JP2015522522A - 刺激に誘発される薬物再発の阻止 - Google Patents

Abstract

薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与し、薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法。薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法。薬物使用初期の後に哺乳動物の手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核内のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を調節し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法。刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法。【選択図】図１

Description

助成金情報
本出願の研究は、米国国立薬物乱用研究所（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ）から助成金により一部支援を受けた（助成金番号：Ｒ０１ ＤＡ０１６２８３）。政府は本発明において一定の権利を有する。

本発明は、物質乱用の処置に関する。本発明は、より具体的には、物質乱用の処置及び刺激に誘発される薬物再発の阻止に関する。

薬物及びアルコールの誤用及び乱用は、今日の米国において、死亡、障害及び疾患の主要な原因となっている。２０１０年に、推計で１億３，１３０万人の米国人が習慣的にアルコールを摂取しており、そのうち５，８６０万人が過剰飲酒をし、１，６９０万人が大量飲酒をしていた。推計で６，９６０万人の米国人がタバコ製品を習慣的に使用していると報告され、推計で２，２６０万人の米国人が習慣的な違法薬物使用者であった（薬物乱用・精神衛生サービス局（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ａｂｕｓｅ ａｎｄ Ｍｅｎｔａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）、２０１１）。さらに、処方薬（オピオイド及びベンゾジアゼピンを含む）の習慣的な誤用及び乱用が広まり、この１０年で２倍になり、今や死亡原因として自動車事故より多くなっている（疾病管理センター（Ｃｅｎｔｅｒｓ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）、２０１１）。

社会の財務費用は膨大である。これには、薬物及びアルコールの乱用の処置費、二次的な病気及び傷害のための費用、並びに乱用者の病気、拘禁及び早期死亡による所得及び生存年数の損失の全てが含まれる。社会の他の費用には、刑事裁判、社会福祉、自動車事故及び火災に起因するものが含まれる。違法薬物乱用のみの経済的費用は、９０年代に着実に増加し、２０００年には１，６００億ドルを超過したと推測された（国家薬物取締政策局（Ｏｆｆｉｃｅ ｏｆ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｐｏｌｉｃｙ）、２００１）。全般的にみて、米国社会の薬物及びアルコール乱用にかかる費用は、毎年５千億ドル近くになっている。

種々の新たな化合物が、薬物嗜癖の治療薬の候補として開発されている。その中には、ドパミン作動薬及び拮抗薬、ＧＡＢＡ作動薬、グルタミン酸拮抗薬、モノアミンオキシダーゼＢ阻害薬並びにオピオイド部分作動薬などが含まれる。これらの治療薬のほとんどが特定の薬物又は特定の種類の薬物を標的としている。

物質関連障害（ＳＲＤ）の処置への新たな薬理学的なアプローチの必要性は、かつてないほど明白である。これは現時点で承認薬のないコカイン関連障害に特に当てはまる。安全で、有効で、経口使用が可能で安価な薬剤が必要である。ＳＲＤに関わる神経解剖学的機序及び神経化学的機序を知ると、決定的に必要とされる新たな薬物療法を見出すための合理的根拠がわかる。

２５年以上にわたり、ドパミン作動性中脳辺縁系が、乱用薬物の作用機序に関する研究の大きな焦点となっていた。しかし、この研究に基づく新たな処置の開発は遅遅として進まず、新たなアプローチが必要である。１９８０年代から、背側間脳伝導系（ｄｏｒｓａｌ ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ）（Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，１９８２）と呼ばれる別の経路が、内側前脳束中の中脳辺縁系経路とは別の報酬系として機能することが知られるようになった。このもう１つの系は、手綱、髄条の中の手綱の求心性線維、及び反屈束の中の手綱脚間路を介しての脚間核への手綱の投射からなる。

Ｈｅｒｋｅｎｈａｍ ａｎｄ Ｎａｕｔａ（１９７７）によって最初に述べられたように、手綱核に向かう求心性線維の大部分は髄条を通る。内側手綱への主要な入力は中隔野からのものであり、アセチルコリン、グルタミン酸及びＡＴＰを神経伝達物質として使用する（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄｓ，１９９８）。内側手綱への他の入力には、側坐核からの投射、対格帯の核からのＧＡＢＡ作動性投射（Ｃｏｎｔｅｓｔａｂｉｌｅ ａｎｄ Ｆｏｎｎｕｍ，１９８３）、及び中心灰白質領域からのノルアドレナリン作動性投射が含まれる。内側手綱は、内側縫線核から反屈束を介して数少ないセロトニン作動性入力も受ける。外側手綱への主要な入力は、脚内核（内側淡蒼球）から来て、一部はＧＡＢＡ作動性で、ソマトスタチンを含有する（Ｅｌｌｉｓｏｎ，１９９４）。他の入力には、側坐核及び前頭皮質からのものが含まれる。縫線核からのセロトニン作動性入力及び中心灰白質からのノルアドレナリン作動性入力と同様に、腹側被蓋野及び黒質の両方からのドパミン作動性入力も記載されている（Ｓｋａｇｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，１９８４）。

両方の核からの出力は反屈束の中を通るが、内側手綱はその遠心性線維を反屈束の芯の中に有し、主に脚間核に投射し、腹側被蓋野、黒質及び縫線核にも投射する。これらの線維は、コリン作動性、グルタミン酸作動性であり、Ｐ物質を含有するものでもある（Ｅｌｌｉｓｏｎ，１９９４）。外側手綱は、その遠心性線維を反屈束の外被部の中に備え、投射はより広範であり、縫線核、腹側被蓋野、黒質、中心灰白質、背側正中視床及び外側視床下部への連結を含む。２つの手綱核の間に連結が存在する（Ｉｗａｈｏｒｉ，１９７７；Ｃｕｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，１９７８；Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，１９８２）。さらに、これら２つの核の投射の多くが広範囲にわたる相互連結を有する。脚間核は主要なコリン作動性入力を内側手綱及び中隔野から受け、縫線核、中心灰白質に、及び規模はそれらより小さいが、背側正中視床に投射する（Ｇｒｏｅｎｅｗｅｇｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８６）。

内側手綱及び脚間核は、脳領域の中で、ニコチン受容体（Ｐｅｒｒｙ ａｎｄ Ｋｅｌｌａｒ，１９９５）、特にα３β４ニコチン受容体（Ｑｕｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｋｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００１）、及びＧＡＢＡ（Ｂ）受容体（Ｍａｒｇｅｔａ−Ｍｉｔｒｏｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，１９９９）の密度が最も高い。さらに、内側手綱はＮＭＤＡグルタミン酸受容体を欠き、ＡＭＰＡグルタミン酸受容体のみを有している（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９）。

内側前脳束のような背側間脳伝導系は、辺縁系の前脳と中脳を連結する。

１９８０年代からの損傷に関する研究の結果は、背側間脳伝導系からの出力がドパミン作動性活性を抑制することを示唆した。機能的な相互作用がドパミンを含有する中間皮質辺縁系（ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃｏｌｉｍｂｉｃ）経路と背側間脳伝導系との間で起こり得る、幾つかの道がある。例えば、手綱は入力を腹側被蓋野に送り、側坐核は入力を手綱に送る。脚間核は入力を縫線核に送り、同様に縫線核は入力を腹側被蓋野に提供する。脚間核は入力を内側背側視床核に送り、内側背側視床核は前頭前皮質に投射し、同様に前頭前皮質は側坐核及び腹側被蓋野への連結を有する。

乱用の薬物が中脳辺縁系と相互作用すると結論づけている研究はきわめて多い。乱用の薬物が背側間脳伝導系に及ぼす影響については研究が少ない。しかし、幾つかの研究がグルコースの局所利用又はｃ−ｆｏｓの発現を評価し、乱用の薬物が、急性投与及び慢性投与の後、又は断薬中に手綱脚間系に影響を及ぼすことを明示した（Ｍａｒｔｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７；Ｗｏｏｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９８２；Ｋｉｍｅｓ ｅｔ ａｌ．，１９９０；Ｐｏｒｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，１９８８；Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ，１９８９；Ｅｎｇｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，１９９２；Ｐａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｓｅｐｐａ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｇｒｕｎｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，１９８８）。オピオイドは、手綱の中に高密度で存在するμ−オピオイド受容体と相互作用する場合がある（Ｍｏｒｉｗａｋｉ ｅｔ ａｌ．，１９９６）。刺激薬は、腹側被蓋野又は黒質から外側手綱へのドパミン作動性投射部に位置するドパミン取り込み部位と相互作用する場合がある。ニコチンは、内側手綱及び脚間核の中に存在する豊富なニコチン受容体、特にα３β４サブタイプと相互作用する場合がある。さらに、これらの薬物の中には、きわめて多い持続的な用量の場合、手綱脚間系に対して有毒なものがあることが証明された（例えば、Ｅｌｌｉｓｏｎ，１９９２，１９９４；Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，２００１；Ｍｅｓｈｕｌ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。毒性は、ヒト嗜癖者が使用する用量よりきわめて多い用量で起こるものであるが、「この路における変更が、薬物濫用中に発症する総体的症状の始まり、かかる濫用の残効性、及び再燃を生じさせるプロセスにとって特に重要であると予想されるであろう」と示唆されている（Ｃａｒｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００）。事実、アンフェタミン投与の感作レジメンを使用した１つの研究は、ｃ−ｆｏｓの発現が亢進した唯一の領域は外側手綱であったことを明らかにした（Ｈａｍａｍｕｒａ ａｎｄ Ｉｃｈｉｍａｒｕ，１９９７）。

要約すると、背側間脳伝導系は、内側前脳束とは別の報酬経路として機能するが、この２つの系の間に相互抑制関係が存在するようである。背側間脳伝導系は、ドパミン作動性中脳辺縁系との連結部が多数あり、乱用の薬物は両方の系を活性化する。

多くの研究の結果（例えば、Ｃｏｎｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，１９９５；Ｌｅｎａ ｅｔ ａｌ．，１９９９）が、α３サブユニットとβ４サブユニットとのみで、場合によりα５サブユニットを加えて構成されるニコチンα３β４受容体の存在を裏付けている。この受容体の１つの重要な特徴は、他の既知のニコチン受容体サブタイプのどれよりも脱感作に対する感受性が低いことであり、したがって、他のニコチン受容体が不活性化された後も、依然として機能的な役割を十分に果たすことができる。しかし、α５サブユニットをα３β４受容体に加えると、ニコチン作動薬に対する結合親和性にはほとんど影響せずに、脱感作率及びＣａ＋＋透過率を高めることが示された（Ｇｅｒｚａｎｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。オートラジオグラフィーを使用すると、この受容体は脳の多くの領域に位置していた。しかし、α３β４様受容体の密度が高いのは少ない領域に限られ（手綱脚間系、延髄核の一部及び松果体）、他の幾つかの領域では（例えば、扁桃体基底外側核、青斑核、背側被蓋、海馬台及び視床腹側前核）適度な密度を示している（Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｚｏｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。α３サブユニット及びβ４サブユニット並びに対応するタンパク質のｍＲＮＡの分布は、オートラジオグラフの検出とまずまず一致している（Ｄｉｎｅｌｅｙ−Ｍｉｌｅｒ ａｎｄ Ｐａｔｒｉｃｋ，１９９２；ＬｅＮｏｖｅｒｅ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｙｅｈ ｅｔ ａｌ．，２００１）。全般的に、これらの研究により、α３β４受容体は脳の様々な領域に存在しているが、脳の他のほとんどの領域よりも手綱脚間経路中に広く行き渡っていることが明確に示されている。

１８−メトキシコロナリジン（１８ＭＣ）は、複数の物質の嗜癖の治療薬として提案されたα３β４ニコチン拮抗薬である。これは、ラットにおいて、ニコチン、コカイン、モルヒネ、メタンフェタミン及びエタノールの自己投与を減少させることが示されている（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０００ａ；Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，１９９９；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。コカインで条件付けされた場所嗜好性の獲得を阻止することも示されている（ＭｃＣａｌｌｕｍ ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，２００９）。１８−ＭＣの主要な作用機序は、α３β４ニコチン受容体の選択的遮断によるものと思われる（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｐａｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００４）。ほぼ全ての乱用された薬物の作用機序は、ドパミン作動性中脳辺縁系に関与しているようである。１８−ＭＣは中脳辺縁系のドパミン（ＤＡ）系に作用するが、他の経路を介して間接的に作用する（Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，２００３）。脳において、α３β４ニコチン受容体は、内側手綱及び脚間核中に優先的に位置しており、腹側被蓋野（Ｋｌｉｎｋ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｑｕｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９９）並びに背外側被蓋及び扁桃体基底外側核などの脳の他の領域（Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００５）では、この受容体は低密度で存在している。これにより、いかに１８−ＭＣが、他の薬物のいずれとも異なって、複数のタイプの嗜癖障害（例えば、オピオイド、刺激薬、アルコール、喫煙）の処置に使用され得るかを説明することができよう。

上記の仮説を実証するため、１８−ＭＣを試験用動物の内側手綱に局所投与した。この処置は、動物モデルにおいて、モルヒネ、メタンフェタミン及びニコチンの自己投与を減少させた（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００６及び２００８）。類似の結果が、同じ処置を脚間核に（両側性に）局所投与した場合にも得られた。これらの結果は、手綱脚間経路が薬物自己投与の調節において決定的役割を果たすことを示し、想定された１８−ＭＣの作用機序の直接的な証拠も得られた。重要なことであるが、脚間核に投与した場合に有効であった投与量（１０μｇ）の１８−ＭＣは、腹側被蓋野に投与した場合には効果がなかった。この選択性の指摘は、１８−ＭＣを脚間核に注射した場合、１８−ＭＣが腹側被蓋野に拡散してその効果を生じさせたのかもしれないという可能性を排除するという点で特に意義深い。

ドパミン作動性中脳辺縁系、及びとりわけ側坐核におけるドパミン放出が、乱用の薬物の作用の強化及び乱用の薬物の渇望に関与している。１８−ＭＣが手綱脚間系で作用して薬物自己投与を調節するという証拠に基づき、１８−ＭＣが側坐核におけるドパミン放出を下方制御することができるのかどうかを調査した。まず、モルヒネ及びコカインに対する側坐核におけるドパミンの急性反応及び感作反応について、試験用動物で１８−ＭＣ（４０ｍｇ／ｋｇ）の全身性前処置（１９時間前）の効果を試験した。１８−ＭＣ前処置は、慢性投与モデルにおいて、モルヒネとコカインの両方に対するドパミンの感作反応を消滅させた（Ｓｚｕｍｌｉｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ．，２０００ａ，２０００ｂ、図１２及び１３を参照）。これらの結果は、内側手綱と脚間核の両方への１８−ＭＣの局所投与が類似の結果をもたらしたことを示すことによってさらに強化され、１８−ＭＣが手綱脚間経路中で作用して、中脳辺縁系経路を鈍らせるという仮説を強く裏付けた（Ｔａｒａｓｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００７）。これらの結果は、１８−ＭＣがオピオイドと刺激薬の両方に対するドパミン作動性の感作反応を抑制することができることを示し、これは重要なことである。なぜなら、ドパミン感作が薬物渇望の神経化学的基盤であると考えられているからである。

禁断後の薬物使用の再燃は、薬物乱用及び嗜癖の処置における重大な障害である。（Ｋｏｏｂ，２０００；Ｓｅｅ，２００２）。渇望及び薬物探索に特有の特徴は、長期にわたる禁断の後でさえ、薬物と関連付けた条件刺激（ＣＳ）によって誘発され、長引く場合があるということである。薬物報酬と組み合わせたＣＳの暴露の研究により、これらの刺激が、ヒトと再燃動物モデルの両方において、渇望を引き出し、薬物探索行動を起こさせることが可能であることが明らかになった（Ｃｈｉｌｄｒｅｓｓ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｄｉ Ｃｉａｎｏ ａｎｄ Ｅｖｅｒｉｔｔ，２００３；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｏ’Ｂｒｉｅｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。これらの薬物と組み合わせた刺激により、薬物の報酬効果との関連付けの繰り返しを通してサリエンスが増加し、条件強化がもたらされ、これは容易に縮小しない（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，２００６；Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）。したがって、薬物と関連付けた刺激がその効果を発揮する行動的機序及び神経化学的機序を解明することが明らかに重要である。

動物再燃・再発モデルは、刺激が薬物探索行動に及ぼす影響を調査するための一般的なアッセイとなった（Ｓｈａｈａｍ ｅｔ ａｌ．，２００３）。これは薬物渇望を試験するための有力なモデルであり、これらの研究の結果は、弁別的な刺激、不連続の刺激、状況関連の刺激は全て、薬物探索行動を再発させる能力を有することを最終的に示している（Ａｔｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｂｏｓｓｅｒｔ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｃｒｏｍｂａｇ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｃｒｏｍｂａｇ ａｎｄ Ｓｈａｈａｍ，２００２；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｇａｂｒｉｅｌｅ ａｎｄ Ｓｅｅ，２０１０）。しかし、これらの研究の大多数は、単純な弁別的な刺激若しくは不連続の刺激（例えば音又は光）か、又は状況関連の刺激（例えば、色、床の質感、床敷き）のどちらかを使用しており、ヒトの薬物体験中に存在しそうな環境要因の複雑性を再現していない。

最近の調査は、ラットにおいて、音楽が有効な状況関連のＣＳの役目をし得ることを示している。例えば、ラットにおいて、音楽がＭＤＭＡで条件付けされた報酬を高めることが示されている（Ｆｅｄｕｃｃｉａ ａｎｄ Ｄｕｖａｕｃｈｅｌｌｅ，２００８）。この研究は、オペラント自己投与中、音楽をＭＤＭＡと組み合わせるとその後に、側坐核（ＮＡｃ）中で自発運動活性と細胞外ドパミンの両方が増加することを明らかにした。最近の別の調査では、ラットにはバッハ作曲とストラヴィンスキー作曲の音楽を識別する能力があり、同じ作曲家による新しい曲目にこの能力を応用しさえすることが立証された（Ｏｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，２００９）。さらに、最近の臨床研究では、音楽が種々の障害の有効な処置として使用することができることが示されている。音楽療法は、睡眠障害、不安、慢性のストレス、疼痛、精神障害、自閉症、うつ病、心的外傷後ストレス障害、呼吸器疾患の有効な処置として、さらには重要なことだが、嗜癖の補助療法として見込みがあることを示している（Ｂａｕｌｄｏｆｆ，２００９；Ｂｒａｄｔ ａｎｄ Ｄｉｌｅｏ，２００９；ｄｅ Ｎｉｅｔ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｇｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｊｕｎｇ ａｎｄ Ｎｅｗｔｏｎ，２００９；Ｎｉｌｓｓｏｎ，２００８；Ｒｏｓｓｉｇｎｏｌ，２００９）。音楽療法が与える計り知れない潜在力を考慮して、音楽を有意変数として利用する前臨床モデルを開発する必要性が高まっている。この狙いを念頭に置き、発明者らの研究所では、最近、ラットにおいて、音楽とメタンフェタミンとを繰り返し組み合わせた後に、音楽単独で、扁桃体基底外側核（ＢＬＡ）とＮＡｃの両方で自発運動活性及び細胞外ドパミン放出を顕著に増加させることができることを示した（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。それに続く研究では、ラットがマイルス・デイヴィス及びベートーベンによる曲目で嗜好性を示し、この嗜好性がコカインと組み合わせた条件付けの後に変わり得ることを示した（Ｐｏｌｓｔｏｎ ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，２０１１ａ）。まとめると、これらの報告は、音楽がラットにおいて有効な状況関連のＣＳの役目を果たし得ることを示している。しかし、現在のところ、音楽はまだ、動物再燃・再発モデルにおいて状況関連のＣＳとして使用されていない。

刺激に誘発される薬物探索にきわめて重要であると示されている１つの神経部位は、ＢＬＡである。ＢＬＡは、ＮＡｃに高密度に投射する、重要な脳内の辺縁系関連の領域であり、ＮＡｃは、常に嗜癖に関与している別の領域である。損傷又は薬物遮断によってＢＬＡを不活性化すると、刺激に誘発される薬物探索行動が減衰する（Ｆｅｌｔｅｎｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｓｅｅ，２００７；Ｆｕｃｈｓ ａｎｄ Ｓｅｅ，２００２）。さらに、刺激に誘発される古典的条件付け手順の後で、ドパミン作動性神経伝達の顕著な増加がＢＬＡにおいて検出されている（Ｈｏｒｉ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。自覚的なヒトの薬物体験中に発生する皮質−辺縁系−線条体回路の調節が、ＢＬＡ（刺激に誘発される薬物探索行動の再発の最終的な原因であると考えられる脳領域）によって仲介される連合学習に影響を及ぼす場合がある（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ａｎｄ Ｆｌｏｒｅｓｃｏ，２００７）。

個体において、刺激に誘発される薬物探索に対処して、薬物使用再燃を防止することができる処置の必要性が依然として存在する。１８−ＭＣ ＨＣｌは、経口使用が可能で合成が安価であるため、嗜癖障害を処置するための潜在的に理想的な薬剤となる。

本発明は、薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与し、薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法を提供する。

本発明は、薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法も提供する。

本発明は、薬物使用初期の後に哺乳動物の手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を調節し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法を提供する。

本発明は、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法を提供する。

本発明の他の利点は、添付の図面と関連付けて考慮されると、以下の詳細な説明を参照することによって本発明の理解がより深まるため、容易に理解される。

図１は、毎日のコカイン自己投与セッション、消去、及び再発試験セッション中の能動的レバー反応に対する音楽条件付けの効果を示す棒グラフである。 図２Ａは、自発運動活性に対する音楽条件付けの効果を示すグラフである。 図２Ｂは、装置中の空間嗜好性に対する音楽条件付けの効果を示すグラフである。 図３Ａは、再発試験日の微小透析試験中の細胞外ドパミンの経時変化を、ベースラインに対する百分率として示すグラフである。 図３Ｂは、扁桃体基底外側核への典型的なプローブの配置の図である。 図４は、音楽の刺激に誘発される再発に対する１８−ＭＣの効果を示すグラフである。 図５Ａは、自発運動活性に対する１８−ＭＣの効果を示すグラフである。 図５Ｂは、装置中の空間嗜好性に対する１８−ＭＣの効果を示すグラフである。

広く全般的に、本発明は、特に刺激による誘発中に薬物再燃を防止する方法を提供する。より特定すると、本発明は、薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に、好ましくはヒトに投与し、薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法を提供する。

α３β４ニコチン拮抗薬は、α３β４ニコチン受容体を有効に遮断することが可能な任意の化合物とすることができる。好ましくは、α３β４ニコチン拮抗薬は、Ｇｌｉｃｋらによる米国特許第６，２１１，３６０号明細書に記載のコロナリジン同族体（イボガミン同族体とも呼ばれる）である。

コロナリジン同族体は式（Ｉ）：

［式中、ｎは０〜８であり、Ｒ^１は、ＣＨ_２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５、ＣＨ_２ＯＲ^５、ＣＯ_２Ｒ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｉ）ＮＨＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^５、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５Ｒ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＨＲ^６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＲ^６Ｒ^７、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^５）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５（Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＲ^６（Ｃ（Ｏ）Ｒ^７）、ＣＮ又はＣ（Ｏ）Ｒ^５であり、Ｒ^２は、Ｈ、非置換又は置換アルキル、ＹＨ、ＹＲ^８、ＹＣ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＹＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨ_２、ＮＨＲ^８、ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８又はＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９であり、Ｒ^３及びＲ^４は、同一であるか又は異なり、Ｈ、ハロゲン、非置換若しくは置換アルキル、ＯＨ、ＯＲ^１０、ＮＨ_２、ＮＨＲ^１０、ＮＲ^１０Ｒ^１１、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^１０又はＮＲ^１０Ｃ（Ｏ）Ｒ^１１からなる群から選択され、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１は、同一であるか又は異なり、非置換アルキル及び置換アルキル並びに置換アルキルからなる群から選択され、Ｒ^１２は、Ｊ、非置換アルキル及び置換アルキルからなる群から選択され、ＹはＯ又はＳであり、但しｎがＯである場合、Ｒ^２は、Ｈ、置換アルキル及び非置換アルキルからなる群から選択される］
及び薬学的に許容されるその塩で示される。

Ｒ^１は、アルコール、エーテル、エステル、アミド、ヒドラジド、シアニド又はケトンからなる群から選択される。好適なアルコールにはＣＨ_２ＯＨ及びＣＨ（ＯＨ）Ｒ^５が含まれ、好適なエーテルには式ＣＨ_２ＯＲ^５を有するものが含まれ、好適なエステルには式ＣＯ_２Ｒ^５を有するものが含まれる。アミドは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２などの非置換、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^５などの一置換、又はＣ（Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６などの二置換とすることができる。好適なヒドラジドには、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ_２を有する非置換ヒドラジド、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨＲ^５又はＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＨ_２を有する一置換ヒドラジド、式Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５Ｒ^６又はＣ（Ｏ）ＮＨＲ^５ＮＨＲ^６を有する二置換ヒドラジド、又は式Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＲ^６Ｒ^７を有する三置換ヒドラジドが含まれる。ヒドラジドは、末端の窒素にアミド官能基を含有することもでき、例えば式Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^５）、Ｃ（Ｏ）ＮＨＮＲ^５（Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＨ（Ｃ（Ｏ）Ｒ^６）又はＣ（Ｏ）ＮＲ^５ＮＲ^６（Ｃ（Ｏ）Ｒ^７）を有するヒドラジドである。好適なケトンはＲ^１がＣ（Ｏ）Ｒ^５であるものである。

Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７は、非置換アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、及びネオ−ペンチル、へキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、ドデシルなど）でも、任意の複数の既知の置換基で置換されたものでもよい（例えば、スルホ、カルボキシ、シアノ、ハロゲン（例えばフルオロ、クロロ）、ヒドロキシ、アルケニル（例えばアリル、２−カルボキシ−アリル）、アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ）、アリール（例えばフェニル、ｐ−スルホフェニル）、アリールオキシ（例えばフェニルオキシ）、カルボキシレート（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル）、アシルオキシ（例えばアセチルオキシ）、アシル（例えばアセチル、プロピオニル）及び当業者に公知の他の置換基）。さらに、置換アルキルには、アリールアルキル、例えば２−フェニルエタ−１−イル、２−フェニルプロパ−１−イル、ベンジル、及び芳香環に置換基をもつアリールアルキル、例えば２−（５−クロロフェニル）プロパ−１−イル、Ｎ−ピペリジノ、Ｎ−ピロリジノ及びＮ−モルホリノが含まれる。Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７の各々は、同一であっても異なっていてもよく、その組合せは、主に水溶解性及び生物学的適合性に対する置換の効果を考慮して選択されるが、他の要因、例えば出発材料の入手可能性及び合成の容易さが選択に関わる場合がある。

好適なエステルには、エチルエステル、ベンジルエステル、ジアルキルアミノアルキルエステル、好ましくはメチルエステルが含まれる。アミドは、例えば、Ｎ−メチルアミド、Ｎ−エチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミド、並びにアミノ酸由来のペプチド及びそのエステル又はアミドとすることができる。Ｒ^２は、ヒドラジド、例えばＮ’，Ｎ’−ジメチルヒドラジド、Ｎ’，Ｎ’’−ジメチルヒドラジド又は好ましくは非置換ヒドラジドとすることもできる。

コロナリジン骨格は、Ｃ２０位で置換されていなくても（デスエチルコロナリジンの場合など）、Ｃ２０位でアルキル又は好ましくは誘導体化アルキルで置換されていてもよい。アルキル鎖は上記の式中（ＣＨ_２）_ｎで表され、上下限を含めてゼロ〜８個の炭素、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル及びオクチルを有することができ、好ましくはエチルである。アルキル鎖は、アルキル鎖の末端の炭素のところで（又はｎがゼロの場合、Ｃ２０炭素のところで）Ｒ^２で誘導体化されている。Ｒ^２は、水素、置換又は非置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル、チオール、チオエーテル、アミン、又は酸若しくはチオ酸誘導体からなる群から選択される。ｎがゼロの場合、Ｒ^２は、好ましくはＨ又は置換若しくは非置換アルキルである。好適な置換又は非置換アルキルの説明に役立つ例には、上記にＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７として挙げられているものが含まれる。好適なエーテル及びチオエーテルは、それぞれ、式ＯＲ^８及びＳＲ^８を有する。好適なアミンには、非置換アミン（ＮＨ_２）、一置換アミン（ＮＨＲ^８）又は二置換アミン（ＮＲ^８Ｒ^９）が含まれる。酸又はチオ酸誘導体は、式ＯＣ（Ｏ）Ｒ^８、ＳＣ（Ｏ）Ｒ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＳＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^８Ｒ^９、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^８又はＮＲ^８Ｃ（Ｏ）Ｒ^９を有することができる。上記の各々において、Ｒ^８及びＲ^９は、同一であっても異なっていてもよく、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、その例は上記にＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７として挙げられているものと同じである。実例として、好適なエーテル及びチオエーテルには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、メトキシエトキシメチルエーテル（ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、メチルチオ、エチルチオ、ジメチルアミノアルコキシ、及びグルコシドなどの糖アセタールが含まれる。好適なアミン誘導体には、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ及びモルホリノが含まれる。酸又はチオ酸誘導体は、例えば、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_４ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_５ＣＨ^３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_６ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、ＳＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１０ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_１２ＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ_２）_２０ＣＨ_３、並びにアミノ酸から誘導されるエステル及びアミド並びにアミノ酸アミドとすることができる。

Ｒ^３及びＲ^４は、同一であっても異なっていてもよい。この各々は、水素、ハロゲン化物（フッ化物、塩化物、臭化物及びヨウ化物など）、アルキル、ヒドロキシ、エーテル又はアミンから選択することができる。アルキルは、置換されていてもされていなくてもよく、その例は、Ｒ^５、Ｒ^６及びＲ^７を説明するために用いた置換又は非置換アルキルである。好適なエーテルは式ＯＲ^１０を有し、好適なアミンには、非置換アミン（ＮＨ_２）、一置換アミン（ＮＨＲ^１０）又は二置換アミン（ＮＲ_１０Ｒ^１１）が含まれる。上記の各々において、Ｒ^８及びＲ^９は同一であっても異なっていてもよく、置換又は非置換アルキルからなる群から選択され、その例は、上記にＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７として挙げられているものと同じである。実例として、Ｒ^３、Ｒ^４、又はＲ^３とＲ^４との両方は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、メトキシエトキシメチルエーテル（ＯＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３）、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、メチルブチルアミノ、エチルプロピルアミノ、エチルブチルアミノ、プロピルブチルアミノ、及びベンジルなどのアリールアルキルとすることができる。さらに、Ｒ^３置換基及びＲ^４置換基は、メチレン又はエチレンなどのアルキレンを介して結合させて、五員環又は六員環を形成することができる。例えば、Ｒ^３とＲ^４とが一緒になった場合、−−ＯＣＨ_２Ｏ−−、−−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−−、−−ＮＨＣＨ_２Ｏ−−、−−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−−、−−ＮＨＣＨ_２ＮＨ−−及び−−ＮＨＣＨ_２ＣＨ_２ＮＨ−−などである。Ｒ^１２は、水素、アリールアルキルなどの置換アルキル、又は非置換アルキルとすることができる。好適な非置換及び置換アルキルには上記のＲ^５、Ｒ^６及びＲ^７を例示するために用いたものが含まれる。

本発明の化合物の説明に役立つ例は、次のとおりである。１８−ヒドロキシコロナリジン、１８−ヒドロキシボアカンギン、１８−ヒドロキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガリン、１８−メトキシコロナリジン、１８−メトキシボアカンギン、１８−メトキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガリン、１８−ベンジルオキシコロナリジン、１８−ベンジルオキシボアカンギン、１８−ベンジルオキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガリン、１８−ヒドロキシコロナリジンラウレート、１８−ヒドロキシボアカンギンラウレート、１８−ヒドロキシコノファリンギンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンラウレート、１８−ヒドロキシコロナリジンアセテート、１８−ヒドロキシボアカンギンアセテート、１８−ヒドロキシコノファリンギンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンアセテート、１８−ヒドロキシコロナリジンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシボアカンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシコノファリンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンメトキシエトキシメチルエーテル、及び薬学的に許容されるこれらの塩。

最も好ましくは、α３β４ニコチン拮抗薬はコロナリジン同族体１８−ＭＣである。本明細書で示すとおり、１８−ＭＣは、手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を間接的に調節することによって、薬物自己投与を減少させる。１８−ＭＣが自己投与中の薬物使用を減少させるために使用されてきたのに対し、本明細書では、それが自己投与を終えた後（即ち薬物使用初期）の薬物使用再燃を減少させ、防止することもできるということが初めて示される。当然ながら、いずれのコロナリジン同族体も１８−ＭＣの作用機序と類似の又は同一の作用機序があり得、コロナリジン同族体は本明細書のいずれの方法においても１８−ＭＣの代わりに使用することができる。

本明細書の方法におけるα３β４ニコチン拮抗薬の投与は、好ましくは腹腔内注射による。しかし、任意の他の投与方法を下記のとおり使用することができる。α３β４ニコチン拮抗薬は、哺乳動物に、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．２５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．８５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。α３β４ニコチン拮抗薬は、薬物使用後の時間に投与される。これはリハビリテーションプログラム期間中でも、薬物使用直後でも、再燃するかもしれない期間の前の任意の他の好適な時間でもよい。

本明細書のいずれかの方法において、哺乳動物が使用している薬物は、限定はしないが、例えば以下のような任意の薬物又は依存性物質とすることができる。バルビツレート；オピエート、例えば、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフィン、デゾシン、フェンタニル、及びこれらのオピエートの組合せ；刺激薬、例えば、ｄ−アンフェタミン、１−アンフェタミン、ｄ１−アンフェタミン、メタンフェタミン、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（ＭＤＭＡ）ベンズフェタミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、カチノン（カート（ｋｈａｔ）植物）、及びこれらの刺激薬の組合せ；抑制薬、例えば、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、フルラゼパム、プラゼパム、クロラゼプ酸、アルプラゾラム、トリアゾラム、テマゼパム、ハラゼパム、クアダゼパム、ミダゾラム、エスタゾラム、エタノール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、アモバルビタール、Δ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、及びこれらの抑制薬の組合せ；又はこれらの依存性物質の組合せ、並びにこれらの作用薬の類似体及び誘導体。個体は、これらの依存性物質のうち１つ、又はこれらの依存性物質のうち複数の中毒である場合がある。

本発明は、より特定すると、薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法も提供する。上記のα３β４ニコチン拮抗薬のいずれも使用することができ、好ましくは１８−ＭＣが使用される。α３β４ニコチン拮抗薬は、個体が下記に示すような刺激による誘発を受けた場合に、薬物使用再燃を防止するのに有用であることが特に示される。

刺激は、限定はしないが、音楽、薬物、薬物の道具、他者が薬物を使用しているのを見ること、薬物が摂取された環境、薬物が供給された環境、覚醒、不安、不快感、及びこれらの組合せとすることができる。

再燃の防止は、哺乳動物の条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）を減少させるステップをさらに含む。

本発明は、薬物使用初期の後に哺乳動物の手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を調節し、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法も提供する。

この特定の経路は、下記の実施例１で詳述するとおり、刺激に誘発される再燃においてきわめて重要であると示されている。本明細書に記載するα３β４ニコチン拮抗薬である化合物はいずれも、この方法において、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を調節するために投与することができる。

本発明は、刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止することによって、薬物使用再燃を防止する方法も一般に提供する。この方法は、本発明に記載する化合物のいずれを投与することによっても実現することができる。

コカイン乱用の処置が現時点で存在しないため、本明細書において実験はコカイン乱用の処置に焦点を当てているが、本発明の画期的な態様は、１８−ＭＣが複数の形態のＳＲＤを処置するための潜在力を有していることである。

さらに、１８−ＭＣを臨床用途向けに開発する際に、薬剤の開発においてまだ探求されていない受容体の機序及び神経経路を標的としている。１８−ＭＣは、ＳＲＤの処置の全体的な手法における「パラダイムシフト」を真に意味する。救われる生命及び社会の経済的費用の両方の点で、潜在的な利益は並外れたものである。

１８−ＭＣは、他の形態の社会心理療法と組み合わせて使用することもできる。この点では他のＳＲＤ薬物療法と同様であるが、１８−ＭＣは、固有かつ画期的なニッチ市場を占めることができ、他の処置より有効性が高く、多種薬物のＳＲＤを処置するのに特に有用である。

本発明の化合物は、個々の患者の臨床状態、部位及び投与方法、投与スケジュール、患者の年齢、性別、体重並びに医師に既知の他の要因を考慮して、適正な医療行為に従って投与及び服用される。したがって、本明細書の目的のための薬学的な「有効量」は、当該技術分野において公知の事柄を考慮して決定される。この量は、以下に限定はしないが、生存率の向上若しくは回復の早さの向上、又は症状の改善若しくは除去、及び当業者により適切な尺度として選択される他の指標を含む改善を実現するのに有効な量としなければならない。

本発明の方法において、本発明の化合物は種々の方法で投与することができる。なお、本発明の化合物は、化合物として投与することができ、単独で、又は薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤及びビヒクルと組み合わせて活性成分として投与することができる。本化合物は、経口、経皮下、又は経静脈、経動脈、経筋肉、経腹腔、経扁桃及び経鼻腔投与を含む非経腸、並びに経くも膜下腔並びに注入技術で投与することができる。化合物の埋め込みも有用である。処置を受ける患者は、温血動物、特に、ヒトを含む哺乳動物である。薬学的に許容される担体、希釈剤、補助剤及びビヒクル並びに埋め込み担体とは、一般に、本発明の活性成分と反応しない、不活性、無毒性の固体又は液体の充填剤、希釈剤又はカプセル化材料のことである。

用量は、単回投与又は数日若しくは数週間にわたる複数回投与とすることができる。処置期間は、一般に、疾患過程の長さ及び薬物の効力並びに処置を受ける患者の種に対応する。

本発明の化合物を非経腸的に投与する場合、一般に、単位投与量の注射可能な形態（溶液、懸濁液、乳濁液）に配合されることになる。注射に好適な医薬製剤には、滅菌の水性溶液又は分散液、及び滅菌の注射可能な溶液又は分散液中に再構成するための滅菌の粉末が含まれる。担体は、溶媒又は分散媒体とすることができ、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、及び植物油を含む。

適切な流動性は、例えば、レシチンなどの被覆の使用、分散液の場合は所定の粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。非水系ビヒクル、例えば、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、ダイズ油、トウモロコシ油、ヒマワリ油又はラッカセイ油、及びエステル、例えばミリスチン酸イソプロピルも、化合物組成物用の溶媒系として使用することができる。さらに、組成物の安定性、無菌性及び等張性を高める種々の添加剤、例えば、抗菌防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、及び緩衝剤を添加することができる。微生物の活動は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって確実に防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含めることが望ましいであろう。注射可能な医薬形態の持続的な吸収は、吸収を遅らせる作用剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって実現することができる。なお、本発明によれば、使用されるいずれのビヒクルも希釈剤も添加剤も本化合物と適合性があるはずであろう。

滅菌の注射可能な溶液は、本発明を実施する際に利用する化合物を、所望に応じて他の種々の成分とともに、所定の量の適切な溶媒中に組み入れることによって調製することができる。

本発明の薬理学的な配合剤は、種々のビヒクル、補助剤、添加剤及び希釈剤などの任意の適合性の担体を含有する注射可能な配合剤で、患者に投与することができる。又は、本発明において利用する化合物は、徐放性皮下埋め込み形態又は標的送達システム、例えば、モノクローナル抗体、ベクターによる送達、イオントフォレーシス、ポリマーマトリックス、リポソーム及びマイクロスフェアで、非経腸的に患者に投与することができる。本発明において有用な送達システムの例には、米国特許第５，２２５，１８２号明細書、同第５，１６９，３８３号明細書、同第５，１６７，６１６号明細書、同第４，９５９，２１７号明細書、同第４，９２５，６７８号明細書、同第４，４８７，６０３号明細書、同第４，４８６，１９４号明細書、同第４，４４７，２３３号明細書、同第４，４４７，２２４号明細書、同第４，４３９，１９６号明細書及び同第４，４７５，１９６号明細書が含まれる。このような、他の多くの埋め込み、送達システム、及びモジュールは当業者に周知である。

本発明を、次の実験の実施例の参照によってさらに詳細に記載する。これらの実施例は、説明の目的でのみ挙げるものであり、特別な定めのない限り、限定することを意図するものではない。したがって、本発明は、決して以下の実施例に限定されると解釈されてはならず、むしろ、本明細書に記載される教示の結果として明白になる全ての変形を包含するものと解釈されるべきである。

実施例１
本研究には３つの目的があった。（１）オペラント再燃・再発モデルにおける状況関連の条件刺激としての音楽の効力を検証する、（２）ｉｎ ｖｉｖｏ微小透析を使用して、音楽に誘発される薬物探索の再発中にドパミン作動性の変化が起こるかどうかを判定する、及び（３）刺激に誘発される薬物探索行動を減じる１８−ＭＣの有効性を評価する。全ての研究は、自己投与、消去及び再発モデルを使用して実施し、研究においてラットは音楽の刺激の有無の下でコカインを求めてレバー押しをした（表１）。本研究の結果は、状況関連の刺激及びこれに関連付けされた薬物探索行動の根底にある機序に新たな見識をもたらし、複雑な状況関連の刺激の存在下でも、再燃の治療薬となり得る１８−ＭＣの効力を示してもいる。

材料及び方法
動物
実験開始時に体重約２５０ｇのナイーブな雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｔａｃｏｎｉｃ Ｇｅｒｍａｎｔｏｗｎ，ニューヨーク州）を、温度及び湿度を調整したコロニールームに一匹ずつ収容し、標準的な１２：１２昼／夜サイクルとした。餌と水を自由に与えた。「Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ」（１９９６）に従ってプロトコルをデザインして実行し、Ａｌｂａｎｙ Ｍｅｄｉｃａｌ ＣｏｌｌｅｇｅのＩｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅの承認を受けた。実験手順の前にラットを一週間順化させた。

薬物
コカイン塩酸塩（約０．４ｍｇ／ｋｇ／注入、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス，ミズーリ州）を、０．９％塩化ナトリウムに、２ｍｇ／ｍｌの薬物対生理食塩水の比で溶解し、次いで、中性の生理的ｐＨにしてから静脈内（ｉ．ｖ．）自己投与セッションで使用した。１８−ＭＣ（４０ｍｇ／ｋｇ，Ｏｂｉｔｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＬＬＣ．シャンペーン，イリノイ州）及び生理食塩水を、両方腹腔内（ｉ．ｐ．）に投与した。動物に、頚静脈孔と微小透析カニューレ挿入の両方の手術をするため、ナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）で麻酔をした。ナトリウムメトヘキシタール（１０ｍｇ／ｋｇ）を使用してカテーテルの開存性を確認した。微小透析実験と一緒に使用した他の全ての試薬は、現地の供給業者から得られた、分析用のものであった。

音楽
マイルス・デイヴィスの「Ｆｏｕｒ」（Ｐｒｅｓｔｉｇｅ Ｂｌｕｅ Ｈａｚｅ，１９５４）を、この実験で状況関連の刺激として使用する楽曲とした。マイルス・デイヴィスの曲目を選んだ理由は、発明者らの研究所において、過去の条件付け例で使用して成功したからである（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。この曲目が最初に選ばれた理由は、反復性のビートとメロディがあり、認知と識別を容易にする助けとなるからである。薬物トレーニング、自己投与、及び適用試験の各セッション中、「Ｆｏｕｒ」を、６５〜７５デシベルの間にとどめたボリュームで連続ループでかけた。このデシベル範囲を選んだ理由は、ラット及び音楽に関与する過去の調査において使用されて成功したからである（Ｆｅｄｕｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｏｔｓｕｋａ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。

装置
実験は、吸音発泡体を取り付けた防音の箱の中に設置したラットオペラント条件付けチャンバー（ＥＮＶ−００９，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，セント・オールバンズ，バーモント州）の中で実施した。オペラント箱を室内ファンで常に換気し、試験チャンバーの前壁に２つの格納可能なレバーを約２０ｃｍの距離を置いて備え、後壁に室内照明を据え付けた。オペラント試験チャンバーの下に設置した注入ポンプ（ＰＨＭ−１００ＶＳ，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，セント・オールバンズ，バーモント州）を、ｉ．ｖ．薬物送達のために、ポリエチレンチューブ及びＩｎｓｔｅｃｈ（３７５／２２ＰＳ）スイベルと組み合わせて使用した。ステレオスピーカー（Ｏｒｂ Ａｕｄｉｏ，ニューヨーク，ニューヨーク州）を、天井から取り付け、オペラント箱の中心の上方につり下げた。このスピーカーを、オペラント試験チャンバー内で、音響を調節するステレオ受信機（ソニー株式会社、東京、日本）と接続した。さらに、赤外線デジタルビデオカメラ（Ｃｌｏｖｅｒ Ｉｎｃ．，セアリトス，カリフォルニア州）をオペラント箱の天井から取り付け、試験チャンバーの床を、遮られることなく観察できるようにした。このカメラを、Ａｎｙ−Ｍａｚｅ（商標）ビデオトラッキングソフトウェア（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ Ｉｎｃ．，ウッド・デール，イリノイ州）と一緒に使用して、自発運動活性、及び装置内の予め定義した空間領域中で過ごす時間を分析した。試験チャンバーの床（３０．５ｃｍ×３１．８ｃｍ）を操作的に定義し、それを３つの空間ゾーンに分割することによって、プログラムが、各ゾーンで過ごした時間の詳細な読み取りを秒単位で、動物が移動した距離をメートル単位で自動生成するようにした。装置の「活性ゾーン」（１５．２５ｃｍ×１５．９ｃｍ）を、活性薬物と組み合わせたレバー及び周囲空間領域を含む領域と定義した。「不活性ゾーン」（１５．２５ｃｍ×１５．９ｃｍ）は不活性レバー及び周囲空間領域を含み、「後部ゾーン」（１５．２５ｃｍ×３１．８ｃｍ）は、試験チャンバーの後半部からなるものとした。試験チャンバーをこのように操作的に定義することによって、このシステムでは、装置内で空間嗜好性を判定する方法を自動化した。ビデオも定期的に記録し、分析して、Ａｎｙｍａｚｅが正しく機能していることを確認した。

自己投与手順
レバー押し反応の初期形成中に、モジュラーペレットディスペンサー（ＥＮＶ−２０３Ｍ，Ｍｅｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ，セント・オールバンズ，バーモント州）及び受け器をオペラント試験チャンバーに加え、スクロースのチョコレート風味のペレット４５ｍｇ（Ｂｉｏ−Ｓｅｒｖ，フレンチタウン，ニュージャージー州）が送達されるようにした。絶食ラットを、終夜１６時間セッション中に、定率１（ＦＲ１）強化スケジュールにて、レバー押しをしてスクロースペレットを得るようにトレーニングした。トレーニング中、両方の受け器のレバーが存在していたが、一方のみ（活性レバー）が報酬送達と関連付けされていた。他方のレバー（不活性レバー）に対する反応は、記録したが、プログラムされた帰結は何もないものとした。活性レバーに反応すると、餌ペレットが即時に送達され、次いで両方のレバーが格納され、２０秒の休止期間となるようにした。休止の後、室内照明が０．５秒間瞬間的に光り、レバーが装置の前壁から再び出てくるようにした。１６時間セッション中に２００回の活性なレバー押しの完了に成功した場合、そのラットを「トレーニングされた」とみなした。

実験１：ラットがレバー押しをして餌を得ることの学習に成功すると、ラットを３つの処置群、即ち音楽、ＮＭＣｏｎｄ又はＮＭＴｅｓｔのうち１つに無作為に割り付けた（全ての音楽の処置の詳細な説明については表１を参照）。次いで、ラットをナトリウムペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）で麻酔し、Ｗｅｅｋｓ（１９７２）が記載した手順に従って、カテーテルを外頚静脈に埋め込んだ。ラットに最低３日間の回復時間を与えてから、薬物自己投与セッションを開始した。自己投与試験は、１６時間の夜間セッションで始めた。各ラットのカテーテルに０．０５ｍｌの生理食塩水を流し、直ちにオペラント箱の中に入れ、そこで動物を薬物注入チューブにつないだ。適用可能であれば（表１）、次いで行動追跡システムと同時に音楽をスタートさせ、オペラント箱の中のレバーを配備し、コカイン自己投与セッションを開始した。活性レバー反応（ＦＲ１）をすると、１秒間にわたって５０μｌのコカインが注入され、次いで両方のレバーが格納され、２０秒の休止期間となるようにした。休止の後、室内照明が０．５秒間瞬間的に光り、レバーが装置の前壁から再び出てくるようにした。全てのラットの体重が一般に２５０±２０ｇであるため、１回の反応で、注入の間に約０．４ｍｇ／ｋｇのコカインが送達されるようにした。不活性レバーに対する反応は、プログラムされた帰結をもたらすものではなかったが、記録した。オペラントチャンバー内での活性レバーの割り付けは、被験動物間で均衡させた。セッションの終わりに、ラットをオペラント箱から出し、カテーテルにヘパリン添加生理食塩水を流し、ラットをコロニールームに戻した。毎日の自己投与セッションに移行するために、動物は、終夜のトレーニングセッション中に最低１００回の活性なコカイン反応をしなければならないものとした。

毎日の自己投与セッションは、１６時間の夜間セッションについて上記で概説した同じプロトコルに従った。即ち、ラットをオペラント箱に移し、状況関連の音楽刺激の有無のいずれかで、コカインを自己投与できるようにした。音楽処置群は、コカイン条件付けセッション中に音楽の刺激に暴露させ、再発試験中に再び音楽に暴露させた。ＮＭＣｏｎｄ対照群は、条件付け中には音楽に暴露させなかったが、再発試験中には音楽の刺激を受けさせた。ＮＭＴｅｓｔ対照群は毎日のコカインセッション中に音楽の刺激を受けさせたが、再発試験中には音楽の刺激を受けさせなかった。１５日のセッションの各々の時間は９０分とした。ＦＲ１強化スケジュールを１〜１２日目に使用し、１２日目に、続いてラットをＦＲ３強化スケジュールに移し、最後の３日間のコカイン自己投与セッション及びそれに続く消去及び再発セッションへと移行した。最後の自己投与セッションの後で、小量（１０ｍｇ／ｋｇ）のナトリウムメトヘキシタールの注入によってカテーテルの開存性をチェックした。カニューレが適切に機能していれば、この注入によって即座にラットは運動失調になる。１５日目にカテーテルが開存しているラットのみで、引き続き実験の消去及び再発部分を行うこととした。

自己投与トレーニングに続き、ラットは、連続した５日間（１６〜２０日目）の毎日９０分の消去セッションを開始した。このセッションの間、３つの処置群のいずれについても音楽はなく、以前薬物と組み合わせたレバーに反応しても、不活性レバーに反応しても、薬物が注入されないようにした。さらに、再発試験の前に、動物をコロニールームに収容して２４日間禁断させた。この消去及び禁断期間に次いで、処置動物（音楽）及び対照動物（ＮＭＣｏｎｄ、ＮＭＴｅｓｔ）の両方を試験して（４５日目）、音楽−薬物条件付けが薬物探索行動にどのような影響を及ぼすのかを判定した。この自己投与、消去、禁断及び再発試験のモデルは、以前確立された再発のラットプロトコル（Ｋｅｌａｍａｎｇａｌａｔｈ ａｎｄ Ｗａｇｎｅｒ，２００９）に従った。

実験２：この実験の動物には、実験１における音楽群の動物と全く同じ処置条件を施した。即ち、動物のコカイントレーニング、消去／禁断、及び再発の音楽条件を同一とした（表１）。しかし、頸静脈孔カテーテル挿入手術の時、これらの動物には、微小透析ガイドカニューレの埋め込みのため、追加の定位固定手術を受けさせた。この手術を、以前確立されたプロトコル（Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９）に従って実施した。各ラットの扁桃体基底外側核（ＢＬＡ）に２つの微小透析ガイドカニューレ（ＣＭＡ／Ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ＡＢ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，スウェーデン）を埋め込んだ。座標は、Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ（Ｐａｘｉｎｏｓ ａｎｄ Ｗａｔｓｏｎ，１９８６）に従って、挿入したとき、透析プローブがＢＬＡ中に位置するように決定した（単位ｍｍで、ＡＰ＝−２．２、ＭＬ＝±４．６、ＤＶ＝−５．０、水平角０°挿入）。評価の前日の午後（４４日目）、微小透析プローブをＤＡ、ＤＯＰＡＣ及びＨＶＡについて較正して、確実に１５％より多く回収するようにした（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９４）。プローブは、１５％の基準を満たしていなければ処分した。被験動物を、２５ｍｇ／ｋｇのペントタール（Ｈｏｓｐｉｒａ，ＩＮＣ．，レイク・フォレスト，イリノイ州）で一時的に麻酔し、次いでオペラントチャンバー中に入れ、そこで微小透析プローブを挿入し、特注ハーネス及びチューブを介して自己投与テザー及び微小透析チューブの両方につないだ。被験動物を麻酔の効果がおさまるまでモニターし、餌と水を終夜自由に与えた。

微小透析再発試験の日（４５日目）に、試料を、２μｌの１．１Ｎ過塩素酸溶液（５０ｍｇ／ｌのＮａ２ＥＤＴＡ及び５０ｍｇ／ｌのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有）を含有するチューブに回収した。プローブに、流速１μｌ／分にて人工脳脊髄液（１４６ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣＬ、１．２ｍＭのＣａＣｌ２、１．０ｍＭのＭｇＣｌ２）を連続的に通液した。試験試料を、各被験動物についてそれぞれのプローブから２０分間回収した。ベースラインの２０分試料６つが試料回収の最初の２時間で得られた。ベースライン試料回収の直後に、再発試験セッションを開始し、条件音楽刺激を与え、２０分試料４つを行動試験中に回収した。９０分セッションの終わりに刺激を除去し（音楽を止め）、追加の２０分試料５つを回収した。透析物試料を回収から分析バイアルに移し、電気化学検出高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ−ＥＣ）によるＤＡ、ＤＯＰＡＣ及びＨＶＡの分析を行った。微小透析再発実験の直後に被験動物を犠牲にし、脳を取り出し、ガイドカニューレ配置の組織学的確認のため保存した。ＢＬＡを試験用に選んだ理由は、以前にそれが薬物条件付けの後で音楽の刺激に反応することが示されたからである（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。

実験３：この実験の動物には、実験１における音楽群の動物と全く同じ処置条件を施した。即ち、動物のコカイントレーニング、消去／禁断、及び再発の音楽条件を同一とした（表１）。しかし、再発試験セッションの２０分前に、これらの動物には１８−ＭＣ（４０ｍｇ／ｋｇ）又は生理食塩水のｉ．ｐ．注射を受けさせた。

組織学的検査
脳を−８０℃で凍結し、クライオスタット（Ｍｉｃｒｏｍ ＨＭ５００Ｍ，ヴァルドルフ，ドイツ）を利用して組織学的検査を実施した。プローブ配置をクライオスタットの切片から直接マッピングし、プローブがＢＬＡの領域に特有の境界内に位置していなければ、データを分析から除外した（図３Ｂを参照）。

ＨＰＬＣ
透析物試料を、電気化学検出高速液体クロマトグラフィーシステム（ＨＰＬＣ−ＥＣ）を利用して分析した。このシステムは、ＥＳＡ５４０オートサンプラー（ＥＳＡ，ノース・チェルムズフォード，マサチューセッツ州）、ＥＳＡ溶媒送達ユニット、ＥＳＡカラム（ＭＤ−１５０／ＲＰ−Ｃ１８、直径＝３．０μｍ）、並びにＥＳＡ５０２０保護セル及びＥＳＡ５０１４Ｂ分析用セルを備えたＥＳＡ Ｃｏｕｌｏｃｈｅｍ ＩＩ電気化学検出器からなるものとした。ガラス炭素作用電極の電位を参照電極に対して３００ｍＶに設定した。１０％アセトニトリル（ｐＨ＝３．０）中、７５ｍＭのリン酸二水素ナトリウム一水和物、１．７ｍＭの１−オクタンスルホン酸ナトリウム塩、１００μｌ／ｌのトリエチルアミン、２５μＭのＥＤＴＡから構成されるＭＤ−ＴＭ移動相（ＥＳＡ，ノース・チェルムズフォード，マサチューセッツ州）を流速０．５３０ｍｌ／分でポンプ注入した。電気化学データをＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｅｍ Ｓｔａｔｉｏｎ Ｐｌｕｓソフトウェア（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，ウィルミントン，デラウェア州）で処理した。このソフトウェアで、クロマトグラフ、ＤＡ、ＤＯＰＡＣ及びＨＶＡの濃度（単位ｐｍｏｌ）をｙ軸上にプロットし、対してイオン親和性についての時間の表示（単位分）をｘ軸に沿ってプロットした可視描画を生成した。

データ分析
全てのデータを平均±ＳＥＭとして表す。実験１については、活性及び不活性レバー押しを、要因分散分析（ＡＮＯＶＡ）を使用し、条件（音楽、ＮＭＣｏｎｄ又はＮＭＴｅｓｔ）及びトライアルを独立変数として分析した。自発運動活性データ、並びに活性ゾーン、不活性ゾーン及び後部ゾーンで過ごした時間の長さを、一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、条件を独立変数として、３時点（自己投与の最終日、消去の最終日及び再発試験日）で分析した。全ての有意な結果をＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後検定によってさらに検討した。

実験２の微小透析データの分析については、ＤＡ及びその代謝物の基礎レベルをｐｍ／１０μｌとして表し、反復測定ＡＮＯＶＡを使用し、時間を反復測定変数として分析した。基礎レベルにおいて有意差が見られなかったため、ＤＡ及びその代謝物を、対応するベースラインの平均に対する百分率として表し、次いで、このベースラインに対する百分率値をその後の分析に使用した。反復測定ＡＮＯＶＡを使用して、時間（２０分試料、合計１５）を反復測定として、基礎試料と処置試料間の差を評価した。有意な結果をＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後検定によってさらに検討した。微小透析を受けている動物が、再発試験前に行動において異なっているかどうかを判定するため、要因ＡＮＯＶＡを活性及び不活性レバー押しについて実施し、微小透析した動物を、トレーニング、自己投与及び消去中に同じ条件付けを受けさせた他の全ての群と比較した。

実験３において、活性及び不活性レバー押しを、要因ＡＮＯＶＡを使用し、処置（１８−ＭＣ又はＮａＣｌ）及びトライアルを独立変数として分析した。自発運動活性データ、並びに活性ゾーン、不活性ゾーン及び後部ゾーンで過ごした時間の長さを、一元配置ＡＮＯＶＡを使用し、処置を独立変数として、３時点（自己投与の最終日、消去の最終日及び再発試験日）で分析した。全ての有意な結果をＮｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ事後検定によってさらに検討した。

結果
実験１−音楽に誘発される再発
図１は、自己投与トライアル、消去セッション及び再発試験日中に、コカイン強化を求めて起こった反応の平均を表す。要因ＡＮＯＶＡにより、トライアルの有意な効果（Ｆ_{（２０，３３６）}＝５５．０５２、ｐ＜０．００１）及び条件×トライアルの有意な相互作用（Ｆ_{（４０，３３６）}＝１．６４３、ｐ＜０．０１）が明らかになったが、条件単独での効果は見られなかった（Ｆ_{（２，３３６）}＝１．３６９、ｐ＝０．２５６）。事後分析により、消去の初日（Ｅｘｔ１）に有意差が見られ、自己投与中に音楽で条件付けされなかった動物（ＮＭＣｏｎｄ）の方が、音楽でトレーニングされた動物より有意に高い反応をした（ｐ＜０．０５）ことが明らかになった。さらに、音楽条件付けをした動物は、再発試験日（試験）に、ＮＭＣｏｎｄ群（ｐ＜０．００１）及びＮＭＴｅｓｔ群（ｐ＜０．００１）の動物と比較して、活性レバーに対して有意に高く反応した。しかし、再発試験中に、ＮＭＣｏｎｄ群とＮＭＴｅｓｔ群の間には有意差がなかった（ｐ＝０．９８）。

自発運動活性データが図２Ａに示されている。ＡＮＯＶＡにより、いずれの試験日にも、条件による効果はなかったことが示された（自己投与の最終日：Ｆ_{（２，１６）}＝０．０２７、ｐ＝０．９７４；消去の最終日：Ｆ_{（２，１６）}＝０．７８６、ｐ＝０．４７２；再発試験日：Ｆ_{（２，１６）}＝０．８００、ｐ＝０．４６６）。活性ゾーン（活性レバーに対応する領域）、不活性ゾーン（不活性レバーに対応する領域）、及び後部ゾーン（チャンバーの残余領域に対応）で過ごした時間の長さが図２Ｂに示されている。ＡＮＯＶＡにより、再発試験日に活性ゾーンには有意な効果が明らかになった（Ｆ_{（２，１６）}＝１２．０３９、ｐ＜０．００１）が、不活性ゾーン（Ｆ_{（２，１６）}＝０．２５８、ｐ＝０．７７５）にも後部ゾーン（Ｆ_{（２，１６）}＝１．２７０、ｐ＝０．３０８）にも効果はなかった。事後分析により、音楽で条件付けされたラットは、再発日に、ＮＭＣｏｎｄ群（ｐ＜０．０１）及びＮＭＴｅｓｔ群（ｐ＜０．００１）と比較して、活性ゾーンで長時間過ごしたことが明らかになった。一元配置ＡＮＯＶＡでは、自己投与の最終日にも（活性ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．２１８、ｐ＝０．８０７；不活性ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．０４９、ｐ＝０．９５２；後部ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．１３３、ｐ＝０．８７６）、消去の最終日にも（活性ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．９１６、ｐ＝０．４２０；不活性ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．１６６、ｐ＝０．８４９；後部ゾーン：Ｆ_{（２，１６）}＝０．１２０、ｐ＝０．８８８）、条件の有意な効果は全く示されなかった。

実験２−音楽に誘発されるＢＬＡ中のドパミン放出
表２は、ドパミン、ＤＯＰＡＣ及びＨＶＡの基礎レベルの平均濃度を示す。ドパミン（Ｆ_{（５，２０）}＝０．６３７１、ｐ＝０．６７４）にもその代謝物（ＤＯＰＡＣ：Ｆ_{（５，２０）}＝２．１２３、ｐ＝０．１０５；ＤＯＰＡＣ：Ｆ_{（５，２０）}＝１．６３７、ｐ＝０．１９６）にも基礎レベルに有意差はなかった。したがって、図３Ａのデータは、微小透析トライアル中のドパミン作動性反応を、ベースラインに対する百分率として表す。グラフからわかるように、音楽刺激の開始（１２０分）後に、ベースラインと比較してドパミンの有意な放出（Ｆ_{（１４，５６）}＝５．２０４、ｐ＜０．００１）があった（１４０分：ｐ＜０．０１；１６０分：ｐ＜０．０１）。ＤＯＰＡＣ（Ｆ_{（１４，５６）}＝１．７３４、ｐ＝０．１０５）にもＨＶＡ（Ｆ_{（１４，５６）}＝１．２５９、ｐ＝０．２６２）にもレベルに有意な変化は見られなかった。微小透析をした動物と、トレーニング、自己投与セッション及び消去セッション中に同じ音楽条件付けを受けさせた他の群との間で行動比較をすると、活性又は不活性レバー押しにおいて群間で差異は見られず（Ｆ_{（６，８７８）}＝０．８１０、ｐ＝０．５６３）、群×トライアルの相互作用はなかった（Ｆ_{（３８，８７８）}＝０．６１５、ｐ＝０．９９９）。再発試験セッション中の平均（±ＳＥＭ）活性レバー押しは、１４．６（±１．８６）であり、再発試験セッション中の不活性レバー押しは２．４０（±１．０３）であった。

実験３−刺激に誘発される再発に対する１８−ＭＣの効果
図４は、自己投与トライアル、消去セッション及び再発試験日中に、コカイン強化を求めて起こった反応の平均を表す。要因ＡＮＯＶＡにより、処置（Ｆ_{（２，２５１）}＝３．６０６、ｐ＜０．０５）及びトライアル（Ｆ_{（４０，５０２）}＝２５．１７２、ｐ＜０．００１）の有意な効果、並びに処置×トライアルの有意な相互作用（Ｆ_{（４０，５０２）}＝１．７２６、ｐ＜０．０１）が明らかになった。グラフからわかるように、事後検定により、自己投与セッション中も消去セッション中も、１８−ＭＣ処置群と生理食塩水処置群との間に有意差はなかったことが示された。しかし、１８−ＭＣで処置した動物の方が、再発試験日に活性レバー反応が有意に少なかった（ｐ＜０．００１）。図５Ａは、各処置群の自発運動活性を表し、自己投与の最終日（Ｆ_{（１，１２）}＝０．２３５、ｐ＝０．６３７）にも、消去の最終日（Ｆ_{（１，１２）}＝０．１４１、ｐ＝０．７１４）にも、再発試験日（Ｆ_{（１ １２）}＝２．４５４、ｐ＝０．１４３）にも群間で有意差はなかった。図５Ｂは、自己投与の最終日、消去の最終日、及び再発試験セッション日に活性ゾーンで過ごした時間の長さの平均を示す。ＡＮＯＶＡにより、自己投与の最終日（Ｆ_{（１，１２）}＝０．０１８、ｐ＝０．８９６）にも消去の最終日（Ｆ_{（１，１２）}＝０．９００、ｐ＝０．３６２）にも、活性ゾーンで過ごした時間に、群間で有意差がないことが明らかになった。しかし、再発試験セッション前に１８−ＭＣで処置したラットでは、活性ゾーンで過ごした時間の長さが有意に減少した（Ｆ_{（１ １２）}＝８．５２３、ｐ＜０．０１）。自己投与の最終日（不活性ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝０．０２１、ｐ＝０．８８８；後部ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝０．００１、ｐ＝０．９８１）にも、消去の最終日（不活性ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝０．００７、ｐ＝０．９３３；後部ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝０．２８２、ｐ＝０．６０５）にも、再発試験セッション（不活性ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝０．５１１、ｐ＝０．４８８；後部ゾーン：Ｆ_{（１ １２）}＝３．６０６、ｐ＝０．０８２）でも、オペラントチャンバーの不活性ゾーン又は後部ゾーンで過ごした時間に対する処置の効果はなかった。

考察
条件刺激の影響は、目標指向行動に関して広範に調査されてきたが、複雑な環境刺激の強力な影響は、これに匹敵するほどには探求されていない。薬物と組み合わせた音楽のＣＳには、コカイン自己投与中に組合せを反復した後、薬物探索行動に大いに影響する能力があることが、動物再燃・再発モデルを使用して初めて示されることになる。ヒトの薬物体験中に起こる複雑な心理的プロセスを模倣するため、複雑な状況関連の刺激を利用して、渇望中に起こる連合学習プロセスを評価した。過去の研究（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ａ；Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）を補完して、本研究結果は、ラットには複雑な楽節を識別する能力があるという見解をさらに支持し、音楽を介入させる他の前臨床モデルにおいてラットを使用することができることを示す。

実験１の結果は、音楽の刺激（音楽）で条件付けされた動物は、ＮＭＣｏｎｄ対照群及びＮＭＴｅｓｔ対照群と比較して、薬物探索行動が多いことを示している。音楽で条件付けされたラットは、再発試験セッション中に活性レバー反応が有意に高く、音楽の刺激の存在下で薬物渇望が高まったことを示している（図１）。これらの結果は、他の刺激に誘発される再発パラダイムと矛盾せず、そのパラダイムでは、常に、薬物と組み合わせたＣＳが薬物探索行動を増加させることが認められている（Ｃｒｏｍｂａｇ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，２００８；Ｇａｂｒｉｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。観察されたレバー反応の増加の原因は、慢性のコカイン単独にあるという主張があるかもしれない。しかし、ＮＭＣｏｎｄ群とＮＭＴｅｓｔ群の両方が、実験の獲得期及び維持期中に同じコカイン強化を受け、どちらも、毎日の自己投与セッション及び再発試験セッション中に音楽群と有意な差はなかった。再発セッション中に、音楽で条件付けされた動物と対照動物との間に観察された差異は、獲得セッション及び毎日のコカインセッション中に音楽によってサリエンスが増加したため、条件の効果である可能性がきわめて高いものであった。トレーニングセッション及び毎日の自己投与セッション中に音楽の刺激を受けさせた被験動物と比較して、音楽条件付けを受けさせなかった被験動物（ＮＭＣｏｎｄ）は、消去の初日に能動的レバー反応が有意に高かった。この結果は、自己投与中に刺激を経験しているラットは、その刺激が除去されると、ＣＳ−薬物関連付けを発達させる機会のなかったラットより消去が容易であることを示す他の研究と矛盾しない（Ａｒｒｏｙｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｐａｎｌｉｌｉｏ ｅｔ ａｌ．，２０００）。実際、薬物に関連する刺激は、条件強化中に発生する連合学習が原因で、消去に対するしぶとい抵抗を産む（Ｗｅｉｓｓ ｅｔ ａｌ．，２００１）。したがって、消去において観察された差異は、その前の強化セッション中に音楽の欠如に慣れた被験動物にとっては、音楽の欠如が原因である可能性がある。

幾分驚くべき１つの結果は、再発試験セッション中に、自発運動増加作用が、音楽で条件付けされた動物に見られなかったことである（図２Ａ）。類似の再発手順を使用した他の調査では、刺激に誘発される自発運動活性化が最後の試験中に見られている（Ｆｅｄｕｃｃｉａ ｅｔ ａｌ．，２００８）。さらに、以前に薬物報酬と関連付けされた刺激に対する自発運動活性化が見られるのはかなりよくあることである（Ｂｅｖｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂｏｒｒｅｒｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。しかし、他の研究では、薬物と組み合わせた条件付けの後、ＣＳに対する自発運動活性化には差異が見られず、レビューによると、状況関連の刺激が、とりわけ、自発運動について入り交じった結果をもたらすことが示されている（Ｍａｒｔｉｎ−Ｉｖｅｒｓｏｎ ａｎｄ Ｒｅｉｍｅｒ，１９９６；Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ，１９９８）。興味深いことに、各群の行動をより注意深く調査すると、各群で自発運動活性には差がなかったが、音楽の刺激で条件付けされた動物は、再発試験セッション中に、活性レバーの周囲の空間領域で過ごす時間が有意に他の群より長かったことが明らかになった（図２Ｂ）。これは、装置内で、以前にコカイン強化と関連付けされた刺激の存在下で、動物が条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）に類似の効果を発現させたことを示す。通例のＣＰＰパラダイムでは、一次強化子は状況関連の刺激と組み合わされ、状況関連の刺激が二次強化特性を獲得する。この二次強化特性は、古典的条件付けによって確立され、オペラント手法の反応又は場所嗜好性を誘発することができる。事実、ＣＰＰの結果は、薬物と組み合わせた環境刺激が、薬物渇望を意味する禁断中の薬物探索行動を引き起こすことができることを常に示している（ＭｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００９；Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ，２００７）。動物が、以前に活性薬物と組み合わせたレバーのそばに実質的に「張り付く」という事実は目標指向行動を示し、自発運動活性化の欠如を説明するのに確実に役立つ。ヒトの行動との類似性として、嗜癖者が薬物と組み合わせた状況関連のＣＳを体験した後、当てもなく町中を走り回るのではなく、薬物の売人の出入口のそばを「うろつく」ことにした、ということがあろう。

実験２の再発セッション中、ｉｎ ｖｉｖｏ微小透析を使用して、以前にコカイン自己投与と関連付けされた刺激に対するドパミン作動性反応を調査した。音楽の刺激が存在すると、ＢＬＡ中の細胞外ドパミンの有意な増加が誘発されたことがわかった（図３Ａ）。音楽の刺激の提示の直後に細胞外ドパミンが約１００％増加し、これが刺激開始から４０分間観察された。この結果は、メタンフェタミンでの古典的条件付けセッションを反復した後、音楽単独でＢＬＡ中の細胞外ＤＡを増加することができることを示した、発明者らの研究所での過去の研究と矛盾しない（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）。さらに、本研究の微小透析の結果をさらに裏づけるのは、他の条件付けパラダイムにおいて、刺激に誘発されるＢＬＡ内ＤＡの増加を示した研究である（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｙｏｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。これらの結果は、損傷又は薬物遮断によってＢＬＡを不活性化すると、刺激に誘発される薬物探索行動が減衰すると示した文献とも矛盾しない（Ｆｅｌｔｅｎｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．，２００２）。行動に関しては、微小透析を施している動物は、トレーニング、毎日の自己投与セッション及び消去中に同じ音楽の条件付けを受けさせた他の動物と比較して、有意差がなかった。これらのラットは、再発セッション中にあまり活性なレバー押しをしなかったが、これは微小透析試料回収に必要なプロトコルにおける差異によって、ことによると本実験用にデザインされた特注のハーネスによっても、容易に説明がつく。このハーネスは、起こり得る不快感をいずれも最小限にすることを意図してデザインされたが、微小透析手順に必要な追加のチューブ及びプローブが、全般的な行動反応を実際わずかに抑制した。ともかく、動物は再発様行動を示すのに十分な反応をし、これにより、音楽の刺激の影響に関する重要な神経化学的尺度がもたらされた。

音楽の条件刺激の効力を実験１で検証することができたが、この調査の最も有意で重要な結果は、おそらく、１８−ＭＣが、音楽のＣＳによって生じる、刺激に誘発される再発を阻止することができたということである。図４でわかるように、１８−ＭＣは、再発試験セッション中に、以前に活性薬物と組み合わせたレバーに対する反応を有意に減衰させた。１８−ＭＣは、乱用の複数の薬物について自己投与を減衰させることが示されているが、渇望の動物モデルにおいては、あまり広範囲に研究されていない（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，１９９６；Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０００ａ；Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，１９９９；Ｒｅｚｖａｎｉ ｅｔ ａｌ．，１９９７）。１８−ＭＣが適用された１つの渇望モデルはＣＰＰであり、１８−ＭＣがコカインＣＰＰの獲得を阻止することができたことが示された（ＭｃＣａｌｌｕｍ ｅｔ ａｌ．，２００９）。したがって、１８−ＭＣが、活性なレバー押しの形態で、刺激に誘発される再発を阻止することができたという事実は、１８−ＭＣが活性薬物の乱用の処置のために示してきた潜在力を考慮すると、注目に値する発見であった。１８−ＭＣが再発試験セッション前に投与されても、自発運動活性には変化をもたらさなかったという発見も、関心を引くものであった（図５Ａ）。これらの結果は、生理食塩水で処置したラットと比較して、１８−ＭＣがもたらさないのは自発運動効果のみであることを示す出願人らの他の発見（Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０００ｂ）と矛盾しない。しかし、１８−ＭＣは、実験１において以前に見られた音楽に誘発されるＣＰＰ効果を減衰させることができた。図５Ｂからわかるように、再発試験セッション前の１８−ＭＣの投与（４０ｍｇ／ｋｇ）により、活性ゾーン（即ち以前に薬物と組み合わせたレバーに対応）で過ごす時間が有意に減少した。このように、１８−ＭＣは、活性なレバー押しの減少及びＣＰＰ様の効果の無効化の両方によって、音楽の刺激に誘発される薬物探索行動を阻止することができた。これらの効果が自発運動の差に起因することはありえないだろう。なぜなら１８−ＭＣは自発運動活性に対して効果がなかったからである。むしろ、これらの結果は、このパラダイムにおいて薬物探索行動を減衰させる１８−ＭＣの能力は、被験動物が、再発性のレバー反応に対する興味の低減を示し、以前の薬物体験と関連付けされた空間領域に対する興味の低減を示した特定の行動的効果によるものであることを示唆している。

この現象に関与している可能性のある機序が幾つかある。１８−ＭＣは３つの回路、即ち、内側手綱−脚間核、扁桃体基底外側核−側坐核、及び背外側被蓋−腹側被蓋野で作用するようである。これら３つの回路は全て、常に薬物嗜癖に関与している主要な回路網である中脳辺縁系のドパミン作動性経路を調節する可能性がありそうである（Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，２００３）。しかし、１８−ＭＣの作用にとってこれらの種々の経路の相対的な重要性は、特定の報酬で変化するようである（例えば、メタンフェタミン対スクロース、Ｇｌｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００８を参照）。興味深いことに、ＢＬＡは、刺激に誘発される再発にはきわめて重要であると示されているが、オピオイドの報酬には、刺激薬の報酬より、重要性が明らかに大いに低い（Ａｌｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００；Ｏｌｍｓｔｅａｄ ａｎｄ Ｆｒａｎｋｌｉｎ，１９９７）。これはおそらく、以前の非偶発的薬物−ＣＳ（メタンフェタミン）調査（Ｐｏｌｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１１ｂ）と、再発パラダイムにおいて薬物（コカイン）が偶発的に投与された本調査との両方で、なぜＢＬＡ中の細胞外ドパミンの増加が、刺激薬と組み合わせた音楽に誘発される刺激に対する反応において常に見られるのかを説明するのに役立つ。これらのパラダイムの両方に共通の要因は、音楽の刺激が刺激薬（メタンフェタミン又はコカイン）と組み合わされたことであった。これらの音楽の刺激が、行動的、神経化学的（即ちＢＬＡ内で）の両方で、オピオイドでも同じほど有効であるかどうかを判定するのは興味深いことであろう。

α３β４ニコチン受容体は、内側手綱及び脚間核に優先的に位置し、扁桃体基底外側核ではそれらより密度が低く（Ｐｅｒｒｙ ｅｔ ａｌ．，２００２；Ｚｈｕ ｅｔ ａｌ．，２００５）、仮説として、１８−ＭＣは、手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断して、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を間接的に調節することによって、薬物自己投与を減少させる。おそらく、同様の機序が、なぜ１８−ＭＣが本モデルでの薬物渇望の阻止にこれほど有効であったのかを説明するのに役立つ。ＢＬＡ回路網の中断が、刺激に誘発される再発の防止に必要と思われるからである（ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７）。１８−ＭＣは、複数の薬物の嗜癖の治療薬として提案されており、肥満症の治療薬としての見込みも示されている（Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｔａｒａｓｃｈｅｎｋｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。α３β４ニコチン受容体の拮抗作用は、多種嗜癖障害を処置する比較的新しい手法を意味し、手綱脚間経路を介する間接的な調節によって中脳辺縁系経路の影響を鈍らせる。心地よい音楽は、ヒトにおいて、乱用の薬物が誘発する効果に匹敵する神経性反応を誘発する。例えば、きわめて愉快な音楽は、側坐核、腹側被蓋野、扁桃体及び前頭前皮質などの脳領域を活性化することが示されている。報酬を仲介する脳領域間の機能的連結の強化は、なぜ音楽を聴くことがヒトのきわめて心地よい体験とみなされるのかを説明するのに役立つ（Ｂｌｏｏｄ ａｎｄ Ｚａｔｏｒｒｅ，２００１；Ｍｅｎｏｎ ａｎｄ Ｌｅｖｉｔｉｎ，２００５）。音楽が、脳内のドパミン作動性神経伝達を増加させることも示されている（Ｓｕｔｏｏ ａｎｄ Ａｋｉｙａｍａ，２００４）。ヒトが音楽に報いを見出しているという事実は、なぜ音楽療法が広範な障害にわたってこのように有望な結果を示しているのかを説明するのに役立つ。しかし、本研究の目的は、ラットがマイルス・デイヴィスに好意的な理解をもったかどうかを探ることではなく、むしろ、動物再発パラダイムにおいて複雑な楽節を状況関連のＣＳとして有効に使用することができるかどうかを判定することであった。ラットにおいて、音楽が、有効な状況関連のＣＳとしての役目をすることができることを示す研究は、音楽が関与する前臨床モデルを作り出すことにおける重要な第一歩である。

目標指向行動に対する単純なＣＳの影響は徹底的に探求されているが、より複雑な状況関連のＣＳは十分に調査されていない。複雑な状況関連の音楽の刺激を利用することにより、自覚的なヒトの薬物体験中に起こる心理的プロセスに匹敵する可能性がある連合学習の試験が可能になった。本研究は、複雑な音楽の刺激の存在下で、下位の目の種にコカインの計器制御を与えた最初の研究である。その結果は、ラットにおいて、音楽が有効な状況関連のＣＳとしての役目を実際に果たし得ることを明確に示した。きわめて重要なことだが、この発見は、１８−ＭＣには、音楽の刺激に誘発される再発を阻止する能力があることを示し、ヒトにおける薬物探索及び薬物摂取の処置に使用する可能性があることと矛盾しない。

本出願を通して、米国特許を含む種々の刊行物を、著者及び年号並びに特許の場合は番号で参照している。これらの刊行物の全出典を下記に列挙する。これらの刊行物及び特許の開示は、本発明が属する技術の現状をより詳細に説明するために、その全体を参照によって本願明細書に組み込むものとする。

本発明を例示という手法で記載してきたが、当然のことながら、使用した術語は、単語の限定する性質ではなく、説明する性質を帯びていることを意図するものである。

上記の教示に照らして本発明の多くの変更形態及び変形形態が可能であることは明らかである。したがって、当然のことながら、添付の特許請求の範囲内で、本発明は、具体的に記載したとおりでなくても実施することができる。

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Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｒａｕｃｃｉ，Ｊ．，Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．Ｅ．，Ｌａｒｓｏｎ，Ｄ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．，ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｂｏｇａ ａｌｋａｌｏｉｄｓ ｏｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ：ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｔｏ ｔｒｅｍｏｒｉｇｅｎｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ｔｏ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ ａｎｄ ｓｔｒｉａｔｕｍ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，６５７（１９９４）１４−２２．（ＰＭＩＤ７８２０６１１）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｂａｎｄａｒａｇｅ，Ｕ．Ｋ．，ａｎｄ Ｍｏｌｉｎａｒｉ，Ｈ．Ｈ．，１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ，ａ ｎｏｎ−ｔｏｘｉｃ ｉｂｏｇａ ａｌｋａｌｏｉｄ ｃｏｎｇｅｎｅｒ：ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ａｎｄ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｏｎ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７１９（１９９６）２９−３５．（ＰＭＩＤ８７８２８６０）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．ａｎｄ Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ｔｈｅ ｌｅｇａｃｙ ｏｆ ａｎ Ａｆｒｉｃａｎ ｓｈｒｕｂ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０９（２０００ａ）８８−１０３．（ＰＭＩＤ１０９１１９２５）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．ａｎｄ Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｎｅｗ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ａｂｕｓｅ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９０９（２０００ｂ）．
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｖｉｓｋｅｒ，Ｋ．Ｅ．，Ｆｒｉｔｚ，Ｋ．Ａ．，Ｂａｎｄａｒａｇｅ，Ｕ．Ｋ．，ａｎｄ Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．，１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｄｉｎｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｉｃｏｔｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３９（１９９８）２７４−２８０．（ＰＭＩＤ９７８４０８５）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｈｏｕｇｈ，Ｌ．Ｂ．，Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｂａｎｄａｒａｇｅ，Ｕ．Ｋ．，（±）−１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ：Ａ ｎｏｖｅｌ ｉｂｏｇａ ａｌｋａｌｏｉｄ ｃｏｎｇｅｎｅｒ ｈａｖｉｎｇ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ＣＮＳ Ｄｒｕｇ Ｒｅｖｉｅｗ，５（１９９９）２７−４２．
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｈ．Ａ．，１８−ＭＣ ｒｅｄｕｃｅｓ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ，１１（２０００ａ）２０１３−２０１５．（ＰＭＩＤ１０８８４０６２）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｓｚｕｍｌｉｎｓｋｉ，Ｋ．Ｋ．，１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ（１８−ＭＣ）ａｎｄ ｉｂｏｇａｉｎｅ：ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ，ｔｏｘｉｃｉｔｙ，ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ，Ａｎｎ．Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，９１４（２０００ｂ）３６９−３８６．（ＰＭＩＤ１１０８５３３６）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，Ｈ．Ａ．，ａｎｄ Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂ．Ａ．，Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ａｎｄ ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ ｏｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ，ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ，ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４２２（２００１）８７−９０．（ＰＭＩＤ１１４３０９１８）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂ．Ａ．，Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ ｂｙ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ａｇｅｎｔｓ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｌｐｈａ３ --ｂｅｔａ４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４４８（２００２ａ）１８５−１９１．（ＰＭＩＤ１２１４４９４０）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｋｉｔｃｈｅｎ，Ｂ．Ａ．，ａｎｄ Ｆｌｅｃｋ，Ｍ．Ｗ．，Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ａｌｐｈａ３ ｂｅｔａ４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｏｐｉｏｉｄ ａｎｄ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４３８（２００２ｂ）９９−１０５．（ＰＭＩＤ１１９０６７１７）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｒａｍｉｒｅｚ，Ｒ．Ｌ．，Ｌｉｖｉ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ ａｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｌ ｈａｂｅｎｕｌａ ａｎｄ／ｏｒ ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｔｏ ｄｅｃｒｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５３７（２００６）９４−９８．（ＰＭＩＤ１６６２６６８８）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｒｏｓｓｍａｎ，Ｋ．，Ｓｔｅｉｎｄｏｒｆ，Ｓ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｃａｒｌｓｏｎ，Ｊ．Ｎ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ａｎｄ ａｆｔｅｒｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｂｏｇａｉｎｅ ｏｎ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９５（１９９１）３４１−３４５．（ＰＭＩＤ１８６８８８０）
Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｓｅｌｌ，Ｅ．Ｍ．ａｎｄ Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｂｒａｉｎ ｒｅｇｉｏｎｓ ｍｅｄｉａｔｉｎｇ α３β４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ １８−ＭＣ ｏｎ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ａｎｄ ｓｕｃｒｏｓｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５９９（２００８）９１−９５．（ＰＭＩＤ１８９３００４３）
Ｇｏｌｄ Ｃ，Ｓｏｌｌｉ ＨＰ，Ｋｒｕｇｅｒ Ｖ，Ｌｉｅ ＳＡ（２００９）．Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｉｎ ｍｕｓｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｅｏｐｌｅ ｗｉｔｈ ｓｅｒｉｏｕｓ ｍｅｎｔａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｒｅｖｉｅｗ ａｎｄ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ．Ｃｌｉｎ Ｐｓｙｃｈｏｌ Ｒｅｖ ２９（３）：１９３−２０７．
Ｇｏｔｔｅｓｆｅｌｄ，Ｚ．，Ｍａｓｓａｒｉ，Ｖ．Ｊ．，Ｍｕｔｈ，Ｅ．Ａ．，ａｎｄ Ｊａｃｏｂｏｗｉｔｚ，Ｄ．Ｍ．，Ｓｔｒｉａ ｍｅｄｕｌｌａｒｉｓ：ａ ｐｏｓｓｉｂｌｅ ｐａｔｈｗａｙ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ａｆｆｅｒｅｎｔｓ ｔｏ ｔｈｅ ｌａｔｅｒａｌ ｈａｂｅｎｕｌａ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１３０（１９７７）１８４−１８９．（ＰＭＩＤ８８４５１８）
Ｇｒｏｅｎｅｗｅｇｅｎ，Ｈ．Ｊ．，Ａｈｌｅｎｉｕｓ，Ｓ．，Ｈａｂｅｒ，Ｓ．Ｎ．，Ｋｏｗａｌｌ，Ｎ．Ｗ．，ａｎｄ Ｎａｕｔａ，Ｗ．Ｊ．，Ｃｙｔｏａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ，ｆｉｂｅｒ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ，ａｎｄ ｓｏｍｅ ｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，２４９（１９８６）６５−１０２．（ＰＭＩＤ２４２６３１２）
Ｇｒｕｎｗａｌｄ，Ｆ．，Ｓｃｈｒｏｃｋ，Ｈ．，Ｔｈｅｉｌｅｎ，Ｈ．，Ｂｉｂｅｒ，Ａ．，ａｎｄ Ｋｕｓｃｈｉｎｓｋｙ，Ｗ．，Ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ａｗａｋｅ ｒａｔ ｄｕｒｉｎｇ ｃｈｒｏｎｉｃ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｅ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，４５６（１９８８）３５０−３５６．（ＰＭＩＤ３２０８０８４）
Ｈａｍａｍｕｒａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｃｈｉｍａｒｕ，Ｙ．，Ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ａｕｇｍｅｎｔｓ ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ Ｆｏｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｌａｔｅｒａｌ ｈａｂｅｎｕｌａ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７６７（１９９７）１４０−１４３．（ＰＭＩＤ９３６５０２６）
Ｈａｒｓｃｈ，Ｈ．Ｈ．，Ｐａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｊ．，Ｂｌｏｏｍ，Ａ．Ｓ．，Ｒａｉｎｅｙ，Ｃ．，Ｃｈｏ，Ｊ．Ｋ．，Ｓｐｅｒｒｙ，Ｌ．，ａｎｄ Ｓｔｅｉｎ，Ｅ．Ａ．，Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｕｓｅｒｓ−−ａ ｓｉｌｅｎｔ ｅｐｉｄｅｍｉｃ，Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ Ｍｅｎｔ．Ｈｅａｌｔｈ Ｊ．，３６（２０００）２２５−２３３．（ＰＭＩＤ１０９３３２４０）
Ｈｅｒｋｅｎｈａｍ，Ｍ．ａｎｄ Ｎａｕｔａ，Ｗ．Ｊ．，Ａｆｆｅｒｅｎｔ ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｉ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ．Ａ ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ ｓｔｕｄｙ，ｗｉｔｈ ａ ｎｏｔｅ ｏｎ ｔｈｅ ｆｉｂｅｒ−ｏｆ−ｐａｓｓａｇｅ ｐｒｏｂｌｅｍ，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，１７３（１９７７）１２３−１４６．（ＰＭＩＤ８４５２８０）
Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｓ．Ｃ．，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｏ，Ｍ．，Ｘｉａｏ，Ｙ．，Ｐｒｉｎｇｌｅ，Ｋ．Ｅ．，Ｃａｒｕｓｏ，Ｆ．Ｓ．，ａｎｄ Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．，Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ａｎｄ ｉｔｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ ｄｅｘｔｒｏｒｐｈａｎ ｂｌｏｃｋ ａｌｐｈａ３ｂｅｔａ４ ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９３（２０００）９６２−９６７．（ＰＭＩＤ１０８６９３９８）
Ｈｉｒｓｃｈ，Ｅ．，Ｂａｌｌ，Ｅ．，ａｎｄ Ｇｏｄｋｉｎ，Ｌ．，Ｓｅｘ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｖｏｌｕｎｔａｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｎ ｓｕｃｒｏｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，２９（１９８２）２５３−２６２．（ＰＭＩＤ７１４６１３０）
Ｈｏｒｉ Ｋ，Ｔａｎａｋａ Ｊ，Ｎｏｍｕｒａ Ｍ（１９９３）．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ ｌｅａｒｎｉｎｇ ｏｎ ｔｈｅ ｒａｔ ａｍｙｇｄａｌａ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ：ａ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ ６２１（２）：２９６−３００．
Ｉｗａｈｏｒｉ，Ｎ．，Ａ Ｇｏｌｇｉ ｓｔｕｄｙ ｏｎ ｔｈｅ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｃａｔ，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，７２（１９７７）３１９−３４４．（ＰＭＩＤ３１９１２４）
Ｊｕｎ，Ｊ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ，Ｃ．Ｗ．，Ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ａｌｔｅｒｓ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，６７（２０００）４０５−４０９．（ＰＭＩＤ１１１６４０６６）
Ｊｕｎｇ ＸＴ，Ｎｅｗｔｏｎ Ｒ（２００９）．Ｃｏｃｈｒａｎｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｏｆ ｎｏｎ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ−ｂａｓｅｄ ｐｓｙｃｈｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ，ｐｓｙｃｈｏｓｉｓ，ａｎｄ ｂｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ａ ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｒｅｖｉｅｗ．Ｉｎｔ Ｊ Ｍｅｎｔ Ｈｅａｌｔｈ Ｎｕｒｓ １８（４）：２３９−２４９．
Ｋａｎａｒｅｋ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｋｓ−Ｋａｕｆｍａｎ，Ｒ．，Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｓｕｃｒｏｓｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，２３（１９７９）８８１−８８５．（ＰＭＩＤ５２３５４４）
Ｋｅｌａｍａｎｇａｌａｔｈ Ｌ，Ｗａｇｎｅｒ ＪＪ（２００９）．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｂｓｔｉｎｅｎｃｅ ｏｒ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｎ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｅｋｉｎｇ ａｓ ａ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｄｕｒａｔｉｏｎ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０（２）：１９５−２０３．
Ｋｉｍｅｓ，Ａ．Ｓ．，Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ａ．，ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｂｒａｉｎ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｄｕｒｉｎｇ ｎａｌｏｘｏｎｅ−ｐｒｅｃｉｐｉｔａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，３４（１９９０）６３３−６４４．（ＰＭＩＤ２３５２６４５）
Ｋｌｉｎｋ，Ｒ．，ｄｅ Ｋｅｒｃｈｏｖｅ，Ｄ．Ａ．，Ｚｏｌｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｉｄｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｕｃｌｅｉ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２１（２００１）１４５２−１４６３．（ＰＭＩＤ１１２２２６３５）
Ｋｏｏｂ ＧＦ（２０００）Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ｔｏｗａｒｄ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｗ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ．Ｉｎ Ａｎｎａｌｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｐｐ １７０−１８５．
Ｋｏｏｂ，Ｇ．Ｆ．ａｎｄ Ｌｅ Ｍｏａｌ，Ｍ．，Ｄｒｕｇ ａｄｄｉｃｔｉｏｎ，ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｗａｒｄ，ａｎｄ ａｌｌｏｓｔａｓｉｓ，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２４（２００１）９７−１２９．（ＰＭＩＤ１１１２０３９４）
Ｌａｎｃａ，Ａ．Ｊ．，Ａｄａｍｓｏｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｃｏｅｎ，Ｋ．Ｍ．，Ｃｈｏｗ，Ｂ．Ｌ．Ｃ．，ａｎｄ Ｃｏｒｒｉｇａｌｌ，Ｗ．Ａ．，Ｔｈｅ ｐｅｄｕｎｃｕｌｏｐｏｎｔｉｎｅ ｔｅｇｍｅｎｔａｌ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｎｉｃｏｔｉｎｅ ｓｅｌｆ−ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ：ａ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｖｅ ｎｅｕｒｏａｎａｔｏｍｉｃａｌ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｓｔｕｄｙ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，９６（２０００）７３５−７４２．（ＰＭＩＤ１０７２７７９１）
Ｌｅｅ ＪＬＣ，Ｍｉｌｔｏｎ ＡＬ，Ｅｖｅｒｉｔｔ ＢＪ（２００６）．Ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｃａｉｎｅ ｓｅｅｋｉｎｇ ａｎｄ ｒｅｌａｐｓｅ ａｒｅ ｒｅｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ ｏｆ ｄｒｕｇ ｍｅｍｏｒｙ ｒｅｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２６（２２）：５８８１−５８８７．
Ｌｅｎａ，Ｃ．，Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．，ａｎｄ Ｍｕｌｌｅ，Ｃ．，Ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ“ｐｒｅｔｅｒｍｉｎａｌ”ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｏｎ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ａｘｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１３（１９９３）２６８０−２６８８．（ＰＭＩＤ８５０１５３２）
Ｌｅｎａ，Ｃ．，ｄｅ Ｋｅｒｃｈｏｖｅ，Ｄ．Ａ．，Ｃｏｒｄｅｒｏ−Ｅｒａｕｓｑｕｉｎ，Ｍ．，Ｌｅ Ｎｏｖｅｒｅ，Ｎ．，ｄｅｌ Ｍａｒ Ａｒｒｏｙｏ−Ｊｉｍｅｎｅｚ，Ｍ．ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．，Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ ａｎｄ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｌｏｃｕｓ ｃｅｒｕｌｅｕｓ ｎｅｕｒｏｎｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．，９６（１９９９）１２１２６−１２１３１．（ＰＭＩＤ１０５１８５８７）
Ｌｅ Ｎｏｖｅｒｅ，Ｎ．，Ｚｏｌｉ，Ｍ．，ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ ６ ｓｕｂｕｎｉｔ ｍＲＮＡ ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｉｎ ｃａｔｅｃｈｏｌａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｕｃｌｅｉ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ ｂｒａｉｎ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８（１９９６）２４２８−２４３９．（ＰＭＩＤ８９５０１０６）
Ｌｉｓｏｐｒａｗｓｋｉ，Ａ．，Ｈｅｒｖｅ，Ｄ．，Ｂｌａｎｃ，Ｇ．，Ｇｌｏｗｉｎｓｋｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｔａｓｓｉｎ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏｃｏｒｔｉｃｏ−ｆｒｏｎｔａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｌｅｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｂｅｎｕｌａ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１８３（１９８０）２２９−２３４．（ＰＭＩＤ７３５７４０５）
Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｂｏｇａｉｎｅ，ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ，ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ：ａｎ ｉｎ ｖｉｖｏ ｍｉｃｒｏｄｉａｌｙｓｉｓ ｓｔｕｄｙ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９（１９９１）３５−４２．（ＰＭＩＤ１８９３９２５）
Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｒｏｓｓｍａｎ，Ｋ．Ｌ．，Ｋｅｌｌｅｒ，Ｒ．Ｗ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ａｃｕｔｅ ａｎｄ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｂｏｇａｉｎｅ ｏｎ ｂｒａｉｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，５７５（１９９２）６９−７３．（ＰＭＩＤ１５０４７８３）
Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｒｅｉｎｆｏｒｃｉｎｇ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｂｙ １８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，３８３（１９９９）１５−２１．（ＰＭＩＤ１０５５６６７６）
Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｗａｒｎｅｒ，Ｌ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｂｉｐｈａｓｉｃ ｄｏｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ，Ｄｒｕｇ Ａｌｃｏｈｏｌ Ｄｅｐｅｎｄ．，６５（２００１）５５−６３．（ＰＭＩＤ１１７１４５９０）
Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ ＩＭ，Ｇｌｉｃｋ ＳＤ（２００３）．Ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ａｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ａｎ ｉｂｏｇａ ａｌｋａｌｏｉｄ ｃｏｎｇｅｎｅｒ：ａ ｎｏｖｅｌ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｆｏｒ ａ ｎｏｖｅｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｅｈａｖ ７５（３）：６０７−６１８．
Ｍａｒｇｅｔａ−Ｍｉｔｒｏｖｉｃ，Ｍ．，Ｍｉｔｒｏｖｉｃ，Ｉ．，Ｒｉｌｅｙ，Ｒ．Ｃ．，Ｊａｎ，Ｌ．Ｙ．，ａｎｄ Ｂａｓｂａｕｍ，Ａ．Ｉ．，Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＧＡＢＡ（Ｂ）ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌ．，４０５（１９９９）２９９−３２１．（ＰＭＩＤ１００７６９２７）
Ｍａｒｋｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ，Ｐ．，Ｇｒａｄｙ，Ｓ．Ｒ．，Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ，Ｍ．Ｒ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｊ．Ｍ．ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｃ．，Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉ^１２５ ｅｐｉｂａｔｉｄｉｎｅ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｇｏｎｉｓｔ−ｍｅｄｉａｔｅｄ（８６）Ｒｂ（＋）ｅｆｆｌｕｘ ｉｎ ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｎｄ ｉｎｆｅｒｉｏｒ ｃｏｌｌｉｃｕｌｕｓ ｏｆ ｂｅｔａ２ ｎｕｌｌ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．８１（２００２）１１０２−１１１５．（ＰＭＩＤ１２０６５６２３）
Ｍａｒｔｉｎ，Ｔ．Ｊ．，Ｍｉｌｌｅｒ，Ｍ．，Ｊｒ．，Ｄｗｏｒｋｉｎ，Ｓ．Ｉ．，Ｓｍｉｔｈ，Ｊ．Ｅ．，ａｎｄ Ｐｏｒｒｉｎｏ，Ｌ．Ｊ．，Ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｒｏｉｎ ｉｎ Ｆｉｓｃｈｅｒ ３４４ ｒａｔｓ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，７５５（１９９７）３１３−３１８．（ＰＭＩＤ９１７５８９８）
Ｍａｒｔｉｎ−Ｉｖｅｒｓｏｎ ＭＴ，Ｒｅｉｍｅｒ ＡＲ（１９９６）．Ｃｌａｓｓｉｃａｌｌｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｍｏｔｏｒ ｅｆｆｅｃｔｓ ｄｏ ｎｏｔ ｏｃｃｕｒ ｗｉｔｈ ｃｏｃａｉｎｅ ｉｎ ａｎ ｕｎｂｉａｓｅｄ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓ ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ．Ｂｅｈａｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ７（４）：３０３−３１４．
Ｍａｔｓｕｄａ，Ｙ．ａｎｄ Ｆｕｊｉｍｕｒａ，Ｋ．，Ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｅｆｆｅｒｅｎｔｓ ｏｎ ｖｅｎｔｒａｌ ｔｅｇｍｅｎｔａｌ ａｒｅａ ｎｅｕｒｏｎｓ ｓｔｕｄｉｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｂｕｌｌ．，２８（１９９２）７４３−７４９．（ＰＭＩＤ１６１７４５８）
ＭｃＣａｌｌｕｍ ＳＥ，Ｇｌｉｃｋ ＳＤ（２００９）．１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ ｂｌｏｃｋｓ ａｃｑｕｉｓｉｔｉｏｎ ｂｕｔ ｅｎｈａｎｃｅｓ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｃｏｃａｉｎｅ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ４５８（２）：５７−５９．
ＭｃＣｕｌｌｏｃｈ，Ｊ．，Ｓａｖａｋｉ，Ｈ．Ｅ．，ａｎｄ Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｌ．，Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍｓ ｏｎ ｔｈｅ ｌａｔｅｒａｌ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｏｆ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，１９４（１９８０）１１７−１２４．（ＰＭＩＤ７３７８８３２）
ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ ＲＪ，Ｆｌｏｒｅｓｃｏ ＳＢ（２００７）．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｕｂｒｅｇｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｂａｓｏｌａｔｅｒａｌ ａｍｙｇｄａｌａ ｉｎ ｃｕｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｒｅｉｎｓｔａｔｅｍｅｎｔ ａｎｄ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｏｄ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １４６（４）：１４８４−１４９４．
Ｍｅｎｏｎ Ｖ，Ｌｅｖｉｔｉｎ ＤＪ（２００５）．Ｔｈｅ ｒｅｗａｒｄｓ ｏｆ ｍｕｓｉｃ ｌｉｓｔｅｎｉｎｇ：ｒｅｓｐｏｎｓｅ ａｎｄ ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ ｓｙｓｔｅｍ．Ｎｅｕｒｏｉｍａｇｅ ２８（１）：１７５−１８４．
Ｍｅｓｈｕｌ，Ｃ．Ｋ．，Ｎｏｇｕｃｈｉ，Ｋ．，Ｅｍｒｅ，Ｎ．，ａｎｄ Ｅｌｌｉｓｏｎ，Ｇ．，Ｃｏｃａｉｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｎｄ ＧＡＢＡ ｉｍｍｕｎｏｌａｂｅｌｉｎｇ ｗｉｔｈｉｎ ｒａｔ ｈａｂｅｎｕｌａ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ，Ｓｙｎａｐｓｅ，３０（１９９８）２１１−２２０．（ＰＭＩＤ９７２３７９１）
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Ｒｅｚｖａｎｉ，Ａ．Ｈ．，Ｏｖｅｒｓｔｒｅｅｔ，Ｄ．Ｈ．，Ｙａｎｇ，Ｙ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｂａｎｄａｒａｇｅ，Ｕ．Ｋ．，Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｌｃｏｈｏｌ ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ ｂｙ ａ ｎｏｖｅｌ ｎｏｎｔｏｘｉｃ ｉｂｏｇａｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ（１８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ）ｉｎ ａｌｃｏｈｏｌ−ｐｒｅｆｅｒｒｉｎｇ ｒａｔｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，５８（１９９７）６１５−６１９．（ＰＭＩＤ９３００６２７）
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Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．ａｎｄ Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｆ．Ａ．，ＡＴＰ ａｎｄ ｇｌｕｔａｍａｔｅ ａｒｅ ｒｅｌｅａｓｅｄ ｆｒｏｍ ｓｅｐａｒａｔｅ ｎｅｕｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ ｍｅｄｉａｌ ｈａｂｅｎｕｌａ ｎｕｃｌｅｕｓ：ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ ａｎｄ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ，５０８（１９９８）６９１−７０１．（ＰＭＩＤ９５１８７２６）
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Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂｏｒｒｅｒｏ Ｅ，Ｂｅｒｎａｒｄｏ Ｃｏｌｏｎ Ａ，Ｂｕｒｇｏｓ−Ｍａｒｔｉｒ ＭＡ，Ａｌｖａｒｅｚ Ｃａｒｉｌｌｏ ＪＥ，Ｅｓｔｒａｄａ ｄｅｌ Ｃａｍｐｏ Ｙ，Ａｂｅｌｌａ−Ｒａｍｉｒｅｚ Ｃ，ｅｔ ａｌ（２００６）．ＮＭＤＡ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ ＡＰ−５ ｉｎｃｒｅａｓｅ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｃｏｃａｉｎｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ｗｉｔｈｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ ８５（１）：１７８−１８４．
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Ｓｋａｇｅｒｂｅｒｇ，Ｇ．，Ｌｉｎｄｖａｌｌ，Ｏ．，ａｎｄ Ｂｊｏｒｋｌｕｎｄ，Ａ．，Ｏｒｉｇｉｎ，ｃｏｕｒｓｅ ａｎｄ ｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｅｓｏｈａｂｅｎｕｌａｒ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，３０７（１９８４）９９−１０８．（ＰＭＩＤ６０８７９９２）
Ｓｐｅａｋｍａｎ，Ｊ．，Ｈａｍｂｌｙ，Ｃ．，Ｍｉｔｃｈｅｌｌ，Ｓ．，ａｎｄ Ｋｒｏｌ，Ｅ．，Ａｎｉｍａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｏｂｅｓｉｔｙ，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８（Ｓｕｐｐｌ．１）（２００７）５５−６１．（ＰＭＩＤ１７３１６３０３）
Ｓｔｅｉｎｍｉｌｌｅｒ，Ｃ．Ｌ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ｏｎ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ：ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｗｉｔｈ ｍｏｒｐｈｉｎｅ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，７４（２００３）８０３−８１０．（ＰＭＩＤ１２６６７８９４）
Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｊ．ａｎｄ Ｎａｋａｊｉｍａ，Ｓ．，Ｓｅｌｆ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｏｌ．，９５（１９８１）７８１−７９１．（ＰＭＩＤ６９７５７８４）
Ｓｕｔｈｅｒｌａｎｄ，Ｒ．Ｊ．，Ｔｈｅ ｄｏｒｓａｌ ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ：ａ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ａｎａｔｏｍｙ ａｎｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈａｂｅｎｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｂｉｏｂｅｈａｖ．Ｒｅｖ．，６（１９８２）１−１３．（ＰＭＩＤ７０４１０１４）
Ｓｕｔｏｏ Ｄ，Ａｋｉｙａｍａ Ｋ（２００４）．Ｍｕｓｉｃ ｉｍｐｒｏｖｅｓ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ：ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎ ｂａｓｅｄ ｏｎ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｍｕｓｉｃ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ １０１６（２）：２５５−２６２．
Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ，Ｉｓｈｉｇｏｏｋａ Ｊ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ，Ｍｉｙａｏｋａ Ｈ（２００２）．Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｄｅｌａｙｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｙｇｄａｌａ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｆｅａｒ ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ− ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｒａｔｓ．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４３５（１）：５９−６５．
Ｓｚｕｍｌｉｎｓｋｉ，Ｋ．Ｋ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ，１８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ，ｂｌｏｃｋｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ ｌｏｃｏｍｏｔｏｒ ａｎｄ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅｄ ｂｙ ｒｅｐｅａｔｅｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８６４（２０００ａ）１３−２３．（ＰＭＩＤ１０７９３１８２）
Ｓｚｕｍｌｉｎｓｋｉ，Ｋ．Ｋ．，ＭｃＣａｆｆｅｒｔｙ，Ｃ．Ａ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ １８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ（１８−ＭＣ）ａｎｄ ｃｏｃａｉｎｅ：ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｂｅｈａｖｉｏｕｒａｌ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８７１（２０００ｂ）２４５−２５８．（ＰＭＩＤ１０８９９２９１）
Ｓｚｕｍｌｉｎｓｋｉ，Ｋ．Ｋ．，Ｂａｌｏｇｕｎ，Ｍ．Ｙ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｉｂｏｇａ ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ ｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ ｌｏｃｏｍｏｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｔｅｒｅｏｔｙｐｙ ｉｎ ｒａｔｓ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１５１（２０００ｃ）２３４−２４１．（ＰＭＩＤ１０９７２４７０）
Ｔａｒａｓｃｈｅｎｋｏ，Ｏ．Ｄ．，Ｐａｎｃｈａｌ，Ｖ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｉｓ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ α３β４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａ ｓｔｒａｔｅｇｙ ｔｏ ｒｅｄｕｃｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ？ Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５１３（２００５）２０７−２１８．（ＰＭＩＤ１５８６２８０２）
Ｔａｒａｓｃｈｅｎｋｏ，Ｏ．Ｄ．，Ｒｕｂｂｉｎａｃｃｉｏ，Ｈ．Ｙ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，１８−Ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ：ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｎｅｗ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｏｂｅｓｉｔｙ ｉｎ ｒａｔｓ？ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１（２００８）３３９−３５０．（ＰＭＩＤ１８７５１９６９）
Ｔａｒａｓｃｈｅｎｋｏ，Ｏ．Ｄ．，Ｓｈｕｌａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．ａｎｄ Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，１８−ＭＣ ａｃｔｓ ｉｎ ｔｈｅ ｍｅｄｉａｌ ｈａｂｅｎｕｌａ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｐｅｄｕｎｃｕｌａｒ ｎｕｃｌｅｕｓ ｔｏ ａｔｔｅｎｕａｔｅ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ ｔｏ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｉｎ ｔｈｅ ｎｕｃｌｅｕｓ ａｃｃｕｍｂｅｎｓ．Ｓｙｎａｐｓｅ，６１（２００７）５４７−５６０．（ＰＭＩＤ１７４４７２５５）
Ｔｒｕｇｍａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ａｒｎｏｌｄ，Ｗ．Ｓ．，Ｔｏｕｃｈｅｔ，Ｎ．，ａｎｄ Ｗｏｏｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．，Ｄ１ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｇｏｎｉｓｔ ｅｆｆｅｃｔｓ ａｓｓｅｓｓｅｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｗｉｔｈ ［１４Ｃ］−２−ｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２５０（１９８９）１１５６−１１６０．（ＰＭＩＤ２６７４４１８）
Ｔｒｕｇｍａｎ，Ｊ．Ｍ．，Ｊａｍｅｓ，Ｃ．Ｌ．，ａｎｄ Ｗｏｏｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．，Ｄ１／Ｄ２ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｂｙ Ｌ−ｄｏｐａ．Ａ ［１４Ｃ］−２−ｄｅｏｘｙｇｌｕｃｏｓｅ ａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ，Ｂｒａｉｎ，１１４（１９９１）１４２９−１４４０．（ＰＭＩＤ１８２９６４５）
Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ ＴＭ（１９９８）．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｒｅｗａｒｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐａｒａｄｉｇｍ：ａ ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｄｒｕｇ ｅｆｆｅｃｔｓ，ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ａｎｄ ｎｅｗ ｉｓｓｕｅｓ．Ｐｒｏｇ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ５６（６）：６１３−６７２．
Ｔｚｓｃｈｅｎｔｋｅ ＴＭ（２００７）．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｒｅｗａｒｄ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｐｌａｃｅ ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（ＣＰＰ）ｐａｒａｄｉｇｍ：ｕｐｄａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌａｓｔ ｄｅｃａｄｅ．Ａｄｄｉｃｔ Ｂｉｏｌ １２（３−４）：２２７−４６２．
Ｖａｃｈｏｎ，Ｍ．Ｐ．ａｎｄ Ｍｉｌｉａｒｅｓｓｉｓ，Ｅ．，Ｄｏｒｓａｌ ｄｉｅｎｃｅｐｈａｌｉｃ ｓｅｌｆ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ：ａ ｍｏｖａｂｌｅ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ ｍａｐｐｉｎｇ ｓｔｕｄｙ，Ｂｅｈａｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１０６（１９９２）９８１−９９１．（ＰＭＩＤ１４７２２９７）
Ｗｅｃｈｓｌｅｒ，Ｌ．Ｒ．，Ｓａｖａｋｉ，Ｈ．Ｅ．，ａｎｄ Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，Ｌ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄ− ａｎｄ ｌ−ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｏｎ ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ ｒａｔ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．，３２（１９７９）１５−２２．（ＰＭＩＤ７５９５６６）
Ｗｅｉｓｓ Ｆ，Ｍａｒｔｉｎ−Ｆａｒｄｏｎ Ｒ，Ｃｉｃｃｏｃｉｏｐｐｏ Ｒ，Ｋｅｒｒ ＴＭ，Ｓｍｉｔｈ ＤＬ，Ｂｅｎ−Ｓｈａｈａｒ Ｏ（２００１）．Ｅｎｄｕｒｉｎｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｔｏ ｅｘｔｉｎｃｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｃａｉｎｅ−ｓｅｅｋｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｄｒｕｇ−ｒｅｌａｔｅｄ ｃｕｅｓ．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２５（３）：３６１−３７２．
Ｗｈｉｔｅａｋｅｒ，Ｐ．，Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．，Ｘｕ，Ｗ．，ＭｃＩｎｔｏｓｈ，Ｊ．Ｍ．，Ｐａｙｌｏｒ，Ｒ．，Ｂｅａｕｄｅｔ，Ａ．Ｌ．，Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ Ｍａｒｋｓ，Ｍ．Ｊ．，Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ａｌｐｈａ３ ｓｕｂｕｎｉｔ ｉｎ ｃｅｎｔｒａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２２（２００２）２５２２−２５２９．（ＰＭＩＤ１１９２３４１７）
Ｗｉｌｋｅｒｓｏｎ，Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｎｄｏｎ，Ｅ．Ｄ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉｏｘｙｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ ｏｎ ｌｏｃａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２８（１９８９）１１２９−１１３８．（ＰＭＩＤ２５７２９９４）
Ｗｏｏｔｅｎ，Ｇ．Ｆ．，ＤｉＳｔｅｆａｎｏ，Ｐ．，ａｎｄ Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｒ．Ｃ．，Ｒｅｇｉｏｎａｌ ｃｅｒｅｂｒａｌ ｇｌｕｃｏｓｅ ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｄｕｒｉｎｇ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ，７９（１９８２）３３６０−３３６４．（ＰＭＩＤ６９５４４８４）
Ｗｏｎｎａｃｏｔｔ，Ｓ．，Ｐｒｅｓｙｎａｐｔｉｃ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ＡＣｈ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＴＩＮＳ，３０（１９９７）９２−９８．（ＰＭＩＤ９０２３８７８）
Ｗｕ，Ｄ．，Ｏｔｔｏｎ，Ｓ．Ｖ．，Ｋａｌｏｗ，Ｗ．，ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｅ．Ｍ．，Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｒｏｕｔｅ ｏｆ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｄｅｘｔｒｏｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２７４（１９９５）１４３１−１４３７．（ＰＭＩＤ７５６２５１８）
Ｙｅｈ，Ｊ．Ｊ．，Ｙａｓｕｄａ，Ｒ．Ｐ．，Ｄａｖｉｌａ−Ｇａｒｃｉａ，Ｍ．Ｉ．，Ｘｉａｏ，Ｙ．，Ｅｂｅｒｔ，Ｓ．，Ｇｕｐｔａ，Ｔ．，Ｋｅｌｌａｒ，Ｋ．Ｊ．ａｎｄ Ｗｏｌｆｅ，Ｂ．Ｂ．，Ｎｅｕｒｏｎａｌ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｌｐｈａ３ ｓｕｂｕｎｉｔ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ ｒａｔ ｂｒａｉｎ ａｎｄ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｇａｎｇｌｉｏｎ ｍｅａｓｕｒｅｄ ｕｓｉｎｇ ａ ｓｕｂｕｎｉｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ａｎｔｉｂｏｄｙ：ｒｅｇｉｏｎａｌ ａｎｄ ｏｎｔｏｇｅｎｉｃ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．７７（２００１）３３６−３４６．（ＰＭＩＤ１１２７９２８９）
Ｙｏｋｏｙａｍａ Ｍ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｅ，Ｓａｔｏ Ｔ，Ｍａｒｕｔａ Ｓ，Ｗａｔａｎａｂｅ Ｓ，Ｍｉｙａｏｋａ Ｈ（２００５）．Ａｍｙｇｄａｌｉｃ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ａｎｄ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ｒｉｓｅ ｕｐｏｎ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ ｆｅａｒ ｓｔｒｅｓｓ ｗｉｔｈｏｕｔ ｅｌｅｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｇｌｕｔａｍａｔｅ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ３７９（１）：３７−４１．
Ｚｈａｎｇ，Ｗ．，Ｒａｍａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｙ．，Ｔｙｎｄａｌｅ，Ｒ．Ｆ．，Ｇｌｉｃｋ，Ｓ．Ｄ．，Ｍａｉｓｏｎｎｅｕｖｅ，Ｉ．Ｍ．，Ｋｕｅｈｎｅ，Ｍ．Ｅ．ａｎｄ Ｓｅｌｌｅｒｓ，Ｅ．Ｍ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ １８−ｍｅｔｈｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ，ａｎ ｉｂｏｇａｉｎｅ ａｎａｌｏｇｕｅ，ｔｏ １８−ｈｙｄｒｏｘｙｃｏｒｏｎａｒｉｄｉｎｅ ｂｙ ｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙ ｖａｒｉａｂｌｅ ＣＹＰ２Ｃ１９．Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐ．，３０（２００２）６６３−６６９．（ＰＭＩＤ１２０１９１９３）
Ｚｏｌｉ，Ｍ．，Ｌｅｎａ，Ｃ．，Ｐｉｃｃｉｏｔｔｏ，Ｍ．Ｒ．，ａｎｄ Ｃｈａｎｇｅｕｘ，Ｊ．Ｐ．，Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｆｏｕｒ ｃｌａｓｓｅｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｕｓｉｎｇ ｂｅｔａ２ ｍｕｔａｎｔ ｍｉｃｅ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１８（１９９８）４４６１−４４７２．（ＰＭＩＤ９６１４２２３）

Claims (19)

1. 薬物使用再燃を防止する方法において、
   薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与するステップと、
   薬物使用再燃を防止するステップと、
   を含むことを特徴とする方法。
2. 請求項１に記載の方法において、前記α３β４ニコチン拮抗薬がコロナリジン同族体であることを特徴とする方法。
3. 請求項２に記載の方法において、前記コロナリジン同族体が、１８−ヒドロキシコロナリジン、１８−ヒドロキシボアカンギン、１８−ヒドロキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガリン、１８−メトキシコロナリジン、１８−メトキシボアカンギン、１８−メトキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガリン、１８−ベンジルオキシコロナリジン、１８−ベンジルオキシボアカンギン、１８−ベンジルオキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガリン、１８−ヒドロキシコロナリジンラウレート、１８−ヒドロキシボアカンギンラウレート、１８−ヒドロキシコノファリンギンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンラウレート、１８−ヒドロキシコロナリジンアセテート、１８−ヒドロキシボアカンギンアセテート、１８−ヒドロキシコノファリンギンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンアセテート、１８−ヒドロキシコロナリジンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシボアカンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシコノファリンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンメトキシエトキシメチルエーテル、及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
4. 請求項１に記載の方法において、手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を間接的に調節するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
5. 請求項１に記載の方法において、前記投与するステップが、前記α３β４ニコチン拮抗薬を腹腔内注射によって０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの用量で投与するステップとさらに定義されることを特徴とする方法。
6. 請求項１に記載の方法において、前記薬物が、バルビツレート、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフィン、デゾシン、フェンタニル、ｄ−アンフェタミン、１−アンフェタミン、ｄ１−アンフェタミン、メタンフェタミン、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（ＭＤＭＡ）ベンズフェタミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、カチノン（カート植物）、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、フルラゼパム、プラゼパム、クロラゼプ酸、アルプラゾラム、トリアゾラム、テマゼパム、ハラゼパム、クアダゼパム、ミダゾラム、エスタゾラム、エタノール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、アモバルビタール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、これらの組合せ、これらの類似体、及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする方法。
7. 刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法において、
   薬物使用初期の後に有効量のα３β４ニコチン拮抗薬を哺乳動物に投与するステップと、
   刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止するステップと、
   を含むことを特徴とする方法。
8. 請求項７に記載の方法において、前記α３β４ニコチン拮抗薬がコロナリジン同族体であることを特徴とする方法。
9. 請求項８に記載の方法において、前記コロナリジン同族体が、１８−ヒドロキシコロナリジン、１８−ヒドロキシボアカンギン、１８−ヒドロキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガリン、１８−メトキシコロナリジン、１８−メトキシボアカンギン、１８−メトキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガリン、１８−ベンジルオキシコロナリジン、１８−ベンジルオキシボアカンギン、１８−ベンジルオキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガリン、１８−ヒドロキシコロナリジンラウレート、１８−ヒドロキシボアカンギンラウレート、１８−ヒドロキシコノファリンギンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンラウレート、１８−ヒドロキシコロナリジンアセテート、１８−ヒドロキシボアカンギンアセテート、１８−ヒドロキシコノファリンギンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンアセテート、１８−ヒドロキシコロナリジンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシボアカンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシコノファリンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンメトキシエトキシメチルエーテル、及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択されることを特徴とする方法。
10. 請求項７に記載の方法において、前記薬物が、バルビツレート、モルヒネ、コデイン、ヘロイン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、プロポキシフェン、アセチルメタドール（ＬＡＡＭ）、ペンタゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、ブプレノルフィン、デゾシン、フェンタニル、ｄ−アンフェタミン、１−アンフェタミン、ｄ１−アンフェタミン、メタンフェタミン、３，４−メチレンジオキシ−Ｎ−メチルアンフェタミン（ＭＤＭＡ）ベンズフェタミン、フェンテルミン、ジエチルプロピオン、フェンメトラジン、フェンジメトラジン、クロルフェンテルミン、クロルテルミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、コカイン、メチルフェニデート、ニコチン、カチノン（カート植物）、メプロバメート、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、オキサゼパム、ロラゼパム、フルラゼパム、プラゼパム、クロラゼプ酸、アルプラゾラム、トリアゾラム、テマゼパム、ハラゼパム、クアダゼパム、ミダゾラム、エスタゾラム、エタノール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、アモバルビタール、Δ９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、これらの組合せ、これらの類似体、及びこれらの誘導体からなる群から選択されることを特徴とする方法。
11. 請求項７に記載の方法において、前記刺激が、音楽、薬物、薬物の道具、他者が薬物を使用しているのを見ること、薬物が摂取された環境、薬物が供給される環境、覚醒、不安、及び不快感からなる群から選択されることを特徴とする方法。
12. 請求項７に記載の方法において、前記投与するステップが、前記α３β４ニコチン拮抗薬を経口で送達するステップとさらに定義されることを特徴とする方法。
13. 請求項７に記載の方法において、前記投与するステップが、０．０５ｍｇ／ｋｇ〜２００ｍｇ／ｋｇの前記α３β４ニコチン拮抗薬を投与するステップとさらに定義されることを特徴とする方法。
14. 請求項７に記載の方法において、前記投与するステップが、薬物使用後の時間に前記α３β４ニコチン拮抗薬を投与するステップとさらに定義されることを特徴とする方法。
15. 請求項７に記載の方法において、前記防止するステップが、前記哺乳動物の条件付け場所嗜好性（ＣＰＰ）を減少させるステップをさらに含むことを特徴とする方法。
16. 請求項７に記載の方法において、手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核中のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を間接的に調節するステップをさらに含むことを特徴とする方法。
17. 刺激による誘発を原因とする薬物使用再燃を防止する方法において、
    薬物使用初期の後に哺乳動物の手綱脚間経路及び扁桃体基底外側核内のα３β４ニコチン受容体を遮断することにより、ドパミン作動性中脳辺縁系経路を調節するステップと、
    刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止するステップと、
    を含むことを特徴とする方法。
18. 請求項１７に記載の方法において、前記α３β４ニコチン拮抗薬が、１８−ヒドロキシコロナリジン、１８−ヒドロキシボアカンギン、１８−ヒドロキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−ヒドロキシイボガリン、１８−メトキシコロナリジン、１８−メトキシボアカンギン、１８−メトキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−メトキシイボガリン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガミン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガイン、１６−ヒドロキシメチル−１８−メトキシイボガリン、１８−ベンジルオキシコロナリジン、１８−ベンジルオキシボアカンギン、１８−ベンジルオキシコノファリンギン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガミン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガイン、１６−エトキシカルボニル−１８−ベンジルオキシイボガリン、１８−ヒドロキシコロナリジンラウレート、１８−ヒドロキシボアカンギンラウレート、１８−ヒドロキシコノファリンギンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインラウレート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンラウレート、１８−ヒドロキシコロナリジンアセテート、１８−ヒドロキシボアカンギンアセテート、１８−ヒドロキシコノファリンギンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインアセテート、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンアセテート、１８−ヒドロキシコロナリジンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシボアカンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１８−ヒドロキシコノファリンギンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガミンメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガインメトキシエトキシメチルエーテル、１６−エトキシカルボニル−１８−ヒドロキシイボガリンメトキシエトキシメチルエーテル、及び薬学的に許容されるこれらの塩からなる群から選択されるコロナリジン同族体であることを特徴とする方法。
19. 薬物使用再燃を防止する方法において、
    刺激による誘発中に薬物使用再燃を防止するステップ
    を含むことを特徴とする方法。

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