KR20170093264A - 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법 - Google Patents

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로베르또 치꼬치오뽀
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오메로스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 PPARγ(proliferator-activeted receptor gamma) 작용제 단독 또는, 예를 들면, 오피오이드 수용체 길항제 또는 항우울제, 또는 중독성 물질(예: 오피오이드 작용제)와 같은 다른 치료제와 조합하여 투여함으로써, 중독 및 중독성 물질의 재사용을 예방 또는 치료 및 중독성 또는 강박성 행위 및 중독성 행위 또는 강박의 재실시를 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 PPARγ 작용제 및 하나 이상의 다른 치료제 또는 중독성 물질을 포함하는 중독 또는 재발을 치료 또는 예방하기 위한 약제학적 조성물 뿐만 아니라, 그러한 약제학적 조성물의 단위 투약 형태를 포함하며, 이에는 중독 또는 재발을 치료 또는 예방하는데 효과적은 투여량을 포함한다. 본 발명에 따른 방법 및 조성물은 병적인 도박 및 병적인 과식을 포함하는 강박성 및 중독성 행위뿐만 아니라, 알콜, 니코틴, 마리화나, 코카인 및 암페타민을 포함하는 어떤 물질에의 중독을 치료 또는 예방하는데 유용하다.

Description

중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법{Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions}
<관련 출원의 상호 참조>
본 출원은 2009년 3월 11일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/159,377호 및 2009년 4월 8일에 출원된 미국 가특허 출원 제61/167,824호에 대하여 35 U.S.C. § 119(e)에 따른 이익을 향유하며, 이들 가특허 출원 모두는 그 전체가 참조로서 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 전체적으로 PPARγ 작용제를 단독으로 사용하거나 또는 다른 치료제와 함께 사용하여 중독을 억제 또는 치료하는 것에 관한 것이다.
세계 보건 기구(WHO)는 약물 중독을 해로운 효과에 대해 인지하고 경험하고 있음에도 불구하고 되풀이하여 그 물질을 사용하는 것으로 정의하고 있다. 약물 중독은 만성적이고, 약물 사용을 넘어 자제력을 잃는 특징이 있는 병이 재발하고, 그 물질을 갈망하고 강박적인 약물 욕구도를 보이며, 부정적 결과에도 불구하고 지속적으로 사용하며, 약물에 물리적 및/또는 심리적 의존도를 보이는 것이다. 약물 중독은 전형적으로 내성(tolerance), 이탈, 강박적인 약물 섭취 행동, 약물 탐색 행동 및 재발의 과정을 거친다. 약물 남용 및 중독은 공중 위생상의 문제이며, 폭력적 범죄 및 감염성 질병의 만연에 중요한 역할을 함으로써 중독 및 사회 모두에 중요한 사회적 및 경제적 영향을 준다. 중독성 약물은 알코올, 카페인, 니코틴, 대마(마리화나) 및 대마 유도체, 아편(opiates) 및 헤로인과 같은 기타 모르핀-유사 오피오이드(opioid) 길항제, 펜시클리딘(phencyclidine), 펜시클리딘-유사 화합물, 벤조디아제핀(benzodiazepine)과 같은 진정제용 최면제 및 바르비루투산염(barbiturates) 및 코카인과 같은 정신 흥분제(psychostimulants), 암페타민(amphetamines) 및 덱스트로암페타민(dextroamphetamine) 및 메틸암페타민(methylamphetamine)과 같은 암페타민-관련 약물을 포함한다.
알코올은 세계적인 레벨에서 가장 일반적으로 남용되고 있는 물질 중의 하나이다. 게다가, 알코올 중독은 심각한 간 질환 및 심장혈관질환을 초래하고, 격심한 정신적 혼란상태, 사회적 문제들로의 의존적 귀결 및 가족의 분열, 비극적 사고 및 작업 성과의 감소를 포함한 불운한 결과들을 낳는다. WHO에 따르면, 알코올 소비는 세계적으로 식도암(oesophageal cancer) 및 간암, 간 경변(liver cirrhosis), 살인, 간질(epilepsy) 및 교통 사고의 20-30%에 관여한다. 세계적으로, 알코올 남용이 연간 약 180만 사망의 원인이 된다. 알코올 소비를 향한 강박적 행위는 장애의 주요 증상이다. 최근에는 알코올 중독자들이 알코올 섭취를 조절하는 것을 도와줄 뿐만 아니라 알코올에 대한 욕구나 재발을 억제하기 위한 접근법이 연구되고 있다(Monti et al., 1993; Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
알코올 남용에 대한 잠재적 치료 효과를 시험한, 날트렉손(naltrexone), 아캄프로세이트(acamprosate), 온단세트론(ondansetron), 디설피람(disulfiram), 감마 하이드록시뷰틸레이트(gamma hydroxybutyrate; GHB) 및 토피라메이트(topiramate)와 같은 약물들은 몇몇의 부류에 속한다(Volpicelli et al. 1992; O'Brien et al. 1997).
날트렉손(naltrexone), 아캄프로세이트(acamprosate) 및 디설피람(disulfiram)과 같은 몇몇 약물치료제들은 어느 정도 유용성이 입증되었고 알코올 중독을 치료하기 위해 적용되어 왔다. 이들 약물들 중, 비-선택적 오피오이드 길항제 알크렉손은 현재 약제학상 우수한 기준이 되는 약물인 것으로 간주되고 있다. 그러나 약간의 유망한 결과들에도 불구하고, 날트렉손을 포함한 이들 약물들 중 어떤 것도 알코올 중독에 충분히 효과적이지 못하고 진단을 위해서 사용되기는 어렵다.
니코틴은 가장 널리 사용되고 있는 중독 약물 중의 하나이며, 니코틴 남용은 가장 일반적인 물질 남용 형태이다. WHO는 세계적으로 12억 5천만의 흡연가들이 있을 것으로 추정하고 있으며, 이는 15세 이상 전세계 인구의 3분의 1에 해당한다. 이에 추가하여, WHO는 토바코(tobacco) 남용의 직접적인 결과로서 연간 5백만 명의 사망을 초래한다고 추정하는바, 이것은 니코틴 남용이 전세계 사망 원인 중 최고의 단독 저해 요소가 되도록 만든다. WHO는 추가로 토바코 사용의 직접적 결과로써 매년 5백만 명이 사망한다고 추정하여, 니코틴 남용을 전세계 가장 큰 단독의 사망 예방 원인이게 한다. 공업화 국가에서, 페암 사례의 70-90%, 만성 호흡기 질환 사례의 56-80% 및 심혈관계 질환 사례의 22%는 니코틴 중독이 원인이다. 담배 흡연은 미국에서만 연간 430,000명의 사망과 연관되어 있고 건강 케어 비용으로 연간 800백만 달러를 지출하는 것으로 추정된다. 토바코 사용은 폐, 입, 인두(pharynx), 식도(esophagus), 후부(cervix), 신장, 요도 및 방광에의 암을 포함한 모든 암의 3분의 1의 원인이다. 암으로부터 사망에 이르는 전반적인 비율은 비흡연가들에 비해 흡연가들의 경우 2배에 달한다. 흡연은 또한 만성 기관지염(bronchitis) 및 폐기종(emphysema)과 같은 폐 질병의 원인이 되고; 천식 증상을 악화시키며; 뇌졸증, 심근경색, 혈관질환 및 대동맥 질환(aneurysm)과 같은 심장 질환의 위험을 증가시킨다. 심장 질환으로 인한 사망율의 약 20%은 흡연이 원인이다. 흡연하는 임산부는 비흡연 임산부에 비교해 조산, 자체 유산 및 저체중 태아를 낳을 위험이 훨씬 높다.
니코틴 사용은 기쁜 감정을 조절하고 니코틴 소비 욕구를 중재하는 보상경로(reward pathways)를 활성화시키는, 신경전달체 도파민의 수준을 증가시킨다. 니코틴 금단(withdrawal)과 연관된 증상들에는 니코틴을 남용하는 사람들이 보다 더 니코틴을 찾도록 만드는, 갈망, 과민반응(irritability), 화냄(anger), 적개심(hostility), 호전성(aggression), 피로, 우울 및 인지장애(cognitive impairment)가 포함된다. 환경의 컨디션 조절 요소들 및 심리적 스트레스에의 노출은 흡연가들의 니코틴 사용을 부추긴다. 되풀이된 니코틴 사용은 동일한 초기 자극을 생산하기 위해서는 보다 많은 양의 니코틴을 필요로 하는 역치에 도달하게 한다.
니코틴 중독을 위해 개발된 대부분의 치료들은 오직 재발을 막는데만 어느 정도 성공하였고 금연의 시도에서는 높은 비율의 실패율을 보였다. 치료법에는 니코틴 대체 산물들, 항우울제(antidepressants), 항과민증제(anti-hypersensitives) 및 행위 치료법의 사용을 포함한다.
국립약물남용연구원(the National Institute on Drug Abuse)은 7천2백만 미국인들, 인구의 약 3분의 1에 해당하는,이 마리화나를 경험한 적이 있을 것으로 추정한다. 마리화나의 사용으로 인한 심각한 효과에는 기억 및 학습 문제(memory and learning problems), 왜곡된 인식(distorted perception), 문제 해결의 곤란(difficulty problem solving), 조정력의 상실(loss of coordination) 및 증가된 심박율(increased heart rate)이 포함된다. 장기간 남용은 매일 기침이 나오고, 가래가 생기고, 폐 감염의 위험도가 증가하며, 머리, 목 및 폐에서 암 발생율이 증가하는 것과 같은, 토바코 흡연가들에서 나타나는 것과 동일한 호흡기 문제들을 초래한다. 우울(depression), 불안(anxiety), 일-관련 문제들은 마리화나의 사용과 연관되어 있다. 장기간 마리화나의 사용은 일상적인 활동을 방해하는 강박적인 사용으로 중독상태에 이르게 한다. 과민반응, 증가된 호전성(aggression), 불면증(sleeplessness) 및 불안(anxiety)과 같은, 갈망 및 금단(withdrawal)의 증상들은 중독자들이 마리화나 사용을 멈추기 어렵게 만든다. 마리화나 중독을 치료하기 위해 이용될 수 있는 약제학적 치료법이 없어 재발한다.
WHO에 따르면, 추정하길 전세계 1천 3백만명이 아편(opiates)을 남용하고 9백만명이 헤로인(heroin)에 중독되어 있다. 아편 남용자들 중 25% 이상이 중독되기 시작한지 10-20년 내에 살인, 자살, 또는 HIV 및 간염과 같은 감염성 질환 때문에 사망한다. 내성(Tolerance)과 심리적 의존은 2-3일 내에 생겨날 수 있다. 아편제에 대한 남용 및 중독이 공지된 현상이지만, 새로운 것은 최근에 이러한 문제가 악화되는 것이다(Compton anc Volkow 2006; Compton and Volkow 2006). 2003년에 미국내 청소년의 역학 조사는 오피오이드 진통제가, 마리화나에 이어 두번째로, 중등 학생(12학년) 중에서 가장 빈번히 남용되는 불법 약물임을 나타냈다(Delva et al. 2005). 추가로, 과거 수년간 미국내에서 오피오이드 약물의 사용이 현저히 증가했고 이러한 사용과 관련된 문제가 크게 증가한 것으로 나타났다. 사용 문제에 있어서의 이러한 급증은 오피오이드 중독에 대한 확장된 경로를 나타내기 때문에 특히 관련이 있다(Siegal, Carison et al. 2003).
최근의 역학적 데이타에 따르면, 12세 이상의 미국 가정 주민의 4.7%(즉, 1천1백만명)이 2002년 오피오이드 약물을 남용했고, 이들 인구 중의 13.7%(즉, 150만명)이 DSM-IV 오피오이드 사용 질환의 증상을 지지했다(Association 1994; Substance Abuse and Mental Health Services Administration 2004). 최근 콤프톤 및 볼코브(Compton and Volkow)가 보고한 바와 같이, 오피오이드 진통제 남용의 연간 발생빈도는 1990년에 628,000명 개시로부터 2001년에 2백40만명 개시까지 증가했다(Administration 2003; Substance Abuse and Mental Health Services Administration 2003). 오피오이드 남용의 확산을 조장하는 이유 중의 하나는 약물 처방에 후속하는 진통제의 사용 증가이다. 오피오이드 의약의 단시간 사용은 중독과 거의 관련이 없다. 반대로, 이들 제제에 의한 장기간 치료는 18% 이하의 환자에서 중독의 발달과 관련이 있었다.
물질 중독의 다른 타입들처럼, 아편 중독 치료를 위한 목표는 고통스런 금단 (withdrawal)의 증상을 최소화하는 동시에 재발을 막으면서 아편의 사용을 중단하는 것이다. 현재 치료법들에는 중독 약물을 아편 수용체 작용제 또는 혼합된 작용제/길항제로 대체하는 것이 포함된다. 대체 접근법에는 작용제의 효과를 막는 아편 수용체 길항제의 사용이 포함된다. 길항제는 다른 금단 증상들 또는 고통을 덜어주지는 못한다; 오히려, 그들은 금단을 촉진시킬 수 있고, 그들의 치료적 이용은 증가된 우연한 오피오이드 작용제의 과량 투여 및 증가된 치명도와 관련되어 있다. 수용체들에 보다 낮은 친화력을 가지는 작용제의 사용은 최소한의 심각한 금단 증상들을 만들어내나, 그것은 대체 아편에의 의존성을 이끌어낼 수도 있다. 또한, 많은 대체 치료제들은 중독자들이 중도에 치료를 멈추기 위한 시간을 허여하는 바, 3-6 개월이 소요된다.
코카인 또는 암페타민과 같은, 정신 흥분제(Psychostimulants)는 기민함을 증가시키고 인간내 물리적 역량을 증가시킨다. 이러한 물질들은 처음에는 도파민 투과를 증가시키나, 장기간 약물 사용은 뇌 보상 시스템의 조절장애(dysregulation) 및 정신불안을 이끌어내면서 결과적으로 도파민 활동성이 감소된다. WHO는 전세계 33백만 사람들이 암페타민을 남용할 것으로 추정한다.
만성적 코카인 남용은 과자극(hyperstimulation), 빈맥(tachycardia), 고혈압(hypertension), 산동(mydriasis), 근육 뒤틀림(muscle twitching), 불면증(sleeplessness), 극단적 신경예민(extreme nervousness), 망상(hallucinations), 편집증(paranoia), 공격적 행위 및 우울을 낳는다. 코카인 과복용은 떨림, 경련, 정신착란(delirium) 및 심장 부정맥(arrhythmias) 및 심혈관 쇠퇴로 인한 사망을 이끌어낼 수도 있다. 데시프라민(Desipramine), 아만타딘(amantadine) 및 브로모크립틴(bromocriptine)은 코카인 금단 증상을 감소시키는 것으로 나타났다.
암페타민 금단 증상은 EEG 변화, 피로 및 정신적 우울(mental depression)을 포함한다. 내성은 시간이 경과하면서 발달하고 빈맥(tachycardia), 청각 및 시각의 환각(hallucinations), 망상(delusions), 불안공황상태(anxiety reaction), 편집형 정신병(paranoid psychosis), 의욕감퇴(exhaustion), 기억 감퇴 및 자살 경향과 함께 연장된 우울증과 연관되어 있을 수도 있다. 암페타민 중독에 대한 현재 치료제에는 페노티아진(phenothiazine), 할로페리돌(haloperidol) 및 환각(hallucinations)을 위한 클로르프로마진(chlorpromazine)을 포함하나, 이들 약물의 잠재적 부작용으로는 기립성 저혈압(postural hypotension) 및 심각한 추체외 운동성 장애(extrapyramidal motor disorders)를 포함한다.
과거, 약물 중독에 대한 치료는 행위 치료법(behavioural therapy)에 초점이 맞춰져 있었으나, 이로써 이들 상당히 중독성 강한 물질들에 대한 의존도를 깨기는 어렵다. 특히, 알코올, 코카인 및 헤로인은 만성적이고, 재발되는 질환들로 간주된다. 또한, 현재 니코틴, 헤로인, 코카인 및 알코올과 같은 다수 물질들이 남용되고 있는 것이 일반적이다.
많은 중독들의 오랜 기간-지속되고, 만성적인 특성 및 누범(recidivism)의 높은 비율은 약물 및 알코올 중독 치료가 상당한 도전임을 보여주므로, 재발에 대한 신경생물학적 기초를 이해하는 것이 중독 연구에서의 주요 이슈로 대두되었다. 감정 및 환경 요인들(조건부 자극;conditioning stimuli)이 재발의 주요 요인들인 것으로 확인되었다. 예를 들면, 일 자리 상실, 경제적 곤란, 또는 선호하는 와인 한병과 바(bar) 유사 환경과 같은 그것의 사용과 연관된 이전에 알코올의 존재에 대한 전조가 되는 자극과 같은 특이적 스트레스 조건은 치료를 받은 이전의 알코올중독자의 재발을 강하게 촉진시킬수도 있다.
두 가지 주요한 이론상의 입장(position)이 약물 및 알코올 중독과 관련한 재발에의 취약성 및 중독 행위의 지속을 설명해 주기 위해 존재한다.
항상성 가설(Homeostatic hypotheses)은 신경적응(neuroadaptive) 변화에 대한 재발 위험 및 신경내분비 항상성의 파괴와 관련되어 있으며, 신경내분비 항상성의 파괴는 화남, 감정 조절부전(mood dysregulation)과 심각한 중독을 동반하는 신체증상의 기초가 되며, "연장된 금단(protracted withdrawal)" 단계로 언급되어 왔던 상당한 기간 동안 지속할 수 있는 것으로 판단된다. 그러므로 이러한 관점은 재발의 동기가 되는 기초로서 불안하고 부정적인 영향력의 완화를 암시한다.
조절 가설(Conditioning hypotheses)은 재발이 종종 약물-관련 환경 자극에의 노출과 관련되어 있다는 관점에 기초한다. 이러한 관점은 고전적 조절의 수단으로써 약물의 보상 행위와 관련되어 왔던 특이적 환경 자극이 약물 사용의 재개를 유도하는 특정 정신 상태를 이끌어낼 수 있다는 것이다. 항상성 가설 및 조절 가설이 서로 배타적인 것은 아니다. 사실상, 항상성 요소들과 조절 요소들은 약물-관련 환경 자극에의 노출이 항상성 장애에 따른 재발에의 취약성을 증가시킬 수 있다는 점에서 중독 효과를 드러낼 가능성이 있다.
명백히, 해당 기술 분야에 중독성 요소들의 재사용 및 중독을 치료하고 예방하기 위한 새로운 방법이 요구된다. 본 발명은 중독 및 누범을 치료하고 예방하는데에 유용한 약제학적 조합 및 방법을 제공함으로써 이러한 요구를 충족시킨다.
본 발명은 전체적으로 단독 또는 하나 또는 그 이상의 추가 치료제와 조합한 PPARγ 작용제의 중독 및 중독성 사용 또는 행위 재발의 치료 또는 예방 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 중독의 치료 및 예방, 중독성 또는 강박성 행위들의 실행 또는 중독성 요소들의 재사용의 예방 및 치료를 위한 방법 및 관련 조성물, 단위 투약 형태 및 유용한 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 대상이 중독 위험에 있거나 예정되어 있는지 진단 및 중독의 치료 또는 예방에 유효량의 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma;PPARγ)를 대상에게 투여를 포함하는, 중독 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
관련된 양태에서, 본 발명은 중독상태의 대상에게 PPARγ 작용제 및 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하여 중독을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하며, 상기 PPARγ 작용제 및 추가 치료제 각각은 중독의 효율적인 치료 또는 예방에 기여한다.
본 발명의 중독의 치료 또는 예방 방법의 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 특정 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone), 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제(antidepressant), 구토제(antiemetic), 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 길항제, 5-HT2A /2C 길항제, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제이다. 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜(nalmefene)이다. 특정 양태에서, 항우울제는 플루옥세틴, 미르타자핀(mirtazapine), 또는 부프로피온(bupropion)이다. 구체적인 양태에서, 항간질제(antiepileptic)는 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), 또는 갈바텐틴(gabapentin)이다. 일 양태에서, CRF-1 수용체 길항제는 안타랄민(antalarmin)이다. 또 다른 양태에서, 선택적 세로토닌-3(5-HT3) 길항제는 온탄세트론(ondansetron)이다. 구체적인 양태에서, 카나비노이드-1 (CB1) 수용체 길항제는 리모나반트(rimonabant) 또는 타나라반트(tanarabant)이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명의 방법의 특정 양태에서, 대상은 중독성 물질에 중독되어 있거나 또는 중독성 물질 재사용의 위험에 처해 있다. 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀, 바르비루투산염(barbiturates), 또는 정신 흥분제(psychostimulants)이다. 특정 양태에서, 오피오이드 작용제는 모르핀, 메타돈(methadone), 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil) 및 헤로인으로 구성되는 군에서 선택된다. 특정 양태에서, 정신 흥분제는 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체이다. 추가로, 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독되어 있을 수 있고 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 하나 이상의 중독체의 재사용 또는 중독을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 대상은 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있거나 또는 중독성 또는 강박적 행위의 재발 위험에 있다. 구체적인 양태에서, 중독성 또는 강박적 행위는 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노그라피의 중독, 섹스 중독, 망상적 강박 정신혼란, 강박적 소비, 식욕부진(anorexia), 폭식증(bulimia), 간헐적 폭발성 장애, 병적도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania), 발모광(trichotillomania), 강박적 과한 운동(overexercising) 및 강박적 과로이다. 추가로 대상은 하나 이상의 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있을 수 있고, 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 하나 이상의 중독성 또는 강박적 행위의 재사용 또는 중독을 예방 또는 치료하는데 유용할 수 있다.
본 발명의 방법들 중의 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 길항제/부분 작용제(partial agonist)이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손이다. 다른 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명의 방법들 중의 다른 구체적인 양태에서, 중독성 물질은 니코틴이고 추가적인 치료제는 항우울제(antidepressant)이다. 한 가지 양태에서, 항우울제는 부프로피온이다.
본 발명의 방법들 중의 보다 구체적인 양태에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가적인 치료제는 항우울제이다. 일 양태에서 항우울제는 부프로피온이다.
본 발명 중의 다른 구체적인 양태에서, 대상은 둘 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고 추가적인 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제이다. 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손 또는 날메펜이다. 다른 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀이다.
추가의 관련 양태에서, 본 발명은 중독성 또는 강박적 행위의 실시 또는 중독성 물질의 제한된, 또는 감소된, 또는 절제된 기간을 겪어왔던 대상에게 유효량의 PPARγ 길항제를 제공하는 것을 포함하는 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박적 행위 실시의 예방 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않기 때문에, 또는 중독제의 줄어든, 또는 제한된 사용, 또는 절제기 동안 중독제에 대한 생리적 금단을 겪는다. 항-중독 치료는 항-중독 약물이거나 또는 카운셀링, 심리치료 또는 최면치료일 수 있다.
관련 양태에서, 본 발명은 줄어든, 제한된, 절제된 중독 물질 사용 또는 중독성 또는 강박적 행위를 하는 대상에게 유효량의 PPARγ 길항제를 제공하는 것, 또한 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하는 중독 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 실시를 예방하는 방법을 포함하며, 상기 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 재사용 또는 실시의 유효한 예방에 기여한다. 특정 양태에서, 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되어 있기 않기 때문에 또는 중독성 물질의 줄어든, 또는 제한된, 또는 절제된 사용 기간 동안 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪는다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 줄어든, 제한된, 절제된 중독 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 실시 기간을 겪어왔던 대상에게 유효량의 PPARγ를 제공하는 것을 포함하는 중독성 또는 강박적 행위의 실시 또는 중독 물질의 재사용을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 양태에서, 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않기 때문에, 또는 중독제의 줄어든, 또는 제한된 사용, 또는 절제기 동안 중독제에 대한 생리적 금단을 겪는다.
추가의 양태에서, 본 발명은 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재실시를 치료하는 방법을 포함하되, 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실시의 줄여진, 제한된, 또는 절제된 기간을 겪는 대상에게 유효량의 PPARγ 작용제를 제공하는 것 및 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하며 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 치료에 기여한다. 특정 양태에서, 상기 대상은 중독성 물질의 줄어든, 제한된, 절제된 실시 기간 또는 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되어 있지 않기 때문에 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪는다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 중독 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박적 행위의 재실시를 예방하는 방법을 제공하되, 대상에게 유효량의 PPARγ 작용제를 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효량의 항-중독 치료를 이용한 치료에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않으며, 특정 양태에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
관련 양태에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 막는 방법을 제공하되, 유효량의 PPARγ 작용제를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효량의 항-중독 치료를 이용한 치료에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지않으며, 또한 추가 치료제를 대상에게 제공하며, 상기 각각의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 예방에 기여한다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
추가 양태에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 치료하는 방법을 포함하되, 유효량의 PPARγ 작용제를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효량의 항-중독 치료를 이용한 치료에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않는다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 물질에 조건화되었기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 물질에 노출되지 않는다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에, 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
추가 양태에서, 본 발명은 중독성 또는 강박성 행위의 재실시 또는 중독성 물질의 재사용을 치료하는 방법을 포함하되, 이에는 유효량의 PPARγ 작용제를 대상에게 제공하는 것을 포함하며, 상기 대상은 이전에 유효량의 항-중독 치료로의 치료에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위 또는 중독성 물질의 사용이 줄여지거나 없어졌으며, 상기 대상은 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않으며, 또한 대상에게 추가 치료제를 제공하는 것을 포함하며, 상기 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 재사용 또는 재실시의 효과적인 치료에 기여한다. 특정 양태에서, 대상은 항-중독 치료에의 노출을 줄였거나 없앴기 때문에 더이상 유효량의 항-중독 치료에 노출되지 않는다.
본 발명에 따른 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 방법 중 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가 치료제는 날트렉손이다.
본 발명에 따른 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 방법들 중 특정 양태에서, 재사용 또는 재실시는 스트레스-유도된 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 감소시키는 방법에 관한 것이고, 유효량의 PPARγ 작용제를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 제공하는 것을 포함한다.
관련 양태에서, 본 발명은 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법을 제공하며, 유효량의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제를 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상을 겪고 있는 대상에게 투여하는 것을 포함하여, 상기 각각 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 중독성 물질로 인한 육체적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 데 기여한다.
본 발명에 따른 중독성 물질로 인한 생리적 금단 현상과 관련된 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법들의 구체적인 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 특정 양태에서, TZD은 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제, 5-HT2A /2C 길항제 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제이다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 포함하되, 이에는 PPARγ 작용제 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 각각의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 특정 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다.
일 양태에서, 약제학적 조성물은 중독성 물질로의 중독을 치료하는데 효과적이다. 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올, 니코틴(nicotine), 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 바르비루투산염(barbiturate), 또는 정신 흥분제이다.
또 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 중독성 또는 강박성 행위의 치료에 효과적이다. 특정 양태에서, 중독성 또는 강박성 행위는 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동 및 강박적 과로이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제, 5-HT2A /2C 길항제 및 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 양태에서 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 부프로피온(bupropion)이다. 일 양태에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam) 및 가바펜틴(gabapentin). 일 양태에서, CRF-1 수용체 길항제는 안타라민(antalarmin)이다. 일 양태에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 양태에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 작용제/길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone)이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 양태에서 항우울제는 부프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 양태에서 항우울제는 부프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, 중독성 물질은 둘 이상의 중독성 물질을 포함하고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존(pioglitazone)이고 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)이다.
추가 관련 실시예에서, 본 발명은 중독의 치료를 위해 채택된 약제학적 조성물의 단위 투약 형태를 포함하며, 상기 단위 투약 형태는 PPARγ 작용제 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 단위 투약 형태는 중독의 치료에 효과적인 배합량으로 PPARγ 길항제 및 추가 치료제를 포함하며, 상기 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 구체적인 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 특정 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제, 5-HT2A /2C 길항제, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜(nalmefene)이다. 일 양태에서, 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 부프로피온(bupropion)이다. 일 양태에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam) 및 가바펜틴(gabapentin). 일 양태에서, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제는 안타라민(antalarmin)이다. 일 양태에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 양태에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 단위 투약 형태의 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존(pioglitazone)이고 추가 치료제는 날트렉손(naltrexone)이다.
다른 관련 양태에서, 본 발명은 중독의 치료 또는 예방을 위해 유용한 키트를 포함하는바, 다음을 포함한다: PPARγ 작용제를 포함하는 제1 컨테이너; 및 추가 치료제를 포함하는 제2 컨테이너, 상기 각각의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 중독의 효과적인 치료 또는 예방에 기여한다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione)(TZD)이다. 특정 양태에서, TZD은 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제, 항간질제, 항구토제, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제, 5-HT2A /2C 길항제, 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜이다. 일 양태에서, 항우울제는 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 부프로피온(bupropion)이다. 일 양태에서, 항간질제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam) 및 가바펜틴(gabapentin). 일 양태에서, 코르티코트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제는 안타라민(antalarmin)이다. 일 양태에서, 선택적 세로토닌-3(selective serotonin-3; 5-HT3) 길항제는 온단세트론(ondansetron)이다. 일 양태에서, 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제는 리모나밴트(rimonabant) 또는 타나라밴트(tanarabant)이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
본 발명에 따른 키트의 한가지 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가 치료제는 날트렉손이다.
본 발명에 따른 키트의 한가지 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 작용제/부분 길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀이다.
본 발명에 따른 키트의 한가지 특정 양태에서, 중독성 물질은 니코틴이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 양태에서 항우울제는 부프로피온이다.
본 발명에 따른 키트의 한가지 특정 양태에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 일 양태에서, 항우울제는 부프로피온(bupropion)이다.
본 발명에 따른 키트의 한가지 구체적 실시예에서, 중독성 물질은 둘 이상의 중독성 물질을 포함하고, 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone) 또는 날메펜(nalmefene)이다. 일 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
추가의 양태에서, 본 발명은 PPARγ 작용제의 하나 이상의 단위 투약 형태 및 니코틴의 하나 이상의 단위 투약 형태를 포함하는 키트를 포함한다. 일 양태에서, 니코틴(nicotine)의 하나 이상의 단위 투약 형태는 둘 이상의 상이한 양의 니코틴을 포함한다. 일 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(thiazolidinedione; TZD)이다. 일 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다.
추가 양태에서, 본 발명은 유효량의 PPARγ 작용제 및 유효량의 중독 치료제를 그것이 필요한 대상에게 제공하는 것을 포함하여 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는 것을 포함하되, 상기 유효량의 PPARγ 작용제는 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양을 말한다. 특정 양태에서, 이 방법은 대상에게 중독 치료제를 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 PPARγ 작용제 및 중독 치료제 각각은 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 기여한다. 일 양태에서, 중독 치료제는 오피오이드 작용제이다. 특정한 양태에서, 오피오이드 작용제는 코데인, 모르핀, 노스카파핀, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 트라마돌, 펜타닐, 설펜타닐, 알펜타닐, 프로폭시펜, 메타돈, 부토르파놀, 데스트로프로폭시펜, 디아모르핀, 레보파놀, 메프티지놀, 날부파인, 펜타조신, 데조신, 메페리딘 또는 부프레노르핀이다. 일 양태에서, PPARγ 작용제는 TZD이다. 특정 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 또는 다르글리다존(darglidazone)이다. 일 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 옥시코돈이다. 또 다른 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 하이드로코돈이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 옥시코돈이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 하이드로코돈이다. 또 다른 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 펜타닐이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 펜타닐이다.
관련 양태에서, 본 발명은 또한 유효량의 중독 치료제와 유효량의 PPARγ 작용제를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투약 형태를 포함하고, 여기서 유효량의 PPARγ 작용제는 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양을 말한다. 일 양태에서, 중독 치료제는 오피오이드 작용제이다. 특정한 양태에서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 데스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디아모르핀, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프티지놀, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물이다. 특정한 양태에서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 또는 다르글리다존이다. 일 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 옥시코돈이다. 또 다른 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 하이드로코돈이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 옥시코돈이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 하이드로코돈이다. 또 다른 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독 치료제는 펜타닐이다. 추가의 양태에서, PPARγ 작용제는 로지글리타존이고, 중독 치료제는 펜타닐이다. 일 양태에서, PPARγ 작용제, 예를 들면, 피오글리타존 또는 로지글리타존 및 펜타닐의 배합물은, 예를 들면, 두 제제를 포함하는 패치를 사용하여 경피 전달될 수 있다. 또는, 각각의 제제는 상이한 경로를 통해 전달될 수 있다.
본 발명에 따른 방법의 특정 양태에서, 대상은 중독성 물질에 중독되어 있거나, 중독성 물질의 재사용 위험에 처해있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 물질에의 중독을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 특정 양태에서, 중독성 물질은 알코올, 니코틴, 마리화나, 마리화나 유도체, 오피오이드 작용제, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 바르비루투산염(barbiturate), 또는 정신 흥분제이다. 특정 양태에서 오피오이드 작용제는 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: 모르핀, 메타돈, 펜타닐(fentanyl), 수펜타닐(sufentanil) 및 헤로인. 특정 양태에서, 정신 흥분제는 코카인, 암페타민 또는 암페타민 유도체이다. 게다가, 대상은 하나 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고, 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 하나 이상의 중독성 물질의 재사용 또는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
본 발명의 다른 양태에서, 대상은 중독성 또는 강박성 행위에 중독되어 있거나 중독성 또는 강박성 행위의 재실시의 위험에 처해 있다. 다양한 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 중독성 또는 강박성 행위의 중독 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재사용을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다. 특정 양태에서, 중독성 강박성 행위는 병적인 도박, 병적인 과식, 병적인 전자 장치의 사용, 병적인 전자 비디오 게임의 사용, 병적인 전자 통신 장치의 사용, 병적인 휴대 전화의 사용, 포르노물에의 중독, 섹스 중독, 강박 반응성 장애, 강박성 소비, 식욕부진, 폭식증, 간헐적 폭발성 장애, 도벽, 방화벽, 발모벽, 강박적 과한 운동 및 강박적 과로이다. 게다가, 대상은 하나 이상의 중독성 또는 강박성 행위에 중독되어 있을 수 있고, 약제학적 조성물, 단위 투약 형태 및 키트는 하나 이상의 중독성 또는 강박성 행위의 재사용 또는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 유용하다.
추가의 관련 양태에서, 본 발명은 하나 이상의 단위 투약 형태의 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(PPARγ)와 하나 이상의 단위 투약 형태의 니코틴을 포함하는 키트를 포함한다. 일 양태에서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(TZD)이다. 특정한 양태에서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 및 다르글리다존으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 관련 양태에서, 본 발명은 니코틴 중독의 치료에 효과적인 소정량의 니코틴 및 소정량의 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ 작용제)를 포함하는 전달 시스템을 포함한다. 다양한 양태에서, 니코틴의 양 및 PPARγ 작용제의 양이 접착성 패치, 경구 캔디(oral lozenge) 또는 츄잉 검에 존재한다.
추가의 관련 양태에서, 본 발명은 유효량의 중독 치료제 및 유효량의 티아졸리딘다이온(TZD)를 그것이 필요한 대상에게 제공하는 것을 포함하여, 중독 치료제에 대해 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는 방법을 포함하고, 상기 유효량의 TZD는 중독 치료제에 대해 대상이 중독되는 것을 예방하거나 또는 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양이다.
관련 양태에서, 본 발명은 단위 투약 형태의 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 단위 투약 형태는 유효량의 중독 치료제와 유효량의 티아졸리딘다이온(TZD)를 포함하며, 여기서 유효량의 TZD는 중독 치료제에 대해 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양이다.
본 발명은, 대부분, 본원에 기재된 바와 같이, 퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma;PPARγ) 길항제가 중독 및 중독성 물질 또는 행위의 재사용의 예방 및 치료에 유용함을 발견한 데에 기초한다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 작용제, 단독 또는 하나 이상의 추가 치료제와의 조합을 포함해, 중독 및 재사용의 치료 및 예방을 위한 방법 및 관련 조성물, 제형(formulations), 단위 투약 형태 및 키트를 제공하며, PPARγ 작용제 및 추가 치료제 각각은 중독을 효율적으로 치료 또는 예방하기 위해 기여한다.
수반되는 실시예에서 입증된 바와 같이, 다양한 다른 티아졸리딘다이온(thiazolidinediones; TZDs)는 다양한 중독성 모델들에서 중독성 물질의 섭취를 줄이는 것으로 나타났다. 예를 들면, 각 TZDs, 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone) 및 로지글리타존(rosiglitazone)은 알코올 중독된 랫트 모델 내 에탄올 소비를 유의적으로 감소시켰다(실시예 1, 3, 7 및 8). 그 효과는 TZD의 급성 및 아만성 투여 모두에 대해 분명했다 (실시예 1 및 2). 게다가, TZDs는 코카인 중독된 랫트 모델 (실시예 23) 및 니코틴 중독된 랫트 모델 (실시예 24) 내 코카인 사용을 줄임을 보여주었다. PPARγ 작용제의 이러한 효과는 두 가지 다른 PPARγ 작용제를 사용한 PPARγ 수용체의 활성에 의해 매개됨을 보여주었다(실시예 9 및 10). 게다가, 당뇨병 치료를 위해 피오글리타존을 사용하는 인간 환자들의 관찰 실험을 통해 PPARγ 작용제가 에탄올 남용에 효과가 있다는 것을 확인했다(실시예 22). 이러한 데이터는 PPARγ 작용제가 다양한 다른 중독성 물질에의 중독을 치료 및 예방하기 위해 사용될 수 있음을 확립한다.
게다가, 수반되는 실시예들은 다양한 다른 치료제와 조합하여 사용된 PPARγ 작용제가 실질적으로 중독성 물질의 섭취를 유의적으로 줄인다는 것을 입증한다. 실시예에서는, TZD, 피오글리타존(pioglitazone)으로 급성 및 아만성 처리하면, 오피오이드 길항제, 날트렉손(naltrexone)의 에탄올 섭취에 대한 저해 작용을 고양시킨다는 것을 보여준다(실시예 2 및 4). 이들 데이터는 오피오이드 길항제와 조합하여 PPARγ 작용제를 사용하는 것이 예를 들면, 중독의 예방 또는 치료하는 추가 또는 상승 효과를 증가시킬 것임을 입증한다.
중독 물질의 사용을 줄이는 것은 물론, PPARγ 작용제는 또한 중독 물질의 재사용 또는 회복을 줄이거나 막을 수도 있다. 실시예 5에 기재된 바와 같이, 피오글리타존(pioglitazone)의 처리는 스트레스-유도된 알코올 사용의 회복을 유의적으로 감소시킨다. 그러나 흥미롭게도, 큐-유도된(cue-induced) 알코올 사용의 회복은 유의적으로 감소시키지 못했다(실시예 6). 이와 대조적으로 오피오이드 길항제, 날트렉손(naltrexone)은 큐-유도된 알코올 사용의 회복은 감소시킨 반면, 스트레스 유도된 알코올 사용의 회복은 감소시키지 못했다(실시예 12 및 11). 데이터는 PPARγ 작용제 및 오피오이드 길항제 각각이 스트레스-유도된 및 큐-유도된 재사용을 막기 때문에, PPARγ 작용제 및 오피오이드 길항제 조합이 중독성 물질의 재사용을 막는 향상된 능력을 가질 것이라는 생각을 지지한다. 사실상, PPARγ 작용제, 피오글리타존(pioglitazone) 및 오피오이드 길항제, 날트렉손(naltrexone)의 조합으로의 처리는, 스트레스-유도된 및 큐-유도된 알코올 사용을 유의적으로 감소시켰다. (실시예 13).
PPARγ 작용제는 또한 중독 및 재사용을 줄이거나 막는 데에 있어 다른 부류의 치료제와 함께 상승작용을 일으켰다. 예를 들면, 플루옥세틴(fluoxetine) 및 미르타자핀(mirtazapine)을 포함하는, 다양한 다른 부류의 항우울제와 조합하여 사용한, TZD, 피오글리타존(pioglitazone)은 에탄올 중독된 동물 모델 내 에탄올 소비를 감소시키는데에 상승 작용하였다(실시예 14 및 15). 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam) 및 가바펜틴(gabapentin)을 포함하는 항간질제(Anti-epileptics)는 TZD 와 조합하여 에탄올 섭취를 줄이는데 상승작용하였고(실시예 16-18), 세로토닌-3 (5-HT3) 수용체 선택적 길항제, 온단세트론(ondansetron) 및 코르티코트로핀 분비 인자 1 수용체 선택성 길항제(corticotrophin releasing factor 1 receptor selective antagonist), 안타라민(antalarmin)을 포함하는, 항구토제(antiemetics), 또한 TZD와 조합하여 알코올 소비를 줄이는데 상승작용을 나타냈다(실시예 19 및 20).
흥미롭게도, 수반되는 실시예에 기재된 실험들은 또한 PPARγ 작용제가 알코올-중독된 동물들의 금단 증상을 유의적으로 감소시킴을 보여주었다(실시예 21 ).
요약하면, 본 발명은 PPARγ 작용제의 처리는 스트레스 노출과 연관된 중독성 물질 소비 및 누범을 줄이기 때문에, 이것이 중독의 치료 및 예방을 위한 신규한 약학적 접근법을 의미한다는 것을 입증한다.
게다가, 중독의 생리 병리는 모든 약물 남용에서 공통적인 특징들(예컨대, 약물 갈망, 약물 욕구로 인해 유도된 강박적 행위, 금단, 재사용 행위, 신경 손상, 인지 손상)을 가질 것임을 고려하면, PPARγ 작용제가 예를 들면, 아편 (모르핀, 헤로인 메타돈), 정신 흥분제(코카인, 메스암페타민(methamphetamine) 및 일반적인 암페타민 관련 화합물), 니코틴(nicotine), 감마 하이드록시뷰틸레이트(GHB), 펜시클리딘(phencyclidine) 및 펜시클리딘(phencyclidine) 유도체들, 등을 포함하는 다른 중독 물질 또는 행위에 의존하는 치료들을 위해서도 또한 유용할 것이라고 생각하는 것은 당연하다.
PPARγ 작용제는 오피오이드 길항제와 조합하는 경우에도 또한 효율성을 나타냈다; 두 약물의 동시-투여는 에탄올 음용에의 효과에 관해서는 가산성(additivity)으로 귀결되었고 스트레스 유도된 회복 면에 있어서 오피오이드 길항제의 효율성을 확대시켰다. 동시-투여 계획에 있어서, 특히 초기 처리 단계 동안, 신경보호 항진경성 및 금단-TDZ의 감소 효과를 기록하는 것에 특히 유의성이 있다. 사실상, 오피오이드 길항제는 금단 증상을 개선시키지 못하며, 일반적으로 이것이 초기 치료 실패(the early treatment drop out) 및 종종 이들 약물에 대해 보고된 바 있는 저조한 순응도에 기여할 가능성이 있다.
간장 기능을 정상화하는 TDZs의 능력이 통합 치료 접근에 이용하는 데에 있어 긍정적 결과를 가질 가능성이 있다. 사실상, 일반적으로, 알코올 중독 환자들의 임상적 상태는 특히 초기 해독 단계 동안에는 그 효과가 제대로 발휘되지 않는다. 그러므로 병리 상태로부터의 신속한 회복 및 개선은 치료 유지를 개선시킬 수 있었다.
A. PPARγ 작용제(s)를 이용한 중독의 치료 및 예방 방법
그러므로 본 발명은 중독으로 진전될 위험이 있거나 중독 상태인 대상에게 하나 이상의 PPARγ 작용제를 제공하는 것을 포함하여 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 다양한 양태에서, 대상은 중독성 물질이나 행위에 중독되어 있으며, 본원에 기재된 중독성 물질과 행위들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 대상은 육체적으로 또는 생리적으로 물질 또는 행위에 의존할 가능성이 있다; 대상은 생리적으로 의존할 가능성이 있다; 또는 대상은 육체적으로는 물론 생리적으로 의존할 가능성이 있다. 대상은 하나 이상의 중독성 물질 또는 행위에 중독되어 있을 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥을 명확히 다르게 만들지 않는 한, "치료하다 (treat)," 및 "치료(treatment)," "치료하기(treating)" 등등과 같이 유사한 단어는 유익한 또는 바람직한 결과, 보다 바람직하게는 임상적 결과를 포함하여 이를 얻기 위한 접근 방식을 말한다. 치료는 선택적으로 병 또는 상태의 감소 또는 개선이나(예를 들면, 중독, 재사용, 금단), 병 또는 상태의 진전을 지연시키는 것(예를 들면, 중독 재사용, 금단) 중에 하나를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 문맥을 명확히 다르게 만들지 않는 한, "예방하다(prevent)," 및 "예방(prevention)," "예방하기(preventing)" 등등과 같은 유사한 단어는 병 또는 상태(예를 들면, 중독, 재사용, 금단)가 시작 또는 재현되는 것을 예방하거나 또는 병 또는 조건의 증상이 발생 또는 재발하는 것을 예방하거나, 또는 선택적으로 병 또는 상태의 시작 또는 재발이 지연시키거나 병 또는 상태의 증상가 발생 또는 재발하는 것을 지연시키기 위한 접근을 말한다.
일반적으로, 대상은 유효량의 PPARγ 작용제를 제공받는다. 본원에서 사용된 바와 같이, 물질, 예를 들면 PPARγ 작용제의 "유효한 양(effective amount)" 또는 "치료상 유효한 양(therapeutically effective amount)"이란 임상적 결과를 포함해, 유리한 결과와 같은, 바람직한 생물학적 또는 심리적 효과를 미칠 정도로 충분한 양을 말한다. 실시예에 있어서, 본 발명의 방법을 사용하여 중독을 치료하는 데에 있어서, 유효량의 PPARγ 작용제는 대상이 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단하게 하기에 충분할 정도의 양을 말한다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 대상은 PPARγ 작용제만 단독으로 제공받고, 반면 다른 양태에서, 대상은 추가 치료제와 조합하여 PPARγ 작용제를 제공받는다. PPARγ 작용제와 추가 치료제 중 하나 또는 모두의 유효한 양이 단독으로 제공할 때와 조합하여 제공할 때와 서로 다를 가능성이 있음이 이해된다. 예를 들면, PPARγ 작용제와 추가 치료제가 상승작용하면, 그리고 나서는 보다 적은 양의 PPARγ 작용제, 보다 적은 양의 추가 치료제, 또는 보다 적은 양의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제가 PPARγ 작용제 단독 또는 추가 치료제 단독에 의해 제공되는 치료 효과와 동일한 치료 효과를 달성하기 위해 요구될 수 있다. 다른 실시예에서, 동일한 양의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 PPARγ 작용제 또는 추가 치료제 중 어느 하나를 단독으로 사용하여 제공되는 치료 효과에 비해 상대적으로 향상된 치료 효과를 제공하기 위해 사용된다. 또 다른 실시예와 같이, 하기 실시예들의 데이터는 알코올 중독된 환자가 PPARγ 작용제 피오글리타존(pioglitazone)으로 치료받으면 우울증이 감소됨을 보이며, 본 발명과 관련해 항우울제는 중독성 질병 치료의 일부로서 향상된 항우울 치료 효과를 제공한다는 것을 나타낸다.
대상은 포유동물, 특히 인간을 포함하는 동물일 수 있다.
본 발명의 일 양태로, 대상은 처음에 의료 케어 제공자에 의한 진단 시험, 관찰 또는 분석에 따라, 중독 또는 중독으로 진전될 위험에 있는 것으로 결정 또는 진단된다. 이어서, 유효량의 PPARγ 작용제, 유효량의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제가, 이 중독의 치료 또는 예방을 위해 대상에게 제공된다. 본 발명의 다른 실시예로, 대상은 처음에 의료 케어 제공자에 의한 진단 데스트, 관찰 또는 분석에 따라, 중독 또는 중독으로 진전될 위험에 있는 것으로 결정 또는 진단되나, 당뇨병이거나 다른 인슐린 질환인 것으로 진단 또는 결정되진 않는다. 이어서, 유효량의 PPARγ 작용제, 또는 유효량의 PPARγ 작용제 및 추가 치료제는, 중독의 치료 또는 예방을 위해 대상에게 제공된다. PPARγ 작용제, 또는 PPARγ 작용제 및 추가 치료제의 투여량은 다른 질환 또는 질병을 위해서라기 보다는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 의료 전문가에 의해 특이적으로 결정될 수 있다.
특정 양태에서, 대상은 중독을 치료 또는 예방하고자 하는 주요 목적을 위해 PPARγ 작용제, 단독 또는 추가 치료제와의 조합을 제공받는다. 본 발명의 방법과 관련된 양태에 있어서, 대상은 중독 외 다른 질환 또는 질병의 치료를 위해 이전에 PPARγ 작용제를 제공받는 경험이 없어야 한다. 특히, 특정 양태에서, 대상은 이전에 인슐린 저항성 또는 당뇨병을 위해 PPARγ 작용제를 제공받은 경험이 없다. 추가 관련 양태에서, 대상은 인슐린 저항성 또는 당뇨병으로 진단받은 경험이 없다.
본 발명의 다양한 양태에 있어서, 대상은 하기 기재된 특이적 PPARγ 작용제들을 포함하여, PPARγ 작용제를 제공받는다. 특정 양태로, PPARγ 작용제는 하기 기재된 TZDs를 포함하는, TZD이다. 일 양태에서, TZD는 피오글리타존(pioglitazone), 시글리타존(ciglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone) 또는 트로갈리타존(trogalitazone)이다.
특정 양태에서, 대상은 실제로 중독제 또는 중독성 또는 강박성 행위, 예를 들면, 하기 기재된 것들 중 하나를 포함해,의 중독을 겪고 있거나 위험에 처해 있다. 특정 양태에서, 대상은 알코올, 코카인, 니코틴(nicotine), 마리화나, 아편 또는 다른 오피오이드 작용제 또는 메스암페타민(methampetamine) 또는 다른 정신 흥분제, 또는 펜시클리딘(phencyclidine) 및 펜시클리딘(phencyclidine) 유도체들에 중독되어 있다.
특정 양태에서, 대상이 이전에 동일한 또는 다른 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박성 행위로 중독된 적이 있을 때, 대상은 중독성 물질의 재사용 또는 중독 또는 중독성 행위의 재실시의 위험에 있는 것으로 간주된다. 특정 양태에서, 대상이 비록 육체적으로는 더이상 중독되어 있지 않다고 할지라도, 대상이 심리적으로 중독성 물질 또는 중독성 또는 강박적 행위에 중독되어 있을 때, 대상은 중독성 물질의 재사용 또는 중독, 또는 중독성 행위의 재실시, 또는 중독의 위험에 있는 것으로 간주된다.
특정 양태에서, 대상은 질병 또는 질환을 치료하기 위해 환자에게 제공되는 치료제, 예를 들면 통증치료에, 중독되거나 또는 중독될 위험에 있다. 관련 실시예에서, 대상은 통증 치료와 같은 추가 치료제 남용의 위험에 처해 있다. 추가 치료제 남용, 특정 양태에서는 처방된 사용에 더하여 또는 그와는 상이한 이유로 물질을 사용하는 것을 암시하는 것으로 이해된다. 그러한 상황에서, 대상은 추가 치료제 및 PPARγ 작용제, 단독 또는 추가 치료제와의 조합을 제공받을 수도 있다. 실시예에서, 무통증(analgesia)을 제공하는 동시에 오피오이드 작용제 중독을 예방 또는 치료하기 위해, 통증을 겪고 있거나 겪을 위험에 처해 있는 대상은 오피오이드 작용제 및 PPARγ 작용제 또는 TZD, 예를 들면, 피오글리타존(pioglitazone)을 제공받을 수 있다. PPARγ 작용제는 신경병증성 통증 및 염증성 반응을 감소시켰기 때문에(예를 들면, Oliveira A. et al., Antinociceptive and antiedematogenic activities of fenofibrate, an agonist of PPAR alpha, and pioglitazone, an agonist of PPAR gamma, Eur J Pharmacol. 561(1-3):194-201 (2007) 참조), PPARγ 작용제는 오피오이드 작용제의 진통 효과를 더하거나 향상시킬 수도 있다.
대상에게 PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제 둘 다를 제공하는 특정한 양태에서, PPARγ 작용제는 TZD이다. 대상에게 PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제 둘 다를 제공하는 특정한 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 또는 다르글리타존이다. 대상에게 PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제(또는 오피오이드) 둘 다를 제공하는 특정한 양태에서, 오피오이드 작용제는 펜안트렌, 페닐헵틸아민 또는 페닐피페리딘이다. 대상에게 PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제 둘 다를 제공하는 특정 양태에서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 디아세틸모르핀(헤로인), 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물이다.
본 발명에 의해 고려되는 PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제의 특정한 배합물은, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 피오글리타존과 코데인, 피오글리타존과 모르핀, 피오글리타존과 노스카파핀,피오글리타존과 하이드로코돈, 피오글리타존과 하이드로모르폰, 피오글리타존과 옥시코돈, 피오글리타존과 트라마돌, 피오글리타존과 펜타닐, 피오글리타존과 프로폭시펜, 피오글리타존과 메타돈, 시글리타존과 코데인, 시글리타존과 모르핀, 시글리타존과 노스카파핀, 시글리타존과 하이드로코돈, 시글리타존과 하이드로모르폰, 시글리타존과 옥시코돈, 시글리타존과 트라마돌,시글리타존과 펜타닐, 시글리타존과 프로폭시펜, 시글리타존과 메타돈, 로지글리타존과 코데인, 로지글리타존과 모르핀, 로지글리타존과 노스카파핀, 로지글리타존과 하이드로코돈, 로지글리타존과 하이드로모르폰, 로지글리타존과 옥시코돈, 로지글리타존과 트라마돌, 로지글리타존과 펜타닐, 로지글리타존과 프로폭시펜, 로지글리타존과 메타돈, 엔글리타존과 코데인, 엔글리타존과 모르핀, 엔글리타존과 노스카파인, 엔글리타존과 하이드로코돈, 엔글리타존과 하이드로모르핀, 엔글리타존과 옥시코돈, 엔글리타존과 트라마돌, 엔글리타존과 펜타닐, 엔글리타존과 프로폭시펜, 엔글리타존과 메타돈, 리보글리타존과 코데인, 리보글리타존과 모르핀, 리보글리타존과 노스카파핀, 리보글리타존과 하이드로코돈, 리보글리타존과 하이드로모르폰, 리보글리타존과 옥시코돈, 리보글리타존과 트라마돌, 리보글리타존과 펜타닐, 리보글리타존과 프로폭시펜, 리보글리타존과 메타돈, 다르글리다존과 코데인, 다르글리다존과 모르핀, 다르글리다존과 노스카파핀, 다르글리다존과 하이드로코돈, 다르글리다존과 하이드로모르폰, 다르글리다존과 옥시코돈, 다르글리다존과 트라마돌, 다르글리다존과 펜티닐, 다르글리다존과 프로폭시펜 또는 다르글리다존과 메타돈이다. 한가지 특정한 양태에서, 대상은 피오글리타존과 옥시코돈 둘 다와 접촉된다. 또 다른 특정한 양태에서, 대상은 피오글리타존과 하이드로코돈 둘 다와 접촉된다. 이들 임의의 배합물은 대상에게 배합물로 투여될 수 있거나, 본 발명의 약제학적 조성물, 제형 또는 키트와 배합하여 존재할 수 있다.
다양한 양태에서, 대상에게 중독성 물질을 사용하는 동시에, 대상에게 중독성 물질의 사용을 시작하기 전 또는 중독성 물질의 사용을 중단한 후에, 대상에게 PPARγ 작용제를 제공한다. 한가지 특정한 양태에서, 대상에게 오피오이드 작용제를 제공하는 것과 동시에 대상에게 PPARγ 작용제를 제공한다. 예를 들면, 통증에 대해 오피오이드 작용제(예: 옥시코돈)으로 치료되는 대상은 동시에 PPARγ 작용제(예: 피오글리타존)을 제공하여, 대상이 오피오이드 작용제로 중독될 가능성을 감소시킬 수 있다. 특정한 양태에서, PPARγ 작용제 및 오피오이드 작용제는 단일 공-제형 또는 조성물로 제공될 수 있다. 일 양태에서, 공-제형 또는 조성물은 피오글리타존과 옥시코돈 둘 다를 포함한다. 또 다른 양태에서, 공-제형 또는 조성물을 피오글리타존과 하이드로코돈 둘다를 포함한다. 또 다른 특정한 양태에서, 대상에게 니코딘 또는 니코틴 함유 물질을 제공하는 것과 동시에 대상에게 PPARγ 작용제를 제공한다. 예를 들면, 담배 제품의 사용을 제거 또는 감소시킬 목적으로 니코틴의 조절된 용량으로 치료되는 대상에게 PPARγ 작용제(예: 피오글리타존)을 동시에 제공하여, 담배 제품의 사용을 대상에게서 감소 또는 중단시킬 가능성을 증가시킬 수 있다. 특정한 양태에서, PPARγ 작용제 및 니코틴은 단일 공-제형 또는 조성물로 제공될 수 있다. 일 양태에서, 공-제형 또는 조성물은 피오글리타존과 니코틴 둘 다를 포함한다.
1. 중독성 물질(Addictive Agents)
중독이란 용어는 개인의 건강, 정신 상태, 또는 사회생활에 미치는 해로운 결과에도 불구하고, 어떤 특정 활동에 몰두하도록 개인에 의해 다시 강제되는 것을 말한다. 그 용어는 종종 약물 중독에 대한 것으로 지정되나, 그러나 때로는 문제 도박 및 강박적 과식과 같은 다른 강박증에도 적용된다. 중독을 일으키는 것으로 제안되는 요소들에는 유전적, 생물적/약학적 및 사회적 요소를 포함한다.
의료계는 지금 육체적 또는 생리적 의존(금단의 증상에 의해 특징 지워진) 및 생리적 의존(때때로 중독으로 간단히 언급되는) 사이에 신중한 이론상 구별을 하고 있다. 중독은 지금 좁게는 "제한되지 않은, 강박적 사용"으로 정의된다. 그로 인해 해로움이 없거나, 또는 환자 또는 다른 집단에 손해를 끼치는 바가 없으면, 그것이 임상적으로는 강박적이라고 간주될 가능성이 있으나, 정의에 따르면 그것은 "중독"의 범주에 속할 수가 없다. 실제로, 중독의 두 종류(생리적 의존 및 심리적 의존)는 구별하기가 항상 쉽지만은 않다. 중독은 종종 육체적 요소 및 심리적 요소 모두를 가진다.
육체적 의존(또는 약물 의존)은 약물의 습관적 사용으로 인한 상태를 말한다, 이때 부정적 육체적 금단 증상은 급작스런 중단으로 인한 것이다. 사용자의 육체적 의존을 진전시킬 중독성 물질의 예에는 니코틴(nicotine), 오피오이드, 바르비루투산염(barbiturates), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 알코올, 즉, 에틸알코올, GHB 및 메타쿠알론(methaqualone)이 포함된다.
코카인 또는 암페타민 부류의 약물과 같은 일반적으로 남용되는 자극제들은 현저한 육체적 의존도를 초래하는 것으로 믿어지진 않는다. 그러나 극단적 생리적 중독이 될 잠재력이 사용자에게 육체적으로 손상을 일으킬 정도의 양을 소비하도록 강요할 수도 있다, 다만 생활을 위협하는 금단의 효과는 관찰되지 않았다.
본원에서 사용된 바와 같이, 중독성 물질에는 대상이 육체적으로 또는 심리적으로, 또는 둘 다 중독될 수 있는 모든 및 어떤 물질들을 포함한다. 위에서 기재한 바와 같이, 중독은 행위 중독 예를 들면, 병적 도박(pathological gambling), 병적 과식(pathological overeating), 병적인 전자 장치의 사용(pathological use of electronic devices), 예를 들면, BlackBerry?, 병적인 전자 비디오 게임의 사용(pathological use of electronic video games), 병적인 전자 통신 장치의 사용(pathological use of electronic communication devices), 병적인 휴대 전화의 사용(pathological use of cellular telephones), 포르노물에의 중독(addiction to pornography), 섹스 중독(sex addiction), 강박 반응성 장애(obsessive compulsive disorder), 강박성 소비(compulsive spending), 식욕부진(anorexia), 폭식증(bulimia), 간헐적 폭발성 장애(intermittent explosive disorder), 도벽(kleptomania), 방화벽(pyromania), 발모벽(trichotillomania), 강박적 과한 운동(compulsive overexercising) 및 강박적 과로(compulsive overworking) 뿐만 아니라 약물, 예를 들면, 에틸알코올, 니코틴(nicotine), 또는 코카인과 같은 화학 물질에의 중독을 포함한다.
중독성 물질들에는 중독성 의약품 뿐만 아니라 중독성 기분 전환용 물질을 포함한다. 중독성 물질의 예로는 알코올(alcohol), 예를 들면, 에틸알코올(ethyl alcohol), 감마 하이드록시뷰틸레이트(gamma hydroxybutyrate; GHB), 카페인(caffeine), 니코틴(nicotine), 대마 (마리화나) 및 대마 유도체, 아편(opiates) 및 헤로인과 같은 다른 모르핀-유사 오피오이드 작용제, 펜시클리딘(phencyclidine) 및 펜시클리딘(phencyclidine)-유사 화합물, 벤조디아제핀(benzodiazepine), 메타쿠알론(methaqualone), 메크로콸론(mecloqualone), 에타콸론(etaqualone) 및 바르비루투산염(barbiturates) 과 같은 진정 수면제(sedative ipnotics) 및 코카인과 같은 정신 흥분제(psychostimulants), 암페타민(amphetamines) 및 덱스트로암페타민(dextroamphetamines) 및 메틸암페타민(methylamphetamines)과 같은 암페타민-관련 약물을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 다른 예들은 LSD, 사일로사이빈(psilocybin), 에스터시(extasy) 및 다른 환각제(hallucinogens)을 포함한다. 중독성 약물의 예들에는 예를 들면, 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비루투산염(barbiturates)를 포함하고 및 통증 약물 및 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine) 벤질모르핀(benzylmorphine), 베지트라마이드(bezitramide), 부프레노르핀(buprenorphine), 부토파놀(butorphanol), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 시클라조신(cyclazocine), 데조모르핀(desomorphine), 덱스트로모르핀(dextromoramide), 데조신(dezocine), 디암프로마이드(diampromide), 디하이드로코카인(dihydrocodeine), 디하이드로모르핀(dihydromorphine), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사페틸 부틸레이트(dioxaphetyl butyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸리암부텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀(ethylmorpine), 에토니타젠(etonitazene) 펜타닐(fentanyl), 헤로인(heroin), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 히드록시페치딘 (Hydroxypethidine), 이소메타돈, 케토베미돈(ketobemidone), 레발로판(levallorphann), 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실포르판(levophenacylmorphan), 로페니타닐(lofenitanil), 메페리딘(meperidine), 매프티지놀(meptazinol), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메토폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 날부파인(nalbuphine), 나르세인(narceine), 니코모르핀(nicomorpine), 놀레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 낼러핀(nalorphine), 노르모르핀(normorpine), 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), OXYCONTIN?, 옥시모르폰(oxymorphone), 파파베레텀(papaveretum), 펜타조신(pentazocine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페나조신(phenazocine), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로펩타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로피람(propiram), 프로프록시펜 수펜타닐(propoxyphene sufentanil), 트라마돌(tramadol), 틸리딘(tilidine), 이들의 염(salts thereof), 앞의 언급한 것들 중의 혼합, 혼합된 μ-작용제/길항제 및 그와 같은 것을 포함한다.
특정 양태에서, 대상은 오피오이드 작용제에 중독될 수도 있다. "오피오이드 작용제", "오피오이드" 및 "아편"이라는 용어는 본원에서 서로 대체 가능하도록 사용되며 범위를 다양화시키기 위해, 그들의 특성에 따라 오피움- 또는 모르핀-같은 약의 군을 지정하기 위해 사용된다. 그들의 주요 사용처는 고통 경감이다. 이들 물질들은 오피오이드 수용체에 결합하여 작용하며, 이론상으로는 중추신경계(the central nervous system) 및 위장관(gastrointestinal tract)에 존재한다. 아편 또한 중독성 물질이다. 아편은 알펜타닐(alfentanil), 알릴프로딘(allylprodine), 알파프로딘(alphaprodine), 아닐레리딘(anileridine), 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-드록시 3-메틸펜타닐(beta-hydroxy 3-methylfentanyl), 베지트라마이드(bezitramide), 카펜타닐(carfentanil), 클로니타젠(clonitazene), 코데인(codeine), 데조모르핀, 덱스트로모라마이드(dextromoramide), 디아네실모르핀(diacetylmorphine)(헤로인), 디암프로마이드(diampromide), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 디하이드로에트로핀(dihydroetorphine), 디하이드로모르핀, 디메녹사돌(dimenoxadol), 디메페타놀(dimepheptanol), 디메틸티암부텐(dimethylthiambutene), 디옥사펩틸뷰틸레이트(dioxaphetylbutyrate), 디피파논(dipipanone), 엡타조신(eptazocine), 에토헵타진(ethoheptazine), 에틸메틸티아뷰텐(ethylmethylthiambutene), 에틸모르핀, 에토니타젠(etonitazene), 에토르핀(etorphine), 펜타닐(fentanyl), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 히드록하이드록시페치딘 (Hydroxypethidine), 이소메타돈, 케토베미돈(ketobemidone), LMM, 레보르파놀(levorphanol), 레보페나실모르판(levophenacylmorphan), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 메타폰(metapon), 메타조신(metazocine), 메타돈, 메타딜 아세테이트(methadyl acetate), 메타폰(metopon), 모르핀, 미로핀(myrophine), 나르세인(narceine), 니코모르핀, 놀레보르파놀(norlevorphanol), 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논(norpipanone), 오피움(opium), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone),파파베린(papaverine), 페나독손(phenadoxone), 페노모르판(phenomorphan), 페노페리딘(phenoperidine), 피미노딘(piminodine), 피리트라마이드(piritramide), 프로헵타진(propheptazine), 프로메돌(promedol), 프로페리딘(properidine), 프로폭시펜(propoxyphene), 레미펜타닐(remifentanil), 수펜타닐(sufentanil), 테바인(thebaine), 틸딘(tildine) 및 트라마돌(tramadol)을 포함한다.
자연에 존재하는 아편에는 코데인(codeine), 모르핀, 노스카핀(noscapine), 파파베린(papaverine) 및 테바인(thebaine)이 포함된다. 반합성의 오피오이드에는 디아세틸모르핀, 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 레보르파놀(levorphanol), 메타폰(metapon), 낼러핀(nalorphine), 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone), 옥시코돈(oxycodone), 옥시모르폰(oxymorphone) 및 트라마돌(tramadol)가 포함된다. 합성 오피오이드에는 에토헵타진(ethoheptazine), 펜타닐(fentanyl), 레보르파놀(levorphanol), 메페리딘(meperidine), 메타돈, 페나조신(phenazocine), 프로포시펜(propoxyphene) 및 수펜타닐(sufentanil)가 포함된다.
아편을 크게 셋으로 분류하면 페난트렌(phenanthrenes), 페닐헵틸라민(phenylheptylamines) 및 페닐피페리딘(phenylpiperidines)이다. 페난트렌(phenanthrenes)의 예에는 코데인(codeine), 에토르핀(etorpine), 하이드로코돈(hydrocodone), 하이드로모르폰(hydromorphone), 모르핀, 옥시코돈(oxycodone) 및 옥시모르폰(oxymorphone)이 포함된다. 페닐헵틸라민(phenylheptylamines)의 예에는 디메헵타놀(dimeheptanol), 디메녹사돌(dimenoxadol), 디피파논(dipipanone), 이소메타돈, 메타돈, 메타딜 아세테이트(methadyl acetate) 및 프로폭시펜(propoxyphene)이 포함된다. 페닐피페리딘(phenylpiperidines)의 예에는 알펜타닐(alfentanyl), 알파프로딘(alphaprodine), 베타-프로메돌(beta-promedol), 카펜타닐(carfentanyl), 펜타닐(fentanyl), 로펜타닐(lofentanil), 메페리딘(meperidine), 프로페리딘(properidine) 및 수펜타닐(sufentanil)이 포함된다.
특정한 정신 흥분제에는, 예를 들면, 암페타민, 코카인, 덱스트로암페타민, 메스암페타민, 페몰린(pemoline) 및 메틸렌디옥시메스암페타민(methylenedioxymethamphetamine)이 포함된다.
대상은 하나의 중독성 물질 또는 행위에 중독될 가능성이 있으나, 종종 둘 이상의 중독성 물질이나 행위들에 중독될 가능성도 있다. 둘 이상의 중독성 물질 또는 중독성 행위에의 중독을 다중독(polyaddiction)이라 한다.
2. PPARγ 작용제
퍼옥시좀 증식체 활성화 수용체-감마(peroxisome proliferator-activated receptor gamma;PPARγ)는 핵 호르몬 수용체 상과(nuclear hormone receptor superfamily)의 리간드-활성화된 전사 요소이다. 현재 세 가지 별개의 PPAR 아이소형(isoforms), 즉 PPARα, PPARβ/δ 및 PPARγ가 발견되었다(Breidert et al., 2002; Feinstain et al. 2003). PPARα 수용체 아이소형(isoform)은 간 및 신장에 다량 발현되고 그것은 지방산 이화작용을 조절한다; PPARβ/δ는 편재되어 발현되고 지방세포(adipocytes), 각화세포(keratinocytes) 및 아교세포(oligodendrocytes) 분화를 포함한 다른 세포 변화 조절에 관련되어 있다. 마침내, PPARγ 수용체들은 지방 조직 및 매크로파지 내에서 우세하게 발현되며, 그들은 지방세포 분화, 당 및 지방 항상성 조절 및 염증성 반응의 조절과 관련되어 있다. (Heneka et al. 1999; Landreth and Heneka 2001; Harris and Phipps 2002).
PPAR 수용체의 내인성 리간드는 류코트리엔(leukotrienes), 레티노산 신진대사물(retinoic acid metabolites) 및 프로스타글란딘(prostaglandins)을 포함하는 다양한 부류의 불활성 지방산 화합물에 속한다. 예를 들면, PPARγ 수용체는 주로 세포질 파편(cytoplasmatic fraction) 내에 존재하고 15-deossi-Δ12 -14-prostaglandin J2에 의해 활성화된다(Burstein 2005; Cernuda-Morollon, et al., 2002).
최근의 연구들은 또한, 다양한 말초 조직에 추가로, PPARβ/δ 및 PPARγ 수용체들은 신경 및 중추신경계(CNS)의 올리고덴드로사이트(olygodendrocytes)(그러나 성상세포에서는 아님)에서 발현됨을 발견했다. 뇌 내에서 이들 수용체의 정확한 역할은 아직 완전히 밝혀지지 않았다(Kainu et al. 1994).
PPARγ의 활성화가 흥분성독(excitotoxic) 진행 및 염증성 손상에 대응한 신경보호성 반응을 매개한다는 것이 알려져 있다(Butcher et al. 2002). 이들 수용체들의 활성화는 또한 인지 성능의 개선과 관련되어 있고, 간질성 모욕(epileptic insults)에 대응한 보호 잠재력을 가진다 (Yu et al. 2008)
1997년에 새로운 종류의 약인, 티아졸리딘다이온(thiazolidinediones; TZDs),이 처음에는 항산화제로 일본에서 개발되었다. 그 후 이들 화합물 중 일부는 인슐린 저항성 및 제2형 당뇨병의 임상적 치료를 위해 적용되었다.
분자 수준에서, TDZs 는 높은 친화력을 가지고 결합하여 PPARγ 수용체를 활성화시킨다; 이것이 이들 분자가 그들의 치료 효과를 나타내는 주요 기전으로 제안되어왔다. 현재, 두 가지 TDZ 화합물들, 피오글리타존(pioglitazone)(Actos?) 및 로지글리타존(rosiglitazone)(Avandia?)이 인간을 치료하기 위해 임상적으로 사용된다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone) 및 피오글리타존(pioglitazone) 조성물을 합성하고 제형화하기 위한 방법은 보다 구체적으로 미국 등록 특허 제4,687,777호, 제5,965,584호 및 제6,150,383호에 개시되어 있으며, 이는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 다른 화합물들(즉, 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 알레글리타자르(aleglitazar), 무라글리타자르(muraglitazar), 테사글리타자르(tesaglitazar) 및 라가글리타자르(ragaglitazar)등이 개발 중에 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 안정한 PPARγ 작용제에는 시글리타존(ciglitazone), 트로글리타존(troglitazone), 피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 엔글리타존(englitazone), 리보글리타존(rivoglitazone) 및 다르글리다존(darglidazone)와 같은 선택성 PPARγ 작용제가 포함된다.
피오글리타존 하이드로클로라이드(ActosR)은 작용적 특성을 갖는 고친화성 PPARγ 수용체와 결합한다. 피오글리타존은, 로지글리타존(AvandiaR)과 함께, 주로 인슐린 내성을 감소시킴으로써 작용하는 승인된 항당뇨병 의약이다. 이들 2개 화합물은 또한 혈관에 대한 포지티브 효과를 갖고, 이들은 고혈압을 낮추며 죽상경화증 및 발작에 효과적이다(Lopes-Liuchi and Meier 1998; Bordet, Ouk et al. 2006). 로지글리타존(피오글리타존은 아님)은 울혈성 심부전 위험성을 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 최근 들어, 뇌 염증 손상의 감소 및 알츠하이머 환자의 인지 개선에 있어서 이들 2개 제제의 효능이 또한 입증되었다((Landreth and Heneka 2001; Feinstein 2003); (Heneka and Landreth 2007; Kapadia, Yi et al. 2008)). 로지글리타존은 피오리타존보다 높은 친화성(40 내지 100배 더 높은)을 갖는 PPARγ 수용체에 결합하지만, 피오글리타존은 혈액 뇌 장벽을 보다 용이하게 교차한다(Young, Buckle et al. 1998; Breidert, Callebert et al. 2002). 이는 피오글리타존이 뇌 PPARγ 수용체 효과의 조절에 보다 효과적일 것 같은 이유를 설명할 수 있다(Maeda, Kiguchi et al. 2007). 피오글리타존 HCl의 화학 구조는 하기 제시되어 있다:
Figure pat00001
PPARγ 작용제의 추가 종류에는 이중 적용 PPARα/γ 작용제가 있다. 이중 적용 PPAR 작용제는 핵의 전사 요소를 활성화시키는 신규한 군의 화합물이다. PPARα 및 PPARγ 수용체 모두를 활성화시킴으로써, 그들은 자발적으로 동맥경화를 일으키는 트리글리세라이드(atherogenic triglycerides)를 감소시키고, 심근보호 HDI 수준을 올리고, 인슐린 저항성을 개선한다. 본 발명에서 사용하기 적당한 이중 적용 PPARα/γ 작용제의 예에는 발라쿠마르(Balakumar) 등이 기재한 테사글리타자르(tesaglitazar), 알레글리타자르(aleglitazar), 무라글리타자르(muraglitazar), 네토글리타존(netoglitazone), 나베글리타자르(naveglitazar), 라가글리타자르(ragaglitazar), 파르글타자르(farglitazar), JTT-501, 이미글리타자르르(imiglitazar), 치글리타자르(chiglitazar), MK 767, LY 929, KRP-297, 화합물 3q, 5-치환된 2-벤조일아미노-벤조산 유도체, O-아릴만델산 유도체, 아자인돌-α-알킬옥시-페닐프로피온산, 옥심으로 α-치환된-β-페닐프로피온산 유도체로 치환된 옥심, α-치환된-β-페닐프로피온산 유도체로 치환된 아미드, 2알콕시디하이드로 신나메이트 유도체, TZD-18, α-아릴옥시페놀 아세트산 유도체, 트리사이클릭-α-알킬옥시페닐 프로피온산 및 LSN862가 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 다른 이중 작용 PPARγ 작용제에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, PPARδ 및 PPARγ 둘 다를 활성화시키는 것들이 포함된다. 이러한 이중 PPAR 감마/델타 작용제의 한가지 예는 DB959(Dara BioSciences, Inc., Raleigh, N.C., USA)이다. DB959는 비-티아졸리딘다이온(비-TZD)이고, PPAR-알파 활성을 갖지 않는다. 또 다른 이중 PPARγ/δ 작용제는 곤잘레스(Gonzalez) 등이 기재한 (R)-3-{2-에틸-4-[3-(4-에틸-2-피리딘-2-일-페녹시)]-페닐}프로피온산이다. 추가의 예는 수(Xu) 등이 기재한 (R)-3-{4-[3-(4-클로로-2-페녹시-페녹시)-부톡시]-2-에틸-페닐}-프로피온산 및 관련 화합물이다.
또한, PPARγ, PPARα 및 PPARδ를 활성화시키는 pan-PPAR 작용제는 본 발명의 특정한 양태에서 사용될 수 있다. 이러한 pan-PPAR 작용제의 예는 베즈피브레이트, 카르바졸 유도된 화합물, BPR1H036, PLX-204, GW-625019, GW 677954 및 인데글리타자르가 포함된다. 다른 예는 아담스(Adams) 등이 기재한 양극성 3-페닐-7-프로필벤즈이소옥사졸이 포함된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 추가 PPARγ 작용제에는 다음을 포함하되, 이에 제한되지는 않는, 테사글리타자르(tesaglitazar), 마라글리타자르(maraglitazar), 페리글리타자르(peliglitazar), 파르글리타자르(farglitazar), 레글리타자르(reglitazar), 네비글리타자르(neviglitazar), 옥시글리타자르(oxeglitazar), 에다글리타자르(edaglitazone), 이미글리타자르(imiglitazar), 및 시포글리타자르(sipoglitazar)를 포함하며, 다음 특허 및 특허 출원에 기술된 것들을 포함하되, 이에 제한되지 않는다: 미국특허 제6,294,580호, 제7,067,530호, 제6,582,738호, 제6,794,154호, 제4,812,570호, 4,775,687호, 제4,725,610호, 제4,582,839호; 및 미국특허 출원공개번호 US2002/006942, US2007/0299047, US2004/0077525 및 US2008/0045580, 이들에 개시된 바는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 본원 발명에 따라 사용될 수 있는 PPARγ 작용제의 예에는 미국특허 출원 번호 US2008/0131475, US2007/037882, US2006/0270722, US2006/0211749, US2006/0167045 및 US2005/0014833에 기술된 바가 포함되고, 이들의 개시된 바는 참조로서 본 명세서에 편입된다. 다른 적합한 PPAR 작용제는 문헌(Shah et al, Evans et al., Feldman et al., Kasuga et al., and Rudolph et al)에 언급되어 있다.
본 발명의 특정한 양태가 선택적 PPARγ 작용제와 관련하여 하기에 기재되었지만, 부분 PPARγ 작용제, PPARγ와 PPARα의 이중 작용제, PPARγ와 PPARδ의 이중 작용제 및 PPARγ, PPARδ 및 PPARα의 pan 작용제가 선택적 PPARγ 작용제를 치환하여 본 발명의 다른 양태를 달성할 수 있다.
B. 다른 치료제와 조합하여 PPARγ 작용제(s)를 사용하여 중독을 치료 및 예방하는 방법
수반하는 실시예에 기재된 바에 따르면, PPARγ 작용제는 하기 기재된 하나 이상의 중독성 물질로 인한 중독 및 강박성 또는 중독성 행위를 포함한 중독을 치료하거나 예방하기 위해 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 효과적으로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 작용제(s) 및 하나 이상의 추가 치료제를 중독된 대상에게 제공하는 것을 포함하는 중독을 치료 또는 예방하는 방법을 포함하며, 여기서 PPARγ 작용제(s) 및 추가 치료제 각각은 중독을 효율적으로 예방 및 치료하는데 기여한다. 일 양태에서, 대상은 하나의 PPARγ 작용제 및 하나의 추가 치료제를 공급받거나 투여받는다. 다른 양태에서, 대상은 2가지 이상의 중독성 물질에 중독되어 있다. 하기 실시예에서 입증하고 있는 바와 같이, PPARγ 작용제 및 또 다른 치료제의 조합은 중독성 물질의 중독 또는 재사용을 치료하거나 예방하는데 유리한 부가적 또는 상승적 효율성을 가질 수도 있다. 특정 양태에서, 추가 물질은 다른 항-중독 요소이다.
PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 동시에 투여될 수도 있고(즉, 동시에(concurrently)), 또는 하나가 다른 것 투여 전에 투여될 수도 있다(즉, 차례대로(sequentially)). 일반적으로, PPARγ 작용제 및 추가 치료제 모두는 그 기간 동안 동시에, 대상에게 치료상 이점, 즉, 중독의 치료 또는 예방 또는 중독성 물질의 재사용(또는 회복) 또는 강박성 또는 중독성 행위의 방지, 을 제공할 정도로 충분한 수준으로, 대상 내에 존재한다. PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 다른 또는 동일한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전형적으로, PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 상업적으로 이용할 수 있는 표준 투여 경로에 따라 또는 다른 약제학적 조성물로 대상에게 각각 공급될 수 있다. 일 양태에서, PPARγ 작용제 및 추가 치료제는 모든 물질들을 포함하는 조성물을 사용해 동시-투여된다.
PPARγ 작용제와 조합하여 제공되는 추가 치료제는 중독의 효율적인 치료 또는 예방의 양상에 기여하는 어떤 치료제라도 가능하다. 예를 들면, 추가 치료제는 중독을 치료하기 위해 사용되는 약물 또는 중독성 물질로 인한 생리적 금단증상과 관련된 부작용을 완화시키기 위해 사용되는 약물일 수 있다. 추가로, 추가 치료제는 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs)와 같은 뇌 세로토닌 신경전달 및 하기 기재한 바와 같은 트라이사이클릭 및 테트라사이클릭 세로토닌 및 노르에피네르핀 재흡수 저해제(tricyclic and tetracyclic serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors;SNRIs) 및 수마트립탄(sumatriptan), 에르고노빈(ergonovine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine) 및 버스피론(buspirone)와 같은 세로토닌 작용제에 영향을 미치는 어떤 약물이라도 가능하다. 일 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제, 항우울제(antidepressant), 항간질제(antiepileptic), 항구토제(antiemetic), 코르티모트로핀-방출 인자-1(corticotrophin-releasing factor-1; CRF-1) 수용체 길항제, 선택적 세로토닌-3 (5-HT3) 길항제, 미안세린(mianserin)과 같은 5-HT2A /2C 길항제, 미르타자핀(mirtazapine) 및 케탄세린(ketanserin), 또는 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체 길항제를 포함하나 하기에 특이적으로 기재된 치료제만으로 제한되지는 않는다.
일 양태에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 길항제/부분 작용제이다. 특정 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone)이다. 또 다른 실시예에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가의 치료제는 날트렉손 또는 부프레노르핀이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 알코올이고 추가 치료제는 토피라메이트(topiramate) 또는 레베티라세탐(levetiracetam)이다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 추가의 치료제는 토피라메이트 또는 레베트리아세탐이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고 추가 치료제는 항우울제이다. 특정 양태에서, 항우울제는 부프로피온(bupropion) 또는 시부트라민(sibutramine)이다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가 치료제는 부프로피온이다. 또 다른 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가 치료제는 시부트라민이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 니코틴이고, 추가 치료제는 날트렉손이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 코카인이며, 추가 치료제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다. 특정한 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가 치료제는 부프레노르핀이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 정신 흥분제이고 추가 치료제는 항우울제이다. 구체적인 실시예에서, 항우울제 부프로피온(bupropion)이다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 추가의 치료제는 부프로피온이다.
일 양태에서, 중독성 물질은 니코틴이고, 추가의 치료제는 항간질제이다. 특정한 양태에서, 항간질제는 레베티라세탐이다. 따라서, 일 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 항간질제는 레베티라세탐이다. 또 다른 특정 양태에서, 항간질제는 날트렉손이다. 따라서, 일 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 항간질제는 날트렉손이다.
일 양태에서, 대상은 두 개 이상의 중독성 물질에 중독되어 있고 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제이다. 구체적인 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다.
일 양태에서, 대상은 알코올과 니코틴 둘 다에 중독되어 있고 추가 치료제는 항간질제이다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고 항간질제는 날트렉손이다.
특정 양태에서, 대상은 다음의 조합을 공급받는다: 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone);피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(glitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin).
알코올 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 PPARγ 작용제 및 오피오이드 작용제 또는 혼합된 오피오이드 길항제/일부 길항제, PPARγ 작용제 및 항우울제, PPARγ 작용제 및 CB 1 수용체 길항제/역 작용제, PPARγ 작용제 및 바레니싸이클린(varenicicline), PPARγ 작용제 및 아캄프로세이트(acamprosate) 및 PPARγ 작용제 및 디설피람(disulfiram)을 포함한다.
정신 흥분제 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들면, PPARγ 작용제 및 항우울제 또는 PPARγ 작용제 및 일부 오피오이드 작용제/길항제, 예를 들면, 부프레노르핀(buprenorphine)을 포함한다.
니코틴(nicotine) 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들면, PPARγ 작용제 및 항우울제, PPARγ 작용제 및 니코틴(nicotine)(대체되어(as a replacement)), 구강으로, 피부를 통해(transcutaneous) 또는 다른 전통적 제형으로(other conventional formulation), PPARγ 작용제 및 오피오이드 길항제, PPARγ 작용제 및 CB1 수용체 길항제/역 작용제 및 PPARγ 작용제 및 바레니싸이클린(varenicicline)을 포함한다.
다물질(polysubstance) 중독의 치료를 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들면, PPARγ 작용제 및 오피오이드 작용제 또는 혼합된 오피오이드 길항제/부분 작용제를 포함한다.
도박 중독을 치료하기 위해, 본 발명에 따라 투여되는 조합은 예를 들면, PPARγ 작용제 및 항우울제 또는 PPARγ 작용제 및 도파민 신경전달에 영향을 미치는 물질 예를들어, 직접 또는 간접 도파민 길항제를 포함한다.
PPARγ 작용제 및 추가 치료제 중 어느 하나 또는 모두의 유효한 양은 둘 중 하나가 단독으로 투여될 때보다 조합하여 투여될 때 감소될 수 있다. 예를 들면, PPARγ 작용제 및 추가 치료제가 추가 또는 상승 작용할 때, 그때 PPARγ 작용제 또는 추가 치료제 중의 하나만 단독으로 제공되어 발휘되는 치료 효과와 동일한 효과를 발휘하기 위해서 더 소량의 PPARγ 작용제, 보다 소량의 추가 치료제, 보다 소량의 모든 PPARγ 작용제 또는 추가 치료제가 필요하다.
a. 오피오이드 길항제
오피오이드 길항제는 하나 이상의 오피오이드 수용체로 작용한다. 적어도 세 가지 타입의 오피오이드 수용체들, 뮤(mu), 카파(kappa) 및 델타(delta) 오피오이드 수용체가 기록되었고, 오피오이드 길항제는 일반적으로 오피오이드 수용체에 미치는 그들의 효과에 따라 분류된다. 오피오이드 길항제는 중앙 수용체, 말단 수용체, 또는 둘 다에 반대로 작용할 수도 있다. 날록손(Naloxone) 및 날트렉손(naltrexone)는 작용제보다 보다 강한 친화력을 가지고 오피오이드 수용체에 결합하나, 수용체를 활성화시키지는 못하는, 일반적으로 사용되는 경쟁적 오피오이드 길항제 약물이다. 이것은 효율적으로 수용체에 결합하여, 몸이 아편 및 엔도르핀에 반응하는 것을 방지한다.
많은 오피오이드 길항제는 순수한 길항제일 뿐만 아니라 몇몇 약한 오피오이드 부분 작용제 효과를 생산해내며, 오피오이드- 투약받은 적이 없는 개인들에게 다량이 투여되었을 때 진통 효과를 발휘할 수 있다. 그러한 화합물들의 예에는 낼러핀(nalorphine) 및 레발로판(levallorphan)이 포함된다. 그러나 이들 약물의 진통 효과는 제한적이며, 불쾌감을 수반하는 경향이 있으며, 이는 카파(kappa) 오피오이드 수용체에서의 작용으로 인한 것일 가능성이 높다. 그들은 섭취 중이거나, 또는 이전에 사용한 적이 있는 사람들에게 오피오이드 금단 효과를 유도하기 때문에, 오피오이드 전체 작용제, 이들 약물은 길항제로 간주된다.
날록손(Naloxone)은 부분 작용제 효과를 발휘하지 않는 오피오이드 길항제 중 하나의 예에 해당한다. 대신에, 그것은 뮤(mu) 오피오이드 수용체에서 약한 반대의 작용제이고, 오피오이드 과량을 치료하는데 사용된다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 오피오이드 길항제의 특정 예들에는 알비모판(alvimopan), 비날토르피마인(binaltorphimine), 부프레노르핀(buprenorphine), 시클라조신(cyclazocine), 시클로판(cyclorphan), 시프리딤(cypridime), 디니코티네이트(dinicotinate), 베타-푸날트렉사민(beta-funaltrexamine), 레발로판(levallorphann), 메틸날트렉손(methylnaltrexone), 날부파인(nalbuphine), 날리드(nalide), 날메펜(nalmefene), 날멕손(nalmexone), 낼러핀(nalorphine), 날로파인(nalorphine) 디니코티네이트(dinicotinate), 날록손(naloxone), 날록소나진(naloxonazine), 날트렌돌(naltrendol), 날트렉손(naltrexone), 날트린돌(naltrindole), 옥시로판(oxilorphan) 및 펜타조신(pentazocine)이 포함된다.
b. 항우울제(Antidepressents)
항우울제는 우울을 치료하기 위해 사용되는 약물이다. 우울과 관련되어 있을 것이라고 믿어지는 세 가지 신경전달물질은 세로토닌, 도파민 및 노르에피네프린이다. 항우울제 중 일부 타입들은 그들의 재흡수를 차단함으로써 뇌 안에 이들 하나 이상의 신경전달물질의 수준을 증가시킨다.
몇몇 다른 종류의 항우울제가 확인되었으며, 이들에는 선택성 세로토닌 재흡수 저해제(selective serotonin reuptake inhibitors; SSRIs), 트라이사이클릭(tricyclic) 및 테트라사이클릭(tetracyclic) 세로토닌(serotonin) 및 노르에피네르핀(norepinephrine) 재흡수 저해제(SNRIs), 노르에피네르핀 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitors; NRIs), 노르에피네르핀 및 도파민 재흡수 저해제(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitors;NDRIs), 아자스피론(azaspirones), 모노아민 옥시데이즈 저해제(noamine oxidase inhibitors;MAOIs) 및 변형(atypical) 항우울제가 포함된다.
SSRIs에는, 예를 들면, 세리클라민(cericlamine), 시탈로프람(citalopram), 클로미프라민(clomipramine), 시아노도티에핀(cyanodothiepin), 다포섹틴( dapoxetine), 듀록세틴(duloxetine), 에스시탈로프람(escitalopram), 페모세틴(femoxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 플루복사민(fluvoxamine), 이폭세틴(ifoxetine), 이미프라민(imipramine), 인달핀(indalpine), 인델록사진(indeloxazine), 리토세틴(litoxetine), 로페프라민(lofepramine), 미안세린(mianserine), 밀란시프란(milnacipran), 미르타자핀(mirtazapine), 네파자돈(nefazadone), 노르트립틸린(nortriptyline), 파록세틴(paroxetine), 세르트랄린(sertraline), 시부트라민(sibutramine), 토목세틴(tomoxetine, 트라조돈(trazodone), 벤라팍신(venlafaxine) 및 지멜딘(zimeldine)가 포함된다.
아미트립틸린(Amitriptyline), 아모삭핀(amoxapine), 뷰트립틸린(butriptyline), 클로미프라민(clomipramine), 디메시프틸린(demexiptiline), 데시프라민(desipramine), 디벤제핀(dibenzepin), 디메타크린(dimetacrine), 도티에핀(dothiepin), 독세핀(doxepin), 이미프라민(imipramine), 이프린돌(iprindole), 로페프라민(lofepramine), 마프로틸린(maprotiline), 메리트라센(melitracen), 메타프라민(metapramine), 미안세린(mianserin), 미르타즈핀(mirtazpine), 노르트립틸린(nortriptyline), 프로피제핀(propizepine), 프로트립틸린(protriptyline), 쿠퀴누프라민(quinupramine), 세팁틸린(setiptiline), 티아넵틴(tianeptine) 및 트리미프라민(trimipramine)는 모두 트라이사이클릭(tricyclic) 및 테트라사이클릭( tetracyclic) 항우울제이다.
SNRIs에는, 예를 들면, 아모삭핀(amoxapine), 아토목세틴(atomoxetine), 비시파딘(bicifadine), 데지프라민(desipramine), 데스벤라프락신(desvenlafaxine), 듀록세틴(duloxetine), 마프로틸린(maprotiline),밀나시프란(milnacipran), 네파조돈(nefazodone), 레복세틴(reboxetine), 시뷰트라민(sibutramine) 및 벤라팍신(venlafaxine)가 포함된다.
니족세틴(Nisoxetine), 노르트립틸린(nortriptyline), 레복세틴(reboxetine), 탈수프람(talsupram) 및 토목세틴(tomoxetine)는 모두 NRIs의 예이다.
NDRIs는, 예를 들면, 부프로피온(bupropion), 하이드록시부프로피온(hydroxybupropion) 및 테조펜신(tesofensine)을 포함한다.
아자스피론(azaspirones)은, 예를 들면, 버스피론(buspirone), 게피론(gepirone), 이프사피론(ipsapirone), 탄도스피론(tandospirone) 및 티아스피론(tiaspirone)이 포함한다. 버스피론(Buspirone)는 SSRI와 같은 항-우울제와 함께 공급될 수 있는 불안 완화제(anxiolytic)(5-HT1 오토리셉터에서의 부분 작용제)이다.
특이적 MAOIs는, 예를 들면, 아미프라민(amiflamine), 브로파로민(brofaromine), 클로질린(clorgyline), 알파-에틸트립타민(alpha-ethyltryptamine), 이프로클로자이드(iproclozide), 이프로니아지드(iproniazid),이소카르복사지드(isocarboxazid), 메바나진(mebanazine), 모클로베마이드(moclobemide), 니알라마이드(nialamide), 파르질린(pargyline), 페넬진(phenelzine), 페니프라진(pheniprazine), 필린돌(pirlindole), 사프라진(safrazine), 셀레질린(selegiline), 토로사톤(toloxatone) 및 트라닐사이프로민(tranylcypromine)을 포함한다.
변형(Atypical) 항우울제에는, 예를 들면, 아메세르가이드(amesergide), 아미넵틴(amineptine), 베나크티진(benactyzine), 부프로피온(bupropion), 클로자핀(clozapine), 페졸라민(fezolamine), 레보프로틸린(levoprotiline), 리튬(lithium), 메디폭사민(medifoxamine), 미안세린(mianserin), 미나프린(minaprine), 올란자핀(olanzapine), 옥사프로잔(oxaflozane), 옥시트립탄(oxitriptan), 롤리프람(rolipram), 테닐록사진(teniloxazine), 토페나신(tofenacin), 트라조돈(trazodone), 트립토판(tryptophan) 및 빌록사진(viloxazine)가 포함된다.
c. 항간질제(Antiepileptics)
경련방지제(anticonvulsants)(또한, 소위 항간질제(anti-epileptic drugs; AEDs)로 지칭됨), 는 간질성 발작(epileptic seizures) 및 양극성 기분장애(bipolar disorders)가 일어나는 것을 막기 위해 사용되는 다양한 군의 약물이다. AEDs는 뇌 손상으로 귀결될 수 있는 가능한 흥분독성(excitotoxic) 효과에 대항하는 보호하고 뇌 내부에 발작이 만연하는 것을 방지하거나/방지하며 발작이 시작되는 뉴런의 급속하고 과도한 분비(firing)를 억압한다. 많은 경련방지제(anticonvulsants)가 나트륨 채널(sodium channels), 칼슘 채널(calcium channels), AMPA 수용체, 또는 NMDA 수용체를 차단한다.
항간질제에는 벤조디아제핀(benzodiazepines), 바르비루투산염(barbiturates), 발프로아트(valproates), GABA 물질, 이미노스틸리벤(iminostilibenes), 히단토인(hydantoins), NMDA 길항제, 나트륨 채널 차단제(sodium channel blockers) 및 석시나마이드(succinamides)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
벤조디아제핀(benzodiazepines)은, 예를 들면, 알프라조람(alprazolam), 클로디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 콜라제페이트(cholrazepate), 클로바잠(clobazam), 클로나제팜(clonazepam), 디아제팜(diazepam), 할라자팜(halazapam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam) 및 프라제팜(prazepam)을 포함한다.
항간질제로 사용된 바르비루투산염(barbiturates)은, 예를 들면, 아모르바르비탈(amobarbital), 메포바르비탈(mepobarbital), 메틸페노바르비탈(methylphenobarbital), 펜토바르비탈(pentobarbital), 페노바르비탈(phenobarbital) 및 프리미돈(primidone)을 포함한다.
항간질제로 사용된 발프로아트(valproates)는, 예를 들면, 나트륨 발프로아트(sodium valporate), 발프로 산(valproic acid), 발프로아트 세미나트륨(valproate semisodium) 및 발프로마이드(valpromide)를 포함한다.
항간질 GABA 물질은, 예를 들면 가바펜틴(gabapentin), 프레가발린(pregabalin), 로지가몬(losigamone), 프레가발린(pregabalin), 레티가빈(retigabine), 루피나마이드(rufinamide) 및 비가바트린(vigabatrin)을 포함한다.
카바마제핀(Carbamazepine) 및 옥스카바제핀(oxcarbazepine)은 이미노스틸벤(iminostilbenes)의 예이다.
히단토인(Hydantoins)은, 예를 들면, 포스페니토인 나트륨(fosphenytoin sodium), 메페니토인(mephenytoin) 및 페니토인 나트륨(phenytoin sodium)을 포함한다.
할코세라마이드(harkoseramide)와 같은 NMDA 길항제는 항간질제로 사용된다.
라모트리진(lamotrigine)과 같은 나트륨 채널 차단제 또한 항간질제이다.
석시니미드(Succinimides)는 예를 들면 에토삭시미드(ethosuximide), 메스삭시미드(methsuximide) 및 펜석시미드(phensuximide)를 포함한다.
다른 항간질제에는 아세타졸라마이드(acetazolamide), 브리베라세탐(briveracetam), CBD 대마(cannabis) 유도체, 크롬티아졸(clomthiazole) 에디실레이트(edisilate), 디발프로엑스 나트륨(divalproex sodium), 펠바메이트(felbamate), 이소발레르아미드(isovaleramide), 라코사아미드(lacosamide), 라모트리진(lamotrigine), 레베티라세탐(levetiracetam), 메타네설포나마이드(methanesulphonamide), 탈람파넬(talampanel), 티아가빈(tiagabine), 토피라메이트(topiramate), 사피나마이드(safinamide), 셀레트라세탐(seletracetam), 소레토라이드(soretolide), 스티리펜톨(stiripentol), 설티암(sultiam), 발로세마이드(valrocemide) 및 조니사마이드(zonisamide)가 포함된다.
d. 항구토제(antiemetics)
항구토제는 구토(vomiting) 및 구역질(nausea)에 효과적인 약물이다. 항구토제(antiemetics)는 전형적으로 오피오이드 진통제(analgesics), 일반적인 마취제(general anaesthetics) 및 화학요법(chemotherapy)의 부작용 및 멀미(motion sickness)를 치료하기 위해 사용된다.
항구토제의 종류에는, 예를 들면, 5-하이드록시트립타민 3 (5- HT3) 수용체 길항제, 히스타민 수용체 길항제, 도파민 수용체 길항제, 무스카린의(muscarinic) 수용체 길항제, 아세틸 콜린 수용체 길항제, 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제, 변연 시스템 저해제(limbic system inhibitors), NK-1 수용체 길항제, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 타키키닌(tachykinin) 길항제, GABA 작용제, 카나비노이드(Cannabinoids), 벤조디아제핀(benzodiazepines), 항콜린제(anticholinergics) 및 물질 P 저해제가 포함된다.
5-HT3 수용체 길항제는, 예를 들면, 알로세트론(alosetron), 아자세트론(azasetron), 베메세트론(bemesetron), 실란세트론(cilansetron), 돌라세트론(dolasetron), 그라니세트론(granisetron), 인디세트론(indisetron), 이타세트론(itasetron), 온단세트론(ondansetron), 팔로노세트론(palonosetron), 프로피세트론(propisetron), 라모세트론(ramosetron), 렌자프라이드(renzapride), 트로피세트론(tropisetron) 및 자토세트론(zatosetron)을 포함한다.
코리트코스테로이드 항구토제(Coritcosteroid anti-emetics)는 덱사메서손(dexamethasone) 및 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)을 포함한다.
림빅 시스템 저해제는 알프라조람(alprazolam), 로라제팜(lorazepam) 및 미다조람(midazolam)을 포함한다.
도파민 수용체 길항제는 디펜히드라민(diphenhydramine), 드로나비놀(dronabinol), 할로페리돌(haloperidol), 메토클로프라마이드(metoclopramide) 및 프로클로페라진(prochlorperazine)을 포함한다.
항구토제로 사용되는 NK-1 수용체 길항제에는 아프레피탄트(aprepitant) 및 모르폴린(morpholine)가 포함되고, GABA 작용제의 예는 프로포폴(propofol)이다.
티에틸페라진(Thiethylperazine)은 히스타민 수용체 길항제의 한 타입이다.
항구토제로 사용되는 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제에는 드로나비놀(dronabinol), 나빌론(nabilone), 리모나밴트(rimonabant), 타나라보트(tanarabout) 및 테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol)가 포함된다.
다른 구토제의 예에는 아세틸류신(acetylleucine), 모노에탄올라민(monoethanolamine), 아리자프라이드(alizapride), 벤즈퀴나마이드(benzquinamide), 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프라이드(bromopride), 부크리진(buclizine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 클레보리드(clebopride), 시크리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate), 디페니오돌(dipheniodol), 돔페리돈(domperidone), 드라니세트론(dranisetron), 메클리진(meclizine), 메탈탈(methalltal), 메토피마진(metopimazine),옥시펜딜(oxypendyl), 피파마진(pipamazine), 피프린하드리네이트(piprinhydrinate), 스코폴라민(scopolamine), 티오프로페르자인(thioproperzaine) 및 트리메토벤자마이드(trimethobenzamide)을 포함한다.
e. 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제
카나비노이드(Cannabinoid) 수용체는 G-단백질과 쌍을 이루는 수용체 상과(G-protein coupled receptor superfamily)의 한 종류이다. 그들의 리간드는 카나비노이드(Cannabinoids)로 알려져 있다. 현재 두 가지 공지된 아형이 있고, CB1은 주로 뇌에 존재하고 폐, 간 및 신장에도 존재하며, CB2는 주로 면역 시스템 및 조혈세포 내에서 발현된다. 또한, 신규한 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체, 즉,내피 세포 및 CNS 내에서 발현되는, non-CB1 및 non-CB2가 있다고 믿어진다. 카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 길항제는 CB 1 또는 CB2 수용체 중의 어느 하나에 선택적일 수 있다. 본 발명은 CB1 및 CB2 수용체 길항제 모두 또는 둘 중의 하나의 사용을 주시한다.
중독성 물질(예를 들면, 알코올, 아편, 델타(9)-테트라하이드로카나비놀(tetrahydrocannabinol)(Delta(9)-THC) 및 정신 흥분제, 니코틴(nicotine)을 포함하는)은 뇌 안의 내재된 신경 경로와 상호작용함으로써 만성적으로 재발하는 다양한 질환을 이끌어낸다. 특히, 그들은 메조림브(mesolimbic) 도파민 뇌 보상 시스템을 활성화시키는 일반적인 능력을 공유하며, 실질적으로 남용된 모든 약물들은 측중격핵(nucleus accumbens)내 도파민의 수준을 증가시킨다. 카나비노이드-1(cannabinoid-1)(CB1) 수용체들은 이러한 뇌 보상 서킷(circuit) 내에서 발현되고 Delta(9)-THC 및 니코틴(nicotine)의 도파민-방출 효과를 조절한다.
리모나밴트(rimonabant)(SR141716), CB1 수용체 길항제는 동물 내 도파민-방출 및 Delta(9)-THC의 차별적이고 유익한 효과를 차단한다. 비록 CB1 수용체 차단은 일반적으로 설치류 및 영장류 내 코카인의 자체-처리를 감소시키는데 비효율적이지만, 그것은 코카인-관련 조건화된 자극 및 코카인 기폭제 주입에 의해 양상된 소멸된 코카인-추구 행위의 회복을 감소시킨다. 흡사하게, CB1 수용체 차단은 니코틴(nicotine)-관련 자극에의 재노출로 인해 유도된 니코틴-추구 행위를 감소시키는데 효율적이다. 인간 임상 실험에서, 리모나밴트(rimonabant)가 인간 내 Delta(9)-THC의 효과를 차단하고 과거-흡연자들의 흡연 재발을 방지함을 보여주었다.
카나비노이드(Cannabinoid) 수용체 CB1 길항제의 다른 예는 SR141716A (rimonabant), 로사나밴트(rosanabant), 타라나밴트(taranabant) 및 CP-945598을 포함한다.
C. 재발을 치료 및 예방하는 방법
재사용 또는 회복, 중독성 물질 또는 중독성 행위의 제한된 또는 줄여진 사용의 절제기 후에 알코올 또는 다른 중독성 물질의 사용 또는 중독성 행위의 실행으로 회복하는 과정을 말한다. 어떤 상황에서, 중독성 물질의 재사용은 중독성 물질로 인한 육체적 금단 증상을 겪고 있는 대상이 다시 중독성 물질을 사용하는 것을 말한다. 전형적으로, 대상은 중독성 물질의 비-사용 또는 제한된 또는 감소된 사용 기간 동안 중독성 물질로 인한 육체적 금단 증상을 겪는다. 일 양태에서, 재사용은 이전에 중독성 물질의 사용을 줄이거나 제거하기 위해 유효량의 항-중독성 물질의 처리를 받은 경험이 있으나 더이상 유효량의 항-중독성 물질을 사용하고 있지 않은 대상에게서 일어난다. 항-중독성 물질은 중독 또는 금단 증상을 치료 또는 예방하기 위해 사용되는 어떤 및 모든 물질들을 포함한다.
많은 다른 중독처럼, 알코올 중독은 높은 누범율인 만성적 재발 질환이다. 재발을 유도하는 두 가지 주요한 요인들은, 뚜렷한 뇌 기전을 통해 알코올-추구로의 재발을 촉진시킬 가능성이 있는, 스트레스 및 환경 조절 경험이다(O'Brien et al. 1997; Monti et al. 1993; Shaham et al. 1995). 예를 들면, 오피오이드-의존성 기전을 통한 매조림빅 도파민 시스템의 활성화(또는 편도선(amygdala)의 기저핵(basolateral nucleus) 내 도파민 전달 내 직접적 대체를 통해)는 약물-관련 큐의 효과를 매개하는 것처럼 보이며(Liu and Wiess 2002; Ciccocioppo et al. 2001), 분계선조침대핵(bed nucleus of stria terminalis) 및 중앙 솔기 핵(median raphe nucleus) 내 시상하부 이외의(extrahypothalamic) CRF 는 스트레스-유도된 약물-추구 행위의 회복을 매개할 가능성이 있다(Erb et a/ 1998; Shaham et al. 1995; Le et al. 2000).
여러 라인의 증거는 중독 재발을 일으키는 분자 기전은 약물 남용의 상이한 종류들에 공통적임을 보여준다. 재발과 관련한 약물 섭취 행위 조절의 상실 및 약물 갈망은 스트레스 및 환경 조절 자극이 직접적 영향 아래에 있다; 약물 사용 재개에 영향을 미치는 두 가지 주요한 요인들.
만성 약물 남용은 에탄올의 급성 강화 효과와 관련된 시스템 내부뿐만 아니라 다른 동기 부여 시스템, 특히 뇌 스트레스-조절하는 기전 내부에도 신경적응 변화를 양산한다. 스트레스는 약물 남용의 시작 및 유지에 확립된 역할을 하고, 절제 중인 개인의 주요한 재발 결정 요인이 된다(Brown et al. 1995; Marlatt et al. 1985; McKay et al. 1995; Wallace 1989). 약물-추구 행위에서 스트레스의 중요성 또한 동물에 대한 논문에서 충분히 보고된 바 있다. 물리적, 사회적 및 감정적 스트레스는 설치류 및 인간 외 영장류 내의 코카인(Goeders et al. 1995; Haney et al. 1995; Ramsey and VanRee 1993; Ahmed and Koob 1997) 또는 헤로인(Shaham and Stewart 2004), 및 에탄올 (Nash et al. 1998; Mollenauer et al. 1993; Blanchard et al. 1987; Higley et al. 1991)의 자체-처리를 증가시키거나 또는 그 습득을 촉진시킬 수 있다. 스트레스가 많은 자극은 또한 약물에 자유로워 절멸의 단계에 있는 동물에게서 코카인, 헤로인 및 에탄올-추구 행위의 회복을 이끌어내는 것을 보여주었으며(Ahmed and Koob 1997; Shaham 1993; Shaham and Stewart 1995; Ie et al. 1998) 이러한 발견들이 재발에 있어서 스트레스의 역할에 대한 실험적 지지를 이끌어낸다.
전통적으로, 스트레스 관련 약물-추구 행위는 하이포탈레믹-피튜이테리-아드레날(hypothalamic-pituitary-adrenal)(HPA) 축의 활성에 의해 매개된다고 생각되어 왔다. 그러나 늘어나는 증거가 편도체 중심핵 (central nucleus of the amygdala;CeA) 내 비-뉴로엔도크린-코르티코트로핀-분비인자 (non-neuroendocrine corticotropin-releasing factor)(CRF) 시스템이 스트레스와 관련된 중독성 행위의 조절에 유의성 있는 독립적 역할을 한다는 것을 보여준다. 편도체 중심핵은 CRF 면역반응성 세포체, 말단 및 수용체 내에 풍부하고, 뉴런의 CRF 시스템은 스트레스 자극에 대한 행위 및 감정 반응의 매개에 연관되어 있다 (Dunn and Berridge 1990; Koob et al. 1994). 예를 들면, CRF 수용체 길항제, α-헬리컬(helical) CRF9-41의 내부-CeA 주입이 사회적 환경적 스트레스 요인에 의해 생겨난 불안(anxiety)의 행위 신호를 줄이는 반면, 고정 스트레스는 편도체 중심핵 내 세포 밖의 CRF 수준을 증가시킨다(Heinrichs et al. 1992; Swiergiel et al. 1993). 불안(anxiety) 및 스트레스-유사 증상이 약물 및 알코올 금단 증후군의 중심이다. 스트레스의 감정 및 불안 효과를 조절하는 편도체 중심핵 내 CRF 뉴런의 역할에 관한 증거를 고려하면, 약물 남용으로 인한 금단 증상의 불안 및 스트레스 유사 결과도 마찬가지로 편도체 중심핵 내 CRF 시스템에 의해 매개될 가능성이 있다.
CeA 내 CRF 시스템 활성의 조절 내 변화는 의존도 및 약물-추구 행위의 진전에 책임이 있는 중요한 신경 적응 기전을 나타낸다.
위에서 언급된 데이터는 강박적 약물-추구 행위 및 의존에 중요한 요소로서 스트레스 시스템 내 혼란상태(perturbations) 및 뇌 회로 안의 신경적응 변화(neuroadaptive changes)를 구별해낸다. 약물 남용이 장기간 지속되는 중독 잠재력의 또 다른 중요한 요소는 특이적 환경 자극에 대한 그들의 보상 행위의 조절이다. 알코올을 포함한 약물 남용의 주관적 효과와 계속해서 연관되는 환경적 큐는 약물 갈망을 불러 일으키거나(Childress et al. 1988; Ehrman et al. 1992; Monti et al. 1993; Pomerleau et al. 1983; Stormark et al. 1995) 궁극적으로는 재발을 이끌어 낼 수도 있는 자발적 행위 반응들(Miller and Gold 1994; Tiffany and Carter 1998)을 유도해 낸다. 약물 관련 자극에 대해 습득된 반응은, 그러므로 높은 비율의 코카인 및 다른 약물 중독 관련의 재발에 결정적으로 기여한다.
랫트 내 약물-관련 환경적 큐에의 노출과 관련된 약물-추구 행위를 탐구하기 위해 개발된 작동 반응-회복 모델로부터 수득한 데이터는 코카인 (Weiss et al. 2000), 에탄올 (Katner et al. 1999; Katner and Weiss 1999), 또는 헤로인 (Gracy et al. 2000)의 적용을 예견하는 차별적 자극이 약물 적용의 부재 속에서 소멸된 약물-추구 행위를 확실히 강력하게 회귀시킨다는 것을 보여준다. 이들 자극의 반응-회복 효과는 반복된 노출의 소멸에 대한 현저한 저항성을 보이며, 코카인의 경우, 강제된 몇 달간의 강제된 절제 후에도 여전히 관찰된다. 추가로, 에탄올의 경우, 알코올 비선호성(Alcohol Nonpreferring;NP) 랫트 및 비 선택된 위스트라 랫트와 비교해 유전적으로 알코올-선호하는 P 랫트에서 에탄올-예측성 차별적 자극에 의해 유도된 약물-추구 행위가 보다 강화되는 것으로 밝혀졌다(Weiss and Ciccocioppo 1999). 이러한 관찰은 강화된 에탄올 섭취의 유전적 성향은 에탄올 큐의 동기 부여 효과에 대한 상향된 감수성이 반영된 것임을 보여준다(즉, 행위가 에탄올 그 자체에 의해서는 직접 강화되지 않는 조건 하에서의 증강된 약물-추구행위). 종합하면, 이들 발견은 약물-관련 자극에 관해 습득한 반응이 재발에 대한 장기간 지속되는 취약성의 중요한 요소라는 가설을 강하게 지지한다.
인간의 경우, 재발 위험은 상호작용할 가능성이 있는 다수의 결정요소와 연관되어 있다. 예를 들면, 약물 큐에 대한 노출은 의존성 개인 내 신경 적응 변화의 원인이 되는 장기간에 걸친 금단 증상에 따른 재발에의 취약성을 증가시킨다. 또한 재발 위험을 격화시키는 상호작용 효과는 스트레스 및 약물-관련 큐의 동기 부여 효과 사이에도 존재한다. 이들 이슈에 대해 언급하고 있는 최근의 논문은 에탄올-관련된 큐 및 스트레스의 반응-회복 효과 사이에 중독 상호작용이 진정으로 입증될 수 있으며, 이러한 효과는 에탄올 의존 병력이 있는 랫트 내에서 향상된다는 것을 확고히 했다 (Liu and Weiss 2000).
실험실에서, 약물 추구의 회귀는 뇌 노르아데르날린(noradrenaline) 세포 분비(firing) 및 방출을 증가시키고, 약학적 스트레스 요인으로 작용하는, α-2 안드레노리셉터(adrenoreceptor) 길항제 요힘빈의 투여로 얻어진다. 풋쇼크 스트레스 및 요힘빈-유도된 약물-추구 행위의 회복 모두가 스트레스-유도된 알코올에 다시 빠지는지 연구하기 위한 실험모델에서 유효한 것으로 나타난다 (Lee et al. 2004; Le et al. 2000).
수반하는 실시예에서 나타난 바와 같이, PPARγ 작용제는 유의적으로 중독 물질의 스트레스-유도된 재사용을 감소시킨다 (실시예 5). 게다가, 인간 환자의 경우, 피오글리타존(pioglitazone), TZD,는 일관되게 OCDS 스코어를 감소시켰다(실시예 22). 알코올로 인한 망각 및 충동적 음용(OCDS 스코어에 의해 측정된)은 재발의 주요 예측요소이다. 그러므로 이들 데이터는 피오글리타존이 항-재발 특성을 가짐을 보여준다.
흥미롭게도, 결과들은 피오글리타존(pioglitazone)이 조절 요소에 의한 재발을 유의적으로 방지하지 못했음을 보여주었다. 흥미롭게도, 다양한 보고들이 비선택적 아편 수용체 길항제 날트렉손(naltrexone)이 인간 알코올 중독자 내 알코올 큐(cues)의 수여에 의한 음용 촉구를 감소시키고(Monti et al. 1993), 랫트 내 이전의 약과 짝을 이루는 레버에서 소멸된 반응을 회복시키기 위해 알코올 큐의 효율성을 감소시킨다고(Katner et al. 1999) 보고한다. 그러나 날트렉손(naltrexone)은 스트레스로 인한 재발 행위를 감소시키지 못한다(Le A. D. Psychopharmacology 1998).
이러한 발견들은 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone)를 조합하여 사용하는 것이 스트레스 및 조절 요소 모두에 의한 행위 재발을 감소시키는 상승 작용으로 귀결됨을 보여준다.
따라서, 본 발명은 하나 이상의 환경적 위험 요소(즉, 스트레스 및 환경 조절 요소(environmental conditioning))의 영향으로부터 개인을 보호하는 치료 방법 및 약물의 조합을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 PPARγ 작용제를 중독성 물질로 인한 생리적 금단증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는 스트레스-유도된 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
관련 양태에서, 본 발명은 유효량의 PPARγ(peroxisome proliferator -activated receptor gamma) 작용제를 이전에 유효량의 다른 항-중독성 물질의 치료에의 노출에 반응하여 중독성 또는 강박성 행위의 실시 또는 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단한 대상에게 제공하는 것을 포함하여, 중독성 물질의 재사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 재실시를 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 항-중독성 치료는 항-중독성 물질일 수도 있고 카운셀링, 정신요법(psychotherapy) 또는 최면치료와 같은 비-약학적 치료일 수도 있다. 재사용은 스트레스에 의해 유도된다.
특정 양태에서, 대상이 물질에 내성이 생겨서, 이전에 중독을 치료하는데 효과가 있었던 항-중독성 물질의 혈장 농도가 더이상 효과를 발휘하지 못하므로 대상은 더이상 유효량의 항-중독성 물질에 노출되지 않는다. 다른 실시예에서, 현재 대상은 보다 소량의 항-중독 물질의 혈장 농도에 노출되어 있기 때문에, 이러한 소량의 혈장 농도는 효과가 없기 때문에, 대상은 더이상 유효량의 중독성 물질에 노출되지 않는다.
본 발명의 방법의 특정 양태에서, 대상은 중독성 물질의 사용 또는 중독성 또는 강박성 행위의 실행을 제한, 또는 감소, 절제기에 있다. 이러한 사용 절제 또는 제한된 또는 감소 기간은 예를 들면, 적어도 24시간, 적어도 48시간, 적어도 3일, 적어도 5일, 적어도 1주일, 적어도 2주일, 적어도 1달, 적어도 2달, 적어도 4달, 적어도 6달, 적어도 9달, 적어도 1년, 적어도 2년, 적어도 5년이다.
다른 양태에서, 본 발명은 PPARγ 작용제 및 오피오이드 길항제를 중독성 물질로 인해 생리적 금단 증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는, 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
추가적 양태에서, 본 발명은 PPARγ 작용제 및 CB1 길항제, 예를 들면, 디설피람(disulfiram), 토피라메이트(topiramate), 레베티라세탐(levetiracetam), SSRIs, 또는 온단세트론(ondansetron)을 중독성 물질로 인해 생리적 금단 증상을 겪고 있는 대상에게 공급하는 것을 포함하는, 중독성 물질의 재사용을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다.
구체적인 양태에서, 재사용은 스트레스, 환경 조절 요인, 또는 이 둘다에 의해 유도된다. 적절한 PPARγ 작용제의 예로는 피오글리타존(pioglitazone), 등과 같은 TDZs를 들 수 있다. 적절한 오피오이드 수용체 길항제의 한가지 예는 날트렉손(naltrexone)이다.
본 발명의 방법이 단일의 중독성 물질에 중독된 대상에게 실행될 수도 있고, 그들은 또한, 둘 이상의 중독성 물질에 중독된 대상들에게 사용될 수도 있다. 유사하게, 이들 방법은 금단 형상을 겪고 있는 대상이 중독성 물질을 재사용하는 것을 막기 위해 사용될 수도 있고, 그들은 생리적 금단을 겪고 있는 대상이 이와 다른 중독성 물질을 사용하기 시작하는 것 또는 재사용하는 것을 막기 위해 채용될 수도 있다.
D. 금단 증상을 감소시키고 우울/불안을 치료하는 방법
금단/절제 증후군으로도 알려져 있는 금단은 육체적 의존을 초래하는 약물 또는 중독성 물질이 장기간 규칙적으로 사용되고 이어서 갑자기 복용을 중단하거나 감소할 때 나타나는 특징적 신호 및 증상을 말한다. 금단 증상은 개인 간 상당히 다양할 수 있으나, 다소 공통점도 있다. 금단과 관련된 뇌 기능 장애는 종종 우울, 불안 및 갈망에 의해 종종 특징 지워지고, 극단적으로는, 개인이 상당한 상해-중독의 정의-또는 자살하면서까지 약물을 계속하게 할 수도 있다.
증가된 심장 박동 및/또는 혈압, 땀 및 발작은 금단 현상의 일반적 신호이다. 혼란(confusion), 발작(seizures) 및 시각적 환각 증상(hallucinations)과 같은 보다 심각한 증상은 심각한 비상 상태임을 암시하며 즉각적 치료를 필요로 한다. 알코올, 아편, 벤조디아제핀(benzodiazepines) 및 바르비루투산염(barbiturates)은 금단 현상에 치명적일 수 있으면서 일반적으로 남용되고 있는 유일한 물질이다. 니코틴(nicotine) 또는 정신 흥분제와 같은, 다른 약물로 인한 갑작스런 금단 현상은 이상 고열(hyperthermia) 및 자유 라디컬의 발생으로 인한 신경독성 부작용을 완화하기 위해 천천히 악화되나, 생명을 위협하는 상태가 되는 것은 매우 드물다.
수반하는 실시예에 기재되어 있는 바와 같이, PPARγ 작용제는 금단 증상을 줄인다(실시예 21). 게다가 그들은 불안 및 우울을 줄이고, 이는 또한 금단 현상과도 관련되어 있다(실시예 22). 이들 데이터는 PPARγ 작용제가 우울 및 불안을 포함하는 금단 증상을 줄여서, 그러므로 대상이 금단 현상을 보다 쉽게 이겨내어 그들이 금단 과정을 극복해낼 수 있도록 하기 위해 성공적으로 사용될 수 있다.
본 발명은 유효량의 PPARγ 작용제를 중독성 물질로 인해 생리적 금단을 겪고 있는 대상에게 제공하는 것을 포함하는 중독성 물질의 사용을 줄이거나 중단하는 것과 관련한 하나 이상의 금단 증상을 경감시키는 방법을 포함한다. 특정한 양태에서, 중독성 물질은 알코올, 오피오이드 작용제, 예를 들면, 모르핀 또는 니코틴이다. 특정한 양태에서, PPARγ 작용제는 TZD, 예를 들면, 피오글리타존이다.
PPARγ 작용제는 금단이 일어나는 동안 및/또는 금단을 시작하기 전에 대상에게 주입될 수 있다. 관련 방법에서, 대상이 감소된 양의 중독성 물질을 사용하는 동안 대상에게 PPARγ 작용제를 공급한다. 예를 들면, 대상은 감소량의 중독성 물질의 사용을 중단하거나 이의 사용을 개시하는 것과 동시에 PPARγ 작용제를 사용하여 개시할 수 있다. 일 양태에서, 육체적 금단 증상이 끝날 때까지(complete) 대상은 PPARγ 작용제와 동시에 점차 감소된 양의 중독성 물질을 사용한다. 이어서, 대상은 PPARγ 작용제의 사용을 중단하거나 또는 재발을 막기 위해 PPARγ 작용제의 사용을 계속할 수 있다. 따라서, 관련 양태에서, 본 발명은, 예를 들면, 중독 발달 가능성을 감소시키거나 금단 증상을 감소시키기 위해 PPARγ 작용제와 조합하여 중독성 물질을 전달함을 포함한다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제(예: 피오글리타존)은 니코틴 또는 오피오이드 작용제와 조합하여 전달된다. PPARγ 작용제 및 중독성 물질은 분리하여 또는 단일 제형으로 또는 단일 전달 수단을 통해 전달될 수 있다. 예를 들면, 니코틴과 PPARγ 작용제(예: 피오글리타존) 둘 다는 접착성 패치, 경구 캔디(oral lozenge) 또는 츄잉검 전달 시스템을 통해 전달될 수 있다. 니코틴을 함유하는 접착성 패치, 경구 캔디(oral lozenge) 및 츄잉 검은 니코틴 사용을 감소시키기고자 하는 대상에게 니코틴을 전달하기 위해 빈번히 사용된다. 접착성 패치, 캔디(lozenge) 또는 츄잉 검 속에 니코틴과 조합하여 PPARγ 작용제를 포함시킴으로써, 대상은 니코틴 금단 증상으로 덜 고통을 받을 것이다. 또한, 이는 니코틴 사용에서 보다 큰 적응 및 보다 신속한 감소를 촉진시킬 수 있다. 동일한 원리를, 오피오이드 작용제를 포함하는 기타 중독성 물질에 적용한다. 또한, 비강 스프레이, 분무 또는 흡입 장치를 사용하여, 피오글리타존과 같은 PPARγ 작용제 등의 PPARγ 작용제와 조합하여 니코틴 또는 또 다른 중독성 물질을 전달할 수 있다.
특정 양태에서, 중독성 물질은 니코틴(nicotine)이고, 대상에게 TZD, 예를 들면, 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 PPARγ 작용제를 단독 또는 다른 치료제와의 조합하여 제공하는 동안 대상은 니코틴(nicotine) 사용을 감소시키거나 중단한다. 접착성 패치, 캔디(lozenge), 츄잉 검 또는 기타 전달 비히클 형태로 PPARγ 작용제와 니코틴 배합물은 감소된 용량으로 처방되거나, 감소된 용량이 함께 키트화되어 약물 생성물의 사용을 점차 감소시킬 수 있다.
E. 약학 조성물, 투여의 경로, 단위 투약 형태, 키트
본 발명은 오피오이드 길항제, 항우울제, 항간질제, 항구토제(antiemetics) 및 CB1 수용체 길항제와 같은 하나 이상의 추가 치료제와 조합한, PPARγ 작용제, 예를 들면, 피오글리타존과 같은 TZD를 결합하여 사용하는 것의 유효성을 확립했다. 그러므로 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 작용제 및 오피오이드 길항제, 혼합된 오피오이드 길항제/부분 작용제, 항우울제, 항간질제, 항구토제(antiemetics), CRF1 수용체 길항제 및 CB1 수용체 길항제와 같은 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 더 포함한다.
본 발명은 또한, 예를 들면, 중독성 치료제로 치료된 환자가 당해 치료제로 중독될 가능성을 예방하거나 감소시키기 위해, 중독성 치료제와 조합하여 PPARγ 작용제, 예를 들면 피오글리타존 등의 TZD를 사용하는 효능을 확립했다. 중독성 치료제의 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 통증 의약 등의 치료학적 오피오이드 작용제가 포함된다. 따라서, 본 발명은, 하나 이상의 PPARγ 작용제와 하나 이상의 중독성 치료제, 예를 들면, 오피오이드 작용제, 예를 들면, 옥시코돈 또는 하이드로코돈을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투약 형태뿐만 아니라, 대상을 중독성 치료제와 하나 이상의 PPARγ 작용제와 접촉시킴을 포함하는 방법을 포함한다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독성 치료제는 옥시코돈이거나, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독성 치료제는 하이드로코돈이다.
본 발명은 추가로, 예를 들면, 대상이 중독성 물질의 사용을 중단하거나 이의 사용을 감소시킴에 따르는 금단 증상을 예방 또는 감소시키기 위해, 중독성 물질과 조합하여 PPARγ 작용제, 예를 들면, 피오글리타존 등의 TZD을 사용하는 효능을 확립했다. 이러한 중독성 물질의 예에는, 이로써 한정되는 것은 아니지만, 치료학적 오피오이드 작용제, 예를 들면, 통증 의약, 니코틴 및 알코올이 포함된다. 따라서, 본 발명은, 하나 이상의 PPARγ 작용제와 하나 이상의 중독성 물질, 예를 들면, 오피오이드 작용제(예: 옥시코돈 또는 하이드로코돈, 니코틴 또는 알코올)을 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투약 형태뿐만 아니라, 대상을 중독성 물질 및 하나 이상의 PPARγ 작용제와 접촉시킴을 포함하는 방법을 포함한다. 특정 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이고, 중독성 치료제는 니코틴이다.
특정 양태에서, 조성물은 하나의 PPARγ 작용제 및 하나의 추가 치료제를 포함한다. 하나의 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 TZD 및 하나의 추가 치료제를 포함한다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 길항제 또는 혼합 오피오이드 길항제/부분 작용제이다. 일 양태에서, 오피오이드 길항제는 날트렉손(naltrexone)이다. 다른 양태에서, 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제는 부프레노르핀(buprenorphine)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 항우울제이다. 구체적인 양태에서, 항우울제는 부프로피온(bupropion)이다. 특정 양태에서, 추가 치료제는 항간질제, 항구토제 또는 오피오이드 길항제 또는 혼합된 오피오이드 부분 작용제/길항제이다. 추가 양태에서, 추가 치료제는 오피오이드 작용제이다.
특정 양태에서, 본 발명은 중독성 물질(예: 니코틴, 오피오이드 작용제 또는 알코올) 및 PPAR 작용제(예: 피오글리타존 등의 TZD)를 포함하는 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 임의의 적합한 형태로 존재할 수 있다. 예를 들면, 니코틴과 PPAR 작용제, 예를 들면, 피오글리타존을 포함하는 조성물은, 예를 들면, 두 제제를 포함하는 접착성 패치, 두 제제를 포함하는 캔디(lozenge), 또는 두 제제를 포함하는 츄잉 검일 수 있다. PPARγ 작용제를 포함하는 접착성 패치는 미국특허 제6,011,049호에서 제공된다. 패치, 캔디(lozenge) 또는 츄잉 검을 사용하여 전달된 PPARγ 작용제의 예는 PCT 국제공개공보 제WO2007/075847호, 제WO03/026586호 및 제WO05/107713호에 기재되어 있고, 이들 각각은 PPARγ 작용제 제형, 용량 및 전달 방법의 기재와 관련하여 본원에서 참조로서 편입된다.
이러한 배합물에 존재하는 PPAR 작용제의 용량은, 투여 경로에 따라 적합한 용량을 제공하기 위해, 투여 경로에 따라 용이하게 결정될 수 있다. 피오글리타존이 니코틴과 조합하여 투여되는, 예를 들면, 두 제제가 경피 패치에 존재하는 일 양태에서, 피오글리타존의 용량은, 예를 들면, 5-45 mg/일, 5-15 mg/일, 10-15 mg/일, 또는 약 5, 약 10 또는 약 15 mg/일일 수 있다. 특정 양태에서, 피오글리타존의 용량은 15 mg/일 이하, 또는 10 mg/일 이하이다. 특정 양태에서, 글리타존은 약 5 내지 약 2500 mg/일, 및 보다 전형적으로 약 50 내지 약 1500 mg/일의 용량으로 투여된다. 일 양태에서, 글리타존은 트로글리타존이고, 이는 약 100 내지 약 1000 mg/일의 용량으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 글리타존은 로지글리타존이고, 이는 약 5 내지 약 10 mg/일의 용량으로 사용된다. 또 다른 양태에서, 글리타존은 피오글리타존이고, 이는 약 50 내지 약 200 mg/일의 용량으로 사용된다.
PPAR 작용제 및 오피오이드 작용제 둘 다를 포함하는 약제학적 조성물 및 이의 단위 투약 형태의 특정한 양태에서, PPAR 작용제는 PPARγ 작용제, 예를 들면, TZD이다. 특정한 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 또는 다르글리다존이다. 특정 양태에서, 오피오이드 작용제는 페난트렌, 페닐헵틸아민 또는 페닐피페리딘이다. 특정 양태에서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 덱스트로모라미드, 디아세틸모르핀(헤로인), 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물이다.
다양한 양태에서, 조성물은 다음을 포함한다: 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone);피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(englitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin).
추가의 양태에서, 조성물은 피오글리타존과 코데인, 피오글리타존과 모르핀, 피오글리타존과 노스카파핀,피오글리타존과 하이드로코돈, 피오글리타존과 하이드로모르폰, 피오글리타존과 옥시코돈, 피오글리타존과 트라마돌, 피오글리타존과 펜타닐, 피오글리타존과 프로폭시펜, 피오글리타존과 메타돈, 시글리타존과 코데인, 시글리타존과 모르핀, 시글리타존과 노스카파핀, 시글리타존과 하이드로코돈, 시글리타존과 하이드로모르폰, 시글리타존과 옥시코돈, 시글리타존과 트라마돌,시글리타존과 펜타닐, 시글리타존과 프로폭시펜, 시글리타존과 메타돈, 로지글리타존과 코데인, 로지글리타존과 모르핀, 로지글리타존과 노스카파핀, 로지글리타존과 하이드로코돈, 로지글리타존과 하이드로모르폰, 로지글리타존과 옥시코돈, 로지글리타존과 트라마돌, 로지글리타존과 펜타닐, 로지글리타존과 프로폭시펜, 로지글리타존과 메타돈, 엔글리타존과 코데인, 엔글리타존과 모르핀, 엔글리타존과 노스카파인, 엔글리타존과 하이드로코돈, 엔글리타존과 하이드로모르핀, 엔글리타존과 옥시코돈, 엔글리타존과 트라마돌, 엔글리타존과 펜타닐, 엔글리타존과 프로폭시펜, 엔글리타존과 메타돈, 리보글리타존과 코데인, 리보글리타존과 모르핀, 리보글리타존과 노스카파핀, 리보글리타존과 하이드로코돈, 리보글리타존과 하이드로모르폰, 리보글리타존과 옥시코돈, 리보글리타존과 트라마돌, 리보글리타존과 펜타닐, 리보글리타존과 프로폭시펜, 리보글리타존과 메타돈, 다르글리다존과 코데인, 다르글리다존과 모르핀, 다르글리다존과 노스카파핀, 다르글리다존과 하이드로코돈, 다르글리다존과 하이드로모르폰, 다르글리다존과 옥시코돈, 다르글리다존과 트라마돌, 다르글리다존과 펜티닐, 다르글리다존과 프로폭시펜 또는 다르글리다존과 메타돈을 포함한다. 특정 양태에서, 조성물은 피오글리타존과 옥시코돈을 포함한다.
본 발명의 조성물은 약제학적 조성물 또는 제형으로 투여될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 대상에게 투여될 수 있는 조성물로 허여될 수 있는 어떤 형태라도 가능하다. 예를 들면, 조성물은 고체, 액체 또는 기체(에어로졸)의 형태일 수 있다. 특정 양태에서, 조성물은, 예를 들면, 접착성 스프레이 또는 흡입 장치를 포함하여, 임의의 적절한 투여 경로에 적합한 약물 전달 시스템을 사용하에 제공될 수 있다. 투여의 전형적 경로는 제한되지 않으며, 경구(oral), 국부(topical), 비경구(parenteral), 접착성(transdermal), 비강내(intranasal), 흡입(inhalation), 혀밑(sublingual), 직장(rectal), 질(vaginal), 및 비강내(intranasal)가 가능하다. 본원에서 사용되는 용어 비경구는 피하 주입(subcutaneous injections), 정맥내(intravenous), 근육내(intramuscular), 경막외(epidural), 흉골내(intrasternal injection) 또는 인퓨전 기술(infusion techniques)을 말한다.
본 발명에 따라 사용된 약제학적 조성물은 PPAR 작용제(예: PPARg 작용제), 또 다른 치료제, 약제학적으로 허용되는 희석제(diluent), 결합제(excipient), 또는 담체(carrier)를 포함한다. 치료용의 "약학적으로 허용할 수 있는 담체"는 약학 기술 분야에서 널리 알려져 있고, 예를 들면, Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985)에 기재되어 있다. 예를 들면, 생리적 pH에 있는 무균의 식염수(sterile saline) 및 포스페이트-버퍼된 식염수(osphate-buffered saline)가 사용될 수 있다. 방부제(Preservatives), 안정제(stabilizers), 염료(dyes) 및 향료(flavoring agents)도 약제학적 조성물 내에 공급될 수 있다. 예를 들면, 나트륨 벤조에이트(sodium benzoate), 소르브산(sorbic acid) 및 p-하이드록시벤조산의 에스테르가 방부제로서 첨가될 수 있다. Id. at 1449. 게다가, 항산화제 및 현탁화제(suspending agents)도 사용될 수 있다. Id. 조성물은 통상의 부형제 및 담체, 예를 들면, 전분, 슈크로즈, 탈크, 젤라틴, 메틸셀룰로즈 및 마그네슘 스테아레이트를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 조성물을 대상에게 투여했을 때 거기에 포함된 활성 성분이 생물학적으로 이용될 수 있도록 제형화된다. 대상에게 투여될 조성물은 하나 이상의 단위 투약 형태로 섭취될 수 있으며, 예를 들면, 정제, 캡슐, 캐쉐이(cachet)가 단일 투약 단위일 수 있으며, 에어로졸 형태의 본 발명에 따른 조합을 포함하는 컨테이너(container)는 다수의 투약 단위를 보유할 수도 있다. 조성물은 경구 투여용, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제로 제조될 수 있지만, 또한 수성 현탁제 또는 용액제, 좌제, 서방출 형태, 예를 들면, 삼투 펌프를 사용한 서방출 형태, 경피 패치 등의 형태로 존재할 수 있다. 특정 양태에서, 경피 패치는 하기 기재한 바와 같이 또 다른 치료제 또는 중독성 물질과 조합하여 PPARγ 작용제의 단위 투약 형태를 포함할 수 있다.
특정 양태에서, PPARγ 작용제 및 다른 치료제를 포함하는 조성물은 정제 제형의 하나 이상의 투여량으로, 전형적으로 경구 투여된다. 정제 제형은, 예를 들면, 즉시 방출 제형(an immediate release formulation), 조절 방출 제형(a controlled release formulation), 또는 확장 방출 제형(an extended release formulation), 예를 들면, 데포우(depot) 제형이 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 확장 방출 제형은 24시간 이상, 48시간 이상, 1주 이상, 1개월 이상 또는 심지어 2 내지 4개월 이상의 기간에 걸쳐 생체내에서 활성 성분의 적어도 80%를 방출한다. 따라서, 본 발명의 확장 방출 제형은 기타 보다 즉시 또는 조절 방출 제형보다 이를 필요로 하는 포유동물에게 보더 덜 빈번한 투여를 가능하게 한다.
일 양태에서, 정제 제형은 PPARγ 작용제 및 추가 치료제를 포함하는 유효량의 조성물을 포함한다. 특정 양태에서, 정제는 피오글리타존(pioglitazone)과 같은 약 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250 또는 300 mg의 PPARγ 작용제 및 1, 5, 10, 20, 30, 50 100, 150, 200, 250, 또는 300 mg의 다른 치료제를 포함한다.
본 발명은 추가로 PPARγ 작용제 및 다른 치료제를 포함하는 약제학적 조성물의 단위 투약 형태를 포함한다. 각 단위 투약 형태는 치료학적으로 유효량의 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 포함하며, 이때 추천된 양을 사용한다. 예를 들면, 단위 투약 형태는 단일 정제내 치료학적으로 유효한 양이 포함될 수 있거나, 둘 이상의 정제내 치료학적으로 유효한 양이 포함될 수 있고, 기술한 양이 치료학적으로 유효한 양이다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명은 니코틴 및 PPARγ 작용제, 예를 들면, 피오글리타존 둘 다를 포함하는 조성물(전달 비히클 포함)을 포함한다. 특정 양태에서, 본 발명은 약물 전달에 적합한 경피 패치를 포함하며, 당해 패치는 니코틴 및 PPARγ 작용제(예: 피오글리타존)을 포함한다. 특정 양태에서, 패치는 니코틴 및 PPARγ 작용제의 연속 또는 조절 방출을 제공한다. 일 양태에서, 경피 패치는 니코틴 및 PPARγ 작용제(예: 피오글리타존)의 16 또는 24시간 방출을 제공한다. 일 양태에서, 16 또는 24시간에 걸쳐 방출된 피오글리타존의 용량은 5-45 mg, 5-15 mg, 10-15 mg, 또는 약 5, 약 10 또는 약 15 mg이다. 특정 양태에서, 16 내지 24시간에 걸쳐 방출된 피오글리타존의 용량은 15 mg 이하 또는 10 mg 이하이다. 특정 양태에서, 이는 16 또는 24시간당 약 15 mg이다. 특정 양태에서, 16 내지 24시간에 걸쳐 방출된 니코틴의 용량은 5 내지 25 mg, 예를 들면, 약 21 mg, 14 mg 또는 7 mg이다.
다수의 PPARγ 작용제 및 본원에 기재된 다른 추가 치료제는 인간에게 사용하기 위해서는 특정 투여량이 승인되어 있다. 본 발명은 이들 물질이 승인된 투여량 또는 다른 유효한 양으로 사용할 것을 명시한다. PPARγ 작용제 및 추가 치료제의 조합이 상승 효과를 일으킴을 증명했기 때문에 하나 또는 모든 물질의 유효한 양이 함께 공급될 때는 단독으로 공급될 때의 각각의 유효한 양과 비교하여 소량일 수도 있음이 이해될 것이다. 구체적 실험예에서, PPARγ 작용제는 0.1-1000 mg/일, 1-1000 mg/일, 10-100 mg/일, 또는 25-50 mg/일의 범위 내로 대상에게 공급된다. 일 양태에서, 피오글리타존(pioglitazone) 약 30 mg/일으로 환자에게 공급된다
표 1은 본 발명에서 사용된 대표 물질을 나열하고 이들 물질이 다른 표시를 위해 전통적으로 어른에게 투여되는 하루의 투여량을 제공하며, 투여량은 중독 및 재사용 또는 재실시를 치료 또는 예방하는 데에 있어 본 발명의 방법과 관련된 투여를 위해 유용하다. 나열된 투여량은 다른 기재가 없으면 경구용이다. 재사용을 치료 또는 예방하기 위해 또는 중독을 치료 또는 예방하기 위해 본 발명에 따라 PPARγ 작용제 및 추가 치료제의 조합을 전달하면 이들 물질의 투여량이 감소한다. 이들 감소는 전통적 투여량의 10%까지 또는 전통적 투여량의 20%까지 또는 전통적 투여량의 3분의 1까지 또는 전통적 투여량의 반까지 또는 전통적 투여량의 3분의 2까지 이를 수 있다. 예를 들면, 피오글리타존(pioglitazone)은 당뇨병 치료를 위해 가장 일반적으로 하루에 30 mg을 복용하는바, 이 투여량이 알코올 중독 치료를 위해서 효과적임이 밝혀졌다 (실시예 22). 중독 치료를 위해 본 발명과 관련해 50 mg/일 날트렉손(naltrexone)이 10-15 mg/일의 피오글리타존(pioglitazone)과 결합했을 때, 치료 효과가 나타난다.
Figure pat00002
하나의 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존(pioglitazone) 및 약 25-50 mg의 날트렉손(naltrexone) 포함한다. 이러한 단위 투약 형태는 하나 또는 그 이상의 정제를 포함한다. 한가지 특정 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 30 mg의 피오글리타존과 약 50 mg의 날트렉손을 포함한다. 이러한 단위 투약 형태는 하나 이상의 정제로 구성될 수 있다.
일 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 5-10 mg의 옥시코돈을 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 5-100 mg의 하이드로코돈을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 0.5-4.0 mg(IM 또는 IV) 또는 약 1.0-2.0 mg(비강 스프레이)의 부토르파놀을 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 30-240 mg의 코데인을 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 65-240 mg의 덱스트로포폭시펜을 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 5-60 mg의 디아모르핀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 15-200 mg의 모르핀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 0.3 mg의 펜타닐을 포함하며, 당해 펜타닐은 점막 캔디(lozenge) 형태로 존재할 수 있다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 2-25mg의 하이드로모르폰을 포함한다. 추가 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 2.0 mg의 레보르파놀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 75-600 mg의 멥타조신을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 13-200 mg의 메페리딘을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 15-45 mg의 피오글리타존과 약 10-120 mg의 메타돈을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 5-10 mg의 옥시코돈을 포함한다. 추가의 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 5-100 mg의 하이드로코돈을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 0.5-4.0 mg(IM 또는 IV) 또는 1.0-2.0 mg(비강 스프레이)의 부토르파놀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 30-240 mg의 코데인을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 65-240 mg의 덱스트로포폭시펜을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 5-60 mg의 디아모르핀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 15-200 mg의 모르핀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 0.3 mg의 펜타닐을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 2-25 mg의 하이드로모르핀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 2.0 mg의 레보르파놀을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 75-600 mg의 멥타조신을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 13-200 mg의 메페리딘을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 단위 투약 형태는 약 2-8 mg의 로지글리타존과 약 10-120 mg의 메타돈을 포함한다.
PPARγ 작용제와 오피오이드 작용제를 포함하는 상기한 다양한 단위 투약 형태는, 피오글리타존 또는 로지글리타존을 허용되는 용량의 또 다른 PPARγ 작용제, 예를 들면, 약 200-600 mg의 트로글리타존으로 대체하기 위해 변경할 수 있다.
PPARγ 작용제 및 다른 추가 치료제의 특정한 조합은 공제형(coformulation)에 쉽게 적용될 수 없다. 예를 들면, 물질들 중 일부는 경구 투입이 보다 용이한 반면, 물질들 중 일부는 정맥 내 투입이 보다 용이하다. 또는, 두 가지 물질의 세럼 반감기는 하나가 다른 것보다 더 자주 투여되어야 하는 그런 것이다. 따라서, 본 발명은 하나 이상의 PPARγ 작용제의 단위 투약 형태 및 하나 이상의 다른 치료제의 단위 투약 형태를 포함하는 키트를 주시하는 바, 그러한 두 가지 단위 투약 형태는 치료학적으로 유효한 방식으로 대상에게 공급된다. 구체적인 실시예에서, 키트는 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 시글리타존(ciglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 엔글리타존(englitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 날트렉손(naltrexone); 다르글리다존(darglidazone) 및 날트렉손(naltrexone); 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 시글리타존(ciglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 엔글리타존(englitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 다르글리다존(darglidazone) 및 플루옥세틴(fluoxentine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 시글리타존(ciglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 엔글리타존(englitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 다르글리다존(darglidazone) 및 미르타자핀(mirtazapine); 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 시글리타존(ciglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 엔글리타존(englitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 토피라메이트(topiramate); 다르글리다존(darglidazone) 및 토피라메이트(topiramate); 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 시글리타존(ciglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 엔글리타존(englitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 다르글리다존(darglidazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam); 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 시글리타존(ciglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 엔글리타존(englitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 다르글리다존(darglidazone) 및 가바펜틴(gabapentin); 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 시글리타존(ciglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 엔글리타존(englitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 온단세트론(ondansetron); 다르글리다존(darglidazone) 및 온단세트론(ondansetron); 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 시글리타존(ciglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 로지글리타존(rosiglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 엔글리타존(englitazone) 및 안타라민(antalarmin); 리보글리타존(rivoglitazone) 및 안타라민(antalarmin); 다르글리다존(darglidazone) 및 안타라민(antalarmin)의 단위 투약형태를 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 PPARγ 작용제의 단위 투약 형태 및 니코틴(nicotine)의 단위 투약 형태를 포함하는 키트를 포함한다. 일 양태에서, 니코틴(nicotine)의 단위 투약 형태는 다수의 상이한 니코틴(nicotine)의 단위 투약 형태를 포함하며, 여기서 니코틴(nicotine)의 상이한 투여형이란 니코틴으로 인한 중독을 극복하고 금단 증상을 발효시키기 위한, 한 주기 시간을 넘어 나머지 것 이후의 것으로 취해지는 감소량을 말한다. 구체적인 양태에서, PPARγ 작용제는 피오글리타존이다. 니코틴(nicotine)의 단위 투여량은 예를 들면 접착성 또는 스킨 패치, 검, 또는 캔디(lozenge)의 형태로 존재한다.
본 발명은 중독 및 누범을 치료하고 예방하는데에 유용한 약제학적 조합 및 방법을 제공함으로써 해당 기술 분야에 중독성 요소들의 재사용 및 중독을 치료하고 예방하기 위한 새로운 방법의 요구를 충족시킬 수 있다.
도 1은 Marchigian Sardinian 알코올-선호(msP) 랫트에서 알코올 섭취에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(각각, Pio 10 및 Pio 30)의 급성의(acute) 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh)만을 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 2는 msP 랫트에서 알코올 섭취에 있어서 0.25 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)(Ntx)만의 정확한 투여 또는 그와 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(각각, Pio 10 및 Pio 30)를 조합한 급성의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물의 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: **p< 0.01 및 *p<0.05.
도 3A 내지 3D 들은 msP 랫트에서 알코올 섭취에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(각각, Pio 10 및 Pio 30)의 아만성(subchronic) 투여의 효과를 보여주는 그래프들이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh)를 사용하여 치료되었다. 도 3A 내지 3C에 나타난 수치들은 매일의 알코올 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다: 매일 명/암 주기의 어둠 단계 처음부터 2시간 (도 3A); 8시간 (도 3B); 및 24시간 (도 3C) 째에 측정됨. 도 3D는 24시간 간격으로 측정된 매일의 음식 섭취를 나타낸다. 대조군들과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 4A 내지 4D들은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 0.25 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)(Ntx)만의 아만성(subchronic) 투여 또는 그와 10.0 또는 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(각각, Pio 10 및 Pio 30)를 조합한 아만성(subchronic) 투여의 효과를 보여주는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체 (Veh + Veh)로 치료되었다. 도 4A 내지 4C에 나타난 수치들은 매일의 알코올 섭취의 평균±표준오차를 나타낸다 : 매일 명/암 싸이클의 어둠 단계의 처음부터 2시간 (도 4A); 8시간 (도 4B); 및 24시간 (도 4C) 째에 측정됨. 도 4D는 24시간 간격으로 매일의 음식 섭취를 보여준다. 대조군들과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 5는 요힘빈(YOHIMBINE)-유도된 에탄올 추구 행위(ethanol seeking behaviour)의 회복(reinstatement)에 있어서 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 소멸기(Ext)에 비교하여, 요힘빈(yohimbine)은 10.0 및 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(각각, Pio 10 및 30)을 사용한 사전 처리에 의해 상당히 감소된 반응의 상당한 회복을 유도하였다. 수치들은 활성 레버에서의 수많은 반응의 평균(±표준오차)를 나타낸다. 대조군들(피오글리타존(pioglitazone) 운반체; Veh)과의 유의적 차이가 나타난다: **P<0.05.
도 6은 큐(CUE)-유도된 에탄올 추구 행위의 회복에 있어서 피오글리타존(pioglitazone)의 결핍 효과를 나타내는 막대 그래프이다. 수치들은 활성 또는 불활성 레버에서의 수많은 반응의 평균(±표준오차)를 나타낸다. 컨디셔닝: 식별기(discrimination phase)의 마지막 10% 알코올(채워진 싸이클) 및 물(열린 싸이클) 세션의 반응들. 소멸기(EXT): 상기 단계의 마지막 날 동안의 반응들. 회복기: 알코올(S+/CS+) 또는 물 (S-/CS-) 이용성의 자극 예측(stimuli predictive)에 노출된 랫트에서의 반응들. 소멸기와의 유의적 차이가 나타난다: **P<0.01.
도 7은 위스트라(wistra) 랫트에서 FR1 에탄올 자체-처리에 있어서 5.0 (Cig 5) 또는 20.0 mg/kg (Cig 20)의 시글리타존(ciglitazone) 또는 FR1에 대한 운반체 (Veh)를 사용하여 치료한 효과를 나타내는 그래프이다. 각각의 레버 반응은 0.1 ml의 10% 에탄올의 전달을 유발하였다. 대조군(Veh)과의 유의적 차이가 나타난다: *P<0.05.
도 8은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 7.5 또는 15.0 mg/kg의 로지글리타존(rosiglitazone)(Ros)의 투여의 효과를 보여주는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 나타낸 시점에서 평균 ± 표준오차의 알코올 섭취(g/kg)를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: **<0.01 및 *p<0.05.
도 9A 및 9B 는 피오글리타존(pioglitazone) 유도된 에탄올 섭취의 감소에 있어서 PPARγ 길항제 GW9662를 사용한 사전처리의 효과를 보여주는 그래프들이다. 도 9A는 msP 랫트의 에탄올 섭취에 있어서 주어진 GW9662 (GW)(1.0 및 5.0 mg/kg)만의 효과를 나타낸다. 도 9B는 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 또는 그의 운반체로 주사된 동물에 있어서 GW9662를 사용한 사전처리의 효과를 설명한다. 대조군은 두 가지 약물 모두 (Veh+Veh)의 운반체를 받았다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군들과의 유의적 차이가 나타난다: **p< 0.01.
도 10은 피오글리타존(pioglitazone)-유도된 에탄올 섭취의 감소에 있어서 뇌혈관 내 (ICV) 주어진 PPARγ 길항제 GW9662를 사용한 사전 처리의 효과를 나타내는 그래프이다. MsP 랫트는 5.0 μg/랫트의 GW9662 (GW) 단독, 30 mg/kg 의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 그들의 조합한 것을 받았다. 대조군은 두 가지 약물 모두(Veh+Veh)의 운반체를 받았다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p< 0.01.
도 11은 요힘빈-유도된 알코올 추구의 회복에 있어서 날트렉손(naltrexone)(Ntx) 의 효과를 나타내는 그래프이다. 소멸기(Ext)에 비교하여 요함빈은 0.25 및 1.0 mg/kg 의 날트렉손(naltrexone)을 사용한 사전 처리에 비해 변형되지 않은 반응의 상당한 회복을 유도하였다. 수치들은 활성 레버에서 수많은 반응들의 평균 (±표준오차)을 나타낸다. 대조군과의 차이(0.0)는 상당하지 않았다.
도 12 는 큐-유도된 알코올 추구의 회복에 있어서 날트렉손(naltrexone)(Ntx)의 효과를 나타내는 그래프이다. 수치들은 활성 레버에서 수 많은 반응들의 평균(±표준오차)을 나타낸다. 컨디셔닝: 식별기의 마지막 10% 알코올(채워진 싸이클) 및 물(열린 싸이클) 세션의 반응. 소멸기(Ext): 이 단계의 마지막 날 동안의 반응. 자극예측에 노출된 랫트에서 알코올(S+/CS+) 또는 물(S-/CS-) 이용성을 나타냈다. 0.25 및 1.0 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)을 사용한 치료는 큐-유도된 알코올 추구의 회복을 상당히 감소시켰다; **p< 0.01.
도 13A 및 13B는 날트렉손(naltrexone)(ntx)과 피오글리타존(pioglitazone)(Pio)의 조합한 효과를 나타내는 그래프들이다: 요힘빈-유도된 알코올 추구의 회복(도 13A) 또는 큐-유도된 알코올 추구의 회복(도 13B). 소멸기(Ext)에 비교하여, 요힘빈은 반응의 상당한 회복을 유도하였다. 날트렉손(naltrexone)(1.0 mg/kg)과 피오글리타존(pioglitazone)(10 및 30 mg/kg)의 조합은 요힘빈-유도된 알코올 추구의 회복을 상당히 방지하였다(도 13A). 1.0 mg/kg의 날트렉손(naltrexone)과 피오글리타존(pioglitazone)(10.0 및 30.0 mg/kg)을 조합한 것의 치료는 또한 큐-유도된 알코올 추구의 회복을 상당히 감소시켰다. 컨디셔닝: 식별기의 마지막 10% 알코올(채워진 싸이클) 및 물(열린 싸이클) 세션의 반응. 소멸기(Ext): 이 단계의 마지막 날 동안의 반응. 자극예측에 노출된 랫트에서 알코올(S+/CS+) 또는 물(S-/CS-) 이용성에 노출되었다. 수치들은 활성 레버에서 수많은 반응의 평균(±표준오차)를 나타낸다. 소멸기와의 유의적 차이가 나타난다: *P<0.05, **p<0.01.
도 14는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 3 mg/kg의 플루옥세틴(fluoxetine) 단독 또는 그들의 조합한 것의 투여의 효과를 설명하는 그래프이다. 대조군은 약물 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)는 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 15는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio)단독 또는 5 mg/kg의 미르타자핀(mirtazapine)단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 16은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 30 mg/kg의 토피라메이트(topiramate)단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 약물 운반체 (Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 17은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 100 mg/kg의 레베티라세탐(levetiracetam)(Leve) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체 단독(Veh+Veh)으로 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 18은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg 의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 30 mg/kg의 가바펜틴(gabapentin) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: **p<0.01 및 *p<0.05.
도 19는 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 1.0 mg/kg의 온단세트론(ondansetron) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: **p<0.01 및 *p<0.05.
도 20 은 msP 랫트의 알코올 섭취에 있어서 10 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio) 단독 또는 15 mg/kg의 안타라민(antalarmin) 단독 또는 그들을 조합한 것의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 운반체(Veh+Veh)를 사용하여 치료되었다. 수치들은 알코올 섭취(g/kg)의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05 및 **p<0.01.
도 21 은 위스트라(wistra) 랫트의 알코올 금단 정도에 있어서 10 및 30 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)(Pio)의 투여의 효과를 나타내는 그래프이다. 대조군들은 알코올 운반체의 구강 투여를 받았다. 수치들은 전체 금단 정도의 평균 ± 표준오차를 나타낸다. 대조군과의 유의적 차이가 나타난다: **p<0.01.
도 22A 및 22B 는 위스트라(wistra) 랫트의 FR5 코카인 자체-처리에 있어서 10.0 또는 30.0 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)(각각, 10 또는 30) 또는 그의 운반체 (veh)를 사용한 치료의 효과를 나타내는 그래프들이다. 도 22A는, 하나의 반응(0.25 mg/ 0.1 ml의 코카인)의 전달을 유발하는 각각의 다섯 개의 레버 반응을 가진, 활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 도 22B는 왼쪽 불활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 대조군(Veh)과의 유의적 차이가 나타난다: **p<0.01.
도 23A 및 23B는 위스트라(wistra) 랫트의 FR5 니코틴 자체-처리에 있어서 피오글리타존(pioglitazone)(30.0 mg/kg) 또는 그의 운반체 (veh)를 사용한 치료의 효과를 보여주는 그래프들이다. 도 23A는 0.25 mg/ 0.03 ml 의 니코틴의 전달을 유발하는 각각의 다섯 개의 레버 반응을 가진, 활성 레버의 수많은 반응을 나타낸다. 도 23B는 왼쪽 불활성 레버의 수많은 반응들을 보여준다. 대조군들 (Veh)과의 유의적 차이가 나타난다: *p<0.05.
도 24A 및 24B는 요힘빈-유도된 니코틴 회복에 대한 피오글리타존 5 mg/kg(Pio 5), 10 mg/kg(Pio 10) 또는 30 mg/kg(Pio30)의 효과를 나타내는 그래프이다. 검은색으로 채워진 원은 최종 니코틴 자체-처리 일의 레버 프레스의 수를 나타낸다. 소멸기(Ext) 값은 최종 3 소멸 일의 평균 값은 나타낸다. 소멸기와 비교하여, 요힘빈은 모든 피오글리타존 용량에 의한 처리로 예방된 반응의 현저한 회복을 유도했다. 값은 활성 레버(도 24A) 또는 불활성 레버(도 24B)에서 반응의 평균(±SEM) 수를 나타낸다. 대조군(Veh)으로부터 유의적인 차이가 나타난다: **p<0.01.
도 25A, 25B 및 25C는, 스피엘버거 상태-특성 불안 척도(STAI), 몽고메리 애스버그(Montgomery Asberg) 우울 평가 척도(M.A.D.R.S 10 Item) 및 갈망의 증상 가시 척도에 의해 측정한 불안(도 25A), 우울(도 25B) 및 갈망(도 25C)에 대한 피오글리타존(Pio), 바레니클린(Var) 및 부프로피온(Bup)의 효과를 나타낸다.
도 26은 꼬리-반응 시험(tail-flick) 시험(상부 패널) 또는 꼬리-침지 시험(하부 패널)에 대한 모르핀, 피오글리타존 또는 이들의 배합물의 효과를 나타낸다. 마우스를 6개 그룹으로 나눴다. 그룹 1(n=8)은 약물 비히클(v/v)을 제공했다. 그룹 2(n=9)는 피오글리타존 비히클 + 30 mg/kg 모르핀을 제공했다. 그룹 3(n=8) 및 그룹 4(n=8)는 10(Pio 10) 또는 30 mg/kg(Pio 30)의 피오글리타존, 이어서 모르핀 비히클을 제공했다. 그룹 5(n=8) 및 그룹 6(n=7)은 10(Pio 10/모르핀) 또는 30 mg/kg(Pio 10/morf)의 피오글리타존, 이어서 모르핀 투여를 제공했다. 동물들은 1일 2회 처리했다(오전 9:00 및 10:00 및 오후 9:00 및 10:00). 대조군으로부터의 통계학적 차이: **P<0.01 및 *P<0.05.
도 27은 헤로인 자체-처리의 획득에 대한 피오글리타존(Pio 30) 또는 이의 비히클(0.0)의 효과를 나타낸다. 랫트를 2개 그룹으로 나눴다. 그룹 1(n=10)은 약물 비히클(0.0 mg/kg/ml) 및 자체 처리된 헤로인을 제공했다. 그룹 2(n=10)는 피오글리타존(30 mg/kg/ml) 및 자체 처리 헤로인을 제공했다. 동물들은 1일 2회 처리했다. 상부 패널은 강화 활성 레버 반응의 평균 수를 나타낸다. 하부 패널은 랫트에 의한 헤로인 자체 처리의 총 1일 용량을 나타낸다. 대조군(0.0 mg/kg/ml)로부터의 통계학적 차이: **P<0.01 및 *P<0.05
도 28은 음식물 자체-처리의 획득에 대한 10 mg(Pio 10) 및 30 mg(Pio 30)의 피오글리타존 또는 이의 비히클(0.0)의 효과를 나타낸다. 랫트를 3개 그룹으로 나눴다. 동물들(n=8/그룹)을 1일 2회 처리했다. 대조군(0.0mg/kg/ml)으로부터의 통계학적 차이는 유의미하지 않았다.
도 29는 음식물 자체-처리에 대한 10 mg(Pio 10) 및 30 mg(Pio 30)의 피오글리타존 또는 이의 비히클(0.0)의 효과를 나타낸다. 랫트를 3개 그룹(n=8/그룹)으로 나눴다. 랫트를 1일 2회 처리했다. 대조군(0.0 mg/kg/ml)으로부터의 통계학적 차이는 유의미하지 않았다.
도 30은 알코올 환자에서 불안(도 30A), 우울(도 30B) 및 알코올에 대한 강박/인격(obsession/compulsion)(도 30C)에 대한 피오글리타존(Pio) 및 날트렉손(Ntx)의 효과를 나타낸다. 대조군(Ctr)은 약물 처리를 제공하지 않았다. 약어: 스피엘버거 상태-특성 불안 척도(STAI), 몽고메리 애스버그 우울 평가 척도(M.A.D.R.S 10 Item) 및 망각성 강박성 음용 스케일(OCDS).
다음 실시예들은 중독을 치료하고 다양한 종류의 중독성 물질이 재발하는 것을 막기 위해 사용되는 다양한 PPARγ 작용제의 효과를 증명하기 위해 수행된 많은 연구들에 대해 설명한다. 특정 양태들은 PPARγ 작용제가 알코올 중독 치료를 위해 다른 치료제와 함께 사용되었을 때의 효과를 증명하는 연구들을 설명한다. 이 연구들은 알코올 남용과 코카인 남용을 위해 정당성이 입증된 실험 동물 모델을 이용해 수행되었다.
실시예 1-21에서 설명된 대부분의 연구들은 수컷의, 유전적으로 선택된 알코올-선호성 랫트, msP (Marchigian Sardinian alcohol-preferring) 랫트로 지칭되는,를 사용하여 수행되었다. 이들 동물들은 이탈리아, 카그리아리 대학 신경부(the Department of Neurosciences of the University of Cagliari, Italy)에서 수득한 13세대의 사디니안 알코올-선호성(Sardinian alcohol-preferring) 랫트로부터 카메리노 대학의 약학 및 실험의학부(Pharmacological Sciences and Experimental Medicine of the University of Camerino)(마르쉐, 이탈리아)에서 60세대 동안 길렀다. 실험이 행해질 때, 동물들의 무게는 300g에서 350g 사이의 범위에 있었다. 그리고 12시간 단위로 명암이 바뀌고, (9:00 a.m.에 불이 꺼짐) 20-22℃의 온도, 45-55%의 습도가 유지되는 방 안에서 길러졌다. 랫트들은 물과 음식 팔레트에 자유롭게 접근할 수 있었다. (4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy) 효력 있는 자체 처리 실험에서, 수컷의, 이종성 위스트라(wistra) 랫트(Charles River, Germany)가 사용되었다.
실험은 9:30 a.m.에 수행되었는데, 이때가 명/암 주기의 어둠이 시작되는 시간이다. 각각의 실험에 분리된 군의 동물들이 사용되었다. 모든 과정은 유로피안 커뮤니티 카운실 다이렛티브 폴 케어 앤 유스 오브 레버로토리 에니멀스(the European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals) 및 네셔널 인스티튜트 오브 헬스 가이드 폴 더 케어 앤 유스 오브 레버로토리 에니멀스(the National Institutes of Health Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)를 충실히 따랐다.
피오글리타존(pioglitazone), 로지글리타존(rosiglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 토피라메이트(topiramate), 가바펜틴(gabapentine), 온단세트론(ondansetrone) 및 레베티라세탐(levetiracetam) 는 상업적 소스로부터 구입하였다. 요힘빈(Yohimbine) 및 시글리타존(ciglitazone) ㅅ시그마 에스알엘(GMA SRL)(Mi, Italy)로부터 구입했다. 날트렉손(naltrexone) 및 GW9662 토크리스(TOCRIS)(U. K)로부터 수득하였다.
투여 전에, 피오글리타존(pioglitazone)은 증류수 위에 떠있고, 결과 부유물은 투여될 때까지 지속적으로 뒤섞어 주는 상태를 유지하였다. 그 약 1.0 ml/kg의 부피가 위관영양법(gavage procedure)을 통해 경구(OS)로 투여되었다. 요힘빈을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 복막을 통해(IP) 투여시켰다. 날트렉손 염산염을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 IP를 통해 투여시켰다. 로지글리타존(rosiglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine), 미르타자핀(mirtazapine), 토피라메이트(topiramate), 가바펜틴(gabapentin) 및 레베티라세탐(levetiracetam)은 증류수 위에 떠있고, 결과 부유물은 투여될 때까지 지속적으로 뒤섞어 주는 상태를 유지하였다. 이 약품들 1.0 ml/kg을 위관영양법(gavage procedure)을 통해 경구로 투여하였다. 요힘빈을 증류수에 녹이고, 1.0ml/kg를 복막을 통해(IP) 투여시켰다. GW9662는 토크리스가 5% DMSO 와 5% TWIN 80으로 준비되었고, 복막(IP)(1ml/kg) 또는 뇌실계(intracerebroventricularly; ICV, 1 μl/rat)로 투여되었다. 안타라민(antalarmin) 은 10% TWIN 80 로 준비되었고 IP (1 ml/kg)로 투여되었다. 온단세트론(ondansetron)은 수용액으로 준비되었고 IP (1 ml/kg)으로 투여되었다.
실험의 시작 단계에서 msP 랫트는 적어도 15일 동안 하루 24시간, 물과 10% (v/v) 알코올 중에서 자유롭게 선택할 수 있었다. 이 동물들은 금속의 음용 홈통(drinking spouts)이 갖춰진 눈금이 매겨진 음용 튜브(graduated drinking tube)를 통해 공급되었다. 편측 선호(side preference)를 피하기 위해 알코올과 물의 위치(왼쪽 또는 오른쪽)는 매일 바꿔주었다. 물과 음식은 임의로 이용 가능했고, 반면에 알코올은 하루 2시간(실시예 1과 2)으로 제한되거나 또는 하루 24시간(실시예 3과 4)만 이용가능했다. 알코올과 물, 음식의 섭취량은 측정되었다.
소리가 감쇄되고, 통풍이 잘되는 환경의 큐비클(cubicle)에 위치한 스탠다드 오퍼란트 챔버(Standard operant chamber)에서 훈련과 시험이 시행되었다. 각 방은 앞쪽 벽판의 중앙에 있는 격자 바닥보다 4cm 높은 곳에 위치한 급수소 (volume capacity: 0.30 ml)와 식수용기에서 왼쪽이나 오른쪽으로 3cm 떨어진 곳에 위치한 두개의 접어 넣을 수 있는 레버를 갖추고 있었다. 앞쪽 벽판에 위치한 스피커와 전구를 통해 청각 자극과 시각 자극이 가해졌다. 초소형 컴퓨터가 용액들의 전달, 청각과 시각 자극의 공개, 그리고 행위에 대한 데이터의 기록 등을 조절했다.
랫트는 30분 만에 10% 알코올(v/v)을 자체-처리하도록 훈련받았다. 증강의 조정 비율 1 계획(a fixed-ratio 5 schedule of reinforcement) 상 매 회기에서, 각 반응은 앞에서 설명한 바와 같이 (Economidou et al. 2006) 유동액 0.1ml의 전달의 결과이다. 처음 3일 동안 랫트들은 레버를 누르면 0.2% (w/v) 의 사카린 용액을 받을 수 있었다. 이어서, 사카린이 사라져감에 따라 10% 알코올을 자체처리하도록 훈련되었다. 훈련의 처음 6일 동안 랫트들은 레버를 누르면 0.2% (w/v) 사카린을 포함하고 있는 5.0% (v/v) 알코올 용액을 받을 수 있었다. 7일째 날부터 시작해서 알코올의 농도가 5.0%에서 8.0%까지 그리고 최종적으로 10.0% (w/v)까지 점진적으로 높여졌다. 반면에 사카린의 농도는 0%까지 떨어졌다.
큐-유도된 알코올-추구 행위의 회복 실험 과정은 아래에서 설명된 것과 같이 세 단계로 구성되어 있다. (1) 컨디셔닝 단계(conditioning phase); (2) 소멸 단계(extinction phase); (3) 회복 단계(reinstatement phase)
컨디셔닝 단계에서, 매일 세션의 30분 안에 일어나는 쇠퇴(fade) 절차(상기 기재 참조)의 종결에서, 동물들은 10% 알코올과 물을 구별하도록 훈련된다. 10% 알코올 농도에서의 자체 처리 훈련 시작과 함께, 알코올과 물의 자체 처리 세션의 각각에서 알코올과 물을 예상할 수 있는 구별가능한 자극(SD)이 제시된다. 알코올임을 구별하게 하는 자극은 오렌지 추출물(S+)의 향으로 구성되어 있으며, 물(즉, 무보상)임을 구별하게 하는 자극은 아니스 추출물(S-)로 구성되어 있다. 후각적인 자극들은 챔버의 깔집에 각각의 추출물들을 6~8방울 떨어뜨림으로써 발생된다. 여기에 더해서, 각각의 레버 누르기로 발생하는 알코올의 전달은 5초간의 챔버의 조명(CS+)과 짝을 이룬다. 여기에 상응하는 물임을 알려주는 단서는 5초간의 음성이다. (70dB)(CS-) 5초간의 이러한 자극들과 동시에, 응답들이 보충되는 것이 아닌 기록되는 휴식기간은 효과가 있다. 알코올의 이용 가능 여부에 대해 S+ 또는 S-를 제공하는 후각적인 자극들은 레버의 확장 1분 전에 도입되고, 30분간의 세션 동안 지속된다. 세션이 진행되는 동안 챔버의 깔집은 바뀌고 깔집 상자(tray) 는 깨끗이 손질된다. 컨디셔닝 단계의 첫 3일 동안 랫트들은 오직 알코올 세션만을 받는다. 그 후에 알코올과 물 세션은 훈련 기간 동안 임의적으로 수행되며, 모든 랫트들이 총 10일의 알코올 세션과 10일의 물 세션을 받는 제한이 있다.
소멸 단계 동안, 마지막 조건(컨디셔닝) 일 이후에, 랫트는 연속 15 일 동안 30-분 소멸 세션의 대상이 되었다. 이러한 단계 동안, 세션은 SD의 수여 없이 레버의 확장에 의해 시작되었다. 그러나 전달 기전에 의해 활성화된 레버에 대한 반응은 액체의 전달 또는 반응-조건부 큐(하우스라이트 또는 톤)의 존재로 귀결되지는 못했다.
회복 시험 단계는 마지막 소멸 세션 날 이후에 시작되었다. 이 시험은 알코올 및 물이 이용 불가능하다는 것만을 제외하고 컨디셔닝 단계의 조건과 동일한 조건하에서 30분 동안 지속되었다. 세션은 알코올 S+ 또는 물 S-이 짝을 이룬 자극의 존재 및 레버의 확장에 의해 시작된다. 개별 SD는 모든 세션 동안 남고 및 이전의 활성 레버에서의 반응 다음에 전달 기전의 활성화 및 S+ 조건에서의 CS+ 또는 S- 조건에서의 CS-(tone)의 5-초 프리젠테이션이 일어난다. 랫트는 1일째에는 S-/CS- 조건 하에서 2일째에는 S+/CS+ 하에서 시험되었다.
스트레스-유도된 알코올-추구 행위의 회복 실험 과정은 아래 기재된 바와 같이, 세 단계로 구성되어 있다. (1) 훈련 단계(training phase); (2) 소멸 단계(extinction phase); (3) 회복 단계(reinstatement phase)
훈련 단계 동안, 쇠퇴 절차의 종료 후에, msP 랫트는 FR1 강화 스케쥴 하에서 30-분 일간 세션에서 15일 동안 10% (v/v) 알코올을 자체-처리하도록 훈련받았다. 인퓨전(infusion) 동안, 자극적 하우스라이트가 5초(시간 초과(time out; TO))간 켜져 있었다. TO 기간 동안 레버 프레스가 계산되었으나 추가 인퓨젼을 이끌어내지는 못했다.
소멸 단계 동안, 마지막 알코올 자체-처리 세션 이후에, 랫트는 연속 15일 동안 30-분 소멸 세션의 대상이 되었다. 그러나 전달 기전에 의해 활성화된 레버에 대한 반응은 알코올의 전달로 귀결되지는 못했다.
회복 단계 동안, 마지막 소멸기 이후의 날에, 랫트에 요힘빈(1.25 mg/kg)을 주입하고 그 후 30분 동안 작용 챔버 내에 넣어두었다가 레버 트레스를 30분 동안 관찰한다. α-2 안드레노리셉터(adrenoreceptor) 길항제 요힘빈, 뇌 노르아드레날린 세포 분비(firing) 및 방출(release),의 투여가 약학적 스트레스 요인으로 작용하고 알코올 추구의 재발을 촉진하는 것으로 알려져 있다 (Le et al. 2005).
데이터의 편차분석(Analysis of variance;ANOVA)은 결과를 평가하기 위해 사용되었다. 필요할 때, ANOVA에 이어 post-hoc tests를 수행하였다. 특히, 피오글리타존(pioglitazone), 날트렉손(naltrexone) 또는 그들의 조합의 급성 투여가 알코올 섭취에 미치는 효과(실시예 1 및 2)가 두 가지 내부 요인(시간 및 처리)을 이용한 두-방향(two-way) ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 피오글리타존(pioglitazone), 날트렉손(naltrexone) 또는 조합의 만성 투여가 알코올 섭취에 미치는 효과(실시예 3 및 4)는 요소 중 하나 (처리) 및 요소들 중 두 가지(일 및 시간)를 이용한 세-방향(three-way) ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 피오글리타존(pioglitazone)이 알코올 추구의 회귀에 미치는 효과(실시예 5 및 6)는 내부 대상 요소로서 약물 투여량을 사용한 반복 수치측정을 이용한 한-방향(one-way) ANOVA의 평균값에 의해 평가되었다. 위스트라 랫트 내 알코올 자체-처리(실시예 7)는 한 가지 내부 요소(투여량)를 이용한 한-방향(one-way) ANOVA에 의해 실험되었다. Post hoc 분석은 뉴만-쿠엘스(Newman-Keuls) 시험을 사용하여 수행되었다.
< 실시예 1> 자발적 에탄올 섭취에 대한 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 투여의 효과
자발적 에탄올 섭취에의 급성 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 처음에 랫트가 하루 24시간 동안(물과 에탄올 간의 자유 선택) 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련시킴으로써 입증되었다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지(6-8 g/kg bw; daily) 섭취 후에, 어둠 단계의 처음부터 알코올 접근은 하루에 2시간으로 제한되었다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다.
일단 에탄올 음용 안정 기준에 도달하면(또한, 제한된 접근 조건하에서), 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 Latine square design를 이용하여 피오글리타존(pioglitazone)(0.0, 10.0, 30.0 mg/kg)의 랫트(n=7)에 대한 영향력을 시험하였다. 치료를 시작하기 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 받는 동안인, 3일 동안 처리(administration) 절차를 위관 영양(gavage)하도록 훈련받았다.
치료는 적어도 3일의 간격으로 수행되었다. 각 에탄올 음용 실험 전에, msP 랫트는 에탄올에의 접근 1시간 전 및 12시간 전에 매개물 또는 피오글리타존 2가지를 복용하였다. 음용 실험은 암주기의 처음부터 수행되었다. 알코올, 물 및 음식 섭취는 에탄올이 기용가능하게 된 30, 60, 90 및 120분에 관찰되었다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 대한 상당한 치료 효과가 없는 것으로 드러났다[F(2,6)= 1.22 NS]. 그러나 상당한 치료 시간 상호작용이 탐지되었다[F(6,18)= 6.87 p<0.01]. 도 1에서 나타난 것처럼, post-hoc 시험 결과 치료 후 피오글리타존(pioglitazone) 30 mg/kg으로 급성 치료한 결과 30, 60, 90분째에서는 아니지만, 2시간째에는 에탄올 소비가 상당히 감소하는 것으로 나타났다. 선택성 효과는 물 및 음식 소비에 대한 상당한 효과의 결여에 의해 입증되었다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 2> 급성 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(NALTREXONE)를 함께 투여한 경우의 자발적 에탄올 섭취에 대한 효과
당해 실험에서는, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)의 동시투여에 따른 알코올 소비에 미치는 효과로 PPARγ 작용제가 에탄올 섭취에 대한 오피오이드 길항제의 억제 활동을 증진시킬 수 있음을 입증하기 위한 실험이 수행되었다. 이전에 이번 연구에 사용된 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)은 동일 실험 조건하에서 msP 랫트에 있어 에탄올 섭취를 줄이는데 약간의 효과가 있음을 보여준 바 있다 (Ciccocioppo et al. 2007).
연구를 위해 msP 랫트(n=8)는 실시예 1에서 기재한 바와 같이 준비하였다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지 섭취 후에, 어둠 단계의 처음부터 알코올 접근은 하루에 2시간으로 제한되었다. 물과 음식은 자유롭게 이용할 수 있었다. 동물을 대상으로 2차 피오글리타존 투여 후 2분쯤에 투여된 날트렉손(0.0 및 0.25 mg/kg)과 에탄올에의 접근 1시간 전 및 12시간 전에 주어진 피오글리타존 (0.0, 10.0, 30.0 mg/kg) 간의 조합 효과를 시험하였다. 실험은 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 Latine square design를 이용하여 수행되었다.
이들 실험은 암주기의 처음부터 수행되었고, 에탄올이 이용가능하게 된 후 30, 60, 90분 및 120분에 알코올, 물 및 음식 섭취를 관찰하였다. 물 및 음식 섭취는 다양한 치료에 의해서도 유의한 변동은 없었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의한 전반적인 효과를 나타냈다. [F(3,7)= 5.95 p<0.01]. 도 2에서 보는 바와 같이, post-hoc 시험은 날트렉손 단독으로 사용하는 경우와 날트렉손과 피오글리타존을 함께 사용하는 경우 모두 30, 60 및 90분에 유의하게 에탄올 섭취를 줄임을 입증하였다. 120분에는, 날트렉손(naltrexone) 단독 및 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone)(10 mg/kg)을 이용한 치료가 유의한 효과를 나타내지 않았다. 이와 대조적으로, 대조군과 비교하여 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone)(30 mg/kg)의 경우는 120분에도 유의한 효과를 나타냈다(p<0.05). 이러한 데이터는 두 가지 약물의 동시-투여가 그들 효과를 증진시키거나, 날트렉손 효과의 지속을 증가시킬 수 있음을 암시한다.
< 실시예 3> 자발적 에탄올 섭취에의 아만성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 투여의 효과
에탄올 섭취의 안정 기준에 도달할 때까지 1일당 24시간 동안 물과 에탄올간의 자유선택 10%(v/v) 알코올을 음용하도록 훈련받은 랫트를 이용하여 아만성 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과를 입증하였다. 이때, msP 랫트들을 대상으로 (N=9/group) 상이한 양의 약물을 주입한 동물의 각 군 내에, 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 에탄올 섭취에 미치는 피오글리타존(0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)의 효과를 시험하였다. 치료를 시작하기 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 받는 동안인, 3일 동안 처리 절차를 위관 영양(gavage)하도록 훈련받았다.
피오글리타존(pioglitazone) 처리는 연속 7일간 계속되었고, 약물(또는 매개물)은 명/암 싸이클의 암주기의 시작 12시간 및 1시간 전에 하루에 두번 투여되었다. 알코올, 물 및 음식 섭취는 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다. 유동물 및 음식 섭취를 약물 처리기간의 끝에 3일간 추가로 관찰하였다.
아만성(7일) 피오글리타존(pioglitazone) 투여는 유의하게 msP 랫트 내 자발적 에탄올 섭취를 감소시켰다. 편차 분석은 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F (2,33)= 9.51; p<0.01]. post-hoc 시험에서 보여주는 것처럼, 그 효과는 최고 함량의 약물으로 치료한 첫날부터 나타났다(도 3A, 3B 및 3C). 그 효과는 치료 기간 동안 점차적으로 증가하였고, 치료를 시작한 4일째 날, 모든 약물 함량에서(10 및 30 mg/kg) 유의적으로 에탄올 섭취가 줄어들었다.
치료하는 동안, 물 소비는 다소 낮았고, 약물 치료에 의해 유의성 있는 영향을 받지는 않았다. 이와 대조적으로 음식물 섭취는(도 3D) 피오글리타존(pioglitazone)에 의해 유의적으로 증가하였다[F (2,33) = 7.34 p < 0.01 ]. 최소량(10 mg/kg)의 약물 투여 후에 그 효과가 더 높았다. 치료 말기에, 랫트는 점차 약물 효과로부터 회귀되었고 에탄올 섭취는 점진적으로 치료-전 수준으로 돌아왔다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 4> 만성 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)을 함께 투여하는 경우 자발적 에탄올 섭취에 미치는 효과
PPARγ 작용제 또한 반복 치료 후에 에탄올 섭취에 대한 오피오이드 길항제의 억제 작용을 증진시킬 수 있는지 평가하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)의 만성 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 조사하였다. 실시예 2에서 기재된 바와 같이, 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)은 동일 실험 조건하에서 msP 랫트에 있어 에탄올 섭취를 줄이는데 약간의 효과가 있음을 보여준 날트렉손의 용량(0.25 mg/kg)이 사용되었다(Ciccocioppo et al. 2007). 피험자간 설계(a between subject design)에 따라, msP 랫트(N=9/group) 4개군들을 실시예 3에서 기재된 바와 같이 준비하였다. 특히, 일단 매일의 에탄올 섭취 안정기준에 도달으면, msP 랫트의 상이한 군들을 대상으로 날트렉손(naltrexone)과 조합한 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 시험하였다. 7일간 연속하여, msP 랫트는 약물(또는 매개물)은 명/암 싸이클의 암 주기의 시작 12시간 및 1시간 전에 피오글리타존(pioglitazone) 치료(0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)를 받았으며, 날트렉손(naltrexone)(0.0 및 0.25 mg/kg)은 2차 피오글리타존 투여 2분 경과 후에 주입하였다. 알코올, 물 및 음식 섭취를 2, 8 및 24시간째에 관찰하였다. 유동물 및 음식 섭취를 약물 처리기간의 끝에 3일간 추가로 관찰하였다.
날트렉손(naltrexone) 또는 날트렉손(naltrexone) + 피오글리타존(pioglitazone)의 아만성(7일) 투여는 msP 랫트 내 자발적 에탄올 섭취를 유의적으로 감소시켰다. 편차 분석은 치료의 전반적인 유의성 있는 효과를 보여주었다 [F(3,32)=9.59 p<0.01]. post-hoc 시험에서 보여주는 바와 같이(도 4A, 4B 및 4C), 날트렉손(naltrexone)은 8시간 및 24시간째에서는 아니지만, 2시간째는(p<0.05) 유의적으로 에탄올 섭취를 감소시켰다. 게다가, 그 효과는 처리기간 동안 점차 약해졌다. 대신에 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone)을 함께 이용해 치료한 동물은 시험한 모든 순간에 그들의 음용량을 유의적으로 감소시켰다(2, 8 및 24시간). 치료하는 모든 기간 동안 이 효과는 유의적으로 잔존했다. 이러한 결과들은 피오글리타존과 날트렉손(naltrexone)의 동시- 투여가 에탄올 소비량에 대한 추가적인 또는 상승적인 효과를 나타낼 가능성이 있음을 시사한다.
치료하는 동안, 물 소비량은 다소 낮았으며 약물 치료에 의해 유의적으로 영향을 받지는 않았다. 이와 반대로, 음식물 섭취는 피오글리타존(pioglitazone) 에 의해 유의적으로 증가하였다[F(3,32)= 5.34 p < 0.05](도 4D). 효과는 최소량(10 mg/kg)의 약물 투여 후 보다 상승하였다.
Post hoc 비교는 첫 째날 날트렉손 단독은 상당한 음식물 섭취 감소를 보여준다. 역으로, 피오들리타존과 날트렉손의 조합은 대조군으로 처리된 비히클에 대하여 음식물 섭취의 증가 결과를 보였다(데이타 도시화하지 않음). 치료 말기에, 랫트는 점차 약물 효과로부터 회귀되었고 에탄올 섭취는 점진적으로 치료-전 수준으로 돌아왔다.
< 실시예 5> 요힘빈 ( YOHIMBINE )-유도된 알코올 추구 회복에 대한 급성 피오글리타존 (pioglitazone) 투여에 따른 효과
스트레스 및 불안은 이전 절제 알코올중독자에서 알코올 사용을 가정하는데 있어서 주요 인자이다. 뇌 노르아드레날린 세포 발화를 증가시키고(Aghajanian and VanderMaelen 1982) 방출하며(Abercrombie, Keller et al. 1988) 약리학적 스트레스 인자로서 작용(Holmberg, Gershon et al. 1962; Le, Harding et al. 2000; Lee, Tiefenbacher et al. 2004)하는 요힘빈, α-2 아드레노수용체 길항제는 인간에서 알코올 갈망을 증가시키고 랫트에서 독특한 알코올 추구를 재개하는 것으로 공지되어 있다. 이러한 약리학적 스트레스 인자를 사용하여, 알코올 자체-처리로 사전에 훈련시킨 랫트에서 약물 추구의 회복에 대한 피오글리타존 또는 날트렉손의 효과를 조사했다.
스트레스에 의해 유도된 알코올 추구 재발에 대한 TZDs의 효과를 입증하기 위해서, 10% 에탄올을 안정 기준까지 섭취한 다음에, 대응 msP 랫트(n=10)는 에탄올 응답이 점진적으로 감소하는 동안 소멸기(14일)의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후에, 랫트는 회복 시험을 받았다. 동물들은 회복 시험 전 12시간 및 1시간째에 피오글리타존(pioglitazone)(0.0, 10.0, 또는 30.0 mg/kg)을 이용해 OS 시험을 받았다. 요힘빈(1.25 mg/kg, IP)은 피오글리타존의 마지막 투여 후 30분째에 요힘빈을 넣었다.
카운터밸런스 라틴 정방 설계(Latin square design)에 따라 동물들에게 모든 약물을 처리하였다. 약물 시험들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소멸세션의 대상이 되는 동안이 허여되었다. 회복 시험에서, 활성 및 불활성 레버 반응들이 기록되었다.
15일 만에 10% (v/v) 알코올에 대응하는 안정 기준에 도달하였다. 이러한 알코올 자체-처리 단계 다음에, 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 반응은 점진적으로 감소하였고, 소멸 마지막날 값은 16.1 ±3.9였다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 길항제 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알코올에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회복되었다 F(1,18)=22.78 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있듯이, 피오글리타존(pioglitazone)의 사전- 처리는 요힘빈의 효과를 유의적으로 감소시킨다[F(2,9)=12.21, p<0.01](도 5). Post-hoc 분석은 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone) 투여 후 유의성 있는 회복 억제 결과를 입증하였다(p<0.01).
최저량 복용시(10 mg/kg), 피오글리타존(pioglitazone)이 요힘빈 효과를 억제하는 경향이 있음을 명백히 보여주었다(p=0.07). 대응하는 불활성 레버를 이용한 분석은 이러한 레버로는 처리 효과가 없음을 보여주었다. 이는 알코올 추구 증상의 회복을 제거하는 데에 있어, 요힘빈 효과의 선택성을 암시하였다.
< 실시예 6> 큐-유도된 알코올 추구 회복에 미치는 급성 피오글리타존 투여의 효과
스트레스와 같이, 환경 조건 인자는 금단 개체에서 알코올 갈망을 유도하는데 중요한 역활을 갖는 것으로 밝혀졌다. 여기서, 큐-유도된 재발의 잘 입증된 동물 모델을 사용하여, 알코올 추구의 조절된 회복에 대한 피오글리타존의 효과를 조사했다.
msP 랫트(n=14)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 에탄올의 유용성은, 구별 자극인, 오렌지 추출물의 향기가 그 신호가 된다. 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되는 레버 프레스는 하우스라이트(house light)와 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(S-/CS-). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일 소멸기 대상이 되었다.
회복 시험은, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 피오글리타존(pioglitazone)(0.0, 10.0, 30.0 mg/kg)은 회복 시험 전 12시간 및 1시간째에 주입되었다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계 처음부터 수행되었다. 동물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 모든 약물 치료를 받았으며, 회귀 기간들 사이에 3-일의 간격이 허여되었다. 회귀 시험에서 활성 및 비활성 레버 반응을 기록하였다.
컨디셔닝 단계(the conditioning phase)를 통해, 알코올 또는 물 유용성에 따라 차별화된 동물들 중에서, 랫트는 알코올에 대해서 더 높은 수준으로 반응했다. ANOVA 는 조건화의 유의성 있는 전반적 효과를 나타냈다[F(1.28)= 41.89, p<0.01]. 차별화 기간의 마지막 날에, 동물들은 30분 만에 약 60 정도의 레버 프레싱 반응에 도달한 반면, 물의 경우 20 정도로 나타났다. 소멸하는 동안, 점진적으로 감소하여 마지막 날에는 5.87±1.07까지 감소했다. 회복 시험에서, ANOVA는 큐(cues)가 알코올-추구에 유의성 있는 전반적 효과를 가짐을 보여주었다[F(1.28)= 30.4, p<0.01]. 보다 세밀화된 분석은 소멸의 마지막 날과 비교한 S-/CS- 하에서 아니지만, S+/CS+ (p<0.01) 하에서는 반응의 확고한 회복세를 나타냈다. 도 6에서 보여주는 바와 같이, 알코올-추구의 조건화된 회복은 피오글리타존(pioglitazone)의 사전 처리에 의해 유의적으로 변경되지는 않는다. 불활성화 레버 반응은 치료에 영향을 받지는 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 7> 위스트라 ( wistra ) 랫트 내 에탄올 자체-처리에 대한 시글리타존 (CIGLITAZONE) 투여의 효과
당해 실험은 피오글리타존(pioglitazone)의 에탄올 섭취에 대한 효과는 또한 다른 PPARγ 길항제에까지 확장된다는 것을 입증하기 위해 수행되었다. 구조적으로 다른 TDZ, 시글리타존의 에탄올-자체 처리에 대한 효과를 결정하였다. 게다가, 피오글리타존(pioglitazone)에서 관찰된 효과가 다른 실험용 알코올 섭취 모델에까지도 확장됨을 입증하기 위해, 조작적 자체-처리 상태(operant self-administration conditions) 하에서 이종성 위스타(Wistar) 랫트 내에서 이들 실험이 수행되었다.
위스트라(Wistra) 랫트(n=7)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 자체-처리-에탄올 30분/일 섭취를 훈련받았다. 일단 안정 반응 기준에 도달하면, 내부 대상 카운터밸런스 순서(라틴 정방 설계)에 따라, 자체-처리 세션 시작 전 30분 동안 랫트에 IP로 시글리타존(0.0, 5.0 또는 20.0 mg/kg)을 처리했다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수를 기록하였다. 자체-처리 기간 사이에 3-일 간격이 허여되었다.
에탄올을 자체-처리하는 동안, 위스트라(wistra) 랫트는 확실한 조작적 알코올 반응을 얻었다. 이 단계의 끝에서, 랫트는 30분 내에 평균 30-35배로 알코올 레버를 압축했다. 이때, 동물은 시글리타존 IP를 이용해 치료했다. 결과는 시글리타존 치료가 유의적으로 에탄올 자체-처리를 감소시켰음을 보여주었다[F(2,6)=5.87 p<0.05]. 불활성 레버에서의 반응은 매우 저조했으며 약물 치료에 영향을 받지 않았다[F(2,6)=1.52 NS]. post- hoc 시험은 최고량의 약물 처리 다음에 에탄올 자체 처리가 유의적으로 감소했음을 보여주었다(도 7).
< 실시예 8> 자발적 에탄올 섭취에 대한 급성 로지글리타존(ROSIGLITAZONE)의 효과
다른 TZD, 로지글리타존(rosiglitazone)의 에탄올 섭취 감소 능력을 입증하였다. MsP 랫트는 처음에는 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(에탄올과 물 간의 자유 선택). 일단 안정적 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 랫트(n= 28)를 대상으로 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 로지글리타존의 효과를 시험하였다(0.0, 7.5 및 15 mg/kg). 치료 시작 단계 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 주입받는, 3일 동안 처리 절차를 위관영양 하도록 훈련받았다. 로지글리타존은 에탄올에 접근하기 12시간 및 1시간 전에 2번 주입하였다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작되었다. 에탄올을 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 알코올, 물 및 음식물 섭취를 관찰하였다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 대한 유의한 치료 효과를 나타냈다[F(2,18)= 0.4 p<0.05]. 도 8에서 나타난 바와 같이, post-hoc 뉴만-쿠엘스 (Newman-Keuls) 시험은 15 mg/kg 로지글리타존을 이용한 급성 치료가 2시간째에 에탄올 소비를 유의적으로 감소시킨다는 것을 보여주었다(p<0.05). 에탄올 음용의 억제는 24시간째에 상당히 유의적으로 나타났다(p<0.01). 선택성 효과는 물 및 음식물 소비에 유의성 있는 효과를 나타내지 못하는 것으로 입증되었다(데이터는 도시화하지 않음). 후속 연구는 5 또는 15 mg/kg의 로지글리타존에 의한 처리는 24시간에서 음식물 소비를 증가시켰음을 나타냈다[F(2,25)=13.11 p<0.01].
< 실시예 9> 피오글리타존 ( pioglitazone )-유도된 에탄올 섭취의 감소에 미치는 PPARγ 길항제 GW9662의 IP 투여 효과
당해 실험은 에탄올 섭취에 대한 피오글리타존(pioglitazone)의 효과는 PPARγ 수용체의 활성화에 의해 매개됨을 입증하였다. 에탄올 섭취의 안정 기준까지 섭취한 후에 msP 랫트(n=22)를 대상으로 피오글리타존-유도된 에탄올 섭취의 감소에의 GW9662 효과를 시험하였다. 랫트는 에탄올에 접근하기 1시간 전에 피오글리타존이 주어진 OS 30mg/kg를 이용해 시험하였다. 피오글리타존(pioglitazone) 투여 30분 후에 GW9662를 IP에 투여하고, 랫트에 에탄올을 주기 전 30분을 추가로 기다렸다. 치료 시작 전, 랫트는 3일간 위관영양 및 IP 투여 절차를 훈련받았다. 실험은 피험자간 설계(a between subject design)(n = 22) 내에서 수행되었다. msP 랫트(n=22)의 다른 군에는 에탄올 소비에 미치는 PPARγ의 방해 효과를 입증하기 위해 GW9662을 단독으로 주입하였다. 음용 실험은 암주기 처음부터 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰하였다.
도 9A에서 알 수 있듯이, 편차 분석은 GW9662에 의한 PPARγ 수용체들의 방해가 msP 랫트의 에탄올 음용을 변경시키지 않음을 보여주었다 [F(2,18)= 0.40 NS]. 그러나 편차 분석은 피오글리타존(pioglitazone) 투여 다음에는 에탄올 섭취 F(3,24)= 18.64 p<0.01] 에 대한 유의성 있는 치료 효과를 나타냈다(도 9B). 뉴만-쿠엘스(Newman-Keuls) 시험은 30 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone)를 이용한 치료시 8시간 및 24시간째에 유의적으로 에탄올 소비가 감소되었음을 보여주었다 (p<0.01). 추가 실험은 또한 30mg/kg의 피오글리타존으로 치료한 것이 유의적으로 에탄올 소비를 2시간째에 감소함을 보여주었다(데이터는 도시화하지 않음). GW9662의 사전치료는 투여 방식과 관련하여(in a dose related manner) 피오글리타존(pioglitazone)의 효과를 방해하였다. 물과 음식물 소비는 약물 처리에 의해서는 영향을 받지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 10> 피오글리타존 -유도된 에탄올 섭취 감소에 미치는 PPARγ 길항제GW9662의 ICV 투여 효과
당해 실험은 피오글리타존(pioglitazone)의 에탄올 섭취에 미치는 효과는 뇌 PPARγ 수용체의 활성화에 의해 매개된다는 것을 입증하였다. 이러한 목적을 위해, 피오글리타존(pioglitazone)(30 mg/kg)이 OS를 받는 동안 msP 랫트(n=6)는 뇌 PPARγ 수용체를 선택적으로 막기 위해 GW9662 (5 μg/rat) ICV를 이용해 치료하였다. 실험은 모든 약물 투여량이 각각 투여된 각 동물에 대해 내부 대상이 균형을 이루는 라틴 정방 설계(Latine square design)를 이용하여 수행되었다.
음용 실험은 암 주기의 시작 단계부터 수행되었고, 알코올, 물 및 음식물 섭취를 에탄올이 이용가능하게 된 2, 8 및 24시간째에 관찰하였다.
편차 분석은 에탄올 섭취에 유의성 있는 치료 효과를 나타내었다 F(3,5)= 12.93 p<0.001]. 도 10에서 나타난 것처럼, post-hoc 뉴만-쿠엘스(Newman-Keuls) 시험은 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)을 이용한 치료가 2시간 (p<0.05) 8시간 (p<0.05) 및 24시간 (p<0.01)째 에탄올 소비를 유의적으로 감소시킴을 보여주었다. GW9662의 ICV 투여는 그 자체로는 에탄올 섭취에 유의성 있는 효과를 미치지 못했다. 그러나 그것은 완전히 피오글리타존(pioglitazone)의 영향을 막아냈다. 물 및 음식물 섭취는 약물 치료에 따른 영향을 받지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 11> 요힘빈 -유도된 알코올 추구의 회복에 미치는 급성 날트렉손 (naltrexone) 투여의 효과
날트렉손(naltrexone) 알코올 이용에 대한 요힘빈-유도된 회복을 줄이는 날트렉손의 불활성이 입증되었다. 10% 에탄올을 안정 기준까지 섭취한 다음에, 대응 msP 랫트(n=10)는 에탄올 대응이 점진적으로 감소되는 소멸 기간(14일)의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후의 날, 랫트를 대상으로 회복 시험을 하였다.
날트렉손(naltrexone)이 약학적 스트레스 요인인 요힘빈의 효과를 억제하는지 알아보기 위해, 회복 시험 1시간 전에 동물들에게(n=7) 오피오이드 길항제(0.0, 0.25 및 1.0 mg/kg)와 함께 IP를 처리했다. 요힘빈(1.25 mg/kg, IP)은 날트렉손(naltrexone) 투여 30분 후에 주입하였다. 동물들의 모든 약물 치료는 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따랐다. 이들 약물 시험들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소멸기의 대상이 되는 시간이 허여되었다. 회복 시험에서, 활성 및 불활성 레버 반응을 기록하였다.
15일 동안 10% (v/v) 알코올에 대한 안정 기준을 설립하였다. 이러한 알코올 자체-처리 단계 다음에, 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 응답이 점진적으로 감소했다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 길항제 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알코올에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회귀되었다[F(1,8)=19.99 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있는 바와 같이, 날트렉손(naltrexone)을 이용한 사전처리는 요힘빈의 효과를 유의적으로 감소시키지 못했다[F(2,8)=0.46, NS](도 11). 불활성 레버 반응의 분석은 이 레버에서의 치료 효과를 유무를 보여주었다(데이터는 도시화하지 않음). 이는 알코올 추구 회복 제거 효과의 선택성을 암시한다.
< 실시예 12> 큐-유도된 알코올 추구의 회복에 대한 급성 날트렉손 투여의 효과
큐-유도된 알코올 추구의 회복을 감소시키는 날트렉손의 능력이 입증되었다. 이 실험에서, msP 랫트(n=9)는 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 구별 자극으로 작용하는 에탄올 이용 가능성은 오렌지 추출물의 향기에 의해 신호를 받는다. 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되는 레버 프레스는 하우스라이트와 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(S-/CS-). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일의 소멸기의 대상이 되었다.
회복 시험은, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 날트렉손(naltrexone)(0.0, 0.25 및 1.0 mg/kg)은 회복 시험 1시간 전에 주입했다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계가 시작될 때 수행되었다. 모든 약물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 동물에 처리되었고, 회복기 사이에는 3-일 간격이 허여되었다. 회복 시험에서, 활성 및 불활성 레버가 기록되었다.
동물이 알코올 또는 물의 이용가능성을 구별하는, 컨디셔닝 단계를 통해, 랫트는 알코올에 대해 높은 수준으로 반응했다. 소멸 동안, 레버 프레싱은 점진적으로 감소했다. 회복 시험에서, ANOVA는 큐가 알코올 추구에 전반적으로 유의성 있는 효과를 가짐을 보여주었다[F(1,8)= 36.31, p<0.01]. 보다 세부적인 분석은, 소멸의 마지막 날과 비교한 S-/CS- 하에서는 아니지만, S+/CS+(p<0.01) 하에서는 반응이 확고히 회복함을 보여주었다. 도 12에서 나타나는 것처럼, 알코올-추구의 조건부 회복은 날트렉손에 의해 유의적으로 감소했다[F(2,8)= 15.90; p<0.01]. Post-hoc 분석은 오피오이드 시험한 길항제의 모든 투여량(0.25 및 1.0 mg/kg)에서 유의적으로 에탄올 추구의 회복을 유의적으로 감소시킴을 보여주었다(p<0.01). 불활성 레버에서의 반응은 치료에는 전혀 영향을 미치지 못했다 (데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 13> 요힘빈 - 및 큐-유도된 알코올 추구의 회복에 미치는 피오글리타존 (pioglitazone) 및 날트렉손(naltrexone)의 동시-투여의 효과
다양한 회복된 알코올 추구의 유도체에 대한 PPARγ 작용제, 피오글리타존(pioglitazone) 및 오피오이드 길항제, 날트렉손(naltrexone)의 조합 효과가 결정되었다.
10% 에탄올 반응의 안정 기준의 섭취 후에, 요힘빈-유도된 에탄올 추구의 회복을 위해, msP 랫트(n=9)는 에탄올 반응이 점진적으로 감소하는 소멸 기간(14 일)의 대상이 되었다. 마지막 소멸기 이후에, 랫트는 회복 시험의 대상이 되었다.
날트렉손(naltrexone)과 피오글리타존(pioglitazone)의 조합이 약학적 스트레스 요인인 요힘빈의 효과를 억제하는지 평가하기 위해, 회복 시험 1시간 전에 동물들에 TDZ(30 mg/kg)와 함께 OS 및 오피오이드 길항제(1.0 mg/kg)와 함께 IP를 처리했다. 요힘빈(1.25 mg/kg, IP)은 날트렉손(naltrexone)/피오글리타존(pioglitazone) 투여 30분에 주입하였다. 동물들의 모든 약물 치료는 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따랐다. 이들 약물 시험들 사이에 3-일 간격, 동물들이 소멸기의 대상이 되는 시간이 허여되었다. 회복 시험에서, 활성 및 불활성 레버 반응을 기록하였다.
큐-유도된 알코올 욕구의 회복을 위해, msP 랫트의 다른 군(n=10)은 FR-1 강화 스케쥴에 따라 매일 30분 세션 동안 10% 에탄올 또는 물을 자발적으로 자체 처리하도록 훈련받았으며, 각 반응 결과 0.1ml의 유동물(fluid)이 전달되었다. 에탄올의 유용성은, 구별 자극인, 오렌지 추출물의 향기가 그 신호가 되며, 게다가, 각각의 에탄올 전달로 귀결되는 레버 프레스는 하우스라이트와 5초(S+/CS+)간 짝을 이루었다. 물을 위해, 아니스 향기와 5초 백색 잡음이 각각 차별적이고 근접한 큐로 차용되었다(S-/CS-). 그때, 랫트는 레버 프레스가 점진적으로 감소하는 동안 매일 소멸기 대상이 되었다.
회복 시험은, 유동물은 없는 상태에서, 에탄올 또는 물의 이용가능성을 예견하는 조건부 자극에 그들을 재노출시킴으로써 수행되었다. 회복 시험 1시간 전에, 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손을 함께 투여하였다. 실험은 명/암 싸이클의 어둠 단계 처음부터 수행되었다. 동물들은 카운터밸런스 라틴 정방 설계에 따라 모든 약물 치료를 받았으며, 회복 기간들 사이에 3-일의 간격이 허여되었다. 회복 시험에서 활성 및 비활성 레버 반응을 기록하였다.
요힘빈-유도된 알코올 추구의 회복을 위해, 랫트는 15일만에 10% (v/v) 알코올에 대한 반응의 안정 기준에 도달하였다. 이 기간 다음에, 알코올 자체-처리 단계의 소멸 훈련이 시작되었다. 소멸 단계 동안, 반응은 점진적으로 감소하였다. 1.25 mg/kg의 양으로 알파-2 수용체 길항제 요힘빈(the alpha-2 adrenoceptor antagonist yohimbine)을 복강 투여한 결과 알코올에 대한 자발적(operant) 반응이 원상태로 회복되었다 F(1,8)=12.86 p<0.01]. 편차 분석에서 알 수 있듯이, 피오글리타존(pioglitazone) 및 날트렉손 사전- 동시 처리는 요힘빈의 효과를 유의적으로 감소시켰다 [F(2,8)=5.71, p<0.01] (도 13A). 불활성 레버 반응의 분석은 이 레버에서 치료 효과가 없음을 보여주었다.
큐-유도된 알코올 추구의 회복을 위해, msP 랫트는 신속하게 알코올 또는 물의 이용가능성을 구별하는 것을 배웠다; 랫트는 알코올에 대해서 보다 높은 수준에서 반응했다. 소멸하는 동안, 레버 프레싱은 점진적으로 감소하였다. 회복 시험에서, ANOVA는 큐가 알코올-추구에 유의성 있는 전반적 효과를 가짐을 보여주었다[F(1,9)= 31, 83, p<0.01]. 보다 세밀화된 분석은 소멸의 마지막 날과 비교한 S-/CS- 하에서 아니지만, S+/CS+(p<0.01) 하에서는 반응의 확고한 회복세를 나타냈다. 도 13B에서 보여주는 바와 같이, 날트렉손과 피오글리타존(pioglitazone)의 동시- 투여에 의해 알코올-추구의 조건화된 회복이 유의적으로 감소하지는 않았다[F(2,9)= 16,58; p<0.01]. 불활성화 레버에서의 반응은 치료에 따른 영향을 받지는 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 14> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 과 플루옥세틴( fluoxetine )의 투여에 따른 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제, 예를 들면, TZDs 및 항우울제, 예를 들면, 선택적 세로토닌 섭취 저해제(selective serotonin uptake inhibitors)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxetine)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않았던, 저함량의 플루옥세틴(fluoxetine)(3.0 mg/kg, OS)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS) 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 34)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 플루옥세틴(fluoxetine) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 플루옥세틴(fluoxetine)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,30)= 5.37 p<0.01]. 도 14에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 플루옥세틴(fluoxetine) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 24시간째(p<0.05)에 뿐만 아니라, 2시간 및 8시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.01). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
음식물 섭취가 증가하는 경향이 관찰되었다. 약물 처리 다음에 음식물 섭취가 약간(modest), 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터는 도시화하지 않음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 15> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 미르타자핀(mirtazapine) 투여의 효과
PPARγ 작용제 및 이 항우울제와 함께 동시-투여하면 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 가진다는 것을 입증하기 위해 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 시험에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 줄이지 않았던 저함량의 미르타자핀(mirtazapine)(5.0 mg/kg, OS)를 사용하였다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 유의성 있는 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone)의 함량(10 mg/kg, OS)을 선택하였다.
처음에 MsP 랫트는 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(에탄올 및 물의 자유 선택). 일단 안정적 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), msP랫트(n= 34)를 대상으로 피험자간 설계(a between subject design)를 사용하여 피오글리타존(pioglitazone), 미르타자핀(mirtazapine), 또는 이들의 조합 효과를 시험하였다. 약물 매개물을 처리한 랫트를 대조군으로 삼았다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 매개물(증류수)를 주입받는, 3일 동안 처리 절차를 위관영양 하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 미르타자핀(mirtazapine)은 에탄올에 접근하기 12시간 및 1시간 전에 2번 주입하였다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작되었다. 에탄올을 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 알코올, 물 및 음식물 섭취를 관찰하였다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 유의한 전반적인 치료 효과를 나타냈다 [F(3,30)= 12.50 p<0.01]. 도 15에 나타난 바와 같이, post-hoc tests는 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 미르타자핀(mirtazapine) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 2시간 및 8시간 째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05); 피오글리타존 단독 투여시 2시간째에 에탄올 섭취의 유의성 있는 감소 또한 보고되었다(P<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 섭취 증가의 경향이 유의미하게 나타나지 않았다(데이터는 도시화하지 않음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 16> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 토피라메이트( topiramate ) 투여의 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 토피라메이트(topiramate)(30.0 mg/kg, OS)를 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 34)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 토피라메이트(topiramate) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)는 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,30)= 4.35 p<0.01]. 도 16에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 토피라메이트(topiramate) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 2시간, 8시간 및 24시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05); 토피라메이트(topiramate) 단독 투여시 2시간째에 에탄올 섭취의 유의성 있는 감소 또한 보고되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 섭취가 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터는 도시화하지 않음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 17> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 레베티라세탐(levetiracetam)의 투여의 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 레베티라세탐(levetiracetam)(100.0 mg/kg, OS)를 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 33)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 레베티라세탐(levetiracetam) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 레베티라세탐(levetiracetam)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,29)= 3.76 p<0.05] . 도 17에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 레베티라세탐(levetiracetam) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 8시간 및 24시간째(p<0.05)에서 뿐만 아니라, 2시간째(p<0.01)에서도 에탄올 소비가 현저히 억제되었다. 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 및 물 소비량은 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 18> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 가바펜틴(gabapentin)의 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제 및 항간질제(antiepileptic)를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 가바펜틴(gabapentin)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 가바펜틴(gabapentin)(60.0 mg/kg, OS)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 36)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 가바펜틴(gabapentin) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 토피라메이트(topiramate)는 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,7)= 3.31 p<0.05]. 도 18에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 가바펜틴(gabapentin) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 이와 대조적으로, 두 가지 동시-투여 결과 2시간 및 8시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
약물 처리 다음에 음식물 섭취가 유의성을 나타내지 않는 정도로 증가하는 경향을 보였다(데이터는 도시화하지 않음). 물 소비량은 매우 저조하였고, 약물 투여에 의해서도 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 19> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 온단세트론(ondansetron)의 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제 및 세로토닌-3 (5-HT3) 수용체 선택적 작용제를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 온단세트론(ondansetron)(1.0 mg/kg, IP)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 36)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 온단세트론(ondansetron) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 온단세트론(ondansetron)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 치료의 전반적 효과가 비유의적임을 나타냈으나[F(3,32)= 2.73 p<0.05], 그러나 알코올 섭취에 대한 유의성 있는 치료 시간 상호작용은 관찰되었다[F(6,64)= 2.29 p<0.0.5]. 도 19에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 온단세트론(ondansetron) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 24시간째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다(p<0.05). 물 및 음식물 소비는 매우 저조하였고, 약물 투여에 의한 변화도 없었다(데이터는 도시화하지 않음). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
< 실시예 20> 자발적 에탄올 섭취에 미치는 급성 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 안타라민(antalarmin) 투여의 효과
당해 실험에서는, PPARγ 작용제 및 이러한 부신피질자극호르몬 방출인자(corticotropin releasing factor CRF1) 수용체 선택적 길항제를 함께 동시-처리(co-treatment)하는 것이 에탄올 섭취 억제에 상승작용 효과를 미친다는 것을 입증하기 위해, 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin)의 동시-투여가 알코올 소비에 미치는 효과를 시험하였다. 이러한 목적을 위해, 파일럿 연구에서 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 감소시키지 않는 것으로 나타났던, 저함량의 안타라민(antalarmin)(15.0 mg/kg, IP)을 사용했다. 또한, 그 자체로는 알코올 섭취에 영향을 미치지 않는 피오글리타존(pioglitazone) 용량(10 mg/kg, OS)을 선택했다.
MsP 랫트는 처음에 1일당 24시간 동안 10% (w/v) 알코올을 음용하도록 훈련받았다(물과 에탄올의 자유 선택). 일단 안정 에탄올 음용 기준에 도달하면(6-8 g/kg/일), 피험자간 설계(a between subject design) 내, msP 랫트(n= 32)를 대상으로 피오글리타존(pioglitazone), 안타라민(antalarmin) 또는 그들 조합의 효과를 시험하였다. 대조군으로는 랫트에 약물 매개물을 처리하였다. 치료 시작 전에, 랫트는 그들이 약물 매개물(증류수)를 투여받는 동안인, 3일 동안 위관영양 처리하도록 훈련받았다. 피오글리타존(pioglitazone) 및 안타라민(antalarmin)은 에탄올에의 접근 1시간 및 12시간 전에 두 번 투여되었다. 음용 실험은 암주기의 시작 단계에서 시작하였다. 알코올, 물 및 음식물 섭취는 에탄올이 이용 가능하게 된 후 2, 8 및 24시간째에 관찰되었다.
편차 분석은 알코올 섭취에 대한 치료의 유의성 있는 전반적인 효과를 나타냈다[F(3,28)= 3.29 p<0.05]. 도 20에서 나타난 바와 같이, post-hoc 시험은 저함량의 피오글리타존(pioglitazone) 단독 또는 안타라민(antalarmin) 단독으로는 msP 랫트 내 에탄올 섭취를 유의적으로 변화시키지 못함을 입증하였다. 그러나 두 가지 동시-투여 결과 8시간(p<0.01) 및 24시간(p<0.05)째에 에탄올 소비가 현저히 억제되었다; 안타라민(antalarmin) 단독 투여시에도 8시간째에 에탄올 섭취의 유의성 있는 감소가 보고되었다(p<0.05). 이러한 데이터는 에탄올 음용에 두 가지 약물의 동시-투여가 상승작용 억제 작용을 나타낸다는 것을 암시한다.
물 및 음식물 소비량은 약물 투여에 의해서도 변하지 않았다(데이터는 도시화하지 않음).
< 실시예 21> 피오글리타존(pioglitazone)의 투여가 알코올 금단 증상에 미치는 효과
랫트 내에서 피오글리타존(pioglitazone) 투여가 알코올 금단 증상에 미치는 영향을 결정하였다. 수컷 위스트라(wistra) 랫트를 대상으로 6일간 간헐적으로 알코올로 취하게 하였다. 어둠 단계 동안, 랫트에 2.5-3.0 g/kg의 20% 에탄올을 4번 경구 투여하였다. 최초의 에탄올 복용은 어둠 단계의 시작에서 최초로 에탄올을 복용시켰다. 그외 매 3일 동안에는 3시간 간격으로 복용시켰다. 명/암 주기의 명 단계 동안에는 주입하지 않았다. 타겟이 된 혈액 알코올 수준은 250-300 mg/dl이었다. 이러한 6일간의 처리 후에, 랫트는 자연발생적으로 금단 증상을 겪게 되고, 이는 마지막 에탄올 주입 후 8시간 내지 14시간 사이에 일반적으로 나타난다. 금단 증상의 평가 1시간 및 12시간 전에, 2번 피오글리타존(pioglitazone)(0.0, 10 및 30 mg/kg)을 투여하였다. 금단 증상의 행위 신호는 다음을 포함한다: (1) 복부내측 말단 굴곡 반응(ventromedial distal flexion response)의 존재; (2) 꼬리 굳음/경직(tail stiffness/rigidity); 및 (3) 발작(tremors)(Schulteis et a/.1995). 각각의 신호는 3-5분의 관찰 기간 동안 0-2로 평가되었다(Macey et al., 1996; Schulteis, et ai, 1995). 모든 신호는 전반적인 금단의 심각성 스코어를 양산할 정도로 축적되었다.
마지막 투여 후 12시간째에, 피오글리타존(pioglitazone) 매개물을 처리한 동물들은 현저한 금단 증상을 보였다. 편차 분석은 꼬리 단단해짐을 감소시키는 피오글리타존(pioglitazone)의 전반적인 효과를 보였다[F(4,25)= 11.98 p<0.001](도 21). Post hoc tests는 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) 투여한 경우 모두 그 후에는, 꼬리 경직(p<0.01), 발작(p<0.01), 복부내측 사지 수축(ventromedial limb retraction)(p<0.01)에서의 상당히 유의미한 효과와 함께 알코올 금단 신호가 유의미하게 감소하는 것을 보여주었다. 흥미롭게도, 금단 스코어를 측정하는 동안, 매개물을 처리한 군의 7 동물들 중 2마리는 발작(convulsion)을 보였다. 이와 대조적으로, 피오글리타존(pioglitazone)을 처리한 12 랫트 중 어떤 것도 발작(seizures)을 일으키지 않았다. 이러한 데이터는 피오글리타존(pioglitazone)이 에탄올 음용을 줄이는 것을 도와줄 뿐만 아니라(이전 실험 참고), 발작(seizures)을 포함해 알코올 금단 증상 및 관련 증상을 감소시키거나 또는 조절하는 능력을 가지고 있음을 암시한다.
< 실시예 22> 인간의 알코올 남용에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
PPARγ 작용제, 단독 또는 오피오이드 길항제와의 조합이 에탄올 남용을 줄이는데 효과적임을 입증하기 위해, 당뇨병 치료를 위한 피오글리타존(pioaglitazone)(Actos?)을 사용하여 인간 환자들의 관찰 연구를 수행하였다.
전체 12명의 환자가 연구에 등록되었다. 4명의 환자들(2명 남자 및 2명 여자)은 오직 정신요법(psychotherapy)(Control; CRT)만 받았고; 4명의 환자들(남자)는 날트렉손(naltrexone) 50 mg/일(NTX) + 정신요법(psychotherapy)을 받았으며; 및 4명의 환자들(3명의 남자 및 1명의 여자)는 피오글리타존(pioglitazone) 30 mg/일(Actos?; ACT) + 정신요법(psychotherapy)을 받았다. 환자들의 나이는 25-45세였다. 모든 환자들은 이전에 알코올 해독에 실패한 경험이 있었다. 주요한 정신과 수반질환(psychiatric co-morbidity)도 확인된 바 없었다. Actos?을 처리한 환자들은 모두 당뇨병으로 진단받았다.
환자들은 1일당 다수의 음용 및 1일 음용 시간을 개인용 등록증에 기록하도록 지시받았다. 연구 말기에, 등록증을 데이타를 분석한 임상 주치의에게 반환했다. 처리 개시 직전 및 매주 기준으로, 환자들을 인터뷰하고, 스피엘버거 상태-특성 불안 척도(STAI), 몽고메리 애스버그 우울 평가 척도(M.A.D.R.S 10 Item) 및 강박 인격 음용 평가(OCDS) 질문자에게 제공하여 각각 불안, 우울 및 알코올 추구를 스코어링했다((Bruno 1989; Janiri, Gobbi et al. 1996)(Cador, Cole et al. 1993; Anton, Moak et al. 1996).
또한, 알코올 중독치료를 확인하고 생리학적 기능(즉, 간 기능)의 회복을 측정하기 위한 생화학적 파라미터를 매달 모니터링했다. 측정된 혈액학 파라미터는 다음이 포함된다: 평균 혈구 용적(MCV), 감마-GT, 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제(AST), 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT), 및 탄수화물 결핍 전이(CDT). MCV 및 CDT는 에탄올 소비의 생물마커이고, GGT, ALT 및 AST는 간 기능의 생물마커이다.
데이타는 편차 분석으로 평가한 다음, 적절한 경우, 뉴만-쿠엘스(Newman-Keuls) post hoc 시험을 수행했다.
통계학적 분석은 다수의 1일 음용에 대한 약리학적 치료의 전체 유의적 효과를 나타냈다. 날트렉손 및 피오글리타존 둘 다는 1일 에탄올 섭취를 현저히 감소시켰고, 금단 일수를 증가시켰다. 비파라미터 크루스탈 왈리스(Krustall Wallis) 시험은 최초 2주간의 처리에 대해 날트렉손이 피오글리타존보다 더욱 효과적임을 나타냈다(P<0.05). 시간 경과에 따라, 피오글리타존의 효과는 점차 증가했고, 2개월 2주(T2.2)로부터 2개월 4주차(T2.4)까지 이는 날트렉손보다 현저히 높았다(p<0.001). 금단 일수는 대조군과 비교하여 약물 처리 환자에서 현저히 상이하였다. 최고 효과는 피오글리타존으로 처리한 환자에서 관찰되었다. 피오글리타존 처리된 그룹에서 금단 일수는 치료 2개월째(T2.1, T2.2, T2.3 및 T2.4) 동안 날트렉손 처리된 환자보다 현저히 높았다. 매일 알코올 소비는 정신관 치료만을 제공한 그룹에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았다. 후속 평가는 치료 중단 전 9개월 동안 지속하였다. 결과는 피오글리타존 처리된 환자를 제외한 모든 참여자가 처리로부터 저하되었음을 나타냈다.
혈액 시험은 개시 시점에 모든 12명의 참여자가 장기간 과다한 알코올 음용에 적합한 상태를 반영하는 MCV, CDT, GGT, ALT 및 AST의 혈장 수준을 가짐을 나타냈다. 그러나 결과는 표 2에 제시된 바와 같이 피오글리타존(ACT)로 처리한 환자에서 모든 혈액 파라미터의 신속한 정상화를 입증했다.
Figure pat00003
MCV 및 CDT의 감소는 환자들의 에탄올 음용이 2달간의 약물 치료 동안 점진적으로 감소했음을 암시했다. GGT, ALT 및 AST 내 감소는 간장 기능의 정상화를 반영했다. 날트렉손(naltrexone) 처리된 환자들 (NTX) 내, MCV 및 CDT의 감소 또한 관찰되었으나, 피오글리타존(pioglitazone) 군과 비교해서는 더 적은 정도로 감소했다. 간장의 파라미터들 또한 날트렉손(naltrexone)에 의해서 완화되었으나, 피오글리타존(pioglitazone)의 효과는 더욱 분명했다. 오직 정신요법(psychotherapy)만을 받은 대조군은 2-달의 치료 동안 어떤 개선도 보이지 않았다.
통계 분석(Statistical analysis)은 측정된 모든 혈액 파라미터들로써 치료의 전반적인 효과를 보여주었다(MCV, [F(2,9)= 89.7 P<O.0001]; GGT; [F(2,9)= 5328 P<O.0001]; ALT [F(2,9)= 52.57 P<O.0001]; AST [F(2,9)= 771 P<O.0001]; CDT [F(2,9)= 26.54 P<O.0001]). post hoc 시험은 5개의 생물마커에서 대조군(정신요법(psychotherapy) 단독)과 날트렉손(naltrexone)(P<O.001) 또는 포글리타존(poglitazone)(P<O.001)으로 처리한 환자들 간에 통계학적 차이(P<0.001)가 나타난다는 것을 보여주었다 . MCV (P<0.001), GGT (P<0.001) 및 ALT (p<0.001)의 값을 줄이는데 날트렉손(naltrexone)보다 피오글리타존(pioglitazone)이 효과적이였다. CDT 및 AST에서는 날트렉손(naltrexone) 과 피오글리타존(pioglitazone) 간의 유의한 차이가 탐지되지 않았다.
또한, 처리하는 동안 결과들에서 불안(anxiety) 스코어는 점진적으로 감소를 나타냈다. 표 3 및 도 30A에서 보여지듯이, 피오글리타존(pioglitazone) 가장 우수한 효과를 나타냈다 대조군 환자의 경우 (정신요법(psychotherapy) 단독), 치료 기간 동안 불안(anxiety)은 사라지지 않았다.
Figure pat00004
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다([F(2,9)= 142.86 P<O.0001]). Post hoc tests는 날트렉손(naltrexone)(P<0.001) 또는 피오글리타존(pioglitazone)(P<0.001)으로 처리된 환자들 및 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다 . 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)보다 효과적이였으며, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 간의 유의한 차이 또한 관찰되었다(p<0.001).
결과들은 또한 알코올로 인한 망각성 강박적 스코어의 점진적 감소 또한 보여주었다. 표 4 및 도 30C에서 나타난 바와 같이, 그 효과는 피오글리타존(pioglitazone)에서 대단히 확고했다. 대조군 환자들에 있어서, OCDS는 사전-처리 수준에서 남아 있었다.
Figure pat00005
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다([F(2,9)= 329.27 P<O.0001]). Post hoc tests는 날트렉손(naltrexone)(P<0.001) 또는 피오글리타존(pioglitazone)(P<0.001)으로 처리된 환자들 및 대조군 간에 통계학적으로 유의한 차이를 나타냈다. 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)보다 효과적이였으며, 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 간의 유의한 차이 또한 관찰되었다 (p<0.001)
MADRS scale 내 처음 스코어는 환자군이 심한 수반질환으로 우울(depression)해지지는 않음을 보여주었다. 표 5 및 도30B에서 보여지듯이, 피오글리타존(pioglitazone)으로 처리하는 동안, 우울 척도는 처리 후 2번째부터 시작해서 감소하기 시작했다. 3주째, 안정기(plateau)에 도달했다. 그러나 바닥효과(floor effect)가 신속히 안정기에 기여했을 가능성이 있다.
Figure pat00006
편차 분석은 처리의 전반적인 효과를 나타냈다 ([F(2,9)= 42.12 P<O.0001]). Post hoc tests은 날트렉손(naltrexone)에서는 아니지만 피오글리타존(pioglitazone)(P<0.001)으로 처리한 환자들과 대조군 사이에 통계학적으로 유의한 차이가 나타났다. 또한, 피오글리타존(pioglitazone)은 날트렉손(naltrexone)과는 유의하게 차이를 나타냈다 (p<0.001).
요약하면, 이 실험의 과정 동안 결정된 혈액 파라미터들은 피오글리타존(pioglitazone) 또는 날트렉손(naltrexone)으로 처리한 환자들 내 상이한 알코올 음용 관련 마커들의 정상화를 암시했다. 그 효과는 피오글리타존(pioglitazone)으로 처리한 경우의 효과가 보다 확실했다. 정신요법(psychotherapy)만으로 처리한 환자들의 경우 처리하는 동안 개선되는 것을 보이지 않았다. 이것은 대조군들과 약물 처리한 환자들 간에 차이가 약학적 중재에 의존함을 암시한다.
알코올 남용, 불안(anxiety) 과 우울 간에 상당한 공존 질환이 존재한다. 이들 심리-관련 질환(mood-related disorders)들은 초기 알코올 해독 단계 동안에는 심화되는 경향이 있고 그러므로 환자들의 순응을 감소시키는데 기여한다. 이러한 점에서, 피오글리타존(pioglitazone)은 알코올 중독 환자들의 불안(anxiety)과 우울 증상을 경감시키는 데 상당한 관련이 있다. 이것은 두달간 약을 투여한 후, 피오글리타존(pioglitazone) 하의 4명의 환자들 모두는 여전히 치료되고 있었던 반면, 대조군 군의 2명의 환자들과 날트렉손(naltrexone) 군의 1명은 멈추었는지의 이유를 설명해 줄 수 있다. 그것은 피오글리타존(pioglitazone)이 일관되게 OCDS 스코어를 감소시켰던 것과 상당히 관련이 있다. 알코올로 인한 망각 및 술에 대한 충동(OCDS 스케일로 측정된)은 재발의 주요한 예언요소이다. 그러므로 이들 데이터는 피오글리타존(pioglitazone)이 반-재발 특성을 가진다는 것을 암시한다.
무작위 통제 임상 실험(controlled randomized clinical trials)에서 통상적으로 보고되었던 것보다 날트렉손의 효과가 우수하기 때문에, 대조군 군(정신요법(psychotherapy) 단독)내 위약 치료의 부재는 약물 처리의 높은 효율에 기여할 가능성이 있다. 그러나 위약 효과가 피오글리타존(pioglitazone)과 날트렉손(naltrexone) 효율 사이의 차이를 설명할 수는 없다. 사실상, 이러한 경우에, 모든 군의 환자들이 정신요법(psychotherapy)과 연관된 약학적 치료를 받았다. 이러한 사항을 고려하면, 피오글리타존의 효과가 이들 실험 내에서 어느 정도 예측할 수 있었음이 제외될 수 없는 반면, 이러한 약물이 알코올 남용을 조절하는데 현저한 효과가 있으며, 이러한 효과는 날트렉손 보다 우위에 있을 가능성이 있음은 명백하다.
< 실시예 23> 피오글리타존(pioglitazone)의 코카인 자체-처리에 미치는 효과
피오글리타존(pioglitazone) 코카인 이용을 줄이는 피오글리타존의 능력은 코카인 중독 랫트 모델에서 입증되었다. 코카인 염산염(hydrochloride)(the National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MD에서 수득)은 0.25 mg/0.1 ml 농도의 멸균 생리 식염수(sterile physiological saline)에서 용해되었다. 약물 또는 매개물 용액은 4s 동안 0.1 ml를 주입하였다. 상업적 소스로부터 수득한 피오글리타존(pioglitazone)을 증류수 내에 띄웠고, 결과 부유물은 투여할 때까지 일정한 교반 상태하에 있도록 하였다. 피오글리타존은 코카인 자가-처리 12시간 및 1시간 전에 위관 영양을 위해 경구로(OS) 주입되었다.
랩에 도착했을 때, 중량이 180 내지 200 g인 수컷 위스트라(wistra) 랫트가 사용되었다. 랫트는 습기- 및 온도-조절된(22℃) 12 h: 12 h 반대의 명/암 주기 (on, 17:00; off, 05:00)인 사육장에서 3개의 군으로 음식물과 물에 자유로이 접근 가능한 상태에서 보관되었다. 도착한 후 일주일이 되었을 때, 랫트는 시술의 대상이 되었고, 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 주입하였다.
증강의 조정 비율 5 계획에 따라 2-시간 매 회기(세션)에, 랫트(n=6)는 코카인을 자체 처리하도록 훈련받았고, 각 반응은 0.25 mg/0.1 ml의 유동 코카인 용액의 전달로 귀결되었다. 반응의 안정 기준선에 도달할 때까지 코카인 자체-처리 훈련이 계속되었다(각 랫트에 대해 계산된 3일 동안 10% 이하의 변동). 이 순간에, 약물 시험이 시작되었다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 대로(In a within subject counterbalance order (라틴 정방 설계)), 랫트는 자체 처리 회기 시작 1시간 및 12시간 전에 OS로 주어진 피오글리타존(pioglitazone)(0.0, 10.0 또는 30.0 mg/kg)으로 처리하였다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수가 기록되었다. 약물 시험들 사이에 3일 간격이 허여되었다. 이 간격 동안, 코카인 자체 처리가 기준 레버 반응을 계속해서 회귀시켰다.
코카인 자체 처리에 대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 평균 ANOVA 인자로 한-방향 다음에 뉴만-쿠엘스(Newman- Keuls) post hoc 시험으로 계산되었다.
피오글리타존(pioglitazone) 처리는 유의적으로 코카인 자체 처리를 감소시켰다[F(2,5)=13.189 p<0.01]. Post hoc tests는 10.0 및 30.0 mg/kg의 피오글리타존(pioglitazone) 투여한 경우 모두 코카인 자체 처리를 유의적으로 감소(p<0.01) 시킴을 보여주었다(도 22A). 왼쪽 불활성 레버에 대한 반응은 매우 저조하였고, 피오글리타존(pioglitazone) 처리에 의해 변화된 바가 없었다(도 22B).
< 실시예 24> 니코틴 사용에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
니코틴 사용을 감소시키는 PPARγ 작용제 및 항우울제의 능력은 니코틴 중독의 동물 모델에서 입증되었다.
부프로피온(bupropion) 염산염(hydrochloride)(Sigma, Milan, Italy)을 염수에 용해시켰다. 니코틴(nicotine) 타트레이트(tartrate)(Sigma, Milan, Italy)은 0.03 mg/0.1 ml 자유 염기의 농도의 등장 염수에 용해시켰다. 니코틴(nicotine) 용액의 pH는 NaOH를 희석하여 7로 조정하였다. 약물 또는 매개물 용액은 4초간 0.1ml의 부피로 주입되었다. 피오글리타존(pioglitazone)은 상업적 소스로부터 수득하였다; 그것을 증류수 내에 띄웠고, 결과 부유물은 투여할 때까지 일정한 교반 상태 하에 있도록 하였다. 피오글리타존(pioglitazone)은 니코틴 자체-처리 12시간 및 1시간 전에 위관 영양을 위해 경구로(OS) 주입되었다.
랩에 도착했을 때, 중량이 180 내지 200 g인 수컷 롱-에반스(Long Evans) 랫트가 사용되었다. 랫트는 습기- 및 온도-조절된(22℃) 12 h: 12 h 반대의 명/암 주기(on, 17:00; off, 05:00)인 사육장에서 3개의 군으로 음식물과 물에 자유로이 접근 가능한 상태에서 보관되었다. 도착한 후 일주일이 되었을 때, 랫트는 시술의 대상이 되었고, 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다.
증강의 조정 비율 5 계획(a fixed-ratio 5 schedule of reinforcement)에 따라 2-시간 매 회기(세션)에, 랫트(n=9)는 코카인을 자체 처리하도록 훈련받았고, 각 5개 반응은 0.25 mg/0.1 ml의 유동 코카인 용액의 전달로 귀결되었다. 코카인 훈련이 성공적으로 완료된 후에, 니코틴 주입물의 전달을 위해 코카인 전달을 전환함으로써 랫트는 0.03 mg/kg/주입용량으로 니코틴을 자체-처리하게 되었다. 반응의 안정 기준선에 도달할 때까지 니코틴 자체-처리 훈련이 계속되었다(각 랫트에 대해 계산된 3일동안 10% 이하의 변동). 이 순간에, 약물 시험이 시작되었다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 대로(라틴 정방 설계), 랫트는 자체 처리 회기 시작 1시간 및 12시간 전에 OS로 주어진 피오글리타존(pioglitazone)(0.0 및 30.0 mg/kg)으로 처리하였다. 활성 및 불활성 레버에 대한 반응의 횟수가 기록되었다. 약물 시험들 사이에 3일 간격이 허여되었다. 이 간격동안, 니코틴 자가 처리가 기준 레버 반응을 계속해서 회복시켰다.
니코틴 자체 처리에 대한 피오글리타존(pioglitazone) 투여의 효과는 어 페얼드(a paired) t-test로 계산되었다. 통계 유의성은 P<0.05으로 설정했다.
며칠간의 훈련 이후에, 랫트는 니코틴에 대한 확실한 효력 반응을 얻었다. 도 23A에서 나타난 바와 같이, 30 mg/kg 피오글리타존(pioglitazone)의 처리는 니코틴 자체 처리를 유의적으로 감소시켰다[tdf8=-2,70 p<0.05]. 왼쪽 불활성 레버에 대한 반응은 상당히 저조했고, 피오글리타존의 처리에 의해서도 변하는 바가 없었다(도.23B). 이러한 결과들은 PPARγ 작용제가 니코틴 사용을 줄이는데 효율적임을 증명한다.
< 실시예 25> 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 선택된 치료제의 니코틴 사용에 미치는 효과
부프로피온(bupropion), 니코틴(nicotine) 대체 제형(replacement formulations), 날트렉손(naltrexone), 바레니싸이클린(varenicicline) 및 CB1 수용체 길항제/역 작용제, 예를 들면., 리모나밴트(rimonabant), 로조나밴트(rosonabant), 타라밴트(taranabant) 및 CP-945598와 같은 다른 치료제와 조합된 PPARγ 작용제의 상승작용을 통해 니코틴 사용을 감소시키는 능력은 니코틴 중독된 랫트 모델에서 결정되었다.
실험은 효력이 있는 자체-처리 패러다임을 사용하여 수행되는데, 본질적으로 실시예 23에 기재되어 있다(또한, Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al 2003 참조). 요약하면, 수컷 위스트라(wistra) 랫트는 정맥 내 니코틴 자가-처리를 위해 영구의 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다(0.03mg/주입). 작동 자체-처리 챔버를 사용하여, 고정 비율 강화 5 일정(한번의 니코틴 주입물을 수득하기 위한 5레버 프레스) 하에서 랫트는 니코틴을 자체-주입하도록 훈련받는다. 니코틴(nicotine) 자체 처리 훈련은 반응 안정 기준이 확립될 때까지 계속된다. 이 시점에서, 약물 시험이 시작된다.
내부 대상 카운터밸런스 순서 (라틴 정방 설계)에서, 랫트에 피오글리타존(pioglitazone)(예측된 용량 범위 5-30.0 mg/kg) 또는 다른 PPRγ 작용제를 부프로피온(bupropion), 니코틴(nicotine)(대체 제형; 즉, 니코틴(nicotine) 팻치), 날트렉손(naltrexone), 바레니싸이클린(varenicicline), 또는 리모나밴트(rimonabant)와 조합하여 처리하였다. PPRAγ 작용제와 이들 후자의 약물들 간의 상승 작용을 평가하기 위하여, 각 화합물 당 최저 효율을 나타내는 용량을 PPARγ 작용제와 공동으로 시험한다. 부프로피온(bupropion)의 용량 범위는 10-100 mg/given OS이고; 날트렉손(naltrexone)의 용량 범위는 0.25-2.5 mg/kg given IP이고; 바레니클린(varenicline)의 용량 범위는 0.25-2.5 mg/kg given IP이고; 리모나밴트(rimonabant)의 용량 범위는 (0.1-3.0 mg/kg given IP)이다 (Bruijnzeel and Markou, 2003; Rauhut et al. 2003; Steensland P et al. 2007; Cohen et al. 2005). 활성 및 불활성 레버에 대한 반응 횟수는 기록한다. 실험을 하는 동안 3-일 간격이 허여된다. 이 간격 동안, 니코틴 자가 처리는 계속해서 레버 반응 기준을 재확립한다.
데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정되어 있다. 이들 실험이 PPARγ 작용제 및 나열된 약물 중 어떤 것의 조합은 니코틴 자체-처리를 감소시키고, 그럼으로써 중독을 치료하기 위해 PPARγ 길항제 및 이들 약물 중 어떤 것을 사용하는 것의 효율성을 입증하는데, 상승 작용을 할 것을 입증할 것으로 예상된다.
< 실시예 26> 피오글리타존 ( pioglitazone ) 및 항우울제 또는 오피오이드 작용제/길항제 부분 작용제의 코카인 사용에 미치는 효과
항우울제, 부프로피온(bupropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 또는 오피오이드 부분 작용제 /길항제, 부프레노르핀(buprenorphine)과 조합된 PPARγ 작용제의 상승작용을 통해 코카인 사용을 감소시키는 능력은 코카인 중독된 랫트 모델로 결정된다.
실험은 실시예 23에 기재되어 있는 효력이 있는 자체-처리 패러다임을 사용하여 수행된다(또한, Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993 참조). 요약하면, 수컷 위스트라(wistra) 랫트는 정맥 내 코카인 자체-처리(0.25 mg/infusion)를 위해 영구의 실라스틱 카테터(silastic catheter)를 오른쪽 경정맥(right jugular vein) 안으로 삽관하였다. 작동 자체-처리 챔버를 사용하여, 고정 비율 강화 5 일정(한번의 코카인 주입물을 수득하기 위한 5 레버 프레스) 하에서 랫트는 코카인을 자체-주입하도록 훈련받는다. 코카인 자체 처리 훈련은 반응 안정 기준이 확립될 때까지 계속된다. 이 시점에서, 약물 시험이 시작된다.
내부 대상 카운터밸런스 순서(라틴 정방 설계)에서, 랫트에 피오글리타존(pioglitazone)(예측된 용량 범위 5-30.0 mg/kg) 또는 다른 PPARγ 작용제를 부프로피온(bupropion), 플루옥세틴(fluoxetine), 또는 부프레노르핀(buprenorphine)와 조합하여 처리하였다. PPARγ 작용제와 이들 후자의 약물들 간의 상승 작용을 평가하기 위하여, 각 화합물 당 최저 효율을 나타내는 용량을 PPARγ 작용제와 공동으로 시험한다. 부프로피온(bupropion)의 용량 범위는 10.0-100.0 mg/kg 정해진(given) OS이고; 플루옥세틴(fluoxetine)의 용량 범위는 3.0-15.0 mg/kg 정해진(given) OS이고; 부프레노르핀(buprenorphine)의 용량 범위는 0.1-5.0 mg/kg 정해진(given) IP이다 (Glatz et al. 2002; Peltier et al. 1993; Sorge et al. 2005). 활성 및 불활성 레버에 대한 반응 횟수는 기록한다. 실험을 하는 동안 3-일 간격이 허여된다. 이들 간격 동안, 니코틴 자체 처리는 계속해서 레버 반응 기준을 재확립한다.
데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정되어 있다. 이들 실험이 PPARγ 작용제 및 나열된 약물 중 어떤 것의 조합은 코카인 자체-처리를 감소시키고, 그럼으로써 중독을 치료하기 위해 PPARγ 및 이들 약물 중 어떤 것을 사용하는 것의 효율성을 입증하는데, 상승 작용을 할 것임을 입증할 것으로 예상된다.
< 실시예 27> 아편 중독의 진전에 미치는 피오글리타존(pioglitazone)의 효과
PPARγ 작용제의 아편 사용을 감소시키고 아편 중독을 막는 능력을 아편 중독된 랫트 모델 내에서 입증한다.
실험은 후천성 위치 선호도(conditioned place preference)를 실험하기 위해 후천성 위치 선호도 검사기구(conditioned place preference apparatus) 및 잘 확립된 절차를 사용하여 수행하였다(Ciccocioppo et al. 2000). 요약하면, 두-챔버 위치 후천화 기구를 사용하여, 수컷 위스트라(wistra) 랫트는 박스 및 식염수의 한쪽과 다른 쪽에 영향을 미치는 모르핀과 관련해서 훈련받는다. 다수의 랫트 군이 사용되고, 실험은 피험자간 설계(a between subject design)에 따라 수행된다. 동물에는 모르핀 매개물을 주입하기 전에 피오글리타존(pioglitazone) 매개물을 사전 처리한다. 대조군에는 모든 구획 내에서 모르핀과 피오글리타존을 처리한다.
랫트는 6일의 컨디셔닝 단계 동안 조건화되었다. 매 다른 날, 3번, 3 mg/kg의 모르핀 또는 이의 매개물을 랫트 피하 내 주입하였다. 피오글리타존(pioglitazone)(5.0-30.0 mg/kg)는 모르핀 주입 1시간 전에 주입한다. 컨디셔닝 동안, 단두대 문(guillotine door)은 닫겨진 채로 두고, 랫트는 박스의 한 구획 내에서 1시간 동안 가둬둔다. 마지막 컨디셔닝 회기 다음날, 랫트는 15분 동안 전체 박스를 돌아다니는 것이 허여되고, 각 구획 내에서 소비하는 시간이 측정된다.
각 랫트에 대한 장소 선호 스코어(Δ 시간으로 기재)는 모르핀 매개물과 관련해 구획 내에서 보낸 시간에서 모르핀 주입과 관련해 구획 내에서 보낸 시간을 빼서 얻었다. Δ 시간 값은 통계적 분석으로 제시된다. 데이터는 적절한 post-hoc tests (Newman-Keuls 또는 Dunnets)에 의한 분산 분석에 따라 분석된다. 통계 유의성은 P < 0.05으로 설정된다.
모르핀은 현저한 후천성 위치 선호도를 이끌어내고, 피오글리타존은 모르핀-유도된 장소 컨디셔닝의 습득을 감소시킬 것임이 예측된다(리뷰 참조; Sanchis-Segura and Spanagel 2006). 이러한 결과들은 오피오이드 중독의 진전 및 모르핀의 경우 보다 특이적으로 그 진전을 막는 PPARγ 작용제의 능력을 입증하는 것일 것이다.
< 실시예 28> 니코틴 추구의 요힘빈 유도된 회복에 대한 피오글리타존 투여의 효과
스트레스 및 불안은 이전 절제 알코올중독자에서 니코틴 사용을 가정하는데 있어서 주요 인자이다. 알코올에 대해 실시예 5 및 11에서 기재한 바와 같이, α-2아드레노수용체 길항제 요힘빈을 사용하여 랫트에서 소멸된 니코틴 추구를 재개함으로써, 니코틴 자체-처리로 사전에 훈련된 랫트에서 약물 추구의 회복에 대한 피오글리타존의 효과를 조사했다. 요약하면, IV 니코틴 자체 처리(30 ㎍/0.1ml/주입)의 획득 후, 암컷 롱 에반스 랫트(n=8)를 5일의 소멸 기간에 제공했다. 소멸 동안, 레버 프레스는 더이상 니코틴 전달과 의존적으로 관련되지 않았고, 따라서 유효 반응이 신속하게 감소했다.
최종 소멸 세션 후의 일수에서, 랫트를 회복 시험에 제공했다. 카운터밸런스 정렬(라틴 정방)으로 요힘빈 유도된 회복에 대한 피오글리타존의 효과를 평가하기 위해, 시험 개시 12시간 및 1시간(9 p.m 및 8 a.m) 전에 랫트에게 피오글리타존 또는 이의 비히클을 투여했다. 요힘빈(2.0 mg/kg/ml)는 2차 피오글리타존 투여 후 30분에서 모든 동물에게 투여하고, 이는 회복 세션의 개시 전 30분에 상응한다. 회복 실험 및 상대 약물 처리는 3일마다 수행했다. 회복 사이에, 소멸 기준을 재확립했다. 활성 및 불활성 레버에서 유효 반응 수를 기록했다.
편차의 통계적 분석은 처리의 전체 현저한 효과를 나타냈다[F (4,7)=12.153; P<0.01]. post hoc 뉴만-케울스 시험(도 24)는 소멸기와 비교하여 요힘빈 처리된 랫트에서 반응의 현저한 회귀를 나타냈다(p<0.001). 시험된 모든 용량(5.0, 10.0 및 30.0 mg/kg)에서, 피오글리타존은 니코틴 추구의 요힘빈 유도된 회복을 유의적(p<0.001)으로 감소시켰다. 불활성 레버에서의 반응은 처리에 의해 유의적으로 변형되지 않았다[F (4,7)=2.358; NS]. 이들 결과는 PPARγ 작용제가 니코틴 중독의 치료에 사용될 수 있음을 시사한다.
< 실시예 29> 니코틴 중독에 대한 치료로서 피오글리타존의 임상 평가
수백만명의 사람들이 전 세계적으로 니코틴에 중독되어 있지만, 담배 흡연과 관련된 거대한 건강한 문제에도 불구하고, 매우 소수의 의약만이 흡연 중단을 촉진시키기 위해 이용가능하다. 니코틴 중독을 위해 개발된 대부분의 요법들은 흡연을 감소시키고 재발을 예방하는데 있어서 단지 중간의 성공을 나타냈고, 금연 시도에 있어서 높은 실패율을 유도한다. 전통적인 치료는 니코틴 대체 제품, 항우울제(예: 부프로피온(amfebutamoneR, WellbutrinR, ZybanR)) 및 행동 치료의 사용을 포함한다.
최근 새로운 의약, 즉 부분 작용제로서 작용하는 알파4베타2 니코틴 아세틸콜린 수용체를 선택적으로 표적화하는 바레니클린(ChantixR)이 개발되었다. 임상적 증거는 당해 제제가 종래의 치료제와 비교하여 개선된 효능 프로파일을 가짐을 시사한다. 그럼에도 불구하고, 이의 상업화로부터 대략 1년 후, 바레니클린 치료와 관련된 부작용에 대한 심각한 관심이 출현하고 있다. 특히, 바레니클린 치료, 자살 충동, 편집증 및 짜증 사이의 포지티브 관련성이 기재되었다(Kohen and Kremen 2007; Morstad, Kutscher et al. 2008).
니코틴 중독의 치료에서 피오글리타존의 효능의 임상적 입증 개념을 제공하기 위해, 심각한 담배 흡연자에서 준비 조사가 수행되었다. 이를 위해, 삼각 연구(암당 3 내지 4명 환자)를 설계하고, 대상의 한 그룹은 피오글리타존(15-30 mg/일 증가 용량)으로 처리하고, 또 다른 그룹은 바레니클린(제조업자의 지시에 따라 0.5 내지 2.0 mg/일로 적정한 용량)으로 처리하고, 세번째 그룹은 부프로피온(150 mg/kg)을 제공했다. 데이타는 2개월 동안 기록하고, 그 동안 환자는 매주 주치의가 관찰했다. 환자는 1일당 담배 개수 및 1일 흡연 발생 시간을 개인 등록증에 기록하게 지시되었다. 연구 말기에, 등록증을 데이타를 분석한 임상 주치의에게 반환시켰다. 매주, 참여자들을 인터뷰했고, 스피엘버거 상태-특성 불안 척도(STAI), 몽고메리 애스버그 우울 평가 척도(M.A.D.R.S 10 Item) 및 갈망 증상 가시 척도에 제공하여 니코틴 갈망을 측정했다. 처리 1개월 동안, 2주마다, ACTH 및 코르티졸 수준을 모니터링하여 처리 전후에 HPA 활성화를 평가했다.
회복시에, 모든 참여자들은 8개 아이템 파르게스트룀 토러런스 설문지(Fagerstrom Tolerance Questionnaire (FTQ; Fargestrom Addicitive Bhaviour (1978))를 완성하여 니코틴 의존성 중증도에 대한 데이타를 수득하고, 사회 인구통계학 특성을 기록하기 위해 인터뷰했다. 표 6에 제시된 바와 같이, 환자들은 니코틴 사용 기간 및 의존성, 사회적 상태 등에 부합했다. 파르게스트룀 평가는 모든 참여자들이 심각한 흡연자임을 나타냈다(표 7).
결과
1일 흡연: 통계학적 분석(ANOVA)은 매주 흡연한 담배 비율에 대한 약리학적 처리의 전체 현저한 효과를 나타냈다(표 8). 피오글리타존으로 치료한 모든 4명의 환자들은 치료를 완수했다. 대상 중의 1명은 완전한 금단에 도달했고, 다른 2명의 대상은 금단에 거의 도달했으며(흡연의 97% 억제), 1명은 흡연의 현저한 감소(75%)를 나타냈다. 바레니클린을 제공한 3명의 참여자들은 또한 왕성한 전체 흡연 감소(95%)를 나타냈고, 그들 중의 1명은 완전한 금단에 도달했다. 부프로피온으로 치료한 환자 중의 1명은 치료 4주 후에 포기하였다. 그의 포기 전에, 당해 환자에서 흡연 억제는 보통이었다(20%). 다른 2명의 부포르피온 처리된 환자는 치료 프로그램을 완수했고, 약물 투여 10주 후, 흡연은 약 40% 감소되었다. post hoc 시험은 부프로피온과 비교하여 피오글리타존 및 바레니클린 사이에 유의차(p<0.05)를 나타냈고, 피오글리타존과 바레니클린 사이에는 유의차가 확인되지 않았다. 이와 함께, 이들 데이타는 피오글리타존과 바레니클린이 흡연 저하에 비교가능한 효능을 갖지만 부프로피온은 훨씬 덜 효과적임을 시사한다.
생화학적 마커: 혈액 시험은 개시 시점에 모든 10명의 참여자들이 비교가능한 혈장 ACTH 및 코르티졸 수준을 가졌고, 이는 정상 범위 내에 존재함을 나타냈다. 처리는 호르몬 수준에 영향을 미치지 않았고, 이는 연구하의 어떠한 약물도 스트레스 불안 활성에 효과를 갖지 않음을 시사한다(표 9).
불안: 편차 분석은 현저하지 않은 처리 효과를 나타냈지만([F(2,6)= 0.68 NS]) 현저한 시간 효과([F(5,10)= 15.66 P<0.01])를 나타냈고, 이는 처리 주들에 걸쳐 불안 스코어의 점진적 감소를 반영한다. STAI 스코어(도 25A)는 피오글리타존 및 바레니클린으로 처리한 환자에서 유의적으로 감소되었지만, 부프로피온으로 처리한 환자에서는 그렇지 않았다.
우울: MADRS 질문자 스코어는 낮았고, 약물 처리에 현저히 영향을 받지 않았다([F(2,6)= 3.11 NS]). MADRS 스코어는 10주 관찰 전체에 걸쳐 동일한 수준으로 유지되었다(도 25B).
갈망: 결과는 갈망 증상 가시 척도로 측정한 갈망 스코어의 점차적 감소를 나타냈다. 아노바는 어떠한 현저한 처리 효과를 나타내지 않았고([F(2,6)= 2.33 NS]), 현저한 시간 효과([F(5,10)= 72.37 P<0.001]) 및 현저한 처리 ×시간 상호작용([F(5,30)= 30.63 P<0.001])이 관찰되었다. 도 25C에 제시된 바와 같이, 갈망은 처리에 걸쳐 점진적으로 감소되었다. 최고 감소는 바레니클린 및 피오글리타존 처리된 그룹에서 관찰되었다. 부프로피온은 덜 효과적이었다.
Figure pat00007
Figure pat00008
Figure pat00009
Figure pat00010
본원에 기재된 연구는 피오글리타존이 약리학적 스트레스 인자, 요힘빈의 투여에 의해 유도된 니코틴 소비 및 니코틴 갈망의 회복을 현저히 감소시킴을 나타냈다. 중요하게는, 개념 입증 임상적 연구 결과는 피오글리타존의 이러한 효과를 확인했다. 피오글리타존을 제공한 4명의 심한 흡연자 중에서, 3명은 처리 2개월 후에 거의 완전한 금단에 도달했다. 4번째 환자는 75% 감소를 나타냈다. 정신적 시험은 처리된 어떤 환자도 공존 불안 또는 우울을 갖지 않음을 나타냈다. 처리 동안, 흡연의 현저한 감소에도 불구하고, 재발 불안 또는 우울은 관찰되지 않았다. 피오글리타존의 보다 높은 효능이 부프로피온과 비교하여 관찰되었으며, 비교가능한 효능 프로파일은 바레니클린으로 관찰되었다.
< 실시예 30> 모르핀 유도된 진통 내성에 대한 피오글리타존의 효과
모르핀 유도된 진통에 대한 내성을 유도하기 위해, 일정 용량의 모르핀의 1일 2회 주사를 앞에 기재한 마우스에게 투여했다(Contet et al. 2008; Mamiya et al., 2001). 49마리 수컷 CD 마우스(Charles River, Calco, Italy, 실험 개시 시점의 중량 28 내지 30g)를 사용했다. 모든 동물은 처리 개시 및 행태 시험 전에 3일 동안 관리했다. 시험 대상은 인공 12:12시간 일광/차광 사이클(9:00 a.m.에 일광), 일정한 온도(20-22℃) 및 습도(45-55%)로 룸에서 통상의 케이지에 수용했다. 실험 동안, 동물은 수돗물 및 음식 펠렛에 대한 자유로운 접근을 제공했다(4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy). 실험은 일광/차광 사이클의 차광 단계 동안 수행했다. 모든 공정은 실험 동물의 관리 및 사용에 대한 유럽 연합 지역 평의회 지침에 따라 수행했다.
마우스를 6개 그룹으로 나눴다. 그룹 1(n=8)은 약물 비히클(veh/veh)를 제공했다. 그룹 2(n=9)는 피오글리타존 비히클 + 30 mg/kg 모르핀을 제공했다. 그룹 3(n=8) 및 그룹 4(n=8)는 10 또는 30 mg/kg의 피오글리타존, 이어서 모르핀 비히클을 제공했다. 그룹 5(n=8) 및 그룹 6(n=7)은 10 또는 30 mg/kg의 피오글리타존, 이어서 모르핀을 제공했다. 동물들은 1일 2회 처리했다(오전 9:00 및 10:00 및 오후 9:00 및 10:00).
모르핀 하이드로클로라이드는 살라르(Salars)(Milano, Italy)에서 구입했다. 모르핀(30 mg/kg)을 NaCl 9%에 용해시키고, 마우스당 0.2 ml의 용적 중의 지시된 용량으로 1일 2회 복강내(IP) 주사했다. 피오글리타존은 상업적 공급원(pharmacy)로부터 구입했다. 이는 증류수에 용해시키고, 마우스당 0.6 ml의 용적 중의 10 mg/kg 및 30 mg/kg의 용량으로 경구 투여했다.
2개의 상이한 시험을 사용하여 진통 반응을 모니터링했다. 꼬리 반응 시험은 모르핀의 아침 주사 45분 후에 수행하고, 꼬리 침지 시험은 모르핀의 저녁 주사 45분 후에 수행했다. 이들 시험은 척추 매개된 반사 반응을 수반하고 동일한 동물에 대해 수회 반복할 수 있기 때문에 선택되었다(Le Bars et al., 2001).
꼬리 반응 시험의 경우, 각 마우스를 연질 티슈 포켓에 온화하게 구속하고, 꼬리(첨단으로부터 1 cm)를 뜨거운 광 빔에 노출시켰다. 꼬리 반응의 잠복기를 6초 컷-오프 시간으로 측정했다. 꼬리 침지 시험의 경우, 각 마우스를 연질 티슈 포켓에 구속하고, 꼬리의 말단 절반을 52℃로 설정된 수욕 내로 침지시켰다. 온수로부터 꼬리의 이동 잠복기를 10초 컷-오프 시간으로 측정했다.
꼬리 반응 시험에서, 전체 ANOVA는 현저한 처리 효과를 나타냈다( [F (5,43)= 44,37: p <0.0001). 도 26(상부 패널)에 제시된 바와 같이, 뉴만-케울스 시험은 모르핀이 1일, 3일 및 5일에서 꼬리 반응에 대한 시간을 현저히 증가시켰음을 나타냈다(p<0.01). 모르핀의 진통 효과는 점차 감소하였고, 시험 7일 및 9일에서 대조군과의 유의적 차이가 발견되지 않았다. 대조적으로, 모르핀 + 피오글리타존으로 처리한 마우스에서, 처리된 랫트와 대조군 사이의 차이는 전체 실험 기간 동안 유의적으로 유지되었다. 이는 모르핀 내성의 발달이 조합에 의해 실질적으로 감소되었음을 시사한다. 피오글리타존 단독으로 처리된 마우스에서의 진통 반응은 대조군과 차이가 없었다.
꼬리 침지 시험에서, 전체 ANOVA는 현저한 처리 효과를 나타냈다 [F (5.43) = 87,89: p <0.0001). 도 26(하부 패널)에 제시된 바와 같이, 뉴만-케울스 시험은 모르핀이 1일, 3일, 5일 및 7일에서 꼬리 반응에 대한 시간을 현저히 증가시켰음을 나타냈다(p<0.01). 모르핀의 진통 효과는 점차 감소하였고, 시험 9일에서 이는 미세하게 현저했다. 모르핀과 피오글리타존의 배합은 시간 경과에 따라 붕괴되지 않고 약물 자체-처리의 전체 기간 동안 매우 현저한 상태로 유지되는 매우 강력한 진통 효과를 유도했다. 또한, 이들 데이타는 모르핀 내성의 발달이 당해 조합에 의해 실질적으로 감소함을 시사한다.
< 실시예 31> 헤로인 자체 처리에 대한 피오글리타존의 효과
헤로인 취득에 대한 피오글리타존의 효과를 시험하기 위해, 20마리의 수컷 위스타(Wistar) 랫트(Charles River, Calco, Italy)를 사용했다. 실험 초기에 동물의 체중은 250 내지 280g의 범위였다. 랫트를 실험 시작 전에 1주일 동안 하루에 한번 5분 동안 처리하고, 실험 대상을 인위적인 12:12h 명/암 주기(오전 9시에 소등), 일정한 온도(20-22℃) 및 습도(45-55%)를 갖는 방에서 통상의 케이지에 수용했다. 실험 동안, 동물을 수돗물 및 음식물 펠렛(4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy)에 자유롭게 접근하도록 했다. 실험을 명/암 주기의 어둠 단계 동안 수행했다. 모든 과정은 실험실 동물의 관리 및 사용에 대한 유럽 공동체 위원회의 지침(the European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animals)을 준수하여 수행했다.
랫트를 두 그룹으로 나눴다. 제1 그룹(n= 10)은 1일 2회 처리했다(12시간 및 헤로인 오퍼런트 기간 전 1시간). 제2 그룹(n= 10)은 피오글리타존 비히클을 투여했다. 헤로인 자체 처리 기간은 오전 9:00 내지 11:00에 발생했다. 기간은 강화의 FR1 스케쥴하에 2시간 헤로인 자체 처리로 이루어지고, 여기서 각 레버 압착은 0.1ml 유액의 주입물을 전달했다. 헤로인 과잉 투여를 피하기 위해, 레버 활성화 직후, 활성 레버 위 큐 광을 20초 동안 지속시키고, 이 시간 동안 레버 압착은 펌프를 활성화시키지 않았다(TO= 20초).
헤로인 하이드로클로라이드는 살라스(Salars; 이탈리아 밀라노 소재)로부터 구입했다. 헤로인을 주입 및 소정의 정맥내(IV)를 위해 10㎍/0.1ml의 농도에서 9% NaCl에 용해시켰다. 피로글리타존은 통상의 공급원(파마시(pharmacy))으로부터 구입했다. 이를 증류수에 용해시키고, 마우스당 0.6ml의 부피로 10 내지 30mg/kg의 용량으로 경구 투여했다.
동물들을 틸에타민 클로리드레이트(58.17mg/ml) 및 졸아제팜 클로리데이트(57.5mg/ml)를 함유하는 용액 100 내지 150㎕를 근육내 주입하여 마취시켰다.
IV 수술을 위해, 절개하여 오른쪽 경정맥 및 스컬을 노출시키고, 규소 튜빙으로부터 제조된 카테터(I.D.= 0.020in, O.D.= 0.037in)를 이러한 두 점 사이에 피하 배치했다. 정맥안으로 주입된 후, 카테터의 근위의 말단이 외과의 실크(surgical silk)와 정맥 밑에 있는 근육에 앤커드(anchored)되었다.
카테터의 원위 말단을 90° 각도로 굽은 스테인레스 강 캐뉼라에 부착시켰다. 캐뉼라를 동물의 스컬 위의 치과 시멘트로 제조된 지지체에 삽입하고, 나사로 고정시키고, 플라스틱 마개로 덮었다. 수술 후 1주일 동안, 랫트를 매일 0.2ml의 항생제 나트륨 세포탁심(262mg/ml)으로 처리했다. 모든 실험 기간 동안, 카테터를 매일 0.2 내지 0.3ml의 헤파린화 식염수 용액으로 풀러슁했다.
체중을 매일 모니터하고, 카테터 개방성을 0.2 내지 0.3ml의 티오펜탈 나트륨(250mg/ml) 용액의 주입으로 약 3일마다 확인했다. 카테터의 개방성은 반사의 즉각 손실이 있을 경우 가정되었다. 자체 처리 실험은 수술 1주일 후에 시작했다.
자체 처리 위치는 소리 감쇄 환기 환경 큐비클로 둘러싸인 오퍼런트 컨디셔닝 챔버(Med Associate Inc.) 로 구성되었다. 각 챔버에는 채버의 전방 패널에 위치된 두 개의 취소가능한 레버가 장착되었다. 헤로인을 기간 시작 전에 카테어에 연결된 플라스틱 튜브로 전달했다. 주입 펌프를 오른쪽 또는 활성 레버에서의 반응에 의해 활성화시키고, 그 동안 왼쪽 또는 불활성 레버 상의 반응을 기록했지만, 어떠한 계획된 결과도 생성되지 않았다. 펌프의 활성화는 0.1ml 유체의 전달을 유도했다. IBM 호환성 컴퓨터는 유체의 전달 및 거동 데이타의 기록을 조절했다.
피오글리타존 비히클 처리 그룹에서, 헤로인 자체 처리를 며칠 동안 점차적으로 증가시켰다. 반대로, 피오글리타존으로 사전처리된 랫트에서는 코카인에 대한 오퍼런트 반응은 매우 낮게 유지되었다. 이 효과는 아노바[F(1,18) = 18.714: p <0.001)에 의해 입증되는 바와 같이 상당한 전반적 차이로 반영되었다. 도 27에 도시된 바와 같이, 통계학적 분석은 피오글리타존이 헤로인 자체 처리의 취득을 상당히 감소시킨다는 것을 나타냈다. 이후 비교는 3일 내지 8일 동안 대조군과 피오글리타존 처리된 랫트 사이의 상당한 차이를 확인했다. 불활성 대조 레버는 약물 처리[F(1,18)=3.579; p >0.05)]에 의해 영향을 받지 않았다.
아편 약물은 통증 치료용으로 사용되는 주요 약물학적 섭생이다. 그러나 남용 및 중독은 이들 화합물의 만성 사용으로부터의 강력한 부작용임을 인지하는 것이 중요하다. 실시예 30 및 31은 PPARγ 작용제인 피오글리타존이 모르핀 내성의 전개를 감소시키고, 오피오이드 중독의 취득(예: 헤로인 자체 처리)을 예방한다는 것을 입증한다. 이러한 발견에 기초하여, 오피오이드 제제의 만성 사용 동안, 피오글리타존과의 배합이 단계적으로 확대되는 모르핀(또는 임의의 기타 아편 작용제) 투여량의 위험을 감소시키고, 아편 중독의 전개를 예방할 것이다.
PPARγ작용제는 또한 내인성 소염성을 포함하고 신경병증성 통증을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 모르핀 내성 및 중독을 감소시키는 것 이외에, 이들은 또한 오피오이드의 진통제 프로파일을 확장할 수 있다.
최종적으로, 동일 제형 중에 두 활성 성분을 배합하여 아편제의 부적합한 사용 가능성을 억제해야 한다. 이러한 경우에 전환 위험이 제한되는데, 이는 현재 데이타에 의해 제시된 바와 같이, 오이오이드 작용제가 PPARγ작용제와 배합될 경우, 이들의 중독 가능성을 손실하기 때문이다.
< 실시예 32> 음식물 획득시 피오글리타존의 효과
음식물 펠렛 획득시 피오글리타존의 효과를 시험하기 위해, 3개 그룹의 위스타(Wistar) 랫트를 사용했다. 제1의 두 그룹(n= 8/그룹)을 각각 10mg 및 30mg에서 피오글리타존으로 1일 2회(12시간 및 1시간 음식물 오퍼런트 기간 전) 처리했다. 제3 그룹(n=8)은 약물 비히클을 투여했다. 음식물 자체 처리 기간은 오전 9:00 내지 오전 10:00에 일어났다. 피오글리타존 처리를 전체 획득 기간(14일) 동안 계속했다. 음식물 펠렛 자체 처리에 대한 랫트의 동기 부여를 증가시키기 위해, 랫트는 음식물 제한하여 이들의 정상 체중의 80%에서 유지시켰다. 기간은 강화의 FR1 스케쥴하에 30분 음식물 자체 처리로 이루어지고, 여기서 각 레버 압착은 45mg의 음식물 펠렛을 전달했다. 레버 활성화 직후, 활성 레버 위의 큐 광을 10초 동안 켜고, 그 시간 동안 레터 압착은 공급기를 활성화시키지 않았다(TO= 10초).
결과는 처리에 대한 효과를 전혀 나타내지 않았다[F(2,21) = 0,748: NS]. 도 28에 도시된 바와 같이, 모든 랫트 그룹은 음식물에 대한 오퍼런트 반응을 신속하게 획득하고, 피오글리타존 및 비히클 처리된 랫트 사이에 어떤 유의차도 관찰되지 않았다. 불활성 대조 레버도 또한 약물 처리에 의해 영향을 받지 않았다[F(2,21)=0,793; p >0.05)] (데이터는 도시화하지 않음).
<실시예 33> 음식물 자체 처리에 대한 피오글리타존의 효과
음식물 자가 투여에 대한 피오글리타존의 효과를 시험하기 위해, 위스타(Wistar) 랫트(n= 24)를 사용했다. 랫트를 하루에 30분 동안 강화의 고정 비율 FR1(TO 10초) 스케쥴하에 음식물 펠렛을 자체 처리하도록 훈련시켰다. 각 레버 압착은 45mg의 음식물 펠렛을 전달했다. TO 동안, 레버 압착을 기록했지만, 음식물 전달로 강화되지 않았다. 랫트를 수일 동안 강화의 안정한 기준선이 확립될 때까지 수일 동안 음식물을 자체 처리하도록 훈련시켰다. 이 시점에서, 연속 4일 동안(사전처리), 이들을 비히클 주입에 적용하여 이들을 약물 투여 과정에 길들였다. 이 시점에서, 약물 피오글리타존 처리(10 및 30mg/kg/ml)를 시작했다. 제3 그룹 랫트는 약물 비히클을 투여하고, 대조군으로 작용했다. 약물 처리를 연속 4일 동안 매일 하루에 2번 수행했다. 두 활성 및 비활성 레버에서 활성 오퍼런트 반응수를 기록했다.
결과는, 모든 랫트 그룹에서 제1 사전처리날에, 음식물 섭취는 잔여 시험 동안 기록된 것보다 낮았는데, 이는 동물이 아직 주입 과정에 익숙하지 않았음을 보여줬다. 약물 처리는 모든 랫트가 투여 과정에 훈련되었을 때 시작하고, 결과의 통계학적 평가는 어떤 처리 효과도 입증하지 않았다[F (2, 21) = 0,87: NS]. 도 29에 도시된 바와 같이, 모든 랫트는 음식물에 대한 높은 비율의 오퍼펀트 반응을 나타내고, 피오글리타존 및 비히클 처리된 랫트 사이에 어떤 차이도 관찰되지 않았다. 불활성 대조 레버도 또한 약물 처리에 의해 영향을 받지 않았다(F(2,21)=0,89; NS; 데이타는 도시되지 않음).
위에서 기술한 다양한 실시양태들은 추가의 실시양태와 결합되어 제공될 수 있다. 이 명세서에서 언급 및/또는 출원 데이터 쉬트에 나열된, 모든 미국특허, 미국특허 공개 출원, 미국특허 출원, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비-특허 문헌들은 이들의 전체 내용이 참고로 본 명세서에 편입된다. 다양한 특허, 출원 및 공개들의 개념을 적용시키기 위해 필요하다면, 실시양태들의 양태들을 변형시켜 더욱 추가의 실시양태를 제공할 수 있다.
이들 및 다른 변화들은 상기-상세 기술내용에 비추어 실시양태들에 대해 이루어질 수 있다. 일반적으로, 다음 청구범위들에서, 사용된 용어들은 청구항들을 상세한 설명 및 청구항에서 개시된 구체적인 실시 양태로 제한시키는 것으로 해석되어서는 안되고, 그러한 청구항들에 부여된 것과 동등한 전체 범주에 따른 가능한 모든 실시양태를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 따라서, 청구범위들은 개시된 바에 의해 제한되지 않는다.
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Claims (28)

  1. 중독 치료제 및 유효량의 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ 작용제)를 이를 필요로 하는 대상에게 제공함을 포함하는, 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는 방법으로써, 여기서, 유효량의 PPARγ 작용제는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양인 것인 방법.
  2. 제1항에 있어서, 대상에게 추가의 치료제를 제공하는 것을 추가로 포함하고,각각의 PPARγ 작용제 및 추가의 치료제는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것을 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 관여하는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 중독 치료제가 오피오이드 작용제인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 데스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디아모르핀, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프티지놀, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물인 방법.
  5. 제3항에 있어서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(TZD)인 방법.
  6. 제5항에 있어서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 및 다르글리다존으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  7. 제6항에 있어서, TZD는 피오글리타존인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 중독 치료제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈인 방법.
  9. 유효량의 중독 치료제 및 유효량의 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ 작용제)를 포함하는 약제학적 조성물로써, 여기서, 유효량의 PPARγ 작용제는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 중독 치료제는 오피오이드 작용제인 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 데스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디아모르핀, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프티지놀, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물인 약제학적 조성물.
  12. 제10항에 있어서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(TZD)인 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 및 다르글리다존으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, TZD는 피오글리타존인 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 중독 치료제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈인 약제학적 조성물.
  16. 유효량의 중독 치료제와 유효량의 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ 작용제)를 포함하는, 약제학적 조성물의 단위 투약 형태로써, 여기서, 유효량의 PPARγ 작용제는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양인 단위 투약 형태.
  17. 제16항에 있어서, 중독 치료제는 오피오이드 작용제인 단위 투약 형태.
  18. 제17항에 있어서, 오피오이드 작용제는 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 아포모르핀, 벤질모르핀, 베타-하이드록시 3-메틸펜타닐, 벤지트라미드, 부프레노르핀, 부토르파놀, 카르펜타닐, 클로니타젠, 코데인, 데소모르핀, 데스트로프로폭시펜, 덱스트로모라미드, 데조신, 디아세틸모르핀(헤로인), 디아모르핀, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로에토르핀, 디하이드로모르핀, 디메녹사돌, 디메페타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸부티레이트, 디피파논, 에프타조신, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸모르핀, 에토니타젠, 에토르핀, 펜타닐, 하이드로코돈, 하이드로모르핀, 하이드록시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, LMM, 레보르파놀, 레보페나실모르판, 로펜타닐, 메페리딘, 메프티지놀, 메타폰, 메타조신, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 메토폰, 모르핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코모르핀, 노르레보르파놀, 노르메타돈, 노르모르핀, 노르피파논, 노스카핀, 오피움, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파파베린, 펜타조신, 페나독손, 페노모르판, 페노페리딘, 피미노딘, 피리트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 테베인, 틸딘 또는 트라마돌 또는 이들의 임의의 배합물인 단위 투약 형태.
  19. 제17항에 있어서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(TZD)인 단위 투약 형태.
  20. 제19항에 있어서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 및 다르글리다존으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 단위 투약 형태.
  21. 제20항에 있어서, TZD는 피오글리타존인 단위 투약 형태.
  22. 제21항에 있어서, 중독 치료제는 옥시코돈 또는 하이드로코돈인 단위 투약 형태.
  23. 대상이 니코틴 중독을 갖거나 니코틴 중독 발달 위험이 있는지를 측정하는 단계,
    니코틴 사용을 감소시키거나 재발 니코틴 사용을 예방하는데 효과적인 유효량의 퍼옥시좀 증식체-활성화 수용체 감마(PPARγ 작용제)를 대상에게 제공하는 단계를 포함하는,
    니코틴 사용을 감소시키거나 재발 니코틴 사용을 예방하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, PPARγ 작용제는 티아졸리딘다이온(TZD)인 방법.
  25. 제24항에 있어서, TZD는 피오글리타존, 로지글리타존, 시글리타존, 트로글리타존, 엔글리타존, 리보글리타존 또는 다르글리다존으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 제25항에 있어서, TZD는 피오글리타존인 방법.
  27. 중독 치료제 및 유효량의 티아졸리딘다이온(TZD)를 이를 필요로 하는 대상에게 제공함을 포함하는,
    중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는 방법으로써, 여기서, 유효량의 TZD는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양인 방법.
  28. 유효량의 중독 치료제 및 유효량의 티아졸리딘다이온(TZD)을 포함하는, 약제학적 조성물의 단위 투약 형태로써, 여기서, 유효량의 TZD는 중독 치료제에 대상이 중독되는 것으로부터 예방하거나 대상이 중독될 가능성을 감소시키는데 효과적인 양인 단위 투약 형태.
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