CN101094647A - 非诺贝特与脂肪酸酯的稳定组合物 - Google Patents

Abstract

单位剂型的非诺贝特(fenofibrate)与脂肪酸酯溶剂系统的药物组合物，其中所述非诺贝特基本上溶解在所述溶剂系统中。

Description

非诺贝特与脂肪酸酯的稳定组合物

本发明要求2004年12月6日申请的临时申请60/633,126的优先权。在此通过引用的方式将该临时申请的全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及稳定的非诺贝特(fenofibrate)组合物，其包括非诺贝特和脂肪酸酯，其中非诺贝特是溶解的。该组合物有效治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥胖症，预防和减少心血管和血管发病、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或降低糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病的发病。

背景技术

在人类中，高水平的总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL)、和载脂蛋白B(LDL-C的膜复合体)会促使动脉硬化症。该高水平还会促使较低水平的高密度脂蛋白(HDL)和载脂蛋白A(HDL转移复合体)，其也与动脉硬化症的发生过程相关。心血管发病率和死亡率会随着总胆固醇和LDL水平而正比变化，并随着HDL水平而反比变化。

试剂如贝特类(fibrates)已经普遍地在患者中使用，以降低富含甘油三酸酯的脂蛋白，增加HDL胆固醇并降低导致动脉粥样化的低密度LDL。贝特类还已经用于治疗后心肌梗死(MI)、和成人的高胆固醇血症和高甘油三酸酯血症的内源性高脂血症。

由于在降低血液中的甘油三酸酯和胆固醇水平方面的效用，已知非诺贝特或2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基丙酸、1-甲基乙基酯多年来一直用作医药上的活性成分。每天施予40mg至300mg非诺贝特的治疗能够使胆固醇降低20％-25％，甘油三酸酯降低40％-50％。

然而，非诺贝特的水溶性非常差，且其在消化管道的吸收也有限度。为了增加非诺贝特的溶解率，已经开发了许多各种方案，包括活性成分微粉化、添加表面活性剂、和非诺贝特与表面活性剂的共微粉化。试图增加非诺贝特的溶解率的实例可见于美国专利4,895,726、美国专利6,074,670、美国专利6,277,405、美国专利6,589,552和美国专利6,652,881，在此通过引用的方式将所有这些专利的全部内容并入本。

在此通过引用的方式将下列文件的全部内容并入本文，其包括美国专利6,096,338、6,267,985、6,667,064和6,720,001、美国专利公开2003/0082215和2004/0052824、WO99/29300和WO2001/021154，这些文件公开了组合物、载体系统和含有具有活性成分(例如非诺贝特)的可消化油或甘油三酸酯的水包油乳状液。非诺贝特与脂肪酸酯的具体组合没有被公开。而且，该组合物需要表面活性剂溶解非诺贝特。例如美国专利6,284,268(在此通过引用方式引入其全部内容)涉及对预富集的药物组合物进行自乳化过程，该药物组合物能够在与水溶液稀释时形成水包油微乳状液。该专利描述了omega-3脂肪酸油和水溶性差的治疗剂，例如环胞霉素或非诺贝特。然而，该专利中的配方使用了大量例如表面活性剂(一般高于溶剂系统重量的50％w/w)的增溶剂，以实现组合物的自乳化。

美国专利5,645,856和6,096,338涉及改善疏水性药物的体内生物利用度的组合物和方法。将药物分散或溶解在包含亲水性表面活性剂的可消化油中，基本上抑制可食油的体内脂解作用。该组合物还包括亲脂性表面活性剂，其能够降低疏水性表面活性剂的抑制效果。

美国专利5,827,536公开可溶性非诺贝特的药学剂量配方，其在口服给药后表现出改善了的生物利用度。该配方包含二乙二醇单乙醚增溶剂中的非诺贝特溶液。

Nigon等人公开富含谷甾醇酯、菜油甾醇酯、豆甾醇酯混合物的涂剂(spread)的低剂量消耗有效降低高心血管风险的高胆固醇血症患者的血浆总胆固醇和LDL-C水平(Nigon et al.，Clin.Chem.Lab.Med.，39(7)：634-40(2001))。Nigon等人进一步公开在接受过贝特类治疗的一小群患者中，在富含植物甾醇酯的消耗后，血浆总胆固醇和LDL-C水平有明显的下降。

最近，Yeganeh et al.公开食用植物甾醇酯和烟酸或非诺贝特的组合会影响apo EKO小鼠的脂蛋白谱和动脉粥样化(Yeganeh et al.，J.NutritionalBiochemistry 16：222-28(2005))。更具体而言，显示将非诺贝特添加至植物甾醇增效地将血浆总胆固醇水平增加＞50％，并将HDL胆固醇浓度降低50％。将非诺贝特添加至植物甾醇的这种组合对血浆甘油三酸酯水平没有影响。Yeganeh等人的结论指出接受非诺贝特治疗的患者不会从富含植物甾醇的食品中额外地得到好处。

发明者意外地发现非诺贝特在脂肪酸酯中完全溶解，其中仅含少量或不含表面活性剂或其它增溶剂或技术。相比需要大量表面活性剂或其它增溶剂的传统组合物，包含大部分组分为非诺贝特和脂肪酸酯的组合物具有明显的优势，其可以更小的药丸或药片给予患者更多的非诺贝特。

发明概述

本发明的一个方面涉及非诺贝特和脂肪酸酯的组合物，其中非诺贝特基本上是完全溶解的。

本发明的第二个方面涉及非诺贝特和脂肪酸酯组合物，其不需要表面活性剂或其它增溶剂或增溶技术，例如微粉化，使非诺贝特溶解。

本发明的第三个方面涉及非诺贝特和脂肪酸C₁-C₁₅酯的组合物。

本发明的第四个方面涉及非诺贝特和脂肪酸C₁-C₁₅酯的组合物，其中脂肪酸C₁-C₁₅酯也是“活性”组分。

本发明的第五个方面涉及非诺贝特和omega-3脂肪酸、omega-5脂肪酸、omega-6脂肪酸、omega-7脂肪酸及omega-9脂肪酸的C₁-C₁₅酯的组合物。

本发明的第六个方面涉及非诺贝特和一种或多种甾醇或甾烷醇(stanol)的C₁-C₁₅酯的组合物。

本发明的第七个方面涉及包括非诺贝特和脂肪酸C₁-C₁₅酯的组合物的口服剂型。

本发明的第八个方面涉及通过施用非诺贝特和脂肪酸C₁-C₁₅酯的组合物治疗疾病。

在检查以下或通过实践本发明而有所学习时，本发明的其它新颖的特征和优点对本领域技术人员将会更显而易见。

实施例

非诺贝特基本上完全溶解于脂肪酸酯中，使非诺贝特的给药得以改善。根据本发明，至少90％w/w非诺贝特溶解于脂肪酸酯中，优选至少95％w/w，且更优选至少98％w/w。在室温下(约23℃至27℃)，剂型在至少一个月，优选至少六个月，更优选至少一年，且最优选至少两年的期间是稳定的。对于“稳定”，发明者意指溶解了的非诺贝特不会从溶液中析出达任何可察觉的程度，例如析出量少于10％，优选少于5％。

包括一定量的非诺贝特和一定量的脂肪酸酯的组合产品有治疗效用。本发明还提供一种用于治疗高甘油三酯血症、高胆固醇血症、混合性血脂异常、血管疾病、动脉硬化病及其相关疾病、肥胖症，预防和减少心血管和血管发病、降低胰岛素耐受、降低空腹葡萄糖水平和餐后葡萄糖水平、和/或减少糖尿病发病率、和/或延迟糖尿病发病的新颖的治疗方法，该方法包括施用组合产品形式的非诺贝特。

如果脂肪酸酯本身是“活性”成分，可以实现大于任何两者单独联合或相加的预计效果。因此，通过本发明的新颖的组合产品，非诺贝特与另一活性成分的联合治疗，可增加标准剂量的效用或在减少两种活性成分的剂量的同时维持其原有效用。由于剂量减少，副反应也潜在地减少。

由于患者在接受活性成分联合治疗中的药效得到增加，这些活性成分的一般剂量容许更有效的治疗。在另一实施方式中，可在维持有效的治疗的同时减少使用的剂量和伴随的副反应。在第三个实施方式中，减少了的副反应可使非诺贝特的量增加至大于本领域已知的一般剂量。优选实施方式包括施用300mg或以下的非诺贝特，优选200mg或以下，更优选160mg或以下，更加优选140mg或以下，最优选130mg或以下。

本发明可使用任何脂肪酸酯。在一个实施方式中，脂肪酸酯的酸部分或醇部分选自C₁-C₁₅基团，优选C₁-C₆基团，更优选C₁-C₄基团。在另一实施方式中，脂肪酸酯选自甲酯、正丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、仲丁酯和叔丁酯。在一个优选实施方式中，脂肪酸酯是乙酯。所述酯可以是直链的、支链的、饱和的、不饱的或多不饱和的，且可以通过官能团进行改性，该官能团包括卤素、酯、醚、酮、氨基、腈、羧基、亚氨基、硫代、氧代、氰基、硫代氰基和硝基。醇可以是一级醇、二级醇或三级醇。

在本发明的一个实施方式中，脂肪酸可以是另一“活性”成分，例如omega-3、omega-5、omega-6、omega-7和omega-9脂肪酸酯，以及它们的衍生物、结合物(见例如Zaloga等人的美国专利申请公开号2004/0254357和Horrobin等人的美国专利6,245,811，各在此引入作参考)、前体或其盐和其混合物。

可以作为其酯的酸部分的Omega-3脂肪酸的实例包括，但不限制为二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)和α-亚麻酸。Omega-5脂肪酸的实例包括，但不限制为肉豆蔻酸。Omega-6脂肪酸的实例包括，但不限制为亚油酸、γ-亚麻酸、双同-γ-亚麻酸(dihomogammalinolenic acid，DGLA)、花生四烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸。Omega-7脂肪酸的实例包括，但不限制为棕榈油酸、十七碳烯酸、十八碳烯酸和瘤胃酸。Omega-9脂肪酸的实例包括，但不限制为油酸和二十碳烯酸。

在本发明的另一实施方式中，脂肪酸酯可以是另一“活性”成分，例如甾醇或甾烷醇(stanol)酯，或其药学可接受的衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。本发明可引入目前已知的或未知的，其量一般视为安全的甾醇或甾烷醇(stanol)。例如，在本发明的一些实施方式中，甾醇可包括一种或多种谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、燕麦甾醇、菜籽甾醇、麦角甾醇和羊毛甾醇。在本发明的另一实施方式中，甾烷醇(stanol)可包括一种或多种胆甾烷醇、谷甾烷醇、菜油甾烷醇、豆甾烷醇、燕麦甾烷醇、菜籽甾烷醇、麦角甾烷醇和羊毛甾烷醇。在优选实施方式中，甾醇是谷甾醇。在其它优选实施方式中，甾烷醇(stanol)是谷甾烷醇。

脂肪酸酯可以存在的量约为350mg至约为10g，更优选约为500mg至约为6g，且最优选约为750mg至约为3g。该量可以是包含在一个剂型中或多个剂型中，优选在一个剂型中。

可以通过加热或不加热使非诺贝特溶解在脂肪酸酯中，优选不加热。

非诺贝特和脂肪酸酯可以用下列本领域已知的剂型施用：胶囊、片剂、能够分散在饮料中的粉末、或其它固体口服剂型、液体、软胶囊或其它便利剂型，例如胶囊中的口服液体。在一些实施方式中，胶囊包括硬明胶。产品还可包含在适用于注射或输液的液体中。

非诺贝特和脂肪酸酯还可以与一种或多种常见于本领域的非活性药物成分(在本文还一般称作“赋形剂”)一同施用。例如，可采用稳定剂以避免处理或存放时形成非诺贝特晶体。非活性成分例如可用于使活性成分溶解、悬浮、增稠、稀释、乳化、稳定、防腐、保存、着色、调味并使其成为适合使用的有效制剂，其能够安全、便利或者可接受地使用。因此，非活性成分可包括胶态二氧化硅、交联聚维酮、乳糖一水合物、卵磷脂、微晶纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂富马酸钠、滑石粉、二氧化钛和黄原胶。

赋形剂包括表面活性剂、共溶剂和油，所述表面活性剂例如为丙二醇单辛酸盐(酯)、甘油与长链脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯(oleoyl macrogol glyceride)、丙二醇单月桂酸盐(酯)、丙二醇二辛酸盐(酯)/二癸酸盐(酯)、聚乙二醇-聚丙二醇共聚物和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，所述共溶剂例如为乙醇、甘油、聚乙二醇和丙二醇，所述油例如为椰子油、橄榄油或红花油。表面活性剂、共溶剂、油或它们的组合的使用在药学领域中是公知的，且本领域技术人员可理解的是，任何合适的表面活性剂可在本发明及其实施方式中使用。

产品利用非诺贝特在脂肪酸酯的可溶性。因此，产品不需要高含量的增溶剂，例如表面活性剂、共溶剂、油或它们的组合。所施用的活性成分优选不使用大量增溶剂(非脂肪酸酯)。在一个优选实施方式中，如果存在增溶剂，非脂肪酸酯的增溶剂的量少于剂型中溶剂系统总重量的50％w/w，优选少于40％，更优选少于30％，甚至优选少于20％，再优选少于10％，且最优选少于5％。在一些实施方式中，溶剂系统除了脂肪酸外不包含增溶剂。如在本文所用的，“溶剂系统”包括脂肪酸酯。在其它优选实施方式中，脂肪酸酯与其它增溶剂的重量比是至少0.5比1，更优选至少1比1，更加优选至少5比1，且最优选至少10比1。

在其它优选实施方式中，如果存在，则溶剂系统中所用的亲水溶剂少于剂型中溶剂系统总重量的20％w/w，更优选少于10％，且最优选少于5％。在一些实施方式中，溶剂系统中所用的亲水溶剂的量介于1至10％w/w。

非诺贝特优选基本上溶解(即在溶剂系统中少于10％，优选少于5％的非诺贝特未溶解)。非诺贝特最优选基本上完全溶解(即在溶剂系统中少于2％的非诺贝特未溶解)。

在本发明的一个实施方式中，存在的非诺贝特的量可以约为8mg至400mg，更优选约为20mg至300mg，最优选约为30mg至160mg。起始原料优选为晶体非诺贝特，其不曾经过微粉化或接受过其它机械技术的处理。在一个优选实施方式中，非诺贝特的平均颗粒尺寸至少为25μm，优选至少50μm，其溶解在脂肪酸酯中。优选地，对于非诺贝特的颗粒尺寸没有具体要求。

非诺贝特的量可以是包含在单剂型中或多个剂型中，优选单剂型。在另一实施方式中，非诺贝特存在于单独剂型或组合剂型中，其比例为每克脂肪酸酯的5mg至400mg非诺贝特，优选25mg至200mg非诺贝特。非诺贝特和脂肪酸酯每天的剂量可以一起或单独施用，各自施用1至10个单独剂型，或施用1至10个组合剂型，每天服用1至4次所需的剂型数量。

由于减少了所用的剂量和赋形剂(例如表面活性剂)的使用，可减少任何不利的副作用。

本发明还包括制备药物组合物的方法，其包括提供没有经过微粉化或接受其它机械技术处理的晶体非诺贝特，并使非诺贝特基本上溶解在包括脂肪酸酯的溶剂系统中。

在此引述的所有参考的全部内容都并入本文。

Claims (19)

1.单位剂型的药物组合物，其包括非诺贝特和一种包括脂肪酸酯的溶剂系统，其中非诺贝特基本上溶解在该溶剂系统中。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述非诺贝特基本上完全溶解在所述溶剂系统中。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物在室温下至少六个月是稳定的。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C₁-C₁₅基团。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C₁-C₆基团。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯的酸部分或醇部分包括C₁-C₄基团。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯包括omega-3脂肪酸酯、omega-5脂肪酸酯、omega-6脂肪酸酯、omega-7脂肪酸酯或omega-9脂肪酸酯或其药学可接受的衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。

8.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述脂肪酸酯包括甾醇脂肪酸酯或甾烷醇脂肪酸酯或其药学可接受的衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。

9.如权利要求1所述的药物组合物，其中基于溶剂系统的总重量，所述溶剂系统包含少于50％w/w的至少一种非脂肪酸酯的增溶剂。

10.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂系统由脂肪酸酯组成。

11.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述溶剂系统进一步包括至少一种非脂肪酸酯的增溶剂，且脂肪酸酯与增溶剂的重量比为至少0.5比1。

12.如权利要求1所述的药物组合物，其中基于溶剂系统总重量，所述溶剂系统包括至少一种少于20％w/w的亲水溶剂。

13.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述非诺贝特为晶体非诺贝特，其没有经过微粉化或接受其它机械技术的处理。

14.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述非诺贝特的平均颗粒尺寸为至少25μm。

15.制备药物组合物的方法，其包括提供没有经过微粉化或接受其它机械技术处理的晶体非诺贝特，并使非诺贝特基本上溶解在包括脂肪酸酯的溶剂系统中。

16.如权利要求15所述的方法，其中所述非诺贝特的平均颗粒尺寸为至少25μm。

17.如权利要求15所述的方法，其中所述非诺贝特基本上完全溶解在溶剂系统中。

18.如权利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸酯包括omega-3脂肪酸酯、omega-5脂肪酸酯、omega-6脂肪酸酯、omega-7脂肪酸酯或omega-9脂肪酸酯或其药学可接受的衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。

19.如权利要求15所述的方法，其中所述脂肪酸酯包括甾醇脂肪酸酯或甾烷醇脂肪酸酯或其药学可接受的衍生物、结合物、前体或盐、或其混合物。