JP6163289B2 - 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 - Google Patents
嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6163289B2 JP6163289B2 JP2011554216A JP2011554216A JP6163289B2 JP 6163289 B2 JP6163289 B2 JP 6163289B2 JP 2011554216 A JP2011554216 A JP 2011554216A JP 2011554216 A JP2011554216 A JP 2011554216A JP 6163289 B2 JP6163289 B2 JP 6163289B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- pioglitazone
- addictive
- pparγ
- alcohol
- agonist
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
本出願は、2009年3月11日出願の米国仮特許出願第61/159,377号; および2009年4月8日出願の米国仮特許出願第61/167,824号についての35 U.S.C. §119(e)に基づく利益を主張する。前記(2つの)仮出願は参照によりその全体がここに組み入れられる。
技術分野
本発明は、概して、PPARγアゴニストを、単独で、または他の治療物質と組み合わせて使用する嗜癖の治療または予防に関する。
世界保健機構(WHO)は、悪影響を理解かつ経験しているにもかかわらず、物質を繰り返し使用することとして、物質嗜癖を定義する。物質嗜癖は、慢性の再発性疾患であり、薬物使用に対する抑制の喪失、強迫性薬物探索および物質への渇望、負の影響にもかかわらず持続する使用、および物質に対する身体的および/または精神的依存を特徴とする。物質嗜癖は、典型的に、耐性(tolerance)、離脱、強迫性薬物摂取行動、薬物探索行動、および再発の経過をたどる。物質乱用および嗜癖は公衆衛生上の問題であり、凶悪犯罪および感染症の伝播に主要な役割を果たすことによって常用者および社会の両者に対して重大な社会的および経済的影響を与える。習慣性物質には、アルコール、カフェイン、ニコチン、大麻(マリファナ)および大麻誘導体、オピエートおよび他のモルヒネ様オピオイドアゴニスト、例えばヘロイン、フェンシクリジンおよびフェンシクリジン様化合物、鎮静性イプノティック(ipnotics)、例えばベンゾジアゼピンおよびバルビツレート(barbiturates)および精神刺激薬、例えばコカイン、アンフェタミンおよびアンフェタミン関連薬物、例えばデキストロアンフェタミンおよびメチルアンフェタミンが含まれる。
本発明は、概して、嗜癖および、習慣的使用または行動への再発の治療および予防のための、単独の、または1種以上の追加の治療物質と組み合わせたPPARγアゴニストの使用に関する。したがって、本発明は、嗜癖の治療および予防、および習慣性物質の再発使用または習慣性もしくは強迫性行動の再発実施の治療および予防に有用な方法および関連組成物、単位剤形、およびキットを提供する。
本発明は、主に、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストが習慣性物質または行動についての嗜癖および再発使用の治療および予防に有用であるという本明細書中に記載の知見に基づく。したがって、本発明は、嗜癖および再発使用の治療および予防のための方法および関連組成物、製剤、単位剤形およびキットであって、1種以上のPPARγアゴニストを、単独で、または1種以上の追加の治療物質と組み合わせて含み、該PPARγアゴニストおよび該追加の治療物質(群)のそれぞれが嗜癖の有効な治療または予防に寄与する、方法および関連組成物、製剤、単位剤形およびキットを提供する。
したがって、本発明は、嗜癖の治療または予防方法であって、嗜癖を有するかまたは嗜癖を発症するリスクがある被験体に1種以上のPPARγアゴニストを投与するステップを含む方法を含む。種々の実施形態では、被験体は、非限定的に本明細書中に記載の任意の習慣性物質および行動を含む、習慣性物質または行動に嗜癖している。被験体は物質または行動に身体的または生理的に依存しているか; 被験体は精神的に依存しているか; または被験体は身体的かつ精神的に依存していてよい。被験体は1種または2種以上の習慣性物質または行動に嗜癖していてよい。
嗜癖という用語は、個体の健康、精神状態または社会生活に対する有害な影響にもかかわらず、個体による、なんらかの特定の活動にたずさわることへの、再発性の強迫を説明するために使用される。この用語は薬物嗜癖のための用語であることが多いが、他の強迫、例えば問題のある賭博、および強迫性過食に適用されることもある。嗜癖の原因として提唱されている要因には、遺伝的、生物学的/薬理学的および社会的要因が含まれる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(PPAR)は核ホルモン受容体スーパーファミリーのリガンド活性化転写因子である。現在、3種の別のPPARアイソフォーム、すなわちPPARα、PPARβ/δおよびPPARγが同定されている(Breidert et al., 2002; Feinstain et al. 2003)。PPARα受容体アイソフォームは肝臓および腎臓で高度に発現され、脂肪酸異化を調節する; PPARβ/δは遍在的に発現され、種々の細胞プロセスの調節に関与し、該細胞プロセスには、脂肪細胞、ケラチノサイトおよびオリゴデンドロサイト分化が含まれる。最後に、PPARγ受容体は脂肪組織およびマクロファージで主に発現され、脂肪組織およびマクロファージで、それらは、脂肪細胞分化、糖および脂質恒常性の調節および炎症反応のコントロールに関与する(Heneka et al. 1999; Landreth and Heneka 2001; Harris and Phipps 2002)。
本明細書中の実施例で実証されるように、PPARγアゴニストを1種以上の追加の治療物質と組み合わせて効果的に使用して嗜癖を治療または予防することができ、該嗜癖には、1種以上の下記習慣性物質および強迫性または習慣性行動に対する嗜癖が含まれる。したがって、本発明は、嗜癖の治療または予防方法であって、習慣性物質に嗜癖しているかまたはまたは嗜癖するようになるリスクがある被験体に、1種以上のPPARγアゴニスト(群)および1種以上の追加の治療物質(群)を投与するステップを含み、該PPARγアゴニスト(群)および該追加の治療物質(群)のそれぞれが嗜癖の有効な治療または予防に寄与する、方法を含む。一実施形態では、1種のPPARγアゴニストおよび1種の追加の治療物質を被験体に与えるかまたは投与する。別の実施形態では、被験体は2種以上の習慣性物質に嗜癖している。下記実施例によって実証されるように、PPARγアゴニストおよび別の治療物質の組み合わせは習慣性物質の嗜癖または再発使用の治療または予防において有益な相加的または相乗的効力を有する。いくつかの実施形態では、追加の物質は別の抗嗜癖物質である。
オピオイドアンタゴニストは1種以上のオピオイド受容体に作用する。少なくとも3つのタイプのオピオイド受容体、ミュー、カッパ、およびデルタオピオイド受容体が報告されており、オピオイドアンタゴニストは概してオピオイド受容体に対するその効果によって分類される。オピオイドアンタゴニストは、中枢受容体、末梢受容体または両者と拮抗することができる。ナロキソンおよびナルトレキソンは、一般に使用されるオピオイドアンタゴニスト薬物であり、それらはアゴニストより高親和性でオピオイド受容体に結合するが、受容体を活性化しない競合者である。これは、受容体を効果的にブロックし、身体がオピエートおよびエンドルフィンに応答することを妨げる。
抗うつ薬(antidepressents)はうつ病の治療に使用される薬物である。うつ病に関与すると考えられる3種の神経伝達物質は、セロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリンである。特定のタイプの抗うつ薬は、それらの再吸収をブロックすることによって、脳において1種以上のこれらの神経伝達物質のレベルを増加させる。
抗てんかん薬(AED)とも称される抗痙攣薬は、てんかん発作および双極性障害の出現の予防に使用される多様な薬物群である。AEDは、てんかん発作を開始させ、かつ/または脳内のてんかん発作の拡散を妨げるニューロンの急速かつ過剰の興奮(firing)を抑制し、起こりうる興奮毒性作用に対する保護を提供する。該興奮毒性作用は脳損傷を導く。多数の抗痙攣薬は、ナトリウムチャネル、カルシウムチャネル、AMPA受容体、またはNMDA受容体をブロックする。
制吐薬は嘔吐および吐き気に対して有効な薬物である。制吐薬は、典型的に、動揺病(motion sickness)ならびにオピオイド鎮痛薬、一般麻酔薬、および化学療法の副作用を治療するために使用される。
カンナビノイド受容体はGタンパク質共役受容体スーパーファミリーの1クラスである。そのリガンドはカンナビノイドとして知られている。現在、2種のサブタイプ、CB1およびCB2が知られている。CB1は主に脳で発現されるが、肺、肝臓、および腎臓でも発現され、CB2は主に免疫系および造血細胞で発現される。また、内皮細胞およびCNSで発現される非CB1かつ非CB2の新規カンナビノイド受容体が存在すると考えられている。カンナビノイド受容体アンタゴニストはCB1またはCB2受容体のいずれかに選択的であってよい。本発明はCB1およびCB2受容体アンタゴニストのいずれかまたは両者の使用を想定する。
再発使用、または再開、とは、習慣性物質の使用または習慣性行動の実施の禁断期間、またはその制限または減少の期間後の、アルコールまたは別の習慣性物質の使用または習慣性行動の実施への回帰プロセスを表す。特定の状況では、習慣性物質の再発使用とは、習慣性物質からの身体的離脱を経験している被験体による習慣性物質の使用への回帰を表す。典型的に、被験体は、習慣性物質の無使用の期間または使用制限もしくは使用減少の期間中に習慣性物質からの身体的離脱を経験している。一実施形態では、以前に、習慣性物質の使用を減少させるかまたは排除するための有効量の抗嗜癖物質での治療計画を経験しているが、有効量の抗嗜癖物質をもはや使用していない被験体において再発使用が生じる。抗嗜癖物質には、嗜癖または離脱症状の治療または予防に使用される任意のおよびすべての物質が含まれる。
離脱/禁断症候群としても知られる離脱とは、身体依存を生じさせる薬物または習慣性物質を長期間、定期的に使用した後、急に中断するかまたは用量を減少させた場合に現れる特徴的徴候および症状を表す。離脱症状は個体間でかなり変動しうるが、いくつかの共通点がある。離脱と関連する脳機能障害は、抑うつ、不安および渇望を特徴とすることが多く、極端な場合には、重大な損害にもかかわらず個体が薬物を継続する−嗜癖の定義−ように、または自殺さえするように駆り立てる手助けをしうる。
本発明は、1種以上の追加の治療物質、例えばオピオイドアンタゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐薬、およびCB1受容体アンタゴニストと組み合わされた、PPARγアゴニスト、例えばピオグリタゾンなどのTZDの組み合わせを使用する有効性を立証した。ゆえに、本発明は、1種以上のPPARγアゴニストおよび1種以上の追加の治療物質、例えばオピオイドアンタゴニスト、混合オピオイドアンタゴニスト/部分アゴニスト、抗うつ薬、抗てんかん薬、制吐薬、CRF1受容体アンタゴニストおよびCB1受容体アンタゴニストを含む組成物をさらに含む。
自発的エタノール摂取に対する急性ピオグリタゾン投与の効果
まず、10% (w/v)アルコールを飲用するようにラットを1日24時間訓練する(水とエタノール間の自由選択)ことによって、自発的エタノール摂取に対する急性ピオグリタゾン投与の効果を実証した。エタノール摂取の安定なベースライン(6〜8 g/kg bw; 1日)を得た後、アルコールアクセスを暗期の開始時点で1日2時間に制限した。水および食物は自由に入手可能であった。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとナルトレキソンの急性投与の効果
この実験では、PPARγアゴニストがエタノール摂取に対するオピオイドアンタゴニストの阻害作用を増強できることを実証するために、アルコール消費に対するピオグリタゾンおよびナルトレキソンの共投与の効果を試験した。これらの研究で使用されたナルトレキソンの用量(0.25 mg/kg)は、以前に、同一実験条件下でmsPラットのエタノール摂取の減少にわずかに有効であることが示された(Ciccocioppo et al. 2007)。
自発的エタノール摂取に対する亜慢性ピオグリタゾン投与の効果
エタノール摂取についての安定なベースラインに達するまで、1日24時間、10% (v/v)アルコールを飲用するように訓練(水およびエタノール間の自由選択)されたラットを使用して、亜慢性ピオグリタゾン投与の効果を実証した。この時点で、被験者間計画を使用して、エタノール摂取に対するピオグリタゾン(0.0、10.0、または30.0 mg/kg)の効果に関してmsPラット(N=9/群)を試験した。該計画では、各群の動物に異なる用量の薬物を投与した。処置を開始する前に、3日間、ラットに胃管栄養投与法を仕込んだ。その期間中は、ラットにビヒクル(蒸留水)を投与した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとナルトレキソンの慢性投与の効果
PPARγアゴニストがさらに、反復処置後のエタノール摂取に対するオピオイドアンタゴニストの阻害作用を増強できるかどうかを評価するために、アルコール消費に対するピオグリタゾンおよびナルトレキソンの慢性共投与の効果を研究した。実施例2に記載の研究のように、msPラットのエタノール摂取の減少にわずかに有効であることが以前に示されているナルトレキソン用量(0.25 mg/kg)を使用した(Ciccocioppo et al. 2007)。被験者間計画にしたがって、実施例3に記載されるように4群のmsPラット(N=9/群)を調製した。具体的には、1日のエタノール消費の安定なベースラインに達したら、ナルトレキソンと組み合わされたピオグリタゾンの効果に関して、異なる群のmsPラットを試験した。7日間連続で、明/暗サイクルの暗期開始の12時間前および1時間前の時点でmsPラットにピオグリタゾン処置(0.0、10.0、または30.0 mg/kg)を施し、2回目のピオグリタゾン投与の2分後にナルトレキソン(0.0および0.25 mg/kg)を注射した。2、8および24時間の時点で、アルコール、水および食物摂取をモニターした。薬物処置期間の終了後にさらに3日間、液体および食物摂取をモニターした。
ヨヒンビン誘発性の、アルコール探索の再開に対する急性ピオグリタゾン投与の効果
ストレスおよび不安は、断酒中の元アルコール依存症者がアルコール使用を再開する主な要因である。脳ノルアドレナリン細胞発火(firing)(Aghajanian and VanderMaelen 1982)および放出(Abercrombie, Keller et al. 1988)を増加させ、かつ薬理学的ストレス要因として作用(Holmberg, Gershon et al. 1962; Le, Harding et al. 2000; Lee, Tiefenbacher et al. 2004)するα-2アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンは、ヒトのアルコール渇望を増加させ、かつラットにおいて消滅していたアルコール探索を再開させることが知られている。この薬理学的ストレス要因を利用して、アルコール自己投与を事前に訓練されたラットにおける薬物探索の再開に対するピオグリタゾンまたはナルトレキソンの効果を研究した。
合図誘発性のアルコール探索再開に対する急性ピオグリタゾン投与の効果
ストレスと同様に、環境条件要因は、断酒中の個体のアルコール渇望の誘発に大きな役割を果たすことが示されている。ここでは、十分に実証された、合図誘発性の再発の動物モデルを使用して、アルコール探索の条件付き再開に対するピオグリタゾンの効果を研究した。
Wistraラットのエタノール自己投与に対するシグリタゾン投与の効果
エタノール摂取に対するピオグリタゾンの効果を実証するためにこの研究を実施し、他のPPARγアゴニストにも拡張する。構造的に異なるTDZであるシグリタゾンの、エタノール自己投与に対する効果を決定した。さらに、ピオグリタゾンで観察された効果が他の実験的アルコール摂取モデルにまでおよぶことを検証するために、オペラント自己投与条件下で異種Wistarラットでこれらの研究を実施した。
自発的エタノール摂取に対する急性ロシグリタゾン投与の効果
別のTZDであるロシグリタゾンがエタノール摂取を減少させる能力を実証した。まず、1日24時間、10% (w/v)アルコールを飲用するようにmsPラットを訓練した(水とエタノールの間の自由選択)。安定なエタノール飲用ベースライン(6〜8 g/kg/日)に達したら、被験者間計画を使用してロシグリタゾン(0.0、7.5および15 mg/kg)の効果に関してラット(n= 28)を試験した。処置を開始する前に、3日間、ラットに胃管栄養投与法を仕込み、その期間は、ラットにビヒクル(蒸留水)を投与した。エタノールへのアクセスの12時間前および1時間前の時点でロシグリタゾンを2回投与した。暗期サイクルの開始時点で飲用実験を開始した。エタノールを入手可能にしてから2、8および24時間後の時点で、アルコール、水および食物摂取をモニターした。
ピオグリタゾン誘発性の、エタノール摂取の減少に対するPPARγアンタゴニストGW9662のIP投与の効果
この実験は、エタノール摂取に対するピオグリタゾンの効果がPPARγ受容体の活性化によって媒介されることを実証した。エタノール摂取の安定なベースラインを得た後、ピオグリタゾン誘発性の、エタノール摂取の減少に対するGW9662の効果に関してmsPラット(n=22)を試験した。エタノールへのアクセスの1時間前にOS投与される30 mg/kgのピオグリタゾンでラットを処置した。ピオグリタゾン投与の30分後にGW9662をIP投与し、さらに30分間待った後にラットにエタノールアクセスを与えた。処置の開始前に、3日間、胃管栄養法およびIP投与手順をラットに仕込んだ。被験者間計画で実験を行った(n = 22)。別の群のmsPラット(n=22)にGW9662のみを投与して、エタノール消費に対するPPARγ遮断の効果を実証した。暗期サイクルの開始時点で飲用実験を開始した。エタノールを入手可能してから2、8および24時間後の時点で、アルコール、水および食物摂取をモニターした。
ピオグリタゾン誘発性の、エタノール摂取の減少に対するPPARγアンタゴニストGW9662のICV投与の効果
この実験は、エタノール摂取に対するピオグリタゾンの効果が脳PPARγ受容体の活性化によって媒介されることを実証した。このために、msPラット(n=6)をGW9662 (5μg/ラット)でICV処置して脳PPARγ受容体を選択的にブロックし、一方、ピオグリタゾン(30 mg/kg)をOS投与した。被験者内カウンターバランスラテン方格法を使用して実験を導いた。該方法では各動物にすべての薬物用量を投与した。
ヨヒンビン誘発性の、アルコール探索の再開に対する急性ナルトレキソン投与の効果
ナルトレキソンが、ヨヒンビン誘発性の、アルコール使用の再開を減少させることができないことを実証した。10%エタノールの安定なベースラインを得た後、応答msPラット(n=10)を消去期間(14日間)に付した。該期間には、エタノール応答が次第に減少した。最後の消去セッションの後日、ラットを再開試験に付した。
合図誘発性の、アルコール探索の再開に対する急性ナルトレキソン投与の効果
ナルトレキソンが、合図誘発性の、アルコール探索の再開を減少させる能力を実証した。この実験では、FR-1強化スケジュールで1日30分のセッションにおいて10%エタノールまたは水をオペラントで自己投与するようにmsPラット(n=9)を訓練した。この場合、各応答について、0.1 mlの液体の送達がもたらされた。エタノールの入手可能性をオレンジ抽出物の匂いによって信号した。それは弁別刺激として働いた。さらに、エタノールの送達を生じさせる各レバー押しは、5秒間のハウスライトの照明(S+/CS+)と対にされた。水の場合、アニスの匂いおよび5秒間の白色雑音(S-/CS-)をそれぞれ弁別および接触合図として用いた。次いでラットを日ごとの消去セッションに付した。その期間はレバー押しが次第に減少した。
ヨヒンビン誘発性および合図誘発性の、アルコール探索の再開に対するピオグリタゾンおよびナルトレキソンの共投与の効果
アルコール探索の再開についての種々の誘発要因に対する、PPARγアゴニストであるピオグリタゾンとオピオイドアンタゴニストであるナルトレキソンの併用効果を決定した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとフルオキセチンの急性投与の効果
この実験では、アルコール消費に対するピオグリタゾンとフルオキセチンの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニスト、例えばTZD、および抗うつ薬、例えば選択的セロトニン取り込み阻害薬での共処置がエタノール摂取の阻害に関する相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のフルオキセチン(3.0 mg/kg, OS)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとミルタザピンの急性投与の効果
アルコール消費に対するピオグリタゾンとミルタザピンの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこの抗うつ薬での共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のミルタザピン(5.0 mg/kg, OS)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとトピラメートの急性投与の効果
この実験では、アルコール消費に対するピオグリタゾンとトピラメートの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこの抗てんかん薬での共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のトピラメート(30.0 mg/kg, OS)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとレベチラセタムの急性投与の効果
アルコール消費に対するピオグリタゾンとレベチラセタムの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこの抗てんかん薬での共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のレベチラセタム(100.0 mg/kg, OS)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとガバペンチンの急性投与の効果
アルコール消費に対するピオグリタゾンとガバペンチンの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこの抗てんかん薬での共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のガバペンチン(60.0 mg/kg, OS)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとオンダンセトロンの急性投与の効果
アルコール消費に対するピオグリタゾンとオンダンセトロンの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこのセロトニン-3 (5-HT3)受容体選択的アンタゴニストでの共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取を減少させなかった低用量のオンダンセトロン(1.0 mg/kg, IP)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
自発的エタノール摂取に対するピオグリタゾンとアンタラルミンの急性投与の効果
アルコール消費に対するピオグリタゾンとアンタラルミンの共投与の効果を研究して、PPARγアゴニストおよびこのコルチコトロピン放出因子CRF1受容体選択的アンタゴニストでの共処置がエタノール摂取の阻害に関して相乗効果を有することを実証した。このために、パイロット研究においてmsPラットのエタノール摂取をわずかに減少させた低用量のアンタラルミン(15.0 mg/kg, IP)を使用した。また、それ自体はアルコール摂取に有意には影響しないようにピオグリタゾン用量(10 mg/kg, OS)を選択した。
アルコール離脱に対するピオグリタゾン投与の効果
ラットにおいてアルコール離脱に対するピオグリタゾン投与の効果を決定した。雄性Wistarラットを6日間の間欠性アルコール中毒に付した。暗期中に、ラットに2.5〜3.0 g/kgの20%エタノールを4回経口投与した。暗期の開始時点で最初のエタノール用量を投与した。3時間間隔で他の3回の一日量を投与した。明/暗サイクルの明期中には、ラットに注射しなかった。標的血中アルコールレベルは250〜300 mg/dlであった。6日間のこの処置後にラットは自然発生的な離脱を経験し、それは概して最後のエタノール注射の8〜14時間後の間で現れる。離脱症状を評価する12時間および1時間前にピオグリタゾン(0.0、10および30 mg/kg)を2回投与した。離脱の行動徴候には: (1) 腹内側遠位屈曲応答(ventromedial distal flexion response)の存在; (2) 尾部硬直/固縮(tail stiffness/rigidity); および(3) 振戦が含まれた(Schulteis et al.1995)。3〜5分間の観察期間中に0〜2のスケールで各徴候を評価した(Macey et al., 1996; Schulteis, et al., 1995)。すべての徴候を累積してトータルの離脱重症度スコアを得た。
ヒトのアルコール乱用に対するピオグリタゾンの効果
糖尿病の治療のためにピオグリタゾン(pioaglitazone)(Actos(登録商標))を使用するヒト患者についての観察研究を実施して、単独の、またはオピオイドアンタゴニストと組み合わせたPPARγアゴニストがエタノール乱用の軽減に有効であることを実証した。
コカイン自己投与に対するピオグリタゾンの効果
コカイン嗜癖のラットモデルにおいて、コカイン使用を減少させるピオグリタゾンの能力を実証した。塩酸コカイン(National Institute on Drug Abuse, Bethesda, MDから入手)を滅菌生理食塩水に0.25 mg/0.1 mlの濃度で溶解した。薬物またはビヒクル溶液を4秒間にわたって0.1 mlの容量で注入した。市販の供給元から入手したピオグリタゾンを蒸留水に懸濁し、得られた懸濁液を、投与時まで、持続攪拌下で維持した。コカイン自己投与開始の12時間前および1時間前に胃管栄養法によってピオグリタゾンを経口(OS)投与した。
ニコチン使用に対するピオグリタゾンの効果
ニコチン使用を減少させるPPARγアゴニストおよび抗うつ薬(antidepressent)の能力をニコチン嗜癖の動物モデルにおいて実証した。
ニコチン使用に対するピオグリタゾンおよび選択治療物質の効果
ニコチン嗜癖のラットモデルにおいて、PPARγアゴニストが、他の治療物質、例えばブプロピオン、ニコチン置換製剤、ナルトレキソン、バレニシクリン(varenicicline)、およびCB1受容体アンタゴニスト/インバースアゴニスト、例えばリモナバント、ロソナバント(rosonabant)、タラナバント、およびCP-945598との組み合わせでニコチン使用を相乗的に減少させる能力を決定する。
コカイン使用に対するピオグリタゾンおよび抗うつ薬またはオピオイドアゴニスト(Agonost)/アンタゴニスト部分アゴニストの効果
コカイン嗜癖のラットモデルにおいて、PPARγアゴニストが、抗うつ薬(anidepressants)、ブプロピオン、フルオキセチン、またはオピオイド部分(parial)アゴニストアゴニスト/アンタゴニスト、ブプレノルフィンとの組み合わせでコカイン使用を相乗的に減少させる能力を決定する。
オピエート嗜癖の発生に対するピオグリタゾンの効果
オピエート嗜癖のラットモデルにおいて、PPARγアゴニストがオピエート使用を減少させ、かつオピエート嗜癖を予防する能力を決定する。
ヨヒンビン誘発性のニコチン探索再開に対するピオグリタゾン投与の効果
ストレスおよび不安は、禁断している元使用者がニコチン使用を再開する主な要因である。ニコチン自己投与を事前に訓練されたラットにおいて薬物探索の再開に対するピオグリタゾンの効果を調べるため、実施例5および11にアルコールに関して記載されるのと同様に、α-2アドレナリン受容体アンタゴニストであるヨヒンビンを使用して、ラットにおいて消滅しているニコチン探索を再開させた。簡潔に言えば、IVニコチン自己投与(30μg/0.1ml/注入)の安定なベースラインの獲得後、雄性Long Evansラット(n=8)を5日の消去期間に付した。消去期間中、レバー押しはもはやニコチン送達を偶発的に伴わず; ゆえに、オペラント応答は急速に減少した。
ニコチン嗜癖の治療法としてのピオグリタゾンの臨床評価
世界中で何百万もの人がニコチンに嗜癖しているが、喫煙に関連する非常に大きな健康問題にもかかわらず、禁煙を手助けするために利用可能な医薬は非常に少ない。ニコチン嗜癖に関して開発されたほとんどの治療は、喫煙の減少および再発の予防に関して少々の成功しか示しておらず、禁煙する試みの高い失敗率を招いている。従来の治療には、ニコチン代替製品、抗うつ薬(例えばブプロピオン(amfebutamone(登録商標)、Wellbutrin(登録商標)、Zyban(登録商標))、および行動療法の使用が含まれる。
日々の喫煙: 統計解析(ANOVA)では、1週間に喫煙したタバコのパーセントに対して、薬理学的処置の、全般的に有意な効果が示された(表8)。ピオグリタゾンで処置された4患者すべてが処置を完了した。被験体の1人は完全禁煙に達し、2人の他の被験体はほぼ禁煙(喫煙の97%阻害)に達し、1人は喫煙の顕著な低減(75%)を示した。バレニクリンの投与を受けた3人の参加者もまた、頑健な全般的な喫煙減少(95%)を示し、そのうちの1人は完全禁煙に達した。ブプロピオンで処置された患者の1人は4週間の処置後にドロップアウトした。ドロップアウト前、この患者の喫煙の阻害はごく控えめ(20%)であった。他の2人のブプロピオン(buporpione)処置患者は処置プログラムを完了し、10週間の薬物投与後、喫煙は約40%減少した。Post hoc検定では、ブプロピオンと比較したピオグリタゾンおよびバレニクリンの有意差(p<0.05)が示されたが、ピオグリタゾンとバレニクリンの間で有意差は特定されなかった。まとめると、これらのデータは、喫煙の減少に関してピオグリタゾンおよびバレニクリンは同等の効力を有するが、ブプロピオンの効果はずっと低いことを示唆する。
モルヒネ誘発性の鎮痛耐性に対するピオグリタゾンの効果
モルヒネ誘発性の鎮痛に対する耐性を誘発するために、以前に報告されるように一定用量のモルヒネの1日2回の注射をマウスに投与した(Contet et al. 2008; Mamiya et al., 2001)。49匹の雄性CDマウス(Charles River, Calco, Italy, 実験の開始時に28〜30 gの体重を有する)を用いた。処置試験および行動試験の開始前3日間、すべての動物をいじった。一般ケージ中、人工の12:12時間の明/暗サイクル(午前9:00消灯)の、一定温度(20〜22℃)および湿度(45〜55%)の部屋で実験の被験体を飼育した。実験期間中、動物に水道水および食物ペレット(4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy)への自由なアクセスを提供した。明/暗サイクルの暗期に実験を行った。European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animalsに忠実にしたがってすべての手順を行った。
ヘロイン自己投与に対するピオグリタゾンの効果
ヘロイン獲得に対するピオグリタゾンの効果を試験するために、20匹の雄性Wistarラット(Charles River, Calco, Italy)を用いた。実験開始時、動物の体重は250〜280 gの範囲であった。実験開始前1週間、1日1回5分間ラットをいじった。一般ケージ中、人工の12:12時間の明/暗サイクル(午前9:00消灯)の、一定温度(20〜22℃)および湿度(45〜55%)の部屋で実験の被験体を飼育した。実験期間中、動物に水道水および食物ペレット(4RF18, Mucedola, Settimo Milanese, Italy)への自由なアクセスを提供した。明/暗サイクルの暗期に実験を行った。European Community Council Directive for Care and Use of Laboratory Animalsに忠実にしたがってすべての手順を行った。
食物の獲得に対するピオグリタゾンの効果
食物ペレット獲得に対するピオグリタゾンの効果を試験するために、3群のWistarラットを使用した。最初の2群(n=8/群)を、それぞれ、10および30 mgのピオグリタゾンで1日2回(食物オペラントセッションの12時間および1時間前)処置した。第3群(n=8)に薬物ビヒクルを投与した。食物自己投与セッションを午前9:00〜10:00の間に行った。全獲得期間(14日間)中、ピオグリタゾン処置を継続した。食物ペレット自己投与に関するラットのモチベーションを高めるため、ラットの食事を制限し、その通常体重の80%で維持した。セッションは、各レバー押しにより45mgの食物ペレットが送達される、FR1強化スケジュール下での30分の食物自己投与から構成された。レバー有効化の直後、有効レバーの上の合図光を10秒間点灯し、その期間、レバー押しは供給装置を作動させなかった(TO=10秒)。
食物自己投与に対するピオグリタゾンの効果
食物自己投与に対するピオグリタゾンの効果を試験するために、Wistarラット(n= 24)を使用した。1日30分間、固定比FR1 (TO 10秒)強化スケジュール下で食物ペレットを自己投与するようにラットを訓練した。各レバー押しにより45 mgの食物ペレットが送達された。TO期間中、レバー押しを記録したが、食物送達で強化されなかった。強化の安定なベースラインが確立されるまで、数日間、食物を自己投与するようにラットを訓練した。この時点で、連続4日間(前処置)、動物をビヒクル注射に付して薬物投与手順に慣れさせた。この時点で、薬物ピオグリタゾン処置(10および30 mg/kg/ml)を開始した。第3群のラットは薬物ビヒクルの投与を受け、コントロールとして役割を果たした。薬物処置を、連続4日間、1日2回、毎日実施した。有効および無効レバーの両者での有効オペラント応答数を記録した。
Abercrombie, E. D., R. W. Keller, Jr., et al. (1988). Characterization of hippocampal norepinephrine release as measured by microdialysis perfusion: pharmacological and behavioral studies. Neuroscience 27(3): 897-904.
Adams, A.D., et al. (2003). Amphipathic 3-phenyl-7-propylbenzisoxazoles; human PPAR gamma, delta, and alpha agonists. Bioorg. Med. Chem. Lett. 13(5):931-935.
Administration, S. A. a. M. H. S. (2003). Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Overview of Findings from the 2002 National Survey on Drug Use and Health, Substance Abuse and Mental Health Services Administration Rockville, MD Office of Applied Studies.
Aghajanian, G. K. and C. P. VanderMaelen (1982). alpha 2-adrenoceptor-mediated hyperpolarization of locus coeruleus neurons: intracellular studies in vivo. Science 215(4538): 1394-6.
Ahmed, S. H. and Koob, G. F., Cocaine- but not food-seeking behaviour is reinstated by stress after extinction, Psychopharmacology, 132, 289, 1997.
Ang E,, Chen J,, Zagouras P,, Magna H,, Holland J,, Schaeffer E, et al. (2001). Induction of nuclear factor-kappaB in nucleus accumbens by chronic cocaine administration.J. Neurochem. 79:221-224.
Anton, R. F., D. H. Moak, et al. (1996). The obsessive compulsive drinking scale: A new method of assessing outcome in alcoholism treatment studies. Arch Gen Psychiatry 53(3): 225-31.
Asanuma M., Cadet J. L. (1998) .Methamphetamine -induced increase in striatal NF-kappaB DNA-binding activity is attenuated in superoxide dismutasetrangenic mice. Brain Res Mol Brain Res 60:305-30, 9.
Association, A. P. (1994). Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition. Washington, DC, American Psychiatric Association.
Balakumar, P., et al. (2007). PPAR dual agonists: are they opening Pandora’s Box?. Pharmacol Res 56(2):91-98.
Barroso, I., Gurnell, M., Crowley, V.E. Agostani, M., Schwabe, J. W., Soos, M. A., Maslen, G. L., Williams, T. D. Lewis, H., Schafer, A. J., et al., Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Nature. 1999;402:880-3.
Blanchard, R. J., Hori, K., Tom, P., and Blanchard, C., Social structure and ethanol consumption in laboratory rats, Pharmacol. Biochem. Behav., 28, 437, 1987.
Bordet, R., T. Ouk, et al. (2006). PPAR: a new pharmacological target for neuroprotection in stroke and neurodegenerative diseases. Biochem Soc Trans 34(Pt 6): 1341-6.
Bowers M. S., Kalivas P. W. (2003). Forebrain astroglial plasticity is induced following withdrawal from repeated cocaine administration. Eur J Neurosci 17:1273-1278.
Breidert T., Callebert J., Heneka M. T., Landreth G. E., Launary J. M., Hirsch E. C.: Protectiv action of the peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonist pioglitazone in a mouse model of Parkinson’s disease. J Neurochem 2002;82:615-624.
Brown S. A., Vik P. W. , Patterson T. L., et al. Stress, vulnerability and adult alcohol relapse. J Studies Alcohol 1995;56:538.
Bruijnzeel A. W., Markou A. Characterization of the effects of bupropion on the reinforcing properties of nicotine and food in rats. Synapse. 2003;50: 20-8.
Bruno, F. (1989). Buspirone in the treatment of alcoholic patients. Psychopathology 22(Suppl 1): 49-59.
Bucther, S. P., Hensshall, D. C., Teramura, Y , Iwasaki, K., Sharkey, J., 1997. Neuroprotetive actions of FK501 in experimentala stroke: in vivo evidence against an antiexcitotoxic mechanism.J Neurosci. 17, 6939-694.
Burstein S. PPAR-gamma: a nuclear receptor with affinity for cannabinoids. Life Sci. 2005;77:1674-84.
Cador, M., B. J. Cole, et al. (1993). Central administration of corticotropin releasing factor induces long- term sensitization to D-amphetamine. Brain Res 606(2): 181-6.
Cernuda-Morollon, E, Rodriguez-Pascual, F., Klatt, lamas, Perez-Sala, D.,2002. PPAR agonists amplify iNOS expression while inhibiting NF-kappaB: implications for mesangial cell activation by cytokines. J. Am. Soc. Nephrol. 13, 2223-2231.
Childress, A. R., Ehrman, R. N., McLellan, A. T., and O'Brien, C. P., Conditioned craving and arousal in cocaine addiction: A preliminary report, in NIDA Research Monograph 81, US Government Printing Office, Washington, DC, 1988, 74.
Chinetti G, Fruchart J. C., Staels B. (2000). Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs): nuclear receptors at the crossroads between lipid methabolism and inflammation.Inflamm Res 49: 497-505.
Ciccocioppo R., Angeletti S., Sanna P. P., Weiss F., Massi M. Effect of nociceptin/orphanin FQ on the rewarding properties of morphine. Eur J Pharmacol. 2000;404: 153-9.
Ciccocioppo R., Katner S. N., Weiss F. Relapse induced by alcohol-associated enviromental stimuli after extinction in rats. Alcohol Clin Exp Res 1999-c;23(Suppl):52A.
Ciccocioppo R., Panocka I., Polidori C., Regoli D., Massi M. Effect of nociceptin on alcohol intake in alcohol-preferring rats. Psychopharmacology 1999-a;141:220-4.
Ciccocioppo R., Sanna P.P., Weiss F. Cocaine-predictive stimulus induces drug-seeking behaviour and neural activation in limbic brain regions after multiple months of abstinence: reversal by D(1) antagonists. Proc Natl Acad Sci U S A 2001-b;98(4):1976-81.
Cohen C., Perrault G., Griebel G., Soubrie P. Nicotine-associated cues maintain nicotine-seeking behavior in rats several weeks after nicotine withdrawal: reversal by the cannabinoid (CB1) receptor antagonist, rimonabant (SR141716). Neuropsychopharmacology. 2005; 30:145-55.
Compton, W. M. and N. D. Volkow (2006). Abuse of prescription drugs and the risk of addiction. Drug Alcohol Depend 83 Suppl 1: S4-7.
Compton, W. M. and N. D. Volkow (2006). Major increases in opioid analgesic abuse in the United States: concerns and strategies. Drug Alcohol Depend 81(2): 103-7.
Contet C, Filliol D, Matifas A, Kieffer BL (2008). Morphine-induced analgesic tolerance, locomotor sensitization and physical dependence do not require modification of mu opioid receptor, cdk5 and adenylate cyclase activity. Neuropharmacology. 54(3):475-86.
Mamiya T, Noda Y, Ren X, Nagai T, Takeshima H, Ukai M, Nabeshima T (2001). Morphine tolerance and dependence in the nociceptin receptor knockout mice. J Neural Transm. 108(12):1349-6.
Crews F., Nixon K., Kim D., Joseph J., Shukitt-Hale B., Qin L., Zou J. 2006. BHT blocks NF-kappaB activation and ethanol-induced brain damage. Alcohol Clin Exp Res. 30:1938-49.
Cristiano L., Cimini A., Moreno S., Ragnelli A.M., Paola Ceru M. (2005). Peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and related transcription factors in differentiating astrocyte cultures. Neuroscience 131: 577-587.
Crosby M. B., Zhang J., Nowing T. M, Svenson J. L., Nicol C. J., Gonzalez F. J. et al. (2006). Inflammatory modulation of PPAR gamma expression and activity. Clin Immunol 118:276-283 [E-pub 2005 November 2021].
De Souza E. B. Corticotropin-releasing factor receptors: physiology, pharmacology, biochemistry and role in central nervous system and immune disorders. Psychoneuroendocrinology 1995;20(8):789-819.
Deeb, S., Fajas, L., Nemoto, M., Laakso, M., Fujimoto, W. & Auwerk, J., (1998) Nat Genet. 20, 284-287.
Delva, J., J. M. Wallace, Jr., et al. (2005). The epidemiology of alcohol, marijuana, and cocaine use among Mexican American, Puerto Rican, Cuban American, and other Latin American eighth-grade students in the United States: 1991-2002. Am J Public Health 95(4): 696-702.
Di Chiara G., Imperato A. Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85(14):5274-8.
Dunn, A. J. and Berridge, C. W., Physiological and behavioural responses to corticotropin-releasing factor administration: is CRF a mediator of anxiety or stress responses?, Brain Res Brain Res Rev, 15, 71, 1990.
Ehrman, R. N., Robbins, S. J., Childress, A. R., and O'Brien, C. P., Conditioned responses to cocaine-related stimuli in cocaine abuse patients, Psychopharmacology, 107, 523, 1992.
Erb Suzanne, Shaham Yavin, Stewart Jane. The Role of Corticotropin-Releasing Factor and Corticosterone in Stress- and Cocaine-Induced Relapse to Cocaine Seeking in Rats. J Neurosci 1998;18(14):5529-3
Evans, J. L. et al. (2005). Novel approach to treat insulin resistance, type 2 diabetes, and the metabolic syndrome: simutaneous activation of PPARalpha, PPARgamma, and PPARdelta. Curr Diabetes Rev 1(3):299-307.
Feinstein D. L. (2003). Therapeutic potential of peroxisome proliferator-activated receptor agonists for neurological disease. Diabetes Technol Ther 5: 67-73.
Feinstein D. L., Galea E., Gavrilyuk V., Brosnan C. F., Whitacre C. C., Dumitrescu-Ozimek L., Landreth G. E., Pershdsingh H. A., Heneka M. T: peroxisomeproliferator-activated receptor-gamma agonists prevent experimental autoimmune encephalomyelitis.Ann Neuronal 2002;51:694-702.
Feldman, P. L., et al. (2008). PPAR modulators and PPAR pan agonists for metabolic diseases: the next generation of drugs treating peroxisome proliferator-activated receptors? Curr Top Med Chem 8(9):728-749.
Furumaka, S., et al. Increased oxidative stress in obesity and its impact on metabolic syndrome. J. Clin. Invest. 114:1752-1761.
Glatz A. C., Ehrlich M., Bae R. S., Clarke M. J., Quinlan P. A., Brown E. C., Rada P., Hoebel B. G. Inhibition of cocaine self-administration by fluoxetine or D-fenfluramine combined with phentermine. Pharmacol Biochem Behav. 2002; 71:197-204.
Goeders, N. E. and Guerin, G. F., Non-contingent electric shock facilitates the acquisition of intravenous cocaine self-administration in rats, Psychopharmacology, 114, 63, 1994.
Gonzalez, I. C., et al. (2007). Design and synthesis of a novel class of dual PPARgamma/delta agonists. Bioorg.Med Chem Lett. 17(4):1052-1055.
Gonzalez-Zalueta, M., Ensz, L. M., Mukhina, G., Lebovittz, R. M., Zwacka, R. M., Engelhardt, J. F., Oberley, L. W., Dawson,V. L., Dawson, T. M., 1998. Manganese superoxide dismutase protects nNOS neurons from NMDA and nitric oxide-mediated neurotoxicity.J. Neurosci. 18, 2040-2055.
Gracy, K. N., Dankiewicz, L. A., Weiss, F., and Koob, G. F., Heroin-specific cues reinstate heroin-seeking behaviour in rats after prolonged extinction, Pharmacol. Biochem. Behav., 65, 489, 2000.
Haney, M., Maccari, S., Le Moal, M., Simon, H., and Piazza, P. V., Social stress increases the acquisition of cocaine self-administration in male and female rats, Brain Res., 698, 46, 1995.
Harris S. G., Phipps R. P.: Prostaglandin D(2), its metabolite 15-d-PGJ(2), and peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists induce apoptosis in trasformed, but not normal, human T lineage cells. Immunology 2002;105:23-34.
Heinrichs, S. C., Merlo Pich, E., Miczek, K. A., Britton, K. T., and Koob, G. F., Corticotropin-releasing factor reduces emotionality in socially defeated rats via direct neurotropic action, Brain Res., 581, 190, 1992.
Heneka M. T., Feinstein D. L., Gleichamann M., Wullner U., Klockgether T: Peroxide proliferator-activated receptor gamma agonists protect cerebellar granule cells from cytokine-induced apoptotic cell death by inhibition of inducible nitric oxide synthase. J Neuroimmunol 1999;100:156-168.
Higley, J. D., Hasert, M. F., Suomi, S. J., and Linnoila, M., Nonhuman primate model of alcohol abuse: effect of early experience, personality, and stress on alcohol consumption., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, 7261, 1991.
Hofmann C., Lorenz K., Braithwaite S. S. et al. Altered gene expression for tumor necrosis factor-γ and its receptors during drug and dietary modulation of insulin resistance. Endocrinology 1994; 134:264-270.
Hollenberg, A. N., Susulic, V. S., Madura, J. P., Zhang, B., Moller, D. E., Tontonoz, P., Sarraf, P., Spielgelman, (1997) J. Biol. Chem. 272, 5283-5290.
Holmberg, G., S. Gershon, et al. (1962). Yohimbine as an autonomic test drug. Nature 193: 1313-4.
Hotta, K., et al. 2001. Circulating concentrations of the adipocyte protein adiponectin are decreased in parallel with reduced insulin sensitivity during the progression to type 2 diabetes in rhesus monkeys. Diabetes. 50:1126-1133.
Hu, E., Liang, P., and Spiegelman, B. M. (1996) Adipo Q is a novel adipose-specific gene dysregulated in obesity. J. Biol. Chem. 271: 10697-10703.
Hwang, J., Kleinhenz, D. J., Lassegue, B.,Griendling, K. K., Dikalov, S., Hart, C. M., 2005. Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligands regulate endothelial membrane superoxide production Am. J. Physiol.:Cell Physiol. 288,C899-C905.
Janiri, L., G. Gobbi, et al. (1996). Effects of fluoxetine at antidepressant doses on short-term outcome of detoxified alcoholics. Int Clin Psychopharmacol 11(2): 109-17.
Jiang C, Ting A. T., Seed B. (1998) PPARγ agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 391:82-86.
Kainu T, Wikstrom A. C., Gustafsson J. A., Pelto-Huikko M.: Localization of the peroxisome proliferator-activated receptor in the brain. Neuroreport 1994; 5:2481-2485.
Kapadia, R., J. H. Yi, et al. (2008). Mechanisms of anti-inflammatory and neuroprotective actions of PPAR-gamma agonists. Front Biosci 13: 1813-26.
Kasuga, J., et al. (2008). Improvement of the transactivation activity of phenylpropanoic acid-type peroxisome proliferator-activated receptor pan agonists: efect of introduction of fluorine at the linker part. Bioorg.Med Chem Lett. 18(16):4525-4528.
Katner, S. N., Magalong, J. G., and Weiss, F., Reinstatement of alcohol-seeking behaviour by drug-associated discriminative stimuli after prolonged extinction in the rat, Neuropsychopharmacology, 20, 471, 1999.
Katner S. N. and Weiss F. Ethanol-associated olfactory stimuli reinstate ethanol-seeking behaviour after extinction and modify extracellular dopamine levels in the nucleus accumbens. Alcohol Clin Exp Res 1999;23:1751.
Kielian, T., Drew, P. D., 2003. Effects of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma agonists on central nervous system inflammation. J. Neurosci. Res. 71, 315-325.
Kliwer, S. A., Lenhard, J. M., Willson, T. M., Patel, I., Morris, D. C., Lehmann, J. M., 1995. A prostaglandin J2 metabolite binds peroxisome proliferator-activated receptor-gamma and promotes adipocyte differentiation. Cell 83, 813-819.
Kohen, I. and N. Kremen (2007). Varenicline-induced manic episode in a patient with bipolar disorder. Am J Psychiatry 164(8): 1269-70.
Koob G. F., Heinrichs S. C. , Menzaghi F., et al. Corticotropin releasing factor, stress and behaviour. Semin Neurosci 1994;6:221.
Koob G. F. , Sanna P. P. , Bloom F. E. Neuroscience of addiction. Neuron 1998; 21:467-76.
Koob G. F. Drugs of abuse: Anatomy, pharmacology and function of reward pathways. Trends Pharmacol Sci 1992;13:177-84.
Kubota, N., et al., Pioglitazone ameliorates insulin resistance and diabetes by both adiponectin dependent and independent pathways. J. Biol. Chem. 281:8748-8755.
Landreth, G. (2006). PPARgamma agonists as new therapeutic agents for the treatment of Alzheimer's disease. Exp Neurol 199(2): 245-8.
Landreth, G., Q. Jiang, et al. (2008). PPARgamma agonists as therapeutics for the treatment of Alzheimer's disease. Neurotherapeutics 5(3): 481-9.
Landreth, G. E. and M. T. Heneka (2001). Anti-inflammatory actions of peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists in Alzheimer's disease. Neurobiol Aging 22(6): 937-44.
Le A. D. , Harding S., Juzytsch W., Watchus J., Shalev U., Shaham Y. The role of corticotrophin-releasing factor in stress-induced relapse to alcohol-seeking behaviour in rats. Psychopharmacology (Berl) 2000;150(3):317-24.
Le A. D, Harding S., Juzytsch W., Funk D., Shaham Y. Role of alpha-2 adrenoceptors in stress-induced reinstatement of alcohol seeking and alcohol self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl). 2005;179:366-73.
Le Bars, D., Gozariu, M., Cadden, S.W., 2001. Animal models of nociception. Pharmacol. Rev. 53, 597- 652.
Lee B., Tiefenbacher S., Platt D. M., Spealman R. D. Pharmacological blockade of alpha2-adrenoceptors induces reinstatement of cocaine-seeking behavior in squirrel monkeys. Neuropsychopharmacology. 2004; 29:686-93.
Letteron P., Fromenty B., Terris B. Acute and chronic hepatic steatosis lead to in vivo lipid peroxidation in mice. J Hepatol 1996; 24:200-208.
Levine J. A., Harris M. M., Morgan M. Y. Energy expenditure in chronic abuse.Eur. J. Clin. Invest. 2000; 30:779-787.
Liu, X. and Weiss, F., Reinstatement of ethanol-seeking behaviour by stress- and drug-related cues in rats with a history of ethanol dependence, Soc. Neurosci. Abstr. 26, 786, 2000.
Liu X., Weiss F. Reversal of ethanol-seeking behaviour by D1 and D2 antagonists in an animal model of relapse: differences in antagonist potency in previously ethanol-dependent versus nondependent rats. J Pharmacol Exp Ther 2002;300(3):882-9.
Lopez-Liuchi, J. V. and C. A. Meier (1998). PPARgamma: from adipose tissue to the atherosclerotic plaque. Eur J Endocrinol 139(4): 363-4.
Maeda, K., et al. 1996. cDNA cloning and expression of a novel adipose specific collagen-like factor, apM1 (Adipose most abundant Gene transcript 1). Biochem. Biophys. Res. Commun. 221: 286-289.
Maeda, N., et al. 2001. PPARγ ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose derived protein. Diabetes. 50:2094-2099.
Maeda, T., N. Kiguchi, et al. (2007). Peroxisome proliferator-activated receptor gamma activation relieves expression of behavioral sensitization to methamphetamine in mice. Neuropsychopharmacology 32(5): 1133-40.
Mao, X., et al. 2006. APPL1 binds to adiponectin receptors and mediates adiponectin signalling and function.Nat. Cell Biol. 8:516-523.
Marlatt, G. A., Relapse prevention: introduction and overview of the model, in Relapse Prevention: Maintenance Strategies in the Treatment fo Addictive Behaviours, Guilford, London, 1985, 3.
McKay, J. R., Rutherford, M. J., Alterman, A. I., Cacciola, J. S., and Kaplan, M. R., An examination of the cocaine relapse process, Drug Alcohol Dep., 38, 35, 1995.
McCusker C. G., Brown K. The cue-responsivity phenomenon in dependent drinkers: ‘personality’ vulnerability and anxiety as intervening variables. Br J Addict 1991;86:905-12.
McEwen B. S., Magarinos A. M., Reagan L. P. 2002. Studies of hormone action in the hippocampal formation: possible relevance to depression and diabetes. J Psychosom Res.;53(4):883-90.
Merali, Z., McIntosh, J., Kent, P., Michaud, D., and Anisman, H., Aversive and Appetitive Events Evoke the Release of Corticotropin- Releasing Hormone and Bombesin-Like Peptides at the Central Nucleus of the Amygdala, J. Neurosci., 18, 4758, 1998.
Merlo Pich, E., Lorang, M. T., Yeganeh, M., De Fonseca, F. R., Raber, J., Koob, G. F., and Weiss, F., Increase of extracellular corticotropin-releasing factor-like immunoreactivity levels in the amygdala of awake rats during restraint stress and ethanol withdrawal as measured by microdialysis, J. Neurosci., 15, 5439, 1995.
Miller, N. S. and Gold, M. S., Dissociation of "conscious desire" (craving) from and relapse in alcohol and cocaine dependence, Ann. Clin. Psychiatry, 6, 99, 1994.
Mollenauer, S., Bryson, R., Robinson, M., Sardo, J., and Coleman, C., EtOH Self-administration in anticipation of noise stress in C57BL/6J mice, Pharmacol. Biochem. Behav., 46, 35, 1993.
Monti P. M., Rohsenow D. J., Rubonis A. V., Niaura R. S., Sirota A. D., Colby S. M., Abrams D. B. Alcohol cue reactivity: effects of detoxification and extended exposure. J Stud Alcohol 1993;54:235-45.
Morstad, A. E., E. C. Kutscher, et al. (2008). Hypomania with agitation associated with varenicline use in bipolar II disorder. Ann Pharmacother 42(2): 288-9.
Nash, J., Jr. and Maickel, R. P., The role of the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis in post- stress induced ethanol consumption by rats, Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 12, 653, 1988.
Nishikawa T, Mataga N, Takashima M, Toru M (1993). Behavioural sensitization and relative hyperresponsiveness of striatal and limbic dopaminergic neurons after repeated MHET treatment. Eur J Pharmacol 88: 195-203.
O’Brien CP (1997). A range of research-based pharmacotherapies for addiction. Science 278 : 66-70.
Oliveira A. et al., Antinociceptive and antiedematogenic activities of fenofibrate, an agonist of PPAR alpha, and pioglitazone, an agonist of PPAR gamma, Eur J Pharmacol. 561(1-3):194-201 (2007).
Panocka I, Ciccocioppo R, Mosca M, Polidori C, Massi M. Effects of the dopamine D1 receptor antagonist SCH 39166 on the ingestive behaviour of alcohol-preferring rats. Psychopharmacology (Berl) 1995;120(2):227-35.
Park, E.J.,Park, S.Y., Jou, I., 2003 15d-PGJ2 and rosiglitazone suppress janus kinase-STAT inflammatory signaling through induction of suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS1) and SOCS3 in glia. J. Biol. Chem. 278,14747-14752.
Peltier R, Schenk S. Effects of serotonergic manipulations on cocaine self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl). 1993;110:390-4.
Pomerleau, O. F., Fertig, J., Baker, L., and Cooney, N., Reactivity to alcohol cues in alcoholics and non-alcoholics: Implications for the stimulus control analysis of drinking, Addict. Behav., 8, 1, 1983.
Ramsey, N. F. and Van Ree, M., Emotional but not physical stress enhances intravenous cocaine self-administration in drug naive rats, Brain Res., 608, 216, 1993.
Rauhut A. S., Neugebauer N., Dwoskin L. P., Bardo M. T. Effect of bupropion on nicotine self-administration in rats. Psychopharmacology (Berl). 2003;169:1-9.
Rudolph, J., et al. (2007). Indanylacetic acid derivatives carrying 4-thiazolyl-phenoxy tail groups, a new class of potent PPAR alpha/gamma/delta pan agonists: synthesis, structure-activity relationship, and in vivo efficacy. J Med Chem 50(5):984-1000.
Sanchis-Segura C., Spanagel R.Behavioural assessment of drug reinforcement and addictive features in rodents: an overview. Addict Biol. 2006;11:2-38.
Shaham, Y., Immobilization stress-induced oral opioid self-administration and withdrawal in rats: role of conditioning factors and the effect of stress on "relapse" to opioid drugs, Psychopharmacology, 111, 477, 1993.
Shaham Y and Stewart J. Stress reinstates heroin-seeking in drug- free animals: an effect mimicking heroin, not withdrawal. Psychopharmacology 1995;119:334.
Shah, P., et al. (2008). CoMFA analysis of dual/multiple PPAR activators. Eur J Med Chem 43(12):2784-2791.
Shalev U., Yap J., Shaham Y. 2001 Leptin attenuates acute food deprivation-induced relapse to heroin seeking. J Neurosci. 15;21(4):RC129.
Siegal, H. A., R. G. Carlson, et al. (2003). Probable relationship between opioid abuse and heroin use. Am Fam Physician 67(5): 942, 945.
Sorensen T. I., Orholm M., Bentsen K. D., Hoybye G., Eghoje K., Christoffersen P. 1984 Prospective evaluation of alcohol abuse and alcoholic liver injury in men as predictors of development of cirrhosis. Lancet. 2(8397):241-4.
Sorge R. E., Rajabi H., Stewart J. Rats maintained chronically on buprenorphine show reduced heroin and cocaine seeking in tests of extinction and drug-induced reinstatement. Neuropsychopharmacology. 2005;30:1681-92.
Souza S. C., Yamamoto M. T., Franciosa M. D., Lien P., BRL 49653 blocks the lipolytic actions of tumor necrosis factor-α: a potential new insulin sensitizing mechanism for thiazolidinediones. Diabetes 1998; 47:691-695.
Steensland P., Simms J. A., Holgate J., Richards J. K., Bartlett S. E. Varenicline, an alpha4beta2 nicotinic acetylcholine receptor partial agonist, selectively decreases ethanol consumption and seeking. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007 ;104:12518-23.
Stormark, K. M., Laberg, J. C., Bjerland, T., Nordby, H., and Hugdahl, K., Autonomic cued reactivity in alcoholics: The effect of olfactory stimuli, Addict. Behav., 20, 571, 1995.
Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2003). Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Emergency Department Trends From the Drug Abuse Warning Network, Final Estimates 1995-2002, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, . Rockville, MD Office of Applied Statistics.
Substance Abuse and Mental Health Services Administration (2004). Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Mortality Data from the Drug Abuse Warning Network, 2002, Substance Abuse and Mental Health Services Administration, Rockville, MD Office of Applied Statistics.
Swiergiel, A. H., Takahashi, L. K., and Kalin, N. H., Attenuation of stress-induced behaviour by antagonism of corticotropin- releasing factor receptors in the central amygdala in the rat, Brain Res, 623, 229, 1993.
Takehara T., Nakamura T., Protective effect of hepatocyte growth factor on in vitro hepatitis in primary cultured hepatocytes. Biomed. Res. 1991; 12:335-338.
Tiffany, S. T. and Carter, B. L., Is craving the source of compulsive drug use?, J Psychopharmacol, 12, 23, 1998.
Tsuchida, A., et al. 2005. Peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) alpha activation increases adiponectin receptors and reduces obesity related inflammation in adipose tissue: comparison of activation of PPARalpha, PPARgamma, and their combination. Diabetes. 54:3358-3370.
Volpicelli J. R., Alterman A. I., Hayashida M., O’Brien C. P. Naltrexone in the treatment of alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1992;49:876-880.
Wallace, B. C., Psychological and environmental determinants of relapse in crack cocaine smokers, J Subst Abuse Treat, 6, 95, 1989.
Weiss, F. and Ciccocioppo, R., Environmental stimuli potently reinstate alcohol-seeking behaviour: Effect of repeated alcohol intoxication, Soc. Neurosci. Abstr., 25, 1081, 1999.
Weiss F., Ciccocioppo R., Parsons L. H., Katner S., Liu X., Zorrilla E. P., Valdez G. R., Ben-Shahar O., Angeletti S., Richter R. R. Compulsive drug-seeking behaviour and relapse. Neuroadaptation, stress, and conditioning factors. Ann N Y Acad Sci 2001;937:1-26.
Weiss F., Lorang M. T., Bloom F. E., Koob G. F. Oral alcohol self-administration stimulates dopamine release in the rat nucleus accumbens: genetic and motivational determinants. J Pharmacol Exp Ther 1993;267:250-8.
Weiss, F., Maldonado-Vlaar, C. S., Parsons, L. H., Kerr, T. M., Smith, D. L., and Ben-Shahar, O., Control of cocaine-seeking behaviour by drug-associated stimuli in rats: Effects on recovery of extinguished operant responding and extracellular dopamine levels in amygdala and nucleus accumbens, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 4321, 2000.
Wise R. A. Drug activation of brain reward pathways. Drug Alcohol Depend 1998;51:13-22.
Wu Z., Bucher N. L., Farmer S. R. (1996).Induction of peroxisome proliferator-activated receptor-gamma during the conversion of 3t3 fibroblasts into adipocytes is mediated by C/EBPbeta, C/EPBdelta, and glucocorticoids. Mol Cell Biol 16: 4128-4136.
Xu, Y., et al. (2006). Design and synthesis of dual peroxisome proliferator-activated receptors gamma and delta agonists as novel euglycemic agents with a reduced weight gain profile. J Med Chem 49(19):5649-5652.
Yamauchi, T., et al. 2001. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat. Med. 7:941-946.
Yamauchi, T., et al. 2003. Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nat. Med. 423:762-769.
Young, P. W., D. R. Buckle, et al. (1998). Identification of high-affinity binding sites for the insulin sensitizer rosiglitazone (BRL-49653) in rodent and human adipocytes using a radioiodinated ligand for peroxisomal proliferator-activated receptor gamma. J Pharmacol Exp Ther 284(2): 751-9.
Yu X, Shao X. G., Sun H., Li Y. N., Yang J., Deng Y. C., Huang Y. G. Activation of cerebral peroxisome proliferator-activated receptors gamma exerts neuroprotection by inhibiting oxidative stress following pilocarpine-induced status epilepticus. Brain Res. 2008;1200C:146-58.
Yu, J.G., et al. 2002. The effect of thiazolidinediones on plasma adiponectin levels in normal, obese, and type 2 diabetic subjects. Diabetes. 51:2968-2974.
Zalcman S., Savina I., Wise R. A. (1999). Interleukin-6 increases sensitivity to the locomotor-stimulating effects of amphetamine in rats. Brain Res 847: 276-283.
Zhao, M. L., Brosnan, C. F:, Lee, S. C., 2004. 15-Deoxy-delta (12-14) -PGJ2 inhibits astrocyte IL-1 signaling: inhibition of NF-kappaB and MAP kinase pathways and suppression of cytokine and chemokine expression. J. Neuroimmunol. 153, 132-142.
Claims (8)
- 有効量の習慣性治療物質を有効量のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストと組み合わせて含む医薬組成物であって、該習慣性治療物質が、コデイン、ジアセチルモルフィン(ヘロイン)、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、モルヒネ、ノスカピン、トラマドール、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、プロポキシフェン、メタドン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、メプタジノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、デゾシン、メペリジンまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるオピオイドアゴニストであり、該PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン(TZD)であり、該PPARγアゴニストの有効量が、習慣性治療物質に対して被験体が嗜癖するようになることを妨げるかまたは被験体が嗜癖するようになる可能性を減少させるために有効な量である、医薬組成物。
- TZDが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、トログリタゾン、エングリタゾン、リボグリタゾンおよびダルグリダゾンからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- TZDがピオグリタゾンである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 習慣性治療物質がオキシコドンまたはヒドロコドンである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 有効量の習慣性治療物質を有効量のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ(PPARγ)アゴニストと組み合わせて含む、医薬組成物の単位剤形であって、該習慣性治療物質が、コデイン、ジアセチルモルフィン(ヘロイン)、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、レボルファノール、アヘン、オキシコドン、オキシモルフォン、モルヒネ、ノスカピン、トラマドール、フェンタニル、スフェンタニル、アルフェンタニル、プロポキシフェン、メタドン、ブトルファノール、デキストロプロポキシフェン、ジアモルフィン、メプタジノール、ナルブフィン、ペンタゾシン、デゾシン、メペリジンまたはそれらの任意の組み合わせからなる群から選択されるオピオイドアゴニストであり、該PPARγアゴニストがチアゾリジンジオン(TZD)であり、該PPARγアゴニストの有効量が、習慣性治療物質に対して被験体が嗜癖するようになることを妨げるかまたは被験体が嗜癖するようになる可能性を減少させるために有効な量である、単位剤形。
- TZDが、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、シグリタゾン、トログリタゾン、エングリタゾン、リボグリタゾンおよびダルグリダゾンからなる群から選択される、請求項5に記載の単位剤形。
- TZDがピオグリタゾンである、請求項6に記載の単位剤形。
- 習慣性治療物質がオキシコドンまたはヒドロコドンである、請求項5に記載の単位剤形。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US15937709P | 2009-03-11 | 2009-03-11 | |
US61/159,377 | 2009-03-11 | ||
US16782409P | 2009-04-08 | 2009-04-08 | |
US61/167,824 | 2009-04-08 | ||
PCT/US2010/027048 WO2010105103A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-03-11 | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012520320A JP2012520320A (ja) | 2012-09-06 |
JP6163289B2 true JP6163289B2 (ja) | 2017-07-12 |
Family
ID=42144781
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011554216A Active JP6163289B2 (ja) | 2009-03-11 | 2010-03-11 | 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP3398599A1 (ja) |
JP (1) | JP6163289B2 (ja) |
KR (2) | KR20170093264A (ja) |
CN (2) | CN106692144A (ja) |
AU (1) | AU2010224037B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1009141A2 (ja) |
CA (1) | CA2754901A1 (ja) |
MX (1) | MX2011009384A (ja) |
NZ (2) | NZ619408A (ja) |
WO (1) | WO2010105103A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015522522A (ja) * | 2012-03-27 | 2015-08-06 | アルバニー メディカル カレッジ | 刺激に誘発される薬物再発の阻止 |
WO2014008351A2 (en) * | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Omeros Corporation | Andrographis paniculata compositions and methods for treatment of addictions |
WO2015153263A1 (en) * | 2014-04-02 | 2015-10-08 | Yale University | Compositions and methods to treat addiction |
WO2019079327A1 (en) * | 2017-10-16 | 2019-04-25 | Falci Scott P | POLYTHERAPIES AND TREATMENT OF OPIOID DEPENDENCE BY ADMINISTRATION OF BRIVARACETAM OR LEVETIRACETAM AND OPIOID |
CA3134108A1 (en) * | 2019-03-21 | 2020-09-24 | ZYUS Life Sciences US Ltd. | Cannabinoid and application supported opioid tapering |
CN110237069B (zh) * | 2019-07-09 | 2022-06-21 | 兰晟生物医药(苏州)有限公司 | 一种磷酸二酯酶4抑制剂的应用 |
EP3792252A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-17 | Red Bull GmbH | Thiazole and diphenyl substituted sulfoxides for use in improving cognition functions and against addictions to substances. |
AU2021276656A1 (en) | 2020-05-19 | 2022-11-24 | Cybin Irl Limited | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use |
CN112229918A (zh) * | 2020-07-09 | 2021-01-15 | 中山大学 | Uplc-ms/ms法测定海洛因成瘾大鼠和小鼠体内代谢物在体内的分布及其应用 |
KR102333280B1 (ko) | 2021-07-05 | 2021-12-01 | 재단법인 산림힐링재단 | 행위중독예방 학습 스마트기기 및 그 제공방법 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US4582839A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
AR240698A1 (es) | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US4812570A (en) | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
TWI238064B (en) | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
US6011049A (en) | 1997-02-19 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Combinations for diabetes |
ATE445837T1 (de) | 1999-05-27 | 2009-10-15 | Cmic Co Ltd | Heilmittel für nierenkrankheiten und verfahren zum screenen selbiger |
US6582738B2 (en) | 1999-09-13 | 2003-06-24 | Deseret Laboratories, Inc. | Process for preparing chewing gum containing a nutritional supplement |
WO2001062238A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-08-30 | San Diego State University | Ppar gamma agonists for the treatment of liver inflammatory disorders |
GB0030845D0 (en) | 2000-12-18 | 2001-01-31 | Smithkline Beecham Plc | Novel treatment |
US7067530B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-06-27 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
WO2003016265A1 (fr) | 2001-08-17 | 2003-02-27 | Eisai Co., Ltd. | Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar |
AU2002337749A1 (en) | 2001-09-28 | 2003-04-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pioglitazone hydrochloride |
US7232828B2 (en) | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
AU2003256419A1 (en) | 2002-08-21 | 2004-03-11 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a dual ppar alpha/gamma agonist and an angiotensin ii type i receptor antagonist |
WO2004093910A1 (ja) | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Astellas Pharma Inc. | PPARδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤 |
WO2005107713A2 (en) | 2004-05-11 | 2005-11-17 | Egalet A/S | Swellable dosage form comprising gellan gum |
PE20060594A1 (es) | 2004-09-09 | 2006-08-18 | Novartis Ag | Composicion farmaceutica que contiene un agonista de ppar |
US20080045580A1 (en) | 2004-10-11 | 2008-02-21 | Dr Reddy's Laboratories Limited | Novel Isoxazole Compounds Having Ppar Agonist Activity |
CN101098690A (zh) | 2004-12-06 | 2008-01-02 | 瑞莱恩特医药品有限公司 | 用于血脂治疗的ω-3脂肪酸和脂血异常剂 |
JP2008527008A (ja) | 2005-01-18 | 2008-07-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 二重pparアゴニスト化合物の使用法およびそのような化合物を含む薬剤送達デバイス |
US20060270722A1 (en) | 2005-05-31 | 2006-11-30 | Thornberry Nancy A | Combination of a dipeptidyl peptidase-IV inhibitor and a dual PPAR agonist for the treatment of diabetes and obesity |
JP2009520825A (ja) | 2005-12-20 | 2009-05-28 | 武田薬品工業株式会社 | グルコキナーゼ活性剤 |
CA2663347A1 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Braincells, Inc. | Ppar mediated modulation of neurogenesis |
WO2008057930A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Aestus Therapeutics, Inc. | Methods of treating neuropathic pain with retinoic acid receptor agonists |
CN105250285B (zh) * | 2007-04-11 | 2019-09-06 | 奥默罗斯公司 | 预防和治疗成瘾的组合物和方法 |
-
2010
- 2010-03-11 CN CN201710016027.3A patent/CN106692144A/zh active Pending
- 2010-03-11 KR KR1020177021817A patent/KR20170093264A/ko active Search and Examination
- 2010-03-11 BR BRPI1009141A patent/BRPI1009141A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-03-11 EP EP18178072.7A patent/EP3398599A1/en active Pending
- 2010-03-11 CN CN2010800114962A patent/CN102348457A/zh active Pending
- 2010-03-11 KR KR1020117023820A patent/KR101767273B1/ko active IP Right Grant
- 2010-03-11 MX MX2011009384A patent/MX2011009384A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-03-11 JP JP2011554216A patent/JP6163289B2/ja active Active
- 2010-03-11 EP EP10708873A patent/EP2405914A1/en not_active Withdrawn
- 2010-03-11 NZ NZ619408A patent/NZ619408A/en unknown
- 2010-03-11 NZ NZ595545A patent/NZ595545A/en unknown
- 2010-03-11 WO PCT/US2010/027048 patent/WO2010105103A1/en active Application Filing
- 2010-03-11 CA CA2754901A patent/CA2754901A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-11 AU AU2010224037A patent/AU2010224037B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA2754901A1 (en) | 2010-09-16 |
AU2010224037B2 (en) | 2015-02-05 |
WO2010105103A1 (en) | 2010-09-16 |
KR20110127263A (ko) | 2011-11-24 |
KR20170093264A (ko) | 2017-08-14 |
NZ619408A (en) | 2015-08-28 |
EP2405914A1 (en) | 2012-01-18 |
NZ595545A (en) | 2014-02-28 |
CN102348457A (zh) | 2012-02-08 |
BRPI1009141A2 (pt) | 2016-03-08 |
JP2012520320A (ja) | 2012-09-06 |
CN106692144A (zh) | 2017-05-24 |
KR101767273B1 (ko) | 2017-08-10 |
MX2011009384A (es) | 2011-10-11 |
AU2010224037A1 (en) | 2011-10-27 |
EP3398599A1 (en) | 2018-11-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6010572B2 (ja) | 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 | |
JP6163289B2 (ja) | 嗜癖の予防および治療のための組成物および方法 | |
US10064850B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
US11241420B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
AU2013202267B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions | |
AU2013201888B2 (en) | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130226 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140311 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140602 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140911 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150331 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150731 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150817 |
|
A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912 Effective date: 20151009 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170119 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170425 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170619 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6163289 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |