르의 중량비는 적어도 0.5 내지 1, 더욱 바람직하게는 적어도 1 내지 1, 한층 더 바람직하게는 적어도 5 내지 1, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 10 내지 1이다.
다른 바람직한 구체예에서, 만약 존재한다면, 상기 용매 시스템에 사용된 상기 친수성 용매의 양은, 투여 형태(들)에서 용매 시스템의 총 중량을 기초로 하여 20% w/w 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 5% 미만이다. 특정 구체예에서, 상기 용매 시스템에 사용된 상기 친수성 용매의 양은 1 내지 10% w/w이다.
바람직하게는, 상기 페노피브레이트는 실질적으로 용해된다 (예컨대, 상기 용매 시스템에는 용해되지 않은 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만이 남는다). 가장 바람직하게는, 상기 페노피브레이트는 본질적으로 완전히 용해된다 (예컨대, 상기 용매 시스템에 용해되지 않은 2% 미만이 남는다).
본 발명의 한 구체예에서, 페노피브레이트는 약 8 ㎎ 내지 400㎎의 양, 더욱 바람직하게는 약 20 ㎎ 내지 약 300㎎, 그리고 가장 바람직하게는 약 30 ㎎ 내지 약 160 ㎎의 양으로 존재할 수 있다. 출발 물질은 바람직하게는 미세화되지 않은 또는 다른 기계적 기술에 노출되지 않은 결정의(crystalline) 페노피브레이트이다. 바람직한 구체예에서, 적어도 25 ㎛, 바람직하게는 적어도 50 ㎛의 평균 입자 크기를 갖는 페노피브레이트는 지방산 에스테르 내에서 용해된다. 바람직하게는, 상기 페노피브레이트에 대한 입자 크기 특정은 요구되지 않는다.
상기 페노피브레이트 총량은 하나 이상의 투여 형태, 바람직하게는 하나의 투여 형태가 될 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 페노피브레이트는 분리되어 또는 결합된 투여 형태로, 지방산 에스테르 그람 당 약 5 ㎎내지 400 ㎎, 바람직하게는 약 25 ㎎ 내지 200 ㎎의 비율로 존재한다. 페노피브레이트 및 지방산 에스테르의 일일 용량은, 개별 투여 형태 1 내지 10 각각을 함께 또는 단일적으로, 또는 결합된 투여 형태 1 내지 10을, 소망하는 수의 투여 형태로 하루에 1 내지 4번 투여될 수 있다.
임의의 소망하지 않는 부작용은 더 낮은 투여량 및 부형제(예컨대, 계면활성제)의 감소의 결과로서 감소될 수 있다.
본 발명은 또한, 미세화되지 않은 또는 다른 기계적 기술에 노출되지 않은 결정의 페노피브레이트의 제공, 및 지방산 에스테르를 포함하는 용매 시스템에서 상기 페노피브레이트의 실질적인 용해를 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 포함한다.
본원에 인용된 모든 참고문헌은 온전히 참조로서 삽입된다.

Claims (19)

  1. 페노피브레이트(fenofibrate)와, 지방산 에스테르를 포함하는 용매시스템을 포함하는 단위 투여 형태의 약제학적 조성물로서, 상기 페노피브레이트는 상기 용매 시스템에 실질적으로 용해된 약제학적 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 페노피브레이트는 상기 용매 시스템에 본질적으로 완전히 용해된 약제학적 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 실온에서 적어도 6개월간 안정한 약제학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 에스테르의 산 부분이나 알코올 부분이 C1 내지 C15 기를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 에스테르의 산 부분이나 알코올 부분이 C1 내지 C6 기를 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 에스테르의 산 부분이나 알코올 부분이 C1 내지 C4 기를 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 오메가-3, 오메가-5, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 지방산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 컨쥬게이트(conjugate), 전구체 또는 염, 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 스테롤(sterol) 또는 스타놀(stanol) 지방산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 컨쥬게이트, 전구체 또는 염, 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 용매 시스템은 상기 지방산 에스테르를 제외한 적어도 하나의 가용화제를 상기 용매 시스템의 총 중량을 기초로 하여 50% w/w 미만 함유하는 약제학적 조성물.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 용매 시스템은 상기 지방산 에스테르로 구성된 약제학적 조성물.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 용매 시스템은, 상기 지방산 에스테르를 제외한 적어도 하나의 가용화제를, 가용화제에 대한 지방산 에스테르의 중량비가 적어도 0.5 내지 1인 비율로 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 용매 시스템은 적어도 하나의 친수성 용매를 상기 용매 시스템의 총 중량을 기초로 하여 20% w/w 미만 함유하는 약제학적 조성물.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 페노피브레이트는, 미세화되지 않은 또는 다른 기계적 기술에 노출되지 않은 결정의(crystalline) 페노피브레이트인 약제학적 조성물.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 페노피브레이트는 적어도 25㎛의 평균 입자 크기를 갖는 약제학적 조성물.
  15. 미세화되지 않은 또는 다른 기계적 기술에 노출되지 않은 결정의 페노피브레이트를 제공하고, 지방산 에스테르를 포함하는 용매 시스템 내에서 상기 페노피브레이트를 실질적으로 용해시키는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법.
  16. 청구항 15에 있어서, 상기 페노피브레이트는 적어도 25㎛의 평균 입자 크기를 갖는 방법.
  17. 청구항 15에 있어서, 상기 페노피브레이트는 상기 용매 시스템에 본질적으로 완전히 용해된 방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 오메가-3, 오메가-5, 오메가-6, 오메가-7, 또는 오메가-9 지방산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 컨쥬게이트, 전구체 또는 염, 또는 이의 혼합물을 포함하는 방법.
  19. 청구항 15에 있어서, 상기 지방산 에스테르는 스테롤 또는 스타놀 지방산 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 유도체, 이의 컨쥬게이트, 전구체 또는 염, 또는 이의 혼합물을 포함하는 방법.
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