JP2008524120A - オメガ−３脂肪酸類及びｐｐａｒアゴニスト及び／又はアンタゴニスト並びにその併用製品を用いた治療 - Google Patents

オメガ−３脂肪酸類及びｐｐａｒアゴニスト及び／又はアンタゴニスト並びにその併用製品を用いた治療 Download PDF

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Abstract

血中脂質治療のための方法及び組成物は、有効量のＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、オメガ−３脂肪酸とを被検体に投与することを含む。この方法及び組成物は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のための併用生成物又は同時療法を含む。
【選択図】なし

Description

本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のために、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、オメガ−３脂肪酸類とを利用する方法に関する。本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、オメガ−３脂肪酸との併用製品にも関する。
ヒトにおいて、コレステロール及びトリグリセリドは、血流中のリポタンパク質複合体の一部であり、超遠心分離によって、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）、中密度リポタンパク質（ＩＤＬ）、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）及び超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分に分離できる。コレステロール及びトリグリセリドは肝臓で合成され、ＶＬＤＬ内に取り込まれて、血漿へ放出される。総コレステロール（総−Ｃ）、ＬＤＬ−Ｃ、及びアポリポタンパク質Ｂ（ＬＤＬ−Ｃに対する膜複合体）のレベルが高いと、ヒトアテローム性動脈硬化が促進され、ＨＤＬ−Ｃ及びその輸送複合体であるアポリポタンパク質Ａのレベルの低下は、アテローム性動脈硬化の発生に関わる。さらに、ヒトにおける心血管系による罹患率及び死亡率は、総−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのレベルに伴って直接的に変動し、ＨＤＬ−Ｃのレベルと逆に変動する可能性がある。
フェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジルなどのフィブレート類は、ＰＰＡＲ−αアゴニストであり、トリグリセリドに富むリポタンパク質を低減し、ＨＤＬを増加させてアテローム原性密度ＬＤＬを低下させるために患者で使用される。フィブレート類は概して、かかる患者に経口投与される。
フェノフィブレート、すなわち２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−プロパン酸、１−メチルエチルエステルは、血中トリグリセリド及びコレステロールレベルを低下させるその効力から、医薬有効成分として長年知られている。フェノフィブレートは水への可溶性が非常に低く、消化管でのフェノフィブレートの吸収は限られている。１日当たり４０〜３００ｍｇのフェノフィブレートを用いた治療で、コレステロール血症を２０〜２５％低減させること、及びトリグリセリド血症を４０〜５０％低減させることが可能になる。
チアゾリジンジオン類（例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン及びロシグリタゾン）などのＰＰＡＲ−γアゴニスト類は、アテローム性動脈硬化及び心血管性のリスクの代用マーカーを向上させることが示されている。例えば、チアゾリジンジオン類は、Ｃ−反応性タンパク質及び頚動脈内膜・中膜厚を減少させる。テサグリタザル、ナビグリタザル及びムラグリタザルなどの非チアゾリジンジオン類は、二重α／γＰＰＡＲアゴニストである。これらの化合物は、グルコース、インスリン、トリグリセリド及び遊離脂肪酸類を低下させるのに使用される。
メタグリダセンなどの部分的ＰＰＡＲ−γアゴニスト／アンタゴニストは、ＩＩ型糖尿病の治療に使用される。
一般に魚油とも称されるマリンオイルは、脂質代謝を調節することが見出されている、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）という２種のオメガ−３脂肪酸類の良好な供給源である。オメガ−３脂肪酸類は、心血管性疾患、特に、軽い高血圧、高トリグリセリド血症に対する危険因子や、凝固因子ＶｌＩリン脂質複合体活性に対して有益な効果を有することが見出されている。オメガ−３脂肪酸類は、血清トリグリセリドを低下させ、血清ＨＤＬ−コレステロールを増加させ、収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数を低下させ、また血液凝固因子Ｖｌｌ−リン脂質複合体の活性を低下させる。さらに、オメガ−３脂肪酸類は、深刻な副作用を何ら引き起こすことなく、良好な耐容性を示すようである。
オメガ−３脂肪酸のかかる形態の１種は、ＤＨＡ及びＥＰＡを含有する魚油由来のオメガ−３、長鎖、多価不飽和脂肪酸類の濃縮物であり、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の商標名で販売されている。オメガ−３脂肪酸のかかる形態は、例えば、米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号に記載されており、各々は援用によって本明細書の一部をなす。
混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者は、１９０ｍｇ／ｄｌを超えるＬＤＬコレステロールの血中レベル、及び２００ｍｇ／ｄｌ以上のトリグリセリドレベルを示すことが多い。食事制限及び単回投与計画の使用は必ずしも、トリグリセリドの同時増加の有無を問わず混合型異脂肪血症又は高コレステロール血症の被験者で目標値に到達させるのに充分適切に、ＬＤＬコレステロール及びトリグリセリドを低減させるとは限らない。これらの被験者では、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとオメガ−３脂肪酸類の相補的併用療法が望ましいかもしれない。
さらに、病理学的状態によっては被験者の循環レベルに実質的な変動があることが知られている。一般に、最低量の有効成分を吸収しつつ、所望の治療効果を得るのに必要なレベルに活性代謝物を維持することが好ましい。結果的に、何れの副作用も最低限として、可能な限り最高の生物学的利用能及び効力を与える至適投薬量を有する処方又は治療方法を提供することが望ましい。米国特許第６０９６３３８号、米国特許第６２６７９８５号、米国特許第６６６７０６４号、米国特許第６７２０００１号、米国特許出願公開第２００３／００８２２１５号、米国特許出願公開第２００４／００５２８２４号、国際公開第９９／２９３００号及び国際公開第２００１／０２１１５４号では、フェノフィブレートなどの有効成分と共に消化性油又はトリグリセリドを含有する組成物、担体系及び水中油型エマルジョンが開示される。
米国特許第６２８４２６８号明細書は、オメガ−３脂肪酸油及び水溶性の低い治療剤を含有する水中油型ミクロエマルジョンを形成できる自己乳化型前濃縮（ｐｒｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）医薬組成物に関する。’２６８特許の製剤は、自己乳化型組成物を得るために大量の界面活性剤などの可溶化剤（一般的に、溶媒系の質量に対して５０質量／質量％を超える）を用いている。例えば、処方１９では、２８４ｍｇの魚油（魚油を含め、溶媒系の質量に対して約２３質量／質量％）、６６３ｍｇの界面活性剤系（溶媒系の質量に対して約５５質量／質量％）、２７３ｍｇの親水性溶媒系（溶媒系の質量に対して約２２質量／質量％）、及び１００ｍｇのフェノフィブレートを含有する自己乳化型前濃縮製品が開示されている。’２６８特許には、界面活性剤及び／又は親水性溶媒などの大量の可溶化剤を使用しない、主に魚油を基剤とする溶媒系を含むフェノフィブレート製剤は開示されていない。また、被験者への自己乳化型前濃縮フェノフィブレート製品の投与に関しても、’２６８特許に何ら開示されていない。むしろ、’２６８特許は開示された自己乳化型組成物の可溶化特性を例証するためにフェノフィブレートを用いている。
オメガ−３脂肪酸類とＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの組み合わせを含む治療上有効な経口単回服用形態で、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のために、治療上有効な量のオメガ−３脂肪酸類と治療上有効な量のＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの双方の適切な送達をもたらすものに対するニーズが当分野に存在する。
過去に、特定の魚油とゲムフィブロジル又はクロフィブレートとの併用が、高脂血症及び高リポ蛋白血症の治療に何らかの相乗作用をもたらすことは示されていない。Ｓａｉｆｙ ｅｔ ａｌ．， Ｐａｋｉｓｔａｎ Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ． （２００３） １６（２）： １−８； Ｐｅｎｎａｃｃｈｉｏｔｔｉ ｅｔ ａｌ．， Ｌｉｐｉｄｓ （２００１） ２６（２）： １２１−１２７； Ｗｙｓｙｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍａｎ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ （１９９３） １２： ３３７−３４０を参照されたい。これに対して、オメガ−３脂肪酸類と共にＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含む本発明の治療方法、並びに併用製品では、有効成分の効力が高まることが立証されている。このように、本発明は、より強い効力を備えた新規併用製品及び治療方法を可能とする。
本発明は、ＰＰＡＲアゴニスト及び／若しくはアンタゴニストとオメガ−３脂肪酸類の投薬量の低減を可能とし、有効な医薬治療を提供して望ましくない副作用を最低限化することによって、又は何れか一方の有効な薬剤を単独で「最高強度」の投薬量を用いて優れた活性を提供することによって、前記課題やその他の問題を解決する。本発明の一実施形態では、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のために、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとオメガ−３脂肪酸類を利用する方法を提供する。本発明の別の実施形態は、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、オメガ−３脂肪酸とを含有する併用製品である。この実施形態の一態様では、併用製品が高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延に用いられる。本発明の別の主題は、フェノフィブレート代謝及び／又は効力を高める方法である。この方法は、天然又は合成オメガ−３脂肪酸類又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物を含有する溶媒系中にフェノフィブレートを溶解し、その後、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管性疾患、アテローム動脈硬化症もしくはそれに関連する症状又は肥満の治療、又は被検体中の心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のためにフェノフィブレートを被検体に投与することを含む。本発明の別の主題は、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト及び天然又は合成オメガ−３脂肪酸類又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物の、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管性疾患、アテローム動脈硬化症もしくはそれに関連する症状又は肥満の治療、又は被検体中の心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のための医薬品の製造における使用である。本発明の他の特徴及び利点は、以下の試験及び本発明の実施による教示に基づいて、当業者であれば自明であろう。
本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のための、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとオメガ−３脂肪酸類の使用、並びにそのための併用製品を開示する。一実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来の最高強度用量で投与した一方又は双方で、従来技術の製剤と比較して有効成分の効力を向上させることが可能になる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物によって、従来技術の製剤に比較して、ＰＰＡＲアゴニスト及び／若しくはアンタゴニスト並びに／又はオメガ−３脂肪酸類の投薬量を低減し、各有効成分の効力はなおも維持するか、又はさらに改善することが可能になる。
好ましい実施形態では、医薬組成物は米国特許第５５０２０７７号、第５６５６６６７号及び第５６９８５９４号明細書に記載のＯｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３脂肪酸類を含む。他の好ましい実施形態では、医薬組成物は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して４０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。
さらに別の好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸類は、その組成物の総脂肪酸含有量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含み、ＥＰＡ及びＤＨＡは、ＥＰＡ：ＤＨＡの質量比が９９：１〜１：９９、好ましくは１：２〜２：１である。オメガ−３脂肪酸類は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含むものでもよい。
本発明のいくつかの実施形態では、オメガ−３脂肪酸類は、例えば単回固定投薬量医薬組成物として、又は同時に投与する別々の医薬組成物としてなど、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの投与と同時に投与する。
他の実施形態では、与薬はオメガ−３脂肪酸類及びａＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを含み、オメガ−３脂肪酸類は、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの投与と別に投与するが、その療法は同時に実施する。例えば、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを毎週投与してオメガ−３脂肪酸類は毎日摂取させてもよく、又はそれらの成分を同じ日に異なる回数投与することもできる。本開示の利点を享受する当業者であれば、オメガ−３脂肪酸類と、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの正確な投薬量並びに投与のスケジュールは、例えば、投与経路及び症状の重篤さなど、数多くの因子によって変わるであろうことを理解するであろう。
本発明は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管系疾患、動脈硬化性疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延の新規方法を提供する。この方法は、オメガ−３脂肪酸類と、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとの投与を含み、オメガ−３脂肪酸類をＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの投与の前、同時、後に投与する方法である。前記の通り、双方の有効成分で被験者を治療することによって、各薬物の代表的な投薬量での、より有効性の高い治療が可能になり、有効な治療を持続しつつ各薬物の投薬量を適宜低減させてもよい。投与は、経口投与が好ましい。
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとオメガ−３脂肪酸類の併用によって、２種の薬物を併用した場合に期待される追加的効果よりも強い効果を得ることができる。よって、前記２種の有効成分の併用治療は、本発明の新規併用製品と別々に、又はそれによって、当該２種の有効成分の標準投薬量での効力の増大、若しくは投薬量を低減した場合の効力の維持を引き起こす。このように、２種の有効成分の生物学的利用能又は効力の改善によって、毎日の投薬量の低減が可能になる。低投薬量の結果、副作用が低減することもある。
本発明は、一般的に安全と認識されている量で既知又は今後周知になるＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを組み込んでよい。「ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニスト」という用語は、特に限定されないが、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δ、ＰＰＡＲ−α／γ、ＰＰＡＲ−γ／δ、ＰＰＡＲ−α／δ、及びＰＰＡＲ−α／γ／δアゴニスト並びにアンタゴニストや、部分アゴニスト及び／又はアンタゴニストを包含する。特異的化合物としては、特に限定されないが、フィブレート類、チアゾリジンジオン類、非チアゾリジンジオン類及びメタグリダセンが挙げられる。好ましくは、前記化合物はフェノフィブレート、ベザフィブレート、クロフィブレート及びゲムフィブロジルなどのフィブレートであり、最も好ましくはフェノフィブレートである。
一般に、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの効果は用量依存性であり、すなわち、用量が多いほど、治療効果が高くなる。しかし、各ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの効果は異なっているため、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの治療効果のレベルは必ずしも、他のＰＰＡＲアゴニスト類及び／又はアンタゴニスト類の治療効果のレベルと直接的に相関するとは限らない。しかし、当業者であれば経験と症状の重篤さに基づいて、特定の被験者に与えるべき正確な投薬量を理解するはずである。
好ましい実施形態としては、３００ｍｇ以下、好ましくは２００ｍｇ以下、より好ましくは１６０ｍｇ以下、より一層好ましくは１４０ｍｇ以下、最も好ましくは１３０ｍｇ以下のフェノフィブレートの投与が挙げられる。
治療上有効な量のオメガ−３脂肪酸類及び治療上有効な量のフェノフィブレートを含む併用製品を提供することが本発明の別の目的である。有効成分を併用した被験者の治療で医療効果が増大するため、これら有効成分の代表的な投薬量で、より有効な治療が可能になる。別の実施形態では、有効な治療をなおも維持しつつ、投薬量及び随伴する副作用を低減し得る。
本明細書で用いる場合、「オメガ−３脂肪酸類」という用語は、天然若しくは合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体（例えば、Ｚａｌｏｇａ ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００４／０２５４３５７号、及びＨｏｒｒｏｂｉｎ ｅｔ ａｌ．、米国特許第６，２４５，８１１号を参照されたい（各々、引用することにより本願に援用する））、前駆体若しくは塩及びそれらの混合物を包含する。オメガ−３脂肪酸油の例としては、特に限定されないが、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、及びσ−リノレン酸などのオメガ−３多価不飽和、長鎖脂肪酸類、モノ−、ジ−及びトリグリセリドなどのグリセロールとのオメガ−３脂肪酸類のエステル、並びに脂肪酸メチルエステル及び脂肪酸エチルエステルなどの、オメガ−３脂肪酸類と第１級、第２級又は第３級アルコールとのエステルが挙げられる。好ましいオメガ−３脂肪酸油は、ＥＰＡ又はＤＨＡなどの長鎖脂肪酸類、それらのトリグリセリド、それらのエチルエステル、及びそれらの混合物である。オメガ−３脂肪酸類又はそれらのエステル、誘導体、接合体、前駆体、塩及びそれらの混合物は、それらの純品にて、又は魚油、好ましくは精製魚油濃縮物などの油の成分としての何れかにて使用できる。本発明での使用に適したオメガ−３脂肪酸類の市販品の例としては、ｌｎｃｒｏｍｅｇａ Ｆ２２５０、Ｆ２６２８、Ｅ２２５１、Ｆ２５７３、ＴＧ２１６２、ＴＧ２７７９、ＴＧ２９２８、ＴＧ３５２５、及びＥ５０１５（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＰＬＣ、Ｙｏｒｋｓｈｉｒｅ、Ｅｎｇｌａｎｄ）、ＰＡＸ６０００ＦＡ、ＥＰＡＸ５０００ＴＧ、ＥＰＡＸ４５１０ＴＧ、ＥＰＡＸ２０５０ＴＧ、Ｋ８５ＴＧ、Ｋ８５ＥＥ、Ｋ８０ＥＥ、及びＥＰＡＸ７０１０ＥＥ（Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ ａ．ｓ．、１３２７ Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）が挙げられる。
好適な組成物は、米国特許第５，５０２，０７７号、第５，６５６，６６７号、及び第５，６９８，６９４号に列挙されるオメガ−３脂肪酸類を含み、これら文献は援用によって本明細書の一部をなす。別の好適な組成物は、４０質量％以上、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０質量％以上、更には９０質量％以上の濃度で存在するオメガ−３脂肪酸類を含む。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、より好ましくは６０質量％以上、更により好ましくは７０質量％以上、最も好ましくは８０％以上、例えば約８４質量％である。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約４０〜約５５質量％、最も好ましくは約４６質量％のＥＰＡを含有する。好ましくは、オメガ−３脂肪酸類は約５〜約１００質量％、より好ましくは約２５〜約７５質量％、更により好ましくは約３０〜約６０質量％、最も好ましくは約３８質量％のＤＨＡを含有する。以上示した百分率はすべて、別途に示さない限り組成物中の総脂肪酸含有量に対する質量に基づく。
ＥＰＡ：ＤＨＡ比は、９９：１〜１：９９であってもよく、好ましくは４：１〜１：４、より好ましくは３：１〜１：３、最も好ましくは２：１〜１：２である。オメガ−３脂肪酸類は、純粋なＥＰＡ又は純粋なＤＨＡを含んでもよい。
オメガ−３脂肪酸組成物は、αトコフェロールなどの化学的酸化防止剤、大豆油及び部分的に水素添加した植物油などの油類、並びに精留ヤシ油、レシチン及びその混合物などの滑沢剤を適宜含む。
オメガ−３脂肪酸類の最も好ましい形態は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）オメガ−３酸（Ｋ８５ＥＥ、Ｐｒｏｎｏｖａ Ｂｉｏｃａｒｅ Ａ．Ｓ．、Ｌｙｓａｋｅｒ、Ｎｏｒｗａｙ）であり、好ましくは以下の特性（１服用形態あたり）を備えている。
Figure 2008524120
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品は、当分野で周知の、カプセル剤、錠剤、飲料に分散できる散剤、若しくは別の固体経口服用形態、液剤、軟質ゲルカプセル剤、又はカプセル剤中の経口液剤などのその他好都合な服用形態にて投与されるとよい。いくつかの実施形態では、カプセル剤は硬質ゼラチンを含む。併用製品は、注射又は注入に好適な液剤に収容されてもよい。
本発明の有効成分は、１種以上の非活性医薬成分（本明細書中、概して「賦形剤」としても知られる）と組み合わせて投与してもよい。非活性成分は、例えば、有効成分を安全、至便、及びそうでなくとも使用に容認できる、適用可能且つ有効な製剤へと可溶化、懸濁、濃化、希釈、懸濁、安定化、保存、保護、着色、着香、及び成形するのに役立つ。非活性成分としては、コロイド状二酸化ケイ素、クロスポビドン、ラクトース一水和物、レシチン、微結晶性セルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、タルク、二酸化チタン及びキサンタムゴムが挙げられる。賦形剤としては、プロピレングリコールモノカプリレート、グリセロール及び長鎖脂肪酸のポリエチレングリコールエステルの混合物、ポリエトキシ化ヒマシ油、グリセロールエステル、オレオイルマクロゴールグリセライド、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールジカプリレート／ジカプラート、ポリエチレン−ポリプロピレングリコール共重合体、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートといった界面活性剤、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコールといった助溶剤、及びココナツ、オリーブまたは紅花油といった油が挙げられる。界面活性剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせの使用は、製薬技術において一般的に知られており、当業者が理解するであろうように、何れの好適な界面活性剤も、本発明及びその実施形態に関連して使用してよい。
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと濃縮オメガ−３脂肪酸類の併用製品では、オメガ−３脂肪酸油中のＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストの溶解性が役立つ。併用製品において、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、実質的にオメガ−３脂肪酸油に溶解している。よって、併用製品はＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを溶解するための、界面活性剤などの可溶化剤、共溶媒、油類又はそれらの組み合わせを多量に必要としない。好ましくは、有効成分は、多量な可溶化剤（オメガ−３脂肪酸油以外）を用いずに投与され、実質的に溶解している（すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満しか溶媒系中に溶けずに残っていない）。好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して５０質量／質量％未満、好ましくは４０％未満、より好ましくは３０％未満、より一層好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満の量で存在する。いくつかの実施形態では、溶媒系は、オメガ−３脂肪酸油以外の可溶化剤を全く含有しない。本明細書で用いる場合、「溶媒系」にはオメガ−３脂肪酸油が含まれる。他の好ましい実施形態では、他の可溶化剤に対するオメガ−３脂肪酸油の質量比は、０．５対１以上、より好ましくは１対１以上、より一層好ましくは５対１以上、最も好ましくは１０対１以上である。
他の好ましい実施形態では、仮に存在するとしても、溶媒系で使用する親水性溶媒の量は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して２０質量／質量％未満、より好ましくは１０％未満、最も好ましくは５％未満である。特定の実施形態では、溶媒系に用いられる親水性溶媒の量は、１〜１０質量／質量％の間である。
好ましい実施形態では、オメガ−３脂肪酸油は、服用形態（単数種又は複数種）中の溶媒系の総質量に対して３０質量／質量％以上、より好ましくは４０％以上、より一層好ましくは５０％以上、最も好ましくは６０％以上の量で存在する。特定の実施形態では、その量は７０％以上、８０％以上又は９０％以上とすることができる。
服用形態は、１カ月以上、好ましくは６カ月以上、より好ましくは１年以上、最も好ましくは２年間以上、室温（約２３℃〜２７℃）で安定である。出願人が意図する「安定」という用語の意味は、可溶化ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストがかなりの程度、例えば１０％未満、好ましくは５％未満の量、溶液から出てこないことである。
濃縮オメガ−３脂肪酸類は、約０．１ｇ〜約１０ｇ、より好ましくは約０．５ｇ〜約８ｇ、最も好ましくは約０．７５ｇ〜約４ｇの１日量で投与できる。
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、単回投与する製品として従来の最高強度用量より多く、あるいはそれ以下の量で投与してもよい。例えば、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、単回投与する製品として従来の最高強度用量の１０〜１００％、好ましくは約２５〜１００％、最も好ましくは約５０〜８０％の量を投与してよい。
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと濃縮オメガ−３脂肪酸類の毎日の投与は、１〜１０回の投薬量で一緒に投与でき、好ましい投与回数は１日に１〜４回、最も好ましい投与回数は１日に１〜２回である。投与は、好ましくは経口投与であるが、ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと濃縮オメガ−３脂肪酸類の単位投薬量を提供する他の投与形態を用いてもよい。
ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと濃縮オメガ−３脂肪酸類の本発明の組み合わせで、２種の薬物のみの場合に期待される何らかの併用又は追加的効果よりも強い効果が得られるようになるかもしれない。さらに、その２種の薬物の併用又は追加的効果は、被験者の血中の脂質パラメータの初期レベルに依存するかもしれない。例えば、被験者のトリグリセリドレベルは通常、１５０ｍｇ／ｄＬ未満であれば正常とされ、約１５０〜１９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値側のボーダーライン、約２００〜４９９ｍｇ／ｄＬ内であれば高値、５００ｍｇ／ｄＬ以上であれば非常に高値とされる。いかなる所定の脂質パラメータに対しても、４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「非常に高値」のレベルを「高値」又は「高値側のボーダーライン」に低減するのに本発明を使用してよい。４８週未満、好ましくは２４週以内、より好ましくは１２週以内、最も好ましくは６週、４週又は２週以内で、「高値」のレベルを「高値側のボーダーライン」又は「正常」に低減するのに本発明を使用してもよい。
低投薬量及び賦形剤（例えば、界面活性剤）の低減の結果、何らかの望ましくない副作用も低減されるかもしれない。すべての参照文献は援用によって本明細書の一部をなす。
以下の製剤を、本発明に従って調製するとよい。
製剤１：
Figure 2008524120
製剤２：
Figure 2008524120
製剤３：
Figure 2008524120
製剤４：
Figure 2008524120
５１歳の男性被検者は、急性膵炎で入院し、家族性高トリグリセリド血症と診断された。厳密な食事制限及びフェノフィブレート療法（Ａｎｔａｒａ（登録商標）１３０ｍｇ、１日１回）の開始時には、膵炎は鎮静しており、被検者は病院から退院していた。しかし、およそ２週間のフェノフィブレート療法の後、被験者のトリグリセリド（ＴＧ）レベルは依然として７４９ｍｇ／ｄＬであった。その後、被検者はフェノフィブレート療法も続けながらＯｍａｃｏｒ（登録商標）療法（９０％オメガ−３酸エチルエステル、４グラム／日、１日１回）を開始した。１カ月間の併用療法の後、被検者のＴＧは２３５ｍｇ／ｄＬに、６９％低減していた。さらに、併用療法後の被験者の総コレステロールは、４６％低減していた（２８０ｍｇ／ｄＬから１５１ｍｇ／ｄＬ）に。表１参照。表１
Figure 2008524120
以上の結果は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びフェノフィブレートを一緒に投与する場合に得られる相乗的効果を示している。何れかの薬剤を単独で投与した場合、ＴＧが５００ｍｇ／ｄＬを超える被験者では概して、約１０％しか総コレステロールが低下しないので、これらの結果は意外なものである。これに対し、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びフェノフィブレートの併用療法は、総コレステロールを更に３０％〜３５％低下させた。また、かかる被検者群において、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）の単独投与は、ＴＧを約４５％〜５０％低減させることが予期されるが、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びフェノフィブレートの併用投与の相乗効果でＴＧは６９％まで低減した。実施例３
Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びフェノフィブレートを２４名の被験者に投与する研究を行っている。図１に示す通り、フェノフィブレート単独の投与（四角）に対して、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）及びフェノフィブレートの共投与（円）で、血中フェノフィブリン酸レベル（ＡＵＣ）のおよそ３０％の低減が観察されている。図１に示す結果は、Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）と共に投与した場合に、単独投与の場合に比べてフェノフィブレートの排出定数が増加し、半減期が低減することに符合している。
フェノフィブレートへの脂肪質又は油性物質（例えば、脂肪食）の添加は、フェノフィブレートの血中レベル（ＡＵＣ）を高めることが一般に知られている（例えば、Ａｎｔａｒａ（登録商標）フェノフィブレートカプセル剤についての処方情報を参照されたい）ので、観察した結果は、意外なものである。しかし、ほとんど脂肪酸エステルからなる油性物質であるＯｍａｃｏｒ（登録商標）の添加によって、逆の効果が得られた。理論に縛られることなく、全身のフェノフィブレートレベルの観察された低減は、フェノフィブレートの代謝の増強に関連するのかもしれないと考えられる。このように、本発明は、フェノフィブレート代謝及び／又は効力を高めるための新規方法を提供する。実施例４
フェノフィブレート及びオメガ−３脂肪酸類を含有する固定用量の医薬製品を投与した患者の研究を現在行っている。研究の第一部では、固定用量の製品を８名の患者に投与した。図２は、摂食及び絶食両条件下の平均フェノフィブリン酸レベルを示す。
フェノフィブレート単独又はフェノフィブレートと「Ｏｍａｃｏｒ（登録商標）」オメガ−３脂肪酸類との混合物投与後の血漿フィブリン酸平均濃度を示す図である。 摂食及び絶食の双方の条件下での、フェノフィブレート及びオメガ−３脂肪酸類の単位用量製剤の投与後の血漿フィブリン酸平均濃度を示す図である。

Claims (29)

  1. 高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管性疾患、アテローム動脈硬化症もしくはそれに関連する症状又は肥満の治療、又は被検体中の心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延の方法であって、
    前記被検体に、有効量のＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、天然又は合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物を投与することを含む方法。
  2. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フィブレート、チアゾリジンジオン類、非チアゾリジンジオン類及びメタグリダセンからなる群より選択される請求項１記載の方法。
  3. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フィブレートを含有する請求項１記載の方法。
  4. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フェノフィブレートを含有する請求項１記載の方法。
  5. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して４０質量％以上の濃度で存在する請求項１記載の方法。
  6. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上の濃度で存在する請求項１記載の方法。
  7. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して５０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１記載の方法。
  8. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して８０質量％以上のＥＰＡ及びＤＨＡを含有する請求項１記載の方法。
  9. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＥＰＡを含有する請求項１記載の方法。
  10. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約４０質量％以上約５５質量％のＥＰＡを含有する請求項１記載の方法。
  11. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約５質量％以上約９５質量％のＤＨＡを含有する請求項１記載の方法。
  12. 前記オメガ−３脂肪酸類は、前記組成物の全脂肪酸含量に対して約３０質量％以上約６０質量％のＤＨＡを含有する請求項１記載の方法。
  13. 前記オメガ−３脂肪酸類は、オメガ−３ポリ不飽和、長鎖脂肪酸、オメガ−３脂肪酸類のグリセロールエステル、オメガ−３脂肪酸類と第１級、第２級又は第３級アルコールとのエステル、又はその混合物を含有する請求項１記載の方法。
  14. 前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が９９：１〜１：９９である請求項１記載の方法。
  15. 前記オメガ−３脂肪酸類は、ＥＰＡ及びＤＨＡを含有し、ＥＰＡ：ＤＨＡの比が２：１〜１：２である請求項１記載の方法。
  16. 前記オメガ−３脂肪酸類を、前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストとは別に投与する請求項１記載の方法。
  17. 前記オメガ−３脂肪酸類及び前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストを、単位用量形態で共に投与する請求項１記載の方法。
  18. ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストと、天然又は合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物、を含有する溶媒系とを含有する医薬組成物であって、
    前記オメガ−３脂肪酸類及び前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは共に、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管性疾患、アテローム動脈硬化症疾患及び関連症状、肥満の被験者の治療、心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のための有効量で存在する医薬組成物。
  19. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フィブレート類、チアゾリジンジオン類、非チアゾリジンジオン類及びメタグリダセンからなる群より選択される請求項１８記載の医薬組成物。
  20. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フィブレートを含有する請求項１８記載の医薬組成物。
  21. 前記ＰＰＡＲアゴニスト及び／又はアンタゴニストは、フェノフィブレートを含有する請求項１８記載の医薬組成物。
  22. 前記溶媒系は、前記オメガ−３脂肪酸類の他に、前記溶媒系の全質量に対して５０％（質量／質量）未満の、１種以上の可溶化剤を含有する請求項１８記載の医薬組成物。
  23. 前記溶媒系は、前記オメガ−３脂肪酸類の他に、１種以上の可溶化剤を含有し、前記可溶化剤に対するオメガ−３脂肪酸類の質量比は０．５対１以上である請求項１８記載の医薬組成物。
  24. 前記溶媒系は、前記溶媒系の全質量に対して２０％（質量／質量）未満の、１種以上の親水性溶媒を含有する請求項１８記載の医薬組成物。
  25. 室温で６月以上安定である請求項１８記載の医薬組成物。
  26. 単位用量形態である請求項１８記載の医薬組成物。
  27. フェノフィブレートと、天然又は合成オメガ−３脂肪酸類、又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物を含有する溶媒系とを含有する単位用量形態の医薬組成物であって、
    前記オメガ−３脂肪酸類の他に、前記溶媒系の全質量に対して５０％（質量／質量）未満の、１種以上の可溶化剤を含有する医薬組成物。
  28. 前記溶媒系は前記オメガ−３脂肪酸類からなる請求項２６記載の医薬組成物。
  29. フェノフィブレート代謝及び／又は効力を高める方法であって、
    天然又は合成オメガ−３脂肪酸類又はその薬学的に許容できるエステル、誘導体、接合体、前駆体、もしくは塩、又はその混合物を含有する溶媒系中にフェノフィブレートを溶解し、
    その後、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、混合型異脂肪血症、血管性疾患、アテローム動脈硬化症もしくはそれに関連する症状又は肥満の治療、又は被検体中の心血管性及び血管性イベントの予防若しくは低減、インスリン耐性、空腹時グルコースレベル及び食後グルコースレベルの低減、並びに／又は糖尿病の発生率の低減及び／若しくは糖尿病の発症の遅延のためにフェノフィブレートを被検体に投与することを含む方法。
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